KR20120030601A - 티아졸 유도체 및 ｖａｐ-1 저해제로서의 용도 - Google Patents

티아졸 유도체 및 ｖａｐ-1 저해제로서의 용도 Download PDF

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다까시 도조
마사따까 모리따
미쯔스루 오꾸보
고우세이 요시하라
아끼라 나가시마
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Abstract

VAP-1 관련 질환, 특히 황반 부종의 예방 또는 치료를 위한 혈관 유착 단백질-1 (VAP-1) 저해제로서 유용한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
R１－NH－X－Y－Z (I)
상기 식에서, R1은 아실이고, X는 임의로 치환된 티아졸에서 유도된 2 가 잔기이고, Y는 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 -CONH- 이고; Z는 화학식
Figure pat00522
의 기이고 R2는 특정 치환체이다.

Description

티아졸 유도체 및 ＶＡＰ-1 저해제로서의 용도 {THIAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE AS VAP-1 INHIBITORS}
본 발명은 혈관 유착 단백질-1 저해제로서 유용한 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 활성 성분으로서 상기 화합물 또는 이의 염을 포함하는 제약 조성물, 혈관 유착 단백질-1 관련 질환 특히 황반 부종의 예방 또는 치료 방법, 상기 화합물 또는 이의 염 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.
혈관 유착 단백질-1 (이하 VAP-1로 약칭함)은 인간 혈장에 풍부하고, 염증 부위의 혈관 내피 및 혈관 평활근에 매우 높게 발현되는 아민 산화효소 (세미카르바지드 민감성 아민 산화효소, SSAO)이다. VAP-1의 생리적 역할은 현재까지 해명되지 않았으나, VAP-1 유전자는 1998년에 복제되었고, VAP-1은 염증성 시토카인에 의한 발현의 조절 하에 유착 분자로서 림프구 및 NK 세포의 롤링 및 이동을 조절하는 막 단백질로 보고되었다. 기질이 되는 아민은 알려지지 않았지만, 생 유기체의 임의의 부분에서 발생하는 메틸아민으로 고려된다. 또한 분자에서 아민 산화효소 활성으로 인해 생성된 과산화수소 및 알데히드가 유착 활성에 중요한 인자임이 알려져 있다.
최근의 보고는 유형 I 또는 유형 Ⅱ의 당뇨병 환자에서 혈장 내 VAP-1 효소 활성이 증가하고, 그 증가는 망막병증 합병증을 앓는 당뇨병 환자에서 특히 뚜렷함을 나타내었다 (문헌 [Diabetologia, 42 (1999) 233-237, Diabetic Medicine, 16 (1999) 514-521]).
또한, VAP-1은 하기의 질병:
(1) 경화증, 본태 안정화 고혈압, 당뇨병, 관절증 (문헌 [JP-A-61-239891 and USP 4,888,283] 참조);
(2) 내피 손상 (당뇨병, 죽상경화증 및 고혈압에서), 당뇨병 및 요독증과 관련된 심혈관 질환, 통풍 및 관절염과 관련된 동통, 망막병증 (당뇨병 환자에서) (문헌 [WO 93/23023] 참조);
(3) (연결 조직) 염증성 질병 또는 증상 (류마티스 관절염, 강직척추염, 건선성 관절염 및 골관절염 또는 퇴행성 관절 질환, 라이터 증후군, 쇼그렌 증후군, 베체트 증후군, 재발성 다발성 연골염, 전신 홍반루푸스, 원판상 홍반루푸스, 전신 경화증, 호산구성 근막염, 다발성근육염, 피부근육염, 류마티스성 다발성 근육통, 혈관염, 측두동맥염, 결절성 다발동맥염, 베게너 육아종증, 혼합 결합조직병, 및 청소년 류마티스 관절염); 위장 염증성 질환 또는 증상 [크론병, 궤양대장염, 과민성 대장증후군 (결장 경직), 간의 섬유성 증상, 구강 점막의 염증 (구내염), 및 재발성 구강 구내염]; 중추신경계 염증성 질병 또는 증상 (다발성 경화증, 알츠하이머병, 및 허혈 발작과 관련된 허혈-재관류 손상); 폐 염증성 질환 또는 증상 (천식, 성인성 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄폐병); (만성) 피부 염증성 질병 또는 증상 (건선, 알레르기 장애, 편평 태선, 장미색 잔비늘증, 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 모공성 홍색비강진); 미소혈관계 및 거대혈관계 질병을 비롯한 탄수화물 대사와 관련된 질병 (당뇨병 및 당뇨병 합병증) (죽상경화증, 혈관 망막병증, 망막병증, 신장병증, 신장 증후군 및 신경병증 (다발신경병증, 단발신경병증 및 자율신경병증), 족 궤양, 관절 문제, 및 증가된 감염 위험); 지방세포 분화 또는 기능 또는 평활근 세포 기능의 이상과 관련된 질병 (죽상경화증 또는 비만), 혈관 질환 [죽상 동맥경화증, 비죽상 동맥경화증, 심근 경색증 및 말초 동맥 폐색증을 비롯한 허혈성 심장 질환, 레이노병 및 현상, 폐쇄성 혈전 혈관염 (버거병)], 만성 관절염, 염증성 장질환, 피부병 (문헌 [WO 02/02090, WO 02/02541 and US patent application publication No. 2002/0173521 A1] 참조);
(4) 진성 당뇨병 (문헌 [WO 02/38152] 참조);
(5) SSAO-매개 합병증 [당뇨병 (인슐린 의존성 진성 당뇨병 (IDDM) 및 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 (NIDDM)) 및 혈관 합병증 (심장 마비, 협심증, 발작, 절단, 실명 및 신부전증))] (문헌 [WO 02/38153] 참조) 등
과 연관되어 있음이 보고되었다.
현 상황 하에서, 상기 질병의 약물 치료 또는 예방이 요구되고 있다.
황반 부종은 광대한 병인으로부터 발생하고 주변오목 모세혈관 및 시신경 헤드의 혈액-망막 장벽의 통합의 교란을 특징으로 하는 일반적인 안구 이상이다. 황반 부종은 당뇨성 및 비-당뇨성 황반 부종을 포함하는 것으로 알려져 있다. 당뇨병 합병증으로서 황반 부종은 당뇨병 망막병증의 임의의 단계에서 일어날 수 있고 혈관 신생의 개시 전에 나타나며 심각한 시각 장애를 일으키는 질병 상태이다. 황반 부위는 망막에서 매우 발달된 부분이며 시력을 조절하는데 중요한 역할을 한다. 황반 부위가 부종을 겪으면, 변화의 강도에 따라, 심각한 시력 손실의 원인이 되며, 치료를 받지 않을 경우, 부종은 황반 조직의 돌이킬 수 없는 변화를 가져오고, 망막병증의 진행을 촉진하는 것으로 고려된다.
현재, 황반 부종에 대해, 레이저 광선 광응고술 및 유리체 수술이 증상용법으로 시술되고 있다. 그러나, 황반 부위 상에 레이저 조사는 용이하지 않고 불필요한 레이저 치료는 부작용 (예를 들어, 염증을 야기하여 부종을 촉진할 수 있음)을 일으킬 수 있다. 유리체 수술은 황반 부종의 70%에서 효과가 있는 것으로 고려되고 있으나 환자에게 높은 물리적 및 경제적 부담을 주고, 재발률 또한 높다. 이러한 치료 방법은 일반적으로 황반 부종의 초기 단계, 특히 시력 감퇴가 비교적 작은 단계에는 사용되지 않는다. 따라서, 상기 질병의 조기 단계부터 손쉽게 사용할 수 있는 약물 치료가 또한 현 상황 하에 요구되고 있다.
본 발명자들은 VAP-1 관련 질환의 약물 치료의 문제에 대해 집중적으로 연구해서 VAP-1 저해제가 상기 질병 특히 황반 부종의 예방 또는 치료에 유용하다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다. 따라서 본 발명은 다음을 제공한다.
[1] 화학식 I의 화합물 [이하 때때로 화합물 I로 지칭함] 또는 이의 제약상 허용되는 염:
<화학식 I>
R１－NH－X－Y－Z (I)
상기 식에서,
R1은 아실이고;
X는 임의로 치환된 티아졸에서 유도된 2 가 잔기이고;
Y는 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 -CONH-이고;
Z는 화학식
Figure pat00001
의 기이고,
상기 식에서, R2는 화학식 -A-B-D-E의 기이고,
A는 결합, 저급 알킬렌, -NH- 또는 -SO2- 이고;
B는 결합, 저급 알킬렌, -CO- 또는 -O- 이고;
D는 결합, 저급 알킬렌, -NH- 또는 -CH2NH-;
E는 임의로 보호된 아미노, -N=CH2,
Figure pat00002
이고,
상기 식에서,
Q는 -S- 또는 -NH-이고;
R3는 수소, 저급 알킬, 저급 알킬티오 또는 -NH-R4 이고, R4는 수소, -NH2 또는 저급 알킬이다.
[2] [1]에 있어서, Z가 화학식
Figure pat00003
의 기인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
상기 식에서,
R2는 화학식
Figure pat00004
(G는 결합, -NHCOCH2- 또는 저급 알킬렌이고 R4는 수소, -NH2 또는 저급 알킬임); -NH2; -CH2NH2; -CH2ONH2; -CH2ON=CH2;
Figure pat00005
의 기이다.
[3] [2]에 있어서, R2가 화학식
Figure pat00006
(G는 결합, -NHCOCH2- 또는 저급 알킬렌이고 R4는 수소 또는 저급 알킬임); -CH2NH2; -CH2ONH2; -CH2ON=CH2;
Figure pat00007
의 기
인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
[4] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, R1은 알킬카르보닐이고 X는 메틸술포닐벤질로 임의로 치환된 티아졸에서 유도된 2 가 잔기인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
[5] [1]에 있어서, 화합물이
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드, 또는
N-(4-{2-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
[6] [1]에 있어서, 약제로서 사용되는 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
[7] 활성 성분으로서 [1]의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
[8] (i) 화합물 (1)
Figure pat00008
을 화합물 (2)
Figure pat00009
(L1은 이탈기이고 Z는 앞서 정의한 바와 같음), 또는 이의 염과 반응시키고;
(Ⅱ) 화합물 (3) H2N-X-Z (X 및 Z는 앞서 정의한 바와 같음), 또는 이의 염을 화합물 (4) R1-L2 (R1은 앞서 정의한 바와 같고 L2는 이탈기임)과 반응시키고;
(Ⅱi) 화합물 (6) R1-NH-X-CHO (R1 및 X는 앞서 정의한 바와 같음) 또는 이의 염을 화합물 (7) L3-CH2-Z (L3는 이탈기이고 Z는 앞서 정의한 바와 같음) 또는 이의 염과 반응시키고;
(iv) 화합물 (10) R1-NH-X-(저급 알케닐렌)-Z (R1, X 및 Z는 앞서 정의한 바와 같음) 또는 이의 염을 화합물 (11) R1-NH-X-(저급 알킬렌)-Z (R1, X 및 Z는 앞서 정의한 바와 같음) 또는 이의 염으로 환원시키고;
(v) 화합물 (12) R1-NH-X-COOH 또는 이의 반응성 유도체 (R1 및 X는 앞서 정의한 바와 같음), 또는 이의 염을 화합물 (13) L4-NH-Z (L4는 수소 원자 또는 보호기이고 Z는 앞서 정의한 바와 같음) 또는 이의 염과 반응시키는,
단계 (i) 내지 (v)로 이루어진 단계에서 선택된 하나 이상의 단계를 포함하는,
화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법.
<화학식 I>
R１－NH－X－Y－Z (I)
상기 식에서,
R1은 아실이고;
X는 임의로 치환된 티아졸에서 유도된 2 가 잔기이고;
Y는 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌 또는 -CONH- 이고; 및
Z는 화학식
Figure pat00010
의 기이고:
상기 식에서, R2 는 화학식 -A-B-D-E의 기이고, 여기서
A는 결합, 저급 알킬렌, -NH- 또는 -SO2- 이고;
B는 결합, 저급 알킬렌, -CO- 또는 -O- 이고;
D는 결합, 저급 알킬렌, -NH- 또는 -CH2NH-; 및
E는 임의로 보호된 아미노, -N=CH2,
Figure pat00011
이고,
상기 식에서,
Q는 -S- 또는 -NH-이고;
R3는 수소, 저급 알킬, 저급 알킬티오 또는 -NH-R4 이고, R4는 수소, -NH2 또는 저급 알킬이다.
[9] VAP-1 저해제로서의 약제 제조를 위한 [1]의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도.
[10] [9]에 있어서, 화합물이
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드, 또는
N-(4-{2-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드인 용도.
[11] VAP-1 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제 제조를 위한 [1]의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 용도.
[12] [11]에 있어서, 상기 VAP-1 관련 질환이 경화증, 본태 안정화 고혈압, 당뇨병, 관절증, 내피 손상 (당뇨병, 죽상경화증 및 고혈압에서), 당뇨병 및 요독증과 연관된 심혈관 질환, 통풍 및 관절염과 연관된 동통 (당뇨병 환자에서), (연결 조직) 염증성 질환 또는 증상 (류마티스 관절염, 강직척추염, 건선성 관절염 및 골관절염 또는 퇴행성 관절 질환, 라이터 증후군, 쇼그렌 증후군, 베체트 증후군, 재발성 다발성 연골염, 전신 홍반루푸스, 원판상 홍반루푸스, 전신 경화증, 호산구성 근막염, 다발성근육염, 피부근육염, 류마티스성 다발성 근육통, 혈관염, 측두동맥염, 결절성 다발동맥염, 베게너 육아종증, 혼합 결합조직병, 청소년 류마티스 관절염), 위장 염증성 질환 또는 증상 [크론병, 궤양대장염, 과민성 대장증후군 (결장 경직), 간의 섬유성 증상, 구강 점막의 염증 (구내염), 및 재발성 구강 구내염], 중추신경계 염증성 질병 또는 증상 (다발성 경화증, 알츠하이머병, 및 허혈 발작과 연관된 허혈-재관류 손상), 폐 염증 질병 또는 증상 (천식, 성인성 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄폐병), (만성) 피부 염증성 질병 또는 증상 (건선, 알레르기 장애, 편평 태선, 장미색 잔비늘증, 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 모공성 홍색비강진), 미소혈관계 및 거대혈관계 질병을 비롯한 탄수화물 대사와 관련된 질병 (당뇨병 및 당뇨병 합병증), (죽상 경화증, 혈관 망막병증, 망막병증, 신장병증, 신장 증후군 및 신경병증 (다발신경병증, 단발신경병증 및 자율신경병증), 족 궤양, 관절 문제, 및 증가된 감염 위험), 지방세포 분화 또는 기능 또는 평활근 세포 기능의 이상과 관련된 질병 (죽상경화증 또는 비만), 혈관 질환 [죽상 동맥경화증, 비죽상 동맥경화증, 심근 경색증 및 말초 동맥 폐색증을 비롯한 허혈성 심장 질환, 레이노병 및 현상, 폐쇄성 혈전 혈관염 (버거병)], 만성 관절염, 염증성 장질환, 피부병, 진성 당뇨병, SSAO-매개 합병증 [당뇨병 (인슐린 의존성 진성 당뇨병 (IDDM) 및 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 (NIDDM)) 및 혈관 합병증 (심장 마비, 협심증, 발작, 절단, 실명 및 신부전증)] 및 황반 부종 (당뇨성 및 비당뇨성 황반 부종)으로 이루어진 군에서 선택되는 용도.
[13] [12]에 있어서, 상기 VAP-1 관련 질환이 황반 부종인 용도.
[14] [13]에 있어서, 상기 황반 부종이 당뇨성 황반 부종인 용도.
[15] [13]에 있어서, 상기 황반 부종이 비-당뇨성 황반 부종인 용도.
[16] [1]의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함하는 VAP-1 저해제.
[17] VAP-1 저해제를 필요로 하는 환자에게 황반 부종을 치료하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함하는 황반 부종의 예방 또는 치료 방법.
[18] [17]에 있어서, VAP-1 저해제가
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드, 또는
N-(4-{2-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염인 방법.
[19] [1]의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 VAP-1 관련 질환의 예방 또는 치료 방법.
[20] [19]에 있어서, 상기 VAP-1 관련 질환이 경화증, 본태 안정화 고혈압, 당뇨병, 관절증, 내피 손상 (당뇨병, 죽상경화증 및 고혈압에서), 당뇨병 및 요독증과 연관된 심혈관 질환, 통풍 및 관절염과 연관된 동통 (당뇨병 환자에서), (연결 조직) 염증성 질환 또는 증상 (류마티스 관절염, 강직척추염, 건선성 관절염 및 골관절염 또는 퇴행성 관절 질환, 라이터 증후군, 쇼그렌 증후군, 베체트 증후군, 재발성 다발성 연골염, 전신 홍반루푸스, 원판상 홍반루푸스, 전신 경화증, 호산구성 근막염, 다발성근육염, 피부근육염, 류마티스성 다발성 근육통, 혈관염, 측두동맥염, 결절성 다발동맥염, 베게너 육아종증, 혼합 결합조직병, 청소년 류마티스 관절염), 위장 염증성 질환 또는 증상 [크론병, 궤양대장염, 과민성 대장증후군 (결장 경직), 간의 섬유성 증상, 구강 점막의 염증 (구내염), 및 재발성 구강 구내염], 중추신경계 염증성 질병 또는 증상 (다발성 경화증, 알츠하이머병, 및 허혈 발작과 연관된 허혈-재관류 손상), 폐 염증 질병 또는 증상 (천식, 성인성 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄폐병), (만성) 피부 염증성 질병 또는 증상 (건선, 알레르기 장애, 편평 태선, 장미색 잔비늘증, 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 모공성 홍색비강진), 미소혈관계 및 거대혈관계 질병을 비롯한 탄수화물 대사와 관련된 질병 (당뇨병 및 당뇨병 합병증), (죽상 경화증, 혈관 망막병증, 망막병증, 신장병증, 신장 증후군 및 신경병증 (다발신경병증, 단발신경병증 및 자율신경병증), 족 궤양, 관절 문제, 및 증가된 감염 위험), 지방세포 분화 또는 기능 또는 평활근 세포 기능의 이상과 관련된 질병 (죽상경화증 또는 비만), 혈관 질환 [죽상 동맥경화증, 비죽상 동맥경화증, 심근 경색증 및 말초 동맥 폐색증을 비롯한 허혈성 심장 질환, 레이노병 및 현상, 폐쇄성 혈전 혈관염 (버거병)], 만성 관절염, 염증성 장질환, 피부병, 진성 당뇨병, SSAO-매개 합병증 [당뇨병 (인슐린 의존성 진성 당뇨병 (IDDM) 및 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 (NIDDM)) 및 혈관 합병증 (심장 마비, 협심증, 발작, 절단, 실명 및 신부전증)] 및 황반 부종 (당뇨성 및 비당뇨성 황반 부종)으로 이루어진 군에서 선택되는 용도.
[21] [20]에 있어서, 상기 VAP-1 관련 질환이 황반 부종인 방법.
[22] [21]에 있어서, 상기 황반 부종이 당뇨성 황반 부종인 방법.
[23] 제 21항에 있어서, 상기 황반 부종이 비-당뇨성 황반 부종인 방법.
본 발명은 혈관 유착 단백질-1 (VAP-1; 또한 세미카르바지드 민감성 아민 산화효소 (SSAO) 또는 구리-함유 아민 산화효소로 언급함)의 저해제가 VAP-1 관련 질환, 특히 황반 부종 등의 치료 또는 개선에 효과적이라는 발견에 기초한다. 따라서, 본 발명은 VAP-1 저해제로서 유용한 화합물 (I) 또는 이의 제약상 허용되는 염, 제약 조성물, VAP-1 관련 질환 등을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서의 상기 및 후속 설명에서, 본 발명의 범주에 포함될 다양한 정의의 적합한 실시예 및 예시가 하기에 상술된다.
적합한 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
용어 "저급"은, 달리 표시되지 않을 경우, 1 내지 6 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 기에 사용된다.
적합한 "저급 알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, tert-펜틸 및 헥실을 포함하며, 더 바람직한 것은 C1-C4 알킬이다.
적합한 "저급 알킬티오"는 상기 저급 알킬을 함유한 저급 알킬티오, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, tert-펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다.
적합한 "저급 알킬렌"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬렌, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 프로필렌, 에틸리덴 및 프로필리덴을 포함하며, 더 바람직한 것은 C1-C4 알킬렌이다.
적합한 "저급 알케닐렌"은 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알케닐렌, 예컨대 -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-,
-CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH2-CH2- 및 -CH=CH-CH=CH-CH=CH-을 포함하며, 더 바람직한 것은 C2-C4 알케닐렌이다.
상기 저급 알케닐렌은 각각 E 또는 Z 형태이다. 따라서, 당업계의 숙련자들은 저급 알케닐렌이 2 개 이상의 이중 결합을 가질 때, 저급 알케닐렌은 모든 E, Z-구조를 포함함을 인지할 것이다.
적합한 "아릴"은 C6-C10 아릴 예컨대 페닐 및 나프틸을 포함하며, 더 바람직한 것은 페닐이다. "아릴"은 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있고 치환 자리는 특별히 제한되지는 않는다.
적합한 "아랄킬"은 아릴 잔기가 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖고 [즉, 아릴 잔기가 상기 "아릴"의 C6-C10 아릴인] 알킬 잔기가 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 [즉, 알킬 잔기가 상기 "저급 알킬"의 C1-C6 알킬인] 아랄킬, 예컨대 벤질, 페네틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸 및 5-페닐펜틸을 포함한다.
"임의로 보호된 아미노"는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1980] 등에 기재된 방법과 같은 공지 방법에 따라 아미노기가 적합한 보호기로 보호되는 것을 의미한다. 적합한 "보호기"는 tert-부톡시카르보닐 (즉, Boc), 아래 언급한 아실기, 치환 또는 비치환된 아릴(저급)알킬리덴 [예를 들어, 벤질리덴, 히드록시벤질리덴, 등], 아릴(저급)알킬 예컨대 모노-, 디- 또는 트리페닐-(저급)알킬 [예를 들어, 벤질, 페네틸, 벤즈히드릴, 트리틸 등] 등을 포함한다.
적합한 "임의로 보호된 아미노"는 아미노 및 tert-부톡시카르보닐아미노 (즉 -NHBoc)를 포함한다.
적합한 "헤테로싸이클"은 "방향족 헤테로싸이클" 및 "비-방향족 헤테로싸이클"을 포함한다.
적합한 "방향족 헤테로싸이클"은 탄소 원자 이외에 질소, 산소 및 황 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 원 방향족 헤테로싸이클을 포함하며 예를 들어, 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 등을 포함한다.
적합한 "비-방향족 헤테로싸이클"은 탄소 이외에 질소, 산소 및 황 원자에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 10 원 비-방향족 헤테로싸이클을 포함하며, 예를 들어, 피롤리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥소란, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 트리아졸리딘 등을 포함한다.
적합한 "아실"은 1 내지 20 개의 탄소를 갖는 아실, 예컨대 포르밀, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐 및 아랄킬옥시카르보닐을 포함한다.
적합한 "알킬카르보닐"은 알킬 잔기가 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 [즉, 알킬 잔기가 상기 "저급 알킬"의 C1-C6 알킬인] 알킬카르보닐, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로릴, 헥사노일 및 헵타노일을 포함하며 더 바람직한 것은 C1-C4 알킬-카르보닐이다.
적합한 "아릴카르보닐"은 아릴 잔기가 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 [즉, 아릴 잔기가 상기 "아릴"의 C6-C10 아릴인] 아릴카르보닐, 예컨대 벤조일 및 나프토일을 포함한다.
적합한 "알콕시카르보닐"은 알콕시 잔기가 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, tert-펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐을 포함하며 더 바람직한 것은 알콕시 잔기가 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐이다.
적합한 "아랄킬옥시카르보닐"은 아릴 잔기가 6 내지 10 개의 탄소 원자를 가지며 [즉 아릴 잔기가 상기 "아릴"의 C6-C10 아릴인] 알킬 잔기가 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 [즉 알킬 잔기가 상기 "저급 알킬"의 C1-C6 알킬인] 아랄킬옥시카르보닐, 예컨대 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐, 1-나프틸메틸옥시카르보닐, 2-나프틸메틸옥시카르보닐, 3-페닐프로필옥시카르보닐, 4-페닐부틸옥시카르보닐 및 5-페닐펜틸옥시카르보닐을 포함한다.
"임의로 치환된 티아졸에서 유도된 2 가 잔기"의 적합한 "티아졸에서 유도된 2 가 잔기"는
Figure pat00012
를 포함한다.
"티아졸"은 1 내지 3 개의 치환체를 가지며 치환 자리는 특별히 제한되지는 않는다.
상기 "임의로 치환된 티아졸"의 적합한 "치환체"는 예를 들어,
(1) 상기 정의된 할로겐;
(2) 상기 정의된 알콕시카르보닐, 예컨대 에톡시카르보닐;
(3) 아릴은 상기 정의된 바와 같고 치환 자리는 특별히 제한되지 않는 임의로 치환된 아릴, 예컨대 페닐 및 4-(메틸술포닐)페닐;
(4) Ra는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고 Rb는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이며, 저급 알킬, 아릴 및 아랄킬은 상기 정의한 바와 같은 화학식 -CONRaRb의 기 예컨대 N-메틸아미노카르보닐, N-페닐아미노카르보닐, N,N-디메틸아미노카르보닐 및 N-벤질아미노카르보닐;
(5) k는 0 내지 6의 정수이고, 아릴은 상기 정의한 바와 같고, -NO2, -SO2-(저급 알킬) (저급 알킬은 상기 정의한 바와 같음), -CF3 및 -O-아릴 (아릴은 상기 정의한 바와 같음)에서 선택된 1 내지 5 개의 치환체를 가질 수 있고, 치환 자리는 특별히 제한되지 않는 화학식 -CONH-(CH2)k-아릴의 기;
(6) m은 0 내지 6의 정수이고, 헤테로싸이클은 상기 정의한 바와 같고 예컨대 피리딘인 화학식 -CONH-(CH2)m-헤테로싸이클의 기;
(7) -CO-(저급 알킬) (저급 알킬은 상기 정의된 바와 같음), -CO-O-(저급 알킬) (저급 알킬은 상기 정의된 바와 같음), -SO2-(저급 알킬) (저급 알킬은 상기 정의된 바와 같음), 옥소 (즉 =O)로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환체를 가질 수 있는 화학식 -CO-헤테로싸이클 (헤테로싸이클은 상기 정의한 바와 같고 예컨대 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 티오모르폴린)의 기; 및 Rc는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고 Rd는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이며 저급 알킬, 아릴 및 아랄킬은 상기 정의한 바와 같고, 치환 자리는 특별히 제한되지 않는 화학식 -CONRcRd의 기;
(8) n은 1 내지 6의 정수이고, 아릴은 앞서 정의한 바와 같고, -S-(저급 알킬) (저급 알킬은 상기 정의된 바와 같음), -SO2-(저급 알킬) (저급 알킬은 상기 정의된 바와 같음), -CO2-(저급 알킬) (저급 알킬은 상기 정의된 바와 같음), -NHCO-O-(저급 알킬) (저급 알킬은 상기 정의된 바와 같음)로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환체를 가질 수 있는 화학식 -(CH2)n-아릴의 기; 및 Re는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고 Rf는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이며 저급 알킬, 아릴 및 아랄킬은 앞서 정의한 바와 같고 치환 자리는 특별히 제한되지 않는 화학식 -CONReRf의 기;
(9) o는 0 내지 6의 정수이고, 옥소 (즉 =O), -CO-(저급 알킬) (저급 알킬은 상기 정의된 바와 같음), -CO-O-(저급 알킬) (저급 알킬은 상기 정의된 바와 같음), -SO2-(저급 알킬) (저급 알킬은 상기 정의된 바와 같음), -CO-(헤테로싸이클) (헤테로싸이클은 상기 정의된 바와 같이 예컨대 피롤리딘, 피페라진 및 모르폴린이고 저급 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환체를 가질 수 있으며 저급 알킬 및 할로겐은 상기 정의한 바와 같음)로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환체를 가질 수 있고 치환 자리는 특별히 제한되지 않는 화학식 -(CH2)o-헤테로싸이클 (헤테로싸이클은 상기 정의한 바와 같고 예컨대 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린임)의 기; 및 Rg는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고 Rh는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이며 저급 알킬, 아릴 및 아랄킬은 앞서 정의한 바와 같고 치환 자리는 특별히 제한되지 않는 화학식 -CONRgRh의 기;
(10) p는 0 내지 6의 정수이고, Ri는 수소, 아실, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고 Rj는 수소, 아실, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, 아실, 저급 알킬, 아릴 및 아랄킬은 앞서 정의한 바와 같고 저급 알킬은 화학식 -CONRkRl (Rk는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고 Rl은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고 저급 알킬, 아릴 및 아랄킬은 앞서 정의한 바와 같음)로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환체를 가질 수 있고 치환 자리는 특별히 제한되지 않는 화학식 -(CH2)p-NRiRj의 기;
(11) q는 0 내지 6의 정수이고, 저급 알킬은 앞서 정의한 바와 같고 Rm은 수소, 아랄킬 (앞서 정의한 바와 같음), 또는 알킬 (앞서 정의한 바와 같으며, -OH 및 -CONH2로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있고 치환 자리는 특별히 제한되지 않음)이고, T는 수소인 화학식 -CON(H 또는 저급 알킬)-(CHRm)q-T의 기; Rn은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, Ro은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고 저급 알킬, 아릴 및 아랄킬은 앞서 정의한 바와 같은 화학식 -CONRnRo의 기; Rp는 앞서 정의한 바와 같은 저급 알킬 또는 앞서 정의한 바와 같은 아랄킬인 -NH-CO-Rp; 저급 알킬은 앞서 정의한 바와 같은 -NH-SO2-(저급 알킬); 저급 알킬은 앞서 정의한 바와 같은 -SO2-(저급 알킬); -헤테로싸이클은 앞서 정의한 바와 같고 예컨대 피리딘, 피롤리딘 및 모르폴린이며 옥소 (즉 =O)와 같은 1 내지 3 개의 치환체를 가질 수 있고 치환 자리는 특별히 제한되지 않는 -헤테로싸이클; 헤테로싸이클은 앞서 정의한 바와 같고 예컨대 피페리딘 및 모르폴린인 -CO-(헤테로싸이클);
(12) r은 1 내지 6의 정수이고, Rt는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고 Ru는 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고 저급 알킬, 아릴 및 아랄킬은 앞서 정의한 바와 같은 화학식 -(CH2)r-CO-NRtRu의 기.
아릴 또는 헤테로싸이클 상의 치환 자리는 임의의 적합한 위치이며 특별히 제한되지 않는다.
상기 "임의로 치환된 티아졸"의 바람직한 "치환체"는 메틸술포닐벤질이다.
화합물 (I)에서 페닐 상 R2의 치환 자리는 특별히 제한되지 않는다.
Z가 화학식
Figure pat00013
의 기일 경우, 기의 치환 자리는 특별히 제한되지 않는다.
Figure pat00014
가 특히 바람직하다.
화합물 (I) 중에 함유된 아미노 (즉 -NH2), 이미노 (즉 =NH 또는 -NH-) 등에서 임의의 질소 원자는 당업계의 숙련자에게 알려진 방법, 예컨대 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980)]에 기재된 방법에 따라 보호될 수 있다.
화합물 (I)이 구조 내에 비대칭 탄소 원자를 가질 경우, 당업계의 숙련자들은 화합물 (I)이 모두 입체이성질체를 포함함을 인지할 것이다.
"혈관 유착 단백질-1 (VAP-1) 관련 질환"은 경화증, 본태 안정화 고혈압, 당뇨병, 관절증, 내피 손상 (당뇨병, 죽상경화증 및 고혈압에서), 당뇨병 및 요독증과 연관된 심혈관 질환, 통풍 및 관절염과 연관된 동통 (당뇨병 환자에서), (연결 조직) 염증성 질환 또는 증상 (류마티스 관절염, 강직척추염, 건선성 관절염 및 골관절염 또는 퇴행성 관절 질환, 라이터 증후군, 쇼그렌 증후군, 베체트 증후군, 재발성 다발성 연골염, 전신 홍반루푸스, 원판상 홍반루푸스, 전신 경화증, 호산구성 근막염, 다발성근육염, 피부근육염, 류마티스성 다발성 근육통, 혈관염, 측두동맥염, 결절성 다발동맥염, 베게너 육아종증, 혼합 결합조직병, 청소년 류마티스 관절염), 위장 염증성 질환 또는 증상 [크론병, 궤양대장염, 과민성 대장증후군 (결장 경직), 간의 섬유성 증상, 구강 점막의 염증 (구내염), 및 재발성 구강 구내염], 중추신경계 염증성 질병 또는 증상 (다발성 경화증, 알츠하이머병, 및 허혈 발작과 연관된 허혈-재관류 손상), 폐 염증 질병 또는 증상 (천식, 성인성 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄폐병), (만성) 피부 염증성 질병 또는 증상 (건선, 알레르기 장애, 편평 태선, 장미색 잔비늘증, 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 모공성 홍색비강진), 미소혈관계 및 거대혈관계 질병을 비롯한 탄수화물 대사와 관련된 질병 (당뇨병 및 당뇨병 합병증), (죽상 경화증, 혈관 망막병증, 망막병증, 신장병증, 신장 증후군 및 신경병증 (다발신경병증, 단발신경병증 및 자율신경병증), 족 궤양, 관절 문제, 및 증가된 감염 위험), 지방세포 분화 또는 기능 또는 평활근 세포 기능의 이상과 관련된 질병 (죽상경화증 또는 비만), 혈관 질환 [죽상 동맥경화증, 비죽상 동맥경화증, 심근 경색증 및 말초 동맥 폐색증을 비롯한 허혈성 심장 질환, 레이노병 및 현상, 폐쇄성 혈전 혈관염 (버거병)], 만성 관절염, 염증성 장질환, 피부병, 진성 당뇨병, SSAO-매개 합병증 [당뇨병 (인슐린 의존성 진성 당뇨병 (IDDM) 및 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 (NIDDM)) 및 혈관 합병증 (심장 마비, 협심증, 발작, 절단, 실명 및 신부전증)] 및 황반 부종 (당뇨성 및 비당뇨성 황반 부종)으로 이루어진 군에서 선택된 질병을 포함한다.
"혈관 유착 단백질-1 (VAP-1) 관련 질환을 예방하거나 치료하는 것" 및 "혈관 유착 단백질-1 (VAP-1) 관련 질환의 예방 또는 치료", 특히 "황반 부종을 예방하거나 치료하는 것" 및 "황반 부종의 예방 또는 치료"는 VAP-1 저해 활성을 갖는 화합물 (즉 VAP-1 저해제)을 앞서 언급한 VAP-1 관련 질환의 저해, 개선, 예방 및 치유를 포함하는 치료 목적으로 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 "환자"는 본 발명에서 VAP-1 저해제의 투여의 대상, 특별히 포유동물, 예를 들어, 인간, 생쥐, 쥐, 돼지, 개, 고양이, 말, 소 등, 특히 인간을 의미한다.
상기 방법은 VAP-1 관련 질환, 특히 황반 부종을 치료하기에 충분한 양으로 VAP-1 저해제 투여를 포함한다. 임의의 VAP-1 저해제가 안전하고 효력이 있는 한 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 본원에서, "VAP-1 저해제"는 화합물 (I)을 비롯하여 이의 활성 기전에서 임의의 및 모든 시점에서 VAP-1의 효소 활성을 저해하는 모든 화합물을 포함하는 것을 의도한다.
예를 들어, 본 발명의 화합물 및 이의 유도체, 또는 VAP-1 효소 (SSAO)를 저해하는 것으로 보고된 화합물은 플루오로알릴아민 유도체, 세미카르바지드 유도체, 히드라지드 유도체, 히드라지노 유도체, 1,3,4-옥사디아진 유도체, 2,6-디에톡시벤질아민, 2,6-디(n-프로폭시)벤질아민, 2,6-디이소프로폭시벤질아민, 2,6-디(n-부톡시)벤질아민, 2,6-비스(메톡시메톡시)벤질아민, 2,6-비스(메톡시메틸)벤질아민, 2,6-디에틸벤질아민, 2,6-디-n-프로필벤질아민, 2,6-비스(2-히드록시에톡시)벤질아민 등을 포함한다.
상기 화합물은 하기와 같이 예시될 수 있다.
1) 문헌 [WO 93/23023]에 기재된 플루오로알릴아민 유도체, 세미카르바지드 유도체 및 히드라지드 유도체,
2) 문헌 [WO 02/02090]에 기재된 히드라지노 유도체,
3) 문헌 [WO 02/02541]에 기재된 1,3,4-옥사디아진 유도체,
4) 문헌 [WO 02/38153]에 기재된 4-알킬-5-알콕시카르보닐-4,5,6,7-테트라히드로이미다조[4,5-c]피리딘 유도체,
5) 문헌 [USP 4,888,283]에 기재된 2,6-디에톡시벤질아민, 2,6-디(n-프로폭시)벤질아민, 2,6-디이소프로폭시벤질아민, 2,6-디(n-부톡시)벤질아민, 2,6-비스(메톡시메톡시)벤질아민, 2,6-비스(메톡시메틸)벤질아민, 2,6-디에틸벤질아민, 2,6-디-n-프로필벤질아민 및 2,6-비스(2-히드록시에톡시)벤질아민.
VAP-1 저해제로서 본 발명에 예시되고, SSAO 저해제로서 문헌 [WO 93/23023]에 예시된 화합물, 예컨대 문헌 [Lyles et al. (Biochem. Pharmacol. 36:2847, 1987)] 및 USP 4650907, USP 4916151, USP 4943593, USP 4965288, USP 5021456, USP 5059714, USP 4699928, 유럽 특허 출원 제224924호 및 유럽 특허 출원 제168013호에 기재된 화합물이 또한 VAP-1 저해제에 포함된다.
상기 언급한 화합물에서, 바람직한 것은 화합물 (I)이고, 더 바람직한 것은
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (이하 화합물 A; 제조 실시예 1 참조),
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (제조 실시예 48 참조),
N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (제조 실시예 50 참조),
N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (제조 실시예 58 참조), 및
N-(4-{2-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (제조 실시예 110 참조),
특히, N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}-페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 및 이의 유도체이다.
용어 "유도체"는 모 화합물에서 유도된 모든 화합물을 포함하는 것을 의도한다.
본 발명에서, VAP-1 저해제는 전구 약물로서 환자에게 투여될 수 있다. 용어 "전구약물"은 투여 대상의 신체에서 VAP-1 저해제로 전환될 수 있는 모든 화합물을 포함하는 것을 의도한다. 전구 약물은 VAP-1 저해제의 임의의 제약상 허용되는 전구약물일 수 있다. 또한, VAP-1 저해제는 제약상 허용되는 염으로서 투여 대상에게 투여될 수 있다.
본 발명의 VAP-1 저해제의 제약상 허용되는 염은 무기 또는 유기 염기와의 염, 예컨대 알칼리금속 염 (예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리토금속염 (예를 들어, 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 및 아민염 (예를 들어, 트리에틸아민염, N-벤질-N-메틸아민염 등)으로 예시되는 비독성이고 제약상 허용되는 통상의 염이다.
VAP-1 저해제는 또한 제약상 허용되는 산 부가 염으로서 제형화될 수 있다. 제약 조성물에 사용되는 제약상 허용되는 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산, 및 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산, 및 아릴술폰산, 예를 들어, p-톨루엔술폰산과 같은 유기산에서 유도된 것을 포함한다.
화학식 (I)로 나타낸 VAP-1 저해제의 제약상 허용되는 염으로서, (모노-, 디- 또는 트리-)히드로클로라이드 및 히드로요오다이드, 특히 히드로클로라이드와 같은 제약상 허용되는 산 부가 염이 바람직하다.
상기 언급한 VAP-1 저해제는 시판되거나 알려진 문헌을 기초로 제조될 수 있다.
또한, 화합물 (I), 특히 화합물 A: N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드는 하기에 주어진 제조 방법에 따라 합성될 수 있다.
시판되지 않는 화합물 또는 이의 유도체는 당업계에 알려진 유기 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
VAP-1 저해제 또는 이의 제약상 허용되는 염은 임의의 적합한 경로에 의해 본 발명의 방법에 따라 투여될 수 있다. 적합한 투여 경로는 전신, 예컨대 구강 또는 주사, 국소, 안구 주변 (예를 들어, 힘줄 아래), 결막 아래, 안구 내, 망막 아래, 맥락막 및 안구 후방 투여를 포함한다. VAP-1 저해제를 투여하는 방식은 부분적으로 VAP-1 관련 질환의 치료가 예방성인가 또는 치료성인가에 따라 달라진다.
투여 대상, 예컨대 포유동물, 특히 인간이 VAP-1 관련 질환의 위험에 있거나 (예방성 치료) VAP-1 관련 질환이 발병되었다고 (치료성 치료) 결정된 후, 가능한 빨리 VAP-1 저해제를 투여하는 것이 바람직하다. 치료는 부분적으로 사용되는 특정 VAP-1 저해제, 투여되는 VAP-1 저해제의 양, 투여 경로 및 인지된 VAP-1 관련 질환의 원인 및 정도에 따라 좌우될 것이다.
당업계의 숙련자들은 본 발명의 방법에 유용한 VAP-1 저해제의 적합한 투여 방법을 이용할 수 있음을 인식할 것이다. 하나 이상의 경로가 특정 VAP-1 저해제의 투여에 사용될 수 있지만, 특정 경로는 다른 경로보다 더 신속하고 더 효과적인 반응을 제공할 수 있다. 따라서, 기술된 투여 경로는 단순히 예시적이므로 제한하려는 것은 아니다.
본 발명에 따라 인간을 비롯한 동물, 특히 인간과 같은 투여 대상에게 투여되는 VAP-1 저해제의 투여량은 합리적인 시간 틀에 걸쳐서 환자에 바람직한 반응을 일으키기에 충분해야 한다. 당업계의 숙련자들은 투여량이 사용되는 특정 VAP-1 저해제의 강도, 투여 대상의 연령, 종, 증상 또는 질병 상태, 및 체중, 또한 VAP-1 관련 질환의 정도를 비롯한 다양한 인자에 좌우될 것임을 인지할 것이다. 투여량의 크기는 또한 투여 경로, 시기 및 빈도 또한 특정 VAP-1 저해제의 투여에 동반하는 임의의 역 부작용 및 바람직한 생리적 효과의 존재, 성질 및 정도에 따라 좌우될 것이다. 당업계의 통상의 숙련자들은 다양한 증상 또는 질병 상태는 다중 투여를 비롯한 지속적 치료를 필요로 함을 인식할 것이다.
적합한 투여량 및 투여 요법은 당업계의 보통의 숙련자들에게 알려진 통상의 범주-발견 기술에 따라 결정될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만의 적은 투여량으로 시작된다. 이후에, 투여량은 이 상황 하에 최적 효과에 이를 때까지 작은 증분으로 증가된다.
일반적으로, VAP-1 저해제는 단일 투여 또는 하루에 2 내지 4 회 투여 또는 지속된 방식으로 약 1 μg/kg/일 내지 약 300 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일의 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용된 제약 조성물은 바람직하게는 예방 또는 치료에서 활성 성분으로서 VAP-1 관련 질환, 특히 황반 부종을 치료하기에 충분한 양의 VAP-1 저해제 및 "제약상 허용되는 캐리어"를 포함한다. 캐리어는 통상적으로 사용된 임의의 것이고 용해도 및 화합물과의 반응성 결여와 같은 화학적-물리적 조건, 및 투여 경로에 의해서만 제한된다.
VAP-1 저해제는 바람직한 VAP-1 저해 효과를 달성하도록 다양한 방식으로 투여될 수 있다. VAP-1 저해제는 단독으로 또는 특성 및 성질이 선택된 저해제의 용해도 및 화학적 특성, 선택된 투여 경로, 및 표준 제약 관행에 의해 결정되는 제약상 허용되는 캐리어 또는 희석제와 조합으로 투여될 수 있다. VAP-1 저해제는 고체 투여 형태, 예를 들어, 캡슐, 정제, 분말 또는 액상 형태, 예를 들어, 용액 또는 현탁액으로 경구 투여될 수 있다. 저해제는 또한 살균액 또는 현탁액의 형태로 비경구 주입될 수 있다. 고체 경구형은 통상의 부형제, 예를 들어, 락토오스, 수크로스, 마그네슘 스테아레이트, 레진 등의 물질을 함유할 수 있다. 액체 경구형은 다양한 향료, 착색제, 방부제, 안정화제, 용해제 또는 현탁제를 함유할 수 있다. 비경구 제제는 특정의 다양한 방부제, 안정화제, 완충제, 용해제 또는 현탁제를 함유할 수 있는 살균 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액이다. 원할 경우, 염수 또는 글루코스와 같은 첨가제를 첨가하여 용액을 등장성으로 만들 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 다른 제약 활성 화합물의 공-투여를 포함할 수 있다. "공-투여"는 예를 들어 동일한 제형 또는 별도의 제형으로 VAP-1 저해제와 조합으로 VAP-1 저해제 투여 전, 동시, 또는 후 투여를 의미한다. 예를 들어, 코르티코스테로이드, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 또는 트리암시놀론 아세티니드, 또는 비코르티코스테로이드 항염 화합물, 예컨대 이부프로펜 또는 플루비프로펜이 공-투여될 수 있다. 유사하게, 비타민 및 미네랄, 예를 들어, 아연, 항-산화제, 예를 들어, 카로티노이드 (예컨대 제아크산틴 또는 루테인과 같은 크산토필 카로티노이드), 및 미량영양소가 공-투여될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 VAP-1 저해제는 VAP-1 관련 질환에 대한 약제 예컨대 치료제 또는 예방제를 제조하는데 유용하다.
<화합물 (I)의 제조 방법>
화합물 (I)은 다음의 절차에 따라 제조되나 이에 제한되지는 않는다. 당업계의 숙련자들은 절차가 당업계에 알려진 통상의 방법에 따라 수정될 수 있음을 인지할 것이다.
절차 A: Y가 결합인 화합물 (I)의 합성
[반응식 1]
Figure pat00015
상기 식에서,
L1은 할로겐 (예를 들어, 염소, 브롬, 요오드)과 같은 이탈기이고;
Z은 앞서 정의한 바와 같고;
X는 앞서 정의한 바와 같고, 이 경우에
Figure pat00016
이고;
R1은 아실이고;
L2는 -OH, 할로겐 (예를 들어, 염소, 브롬, 요오드), -O-아실 (아실은 앞서 정의한 바와 같음) (예를 들어, -O-아세틸 등)과 같은 이탈기이다.
티아졸 잔기 X의 제형
화합물 (1)은 화합물 (2) 또는 그의 염과 반응하여 화합물 (3)을 생성한다.
화합물 (2)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
화합물 (1) 및 (2) 또는 그의 염은 시판되거나 당업계에 알려진 방법대로 제조될 수 있다 (제조 실시예 11 참조).
상기 반응은 일반적으로 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세트산과 같은 통상의 용매 및 반응에 역효과를 주지 않는 다른 유기 용매, 또는 이의 혼합물 중에 실행된다.
반응 온도는 중요하지 않고, 반응은 냉각 내지 가열 하에 실행될 수 있다.
수득된 화합물 (3)은 예컨대 농축, 진공 하에 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 이동, 크로마토그래피 등의 알려진 분리법 또는 정제법으로 단리 또는 정제될 수 있고 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일한 염으로 전환될 수 있다.
아실화
화합물 (3) 또는 그의 염은 화합물 (4)와 반응하여 화합물 (5)를 생성한다. R1이 아실기이므로, 이 반응은 아실화이다.
통상의 아실화 방법이 본 발명에 사용될 수 있다.
화합물 (4)는 시판되거나 당업계에 알려진 방법대로 제조될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 디클로로메탄, 클로로포름, 메탄올과 같은 통상의 용매 및 반응에 역효과를 주지 않는 다른 유기 용매, 또는 이의 혼합물 중에 실행된다.
상기 반응은 또한 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘 등과 같은 통상의 염기 중에 실행되는 것이 바람직하다. 액체 염기가 또한 용매로서 사용될 수 있다.
반응 온도는 중요하지 않고, 반응은 냉각 내지 가열 하에 실행될 수 있다.
수득된 화합물 (5)는 예컨대 농축, 진공 하에 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 이동, 크로마토그래피 등의 알려진 분리법 또는 정제법으로 단리 또는 정제될 수 있고 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일한 염으로 전환될 수 있다.
아실화는 화합물 (1)에 미리 적용될 수 있다.
화합물 (1), (2), (3) 또는 (5)의 질소 원자는 필요에 따라, 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)]에 기재된 방법과 같이 당업계에 알려진 방법에 따라 보호되거나 탈보호될 수 있다.
절차 B: Y가 에틸렌 (즉 -CH2-CH2-)과 같은 알킬렌 또는 비닐렌 (즉 -CH=CH-)과 같은 저급 알케닐렌인 화합물 (I)의 합성
[반응식 2]
Figure pat00017
상기 식에서,
L3은 할로겐 (예를 들어, 염소, 브롬, 요오드)과 같은 이탈기이고;
R1, X 및 Z는 앞서 정의한 바와 같다.
올레핀 화합물의 형성
화합물 (6) 또는 그의 염은 화합물 (7) 또는 그의 염과 반응하여 올레핀 화합물 (8)을 생성한다.
화합물 (6) 및 (7)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
화합물 (6) 및 (7) 또는 이의 염은 시판되거나 당업계에 알려진 방법대로 제조될 수 있다 (제조 실시예 1 및 3 참조).
상기 반응은 일반적으로 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄과 같은 통상의 용매 및 반응에 역효과를 주지 않는 다른 유기 용매, 또는 이의 혼합물 중에 실행된다.
상기 반응은 또한 트리페닐포스핀 및 포타슘 tert-부톡시드, 수소화나트륨, 수산화나트륨 등과 같은 통상의 염기의 존재 하에 실행된다.
반응 온도는 중요하지 않고, 반응은 냉각 내지 가열 하에 실행될 수 있다.
따라서 화합물 (8)은 예컨대 농축, 진공 하에 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 이동, 크로마토그래피 등의 알려진 분리법 또는 정제법으로 단리 또는 정제될 수 있고 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일한 염으로 전환될 수 있다.
환원
화합물 (8) 또는 그의 염은 통상의 방법에 따라 환원되어 화합물 (9)를 생성한다.
통상의 환원은 수첨반응, 촉매적 수첨반응 등을 포함한다.
다른 것 중에 촉매적 수첨반응이 바람직하다.
촉매적 수첨반응은 팔라듐 탄소, 바람직하게는 10% 팔라듐 탄소와 같은 촉매의 존재 하에 실행된다.
촉매적 수첨반응은 일반적으로 테트라히드로푸란, 에탄올, 에틸 아세테이트와 같은 통상의 용매, 및 반응에 역효과를 주지 않는 다른 용매, 또는 이의 혼합물 중에 실행된다.
촉매적 수첨반응은 또한 아세트산, 염산 등과 같은 통상의 산의 존재 하에 실행되는 것이 바람직하다. 액체 산이 또한 용매로서 사용될 수 있다.
반응 온도는 중요하지 않고, 반응은 냉각 내지 가열 하에 실행될 수 있다.
따라서 화합물 (9)는 예컨대 농축, 진공 하에 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 이동, 크로마토그래피 등의 알려진 분리법 또는 정제법으로 단리 또는 정제될 수 있고 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일한 염으로 전환될 수 있다.
따라서, 화합물 (11) 또는 이의 염은 앞서 기술한 것과 유사한 방식으로 화합물 (10) 또는 이의 염으로부터 제조될 수 있다. 화합물 (10) 및 (11)의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00018
화합물 (6), (7), (8), (9), (10) 또는 (11)의 질소 원자는 필요에 따라, 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)]에 기재된 방법과 같이 당업계에 알려진 방법에 따라 보호되거나 탈보호될 수 있다.
절차 C: Y가 -CONH-인 화합물 (I)의 합성
[반응식 4]
Figure pat00019
상기 식에서,
L 4 는 "임의로 보호된 아미노" (문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 참조)에서 기술한 대로 당업계에 알려진 tert-부톡시카르보닐과 같은 수소 원자 또는 보호기이고;
R1, X 및 Z는 앞서 정의한 바와 같다.
아미드화
화합물 (12) 또는 이의 반응 유도체, 또는 그의 염은 화합물 (13) 또는 그의 염과 반응하여 아미드화된 화합물 (14)를 생성한다.
화합물 (12)의 적합한 반응 유도체는 산 할라이드, 산 무수물 및 활성화된 에스테르를 포함한다.
적합한 예는 산 클로라이드, 산 아지드, 치환된 인산 (예를 들어, 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 할로겐화 인산 등)과 같은 산과 혼합된 산 무수물, 디알킬인산, 아황산, 티오황산, 알칸술폰산 (예를 들어, 메탄술폰산, 에탄술폰산 등), 황산, 알킬카르본산, 지방족 카르복실산 (예를 들어, 피발산, 펜탄산, 이소펜탄산, 2-에틸부티르산, 트리클로로아세트산 등), 방향족 카르복실산 (예를 들어, 벤조산 등), 대칭성 산 무수물, 이미다졸, 4-치환된 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸로 활성화된 아미드, 활성화된 에스테르 (예를 들어, 시아노메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 디메틸이미노메틸 [(CH3)2N+=CH-] 에스테르, 비닐 에스테르, 프로파르질 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 메실페닐 에스테르, 페닐아조페닐 에스테르, 페닐 티오에스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, p-크레실 티오에스테르, 카르복시메틸 티오에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 피페리딜 에스테르, 8-퀴놀릴 티오에스테르 등), 또는 N-히드록시 화합물과의 에스테르 (예를 들어, N,N-디메틸히드록실아민, 1-히드록시-2-(1H)-피리돈, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시프탈이미드, 1-히드록시-6-클로로-1H-벤조트리아졸 등) 일 수 있다. 이러한 반응 유도체는 사용되는 화합물 (12)의 종류에 따라서 임의로 선택될 수 있다.
화합물 (13) 뿐만 아니라 화합물 (12) 및 이의 반응 유도체의 적합한 염은 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일할 수 있다.
화합물 (13) 뿐만 아니라 화합물 (12) 및 이의 반응 유도체 또는 이들의 염은 시판되거나 당업계에 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다 (제조 실시예 7 참조).
통상의 아미드화 방법이 본 발명에 적용될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드와 같은 통상의 용매, 반응에 역효과를 주지 않는 다른 유기 용매, 또는 이의 혼합물 중에 실행된다.
상기 반응은 또한 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-카르보닐비스(2-메틸이미다졸)트리페닐포스핀과 같은 통상의 축합제, 및 1-히드록시벤조트리아졸, 1-히드록시숙신이미드, 3,4-디히드로-3-히드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진과 같은 첨가제의 존재 하에 실행되는 것이 바람직하다.
반응 온도는 중요하지 않고, 반응은 냉각 내지 가열 하에 실행될 수 있다.
수득된 화합물 (14)는 예컨대 농축, 진공 하에 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 상 이동, 크로마토그래피 등의 알려진 분리법 또는 정제법으로 단리 또는 정제될 수 있고 화합물 (I)에 대해 예시된 것과 동일한 염으로 전환될 수 있다.
화합물 (12), (13) 또는 (14)의 질소 원자는 필요에 따라, 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)]에 기재된 방법과 같이 당업계에 알려진 방법에 따라 보호되거나 탈보호될 수 있다.
본 발명은 제한적으로 구축되지 않은 하기의 제조 실시예 및 실시예에 더 자세히 설명되어 있다.
본 실시예에 사용된 시험 화합물은 제조 실시예 1에서 합성된 N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (이하 화합물 A)이다.
[ 실시예 ]
<제조 실시예 1>
단계 1
Figure pat00020
에탄올 (25 ml) 중 3-클로로-2-옥소프로필 아세테이트 (5 g) 및 티오우레아 (2.5 g)의 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 여과하여 생성된 결정성 침전물을 수집하고 에탄올 (20 ml)로 세척하여 백색 결정으로서 (2-아미노-1,3-티아졸-4-일)메틸 아세테이트 히드로클로라이드 (3.5 g)를 수득하였다.
Figure pat00021
MS: 173 (M+H)+
단계 2
Figure pat00022
디클로로메탄 (560 ml) 중 (2-아미노-1,3-티아졸-4-일)메틸 아세테이트 히드로클로라이드 (56 g) 및 피리딘 (45 g)의 혼합물에 아세틸 클로라이드 (23 g)를 5 ℃에서 30 분에 걸쳐 첨가하고 반응 혼합물을 동일 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 ml)에 붓고 클로로포름 (1 L)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류 고형물을 이소프로필 에테르로 여과하여 수집하여 백색 결정으로서 (2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일)메틸 아세테이트 (47 g)를 수득하였다.
Figure pat00023
단계 3
Figure pat00024
메탄올 (640 ml) 중 (2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일)메틸 아세테이트 (46 g) 및 탄산칼륨 (30 g)의 혼합물을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름으로 희석하고 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 생성된 용액을 메탄올/클로로포름 (1/99)으로 실리카-겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 고형물을 이소프로필 에테르로 여과하여 수집하여 백색 결정으로서 N-(4-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (35 g)를 수득하였다.
Figure pat00025
단계 4
Figure pat00026
N-(4-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (2.8 g)를 메탄올 (10 ml) 및 클로로포름 (200 ml) 중에 용해시켰다. 이어서 산화 망간 (IV) (28.3 g)을 질소 분위기 하에 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고형물을 에틸 에테르로 세척하여 회-백색 고형물로서 N-(4-포르밀-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (2.01 g)를 수득하였다.
mp. 195.5 - 199 ℃
Figure pat00027
단계 5
Figure pat00028
1-(브로모메틸)-4-니트로벤젠 (1.9 g), 트리페닐포스핀 (2.31 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)를 질소 분위기 하에 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이어서 포타슘 tert-부톡시드 (1.19 g) 및 N-(4-포르밀-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (1.5 g)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1 N-염산, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 n-헥산 / 에틸 아세테이트 (1:1) ⇒ (1:2)로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 에틸 에테르로 분쇄하여 황색 고형물로서 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (1.59 g)를 수득하였다.
mp. 155 - 157 ℃
Figure pat00029
단계 6
Figure pat00030
메탄올 (25 ml), 테트라히드로푸란 (25 ml) 및 아세트산 (18 ml) 중 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (2 g) 및 10% 팔라듐 탄소 (400 mg)의 혼합물을 4 기압 수소 하에 주변 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 n-헥산 / 에틸 아세테이트 (1:2) ⇒ 에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 에틸 알코올 / 에틸 에테르로 분쇄하여 회-백색 고형물로서 N-(4-(2-(4-아미노페닐)에틸)-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (539.6 mg)를 수득하였다.
mp. 102.5 - 104 ℃
Figure pat00031
단계 7
Figure pat00032
에탄올 (500 ml) 중 N-(4-(2-(4-아미노페닐)에틸)-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (26 g)의 현탁액에 에틸 아세테이트 (25 ml) 중 4 N 염화수소 및 시안아미드 (6.3 g)를 첨가하였다. 혼합물을 26 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (500 ml) 및 포화 탄산수소나트륨 용액 (500 ml)의 혼합물에 부었다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고 물 (300 ml) 및 에탄올 (300 ml)로 세척하여 백색 결정으로서 N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]-아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (18 g)를 수득하였다.
Figure pat00033
<제조 실시예 2>
N-(4-(2-(4-(4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일아미노)페닐)에틸)-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드의 합성
제조 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 제조한 N-(4-(2-(4-아미노페닐)에틸)-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (1.8 g), 2-(메틸술파닐)-4,5-디히드로-1,3-티아졸 (918 mg), 염산 농축액 (0.57 ml) 및 2-메톡시에탄올 (28 ml)을 질소 분위기 하에서 합하고, 120 ℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 / 물 중에 용해시키고, 수성 탄산칼륨으로 염기성으로 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 클로로포름 / 메탄올 (30:1 ⇒ 20:1)로 실리카 겔 상에서서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 에틸 아세테이트로 분쇄하여 회-백색 고형물로서 N-(4-(2-(4-(4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일아미노)페닐)에틸)-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (484.7 mg)를 수득하였다.
<제조 실시예 3>
N-(4-{(E)-2-[4-(4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일아미노)페닐]에테닐}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드의 합성
단계 1
4-니트로벤질 브로마이드 (6.35 g), 트리페닐포스핀 (7.71 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 포타슘 부톡시드 (3.96 g) 이어서 제조 실시예 1의 단계 4와 유사한 방식으로 제조한 N-(4-포르밀-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (5.0 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 및 물 (200 ml)에 부었다. 유기층을 물 (20 ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 결정성 잔류물을 수집하고 30% 에틸 아세테이트 / 디이소프로필 에테르로 세척하여 N-{4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (7.8 g)를 수득하였다.
Figure pat00035
단계 2
N-{4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (250 mg), 탄소 상 팔라듐 (25 mg) 및 메탄올 (2.5 ml)의 혼합물을 수소 분위기 하에 주변 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 결정성 잔류물을 수집하고 이소프로필 에테르로 세척하여 N-{4-[(E)-2-(4-아미노페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (160 mg)를 수득하였다.
Figure pat00036
단계 3
N-{4-[(E)-2-(4-아미노페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (200 mg), 2-(메틸술파닐)-4,5-디히드로-1,3-티아졸 (103 mg), 염산 (0.064 ml) 및 2-메톡시에탄올 (2 ml)의 혼합물을 120 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헥산:에틸 아세테이트 (3:1)로 실리카-겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 결정성 잔류물을 수집하고 에틸 아세테이트로 세척하여 N-(4-{(E)-2-[4-(4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일아미노)페닐]에테닐}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (150 mg)를 수득하였다.
Figure pat00037
<제조 실시예 4>
메틸 N-(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)이미도티오카르바메이트 히드로요오다이드의 합성
단계 1
아세톤 (5 ml) 중 제조 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 제조한 N-(4-(2-(4-아미노페닐)에틸)-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (300 mg)의 빙-냉 용액에 벤조일 이소티오시아네이트 (187 mg)를 첨가하고 상기 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과하고 빙-냉 아세톤으로 세척하여 N-{4-[2-(4-{[(벤조일아미노)카르보노티오일]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (359 mg)를 수득하였다.
Figure pat00038
단계 2
N-{4-[2-(4-{[(벤조일아미노)카르보노티오일]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (200 mg), 6 N 수성 수산화나트륨 (0.19 ml) 및 에탄올 (2 ml)의 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 1 N 염산 (1.2 ml)으로 중화시켰다. 침전된 결정을 여과하고 물로 세척하여 N-[4-(2-{4-[(아미노카르보노티오일)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 (120 mg)를 수득하였다.
Figure pat00039
단계 3
N-[4-(2-{4-[(아미노카르보노티오일)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 (100 mg), 메틸 요오다이드 (0.023 ml) 및 메탄올 (2 ml)의 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 30 분 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 메틸 N-(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)이미도티오카르바메이트 히드로요오다이드 (130 mg)를 수득하였다.
Figure pat00040
<제조 실시예 5>
N-(4-{2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드의 합성
제조 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 제조한 N-(4-(2-(4-아미노페닐)에틸)-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (65 mg), 에틸 2-(메틸술파닐)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (56 mg), 아세트산 (0.1 ml), 에탄올 (0.9 ml)의 혼합물을 65 ℃에서 6 시간 동안 교반하고 이어서 5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 ml) 및 포화 수성 중탄산나트륨에 부었다. 침전된 고형물을 여과하고 고형물을 50% 메탄올/클로로포름 중에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과하여 제거하고 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 고체 잔류물을 수집하고 에틸 아세테이트로 세척하여 N-(4-{2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일아미노)페닐]-에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (40 mg)를 수득하였다.
Figure pat00041
<제조 실시예 6>
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}-2-메틸프로판아미드의 합성
단계 1
제조 실시예 7의 단계 1과 유사한 방식으로 제조한 에틸 2-아미노-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (2 g), 피리딘 (1.3 ml) 및 디클로로메탄 (20 ml)의 빙-냉 혼합물에 이소부티릴 클로라이드 (0.91 ml)를 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 포화 수성 중탄산수소 (30 ml)를 첨가하고 유기층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 결정성 잔류물을 수집하고 에틸 아세테이트로 세척하여 에틸 2-(이소부티릴아미노)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (1.34 g)를 수득하였다.
Figure pat00042
단계 2
에틸 2-(이소부티릴아미노)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (1.4 g) 및 테트라히드로푸란 (28 ml)의 혼합물에 리튬 보로히드라이드 (252 mg)를 분획으로 첨가하고 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 메탄올 (5 ml)로 켄칭하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 10% 메탄올 / 클로로포름 (100 ml)으로 현탁하고 불용성 물질은 여과하여 제거하였다. 여과액을 용리제로서 5% 메탄올 / 클로로포름으로 실리카-겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 결정성 잔류물을 수집하고 디이소프로필 에테르로 세척하여 N-[4-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸프로판아미드 (1.0 g)를 수득하였다.
Figure pat00043
단계 3
N-[4-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일]-2-메틸프로판아미드 (520 mg), 산화망간 (IV) (2.26 g), 메탄올 (0.5 ml) 및 클로로포름 (5 ml)의 혼합물을 주변 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 결정성 잔류물을 수집하고 디이소프로필 에테르로 세척하여 N-(4-포르밀-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸프로판아미드 (365 mg)를 수득하였다.
Figure pat00044
단계 4
4-니트로벤질 브로마이드 (381 mg), 트리페닐포스핀 (463 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포타슘 부톡시드 (238 mg) 이어서 N-(4-포르밀-1,3-티아졸-2-일)-2-메틸프로판아미드 (350 mg)를 첨가하고 상기 혼합물을 동일 온도에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ml) 및 물 (20 ml)에 부었다. 유기층을 물 (20 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 결정성 잔류물을 수집하고 세척하여 2-메틸-N-{4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}프로판아미드 (360 mg)를 수득하였다.
Figure pat00045
단계 5
2-메틸-N-{4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}프로판아미드 (333 mg), 탄소 상 팔라듐 (33 mg), 아세트산 (1 ml), 메탄올 (2 ml) 및 테트라히드로푸란 (2 ml)의 혼합물을 수소 분위기 (4 atm) 하에 주변 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 5% 메탄올 / 에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 고체 잔류물을 수집하고 디이소프로필 에테르로 세척하여 N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}-2-메틸프로판아미드 (260 mg)를 수득하였다.
Figure pat00046
단계 6
표제 화합물을 제조 실시예 1의 단계 7과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00047
<제조 실시예 7>
2-(아세틸아미노)-N-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)-1,3-티아졸-4-카르복스아미드의 합성
단계 1
에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트 (100 g), 티오우레아 (39 g) 및 에탄올 (500 ml)의 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 결정성 잔류물을 수집하고 에틸 아세테이트로 세척하여 에틸 2-아미노-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 히드로브로마이드 (116 g)를 수득하였다.
Figure pat00048
단계 2
에틸 2-아미노-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 히드로브로마이드 (80 g), 피리딘 (52.5 g) 및 디클로로메탄 (800 ml)의 빙-냉 혼합물에 아세틸 클로라이드 (27.3 g)를 0 ℃에서 적가하고 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 진공 하에 농축시켰다. 결정성 잔류물을 수집하고 에틸 아세테이트로 세척하여 에틸 2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (60 g)를 수득하였다.
Figure pat00049
단계 3
에틸 2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (2 g), 2 N 수산화나트륨 (7 ml) 및 메탄올 (13 ml)의 혼합물을 주변 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산 (14 ml)으로 중화시켰다. 침전된 결정을 여과하고 물로 세척하여 2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-카르복실산 (1.3 g)을 수득하였다.
Figure pat00050
단계 4
2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-카르복실산 (500 mg), tert-부틸 4-아미노페닐카르바메이트 (615 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (566 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (399 mg) 및 디클로로메탄 (5 ml)의 혼합물을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산수소나트륨으로 세척하고 유기층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 3% 메탄올 / 클로로포름으로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 결정성 잔류물을 수집하고 에틸 아세테이트로 세척하여 tert-부틸 4-({[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}아미노)페닐카르바메이트 (580 mg)를 수득하였다.
Figure pat00051
단계 5
메탄올 (1 ml) 중 tert-부틸 4-({[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]카르보닐}아미노)페닐카르바메이트 (85 mg)의 용액에 에틸 아세테이트 (1 ml) 중 4 N 염화수소를 첨가하고 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 고체 잔류물을 수집하고 에틸 아세테이트로 세척하여 2-(아세틸아미노)-N-(4-아미노페닐)-1,3-티아졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드 (70 mg)를 수득하였다.
Figure pat00052
단계 6
2-(아세틸아미노)-N-(4-아미노페닐)-1,3-티아졸-4-카르복스아미드 히드로클로라이드 (70 mg), 시안아미드 (11 mg) 및 2-메톡시에탄올 (2 ml)의 혼합물을 100 ℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (5 ml) 및 포화 수성 중탄산수소나트륨 (5 ml)을 첨가하였다. 침전된 고형물을 여과하고 에틸 아세테이트 및 물로 세척하여 2-(아세틸아미노)-N-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)-1,3-티아졸-4-카르복스아미드 (45 mg)를 수득하였다.
Figure pat00053
<제조 실시예 8>
N-(4-{2-[4-(에탄이미도일아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드의 합성
제조 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 제조한 N-(4-(2-(4-아미노페닐)에틸)-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (100 mg), 메틸 에탄이미도티오에이트 히드로요오다이드 (166 mg) 및 메탄올 (3 ml)을 합하고 1.5 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 클로로포름 / 메탄올 (20:1 ⇒ 10:1)로 NH 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 물질로서 N-(4-{2-[4-(에탄이미도일아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (165 mg)를 수득하였다.
Figure pat00054
<제조 실시예 9>
N-[4-(2-{4-[아미노(이미노)메틸]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
4-(브로모메틸)벤조니트릴 (1.73 g), 트리페닐포스핀 (2.31 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml)를 질소 분위기 하에 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 이어서 포타슘 tert-부톡시드 (1.19 g) 및 제조 실시예 1의 단계 4와 유사한 방식으로 제조한 N-(4-포르밀-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (1.5 g)를 상기 혼합물에 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1 N 염산, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 n-헥산 / 에틸 아세테이트 (1:1)로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 에틸 에테르로 분쇄하여 연황색 고형물로서 N-{4-[(Z)-2-(4-시아노페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 및 N-{4-[(E)-2-(4-시아노페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (Z:E = 3:1) (1.63 g)의 혼합물을 수득하였다.
mp. 175 - 176 ℃
Figure pat00055
단계 2
N-{4-[(Z)-2-(4-시아노페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 및 N-{4-[(E)-2-(4-시아노페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (Z:E = 3:1) (1.5 g)의 혼합물, 탄소 상 10% 팔라듐 (323 mg), 메탄올 (20 ml), 테트라히드로푸란 (10 ml) 및 아세트산 (5 ml)을 합하였다. 반응 혼합물을 4 기압 수소 하에 주변 온도에서 9 시간 동안 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 n-헥산 / 에틸 아세테이트 (1:1) ⇒ 클로로포름 / 메탄올 (30:1)로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 에틸 에테르로 분쇄하여 무색의 고형물로서 N-{4-[2-(4-시아노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (1.18 g)를 수득하였다.
Figure pat00056
단계 3
N-{4-[2-(4-시아노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (600 mg)를 에탄올 (5 ml) 및 클로로포름 (5 ml) 중에 용해시키고 이어서 교반하면서 염산 기체를 0 ℃에서 5 분 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 두고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 고형물을 디에틸 에테르로 세척하여 연녹색 고형물로서 에틸 4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}벤젠카르복스이미도에이트 히드로클로라이드 (924.7 mg)를 수득하였다.
Figure pat00057
단계 4
에틸 4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}벤젠카르복스이미도에이트 히드로클로라이드 (300 mg)를 에탄올 (6 ml) 중에 용해시켰다. 이어서 암모늄 클로라이드 (68 mg) 및 메탄올 (1 ml) 중 암모니아를 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 5 시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시키고, 현탁액을 진공 하에 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 에탄올 / 디에틸 에테르로 고형화하여 무색의 고형물로서 N-[4-(2-{4-[아미노(이미노)메틸]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 히드로클로라이드 (234 mg)를 수득하였다.
Figure pat00058
<제조 실시예 10>
N-(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)-2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}-아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 제조한 N-(4-(2-(4-아미노페닐)에틸)-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (100 mg), ((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트산 (74 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (81 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (57 mg) 및 디클로로메탄 (5 ml)의 혼합물을 주변 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산수소나트륨으로 세척하고 유기층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 3% 메탄올 / 클로로포름으로 실리카-겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 결정성 잔류물을 수집하고 에틸 아세테이트로 세척하여 tert-부틸 2-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]-2-옥소에틸카르바메이트 (580 mg)를 수득하였다.
Figure pat00059
단계 2
에틸 아세테이트 (1 ml) 중 tert-부틸 2-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]-2-옥소에틸카르바메이트 (100 mg)의 용액에 에틸 아세테이트 (1 ml) 중 4 N 염화수소를 첨가하고 혼합물을 주변 온도에서 103 시간 동안 교반하였다. 침전된 고형물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하여 N-(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)-2-아미노아세트아미드 히드로클로라이드 (80 mg)를 수득하였다.
Figure pat00060
단계 3
제조 실시예 1의 단계 7과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00061
<제조 실시예 11>
N-{4-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
알루미늄 클로라이드 (1.63 g)를 1,2-디클로로에탄 (15 mL) 중에 용해시켰다. 클로로아세틸클로라이드 (0.732 mL)를 0 ℃에서 혼합물에 첨가하고, 20 분 동안 추가로 교반하고 이어서 1,2-디클로로에탄 (5 mL) 중 N-(2-페닐에틸)아세트아미드 (1 g)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 얼음물에 부었다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 고형물을 에틸 아세테이트 및 에틸 에테르로 세척하고 진공 하에 건조시켜 백색 분말로서 N-{2-[4-(2-클로로아세틸)페닐]에틸}-아세트아미드 (1.18 g, 80.4%)를 수득하였다.
Figure pat00062
단계 2
N-{2-[4-(2-클로로아세틸)페닐]에틸}아세트아미드 (1.06 g) 및 티오우레아 (505 mg)를 에탄올 (20 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 백색 고형물을 여과하여 수집하고 에탄올로 세척하고 N-{2-[4-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)페닐]에틸}아세트아미드 히드로클로라이드 (1.19 g, 90.4%)를 수득하였다.
Figure pat00063
단계 3
N-{2-[4-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)페닐]에틸}아세트아미드 (0.6 g)를 에탄올 (10 mL) 및 염산 농축액 (10 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 에테르로 세척하여 4-[4-(2-아미노에틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 디히드로클로라이드 (0.5 g, 84.6%)를 수득하였다.
Figure pat00064
단계 4
4-[4-(2-아미노에틸)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 디히드로클로라이드 (0.45 g)를 1,4-디옥산 (10 mL), 물 (3 mL) 및 1 N 수산화나트륨 용액 (3.1 mL) 중에 용해시켰다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (336 mg)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 고형물을 에틸 에테르로 세척하고 진공 하에 건조시켜서 백색 고형물로서 tert-부틸 {2-[4-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)페닐]에틸}-카르바메이트 (311 mg, 63.2%)를 수득하였다.
Figure pat00065
단계 5
tert-부틸 {2-[4-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)페닐]에틸}카르바메이트 (290 mg)를 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 이어서 아세트산 무수물 (0.103 mL), 4-디메틸아미노피리딘 (10 mg) 및 피리딘 (0.147 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 고형물을 에틸 에테르로 세척하고 진공 하에 건조시켜 백색 고형물로서 tert-부틸 (2-{4-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]페닐}에틸)카르바메이트 (280 mg, 85.3%)를 수득하였다.
Figure pat00066
단계 6
tert-부틸 (2-{4-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]페닐}에틸)카르바메이트 (250 mg)를 에틸 아세테이트 (4 mL)에 용해시키고 에틸 아세테이트 (2 mL) 중 4 N 염화수소를 첨가하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 고형물을 에틸 아세테이트 및 에틸 에테르로 세척하여 N-{4-[4-(2-아미노에틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 히드로클로라이드 (220 mg, 106%)를 수득하였다.
Figure pat00067
단계 7
N-{4-[4-(2-아미노에틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 히드로클로라이드 (200 mg) 및 디이소프로필에틸아민 (0.175 mL)를 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5% 메탄올 / 클로로포름)로 정제하여 디-tert-부틸 {[(2-{4-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]페닐}에틸)아미노]메틸리덴}-비스카르바메이트 (268 mg, 79.2%)를 수득하였다.
Figure pat00068
단계 8
디-tert-부틸 {[(2-{4-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]페닐}에틸)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트 (268 mg, 79.2%) (170 mg)를 1,4-디옥산 (5 mL) 중 4 N 염화수소 중에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하고, 이어서 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜서 N-{4-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 히드로클로라이드 (50 mg, 43.6%)를 수득하였다.
Figure pat00069
<제조 실시예 12>
N-(4-{2-[4-(아미노메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드의 합성
단계 1
하기의 제조 실시예 16의 단계 3과 유사한 방식으로 제조한 N-(4-{2-[4-(히드록시메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (50 mg), 카본 테트라브로마이드 (72 mg) 및 디클로로메탄 (1 ml)의 혼합물에 트리페닐포스핀 (71 mg)을 첨가하고 상기 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 용리제로서 1% 메탄올 / 클로로포름으로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 결정성 잔류물을 수집하고 디이소프로필 에테르로 세척하여 N-(4-{2-[4-(브로모메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (48 mg)를 수득하였다.
Figure pat00070
단계 2
N-(4-{2-[4-(브로모메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (100 mg), 테트라히드로푸란 (2 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml)의 혼합물에 소듐 디포르밀이미드 (42 mg)를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (3 ml)로 희석하고 침전된 고형물을 여과하고 물로 세척하여 N-[4-(2-{4-[(디포르밀아미노)-메틸]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 (80 mg)를 수득하였다.
Figure pat00071
단계 3
메탄올 (0.5 ml) 중 N-[4-(2-{4-[(디포르밀아미노)메틸]-페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 (56 mg)의 용액에 에틸 아세테이트 (0.5 ml) 중 4 N 염화수소를 첨가하고 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름 (5 ml)과 포화 수성 중탄산수소나트륨 (5 ml) 사이에 분리하고, 수성층을 클로로포름 (5 ml)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 N-(4-{2-[4-(아미노메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (50 mg)를 수득하였다.
Figure pat00072
<제조 실시예 13>
에틸 4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일카르바메이트 히드로클로라이드의 합성
단계 1: 에틸 4-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일카르바메이트
1,4-디옥산 (5 ml) 및 물 (10 ml) 중 에틸 4-(클로로메틸)-1,3-티아졸-2-일카르바메이트 (500 mg)의 혼합액을 3.5 시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 감압 하에 농축하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기상을 분리시키고 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 (2:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔 (10 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압 하에 증발시켜서 무색의 시럽 (450 mg, 98.2%)을 수득하였다.
Figure pat00073
단계 2: 에틸 4-포르밀-1,3-티아졸-2-일카르바메이트
클로로포름 (30 ml) 및 메탄올 (3 ml) 중 에틸 4-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일카르바메이트 (446 mg)의 혼합액에 실온에서 처리한 산화망간 (IV) 화학 물질 (1.92 g)을 분획으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일 온도에서 2 시간 동안 교반한 후에, 이어서 처리된 산화망간 (IV) 화학 물질 (250 mg)을 용액에 다시 첨가하고 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 산화망간 (IV)을 여과하여 제거하고 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 (4:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔 (10 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압 하에 증발시켜서 무색의 분말 (470 mg, 106.4%)을 수득하였다.
Figure pat00074
단계 3
에틸 4-[2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일카르바메이트 (E-Z 혼합물)를 제조 실시예 1의 단계 5와 유사한 방식으로 수득하였다.
Figure pat00075
단계 4
에틸 4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일카르바메이트를 제조 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 수득하였다.
Figure pat00076
단계 5
에틸 4-[2-(4-{N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)-[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일카르바메이트를 제조 실시예 14의 단계 3과 유사한 방식으로 수득하였다.
Figure pat00077
단계 6
표제 화합물을 하기 제조 실시예 14의 단계 5와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pat00078
<제조 실시예 14>
N-{4-[2-(3-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-브로모-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1: N-{4-[2-(3-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (E-Z 혼합물)
N,N-디메틸포름아미드 (7 mL) 중 1-(브로모메틸)-3-니트로벤젠 (276 mg)의 용액에 트리페닐포스핀 (335 mg)을 실온에서 첨가하였다. 혼합액을 4 시간 동안 교반한 후에, 포타슘 tert-부톡시드 (172 mg) 및 N-(4-포르밀-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (217 mg)를 동일 온도에서 상기 용액에 연속해서 첨가하였다. 전체 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물에 붓고 1 N-염산으로 수성층의 pH를 7로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트 (4:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔 (10 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압 하에 증발시켜서 표제 화합물 (E-Z 혼합물) (323 mg, 87.4%)의 갈색 분말을 수득하였다.
Figure pat00079
단계 2: N-{4-[2-(3-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
메틸 알코올 (3 ml), 테트라히드로푸란 (6 ml), 및 아세트산 (1 ml)의 혼합 용매 중 N-{4-[2-(3-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (E,Z 혼합물) (315 mg)를 4.3 기압 하에 실온에서 3 시간 동안 탄소 상 10% 팔라듐 (50% 습윤, 200 mg) 상에서 수첨반응시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 물에 붓고, 수성 탄산수소나트륨으로 수성층의 pH를 9로 조정하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트 (2:1 내지 1:1)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔 (9 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압 하에 증발시켜서 시럽을 수득하였다. 목적하는 화합물의 시럽을 냉동기에서 고형물로 전환시켰다.
Figure pat00080
단계 3: N-{4-[2-(3-{[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
테트라히드로푸란 (3 ml) 중 N-{4-[2-(3-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (267 mg)의 용액에 N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복스아미딘 (317 mg)을 실온에서 첨가하였다. 혼합액을 동일 온도에서 3 일 동안 교반한 후에 이어서 감압 하에 증발시키고 생성된 잔류물을 n-헥산과 에틸 아세테이트 (4:1 내지 3:2)의 혼합 용매를 사용하여 실리카 겔 (10 g) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 수집하고 감압 하에 증발시켜서 무색의 발포체로서 표제 화합물 (316 mg, 61.4%)을 수득하였다.
Figure pat00081
단계 4: N-{4-[2-(3-{[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노-(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-브로모-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드
메탄올 (3 ml) 중 N-{4-[2-(3-{[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (115 mg)의 현탁액에 N-브로모숙신이미드 (44.7 mg)를 실온에서 첨가하였다. 혼합액을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반한 후에, 생성된 침전물을 여과하여 수집하고 디이소프로필 에테르 및 n-헥산 (1:1)의 혼합 용매로 세척하였다. 백색 분말로서 표제 화합물 (70 mg, 수득하였다.
Figure pat00082
단계 5
디클로로메탄 (0.5 ml) 중 N-{4-[2-(3-{[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-브로모-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (64 mg)의 용액에 1,4-디옥산 (2 ml) 중 4 N-염화수소를 실온에서 적가하였다. 동일 온도에서 20 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 최소한의 메탄올에 용해시키고 상기 용액을 에틸 아세테이트로 점차적으로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 무색의 분말 (37 mg, 80.4%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00083
<제조 실시예 15>
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-브로모-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1-a
하기 제조 실시예 18의 단계 5와 유사한 방식으로 제조 실시예 1의 단계 6의 화합물로부터 디-tert-부틸 {[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00084
단계 1-b
하기 제조 실시예 18의 단계 5와 유사한 방식으로 제조한 디-tert-부틸 {[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트 (310 mg)를 질소 분위기 하에 메탄올 (6 ml) 및 테트라히드로푸란 (3 ml) 중에 용해시켰다. 이어서 N-브로모숙신이미드 (164 mg)를 0 ℃에서 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 클로로포름 및 포화 탄산수소나트륨 용액을 잔류물에 첨가하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 n-헥산 / 에틸 아세테이트 (2:1)로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 무정형 물질로서 디-tert-부틸 {[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-브로모-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]-메틸리덴}비스카르바메이트 (271.4 mg)를 수득하였다.
Figure pat00085
단계 2
디-tert-부틸 {[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-브로모-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트 (113 mg) 및 1,4-디옥산 용액 (2 ml) 중 4 N 염산을 질소 분위기 하에 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하여 연황색 무정형 고형물로서 N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-브로모-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 히드로클로라이드 (16.8 mg)를 수득하였다.
Figure pat00086
<제조 실시예 16>
N-[4-(2-{4-[(아미노옥시)메틸]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드의 합성
단계 1
[4-(메톡시카르보닐)벤질](트리페닐)포스포늄 브로마이드 (6.06 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml)를 질소 분위기 하에 합하였다. 이어서 포타슘 tert-부톡시드 (1.66 g) 및 제조 실시예 1의 단계 4와 유사한 방식으로 제조한 N-(4-포르밀-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (2.1 g)를 0 ℃에서 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1 N-염산, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 클로로포름 / 메탄올 (20:1 내지 10:1)로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 에틸 에테르로 분쇄하여 무색의 고형물로서 메틸 4-{(Z)-2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에테닐}벤조에이트 및 메틸 4-{(E)-2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에테닐}벤조에이트 (Z:E = 3:1)의 혼합물 (4.05 g)을 수득하였다.
Figure pat00087
단계 2
제조 실시예 9의 단계 2와 유사한 방식으로 메틸 4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}벤조에이트를 제조하였다.
Figure pat00088
단계 3
무수 테트라히드로푸란 (36 ml) 중 메틸 4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}벤조에이트 (1.8 g)의 교반 용액에 톨루엔 (20.7 ml) 중 1.0 M 디이소부틸알루미늄 수소화물 용액을 질소 분위기 하에 -78 ℃에서 15 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 반응물을 물 (1 ml)로 켄칭하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류 고형물을 에틸 에테르로 세척하여 무색의 고형물로서 N-(4-{2-[4-(히드록시메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (1.03 g)를 수득하였다.
Figure pat00089
단계 4
N-(4-{2-[4-(히드록시메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (250 mg), 2-히드록시-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (155 mg), 트리페닐포스핀 (249 mg) 및 테트라히드로푸란 (5 ml)을 질소 분위기 하에 합하고, 이어서 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.15 ml)를 0 ℃에서 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 클로로포름 / 메탄올 (20:1)로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 에틸 아세테이트로 분쇄하여 무색의 고형물로서 N-{4-[2-(4-{[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)옥시]메틸}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (218.2 mg)를 수득하였다.
mp. 225 - 226 ℃
Figure pat00090
단계 5
N-{4-[2-(4-{[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)옥시]메틸}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (200 mg), 메틸히드라진 (0.038 ml) 및 디클로로메탄 (4 ml)을 질소 분위기 하에 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 진공 하에 여과하였다. 여과액을 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 고형물을 아세토니트릴로 세척하여 무색의 고형물로서 N-[4-(2-{4-[(아미노옥시)메틸]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 (81.8 mg)를 수득하였다.
Figure pat00091
<제조 실시예 17>
N-{4-[2-(4-{[(메틸렌아미노)옥시]메틸}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
제조 실시예 16과 유사한 방식으로 제조한 N-[4-(2-{4-[(아미노옥시)메틸]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 (30 mg), 37% 포름알데히드 (8 μl) 및 무수 메탄올 (1 ml)을 질소 분위기 하에 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 클로로포름 / 메탄올 (20:1)로 제조 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 에틸 에테르로 분쇄하여 무색의 고형물로서 N-{4-[2-(4-{[(메틸렌아미노)옥시]메틸}-페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (20.9 mg)를 수득하였다.
Figure pat00092
<제조 실시예 18>
N-{5-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
물 (11 ml) 중 1,1,3,3-테트라메톡시프로판 (10 g) 및 염산 농축액 (0.43 ml)의 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 브롬 (3.14 ml)을 상기 용액에 실온에서 50 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류 고형물을 물로 세척하여 황색 고형물로서 2-브로모말론알데히드 (3.6 g)를 수득하였다.
Figure pat00093
단계 2
N'-((E)-에타노일)카르밤이미도티오산 (2.74 g) 및 아세톤 (20 ml)을 질소 분위기 하에 합하였다. 이어서 2-브로모말론알데히드 (3.5 g)를 환류 하에 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류하고 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 진공 하에 여과하였다. 고형물을 물 및 아세톤으로 세척하고, 용리제로서 클로로포름 / 메탄올 (20:1)로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회-백색 고형물로서 N-(5-포르밀-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (1.21 g)를 수득하였다.
Figure pat00094
단계 3
제조 실시예 1의 단계 5와 유사한 방식으로 N-{5-[(Z)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00095
단계 4
에틸 아세테이트 (100 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중 N-{5-[(Z)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (1 g) 및 10% 팔라듐 탄소 (1.04 g)의 혼합물을 4 기압 수소 하에 주변 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 클로로포름 / 메탄올 (30:1 ⇒ 20:1)로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 에틸 에테르로 분쇄하여 회-백색 고형물로서 N-{5-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (240.9 mg)를 수득하였다.
Figure pat00096
단계 5
N-{5-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (100 mg), N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복스아미딘 (119 mg), N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 및 테트라히드로푸란 (2 ml)을 질소 분위기 하에 합하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 n-헥산 / 에틸 아세테이트 (1:2)로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 고형물로서 디-tert-부틸 {[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-5-일]에틸}페닐)아미노]-메틸리덴}비스카르바메이트 (93.9 mg)를 수득하였다.
Figure pat00097
단계 6
제조 실시예 15의 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
mp. 105 - 107 ℃
Figure pat00098
<제조 실시예 19>
N-{4-[2-(4-{[이미노(메틸아미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
제조 실시예 4와 유사한 방식으로 제조한 메틸 N-(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)이미도티오카르바메이트 히드로요오다이드 (50 mg), 메탄올 (0.056 ml) 및 에탄올 (1 ml) 중 40% 메틸아민의 혼합물을 주변 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과하고 에탄올로 세척하여 N-{4-[2-(4-{[이미노(메틸아미노)메틸]아미노}페닐)-에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (18 mg)를 수득하였다.
Figure pat00099
<제조 실시예 20>
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)-메틸]아미노}페닐)에틸]-5-클로로-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 18의 단계 5와 유사한 방식으로 제조한 디-tert-부틸 {[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트 (150 mg)를 질소 분위기 하에 메탄올 (1.5 ml) 및 테트라히드로푸란 (3 ml) 중에 용해시켰다. 이어서 N-클로로숙신이미드 (59.7 mg)를 0 ℃에서 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 29 시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트 중에 희석하였다. 유기 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 고형물을 에틸 에테르로 세척하여 회-백색 고형물로서 디-tert-부틸 {[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-클로로-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트 (111 mg)를 수득하였다.
Figure pat00100
단계 2
제조 실시예 15의 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00101
<제조 실시예 21>
N-(4-{2-[4-({[아미노(이미노)메틸]아미노}메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 12와 유사한 방식으로 제조한 N-(4-{2-[4-(아미노메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (20 mg) , N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복스아미딘 (23 mg) 및 테트라히드로푸란 (0.5 ml)의 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 용리제로서 클로로포름으로 실리카-겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 결정성 잔류물을 수집하고 디이소프로필 에테르로 세척하여 디-tert-부틸{[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}벤질)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트 (22 mg)를 수득하였다.
Figure pat00102
단계 2
1,4-디옥산 (0.5 ml) 중 디-tert-부틸{[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}벤질)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트 (20 mg), 디클로로메탄 (2 방울) 및 4 N 염화수소의 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과하고 1,4-디옥산으로 세척하여 N-(4-{2-[4-({[아미노(이미노)메틸]아미노}-메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (13 mg)를 수득하였다.
Figure pat00103
<제조 실시예 22>
에틸 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 히드로클로라이드의 합성
단계 1
에틸 4-클로로-3-옥소부타노에이트 (35 g)를 디클로로메탄 (70 ml) 중에 용해시키고 이어서 디클로로메탄 (20 ml) 중 술푸릴 클로라이드 (17.1 ml)를 상기 용액에 질소 분위기 하에 0 ℃에서 15 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류 오일, N'-((E)-에타노일)카르밤이미도티오산 (25.1 g) 및 아세톤 (600 ml)을 합하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 고형물을 물 및 이소프로필 에테르로 세척하여 연황색 고형물로서 에틸 2-(아세틸아미노)-4-(클로로메틸)-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (21.2 g)를 수득하였다.
Figure pat00104
단계 2
에틸 2-(아세틸아미노)-4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-5-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 에틸 2-(아세틸아미노)-4-(클로로메틸)-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (1.0 g, 3.81 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀 (1.2 g, 4.57 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 65 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 5 ℃에서 혼합물에 포타슘 tert-부톡시드 (555 mg, 4.95 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 5 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. p-니트로벤즈알데히드 (805 mg, 5.33 mmol)를 5 ℃에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 물로 켄칭하고 혼합물을 여과하여 황색 고형물로서 표제 화합물 (1.0 g, 72.7%)을 수득하였다.
Figure pat00105
단계 3
제조 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 에틸 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-카르복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00106
단계 4
제조 실시예 18의 단계 5와 유사한 방식으로 에틸 2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노][(tert-부톡시카르보닐)이미노]메틸}-아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-카르복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00107
단계 5
제조 실시예 15의 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00108
<제조 실시예 23>
N-{4-[2-(4-{[(에틸아미노)(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
제조 실시예 19와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00109
<제조 실시예 24>
벤질 4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-카르바메이트의 합성
단계 1
에틸 2-아미노-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (5 g), 피리딘 (3.36 ml) 및 디클로로메탄 (50 ml)의 빙-냉 혼합물에 벤질옥시카르보닐 클로라이드 (3.1 ml)를 첨가하고 상기 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산수소나트륨 (30 ml)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 결정성 잔류물을 수집하고 디이소프로필 에테르로 세척하여 에틸 2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (5.1 g)를 수득하였다.
Figure pat00110
단계 2
제조 실시예 6의 단계 2와 유사한 방식으로 벤질 4-(히드록시메틸)-1,3-티아졸-2-일카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00111
단계 3
제조 실시예 6의 단계 3과 유사한 방식으로 벤질 4-포르밀-1,3-티아졸-2-일카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00112
단계 4
제조 실시예 6의 단계 4와 유사한 방식으로 벤질 4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일카르바메이트를 수득하였다.
Figure pat00113
단계 5
벤질 4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일카르바메이트 (1.4 g), 탄소 상 팔라듐 (140 mg) 및 메탄올 (2 ml)의 혼합물을 수소 분위기 (4 atm) 하에 주변 온도에서 8 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 진공 하에 농축하여 벤질 4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일카르바메이트 (1.2 g)를 수득하였다.
Figure pat00114
단계 6
에틸 아세테이트 (0.018 ml) 및 에탄올 (1 ml) 중 벤질 4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일카르바메이트 (25 mg), 시안아미드 (6.0 mg), 4 N 염화수소의 혼합물을 100 ℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트 (5 ml) 및 포화 수성 중탄산수소나트륨 (5 ml)을 첨가하였다. 침전된 고형물을 여과하고 에틸아세테이트 및 물로 세척하여 벤질 4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-카르바메이트 (15 mg)를 수득하였다.
Figure pat00115
<제조 실시예 25>
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
실시예 24의 단계 4와 유사한 방식으로 제조한 벤질 4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일카르바메이트 (2.7 g) 및 6 N 염산 (50 ml)을 합하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 침전물을 진공 하에 여과하였다. 고형물을 물 및 아세토니트릴로 세척하여 황색 고형물로서 4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-아민 (1.34 g)을 수득하였다.
Figure pat00116
단계 2
4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-아민 (300 mg) 및 N,N-디메틸아닐린 (4 ml)을 질소 분위기 하에 합하고 이어서 벤조일 클로라이드 (0.31 ml)를 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 용액을 1 N 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 고형물을 에틸 에테르로 세척하여 황색 고형물로서 N-{4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아미드 (298.6 mg)를 수득하였다.
Figure pat00117
단계 3
제조 실시예 9의 단계 2와 유사한 방식으로 N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}벤즈아미드를 제조하였다.
Figure pat00118
단계 4
제조 실시예 18의 단계 5와 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {[(4-{2-[2-(벤조일아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00119
단계 5
제조 실시예 15의 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00120
<제조 실시예 26>
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
4-(메틸술파닐)벤즈알데히드 (31.8 g), (아세틸아미노)아세트산 (24.5 g) 및 아세트산 무수물 (35 ml)을 합하고 이어서 소듐 아세테이트 (8.57 g)를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 교반하면서 빙수 및 에틸 아세테이트에 붓고 진공 하에 여과하였다. 여과액을 분리시켰다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물 및 앞서 수득한 고형물을 합하고 혼합물을 용리제로서 클로로포름 / 에틸 아세테이트 (30:1)로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 이소프로필 에테르로 분쇄하여 갈색 고형물로서 (4Z)-2-메틸-4-(4-(메틸술파닐)벤질리덴)-1,3-옥사졸-5(4H)-온 (17.8 g)을 수득하였다.
Figure pat00121
단계 2
(4Z)-2-메틸-4-(4-(메틸술파닐)벤질리덴)-1,3-옥사졸-5(4H)-온 (17.5 g), 1,4-디옥산 (100 ml) 및 4 N-염산 (27 ml)을 합하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 및 물을 잔류물에 첨가하고, 침전물을 진공 하에 여과하여 연황색 고형물로서 3-(4-(메틸술파닐)페닐)-2-옥소프로판산 (6.7 g)을 수득하였다.
Figure pat00122
단계 3
3-(4-(메틸술파닐)페닐)-2-옥소프로판산 (16.2 g), N,N-디메틸포름아미드 (81 ml) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (11.5 ml)을 0 ℃에서 질소 분위기 하에 합하였다. 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 요오도메탄 (9.59 ml)을 상기 용액에 동일 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고 1 N-염산에 붓고 에틸 아세테이트 (두 번)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 클로로포름 / 에틸 아세테이트 (30:1)로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 이소프로필 에테르 / n-헥산으로 분쇄하여 암황색 고형물로서 메틸 3-(4-(메틸술파닐)페닐)-2-옥소프로파노에이트 (8.6 g)를 수득하였다.
Figure pat00123
단계 4
메틸 3-(4-(메틸술파닐)페닐)-2-옥소프로파노에이트 (2.84 g), 피리디늄 트리브로마이드 (4.95 g), 디클로로메탄 (140 ml) 및 아세트산 (0.5 ml)을 질소 분위기 하에 0 ℃에서 합하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (두 번). 합한 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류 오일을 에탄올 (55 ml) 중에 용해시키고, 이어서 티오우레아 (1.25 g)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 질소 분위기 하에 환류하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후에, 물을 상기 용액에 첨가하였다. 침전물을 진공 하에 여과하여 갈색 고형물로서 메틸 2-아미노-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (2.67 g)를 수득하였다.
Figure pat00124
단계 5
메틸 2-아미노-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (8.8 g)를 피리딘 (88 ml) 중에 용해시키고, 이어서 아세틸 클로라이드 (6.7 ml)를 질소 분위기 하에 0 ℃에서 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각시킨 후에, 물을 용액에 첨가하였다. 침전물을 진공 하에 여과하고 고형물을 에틸 에테르로 세척하여 회-백색 고형물로서 메틸 2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (9.3 g)를 수득하였다.
Figure pat00125
단계 6
메틸 2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (200 mg)를 테트라히드로푸란 (2 ml) 중에 용해시키고 이어서 리튬 알루미늄 수소화물 (35.3 mg)을 0 ℃에서 상기 용액에 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 실온에서 30 분 동안 교반하고 메탄올로 켄칭하였다. 에틸 아세테이트 및 1 N 염산을 상기 혼합물에 첨가하고 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (두 번). 합한 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 고형물을 메탄올 (0.4 ml) 및 클로로포름 (7 ml) 중에 용해시켰다. 이어서 산화망간 (IV) (1.08 g)을 용액에 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물 을 용리제로서 클로로포름 / 메탄올 (20:1)로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 무정형 물질로서 N-{4-포르밀-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (153.6 mg)를 수득하였다.
Figure pat00126
단계 7
제조 실시예 9의 단계 1과 유사한 방식으로 N-{5-[4-(메틸티오)페닐]-4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00127
단계 8
포타슘 퍼옥시모노술페이트 (408 mg)를 물 (1 ml) 및 테트라히드로푸란 (1 ml) 중에 현탁하고 이어서 테트라히드로푸란 (3 ml) 중 N-{5-[4-(메틸티오)페닐]-4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (182 mg)를 0 ℃에서 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 물을 현탁액에 첨가하였다. 침전물을 진공 하에 여과하였다. 고형물을 물 및 에틸 아세테이트로 세척하여 황색 고형물로서 N-{5-[4-(메틸술포닐)페닐]-4-[(E)-2-(4-니트로페닐)에테닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (83 mg)를 수득하였다.
Figure pat00128
단계 9
제조 실시예 9의 단계 2와 유사한 방식으로 N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00129
단계 10
제조 실시예 18의 단계 5와 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(4-(메틸술포닐)페닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00130
단계 11
제조 실시예 15의 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00131
<제조 실시예 27>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 22의 단계 3과 유사한 방식으로 제조한 에틸 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (310 mg)를 테트라히드로푸란 (6 ml) 중에 질소 분위기 하에 용해시켰다. 이어서 테트라히드로푸란 (1 ml) 중 디(tert-부틸)디카르보네이트 (223 mg)를 실온에서 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 고형물을 에틸 에테르로 세척하여 회-백색 고형물로서 에틸 2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}-에틸)-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (370.7 mg)를 수득하였다.
Figure pat00132
단계 2
에틸 2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (3 g), 1 N-수산화나트륨 수용액 (17.3 ml) 및 에탄올 (30 ml)를 합하고 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 상기 수용액을 1 N-염산으로 산성화시키고 (pH=4), 에틸 아세테이트로 추출하였다 (두 번). 합한 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 고형물을 피리딘 (45 ml) 중에 용해시키고, 이어서 아세틸 클로라이드 (1.48 ml)를 질소 분위기 하에 0 ℃에서 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반하고, 피리딘을 진공 하에 제거하였다. 물을 잔류물에 첨가하고 1 N-염산으로 산성화시켰다. 침전물을 진공 하에 수집하였다. 고형물을 물 및 에틸 에테르로 세척하여 회-백색 고형물로서 2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)-아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-카르복실산 (2.23 g)을 수득하였다.
Figure pat00133
단계 3
2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-카르복실산 (80 mg), 에탄올 용액 (0.02 ml) 중 30% 메틸아민, 1-히드록시벤조트리아졸 (29.3 mg) 및 디클로로메탄 (1 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (39.7 mg)의 혼합물을 주변 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액에 붓고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 회-백색 무정형 물질로서 tert-부틸 4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(메틸아미노)카르보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐카르바메이트 (92.8 mg)를 수득하였다.
Figure pat00134
단계 4
tert-부틸 4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(메틸아미노)카르보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐카르바메이트 (95 mg) 및 트리플루오로아세트산 (2 ml)을 0 ℃에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름 중에 용해시켰다. 유기 용액을 1 N 수산화나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 클로로포름 / 메탄올 (10:1)로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회-백색 무정형 물질로서 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N-메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (49 mg)를 수득하였다.
Figure pat00135
단계 5
제조 실시예 18의 단계 5와 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(메틸아미노카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]-메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00136
단계 6
제조 실시예 15의 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00137
<제조 실시예 28>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-페닐-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-카르복실산 (80 mg), 아닐린 (0.019 ml), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (113 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.076 ml)의 혼합물을 주변 온도에서 21 시간 동안 55 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 고형물을 에틸 에테르로 세척하여 무색의 고형물로서 tert-부틸 4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(아닐리노카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐카르바메이트 (57.2 mg)를 수득하였다.
Figure pat00138
단계 2
제조 실시예 27의 단계 4와 유사한 방식으로 tert-부틸 4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(아닐리노카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐카르바메이트로부터 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N-페닐-1,3-티아졸-5-카르복스아미드를 제조하였다.
Figure pat00139
단계 3
제조 실시예 18의 단계 5와 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N-페닐-1,3-티아졸-5-카르복스아미드로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(아닐리노카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00140
단계 4
제조 실시예 27의 단계 6과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(아닐리노카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00141
<제조 실시예 29>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N,N-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 27의 단계 3과 유사한 방식으로 제조 실시예 27의 단계 2의 화합물로부터 tert-부틸 [4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]카르바메이트를 수득하였다.
Figure pat00142
단계 2
제조 실시예 27의 단계 4와 유사한 방식으로 tert-부틸 [4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]카르바메이트로부터 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N,N-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드를 제조하였다.
Figure pat00143
단계 3
제조 실시예 18의 단계 5와 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N,N-디메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00144
단계 4
제조 실시예 27의 단계 6과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(디메틸아미노)카르보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00145
<제조 실시예 30>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-벤질-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 27의 단계 3과 유사한 방식으로 제조 실시예 27의 단계 2의 화합물로부터 tert-부틸 [4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(벤질아미노)카르보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00146
단계 2
제조 실시예 27의 단계 4와 유사한 방식으로 tert-부틸 [4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(벤질아미노)카르보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]카르바메이트로부터 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N-벤질-1,3-티아졸-5-카르복스아미드를 제조하였다.
Figure pat00147
단계 3
제조 실시예 18의 단계 5와 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N-벤질-1,3-티아졸-5-카르복스아미드로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(벤질아미노)카르보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트를 수득하였다.
Figure pat00148
단계 4
제조 실시예 27의 단계 6과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(벤질아미노)카르보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트로부터 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00149
<제조 실시예 31>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-(4-니트로벤질)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
DMF (2 ml) 중 2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-카르복실산 (100 mg), (4-니트로벤질)아민 히드로클로라이드 (46.5 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (36.7 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (40.2 mg)의 혼합물을 주변 온도에서 73 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3에 붓고, CHCl3로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 연황색 고형물로서 tert-부틸{4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[(4-니트로벤질)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}카르바메이트 (123.7 mg)를 수득하였다.
Figure pat00150
단계 2
tert-부틸 {4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[(4-니트로벤질)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}카르바메이트 (135 mg) 및 TFA (2 ml)를 0 ℃에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 및 CHCl3 중에 용해시키고, 1 N-NaOH로 염기성 (pH=8)으로 만들었다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류 고형물을 물로 세척하여 연황색 고형물로서 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N-(4-니트로벤질)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (92.5 mg)를 수득하였다.
Figure pat00151
단계 3
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N-(4-니트로벤질)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 (83 mg), N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복스아미딘 (58.6 mg) 및 THF (1 ml)를 N2 분위기 하에 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 고형물을 AcOEt로 세척하여 회-백색 고형물로서 디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[(4-니트로벤질)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카르바메이트 (95.4 mg)를 수득하였다.
Figure pat00152
단계 4
디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[(4-니트로벤질)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카르바메이트 (70 mg) 및 1,4-디옥산 용액 (1.5 ml) 중 4 N HCl을 N2 분위기 하에 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 AcOEt로 세척하여 연녹색 고형물로서 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-(4-니트로벤질)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드 (63.7 mg)를 수득하였다.
Figure pat00153
<제조 실시예 32>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
DMF (2 ml) 중 2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-카르복실산 (120 mg), [4-(메틸티오)벤질]아민 (45.4 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (44 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (59.6 mg)의 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3에 붓고, CHCl3로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 CHCl3 / AcOEt (1:1)로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회-백색 고형물로서 tert-부틸 (4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[4-(메틸티오)벤질]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)카르바메이트 (163.5 mg)를 수득하였다.
Figure pat00154
단계 2
포타슘 퍼옥시모노술페이트 (264 mg)를 물 (1 ml) 및 THF (1 ml) 중에 현탁시키고, 이어서 THF (2 ml) 중 tert-부틸 (4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[4-(메틸티오)벤질]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)카르바메이트 (155 mg)를 0 ℃에서 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 이어서 물을 현탁액에 첨가하였다. 상기 용액을 AcOEt로 추출하였다 (두 번). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 회-백색 고형물로서 tert-부틸 (4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[4-(메틸술포닐)벤질]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)카르바메이트 (140.6 mg)를 수득하였다.
Figure pat00155
단계 3
제조 실시예 31의 단계 2와 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드를 제조하였다.
Figure pat00156
단계 4
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[4-(메틸술포닐)벤질]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00157
단계 5
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00158
<제조 실시예 33>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-카르복실산으로부터 tert-부틸 (4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00159
단계 2
제조 실시예 31의 단계 2와 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드를 제조하였다.
Figure pat00160
단계 3
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[4-(트리플루오로메틸)벤질]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00161
단계 4
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제화합물을 수득하였다.
Figure pat00162
<제조 실시예 34>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-(3-피리디닐)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 31의 단계 2와 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-카르복실산로부터 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-카르복실산을 제조하였다.
Figure pat00163
단계 2
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-카르복실산 (106 mg)를 THF (2 ml) 중에 N2 분위기 하에 현탁하였다. 비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (0.253 ml)를 실온에서 현탁액에 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복스아미딘 (119 mg)를 실온에서 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3 중에 용해시켰다. 유기 용액을 1 N-HCl, 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 고형물을 에틸 에테르로 세척하여 담갈색 고형물로서 2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노](tert-부톡시카르보닐)이미노메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-카르복실산 (115.8 mg)를 수득하였다.
Figure pat00164
단계 3
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00165
단계 4
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00166
<제조 실시예 35>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-(4-페녹시벤질)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[(4-페녹시벤질)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00167
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제화합물을 수득하였다.
Figure pat00168
<제조 실시예 36>
에틸 4-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}카르보닐)-1-피페라진카르복실레이트의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 에틸 4-[(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노][(tert-부톡시카르보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)카르보닐]-1-피페라진카르복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00169
단계 2
제조 실시예 48의 단계 2와 유사한 방식으로 표제화합물을 수득하였다.
Figure pat00170
<제조 실시예 37>
N-{5-[(4-아세틸-1-피페라지닐)카르보닐]-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(4-아세틸-1-피페라지닐)카르보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00171
단계 2
제조 실시예 48의 단계 2와 유사한 방식응로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00172
<제조 실시예 38>
N-(4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-{[4-(메틸술포닐)-1-피페라지닐]카르보닐}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 31의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[4-(메틸술포닐)-1-피페라지닐]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00173
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00174
<제조 실시예 39>
N-[4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-(4-티오모르폴리닐카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(4-티오모르폴리닐카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 수득하였다.
Figure pat00175
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00176
<제조 실시예 40>
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)카르보닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 2와 유사한 방식으로 제조 실시예 39의 단계 1에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)카르보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00177
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00178
<제조 실시예 41>
에틸 1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}카르보닐)-4-피페리딘카르복실레이트 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득한 화합물로부터 에틸 1-{[2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노][(tert-부톡시카르보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일]카르보닐}-4-피페리딘카르복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00179
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다
Figure pat00180
<제조 실시예 42>
1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}카르보닐)-4-피페리딘카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
에틸 1-[(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노][(tert-부톡시카르보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)카르보닐]-4-피페리딘카르복실레이트 (277.9 mg), 1 N-NaOH (1.01 ml) 및 1,4-디옥산 (3 ml)을 0 ℃에서 합하고 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N-HCl로 중화시키고, 유기 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류 수용액을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 증발시키고, 진공 하에 농축하여 담황색 무정형 물질로서 1-[(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노][(tert-부톡시카르보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)카르보닐]-4-피페리딘카르복실산 (262.4 mg)을 수득하였다.
Figure pat00181
단계 2
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[4-(아미노카르보닐)-1-피페리디닐]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00182
단계 3
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00183
<제조 실시예 43>
1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}카르보닐)-N-메틸-4-피페리딘카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 42의 단계 1에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({4-[(메틸아미노)카르보닐]-1-피페리디닐}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00184
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00185
<제조 실시예 44>
1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}카르보닐)-N,N-디메틸-4-피페리딘카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 42의 단계 1에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({4-[(디메틸아미노)카르보닐]-1-피페리디닐}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00186
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00187
<제조 실시예 45>
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-페닐-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
2-옥소-3-페닐프로판산 (20 g), DMF (100 ml) 및 DBU (18.2 ml)를 0 ℃에서 N2 분위기 하에 합하고, 상기 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 요오도메탄 (15.2 ml)을 0 ℃에서 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 1 N-HCl에 부었다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다 (두 번). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 CHCl3 / AcOEt (30:1)로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 IPE / n-헥산으로 분쇄하여 연황색 왁스로서 메틸 2-옥소-3-페닐프로파노에이트 (11.2 g)를 수득하였다.
Figure pat00188
단계 2
메틸 2-옥소-3-페닐프로파노에이트 (11 g), 피리디늄 트리브로마이드 (24.1 g), CH2Cl2 (490 ml) 및 AcOH (1.5 ml)를 0 ℃에서 N2 분위기 하에 합하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 물에 붓고 분배시켰다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 오일을 EtOH (190 ml) 중에 용해시키고 이어서 티오우레아 (6.11 g)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 1 시간 동안 환류시켰다. 0 ℃로 냉각시킨 후에, 물을 상기 용액에 첨가하였다. 침전물을 진공 하에 여과하여 회-백색 고형물로서 메틸 2-아미노-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (6.63 g)를 수득하였다.
Figure pat00189
단계 3
메틸 2-아미노-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (3 g)를 피리딘 (30 ml) 중에 용해시키고 이어서 아세틸 클로라이드 (2.73 ml)를 0 ℃에서 N2 분위기 하에 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 물을 0 ℃에서 상기 용액에 첨가하였다. 침전물을 진공 하에 여과하고, 고형물을 에틸 에테르로 세척하여 담갈색 고형물로서 메틸 2-(아세틸아미노)-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (2.37 g)를 수득하였다.
Figure pat00190
단계 4
메틸 2-(아세틸아미노)-5-페닐-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (2.34 g)를 THF (23 ml) 중에 현탁시키고, 이어서 리튬 알루미늄 히드라이드 (482 mg)를 0 ℃에서 상기 용액에 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고 MeOH로 켄칭하였다. AcOEt 및 1 N HCl을 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 추출하였다. 수성층을 AcOEt로 추출하였다 (두 번). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 고형물을 MeOH (5 ml) 및 CHCl3 (90 ml) 중에 용해시켰다. 이어서 산화 망간(IV) (11 g)을 N2 분위기 하에 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 CHCl3 / MeOH (20:1)로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무정형 물질로서 N-(4-포르밀-5-페닐-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (705.2 mg)를 갈색 수득하였다.
Figure pat00191
단계 5
1-(브로모메틸)-4-니트로벤젠 (1.03 g), 트리페닐포스핀 (1.25 g) 및 DMF (14 ml)를 N2 분위기 하에 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 이어서 포타슘 tert-부톡시드 (629 mg) 및 N-(4-포르밀-5-페닐-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (690 mg)를 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 1 N-HCl, 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 CHCl3 / AcOEt (1:1)로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 왁스로서 N-{4-[(E)-2-(4-니트로페닐)비닐]-5-페닐-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 및 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-5-페닐-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (E:Z = 2:1) (1.02 g)의 혼합물을 수득하였다.
Figure pat00192
단계 6
N-{4-[(E)-2-(4-니트로페닐)비닐]-5-페닐-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 및 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-5-페닐-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (E:Z = 2:1) (600 mg), 10% 팔라듐 탄소 (657 mg), MeOH (6 ml), THF (6 ml) 및 AcOH (1 ml)의 혼합물을 합하였다. 반응 혼합물을 3 atm H2 하에 실온에서 3.5 시간 동안 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 1 N-NaOH를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 담갈색 무정형 물질로서 N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-페닐-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (528.6mg)를 수득하였다.
Figure pat00193
단계 7
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-페닐-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00194
단계 8
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00195
<제조 실시예 46>
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-벤질-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
AcOEt (150 ml) 중 구리 (Ⅱ) 브로마이드 (9.75 g)의 현탁액에 CHCl3 75 ml 중 에틸 2-옥소-4-페닐부타노에이트 (3 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고 AcOEt / n-헥산 (1:1)으로 용리하는 짧은 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 황색 액체로서 에틸 3-브로모-2-옥소-4-페닐부타노에이트 (4.2 g)를 수득하였다.
Figure pat00196
단계 2
에틸 3-브로모-2-옥소-4-페닐부타노에이트 (5.8 g)를 EtOH (110 ml) 중에 용해시키고 이어서 티오우레아 (3.1 g)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류 고형물을 포화 NaHCO3 및 물 중에 현탁하였다 (pH=8). 고형물을 여과하여 수집하고 용리제로서 CHCl3 / MeOH (10:1)으로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 왁스로서 에틸 2-아미노-5-벤질-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (808.2 mg)를 수득하였다.
Figure pat00197
단계 3
제조 실시예 45의 단계 3과 유사한 방식으로 에틸 2-(아세틸아미노)-5-벤질-1,3-티아졸-4-카르복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00198
단계 4
에틸 2-(아세틸아미노)-5-벤질-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (1.0 g)를 THF (20 ml) 중에 용해시키고 이어서 리튬 보로히드라이드 (124 mg)를 0 ℃에서 상기 용액에 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 4.5 시간 동안 환류시키고 MeOH로 켄칭하였다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 용리제로서 CHCl3 / MeOH (20:1)로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류 무정형 물질을 MeOH (1 ml) 및 CHCl3 (8 ml) 중에 용해시켰다. 이어서 산화 망간 (IV) (1.26 g)을 N2 분위기 하에 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 CHCl3 / MeOH (20:1)으로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고형물로서 N-(5-벤질-4-포르밀-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (251 mg)를 수득하였다.
Figure pat00199
단계 5
제조 실시예 45의 단계 5와 유사한 방식으로 N-{5-벤질-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00200
단계 6
제조 실시예 45의 단계 6과 유사한 방식으로 N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-벤질-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00201
단계 7
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-벤질-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00202
단계 8
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00203
<제조 실시예 47>
N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
단계 1
3-(4-머캅토페닐)프로판산 (5 g), K2CO3 (11.4 g) 및 DMF (30 ml)를 합하고 0 ℃에서 N2 분위기 하에 요오도메탄 (5.12 ml)을 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반하고, 얼음물에 부었다. 상기 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 상기 유기층을 물 (두 번) 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 연황색 오일로서 메틸 3-[4-(메틸티오)페닐]프로파노에이트 (4.19 g)를 수득하였다.
Figure pat00204
단계 2
MeOH (3.67 ml) 중 소듐 메톡시드 28% 용액을 0 ℃에서 교반하면서 메틸 3-[4-(메틸티오)페닐]프로파노에이트 (4 g) 및 디에틸 옥살레이트 (5.17 ml)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 65 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 15% 수성 H2SO4 (35 ml)를 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 15 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 오일을 EtOH (20 ml) 중에 용해시키고, 농축 H2SO4 (0.4 ml)를 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, EtOH를 진공 하에 제거하였다. AcOEt 및 물을 잔류물에 첨가하고, 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 n-헥산 / AcOEt (6:1)으로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 액체로서 에틸 4-[4-(메틸티오)페닐]-2-옥소부타노에이트 (2.43 g)을 수득하였다.
Figure pat00205
단계 3
제조 실시예 46의 단계 1과 유사한 방식으로 에틸 3-브로모-4-[4-(메틸티오)페닐]-2-옥소부타노에이트를 제조하였다.
Figure pat00206
단계 4
제조 실시예 46의 단계 2와 유사한 방식으로 에틸 2-아미노-5-[4-(메틸티오)벤질]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00207
단계 5
제조 실시예 45의 단계 3과 유사한 방식으로 에틸 2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸티오)벤질]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00208
단계 6
제조 실시예 46의 단계 4와 유사한 방식으로 N-{4-포르밀-5-[4-(메틸티오)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00209
단계 7
제조 실시예 45의 단계 5와 유사한 방식으로 N-{5-[4-(메틸티오)벤질]-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00210
단계 8
제조 실시예 32의 단계 2와 유사한 방식으로 N-{5-[4-(메틸술포닐)벤질]-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00211
단계 9
제조 실시예 45의 단계 6과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00212
<제조 실시예 48>
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
단계 1
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 실시예 47에서 수득한 화합물로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00213
단계 2
디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트 (953 mg) 및 1,4-디옥산 용액 (10 ml) 중 4 N HCl을 N2 분위기 하에 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 및 AcOEt 중에 용해시켰다. 포화 NaHCO3로 상기 용액을 염기성으로 만들었다 (pH=8). 침전물을 진공 하에 여과하여 연황색 고형물로서 N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (667.7 mg)를 수득하였다.
Figure pat00214
<제조 실시예 49>
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 제조 실시예 48의 단계 1에서 수득한 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00215
<제조 실시예 50>
N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
단계 1
아세톤 (4.8 ml) 중 N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (247.6 mg)의 빙-냉 용액에 벤조일 이소티오시아네이트 (94.1 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고 상기 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류 무정형 물질을 EtOH (5 ml) 중에 용해시키고, 6 N-NaOH (0.288 ml)을 0 ℃에서 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 0 ℃에서 1 N-HCl로 중화시켰다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 에테르로 고형화하여 회-백색 고형물로서 N-{4-(2-{4-[(아미노카르보노티오일)아미노]페닐}에틸)-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (290.7 mg)를 수득하였다.
Figure pat00216
단계 2
N-{4-(2-{4-[(아미노카르보노티오일)아미노]페닐}에틸)-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (281.8 mg), 메틸 요오다이드 (0.0431 ml) 및 MeOH (3 ml)의 혼합물을 3.5 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt로 희석하고 30 분 동안 교반하였다. 침전된 결정을 여과하고 AcOEt로 세척하여 회-백색 무정형 고형물로서 메틸 N-[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]이미도티오카르바메이트 히드로요오다이드 (291.5 mg)를 수득하였다.
Figure pat00217
단계 3
제조 실시예 58과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00218
<제조 실시예 51>
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(에틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 47의 단계 1과 유사한 방식으로 4-(2-카르복시에틸)티오페놀로부터 에틸 3-[4-(에틸티오)페닐]프로파노에이트를 제조하였다.
Figure pat00219
단계 2
제조 실시예 47의 단계 2와 유사한 방식으로 에틸 4-[4-(에틸티오)페닐]-2-옥소부타노에이트를 제조하였다.
Figure pat00220
단계 3
제조 실시예 46의 단계 1과 유사한 방식으로 에틸 3-브로모-4-[4-(에틸티오)페닐]-2-옥소부타노에이트를 제조하였다.
Figure pat00221
단계 4
제조 실시예 46의 단계 2와 유사한 방식으로 에틸 2-아미노-5-[4-(에틸티오)벤질]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00222
단계 5
제조 실시예 45의 단계 3과 유사한 방식으로 에틸 2-(아세틸아미노)-5-[4-(에틸티오)벤질]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00223
단계 6
제조 실시예 46의 단계 4와 유사한 방식으로 N-{5-[4-(에틸티오)벤질]-4-포르밀-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00224
단계 7
제조 실시예 45의 단계 5와 유사한 방식으로 N-{5-[4-(에틸티오)벤질]-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00225
단계 8
제조 실시예 32의 단계 2와 유사한 방식으로 N-{5-[4-(에틸술포닐)벤질]-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00226
단계 9
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(에틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00227
단계 10
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00228
<제조 실시예 52>
에틸 {4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}카르바메이트의 합성
단계 1
N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (300 mg)를 N2 분위기 하에 THF (3 ml) 중에 용해시켰다. 이어서 THF (3 ml) 중 디(tert-부틸)디카르보네이트 (168 mg)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 실온에서 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 CHCl3 / AcOEt (1:1)으로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 회-백색 무정형 물질로서 tert-부틸 [4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸술포닐)-벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]카르바메이트 (248.5 mg)를 수득하였다.
Figure pat00229
단계 2
tert-부틸 [4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]-카르바메이트 (230 mg), 1 N-NaOH (1.09 ml) 및 EtOH (5 ml)를 합하고, 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 수용액을 1 N-HCl로 중화시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 CHCl3 / MeOH (30:1)으로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회-백색 무정형 물질로서 tert-부틸 [4-(2-{2-아미노-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]카르바메이트 (151.2 mg)를 수득하였다.
Figure pat00230
단계 3
tert-부틸 [4-(2-{2-아미노-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]카르바메이트 (140 mg)를 N2 분위기 하에 피리딘 (2 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 에틸 클로로포르메이트 (30.2 ml)를 0 ℃에서 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt 중에 용해시키고, 1 N-HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 회-백색 무정형 물질로서 에틸 {4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}에틸)-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}카르바메이트 (155.8 mg)를 수득하였다.
Figure pat00231
단계 4
에틸 {4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}에틸)-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}카르바메이트 (140 mg) 및 1,4-디옥산 용액 (3 ml) 중 4 N HCl을 N2 분위기 하에 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 및 AcOEt 중에 용해시켰다. 혼합물을 1 N-NaOH로 염기성 (pH=8)으로 만들었다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 회-백색 무정형 물질로서 에틸 {4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}카르바메이트 (125.6mg)를 수득하였다.
Figure pat00232
단계 5
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-[(에톡시카르보닐)아미노]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00233
단계 6
제조 실시예 48의 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00234
<제조 실시예 53>
N-{4-{2-[4-(아미노메틸)페닐]에틸}-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
단계 1
[4-(메톡시카르보닐)벤질](트리페닐)포스포늄 브로마이드 (4.81 g) 및 DMF (60 ml)를 N2 분위기 하에 합하였다. 이어서 포타슘 tert-부톡시드 (1.32 g) 및 N-{4-포르밀-5-[4-(메틸티오)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (3 g)를 0 ℃에서 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 빙수에 붓고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 CHCl3 / AcOEt (2:1)로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 고형물을 AcOEt 중에 현탁하고, 현탁액을 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하여 황색 무정형 물질로서 메틸 4-((Z)-2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸티오)벤질]-1,3-티아졸-4-일}비닐)벤조에이트 (4.16 g)를 수득하였다.
Figure pat00235
단계 2
제조 실시예 32의 단계 2와 유사한 방식으로 메틸 4-((Z)-2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}비닐)벤조에이트를 제조하였다.
Figure pat00236
단계 3
제조 실시예 45의 단계 6과 유사한 방식으로 메틸 4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)벤조에이트를 제조하였다.
Figure pat00237
단계 4
무수 THF (40 ml) 중 메틸 4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)벤조에이트 (2 g)의 교반 용액에 톨루엔 (14.8 ml) 중 1.0 M 디이소부틸알루미늄 히드라이드 용액을 -78 ℃에서 N2 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고 이어서 MeOH로 켄칭하였다. AcOEt 및 1 N-HCl을 상기 혼합물에 첨가하고 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 CHCl3 / MeOH (20:1)으로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색의 고형물로서 N-{4-{2-[4-(히드록시메틸)페닐]에틸}-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (552.3 mg)를 수득하였다.
Figure pat00238
단계 5
N-{4-{2-[4-(히드록시메틸)페닐]에틸}-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (539.5 mg), CH2Cl2 (5 ml) 및 DMF (5 ml)를 N2 분위기 하에 합하였다. 이어서, Et3N (0.211 ml) 및 MsCl (0.108 ml)를 0 ℃에서 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, CHCl3로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 고형물을 에틸 에테르로 세척하여 회-백색 고형물로서 N-{4-{2-[4-(클로로메틸)페닐]에틸}-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (537.5 mg)를 수득하였다.
Figure pat00239
단계 6
N-{4-{2-[4-(클로로메틸)페닐]에틸}-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (150 mg)를 CH3CN (6 ml) 중에 현탁하고, 이어서 28% 암모니아 용액 (0.4 ml)을 0 ℃에서 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 진공 하에 농축시켰다. 잔류 고형물을 물로 세척하고, 용리제로서 CHCl3 / MeOH (10:1)으로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연황색 무정형 물질로서 N-{4-{2-[4-(아미노메틸)페닐]에틸}-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (32.1mg)를 수득하였다.
Figure pat00240
<제조 실시예 54>
N-{4-{2-[4-(4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일아미노)페닐]에틸}-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}-아세트아미드 (200 mg), 2-(메틸술파닐)-4,5-디히드로-1,3-티아졸 (62 mg), 농축 HCl (0.064 ml) 및 2-메톡시에탄올 (3 ml)의 혼합물을 N2 분위기 하에 120 ℃에서 13 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 염기성으로 만들었다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 CHCl3 / MeOH (10:1)으로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연황색 무정형 물질로서 N-{4-{2-[4-(4,5-디히드로-1,3-티아졸-2-일아미노)페닐]에틸}-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (139.8 mg)를 수득하였다.
Figure pat00241
<제조 실시예 55>
N-{4-{2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일아미노)페닐]에틸}-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (150 mg), 에틸 2-(메틸티오)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-카르복실레이트 (78.9 mg), AcOH (0.3 ml) 및 EtOH (3 ml)의 혼합물을 N2 분위기 하에 7 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 염기성으로 만들었다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 CHCl3 / MeOH (10:1)으로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 무정형 물질을 에틸 에테르로 고형화하여 회-백색 무정형 고형물로서 N-{4-{2-[4-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일아미노)페닐]에틸}-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (17.9 mg)를 수득하였다.
Figure pat00242
<제조 실시예 56>
N-{4-{2-[4-(에탄이미도일아미노)페닐]에틸}-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (200 mg), 메틸 에탄이미도티오에이트 히드로요오다이드 (202 mg) 및 MeOH (4 ml)을 N2 분위기 하에 합하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 CHCl3 / MeOH (10:1)로 NH 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 무정형 물질을 에틸 에테르로 고형화하여 연황색 무정형 고형물로서 N-{4-{2-[4-(에탄이미도일아미노)페닐]에틸}-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (102.4 mg)를 수득하였다.
Figure pat00243
<제조 실시예 57>
N-[4-(2-{4-[(이미노메틸)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드의 합성
N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (150 mg)를 THF (2 ml) 및 pH=7 완충액 (2 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, 에틸 이미도포르메이트 히드로클로라이드 (1.26 g)를 0 ℃에서 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 CH3CN / 물 (7:3)으로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 오일을 용리제로서 CHCl3 / MeOH (5:1)로 실리카 겔 크로마토그래피로 다시 정제하여 담갈색 오일로서 N-[4-(2-{4-[(이미노메틸)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 (110 mg)를 수득하였다.
Figure pat00244
<제조 실시예 58>
N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
메틸 N-(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)이미도티오카르바메이트 히드로요오다이드 (100 mg), 히드라진 모노히드레이트 (0.0525 ml) 및 THF (3 ml)의 혼합물을 실온에서 95 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 CHCl3 / MeOH (10:1)으로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연분홍색 고형물로서 N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (62.7 mg)를 수득하였다.
Figure pat00245
<제조 실시예 59>
N-(4-{2-[4-(2-아미노-2-이미노에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드의 합성
단계 1
제조 실시예 53의 단계 5와 유사한 방식으로 N-(4-{2-[4-(히드록시메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드로부터 N-(4-{2-[4-(클로로메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00246
단계 2
NaCN (115 mg), KI (130 mg) 및 물 (1.8 ml)을 합하고, 이어서 DMF (7 ml) 중 N-(4-{2-[4-(클로로메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (230 mg)의 용액을 상기 혼합물에 0 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, CHCl3로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 잔류 고형물을 에틸 에테르로 세척하여 무색의 고형물로서 N-(4-{2-[4-(시아노메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (149.1 mg)를 수득하였다.
Figure pat00247
단계 3
N-(4-{2-[4-(시아노메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (600 mg)를 MeOH (5 ml) 및 CHCl3 (5 ml) 중에 용해시키고, 이어서 HCl 기체를 교반하면서 0 ℃에서 5 분 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물 17 시간 동안 두고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 고형물을 에틸 에테르로 세척하여 회-백색 고형물로서 메틸 2-(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)에탄이미도에이트 히드로클로라이드 (632.5 mg)를 수득하였다.
Figure pat00248
단계 4
메틸 2-(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)에탄이미도에이트 히드로클로라이드 (600 mg)를 EtOH (12 ml) 중에 용해시켰다. 이어서 암모늄 클로라이드 (136 mg) 및 메탄올 (2 ml) 중 암모니아를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 4 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 현탁액을 진공 하에 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOH / 디에틸 에테르로 고형화하여 회-백색 고형물로서 N-(4-{2-[4-(2-아미노-2-이미노에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (338.6 mg)를 수득하였다.
Figure pat00249
단계 5
N-(4-{2-[4-(2-아미노-2-이미노에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (67 mg)를 물 (1 ml) 및 CH3CN (1 ml) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 포화 NaHCO3로 염기성 (pH=8)으로 만들고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 CH3CN / 물 (7:3)로 NH 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 회-백색 무정형 물질로서 N-(4-{2-[4-(2-아미노-2-이미노에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (26 mg)를 수득하였다.
Figure pat00250
<제조 실시예 60>
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸티오)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
단계 1
N-{5-[4-(메틸티오)벤질]-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 및 N-{5-[4-(메틸티오)벤질]-4-[(E)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (Z:E = 2:1) (570 mg)를 N2 분위기 하에 CH2Cl2 (6 ml) 중에 용해시켰다. 이어서 m-CPBA (254 mg)를 0 ℃에서 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 실온에서 교반하고, MeOH / CHCl3로 희석하였다. 유기 용액을 1 N-Na2CO3, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 황색 무정형 물질로서 N-{5-[4-(메틸술피닐)벤질]-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 및 N-{5-[4-(메틸술피닐)벤질]-4-[(E)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (Z:E = 2:1)의 혼합물 (282.8 mg)을 수득하였다.
Figure pat00251
단계 2
제조 실시예 45의 단계 6과 유사한 방식으로 N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-[4-(메틸술피닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00252
단계 3
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸술피닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00253
단계 4
제조 실시예 48의 단계 2와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00254
<제조 실시예 61>
N-{4-[4-(3-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)페닐]-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
디클로로메탄 (250 ml) 중 메틸 4-{[4-(메틸티오)페닐]아세틸}벤조에이트 (5 g)의 용액에 아세트산 (0.65 ml) 및 피리디늄 브로마이드 퍼브로마이드 (6.51 g)를 0 ℃에서 첨가하고 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하엿다. 반응 혼합물을 물 (250 ml)에 붓고 에틸 아세테이트 (250 ml)로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필에틸 에테르로 세척하고 여과로 수집하여 회-백색 고형물로서 메틸 4-{2-브로모[4-(메틸티오)페닐]아세틸}벤조에이트를 수득하였다.
Figure pat00255
단계 2
제조 실시예 46의 단계 2와 유사한 방식으로 메틸 4-{2-아미노-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3-티아졸-4-일}벤조에이트를 제조하였다.
Figure pat00256
단계 3
테트라히드로푸란 (4 ml) 중 메틸 4-{2-아미노-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3-티아졸-4-일}벤조에이트 (100 mg)의 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (21.3 mg)를 적가하고, 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (10 ml) 및 물 (3 ml)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하여 제거하고, 여과액을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 황색 고형물로서 다음 반응에 조 물질로서 사용되는 (4-{2-아미노-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3-티아졸-4-일}페닐)메탄올을 수득하였다.
Figure pat00257
단계 4
디클로로메탄 (1 ml) 중 (4-{2-아미노-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3-티아졸-4-일}페닐)메탄올 (89.3 mg)의 현탁액에 피리딘 (0.11 ml) 및 아세틸클로라이드 (42.5 μl)를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N-염산 (10 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ml × 2)로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 조 녹색 고형물 (77.6 mg)을 수득하였다. 디클로로메탄 (3 ml) 중 조 녹색 고형물의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (80.7 mg)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ml × 2)로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 갈색 고형물로서 4-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-4-일}벤질 아세테이트를 수득하였다.
Figure pat00258
단계 5
메탄올 (24 ml) 중 4-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-4-일}벤질 아세테이트 (1.218 g)의 현탁액에 포타슘 카르보네이트 (379 mg)를 20 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 0.1 N-염산 (27.4 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 클로로포름 (500 ml)으로 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 황색 고형물로서 N-{4-[4-(히드록시메틸)페닐]-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 수득하였다.
Figure pat00259
단계 6
메탄올 (0.6 ml) 및 클로로포름 (10 ml) 중 N-{4-[4-(히드록시메틸)페닐]-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (867.4 mg)의 용액에 산화망간 (IV) (6.65 g)을 20 ℃에서 N2 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 증발시켜 황색 고형물로서 다음 단계에 조 물질로서 사용되는 N-{4-(4-포르밀페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 수득하였다.
Figure pat00260
단계 7
클로로포름 (7 ml) 중 N-{4-(4-포르밀페닐)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (360 mg)의 현탁액에 (카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 (626 mg)를 20 ℃에서 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 헥산 / 에틸 아세테이트 (1:1-1:2)로 실리카 겔 (150 ml) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고형물로서 에틸 (2E)-3-(4-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-4-일}페닐)아크릴레이트를 수득하였다.
Figure pat00261
단계 8
테트라히드로푸란 (3 ml) 중 에틸 (2E)-3-(4-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-4-일}페닐)아크릴레이트 (306.5 mg)의 현탁액에 리튬 보로히드라이드 (271 mg)를 0 ℃에서 분획으로 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 6.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (50 ml) 및 클로로포름 (50 ml)의 혼합물에 0 ℃에서 부었다. 유기층을 분리시키고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 황색 고형물 (300 mg)을 수득하였다. 잔류물을 용리제로서 헥산 / 에틸 아세테이트 (1:2-1:5)로 실리카 겔 (80 ml) 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고형물로서 N-{4-[4-(3-히드록시프로필)페닐]-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 수득하였다.
Figure pat00262
단계 9
테트라히드로푸란 (0.7 ml) 중 N-{4-[4-(3-히드록시프로필)페닐]-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (75 mg)의 용액에 트리페닐포스핀 (68.5 mg) 및 카본 테트라브로마이드 (86.7 mg)를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 용리제로서 헥산 / 에틸 아세테이트 (1:2)로 실리카 겔 상에서 박-층 크로마토그래피로 정제하여 무색의 오일로서 N-{4-[4-(3-브로모프로필)페닐]-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 수득하였다.
Figure pat00263
단계 10
N,N-디메틸포름아미드 (0.82 ml) 중 N-{4-[4-(3-브로모프로필)페닐]-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (82 mg)의 용액에 프탈이미드 칼륨염 (30.8 mg)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20 ℃로 냉각시키고, 이어서 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 물질 (92.0 mg)을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 상의 박-층 크로마토그래피로 정제하여 N-{4-{4-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로필]페닐}-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 수득하였다.
Figure pat00264
단계 11
아세토니트릴 (0.5 ml) 중 N-{4-{4-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로필]페닐}-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (53.2 mg)의 용액에 히드라진 모노히드레이트 (46.1 μl)를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켰다. 혼합물에 클로로포름 (1 ml)을 첨가하고, 불용성 물질을 여과하여 제거하였다. 여과액을 용리제로서 클로로포름 / 메탄올 (10:1)로 NH 실리카 겔 상에서 박-층 크로마토그래피로 정제하여 황색 고형물로서 N-{4-[4-(3-아미노프로필)페닐]-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 수득하였다.
Figure pat00265
단계 12
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 ((E)-{[3-(4-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-4-일}페닐)프로필]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00266
단계 13
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00267
<제조 실시예 62>
N-{4-(2-{4-[(아미노옥시)메틸]페닐}에틸)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
단계 1
제조 실시예 53의 단계 1과 유사한 방식으로 N-{5-[4-(메틸티오)페닐]-4-포르밀-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드로부터 메틸 4-((E)-2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸티오)페닐]-1,3-티아졸-4-일}비닐)벤조에이트를 제조하였다.
Figure pat00268
단계 2
제조 실시예 32의 단계 2와 유사한 방식으로 메틸 4-((E)-2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-4-일}비닐)벤조에이트를 제조하였다.
Figure pat00269
단계 3
제조 실시예 45의 단계 6과 유사한 방식으로 메틸 4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)벤조에이트를 제조하였다.
Figure pat00270
단계 4
제조 실시예 53의 단계 4와 유사한 방식으로 N-{4-{2-[4-(히드록시메틸)페닐]에틸}-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00271
단계 5
N-{4-{2-[4-(히드록시메틸)페닐]에틸}-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (100 mg), N-히드록시프탈이미드 (39.8 mg), 트리페닐포스핀 (64 mg) 및 테트라히드로푸란 (2 ml)을 질소 분위기 하에 합하고, 이어서, 디에틸 아조디카르복실레이트 (톨루엔 중 40 wt% 용액) (0.111 ml)를 0 ℃에서 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조 물질을 용리제로서 클로로포름 / 메탄올 (30:1)으로 실리카 겔 상에서 박-층 크로마토그래피로 정제하여 황색 발포체로서 N-{4-[2-(4-{[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)옥시]메틸}페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 수득하였다.
Figure pat00272
단계 6
N,N-디메틸포름아미드 (1.1 ml) 중 N-{4-[2-(4-{[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)옥시]메틸}페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (116.8 mg)의 용액에 메틸히드라진 (11.9 μl)을 N2 분위기 하에 첨가하고 20 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 침전물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 조 황색 고형물 (105.1 mg)을 수득하였다. 조 물질을 용리제로서 클로로포름 / 메탄올 (30:1)으로 실리카 겔 상에서 박-층 크로마토그래피로 정제하여 연황색 분말을 수득하였다. 수득한 분말을 아세토니트릴로 세척하고, 침전물을 여과로 수집하여 백색 고형물로서 N-{4-(2-{4-[(아미노옥시)메틸]페닐}에틸)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (8.4 mg)를 수득하였다.
Figure pat00273
<제조 실시예 63>
N-{4-{2-[4-({[아미노(이미노)메틸]아미노}메틸)페닐]에틸}-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 61의 단계 9와 유사한 방식으로 N-(4-[2-{4-(히드록시메틸)페닐}에틸]-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드로부터 N-{4-{2-[4-(브로모메틸)페닐]에틸}-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00274
단계 2
N,N-디메틸포름아미드 (1 ml) 중 N-{4-{2-[4-(브로모메틸)페닐]에틸}-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (70 mg)의 용액에 디포름이미드 나트륨염 (13.5 mg)을 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 2 번 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 조 디포름이미드 화합물을 수득하였다. 디포름이미드 화합물을 농축 염산 (200 μl), 에탄올 (2 ml) 및 메탄올 (0.5 ml) 중에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 3 시간 동안, 이어서 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 다음 단계에 조 물질로서 사용되는 조 N-{4-(2-{4-[아미노메틸]페닐}에틸)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 수득하였다.
Figure pat00275
단계 3
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 ((E)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)벤질]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00276
단계 4
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00277
<제조 실시예 64>
메틸 4-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)벤조에이트 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 47의 단계 2와 유사한 방식으로 에틸 4-(4-요오도페닐)-2-옥소부타노에이트를 제조하였다.
Figure pat00278
단계 2
제조 실시예 46의 단계 1과 유사한 방식으로 에틸 3-브로모-4-(4-요오도페닐)-2-옥소부타노에이트를 제조하였다.
Figure pat00279
단계 3
에틸 3-브로모-4-(4-요오도페닐)-2-옥소부타노에이트 (1.32 g)를 에탄올 (26 ml) 중에 용해시키고, 이어서 티오우레아 (244 mg)를 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 질소 분위기 하에 환류시켰다. 냉각시킨 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 조 물질을 디에틸 에테르로 분쇄하여 연황색 고형물로서 에틸 2-아미노-5-(4-요오도벤질)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 히드로브로마이드를 수득하였다.
Figure pat00280
단계 4
에틸 2-아미노-5-(4-요오도벤질)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 히드로브로마이드 (1.386 g)를 디클로로메탄 (14 ml) 중에 질소 분위기 하에 용해시켰다. 이어서, 피리딘 (0.765 ml) 및 아세틸 클로라이드 (0.336 ml)를 0 ℃에서 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기 용액을 1 N-염산, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하여 백색 고형물로서 에틸 2-(아세틸아미노)-5-(4-요오도벤질)-1,3-티아졸-4-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pat00281
단계 5
제조 실시예 46의 단계 4와 유사한 방식으로 N-[4-포르밀-5-(4-요오도벤질)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00282
단계 6
제조 실시예 45의 단계 5와 유사한 방식으로 N-{5-(4-요오도벤질)-4-[2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00283
단계 7
메탄올 (2.8 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5.5 ml) 중 N-{5-(4-요오도벤질)-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 및 N-{5-(4-요오도벤질)-4-[(E)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (Z:E = 2:1) (558.2 mg)의 혼합물의 용액에 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트 (49.6 mg), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (109 mg) 및 트리에틸아민 (308 μl)을 첨가하였다. 일산화탄소 기체를 상기 용액을 통해 25 ℃에서 30 분 동안 버블링시켰다. 이어서 반응 혼합물을 일산화탄소 분위기 하에 70 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켜 조 황색 발포체 (645 mg)를 수득하였다. 조 발포체를 용리제로서 톨루엔 / 에틸 아세테이트 (2:1-3:2)로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 에테르로 분쇄하여 황색 고형물로서 N-{5-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 및 N-{5-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-4-[(E)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (Z:E = 2:3)의 혼합물을 수득하였다.
Figure pat00284
단계 8
제조 실시예 45의 단계 6과 유사한 방식으로 메틸 4-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)벤조에이트를 제조하였다.
Figure pat00285
단계 9
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 메틸 4-[(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노][(tert-부톡시카르보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)메틸]벤조에이트를 제조하였다.
Figure pat00286
단계 10
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00287
<제조 실시예 65>
4-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-N,N-디메틸벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 52의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 64의 단계 8에서 수득된 화합물로부터 메틸 4-{[2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}벤조에이트를 제조하였다.
Figure pat00288
단계 2
메틸 4-{[2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}벤조에이트 (287.7 mg), 1 N-수산화나트륨 (1.41 ml) 및 에탄올 (2.9 ml)을 합하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 25 ℃로 냉각시킨 후, 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 수용액을 1 N-염산으로 산성화시키고 (pH=4), 침전물을 진공 하에 여과하여 312.5 mg의 담황색 고형물을 수득하였다. 고형물을 질소 분위기 하에 피리딘 (4.3 ml) 중에 용해시키고, 이어서, 0 ℃에서 아세틸 클로라이드 (0.12 ml)를 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, 피리딘을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물에 현탁하고, 1 N-염산으로 산성화시켰다. 침전물을 진공 하에 수거하였다. 고형물을 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 담황색 고형물로서 4-{[2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}벤조산을 수득하였다.
Figure pat00289
단계 3
0.5 ml의 디클로로메탄 중 4-{[2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}벤조산 (50 mg)의 용액에 메틸아민 히드로클로라이드 (10.7 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (20.4 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (55.3 ㎕)을 가하고, 이어서, 혼합물을 25 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10 ml의 클로로포름으로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필에테르로 분쇄하고, 여과로 수거하여 담황색 고형물로서 tert-부틸 {4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]벤질}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}카르바메이트를 수득하였다.
Figure pat00290
단계 4
tert-부틸 {4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]벤질}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}카르바메이트 (39.1 mg) 및 트리플루오로아세트산 (1 ml)을 0 ℃에서 합하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 클로로포름 (20 ml) 및 1 N-수산화나트륨 (10 ml)에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 황색 오일 (33.3 mg)을 수득하였다. 조 황색 오일, N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복스아미딘 (45.8 mg) 및 테트라히드로푸란 (0.5 ml)을 질소 분위기 하에 합하고, 혼합물을 25 ℃에서 34 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복스아미딘 (11 mg)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 용리제로서 클로로포름/메탄올 (20:1)로 실리카 겔 상에서 제조용 박층 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일로서 디-tert-부틸 [(E)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]벤질}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카르바메이트 (12.9 mg)를 수득하였다.
Figure pat00291
단계 5
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00292
<제조 실시예 66>
4-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-N-메틸벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 65의 단계 3과 유사한 방식으로 제조 실시예 65의 단계 2에서 수득된 화합물로부터 tert-부틸 {4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{4-[(메틸아미노)카르보닐]벤질}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00293
단계 2
제조 실시예 65의 단계 4와 유사한 방식으로 디-tert-부틸 [(E)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{4-[(메틸아미노)카르보닐]벤질}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00294
단계 3
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pat00295
<제조 실시예 67>
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 디히드로클로라이드의 합성
단계 1
아세트산 (3 ml) 중 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (500 mg)의 용액에 디메틸아민 히드로클로라이드 (169 mg) 및 파라포름알데하이드 (62.2 mg)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ (조 온도)에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH=9로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 용리제로서 디클로로메탄/메탄올 (100:1)→(20:1)으로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 조 화합물을 정제하여 황색 무정형 물질로서 N-{5-[(디메틸아미노)메틸]-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 수득하였다.
Figure pat00296
단계 2
제조 실시예 45의 단계 6과 유사한 방식으로 N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00297
단계 3
제조 실시예 45의 단계 7과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(디메틸아미노)메틸]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00298
단계 4
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00299
<제조 실시예 68>
N-{5-[(4-아세틸-1-피페라지닐)메틸]-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 디히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 67의 단계 1과 유사한 방식으로 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드로부터 N-{5-[(4-아세틸-1-피페라지닐)메틸]-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00300
단계 2
N-{5-[(4-아세틸-1-피페라지닐)메틸]-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (1080 mg), 메탄올 (2 ml), 테트라히드로푸란 (2 ml), 아세트산 (0.3 ml) 및 이어서 탄소 상의 10％ 팔라듐 (150 mg)을 질소 분위기 하에 합하였다. 혼합물을 25 ℃에서 3 atm 수소 하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축하여 조 물질을 수득하였다 (192.3 mg). 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 분홍색 무정형 물질을 수득하였다 (124.7 mg). 분홍색 무정형 물질 (124.7 mg), N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복스아미딘 (93.6 mg) 및 테트라히드로푸란 (2 ml)을 질소 분위기 하에 합하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 14 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 용리제로서 클로로포름/메탄올 (20:1)로 실리카 겔 상에서 제조용 박층 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 무색 오일로서 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(4-아세틸-1-피페라지닐)메틸]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트 (121.1 mg)를 수득하였다.
Figure pat00301
단계 3
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00302
<제조 실시예 69>
N-(4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-{[4-(메틸술포닐)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 디히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 67의 단계 1과 유사한 방식으로 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드로부터 N-{5-{[4-(메틸술포닐)-1-피페라지닐]메틸}-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00303
단계 2
제조 실시예 68의 단계 2와 유사한 방식으로 디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[4-(메틸술포닐)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00304
단계 3
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00305
<제조 실시예 70>
N-[4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-(4-티오모르폴리닐메틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 디히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 67의 단계 1과 유사한 방식으로 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드로부터 N-[4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-5-(4-티오모르폴리닐메틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00306
단계 2
제조 실시예 68의 단계 2와 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(4-티오모르폴리닐메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00307
단계 3
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00308
<제조 실시예 71>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-카르복실산으로부터 tert-부틸 (4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00309
단계 2
제조 실시예 31의 단계 2와 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드를 제조하였다.
백색 분말
Figure pat00310
단계 3
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
백색 분말
Figure pat00311
단계 4
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
백색 분말
Figure pat00312
<제조 실시예 72>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-카르복실산으로부터 tert-부틸 (4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00313
단계 2
제조 실시예 31의 단계 2와 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N-[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드를 제조하였다.
백색 분말
Figure pat00314
단계 3
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
백색 분말
Figure pat00315
단계 4
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
백색 분말
Figure pat00316
<제조 실시예 73>
2-(아세틸아미노)-N-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-카르복실산으로부터 tert-부틸 (4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00317
단계 2
제조 실시예 31의 단계 2와 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-N-[2-(아세틸아미노)에틸]-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드를 제조하였다.
백색 분말
Figure pat00318
단계 3
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[2-(아세틸아미노)에틸]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
백색 분말
Figure pat00319
단계 4
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
백색 분말
<제조 실시예 74>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-{2-[(메틸술포닐)아미노]에틸}-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-카르복실산으로부터 tert-부틸 [4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[({2-[(메틸술포닐)아미노]에틸}아미노)카르보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00321
단계 2
제조 실시예 31의 단계 2와 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-N-{2-[(메틸술포닐)아미노]에틸}-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드를 제조하였다.
백색 분말
Figure pat00322
단계 3
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[({2-[(메틸술포닐)아미노]에틸}아미노)카르보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트를 제조하였다.
백색 분말
Figure pat00323
단계 4
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
백색 분말
Figure pat00324
<제조 실시예 75>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]-N-메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득된 화합물로부터 디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필](메틸)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00325
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00326
<제조 실시예 76>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-{3-[벤질(메틸)아미노]-3-옥소프로필}-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득된 화합물로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[({3-[벤질(메틸)아미노]-3-옥소프로필}아미노)카르보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00327
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00328
<제조 실시예 77>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[4-(디메틸아미노)-4-옥소부틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득된 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[4-(디메틸아미노)-4-옥소부틸]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00329
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00330
<제조 실시예 78>
(2R)-1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}카르보닐)-N,N-디메틸-2-피롤리딘카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득된 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({(2R)-2-[(디메틸아미노)카르보닐]-1-피롤리디닐}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00331
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00332
<제조 실시예 79>
(2S)-1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}카르보닐)-N,N-디메틸-2-피롤리딘카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득된 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({(2S)-2-[(디메틸아미노)카르보닐]-1-피롤리디닐}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00333
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00334
<제조 실시예 80>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[2-(메틸술포닐)에틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득된 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[2-(메틸술포닐)에틸]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00335
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00336
<제조 실시예 81>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-(4-피리디닐메틸)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득된 화합물로부터 디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[(4-피리디닐메틸)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00337
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00338
<제조 실시예 82>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-(3-피리디닐메틸)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득된 화합물로부터 디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[(3-피리디닐메틸)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00339
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00340
<제조 실시예 83>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-{2-[(2-페닐아세틸)아미노]에틸}-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득된 화합물로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[({2-[(2-페닐아세틸)아미노]에틸}아미노)카르보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00341
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00342
<제조 실시예 84>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[5-(디메틸아미노)-5-옥소펜틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득된 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[5-(디메틸아미노)-5-옥소펜틸]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00343
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00344
<제조 실시예 85>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[3-(벤질아미노)-3-옥소프로필]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득된 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[3-(벤질아미노)-3-옥소프로필]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00345
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00346
<제조 실시예 86>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[6-(디메틸아미노)-6-옥소헥실]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득된 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[6-(디메틸아미노)-6-옥소헥실]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00347
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00348
<제조 실시예 87>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 디히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득된 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[3-(4-모르폴리닐)프로필]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00349
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00350
<제조 실시예 88>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득된 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[3-(2-옥소-1-피롤리디닐)프로필]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00351
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00352
<제조 실시예 89>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-헥실-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드이 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득된 화합물로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(헥실아미노)카르보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00353
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00354
<제조 실시예 90>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[4-옥소-4-(1-피페리디닐)부틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득된 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[4-옥소-4-(1-피페리디닐)부틸]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00355
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00356
<제조 실시예 91>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[4-(4-모르폴리닐)-4-옥소부틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득된 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[4-(4-모르폴리닐)-4-옥소부틸]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00357
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00358
<제조 실시예 92>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[4-(메틸술포닐)페닐]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득된 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[4-(메틸티오)페닐]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00359
단계 2
제조 실시예 32의 단계 2와 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[4-(메틸술포닐)페닐]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00360
단계 3
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00361
<제조 실시예 93>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득된 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-메틸-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00362
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00363
<제조 실시예 94>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[(1S)-1-벤질-2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득된 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[(1S)-1-벤질-2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00364
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00365
<제조 실시예 95>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-(히드록시메틸)-2-옥소에틸]-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득된 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[(1S)-2-(디메틸아미노)-1-(히드록시메틸)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00366
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00367
<제조 실시예 96>
2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-N-{(1S,2S)-1-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-히드록시프로필}-1,3-티아졸-5-카르복스아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득된 화합물로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[({(1S,2S)-1-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-히드록시프로필}아미노)카르보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00368
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00369
<제조 실시예 97>
(2S)-2-[({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}카르보닐)아미노]-N1,N1-디메틸펜탄디아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 34의 단계 2에서 수득된 화합물로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[({(1S)-4-아미노-1-[(디메틸아미노)카르보닐]-4-옥소부틸}아미노)카르보닐]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00370
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00371
<제조 실시예 98>
N-{4-[2-(4-{[이미노(메틸아미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
제조 실시예 58과 유사한 방식으로 제조 실시예 50의 단계 2에서 수득된 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00372
<제조 실시예 99>
(2S)-1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-N,N-디메틸-2-피롤리딘카르복스아미드 디히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-카르복실산으로부터 tert-부틸 {4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[메톡시(메틸)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00373
단계 2
5 내지 10 ℃ (빙냉하)에서 천천히 (15 분에 걸쳐) THF (80 mL) 중 단계 1에서 수득된 화합물 (3.93 g)의 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (499 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 5 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 1M 소듐 포타슘 타르트레이트 수용액 30 ml를 빙냉하에 천천히 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 담황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 IPE 및 EtOAc로 분쇄하여 담황색 분말로서 tert-부틸 (4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-포르밀-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)카르바메이트 (2.67g)를 수득하였다.
Figure pat00374
단계 3
디클로로메탄 (6 mL) 중 단계 2에서 수득된 화합물 (200 mg)의 용액에 (2S)-2-(N,N-디메틸아미노카르보닐)피롤리딘 히드로클로라이드 및 디이소프로필에틸아민 (0.27 ml)를 5 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (327 mg)를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 층을 감압하에 농축하였다. 용리제로서 혼합된 용매 (디클로로메탄/메탄올=15/1)로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 생성된 조 혼합물을 정제하여 담황색 무정형 물질로서 tert-부틸 (4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({(2S)-2-[(N,N-디메틸아미노)카르보닐]-1-피롤리디닐}메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)카르바메이트를 수득하였다.
Figure pat00375
단계 4
제조 실시예 31의 단계 2와 유사한 방식으로 (2S)-1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-N,N-디메틸-2-피롤리딘카르복스아미드를 제조하였다.
Figure pat00376
단계 5
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({(2S)-2-[(N,N-디메틸아미노)카르보닐]-1-피롤리디닐}메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00377
단계 6
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00378
<제조 실시예 100>
3-[({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)(메틸)아미노]-N,N-디메틸프로판아미드 디히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 99의 단계 3과 유사한 방식으로 제조 실시예 99의 단계 2에서 수득된 화합물로부터 tert-부틸 (4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({[3-(N,N-디메틸아미노)-3-옥소프로필]아미노}메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00379
단계 2
디클로로메탄 (1.5 mL) 중 단계 1에서 수득된 화합물 (100 mg)의 용액에 포르말린 (35％, 87.6 ㎕)을 첨가하였다. 이 현탁액에 0.05 ml의 MeOH를 첨가하였다. 이어서, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (433 mg)를 가하고, 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 및 1 N NaOH를 첨가하여 수성 상의 pH를 조정하였다 (약 pH 8 내지 9). 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래프 (용리제로서 CH2Cl2/MeOH 15/1의 혼합된 용매)로 생성된 오일을 정제하여 담황색 오일로서 tert-부틸 {4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[[3-(N,N-디메틸아미노)-3-옥소프로필](메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}카르바메이트 (90.4 mg)를 수득하였다.
Figure pat00380
단계 3
제조 실시예 31의 단계 2와 유사한 방식으로 3-[({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)(메틸)아미노]-N,N-디메틸프로판아미드를 제조하였다.
Figure pat00381
단계 4
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[[3-(N,N-디메틸아미노)-3-옥소프로필](메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00382
단계 5
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00383
<제조 실시예 101>
4-(2-{2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}에틸)-N,N-디메틸벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 53의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 99의 단계 2에서 수득된 화합물로부터 메틸 4-{2-[2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-일]비닐}벤조에이트를 제조하였다.
Figure pat00384
단계 2
제조 실시예 45의 단계 6과 유사한 방식으로 메틸 4-{2-[2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-일]에틸}벤조에이트를 제조하였다.
MS: 524.25(M+H)+
단계 3
제조 실시예 65의 단계 2와 유사한 방식으로 4-{2-[2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-일]에틸}벤조산을 제조하였다.
Figure pat00385
단계 4
제조 실시예 65의 단계 3과 유사한 방식으로 tert-부틸 (4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(2-{4-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}에틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00386
단계 5
제조 실시예 65의 단계 4와 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(2-{4-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}에틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00387
단계 6
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00388
<제조 실시예 102>
4-(2-{2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}에틸)-N-메틸벤즈아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 65의 단계 3과 유사한 방식으로 제조 실시예 101의 단계 3에서 수득된 화합물로부터 tert-부틸 (4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(2-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}에틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00389
단계 2
제조 실시예 65의 단계 4와 유사한 방식으로 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(2-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]페닐}에틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00390
단계 3
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00391
<제조 실시예 103>
메틸 N-[4-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)페닐]카르바메이트 히드로클로라이드의 합성
단계 1
톨루엔 (0.5 ml) 및 디옥산 (0.5 ml) 중 4-{[2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}벤조산 (50 mg)의 현탁액에 트리에틸아민 (28.1 ㎕) 및 디페닐포스포릴 아지드 (39.1 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 (1 ml)을 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 진공 하에 농축하였다. 용리제로서 클로로포름/메탄올 (20:1)로 실리카 겔 상에서 제조용 박층 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 메틸 N-(4-{[2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-일]메틸}페닐)카르바메이트 (17.2 mg)를 수득하였다.
Figure pat00392
단계 2
제조 실시예 65의 단계 4와 유사한 방식으로 디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{4-[(메톡시카르보닐)아미노]벤질}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00393
단계 3
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00394
<제조 실시예 104>
에틸 1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-4-피페리딘카르복실레이트 디히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 67의 단계 1과 유사한 방식으로 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드로부터 에틸 1-({2-(아세틸아미노)-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-4-피페리딘카르복실레이트를 제조하였다.
MS: 459.17(M+H)+
단계 2
제조 실시예 68의 단계 2와 유사한 방식으로 에틸 1-[(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노][(tert-부톡시카르보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)메틸]-4-피페리딘카르복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00395
단계 3
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00396
<제조 실시예 105>
에틸 1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-4-피페리딘카르복실레이트 히드로클로라이드의 합성
실시예 104와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
<제조 실시예 106>
4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)-N-[아미노(이미노)메틸]벤즈아미드의 합성
구아니딘 히드로클로라이드 (152 mg)를 DMF (3 ml) 중에 용해시키고, 이어서 28％ 소듐 메톡시드 메탄올 용액 (0.3 ml)을 실온에서 용액에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 메틸 4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)벤조에이트 (150 mg)를 실온에서 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 1 N-HCl로 중화시켰다. 침전물을 여과를 통해 수거하고, 용리제로서 CHCl3/MeOH (10:1)로 제조용 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 고형물을 에틸 에테르로 세척하여 회백색 고형물로서 4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)-N-[아미노(이미노)메틸]벤즈아미드 (36.6 mg)를 수득하였다.
mp. 108-109.5 ℃
Figure pat00397
<제조 실시예 107>
tert-부틸 (2-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}-2-옥소에틸)카르바메이트의 합성
제조 실시예 10의 단계 1과 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸로부터 표제 화합물을 제조하였다.
mp. 186-187.5 ℃
Figure pat00398
<제조 실시예 108>
N-[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]-2-아미노아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
제조 실시예 10의 단계 2와 유사한 방식으로 제조 실시예 107의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
mp. 142.5-144 ℃
Figure pat00399
<제조 실시예 109>
N-(4-{2-[4-(2-아미노에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
N-(4-{2-[4-(시아노메틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (1 g), 1 N-NaOH (7 ml) 및 EtOH (14 ml)를 합하고, 반응 혼합물을 8 시간 동안 환류시켰다. 실온에서 냉각시킨 후, 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 수용액을 1 N-HCl로 중화시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류 황색 왁스 (1.03 g)를 THF (10 ml) 중에 용해시키고, 이어서 리튬 알루미늄 히드라이드 (266 mg)를 0 ℃에서 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, MeOH로 켄칭하였다. 이어서 Na2SO4/10H2O를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하였다. 잔류 황색 무정형 물질 (835.5 mg)을 N2 분위기 하에 THF (10 ml) 및 DMF (10 ml) 중에 용해시켰다. 이어서 THF (5 ml) 중 디(tert-부틸)디카르보네이트 (841 mg)를 실온에서 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고 진공 하에 농축하여 황색 오일로서 tert-부틸 (2-{4-[2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}에틸)카르바메이트 (171.6 mg)를 수득하였다.
Figure pat00400
단계 2
제조 실시예 45의 단계 3과 유사한 방식으로 단계 1의 화합물로부터 tert-부틸 [2-(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)에틸]카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00401
단계 3
제조 실시예 10의 단계 2와 유사한 방식으로 단계 2의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00402
<제조 실시예 110>
N-(4-{2-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
N-(4-{2-[4-(2-아미노에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드 (7 mg), N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복스아미딘 (6.57 mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.00748 ml), THF (0.5 ml) 및 DMF (0.1 ml)를 N2 분위기 하에 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 43 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 용리제로서 n-헥산/AcOEt (1:1)로 제조용 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 무색 오일로서 디-tert-부틸 ((Z)-{[2-(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)에틸]아미노}-메틸리덴)비스카르바메이트 (5.9 mg)를 수득하였다.
Figure pat00403
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 1의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00404
<제조 실시예 111>
N-(4-{4-[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)술포닐]페닐}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
1-[4-(메틸티오)페닐]에타논 (5.5 g)을 AcOH (55 ml) 중에 용해시키고, 이어서 90％ 피리디늄 트리브로마이드 (11.8 g) 및 AcOH 중 30％ 히드로브롬산 (5.5 ml)을 0 ℃에서 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 물에 부었다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류 고형물 (8.03 g), 티오우레아 (3.78 g) 및 EtOH (55 ml)를 합하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 1.5 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 진공 하에 여과하였다. 고형물을 EtOH 및 물로 세척하여 담황색 고형물로서 4-[4-(메틸티오)페닐]-1,3-티아졸-2-아민 (7.48 g)을 수득하였다.
mp. 245-246 ℃
Figure pat00405
단계 2
제조 실시예 45의 단계 3과 유사한 방식으로 단계 1의 화합물로부터 N-{4-[4-(메틸티오)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
mp. 235-236 ℃
Figure pat00406
단계 3
N-{4-[4-(메틸티오)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (2 g)를 CH2Cl2 (20 ml) 중에 현탁하고, 이어서 3-클로로퍼옥시벤조산 (1.44 g)을 0 ℃에서 현탁액에 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 침전물을 진공 하에 여과하고, 고형물을 1 N-Na2CO3, 물 및 EtOH로 세척하여 무색 고형물로서 N-{4-[4-(메틸술피닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (2.80 g)를 수득하였다.
Figure pat00407
단계 4
N-{4-[4-(메틸술피닐)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (1.5 g), 소듐 아세테이트 (1.54 g), 및 아세트산 무수물 (30 ml)을 N2 분위기 하에 합하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 AcOEt로 희석하였다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류 고형물을 에틸 에테르/n-헥산으로 세척하여 회백색 고형물로서 ({4-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]페닐}티오)메틸 아세테이트 (811.2 mg)를 수득하였다.
Figure pat00408
단계 5
({4-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]페닐}티오)메틸 아세테이트 (40 mg)를 N2 분위기 하에 CH2Cl2 (0.6 ml) 및 MeOH (0.3 ml) 중에 용해시켰다. 이어서 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 (120 mg)를 0 ℃에서 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 및 CHCl3을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류 고형물을 에틸 에테르로 세척하여 무색 고형물로서 ({4-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]페닐}술포닐)메틸 아세테이트 (29.7 mg)를 수득하였다.
mp. 237-238 ℃
Figure pat00409
단계 6
({4-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]페닐}술포닐)메틸 아세테이트 (700 mg), THF (8 ml), MeOH (4 ml) 및 1 N-NaOH (1.98 ml)를 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 잔류 고형물을 에틸 에테르로 세척하여 무색 고형물로서 소듐 4-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]페닐술피네이트 (731 mg)를 수득하였다.
Figure pat00410
단계 7
소듐 4-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]페닐술피네이트(600 mg)를 N2 분위기 하에서 DMF (2 ml) 중에 용해시켰다. 이어서 2-브로모에탄올 (0.168 ml)을 0 ℃에서 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 AcOEt를 혼합물에 첨가하였다. 침전물을 진공 하에 여과하여 회백색 고형물로서 N-(4-{4-[(2-히드록시에틸)술포닐]페닐}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (80.2 mg)를 수득하였다.
Figure pat00411
단계 8
N-(4-{4-[(2-히드록시에틸)술포닐]페닐}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (200 mg), Et3N (0.102 ml) 및 CH2Cl2 (4 ml)를 N2 분위기 하에 합하고, 이어서 MsCl (0.05 ml)을 0 ℃에서 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. MeOH/CHCl3 및 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 잔류 고형물 (221.6 mg)을 CH3CN (10 ml) 중에 현탁하고, 이어서 28％ 암모니아 용액 (0.5 ml)을 0 ℃에서 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 실온에서 교반하고, 진공 하에 농축하였다. 용리제로서 [MeOH/CHCl3 (1:30), 이어서 NH4OH/MeOH/CHCl3 (1:10:60)]으로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하고 EtOH/에틸 에테르로 분쇄하여 회백색 고형물로서 N-(4-{4-[(2-아미노에틸)술포닐]페닐}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 (60.4 mg)를 수득하였다.
Figure pat00412
단계 9
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 단계 8의 화합물로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[2-({4-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]페닐}술포닐)에틸]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00413
단계 10
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 9의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00414
<제조 실시예 112>
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[3-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 31의 단계 1과 유사한 방식으로 3-(메틸술포닐)벤조산으로부터 N-메톡시-N-메틸-3-(메틸술포닐)벤즈아미드를 제조하였다.
Figure pat00415
단계 2
무수 THF (100 ml) 중 N-메톡시-N-메틸-3-(메틸술포닐)벤즈아미드 (5 g)의 교반된 용액에 N2 분위기 하에 -78 ℃에서 DIBALH (22.6 ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 이어서 0 ℃에서 MeOH로 켄칭하였다. AcOEt 및 1 N-HCl을 혼합물에 첨가하고, 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류 오일 (3.38 g), 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (6.87 g) 및 THF (68 ml)를 N2 분위기 하에 실온에서 합하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 AcOEt 중에 현탁하였다. 고형물을 여과하고, 여과액을 진공 하에 농축하였다. 용리제로서 n-헥산/AcOEt (2:1)로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 황색 오일로서 메틸 (2E)-3-[3-(메틸술포닐)페닐]아크릴레이트 (613.8 mg)를 수득하였다.
Figure pat00416
단계 3
메틸 (2E)-3-[3-(메틸술포닐)페닐]아크릴레이트 (600 mg), MeOH (6 ml) 및 이어서 10％ 팔라듐 탄소 (99.9 mg)를 N2 분위기 하에 합하였다. 반응 혼합물을 H2 분위기 (1 atm)하에 실온에서 7 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하였다. 용리제로서 n-헥산/AcOEt (1:1→1:2)로 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 무색 오일로서 메틸 3-[3-(메틸술포닐)페닐]프로파노에이트 (283.3 mg)를 수득하였다.
Figure pat00417
단계 4
제조 실시예 47의 단계 2와 유사한 방식으로 단계 3의 화합물로부터 에틸 4-[3-(메틸술포닐)페닐]-2-옥소부타노에이트를 제조하였다.
Figure pat00418
단계 5
제조 실시예 46의 단계 1과 유사한 방식으로 단계 4의 화합물로부터 에틸 3-브로모-4-[3-(메틸술포닐)페닐]-2-옥소부타노에이트를 제조하였다.
Figure pat00419
단계 6
제조 실시예 46의 단계 2와 유사한 방식으로 단계 5의 화합물로부터 에틸 2-아미노-5-[3-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pat00420
단계 7
제조 실시예 45의 단계 3과 유사한 방식으로 단계 6의 화합물로부터 에틸 2-(아세틸아미노)-5-[3-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00421
단계 8
에틸 2-(아세틸아미노)-5-[3-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (54.7 mg)를 N2 분위기 하에 THF (1 ml) 중에 현탁하고, 이어서 리튬 알루미늄 히드라이드 (7.79 mg)를 0 ℃에서 현탁액에 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 환류시키고, 0 ℃에서 MeOH 및 1 N-HCl로 켄칭하였다. 무수 MgSO4를 혼합물에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 진공 하에 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축하였다. 잔류 오일 (114.8 mg), CHCl3 (1 ml), CH3CN (1 ml) 및 데스-마틴 (Dess-Martin) 퍼요오디난 (88 mg)을 N2 분위기 하에 0 ℃에서 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, CHCl3 중에 희석하였다. 유기 용액을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 황색 무정형 물질로서 N-{4-포르밀-5-[3-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (61.2 mg)를 수득하였다.
Figure pat00422
단계 9
제조 실시예 45의 단계 5와 유사한 방식으로 단계 8의 화합물로부터 N-{5-[3-(메틸술포닐)벤질]-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00423
단계 10
제조 실시예 45의 단계 6과 유사한 방식으로 단계 9의 화합물로부터 N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-[3-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
MS: 430(M+H)+
단계 11
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 단계 10의 화합물로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[3-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00424
단계 12
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 11의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00425
<제조 실시예 113>
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 디히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 67의 단계 1과 유사한 방식으로 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드로부터 N-{5-[(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)메틸]-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
MS: 437.12(M+H)+
단계 2
제조 실시예 68의 단계 2와 유사한 방식으로 단계 1의 화합물로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)메틸]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00426
단계 3
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 2의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00427
<제조 실시예 114>
N-[4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-(4-모르폴리닐메틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 디히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 67의 단계 1과 유사한 방식으로 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드로부터 N-{5-(4-모르폴리닐메틸)-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
MS: 389.16(M+H)+
단계 2
제조 실시예 68의 단계 2와 유사한 방식으로 단계 1의 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(4-모르폴리닐메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00428
단계 3
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 2의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00429
<제조 실시예 115>
N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[(3-옥소-1-피페라지닐)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 디히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 67의 단계 1과 유사한 방식으로 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드로부터 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-5-[(3-옥소-1-피페라지닐)메틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00430
단계 2
제조 실시예 68의 단계 2와 유사한 방식으로 단계 1의 화합물로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[(3-옥소-1-피페라지닐)메틸]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00431
단계 3
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 2의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00432
<제조 실시예 116>
4-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-N,N-디메틸-1-피페라진카르복스아미드 디히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 67의 단계 1과 유사한 방식으로 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드로부터 9H-플루오렌-9-일메틸 4-({2-(아세틸아미노)-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-1-피페라진카르복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00433
단계 2
제조 실시예 45의 단계 6과 유사한 방식으로 단계 1의 화합물로부터 9H-플루오렌-9-일메틸 4-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-1-피페라진카르복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00434
단계 3
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 단계 2의 화합물로부터 9H-플루오렌-9-일메틸 4-[(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노][(tert-부톡시카르보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)메틸]-1-피페라진카르복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00435
단계 4
DMF (0.8 ml) 중 9H-플루오렌-9-일메틸 4-[(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노][(tert-부톡시카르보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)메틸]-1-피페라진카르복실레이트 (400 mg)의 용액에 피페리딘 (0.16 ml)을 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 피페리딘 (0.16 ml)을 가하고, 20 ℃에서 1 시간 동안 및 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 20 ℃로 냉각시키고, AcOEt (50 ml)를 가하고 혼합물을 물 (10 ml × 3) 및 염수 (10 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축하여 조 담황색 오일 (463 mg)을 수득하였다. 용리제로서 디클로로메탄/메탄올 (100:0)→(100:1)로 NH 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 조 오일을 정제하여 무색 무정형 물질로서 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(1-피페라지닐메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 수득하였다.
Figure pat00436
단계 5
디클로로메탄 (0.3 ml) 중 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(1-피페라지닐메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트 (30 mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (9.55 ㎕) 및 디메틸카르바밀 클로라이드 (4.59 ㎕)를 가하고, 혼합물을 20 ℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2 ml)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 디클로로메탄 (5 ml × 3)으로 추출하고 추출물을 규조토 상에서 건조시켰다. 유기층을 진공 하에 농축하여 조 오일을 수득하였다. 용리제로서 클로로포름/메탄올 (20:1)로 제조용 실리카 겔 박층 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 무색 오일로서 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({4-[(디메틸아미노)카르보닐]-1-피페라지닐}메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 수득하였다.
Figure pat00437
단계 6
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 5의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00438
<제조 실시예 117>
N-(4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-{[4-(4-모르폴리닐카르보닐)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 디히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 116의 단계 5와 유사한 방식으로 제조 실시예 116의 단계 4의 화합물로부터 디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[4-(4-모르폴리닐카르보닐)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00439
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 1의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00440
<제조 실시예 118>
N-(4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-{[4-(1-피롤리디닐카르보닐)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 디히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 116의 단계 5와 유사한 방식으로 제조 실시예 116의 단계 4의 화합물로부터 디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[4-(1-피롤리디닐카르보닐)-1-피페라지닐]메틸}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00441
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 1의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00442
<제조 실시예 119>
N-[4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-({4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-1-피페라지닐}메틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 트리히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 116의 단계 5와 유사한 방식으로 제조 실시예 116의 단계 4의 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-1-피페라지닐}메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00443
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 1의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00444
<제조 실시예 120>
3-{2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}-N,N-디메틸프로판아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 61의 단계 7과 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-카르브알데하이드로부터 에틸 3-[2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-일]아크릴레이트를 제조하였다.
Figure pat00445
단계 2
에틸 (2E)-3-[2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-일]아크릴레이트와 에틸 (2Z)-3-[2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-일]아크릴레이트의 혼합물 (200 mg), THF (7 ml) 및 10％ Pd/C (392 mg)를 질소 분위기 하에 합하였다. 혼합물을 3 atm 수소 분위기 하에 20 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축하여 무색 무정형 물질로서 에틸 3-[2-(아세틸아미노)-4-(2-{4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-5-일]프로파노에이트를 수득하였다.
Figure pat00446
단계 3
제조 실시예 65의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 2의 화합물로부터 에틸 3-(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노][(tert-부톡시카르보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)프로파노에이트를 제조하였다.
Figure pat00447
단계 4
제조 실시예 42의 단계 1과 유사한 방식으로 단계 3의 화합물로부터 3-(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노][(tert-부톡시카르보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)프로판산을 제조하였다.
Figure pat00448
단계 5
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 단계 4의 화합물로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00449
단계 6
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 5의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00450
<제조 실시예 121>
3-{2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}-N-메틸프로판아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 120의 단계 4의 화합물로부터 디-tert-부틸 ((Z)-{[4-(2-{2-(아세틸아미노)-5-[3-(메틸아미노)-3-옥소프로필]-1,3-티아졸-4-일}에틸)페닐]아미노}메틸리덴)비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00451
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 1의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00452
<제조 실시예 122>
3-{2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}프로판아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 120의 단계 4의 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-(3-아미노-3-옥소프로필)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00453
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 1의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00454
<제조 실시예 123>
1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-N,N-디메틸-4-피페리딘카르복스아미드 디히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 42의 단계 1과 유사한 방식으로 에틸 1-[(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노][(tert-부톡시카르보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)메틸]-4-피페리딘카르복실레이트로부터 1-[(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노][(tert-부톡시카르보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)메틸]-4-피페리딘카르복실산을 제조하였다.
Figure pat00455
단계 2
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 단계 1의 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({4-[(디메틸아미노)카르보닐]-1-피페리디닐}메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00456
단계 3
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 2의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00457
<제조 실시예 124>
1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-N-메틸-4-피페리딘카르복스아미드 디히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 123의 단계 1의 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({4-[(메틸아미노)카르보닐]-1-피페리디닐}메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00458
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 1의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00459
<제조 실시예 125>
1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-4-피페리딘카르복스아미드 디히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 123의 단계 1의 화합물로부터 디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[4-(아미노카르보닐)-1-피페리디닐]메틸}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00460
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 1의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00461
<제조 실시예 126>
(3R)-1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-N,N-디메틸-3-피페리딘카르복스아미드 디히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 67의 단계 1과 유사한 방식으로 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드로부터 에틸 (3R)-1-({2-(아세틸아미노)-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-3-피페리딘카르복실레이트를 제조하였다.
MS: 459.20 (M+H)+
단계 2
제조 실시예 68의 단계 2와 유사한 방식으로 단계 1의 화합물로부터 에틸 (3R)-1-[(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노][(tert-부톡시카르보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)메틸]-3-피페리딘카르복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00462
단계 3
제조 실시예 42의 단계 1과 유사한 방식으로 단계 2의 화합물로부터 (3R)-1-[(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노][(tert-부톡시카르보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)메틸]-3-피페리딘카르복실산을 제조하였다.
MS: 645.37(M+H)+
단계 4
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 단계 3의 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({(3R)-3-[(디메틸아미노)카르보닐]-1-피페리디닐}메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00463
단계 5
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 4의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00464
<제조 실시예 127>
(3R)-1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-N-메틸-3-피페리딘카르복스아미드 디히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 126의 단계 3의 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({(3R)-3-[(메틸아미노)카르보닐]-1-피페리디닐}메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00465
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 1의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00466
<제조 실시예 128>
(3S)-1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-N,N-디메틸-3-피페리딘카르복스아미드 디히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 67의 단계 1과 유사한 방식으로 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드로부터 에틸 (3S)-1-({2-(아세틸아미노)-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-3-피페리딘카르복실레이트를 제조하였다.
MS: 459.21(M+H)+
단계 2
제조 실시예 68의 단계 2와 유사한 방식으로 단계 1의 화합물로부터 에틸 (3S)-1-[(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노][(tert-부톡시카르보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)메틸]-3-피페리딘카르복실레이트를 제조하였다.
Figure pat00467
단계 3
제조 실시예 42의 단계 1과 유사한 방식으로 단계 2의 화합물로부터 (3S)-1-[(2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-({(Z)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노][(tert-부톡시카르보닐)이미노]메틸}아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-일)메틸]-3-피페리딘카르복실산을 제조하였다.
MS: 645.36(M+H)+
단계 4
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 단계 3의 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({(3S)-3-[(디메틸아미노)카르보닐]-1-피페리디닐}메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00468
단계 5
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 4의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00469
<제조 실시예 129>
(3S)-1-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-N-메틸-3-피페리딘카르복스아미드 디히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 32의 단계 1과 유사한 방식으로 제조 실시예 128의 단계 3의 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-5-({(3S)-3-[(메틸아미노)카르보닐]-1-피페리디닐}메틸)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00470
단계 2
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 1의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00471
<제조 실시예 130>
N-{4-[2-(2-아미노-1H-벤즈이미다졸-6-일)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
단계 1
제조 실시예 45의 단계 5와 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-5-[4-(메틸티오)벤질]-1,3-티아졸-4-카르브알데하이드로부터 N-{4-[2-(3,4-디니트로페닐)비닐]-5-[4-(메틸티오)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Z : E = 3 : 1
Figure pat00472
단계 2
제조 실시예 32의 단계 2 및 제조 실시예 45의 단계 6과 유사한 방식으로 단계 1의 화합물로부터 N-{4-[2-(3,4-디아미노페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00473
단계 3
MeOH (0.7 ml) 중 N-{4-[2-(3,4-디아미노페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (70.8 mg)의 현탁액에 시아노겐 브로마이드 (25.3 mg)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 20 ℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 N-NaOH (0.239 ml)를 첨가하고 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물에 CHCl3:MeOH=10:1 (10 ml)를 첨가하고, 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 용리제로서 CHCl3/MeOH (100:1→10:1)로 NH 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 여과액을 정제하여 무색 오일을 수득하였다. 오일을 CH2Cl2:Et2O=2:1로 고형화하여 백색 고형물로서 N-{4-[2-(2-아미노-1H-벤즈이미다졸-6-일)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 수득하였다.
Figure pat00474
<제조 실시예 131>
N-{4-[2-(2-아미노-1H-벤즈이미다졸-6-일)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드의 합성
단계 1
제조 실시예 1의 단계 5와 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-카르브알데하이드로부터 N-{4-[2-(3,4-디니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00475
단계 2
제조 실시예 1의 단계 6과 유사한 방식으로 단계 1의 화합물로부터 N-{4-[2-(3,4-디아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00476
단계 3
제조 실시예 130의 단계 3과 유사한 방식으로 단계 2의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00477
<제조 실시예 132>
N-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-N-메틸아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 67의 단계 1과 유사한 방식으로 N-{4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드로부터 N-{5-[(메틸아미노)메틸]-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00478
단계 2
디클로로메탄 (0.5 ml) 중 N-{5-[(메틸아미노)메틸]-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (46.8 mg)의 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (27 ㎕) 및 아세틸 클로라이드 (10 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄 (5 ml), N,N-디이소프로필에틸아민 (27 ㎕) 및 아세틸 클로라이드 (10 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 5 분 동안 교반하고, 이어서 포화 탄산수소나트륨 수용액 (5 ml) 및 염수 (5 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜 황색 고형물 (67.8 mg)을 수득하였다. 용리제로서 클로로포름/메탄올 (20:1)로 제조용 실리카 겔 박층 크로마토그래피로 조 화합물을 정제하여 황색 고형물로서 N-({2-(아세틸아미노)-4-[(Z)-2-(4-니트로페닐)비닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-N-메틸아세트아미드를 수득하였다.
Figure pat00479
단계 3
제조 실시예 45의 단계 6과 유사한 방식으로 단계 2의 화합물로부터 N-({2-(아세틸아미노)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-5-일}메틸)-N-메틸아세트아미드를 제조하였다.
MS: 347.25(M+H)+
단계 4
제조 실시예 31의 단계 3과 유사한 방식으로 단계 3의 화합물로부터 디-tert-부틸 [(Z)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{[아세틸(메틸)아미노]메틸}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00480
단계 5
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 4의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00481
<제조 실시예 133>
N-[4-(2-{4-[(2-아미노에틸)아미노]페닐}에틸)-1,3-티아졸-2-일]아세트아미드 디히드로클로라이드의 합성
단계 1
톨루엔 중 N-{4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (100 mg)의 현탁액에 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (87.5 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (52 ㎕)를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 ml)을 가하고, 유기층을 분리하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 담갈색 무정형 물질로서 tert-부틸 {2-[(4-{2-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]에틸}페닐)아미노]에틸}카르바메이트를 수득하였다.
Figure pat00482
단계 2
제조 실시예 10의 단계 2와 유사한 방식으로 단계 2의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00483
<제조 실시예 134>
N-{4-[3-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
무수 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 리튬 알루미늄 히드라이드의 현탁액에 테트라히드로푸란 (100 ml) 중 (3-브로모페닐)아세트산 (10 g)을 빙냉하에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물에 물 및 수성 롯셀염 (Rochelle salt)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 더 교반하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축하여 2-(3-브로모페닐)에탄올을 수득하였다. 이 화합물을 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
Figure pat00484
단계 2
25 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (100 ml) 중 2-(3-브로모페닐)에탄올 (7 g)의 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (5.77 g) 및 이미다졸 (2.84 g)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 12 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 ml)에 붓고 에틸 아세테이트 (100 ml × 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. n-헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합된 용매로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 무색 오일로서 [2-(3-브로모페닐)에톡시](tert-부틸)디메틸실란을 수득하였다.
Figure pat00485
단계 3
-70 ℃에서 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 1.6 g의 [2-(3-브로모페닐)에톡시](tert-부틸)디메틸실란의 용액에 헥산 중 n-BuLi (1.57M, 3.88 ml)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 용액에 디메틸아세트아미드 (1.42 ml)를 동일한 온도에서 적가하였다. 혼합물을 1 시간 더 교반하였다. 빙냉하에 반응 혼합물에 물 및 8 ml의 1 N HCl를 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 용리제로서 n-헥산 및 에틸 아세테이트 (20/1-10/1)로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 무색 오일로서 1-[3-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)페닐]에타논 (350 mg)을 수득하였다.
Figure pat00486
단계 4
0 ℃에서 테트라히드로푸란 (4 ml) 중 1-[3-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)페닐]에타논 (755 mg)의 용액에 브롬 (168 ml)을 적가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수성 포화 NaHCO3을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 무색 오일로서 조 2-브로모-1-[3-(2-히드록시에틸)페닐]에타논을 수득하였다. 이 화합물을 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
단계 5
25 ℃에서 테트라히드로푸란 (15 ml) 중 2-브로모-1-[3-(2-히드록시에틸)페닐]에타논 (조, 658 mg)의 용액에 1-아세틸-2-티오우레아 (320 mg)를 첨가였다. 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 잔류 무색 결정을 여과로 수거였다. 결정을 이소프로필 에테르로 세척하고, 감압하에 건조시켜 무색 결정으로서 N-{4-[3-(2-히드록시에틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (514 mg)를 수득하였다.
Figure pat00487
단계 6
5 ℃에서 CH2Cl2 (10 ml) 중 N-{4-[3-(2-히드록시에틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드 (300 mg)의 현탁액에 메탄술포닐 클로라이드 (106 ㎕) 및 트리에틸아민 (207 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 용리제로서 n-헥산 및 에틸 아세테이트 (1:1)로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 생성된 잔류물을 정제하여 무색 고형물로서 2-{3-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]페닐}에틸 메탄술포네이트 (388 mg)를 수득하였다.
Figure pat00488
단계 7
25 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 2-{3-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]페닐}에틸 메탄술포네이트 (388 mg)의 용액에 디-tert-부틸이미노디카르복실레이트 (322 mg) 및 K2CO3 (236 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. N-{4-(3-[2-{디-(tert-부톡시카르보닐)아미노}에틸]페닐)-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 함유한 생성된 무색 오일을 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용하였다.
단계 8
제조 실시예 31의 단계 2와 유사한 방식으로 단계 7의 화합물로부터 N-{4-[3-(2-아미노에틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00489
단계 9
제조 실시예 18의 단계 5와 유사한 방식으로 단계 8의 화합물로부터 디-tert-부틸 {(Z)-[(2-{3-[2-(아세틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]페닐}에틸)아미노]메틸리덴}비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00490
단계 10
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 9의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00491
<제조 실시예 135>
N-(4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-{2-[4-(메틸술포닐)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드 히드로클로라이드의 합성
단계 1
제조 실시예 45의 단계 5와 유사한 방식으로 2-(아세틸아미노)-4-{2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)페닐]에틸}-1,3-티아졸-5-카르브알데하이드로부터 tert-부틸 N-{4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{(E)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]비닐}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}카르바메이트를 제조하였다.
MS: 542(M+H)+ 유리 (free)
단계 2
제조 실시예 45의 단계 6과 유사한 방식으로 단계 1의 화합물로부터 tert-부틸 N-{4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{2-[4-(메틸술포닐)페닐]에틸}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}카르바메이트를 제조하였다.
MS: 544(M+H)+
단계 3
제조 실시예 31의 단계 2와 유사한 방식으로 단계 2의 화합물로부터 N-(4-[2-(4-아미노페닐)에틸]-5-{2-[4-(메틸술포닐)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드를 제조하였다.
Figure pat00492
단계 4
제조 실시예 18의 단계 5와 유사한 방식으로 단계 3의 화합물로부터 디-tert-부틸 [(E)-({4-[2-(2-(아세틸아미노)-5-{2-[4-(메틸술포닐)페닐]에틸}-1,3-티아졸-4-일)에틸]페닐}아미노)메틸리덴]비스카르바메이트를 제조하였다.
Figure pat00493
단계 5
제조 실시예 31의 단계 4와 유사한 방식으로 단계 4의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pat00494
VAP-1 저해제로서 유용한 본 발명에 따른 화합물은 하기 표에 열거된다.
Figure pat00495
Figure pat00496
Figure pat00497
Figure pat00498
Figure pat00499
Figure pat00500
Figure pat00501
Figure pat00502
Figure pat00503
Figure pat00504
Figure pat00505
Figure pat00506
Figure pat00507
<실시예 1>
인간 및 쥐 혈장에서 VAP-1 효소 (SSAO) 활성에 대한 화합물 A의 저해 효과
인공 기질로서 14C-벤질아민을 사용한 방사능화학-효소 분석으로 인간 및 쥐 혈장에서 VAP-1 효소 (SSAO) 활성을 측정하였다. 혈액 혈장으로부터 제조된 효소 현탁액을 96-웰 마이크로플레이트에서 화합물 A와 함께 실온에서 30 분 동안 예비 배양하였다. 이어서 효소 현탁액을 50 ㎕의 최종 부피로 14C-벤질아민 (2 × 10-5 mol/l 최종 농도)과 함께 37 ℃에서 1 시간 동안 배양하였다. 2 mol/l (50 ㎕)의 시트르산을 첨가함으로써 효소 반응을 종결시켰다. 산화된 생성물을 200 ㎕ 톨루엔 신틸레이터 중으로 직접 추출하고, 그의 방사능을 섬광분광기로 측정하였다. 또한 기질로서 14C-페닐에틸아민 및 14C-푸트레신을 각각 사용한 유사한 방법으로 모노아민 옥시다제 (MAO) 및 디아민 옥시다제 (DAO, 히스타민아제) 활성을 측정하였다. cDNA 라이브러리로부터 클로닝된 DAO를 인간 DAO 분석에서 사용하였다. IC50 (μmol/l) 값으로서 저해 활성을 나타내었다.
표 1에 나타낸 바와 같이 화합물 A는 인간 및 쥐 혈장 SSAO의 효소 활성을 완전히 저해하지만, 인간 혈소판 MAO 및 클로닝된 DAO와 같은 다른 아민 옥시다제의 효소 활성을 저해하지는 않았다.
다양한 아민 옥시다제 활성에 대한 화합물 A의 저해 효과 (IC50 값, μM)
인간 혈장 SSAO 쥐 혈장 SSAO 인간 혈소판 MAO 클로닝된 인간 DAO
0.15 0.012 >100 >100
<실시예 2>
당뇨 쥐에서 안구 투과성에 대한 화합물 A의 효과
20 시간 공복 후 2 mmol/l 시트레이트 완충액 (pH 4.5) 중 스트렙토조토신 (STZ) 65 mg/ml/kg의 복강 내 (i.p.) 주입에 의해 쥐에 당뇨병을 유도하였다. 동시에 대조 쥐에게는 동일한 부피의 2 mmol/l 시트레이트 완충액을 주입하였다. 비색법으로 혈장 글루코오스 수치를 체크하였다. STZ 처리 3일에서, 쥐는 350 mg/dl의 혈장 글루코오스 수치를 보이는 당뇨병을 갖는 것으로 진단되었다.
화합물 A의 처리는 STZ 처리 2 주 후 2 주 동안 매일 주어졌다. 화합물 A의 최종 처리 24 시간 후, 플루오레신 용액 (40 mg/ml/kg)의 정맥 내 주사 30 분 후 유리체로의 염료의 누출을 기초로 안구의 혈관 투과성을 조사하였다. 형광측정기로 측정된 플루오레신 농도의 유리체/혈장 비로서 투과성을 표현하였다. 동시에, 기질로서 4C-벤질아민 (2 × 10-5 mol/l 최종 농도)을 사용한 방사능화학-효소 분석으로 혈장 SSAO 활성을 체크하였다.
당뇨 쥐에서 안구 투과도의 유의한 증가를 STZ 처리 4 주 후 시험하고 정상혈당 쥐와 비교하였다. STZ 처리 2 주 후 매일 투여된 화합물 A (10 mg/kg, s.c. u.i.d.)의 처리는 STZ 대조군과 비교하여 안구 투과도를 향상시켰다 (표 2). 혈장 SSAO 효소 활성도 STZ 처리 4 주 후 당뇨 쥐에서 증가하였지만, 화합물 A의 처리는 증가된 혈장 SSAO 활성의 투여량-종속성 저해를 나타내었다 (표 3).
플루오레신 농도의 유리체/혈장 비 (x 10-3)
정상 STZ 대조군 화합물 A 처리
3.30 ± 0.38** 8.93 ± 1.14 5.39 ± 0.73**
수치는 10 마리 쥐의 평균 ± S.E.M.s이다.
**p<0.01 대 던넷 시험에 의한 STZ 대조군의 상응하는 수치
혈장 SSAO 활성 (pmol/분/ml)
정상 STZ 대조군 화합물 A 처리
4.40 ± 0.34** 10.0 ± 0.73 2.51 ± 0.26**
수치는 10 마리 쥐의 평균 ± S.E.M.s이다.
**p<0.01 대 던넷 시험에 의한 STZ 대조군의 상응하는 수치
본 발명은 VAP-1 저해제로서 유용한 화학식 (I): R1-NH-X-Y-Z의 화합물 (각 기호는 상기 정의된 바와 같음), 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 치료가 필요한 환자에게 VAP-1 관련 질병 치료에 충분한 양의 VAP-1 저해제를 투여하는 것을 포함하는, VAP-1과 관련 질병, 특히 당뇨성 황반 부종 및 비-당뇨성 황반 부종과 같은 황반 부종의 예방 또는 치료 방법 등을 제공한다.

Claims (17)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pat00508

    상기 식에서,
    1,3-티아졸 고리는 5번 위치에서 하기 (1) 내지 (12)로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되며;
    (1) 할로겐;
    (2) 알콕시카르보닐;
    (3) 메틸술포닐로 임의로 치환된 아릴;
    (4) Ra는 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고 Rb는 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬인 화학식 -CONRaRb의 기;
    (5) k는 0 내지 6의 정수이고, -NO2, -SO2-(C1-C6 알킬), -CF3 및 -O-아릴에서 선택된 1 내지 5 개의 치환체를 가질 수 있는 화학식 -CONH-(CH2)k-아릴의 기;
    (6) m은 0 내지 6의 정수인 화학식 -CONH-(CH2)m-헤테로싸이클의 기;
    (7) -CO-(C1-C6 알킬), -CO-O-(C1-C6 알킬), -SO2-(C1-C6 알킬), 옥소로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환체를 가질 수 있는 화학식 -CO-헤테로싸이클의 기; 및 Rc는 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고 Rd는 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬인 화학식 -CONRcRd의 기;
    (8) n은 1 내지 6의 정수이고, 아릴이 -S-(C1-C6 알킬), -SO2-(C1-C6 알킬), -CO2-(C1-C6 알킬), -NHCO-O-(C1-C6 알킬)로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환체를 가질 수 있는 화학식 -(CH2)n-아릴의 기; 및 Re는 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고 Rf는 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬인 화학식 -CONReRf의 기;
    (9) o는 0 내지 6의 정수이고, 헤테로싸이클이 옥소, -CO-(C1-C6 알킬), -CO-O-(C1-C6 알킬), -SO2-(C1-C6 알킬), -CO-(헤테로싸이클)(헤테로싸이클은 C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환체를 가질 수 있음)로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환체를 가질 수 있는 화학식 -(CH2)o-헤테로싸이클의 기; 및 Rg는 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고 Rh는 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬인 화학식 -CONRgRh의 기;
    (10) p는 0 내지 6의 정수이고, Ri는 수소, 아실, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고 Rj는 수소, 아실, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, C1-C6 알킬은 화학식 -CONRkRl(Rk는 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고 Rl은 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬임)로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환체를 가질 수 있는,화학식 -(CH2)p-NRiRj의 기;
    (11) q는 0 내지 6의 정수이고, Rm은 수소, 아랄킬, 또는 알킬(-OH 및 -CONH2로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있음)이고, T는 수소인 화학식 -CON(H 또는 C1-C6 알킬)-(CHRm)q-T의 기; Rn은 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, Ro은 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬인 화학식 -CONRnRo의 기; Rp는 C1-C6 알킬 또는 아랄킬인 -NH-CO-Rp; -NH-SO2-(C1-C6 알킬); -SO2-(C1-C6 알킬); 1 내지 3 개의 옥소를 가질 수 있는 -헤테로싸이클; 또는 -CO-(헤테로싸이클); 및
    (12) r은 1 내지 6의 정수이고, Rt는 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고 Ru는 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬인 화학식 -(CH2)r-CO-NRtRu의 기;
    Y는 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 또는 -CONH-이고;
    Z는 화학식
    Figure pat00509
    의 기이고,
    상기 식에서, R2는 화학식 -A-B-D-E의 기이고,
    A는 결합, C1-C6 알킬렌, -NH- 또는 -SO2- 이고;
    B는 결합, C1-C6 알킬렌, -CO- 또는 -O- 이고;
    D는 C1-C6 알킬렌, -NH- 또는 -CH2NH-이고;
    E는 아미노, tert-부톡시카르보닐아미노, -N=CH2 또는
    Figure pat00510
    이고,
    상기 식에서,
    R3는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬티오 또는 -NH-R4 이고, 이때 R4는 수소, -NH2 또는 C1-C6 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, Z가 화학식
    Figure pat00511
    의 기인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
    상기 식에서,
    R2는 화학식
    Figure pat00512
    (G는 결합, -NHCOCH2- 또는 C1-C6 알킬렌이고 R4는 수소, -NH2 또는 C1-C6 알킬임); -CH2NH2;
    Figure pat00513
    ;
    Figure pat00514
    의 기이다.
  3. 제 2 항에 있어서, R2가 화학식
    Figure pat00515
    (G는 결합, -NHCOCH2- 또는 C1-C6 알킬렌이고 R4는 수소 또는 C1-C6 알킬임); -CH2NH2;
    Figure pat00516
    의 기인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서, 화합물이
    N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
    N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
    N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
    N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드, 또는
    N-(4-{2-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드
    인 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염.
  5. 하기 단계 (i) 내지 (v)로 이루어진 단계에서 선택된 하나 이상의 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 제조하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure pat00517

    상기 식에서,
    1,3-티아졸 고리는 5번 위치에서 하기 (1) 내지 (12)로부터 선택된 치환기로 임의로 치환되며;
    (1) 할로겐;
    (2) 알콕시카르보닐;
    (3) 메틸술포닐로 임의로 치환된 아릴;
    (4) Ra는 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고 Rb는 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬인 화학식 -CONRaRb의 기;
    (5) k는 0 내지 6의 정수이고, -NO2, -SO2-(C1-C6 알킬), -CF3 및 -O-아릴에서 선택된 1 내지 5 개의 치환체를 가질 수 있는 화학식 -CONH-(CH2)k-아릴의 기;
    (6) m은 0 내지 6의 정수인 화학식 -CONH-(CH2)m-헤테로싸이클의 기;
    (7) -CO-(C1-C6 알킬), -CO-O-(C1-C6 알킬), -SO2-(C1-C6 알킬), 옥소로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환체를 가질 수 있는 화학식 -CO-헤테로싸이클의 기; 및 Rc는 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고 Rd는 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬인 화학식 -CONRcRd의 기;
    (8) n은 1 내지 6의 정수이고, 아릴이 -S-(C1-C6 알킬), -SO2-(C1-C6 알킬), -CO2-(C1-C6 알킬), -NHCO-O-(C1-C6 알킬)로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환체를 가질 수 있는 화학식 -(CH2)n-아릴의 기; 및 Re는 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고 Rf는 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬인 화학식 -CONReRf의 기;
    (9) o는 0 내지 6의 정수이고, 헤테로싸이클이 옥소, -CO-(C1-C6 알킬), -CO-O-(C1-C6 알킬), -SO2-(C1-C6 알킬), -CO-(헤테로싸이클)(헤테로싸이클은 C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환체를 가질 수 있음)로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환체를 가질 수 있는 화학식 -(CH2)o-헤테로싸이클의 기; 및 Rg는 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고 Rh는 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬인 화학식 -CONRgRh의 기;
    (10) p는 0 내지 6의 정수이고, Ri는 수소, 아실, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고 Rj는 수소, 아실, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, C1-C6 알킬은 화학식 -CONRkRl(Rk는 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고 Rl은 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬임)로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 5 개의 치환체를 가질 수 있는,화학식 -(CH2)p-NRiRj의 기;
    (11) q는 0 내지 6의 정수이고, Rm은 수소, 아랄킬, 또는 알킬(-OH 및 -CONH2로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 치환될 수 있음)이고, T는 수소인 화학식 -CON(H 또는 C1-C6 알킬)-(CHRm)q-T의 기; Rn은 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, Ro은 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬인 화학식 -CONRnRo의 기; Rp는 C1-C6 알킬 또는 아랄킬인 -NH-CO-Rp; -NH-SO2-(C1-C6 알킬); -SO2-(C1-C6 알킬); 1 내지 3 개의 옥소를 가질 수 있는 -헤테로싸이클; 또는 -CO-(헤테로싸이클); 및
    (12) r은 1 내지 6의 정수이고, Rt는 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고 Ru는 수소, C1-C6 알킬, 아릴 또는 아랄킬인 화학식 -(CH2)r-CO-NRtRu의 기;
    Y는 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 또는 -CONH-이고;
    Z는 화학식
    Figure pat00518
    의 기이고,
    상기 식에서, R2는 화학식 -A-B-D-E의 기이고,
    A는 결합, C1-C6 알킬렌, -NH- 또는 -SO2- 이고;
    B는 결합, C1-C6 알킬렌, -CO- 또는 -O- 이고;
    D는 C1-C6 알킬렌, -NH- 또는 -CH2NH-이고;
    E는 아미노, tert-부톡시카르보닐아미노, -N=CH2 또는
    Figure pat00519
    이고,
    상기 식에서,
    R3는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬티오 또는 -NH-R4 이고, 이때 R4는 수소, -NH2 또는 C1-C6 알킬이다.
    (i) 화합물 (1)
    Figure pat00520
    을 화합물 (2)
    Figure pat00521
    (L1은 이탈기이고 Z는 앞서 정의한 바와 같음), 또는 이의 염과 반응시키는 단계;
    (ⅱ) 화합물 (3) H2N-X-Z (X 및 Z는 앞서 정의한 바와 같음), 또는 이의 염을 화합물 (4) R1-L2 (R1은 앞서 정의한 바와 같고 L2는 이탈기임)과 반응시키는 단계;
    (ⅲ) 화합물 (6) R1-NH-X-CHO (R1 및 X는 앞서 정의한 바와 같음) 또는 이의 염을 화합물 (7) L3-CH2-Z (L3는 이탈기이고 Z는 앞서 정의한 바와 같음) 또는 이의 염과 반응시키는 단계;
    (iv) 화합물 (10) R1-NH-X-(C2-C6 알케닐렌)-Z (R1, X 및 Z는 앞서 정의한 바와 같음) 또는 이의 염을 화합물 (11) R1-NH-X-(C1-C6 알킬렌)-Z (R1, X 및 Z는 앞서 정의한 바와 같음) 또는 이의 염으로 환원시키는 단계; 및
    (v) 화합물 (12) R1-NH-X-COOH 또는 이의 반응성 유도체 (R1 및 X는 앞서 정의한 바와 같음), 또는 이의 염을 화합물 (13) L4-NH-Z (L4는 수소 원자 또는 보호기이고 Z는 앞서 정의한 바와 같음) 또는 이의 염과 반응시키는 단계.
  6. 제 1 항의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 혈관 유착 단백질-1(VAP-1) 저해제로서의 제약 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 화합물이
    N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
    N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
    N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
    N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드, 또는
    N-(4-{2-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드인 제약 조성물.
  8. 제 1 항의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 경화증, 본태 안정화 고혈압, 당뇨병, 관절증, 내피 손상, 당뇨병 및 요독증과 연관된 심혈관 질환, 통풍 및 관절염과 연관된 동통, 망막병증, 염증성 질환 또는 증상, 위장 염증성 질환 또는 증상, 중추신경계 염증성 질병 또는 증상, 폐 염증 질병 또는 증상, 피부 염증성 질병 또는 증상, 미소혈관계 및 거대혈관계 질병을 비롯한 탄수화물 대사와 관련된 질병, 지방세포 분화 또는 기능 또는 평활근 세포 기능의 이상과 관련된 질병, 혈관 질환, 만성 관절염, 염증성 장질환, 피부병, 진성 당뇨병, SSAO-매개 합병증 및 황반 부종으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료용 제약 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 질환이 황반 부종인 제약 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 황반 부종이 당뇨성 황반 부종인 제약 조성물.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 황반 부종이 비-당뇨성 황반 부종인 제약 조성물.
  12. 제 1 항의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염을 포함하는 혈관 유착 단백질-1(VAP-1)를 필요로 하는, 인간을 제외한 대상체에게 황반 부종을 치료하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함하는 황반 부종의 예방 또는 치료 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 혈관 유착 단백질-1(VAP-1)가
    N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
    N-{4-[2-(4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
    N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-5-[4-(메틸술포닐)벤질]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드,
    N-{4-[2-(4-{[히드라지노(이미노)메틸]아미노}페닐)에틸]-1,3-티아졸-2-일}아세트아미드, 또는
    N-(4-{2-[4-(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)페닐]에틸}-1,3-티아졸-2-일)아세트아미드, 또는 이의 제약상 허용되는 염인 방법.
  14. 제 1 항의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염의 유효량을, 인간을 제외한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 경화증, 본태 안정화 고혈압, 당뇨병, 관절증, 내피 손상, 당뇨병 및 요독증과 연관된 심혈관 질환, 통풍 및 관절염과 연관된 동통, 망막병증, 염증성 질환 또는 증상, 위장 염증성 질환 또는 증상, 중추신경계 염증성 질병 또는 증상, 폐 염증 질병 또는 증상, 피부 염증성 질병 또는 증상, 미소혈관계 및 거대혈관계 질병을 비롯한 탄수화물 대사와 관련된 질병, 지방세포 분화 또는 기능 또는 평활근 세포 기능의 이상과 관련된 질병, 혈관 질환, 만성 관절염, 염증성 장질환, 피부병, 진성 당뇨병, SSAO-매개 합병증 및 황반 부종으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 예방 또는 치료 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 질환이 황반 부종인 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 황반 부종이 당뇨성 황반 부종인 방법.
  17. 제 15 항에 있어서, 상기 황반 부종이 비-당뇨성 황반 부종인 방법.
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