FR2840609A1 - Derives nitroso de la diphenylamine, compositions les contenant et leur utilisation en tant qu'antioxydants et donneurs spontanes d'oxyde nitrique - Google Patents

Derives nitroso de la diphenylamine, compositions les contenant et leur utilisation en tant qu'antioxydants et donneurs spontanes d'oxyde nitrique Download PDF

Info

Publication number
FR2840609A1
FR2840609A1 FR0206923A FR0206923A FR2840609A1 FR 2840609 A1 FR2840609 A1 FR 2840609A1 FR 0206923 A FR0206923 A FR 0206923A FR 0206923 A FR0206923 A FR 0206923A FR 2840609 A1 FR2840609 A1 FR 2840609A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
sep
formula
group
compound
dmso
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
FR0206923A
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Lardy
Philippe Guedat
Isabelle Berard
Lidia Caputo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sante SAS
Original Assignee
LIPHA SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LIPHA SAS filed Critical LIPHA SAS
Priority to FR0206923A priority Critical patent/FR2840609A1/fr
Priority to AU2003250328A priority patent/AU2003250328A1/en
Priority to PCT/EP2003/004919 priority patent/WO2003103567A2/fr
Priority to UY27821A priority patent/UY27821A1/es
Publication of FR2840609A1 publication Critical patent/FR2840609A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Abstract

L'invention a trait à des composés de formule générale (I)dans laquelle R i, A, n, B et Z sont tels que définis dans la revendication 1. Ces composés sont utilisables pour la préparation de médicaments antioxydants fonctionnant comme piège à radicaux libres ou utiles dans le traitement de pathologies, caractérisées par une situation de stress oxydatif et un défaut de disponibilité de monoxyde d'azote endothélial. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques les contenant.

Description

<Desc/Clms Page number 1>
L'invention concerne des dérivés nitroso de la diphénylamine, des compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la préparation de médicaments utilisables dans le traitement de pathologies caractérisées par une situation de stress oxydatif et un défaut de disponibilité de monoxyde d'azote (NO#) endothélial.
Le monoxyde d'azote (ou oxyde nitrique NO#) est un médiateur important dans la physiologie des systèmes cardiovasculaire, immunitaire, nerveux central et périphérique. Il agit, entre autres mécanismes, par activation de la guanylate cyclase.
Son action est ubiquitaire : il est vasodilatateur, donne un tonus basal à l'ensemble du système vasculaire. Il a une action antiaggrégante : sa production par les cellules endothéliales normales inhibe la formation de thrombus. Il est antiproliférant, notamment sur les cellules musculaires lisses sous-jacentes aux cellules endothéliales. Il inhibe également l'adhésion de monocytes à la paroi vasculaire et de ce fait sa transformation en macrophage. Il régule la perméabilité endothéliale.
Il existe donc, à l'état physiologique, une situation d'équilibre entre la production d'espèces radicalaires et la disponibilité de NO.
Le déséquilibre de cette balance, dont la résultante est un excès d'anions superoxydes face à un défaut de NO, conduit au développement de nombreuses pathologies.
Le stress oxydatif est engendré par de nombreux facteurs comme l'hyperglycémie, les dyslipidémies (production de low dense lipoprotéines (LDL) oxydées, très athérogènes), l'hypoxie, l'insulinorésistance, l'athérosclérose, les techniques de revascularisations (dont les angioplasties avec ou sans stent), le rejet chronique après transplantation, la majorité des processus inflammatoires, le tabagisme. Le stress oxydatif est caractérisé au niveau vasculaire par une augmentation de radicaux libres, en particulier des anions superoxydes (O2# -).
<Desc/Clms Page number 2>
Ces O2#- vont être capables de piéger le NO produit de façon endogène par les cellules endothéliales pour former des espèces radicalaires encore plus délétères comme les peroxynitrites.
Parmi les pathologies concernées par un défaut de production de monoxyde d'azote endothélial et/ou une augmentation du stress oxydatif tissulaire, on peut mentionner (Recent Progress in Hormone Research (1988), 53, 43-60, tableau V) : # les ischémies liées à l'athérosclérose (peroxydation lipidique, développement, progression et ruptures des plaques d'athérome, activation plaquettaire) ; # la resténose après angioplastie ; # la sténose après chirurgie vasculaire ; # le diabète ; # l'insulinorésistance ; # les complications microvasculaires rétinienne et rénale du diabète ; # le risque cardio-vasculaire des diabétiques dans la mesure où il est non expliqué par les facteurs classiques ; # la dysfonction érectile masculine ; # l'hypoxie cérébrale ; # le rejet chronique après transplantation d'organe ; # les pathologies articulaires ; # l'ischémie froide en transplantation d'organes ; # la circulation extracorporelle.
Dans le cadre de ces pathologies, un ensemble d'altérations représentant des facteurs de risque cardio-vasculaire a été regroupé sous le terme de syndrome X ou syndrome métabolique d'insulino-résistance (SMIR) (Reaven GM : Rôle of Insulin resistance in human disease, Diabetes 1988 ; 37 : 1595-607) ; il inclut une résistance à l'insuline, un hyperinsulinisme, une intolérance au glucose ou un diabète, une hypertension artérielle et une hypertriglycéridémie.
<Desc/Clms Page number 3>
D'autres anomalies sont fréquemment associées à ce syndrome : une obésité androïde, une microalbuminie, une hyperycémie, des anomalies de la coagulation et de la fibrinolyse. On peut également y associer la stéatose hépatique d'origine non alcoolique.
L'administration de principes actifs capables de diminuer l'activité biologique des espèces radicalaires oxydantes (tels que les anions superoxydes et peroxynitrites) et d'augmenter le taux de monoxyde d'azote par un double mécanisme : non transformation en peroxynitrites et apport exogène, est donc particulièrement souhaitable dans le traitement de ces pathologies.
La présente invention fournit des composés possédant ces deux effets, antioxydant et donneur de monoxyde d'azote dans la même molécule.
Ces composés sont capables de générer spontanément du monoxyde d'azote en conditions physiologiques et de piéger les radicaux libres oxydants.
L'effet NO donneur spontané n'induit pas d'effet tachyphylactique, contrairement aux composés substrats de la NOsynthase, et aux dérivés nitrés ou de type oxadiazoles ou oxatriazoles qui mobilisent les groupements thiols endogènes pour libérer le NO.
L'effet NO donneur spontané permet d'attendre une action NO pharmacologique dans les pathologies où l'activité de la NO-synthase est insuffisante.
Plus particulièrement, l'invention a pour objet des composés de formule 1 :
Figure img00030001

dans laquelle :
<Desc/Clms Page number 4>
R représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe hydrocarboné aliphatique saturé éventuellement substitué et/ou éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène et de soufre ; n est un entier compris entre 1 et 5 ; i est un entier choisi parmi 0, 1, 2,3, 4 ou 5 ; A représente O ou S ; B représente-NW où W est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné aliphatique saturé ; O; ou-N-NO ; Z représente un atome d'hydrogène ; un groupe amino ; alkylamino ; dialkylamino ; -nitro ; aminoalkyle ; alkylaminoalkyle ; dialkylaminoalkyle ; alk-Ar dans lequel alk ne représente rien ou représente une chaine divalente hydrocarbonée aliphatique saturée et Ar représente un groupe carbocyclique ou hétérocyclique, saturé, insaturé et/ou aromatique éventuellement substitué ; ou bien encore le groupe de formule :
Figure img00040001

dans lequel Ar' est tel que défini ci-dessus pour Ar ; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Des atomes d'halogène sont par exemple le brome, l'iode, le chlore ou le fluor.
Par groupe hydrocarboné aliphatique saturé, on entend un groupe hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié, comprenant de préférence de 1 à 14 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, mieux encore de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple de 1 à 4 atomes de carbone.
Des exemples de groupes alkyle sont méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2méthylbutyle, 1-éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1-méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 1,1-diméthylbutyle, 1,3-diméthylbutyle, 2-éthylbutyle, 1méthyl-1-éthylpropyle, heptyle, 1-méthylhexyle, 1-propylbutyle, 4,4-
<Desc/Clms Page number 5>
diméthylpentyle, octyle, 1-méthylheptyle, 2-méthylhexyle, 5,5-diméthylhexyle, nonyle, décyle, 1-méthylnonyle, 3,7-diméthyloctyle et 7,7diméthyloctyle.
L'expression "éventuellement interrompue par 0 et/ou S" signifie qu'un atome de carbone quelconque de la chaîne hydrocarbonée peut être remplacé par un atome d'oxygène ou de soufre, cet atome de carbone ne pouvant être situé à l'extrémité libre de la chaîne hydrocarbonée. La chaîne hydrocarbonée, qui peut être alkyle, peut comprendre plusieurs atomes d'oxygène et/ou de soufre, de préférence les hétéroatomes étant séparés les uns des autres par au moins un atome de carbone, mieux encore par au moins deux atomes de carbone.
Un exemple de chaîne hydrocarbonée aliphatique interrompue par 0 ou S est alcoxy ou thioalcoxy.
Par chaîne divalente hydrocarbonée aliphatique saturée, on entend une chaine dérivée du groupe hydrocarboné aliphatique saturé par abstraction d'un atome d'hydrogène. De préférence, cette chaine est alkylène, plus particulièrement alkylène en C1-C14, et par exemple en C1C10, mieux encore en Ci-Ce ou en C1-C4.
Les radicaux carbocycliques et hétérocycliques sont mono- ou polycycliques ; de préférence ces radicaux désignent des radicaux mono-, bi- ou tricycliques. Dans le cas des radicaux polycycliques, il doit être entendu que ceux-ci sont constitués de monocycles condensés deux-àdeux (par exemple orthocondensés ou péricondensés), c'est-à-dire présentant deux à deux au moins deux atomes de carbone en commun. De façon préférée, chaque monocycle comprend de 3 à 8 chaînons, mieux encore de 5 à 7.
Les groupes aryle sont des exemples de groupes hydrocarbonés carbocycliques aromatiques, de préférence en C6-C18. Parmi ceux-ci, on peut citer notamment les radicaux phényle, naphtyle, anthryle ou phénanthryle.
De préférence, chaque monocycle constituant l'hétérocycle comprend de 1 à 4 hétéroatomes, mieux encore de 1 à 3 hétéroatomes.
<Desc/Clms Page number 6>
<Desc/Clms Page number 7>
Des exemples de noyaux hétérocycliques saturés, insaturés et/ou aromatiques sont les suivants :
Figure img00070001

dans lesquels P représente 0, S ou S02 et M représente N ou C. De préférence, dans B1, P représente 0 ou S ; B2, P représente 0 ; dans B3, P représente O; dans B4, P représente O; dans B5, P représente S ; B6, P représente N ; B7, P représente O; dans B8, P représente S ; dans B9, M représente NO et P représente S ; B 10, P représente O; dans B11, P représente O.
A titre d'exemple de sels avec des bases organiques ou minérales, on peut citer les sels formés avec des métaux et notamment des métaux alcalins, alcalino-terreux et de transition (tel que le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium, l'aluminium), ou avec des bases comme l'ammoniac ou des amines secondaires ou tertiaires (telles que la diéthylamine, la triéthylamine, la pipéridine, la pipérazine, la morpholine) ou avec des acides aminés basiques, ou avec des osamines (telles que la
<Desc/Clms Page number 8>
méglumine) ou avec des amino alcools (tel que le 3-amino-butanol et le 2aminoéthanol).
Lorsque le composé de formule # comprend une fonction basique, et par exemple un atome d'azote, celui-ci peut former un sel avec un acide organique ou minéral.
Les sels avec des acides organiques ou minéraux sont par exemple les chlorhydrates, bromhydrate, sulfate, hydrogénosulfate, dihydrogénophosphate, citrate, maléate, fumarate, 2-naphtalènesulfonate et paratoluène sulfonate.
L'invention couvre également les sels permettant une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule # tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple l'acide tartrique, l'acide dibenzoyltartrique, l'acide mandélique ou l'acide camphosulfonique. Mais un sous-groupe préféré de sels est constitué des sels des composés de formule # avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables.
De manière préférée, i représente 0 ou 1.
A est préférablement un atome d'oxygène.
On préfère que B représente NH, O et N-NO.
De façon avantageuse, R représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe alkyle éventuellement halogéné ; alcoxy éventuellement halogéné ; ou alkylthio éventuellement halogéné.
Un exemple de groupe alkyle halogéné est un groupe perhalogéné, tel qu'un groupe perfluoré et par exemple le groupe trifluorométhyle ou 2,2, 3, 3, 3-pentafluoroéthyle.
Plus particulièrement, Z représente un groupe hydrocarboné aliphatique éventuellement halogéné ; un groupe hydroxy ; groupe amino ; alkylamino ; dialkylamino ; un groupe :
Figure img00080001
<Desc/Clms Page number 9>
où k représente un entier choisi parmi 0, 1, 2,3, 4 et 5 et L est tel que défini ci-dessous ; un groupe :
Figure img00090001

dans lequel k est tel que défini ci-dessus et L est tel que défini ci-dessous ; un groupe Hét, hétérocyclique saturé, insaturé et/ou aromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants L tels que définis ci-dessous et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S ; bien un groupe :
Figure img00090002

dans lequel Hét représente un groupe hétérocyclique saturé, insaturé et/ou aromatique tel que défini ci-dessus et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants L tels que définis ci-dessous et Q représente alkylène ; et un groupe de formule :
Figure img00090003

dans lequel j est un entier choisi parmi 0, 1, 2,3, 4 ou 5 ; est tel que défini ci-dessus et L est tel que défini ci-dessous ; ou bien Z représente aminoalkyle ; alkylaminoalkyle ; ou dialkylaminoalkyle ; L représente un hétérocycle saturé comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S éventuellement substitué le cas échéant, en général par alkyle, alcoxy, halogène, nitro ou oxo, tel que morpholinyle ; un atome d'halogène ;hydroxy ; nitro ; alkyle éventuellement halogéné ; alcoxy éventuellement halogéné ; amino ; aminoalkyle ; et dialkylamino ; un groupe -O-alk'-COOH dans lequel alk' représente alkyle.
Par alkylène, on entend un radical bivalent aliphatique saturé linéaire ou ramifié présentant de préférence de 1 à 14 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10 atomes de carbone, mieux encore de 1 à 6 atomes
<Desc/Clms Page number 10>
de carbone, par exemple de 1 à 4 atomes de carbone. Des exemples préférés de chaîne alkyle sont-CH2- ; -CH2-CH2- et-CH2-CH2-CH2.
De manière préférée, n représente 1
Un premier sous-groupe de composés préférés est constitué des composés de formule1 dans lesquels A représente 0 ; B représente O; Z est choisi parmi OH et alkyle.
Un second sous-groupe de composés préférés est constitué des composés pour lesquels : A représente O; B représente NH ; représente le groupe :
Figure img00100001

où L et j sont tels que définis précédemment ; amino ; alkylamino ; dialkylamino ; un groupe :
Figure img00100002

où Hét est tel que défini précédemment ; un groupe : -Q-Hét dans lequel Hét est tel que défini précédemment et Q représente alkylène ; un groupe :
Figure img00100003

où L et k sont tels que définis ci-dessus ; un groupe de formule :
Figure img00100004

où L et k sont tels que définis ci-dessus ;
<Desc/Clms Page number 11>
aminoalkyle ; alkylaminoalkyle ;dialkylaminoalkyle ; un groupe hétérocyclique saturé ou aromatique éventuellement substitué et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S.
Un troisième sous-groupe de composés préférés est constitué des composés pour lesquels B représente-NW où W est tel que défini cidessus.
Un quatrième sous-groupe de composés préférés est constitué des composés pour lesquels B représente O.
Un cinquième sous-groupe de composés préférés est constitué des composés pour lesquels B représente N-NO.
Un sixième sous-groupe des composés préférés est constitué des composés du troisième sous-groupe ci-dessus dans lesquels R représente un atome d'hydrogène.
Un septième sous-groupe de composés préférés est constitué des composés du troisième sous-groupe ci-dessus dans lesquels R représente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé éventuellement substitué et/ou éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou de soufre.
Un huitième sous-groupe de composés préférés est constitué des composés du quatrième sous-groupe ci-dessus dans lesquels R représente un atome d'hydrogène.
Un neuvième sous-groupe de composés préférés est constitué des composés du quatrième sous-groupe ci-dessus dans lesquels R représente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé éventuellement substitué et/ou éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou de soufre.
Un dixième sous-groupe de composés préférés est constitué des composés du cinquième sous-groupe ci-dessus dans lequel R représente un atome d'hydrogène.
Un onzième sous-groupe de composés préférés est constitué des composés du cinquième sous-groupe ci-dessus dans lesquels R représente un groupe hydrocarboné aliphatique saturé éventuellement substitué et/ou
<Desc/Clms Page number 12>
éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou de soufre.
Le tableau 1 ci-dessous défini les sous-groupes préférés 12 à 71.
Ces sous-groupes sont respectivement dérivés des 6e, 7e, 8e, 9e, 10e et 11e sous-groupes préférés ci-dessus.
Plus précisément, les sous-groupes de la 1re colonne sont des sous-groupes du 6e sous-groupe.
Les sous-groupes de la 2e colonne sont des sous-groupes du 7e sous-groupe.
Les sous-groupes de la 3e colonne sont des sous-groupes du 8e sous-groupe.
Plus généralement, les sous-groupes de la ie colonne sont des sous-groupes du (i + 5)e sous-groupe.
Les sous-groupes 12 à 17, de la première ligne, sont caractérisés en ce que Z représente OH.
Les sous-groupes 18 à 23, de la seconde ligne, sont caractérisés en ce que Z représente amino.
Les sous-groupes 24 à 29, de la troisième ligne, sont caractérisés en ce que Z représente alkylamino.
Et plus généralement, les sous-groupes de la ligne j sont caractérisés en ce que Z prend la signification indiquée pour ladite ligne.
TABLEAU 1
Figure img00120001

No du sous upe 6ème 7ème Sème gème 10ème 11 ème z alkylamino 12 13 14 15 16 17 dialkylamino 18 19 20 21 22 23 aminoalkyle 24 25 26 27 28 29 alkylamino-alkyle 30 31 32 33 34 35 dialkylamino-alkyle 36 37 38 39 40 41 -alk-Ar 42 43 44 45 46 47 -N=\ 48 49 50 51 52 53 Ar'
<Desc/Clms Page number 13>
Le tableau 2 suivant, construit sur le même modèle que le tableau 1, regroupe les sous-groupes préférés 54 à 57, lesquels dérivent également des 6e et 7e sous-groupes.
Plus précisément, les sous-groupes de la 1re colonne sont des sous-groupes du 6e sous-groupe.
Les sous-groupes de la 2e colonne sont des sous-groupes du 7e sous-groupe.
Les sous-groupes 54 et 55, de la première ligne, sont caractérisés en ce que Z représente OH.
Les sous-groupes 56 et 57, de la deuxième ligne, sont caractérisés en ce que Z représente amino.
TABLEAU 2
Figure img00130001
<tb>
<tb> # <SEP> N <SEP> du <SEP> sous-
<tb>
Figure img00130002

roupe 6e 7e groupe
Figure img00130003
<tb>
<tb> z <SEP> # <SEP> #
<tb> OH <SEP> 54 <SEP> 55
<tb> Amino <SEP> 56 <SEP> 57
<tb>
Le tableau 3 suivant regroupe les sous-groupes 58 à 61 pour lesquels Z est nitro qui dérivent respectivement des 6e, 7e, 8e et 9e sousgroupes.
TABLEAU 3
Figure img00130004
<tb>
<tb> # <SEP> N <SEP> du <SEP> sousgroupe <SEP> 6e <SEP> 7e <SEP> 8e <SEP> 9e
<tb> Z <SEP> # <SEP> #
<tb> Nitro <SEP> 58 <SEP> 59 <SEP> 60 <SEP> 61
<tb>
Dans le tableau 4 ont été definis les sous-groupes 62 à 85 dérivés des sous-groupes 42 à 47 pour lesquels Z représente -alk-Ar.
De façon générale, les sous-groupes de la ième colonne dérivent du (41+i)ème sous-groupe.
<Desc/Clms Page number 14>
Par ailleurs, les sous-groupes de la ligne j sont caractérisés par le fait que Z prend la signification Z' indiquée pour ladite ligne dans le tableau.
TABLEAU 4
Figure img00140001

N du sous groupe 42e 43e 44e 45e 46e 47e Z' (L)k -0 62 63 64 65 66 67 (l), -cH2y 68 69 70 71 72 73 -Hét 74 75 76 77 78 79 -Q-Hét 80 81 82 83 84 85 2 Dans ce tableau L, k, Q et Hét sont tels que définis ci-dessus.
Dans le tableau 5 ont été définis les sous-groupes 86 à 97 dérivés des sous-groupes 48 à 53 et pour lesquels Z représente :
Figure img00140002
Les sous-groupes de la ième colonne dérivent du sous-groupe (47+i).
Les sous-groupes de la jème ligne sont caractérisés par la signification de Z" donnée à ladite ligne dans le tableau.
TABLEAU 5
Figure img00140003

3 du sousgroupe 48e 49" 50e 5,e 52e 53e Z" ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ "NVj # (L), 86 87 88 89 90 91 -N 92 93 94 95 96 97 Hét
<Desc/Clms Page number 15>
Dans ce tableau L, j et Hét sont tels que définis ci-dessus.
De manière, plus particulièrement préférée Hét dans les tableaux 2 et 3 représente un noyau pyridine, imidazole, pyrrolidine, pipérazine, morpholine ou quinuclidine, chacun desdits noyaux étant éventuellement substitué.
Comme composés plus particulièrement préférés, on peut mentionner les -N-[4-(N-nitroso-4-nitrophénylamino)-phénoxyméthyl-carbonyl]-(2-hydroxy- 5-méthoxy-benzylidène)-hydrazide ; et -N-nitroso-N-(4-méthoxy-phényl)-N-[4-(3-pyridylméthylaminocarbonyl méthoxy) phényl]amine.
Les groupes hydrocarbonés aliphatiques, les groupes carbocycliques et hétérocycliques sont éventuellement substitués par un ou plusieurs des groupes suivants : oxo ; halogène ; alkyle éventuellement halogéné et/ou éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène ou de soufre ; un hétérocycle saturé et/ou aromatique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S éventuellement substitué par alkyle, alcoxy, halogène, nitro ou oxo ; hydroxy ; nitro ; amino ; aminoalkyle ; dialkylamino ; alk1- O-CO-R4 où alk1 est un radical alkylène et R4représente alkyle ou alkylamino ; alk2-CO-O-R5 où alk2est un radical alkylène et R5 est tel que défini ci-dessus pour R4 ; -COR6où R6est tel que défini ci-dessus pour R4 ; hydroxyalkyle ; ou bien encore un groupe hydrocarboné aliphatique substitué par un hétérocycle saturé et/ou aromatique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, lui-même éventuellement substitué par alkyle, alcoxy, halogène, nitro ou oxo ; un groupe -O-alk'-COOH dans lequel alk' représente alkyle.
Il doit être entendu que seul peuvent être substitués par oxo, les groupes carbocycliques ou hétérocycliques saturés ou bien les parties hétérocycliques ou carbocycliques saturés, de groupes carbocycliques
<Desc/Clms Page number 16>
saturés et aromatiques ou de groupes hétérocycliques saturés et aromatiques.
De façon plus particulièrement préférée, lorsque le substituant comprend un hétérocycle, celui-ci est une morpholine, une pyridine, une quinuclidine, un imidazole, une pyrrolidine ou une pipérazine.
Les composés de formule 1 peuvent être préparés par action d'un agent de nitrosation, tel qu'un nitrite de métal alcalin, en milieu acide sur un composé de formule II:
Figure img00160001

dans laquelle R, i, n, A, B et Z sont tels que définis pour la formule I.
Des exemples d'agents de nitrosation sont les nitrites de métal alcalin (et notamment nitrite de sodium ou de potassium) ou un nitrite d'alkyle en C1-C4.
A titre de métal alcalin préféré, on peut citer le nitrite de sodium.
A titre de nitrite d'alkyle préféré, on peut citer le nitrite d'éthyle.
L'homme du métier pourra néanmoins utiliser l'un quelconque des agents de nitrosation connus dans la technique tels que AgONO, BF4NO, HOS03NO, nBuONO et tBuONO, ou bien encore Et-ONO.
La quantité d'agent de nitrosation nécessaire dépend de la nature de l'agent de nitrosation utilisée et de la réactivité du substrat de formule II. Elle est au moins stoechiométrique. De façon générale, le rapport molaire de l'agent de nitrosation au substrat de formule Il varie entre 1 et 30 équivalents, de préférence entre 1 et 20 équivalents.
Lorsque l'agent de nitrosation est un nitrite de métal alcalin, l'homme du métier pourra facilement adapter les conditions réactionnelles de façon à mettre en #uvre que de 1 à 10, de préférence de 1 à 5, mieux encore de 1 à 3 équivalents de nitrite par rapport au substrat de formule II.
Lorsque l'agent de nitrosation est un nitrite d'alkyle, il est préférable d'opérer en présence de 10 à 25 équivalents molaires de nitrite,
<Desc/Clms Page number 17>
de préférence de 15 à 20 équivalents molaires, par rapport à la quantité de substrat de formule II.
Le choix du solvant et les conditions de température sont notamment fonction du type d'agent de nitrosation sélectionné pour la réaction.
Lorsque l'agent de nitrosation est AgONO, nBuONO, ou tBuONO, le solvant est avantageusement choisi parmi un éther cyclique ou non cyclique (tel que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane ou l'éther diméthylique du diéthylèneglycol), un hydrocarbure aliphatique ou aromatique, halogéné (tel que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane, le chlorobenzène, ou le dichlorobenzène). De préférence, le solvant est le tétrahydrofurane, l'éther diéthylique ou le chloroforme.
La température réactionnelle sera généralement maintenue entre -33 et 70 C, mieux encore entre -33 et 60 C, dans le cas de AgONO, nBuONO, tBuONO et EtONO.
Plus particulièrement dans le cas de EtONO, on opère entre 15 et 30 C.
Plus particulièrement dans le cas de AgONO et nBuONO, on opérera dans le tétrahydrofurane ou l'éther diéthylique à une température comprise entre 0 et 30 C, par exemple entre 0 et 5 C.
Dans le cas de tBuONO, on opérera de préférence dans l'éther ou le tétrahydrofurane en présence d'ammoniaque liquide à une température comprise entre -33 et 20 C.
Lorsque l'agent de nitrosation est AgONO, il est souhaitable d'ajouter au milieu réactionnel du chlorure de thionyle.
Lorsque l'agent de nitrosation est HOSO3NO, la réaction est préférablement mise en #uvre dans un sel de métal alcalin d'acide carboxylique inférieur (en C1-C5), tel que l'acétate de sodium, à une température réactionnelle comprise entre -10 C et 30 C, mieux encore entre-5 et 25 C.
<Desc/Clms Page number 18>
Lorsque l'agent de nitrosation est BF4NO, un solvant approprié est un nitrite tel que l'acétonitrile ou l'isobutyronitrile. Il est souhaitable d'ajouter au milieu réactionnel de la pyridine ou de la N-diméthylaminopyridine, la température réactionnelle étant maintenue entre-30 et 10 C, de préférence entre-25 et 5 C.
Lorsque l'agent de nitrosation est un nitrite de métal alcalin, la réaction de nitrosation est préférablement mise en #uvre dans un milieu protique fortement polaire. De façon avantageuse, le milieu réactionnel contient de l'eau et un acide de Brônsted ou de Lewis.
Des acides appropriés sont un acide halogénohydrique (tel que HCI), l'acide sulfurique, Al2(SO4)3, l'acide acétique et leurs mélanges.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, on peut ajouter un alcool aliphatique de type (C1-C4)alcanol (tel que méthanol ou butanol).
Ainsi, on pourra sélectionner à titre de milieu réactionnel approprié, l'un des systèmes suivants : - un mélange de méthanol, d'eau, d'acide chlorydrique et d'acide sulfurique ; - un mélange d'eau et d'acide sulfurique ; - un mélange d'eau et d'acide acétique ; - un mélange d'eau, de butanol et d'acide chlorhydrique ; - un mélange d'eau et d' Al2(SO4)3; ou bien - un mélange d'eau et d'acide chlorhydrique.
De façon avantageuse, la réaction du nitrite de métal alcalin sur le substrat de formule Il est réalisée dans un mélange d'acide acétique et d'eau, le rapport de l'acide acétique à l'eau variant entre 80 :20 20 :80, préférence entre 60:40 et 40 :60, parexemple un mélange 50 :50. Selon un mode de réalisation préféré, le nitrite de métal alcalin, préalablement dissous dans l'eau, est ajouté goutte à goutte à une solution du substrat de formule Il dans l'acide acétique.
La réaction du nitrite de métal alcalin sur le substrat de formule Il est mise en #uvre à une température qui est fonction de la réactivité des
<Desc/Clms Page number 19>
espèces en présence ; celle-ci varie généralement entre-10 et 50 C, de préférence entre-5 et 25 C.
Lorsque la réaction de nitrosation est conduite dans un mélange d'acide acétique et d'eau, une température comprise entre 15 et 25 C convient particulièrement bien.
La réaction du nitrite d'alkyle sur le substrat de formule Il est préférablement mise en #uvre en présence d'un alcanol en C1-C4 dans un solvant polaire aprotique.
A titre d'alcanol approprié on peut citer le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le tert-butanol, l'éthanol étant particulièrement préféré.
A titre de solvant polaire, on préfère les hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane, le chlorobenzène ou le dichlorobenzène ; les éthers tels que l'éther de diéthyle, l'éther de diisopropyle, le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane ou l'éther diméthylique de diéthylèneglycol ; les nitriles, tels que l'acétonitrile ou l'isobutyronitrile ; les amides, tels que le formamide, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthyl-2-pyrrolidinone ou l'hexaméthylphosphorylamide ; et les mélanges en des proportions quelconques de ces solvants.
Les composés de formule Il dans lesquels B représente-NW peuvent être préparés à partir des composés de formule Il! :
Figure img00190001

dans laquelle R, i, A, n sont tels que définis ci-dessus pour la formule II, soit par réaction des composés de formule III avec une amine de formule HNWZ, soit encore par réaction d'un dérivé activé d'un composé de formule III avec une amine, de formule HNWZ.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, on réalise la condensation de l'amine HNWZ sur une forme activée de l'acide carboxylique.
<Desc/Clms Page number 20>
Des groupes activateurs préférés de la fonction acide carboxylique Qui sont bien connus dans l'art sont par exemple le chlore, le brome, un groupe azide, imidazolide, p-nitrophénoxy, 1-benzotriazole, un groupe O-succinimide, acyloxy et plus particulièrement pivaloyloxy, (alcoxy en C1-, C4)carbonyloxy tel que C2H50-CO-O-, dialkyl- ou dicycloalkyl-O-uréide.
La réaction de l'amine de formule HNWZ sur l'acide carboxylique de formule III, éventuellement sous forme activée, est préférablement conduite en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide ou le chlorure d'acide bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphonique. Des exemples de carbodiimides sont notament les dicyclohexyl- et diisoproprylcarbodiimides , le 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide, ou les carbodiimides solubles dans un milieu aqueux. Un autre type d'agent de condensation est le chlorure d'oxalyle.
De façon avantageuse, on opère en présence d'une base, telle qu'une base organique. Des exemples préférés de base sont la triéthylamine, la tributylamine ou la diisopropyléthylamine.
Lorsqu'on opère en présence de 1-(3-diméthyl-aminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, par couplage directe de l'amine avec l'acide sous-forme COOH, on peut faire abstraction de la base sans nuire au rendement de la réaction.
On opère généralement dans un solvant aprotique polaire tel qu'un hydrocarbure aromatique ou aliphatique, éventuellement halogéné ; un éther (l'éther diéthylique, l'éther de diisopropyle), le tétrahydrofurane, le dioxane, le diméthoxyéthane ou un glyme tel que l'éther diméthylique de diéthylèneglycol ; une cétone (la cétone, la méthyéthylcétone, l'isophorone ou la cyclohexanone) ; un nitrile (l'acétonitrile ou l'isobutyronitrile) ; un amide (le formamide, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la Nméthyl-2-pyrrolidinone ou l'hexaméthylphosphorylamide).
A titre d'hydrocarbure aliphatique ou aromatique éventuellement halogéné, on peut citer le benzène, le toluène, le xylène, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane, le chlorobenzène ou le dichlorobenzène.
<Desc/Clms Page number 21>
Comme solvant préféré, on optera en priorité pour un glyme, tel que le diglyme, le diméthyformamide, le chlorure de méthylène et leurs mélanges.
La quantité d'agent de condensation est préférablement au moins égale (en % molaire) à la quantité d'acide de formule III. De préférence, le rapport molaire de l'agent de condensation à l'acide de formule III varie entre 1 et 3 équivalents, par exemple entre 1 et 2.
Quant au rapport molaire de la base à l'acide, il varie de préférence entre 1 et 3 équivalents, de préférence entre 1 et 2 équivalents.
Lorsqu'on opère sans activation de la fonction acide carbocyclique de l'acide de formule III, les agents de condensation préférés sont le 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide et le chlorure d'acide bis(2-oxo- 3-oxazolidinyl)phosphonique.
Comme base préférée, pour ce type de couplage, dit direct, on citera la triéthylamine.
Le protocole opératoire généralement suivi comprend la réaction de l'acide avec l'agent de condensation, éventuellement en présence de la base, à une température qui varie entre 15 C et 55 C, par exemple entre la température ambiante et 45 C, plus particulièrement entre 20 et 25 C.
Dans un deuxième temps, on introduit au milieu réactionnel l'amine de formule HNWZ éventuellement en association avec la base sélectionnée pour la réaction. Le cas échéant, le milieu réactionnel peut alors être porté à une température comprise entre 80 C et 150 C, par exemple entre 110 C et 130 C.
Les composés de formule III peuvent être préparés par saponification des esters correspondants de formule IV dans les conditions habituelles connues de l'homme du métier :
Figure img00210001
<Desc/Clms Page number 22>
dans laquelle R, i, A, n sont tels que définis ci-dessus pour la formule III et alk représente alkyle.
Pour la saponification, on pourra utiliser une base minérale quelconque choisie parmi la potasse, la soude, le bicarbonate de potassium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium.
Cette réaction est généralement mise en #uvre dans un solvant miscible à l'eau, tel qu'un alcool inférieur du type du méthanol, de l'éthanol ou de l'isopropanol.
Pour cette réaction, la température réactionnelle peut varier entre 15 et 150 C, par exemple entre 20 et 120 C.
Les composés de formule IV peuvent être facilement obtenus par alkylation des composés correspondants de formule V :
Figure img00220001

dans laquelle R, i et A sont tels que définis ci-dessus pour la formule V par alkylation à l'aide d'un halogénure de formule VI :
Figure img00220002

dans laquelle Hal est halogène et n, alk sont tels que definis ci-dessus, en présence d'une base du type d'une base minérale préférablement un carbonate et notamment le carbonate de césium.
Pour cette réaction, un solvant polaire aprotique miscible à l'eau est particulièrement souhaitable, tel que par exemple une cétone, du type de l'acétone, la température étant préférablement comprise entre 15 et 150 C, plus préférablement entre 20 et 120 C.
De façon à accélerer la réaction, il est souhaitable d'ajouter au milieu réactionnel de l'iodure de potassium.
La base est par exemple utilisée en excès, à raison de 1 à 3 équivalents par rapport au composé de formule VI.
<Desc/Clms Page number 23>
De façon avantageuse, le rapport molaire du composé de formule VI au composé de formule V varie entre 1,5 et 5, de préférence entre 2 et 3.
Les composés de formule V peuvent être obtenus par couplage d'un composé de formule VII :
Figure img00230001

dans laquelle R et i sont tels que définis pour la formule V avec un composé de formule VIII:
Figure img00230002

dans laquelle A est tel que défini ci-dessus pour la formule V, dans des conditions de catalyse acide.
L'acide choisi est préférablement un acide fort minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique ou l'acide sulfurique, ou un catalyseur solide acide comme les argiles de type aluminosilicate, Montmorillonite naturelle, Bentolite, avec une quantité de 5 à 20 g par mole de VIII.
Cette réaction de couplage est habituellement mise en oeuvre entre 150 C et 300 C, par exemple entre 180 C et 250 C.
La réaction peut-être mise en #uvre en l'absence de solvant.
Les composés de formule Il dans laquelle B représente NH et Z représente le groupe de formule :
Figure img00230003

où Ar' est tel que défini ci-dessus, peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule IX :
Figure img00230004
<Desc/Clms Page number 24>
5 10 15 20 25 30 dans laquelle R, i, A et n sont tels que définis ci-dessus avec un composé de formule X :
Figure img00240001

dans laquelle Ar' est tel que défini ci-dessus pour la formule II, de préférence en présence d'une base.
Comme base particulièrement préférée, on peut citer les bases organiques du type de la N-méthylmorpholine, la triéthylamine, la tributylamine, la diisopropyéthylamine, la dicyclohexylamine, la Nméthylpipéridine, la pyridine, la 4-(1-pyrrolidinyl)pyridine, la picoline, la 4-(NN-diméthylamino)pyridine, la 2,6-di-t-butyl-4-méthylpyridine, la quinoléine, la N,N-diméthylaniline et la N,N-diéthylaniline.
Si cela est souhaité, il est possible d'utiliser une quantité catalytique de 4-(N,N-diméthylamino)pyridine, de 4-(1-pyrrolidinyl)pyridine en association avec d'autres bases.
De préférence, la base utilisée est la pyridine.
Un solvant approprié est un solvant miscible à l'eau, tel qu'un alcanol inférieur du type du méthanol, de l'éthanol ou de l'isopropanol.
La température réactionnelle est habituellement maintenue entre 15 et 50 C, par exemple entre 20 et 30 .
De façon avantageuse, le rapport molaire de l'aldehyde de formule X à l'hydrazide de formule IX varie entre 1 et 3, de préférence entre 1 et 2.
Lorsque la base utilisée est la pyridine, elle peut-être ajoutée au milieu réactionnel en large excès.
Les composés de formule IX peuvent être facilement préparés par action d'hydrazine ou de l'un de ses sels sur un composé de formule IV.
Selon un mode de réalisation préféré, l'hydrazine est utilisée sous forme d'hydrate d'hydrazine.
Comme solvant, il est possible d'utiliser un solvant polaire de préférence miscible à l'eau tel qu'un alcool inférieur (méthanol, éthanol ou isopropanol).
<Desc/Clms Page number 25>
La température réactionnelle est une température comprise entre 30 et 120 C, de préférence entre 50 et 100 C.
L'hydrazine est généralement utilisée en large excès. Par exemple, on ajoutera de 5 à 15 équivalents d'hydrazine par rapport à l'ester de formule IV.
Une alternative à la préparation des composés de formule IV consiste à faire réagir un composé de formule XI :
Figure img00250001

dans laquelle R et i sont tels que définis ci-dessus et Halo représente un atome d'halogène tel que le brome, avec un composé de formule XII :
Figure img00250002

dans laquelle A, n et alk sont tels que définis ci-dessus en présence d'une base, d'un complexe du palladium (0) et d'une diphosphine telle que le BINAP.
Le solvant pour cette réaction est avantageusement un glyme et par exemple le diglyme, le toluène ou le diméthylformamide.
La réaction est préférablement conduite à une température comprise entre 80 et 130 C
Comme type de complexe catalyseur, on peut citer le Pd2(dba)3.
Comme exemple de diphosphine, on peut citer le BINAP. Ces deux composés sont préférablement utilisés en quantités catalytiques.
Les composés de formule XII peuvent être préparés simplement par mise en oeuvre du schéma réactionnel illustré à la figure 1 ci-dessous :
<Desc/Clms Page number 26>
Figure img00260001
A la figure 1, A, alk et n sont tels que définis ci-dessus pour la formule XII, Hal' représente un atome d'halogène et P représente un groupe protecteur de fonction amine.
Des exemples de groupes protecteurs sont décrits dans Protective groups in organic synthesis, Greene T. W. et Wuts P.G.M ed.
John Wiley and Sons, 1991 et Protecting groups, Kocienski P. J., 1994, Georges Thienre Verlag .
D'autres groupements protecteurs de la fonction amino sont les groupements acyle de type R-CO (où R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, aryle, arylalkyle ou hétéroarylalkyle, R étant éventuellement substitué par alkyle, alcoxy ou halogène), les groupements formant urée de formule -CO-NA2B2 ou les groupements formant uréthane de formule -CO-OA2 (dans lesquelles A2 et B2 sont indépendamment alkyle, aryle, arylalkyle ou cycloalkyle-éventuellement substitué par alkyle, alcoxy ou halogène-ou bien A2 et B2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle, mono- ou polynucléaire- de préférence mono- ou binucléaire- saturé, insaturé ou aromatique éventuellement substitué par alkyle, alcoxy ou halogène), les groupements formant thiouréthane de formule -CS-NA2B2 (où A2 et B2 sont tels que définis ci-dessus), les groupements diacyle où :
<Desc/Clms Page number 27>
dans les formules III et IV représente le groupe :
Figure img00270001

dans lequel : A1 et B1 sont indépendamment alkyle, aryle, arylalkyle ou cycloalkyle- éventuellement substitué par alkyle, alcoxy ou halogène ou bien A1 et B1 forment ensemble avec N et les deux groupes carbonyle un hétérocycle mono- ou polynucléaire- de préférence mono- ou binucléaire- saturé, insaturé ou aromatique éventuellement substitué par alkyle, alcoxy ou halogène- tel que phtalamide, les groupements tétrahydropyranyle, et plus rarement les groupements alkyle, alcényle (allyle ou isopropényle), arylalkyle tels que trityle ou benzyle et les groupes de type benzylidène.
Comme exemples de groupe protecteur du groupe amino, on peut mentionner le groupe formyle, le groupe acétyle, le groupe chloroacétyle, le groupe dichloroacétyle, le groupe phénylacétyle, le groupe thiénylacétyle, le groupe tert-butoxycarbonyle, le groupe benzyloxycarbonyle, le groupe trityle, le groupe p-méthoxybenzyle, le groupe diphénylméthyle, le groupe benzylidène, le groupe p-nitrobenzylidène, le groupe m-nitrobenzylidène, le groupe 3,4-méthylènedioxybenzylidène et le groupe m-chlorobenzylidène.
Des groupements protecteurs particulièrement préférés sont
Figure img00270002

notamment (C-C6)alcoxycarbonyle et (C8-Cio)aryl-(CrC6)alcoxycarbonyle tels que tert-butyloxycarbonyle et benzyloxycarbonyle.
A l'étape i), on procède à la protection du groupement amino, par exemple au moyen d'une fonction tert-butoxycarbonyle.
Comme réactif, on pourra utiliser le di-tert-butylcarbonate à raison de 1 à 3 équivalents, par exemple 1 à 2 équivalents dans un solvant tel qu'un solvant polaire aprotique du type d'un éther cyclique tel que le
<Desc/Clms Page number 28>
tetrahydrofurane ou le dioxane ou du type d'un éther linéaire tel que le diéthyl éther, le ditert-butyl éther ou le diméthylformamide.
La température réactionnelle est de préférence maintenue entre 0 Cet150 C.
A l'étape ii), on procède à l'alkylation de la fonction-AH par action d'un composé de formule VI tel que défini ci-dessus. La réaction d'alkylation est conduite dans les conditions généralement décrites ci-dessus pour la préparation des composés de formule IV à partir des composés de formule V.
Les composés de formule Il sont nouveaux et forment un objet de l'invention. Ils ont pour formule
Figure img00280001

dans laquelle R, i, n, A et B sont tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés intermédiaires nouveaux de formule II, les deux composés suivants sont particulièrement préférés : - le N-[4-(4-nitrophénylamino)phénoxyméthylcarbonyl](2-hydroxy -5-méthoxy-benzylidène)hydrazide ; et - le N-(4-méthoxyphényl)-N-[4-(3-pyridyl-méthylaminocarbonyl méthoxy)phényl]amine.
Les composés de l'invention augmentent le taux d'oxyde nitrique.
Une solution d'un composé de l'invention libère spontanément de l'oxyde nitrique. Les ions nitrites qui en résultent sont titrés par colorimétrie grâce à un réactif spécifique (Griess). Pour tenir compte de l'éventuel relargage d'ions nitrates en plus des nitrites, on ajoute au milieu réactionnel de la nitrate réductase bactérienne laquelle permet de réduire les ions nitrates formés.
Les réactions et mesures sont faites en plaques 96 puits transparentes. Les produits à tester sont dissous extemporanément à une concentration de 3 mM dans le diméthylsulfoxyde. On introduit alors dans
<Desc/Clms Page number 29>
chaque puits 95 l d'un réactif contenant la nitrate de la solution du produit à tester (concentration finale de 150 M). Après agitation, on laisse incuber 4 h à 37 C. La réaction est ensuite arrêtée par l'addition de 100 l du réactif de Griess (Sigma G4410). On laisse agir 5 min à température ambiante, puis on lit la densité optique à 540 nm. Cette valeur proportionnelle à la concentration en nitrites + nitrates du milieu. Une gamme d'étalonnage est faite à chaque plaque à partir de NaN02.
Les résultats sont exprimés en moles/I ( M) de nitrites + nitrates relarguées dans le tableau A.
Tableau A
Figure img00290001
<tb>
<tb> Exemples <SEP> Nitrites <SEP> - <SEP> Nitrates <SEP> ( M)
<tb> Ex <SEP> 6 <SEP> 77 <SEP>
<tb> Ex <SEP> 34 <SEP> 58
<tb> Ex <SEP> 54 <SEP> 52
<tb> Ex <SEP> 59 <SEP> 42
<tb> Ex <SEP> 61 <SEP> 45
<tb> Ex <SEP> 1 <SEP> 30
<tb> Ex <SEP> 50 <SEP> 61
<tb> Ex <SEP> 2 <SEP> 79
<tb> Ex <SEP> 3 <SEP> 80
<tb> Ex <SEP> 18 <SEP> 77
<tb> Ex <SEP> 4 <SEP> 78 <SEP>
<tb> Ex <SEP> 19 <SEP> 59
<tb> Ex <SEP> 20 <SEP> 67
<tb> Ex <SEP> 21 <SEP> 71
<tb> Ex <SEP> 22 <SEP> 70
<tb>
Les composés de l'invention diminuent l'activité biologique des espèces radicalaires oxydantes.
Des LDL humaines mises en solution aqueuse en présence d'ion cuivrique, s'oxydent spontanément sur leur composant protéique, l'apolipoprotéine-B. Cette oxydation rend la particule fluorescente, ce qui est mis à profit pour la mesure d'un effet pharmacologique.
Les réactions et mesures sont faites en plaques 96 puit noires. On mélange d'abord 10 l d'une solution du produit à tester dissous dans le diméthylsulfoxyde avec 170 l d'une solution de LDL humaine à 120 pg/ml et 20 l de CuCl2 100 M. Après agitation, on laisse incuber 2 h à 37 C, et on réalise une première lecture de fluorescence (excitation à 360 nm,
<Desc/Clms Page number 30>
lecture à 460 nm). On laisse encore incuber ensuite pendant 22 h, pour réaliser une deuxième lecture dans les mêmes conditions. La différence est d'autant plus faible que le produit testé est doté d'un pouvoir antioxydant. Le probucol est utilisé comme produit de référence à 10 M.
Les concentrations inhibitrices de 50 % (CI50) de l'oxydation sont réalisées à partir de 3 concentrations de produit. Elle sont rapportées dans le tableau B suivant.
Les composés de formule II ci-dessus sont non seulement utilisables comme intermédiaires dans la synthèse des composés de formule l, mais présentent une activité antioxydante qui les rend capables de limiter l'activité destructrice d'espèces radicalaires oxydantes.
L'activité antioxydante des composés de formule Il est révélée in vitro, par exemple, par évaluation de l'aptitude des composés de formule Il à empêcher l'oxydation des lipoprotéines humaines de faible poids moléculaire.
Dans le test réalisé, les lipoprotéines humains de faible poids moléculaire sont oxydées par des ions cuivriques durant 24 h à 37 C.
L'apoprotéine B portée par ces lipoprotéines devient fluorescence à l'oxydation (excitation à 360 nm, émission à 460 nm). En présence des composés de formule II, on note une diminution de la fluorescence qui traduit le pouvoir antioxydant des composés de formule Il. Les résultats sont exprimés sous forme de concentration inhibitrice 50 (Cl5o). Les CI50 mesurées dans le cas d'un certain nombre de composés de formule Il sont rapportées dans le tableau B.
Tableau B
Figure img00300001
<tb>
<tb> Exemples <SEP> CI50 <SEP> - <SEP> Effet <SEP> antioxydant <SEP> ( M)
<tb> Ex <SEP> 63 <SEP> 6,0 <SEP>
<tb> Ex <SEP> 64 <SEP> 8,6
<tb> Ex <SEP> 6 <SEP> 15,3
<tb> Ex <SEP> 95 <SEP> 3,5
<tb> Ex <SEP> 53 <SEP> 10,1
<tb> Ex <SEP> 27 <SEP> 2,9
<tb> Ex <SEP> 98 <SEP> 2,9
<tb> Ex106 <SEP> 6,7
<tb>
<Desc/Clms Page number 31>
Figure img00310001
<tb>
<tb> Ex <SEP> 100 <SEP> 8,7
<tb> Ex <SEP> 97 <SEP> 3,8
<tb> Ex <SEP> 28 <SEP> 2,6
<tb> Ex <SEP> 31 <SEP> 9,9
<tb> Ex <SEP> 32 <SEP> 7,3
<tb> Ex <SEP> 54 <SEP> 9,4
<tb> Ex <SEP> 34 <SEP> 7,2
<tb> Ex <SEP> 67 <SEP> 6,5
<tb> Ex <SEP> 8 <SEP> 6,5
<tb> Ex <SEP> 68 <SEP> 11,1
<tb> Ex <SEP> 69 <SEP> 6,9
<tb> Ex <SEP> 110 <SEP> 3,9
<tb> Ex <SEP> 36 <SEP> 4,9
<tb> Ex <SEP> 115 <SEP> 2,9
<tb> Ex <SEP> 59 <SEP> 10,8
<tb> Ex <SEP> 125 <SEP> 6,7
<tb> Ex <SEP> 61 <SEP> 9,9
<tb> Ex <SEP> 126 <SEP> 4,4
<tb> Ex <SEP> 1 <SEP> 4,1
<tb> Ex <SEP> 128 <SEP> 5,2
<tb> Ex <SEP> 50 <SEP> 6,9
<tb> Ex <SEP> 70 <SEP> 11,4
<tb> Ex <SEP> 71 <SEP> 8,2
<tb> Ex <SEP> 3 <SEP> 5,8
<tb> Ex <SEP> 74 <SEP> 6,8
<tb> Ex <SEP> 89 <SEP> 6,1
<tb> Ex <SEP> 14 <SEP> 10,6
<tb> Ex <SEP> 90 <SEP> 9,2
<tb> Ex <SEP> 91 <SEP> 8,9
<tb> Ex <SEP> 92 <SEP> 7,6
<tb> Ex <SEP> 93 <SEP> 6,3
<tb> Ex <SEP> 94 <SEP> 6,3
<tb> Ex <SEP> 21 <SEP> 12,9
<tb>
Selon un autre de ses aspects, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule I tel que défini précédemment en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Selon encore un autre de ses aspects, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule II en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Ces compositions peuvent être administrées par voie orale sous forme de comprimés, de gélules ou de granules à libération immédiate ou a libération contrôlée, par voie intraveineuse sous forme de solution
<Desc/Clms Page number 32>
injectable, par voie transdermique sous forme de dispositif transdermique adhésif, par voie locale sous forme de solution, crème ou gel.
Une composition solide pour une administration orale est préparée par addition au principe actif d'une charge et, le cas échéant, d'un liant, d'un agent délitant, d'un lubrifiant, d'un colorant ou d'un correcteur de goût, et par mise en forme du mélange en un comprimé, un comprimé enrobé, un granulé, une poudre ou une capsule.
Des exemples de charges englobent le lactose, l'amidon de maïs, le saccharose, le glucose, le sorbitol, la cellulose cristalline et le dioxyde de silicium, et des exemples de liants englobent le poly(alcool vinylique), le poly(éther vinylique), l'éthylcellulose, la méthycellulose, l'acacia, la gomme adragante, la gélatine, le Shellac, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthycellulose, le citrate de calcium, la dextrine et la pectine. Des exemples de lubrifiants englobent le stéarate de magnésium, le talc, le polyéthylèneglycol, la silice et les huiles végétales durcies. Le colorant peut être n'importe lequel de ceux autorisés pour une utilisation dans les médicaments. Des exemples de correcteurs de goût englobent le cacao en poudre, la menthe sous forme d'herbe, la poudre aromatique, la menthe sous forme d'huile, le bornéol et la cannelle en poudre. Bien sûr, le comprimé ou le granulé peut être convenablement enrobé de sucre, de gélatine ou analogue.
Une forme injectable contenant le composé de la présente invention en tant que principe actif est préparée, le cas échéant, par mélange dudit composé avec un régulateur de pH, un agent tampon, un agent de mise en suspension, un agent de solubilisation, un stabilisant, un agent de tonicité et/ou un conservateur, et par transformation du mélange en une forme injectable par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, selon un procédé classique. Le cas échéant, la forme injectable obtenue peut être lyophilisée par un procédé classique.
Des exemples d'agents de mise en suspension englobent la méthycellulose, le polysorbate 80, l'hydroxyéthylcellulose, l'acacia, la
<Desc/Clms Page number 33>
gomme adragante en poudre, la carboxyméthylcellulose sodique et le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé.
Des exemples d'agent de solubilisation englobent l'huile de ricin solidifiée par du polyoxyéthylène, le polysorbate 80, le nicotinamide, le monolaurate de sorbitane polyéthoxylé et l'ester éthylique d'acide gras d'huile de ricin.
En outre, le stabilisant englobe le sulfite de sodium, le métasulfite de sodium et l'éther, tandis que le conservateur englobe le p-hydroxybenzoate de méthyle, le p-hydroxybenzoate d'éthyle, l'acide sorbique, le crésol et le chlorocrésol.
Selon encore un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule I tel que défini précédemment pour la préparation d'un médicament pour le traitement de pathologies caractérisées par un défaut de production de monoxyde d'azote et/ou une situation de stress oxydatif.
Les composés de formule I et leurs sels physiologiquement acceptables peuvent être utilisés dans le traitement et la prophylaxie de pathologies ou troubles, caractérisés par une situation de stress oxydatif et un défaut de disponibilité de monoxyde d'azote endothélial.
Selon l'un de ses derniers aspects, l'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule Il pour la préparation d'un médicament antioxydant utilisable comme piège à radicaux libres.
Les composés de formule Il et leurs sels physiologiquement acceptables peuvent être utilisés comme antioxydant utilisable comme piège à radicaux libres.
De manière générale, les composés de l'invention de formule 1 ou de formule Il sont préférablement administrées dans des doses variant entre approximativement 1 et 500 mg, en particulier entre 5 et 100 mg par unité de dosage. La dose journalière est préférentiellement comprise entre approximativement 0,02 et 10 mg/kg de poids corporel. La dose spécifique pour chaque patient dépend cependant de toute sorte de facteurs, par exemple de l'efficacité du composé utilisé, de l'âge, du poids corporel, de
<Desc/Clms Page number 34>
l'état général de santé et du sexe, du régime alimentaire, du moment et de la voie d'administration et du taux d'excrétion, des associations médicamenteuses, de la sévérité des troubles particuliers auxquels s'applique la thérapie.
L'administration par voie orale est préférée.
La présente invention est illustrée ci-dessous à la lumière des exemples suivants.
La fréquence de l'appareil de RMN utilisée pour l'enregistrement des spectres du proton des exemples proposés ci-dessous est de 300 MHz.
Les spectres de LC-MS sont obtenus sur un appareil simple quadrupôle, équipé d'une sonde électrospray.
<Desc/Clms Page number 35>
EXEMPLES Exemple 1
Figure img00350001

Etape a : Ester méthylique de l'acide (4-tert-butoxycarbonylamino-phénoxy) acétique.
L'ester tert-butylique de l'acide (4-hydroxyphényl)-carbamique (préparé par la méthode J. Med. Chem., 1995,38, (20), p. 3983-3994), (13,12 g 62,7 mmol) est dissous dans 150 ml d'acétone, puis le carbonate de césium (1,1 eq, 69 mmol ; 22,5 g), l'iodure de potassium 1 cristal sont ajoutés. Le milieu réactionnel est porté à reflux pour 4 h. Le brut est filtré puis évaporé à sec. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé avec une solution saturée de bicarbonate. La phase organique est séchée sur Na2S04 puis évaporée à sec.
Le produit obtenu est chromatographié sur silice avec Hexane/AcOEt, 4 :1 (Rf. = 0,25) pour donner 12,3 g du composé attendu.
Rendement 70 %.
RMN-1H(CDCl3): 1,49 (9H,s) ;3,79 (3H, s) ; 4,59 (2H, s) ; 6,34 (1H,s large) ; 6,79-6,89 (2H, m) ; 7,15-7,32 (9H,s) Etape b : Ester méthylique de l'acide (4-amino-phénoxy) acétique.
L'ester méthylique de l'acide (4-tert-butoxycarbonyl-aminophénoxy) acétique (12,3g ; 43,7 mmol) est dissous dans 40 ml de dioxane, puis 40 ml d'acide trifluoroacétique sont ajoutés. Le milieu réactionnel est laissé à température ambiante pour 1 heure, puis est évaporé à sec.
<Desc/Clms Page number 36>
Le brut est repris dans CH2CI2 et lavé avec une solution saturée de bicarbonate. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec pour donner 6,6 g du produit attendu.
Rendement = 85 %.
RMN-1H(CDCl3): 3,13-3,63 (2H, s large échangeable) ; 3,77 (3H,s) ; 4,54 (2H, s) ; 6,53-6,68 (2H, m) ; (2H, m) Etape c : Ester méthylique de l'acide [4-(4-nitro-phényl-amino)phénoxy] acétique.
Le Cs2CO3 (13,7 g 42 mmol), le Pd2 (dba)3 à 2,5 % M (0,687 g ; 0,75mmol) ; le 2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyle racémique à 7,5 % M (1,40 g ; 2,25 mmol) ; le para-bromo-nitrobenzène 6,06 g (30 mmol) et l'ester méthylique de l'acide (4-tert-butoxycarbonylamino-phénoxy)acétique 6,52 g (42 mmol) sont mis en solution dans 90 ml de diglyme anhydre sous azote. Le milieu réactionnel est chauffé 12 h à 100 C. Le brut est versé dans de l'eau glacée, de l'éther est ajoutée et les 2 phases sont filtrées sur célite. La phase organique est alors lavée à l'eau (2 fois), séchée sur
Na2S04 et chromatographiée sur silice. Elution Hexane/CH2CI2, 3 :7 à 2:8.
Rf = 0,6 pour Hexane/AcOEt 1:1.
On obtient 1,94 g du composé attendu sous forme de solide jaune.
Rendement = 21,4 %.
I R N H : 3347 cm-1; CO = 1742 cm-1.
RMN-1H (CDC13)= 3,82 (3H, s); 4,65 (2H, s); 6,10 (1 H, s élargi); 6,73-6,83 (2H, m); 6,88-6,99 (2H, m); 7,05-7,21 (2H, m); 7,94-8,23 (2H, m).
Etape d :
Hydrazide de l'acide [4-(4-nitro-phénylamino)-phénoxy]acétique.
L'ester méthylique de l'acide [4-(4-nitro-phénylamino)- phénoxy]acétique (1,65g ; 5,45 mmol) est dissous dans 150 ml de méthanol. L'hydrate d'hydrazine (8 eq ; 43,66mmol, 2,1 ml) est ajoutée, et
<Desc/Clms Page number 37>
le milieu réactionnel est porté à reflux pour 30 minutes. Le milieu réactionnel est alors évaporé à sec pour donner 1,65 g d'hydrazide attendu.
Rendement quantitatif.
RMN-1H (DMSO-d6) = 4,33 (2H, s élargi); 4,47 (2H, s); 6,80-7,10 (4H, m); 7,11-7,31 (2H, m); 7,97-8,09 (2H, m); 9,12 (1 H, s élargi); 9,34 (1 H, s élargi) Etape e : (2-hydroxy-5-méthoxy-benzylidène)hydrazide de [4-(4-nitro-phényl- amino)phénoxy]éthanoyle.
Hydrazide de l'acide [4-(4-nitro-phénylamino)phénoxy]acétique (126,9 mg, 0,42 mmol) est dissous dans 12 ml d'éthanol, la pyridine 2 ml et l'hydroxy-2méthoxy-5 benzaldehyde 1,5 eq. (0,63 mmol, 95,8 mg) sont ajoutés et le milieu réactionnel est laissé 1 nuit à température ambiante. Le produit attendu précipite, il est filtré, rincé à l'éthanol et séché pour donner 130 mg du composé attendu.
Rendement = 71 % RMN-1H (DMSO-d6) = 3,69 et 3,71 (3H, sd); 4,68 (1H, s); 5,13 (1H, s); 6,69 7,35 (9H, m); 7,89-8,16 (2H, m); 8,16-8,66 (1 H, m); 9,12 (1H, m); 10,52 (1 H, s élargi); 11,71 (1 H, s élargi).
Etape f : (2-hydroxy-5-méthoxy-benzylidène)hydrazide de N-nitroso-[4-(4-nitrophénylamino)phénoxy]éthanoyle.
Le (2-hydroxy-5-méthoxy-benzylidène)hydrazide de [4-(4-nitrophénylamino)phénoxy]éthanoyle (125mg ; 0,29 mmol) est dissous dans un mélange 1/1/1 THF/CH3CN/EtOH (30 ml) puis 3,2 ml d'une solution d'éthyl nitrite à 15 % dans l'éthanol sont ajoutés. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation 12 h puis est évaporé à sec. Le produit est repris dans le minimum d'acétonitrile, précipité à l'eau et lyophilisé pour donner quantitativement le produit nitrosé : composé 1.
<Desc/Clms Page number 38>
RMN-1H (DMSO-d6)= 3,80 (3H, s); 4,83 (1 H, s); 5,26 (1 H, s); 6,80-7,80 (9H, m); 8,19-8,70 (3H, m); 11,82 (1 H, s élargi); 12,15 (1 H, s élargi).
Exemple 2
Figure img00380001

Etape a : L'ester méthylique de l'acide [4-(4-méthoxy-phényl-amino)phénoxy] acétique.
Le 4-hydroxy-4'-méthoxy-diphénylamine (préparé comme C.A.
(1958), 52,7183i), 5,23 g (15 mmol) est dissous dans l'acétone (150 ml) puis, K2CO3 (1,5 eq ; 22,5 mmol, 3,9 g), le bromoacétate de méthyle (2,3 eq. ,34 mmol, 3,2 ml) et KI (1 cristal) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est porté à reflux pour 2,5 h puis est filtré et évaporé à sec, puis repris dans AcOEt et lavé successivement par une solution saturée de bicarbonate, de l'eau et une solution saturée en NaCI. La phase organique est séchée sur Na2S04 et évaporée à sec. Le brut est chromatographié sur silice, élution CH2CI2 puis CH2Cl2/AcOEt 19 :1. Rf = 0,8 pour CH2Cl2/AcOEt 1:1. Pour donner 4,0 g du composé attendu.
Rendement = 93 % IR : 3422 cm-1 (NH) ; 1768 cm-1 (CO).
RMN-H (DMSO-d6) = 3,67 et 3,69 (6H, sd); 4,67 (2H, s); 6,64-7,21 (8H, m); 7,66 (1 H, s élargi).
Etape b : L'ester méthylique de l'acide [4-(4-méthoxy-phénylamino)phénoxy]acétique (287 mg ; 1,0mmol) est dissous dans l'acide acétique (15 ml) puis NaN02 (1,2 eq. 1,2 mmol ; 83 mg) en solution dans H20 (2 ml) est ajouté. Le milieu
<Desc/Clms Page number 39>
réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pour 2 h, puis est versé dans de l'eau, la solution est neutralisée avec une solution de NH40H à 30 %.
La solution est extraite avec AcOEt. La phase organique est lavée à l'eau (2 fois) puis séchée sur Na2SO4 et évaporée à sec pour donner 290 mg sous forme d'huile brun-rouge du composé attendu : composé 2.
Rendement = 92 % RMN-1H(DMSO)= 3,69 et 3,71 (3H, sd); 3,78 et 3,79 (3H, sd); 4,84 et 4,86 (2H, sd); 6,91-7,56 (8H, m) Exemple 3 Etape a :
Figure img00390001

[4-(4-méthoxy-phénylamino)phénoxy]acétate de potassium
L'ester méthylique de l'acide [4-(4-méthoxy-phénylamino)phénoxy] acétique (3,65g, 127 mmoles) est mis en solution dans du méthanol (120 ml) puis KOH 1,2 eq. (152,4 mmol, 0,86 g) en solution dans l'eau (3,8 ml) est ajouté. Le milieu réactionnel est laissé à température ambiante pour 2 h. Le précipité est filtré, lavé successivement avec MeOH, Ether (3 fois) puis est séché sous vide pour donner 3,95 g du composé attendu.
Rendement = 82 % RMN-1H (D20)= 3,77 (3H, s); 4,41 (2H, s); 6,73-7,38 (8H, m)
<Desc/Clms Page number 40>
Etape b :
Figure img00400001

L'acide i 4-[ 4-méthoxyphényl]-2,2-oxahydrazino ]phénoxy 1-acétique
Par mise en #uvre d'un protocole opératoire semblable à celui de l'exemple 2, étape b, on prépare le composé attendu à partir du composé obtenu à l'étape a) Rendement = 79 % RMN-'H(DMSO)= 3,78 et 3,79 (3H, sd); 4,71 et 4,73 (2H, sd); 6,67-7,94 (9H, m) Exemple 4
Figure img00400002

Etape a : N-(2-diisopropylamino-éthyl)-2-[4-(4-méthoxy-phénylamino)-phénoxy]- acétamide
L'acide [4-(4-méthoxy-phénylamino)-phénoxy]acétique (343 mg ; 1,1 mmol) est mis en solution dans 10 ml de THF. Le chlorhydrate 1-(3diméthyl-aminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide 1 eq. (1,1 mmol, 210 mg) et la 2-(diisopropylamino)éthylamine 0,91 eq. (1,0 mmol) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation 12 h à température ambiante puis est évaporé à sec. Le brut est repris à l'AcOEt, les insolubles sont éliminés par filtration. La phase organique est lavée par une solution saturée de bicarbonate, de l'eau et une solution saturée en NaCI puis est séchée sur Na2S04 et évaporée et séchée pour donner 0,3 g du composé attendu.
Rendement = 76 % RMN-H(DMSO-d6)= 0,94 (12H, m); 1,95-2,28 (2H, m); 2,82-2,94 (2H, m); 3,45-3,78 (5H, m); 4,35 (1 H, s); 4,90 (1 H, s); 6,31-6,19 (8H, m); 7,79 (1 H s); 8,90 (1 H, s)
<Desc/Clms Page number 41>
Etape b :
Figure img00410001

N-[2-(düsopropylamino)éthyl]-2-4-[1-(4-méthoxyphényl)-2- oxohydrazino] phénoxy} acetamide
Par mise en #uvre d'un protocole opératoire semblable à celui de l'exemple 2, étape b), on prépare le composé attendu à partir du composé obtenu à l'étape a.
Rendement = 90 % RMN-'H(DMSO-d6)= 0,94 (12H, m); 1,49-1,76 (2H, m); 2,82-3,23 (4H, m); 3,78 et 3,79 (3H, sd); 4,50 et 4,52 (1 H ,sd); 5,08 et 5,09 (1 H, sd); 6,90-7,50 (8H, m); 8,75-9,07 (1 H, m)
Dans le tableau 4 suivant ont été recueillis les exemples 5 à 25 de formule :
Figure img00410002
TABLEAU 4
Exemples T Q RMN1H(solvant), #(ppm)
5 -OCH3 H (DMSO-d6)= 6,39 (3H, s); 4,63 (2H, s); 6,67 (1 H, m); 6,79 (2H, m); 6,90 (2H, m); 7,00 (2H, m); 7,11 (2H, m)
6-OH H (CDCl3)= 4,70 et 4,71 (2H,sd);
6,92-7,11 (4H, m); 7,28-7,54 (5H, m)
7 -OCH3 -4-N02 (DMSO-d6)= 3,72 (3H, s); 4,90 (2H, s); 6,96-7,24 (4H, m); 7,55- 7,77 (2H, m); 8,19-8,51 (2H, m)
8-OH -4-NO2 (DMSO-d6)= 4,73 (2H, s); 7,01-
7,29 (4H, m); 7,35-7,82 (2H, m); 8,19-8,55 (2H, m)
<Desc/Clms Page number 42>
Figure img00420001

-N H (DMSO-d6)= 0,53-3,86 (11 H, m); 4,12 et 4,14 (2H, sd); 6,37-8,76 J -4-CH3 (12H, m); 10,36 (1 H, s élargi) 0~~~~~~~~~~~~~~ 10 -NH (DMSO-d6)= 2,10-2,87 (4H, m); f 3-0 6,68-9,02 (13H, m) CH2 3-CI 11 -NH (DMSO-d6)= 1,22-5,12 (7H, m); 1 4-SCH3 6,55-8,01 (13H, m); 8,72-8,82 (1 H, CH2 4-SCH3 m) -N H (DMSO-d6)= 4,28-4,40 (2H, m); 12 en 4-OCF3 4,61 et 4,63 (2H,sd); 6,62-7,92 (13H, m); 8,67-8,73 (1 H, m) C6H5 -N (DMSO-d6)= 1,04-1,72 (8H, m); -k 4,11 et 4,13 (2H, sd); 6,69-8,12 13 UJ 3-CI (12 H, m); 10,39 (1 H, s élargi) 0~~~~~~~~ 14 # NH 4-OCH3 (DMSO-d6)= 3,83 (3H, s); 4,28cl 4,37 (2H, m); 4,65 (2H, s); 7,01- 8,76 (12H, m); 8,74-8,82 (1 H, m) 15#NH4-CH3(DMSO-d6)= 2,26 (3H, m); 4,35 et en 4,37 (2H, sd); 4,68 (2H, s); 6,64- 8,60 (12H, m); 8,67-8,94 (1 H, m) I i N 16 N H 4-OCH3 (DMSO-d6)= 3,75-3,91 (3H, m); 4,07-4,19 (2H, m); 6,79-7,96 (12H, l m); 10,13-10,31 (1H, m) ~~~~~~~ ~~~~~ F 17 - NH 4-OCH3 (DMSO-d6)= 3,32-3,61 (3H, m); c H 4,21-4,73 (4H, m); 6,37-7,90 (13H, m); 8,46-8,86 (1 H, m) 18 -NH 4-OCH3 (DMSO-d6)= 0,94 (12H, m); 1,49CH - cH 1,76 (2Fi, m); 2,82-3,23 (4H, m); , 3,78 et 3,79 (3H, sd); 4,50 et 4,52 (iPr)2 N (1 H ,sd); 5,08 et 5,09 (1 H, sd); 6,90-7,50 (8H, m); 8,75-9,07 (1 H, m
<Desc/Clms Page number 43>
19 -HN 4-OCH3 (DMSO-d6)= 1,48-1,77 (3H, m); # 2,03-2,31 (4H, m); 3,04-3,22 (4H, #N# m); 3,49-3,66 (1H,m), 3,78 (3H, 2s); 5,08 et 5,09 (2H, sd); 6,74- 7,62 (8H, m); 8,75-9,07 (1H, m) 20 -HN -(CH2)3 4-OCH3 (DMSO-d6)= 1,49-1,74 (2H, m); # 3,00-3,23 (2H, m); 3,49-3,70 (2H, #N m); 3,78 (3H, 2s); 5,08 et 5,09 (2H, sd); 6,77-7,50 (11 H, m); 8,75- 9,07 (1H, m) 21 -NH-CH2-CH2 4-OCH3 (DMSO-d6)= 1,46-1,78 (2H, m); #N-CH 1,78-2,32 (7H, m); 2,88 (1H, m); #N-CH, 2,98-3,23 (2H, m); 3,46-3,73 (2H, \---/ m); 3,78 et 3,79 (3H, sd); 4,49 et 4,51 (1 H, sd); 5,08 et 5,09 (sd); 6,76-7,58 (8H, m); 8,75-9,06 (1H, m) 22 -HN-(CH2)3 4-OCH3 (DMSO-d6)= 1,42-1,77 (2H, m); N 2,03-2,42 (13H, m); 2,99-3,22 (2H, # # m); 3,78 et 3,79 (3H, sd); 4,50 et N 4,51 (1 H, sd); 5,08 et 5,09 (1 H, c # sd); 6,73-7,61 (8H, m); 8,75-9,06 (1H,m) 23 - H N - C H 4-CH3 (DMSO-d6)= 3,39-3,72 (7H, m); 6,73-7,96 (13H,m); 8,37-8,79 (1H, m) 24 - H N - C H 4-F (DMSO-d6)= 3,44-4,97 (4H, m)); 6,79-7,91 (13H,m); 8,64-9,02 (1H, m) EXEMPLE 25
Figure img00430001

RMN'H (DMSO-d6) # (ppm) = 4,74 (1 H, m) ; 5,21 (1H, m) ; 6,71-7,93 (15H, m).
Dans le tableau 5 suivant ont été recueillis les exemples 26 à 52 de formule :
<Desc/Clms Page number 44>
Figure img00440001

TABLEAU 5
Figure img00440002
<tb>
<tb> Exemples <SEP> Q <SEP> S1 <SEP> S1 <SEP> RMN1 <SEP> H <SEP> (solvant), <SEP> 8(ppm)
<tb> 26 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 5,20 <SEP> et <SEP> 5,22 <SEP> (2H, <SEP> sd);
<tb> 6,94-8,45 <SEP> (15H, <SEP> m); <SEP> 11,63 <SEP> (1H, <SEP> s
<tb> élargi)
<tb> 27 <SEP> H <SEP> 2-OH <SEP> 5-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,81 <SEP> (3H, <SEP> s); <SEP> 4,79 <SEP> (1 <SEP> H,
<tb> m); <SEP> 5,25 <SEP> (1H, <SEP> m); <SEP> 6,93-7,25 <SEP> (4H, <SEP> m);
<tb> 7,26-7,63 <SEP> (7H, <SEP> m); <SEP> 7,73 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> m);
<tb> 8,62 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> m); <SEP> 8,35 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> s <SEP> élargi);
<tb> 11,82 <SEP> (1H, <SEP> s <SEP> élargi)
<tb> 28 <SEP> H <SEP> 2-OH <SEP> 3-NO2 <SEP> (acétone-d6) <SEP> = <SEP> 4,83 <SEP> et <SEP> 4,86 <SEP> (2H, <SEP> sd);
<tb> 5,30 <SEP> et <SEP> 5,32 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> sd); <SEP> 6,85-8,81
<tb> (13H, <SEP> m); <SEP> 10,73(1 <SEP> H, <SEP> s <SEP> élargi)
<tb> 29 <SEP> H <SEP> 2-OH <SEP> H <SEP> (acétone-d6) <SEP> = <SEP> 4,80 <SEP> et <SEP> 4,83 <SEP> (2H, <SEP> sd);
<tb> 6,69-7,92 <SEP> (14H, <SEP> m); <SEP> 8,55 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> s
<tb> élargi); <SEP> 10,03 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> s <SEP> élargi)
<tb> 30 <SEP> H <SEP> 2-OCH3 <SEP> 5-OCH3 <SEP> (acétone-d6) <SEP> = <SEP> 3,78 <SEP> et <SEP> 3,79 <SEP> (3H, <SEP> sd);
<tb> 3,84 <SEP> et <SEP> 3,86 <SEP> (2H, <SEP> sd); <SEP> 3,91 <SEP> et <SEP> 3,92
<tb> (2H, <SEP> sd); <SEP> 6,75-8,00 <SEP> (13H, <SEP> m); <SEP> 10,22-
<tb> 10,43 <SEP> (1 <SEP> H,m)
<tb> 31 <SEP> H <SEP> 3-OEt <SEP> 4-OH <SEP> (acétone-d6) <SEP> = <SEP> 1,28 <SEP> (3H, <SEP> m); <SEP> 4,23
<tb> (2H, <SEP> m); <SEP> 5,00 <SEP> (2H, <SEP> 2s); <SEP> 6,98-8,32
<tb> (14H, <SEP> ni); <SEP> 9,87 <SEP> (1H, <SEP> s <SEP> élargi)
<tb> 32 <SEP> H <SEP> 2-CI <SEP> 5-N02 <SEP> (acétone-d6) <SEP> = <SEP> 5,61 <SEP> et <SEP> 5,63 <SEP> (2H, <SEP> sd);
<tb> 6,91-9,13 <SEP> (13H, <SEP> m); <SEP> 11,01 <SEP> (1H, <SEP> s
<tb> élargi)
<tb> 33 <SEP> H <SEP> H <SEP> 4-CF3 <SEP> (acétone-d6)= <SEP> 5,30 <SEP> et <SEP> 5,33 <SEP> (2H, <SEP> sd);
<tb> 6,84-8,56 <SEP> (14H, <SEP> m)
<tb> 34 <SEP> H <SEP> 2-OH <SEP> 4-OCH3 <SEP> (acétone-d6) <SEP> = <SEP> 3,75-4,13 <SEP> (3H, <SEP> m);
<tb> 5,00 <SEP> et <SEP> 5,11 <SEP> (2H, <SEP> sd); <SEP> 6,21-8,64
<tb> (13H, <SEP> m); <SEP> 10,81 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> s <SEP> élargi);
<tb> 11,50 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> s <SEP> élargi)
<tb> 35 <SEP> 4-OCH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,78 <SEP> (3H, <SEP> 2s); <SEP> 4,71 <SEP> et
<tb> 4,73 <SEP> (1H, <SEP> sd); <SEP> 5,19 <SEP> et <SEP> 5,21 <SEP> (1H, <SEP> sd);
<tb> 5,20 <SEP> (1H, <SEP> 2s); <SEP> 6,92-7,19 <SEP> (6H, <SEP> m);
<tb> 7,24-7,53 <SEP> (7H, <SEP> m); <SEP> 7,69 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> m);
<tb> 11,62 <SEP> H, <SEP> s <SEP> élargi)
<tb> 36 <SEP> 4-OCH3 <SEP> 2-OH <SEP> 5-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,63-3,86 <SEP> (6H, <SEP> m);
<tb> 4,69-4,87 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> m); <SEP> 5,13-5,31 <SEP> (1H,
<tb> m); <SEP> 6,75-8,68 <SEP> (12H, <SEP> m); <SEP> 10,42 <SEP> (1H,
<tb> s <SEP> élargi); <SEP> 11,50-11,64 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> m
<tb> 37 <SEP> 4-OCH3 <SEP> 2-OH <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,57-3,97 <SEP> (6H, <SEP> m);
<tb> 4,72 <SEP> et <SEP> 4,74 <SEP> (1H, <SEP> sd); <SEP> 5,13 <SEP> et <SEP> 5,15
<tb>
<Desc/Clms Page number 45>
Figure img00450001
<tb>
<tb> (1H, <SEP> sd); <SEP> 6,26-6,64 <SEP> (2H, <SEP> m); <SEP> 6,91-
<tb> 7,21 <SEP> (6H, <SEP> m); <SEP> 7,22-7,48 <SEP> (3H, <SEP> m);
<tb> 8,12-8,56 <SEP> (1H, <SEP> m); <SEP> 11,18-11,53 <SEP> (1H,
<tb> m); <SEP> 11,72 <SEP> (1H, <SEP> s <SEP> élargi)
<tb> 38 <SEP> 4-OCH3 <SEP> H <SEP> 3-N02 <SEP> (DMSO-d6)= <SEP> 3,78 <SEP> et <SEP> 3,79 <SEP> (3H, <SEP> sd);
<tb> 4,75 <SEP> et <SEP> 4,77 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> sd); <SEP> 5,25 <SEP> et <SEP> 5,27
<tb> (1H, <SEP> sd); <SEP> 6,74-7,59 <SEP> (6H, <SEP> m); <SEP> 7,59-
<tb> 7,93 <SEP> (2H, <SEP> m); <SEP> 7,93-8,33 <SEP> (3H, <SEP> m);
<tb> 8,33-8,69 <SEP> (2H, <SEP> m); <SEP> 11,87 <SEP> (1H, <SEP> s
<tb> élargi)
<tb> 39 <SEP> 4-OCH3 <SEP> -4-OH <SEP> 3-OCH3 <SEP> (DMSO-d6)= <SEP> 3,66-4,00 <SEP> (6H, <SEP> m);
<tb> 4,69 <SEP> et <SEP> 4,71 <SEP> (1H, <SEP> sd); <SEP> 5,19 <SEP> et <SEP> 5,21
<tb> (1H, <SEP> sd); <SEP> 6,90-7,18 <SEP> (8H, <SEP> m); <SEP> 7,19-
<tb> 7,45 <SEP> (3H, <SEP> m); <SEP> 7,84-8,32 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> m);
<tb> 10,39-10,53 <SEP> (1H, <SEP> m); <SEP> 11,61-11,71
<tb> (1H,m)
<tb> 40 <SEP> 4-OCH3 <SEP> -2-CI <SEP> 5-N02 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,78 <SEP> et <SEP> 3,79 <SEP> (3H, <SEP> sd);
<tb> 4,78 <SEP> et <SEP> 4,80 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> sd); <SEP> 5,29 <SEP> et <SEP> 5,31
<tb> (1 <SEP> H, <SEP> sd); <SEP> 6,88-7,25 <SEP> (5H, <SEP> m); <SEP> 7,26-
<tb> 7,53 <SEP> (2H, <SEP> m); <SEP> 7,71-7,94 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> m);
<tb> 8,12-8,48 <SEP> (2H, <SEP> m); <SEP> 8,51-8,91 <SEP> (2H,
<tb> m); <SEP> 11,89-12,13 <SEP> (1H, <SEP> m)
<tb> 41 <SEP> 4-OCH3 <SEP> -4F <SEP> H <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,78 <SEP> et <SEP> 3,79 <SEP> (3H, <SEP> sd);
<tb> 4,71 <SEP> et <SEP> 4,73 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> sd); <SEP> 5,19 <SEP> et <SEP> 5,21
<tb> (1H, <SEP> sd); <SEP> 6,76-7,44 <SEP> (10H, <SEP> m); <SEP> 7,59-
<tb> 7,87 <SEP> (2H, <SEP> m); <SEP> 7,94-8,40 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> m);
<tb> 11,42-11,82 <SEP> (1H, <SEP> m)
<tb> 42 <SEP> 4-OCH3 <SEP> 3-CF3 <SEP> H <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,78 <SEP> et <SEP> 3,79 <SEP> (3H, <SEP> sd);
<tb> 4,74 <SEP> et <SEP> 4,76 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> sd); <SEP> 5,24 <SEP> et <SEP> 5,25
<tb> (1 <SEP> H, <SEP> sd); <SEP> 6,90-7,25 <SEP> (6H, <SEP> m); <SEP> 7,25-
<tb> 7,53 <SEP> (2H, <SEP> m); <SEP> 7,56-7,88 <SEP> (2H, <SEP> m);
<tb> 7,89-8,17 <SEP> (3H, <SEP> m); <SEP> 11,81 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> s
<tb> élargi)
<tb> 43 <SEP> 4-OCH3 <SEP> 2-OH <SEP> 3-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,67-4,00 <SEP> (6H, <SEP> m);
<tb> 4,74 <SEP> et <SEP> 4,76 <SEP> (1H, <SEP> sd); <SEP> 5,19 <SEP> et <SEP> 5,21
<tb> (1 <SEP> H, <SEP> sd); <SEP> 6,67-7,50 <SEP> (11 <SEP> H, <SEP> m); <SEP> 8,13-
<tb> 8,41 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> m); <SEP> 11,48-12,08 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> m)
<tb> 44 <SEP> 4-OCH3 <SEP> 4-NEt2 <SEP> H <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 0,95-1,18 <SEP> (6H, <SEP> m);
<tb> 3,07-3,26 <SEP> (2H, <SEP> m); <SEP> 3,36-3,50 <SEP> (2H,
<tb> m); <SEP> 3,79 <SEP> (3H, <SEP> 2s); <SEP> 4,70 <SEP> et <SEP> 4,72 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP>
<tb> sd); <SEP> 5,18 <SEP> et <SEP> 5,20 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> sd); <SEP> 6,75 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP>
<tb> m); <SEP> 6,95-7,17 <SEP> (6H, <SEP> m); <SEP> 7,18-7,50
<tb> (3H, <SEP> m); <SEP> 7,57-8,05 <SEP> (3H, <SEP> m); <SEP> 11,62
<tb> (1H, <SEP> s <SEP> élargi)
<tb> 45 <SEP> 4-OCH3 <SEP> 4-NO2 <SEP> H <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,78 <SEP> et <SEP> 3,79 <SEP> (3H, <SEP> sd);
<tb> 4,76 <SEP> et <SEP> 4,78 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> sd); <SEP> 5,25 <SEP> et <SEP> 5,27
<tb> (1 <SEP> H, <SEP> sd); <SEP> 6,97-7,20 <SEP> (6H, <SEP> m); <SEP> 7,24-
<tb> 7,45 <SEP> (2H, <SEP> m); <SEP> 7,88-8,05 <SEP> (2H, <SEP> m);
<tb> 8,11 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> s); <SEP> 8,20-8,36 <SEP> (2H, <SEP> m);
<tb> 11,92 <SEP> (1H, <SEP> s <SEP> élargi)
<tb> 46 <SEP> 4-OCH3 <SEP> 2 <SEP> -O- <SEP> CH2 <SEP> H <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,78 <SEP> et <SEP> 3,79 <SEP> (3H, <SEP> sd);
<tb> 4,69 <SEP> et <SEP> 4,71 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> sd); <SEP> 5,19 <SEP> et <SEP> 5,21
<tb> HOOC <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> sd); <SEP> 5,20 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> 2s); <SEP> 6,82-7,20
<tb> (8H, <SEP> m); <SEP> 7,22-7,50 <SEP> (3H, <SEP> m); <SEP> 7,72-
<tb> 7,96 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> m); <SEP> 8,22-8,83 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> 2s);
<tb> 11,68 <SEP> (1H, <SEP> m); <SEP> 13,07 <SEP> (1H, <SEP> s <SEP> élargi)
<tb>
<Desc/Clms Page number 46>
Figure img00460001
<tb>
<tb> 47 <SEP> 4-OCH3 <SEP> 2-OH <SEP> 5-CI <SEP> (DMSO-d6)= <SEP> 3,78 <SEP> et <SEP> 3,79 <SEP> (3H, <SEP> sd);
<tb> 4,75 <SEP> et <SEP> 4,77 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> sd); <SEP> 5,21 <SEP> et <SEP> 5,23
<tb> (1 <SEP> H, <SEP> sd); <SEP> 6,57-7,93 <SEP> (11 <SEP> H, <SEP> m); <SEP> 8,15-
<tb> 8,65 <SEP> (1H,m); <SEP> 10,34 <SEP> (1H, <SEP> s); <SEP> 11,46-
<tb> 11,98 <SEP> (1H,m)
<tb> 48 <SEP> 4-N02 <SEP> H <SEP> H <SEP> (DMSO-d6)= <SEP> 4,76 <SEP> et <SEP> 4,78 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> sd);
<tb> 5,69 <SEP> et <SEP> 5,71 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> sd); <SEP> 6,74-6,84
<tb> (11H, <SEP> m); <SEP> 7,89-8,17 <SEP> (1H, <SEP> m); <SEP> 8,19-
<tb> 8,50 <SEP> (2H, <SEP> m); <SEP> 11,66 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> s <SEP> élargi)
<tb> 49 <SEP> 4-N02 <SEP> 2-OH <SEP> 4-OCH3 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 3,73 <SEP> et <SEP> 3,76 <SEP> (3H, <SEP> sd);
<tb> 4,77 <SEP> et <SEP> 4,79 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> sd); <SEP> 5,18 <SEP> et <SEP> 5,24
<tb> (1 <SEP> H, <SEP> sd); <SEP> 7,04-7,28 <SEP> (5H, <SEP> m); <SEP> 7,54-
<tb> 7,68 <SEP> (3H, <SEP> m); <SEP> 8,16-8,62 <SEP> (4H, <SEP> m);
<tb> 11,21-11,53 <SEP> (1H, <SEP> m); <SEP> 11,75 <SEP> (1H, <SEP> s
<tb> élargi)
<tb> 50 <SEP> 4-N02 <SEP> 2-CI <SEP> 5-N02 <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 4,82 <SEP> et <SEP> 4,84 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> sd);
<tb> 5,33 <SEP> et <SEP> 5,35 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> sd); <SEP> 7,02-7,28 <SEP> (3H,
<tb> m); <SEP> 7,47-7,71 <SEP> (2H, <SEP> m); <SEP> 7,77-7,90
<tb> (7H, <SEP> m); <SEP> 11,83-12,20(1 <SEP> H, <SEP> m)
<tb> 51 <SEP> 4-N02 <SEP> 3-CF3 <SEP> H <SEP> (DMSO-d6) <SEP> = <SEP> 4,77 <SEP> et <SEP> 4,80 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> sd);
<tb> 5,27 <SEP> et <SEP> 5,30 <SEP> (1H, <SEP> sd); <SEP> 7,04-7,26 <SEP> (4H,
<tb> m); <SEP> 7,55-7,86 <SEP> (4H, <SEP> m); <SEP> 7,85-8,13
<tb> (3H, <SEP> m); <SEP> 8,26-8,48 <SEP> (2H, <SEP> m); <SEP> 11,66-
<tb> 11,97 <SEP> (1H, <SEP> m)
<tb> 52 <SEP> 4-N02 <SEP> 2-OH <SEP> 5-CI <SEP> (DMSO-d6)= <SEP> 4,79 <SEP> et <SEP> 4,84 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> sd);
<tb> 5,26 <SEP> et <SEP> 5,32 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> sd); <SEP> 6,69-7,70
<tb> (10H, <SEP> m); <SEP> 7,94-8,15 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> m); <SEP> 8,29-
<tb> 8,44 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> m); <SEP> 11,03 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> s <SEP> élargi);
<tb> ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ <SEP> 11,64 <SEP> (1 <SEP> H, <SEP> s <SEP> élargi)
<tb>
Dans le tableau 6 suivant ont été receuillis les exemples 53 à 62 de formule :
Figure img00460002
<Desc/Clms Page number 47>
TABLEAU 6
Figure img00470001

Exemples AA BB RMN' H (solvant), 8(ppm) 53 F H (acétone-d6)= 5,49 et 5,52 (2H, F sd); 7,14-8,28 (10H, m); 10,88 1 (1 H, s élargi) F F ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 54 0 H H (acétone-d6)= 4,99 et 5,00 (2H, ~~r-W/0H sd); 6,76-8,00 (12H, m); 9,96J. 11,16 (4H, s élargi) oH 55 0 H H (acétone-d6)= 3,98 et 4,02 (3H, r*-W> sd); 4,88 et 4,89 (2H, sd); 6,87II II 8,51 (12H, m); 9,07 (1 H, s c élargi); 10,52 (1 H, s élargi) OCH3 57 -ON H (DMSO-d6)= 4,74 et 4,76 (2H, y Il sd); 5,22 et 5,25 (1H, sd); 6,92- " 7,23 (4H, m); 7,23-7,62 (6H, m); 7,97-8,23 (2H, m); 8,59 (1H, m); 8,86 (1 H, m); 11,80 (1 H, s élargi) 58 -ON 4-OCH3 (DMSO-d6)= 3,78 et 3,79 (3H, 1 sd); 4,73 et 4,75 (1 H, sd); 5,22 \ et 5,24 (1 H, sd); 6,92-7,20 (6H, m); 7,23-7,57 (4H, m); 7,92-8,22 (1 H, m); 8,59 (1 H, m); 8,70-8,99 (1 H, m); 11,78 1 H, s élargi) 59 o H OFI 4-OCH3 (DMSO-d6)= 3,78 et 3,79 (3H, r-W0H sd);4,72 et 4,74 (1 H, sd); 4 ,82 0 II et 4,84 (1 H, sd); 6,55-8,37 (11 H, 0 H m); - 60 F 4-OCH3 (DMSO-d6)= 3,78 et 3,79 (3H, F sd); 4,75 et 4,77 (1 H, sd); 5,09 J) et 5,11 (1 H, sd); 6,88-7,25 (6H, F m); 7,26-7,56 (2H, m);
* 8,07 (1 H, F s); 11,94 (1H, m élargi) 61 -ON -4-N02 (DMSO-d6)= 4,78 et 4,79 (1 H, 1 sd); 5,25 et 5,27 (1 H, sd); 6,75- 7,29 (4H, m); 7,29-7,77 (3H, m); 7,94-8,22 (2H, m); 8,25-8,46 (2H, m); 8,48-9,03 (2H, m); 11,81 1 H, s élargi) 62 O H -4-N02 (DMSO-d6)= 4,38-5,04 (2H, m); r0H 6,71-7,34 (5H, m); 7,34-7,71 II 1 (3H, m); 7,92-8,48 (3H, m) OH
Dans le tableau 7 ont été recueillis les composés de formule II, numérotés 63 à 94.
<Desc/Clms Page number 48>
TABLEAU 7
Figure img00480001
Figure img00480002

Exemples I T I Q I RMN1H (solvant), 8 m ou SM 63 -OCH3 H (CDCI3)= 3,81 (3H, s); 4,61 (2H, s); 6,78-7,27 (9H, m) 64 OK H (DMSO-d6)= 4,10 (2H, s); 6,62 (1 H, m); 6,75 (2H, m); 6,85 (2H, m); 6,94 (2H, m); 7,02 (2H, m); 7,58 1 H, s élargi) 65 -NH-NH2 H (CDCI3)= 4,54 (2H, s); 4,72 (3H, s élargi); 6,78-6,98 (5H, m); 7,01-7,10 (2H, m); 7,17-7,28 2H, m) 66 -OCH3 4-N02 (CDCI3)= 3,82 (3H, s); 4,65 (2H, s); 6,10 (1H, s élargi); 6,73-6,83 (2H, m); 6,88-6,99 (2H, m); 7,05-7,21 (2H, m); 7,94-8,23 (2H, m) 67 OK 4-NO2 (DMSO-d6)= 4,02 (2H, s); 6,62-6,96 (4H, m); 6,96-7,25 (2H, m); 7,84- 8,18 (2H, m); 9,16 1 H, s élargi) 68 - NH -NH2 -4-OCH3 (DMSO-d6)= 3,68 (3H, s); 4,3 (2H, s élargi); 4,37 (2H, s); 6,67-7,00 (8H, m); 7,55 (1 H, s); 9,26 (1 H, s) 69 -NH -NH2 4-N02 (DMSO-d6)= 4,33 (2H, s élargi); 4,47 (2H, s); 6,80-7,10 (4H, m); 7,11-7,31 (2H, m); 7,97-8,09 (2H, m); 9,12 (1 H, s élargi); 9,34 (1 H, s élargi) 70 -OCH3 -4-OCH3 (DMSO-d6)= 3,67 et 3,69 (6H, sd); 4,67 (2H, s); 6,64-7,21 (8H, m); 7,66 (1 H. s élargi) 71 -OK 4-OCH3 (D20)= 3,77 (3H, s); 4,41 (2H, s); 6,73-7,38 (8H, m) #LC-MS : (ES+) = 440,4 (M+H) ; Ó 1 3-CI (ES-) = 438,4 (M - H).
72 ILJ 3-CI Cy N H 4-CH3 LC-MS : (ES+) = 418,3 (M+H) 73 4-CH3 0
<Desc/Clms Page number 49>
Figure img00490001

74 N1H 4-OCH3 LC-MS : (ES+) = 364,3 (M+H) CH2 <\7b/N 75 N1H 4-SCH3 LC-MS : (ES+) = 380,3 (M+H) CHZ / N 76 N1H 4-OCF3 LC-MS: (ES+) = 418,3 (M+H) en, (ES-) = 416,3 et 462,3 (Sel J==\ HCOO-) / N 77 N 4-CH3 LC-MS : (ES+) = 348,3 (M+H) CHz <On 78 -N 4 - F LC-MS : (ES+) = 352,3 (M+H) en, (ES-) = 350,2 (M-H) vu 79 - N 4-OCH3 LC-MS : (ES+) = 367,3 (M+H) =\ (ES-) = 365,3 (M-H) 80 -N" 3-CI LC-MS : (ES+) = 396,3 (M+H) < xNMe, 81 N H 4-SCH3 LC-MS: (ES+) = 408,3 (M+H) N M e2 82 -N" 4-OCF3 LC-MS : (ES+) = 446,3 (M+H) N M e2 83 -N ," 3-CI LC-MS : (ES+) = 369,3 (M+H) ; c "j1 (ES-) = 367,3 (M - H) I 84 #"" 4-OCH3 LC-MS : (ES+) = 363,3 (M+H) CH2 85 #' 4-SCH3 LC-MS : (ES+) = 379,3 (M+H) C2 86 N1H 4-OCF3 LC-MS : (ES+) = 417,3 (M+H) 2 (ES-) = 415,4 (M-H) 87 N1H 4-CH3 LC-MS : (ES+) = 347,3 (M+H) C H
<Desc/Clms Page number 50>
Figure img00500001

88 " 1Fi 4-F LC-MS : (ES+) = 351,3 (M+H) CH, old 89 " 1H 4-OCH3 (DMSO-d6)= 0,94 (12H, m); 1,95ci, 2,28 (2H, m); 2,82-2,94 (2H, m); CH'2 3,45-3,78 (5H, m); 4,35 (1 H, s); N 1(zip r)2 4,90 (1H, s); 6,31-6,19 (8H, m); " Ic P r ) Z 7,79 H, s); 8,90(1 H, s) 90 -NH-(CH2)3-NMe2 4-OCH3 (DMSO-d6)= 1,43-1,75 (2H, m); 1,89-2,26 (8H, m); 3,48-3,79 (5H, m); 4,89 et 4,90 (2H, sd); 6,36-7,19 (8H, m); 7,55 (1H, 2s); 8,90 (1H,m) 91 - HN 4-OCH3 (DMSO-d6)= 1,35-1,76 (3H, m); \J1 1,86-2,28 (4H, m); 2,88-3,22 (2H, N m); 3,45-3,71 (6H, m); 4,90 (2H, s); 6,35-7,13 (8H, m); 7,30-7,71 (1 H, m); 8,66-9,07 1 H, m) 92 -HN -(CH2)3 4-OCH3 (DMSO-d6)= 1,47-1,73 (2H, m); 2,91- ,i) 3,21 (2H, m); 3,48-3,78 (5H, m); 4,90 /7 (2H, s); 6,34-7,29 (10H, m); 7,31-7,74 N (2H, m); 8,66-9,07 1 H, H, m) 93 - HN- (CH2h 4-OCH3 (DMSO-d6)= 1,46-2,28 (10H, m); /CH3 2,35-2,48 (2H, m); 2,99-3,22 (2H, N/ m); 3,49-3,77 (5H, m); 6,34-7,17 !###! (8H, m); 7,54 (1 H, m); 8,66-9,07 1 H, m 94 -" N -c"=>3 4-OCH3 (DMSO-d6)= 1,45-1,75 (2H, m); N 1,83-2,35 (11 H, m); 2,95-3,25 (2H, l J m); 3,47-3,77 (5H, m); 4,34 (1 H, s); enz 4,90 (1 H, s); 6,39-7,16 (8H, m); c H 7,45-7,65 (1H, m); 8,66-9,07 (1H, m
Dans le tableau 8 ont été recueillis les composés de formule II, numérotés 95 à 133.
<Desc/Clms Page number 51>
TABLEAU 8
Figure img00510001
Figure img00510002

Exemples P' Ar RMN'H (solvant), 5(ppm) 95 H C6H5 (CDCI3)= 4,65 (2H, s); 6,78-7,00 (5H, m); 7,02-7,13 (2H, m); 7,115-7,28 (4H, m); 7,35-7,41 (2H, m); 7,72-7,82 (2H, m); 9,12 1 H, s élargi); 9,45 1 s élargi) 96 H (DMSO-d6)= 3,31 (3H, s); 4,61 "rf (2H, s); 6,63-6,77 (1 H, m); 6,77y 6,97 (6H, m); 6,97-7,25 (5H, m); o c ", 7,77-7,89 (1 H, m); 8,26 (1 H, s); 8,53 (1 H, s) 97 H 0 H (CDC13)= 3,85 (3H, s); 4,64 (2H, 1 s); 6,62-7,30 (12H, m); 8,55 (1 H, Td s élargi); 9,40 (1 H, s élargi); o " , 10,60 1 H, s élar i 98 H OH (CDCI3)= 4,66 (2H, s); 5,57 (1 H, 'A-N02 s élargi); 6,81-7,15 (7H, m); I j 7,16-7,33 (4H, m); 8,09-8,35 3H, m); 9,61 (1 H, s élargi) 99 H (CDCI3)= 3,82 (3H, s); 4,63 (2H, 1 s); 6,35-6,67 (2H, m); 6,79-7,03 o ch3 (5H, m); 7,04-7,18 (3H, m); 7,18- 7,36 (3H, m); 8,39 (1 H, s élargi); 9,28 (1 H, s élargi); 11,08 (1 H, s élargi) 100 H oEt (CDC13)= 1,45 (3H, m); 4,19 (2H, V- m); 4,63 (2H, s); 6,81-6,99 (6H, oH m); 7,00-7,15 (3H, m); 7,15-7,34 (4H, m); 7,49 (1 H, s); 8,08 (1 H, s)-, 9,33 1 H, s 101 H o c"3 (CDCI3)= 3,80-3,96 (9H, m); 4,64 1 (2H, s); 6,78-7,03 (7H, m); 7,03ocH3 7,16 (2H, m); 7,16-7,34 (3H, m); och3 8,18 (1 H, s); 9,40 (1 H, s élargi) 102 H oh (CDCI3)= 4,66 (2H, s); 6,79-7,14 ,/W (7H, m); 7,14-7,41 (7H, m); 8,47 1 (1 H, s); 9,38 (1 H, s élargi); 10,85 (1 H, s) 103 H c (CDCI3)= 4,67 (2H, s); 6,55-8,25 -W (13H, m); 8,83 (1 H, s élargi); LLJ 9,72 (1 H, s élargi) N02 104 H " " (DMSO-d6)= 4,58 (2H, s); 4,97 104 "Nr-f" (1H, s élargi); 6,29 (2H, m); 0 6,60-6,79 (2H, m); 6,79-7,26 ||0H 1 OH, m ; 8,34 1 H, s
<Desc/Clms Page number 52>
Figure img00520001

105 H (CDC13)= 4,66 (2H, s); 6,54-8,01 [! J[ (14H, m); 8,34 (1H, s élargi); c 9,55 (1 H, s élargi) 106 H F F (CDCI3)= 4,65 (1 H, s); 5,06 (1 H, -# s); 6,75-7,00 (4H, m); 7,01-7,14 1 (1 H, m); 7,14-7,36 (3H, m); 7,62F T 7,72 (1 H, m); 8,56-8,74 (2H, m); 9,70 1 H, s élargi) 107 Hou c " (CDCI3)= 3,69-3,97 (6H, m); 4,64 #rTn (2H, s); 6,75-7,00 (6H, m); 7,00i 7,15 (2H, m); 7,15-7,34 (4H, m); 7,60 (1 H, s); 8,52 (1 H, s); 9,44 o c " 3 1 H, s élar i 108 4-OCH3 C6H5 (DMSO-d6)= 3,67 (3H, s); 4,66 (1 H, s); 5,03 (1H, s); 6,48-7,20 (8H, m); 7,20-7,85 (6H, m); 7,99 (1 H, s); 11,53 H, s élargi) 109 4-OCH3 -ON (DMSO-d6)= 3,67 (3H, s); 4,57 1 (1 H, s); 5,05 (1 H, s); 6,67-7,09 \ (8H, m); 7,31-7,71 (2H, m); 7,90- 8,20 (1H,m); 8,59(1 H, m); 8,71- 8,98 (1H, m); 11,70 1 H, s élargi) 110 4-OCH3 H (DMSO-d6)= 3,68 (3H, s); 3,71 Tn (3H, s); 4,58 (1 H, s); 5,01 (1 H, V s); 6,63-7,38 (10H, m); 7,40-7,74 o c"3 (1H, m); 8,11-8,69 (1 H, m); 9,61 (1 H, s élargi); 10,49 (1 H, s élargi); 11,62(1 1 H, m 111 4-OCH3 0 " (DMSO-d6)= 3,68 (3H, s); 3,76 YS (3H, s); 4,57 (1 H, s); 4,96 (1 H, 0 s); 6,31-6,63 (2H, m); 6,63-7,10 c"3 (8H, m); 7,24-7,46 (1 fui, m); 7,46- 7,72 (1 H, m); 8,19 (1 H, s); 8,46 1 H, s); 11,44 (1 1 H, s élargi) 112 4-OCH3 VN02 (DMSO-d6)= 3,68 (3H, s); 4,60 1 (1 H, s); 5,08 (1 H, s); 6,66-7,08 i (8H, m); 7,41-7,90 (2H, m); 7,97- 8,37 (3H, m); 8,37-8,68 (1 H, m); 11,79 1 H, s élargi) 113 4-OCH3 "1 (DMSO-d6)= 3,67 (3H, s); 3,83 0 (3H, s); 4,53 (1 H, s); 5,01 (1 H, 113 4-loch3 OH s); 6,65-7,16 (10H, m); 7,17-7,39 OCH3 (1 H, m); 7,40-7,71 (1 H, m); 7,75- 8,34 (1 H, m); 9,54 ( H, s élargi); 11,34 1H, m) 114 4-OCH3 c (DMSO-d6)= 3,68 (3H, s); 4,62 "r (1H, s); 5,11 (1H, s); 6,60-7,19 f (8H, m); 7,40-7,71 (1 H, m); 7,71N o , 7,98 (1H, m); 8,07-8,28 (1H, m); 8,28-8,94 (2H, m); 11,86-12,02 1 H, m 115 4-OCH3 oH OH (DMSO-d6)= 3,67 (3H, s); 4,49 '0:/ et 5,01 (2H, sd); 6,36 (1 H, m); 1 .& 6,59-7,02 (8H, m); 7,56 (1 H, m); oH 8,06-8,46 (1H, m); 10,81-11,89 2H, m)
<Desc/Clms Page number 53>
Figure img00530001

116 4-OCH3 F F (DMSO-d6)= 3,67 (3H, s); 4,59 1 (1H. s); 4,93 (1H, s); 6,60-7,13 F (8H, m); 7,40-7,71 (1 H, m); 7,91F 8,62 (1 H, m); 11,86 (1 H, s élargi) 117 4-OCH3 (DMSO-d6)= 3,67 (3H, s); 4,55 KK (1 H, s); 5,02 (1 H, s); 6,61-7,08 (8H, m); 7,08-7,43 (2H, m); 7,43- 7,87 (3H, m); 7,99 (1 H, s); 11,54 1 H, s élargi) 118 4-OCH3 CF3 (DMSO-d6)= 3,67 (3H, s); 4,58 1 (1 H, s); 5,07 (1 H, s); 6,64-7,11 -& (8H, m); 7,41-7,88 (3H, m); 7,88- 8,04 (2H, m); 8,04-8,55 (1 H, m); 11,7 (1 H, s élargi) 119 4-OCH3 0 H (DMSO-d6)= 3,68 (3H, s); 3,78 \ L0CH* et 3,79 (3H, sd); 4,57 (1 H, s); U 4,99 (1 H, s); 6,65-7,41 (11 H, m); 7,41-7,70 (1 H, m); 8,31 (1 H, s); 8,56 (1 H, s); 10,94 (1H, s élargi) 120 4-OCH3 (DMSO-d6)= 1,09 (6H, t, J=6,78 N E Hz); 3,37 (4H, q, J=6,78 Hz); 3,67 (3H, s); 4,50 ( H, s); 4,96 (1H, s); 6,46-7,07 (10H, m); 7,27-7,70 (3H, m); 7,70-8,29 1 H, m); 11,14-11,22(1 H, m) 121 4-OCH3 (DMSO-d6)= 3,67 (3H, s); 4,63 ! {1 H, s); 5,08 (1 H, s); 6,66-7,09 No2 (8H, m); 7,42-7,71 (1 H, m); 7,81- 8,04 (2H, m); 8,04-8,28 (2H, m); 8,28-8,33 (1 H, m); 11,84 (1 H, s élargi) 122 4-OCH3 o C H 2C o o H (DMSO-d6)= 3,67(3H, s); 4,54 DI (1 H, s); 4,77 (2H, s); 5,02 (1 H, T!"1 s); 6,65-7,16 (10H, m); 7,22-7,45 i (1 H, m); 7,45-7,68 (1 H, m); 7,68- 7,97 (1 H, m); 8,39 (1 H, s); 11,60 1 H, 2s); 13,13 1 H, s élargi) 123 4-OCH3 o H (DMSO-d6)= 3,68 (3H, s); 4,58 /-W (1 H, s); 5,03 (1 H, s); 6,65-7,11 (9H, m); 7,12-7,42 (1 H, m); 7,42- 7,87 (2H, m); 8,11-8,67 (1H, m); C 11,54 1 H, s élargi) (DMSO-d6)= 4,61 (1 H, s); 5,09 124 H -ON (1 H, s); 6,69 (1 H, m); 6,81-7,23 1 (7H, m); 7,47 (1 H, m); 7,86 (1 H, m); 7,99-8,19 (2H, m); 8,40 (1 H, s); 8,59 ( H, m); 8,84 (1 H, m); 11,72 1 H, s élargi) 125 4-NOz (DMSO-d6)= 4,67 (1 H, s); 5,14 )j (1H, s); 6,75-7,10 (4H, m); 7,11- 125 4-nô2 \ 3,11 (2H, m); 7,31-7,58 (3H, m); 7,58-7,88 (2H, m); 7,89-7,80 (3H, m); 9,13 (1H, s élargi); 11,61 1 H, s élargi)
<Desc/Clms Page number 54>
Figure img00540001

126 4-N02 w N (DMSO-d6)= 4,68 (1 H, s); 5,16 V (1H, s); 6,76-7,11 (4H, m); 7,11- ' 7,34 (2H, m); 7,34-7,62 (1H, m); 7,91-8,28 (4H, m); 9,34 (1H, m); 8,86 (1 H, m); 9,13 (1 H, s élargi); 11,77 H, s élargi) 127 4-N02 " (DMSO-d6)= 3,69 et 3,71 (3H, Ti*! sd); 4,68 (1 H, s); 5,13 (1 H, s); - 6,69-7,35 (9H, m); 7,89-8,16 C H (2H, m); 8,16-8,66 (1H, m); 9,12 (1 H, m); 10,52 (1 H, s élargi); 11,71 (1 H, s élargi) 128 4-N02 0 H (DMSO-d6)= 3,74 et 3,76 (3H, ##ri5* sd); 4,67 (1 H, s); 5,07 (1 H, s); o c" 6,32-6,65 (2H, m); 6,73-7,09 (5H, m); 7,09-7,32 (2H, m); 7,90- 8,11 (2H, m); 8,11-8,59 (1H, m); 9,13 (1H, m); 10,16 (1H, s); 11,39 1 H, m) 129 4-N02 ci (DSMO-d6)= 4,73 (2H, s); 6,81- 1 8,87 (12H, m); 9,07-9,15 (1 H, m); 10,96 et 11,11 (1H, sd) N 0 130 4-N02 OH OH (DMSO-d6)= 4,67 (1H, s); 5,05 130 4-N02 \/L/0H (1 H, s); 6,23-6,43 (1 H, m); 6,82- |l ] 7,12 (5H, m); 7,12-7,28 (2H, m); oH 7,88-8,10 (2H, m); 8,10-8,44 (1 H, 2s); 9,14 (1H, s élargi); 11,09-11,82 (4H, s élargi) 131 4-N02 F3 (DMSO-d6)= 4,69 (1H, s); 5,19 1 (1 H, s); 6,75-7,10 (4H, m); 7,10- , 7,35 (2H, m); 7,54-7,90 (2H, m); 7,90-8,49 (5H, m); 9,07-9,21 1 H, m); 11,77(1 H, s élargi) 132 4-NO? " (DMSO-d6)= 3,79 et 3,80 (3H, sd); -r-- CH3 4,68 (1 H, s); 5,10 (1 H, s); 6,67-7,28 II J (9H, m); 7,90-8,21 (2H, m); 8,21- 8,71 (1H, m); 9,09-9,16 (1H, m); 10,54-11,72 (2H, s élargi) 133 4-N02 OCH,COOH (DMSO-d6)= 4,15 et 4,16 (2H, 133 4-nô2 - sd); 4,63 (1 H, s); 5,12 (1H, s); V 6,66-7,10 (6H, m); 7,10-7,45 (3H, m); 7,61-7,90 (1H, m); 7,90- 8,19 (2H, m); 8,30-8,85 (1H, m); 9,12-9,23 (1H, m); 11,55 (1H, s élargi); 11,74 (1 H, s élargi) 134 4-N02 " (DMSO-d6)= 4,69 (1 H, s); 5,15 (1 H, -rfW, s); 6,74-7,52 (9H, m); 7,50-8,18 (2H, J m); 8,18-8,70 (1H, m); 9,08-9,17 (1H, m); 10,53-11,58 (1H, s élargi); ci 11,60 (1 1 H, s élargi)

Claims (16)

  1. dans lequel Ar' est tel que défini ci-dessus pour Ar ; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
    Figure img00550002
    dans laquelle : R représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe hydrocarboné aliphatique saturé éventuellement substitué et/ou éventuellement interrompu par un ou plusieurs atomes d'oxygène et de soufre ; n est un entier compris entre 1 et 5 ; i est un entier choisi parmi 0, 1, 2,3, 4 ou 5 ; A représente O ou S ; B représente-NW où W est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné aliphatique saturé ; O; ou-N-NO ; Z représente un atome d'hydrogène ; le groupe amino ; alkylamino ; dialkylamino ; -nitro ; aminoalkyle ; alkylaminoalkyle ; dialkylaminoalkyle ; alk-Ar dans lequel alk ne représente rien ou représente une chaine divalente hydrocarbonée aliphatique saturée et Ar représente un groupe carbocyclique ou hétérocyclique saturé, insaturé et/ou aromatique, éventuellement substitué ; ou bien encore le groupe de formule :
    Figure img00550001
    REVENDICATIONS 1- Composé de formule #
  2. 2- Composé selon la revendication 1, dans lequel i représente 0 ou 1.
    <Desc/Clms Page number 56>
  3. 3- Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que A représente O.
  4. 4- Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que B représente NH, O ou N-NO.
  5. 5- Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que R est un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; un groupe alkyle éventuellement halogéné ; alcoxy éventuellement halogéné ; ou alkylthio éventuellement halogéné.
  6. 6- Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que Z représente un groupe hydrocarboné aliphatique éventuellement halogéné ; un groupe hydroxy ; groupe amino ; alkylamino ; dialkylamino ; un groupe :
    Figure img00560001
    où k représente un entier choisi parmi 0, 1, 2,3, 4 et 5 et L est tel que défini ci-dessous ; un groupe :
    Figure img00560002
    dans lequel k est tel que défini ci-dessus et L est tel que défini ci-dessous ; un groupe Hét hétérocyclique saturé, insaturé et/ou aromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants L tels que définis ci-dessous, et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S ; bien un groupe : -Q-Hét dans lequel Hét représente un groupe hétérocyclique saturé, insaturé et/ou aromatique tel que défini ci-dessus et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants L tels que définis ci-dessous et Q représente alkylène ; ou un groupe de formule :
    <Desc/Clms Page number 57>
    dans lequel j est un entier choisi parmi 0,1, 2,3, 4 et 5 ; est tel que défini ci-dessus et L est tel que défini ci-dessous ; ou bien Z représente aminoalkyle ; alkylaminoalkyle ; ou dialkylaminoalkyle ; L représente un hétérocycle saturé comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S éventuellement substitué par alkyle, alcoxy, halogène, nitro ou oxo, tel que morpholinyle ; un atome d'halogène ; hydroxy ;nitro ; alkyle éventuellement halogéné ; alcoxy éventuellement halogéné ; amino ; aminoalkyle ; et dialkylamino ; un groupe -O-alk'-COOH dans lequel alk' représente alkyle.
    Figure img00570001
  7. 7- Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel n représente 1.
  8. 8- Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes de formule 1 dans laquelle : A représente O; B représente O; Z est choisi parmi OH ; etalkyle.
  9. 9- Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes de formule # dans laquelle : A représente O; B représente NH ; Z représente le groupe :
    Figure img00570002
    où L et j sont tels que définis à la revendication 6 ; amino ; alkylamino ; dialkylamino ; un groupe :
    Figure img00570003
    où Hét est tel que défini à la revendication 6 ; un groupe-Q-Hét dans lequel Hét est tel que défini à la revendication 6 et Q représente alkylène ; un groupe :
    <Desc/Clms Page number 58>
    où L et k sont tels que définis ci-dessus ; aminoalkyle ; alkylaminoalkyle ;dialkylaminoalkyle ; un groupe hétérocyclique saturé ou aromatique éventuellement substitué et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S.
    Figure img00580002
    où L et k sont tels que définis à la revendication 6 ; groupe de formule :
    Figure img00580001
  10. 10- Composé selon la revendication 1 choisi parmi : le -N-[4-(N-nitroso-4-nitrophénylamino)-phénoxyméthyl-carbonyl]-(2hydroxy-5-méthoxy-benzylidène)-hydrazide ; et le-N-nitroso-N-(4-méthoxy-phényl)-N-[4-(3-pyridyl-méthylamino carbonyl méthoxy)phényl]amine.
  11. 11- Procédé de préparation d'un composé de formule # selon la revendication 1, comprenant la réaction d'un composé de formule Il :
    Figure img00580003
    dans laquelle R, i, A, n, B et Z sont tels que définis pour la formule # à la revendication 1 avec un agent de nitrosation, tel qu'un nitrite de métal alcalin, en milieu acide.
  12. 12- Composé de formule Il selon la revendication 11 :
    Figure img00580004
    <Desc/Clms Page number 59>
    dans laquelle R, i, A, B, n et Z sont tels que définis à la revendication 1 pour la formule I.
  13. 13- Composé de formule Il selon la revendication 12 choisi parmi : - le N-[4-(4-nitrophénylamino)phénoxyméthyl-carbonyl](2-hydroxy-5méthoxy-benzylidène)hydrazide ; et - le N-(4-méthoxyphényl)-N-[4-(3-pyridyl-méthylamino-carbonyl-méthoxy)phényl]amine.
  14. 14- Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule # selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
  15. 15- Utilisation d'un composé de formule # selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la préparation d'un médicament antioxydant, utilisable comme piège à radicaux libres.
  16. 16- Utilisation d'un composé de formule # selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la préparation d'un médicament utilisable dans le traitement de pathologies, caractérisées par une situation de stress oxydatif et un défaut de disponibilité de monoxyde d'azote endothélial.
FR0206923A 2002-06-05 2002-06-05 Derives nitroso de la diphenylamine, compositions les contenant et leur utilisation en tant qu'antioxydants et donneurs spontanes d'oxyde nitrique Withdrawn FR2840609A1 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0206923A FR2840609A1 (fr) 2002-06-05 2002-06-05 Derives nitroso de la diphenylamine, compositions les contenant et leur utilisation en tant qu'antioxydants et donneurs spontanes d'oxyde nitrique
AU2003250328A AU2003250328A1 (en) 2002-06-05 2003-05-12 Nitrosodiphenylamine derivatives, compositions comprising them, and the use thereof as antioxidants and spontaneous nitric oxide donors
PCT/EP2003/004919 WO2003103567A2 (fr) 2002-06-05 2003-05-12 Derives nitrosodiphenylaminiques, compositions les comprenant, et leur utilisation comme antioxydants et comme donneurs spontanes de monoxyde d'azote
UY27821A UY27821A1 (es) 2002-06-05 2003-05-23 Derivdos de nitrosodifenilamina, composiciones que los contienen, y su uso como antioxidantes y donores espontaneos de oxido nitrico.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0206923A FR2840609A1 (fr) 2002-06-05 2002-06-05 Derives nitroso de la diphenylamine, compositions les contenant et leur utilisation en tant qu'antioxydants et donneurs spontanes d'oxyde nitrique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
FR2840609A1 true FR2840609A1 (fr) 2003-12-12

Family

ID=29558986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR0206923A Withdrawn FR2840609A1 (fr) 2002-06-05 2002-06-05 Derives nitroso de la diphenylamine, compositions les contenant et leur utilisation en tant qu'antioxydants et donneurs spontanes d'oxyde nitrique

Country Status (4)

Country Link
AU (1) AU2003250328A1 (fr)
FR (1) FR2840609A1 (fr)
UY (1) UY27821A1 (fr)
WO (1) WO2003103567A2 (fr)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006206521A (ja) * 2005-01-28 2006-08-10 Univ Of Tokyo 一酸化窒素供与体としてのｎ−ニトロソアミン化合物
TWI490214B (zh) * 2008-05-30 2015-07-01 艾德克 上野股份有限公司 苯或噻吩衍生物及該等作為ｖａｐ－１抑制劑之用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0013144A1 (fr) * 1978-12-22 1980-07-09 Ici Australia Limited Dérivés de diphénylamines substituées, leurs compositions et usages herbicides, et procédés pour leur préparation
EP0585500A1 (fr) * 1992-09-04 1994-03-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Diaryl préperazinacétamide comme agents antimuscariniques
JPH1087592A (ja) * 1996-09-11 1998-04-07 Ken Fujimori 一酸化窒素発生剤
WO2002028820A1 (fr) * 2000-10-05 2002-04-11 Merck Patent Gmbh Derives de nitroso-diphenylamine

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0013144A1 (fr) * 1978-12-22 1980-07-09 Ici Australia Limited Dérivés de diphénylamines substituées, leurs compositions et usages herbicides, et procédés pour leur préparation
EP0585500A1 (fr) * 1992-09-04 1994-03-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Diaryl préperazinacétamide comme agents antimuscariniques
JPH1087592A (ja) * 1996-09-11 1998-04-07 Ken Fujimori 一酸化窒素発生剤
WO2002028820A1 (fr) * 2000-10-05 2002-04-11 Merck Patent Gmbh Derives de nitroso-diphenylamine

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BACH, FREDERICK L., JR. ET AL: "Nonsteroidal hypocholesteremic agents. I. Synthesis and serum sterol lowering properties of substituted 4-(2-dialkylaminoethoxy)diphenylamines and related compounds", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY (1967), 10(5), 802-6, XP002231249 *
BALTZLY R. ET AL.: "SOME PHENOTHIAZINE DERIVATIVES. THE COURSE OF THE FRIEDEL-CRAFTS REACTION", J. AM. CHEM. SOC., vol. 68, 1946, pages 2673 - 2678, XP002231248 *
COUTTS, IAN G. ET AL: "Spirodienones. Part 7. The synthesis of N-arylcyclohexa-2,5-dienimine-4 spirolactones and -spiroacetals", JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH, SYNOPSES (1988), (8), 241, XP008013782 *
DATABASE CA [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; FUJIMORI, KEN ET AL: "Preparation of dinitrosaminobenezenes as nitric oxide-generating agents", XP002231250, retrieved from STN Database accession no. 128:270433 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003103567A2 (fr) 2003-12-18
WO2003103567A3 (fr) 2004-04-15
AU2003250328A8 (en) 2003-12-22
AU2003250328A1 (en) 2003-12-22
UY27821A1 (es) 2003-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5043645B2 (ja) カルボン酸
MXPA06003247A (es) Oximas de arilo substituidas.
JP2004521866A (ja) ニトロソジフェニルアミン誘導体
MXPA04008721A (es) Derivados de nitrosodifenilamina y su uso farmaceutico contra patologias por estres oxidativo.
JP2007506759A (ja) Ｐａｉ−１阻害剤としての置換オキサジアゾリジンジオン
US20070276011A1 (en) Plasminogen Activator Inhibitor-1 Inhibitor
EP1546111A2 (fr) Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation pour le traitement du diabete
FR2896799A1 (fr) Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5329656B2 (ja) イミダゾリジン誘導体
JP2558208B2 (ja) インダン誘導体及び該化合物を含有するトロンボキサン拮抗剤
FR2845384A1 (fr) Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation en therapeutique
FR2840609A1 (fr) Derives nitroso de la diphenylamine, compositions les contenant et leur utilisation en tant qu&#39;antioxydants et donneurs spontanes d&#39;oxyde nitrique
JPWO2002046146A1 (ja) 置換カルボン酸誘導体
US20070129433A1 (en) Diphenylamine derivatives
FR2862966A1 (fr) Derives nitroso de la diphenylamine.
US5356922A (en) Imidazole compounds, processes for their preparation, pharmaceuticals based on these compounds and some intermediates
FR2845385A1 (fr) Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation en therapeutique
FR2830862A1 (fr) Derives nitroso de la diphenylamine a fonction ether ou thioether, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la preparation de medicaments
JP2001526668A (ja) 新規なニトロメチルケトン類、それらを製造する方法及びそれらを含む組成物
JPH05262736A (ja) フェノキシ酢酸誘導体
JPH0449230A (ja) トロンボキサンＡ↓ｚ拮抗剤
JP2002037785A (ja) 新規チオフェン化合物
JPH08239366A (ja) 新規パラバン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse