WO2023276828A1 - 腎障害の予防および/または治療用医薬組成物、並びにオートファジー活性化剤 - Google Patents
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Definitions
- cisplatin has side effects such as renal damage, and renal damage especially occurs at low doses, so the dosage has been limited mainly due to nephrotoxicity.
- Cisplatin is partly filtered from the glomerulus and partly secreted from the proximal renal tubules and excreted into the urine, so the cisplatin concentration in the deep cortex reaches several times that in other organs. Renal damage is seen in the renal proximal tubules, and clinically, acute tubular necrosis may occur.
- acute kidney injury (AKI) frequently develops when cisplatin is used, but sufficient preventive and therapeutic methods have not yet been established.
- heteroaryl includes, for example, monocyclic or bicyclic nitrogen-containing heteroaryl, specifically, one or more (eg, 1 to 3, 1 or 2, 1) on the ring, and may contain one or more (eg, 1 to 3, 1 or 2, 1) sulfur atoms or oxygen atoms as other heteroatoms, monocyclic or bicyclic and nitrogen-containing heteroaryl.
- the cyclic amino in "optionally substituted cyclic amino” is as defined above.
- substituents of cyclic amino include lower alkyl, lower alkoxy, amino, hydroxyl group, nitro, cyano, carboxyl, oxo and the like.
- Cyclic amino may be substituted with at least one group selected from the group consisting of the above substituents.
- the number of substituents may be, for example, 0, 1, 2 or 3, preferably 0, 1 or 2.
- the optionally substituted cyclic amino specifically includes pyrrolidino, piperidino, piperazino, 4-methylpiperidino, morpholino, 2-pyrrolidonyl and the like, preferably pyrrolidino and morpholino.
- lower alkoxy in "optionally substituted lower alkoxy” is as defined above.
- Substituents of lower alkoxy include, for example, hydroxyl group; amino; C1-C8 alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, t-butylamino, etc.); C1-C8 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, 1-propyl oxy, 2-propyloxy, t-butoxy, etc.); halogen (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, etc.); halo C1-C8 alkoxy (eg, trifluoromethoxy, etc.); aliphatic heterocyclic group (eg, morpholino, piperidinyl , pyrrolidinyl, 4-methyl-1-piperazino, etc.); aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, etc.);
- linear or branched alkylsulfonyl includes methane sulfonyl, ethanesulfonyl, 1-propylsulfonyl, 2-propylsulfonyl, 1-butylsulfonyl, 2-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, t-butylsulfonyl and the like.
- carbamoyl optionally substituted with lower alkyl include carbamoyl, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, 2-propylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl, methylpropylaminocarbonyl, dicyclohexylaminocarbonyl and the like.
- a more preferred substituent of A is at least one selected from the group consisting of halogen; lower alkoxy; carbamoyl; and lower alkyl optionally substituted with halogen; , methoxy, ethoxy, carbamoyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, difluoroethyl, and at least one selected from the group consisting of trifluoroethyl, more preferably halogen, methoxy, ethoxy, carbamoyl , fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, difluoroethyl, and at least one selected from the group consisting of trifluoroethyl, particularly preferably chlorine atom, fluorine atom, and trifluoromethyl At least one selected from the group.
- A is halogen, lower alkoxy, or lower alkyl optionally substituted with halogen at the 4-position carbon atom of the benzoisoxazole or benzoisothiazole skeleton.
- R 1 When R 1 is lower alkyl, preferred R 1 include, for example, linear or branched C1-C3 alkyl, more preferably methyl, ethyl, even more preferably methyl.
- each R 11 is independently methyl or ethyl, or two R 11 are bonded to each other to form a bridged structure with methylene, dimethylene or trimethylene. may be formed.
- inert solvents examples include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, and dimethoxymethane; aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and xylene; and halogens such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride.
- hydrocarbon solvents, ketone solvents such as acetone, dimethylsulfoxide, N,N-dimethylformamide (DMF), aprotic solvents such as acetonitrile, and pyridine. Two or more of these solvents may be mixed at an appropriate ratio and used.
- the compound represented by general formula (1B) can be produced by the synthesis scheme shown in Reaction Scheme-2 below. That is, the compound represented by general formula (1B) can be produced from the compound represented by general formula (5) and the compound represented by general formula (6).
- the amount of the compound represented by the general formula (6) to be used is usually 0.5 mol or more, preferably 1 mol or more, preferably 1 mol or more, per 1 mol of the compound represented by the general formula (5). It is 0.9 to 2 mol, more preferably 1 to 1.5 mol.
- Step 1 that is, the step of converting the compound represented by the general formula (7) to the compound represented by the general formula (8) is, for example, halogenation to the compound represented by the general formula (7) in an inert solvent It is possible by reacting agents.
- the compound represented by the general formula (2B) has geometric isomers (E)-isomer and (Z)-isomer, but the (E)-isomer is preferred because less heating is required during the ring closure reaction.
- the amount of the base to be used is usually 1 mol or more, preferably 1 to 5 mol, more preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by general formula (2B).
- a wide range of known carriers can be used for forming pills, for example, excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hardened vegetable oil, kaolin, talc, gum arabic powder, tragacanth powder, and gelatin. , binders such as ethanol, and disintegrants such as laminaran and agar.
- the carrier used for forming suppositories a wide range of known carriers can be used, including polyethylene glycol, cacao butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, semi-synthetic glycerides, and the like.
- Inhalants are formulations intended to be applied to the bronchi or lungs by inhaling the active ingredient as an aerosol, and include powder inhalants, liquid inhalants, and inhalation aerosols.
- Powder inhalants are formulations that are inhaled as an aerosol of powdery solid particles, and are usually produced by making the active ingredient into fine particles and, if necessary, mixing them with excipients such as lactose to homogenize them. can.
- An inhalation solution refers to a liquid inhalation that is applied by a nebulizer or the like, and can usually be produced by adding a solvent, an appropriate isotonizing agent, a pH adjusting agent, etc. to the active ingredient and mixing them.
- an effective amount of a compound represented by general formula (1) or (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof is administered to a patient in need of autophagy activation treatment.
- a method of activating autophagy comprising:
- the present invention provides a compound represented by general formula (1) or (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pro
- a method for preventing or treating a disease ameliorated by enhancing autophagy activity, including administration of an effective amount of a drug, may be included.
- an increase in the number of autophagosomes or LC3 does not unconditionally indicate autophagy activation, and blockages (bottlenecks) in the later steps of autophagy, such as dysfunction of ⁇ lysosomes'', which are the sites of substrate degradation, ).
- a medium containing DMSO or compound 011 (test compound) in Baf-containing DMEM medium and a medium containing DMSO or compound 011 (test compound) in Baf-free DMEM medium were also prepared, for a total of 6 types. was prepared. The final concentration of DMSO is 0.1% and the final concentration of test compounds is 10 ⁇ M.
- Baf-containing Earle's Balanced Salt Solution (EBSS; starvation) and Baf-free EBSS were also prepared. 3 mL of one of 6 types of media and 2 types of EBSS was added to each well containing the washed cells and cultured for 6 hours.
- EBSS Earle's Balanced Salt Solution
- test compound It has been observed or reported that stagnation of autophagy flux occurs in acute kidney injury due to renal ischemia-reperfusion injury, unilateral urinary tract ligation (urinary tract obstruction), etc., although autophagy is protective. .
- the test compound was confirmed to have an autophagy-enhancing effect in the test examples of the present application. Based on these findings, the test compound can be expected to be effective against acute kidney injury.
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Abstract
Description
一般式(1)
Aは、置換されていてもよいベンゼン環である。
Bは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
Xは、酸素原子または硫黄原子である。
Yは、窒素原子または炭素原子である。
pは、0、1、または2である。
あるいは、(R1)pはオキソである。]
で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する、急性腎障害の予防および/または治療用医薬組成物。
項2.
一般式(1)において、Bが、置換されていてもよい単環のアリールあるいは置換されていてもよい単環または二環の含窒素ヘテロアリールである、項1に記載の医薬組成物。
項3.
一般式(1)において、Aが、下記A-1)~A-16)からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよいベンゼン環である、項1または2に記載の医薬組成物:
A-1)ハロゲン、
A-2)水酸基、
A-3)ニトロ、
A-4)シアノ、
A-5)カルボキシル、
A-6)置換されていてもよいアミノ、
A-7)置換されていてもよい環状アミノ、
A-8)置換されていてもよい低級アルキル、
A-9)置換されていてもよい低級アルコキシ、
A-10)低級アルコキシカルボニル、
A-11)低級アルキルスルホニル、
A-12)低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
A-13)置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
A-14)低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
A-15)置換されていてもよい環状アミノスルホニル、および
A-16)テトラゾリル。
項4.
一般式(1)において、Bが、単環のアリールあるいは単環または二環のヘテロアリールであり、単環のアリールは下記B-1)~B-16)からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよく、単環または二環のヘテロアリールは下記B-1)~B-17)からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよい、項1~3のいずれかに記載の医薬組成物:
B-1)ハロゲン、
B-2)水酸基、
B-3)ニトロ、
B-4)シアノ、
B-5)カルボキシル
B-6)置換されていてもよいアミノ、
B-7)置換されていてもよい環状アミノ、
B-8)置換されていてもよい低級アルキル、
B-9)置換されていてもよい低級アルコキシ、
B-10)低級アルコキシカルボニル、
B-11)低級アルキルスルホニル、
B-12)低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
B-13)置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
B-14)低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
B-15)置換されていてもよい環状アミノスルホニル、
B-16)テトラゾリル、および
B-17)オキソ。
項5.
一般式(1)において、ベンゾイソオキサゾールまたはベンゾイソチアゾール骨格の4位が置換された、項1~4のいずれかに記載の医薬組成物。
項6.
一般式(1)において、
Bが、置換されたピリジルまたは置換されたフェニルであって、Yと結合しているピリジンまたはベンゼン環上の炭素原子に対して少なくともオルト位の炭素原子が置換されている、
項1~3のいずれかに記載の医薬組成物。
項7.
一般式(1)において、
Aが、ハロゲン、低級アルコキシ、およびハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよい、ベンゼン環であり、
Bが、ピリジルまたはフェニルであり、それぞれ下記B-1)、B-5)、B-8)、B-10)、B-12)、およびB-13):
B-1)ハロゲン、
B-5)カルボキシル、
B-8)置換されていてもよい低級アルキル、
B-10)低級アルコキシカルボニル、
B-12)低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、および
B-13)置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよく、
R1は、互いに独立してC1~C3アルキルであるか、あるいは2個のR1が互いに結合して、メチレン基、ジメチレン基、またはトリメチレン基であり、
あるいは、(R1)pはオキソである、
項1~4のいずれかに記載の医薬組成物。
項8.
一般式(1)で表される化合物が、一般式(1A)
Zは、窒素原子またはCHである。
Yは、窒素原子または炭素原子である。
pは、0、1、または2である。
あるいは、(R11)pはオキソである。
R21、R22、およびR23は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、カルバモイル、またはトリフルオロメチルである。
R31、R32、およびR33は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、ハロゲンで置換された低級アルキル、メチル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、モノメチルアミノカルボニル、またはジメチルアミノカルボニルである。]
で表される化合物である、
項1~4および7のいずれかに記載の医薬組成物。
項9.
一般式(1A)において、
R21が、塩素原子またはトリフルオロメチルであり、
R22およびR23が、水素原子であり、
R31が、塩素原子であり、
R32が、水素原子であり、
R33が、水素原子、カルボキシル、または低級アルコキシカルボニルである、
項8に記載の組成物。
項10.
前記一般式(1)で表される化合物が、下記の構造で表される、化合物011、化合物021、化合物031、化合物041、化合物061、化合物071、化合物081、化合物091、化合物101、化合物111、化合物121、化合物131、化合物141、化合物151、化合物161、化合物171、化合物191、化合物221、化合物281、化合物311、化合物321、化合物331、化合物341、化合物351、化合物361、化合物371、化合物381、化合物391、化合物401、または化合物431である、項1~4のいずれかに記載の医薬組成物。
一般式(2)
Aは、置換されていてもよいベンゼン環である。
Bは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
Yは、窒素原子または炭素原子である。
pは、0、1、または2である。
あるいは、(R1)pはオキソである。]
で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する、急性腎障害の予防および/または治療用医薬組成物。
項12.
経口投与用である項1~11のいずれかに記載の医薬組成物。
項13.
前記急性腎障害が白金含有薬剤投与による腎障害である、項1~12のいずれかに記載の医薬組成物。
項14.
前記白金含有薬剤がシスプラチンである項13に記載の医薬組成物。
項15.
一般式(1)
Aは、置換されていてもよいベンゼン環である。
Bは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
Xは、酸素原子または硫黄原子である。
Yは、窒素原子または炭素原子である。
pは、0、1、または2である。
あるいは、(R1)pはオキソである。]
で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する、オートファジー活性化剤。
項16.
一般式(2)
Aは、置換されていてもよいベンゼン環である。
Bは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
Yは、窒素原子または炭素原子である。
pは、0、1、または2である。
あるいは、(R1)pはオキソである。]
で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する、オートファジー活性化剤。
Aは、置換されていてもよいベンゼン環である。
Bは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
Xは、酸素原子または硫黄原子である。
Yは、窒素原子または炭素原子である。
pは、0、1、または2である。
あるいは、
(R1)pはオキソである。]
A-1)ハロゲン、
A-2)水酸基、
A-3)ニトロ、
A-4)シアノ、
A-5)カルボキシル、
A-6)置換されていてもよいアミノ、
A-7)置換されていてもよい環状アミノ、
A-8)置換されていてもよい低級アルキル、
A-9)置換されていてもよい低級アルコキシ、
A-10)低級アルコキシカルボニル、
A-11)低級アルキルスルホニル、
A-12)低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
A-13)置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
A-14)低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
A-15)置換されていてもよい環状アミノスルホニル、
A-16)テトラゾリル。
B-1)ハロゲン、
B-2)水酸基、
B-3)ニトロ、
B-4)シアノ、
B-5)カルボキシル
B-6)置換されていてもよいアミノ、
B-7)置換されていてもよい環状アミノ、
B-8)置換されていてもよい低級アルキル、
B-9)置換されていてもよい低級アルコキシ、
B-10)低級アルコキシカルボニル、
B-11)低級アルキルスルホニル、
B-12)低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
B-13)置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
B-14)低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
B-15)置換されていてもよい環状アミノスルホニル、
B-16)テトラゾリル、
B-17)オキソ。
Yが窒素原子であり、かつBが置換された2-ピリジルである場合は、Yと結合しているピリジン環上の炭素原子に対してオルト位の炭素原子が塩素原子またはフッ素原子で置換され、メタ位の炭素原子の全てが置換されておらず、パラ位の炭素原子が置換されていないかまたはカルボキシルで置換されていることが特に好ましい。
Yが窒素原子であり、かつBが置換されたフェニルである場合は、Yと結合しているベンゼン環上の炭素原子に対してオルト位の2個の炭素原子のうちの1個が塩素原子またはフッ素原子で置換され、該フェニルを構成する他の全ての炭素原子が置換されていないことが特に好ましい。
Yが炭素原子であり、かつBが置換された2-ピリジルである場合は、Yと結合しているピリジン環上の炭素原子に対してオルト位の炭素原子が塩素原子またはフッ素原子で置換され、メタ位の炭素原子の全てが置換されておらず、パラ位の炭素原子が置換されていないかあるいはカルボキシル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルで置換されていることが特に好ましい。
Yが炭素原子であり、かつBが置換されたフェニルである場合は、Yと結合しているベンゼン環上の炭素原子に対してオルト位の2個の炭素原子のうちの1個が塩素原子またはフッ素原子で置換され、もう一方のオルト位の炭素原子が置換されておらず、メタ位の炭素原子の全てが置換されておらず、パラ位の炭素原子が置換されていないかあるいはカルボキシル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルで置換されていることが特に好ましい。
Zは、窒素原子またはCHである。
Yは、窒素原子または炭素原子である。
pは、0、1、または2である。
あるいは、(R11)pはオキソである。
R21、R22、およびR23は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、カルバモイル、またはトリフルオロメチルである。
R31、R32、およびR33は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、ハロゲンで置換された低級アルキル、メチル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、モノメチルアミノカルボニル、またはジメチルアミノカルボニルである。]。
R111として好ましいのはメチルまたはエチル、より好ましいのはメチルである。
また、一般式(2)において窒素原子と水酸基との間の結合が波線、即ち以下で表される線、で表されることにより、一般式(2)で表される化合物が、その部分構造である「>C=N-OH」に起因して存在する幾何異性体のE体、Z体、およびそれらの混合物のいずれでもよいことを示す。このことは、波線で表された、一般式(2)以外の化合物についても同様である。
Advances in heterocyclic chemistry, Heterocyclic Chemistry in the 21st Century: A Tribute to Alan Katritzky, Elsevier, Cambridge (2017)。R. A. Shastri, Review on Synthesis of 3-Substituted 1,2-Benzisoxazole Derivatives, Chem. Sci. Trans., 2016: 5; 8-20。
一実施形態において、一般式(1)で表される化合物は、下記の反応工程式-1で示される合成スキームで製造することができる。すなわち、一般式(1)で表される化合物は、一般式(3)で表される化合物と一般式(4)で表される化合物から製造することができる。
一実施形態において、一般式(1B)で表される化合物は、下記の反応工程式-2で示される合成スキームで製造することができる。すなわち、一般式(1B)で表される化合物は、一般式(5)で表される化合物と一般式(6)で表される化合物から製造することができる。
一実施形態において、一般式(1)または(2)で表される化合物は、下記の反応工程式-3で示される合成スキームで製造することができる。すなわち、一般式(1C)で表される化合物は、一般式(7)で表される化合物を一般式(8)で表される化合物へ変換し、一般式(4)で表される化合物と反応させて一般式(2B)で表されるオキシム化合物を製造し、これを閉環することで製造することができる。なお、当業者であれば、反応工程式-3で示される反応において一般式(7)または(8)で表される化合物に代えて、適切な対応する、置換されていてもよいベンゼン環Aを有する化合物を使用することにより、一般式(2)で表される化合物を製造できることを理解できる。また、一般式(7)で表される化合物は公知の化合物であり、公知の方法で製造できる。
国際公開第2021/079962号の実施例1~43に記載された方法にしたがって、下記の:
化合物011、化合物021、化合物031、化合物041、化合物051、化合物061、化合物071、化合物081、化合物091、化合物101、化合物111、化合物121、化合物131、化合物141、化合物151、化合物161、化合物171、化合物181、化合物191、化合物201、化合物211、化合物221、化合物231、化合物241、化合物251、化合物261、化合物271、化合物281、化合物291、化合物301、化合物311、化合物321、化合物331、化合物341、化合物351、化合物361、化合物371、化合物381、化合物391、化合物401、化合物411、化合物421、及び化合物431の一般式(1)で表される化合物、並びに
化合物012、化合物052、化合物062、化合物072、化合物082、化合物092、化合物102、化合物112、化合物132、化合物192、化合物202、化合物212、化合物282、化合物342、化合物362、化合物372、化合物412、の一般式(2)で表される化合物を製造した。
(E)-5-クロロ-6-(4-((2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(化合物012(E))とそのZ異性体(化合物012(Z))
5-クロロ-N-メチル-6-(4-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(化合物021)
(S)-5-クロロ-6-(3-メチル-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(化合物031)
(R)-5-クロロ-6-(3-メチル-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(化合物041)
5-クロロ-6-(4-(4-(メトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(化合物051)
5-クロロ-6-(4-((2-フルオロ-6-メトキシフェニル(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(化合物052)
4-クロロ-3-(4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物061)
(E)-(4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(2,6-ジクロロフェニル)メタノン オキシム(化合物062(E))そのZ異性体(化合物062(Z))
4-クロロ-3-(4-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物071)
(E)-(4-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(2,6-ジクロロフェニル)メタノン オキシム(化合物072(E))とそのZ異性体(化合物072(Z))
5-クロロ-6-(4-(4-クロロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(化合物081)
5-クロロ-6-(4-((2,6-ジクロロフェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(化合物082)
5-クロロ-6-(4-(4-クロロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)N,N-ジメチルニコチンアミド(化合物091)
(E)-5-クロロ-6-(4-((2,6-ジクロロフェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルニコチンアミド(化合物092(E)とそのZ異性体(化合物092(Z))
3-クロロ-4-(4-(4-クロロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)安息香酸(化合物101)
3-クロロ-4-(4-((2,6-ジクロロフェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペラジン-1-イル)安息香酸メチルエステル(化合物102)
5-クロロ-3-(4-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物111)
(E)-4-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(2,5-ジクロロフェニル)メタノン オキシム(化合物112(E))とぞのZ異性体(化合物112(Z))
5-クロロ-6-(4-(5-クロロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(化合物121)
5-クロロ-6-(4-(5-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(化合物131)
5-クロロ-6-(4-((2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(化合物132)
3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物141)
3-(4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物151)
3-(4-(2,3-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物161)
3-(4-(2,4-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物171)
3-(4-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール(化合物181)
5-クロロ-6-(8-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン-3-イル)ニコチン酸(化合物191)
5-クロロ-6-(8-((2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル(ヒドロキシイミノ)メチル)-3,8-ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン-3-イル)ニコチン酸(化合物192)
7-クロロ-3-(4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物201)
(E)-(4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノン オキシム(化合物202(E))とそのZ異性体(化合物202(Z))
6-クロロ-3-(4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物211)
(E)-(4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(2,4-ジクロロフェニル)メタノン オキシム(化合物212(E))とそのZ異性体(化合物212(Z))
5-クロロ-6-(4-(4-クロロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)(モルホリノ)メタノン(化合物221)
5-クロロ-6-(4-(4-クロロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(メチルスルフォニル)ニコチンアミド(化合物231)
5-クロロ-6-(4-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸 メチル(化合物241)
(5-クロロ-6-(4-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メタノール(化合物251)
3-(4-(3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物261)
4-メトキシ-3-(4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物271)
1-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン(化合物281)
1-(1-((2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン(化合物282)
2-(2-オキソ-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)酢酸tert-ブチルエステル(化合物291)
2-(2-オキソ-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)酢酸(化合物301)
3-(4-(2-クロロピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物311)
3-(4-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物321)
3-(4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物331)
5-クロロ-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル)ニコチン酸メチル(化合物341)
5-クロロ-6-(1-((2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペリジン-4-イル)ニコチン酸メチル(化合物342)
5-クロロ-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル)ニコチン酸(化合物351)
3-(4-(2-クロロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物361)
E-(4-(2-クロロフェニル)-3、6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン オキシム(化合物362(E))とそのZ異性体(化合物362(Z))
5-クロロ-6-(2-オキソ-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸エチル(化合物371)
(Z)-5-クロロ-6-(4-((2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)-2-オキソピペラジン-1-イル)ニコチン酸エチル(化合物372(Z))
5-クロロ-6-(2-オキソ-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(化合物381)
3-クロロ-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)安息香酸メチル(化合物391)
3-クロロ-4-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)安息香酸メチル(化合物401)
3-(4-(2-クロロフェニル)ピぺラジン-1-イル)-4-ヨードベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物411)
(E)-(4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(2-フルオロ-6-ヨードフェニル)メタノンオキシム(化合物412(E))とそのZ異性体(化合物412(Z))
3-(4-(2-クロロフェニル)ピぺラジン-1-イル)-4-シアノベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物421)
3-(4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-4-カルボキシアミド(化合物431)
[試験例1]シスプラチン投与で惹起される腎障害に対する化合物011の作用
(試験方法)
野生型の雄マウスを被験動物として使用した。マウスには水と標準的なマウス用餌を自由に摂食させた。
シスプラチン(Sigma-Aldrich)を1 mg/mLの濃度で生理食塩水に溶解しシスプラチン溶解液を調製した。
8週齢マウスに、シスプラチン投与量が15mg/kg body weightとなる量のシスプラチン溶解液を、腹腔内に投与した。対照群には同量の生理食塩水を腹腔内に投与した。
化合物011(試験化合物)をPBSで懸濁してサンプル液を調製した。
試験化合物の投与量が10mg/kg body weightとなる量のサンプル液を、シスプラチン投与前日より連日3日間、経口投与した。対照群には同量のPBSを経口投与した。
シスプラチン投与3日後にマウスを麻酔下で解剖し、血液および腎臓を採取した。
これに加えて、シスプラチンを投与しないこと以外は同様にして、マウスを処置して、血液および腎臓を採取した。したがって、マウスは4群に分けられる。
PBS(pH7.4)でマウスを経心的に灌流した。摘出した腎臓をスライスし、4%PFA(パラホルムアルデヒド)で後固定し、パラフィンに包埋するか、OCTコンパウンドで凍結し、腎皮質の切片試料とした。
4群の切片試料をPAS(Periodic acid-Schiff)染色し、光学顕微鏡(400倍)で観察した(図1)。
シスプラチンの投与によって、尿細管細胞の壊死、尿細管上皮の扁平化、拡張および円柱形成が観察され、尿細管が顕著に障害されていることが認められた(図1の右上の写真(シスプラチン投与群))。シスプラチンに起因する尿細管障害を試験化合物投与が明確に減少させた(図1の右下の写真(シスプラチン及び試験化合物投与群)。試験化合物投与は、ビヒクル投与(図1の左上の写真(ビヒクル投与群))と比較して明らかな変化は見られなかった(図1の左下の写真(試験化合物投与群))。
結果を、図2に示した。図2の棒グラフ中、Normal salineはシスプラチンを含まない生理食塩水(ビヒクル)を投与した群、Cisplatinはシスプラチンを溶解した生理食塩水を投与した群を示す。このことは、他の図に示された棒グラフでも同様である。
シスプラチンの投与によって尿細管障害が顕著に増加するものの、試験化合物の投与によって、尿細管障害が明確に減少した。
マウスから採取した血液から血漿を取得し、クレアチニン濃度および尿素窒素濃度を測定した(各群につきn=2~4)。クレアチニン濃度の測定にはBioAssay Systems Creatinine Assay Kit (DICT-500)を使用し、尿素窒素濃度の測定にはBUN-test-Wakoを使用した。 結果を図3に示した。図3中、Normal salineはシスプラチンを含まない生理食塩水を投与した群、Cisplatinはシスプラチンを溶解した生理食塩水を投与した群を示す。また、図3中、Creはクレアチニン濃度、BUNは血清尿素窒素濃度を示す。
試験化合物の投与は、通常ではクレアチニン濃度および血清尿素窒素濃度をほとんど変動させない。一方、シスプラチンの投与はクレアチニン濃度および血清尿素窒素濃度を顕著に上昇させる。しかし、試験化合物の投与は、これらの上昇を明確に抑制した。このことから、試験化合物によって、シスプラチンに起因する腎機能の低下を軽減できることが確認された。
(組織学的解析)
試験例1と同様にして、マウスの腎臓を採取した。腎臓に、0.01mmol/Lクエン酸緩衝液(pH6.0)中で120℃×10分間のオートクレーブによる抗原不活化と、PBS中1.5%ウシ血清アルブミンで60分間ブロッキングを行った後、パラフィン包埋切片により、4群の腎皮質の切片試料を調製した。
切片を、p53またはp62の一次抗体と4℃で一晩インキュベートした。
各群(n=2~4)につき、200倍(p53)又は400倍(p62)の視野でp53陽性細胞数又はp62陽性ドット数をカウントし平均値を算出した。
p53を使用した顕微鏡写真(200倍)を図4、p53陽性細胞数(平均値)を図5、p62を使用した顕微鏡写真(400倍)を図6、p62陽性ドット数(平均値)を図7に示した。図4中、p53陽性細胞を矢印で指し示した。図6中、p62陽性ドットを丸枠で囲んだ。
p53はがん抑制遺伝子として知られ、細胞ストレスの程度に応じて細胞周期停止、アポトーシス、DNA修復等に働き、p53の出現は核DNAの深刻なダメージと評価される。また、p62はオートファジーによって選択的に分解される基質であり、p62の出現はオートファジーが十分に基質を分解できていない状態、すなわちオートファジー不全状態と評価される。試験化合物の投与は、シスプラチン投与により出現するp53とp62を明確に減少させた。これらのことから、試験化合物の投与は、DNAの損傷を抑制すること、オートファジー障害を抑制することが確認された。
被験動物は、オートファジーモニターマウス(GFP-LC3トランスジェニックマウス)の8週齢雄マウスとした。マウスには水と標準的なマウス用餌を自由に摂食させた。
マウスに、シスプラチン投与量が15mg/kg body weightとなる量のシスプラチン溶解液を、腹腔内に投与した。
試験化合物(化合物011)をPBSで懸濁してサンプル液を調製した。
試験化合物の投与量が10mg/kg body weightとなる量のサンプル液を、シスプラチン投与前日より連日3日間、経口投与した。
シスプラチン投与2日後にマウスを麻酔下で解剖し、腎臓を採取した。
なお、マウスに麻酔を施す6時間前に、リソソーム阻害剤として、クロロキン溶解液を、50μg/g body weightの量で、腹腔内に投与した。別途、クロロキン溶解液を投与しない群も用意した。クロロキン溶解液は、クロロキン(Sigma-Aldrich)を5 mg/mLの濃度で蒸留水に溶解して調製した。
(組織学的解析)
GFP-LC3ドット(GFP陽性ドット)を定量することによりオートファジーフラックスを評価した。
腎臓の切片を、近位尿細管細胞のマーカーであるLRP2/MEGALINで免疫染色し(赤)、DAPIで対比染色した(青)。
各群(n=5)における近位尿細管あたりのGFP-LC3ドット(緑色)数を、10枚の高倍率視野(600倍)で定量し、平均値で評価した。
切片の顕微鏡写真(2400倍)を図8、GFP-LC3ドット数を図9に示した。顕微鏡写真における緑色は、細胞内で分解されていないオートファゴソームを反映する。
GFP-LC3トランスジェニックマウスにシスプラチンを投与すると、GFP-LC3ドット(オートファゴゾームの増加)が多数観察された(図8左上)が、シスプラチン投与2日目にクロロキンを投与してもGFP-LC3ドットの増加は観測されなかった(図8左下)。このことは、シスプラチン投与によってオートファジーが誘導されたものの、すでにオートファジーフラックスが停滞していたことを示す。一方、試験化合物投与群(図8右上)では、シスプラチン投与2日後にGFP-LC3ドットが減少した。このことは、オートファジーフラックスの停滞が解除されていたことを示唆する。実際、試験化合物及びクロロキン投与群(図8右下)ではGFP-LC3ドットが有意に増加したことから、オートファジーフラックスの停滞が解除され、オートファジーが亢進していたことを示す。
以上のことから、試験化合物の投与によって、シスプラチンによるオートファジーフラックスの停滞が解消されること、オートファジーが亢進されることが確認された。
(ウエスタンブロッティング)
DMEM培地の入った6wellプレートにヒト肺腫瘍細胞であるA549細胞(1.0×105 cells/well)を播種し、1日培養し、細胞をPBSで洗浄した。
Bafilomycin A1(終濃度250 nM;Bafとも表記する。)を含有するDMEM培地(Baf(+))と含有しないDMEM培地(Baf(-))とを調製した。さらに、Baf含有DMEM培地にDMSOまたは化合物011(試験化合物)を入れた培地と、Baf非含有DMEM培地にDMSOを入れたまたは化合物011(試験化合物)を入れた培地も調製し、合計で6種類の培地を用意した。DMSOの終濃度は0.1%、試験化合物の終濃度は10μMである。別途、Baf含有Earle's Balanced Salt Solution(EBSS;starvation)とBafを含有しないEBSSも用意した。 洗浄後の細胞の入った各wellに、6種類の培地及び2種類のEBSSのいずれかを3mL入れて6時間培養した。細胞をPBSで3回洗浄後、4℃でRIPA bufferを加え、氷上にて30分静置後、wellから細胞を速やかにかつ丁寧に回収した。回収後、遠心(15000 rpm, 4 ℃, 30分間)し、上清を回収し、タンパク質溶液とした。
タンパク質溶液にSample bufferを加えて変性し、15%ポリアクリルアミドゲルで電気泳動を行った後、ニトロセルロース膜に転写した。Blocking bufferにてブロッキングを行った。一次抗体としてanti-LC3(1000倍希釈)およびanti-β-actin(10000倍希釈)を、二次抗体としてanti-rabbit(2000倍希釈)およびanti-mouse(2000倍希釈)を使用し、発光試薬(ELC Western Blotting Detection Reagents(Amersham Bioscience))で検出した。解析には、Image J を用いた。
各群のLC3-IIタンパク質量(発光強度)を図11に示した。また、各群について、Baf処置時のタンパク質量からBaf非処置時のタンパク質量を控除した、差分(Δ)を図12に示した。
LC3-IIタンパク質はオートファジーのマーカーであり、オートファジーが誘導されると増加する。増加したLC3-IIは、その一部がオートファジーの過程で分解される。Bafはこの分解を阻害する。このため、Baf非処置時のLC3-II量に対し、Baf処置時のLC3-II量が増加した割合に基づいて、オートファジー亢進状態を評価できる。図12に示されたように、試験化合物は、Baf処置によってLC3-IIが大きく増加しており、その程度は飢餓(starvation)に匹敵し、オートファジー誘導効果を有することが確認された。
Claims (16)
- 一般式(1)
Aは、置換されていてもよいベンゼン環である。
Bは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
Xは、酸素原子または硫黄原子である。
Yは、窒素原子または炭素原子である。
pは、0、1、または2である。
あるいは、(R1)pはオキソである。]
で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する、急性腎障害の予防および/または治療用医薬組成物。 - 一般式(1)において、Bが、置換されていてもよい単環のアリールあるいは置換されていてもよい単環または二環の含窒素ヘテロアリールである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 一般式(1)において、Aが、下記A-1)~A-16)からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよいベンゼン環である、請求項1または2に記載の医薬組成物:
A-1)ハロゲン、
A-2)水酸基、
A-3)ニトロ、
A-4)シアノ、
A-5)カルボキシル、
A-6)置換されていてもよいアミノ、
A-7)置換されていてもよい環状アミノ、
A-8)置換されていてもよい低級アルキル、
A-9)置換されていてもよい低級アルコキシ、
A-10)低級アルコキシカルボニル、
A-11)低級アルキルスルホニル、
A-12)低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
A-13)置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
A-14)低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
A-15)置換されていてもよい環状アミノスルホニル、および
A-16)テトラゾリル。 - 一般式(1)において、Bが、単環のアリールあるいは単環または二環のヘテロアリールであり、単環のアリールは下記B-1)~B-16)からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよく、単環または二環のヘテロアリールは下記B-1)~B-17)からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよい、請求項1~3のいずれかに記載の医薬組成物:
B-1)ハロゲン、
B-2)水酸基、
B-3)ニトロ、
B-4)シアノ、
B-5)カルボキシル
B-6)置換されていてもよいアミノ、
B-7)置換されていてもよい環状アミノ、
B-8)置換されていてもよい低級アルキル、
B-9)置換されていてもよい低級アルコキシ、
B-10)低級アルコキシカルボニル、
B-11)低級アルキルスルホニル、
B-12)低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
B-13)置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
B-14)低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
B-15)置換されていてもよい環状アミノスルホニル、
B-16)テトラゾリル、および
B-17)オキソ。 - 一般式(1)において、ベンゾイソオキサゾールまたはベンゾイソチアゾール骨格の4位が置換された、請求項1~4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 一般式(1)において、
Bが、置換されたピリジルまたは置換されたフェニルであって、Yと結合しているピリジンまたはベンゼン環上の炭素原子に対して少なくともオルト位の炭素原子が置換されている、
請求項1~3のいずれかに記載の医薬組成物。 - 一般式(1)において、
Aが、ハロゲン、低級アルコキシ、およびハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよい、ベンゼン環であり、
Bが、ピリジルまたはフェニルであり、それぞれ下記B-1)、B-5)、B-8)、B-10)、B-12)、およびB-13):
B-1)ハロゲン、
B-5)カルボキシル、
B-8)置換されていてもよい低級アルキル、
B-10)低級アルコキシカルボニル、
B-12)低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、および
B-13)置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよく、
R1は、互いに独立してC1~C3アルキルであるか、あるいは2個のR1が互いに結合して、メチレン基、ジメチレン基、またはトリメチレン基であり、
あるいは、(R1)pはオキソである、
請求項1~4のいずれかに記載の医薬組成物。 - 一般式(1)で表される化合物が、一般式(1A)
Zは、窒素原子またはCHである。
Yは、窒素原子または炭素原子である。
pは、0、1、または2である。
あるいは、(R11)pはオキソである。
R21、R22、およびR23は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、カルバモイル、またはトリフルオロメチルである。
R31、R32、およびR33は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、ハロゲンで置換された低級アルキル、メチル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、モノメチルアミノカルボニル、またはジメチルアミノカルボニルである。]
で表される化合物である、
請求項1~4および7のいずれかに記載の医薬組成物。 - 一般式(1A)において、
R21が、塩素原子またはトリフルオロメチルであり、
R22およびR23が、水素原子であり、
R31が、塩素原子であり、
R32が、水素原子であり、
R33が、水素原子、カルボキシル、または低級アルコキシカルボニルである、
請求項8に記載の組成物。 - 一般式(2)
Aは、置換されていてもよいベンゼン環である。
Bは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
Yは、窒素原子または炭素原子である。
pは、0、1、または2である。
あるいは、(R1)pはオキソである。]
で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する、急性腎障害の予防および/または治療用医薬組成物。 - 経口投与用である請求項1~11のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記急性腎障害が白金含有薬剤投与による腎障害である、請求項1~12のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記白金含有薬剤がシスプラチンである請求項13に記載の医薬組成物。
- 一般式(1)
Aは、置換されていてもよいベンゼン環である。
Bは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
Xは、酸素原子または硫黄原子である。
Yは、窒素原子または炭素原子である。
pは、0、1、または2である。
あるいは、(R1)pはオキソである。]
で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する、オートファジー活性化剤。
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WO2023163203A1 (ja) * | 2022-02-28 | 2023-08-31 | 国立大学法人大阪大学 | 腎臓疾患の予防および/または治療用医薬組成物 |
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