CN101999002A - 诊断和治疗parp-介导的疾病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明在此公开了鉴定可使用在疾病中差别表达的基因的调节剂(至少包括PARP调节剂)治疗疾病的方法，通过鉴定来自患者群的多个样本中的差别表达的基因(至少包括PARP)的表达水平，作出关于鉴定可由所述差别表达的基因的调节剂治疗疾病的决定，其中该决定是基于所述差别表达的基因的表达水平而作出的。该方法可进一步包括使用所述经鉴定的差别表达的基因的调节剂在患者群中治疗该疾病。该方法涉及在该疾病中鉴定经鉴定的差别表达的基因的上调表达，并作出关于该疾病治疗的决定。在疾病中差别表达的基因的表达水平也有助于确定使用所述差别表达的基因的调节剂治疗的效力。

Description

诊断和治疗PARP-介导的疾病的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2008年2月4日提交的美国临时申请61/026,077，标题为“诊断和治疗PARP-介导的疾病的方法”的优先权，将其整个在此引入作为参考。
发明背景
癌症和其他疾病的病原学涉及细胞因子(包括细胞酶受体和其他下游细胞内因子(其通过细胞内信号传导网络传导信号))之间的复杂相互作用。生长因子受体被认为是癌症生理学中重要的因子，其在恶性表型的进展和维持中起着重要的作用(Jones等人，2006，Endocrine-Rel.Cancer，13：S45-S51)。例如，已经表明表皮生长因子受体(EGFR)(一种酪氨酸激酶受体)的表达在肠肿瘤中腺瘤和肿瘤的形成，以及原发肿瘤的随后扩张中是必需的(Roberts等人，2002，PNAS，99：1521-1526)。EGFR的过表达也在瘤形成，尤其在上皮源的肿瘤中起作用(Kari等人，2003，Cancer Res.，63：1-5)。EGFR为受体的ErbB家族的成员，其包括HER2c/neu、Her2和Her3受体酪氨酸激酶。EGFR活化的分子信号传导通路已经通过实验和计算机模拟被绘制出来，其涉及超过200个反应和300化学物质的相互作用(参见Oda等人，Epub 2005，Mol.Sys.Biol.，1：2005.0010)。
另一个关键的细胞通路(其由肿瘤过表达，包括癌细胞增殖的调节)为***(IGF)信号传导通路(Khandwala等人，2000，Endo.Rev.，21：215-244；Moschos和Mantzoros，2002，Oncology 63：317-332；Bohula等人，2003，Anticancer Drugs，14：669-682)。该信号传导涉及两种配体IGF1和IGF2、三种细胞表面受体、至少六种高亲和力结合蛋白和结合蛋白蛋白酶的作用(Basearga等人，2006，Endocrine-Rel.Cancer，13：S33-S43；Pollak等人，2004，Nature Rev.Cancer 4：505-518)。***受体(IGF1R)为一种跨膜受体酪氨酸激酶，其通过几种关键的细胞分子网络(包括RAS0RAF-ERK和PI3-AKT-mTOR通路)调节IGF生物活性和信号传导。对于转换需要功能化的IGF1R，且已经显示其促进肿瘤细胞生长和存活(Riedemann和Macaulay，2006，Endocr.Relat.Cancer，13：S33-43)。已经显示在IGF1R通路中响应于IGF-1/IGF-2结合的促进细胞增殖的几种基因包括Shc、IRS、Grb2、SOS、Ras、Raf、MEK和ERK。在IGF1R信号传导的细胞增殖、活力和存活功能中涉及的基因包括IRS、PI3-K、PIP2、PTEN、PTP-2、PDK和Akt。
IGF信号传导、IGF1受体和EGFR之间的信号相互作用在调节EGFR-介导的-通路中是重要的，且可造成对EGFR拮抗剂治疗产生抗性(Jones等人，2006，Endocrine-Rel.Cancer，13：S45-S51)。
在增殖和细胞生长和发展的控制中重要的另一个通路包括转录因子的Ets家族。Ets家族域蛋白(基于它们的DNA-结合域的保守基本序列为定义)具有作为转录激活因子或阻抑蛋白的功能，且它们的活性通常受到信号转导通路(包括MAP激酶通路)的调节(Sharrocks，等人，1997，Int.J.Biochem.Cell Biol.29：1371-1387)。ETS转录因子(如ETS1)调节很多基因，且涉及干细胞发育、细胞老化和死亡，和肿瘤生成。这些蛋白内的保守ETS域为翼状螺旋-转角-螺旋DNA-结合域，其识别靶标基因的核心共有DNA序列GGAA/T(Dwyer等人，2007，Ann.New York Acad.Sci.1114：36-47)。有越来越多的证据表明Ets 1蛋白由于在获得致癌细胞的侵入行为中起关键作用而具有致癌潜能。属于Ets 1通路以实现其致癌功能的基因包括间质金属蛋白酶MMP-1、MMP-3、MMP-9，以及尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂(uPA)(Sementchenko和Watson，2000，Oncogne，19：6533-6548)。已知这些蛋白酶参与细胞外基质(ECM)降解(在侵入中的关键事件)。在皮肤的血管肉瘤中，Ets 1与MMP-1共表达(Naito等人，2000，Pathol.Res.Pract.196：103-109)。乳腺癌和卵巢癌中的卵巢癌细胞和介质成纤维细胞伴随着Ets 1产生MMP-1和MMP-9(Behrens等人，2001，J.Pathol.194：43-50；Behrens等人，2001，Int.J.Mol.Med.8：149-154)。在肺和脑肿瘤中，Ets表达与uPA表达相关(Kitange等人，1999，Lab.Invest.79：407-416；Takanami等人，2001，Tumour Biol.22：205-210；Nakada等人，1999，J.Neuropathol.Exp.Neurol.58：329-334)。当在内皮细胞或肝癌细胞过表达时，显示出Ets 1分别诱导MMP-1、MMP-3加MMP-9，或MMP-1、MMP-9加uPA的产生(Oda等人，1999，J.Cell Physiol.178：121-132；Sato等人，2000，Adv.Exp.Med.Biol.476：109-115；Jiang等人，2001，Biochem.Biophys.Res.Commun.286：1123-1130)。MMP1、MMP3、MMP9和uPA的调节，以及VEGF和VEGF受体基因表达已经归因于Ets 1。此外，肿瘤中的Ets 1表达为较差临床预后的指示。表I总结了肿瘤中Ets 1的表达模式。
表I：在不同类型肿瘤中的Ets 1表达
TMD＝肿瘤微血管密度；LNM＝***转移；DCIS＝原位管癌；LCIS＝原位小叶癌(Ditmmer，2003，Mol.Cancer 2：29)
Figure BPA00001234516100031
Figure BPA00001234516100041
聚-ADP-核糖聚合酶(PARP1)已经被指为EGFR活化或干扰的公认的下游信号分子。EGFR(通过它的信号传导级联通路)刺激PARP活化，从而引起通过PARP通路介导的下游细胞性活动(Hagan等人，2007，J.Cell.Biochem.，101：1384-1393)。PARP1信号传导残余多种DNA-相关的功能，包括细胞增殖、分化、凋亡和DNA修复，并且也影响端粒长度和染色体稳定性(d′Adda di Fagagna等人，1999，Nature Gen.，23(1)：76-80)。已经表明PARP参与维持基因组完整性-在异步划分的原发性成纤维细胞之间细胞表达的寡核苷酸生物芯片分析中，在暴露于基因毒性药物的细胞中，PARP的抑制或缺失(在PARP-/-小鼠中，与野生型同胞仔相比)增加基因组的不稳定性(Simbulan-Rosenthal等人，PNAS，97(21)：11274-11279(2000))。也已经显示PARP缺陷小鼠受到保护而免于感染性休克、I型糖尿病、中风和炎症。已经显示PARP-1与NF-κB的两个亚基之间的直接蛋白-蛋白相互作用需要它的共-激活剂功能(Hassa等人，J.Biol.Chem.，276(49)：45588-45597(2001))。氧化应激-诱导的PARP1的过渡活化消耗NAD+以及最终的ATP，在细胞功能障碍或坏死中达到顶点。已经表明肺癌细胞中的波形蛋白表达在转录水平上被调节；PARP-1结合并活化波形蛋白启动子(不依赖于其催化区)，且在H2O2-诱导的波形蛋白表达的抑制中起作用。(Chu等人，Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol.，293：L1127-L1134(2007))。
癌症、中风、心肌缺血、糖尿病、糖尿病-相关的心血管功能障碍、休克、创伤性中枢神经***损伤、关节炎、结肠炎、变应性脑脊髓炎和多种其他形式的炎症的病理机制涉及该通过PARP活化的细胞***机制。PARP1也已经显示出与一些转录因子相关并调节它们的功能。PARP1通路的多种功能使得它成为对于多种严重病症包括多种类型的癌症和神经变性疾病的靶标。
正如所见，对于癌症治疗存在很多分子靶标，当干扰它们时，可以抑制癌性组织的生长或增殖。癌性状态的治疗可能涉及靶向上述分子癌靶标(例如，EGFR)的治疗，以及还有传统的化疗或其他的癌症治疗方法(Rocha-Lima等人，2007，Cancer Control，14：295-304)。EGFR过表达已经涉及于结肠直肠癌、胰腺癌、胶质瘤发生、小细胞肺癌和其他癌瘤(Karamouzis等人，2007，JAMA 298：70-82；Toschi等人，2007，Oncologist，12：211-220；Sequist等人，2007，Oncologist，12：325-330；Hatake等人，2007，Breast Cancer，14：132-149)。西妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、MDX-446、尼妥珠单抗、mAb 806、爱必妥(IMC-C2225)、
Figure BPA00001234516100051
(ZD1839)、埃罗替尼、吉非替尼、EKB-569、拉帕替尼(GW572016)、PKI-166和卡拉替尼为一些已经在临床情况下使用的EGFR抑制剂(Rocha-Lima等人，2007，Cancer Control，14：295-304)。EGFR抑制剂已经被单独测试，以及与化疗剂组合。
然而，至今为止的研究还没有成功地详细描绘出癌症形成中的不同已知分子通路的相互作用。此外，尽管有大量的资源致力于指向大量癌症靶标的单一疗法和其他组合疗法，但是对于这些疗法的抵抗的发生率以及其预防并没有充分研究。例如，尽管EGFR抑制剂已经在治疗癌症患者中显示出功效，但经证明仅一小部分患者完全响应于EGFR抑制剂治疗(Hutcheson等人，2006，Endocrine-Rel.Cancer，13：S89-S97)。相反，在最近的研究中大量患者已经显示出对EGFR抑制剂的新生或获得性抗药性。此对于抗-EGFR治疗的抗药性是未知的，但可能起源于EGFR的复杂细胞信号传导级联通路，包括其他表面受体之间的共-信号传导的相互调节，如IGR1-受体治疗(Jones等人，2006，Endocrine-Rel.Cancer，13：S45-S51)。需要降低对目前可用的癌症治疗方法(如化疗药物或化学毒性药物)的抗药性，或降低对于其他靶标的抗药性的治疗方案作为潜在的新的治疗方案。
此外，癌症检测、预后和分类是随着现今早前检测策略而变化的(当它们为高度可治疗的)。然而，此类筛选步骤并不是对于所有的癌症(包括乳腺癌)都可用的。癌症的早期诊断的更加有效和有力的策略对于癌症的预防和更加有效治疗是非常有益的。筛选步骤也可以对主治医师提供表达信息，这会有利于有效治疗癌症患者。
发明概述
在一方面，在此提供鉴定患者中的疾病或疾病状态的方法，该患者可由至少一种PARP调节剂和至少一种共同被调节的基因的调节剂(例如，差别共表达的基因)的组合治疗，通过测量患者中PARP表达和其他基因的水平，且如果PARP和至少一种其他的基因的水平在患者中被差别表达，使用PARP和其他差别表达的基因的调节剂治疗所述患者。
在一个实施方案中，共同被调节表达的基因可为IGF1R、IGF2或IGF1。在另一个实施方案中，该共同被调节表达的基因可为EGFR。在另一个实施方案中，该共同被调节表达的基因可为IGF1、IGF2、IGF1R、EGFR、mdm2或Bcl2。在一些实施方案中，至少一种共同被调节表达的基因可选自IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、VEGFR、VEGFR2、CDK1、CDK2、CDK9、法尼基转移酶(farnesyl transferase)、UBE2A、UBE2D2、UBE2G1、USP28或UBE2S。在另一个实施方案中，至少一种共同被调节表达的基因可选自IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGFR、VEGFR2、VEGF、UBE2S、ABCC1、ABCC5、ABCD4、ACADM、ACLSL1、ACSL3、ACY1L2、ADM、ADRM1、AGPAT5、AHCY、AK3L1、AK3L2、AKIIP、AKR1B1、AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3、ALDH18A1、ALDOA、ALOX5、ALPL、ANP32E、AOF1、APG5L、ARFGEF1、ARL5、ARPP-19、ASPH、ATF5、ATF7IP、ATIC、ATP11A、ATP11C、ATP1A1、ATP1B1、ATP2A2、ATP5G3、ATP5J2、ATP6V0B、B3GNT1、B4GALT2、BACE2、BACH、BAG2、BASP1、BCAT1、BCL2L1、BCL6、BGN、BPNT1、C1QBP、CACNB3、CAM2D、CAP2、CCAR1、CD109、CD24、CD44、CD47、CD58、CD74、CD83、CD9、CDC14B、CDC42EP4、CDC5L、CDK4、CDK6、CDS1、CDW92、CEACAM6、CELSR2、CFLAR、CGI-90、CHST6、CHSY1、CKLFSF4、CKLFSF6、CKS1B、CMKOR1、CNDP2、CPD、CPE、CPSF3、CPSF5、CPSF6、CPT1B、CRR9、CSH2、CSK、CSNK2A1、CSPG2、CTPSCTSB、CTSD、CXADR、CXCR4、CXXC5、CXXC6、DAAM1、DCK、DDAH1、DDIT4、DDR1、DDX21、DDX39、DHTKD1、DLAT、DNAJA1、DNAJB11、DNAJC1、DNAJC10、DNAJC9、DNAJD1、DUSP10、DUSP24、DUSP6、DVL3、ELOVL6、EME1、ENO1、ENPP4、EPS8、ETNK1、ETV6、F11R、FA2H、FABP5、FADS2、FAS、FBXO45、FBXO7、FLJ23091、FTL、FTLL1、FZD6、G1P2、GALNT2、GALNT4、GALNT7、GANAB、GART、GBAS、GCHFR、GCLC、GCLM、GCNT1、GFPT1、GGA2、GGH、GLUL、GMNN、GMPS、GPI、GPR56、GPR89、GPX1、GRB10、GRHPR、GSPT1、GSR、GTPBP4、HDAC1、HDGF、HIG2、HMGB3、HPRT1、HPS5、HRMT1L2、HS2ST1、HSPA4、HSPA8、HSPB1、HSPCA、HSPCAL3、HSPCB、HSPD1、HSPE1、HSPH1、HTATIP2、HYOU1、ICMT、IDE、IDH2、IFI27、IGFBP3、IGSF4、ILF2、INPP5F、INSIG1、KHSRP、KLF4、KMO、KPNA2、KTN1、LAP3、LASS2、LDHA、LDHB、LGR4、LPGAT1、LTB4DH、LYN、MAD2L1、MADP-1、MAGED1、MAK3、MALAT1、MAP2K3、MAP2K6、MAP3K13、MAP4K4、MAPK13、MARCKS、MBTPS2、MCM4、MCTS1、MDH1、MDH2、ME1、ME2、METAP2、METTL2、MGAT4B、MKNK2、MLPH、MOBK1B、MOBKL1A、MSH2、MTHFD2、MUC1、MX1、MYCBP、NAJD1、NAT1、NBS1、NDFIP2、NEK6、NET1、NME1、NNT、NQO1、NRAS、NSE2、NUCKS、NUSAP1、NY-REN-41、ODC1、OLR1、P4HB、PAFAH1B1、PAICS、PANK1、PCIA1、PCNA、PCTK1、PDAP1、PDIA4、PDIA6、PDXK、PERP、PFKP、PFTK1、PGD、PGK1、PGM2L1、PHCA、PKIG、PKM2、PKP4、PLA2G4A、PLCB1、PLCG2、PLD3、PLOD1、PLOD2、PMS2L3、PNK1、PNPT1、PON2、PP、PPIF、PPP1CA、PPP2R4、PPP3CA、PRCC、PRKD3、PRKDC、PRPSAP2、PSAT1、PSENEN、PSMA2、PSMA5、PSMA7、PSMB3、PSMB4、PSMD14、PSMD2、PSMD3、PSMD4、PSMD8、PTGFRN、PTGS1、PTK9、PTPN12、PTPN18、PTS、PYGB、RAB10、RAB11FIP1、RAB14、RAB31、RAB3IP、RACGAP1、RAN、RANBP1、RAP2B、RBBP4、RBBP7、RBBP8、RDH10、RFC3、RFC4、RFC5、RGS19IP1、RHOBTB3、RNASEH2A、RNGTT、RNPEP、ROBO1、RRAS2、SART2、SAT、SCAP2、SCD4、SDC2、SDC4、SEMA3F、SERPINE2、SFI1、SGPL1、SGPP1、SGPP2、SH3GLB2、SHC1、SMARCC1、SMC4L1、SMC4L1、SMS、SNRPD1、SORD、SORL1、SPP1、SQLE、SRD5A1、SRD5A2L、SRM、SRPK1、SS18、SSBP1、SSR3、ST3GAL5、ST6GAL1、ST6GALNAC2、STX18、SULF2、SWAP70、TA-KRP、TALA、TBL1XR1、TFRC、TIAM1、TKT、TMPO、TNFAIP2、TNFSF9、TOX、TPD52、TPI1、TPP1、TRA1、TRIP13、TRPS1、TSPAN13、TSTA3、TXN、TXNL2、TXNL5、TXNRD1、UBAP2L、UBE2A、UBE2D2、UBE2G1、UBE2V1、UCHL5、UGDH、UNC5CL、USP28、USP47、UTP14A、VDAC1、WIG1、YWHAB、YWHAE和YWHAZ。
在一方面，在此提供鉴定患者中可通过PARP抑制剂组合至少一种共同被调节表达的基因的抑制剂或激活剂治疗的疾病的方法，通过测量患者中的PARP和其他共同被调节表达的基因的水平，且如果在患者中的PARP和/或其他共同被调节表达的基因的水平被上调，使用PARP抑制剂本身与一种或多种其他共同被调节表达的基因的抑制剂组合进一步提供治疗患者。
一个方面涉及一种鉴定可由PARP和其他共同被调节表达的基因的调节剂治疗的疾病或疾病状态的方法，包括鉴定共同被调节表达的基因(包括PARP)的水平，于患者样本中，作出关于鉴定该疾病可由共同被调节表达的基因(包括至少PARP)的调节剂治疗的疾病的决定，其中该决定是基于所述共同被调节表达的基因(包括至少PARP)的表达水平而作出的。在一些实施方案中，所述共同被调节表达的基因(包括至少PARP)的水平被上调。
在一些实施方案中，该疾病选自癌症、炎症、代谢性疾病、CVS疾病、CNS疾病、淋巴造血***疾病、内分泌和神经内分泌疾病、尿路疾病、呼吸***疾病、女性生殖***疾病和男性生殖***疾病。在一些实施方案中，该癌症选自结肠腺癌、食道腺癌和肝细胞癌(liver hepatocellular carcinoma)、鳞状细胞癌、胰腺腺癌、胰岛细胞瘤、直肠腺癌、胃肠道间质瘤、胃腺癌、肾上腺皮质细胞癌、滤泡性癌、***状癌、乳腺癌、导管癌、小叶癌、导管内癌、粘液癌、叶状肿瘤、卵巢腺癌、子宫内膜腺癌、粒层细胞瘤、粘液性囊腺癌、***、外阴鳞状细胞癌、基底细胞癌、***腺癌、骨巨细胞瘤、骨肉瘤(bone osteosarcoma)、喉头癌瘤、肺腺癌、肾癌瘤、膀胱癌瘤、维尔姆斯瘤和淋巴瘤。
在一些实施方案中，该炎症选自韦格纳氏肉芽肿病、桥本甲状腺炎、肝细胞癌、慢性胰腺炎、类风湿性关节炎、反应性淋巴样增生、骨关节炎、溃疡性结肠炎和***状癌。在其他实施方案中，该代谢性疾病为糖尿病或肥胖。在其他实施方案中，该CVS疾病选自动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、肉芽肿心肌炎、慢性心肌炎、心肌梗塞和原发性肥大性心肌病。在一些实施方案中，该CNS疾病选自阿尔茨海默氏病、***滥用、精神***症和帕金森病。在一些实施方案中，淋巴造血***疾病选自非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和反应性淋巴样增生。
在一些实施方案中，该内分泌和神经内分泌疾病选自结节性增生、桥本甲状腺炎、胰岛细胞瘤和***状癌。在一些实施方案中，该尿路疾病选自肾细胞癌、移行细胞癌和维尔姆斯瘤。在一些实施方案中，该呼吸***疾病选自腺癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。在一些实施方案中，该女性生殖***疾病选自腺癌、平滑肌瘤、粘液性囊腺癌和浆液性囊腺癌。在一些实施方案中，该男性生殖***疾病选自***癌、良性结节性增生和***瘤。
在一些实施方案中，共同被调节表达的基因(包括至少PARP)的水平的鉴定，包括测试技术。在一些实施方案中，该测试技术测量共同被调节表达的基因(包括至少PARP)的表达水平。在一些实施方案中，该样本选自人正常样本、肿瘤样本、毛发、血液、细胞、组织、器官、脑组织、血液、血清、痰、唾液、血浆、***抽吸液(nipple aspirant)、滑膜液、脑脊液、汗、尿液、粪便物、胰液、小梁液(trabecular fluid)、脑脊液、泪液、支气管灌洗液、拭取物(swabbing)、支气管抽吸液(bronchial aspirant)、***、***液、前宫颈液体(precervicular fluid)、***液，和***前***(pre-ejaculate)。在一些实施方案中，共同被调节表达的基因(包括至少PARP)的水平被上调。在一些实施方案中，共同被调节表达的基因(包括至少PARP)的水平被下调。在一些实施方案中，PARP调节剂为PARP抑制剂或拮抗剂。在一些实施方案中，PARP抑制剂或拮抗剂选自苯甲酰胺、喹诺酮、异喹诺酮、苯并吡喃酮、环状苯甲酰胺、苯并咪唑和吲哚，或所述PARP抑制剂或拮抗剂的代谢物。
在一些实施方案中，该方法进一步包括向患者、保健提供者或保健管理者提供关于该疾病的结论，该结论基于决定而作出的。在一些实施方案中，该治疗选自口服给药、透粘膜给药、口腔给药、经鼻给药、吸入给药、肠胃外给药、静脉给药、皮下给药、肌内给药、舌下给药、透皮给药和直肠给药。
另一方面涉及一种适于传输样本的分析结果的计算机可读媒介，其中该媒介包括可由所述患者中的共同被调节表达的基因的调节剂治疗的患者的疾病信息，该共同被调节表达的基因至少包括PARP，该信息通过如下得到：在该患者的样本中鉴定共同被调节表达的基因(包括至少PARP)的表达水平，以及基于共同被调节表达的基因(包括至少PARP)的表达水平作出考虑由共同被调节表达的基因的调节剂治疗该疾病的决定。在一些实施方案中，所述方法中至少一步由计算机实施。
另一方面为一种鉴定在治疗易受PARP抑制剂治疗影响的疾病的患者中有用的基因的方法，所述方法包括鉴定可用至少一种PARP调节剂治疗的疾病，其中在来自人群中的多个样本中PARP的表达水平与对照样本相比被调节；测定在该多个样本中一组基因的表达水平；以及鉴定与所述PARP调节共同被调节基因，其中在多个样本中的所述共同被调节基因的表达水平与对照样本相比增加或降低；其中与PARP调节共同被调节的所述基因的调节在治疗易受PARP调节剂治疗影响的疾病是有用的。
其它方面包括一种治疗患有易受PARP调节剂治疗影响的疾病的患者的方法，所述方法包括鉴定可用至少一种PARP调节剂治疗的疾病，其中在来自具有所述疾病的患者的样本中的PARP的表达水平与参考样本相比被调节；在所述样本中与参考样本相比鉴定至少一种共同被调节的基因，以及使用PARP和所述共同被调节的基因的抑制剂治疗所述患者。
在此公开的另一实施方案为一种治疗疾病的方法，所述方法包括提供来自患有所述疾病的患者的样本；在各个样本中鉴定与参考样本相比被调节的至少一种基因，以及使用经鉴定的被调节的基因的调节剂和PARP调节剂治疗具有所述疾病的患者。
另一方面为一种治疗易受PARP调节剂治疗影响的疾病的方法，所述方法包括鉴定可用至少一种PARP调节剂治疗的疾病，其中在多个样本中的PARP的表达水平与参考样本相比被调节；与参考样本相比，在所述多个样本中鉴定至少一种共同被调节的基因；以及使用PARP和所述共同被调节的基因的抑制剂治疗所述疾病。
另一方面为一种治疗易受PARP抑制剂治疗影响的癌症的方法，所述方法包括鉴定可用至少一种PARP抑制剂治疗的癌症，其中在多个癌症样本中的PARP的表达水平被上调，在所述多个样本中鉴定至少一种共同被上调的基因；以及使用PARP和共同被调节的基因的抑制剂治疗具有所述癌症的患者。
也公开了一种治疗易受PARP抑制剂治疗影响的乳腺癌的方法，所述方法包括鉴定可用至少一种PARP抑制剂治疗的乳腺癌，其中在多个乳腺癌样本中的PARP的表达水平被上调，在所述多个样本中鉴定至少一种共同被上调的基因，以及使用PARP和共同被调节的基因的抑制剂治疗具有所述乳腺癌的患者。一个实施方案为三阴乳腺癌的治疗。
此外，在此公开了一种治疗易受PARP抑制剂治疗影响的肺癌的方法，所述方法包括，鉴定可用至少一种PARP抑制剂治疗的肺癌，其中在多个肺癌样本中的PARP的表达水平被上调，在所述多个样本中鉴定至少一种共同被上调的基因，以及使用PARP和所述共同被调节的基因的抑制剂治疗具有所述肺癌的患者。
在此公开的另一个实施方案为一种治疗易受PARP抑制剂治疗影响的子宫内膜癌的方法，所述方法包括鉴定可用至少一种PARP抑制剂治疗的子宫内膜癌，其中在多个子宫内膜癌样本中的PARP的表达水平被上调，在所述多个样本中鉴定所述至少一种共同被上调的基因，以及使用PARP和所述共同被调节的基因的抑制剂治疗所述患者。此外，一种治疗易受PARP抑制剂治疗影响的卵巢癌的方法，所述方法包括鉴定可用至少一种PARP抑制剂治疗的卵巢癌，其中在多个卵巢癌样本中的PARP的表达水平被上调，在所述多个样本中鉴定至少一种共同被上调的基因，以及使用PARP和所述共同被调节的基因的抑制剂治疗所述患者。
在此也提供用于诊断或分类疾病的试剂盒，该试剂盒包括用于测量组织样本中PARP的表达水平的装置，用于测量那个先前鉴定的与PARP共同被调节的基因的表达水平的装置；以及比较PARP和共同被调节的基因的所述表达水平与参考样本的表达水平，其中与参考样本相比的表达水平为存在疾病或疾病阶段的指示。还包括用于治疗易受PARP抑制剂影响的疾病的试剂盒，该试剂盒包括用于测量组织样本中PARP的表达水平的装置，其中与参考样本相比PARP的表达水平的增加为易受PARP抑制剂影响的疾病的指示；用于测量先前鉴定的与PARP共同被调节的基因的表达水平的装置，其中所述共同被调节的基因的表达的增加为所述共同被调节的基因的抑制剂在治疗所述疾病中使用的指示；以及用于治疗所述疾病的PARP和所述共同被调节的基因的抑制剂。
参考文件引用
本说明书中提及的所有出版物和专利申请均通过引用而引入本文，就好像每一篇出版物或专利申请书都被明确地和单独地如此表明一样。
附图说明
在所附的权利要求书中具体地阐明了本发明的新颖特点。通过参阅以下关于运用本发明原理的具体实施方案的详细说明以及附图，将能更好地理解本发明的特征和优点：
图1为显示本文公开的方法的一个实施方案的步骤。
图2说明了用于实施与在此公开的方法相关的所选操作的计算机。
图3显示的为在人健康组织中的PARP表达。
图4显示的为在恶性和正常组织中的PARP表达。
图5显示的为在人原发性肿瘤中的PARP表达。
图6显示的为PARP1的高表达(图6A)与BRCA1的较低表达(图6B)在原发性卵巢肿瘤的相互关系。
图7显示的为PARP表达在ER-、PR-和Her-2阴性组织样本中的上调。图7A提供的为使用溶血素和曙红(H&E)染色的或对于标记子ER、PR、HER2或PARP1的正常乳腺组织样本。图7B提供的为使用H&E染色的或对于标记子ER、PR、HER2或PARP1的乳腺腺癌组织样本。
图8示例性地示出了由选择的具有2-倍数变化临界值(cutoff)且在三种组织中共同的基因的物理相互作用网络：卵巢，子宫内膜和乳腺。
图9显示的为由选择的具有2-倍数变化临界值且在三种组织中共同的基因的调控相互作用网络：卵巢，子宫内膜和乳腺组织。
图10显示的为mRNA表达在肺正常和肿瘤组织中的表达。图10A显示的为Ki-67；图10B显示的为PARP1；图10C显示的为PARP2，和图10D显示的为RAD51 mRNA表达。
图11显示的为PARP在肺人正常和肿瘤同源样本中的表达。
图12显示的为PARP在肺人正常和肿瘤同源样本中的表达。
图13显示的为PARP在肺人正常和肿瘤同源样本中的表达。
图14显示的为PARP在乳腺人正常和肿瘤组织中的表达。图14A显示Ki-67，图14B显示PARP1，图14C显示PARP2，和图14D显示RAD51mRNA表达。
图15显示的为PARP在乳腺人正常和肿瘤同源样本中的表达。
图16显示的为PARP在乳腺人正常和肿瘤同源样本中的表达。
图17显示的为PARP在乳腺人正常和肿瘤同源样本中的表达。
图18显示的为PARP1抑制(化合物III)在肿瘤生长和小鼠的存活改善的作用，在癌症的人卵巢腺癌OVCAR-3异种移植模型中。
图19：化合物III强化IGF-1R抑制剂苦鬼臼脂素(PPP)在三阴乳腺癌细胞MDA-MB-468中的活性。
图20：HCC827NSCLC细胞系为对于EGFR抑制剂的分析为良好表征的模型。
发明详述
术语“抑制”或或其语法同义词，例如“抑制剂”，并不意欲要求完全降低PARP活性。该降低可为降低至少约50％，至少约75％，至少约90％或至少约95％的在不存在抑制作用(例如在不存在抑制剂如在此公开的PARP抑制剂)时分子的活性。该术语指的是可观察到的或可检测的活性降低。在治疗方案中，抑制可足以在正在治疗的病症中提供治疗和/或预防性益处。
在此使用的术语“样本”、“生物样本”或其语法同义词是指已知或怀疑表达PARP水平的物质。该测试样本可以从来源获得的形式直接使用，或在预处理以改变样本性质后使用。该样本可源自任何生物来源，如组织或提取物，包括细胞，和生理溶液，如，全血、血浆、血清、唾液、眼水晶体流体(ocular lens fluid)、脑脊液、汗液、尿液、乳汁、腹水液、滑膜液、腹膜液等。该样本可获自于非人类动物或人类。在一个实施方案中，该样本获自于人类。该样本可在使用前视需要进行处理，如由血液制备血浆、稀释各种流体等。处理样本的方法可涉及过滤、蒸馏、萃取、浓缩、干扰组分的失活、试剂的添加等。
在此使用的术语“受试者”、“患者”或“个体”是指正在遭受病症的个体等，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括，但不限于，哺乳动物类的任何成员：人类、非人类灵长类如黑猩猩，和其它猿类和猴类物种；农场动物如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物如兔、狗和猫；实验动物包括啮齿类，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括，但不限于，禽类、鱼类等。在一些实施方案中，在此提供的方法和组合物中，所述哺乳动物为人类。
在此使用的术语“治疗”或其语法同义词是指获得治疗性益处和/或预防性益处。治疗性益处是指消除或减轻正在治疗的基础疾病。同样，治疗性益处随着消除或减轻与基础疾病相关的一种或多种生理症状而获得，从而在患者中观察到改善，尽管该患者可能仍然受到该基础疾病的折磨。对于预防性益处，该组合物可给药于处于发展为具体疾病风险的患者或报告有一种或多种疾病的生理症状的患者，尽管还没有作出该疾病的诊断。
在此使用的术语“表达水平”或或其语法同义词是指核苷酸，例如RNA或mRNA，或患者中基因的蛋白，或者替代性地，所述患者中的基因或蛋白的活性的水平的量的测量。
在此使用的术语“差别表达(differentially expressed)”或其语法同义词是指表达水平变化或不同于参考水平(其可包括在患者或患者群中测量的表达的正常或平均水平)。该表达水平与参考的表达水平相比可增加或降低，且其作用可为暂时的或长期的。在此使用的相关术语“共同被调节(co-regulated)”或其语法同义词是指表达的水平随着另一基因(此处为PARP1)或与另一基因(此处为PARP1)先后改变或变化。在一些实施方案中，基因，例如IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、VEGFR、VEGFR2、CDK1、CDK2、CDK9、法尼基转移酶、UBE2A、UBE2D2、UBE2G1、USP28或UBE2S的表达水平随着PARP1的表达水平而变化。在一些实施方案中，该共同被调节的基因为至少一种下列基因：IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、VEGFR、VEGFR2、CDK1、CDK2、CDK9、法尼基转移酶、UBE2A、UBE2D2、UBE2G1、USP28、UBE2S、ABCC1、ABCC5、ABCD4、ACADM、ACLSL1、ACSL3、ACY1L2、ADM、ADRM1、AGPAT5、AHCY、AK3L1、AK3L2、AKIIP、AKR1B1、AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3、ALDH18A1、ALDOA、ALOX5、ALPL、ANP32E、AOF1、APG5L、ARFGEF1、ARL5、ARPP-19、ASPH、ATF5、ATF7IP、ATIC、ATP11A、ATP11C、ATP1A1、ATP1B1、ATP2A2、ATP5G3、ATP5J2、ATP6V0B、B3GNT1、B4GALT2、BACE2、BACH、BAG2、BASP1、BCAT1、BCL2L1、BCL6、BGN、BPNT1、C1QBP、CACNB3、CAMK2D、CAP2、CCAR1、CD109、CD24、CD44、CD47、CD58、CD74、CD83、CD9、CDC14B、CDC42EP4、CDC5L、CDK4、CDK6、CDS1、CDW92、CEACAM6、CELSR2、CFLAR、CGI-90、CHST6、CHSY1、CKLFSF4、CKLFSF6、CKS1B、CMKOR1、CNDP2、CPD、CPE、CPSF3、CPSF5、CPSF6、CPT1B、CRR9、CSH2、CSK、CSNK2A1、CSPG2、CTPSCTSB、CTSD、CXADR、CXCR4、CXXC5、CXXC6、DAAM1、DCK、DDAH1、DDIT4、DDR1、DDX21、DDX39、DHTKD1、DLAT、DNAJA1、DNAJB11、DNAJC1、DNAJC10、DNAJC9、DNAJD1、DUSP10、DUSP24、DUSP6、DVL3、ELOVL6、EME1、ENO1、ENPP4、EPS8、ETNK1、ETV6、F11R、FA2H、FABP5、FADS2、FAS、FBXO45、FBXO7、FLJ23091、FTL、FTLL1、FZD6、G1P2、GALNT2、GALNT4、GALNT7、GANAB、GART、GBAS、GCHFR、GCLC、GCLM、GCNT1、GFPT1、GGA2、GGH、GLUL、GMNN、GMPS、GPI、GPR56、GPR89、GPX1、GRB10、GRHPR、GSPT1、GSR、GTPBP4、HDAC1、HDGF、HIG2、HMGB3、HPRT1、HPS5、HRMT1L2、HS2ST1、HSPA4、HSPA8、HSPB1、HSPCA、HSPCAL3、HSPCB、HSPD1、HSPE1、HSPH1、HTATIP2、HYOU1、ICMT、IDE、IDH2、IFI27、IGFBP3、IGSF4、ILF2、INPP5F、INSIG1、KHSRP、KLF4、KMO、KPNA2、KTN1、LAP3、LASS2、LDHA、LDHB、LGR4、LPGAT1、LTB4DH、LYN、MAD2L1、MADP-1、MAGED1、MAK3、MALAT1、MAP2K3、MAP2K6、MAP3K13、MAP4K4、MAPK13、MARCKS、MBTPS2、MCM4、MCTS1、MDH1、MDH2、ME1、ME2、METAP2、METTL2、MGAT4B、MKNK2、MLPH、MOBK1B、MOBKL1A、MSH2、MTHFD2、MUC1、MX1、MYCBP、NAJD1、NAT1、NBS1、NDFIP2、NEK6、NET1、NME1、NNT、NQO1、NRAS、NSE2、NUCKS、NUSAP1、NY-REN-41、ODC1、OLR1、P4HB、PAFAH1B1、PAICS、PANK1、PCIA1、PCNA、PCTK1、PDAP1、PDIA4、PDIA6、PDXK、PERP、PFKP、PFTK1、PGD、PGK1、PGM2L1、PHCA、PKIG、PKM2、PKP4、PLA2G4A、PLCB1、PLCG2、PLD3、PLOD1、PLOD2、PMS2L3、PNK1、PNPT1、PON2、PP、PPIF、PPP1CA、PPP2R4、PPP3CA、PRCC、PRKD3、PRKDC、PRPSAP2、PSAT1、PSENEN、PSMA2、PSMA5、PSMA7、PSMB3、PSMB4、PSMD14、PSMD2、PSMD3、PSMD4、PSMD8、PTGFRN、PTGS1、PTK9、PTPN12、PTPN18、PTS、PYGB、RAB10、RAB11FIP1、RAB14、RAB31、RAB3IP、RACGAP1、RAN、RANBP1、RAP2B、RBBP4、RBBP7、RBBP8、RDH10、RFC3、RFC4、RFC5、RGS19IP1、RHOBTB3、RNASEH2A、RNGTT、RNPEP、ROBO1、RRAS2、SART2、SAT、SCAP2、SCD4、SDC2、SDC4、SEMA3F、SERPINE2、SFI1、SGPL1、SGPP1、SGPP2、SH3GLB2、SHC1、SMARCC1、SMC4L1、SMC4L1、SMS、SNRPD1、SORD、SORL1、SPP1、SQLE、SRD5A1、SRD5A2L、SRM、SRPK1、SS18、SSBP1、SSR3、ST3GAL5、ST6GAL1、ST6GALNAC2、STX18、SULF2、SWAP70、TA-KRP、TALA、TBL1XR1、TFRC、TIAM1、TKT、TMPO、TNFAIP2、TNFSF9、TOX、TPD52、TPI1、TPP1、TRA1、TRIP13、TRPS1、TSPAN13、TSTA3、TXN、TXNL2、TXNL5、TXNRD1、UBAP2L、UBE2A、UBE2D2、UBE2G1、UBE2V1、UCHL5、UGDH、UNC5CL、USP28、USP47、UTP14A、VDAC1、WIG1、YWHAB、YWHAE和YWHAZ。
鉴定可由差别表达的基因(至少包括PARP)的调节剂治疗的疾病或疾病阶段的方法
在一方面，该方法包括鉴定可由被调节基因(至少包括PARP)的调节剂治疗的疾病，包括鉴定患者的样本中的被调节基因的表达水平，作出关于鉴定可由该被调节基因(至少包括PARP)的调节剂治疗的疾病的决定，其中该决定是在该被调节基因的表达水平的基础上作出的。在另一方面，该方法包括在患者中使用被调节基因的调节剂治疗疾病，包括鉴定患者的样本中的被调节基因的表达水平，基于该被调节基因(至少包括PARP)的表达水平作出关于该疾病可由该被调节基因的调节剂治疗的决定，以及使用该被调节基因的调节剂治疗所述疾病。在另一方面，该方法包括鉴定患者的样本中的被调节基因的表达水平，以及使用该鉴定的基因的调节剂和PARP调节剂治疗所述疾病。在另一方面，该方法还包括向患者、保健提供者或保健管理者提供关于所述疾病的结论，其中该结论基于所述决定。在一些实施方案中，所述疾病为乳腺癌。在一些实施方案中，所述被调剂基因(至少包括PARP)的水平被上调。在一些实施方案中，所述被调剂基因(至少包括PARP)的水平被下调。
本实施方案鉴定疾病，例如，癌症、炎症、代谢性疾病、CVS疾病、CNS疾病、淋巴造血***疾病、内分泌和神经内分泌疾病、尿路疾病、呼吸***疾病、女性生殖***疾病和男性生殖***疾病，其中所述被调剂基因(至少包括PARP)的水平被上调。相应地，本实施方案鉴定这些疾病可被经鉴定的被调节基因的调节剂治疗。PARP基因表达的调节，至少，与由本文中描述的方法鉴定的其他被调节基因一起，用于这些经鉴定的疾病的治疗。在一些实施方案中，该共同被调节的基因至少与PARP一起可为在PARP、EGFR和/或IGF1R的通路中表达的蛋白。在其他实施方案中，该共同被调节的基因可包括IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、VEGFR、VEGFR2、CDK1、CDK2、CDK9、法尼基转移酶、UBE2A、UBE2D2、UBE2G1、USP28、UBE2S、ABCC1、ABCC5、ABCD4、ACADM、ACLSL1、ACSL3、ACY1L2、ADM、ADRM1、AGPAT5、AHCY、AK3L1、AK3L2、AKIIP、AKR1B1、AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3、ALDH18A1、ALDOA、ALOX5、ALPL、ANP32E、AOF1、APG5L、ARFGEF1、ARL5、ARPP-19、ASPH、ATF5、ATF7IP、ATIC、ATP11A、ATP11C、ATP1A1、ATP1B1、ATP2A2、ATP5G3、ATP5J2、ATP6V0B、B3GNT1、B4GALT2、BACE2、BACH、BAG2、BASP1、BCAT1、BCL2L1、BCL6、BGN、BPNT1、C1QBP、CACNB3、CAMK2D、CAP2、CCAR1、CD109、CD24、CD44、CD47、CD58、CD74、CD83、CD9、CDC14B、CDC42EP4、CDC5L、CDK4、CDK6、CDS1、CDW92、CEACAM6、CELSR2、CFLAR、CGI-90、CHST6、CHSY1、CKLFSF4、CKLFSF6、CKS1B、CMKOR1、CNDP2、CPD、CPE、CPSF3、CPSF5、CPSF6、CPT1B、CRR9、CSH2、CSK、CSNK2A1、CSPG2、CTPSCTSB、CTSD、CXADR、CXCR4、CXXC5、CXXC6、DAAM1、DCK、DDAH1、DDIT4、DDR1、DDX21、DDX39、DHTKD1、DLAT、DNAJA1、DNAJB11、DNAJC1、DNAJC10、DNAJC9、DNAJD1、DUSP10、DUSP24、DUSP6、DVL3、ELOVL6、EME1、ENO1、ENPP4、EPS8、ETNK1、ETV6、F11R、FA2H、FABP5、FADS2、FAS、FBXO45、FBXO7、FLJ23091、FTL、FTLL1、FZD6、G1P2、GALNT2、GALNT4、GALNT7、GANAB、GART、GBAS、GCHFR、GCLC、GCLM、GCNT1、GFPT1、GGA2、GGH、GLUL、GMNN、GMPS、GPI、GPR56、GPR89、GPX1、GRB10、GRHPR、GSPT1、GSR、GTPBP4、HDAC1、HDGF、HIG2、HMGB3、HPRT1、HPS5、HRMT1L2、HS2ST1、HSPA4、HSPA8、HSPB1、HSPCA、HSPCAL3、HSPCB、HSPD1、HSPE1、HSPH1、HTATIP2、HYOU1、ICMT、IDE、IDH2、IFI27、IGFBP3、IGSF4、ILF2、INPP5F、INSIG1、KHSRP、KLF4、KMO、KPNA2、KTN1、LAP3、LASS2、LDHA、LDHB、LGR4、LPGAT1、LTB4DH、LYN、MAD2L1、MADP-1、MAGED1、MAK3、MALAT1、MAP2K3、MAP2K6、MAP3K13、MAP4K4、MAPK13、MARCKS、MBTPS2、MCM4、MCTS1、MDH1、MDH2、ME1、ME2、METAP2、METTL2、MGAT4B、MKNK2、MLPH、MOBK1B、MOBKL1A、MSH2、MTHFD2、MUC1、MX1、MYCBP、NAJD1、NAT1、NBS1、NDFIP2、NEK6、NET1、NME1、NNT、NQO1、NRAS、NSE2、NUCKS、NUSAP1、NY-REN-41、ODC1、OLR1、P4HB、PAFAH1B1、PAICS、PANK1、PCIA1、PCNA、PCTK1、PDAP1、PDIA4、PDIA6、PDXK、PERP、PFKP、PFTK1、PGD、PGK1、PGM2L1、PHCA、PKIG、PKM2、PKP4、PLA2G4A、PLCB1、PLCG2、PLD3、PLOD1、PLOD2、PMS2L3、PNK1、PNPT1、PON2、PP、PPIF、PPP1CA、PPP2R4、PPP3CA、PRCC、PRKD3、PRKDC、PRPSAP2、PSAT1、PSENEN、PSMA2、PSMA5、PSMA7、PSMB3、PSMB4、PSMD14、PSMD2、PSMD3、PSMD4、PSMD8、PTGFRN、PTGS1、PTK9、PTPN12、PTPN18、PTS、PYGB、RAB10、RAB11FIP1、RAB14、RAB31、RAB3IP、RACGAP1、RAN、RANBP1、RAP2B、RBBP4、RBBP7、RBBP8、RDH10、RFC3、RFC4、RFC5、RGS19IP1、RHOBTB3、RNASEH2A、RNGTT、RNPEP、ROBO1、RRAS2、SART2、SAT、SCAP2、SCD4、SDC2、SDC4、SEMA3F、SERPINE2、SFI1、SGPL1、SGPP1、SGPP2、SH3GLB2、SHC1、SMARCC1、SMC4L1、SMC4L1、SMS、SNRPD1、SORD、SORL1、SPP1、SQLE、SRD5A1、SRD5A2L、SRM、SRPK1、SS18、SSBP1、SSR3、ST3GAL5、ST6GAL1、ST6GALNAC2、STX18、SULF2、SWAP70、TA-KRP、TALA、TBL1XR1、TFRC、TIAM1、TKT、TMPO、TNFAIP2、TNFSF9、TOX、TPD52、TPI1、TPP1、TRA1、TRIP13、TRPS1、TSPAN13、TSTA3、TXN、TXNL2、TXNL5、TXNRD1、UBAP2L、UBE2A、UBE2D2、UBE2G1、UBE2V1、UCHL5、UGDH、UNC5CL、USP28、USP47、UTP14A、VDAC1、WIG1、YWHAB、YWHAE、YWHAZ，或它们的组合。在其他实施方案中，该共同被调节的基因可包括IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、VEGFR、VEGFR2、CDK1、CKD2、CDK9、法尼基转移酶、UBE2A、UBE2D2、UBE2G1、USP28、UBE2S，或它们的组合。
在一个实施方案中，与其他调节的基因的调节剂组合的PARP抑制剂为PARP-1抑制剂。在此公开的方法中使用的PARP抑制剂可通过直接或间接与PARP(例如PARP-1)相互作用而起作用。在此使用的PARP抑制剂可调节PARP或可调节PARP通路中的一种或多种实体。在一些实施方案中该PARP抑制剂可抑制PARP活性。
在此公开的方法可尤其用于治疗女性生殖***的癌症。在BRCA1或BRCA2基因遗传缺陷的妇女中发生乳腺肿瘤，这是因为肿瘤细胞已经缺失了修复损伤DNA的特定机制。BRCA1和BRCA2对于通过同源重组的DNA双链断裂修复以及造成乳腺癌和其他癌症的这些基因中的变异是重要的。PARP涉及于碱基切除修复(其为修复DNA双链断裂中的一个途径)。BRCA1或BRCA2功能障碍使得细胞对于PARP酶活性的抑制敏感，导致染色体不稳定、细胞周期停滞并随后凋亡。
因此，PARP抑制剂可杀死细胞(其中不存在该形式的DNA修复)，且因此在杀死BRCA缺陷的肿瘤细胞和其他类似的肿瘤细胞中是有效的。正常细胞可不受药物的影响，因为它们仍然可具有该DNA修复机制。相应地，PARP抑制剂，与通过本文在此描述的方法所鉴定的其他被调剂基因的调节剂组合，可用于治疗BRCA1或BRCA2缺陷的乳腺癌患者。该治疗也可应用于其他形式的乳腺癌(行为类似于BRCA缺陷癌症)。通常，乳腺癌患者使用杀死肿瘤细胞但也损害正常细胞的药物治疗。正是所述对正常细胞的损害导致了令人苦恼的副作用，如恶心和掉发。在一些实施方案中，使用PARP抑制剂治疗的优势在于其是定向的：肿瘤细胞被杀死而正常细胞显示并不受影响。这是因为PARP抑制剂利用了一些肿瘤细胞的特定基因补偿表型。
先前已经表明，BRCA基因的患者的PARP的水平已经被上调。参见，例如，实施例2和U.S.申请No.11/818,210，在此明确将其整个引入作为参考。图3-5显示的为PARP在某些原发性肿瘤的差别调节，与参考正常样本相比。图6显示的为在原发性人卵巢肿瘤中的PARP-1的高表达(图6A)与BRCA1的较低表达(图6B)的相互关系。此外，图7显示的为PARP在三阴乳腺癌中的表达上调(图7B)，与正常乳腺组织(图7A)相比。PARP上调可为其它缺陷性DNA-修复通路和未识别的BRCA-类似基因缺陷的指标。PARP-1基因表达的评估为肿瘤对PARP抑制剂的敏感性的指标。如果PARP被上调，则可鉴定出可通过PARP抑制剂治疗的BRCA缺陷患者。此外，此类BRCA缺陷患者可使用PARP抑制剂治疗。
IGF1-R过表达可为BRCA1损失的结果(Werner和Roberts，2003，Genes，Chromo.Cancer 36：113-120；Riedemann和Macaulay，2006，Endocr.Rel.Cancer，13：Suppl 1：S33-S43)。先前已经表明，BRCA1可抑制IGF1-R启动子，且教导了BRCA1的失活可由于IGF1-R的除抑制作用而导致IGF1-R表达的活化。
EGFR的活化引发了胃肠(GI)肿瘤中的有丝***信号传导，其中***素E2(PGE2)快速磷酸化EGFR，并在GI细胞和肿瘤中引发细胞外信号-调节的激酶2(ERK2)有丝***信号传导。PARP1可通过与ERK2的直间相互作用而被活化，其反过来又可使受ERK-信号传导促进的生长、增殖和分化(受RAF-MEK-EREK信号转导通路调节)得到增强(Cohen-Armon，2007，Trends Pharmacol.Sci.28：556-60Epub)。
尽管IGF1-R过表达和PARP1上调均可在BRCA1缺陷乳腺癌中观察到，但是先前的研究并没有表明或教导在乳腺癌治疗中两种途径的相互关系。本文所描述的研究详细说明了PARP1和IGFR-1在多种肿瘤中的共同-上调关系，包括乳腺、子宫内膜Mullertian混合瘤、***状浆液型卵巢腺癌、卵巢Mullertian混合瘤和皮肤瘤(参见表II-XVIII)。此外，先前已经表明在卵巢腺癌细胞系OVCAR-3和OVCAR-4中，小分子抑制剂NVP-AEW541抑制细胞的生长(Gotlieb等人，2006，Gynecol.Oncol.100：389-96)。相应地，由表达相互关系表格以及IGF-1R在肿瘤生长和增殖中的作用的先前的观察，使用PARP1和IGF1R调节剂的治疗也可增加肿瘤(由通过PARP和IGF1R抑制剂的组合治疗)对化疗的敏感性。
类似地，也在相同亚类的肿瘤中观察到PARP1上调，其中还观察到了EGFR的上调(参见表II-XVIII、XXI)。例如，PARP1和EGFR表达的共同上调在皮肤癌、子宫癌、乳腺和肺癌等中观察到(II-XVIII、XXI)。相应地，使用PARP1和EGFR的治疗也可增加肿瘤(由PARP1和EGFR抑制剂的组合治疗)对化疗的敏感性。
一些实施方案的步骤描述于图1。不限于本实施方案的范围，所述步骤可彼此独立地执行或依次执行。在本文中描述的方法中可跳过一个或多种步骤。样本在步骤101中由正在遭受疾病的患者中收集。在一个实施方案中，该样本为人类正常和肿瘤样本、毛发、血液和其他生物流体。PARP的水平在步骤102通过本领域中公知的技术分析，并且基于该PARP水平，例如当PARP被上调时，在步骤103鉴定可由PARP抑制剂治疗的疾病。在步骤104鉴定其他共同被调节表达的基因，其中在步骤105所述经鉴定的共同被调节表达的基因的调节可用于治疗正在遭受所述疾病的患者，该疾病使用至少一种PARP抑制剂和经鉴定的共同被调节表达的基因调节剂的组合鉴定。应当理解，还包括在此没有明确说明的其它方法。不限于本实施方案的范围，样本的收集、PARP和共同被调节表达的基因在样本中的分析，以及使用至少一种PARP抑制剂和经鉴定的共同被调节表达的基因的调节剂的组合治疗疾病的其它技术在本领域中是已知的，且包括在本实施方案的范围内。
样本收集、制备和分离
生物样本可获自于具有变化表型状态的个体，如各种状态的癌症或其他疾病。表型状态的实例还包括正常患者的表型，其可用于与患病患者比较。在一些实施方案中，患有疾病的患者与对照样本(获自于不显示该疾病的个体)相匹配。在其他实施方案中，患有疾病的患者可提供对照样本，例如，由未受该疾病影响的组织或器官。
样本可收集自哺乳动物(例如，人类)的多个来源，包括体液样本或组织样本。收集的样本可为人正常和肿瘤样本、毛发、血液、其它生物流体、细胞、组织、器官或体液，例如，但不限于，脑组织、血液、血清、痰包括唾液、血浆、***抽吸液、滑膜液、脑脊液、汗、尿液、粪便物、胰液、小梁液、脑脊液、眼泪、支气管灌洗液、拭取物、支气管抽吸液、***、***液、前宫颈液体、***液、***前***等。适宜的组织样本包括多种类型的肿瘤或癌组织，或器官组织，如在活检中取出的那些样本。
样本可经一段较长时间自个体反复收集(例如，约每天一次、每周一次、每月一次、每半年一次或每年一次)。经一段时间获自个体的多个样本可用于确证较早检测的结论和/或用于鉴定生物学模式的变化，从而达到(例如)疾病进展、药物治疗等的结论。
样本制备和分离可涉及任何步骤，这取决于所收集的样本的类型和/或共-差别表达的基因的分析。此类步骤包括，仅示例性地，浓缩、稀释、调节pH、移除高丰度多肽(例如，白蛋白、γ球蛋白，和转铁蛋白等)、添加防腐剂和校准物、添加蛋白酶抑制剂、添加变性剂、样本的脱盐作用、样本蛋白的浓缩、液体的提取和纯化。
样本制备也可分离以非共价键复合方式结合至其他蛋白(例如，载体蛋白)的分子。该方法可分离那些结合至特定载体蛋白(例如，白蛋白)的分子，或使用更加通用的方法，如通过蛋白变性自所有的载体蛋白释放结合分子，例如使用酸，接着除去载体蛋白。
不需要蛋白(例如，高丰度、不提供信息的、或不可检测的蛋白)自样本的除去可利用高亲和性试剂、高分子量滤器、超速离心法和/或电渗析实现。高亲和性试剂包括抗体或其他试剂(例如，适体)，其选择性结合至高丰度蛋白。样本分离可能包括离子交换色谱、金属离子亲和色谱、凝胶色谱、疏水色谱、色谱聚焦、吸附色谱、等电聚焦和相关的技术。分子量滤器包括基于大小和分子量分离分子的膜。此类滤器可进一步使用反向渗透、纳米过滤、超滤和微孔过滤。
超速离心法代表用于自样本中除去不需要多肽的一种方法。超速离心法在约15,000-60,000rpm离心样本，同时使用光学***检测颗粒的沉淀(或其缺少)。电渗析是一种在方法中利用电膜或半透膜的方法，在其中离子在电势梯度的影响下由一种溶液通过半透膜转移至另一种溶液。由于在电渗析中使用的膜可具有选择性转运带有正电荷或负电荷的离子，排斥相反电荷的离子的能力，或使得物质基于大小和电荷迁移通过半透膜的能力，这使得电渗析可用于电解质的浓缩、移除或分离。
分离和纯化可包括现有技术中任何已知的方法，如毛细管电泳法(例如，在毛细管中或在芯片上)或色谱法(例如，在毛细管、柱中或在芯片上)。电泳是一种在电场的影响下可用于分离离子分子的方法。电泳可在凝胶、毛细管中进行或在芯片的微通道中进行。用于电泳的凝胶的实例包括淀粉、丙烯酰胺、聚氧化乙烯、琼脂糖，或它们的组合。凝胶可通过其交联、添加洗涤剂或变性剂、酶或抗体(亲和性电泳)或底物(酶谱法)的固定以及掺入pH梯度液而改良。用于电泳的毛细管的实例包括与电喷雾接口的毛细管。
毛细管电泳法(CE)代表一类用于分离复杂亲水性分子和高度带电溶质的方法。CE技术也可在微流体芯片上实施。取决于所用的毛细管和缓冲液的类型，CE可进一步以分离技术区分如毛细管区带电泳(CZE)、毛细管等电聚焦(CIEF)、毛细管等速电泳(cITP)和毛细管电色谱法(CEC)。CE技术联用电喷雾离子化的一个实施方案涉及使用挥发性溶液，例如，含有挥发性酸和/或碱和有机如醇或乙腈的水性混合物。
毛细管等速电泳(cITP)代表其中分析物以恒定的速率通过毛细管，但通过它们各自的流动性而分离的技术。毛细管区带电泳(CZE)，也称为自由溶液CE(FSCE)，其基于物质的电泳动度的差别(由分子上的电荷确定)，以及在迁移期间分子碰撞的摩擦阻力(其通常与分子的大小成正比)。毛细管等电聚焦(CIEF)可使得弱电离的两性分子通过电泳于pH梯度液中被分离。CEC是一种传统高效液相色谱法(HPLC)和CE之间的杂交技术。
在本实施方案中使用的分离和纯化技术包括本领域中已知的任何色谱方法。色谱可基于某些分析物的差别吸附和洗脱或分析物在流动相和固定相之间的分配。色谱的不同实例包括，但不限于，液相色谱(LC)、气相色谱(GC)、高效液相色谱法(HPLC)等。
被调节基因的表达水平的测量
被调节表达的基因(至少包括PARP)的水平可通过检测和定量核苷酸、患者样本中的蛋白的表达水平，或者，患者样本中的共同被调节表达的基因或蛋白的活性水平的测试进行测量。例如，操作者可通过mRNA定量测量被调节表达的基因的表达水平。现有技术中已知用于在样本中定量mRNA的最常用的方法包括Northern印迹和原位杂交；核糖核酸酶保护测试；和基于PCR的方法，如逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)。或者，可以使用可识别特定双螺旋的抗体，包括DNA双螺旋、RNA双螺旋，和DNA-RNA杂双螺旋或DNA-蛋白双螺旋。
用于基于序列基因表达分析的代表性方法包括基因表达系列分析(Serial Analysis of Gene Expression，SAGE)，和通过大规模平行测序(MPSS)的基因表达分析、基因组比较杂交(CGH)、染色质免疫沉淀(ChIP)、单核苷酸多态性(SNP)和SNP测试、荧光原位杂交(FISH)、蛋白结合测试、DNA微阵列(通常也已知为基因或基因组芯片、DNA芯片或基因点阵)，和RNA微阵列。如上所述，蛋白表达或蛋白活性的共同被调节水平也可相对于参考水平监测并比较。
在一些实施方案中，来自患者的样本中的被调节表达的基因(至少包括PARP)的水平与预定的标准样本比较。来自患者的样本通过来自疾病组织，如癌细胞或组织。标准样本可来自相同的患者或来自不同的患者。标准样本通常为正常的、无病样本。然而，在一些实施方案中，例如为了疾病分期或为了评价治疗的效力，标准样本来自于患病组织。标准样本可为来自几个不同患者的样本的组合。在一些实施方案中，来自患者的共同被调节表达的基因(包括至少PARP)的水平与预定水平相比较。该预定水平通常获自于正常样本。在此所描述的“预定表达水平”可为一组基因(至少包括PARP)的表达水平，其用于(仅为示例性地)评价可为治疗选择的患者、评价对PARP抑制剂治疗的响应、评价对PARP抑制剂和第二治疗剂(例如，共同被调节表达的基因的调节剂)组合治疗的响应，和/或诊断患者的癌症、炎症、疼痛和/或相关的病症。在其他实施方案中，一组基因(至少包括PARP)表达的预定水平可在患有或不患有癌症的患者群中测定。对于各单个基因(至少包括PARP)的预定表达水平可为单个数字，等同地应用于每个患者，或者组中各个基因的预定表达水平可根据具体的亚群患者而变化。例如，男性可能具有与女性不同的预定表达水平；不吸烟者可能具有与吸烟者不同的预定表达水平。患者的年龄、体重和身高可影响个体的或者指定的患者群的或亚群的预定表达水平。此外，该预定表达水平可为对于各个患者单独地测定的水平。该预定表达水平可为任何适宜的标准。例如，该预定表达水平可获自于相同或不同的人，对于他们正在评估患者选择。在一个实施方案中，该预定表达水平可获自于相同患者先前的评估。以此方式，患者选择的进程可随着时间监测。类似地，一组基因靶点(至少包括PARP)的预定表达水平可来自于具体的患者群或亚群。相应地，该标准可获自于另一人或多人(例如，经选择组的人)的评估。以此方式，该人的选择的程度(正在评估对他的选择)可与适宜的其他人比较，例如，其他感兴趣的处于类似环境的人，如那些正在遭受类似或相同病症的人。
在一些实施方案中，经鉴定的一组基因靶点中的各个基因的表达水平，自预定水平，变化为约0.5倍、约1.0倍、约1.5倍、约2.0倍、约2.5倍、约3.0倍、约3.5倍、约4.0倍、约4.5倍，或约5.0倍。在一些实施方案中，该倍数变化小于约1、小于约5、小于约10、小于约20、小于约30、小于约40，或小于约50。在其他实施方案中，相比于预定水平，表达水平的变化倍数大于约1、大于约5、大于约10、大于约20、大于约30、大于约40，或大于约50。自预定水平的倍数变化还包括约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5，和约3.0。
如下显示的表I至XVII示例性地说明了差别基因表达数据，包括PARP1和其他基因表达概况，在患有下述疾病的患者中：癌症、代谢性疾病、内分泌和神经内分泌***疾病、心血管疾病(CVS)、中枢神经***疾病(CNS)、男性生殖***疾病、女性生殖***疾病、呼吸***、尿路疾病、炎症、淋巴造血***和消化***疾病。表I至XVII中表示的最小表达倍数变化至少为2-倍数变化。
在此公开的为一种监测方法，其中癌症患者或患者群中的经鉴定的各个共同被调节的基因(至少包括PARP)的表达水平可在癌症期间或在抗肿瘤治疗期间监测，且在一些情况下，在治疗开始前以及在治疗开始时。在癌症患者或患者群中，在预定组的共同被调节的基因的各个经鉴定的基因靶点的表达水平的降低或增加的确定，与在没有癌症的正常个体中的相同预定组的共同被调节的基因的表达水平相比较，得出关于患者进展和/或结果的下列评估：(i)更加严重阶段或级别的癌症；(ii)较短时间的疾病恶化，和/或(iii)患者对癌症治疗缺少阳性，即，有效的响应。例如，相对于相同组的基因靶点的正常水平，基于监测患者随时间的表达水平，或除了或替代性地，参照患者自己的先前测定水平，可以作出关于治疗方案是否应当改变的决定，即，变为更加具有攻击性或减少攻击性；以确定患者是否对他或她的治疗积极响应；和/或以确定疾病状态，例如癌症的晚期或阶段，或癌症或肿瘤形成疾病的好转(remission)、减少(reduction)或消退(regression)。该实施方案可以测定临床效益、进展时间(TTP)，和存活时间的长短，基于在预定组中的上调或下调共同被调节的基因表达水平，与在正常个体中的水平相比。
在个体患者或患者群中的基因和它们的通路的表达水平的分析是尤其有价值的和有信息含量的，它使得医师更加有效地选择最佳的治疗，以及利用更具强力的治疗和治疗方案，基于经鉴定的共同被调节的基因靶点的上调或下调水平。更具强力的治疗，或组合治疗和方案，可起到抵消较差患者预后和总存活时间的作用。配备该信息的医疗操作者可以选择，以提供某些类型的治疗如使用PARP抑制剂和/或其他共同被调节表达的基因的调节剂的治疗，和/或更具攻击性的治疗。
在经一段时间(其可为几分钟、几小时、几天、几周、几个月，以及在一些情况下，几年，或其多种间隔)，监测个体患者或患者群的共同被调节的基因(至少包括PARP)表达水平时，可每隔一定时间收集患者或患者群的体液样本(例如血清或血浆)，这由操作者(如医师或临床老师)所决定，以测定随着进程或治疗或疾病，各个经鉴定的共同被调节的靶点基因(至少包括PARP)的表达水平，并与在正常个体或群体中的水平相比较。例如，患者样本可每月、每两个月，或一、二或三个月间隔的组合提取并监测。此外，获得的患者随时间的各个经鉴定的靶点共同被调节的基因(至少包括PARP)的表达水平可以方便地各自相互比较，以及与在监测期间正常对照的表达水平值相比较，从而提供患者自己的表达水平值，作为用于长期表达监测的内在的或个人的对照。类似地，来自患者群的表达水平也可与其他患者群(包括正常对照群)相比较，提供便利的方式以比较患者群对于监测期间的结果。
表II：PARP1上调-Diff/X(人)；名称：原发性皮肤基底细胞癌上调(最小倍数变化：2.0)；实验：皮肤，基底细胞癌，原发性；对照：正常皮肤。
Figure BPA00001234516100261
Figure BPA00001234516100271
表III：PARP1上调-Diff/X(人)；名称：上调原发性皮肤恶性黑色素瘤(最小倍数变化：2.0)；实验：皮肤，恶性黑色素瘤，原发性；对照：正常皮肤。
Figure BPA00001234516100272
Figure BPA00001234516100281
表IV：PARP1上调-Diff/X(人)；名称：上调原发性甲状腺***状癌滤泡变异(最小倍数变化：2.0)；实验：甲状腺，***状癌，滤泡变异，原发性；对照：正常甲状腺。
Figure BPA00001234516100282
表V：PARP1上调-Diff/X(人)；名称：上调原发性睾丸***瘤(最小倍数变化：2.0)；实验：睾丸，***瘤，原发性；对照：正常睾丸。
Figure BPA00001234516100283
Figure BPA00001234516100291
表VI：PARP1上调-Diff/X(人)；名称：上调的原发性肺腺癌(最小倍数变化：2.0)；实验：肺，腺癌，原发性；对照：正常肺。
Figure BPA00001234516100292
Figure BPA00001234516100301
表VII：PARP1上调-Diff/X(人)；名称：上调的原发性肺鳞状细胞癌(最小倍数变化：2.0)；实验：肺，鳞状细胞癌，原发性；对照：正常肺。
Figure BPA00001234516100302
Figure BPA00001234516100311
Figure BPA00001234516100321
表VIII：PARP1上调-Diff/X(人)；名称：上调的原发性子宫内膜样型卵巢腺癌(最小倍数变化：2.0)；实验：卵巢，腺癌，子宫内膜样型，原发性；对照：正常卵巢。
Figure BPA00001234516100341
Figure BPA00001234516100351
Figure BPA00001234516100361
表IX：PARP1上调-Diff/X(人)；名称：上调的原发性卵巢浆液性囊腺癌(最小倍数变化：2.0)；实验：卵巢，浆液性囊腺癌，原发性；对照：正常卵巢。
Figure BPA00001234516100371
Figure BPA00001234516100381
表X：PARP1上调-Diff/X(人)；名称：上调的原发性不吸烟病史的乳腺浸润性小叶癌vs.正常(最小倍数变化：2.0)；实验：乳腺，浸润性小叶癌，原发性；不吸烟病史；对照：正常乳腺，不吸烟病史。
Figure BPA00001234516100402
表XI：PARP1上调-Diff/X(人)；名称：上调的原发性子宫内膜Mullertian混合瘤(最小倍数变化：2.0)；实验：子宫内膜，Mullertian混合瘤，原发性；对照：正常子宫内膜。
Figure BPA00001234516100411
Figure BPA00001234516100421
表XII：PARP1上调-Diff/X(人)；名称：上调的肝细胞癌(最小倍数变化：2.0)；实验：肝，肝细胞癌；对照：肝，病灶结节性增生。
Figure BPA00001234516100422
Figure BPA00001234516100431
表XIII：PARP1上调-Diff/X(人)；名称：上调的原发性子宫内膜样型子宫内膜腺癌(最小倍数变化：2.0)；实验：子宫内膜，腺癌，子宫内膜样型，原发性；对照：正常子宫内膜。
Figure BPA00001234516100432
Figure BPA00001234516100441
Figure BPA00001234516100451
表XIV：PARP1上调-Diff/X(人)；名称：上调的原发性肺大细胞癌(最小倍数变化：2.0)；实验：肺，大细胞癌，原发性；对照：正常肺。
Figure BPA00001234516100452
表XV：PARP1上调-Diff/X(人)；名称：上调的所有类型的***非霍奇金淋巴瘤(最小倍数变化：2.0)；实验：***，非霍奇金淋巴瘤，所有类型；对照：正常***。
Figure BPA00001234516100471
Figure BPA00001234516100481
表XVI：PARP1上调-Diff/X(人)；名称：上调的弥散型大B-细胞型***非霍奇金淋巴瘤(最小倍数变化：2.0)；实验：***，非霍奇金淋巴瘤，弥散型大B-细胞型；对照：正常***。
Figure BPA00001234516100482
Figure BPA00001234516100491
Figure BPA00001234516100501
表XVII：PARP1上调-Diff/X(人)；名称：上调的原发性卵巢Mullertian混合瘤(最小倍数变化：2.0)；实验：卵巢，Mullertian混合瘤，原发性；对照：正常卵巢。
Figure BPA00001234516100512
Figure BPA00001234516100521
表XVIII：PARP1上调-Diff/X(人)；名称：上调的乳腺浸润性导管癌瘤(最小倍数变化：2.0)；实验：乳腺，浸润性导管癌，原发性；对照：正常乳腺。
Figure BPA00001234516100522
Figure BPA00001234516100531
分析差别表达的基因的技术
分析共同被调节表达的基因包括分析PARP基因表达，以及所有差别表达于人肿瘤组织中的基因，包括IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、CDK1、CDK2、CDK9、法尼基转移酶、UBE2A、UBE2D2、UBE2G1、USP28或UBE2S，其可包括分析DNA，RNA，分析共同被调节的基因的水平和/或分析共同被调节的基因的蛋白产物的活性，例如，测量单-和聚-ADP-核糖基化用于PARP基因表达的水平，或编码酶的其他共同被调节的基因的酶活性。其他共差别表达的基因也可包括但不限于IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、CDK1、CDK2、CDK9、法尼基转移酶、UBE2A、UBE2D2、UBE2G1、USP28、UBE2S、ABCC1、ABCC5、ABCD4、ACADM、ACLSL1、ACSL3、ACY1L2、ADM、ADRM1、AGPAT5、AHCY、AK3L1、AK3L2、AKIIP、AKR1B1、AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3、ALDH18A1、ALDOA、ALOX5、ALPL、ANP32E、AOF1、APG5L、ARFGEF1、ARL5、ARPP-19、ASPH、ATF5、ATF7IP、ATIC、ATP11A、ATP11C、ATP1A1、ATP1B1、ATP2A2、ATP5G3、ATP5J2、ATP6V0B、B3GNT1、B4GALT2、BACE2、BACH、BAG2、BASP1、BCAT1、BCL2L1、BCL6、BGN、BPNT1、C1QBP、CACNB3、CAMK2D、CAP2、CCAR1、CD109、CD24、CD44、CD47、CD58、CD74、CD83、CD9、CDC14B、CDC42EP4、CDC5L、CDK4、CDK6、CDS1、CDW92、CEACAM6、CELSR2、CFLAR、CGI-90、CHST6、CHSY1、CKLFSF4、CKLFSF6、CKS1B、CMKOR1、CNDP2、CPD、CPE、CPSF3、CPSF5、CPSF6、CPT1B、CRR9、CSH2、CSK、CSNK2A1、CSPG2、CTPSCTSB、CTSD、CXADR、CXCR4、CXXC5、CXXC6、DAAM1、DCK、DDAH1、DDIT4、DDR1、DDX21、DDX39、DHTKD1、DLAT、DNAJA1、DNAJB11、DNAJC1、DNAJC10、DNAJC9、DNAJD1、DUSP10、DUSP24、DUSP6、DVL3、ELOVL6、EME1、ENO1、ENPP4、EPS8、ETNK1、ETV6、F11R、FA2H、FABP5、FADS2、FAS、FBXO45、FBXO7、FLJ23091、FTL、FTLL1、FZD6、G1P2、GALNT2、GALNT4、GALNT7、GANAB、GART、GBAS、GCHFR、GCLC、GCLM、GCNT1、GFPT1、GGA2、GGH、GLUL、GMNN、GMPS、GPI、GPR56、GPR89、GPX1、GRB10、GRHPR、GSPT1、GSR、GTPBP4、HDAC1、HDGF、HIG2、HMGB3、HPRT1、HPS5、HRMT1L2、HS2ST1、HSPA4、HSPA8、HSPB1、HSPCA、HSPCAL3、HSPCB、HSPD1、HSPE1、HSPH1、HTATIP2、HYOU1、ICMT、IDE、IDH2、IFI27、IGFBP3、IGSF4、ILF2、INPP5F、INSIG1、KHSRP、KLF4、KMO、KPNA2、KTN1、LAP3、LASS2、LDHA、LDHB、LGR4、LPGAT1、LTB4DH、LYN、MAD2L1、MADP-1、MAGED1、MAK3、MALAT1、MAP2K3、MAP2K6、MAP3K13、MAP4K4、MAPK13、MARCKS、MBTPS2、MCM4、MCTS1、MDH1、MDH2、ME1、ME2、METAP2、METTL2、MGAT4B、MKNK2、MLPH、MOBK1B、MOBKL1A、MSH2、MTHFD2、MUC1、MX1、MYCBP、NAJD1、NAT1、NBS1、NDFIP2、NEK6、NET1、NME1、NNT、NQO1、NRAS、NSE2、NUCKS、NUSAP1、NY-REN-41、ODC1、OLR1、P4HB、PAFAH1B1、PAICS、PANK1、PCIA1、PCNA、PCTK1、PDAP1、PDIA4、PDIA6、PDXK、PERP、PFKP、PFTK1、PGD、PGK1、PGM2L1、PHCA、PKIG、PKM2、PKP4、PLA2G4A、PLCB1、PLCG2、PLD3、PLOD1、PLOD2、PMS2L3、PNK1、PNPT1、PON2、PP、PPIF、PPP1CA、PPP2R4、PPP3CA、PRCC、PRKD3、PRKDC、PRPSAP2、PSAT1、PSENEN、PSMA2、PSMA5、PSMA7、PSMB3、PSMB4、PSMD14、PSMD2、PSMD3、PSMD4、PSMD8、PTGFRN、PTGS1、PTK9、PTPN12、PTPN18、PTS、PYGB、RAB10、RAB11FIP1、RAB14、RAB31、RAB3IP、RACGAP1、RAN、RANBP1、RAP2B、RBBP4、RBBP7、RBBP8、RDH10、RFC3、RFC4、RFC5、RGS19IP1、RHOBTB3、RNASEH2A、RNGTT、RNPEP、ROBO1、RRAS2、SART2、SAT、SCAP2、SCD4、SDC2、SDC4、SEMA3F、SERPINE2、SFI1、SGPL1、SGPP1、SGPP2、SH3GLB2、SHC1、SMARCC1、SMC4L1、SMC4L1、SMS、SNRPD1、SORD、SORL1、SPP1、SQLE、SRD5A1、SRD5A2L、SRM、SRPK1、SS18、SSBP1、SSR3、ST3GAL5、ST6GAL1、ST6GALNAC2、STX18、SULF2、SWAP70、TA-KRP、TALA、TBL1XR1、TFRC、TIAM1、TKT、TMPO、TNFAIP2、TNFSF9、TOX、TPD52、TPI1、TPP1、TRA1、TRIP13、TRPS1、TSPAN13、TSTA3、TXN、TXNL2、TXNL5、TXNRD1、UBAP2L、UBE2A、UBE2D2、UBE2G1、UBE2V1、UCHL5、UGDH、UNC5CL、USP28、USP47、UTP14A、VDAC1、WIG1、YWHAB、YWHAE和YWHAZ。不限于本实施方案的范围，本领域中任何已知的技术可用于分析该共同被调节的基因，且它们均落入本实施方案的范围内。此类检测技术的一些实例在下面给出，但这些实例不以任何方式限制本实施方案中使用的多种检测技术。
基因表达谱：基因表达分析方法包括基于多核苷酸杂交分析的方法、基于多核苷酸测序的多核糖核苷酸方法，以及基于多核糖核苷酸和蛋白质组学的方法。本领域内已知的最常用的样品中mRNA表达的定量方法包括RNA印迹法和原位杂交法(Parker & Barnes，Methods in Molecular Biology106：247-283(1999))；RNA酶保护分析法(Hod，Biotechniques 13：852-854(1992))以及基于PCR的方法，如逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)技术(Weis等人，Trends in Genetics 8：263-264(1992))。或者，也可使用能识别特定双链包括DNA双链，RNA双链以及DNA-RNA杂交双链或DNA-蛋白质双链的抗体。代表性的基于测序的基因表达分析方法包括基因表达系列分析(SAGE)、基于大规模平行信号测序(MPSS)的基因表达分析、比较基因组杂交技术(CGH)、染色质免疫沉淀(ChIP)、单核苷酸多态性(SNP)和SNP阵列、荧光原位杂交(FISH)、蛋白结合阵列和DNA微阵列(通常也称为基因或基因组芯片、DNA芯片，或基因微阵列)，以及RNA微阵列。
逆转录酶PCR(RT-PCR)：一种最灵敏、最灵活的基于定量PCR技术的基因表达分析方法是RT-PCR，它可用于比较不同样品群、正常组织和肿瘤组织(经药物治疗或无药物治疗)中的mRNA水平，以描述基因表达模式的特征，区别密切相关的mRNA，并分析RNA结构。
第一步是从目标样品分离mRNA。例如，初始原料通常可以是从人肿瘤或肿瘤细胞系分离的总RNA，以及分别相应的正常组织或细胞系。因此，可以从各种各样的正常和病变细胞和组织例如肿瘤分离RNA，包括***、肺、结肠、***、脑、肝、肾、胰、脾、胸腺、睾丸、卵巢、子宫等，或肿瘤细胞系。如果mRNA来源是原发性肿瘤，则可从冷冻或封存的固定组织如石蜡包埋和固定(如***固定)的组织样品提取mRNA。提取mRNA的一般方法是本领域内众所周知的，并已公开于标准的分子生物学教科书，包括Ausube等人.，Current Protocols of Molecular Biology，John Wileyand Sons(1997)。
尤其是，可使用制造商提供的纯化试剂盒、配套缓冲液和蛋白酶，根据制造商的说明进行RNA分离。例如，从肿瘤制备的RNA可以通过氯化铯密度梯度离心法分离。由于RNA不能作为PCR的模板，用RT-PCR进行基因表达分析的第一步是将RNA模板逆转录成cDNA，然后在PCR反应中进行其指数扩增。两种最常用的逆转录酶是avilo成髓细胞白血病病毒逆转录酶(AMV-RT)和莫洛尼氏鼠白血病病毒逆转录酶(MMLV-RT)。逆转录步骤通常是用特异性引物、随机六聚体，或寡聚dT引物引发，这取决于表达分析的情况和目标。然后，在随后的PCR反应中可使用衍生的cDNA作为模板。
为了尽量减少误差和不同样品之间变化的影响，通常使用内标进行RT-PCR。理想的内标是在不同组织之间以恒定的水平表达，且并不受实验处理的影响。最常用于基因表达模式归一化的RNA是管家基因甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)和β-肌动蛋白的mRNA。
RT-PCR技术最新的变化是实时定量PCR，它通过双标记荧光探针测量PCR产物积累。实时定量PCR技术与定量竞争PCR和定量比较PCR都相容。在定量竞争PCR中，将每个靶序列的内部竞争者用于归一化。定量比较PCR则使用样品内所含的归一化基因，或RT-PCR的管家基因。
荧光显微术：一些实施方案包括用于分析差别表达基因(包括至少一种PARP)的荧光显微术。例如，荧光显微术使得所观察的结构分子组成能够用高度化学特异性的荧光标记探针如抗体加以鉴定。这可通过使荧光团与蛋白直接缀合并引回细胞而实现。荧光类似物可以像天然蛋白一样起作用，因此可用来揭示此蛋白在细胞内的分布和表现。与NMR、红外光谱、圆二色谱及其他技术一起，蛋白质固有的荧光衰减及其相关的荧光各向异性观察，碰撞猝灭和共振能量转移都是蛋白检测的技术。天然荧光蛋白可作为荧光探针使用。水母荧光蛋白产生一种被称为绿色荧光蛋白(GFP)的天然荧光蛋白。这些荧光探针与靶蛋白的融合使得能通过荧光显微镜实现可视化和通过流式细胞仪实现量化。
仅作为举例而已，一些探针是标记物，如荧光素及其衍生物、羧基荧光素、罗丹明及其衍生物、阿托标签、荧光红、荧光橙：cy3/cy5替代品、长寿命镧系络合物、长波长(最多800nm)标记、DY花青素标记和藻胆蛋白。仅作为举例而已，一些探针是辍合物，如异硫氰酸酯辍合物、生物素蛋白辍合物以及生物素辍合物。仅作为举例而已，一些探针是酶底物，如荧光和显色底物。仅作为举例而已，一些探针是荧光染料，如FITC (绿色荧光，激发/发射波长＝506/529nm)，罗丹明B(橙色荧光，激发/发射波长＝560/584nm)，以及尼罗蓝A(红色荧光，激发/发射＝636/686nm)。荧光纳米粒子可用于各种类型的免疫分析。荧光纳米粒子是以不同的材料如聚丙烯腈、聚苯乙烯等为基础的。荧光分子转子是微环境限制的传感器，当它们的旋转受限制时会发出荧光。分子限制的几个实例包括增加染料(聚集)、与抗体结合，或受肌动蛋白聚合的限制。IEF(等电聚焦)是一种用于两性电解质(主要是蛋白质)分离的分析工具。使用荧光IEF-标记的IEF-凝胶电泳的优点是有可能直接观察梯度的形成。荧光IEF-标记也可以UV吸收法于280nm(20℃)监测到。
可在固体载体上合成肽库，并通过使用着色受体，逐一选择随后染色的固体载体。如果受体不能显示任何颜色，它们的结合抗体可被染色。该方法不仅可用于蛋白质受体，还可用于筛选合成人工受体的结合配体和筛选新的金属结合配体。也可采用HTS和FACS(荧光活化细胞分选***仪)的自动化方法。FACS机器先让细胞通过毛细管，并通过检测细胞的荧光强度来分离细胞。
免疫分析：一些实施方案包括分析差别表达基因的免疫分析。在免疫印迹如电泳分离蛋白的蛋白质印迹试验中，单个蛋白可通过其抗体来鉴定。免疫分析可以是竞争性结合免疫分析，其中分析物与标记抗原竞争一些有限的抗体分子(如放射免疫分析法，EMIT)。免疫分析也可以是非竞争性的，其中抗体过量存在并带标记。随着分析物抗原复合物的增加，标记抗体-抗原复合物的量也可能增加(如ELISA)。如果它们是通过给实验动物注射抗原的方式产生的，或是单克隆抗体，如果它们是通过细胞融合和细胞培养技术产生的，抗体可以是多克隆抗体。在免疫分析中，抗体可作为对分析物抗原具有特异性的试剂。
不限制本发明实施方案的范围和内容，一些类型的免疫分析是，仅作为举例而已，RIA(放射免疫分析)、酶免疫分析如ELISA(酶联免疫吸附分析)、EMIT(酶增强免疫分析)、微粒子酶免疫分析(MEIA)、LIA(发光免疫分析)以及FIA(荧光免疫分析)。这些技术可用于检测鼻腔样品中的生物物质。该抗体既可作为一抗也可作为二抗。它们可用放射性同位素(如125I)、荧光染料(如FITC)或可催化荧光反应或发光反应的酶(如HRP或AP)来标记。
生物素或维生素H是一种辅酶，它继承了对于抗生物素蛋白和链霉抗生物素蛋白的特异性亲和力。这种相互作用使得生物素化肽成为各种生物技术分析中定性和定量测试的有用工具。为了通过最大限度地减小立***阻而改善生物素/链霉抗生物素蛋白识别，可能有必要扩大生物素和肽本身之间的距离。这可以通过在生物素和肽之间耦合间隔分子(如6-硝基己酸)来实现。
生物素化蛋白的生物素定量分析提供了灵敏的荧光分析，以准确地确定蛋白上生物素标记的数目。生物素化肽广泛地用于各种各样的生物医学筛选***，这些***要求将相互作用的物质中至少一种固定在链霉抗生物素蛋白涂覆的珠、膜、玻片或微粒滴定板上。这项分析是基于用猝灭染料标记的配体从某种试剂的生物素结合位点的位移。为了暴露多标记蛋白中空间受限制和无法接触该试剂的任何生物素基团，该蛋白质可用蛋白酶处理以消化该蛋白质。
EMIT是竞争性结合免疫分析，避免了通常的分离步骤。这是一种其中的蛋白是酶标记的免疫分析，且酶-蛋白-抗体复合物是酶失活的，使得能够实现无标记蛋白的定量。一些实施方案包括分析差别表达基因(至少包括PARP)的ELISA分析。ELISA是基于附在固体载体上的选择性抗体，并与酶反应组合以产生能够检测低水平蛋白质的***。它又被称为酶免疫分析或EIA。蛋白是由抗该蛋白的抗体检测的，换言之，它是该抗体的抗原。经常使用单克隆抗体。
这种测试可能需要将抗体固定在固体表面如试管的内表面上，并需要制备与酶偶联的同样抗体。这种酶可以是一种能从无色底物产生有色产物的酶(例如β-半乳糖苷酶)。这种测试，例如，可通过用待检测的抗原溶液(如蛋白质)充填试管而实现。任何存在的抗原分子均可与固定的抗体分子结合。可将抗体-酶辍合物加入反应混合物。辍合物的抗体部分与先前结合的任何抗原分子结合，产生抗体-抗原-抗体“三明治”。洗去任何未结合的辍合物后，可加入底物溶液。经过一定的时间，终止反应(例如通过加入1N NaOH)并用分光光度计测量所形成的有色产物的浓度。颜色的强度与所结合抗原的浓度成正比。
ELISA法也可用来测量抗体浓度，在这种情况下，培养孔要用相应的抗原涂覆。可加入含有抗体的溶液(如血清)。在它有足够时间与固定的抗原结合之后，可加入由所测试抗体的抗体组成的酶-辍合的抗免疫球蛋白。洗去未反应的试剂之后，可加入底物。所产生的颜色强度与结合的酶标记抗体的数量(从而与所检测抗体的浓度)成正比。
一些实施方案包括放射性免疫分析以分析差别表达基因(至少包括PARP)的水平。同位素可以用来研究体内代谢、分布以及配体至靶标蛋白的结合。使用体内1H、12C、13C、31P、32S和127I的同位素，如3H、14C、32P、35S和125I。在96孔板上的受体固定方法中，用抗体或化学方法将受体固定在每个孔中，并在每孔中加入放射性标记的配体以诱导结合。可洗去未结合的配体，然后可通过结合配体或洗出配体的放射性定量分析来确定标准。然后，加入筛选靶化合物可诱导与受体的竞争性结合反应。如果与标准放射性配体相比，该化合物显示出与受体的较高亲和力，那么大多数放射性配体都不会与受体结合并可以留在溶液中。因此，通过分析所结合放射性配体(或洗去的配体)的量，即可显示受试化合物与受体的亲和力。
当受体无法固定在96孔板上或当配体结合需要在溶液相中进行时，可能需要采用滤膜法。换言之，在溶液中发生配体-受体结合反应之后，如果反应溶液是通过硝酸纤维素滤纸过滤的，那么小分子包括配体可能会通过它，只有蛋白受体可能会留在纸上。只有与受体牢固结合的配体可能留在滤纸上，所添加化合物的相对亲和力可由标准放射性配体的定量分析确定。
一些实施方案包括用于分析差别表达基因(至少包括PARP)的荧光免疫分析。基于荧光的免疫学方法以高度特异性受体结合位点上的标记配体与未标记配体之间的竞争性结合为基础。荧光技术可用于以荧光寿命随分析物浓度变化的变化为基础的免疫分析。这种技术可与短寿命染料如异硫氰酸荧光素(FITC)(供体)配合，其荧光可被转移至曙红(受体)的能量猝灭。很多光致发光化合物都可使用，如花菁、
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嗪、噻嗪、卟啉、酞菁、荧光红外发光多核芳烃、藻胆蛋白、方酸类化合物和有机金属络合物、烃类以及偶氮染料。
基于荧光的免疫学方法可以是(例如)异相的或均相的。异相免疫分析包括结合的与游离的标记待分析物之间的物理分离。待分析物或抗体可附在固体表面上。这项技术可以是竞争性的(为了更高的选择性)或非竞争性的(为了更高的灵敏度)。检测可以是直接的(只用一种抗体)或间接的(使用第二种抗体)。均相免疫分析不包括物理分离。双抗体荧光团标记的抗原参加与同时指向抗原和荧光团的抗体的平衡反应。标记抗原和未标记抗原可与有限的抗-抗原抗体竞争。
一些荧光免疫分析方法包括简单的荧光标记法、荧光共振能量转移(FRET)、时间分辨荧光(TRF)以及扫描探针显微镜(SPM)。通过使用相关的荧光以及作为各种体内生理变化如pH值、离子浓度和电压的荧光指示剂，简单的荧光标记法可用于测定受体-配体结合和酶活性。TRF是一种在其他荧光分子的发射结束之后选择性测量镧系荧光的方法。TRF可与FRET一起使用，镧系可成为供体或受体。在扫描探针显微镜中，例如在捕获阶段，至少有一种单克隆抗体附在固相表面，且扫描探针显微镜是用于检测可能存在于固相表面的抗原/抗体复合物。扫描隧道显微镜的使用消除了对通常用于许多免疫分析***检测抗原/抗体复合物的标记的需要。
蛋白质鉴定方法：仅作为举例而已，蛋白质鉴定方法包括通过Edman降解的低通量测序、质谱技术、肽质量指纹图谱、重新测序，以及基于抗体的分析。该蛋白定量分析方法包括荧光染料凝胶染色、标记或化学修饰方法(即同位素编码亲和标签(ICATS)、结合分数对角线色谱(COFRADIC))。纯化蛋白也可用于三维晶体结构的确定，此法可用于模拟分子间的相互作用。确定三维晶体结构的常用方法包括X-射线晶体学和核磁共振波谱学。蛋白质的三维结构的特征性指征可以用质谱探测。通过用化学交联法来偶联蛋白质中空间上接近但序列上相距遥远的那些部分，可以推断出关于整体结构的信息。通过追踪酰胺质子与溶剂中氘的交换，有可能探测溶剂接近蛋白质各个部分的可能性。
在一个实施方案中，荧光活化细胞分选***(FACS)是用来鉴定差别表达经鉴定的基因(至少包括PARP)表达的细胞。FACS是一种特殊类型的流式细胞计数法。基于每个细胞特定的光散射和荧光特性，它提供了将生物细胞异相混合物分选进两个或多个容器的方法，每次分选一个细胞。它提供了定量记录发自单个细胞的荧光信号以及物理分离特别感兴趣细胞的方法。在另一个实施方案中，使用基于微流体的设备来评估鉴定的差别调节基因的表达。
质谱也可以用来表征来自患者样品的差别调节基因(至少包括PARP)的表达。全蛋白离子化的两种方法是电喷雾离子化(ESI)和基质辅助激光解吸/离子化(MALDI)。首先，以上述两种方法中任一种方法将完整的蛋白离子化，然后引入质谱分析仪。其次，用试剂如胰蛋白酶或胃蛋白酶将蛋白酶消化为较小的肽。其他蛋白分解消化剂也可使用。然后，将收集的肽产物引入质谱分析器。这种方法通常称为“自下而上”的蛋白分析方式。
全蛋白质谱分析是用飞行时间(TOF)质谱或傅立叶变换离子回旋共振(FT-ICR)质谱进行的。用于肽质谱分析的仪器是四极杆离子阱质谱。多级四极杆-飞行时间和MALDI飞行时间仪器也可用于这种应用。
有两种方法用于分离蛋白质或其酶消化的肽产物。第一种方法分离全蛋白，被称为双向凝胶电泳。第二种方法高效液相色谱用于分离酶消化后的肽产物。在一些情况下，可能有必要将这两种技术结合。
质谱仪可以两种方式用于鉴别蛋白。肽质谱使用蛋白水解肽的质量作为输入以搜索预测质量数据库，该水解肽是因一系列已知蛋白质的消化而产生的。如果该参考系列中某个蛋白序列能使相当多的预测质量与实验值匹配，则有一些证据表明这种蛋白质存在于原始样品中。
串联质谱也是一种鉴定蛋白质的方法。碰撞诱导解离在大部分应用中用于从特定的肽离子产生一组片段。该***过程主要产生沿肽键断裂的裂解产品。
已叙述了许多鉴定肽和蛋白质的不同算法，用于串联质谱(MS/MS)、肽从新测序和基于序列标签的搜索。一个综合了全面数据分析特点的选项是PEAKS。现有的其他质谱分析软件包括：肽片段指纹SEQUEST、Mascot、OMSSA和X！Tandem)。
蛋白质也可用质谱来定量分析。通常，将稳定的(如非放射性)较重的碳(C13)或氮(N15)同位素加入一个样品，而另一个样品则用较轻的同位素(如C12和N14)标记。在分析前混合这两个样品。由于其质量差异，可以区分从不同样品衍生的肽。其峰值强度比对应于肽(和蛋白质)的相对丰度比。同位素标记的方法是SILAC(在细胞培养过程中利用氨基酸进行稳定同位素标记)、胰蛋白酶催化O18标记、ICAT(同位素编码亲和标记)、ITRAQ(用于相对和绝对定量的同位素标记)。“半定量”质谱可以在样品未标记的情况下进行。通常，这是用MALDI分析(用线性模式)进行的。各个分子(通常是蛋白质)的峰强度，或峰面积，与样品中蛋白质的量相关。但是，各个信号取决于蛋白质的主要结构、样品的复杂性，以及仪器的设置。
N-端测序有助于未知蛋白的鉴别，确认重组蛋白的同一性和保真性(阅读框、翻译出发点等)，有助于NMR和晶体结构数据的解释，显示蛋白之间的同一性程度，或为产生抗体的合成肽的设计提供数据，等等。N-端测序利用埃德曼降解化学，从蛋白质的N-端依次去除氨基酸残基，并通过反相HPLC鉴定它们。灵敏度可达几百飞摩尔的水平，经常可从几十皮摩尔的初始原料获得长序列读数(20-40残基)。纯蛋白(＞90％)可产生很容易解释的数据，但不够纯的蛋白混合物也可提供有用的数据，这取决于严格的数据解释。N端修饰(特别是乙酰化)的蛋白不能直接测序，因为游离伯氨基的缺乏妨碍了埃德曼化学方法。然而，封闭蛋白的有限水解(例如用溴化氰水解)可能会让氨基酸混合物在每个仪器周期内产生，对这种情况可进行数据库分析以解释有意义的序列信息。C-端测序是翻译后修饰，影响蛋白质的结构和活性。各种各样的病情可与受损的蛋白加工相联系，C-端测序提供了研究蛋白质结构和加工机理的另一种手段。
鉴定可由差别调节基因的调节剂治疗的疾病
一些实施方案涉及可由共同被调节的基因的调节剂治疗的疾病，包括在患者的样本中鉴定共同被调节的基因(至少包括PARP)的表达水平，作出关于鉴定该疾病可由共同被调节的基因的调节剂治疗的决定，其中该决定是基于共同被调节的基因(至少包括PARP)的表达水平而作出的。共同被调节的基因的水平的鉴定包括RNA的分析、由该调节基因表达的蛋白的水平的分析和/或所述蛋白的活性的分析。当在疾病中被调节基因的水平上调时，该疾病可使用共同被调节的基因的抑制剂治疗。
在其他实施方案中，该被调节基因的水平在来自患者群的样本中确定，并与正常群的样本比较，以在这些被调节基因(至少包括PARP)的表达水平中的任何变化与疾病存在之间建立联系。这些被调节基因的水平的鉴定和分析也可包括RNA的分析、由被调节基因表达的蛋白的水平的分析，以及这些蛋白活性的分析。当被调节基因的表达水平在来自患者群的多个样本中增加时(与来自正常群的样本相比)，该疾病可使用该被调节基因的抑制剂治疗。在一些实施方案中，至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％或更多的增加可表明共同被调节的基因的上调对于特定疾病或疾病组足够相关。
在一个实施方案中，鉴定的被调节基因的上调用作BRCA缺陷癌症的体现，尤其是PARP上调。相应地，该方法可用于鉴定(例如)BRCA介导的癌症可由该鉴定的被调节基因的调节剂，包括PARP抑制剂和共同被调节表达的基因的调节剂治疗，共同被调节表达的基因包括IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、CDK1、CDK2、CDK9、法尼基转移酶、UBE2A、UBE2D2、UBE2G1、USP28或UBE2S。该共同被调节的基因的表达水平的鉴定可包括与参考样本进行一个或多个比较。该参考样本可获自于相同患者或不同患者(其或者不受该疾病的影响(例如，正常患者)或者为患者)。该参考样本可获自于一个患者、多个患者或者为综合产生的。该鉴定也可包括鉴定数据与数据库的比较。一个实施方案涉及鉴定受疾病折磨的患者中的被调节基因(至少包括PARP)的水平，并与正常患者中的相同组的共同被调节表达的基因的表达水平关联。在一些实施方案中，共同被调节表达的基因的水平的关联步骤由软件算法执行。产生的数据可转化为计算机可读形式；以及根据用户输入的参数执行分类该数据的算法，用于监测代表在患病患者或患者群中被调节基因的表达水平的信号，以及相应的在正常患者或患者群中的表达水平的信号。
被调节基因(至少包括PARP)的表达水平的鉴定和分析(通过本文中所述的方法鉴定)具有很多治疗和诊断应用。临床应用包括，例如，疾病的监测、区分疾病阶段以获知预后、疗法的选择，如使用PARP抑制剂和共同被调节表达的基因的调节剂治疗，和/或预测治疗响应、疾病分期、疾病进程的识别、治疗效力的预测、患者病程的监测(例如，在疾病发作前)、不利响应的预测、治疗相关的效力和毒性的监测，以及复发的检测。
在患者或者患者群中，被调节基因(至少包括PARP)的表达水平的鉴定，以及随后可由PARP抑制剂和被调节基因的调节剂治疗的疾病的鉴定，如在此所公开，可用于使得或有助于治疗药物的药物开发。被调节表达的基因的表达水平的鉴定，例如，可用于对于在临床实验中征募的患者(例如在患者群)中诊断疾病。被调节表达的基因(至少包括PARP)的表达水平的鉴定可指示在临床实验中正在进行治疗的患者的疾病状态，并显示治疗期间状态的变化。被调节表达的基因的表达水平的鉴定可证明使用该被调节表达基因的调节剂的治疗的效力，以及可用于根据患者对于各种治疗的响应从而使他们满意。
本文在此描述的方法可用于鉴定患者或患者群中的疾病状态。在一个实施方案中，该方法用于检测疾病的早期阶段。在其他实施方案中，该方法用于将所鉴定的疾病分级。在某些实施方案中，患者、保健提供者，如医生和护士，或保健管理者，使用患者中经鉴定的被调节表达的基因(至少包括PARP)的表达水平，以作出诊断、预后和/或选择治疗选择，如使用PARP抑制剂治疗。在其他实施方案中，保健提供者和患者可使用获自于患者群中的各个经鉴定的被调节基因的表达水平，也可作出诊断、预后和/或选择治疗选择，如使用PARP抑制剂和共同被调节表达的基因的调节剂的组合治疗。
在其他实施方案中，本文在此描述的方法可用于预测任何个体或患者群对于特定治疗响应的可能性、选择治疗，或用于预先了解在特定个体上的治疗可能的副作用。同样，该方法可用于评估治疗随时间的效力。例如，生物样本可获自于正在接受治疗的一段时间内的患者。不同样本中的一组基因靶点中的各个经鉴定的基因的表达水平可相互之间进行比较，以确定治疗的效力。同样，本文在此描述的方法可用于比较不同疾病治疗的效力和/或在不同群体中对于一种或多种治疗的响应(例如，种族、家族史等)。
在一些实施方案中，本文中所描述的方法的至少一步利用如图2中所示的计算机执行。图2示例性地说明和用于执行与本文所述的方法相关联的选择的操作的计算机。该计算机200包括中央处理器201，其通过公用总线203连接至输入/输出设备202。该输入/输出设备202可包括键盘、鼠标、扫描仪、数据端口、电视监视器、液晶显示器、打印机等。以一级储存器和/或二级储存器形式的储存器204也连接至公用总线203。图2的这些部件表现出标准计算机的特征。该标准计算机根据本文所述的方法设计程序。尤其是，该计算机200可设计程序以执行本文在此描述的各种方法的操作。
计算机200的储存器204可存储鉴定模块205。换句话说，该鉴定模块205可执行与图1的步骤102、103和104相关的操作。在此使用的术语“鉴定模块”包括，但不限于，分析患者样本中的被调节基因(至少包括PARP)的表达水平；任选地，将测试样本中的表达水平与参考样本中的表达水平相比较；鉴定样本中各个经鉴定的共同被调节表达的基因的表达水平；并进一步鉴定可由PARP抑制剂和共同被调节表达的基因的调节剂组合治疗的疾病。该鉴定模块也可包括决定模块，其中该决定模块包括执行指令以作出关于鉴定可由共同被调节表达的基因的调节剂治疗的疾病的决定和/或向患者、保健提供者或保健管理者提供关于疾病的结论。该鉴定模块205的执行代码可利用任何数字技术以执行比较和诊断。
一些实施方案包括计算机可读媒介，其使用关于患者中经鉴定的共同被调节表达的基因(包括至少PARP)的调节剂治疗的疾病的信息，该信息通过如下获得：鉴定患者样中的各个经鉴定的共同被调节表达的基因(包括至少PARP)的表达水平，并基于各个经鉴定的共同被调节表达的基因的表达水平作出关于通过经鉴定的共同被调节表达的基因的调节剂治疗疾病的决定。该媒介可包含样本中各个经鉴定的共同被调节表达的基因的一个或多个表达水平的参考模式。该参考模式可用于与获自于测试患者的模式比较，且疾病的分析可基于该比较而作出。该参考模式可获自正常患者，即，没有患病的个体、患有不停水平疾病的患者、患有不同严重性疾病的患者。这些参考模式可用于诊断、预后、评估治疗的效力，和/或测定患者的疾病状态的严重性。本文在此描述的方法还在一个或多个计算机之间包括发送关于患者样本中的各个经鉴定的共同被调节表达的基因的表达水平的信息和/或关于鉴定可由在此描述的调节剂或抑制剂治疗疾病的决定，例如共互联网使用。
疾病
多种疾病包括，但不限于，癌症类型包括肾上腺皮质癌、***癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移、成人CNS脑瘤、儿童CNS脑瘤、乳腺癌，巨大***增生症、子***、儿童非霍奇金淋巴瘤、结肠和直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、家族性尤因氏肿瘤、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤、妊娠性滋养层细胞病、霍奇金病、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌和下咽癌、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞样白血病、儿童白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞样白血病、肝癌、肺癌、肺类癌肿瘤、非霍奇金淋巴瘤、男性乳腺癌，恶性间皮细胞瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔及鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌，***癌、垂体瘤、***癌，视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(成人软组织癌)、黑素瘤皮肤癌、非黑素瘤皮肤癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌，子宫肉瘤、***癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞性白血病及反应性淋巴样增生。
疾病包括癌症中的血管再生，炎症、心血管疾病、变性性疾病、CNS疾病、自身免疫性疾病及病毒病、包括HIV。此处描述的化合物在对病原体的细胞调节方面也是有功效的。在此也提供了治疗其他疾病的方法如病毒病.一些病毒病为，但不限于，人免疫缺陷病毒(HIV)、1型和2型单纯疱疹病毒和巨细胞病毒(CMV)，一种危险的HIV的共感染病毒。
一些疾病的实例在此说明，但并不用于限制本发明实施方案的范围，可能存在本领域中已知的其他疾病，且也包括在本发明实施方案的范围内。
癌症的实例
癌症的实例包括，但不限于，淋巴瘤、癌瘤和激素依赖性肿瘤(例如，乳腺癌、***癌或卵巢癌)。在成人或儿童可被治疗的异常细胞增殖性疾病或癌症包括实体瘤/恶性肿瘤、局部进展期肿瘤、人类软组织肉瘤、转移癌包括淋巴转移、血液细胞恶性肿瘤包括多发性骨髓瘤、急性和慢性白血病及淋巴瘤、头颈癌包括口腔癌、喉癌和甲状腺癌、肺癌包括小细胞癌和非小细胞癌、乳腺癌包括小细胞癌和导管癌、胃肠癌包括食管癌、胃癌、结肠癌、结肠直肠癌及和结肠直肠肿瘤形成相关的息肉、胰腺癌、肝癌、泌尿道癌包括膀胱癌和***癌、女性生殖道的恶性肿瘤包括卵巢癌、子宫(包括子宫内膜)癌、和卵泡中的实体瘤、肾癌包括肾细胞癌、脑癌包括内生性脑瘤(intrinsic brain tumor)、神经母细胞瘤、星形细胞脑瘤、胶质瘤、侵犯中枢神经***的转移性肿瘤、骨癌包括骨瘤、皮肤癌包括恶性黑色素瘤、人类皮肤角蛋白细胞进行性肿瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、血管外皮细胞瘤及卡波西肉瘤。
在一些实施方案中，癌症包括结肠腺癌、食道腺癌、肝细胞癌、鳞状细胞癌、胰腺腺癌、胰岛细胞瘤、直肠腺癌、胃肠道间质瘤、胃腺癌、肾上腺皮质细胞癌、滤泡性癌、***状癌、乳腺癌、导管癌、小叶癌、导管内癌、粘液癌、叶状肿瘤、卵巢腺癌、子宫内膜腺癌、粒层细胞瘤、粘液性囊腺癌、***、外阴鳞状细胞癌、基底细胞癌、***腺癌、骨巨细胞瘤、骨肉瘤、喉头癌瘤、肺腺癌、肾癌瘤、膀胱癌瘤和维尔姆斯瘤。
在另一个实施方案中，癌症包括子宫内膜的Mullertian混合瘤、乳腺管及乳小叶混合型浸润性癌瘤、维尔姆斯瘤、卵巢的Mullertian混合瘤、浆液性囊腺癌、卵巢腺癌(***状浆液型)、卵巢腺癌(子宫内膜样型)、乳腺浸润性小叶癌转移、睾丸***瘤、***良性结节性增生、肺鳞状细胞癌、肺大细胞癌、肺腺癌、子宫内膜腺癌(子宫内膜样型)、浸润性导管癌、皮肤基底细胞癌、乳腺浸润性小叶癌、纤维性囊肿病、纤维腺瘤、胶质瘤、慢性髓细胞样白血病、肝细胞癌、粘液癌、神经鞘瘤、肾移行细胞癌、桥本甲状腺炎、乳腺浸润性导管癌转移、食道腺癌、胸腺瘤、叶状肿瘤、直肠腺癌、骨肉瘤、结肠腺癌、甲状腺***状癌、平滑肌瘤和胃腺癌。
乳腺浸润性导管癌：
先前已经显示，与对照相比，在乳腺浸润性导管癌(IDC)中的PARP1的表达增高。参见本文中的实施例2和图5，以及美国申请11/818,210。例如，在多于三分之二的IDC病例中，PARP1表达超过对照非-患病匹配正常群体的物种的95％置信上限(“过表达”)。***受体(ER)-阴性和Her2-neu-阴性亚类的IDC在大约90％的肿瘤中患有PARP1过表达。
此外，乳腺癌患者的共同被调节基因(包括IGF1-受体、IGF-1和EGFR)的水平也增高。与对照相比，上调最少2倍的其他共同被调节表达的基因包括CEACAM6、CTSD、DHTKD1、DNAJC1、FADS2、GLUL、HSPB1、HMGB3、G1P2、IFI27、KPNA2、MMP9、MCM4、MALAT1、MUC1、MX1、NAT1、NUCKS、NUSAP1、OLR1、PSENEN、RAB31、SPP1、SORD、SQLE、TSPAN13、TSTA3、TPD52和UBE2S。
因此，在一个方面中，IDC乳腺癌患者使用PARP调节剂和其他共同被调节的基因的调节剂的组合治疗，其他共同被调节的基因包括IFG1-受体、IGF-1、EGFR、CEACAM6、CTSD、DHTKD1、DNAJC1、FADS2、GLUL、HSPB1、HMGB3、G1P2、IFI27、KPNA2、MMP9、MCM4、MALAT1、MUC1、MX1、NAT1、NUCKS、NUSAP1、OLR1、PSENEN、RAB31、SPP1、SORD、SQLE、TSPAN13、TSTA3、TPD52和UBE2S。该组合疗法包括至少一种PARP抑制剂。此外，该组合疗法包括至少一种共同被调节的基因的调节剂。在一个实施方案中，评估PARP表达和ER和/或孕酮受体(PR)和/或Her2-neu状态，然后给予PARP抑制剂和共同被调节的基因的调节剂的组合治疗。在一个实施方案中，该组合疗法被用于治疗***受体-阴性和Her2-neu-阴性亚类的IDC。在另一个实施方案中，该组合疗法被用于治疗抗激素药不起作用的癌症(例如，抗-***或抗-孕酮)或抗-Her2-neu治疗。在另一个实施方案中，该组合疗法被用于治疗三阴乳腺癌，如三阴浸润性导管癌。
乳腺浸润性小叶癌
乳腺浸润性小叶癌患者显示PARP表达和共同被调节表达的基因(包括IGF1-受体通路(包括IGF1、IGF2和EGFR)的基因)的水平增高。与对照相比上调至少2倍的其他共同被调节表达的基因包括BGN、BASP1、CAP2、DDX39、KHSRP、LASS2、MLPH、NUSAP1、OLR1、GART、PYGB、PPP2R4、RAB31、SEMA3F、SFI1、SH3GLB2、SORD、TRPS1、B4GALT2和vav3癌基因。
因此，在一个方面中，乳腺浸润性小叶癌患者使用PARP调节剂和其他共同被调节的基因的调节剂的组合治疗，其他共同被调节的基因包括IFG1-受体、IGF1、IGF2、EGFR、BGN、BASP1、CAP2、DDX39、KHSRP、LASS2、MLPH、NUSAP1、OLR1、GART、PYGB、PPP2R4、RAB31、SEMA3F、SFI1、SH3GLB2、SORD、TRPS1、B4GALT2和vav3癌基因。该组合疗法包括至少一种PARP抑制剂。此外，该组合疗法包括至少一种共同被调节的基因的调节剂。
三阴癌
在一个实施方案中，三阴癌使用PARP调节剂和共同被调节的基因的调节剂的组合疗法治疗。PARP和其他鉴定的共同被调节的基因的水平在三阴癌中评价，且如果观察到鉴定的共同被调节的基因过表达，该癌症使用PARP抑制剂和至少一种共同被调节表达的基因的调节剂的组合治疗。“三阴″乳腺癌，是指该肿瘤对于激素***(ER-阴性)和孕酮(PR-阴性)以及对于蛋白HER2缺乏受体。这使得它们对一些有力的抗癌药物如他莫昔芬、芳香酶抑制剂和赫赛汀产生耐药性。对于大多数形式的三阴癌手术和化疗为标准治疗选择。在一个实施方案中，三阴癌的标准治疗与PARP调节剂和共同被调节的基因的调节剂的组合疗法组合来治疗这些癌症。
卵巢腺癌
卵巢腺癌患者显示PARP表达和IGF1-受体通路(如IGF1、IGF2和EGFR)的共同被调节的基因的水平增高。该与对照相比上调至少2倍的其他共同被调节的基因包括ACLSL1、ACSL3、AK3L1、ARFGEF1、ADM、AOF1、ALOX5、ATP5G3、ATP5J2、ATP2A2、ATP11A、ATP6V0B、AKIIP、BCL2L1、BACE2、NSE2、CELSR2、CHST6、CPD、CPT1B、CTSB、CD44、CD47、CD58、CD74、CD9、CDS1、CXCR4、CKLFSF4、CKLFSF6、CSPG2、CRR9、MYCBP、CNDP2、CXADR、CTPS、CXXC5、DDX39、DDAH1、DDR1、DNAJB11、DNAJC10、DNAJD1、DUSP24、DUSP6、ENPP4、ETNK1、ETV6、F11R、FABP5、GPR56、GSPT1、GCNT1、GPI、GCLM、GFPT1、GPX1、HSPA4、HDGF、IDE、IRAK1、IDH2、ICMT、LDHA、LAP3、LTB4DH、MIF、MAD2L1、MGAT4B、MMP9、MCM4、MTHFD2、METTL2、MAPK13、MAP2K3、MAP2K6、MUC1、NQO1、NDFIP2、NET1、NEK6、PANK1、PON2、PCTK1、PDAP1、PPIF、PFKP、PGM2L1、PGD、PGK1、PLA2G4A、PLCB1、PSAT1、PKP4、P4HB、PTGS1、PSMD14、PSMB3、PPP1CA、PDXK、PP、PKM2、RAB10、RAB11FIP1、RAB3IP、RACGAP1、RANBP1、RAN、RGS19IP1、RDH10、SRPK1、SORD、SAT、SGPL1、SGPP2、ST6GAL1、SRD5A2L、SDC4、STX18、TSPAN13、TYMS、TPI1、TNFAIP2、YWHAB、YWHAZ、UBE2S、B3GNT1、GALNT4、GALNT7、VEGF、VAV3、ERBB3、VDAC1或LYN。
因此，在一个方面中，卵巢腺癌癌症患者使用PARP调节剂和其他共同被调节的基因的调节剂的组合治疗，其他共同被调节的基因包括IFG1-受体、IGF1、IGF2、EGFR、ACLSL1、ACSL3、AK3L1、ARFGEF1、ADM、AOF1、ALOX5、ATP5G3、ATP5J2、ATP2A2、ATP11A、ATP6V0B、AKIIP、BCL2L1、BACE2、NSE2、CELSR2、CHST6、CPD、CPT1B、CTSB、CD44、CD47、CD58、CD74、CD9、CDS1、CXCR4、CKLFSF4、CKLFSF6、CSPG2、CRR9、MYCBP、CNDP2、CXADR、CTPS、CXXC5、DDX39、DDAH1、DDR1、DNAJB11、DNAJC10、DNAJD1、DUSP24、DUSP6、ENPP4、ETNK1、ETV6、F11R、FABP5、GPR56、GSPT1、GCNT1、GPI、GCLM、GFPT1、GPX1、HSPA4、HDGF、IDE、IRAK1、IDH2、ICMT、LDHA、LAP3、LTB4DH、MIF、MAD2L1、MGAT4B、MMP9、MCM4、MTHFD2、METTL2、MAPK13、MAP2K3、MAP2K6、MUC1、NQO1、NDFIP2、NET1、NEK6、PANK1、PON2、PCTK1、PDAP1、PPIF、PFKP、PGM2L1、PGD、PGK1、PLA2G4A、PLCB1、PSAT1、PKP4、P4HB、PTGS1、PSMD14、PSMB3、PPP1CA、PDXK、PP、PKM2、RAB10、RAB11FIP1、RAB3IP、RACGAP1、RANBP1、RAN、RGS19IP1、RDH10、SRPK1、SORD、SAT、SGPL1、SGPP2、ST6GAL1、SRD5A2L、SDC4、STX18、TSPAN13、TYMS、TPI1、TNFAIP2、YWHAB、YWHAZ、UBE2S、B3GNT1、GALNT4、GALNT7、VEGF、VAV3、ERBB3、VDAC1或LYN。该组合疗法包括至少一种PARP抑制剂。此外，该组合疗法包括至少一种共同被调节的基因的调节剂。
子宫内膜Mullertian混合瘤
子宫内膜Mullertian混合瘤显示PARP表达和共同被调节的基因的水平增高，与对照相比该共同被调节的基因上调至少2倍，且包括ATF5、ADRM1、ALDH18A1 AKR1B1、BACH、CKS1B、CSH2、CRR9 CXXC5、DNAJA1、ENO1、EME1、FBXO45、FTL、FTLL1、GGH、GPI、GMPS、ILF2、MAD2L1、MCM4、MAGED1、MAP4K4、MSH2、MARCKS、NRAS、NNT、NY-REN-41、PNK1、PRCC、PCTK1、PGD、PGK1、PLD3、PLOD1、PSMD3、PSMD4、PSMD8、PSMA7、PPP3CA、PDXK、RACGAP1、RAN、RFC4、RHOBTB3、RNASEH2A、ROBO1、SRM、SART2、SCAP2、TYMS、TRIP13、UBAP2L、UBE2V1、UBE2S、GALNT2或VDAC1。
因此，在另一方面，子宫内膜Mullertian混合瘤患者使用PARP调节剂和其他共同被调节的基因的调节剂的组合治疗，其他共同被调节的基因包括ATF5、ADRM1、ALDH18A1 AKR1B1、BACH、CKS1B、CSH2、CRR9CXXC5、DNAJA1、ENO1、EME1、FBXO45、FTL、FTLL1、GGH、GPI、GMPS、ILF2、MAD2L1、MCM4、MAGED1、MAP4K4、MSH2、MARCKS、NRAS、NNT、NY-REN-41、PNK1、PRCC、PCTK1、PGD、PGK1、PLD3、PLOD1、PSMD3、PSMD4、PSMD8、PSMA7、PPP3CA、PDXK、RACGAP1、RAN、RFC4、RHOBTB3、RNASEH2A、ROBO1、SRM、SART2、SCAP2、TYMS、TRIP13、UBAP2L、UBE2V1、UBE2S、GALNT2或VDAC1。
睾丸***瘤
睾丸***瘤患者显示PARP表达和共同被调节的基因的水平增高，与对照相比该共同被调节的基因上调至少2倍，且包括ARL5、ALPL、APG5L、RNPEP、ATP11C、ABCD4、CACNB3、CD109、CDC14B、CXXC6、ELOVL6、GRB10、HSPCB、INPP5F、KLF4、MOBKL1A、MSH2、PLOD1、PTPN12、ST6GALNAC2、SDC2、TIAM1、TSPAN13或ERBB3。
因此，在另一个方面中，睾丸***瘤患者使用PARP调节剂和其他共同被调节的基因的调节剂的组合治疗，其他共同被调节的基因包括ARL5、ALPL、APG5L、RNPEP、ATP11C、ABCD4、CACNB3、CD109、CDC14B、CXXC6、ELOVL6、GRB10、HSPCB、INPP5F、KLF4、MOBKL1A、MSH2、PLOD1、PTPN12、ST6GALNAC2、SDC2、TIAM1、TSPAN13或ERBB3。
肺鳞状细胞癌
肺鳞状细胞癌显示PARP表达和共同被调节的基因的水平增高，与对照相比该共同被调节的基因上调至少2倍，且包括PTS、AK3L2、AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3、ATP2A2、ABCC1、ABCC5 CSNK2A1、CKS1B、CDW92、CMKOR1、CSPG2、CDK4、DVL3、DUSP24、ELOVL6、GGH、GPI、GCLC、GSR、GMPS、HSPB1、HSPD1、HPRT1、HIG2、IGFBP3、IDH2、MIF、ME1、MMP9、MCM4、MAP3K13、NQO1、ODC1、PPIF、PFKP、PGD、PAICS、PSAT1、PNPT1、PLOD2、PCNA、PSMD2、PRKDC、PTK9、PDK1、PKM2、RAB10、RACGAP1、RAN、RAP2B、RFC4、AHCY、SPP1、SERPINE2、SORD、SMS、SRD5A1、SULF2、TXN、TXNRD1、TXNL5、TYMS、TBL1XR1、TPI1、UBE2S。
因此，在另一个方面中，肺鳞状细胞癌患者使用PARP调节剂和其他共同被调节的基因的调节剂的组合治疗，其他共同被调节的基因包括PTS、AK3L2、AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3、ATP2A2、ABCC1、ABCC5 CSNK2A1、CKS1B、CDW92、CMKOR1、CSPG2、CDK4、DVL3、DUSP24、ELOVL6、GGH、GPI、GCLC、GSR、GMPS、HSPB1、HSPD1、HPRT1、HIG2、IGFBP3、IDH2、MIF、ME1、MMP9、MCM4、MAP3K13、NQO1、ODC1、PPIF、PFKP、PGD、PAICS、PSAT1、PNPT1、PLOD2、PCNA、PSMD2、PRKDC、PTK9、PDK1、PKM2、RAB10、RACGAP1、RAN、RAP2B、RFC4、AHCY、SPP1、SERPINE2、SORD、SMS、SRD5A1、SULF2、TXN、TXNRD1、TKNL5、TYMS、TBL1XR1、TPI1、UBE2S。
肺腺癌
肺腺癌显示PARP表达和共同被调节的基因的水平增高，与对照相比该共同被调节的基因上调至少2倍，且包括ALDH18A1、AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3、ATP2A2、ATP1B1、CPE、CD24、CKS1B、FA2H、GCLC、GFPT1、IGFBP3、IDH2、KMO、LGR4、MIF、MCM4、MTHFD2、NQO1、ODC1、PFKP、PLA2G4A、PAICS、PSAT1、PLOD2、PDIA4、PDIA6、PDK1、SRD5A2L、SRD5A1、TYMS、UBE2S、UGDH、GALNT7或UNC5CL。
因此，在另一个方面中，肺腺癌患者使用PARP调节剂和其他共同被调节的基因的调节剂的组合治疗，其他共同被调节的基因包括ALDH18A1、AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3、ATP2A2、ATP1B1、CPE、CD24、CKS1B、FA2H、GCLC、GFPT1、IGFBP3、IDH2、KMO、LGR4、MIF、MCM4、MTHFD2、NQO1、ODC1、PFKP、PLA2G4A、PAICS、PSAT1、PLOD2、PDIA4、PDIA6、PDK1、SRD5A2L、SRD5A1、TYMS、UBE2S、UGDH、GALNT7或UNC5CL。
肺大细胞癌
肺大细胞癌患者显示PARP表达和共同被调节的基因的水平增高，与对照相比该共同被调节的基因上调至少2倍，且包括PTS、ATF7IP、AK3L1、AK3L2、ALDH18A1、ATP2A2、DNAJC9、GPR89、HSPD1、HYOU1、LDHA、MIF、MMP9、MBTPS2、MALAT1、MTHFD2、NRAS、PCTK1、PPIF、PFKP、PAICS、PLOD2、PSMB4、PDK1、PKM2、RACGAP1、RANBP1、RAN、RFC5、SRPK1、SRD5A1、TPI1或UBE2S。
因此，在另一个方面中，肺大细胞癌患者使用PARP调节剂和其他共同被调节的基因的调节剂的组合治疗，其他共同被调节的基因包括PTS、ATF7IP、AK3L1、AK3L2、ALDH18A1、ATP2A2、DNAJC9、GPR89、HSPD1、HYOU1、LDHA、MIF、MMP9、MBTPS2、MALAT1、MTHFD2、NRAS、PCTK1、PPIF、PFKP、PAICS、PLOD2、PSMB4、PDK1、PKM2、RACGAP1、RANBP1、RAN、RFC5、SRPK1、SRD5A1、TPI1或UBE2S。
***非霍奇金淋巴瘤
***非霍奇金淋巴瘤显示PARP表达和共同被调节的基因的水平增高，与对照相比该共同被调节的基因上调至少2倍，且包括ANP32E、BCAT1、CD83、CGI-90、CSK、ARPP-19、DDX21、DCK、DHFR、DAAM1、DUSP10、GRHPR、GGA2、GCHFR、HSPA4、HS2ST1、HDAC1、HPRT1、KPNA2、MAD2L1、MCM4、MOBK1B、MSH2、NUSAP1、ODC1、PFTK1、PLCG2、PRPSAP2、PMS2L3、PCNA、PTPN18、RACGAP1、RNGTT、SNRPD1、SMS、SGPP1、SCD4、SWAP70、SS18、TA-KRP、TYMS、TMPO、TFRC、TNFSF9、UBE2S或LYN。
因此，在另一个方面中，***非霍奇金淋巴瘤患者使用PARP调节剂和其他共同被调节的基因的调节剂的组合治疗，其他共同被调节的基因包括ANP32E、BCAT1、CD83、CGI-90、CSK、ARPP-19、DDX21、DCK、DHFR、DAAM1、DUSP10、GRHPR、GGA2、GCHFR、HSPA4、HS2ST1、HDAC1、HPRT1、KPNA2、MAD2L1、MCM4、MOBK1B、MSH2、NUSAP1、ODC1、PFTK1、PLCG2、PRPSAP2、PMS2L3、PCNA、PTPN18、RACGAP1、RNGTT、SNRPD1、SMS、SGPP1、SCD4、SWAP70、SS18、TA-KRP、TYMS、TMPO、TFRC、TNFSF9、UBE2S或LYN。
***非霍奇金淋巴瘤弥散型大B-细胞型
***非霍奇金淋巴瘤弥散型大B-细胞型患者显示PARP表达和共同被调节表达的基因的水平增加，与对照相比该共同被调节表达的基因上调至少2倍，且包括BPNT1、ATIC、ATF5、ACADM、ACY1L2、BCL6、BAG2、BCAT1、CFLAR、CD83、CKS1B、CDC5L、CPSF3、CPSF5、CPSF6、C1QBP、PCIA1、CSK、ARPP-19、CDK4、DHFR、DLAT、DNAJD1、DUSP10、ENO1、GSPT1、GMNN、GPI、GRHPR、GTPBP4、GCHFR、HSPH1、HSPE1、HSPD1、HSPA4、HSPCA、HSPCB、HS2ST1、HDAC1、HRMT1L2、HPRT1、HIG2、INSIG1、LDHA、MAD2L1、MADP-1、MAK3、MDH1、MDH2、ME2、MCTS1、MKNK2、MCM4、METAP2、MTHFD2、MOBK1B、MSH2、NEK6、NME1、NUSAP1、NY-REN-41、ODC1、PFKP、PGK1、PLCG2、PRPSAP2、PAICS、PAFAH1B1、PCNA、PSMA2、PKIG、PRKD3、PRKDC、PTPN18、PKM2、RACGAP1、RAN、RRAS2、RFC3、RFC4、RBBP7、RBBP8、AHCY、SSBP1、SMC4L1、SMS、SGPP1、SCAP2、SWAP70、SMARCC1、SS18、TXNL2、TYMS、TOX、TRIP13、TBL1XR1、TFRC、TKT、TPI1、TNFSF9、YWHAE、UCHL5、USP28、UBE2A、UBE2D2、UBE2G1、UBE2S、UTP14A、TALA、LYN。
因此，另一方面，***非霍奇金淋巴瘤弥散型大B-细胞型患者使用PARP调节剂和其他共同被调节的基因的调节剂的组合治疗，其他共同被调节的基因包括BPNT1、ATIC、ATF5、ACADM、ACY1L2、BCL6、BAG2、BCAT1、CFLAR、CD83、CKS1B、CDC5L、CPSF3、CPSF5、CPSF6、C1QBP、PCIA1、CSK、ARPP-19、CDK4、DHFR、DLAT、DNAJD1、DUSP10、ENO1、GSPT1、GMNN、GPI、GRHPR、GTPBP4、GCHFR、HSPH1、HSPE1、HSPD1、HSPA4、HSPCA、HSPCB、HS2ST1、HDAC1、HRMT1L2、HPRT1、HIG2、INSIG1、LDHA、MAD2L1、MADP-1、MAK3、MDH1、MDH2、ME2、MCTS1、MKNK2、MCM4、METAP2、MTHFD2、MOBK1B、MSH2、NEK6、NME1、NUSAP1、NY-REN-41、ODC1、PFKP、PGK1、PLCG2、PRPSAP2、PAICS、PAFAH1B1、PCNA、PSMA2、PKIG、PRKD3、PRKDC、PTPN18、PKM2、RACGAP1、RAN、RRAS2、RFC3、RFC4、RBBP7、RBBP8、AHCY、SSBP1、SMC4L1、SMS、SGPP1、SCAP2、SWAP70、SMARCC1、SS18、TXNL2、TYMS、TOX、TRIP13、TBL1XR1、TFRC、TKT、TPI1、TNFSF9、YWHAE、UCHL5、USP28、UBE2A、UBE2D2、UBE2G1、UBE2S、UTP14A、TALA、LYN。
肝细胞癌
肝细胞癌显示PARP表达和共同被调节的基因的水平增高，与对照相比该共同被调节的基因上调至少2倍，且包括AGPAT5、ACSL3、ALDOA、ASPH、ATP1A1、CPD、FZD6、GBAS、HTATIP2、IRAK1、KMO、LPGAT1、MMP9、MCM4、ODC1、PTGFRN、RACGAP1、ROBO1、SPP1、SHC1、TSPAN13、TXNRD1、TKT或UBE2S。
因此，在一个方面中，肝细胞癌患者使用PARP调节剂和其他共同被调节的基因的调节剂的组合治疗，其他共同被调节的基因包括AGPAT5、ACSL3、ALDOA、ASPH、ATP1A1、CPD、FZD6、GBAS、HTATIP2、IRAK1、KMO、LPGAT1、MMP9、MCM4、ODC1、PTGFRN、RACGAP1、ROBO1、SPP1、SHC1、TSPAN13、TXNRD1、TKT或UBE2S。
甲状腺***状癌滤泡变异
甲状腺***状癌滤泡变异患者显示PARP表达和共同被调节的基因的水平也增高，与对照相比该共同被调节的基因上调至少2倍，且包括CAMK2D、CTSB、DUSP6、EPS8、FAS、MGAT4B、WIG1、PERP、PLD3、RAB14、SSR3、ST3GAL5或TPP1。
因此，在另一个方面中，甲状腺***状癌滤泡变异患者使用PARP调节剂和其他共同被调节的基因的调节剂的组合治疗，其他共同被调节的基因包括CAMK2D、CTSB、DUSP6、EPS8、FAS、MGAT4B、WIG1、PERP、PLD3、RAB14、SSR3、ST3GAL5或TPP1。
皮肤恶性黑色素瘤
皮肤恶性黑色素瘤显示PARP表达和共同被调节的基因的水平增高，与对照相比该共同被调节的基因上调至少2倍，且包括EME1、FBXO7、GPR89、GANAB、HSPD1、HSPA8、HPS5、LDHB、MAD2L1、MLPH、NBS1、NEK6、NME1、NUSAP1、PAICS、PSMA5、RFC3、AHCY、SMC4L1、SAT、TYMS、TKT或TRA1。
因此，在另一个方面中，皮肤恶性黑色素瘤患者使用PARP调节剂和其他共同被调节的基因的调节剂的组合治疗，其他共同被调节的基因包括EME1、FBXO7、GPR89、GANAB、HSPD1、HSPA8、HPS5、LDHB、MAD2L1、MLPH、NBS1、NEK6、NME1、NUSAP1、PAICS、PSMA5、RFC3、AHCY、SMC4L1、SAT、TYMS、TKT或TRA1。
皮肤基底细胞癌
皮肤基底细胞癌显示PARP表达和共同被调节的基因的水平增高，与对照相比该共同被调节的基因上调至少2倍，且包括ACY1L2、CHSY1、CDC42EP4、CCAR1、CSPG2、CXADR、CXXC6、CDK6、DDIT4、GPR56、HSPCA、HSPCAL3、HS2ST1、IGSF4、KTN1、KMO、MARCKS、NNT、PHCA、PAFAH1B1、FLJ23091、RFC3、RBBP4、SORL1、YWHAE、USP47或UBE2S。
因此，在另一个方面中，皮肤基底细胞癌患者使用PARP调节剂和其他共同被调节的基因的调节剂的组合治疗，其他共同被调节的基因包括ACY1L2、CHSY1、CDC42EP4、CCAR1、CSPG2、CXADR、CXXC6、CDK6、DDIT4、GPR56、HSPCA、HSPCAL3、HS2ST1、IGSF4、KTN1、KMO、MARCKS、NNT、PHCA、PAFAH1B1、FLJ23091、RFC3、RBBP4、SORL1、YWHAE、USP47或UBE2S。
炎症的实例
炎症的实例包括，但不限于，全身性炎性病症和与单核细胞、白细胞和/或中性白细胞的迁移和吸引局部相关的病症。炎症可源自病原性生物的感染(包括革兰阳性细菌、革兰阴性细菌、病毒、真菌，和寄生虫如原生动物和蠕虫)、移植排斥(包括实体器官如肾、肝、心脏、肺或角质层的排斥反应，以及骨髓移植的排斥反应，包括移植物抗宿主病(GVHD))，或源自局限性慢性或急性自身免疫反应或***反应。自身免疫性疾病包括急性肾小球肾炎；类风湿性关节炎或反应性关节炎；慢性肾小球肾炎；炎性肠病如节段性回肠炎、溃疡性结肠炎和坏死性小肠结肠炎；粒细胞输注相关的综合征；炎性皮肤病如接触性皮炎、特应性皮炎、牛皮癣；***性红斑狼疮(SLE)、自身免疫性甲状腺炎、多发性硬化，和一些形式的糖尿病，或任何其他自身免疫状态(其中由患者自己的免疫***攻击造成的病理学阻止破坏)。***反应包括变应性哮喘、慢性支气管炎、急性和迟发型超敏反应。全身性炎性疾病状态包括与创伤、烧伤、缺血事件后的再灌注(例如，心脏、脑、肠或外周血管中的栓塞事件，包括心肌梗塞和中风)、脓毒症、ARDS或多器官功能障碍综合征相关的炎症。炎症细胞补充液出现于动脉粥样硬化斑块中。
在一个实施方案中，在此提供一种使用PARP的调节剂和炎症的其他共同被调节的基因的调节剂治疗炎症的方法。炎症包括，但不限于，非霍奇金淋巴瘤、韦格纳氏肉芽肿病、桥本甲状腺炎、肝细胞癌、胸腺萎缩、慢性胰腺炎、类风湿性关节炎、反应性淋巴样增生、骨关节炎、溃疡性结肠炎、***状癌、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、急性胆囊炎、慢性胆囊炎、肝硬化、慢性涎腺炎、腹膜炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、慢性胃炎、子宫内膜异位、子宫内膜异位症、急性子***、慢性子***、淋巴样增生、多发性硬化，继发于特发性血小板减少性紫癜肥大、原发性IgA肾病、***性红斑狼疮、牛皮癣、肺气肿、慢性肾盂肾炎和慢性膀胱炎。
内分泌和神经内分泌疾病的实例
内分泌病症的实例包括肾上腺、乳腺、性腺、胰腺、副甲状腺、垂体、甲状腺、侏儒症等的疾病。肾上腺疾病包括，但不限于，阿狄森氏病、多毛症(hirutism)、癌症、多发性内分泌瘤病、先天性肾上腺增生和嗜铬细胞瘤。乳腺疾病包括，但不限于，乳腺癌、纤维囊性***疾病，和男性***发育症。生殖腺疾病包括，但不限于，先天性肾上腺增生、多囊性卵巢综合征，和特纳综合征。胰腺疾病包括，但不限于，糖尿病(I型和II型)、低血糖，和胰岛素抵抗。副甲状腺疾病包括，但不限于，甲状旁腺功能亢进和甲状旁腺功能减退。垂体疾病包括，但不限于，肢端肥大症、柯兴氏综合征、尿崩症、空蝶鞍综合征、垂体功能减退和催乳素瘤。甲状腺疾病包括，但不限于，癌症、甲状腺肿、甲状腺机能亢进、甲状腺机能减退、根瘤、甲状腺炎和Wilson综合征。神经内分泌疾病的实例包括，但不限于，与激素失调相关的抑郁和焦虑症、月经性癫痫、绝经、月经性偏头痛、生殖内分泌疾病、胃肠道疾病如，肠内分泌肿瘤包括类癌、胃泌素瘤，和生长抑制素瘤、失弛缓症，和赫希施普龙氏病。在一些实施方案中，内分泌和神经内分泌疾病包括结节性增生、桥本甲状腺炎、胰岛细胞瘤和***状癌。
儿童中的内分泌和神经内分泌疾病包括发育障碍和尿崩症。伴有垂体腺先天性异位生长或发育不良/发育不全的发育延缓在前脑无裂畸形、透明隔-视神经发育不良和基部脑疝中常能观察到。后天获得性疾病如颅咽管瘤、视神经/下丘脑胶质瘤常伴随着临床身材矮小和间脑综合征一起出现。在如下疾病中可观察到性早熟和发育过度：蛛网膜囊肿、脑积水、下丘脑错构瘤和生殖细胞瘤。源自垂体腺瘤的生长激素和促肾上腺皮质激素的过度分泌可能会导致儿童病理性身材高大和躯干肥胖。尿崩症可继发于象郎格汉斯细胞组织细胞增多病、肺结核、生殖细胞瘤、垂体茎外伤后/外科手术损伤和缺氧缺血性脑病的浸润过程。
在一个实施方案中，在此提供一种使用PARP的调节剂和内分泌和神经内分泌疾病的其他共同被调节的基因的调节剂治疗内分泌和神经内分泌疾病的方法。
营养和代谢性疾病的实例
营养和代谢性疾病的实例包括，但不限于，天冬氨酰葡糖胺尿症(aspartylglusomarinuria)、生物素酶缺乏、糖类缺乏性糖蛋白综合征(CDGS)、克里格勒-纳贾尔综合征、胱氨酸病、尿崩症、法布里病(fabry)、脂肪酸代谢紊乱、半乳糖血症、戈谢病(gaucher)、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)、戊二酸尿、胡尔勒病(hurler)、胡尔勒-沙伊病(hurler-scheie)、亨特病(hunter)、低磷血症、I-细胞病(I-cell)、克拉贝病(krabbe)、乳酸酸中毒、长链3脱氢酶CoA缺乏(LCHAD)、溶酶体贮积病、甘露糖苷病、槭糖尿、马罗托-拉米病(maroteaux-lamy)、异染性脑白质营养不良、线粒体病、莫尔丘病(morquio)、粘多糖贮积症、神经-代谢病、尼曼-皮克病(niemann-pick)、有机酸血症、嘌呤病(purine)、苯丙酮尿症(PKU)、蓬佩病(pompe)、假胡尔勒病(pseudo-hurler)、丙酮酸脱氢酶缺乏、桑德霍夫病(sandhoff)、圣菲利波病(sanfilippo)、沙伊病(scheie)、sly病、塔伊-萨克斯病(tay-sachs)、三甲胺尿症(trimethylaminuria)(鱼臭综合征(fish-malodor syndrome))、尿素循环障碍、维生素D缺乏性佝偻病、肌肉代谢性疾病、遗传代谢性疾病、酸碱平衡失调、酸中毒、碱中毒、黑尿病、α-甘露糖苷贮积症、淀粉样变性、贫血、缺铁症、抗坏血酸缺乏症、维生素缺乏症、脚气病、生物酶缺乏症、糖蛋白缺乏综合征、肉碱疾病、胱氨酸病、胱氨酸尿症、法布里病、脂肪酸氧化障碍、岩藻糖苷累积病、半乳糖血症、戈谢病、吉尔伯特病、葡萄糖磷酸脱氢酶缺乏症、戊二酸血症、糖原贮积病、哈特纳普病、血色素沉着症、含铁血黄素沉着症、肝豆状核变性、组氨酸血症、高胱氨酸尿、高胆红素血症、高钙血症、高胰岛素血症、高钾血症、高脂血症、高草酸尿症、维生素A过多症、低钙血症、低血糖、低钾血症、低钠血症、低磷酸酯酶症、胰岛素抵抗、碘缺乏症、铁超负荷、黄疸、慢性特发性疾病、利氏病、莱-奈二氏综合征、亮氨酸代谢紊乱、溶酶体贮积病、镁缺乏、枫糖尿病、MELAS综合征、门克斯卷毛综合征、代谢综合征X、粘脂质累积、粘多糖贮积症、尼曼皮克病、肥胖、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、骨软化症、癞皮病、过氧化物酶体失调、卟啉症、红细胞生成异常、斑岩体形成、吉福德氏综合征、假性戈谢病、雷夫叙姆病、莱耶综合征、英吉利病、桑德霍夫病、丹吉尔病、泰-萨克斯病、四氢生物喋呤缺乏、三甲胺尿症(鱼臭综合征)、酪氨酸血症、尿素循环障碍、水电解质失调、韦尼克脑病、维生素A缺乏、维生素B12缺乏、维生素B缺乏、沃尔曼病，和泽韦格综合征。
在一个实施方案中，在此提供的为一种使用PARP的调节剂和营养病症或代谢性疾病的其他共同被调节的基因的调节剂治疗营养病症或代谢性疾病的方法。在一些实施方案中，该代谢性疾病包括糖尿病和肥胖。
淋巴造血***疾病的实例
淋巴造血***疾病包括血液和淋巴***疾病。血液***疾病包括影响造血细胞或造血组织的疾病、障碍或病症。血液***疾病包括与异常血液容量及功能相关的疾病、障碍或病症。血液***疾病的例子包括因癌症而行骨髓放射治疗或化学治疗所致的疾病，也包括恶性贫血、出血性贫血、溶血性贫血、再生障碍性贫血、镰状细胞性贫血、铁粒幼细胞性贫血、与慢性感染如疟疾、锥虫病、HIV、肝炎病毒或其他病毒感染相关的贫血，由于骨髓不足所引起骨髓病性贫血、肾衰竭性贫血、贫血、红细胞增多症、传染性单核细胞增多症(IM)、急性非淋巴细胞白血病(ANLL)、急性髓细胞样白血病(AML)、急性前髓细胞性白血病(APL)、急性骨髓单核细胞性白血病(AMMoL)、真性红细胞增多症、淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病、维尔姆斯瘤、尤因肉瘤、视网膜母细胞瘤、血友病、与增加血栓风险相关的疾病、疱疹、地中海贫血、抗体介导的疾病如输血反应和成红细胞增多症、对红细胞的机械性创伤如微血管病性溶血性贫血、血栓性血小板减少性紫癜及弥漫性血管内凝血，寄生虫所致的感染如疟原虫感染，化学性烧伤如铅中毒，脾功能亢进。
淋巴***疾病包括，但不限于，***炎、***扩张、***炎、淋巴水肿、淋巴囊肿、淋巴增生性障碍、皮肤粘膜***综合征、网状内皮组织增殖、脾疾病、胸腺增生、胸腺肿瘤、肺结核、***、假性淋巴瘤和***畸形。
在一个实施方案中，在此提供一种使用PARP的调节剂和血液***疾病的其他共同被调节的基因的调节剂治疗血液***疾病的方法。淋巴造血***疾病包括，但不限于，非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和反应性淋巴样增生。
CNS疾病的实例
CNS疾病的实例包括，但不限于，神经变性疾病、药物滥用如***滥用、多发性硬化、精神***症、急性播散性脑脊髓炎、横贯性脊髓炎、遗传性脱髓鞘疾病、脊髓损伤、病毒诱导的脱髓鞘疾病、进行性多发性脑白质病变、人类T淋巴细胞白血病病毒相关的脊髓病以及营养代谢性疾病。
在一个实施方案中，在此提供一种使用PARP的调节剂和CNS疾病的其他共同被调节的基因的调节剂治疗CNS疾病的方法。在一些实施方案中，CNS疾病包括帕金森病、阿尔茨海默氏病、***滥用和精神***症。
神经变性疾病的实例
神经变性疾病包括，但不限于，阿尔茨海默氏病、皮克病、弥漫性lewy体病、进行性核上性麻痹(斯蒂尔-理查森综合征)、多***退行性变(夏伊-德雷格综合征)、运动神经元病包括肌萎缩侧索硬化、退行性共济失调、皮质基底节变性、ALS-关岛震颤麻痹痴呆综合征、亚急性硬化性全脑炎、亨延顿舞蹈病、帕金森病、突触核蛋白病，原发性进行性失语症、纹状体黑质变性、马-约病/3型脊髓小脑性共济失调和橄榄体脑桥小脑变性、吉累斯德拉图雷特氏病、延髓性和假性延髓性麻痹、脊髓性和脊髓延髓性肌肉萎缩(肯尼迪病)，原发性侧索硬化、家族性痉挛性下身轻瘫、韦德尼希-霍夫曼病、库格尔贝格-韦兰德病、泰-萨克斯病、桑德霍夫病、家族性强直性疾病、沃-库-韦病、痉挛性轻截瘫、进行性多灶性白质脑病，和朊病毒病(包括克洛伊茨费尔特-雅克布病、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克病、库鲁病及致死性家族性失眠症)、亚历山大病、阿耳珀氏病、肌萎缩侧索硬化、运动失调性毛细血管扩张症、巴藤病、卡纳万病、科凯恩综合征、皮层基底节变性、克罗伊茨费尔特-雅各布病、亨廷顿病、肯尼迪病、克拉伯病、Lewy体痴呆、马-约病、3型脊髓小脑性共济失调、多发性硬化、多***萎缩症、帕金森病、佩利措伊斯-梅茨巴赫病、雷弗素姆氏病、谢耳德氏病、斯皮尔梅伊尔-沃格特-肖格伦-巴藤病、斯蒂尔-理查森-奥尔谢夫斯基病，和脊髓痨。
在一个实施方案中，在此提供一种使用PARP的调节剂和其他神经变性疾病的共同被调节的基因的调节剂治疗神经变性疾病的方法。
尿路疾病的实例
尿路疾病包括，但不限于，肾、输尿管、膀胱和尿路的疾病。例如，尿道炎、膀胱炎、肾盂肾炎、肾缺损、肾积水、多囊性肾病、多囊肾、下尿路梗阻、膀胱外翻和尿道上裂、尿道下裂、菌尿、***炎、肾内和周围脓肿、良性***肥大、肾细胞癌，移行细胞癌、维尔姆斯瘤、***和肾小球肾炎。
在一个实施方案中，在此提供一种使用尿路疾病的PARP的调节剂和其他共同被调节的基因的调节剂治疗尿路疾病的方法。
呼吸***疾病的实例
呼吸***疾病和病症包括，但不限于，哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、腺癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、囊性纤维化病(CF)、呼吸困难、肺气肿、喘鸣、肺动脉高压、肺纤维化、高反应性气道、增高的腺苷或腺苷受体水平、肺支气管收缩、肺部炎症及***反应、肺表面活性物质损耗、慢性支气管炎、支气管收缩、呼吸困难、肺部气道阻塞及梗阻、检测心功能的腺苷试验、肺血管收缩、阻塞性呼吸、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、特定药物给药如导致腺苷和腺苷受体水平增高的药物，其他药物如治疗室上性心动过速(SVT)以及行腺苷负荷试验的给药、婴儿呼吸窘迫综合征(婴儿RDS)、疼痛、过敏性鼻炎、肺表面活性物质降低、辅酶Q水平降低或慢性支气管炎等等。
在一个实施方案中，在此提供一种使用呼吸***疾病和病症的PARP的调节剂和其他共同被调节的基因的调节剂治疗呼吸***疾病和病症的方法。
女性生殖***疾病的实例
女性生殖***疾病包括外阴、***、子宫颈、子宫体、输卵管和卵巢的疾病。一些实例包括，子宫附件疾病例如，输卵管疾病、卵巢疾病、平滑肌瘤、粘液性囊腺癌、浆液性囊腺癌、卵巢冠囊肿和***症性疾病；子宫内膜异位症；生殖***肿瘤例如，输卵管肿瘤、子宫肿瘤、***肿瘤、外阴肿瘤和卵巢肿瘤；***闭锁；生殖器疱疹；不育；性功能障碍例如，交媾困难和性无能；结核；子宫疾病例如，宫颈病、子宫内膜增生症、子***、子宫积血、子宫出血、子宫肿瘤、子宫脱垂、子宫破裂和子宫内翻；***疾病例如，交媾困难、***积血、***瘘、***肿瘤、***炎、***溢液和念珠菌病或外阴***炎；外阴疾病例如，外阴干皱、搔痒症、外阴肿瘤、外阴炎和念珠菌病；和泌尿生殖器疾病例如，泌尿生殖器异常和泌尿生殖器肿瘤。
在一个实施方案中，在此提供一种使用女性生殖***疾病的PARP的调节剂和其他共同被调节的基因的调节剂治疗女性生殖***疾病的方法。
男性生殖***疾病的实例
男性生殖***疾病包括，但不限于，***；生殖***肿瘤例如，***肿瘤、***肿瘤和睾丸肿瘤；鞘膜积血；生殖器疱疹；鞘膜积液；不育；***疾病例如，阴***炎、尿道下裂、***纤维性海绵体炎、***肿瘤、***和***异常***；***疾病例如，***肥大、***肿瘤和***炎；器质性性功能障碍例如，交媾困难和性无能；精索扭转；***囊肿；睾丸疾病例如，隐睾症、***和睾丸肿瘤；结核；***；泌尿生殖器疾病例如，泌尿生殖器异常和泌尿生殖器肿瘤；和坏疽。
在一个实施方案中，在此提供一种使用男性生殖***疾病的PARP的调节剂和其他共同被调节的基因的调节剂治疗男性生殖***疾病的方法。
心血管病症(CVS)的实例
心血管病症包括那些可引起缺血或由心脏的再灌注引起的疾病。实例包括，但不限于，动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、肉芽肿心肌炎、慢性心肌炎(非-肉芽肿)、原发性肥大性心肌病、外周动脉疾病(PAD)、中风、心绞痛、心肌梗塞，由心脏停搏引起的心血管组织损伤、由心脏分流术引起的心血管组织损伤、心源性休克、以及对本领域技术人员而言已知的相关疾病或涉及心脏或脉管***的功能障碍或组织损伤(尤其是，但不限于，与PARP活化相关的组织损伤)的相关疾病。
在一个实施方案中，在此提供一种使用心血管病症的PARP的调节剂和其他共同被调节的基因的调节剂治疗心血管病症的方法。在一些实施方案中，CVS疾病包括，但不限于，动脉粥样硬化、肉芽肿心肌炎、心肌梗塞、继发于瓣膜性心脏病的心肌纤维化、没有形成梗塞的心肌纤维化、原发性肥大性心肌病和慢性心肌炎(非-肉芽肿)。
病毒性疾病的实例
病毒性疾病包括，但不限于，病毒感染和随后的复制引起的疾病。病毒性疾病的实例包括，但不限于，由下列病毒引起的感染：人免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、疱疹病毒、水痘-带状疱疹、腺病毒、巨细胞病毒、肠病毒、鼻病毒、风疹病毒、流感病毒和脑炎病毒。在一些实施方案中，HIV感染和复制由在此所述的组合疗法所治疗。在一个实施方案中，在此提供一种使用病毒性疾病的PARP的调节剂和其他共同被调节的基因的调节剂治疗病毒性疾病的方法。
PARP和疾病通路
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)已知为聚(ADP-核糖)合酶和聚ADP-核糖基转移酶。PARP催化可连接至核内蛋白(以及自身)的聚(ADP-核糖)聚合物的形成，且从而改变那些蛋白的活性。该酶在增强DNA修复中起作用，但也在调节细胞核中的染色质中起作用(综述参见：D.D’amours等人“Poly(ADP-ribosylation reactions in the regulation of nuclear functions，”Biochem.J.342：249-268(1999))。
PARP-1包括N-末端DNA结合域、自身修饰域和C-末端催化域；多种细胞蛋白与PARP-1相互作用。该N-末端DNA结合域包含两个锌指基序。转录增强因子-1(TEF-1)、视黄素X受体α、DNA聚合酶α、X-射线修复交叉互补因子-1(XRCC1)和PARP-1本身在该区域中与PARP-1相互作用。该自动修复区域包含BRCT基序(蛋白-蛋白相互作用分子中的一种)。该基序最初发现于BRCA1(乳腺癌易感蛋白1)的C-末端，且存在于相关于DNA修复、重组和细胞周期关卡调控中的多种蛋白。POU-同源结构域-含有八聚体转录因子-1(Oct-1)、Yin Yang(YY)1和泛素缀合酶9(ubc9)能与PARP-1中的BRCT基序相互作用。
PARP家族基因中超过15个成员存在于哺乳动物基因组中。PARP家族蛋白和聚(ADP-核糖)多糖水解酶(PARG)，其将聚(ADP-核糖)降解为ADP-核糖，可涉及于多种细胞调节性功能包括DNA损伤应答和转录调控，且在很多方面与致癌作用和癌症的生物学相关。
已经鉴定了一些PARP家族蛋白。已经发现端锚聚合酶为端粒调节因子1(TRF-1)的相互作用蛋白，且参与端粒调节中。穹窿体PARP(Vault PARP)(VPARP)为穹窿体复合物(vault complex)(其作为核-细胞质运载体)中的成分。已经鉴定了PARP-2、PARP-3和2，3，7，8-四氯二苯并-对-二
Figure BPA00001234516100841
英可诱导的PARP(TiPARP)。因此，聚(ADP-核糖)代谢可与多种细胞调节功能相关。
该基因家族的一个成员为PARP-1。PARP-1基因产物以高水平在细胞的细胞核中表达，且依赖于DNA损伤激活。不束缚于任何理论，认为，PARP-1通过氨基末端DNA结合域结合至DNA单链或双链断裂。该结合活化羧基末端催化域，并致使在靶向分子上形成ADP-核糖的聚合物。PARP-1由于中心位置的自动修正域本身为聚ADP-核糖基化的靶点。该PARP-1的核糖基化造成PARP-1分子自DNA的分离。结合、核糖基化和分离的整个过程发生非常快速。已经提出，该PARP-1至DNA损伤位点的瞬时结合造成DNA修复***的复原或可起到抑制重组足够长以复原修复***的作用。
用于PARP反应的ADP-核糖的来源为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)。NAD在细胞ATP库的细胞中被合成，且因此高水平活化PARP活性可快速导致细胞能量储存的耗尽。已经证明，诱导PARP活性可导致细胞死亡(其与细胞NAD和ATP库的耗尽相关)。PARP活性在很多氧化应激的情况下或在炎症期间被诱导。例如，在缺血组织的再灌注期间，产生活性一氧化氮，且一氧化氮导致其他活性氧物质的产生，包括过氧化氢、过氧亚硝酸根和羟基自由基。后者可直接损伤DNA，且所述造成的损伤诱导PARP活性的活化。通常，似乎发生PARP活性的充分活化，从而使得细胞能量储存耗尽以及细胞死亡。认为在炎症期间，当内皮细胞和促炎症反应细胞合成一氧化氮，其在细胞周围造成氧化性DNA损伤，并随后PARP活性的活化，可运用类似的机制。认为由PARP活化造成的细胞死亡在由缺血-再灌注损伤或由炎症引起的组织损伤的程度中为一个重要的贡献因素。
PARP活性的抑制可潜在地用于治疗癌症。DNA酶的去-抑制(通过PARP-1抑制)可引发DNA断裂，其对于癌症细胞是特定的，并且仅在癌症细胞中诱导凋亡。PARP小分子抑制剂可使被处理的肿瘤细胞系对由电离放射以及由一些DNA损伤化疗药物引起的杀死更敏感。由PARP抑制剂的单一疗法或或与化疗或放射疗法的组合疗法可为有效的治疗。与化疗的组合疗法可在化疗自身有效的浓度诱导肿瘤消退。此外，PARP-1突变小鼠和PARP-1突变细胞系对于放射和类似类型的化疗药物敏感。
PARP和共同被调节的基因表达的水平可为单个患者的疾病状态、阶段或诊断的指示。例如，与正常患者相比，在患有***癌和乳腺癌的患者中PARP-1表达的相关水平被上调。类似地，与正常患者相比，在患有卵巢癌和子宫内膜癌的患者中PARP-1表达的相关水平被上调。在不同的癌症中，各个癌症类型显示的上调水平彼此并不相同。例如，不同的乳腺癌显示出不同程度的上调。类似地，不同的卵巢癌显示出不同程度的上调。这表明PARP-1上调不仅有助于鉴定可由PARP-1抑制剂治疗的PARP-1介导的疾病，而且其也有助于根据患者中PARP-1的上调程度预测/确定使用PARP-1抑制剂的治疗效力。因此，PARP和共同被调节的基因表达的评估可为对PARP-1抑制剂和共同被调节的基因的肿瘤敏感性的指示子。这也可有助于患者的个性化剂量方案。
PARP相关的通路
如上所讨论，其它随着PARP表达一起被共同被调节的基因也可用于鉴定和治疗其可由PARP和共同被调节的基因调节剂组合治疗的疾病。例如，在肿瘤组织样本中的PARP-1表达的相对水平，以及IGF1R和EGFR表达的所示的上调，与正常患者相比，可指示可由PARP抑制剂和IGF1R以及EGFR抑制剂的组合治疗的癌症。此外，PARP-1、IGF1R和EGFR表达在患有炎性疾病的患者中的相对水平，与正常患者相比，可指示可由P ARP抑制剂和IGF1R以及EGFR抑制剂组合治疗的炎性疾病。
其它经鉴定基因的共同被调节可独立于PARP水平表达的分析而被检测。例如，专业人员基于本文提供的教导会将PARP抑制剂与IGF1R抑制剂组合用于乳腺癌组织，因为证明PARP-1和IGF1R表达之间存在着共同被调节关系。相应地，一个实施方案包括给药共同被调节的基因调节剂，如IGF1R和EGFR的抑制剂，用于治疗疾病(包括癌症)，而与PARP水平表达的测量无关。此类共同被调节的基因调节剂的给药可能发生在给药PARP调节剂的前后，或独立于PARP调节剂的给药。
因此，在此公开的一个实施方案为证明多种通路与PARP调节的相互关系，以鉴定共同被调节治疗的潜在靶点。下列的基因靶点为在疾病状态中示例性的(并不排除其它)与PARP表达被共同被调节的基因。
***受体1
***受体(IGF1R)为一种跨膜受体酪氨酸激酶，其介导通过几种关键细胞分子网络(包括RAS0RAF-ERK和PI3-AKT-mTOR通路)的IGF生物学活性和信号传导。需要功能性IGF1R用于转化，且已经显示出促进肿瘤细胞生长和存活。已经显示出在IGF1R通路中响应于IGF-1/IGF-2结合促进细胞增殖的一些基因包括Shc、IRS、Grb2、SOS、Ras、Raf、MEK和ERK。涉及于IGF1 R信号传导的细胞增殖、运动力和存活功能的基因包括IRS、PI3-K、PIP2、PTEN、PTP-2、PDK和Akt。
IGF1R经常在人肿瘤中过渡表达，包括黑素瘤、结肠、胰腺、***和肾的癌症。IGF1R的过表达可作为癌基因，其中此类IGF1R的过表可为肿瘤抑制基因(包括野生型p53、BRCA1和VHL)的损失的结果。IGF1R活化防止细胞遭受多种凋亡-诱导药物，包括渗透性应激、组织缺氧和抗癌药物。功能性IGF1R的表达水平视乎为体内和体外抵抗凋亡的关键决定因素。已知IGF保护肿瘤细胞不被细胞毒类药物杀死。该作用可归因于IGF轴抑制凋亡的公认良好的能力，以及还归因于影响DNA损伤响应方面的显而易见的能力。与此一致，对化疗的敏感性可通过多种阻断IGF轴的方法而增加。IGF轴可潜在地在一些不同水品被阻断，包括干扰配体、结合蛋白和受体的表达和功能。小分子抑制剂、抗体、IGF1 R显性阴性、反义和siRNA代表了可通过IGF轴增加对于化疗的敏感性的抑制剂的实例。
在多个组织样本中进行实验以确定PARP和IGF-1R表达之间是否存在着相互关联。表XIX显示的为在多个组织中的表达水平，包括肾上腺、骨、乳腺肿瘤组织，包括IDC和浸润性小叶癌等。可以看出，可以在相同的组织中观察到IGF1-R的上调(在其中PARP1上调)，例如在乳腺、卵巢和皮肤癌中。相应地，一个实施方案为易受PARP和IGF1R调节剂的组合影响的疾病的治疗。此外，IGF1R调节的基因，(包括沿着IGF1R通路被共同被调节的基因)也包括在此。
表XIX：与正常组织相比，在测试hg133a上测试的IGF1R(***1受体)在人原发性肿瘤中的表达。
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  肾上腺，肾上腺皮质细胞癌，原发性   3   65.828   35.85   75.958
  肾上腺，正常   13   85.341   37.713   92.31
  骨，骨巨细胞瘤，原发性   10   57.201   25.847   45.959
  骨，正常   8   46.953   14.046   43.164
  骨，骨肉瘤，原发性   4   64.269   20.188   60.848
  乳腺，乳腺管及乳小叶混合型浸润性癌瘤，原发性   8   112.111   69.247   99
  乳腺，浸润性导管癌，原发性   169   124.036   95.462   97.339
  乳腺，浸润性小叶癌，原发性   17   114.33   66.461   99.947
  乳腺，导管内癌   3   214.121   100.275   208.348
  乳腺，粘液癌，原发性   4   163.719   127.018   146.328
  乳腺，正常   68   87.822   58.73   70.932
  乳腺，叶状肿瘤(叶状囊性肉瘤)，原发性   5   99.977   33.553   117.663
  结肠，腺癌(不包括粘液型)，原发性   77   47.25   24.702   41.896
  结肠，腺癌，粘液型，原发性   7   54.155   32.766   48.534
  结肠，正常   180   41.474   19.577   38.744
  子宫内膜，腺癌，子宫内膜样型，原发性   50   77.703   34.7   70.791
  子宫内膜，Mullertian混合瘤，原发性   7   103.11   112.968   58.225
  子宫内膜，正常   23   109.476   61.449   86.356
  食管，腺癌，原发性   3   76.404   89.219   33.085
  食管，正常   22   54.934   22.855   46.997
  肾，癌瘤，嫌色细胞型，原发性   3   79.838   38.577   98.029
  肾，正常   81   94.875   39.237   90.24
  肾，肾细胞癌，透明细胞型，原发性   45   69.441   44.919   57.36
  肾，肾细胞癌，非-透明细胞型，原发性   15   86.186   50.4   70.631
  肾，移行细胞癌，原发性   4   41   20.564   42.229
  肾，维尔姆斯氏肿瘤，原发性   8   104.733   47.828   89.439
  喉，正常   4   54.531   7.301   54.091
  喉，鳞状细胞癌，原发性   4   111.113   89.014   97.039
  肝，肝细胞癌   16   22.266   7.512   21.544
  肝，正常   42   27.576   25.82   22.895
  肺，腺癌，原发性   46   65.452   47.363   55.441
  肺，腺鳞癌，原发性   3   56.079   34.038   47.214
  肺，大细胞癌，原发性   7   61.764   46.439   31.328
  肺，神经内分泌癌(非-小细胞类型)，原发性   3   37.427   24.31   27.517
  肺，正常   126   57.277   29.69   52.18
  肺，小细胞癌，原发性   3   57.647   23.035   62.91
  肺，鳞状细胞癌，原发性   39   81.713   50.819   66.414
  口腔，鳞状细胞癌，原发性   3   136.372   93.9   93.936
  卵巢，腺癌，透明细胞型，原发性   6   93.691   43.793   75.009
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  卵巢，腺癌，子宫内膜样型，原发性   22   73.115   32.45   75.949
  卵巢，腺癌，***状浆液型，原发性   36   126.618   261.068   75.962
  卵巢，颗粒细胞瘤，原发性   3   169.841   60.705   169.927
  卵巢，粘液性囊腺癌，原发性   7   75.393   66.713   50.779
  卵巢，Mullertian混合瘤，原发性   5   126.91   121.824   79.955
  卵巢，正常   89   115.666   53.302   108.304
  胰腺，腺癌，原发性   23   63.885   16.923   60.04
  胰腺，胰岛细胞瘤，恶性，原发性   7   56.924   63.772   30.551
  胰腺，正常   46   93.076   37.674   89.188
  ***，腺癌，原发性   86   119.495   53.987   114.899
  ***，正常   57   108.233   58.456   93.388
  直肠，腺癌(不包括粘液型)，原发性   29   59.204   19.34   65.388
  直肠，腺癌，粘液型，原发性   3   62.573   31.476   57.951
  直肠，正常   44   50.965   19.969   48.972
  皮肤，基底细胞癌，原发性   4   179.37   85.237   202.634
  皮肤，恶性黑色素瘤，原发性   7   87.475   42.005   86.499
  皮肤，正常   61   55.948   23.541   49.106
  皮肤，鳞状细胞癌，原发性   4   66.185   17.746   69.936
  小肠，胃肠道间质瘤(GIST)，原发性   4   10.347   3.768   10.282
  小肠，正常   97   36.769   20.176   32.341
  胃，腺癌(排除印指环细胞类型)，原发性   27   44.607   29.077   37.317
  胃，腺癌，印指环细胞类型，原发性   9   50.232   16.902   52.252
  胃，胃肠道间质瘤(GIST)，原发性   9   36.869   61.155   15.828
  胃，正常   52   58.767   28.497   47.439
  甲状腺，滤泡性癌，原发性   3   120.042   41.591   130.814
  甲状腺，正常   24   81.333   49.295   71.732
  甲状腺，***状癌，原发性；所有变种   29   83.359   51.903   63.894
  膀胱，正常   9   62.521   20.653   55.34
  膀胱，移行细胞癌，原发性   4   64.6   12.927   59.941
  子宫颈，腺癌，原发性   3   103.944   95.785   55.348
  子宫颈，正常   115   71.105   24.883   66.647
  外阴，正常   4   63.062   21.067   69.51
  外阴，鳞状细胞癌，原发性   5   141.052   129.493   84.436
***2(IGF2)
如上所讨论，IGF1R的过表达可起到癌基因的作用，其中此类IGF1R的过表达可能为肿瘤抑制基因(包括野生型p53、BRCA1和VHL)缺失的结果(Werner和Roberts，2003，Genes，Chromo and Cancer，36：112-120；Riedemann和Macaulay，2006，Endocr.Relat.Cancer，13：S33-43)。与IGF1R在癌症进展中的作用一致，先前已经表明IGF轴的阻断可增加对化疗的敏感性。该IGF轴可潜在地以几种不同水平被阻断，包括干扰配体(包括IGF2)的表达和功能。因此，IGF配体(如IGF2)抑制剂的功能也可在癌症进展中起作用。
在多个组织样本中进行实验以确定PARP和IGF2表达之间是否存在着相互关系。表XX显示的为在多个组织中的表达，包括肾上腺、骨、乳腺肿瘤组织，包括IDC和浸润性小叶癌等。可以看出，在相同的组织中显示出IGF2的上调(在其中PARP1上调)，例如在乳腺、肝、肺和卵巢癌中。相应地，一个实施方案为易受PARP和IGF2调节剂组合影响的疾病的治疗。此外，IGF2相关的基因(包括IGF1、IGF3、IGF4、IGF5、IGF6和其他的***受体配体)也包括在本文中。
表XX：与正常组织相比，IGF2(***2)在人原发性肿瘤中的表达
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差
  肾上腺，肾上腺皮质细胞癌，原发性   3   1848.834   3090.534
  肾上腺，正常   13   529.291   547.211
  骨，骨巨细胞瘤，原发性   10   92.575   46.504
  骨，正常   8   541.963   363.888
  骨，骨肉瘤，原发性   4   563.184   570.075
  乳腺，乳腺管及乳小叶混合型浸润性癌瘤，原发性   8   266.772   222.345
  乳腺，浸润性导管癌，原发性   169   302.565   404.769
  乳腺，浸润性小叶癌，原发性   17   427.307   267.766
  乳腺，导管内癌   3   309.277   169.406
  乳腺，粘液癌，原发性   4   323.68   104.134
  乳腺，正常   68   625.371   391.936
  乳腺，叶状肿瘤(叶状囊性肉瘤)，原发性   5   4635.806   758.39
  结肠，腺癌(不包括粘液型)，原发性   77   404.074   990.572
  结肠，腺癌，粘液型，原发性   7   142.852   115.826
  结肠，正常   180   124.294   164.11
  子宫内膜，腺癌，子宫内膜样型，原发性   50   262.408   261.542
  子宫内膜，Mullertian混合瘤，原发性   7   4298.005   3973.436
  子宫内膜，正常   23   962.379   568.949
  食管，腺癌，原发性   3   88.334   23.213
  食管，正常   22   147.307   93.47
  肾，癌瘤，嫌色细胞型，原发性   3   98.284   49.051
  肾，正常   81   180.318   173.522
  肾，肾细胞癌，透明细胞型，原发性   45   172.314   293.9
  肾，肾细胞癌，非-透明细胞型，原发性   15   81.293   74.054
  肾，移行细胞癌，原发性   4   5620.705   4310.083
  肾，维尔姆斯氏肿瘤，原发性   8   5461.075   2837.742
 样本集   样本数量   平均值   标准偏差
 喉，正常   4   501.856   381.37
 喉，鳞状细胞癌，原发性   4   309.574   200.901
 肝，肝细胞癌   16   1912.226   3539.841
 肝，正常   42   1505.288   632.644
 肺，腺癌，原发性   46   81.16   86.841
 肺，腺鳞癌，原发性   3   202.216   248.096
 肺，大细胞癌，原发性   7   1233.22   1890.947
 肺，神经内分泌癌(非-小细胞类型)，原发性   3   22.408   8.574
 肺，正常   126   116.73   221.406
 肺，小细胞癌，原发性   3   307.962   315.514
 肺，鳞状细胞癌，原发性   39   81.715   74.222
 口腔，鳞状细胞癌，原发性   3   341.49   278.662
 卵巢，腺癌，透明细胞型，原发性   6   211.816   243.491
 卵巢，腺癌，子宫内膜样型，原发性   22   229.471   416.059
 卵巢，腺癌，***状浆液型，原发性   36   1154.231   1834.815
 卵巢，颗粒细胞瘤，原发性   3   77.318   59.672
 卵巢，粘液性囊腺癌，原发性   7   97.436   32.315
 卵巢，Mullertian混合瘤，原发性   5   2463.327   3493.894
 卵巢，正常   89   416.275   283.767
 胰腺，腺癌，原发性   23   917.465   3230.5
 胰腺，胰岛细胞瘤，恶性，原发性   7   1209.737   2927.581
 胰腺，正常   46   199.883   170.572
 ***，腺癌，原发性   86   66.905   51.16
 ***，正常   57   172.881   141.803
 直肠，腺癌(不包括粘液型)，原发性   29   1360.42   1973.822
 直肠，腺癌，粘液型，原发性   3   140.862   95.539
 直肠，正常   44   122.072   76.08
 皮肤，基底细胞癌，原发性   4   519.235   445.788
 皮肤，恶性黑色素瘤，原发性   7   78.738   30.463
 皮肤，正常   61   238.046   254.135
 皮肤，鳞状细胞癌，原发性   4   414.236   175.126
 小肠，胃肠道间质瘤(GIST)，原发性   4   5792.309   2849.492
 小肠，正常   97   100.364   82.367
 胃，腺癌(排除印指环细胞类型)，原发性   27   424.297   1312.845
 胃，腺癌，印指环细胞类型，原发性   9   189.732   95.09
 胃，胃肠道间质瘤(GIST)，原发性   9   6297.024   3314.963
 胃，正常   52   100.862   49.616
 甲状腺，滤泡性癌，原发性   3   105.778   110.206
 甲状腺，正常   24   123.019   67.385
 甲状腺，***状癌，原发性；所有变种   29   53.051   33.209
 膀胱，正常   9   589.553   501.207
 膀胱，移行细胞癌，原发性   4   148.173   100.896
 子宫颈，腺癌，原发性   3   1137.023   593.279
 子宫颈，正常   115   608.103   352.223
 外阴，正常   4   283.469   232.196
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差
  外阴，鳞状细胞癌，原发性   5   398.101   277.493
表皮生长因子受体
已经表明表皮生长因子受体(EGFR)(一种酪氨酸激酶受体)的表达在肠肿瘤的腺瘤和癌瘤的进展，以及新生肿瘤的随后扩展是必需的(Roberts等人，2002，PNAS，99：1521-1526)。EGFR的过表达也在瘤形成，尤其是在上皮来源的肿瘤中起作用(Kari等人，2003，Cancer Res.，63：1-5)。EGFR的过表达也已经涉及于结肠直肠癌、胰腺癌、胶质瘤进展、小细胞肺癌，和其他癌瘤(Karamouzis等人，2007，JAMA 298：70-82；Toschi等人，2007，Oncologist，12：211-220；Sequist等人，2007，Oncologist，12：325-330；Hatake等人，2007，Breast Cancer，14：132-149)。EGFR为ErbB家族受体(其包括HER2c/neu、Her2和Her3受体酪氨酸激酶)的成员。EGFR活化的分子信号传导通路已经通过实验和计算机模拟被描绘出来了，其涉及约200个反应和300个化学物种相互反应(参见Oda等人，Epub 2005，Mol.Sys.Biol.，1：2005.0010)。此外，EGFR(通过其信号传导级联通路)刺激PARP活化，已引发由PARP通路介导的下游细胞事件(Hagan等人，2007，J.Cell.Biochem.，101：1384-1393)。
在多个组织样本中进行实验以确定PARP和EGFR表达之间是否存在着相互关联。表XXI显示的为在多个组织中的表达水平，包括肾上腺、骨、乳腺肿瘤组织，包括IDC和浸润性小叶癌等。可以看出，可以观察到在相同组织中EGFR的上调(在其中PARP1上调)，例如在乳腺、卵巢和肺癌中。相应地，一个实施方案为易受PARP和EGFR调节剂组合影响的疾病的治疗。此外，EGFR相关的基因，包括在EGFR通路中共同被调节的基因，也包括在本文中。
表XXI：在测试hg133a中测试的EGFR(表皮生长因子受体；成红细胞白血病病毒(v-erb-b)癌基因同源体，禽类)在人原发性肿瘤中的表达，与正常组织相比。
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  肾上腺，肾上腺皮质细胞癌，原发性   3   129.704   68.212   98.678
  肾上腺，正常   13   206.012   141.491   218.327
  骨，骨巨细胞瘤，原发性   10   75.665   48.088   65.433
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  骨，正常   8   56.238   60.711   37.849
  骨，骨肉瘤，原发性   4   120.054   48.685   105.045
  乳腺，乳腺管及乳小叶混合型浸润性癌瘤，原发性   8   41.399   47.671   22.832
  乳腺，浸润性导管癌，原发性   169   99.864   205.802   61.254
  乳腺，浸润性小叶癌，原发性   17   95.073   86.523   74.745
  乳腺，导管内癌   3   76.167   20.435   78.839
  乳腺，粘液癌，原发性   4   53.4   53.594   40.467
  乳腺，正常   68   245.198   215.156   205.936
  乳腺，叶状肿瘤(叶状囊性肉瘤)，原发性   5   393.825   154.773   467.458
  结肠，腺癌(不包括粘液型)，原发性   77   120.497   94.693   103.941
  结肠，腺癌，粘液型，原发性   7   93.805   74.634   83.1
  结肠，正常   180   171.561   111.035   183.725
  子宫内膜，腺癌，子宫内膜样型，原发性   50   159.77   123.307   141.211
  子宫内膜，Mullertian混合瘤，原发性   7   279.821   425.216   71.541
  子宫内膜，正常   23   247.392   190.703   207.384
  食管，腺癌，原发性   3   65.199   53.315   70.837
  食管，正常   22   284.301   195.112   296.05
  肾，癌瘤，嫌色细胞型，原发性   3   199.572   175.321   149.855
  肾，正常   81   167.833   111.603   166.218
  肾，肾细胞癌，透明细胞型，原发性   45   475.552   460.868   363.274
  肾，肾细胞癌，非-透明细胞型，原发性   15   438.275   312.272   363.517
  肾，移行细胞癌，原发性   4   128.624   102.806   127.813
  肾，维尔姆斯氏肿瘤，原发性   8   71.286   82.021   28.815
  喉，正常   4   370.959   186.229   396.688
  喉，鳞状细胞癌，原发性   4   1310.153   1353.765   967.125
  肝，肝细胞癌   16   220.168   276.906   183.839
  肝，正常   42   283.048   211.77   213.125
  肺，腺癌，原发性   46   297.437   489.456   155.995
  肺，腺鳞癌，原发性   3   128.766   91.833   100.892
  肺，大细胞癌，原发性   7   145.19   174.142   58.306
  肺，神经内分泌癌(非-小细胞类型)，原发性   3   24.308   17.541   24.732
  肺，正常   126   214.472   136.084   199.47
  肺，小细胞癌，原发性   3   38.594   44.361   17.537
  肺，鳞状细胞癌，原发性   39   234.471   241.841   175.944
  口腔，鳞状细胞癌，原发性   3   710.2   417.391   487.112
  卵巢，腺癌，透明细胞型，原发性   6   110.201   69.532   80.94
  卵巢，腺癌，子宫内膜样型，原发性   22   106.113   76.106   108.206
  卵巢，腺癌，***状浆液型，原发性   36   125.456   131.366   91.677
  卵巢，颗粒细胞瘤，原发性   3   330.038   171.65   304.702
  卵巢，粘液性囊腺癌，原发性   7   256.915   196.875   201.768
  卵巢，Mullertian混合瘤，原发性   5   173.476   217.763   128.913
  卵巢，正常   89   226.521   106.329   232.277
  胰腺，腺癌，原发性   23   159.08   123.238   94.418
  胰腺，胰岛细胞瘤，恶性，原发性   7   55.68   51.943   48.9
  胰腺，正常   46   137.569   117.347   117.425
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  ***，腺癌，原发性   86   170.831   100.727   158.375
  ***，正常   57   194.519   129.737   179.636
  直肠，腺癌(不包括粘液型)，原发性   29   170.452   87.615   174.248
  直肠，腺癌，粘液型，原发性   3   195.563   149.368   111.354
  直肠，正常   44   202.086   106.159   233.46
  皮肤，基底细胞癌，原发性   4   510.675   294.101   465.462
  皮肤，恶性黑色素瘤，原发性   7   77.052   102.515   28.869
  皮肤，正常   61   296.749   214.128   265.763
  皮肤，鳞状细胞癌，原发性   4   205.607   109.906   165.561
  小肠，胃肠道间质瘤(GIST)，原发性   4   87.92   60.244   91.574
  小肠，正常   97   112.607   75.33   110.804
  胃，腺癌(排除印指环细胞类型)，原发性   27   159.547   90.62   141.751
  胃，腺癌，印指环细胞类型，原发性   9   156.941   66.185   156.444
  胃，胃肠道间质瘤(GIST)，原发性   9   79.845   49.667   73.449
  胃，正常   52   130.321   87.634   120.267
  甲状腺，滤泡性癌，原发性   3   128.064   21.149   127.098
  甲状腺，正常   24   181.933   105.446   166.104
  甲状腺，***状癌，原发性；所有变种   29   242.517   160.473   192.848
  膀胱，正常   9   155.559   151.518   131.99
  膀胱，移行细胞癌，原发性   4   223.719   200.354   167.709
  子宫颈，腺癌，原发性   3   86.934   98.416   30.427
  子宫颈，正常   115   205.156   149.735   173.903
  外阴，正常   4   352.591   203.2   276.016
  外阴，鳞状细胞癌，原发性   5   863.035   591.738   558.964
胸腺嘧啶核苷酸合酶
胸腺嘧啶核苷酸合酶(TYMS)利用5，10-亚甲基四氢叶酸(亚甲基-THF)作为辅助因子以维持对于DNA复制和修复关键的dTMP(胸腺嘧啶脱氧核苷-5’单磷酸酯)库。感兴趣的是该酶作为癌症化学治疗剂的靶点。认为它是5-氟尿嘧啶、5-氟-2’-脱氧尿苷以及一些叶酸类似物作用的首要位点。对化疗的抵抗是晚期癌症患者死亡的主要因素。
Wang等人(2004)利用数字核型分析以在临床上对5-氟尿嘧啶(5-FU)抵抗的肝转移癌中寻求基因组变化。4个患者中有2个，鉴定他们在染色体18p11.32上的约100kb区域的扩增是特别有意思的，因为它包含TYMS基因(5-FU的一个分子靶点)。通过FISH的TYMS分析鉴定在5-FU-治疗的癌症中31位有7位TYMS基因扩增(23％)，而在没有使用5-FU治疗的患者的转移癌肿没有观察到扩增。患有包含TYMS扩增的转移癌的患者具有显著较短的中值存活时间(329天)，与那些没有扩增的相比(1,021天，P小于0.01)。这些数据表明TYMS的基因扩增是体内5-FU抵抗的主要机制，且可对于患有复发性疾病的结肠直肠癌症患者的管理具有重要的意义。
5-FU抵抗机制中的一种为DNA修复的活化，其中5-FU通过碱基切除和错配修复***自DNA被有效地除去(Fisher等人，2007)。因为PARP1是的碱基切除DNA修复关键酶，PARP1抑制剂与5-FU的组合在抗癌治疗中是有利的，尤其对于临床上对5-氟尿嘧啶抵抗的肿瘤。然而，使用PARP1抑制剂组合5-FU治疗癌症细胞也可增加5-FU的细胞内浓度，且因此加剧细胞毒性。5-FU量的减少或与PARP1抑制剂和TYMS的调节剂的伴随治疗可用于降低副作用(其可随着细胞毒性增加发生)，同时保持5-FU作为癌症化学治疗剂的功效。
在多个组织样本中进行实验以确定PARP和TYMS表达之间是否存在着相互关联。表XXII显示的为在多个组织中的表达水平，包括肾上腺、骨、乳腺肿瘤组织，包括IDC和浸润性小叶癌等。可以看出，TYMS随着PARP1在相同亚型的原发性人肿瘤中被上调和共同被调节，如皮肤、乳腺、肺、卵巢、食管、子宫内膜的肿瘤，和淋巴瘤和肉瘤。相应地，一个实施方案为易受PARP和TYMS调节剂组合影响的疾病的治疗。此外，TYMS-相关的基因(包括沿着共同被调节的基因)也包括在本文中。
表XXII：TYMS(胸腺嘧啶核苷酸合酶)在人原发性肿瘤中的表达，与正常组织相比。
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  肾上腺，肾上腺皮质细胞癌，原发性   3   132.055   80.029   94.132
  肾上腺，正常   13   112.2   125.033   69.718
  骨，骨巨细胞瘤，原发性   10   442.203   142.143   426.813
  骨，正常   8   694.953   431.602   790.188
  骨，骨肉瘤，原发性   4   1437.891   682.273   1471.017
  乳腺，乳腺管及乳小叶混合型浸润性癌瘤，原发性   8   421.25   115.564   405.456
  乳腺，浸润性导管癌，原发性   169   378.192   296.349   289.609
  乳腺，浸润性小叶癌，原发性   17   304.073   198.812   236.622
  乳腺，导管内癌   3   155.269   125.42   112.061
  乳腺，粘液癌，原发性   4   389.638   269.167   268.04
  乳腺，正常   68   211.465   208.685   137.409
  乳腺，叶状肿瘤(叶状囊性肉瘤)，原发性   5   382.787   240.871   325.51
  结肠，腺癌(不包括粘液型)，原发性   77   548.493   382.288   403.87
  结肠，腺癌，粘液型，原发性   7   512.226   272.655   390.405
  结肠，正常   180   372.032   164.29   344.596
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  子宫内膜，腺癌，子宫内膜样型，原发性   50   436.551   317.309   345.238
  子宫内膜，Mullertian混合瘤，原发性   7   964.617   562.444   791.133
  子宫内膜，正常   23   153.952   87.587   125.089
  食管，腺癌，原发性   3   381.495   152.442   385.147
  食管，正常   22   276.286   81.626   251.979
  肾，癌瘤，嫌色细胞型，原发性   3   72.47   18.244   73.02
  肾，正常   81   141.763   57.283   136.178
  肾，肾细胞癌，透明细胞型，原发性   45   382.754   189.427   363.738
  肾，肾细胞癌，非-透明细胞型，原发性   15   303.375   176.847   307.655
  肾，移行细胞癌，原发性   4   412.684   93.512   427.31
  肾，维尔姆斯氏肿瘤，原发性   8   1476.481   439.652   1525.669
  喉，正常   4   223.235   153.725   225.307
  喉，鳞状细胞癌，原发性   4   438.591   147.061   444.474
  肝，肝细胞癌   16   339.718   312.097   186.297
  肝，正常   42   97.609   55.053   76.779
  肺，腺癌，原发性   46   395.333   277.394   321.811
  肺，腺鳞癌，原发性   3   289.903   126.881   288.952
  肺，大细胞癌，原发性   7   711.327   689.444   461.744
  肺，神经内分泌癌(非-小细胞类型)，原发性   3   774.576   1219.221   84.446
  肺，正常   126   148.916   221.609   87.398
  肺，小细胞癌，原发性   3   2588.806   571.104   2303.79
  肺，鳞状细胞癌，原发性   39   474.506   215.236   411.88
  口腔，鳞状细胞癌，原发性   3   487.365   162.008   451.582
  卵巢，腺癌，透明细胞型，原发性   6   311.964   130.948   347.086
  卵巢，腺癌，子宫内膜样型，原发性   22   416.111   270.493   350.067
  卵巢，腺癌，***状浆液型，原发性   36   455.821   264.365   437.236
  卵巢，颗粒细胞瘤，原发性   3   418.185   134.782   444.559
  卵巢，粘液性囊腺癌，原发性   7   240.015   98.597   206.486
  卵巢，Mullertian混合瘤，原发性   5   893.972   723.698   759.005
  卵巢，正常   89   94.871   64.692   72.971
  胰腺，腺癌，原发性   23   225.254   85.825   226.028
  胰腺，胰岛细胞瘤，恶性，原发性   7   135.288   67.946   157.649
  胰腺，正常   46   142.844   58.552   127.242
  ***，腺癌，原发性   86   86.485   31.51   80.935
  ***，正常   57   114.079   54.25   99.422
  直肠，腺癌(不包括粘液型)，原发性   29   494.755   246.677   458.696
  直肠，腺癌，粘液型，原发性   3   735.218   490.808   880.833
  直肠，正常   44   370.889   136.132   367.675
  皮肤，基底细胞癌，原发性   4   330.685   104.388   299.771
  皮肤，恶性黑色素瘤，原发性   7   689.139   197.955   693.518
  皮肤，正常   61   150.4   70.711   140.82
  皮肤，鳞状细胞癌，原发性   4   487.68   411.122   359.363
  小肠，胃肠道间质瘤(GIST)，原发性   4   141.255   100.778   140.167
  小肠，正常   97   303.491   125.797   290.568
  胃，腺癌(排除印指环细胞类型)，原发性   27   510.892   294.791   463.295
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  胃，腺癌，印指环细胞类型，原发性   9   395.57   185.806   327.718
  胃，胃肠道间质瘤(GIST)，原发性   9   280.21   203.266   248.372
  胃，正常   52   233.257   147.033   184.606
  甲状腺，滤泡性癌，原发性   3   165.154   166.032   71.214
  甲状腺，正常   24   75.569   58.227   54.852
  甲状腺，***状癌，原发性；所有变种   29   199.353   100.226   208.498
  膀胱，正常   9   122.017   41.588   121.504
  膀胱，移行细胞癌，原发性   4   929.875   676.766   763.497
  子宫颈，腺癌，原发性   3   396.607   320.83   492.964
  子宫颈，正常   115   139.799   168.179   96.579
  外阴，正常   4   219.039   93.687   174.65
  外阴，鳞状细胞癌，原发性   5   514.322   465.291   319.74
二氢叶酸还原酶
叶酸在一碳单位代谢中其中重要的作用，而该代谢对于嘌呤、胸苷酸的生物合成以及由此的DNA复制是关键的。抗叶酸剂甲氨蝶呤60年前合理设计用于强效阻断叶酸-依赖性酶二氢叶酸还原酶(DHFR)，在儿童急性白血病中获得暂时缓解。二氢叶酸还原酶将二氢叶酸转化为四氢叶酸，嘌呤、胸苷酸和某些氨基酸的从头合成需要甲基基团梭子。而该功能性二氢叶酸还原酶基因已经被描绘为染色体5，多重无内含子处理的假基因或二氢叶酸还原酶-样基因已经在独立染色体上鉴定。DNA序列扩增是人肿瘤中基因组不稳定性的最常见的表象之一。然而，对于叶酸的抵抗对于治愈癌症化疗法是主要的障碍。抗叶酸剂抵抗的机制通常与抗叶酸剂的回流/反流转运蛋白的变化，以及叶酸-依赖性酶如DHFR的调节相关。
在多个组织样本中进行实验以确定ARP和DHFR表达之间是否存在着相互关联。表XXIII显示的为在多个组织中DHFR的表达水平。可以看出，DHFR与PARP1在卵巢、乳腺、子宫内膜、皮肤、肺、肾、淋巴瘤肉瘤和肾、维尔姆斯氏肿瘤和其他原发性人肿瘤组织中共同被调节。相应地，一个实施方案为易受PARP和DHFR调节剂组合影响的疾病的治疗。此外，DHFR相关的基因(包括沿着共同被调节的基因)也包括在本文中。
表XXIII：DHFR(二氢叶酸还原酶)在人原发性肿瘤中的表达，与正常组织相比。
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  肾上腺，肾上腺皮质细胞癌，原发性   3   53.061   37.548   57.399
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  肾上腺，正常   13   22.945   16.408   19.555
  骨，骨巨细胞瘤，原发性   10   38.484   9.626   41.785
  骨，正常   8   82.832   44.371   74.682
  骨，骨肉瘤，原发性   4   87.758   29.643   78.453
  乳腺，乳腺管及乳小叶混合型浸润性癌瘤，原发性   8   58.62   32.781   49.355
  乳腺，浸润性导管癌，原发性   169   52.827   29.75   44.657
  乳腺，浸润性小叶癌，原发性   17   58.29   53.061   38.56
  乳腺，导管内癌   3   44.978   22.862   57.325
  乳腺，粘液癌，原发性   4   40.964   16.635   47.057
  乳腺，正常   68   38.129   15.455   35.202
  乳腺，叶状肿瘤(叶状囊性肉瘤)，原发性   5   51.482   17.856   44.299
  结肠，腺癌(不包括粘液型)，原发性   77   70.123   41.505   59.975
  结肠，腺癌，粘液型，原发性   7   81.11   57.656   58.015
  结肠，正常   180   56.486   21.806   54.762
  子宫内膜，腺癌，子宫内膜样型，原发性   50   70.055   34.502   70.361
  子宫内膜，Mullertian混合瘤，原发性   7   85.451   61.922   77.752
  子宫内膜，正常   23   28.606   11.427   27.791
  食管，腺癌，原发性   3   45.832   23.407   47.507
  食管，正常   22   37.982   11.676   37.601
  肾，癌瘤，嫌色细胞型，原发性   3   17.625   11.558   23.875
  肾，正常   81   39.648   13.897   38.936
  肾，肾细胞癌，透明细胞型，原发性   45   37.43   22.148   32.293
  肾，肾细胞癌，非-透明细胞型，原发性   15   33.744   17.337   32.808
  肾，移行细胞癌，原发性   4   41.028   22.893   45.222
  肾，维尔姆斯氏肿瘤，原发性   8   174.762   79.335   176.578
  喉，正常   4   46.161   13.723   44.058
  喉，鳞状细胞癌，原发性   4   46.204   34.758   32.263
  肝，肝细胞癌   16   78.036   43.038   74.708
  肝，正常   42   86.709   31.903   89.705
  肺，腺癌，原发性   46   45.462   19.855   41.378
  肺，腺鳞癌，原发性   3   32.97   6.387   30.038
  肺，大细胞癌，原发性   7   50.102   13.56   51.152
  肺，神经内分泌癌(非-小细胞类型)，原发性   3   39.58   22.283   32.609
  肺，正常   126   30.627   18.138   27.496
  肺，小细胞癌，原发性   3   207.21   116.1   172.329
  肺，鳞状细胞癌，原发性   39   44.442   20.418   38.266
  口腔，鳞状细胞癌，原发性   3   50.591   48.384   22.788
  卵巢，腺癌，透明细胞型，原发性   6   52.468   11.372   50.238
  卵巢，腺癌，子宫内膜样型，原发性   22   63.741   28.237   56.181
  卵巢，腺癌，***状浆液型，原发性   36   70.085   42.998   53.931
  卵巢，颗粒细胞瘤，原发性   3   66.06   17.895   58.1
  卵巢，粘液性囊腺癌，原发性   7   59.345   17.46   58.75
  卵巢，Mullertian混合瘤，原发性   5   51.93   11.264   55.106
  卵巢，正常   89   29.295   13.071   27.128
  胰腺，腺癌，原发性   23   31.801   18.707   28.935
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  胰腺，胰岛细胞瘤，恶性，原发性   7   32.128   14.69   25.704
  胰腺，正常   46   20.131   10.056   19.465
  ***，腺癌，原发性   86   44.128   22.422   39.503
  ***，正常   57   32.561   9.798   31.657
  直肠，腺癌(不包括粘液型)，原发性   29   79.861   39.471   72.342
  直肠，腺癌，粘液型，原发性   3   65.662   30.635   69.424
  直肠，正常   44   48.55   17.727   45.586
  皮肤，基底细胞癌，原发性   4   71.724   31.055   69.857
  皮肤，恶性黑色素瘤，原发性   7   76.207   40.33   63.72
  皮肤，正常   61   34.889   12.719   32.547
  皮肤，鳞状细胞癌，原发性   4   59.489   33.534   48.304
  小肠，胃肠道间质瘤(GIST)，原发性   4   35.594   9.378   34.778
  小肠，正常   97   73.068   29.842   71.135
  胃，腺癌(排除印指环细胞类型)，原发性   27   61.852   33.329   51.711
  胃，腺癌，印指环细胞类型，原发性   9   58.447   26.841   54.011
  胃，胃肠道间质瘤(GIST)，原发性   9   45.187   44.147   27.267
  胃，正常   52   35.652   22.821   31.295
  甲状腺，滤泡性癌，原发性   3   35.569   12.886   29.585
  甲状腺，正常   24   32.666   11.093   32.857
  甲状腺，***状癌，原发性；所有变种   29   37.14   14.107   34.082
  膀胱，正常   9   22.458   7.004   21.109
  膀胱，移行细胞癌，原发性   4   89.141   107.591   38.967
  子宫颈，腺癌，原发性   3   30.539   8.38   35.371
  子宫颈，正常   115   31.69   19.096   28.354
  外阴，正常   4   37.254   7.095   35.127
  外阴，鳞状细胞癌，原发性   5   65.844   39.414   55.885
NFκB
NFκB已经在很多细胞类型(其表达细胞因子、炎症趋化因子、生长因子、细胞粘附分子和一些关于健康的急性期蛋白)中检测到，以及在很多疾病状态中检测到。NFκB被广泛的多种刺激物活化，例如细胞因子、不含氧化物的游离基(oxidant-free radicals)、吸入的颗粒、紫外线照射，以及细菌或病毒产物。细胞核因子-κB(NF-κB)是由几种蛋白形成的二聚体家族的通用名称：NF-κB1(也称为p50/p105)、NF-κB2(也称为p52/p100)、REL、RELA(也称为p65/NF-κB3)和RELB。这些不同的异二聚体结合至特定的启动子以引发大范围基因的转录，其影响炎性应答以及细胞死亡和存活以及组织修复。NF-κB在细胞核中具有活性的，且由κB的抑制剂(IκB)在细胞质中通过其隔离而受到抑制。IκB结合至NF-κB，且对于NF-κB在细胞质中的维持是重要的。一旦NF-κB从IκB被释放，其变得有活性(FIG.1)。IκB是几种良好表征的活化IκB酶(IKK)的激酶级联的靶点。IKKα和IKKβ亚单元优先地形成异二聚体，且两者均直接磷酰化IκB，这导致其通过蛋白体的泛素化和降解。IKK亚单元IKKγ具有结构和调节功能，且认为其响应于细胞活化信号介导与上游激酶的相互作用。生长因子、细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤-坏死因子(TNF)、激素和其他信号通过IκB的磷酰化活化NF-κB。
重要的证明表明NF-κB调节肿瘤形成和肿瘤进展。两只炎症-相关的癌症的小鼠模型进一步支持了NF-κB活性和癌症形成及进展之间存在联系。例如，在Mdr2-剔除小鼠的研究中，其自动形成了称为胆小管性肝炎的炎性病症，表明这些小鼠形成肝细胞癌。肝细胞的存活以及它们向恶性肿瘤的进展由NF-κB7调节。此外，在结肠炎-相关的癌症的小鼠模型中，肠上皮细胞中IKKβ的缺失致使肿瘤发病率显著降低。所有的这些结果表明NF-κB活化，其通过见于基于炎性的疾病，与癌症的发病率增加有关。
尽管化学治疗剂已经成功用于治疗多种不同类型癌症患者，但是出现对于化疗的细胞毒效应的抵抗是对有效癌症治疗的较大的妨碍。大多数的化疗药物通过肿瘤-抑制蛋白p53的活化而引起细胞-死亡程序。然而，NF-κB也响应于使用细胞毒药物治疗而被活化，如紫杉烷、长春花生物碱和拓扑异构酶抑制剂。该NF-κB通路在很多方面影响细胞生长和凋亡。例如，在HeLa细胞中，拓扑异构酶I抑制剂SN38(7-乙基-10-羟基喜树碱)，其为伊立替康的活性代谢物，和拓扑异构酶II抑制剂多柔比星，两者均诱导NF-κB核转运，并且NF-κB的活化直接通过IKK复合物的动员和刺激靶向基因，而不是通过NF-κB激活剂如细胞因子的继发产生，使得细胞存活。
卵巢癌、结肠直肠癌和胰腺癌的体内模型已经表明NF-kB抑制增加抗癌药物的效力(Mabuchi等人，2004，J.Biol.Chem.279：23477-23485；Cusack等人，2001，Cancer Res.61：3535-3540；Shah等人，2001，J.Cell Biochem.82：110-122；Bold等人，2001，J.Surg.Res.100：11-17)。认为NF-κB抑制防止肿瘤抵抗化学治疗剂。因此，NF-κB抑制剂的开发能够增加很多抗癌药物的效力。
进来的研究表明由聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)催化的蛋白结合的ADP-核糖聚合物的合成调节NF-κB-依赖性通路。NF-κB-p50DNA结合是蛋白-聚(ADP-核糖基)-化依赖性的。免疫共沉淀法和免疫印迹分析揭示PARP-1以高特异性与NF-κB-p50物理地相互作用(Chang WJ，Alvarez-Gonzalez R.，J Biol.Chem.2001 Dec 14；276(50)：47664-70。该NF-κB的序列-特异性结合通过聚(ADP-核糖)聚合酶1的自动修正反应而被可逆调节)。除了与PARP1直接相互作用外，NF-κB通路在几种肿瘤类型中被共同被调节，其中也观察到PARP1上调(参见表I-XVIII)。此外，NFκB是一种遍在转录因子，并促进150种基因的转录(Mori等人，2002，Blood 100：1828-1834；Mori等人，1999，Blood 93：2360-2368)。NF-κB分子通路包含几种关键的细胞蛋白(涉及于炎症、凋亡、细胞增殖和分化的调节)，如IRAK1、Bcl-2(Yang等人，2006，Clin Cancer Res.12：950-60)、Bcl-6(Li等人，2005，JImmunol.174(1)：205-14)、VEGF(Tong等人，2006，Respir Res.2：7：37)、Aurora激酶和VAV3癌基因。
相应地，一个实施方案为易受PARP和NFKB调节剂组合影响的疾病的治疗。此外，NFKB相关的基因，IRAK1、Bcl-2、Bcl-6、Aurora激酶、VAV3癌基因和其他NFKB通路中共同被调节的基因，也包括在本文中。
内皮细胞因子/VEGF
内皮细胞提供营养物和氧以及除去分解代谢物，并产生多个生长因子，其促进肿瘤生长、侵入和存活。因此，血管发生对于正在生长的肿瘤和肿瘤细胞提供灌注作用和旁泌作用，且内皮细胞可驱动各自以扩增该恶性表型。卵巢癌是癌症发病率和死亡率的主要原因，尽管现代外科和化疗控制取得了进展。控制血管发生的分子通路对卵巢癌的发病机制是关键的，且已经表明具有预后显著性。涉及与调节血管发生的分子通路的理解导致鉴定了很多用于抗血管生成治疗的靶点。抗血管生成剂目前处于临床实验中，一些已经被批准或者正在批准授权临床用于癌症和其他血管发生依赖性疾病的治疗中。血管发生的一个靶点为VEGF及其受体。VEGF，起初由于其增加血管通透性称为VPF，刺激内皮细胞的增殖和迁移，并在血管生成(vasculogenesis)、血管发生(angiogenesis)，和内皮完整性和存活中起着关键的作用。VEGF在其他生物学信号传导功能中起着重要的作用，包括肿瘤细胞存活和运动性、血细胞生成、免疫功能、肝完整性，和神经***功能。VEGF的多重功能通过几种不同的受体，包括酪氨酸激酶受体VEGFR1(flt-1)、VEGFR2(KDR、flk-1)，和VEGFR3(flt4)调节，对于各个形式的VEGF具有不同的结合特异性。
在多个肿瘤组织样本中进行实验以确定PARP和VEGF表达是否存在着相互关联。表XXIV显示的为在多个组织中的表达水平。可以看出，VEGF随着PARP1被上调在相同亚型肿瘤中被调节和共同被调节，如乳腺肿瘤、卵巢肿瘤和皮肤肿瘤以及肉瘤。相应地，一个实施方案为易受PARP和VEGF调节剂组合影响的疾病的治疗。此外，VEGF相关的基因，包括VEGF通路中共同被调节的基因，也包括在本文中。
表XXIV：VEGF(血管内皮生长因子)在人原发性肿瘤中的表达，与正常组织相比。
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  肾上腺，肾上腺皮质细胞癌，原发性   3   386.427   220.704   275.803
  肾上腺，正常   13   534.83   424.117   485.418
  骨，骨巨细胞瘤，原发性   10   325.043   304.973   215.554
  骨，正常   8   195.529   73.331   187.259
  骨，骨肉瘤，原发性   4   602.198   578.869   452.353
  乳腺，乳腺管及乳小叶混合型浸润性癌瘤，原发性   8   191.214   66.208   171.42
  乳腺，浸润性导管癌，原发性   169   307.37   185.757   255.532
  乳腺，浸润性小叶癌，原发性   17   305.927   201.926   241.604
  乳腺，导管内癌   3   252.557   113.835   305.515
  乳腺，粘液癌，原发性   4   207.89   79.708   202.417
  乳腺，正常   68   225.756   177.612   190.945
  乳腺，叶状肿瘤(叶状囊性肉瘤)，原发性   5   379.044   247.428   340.865
  结肠，腺癌(不包括粘液型)，原发性   77   403.428   291.03   331.978
  结肠，腺癌，粘液型，原发性   7   343.139   227.791   363.118
  结肠，正常   180   193.049   123.726   162.853
  子宫内膜，腺癌，子宫内膜样型，原发性   50   429.783   250.521   368.132
  子宫内膜，Mullertian混合瘤，原发性   7   376.359   163.596   382.885
  子宫内膜，正常   23   575.093   382.852   476.946
  食管，腺癌，原发性   3   464.866   319.11   455.746
  食管，正常   22   294.149   150.077   282.678
  肾，癌瘤，嫌色细胞型，原发性   3   455.21   63.48   467.21
  肾，正常   81   494.861   235.446   464.756
  肾，肾细胞癌，透明细胞型，原发性   45   2068.059   1272.634   2000.188
  肾，肾细胞癌，非-透明细胞型，原发性   15   937.413   931.299   654.782
  肾，移行细胞癌，原发性   4   975.47   808.737   754.803
  肾，维尔姆斯氏肿瘤，原发性   8   239.096   134.285   190.813
  喉，正常   4   256.177   200.315   177.084
  喉，鳞状细胞癌，原发性   4   253.816   104.837   217.95
  肝，肝细胞癌   16   471.428   322.779   382.127
  肝，正常   42   498.101   210.551   497.388
  肺，腺癌，原发性   46   565.451   310.102   490.923
  肺，腺鳞癌，原发性   3   579.793   730.484   222.619
 样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
 肺，大细胞癌，原发性   7   514.945   302.189   452.012
 肺，神经内分泌癌(非-小细胞类型)，原发性   3   180.059   54.684   189.478
 肺，正常   126   473.02   210.329   446.044
 肺，小细胞癌，原发性   3   341.097   216.97   383.485
 肺，鳞状细胞癌，原发性   39   426.689   273.396   389.508
 口腔，鳞状细胞癌，原发性   3   336.828   172.021   272.722
 卵巢，腺癌，透明细胞型，原发性   6   189.693   85.656   161.422
 卵巢，腺癌，子宫内膜样型，原发性   22   475.62   316.071   419.278
 卵巢，腺癌，***状浆液型，原发性   36   529.555   283.552   476.174
 卵巢，颗粒细胞瘤，原发性   3   235.513   64.065   228.599
 卵巢，粘液性囊腺癌，原发性   7   282.313   120.574   298.024
 卵巢，Mullertian混合瘤，原发性   5   421.141   195.681   308.7
 卵巢，正常   89   100.699   72.854   86.687
 胰腺，腺癌，原发性   23   524.075   227.812   478.653
 胰腺，胰岛细胞瘤，恶性，原发性   7   639.243   499.434   530.466
 胰腺，正常   46   407.617   115.931   425.551
 ***，腺癌，原发性   86   547.601   377.291   460.667
 ***，正常   57   805.882   540.435   715.723
 直肠，腺癌(不包括粘液型)，原发性   29   371.234   162.844   344.84
 直肠，腺癌，粘液型，原发性   3   262.932   88.046   215.869
 直肠，正常   44   182.564   103.8   164.297
 皮肤，基底细胞癌，原发性   4   300.302   270.286   240.215
 皮肤，恶性黑色素瘤，原发性   7   127.179   84.561   97.95
 皮肤，正常   61   123.011   59.089   119.897
 皮肤，鳞状细胞癌，原发性   4   212.813   94.938   192.998
 小肠，胃肠道间质瘤(GIST)，原发性   4   265.372   271.901   203.655
 小肠，正常   97   257.186   170.574   215.101
 胃，腺癌(排除印指环细胞类型)，原发性   27   413.359   296.365   317.794
 胃，腺癌，印指环细胞类型，原发性   9   288.769   80.831   288.931
 胃，胃肠道间质瘤(GIsT)，原发性   9   242.777   381.025   102.627
 胃，正常   52   362.303   159.695   328.802
 甲状腺，滤泡性癌，原发性   3   841.322   697.265   925.178
 甲状腺，正常   24   1134.377   286.605   1134.341
 甲状腺，***状癌，原发性；所有变种   29   836.596   350.532   873.247
 膀胱，正常   9   262.966   166.1   173.303
 膀胱，移行细胞癌，原发性   4   719.789   248.426   735.062
 子宫颈，腺癌，原发性   3   428.006   164.593   467.605
 子宫颈，正常   115   259.71   271.623   197.708
 外阴，正常   4   203.085   146.444   154.186
 外阴，鳞状细胞癌，原发性   5   329.278   108.746   291.862
基质金属蛋白酶家族
基质金属蛋白酶-9(基质金属肽酶-9；MMP9)，也已知为92-kD明胶酶或V型胶原酶，为一种92-kD IV型胶原酶，其降解细胞外基质中的胶原。MMP9表达在使得血管发生和通过不同类型垂体瘤侵入中起作用，其中MMP9表达存在于一些侵入性和复发性垂体腺瘤以及存在于大多数垂体癌瘤中。此外，与非侵袭性巨泌乳素瘤相比，侵袭性巨泌乳素瘤更加显著地可能表达MMP9。侵袭性巨泌乳素瘤显示较高的-密度MMP9染色，与非侵袭性肿瘤和正常垂体腺相比，或在不同尺寸的催乳素瘤之间。MMP9表达也与攻击性肿瘤行为相关。MMP-9还属于转录因子核-因子κB(NF-κB)(其为很多高度恶性肿瘤的标志)的分子网络(St-Pierre等人，2004，Expert Opin.Therp.Targets 8：473-489)。
MMP9的浓度在哮喘性患者的支气管肺泡灌洗液(BAL)、痰、支气管，和血清中也增加，与正常个体相比。利用自变应性患者的用于BAL的片段支气管激发试验(SBP)和ELISA分析(Kelly等人，2000，Am.J.Resp.Crit.CareMed.162：1157-1161)，在抗原-激发的患者中检测到MMP9增加，与盐水-激发的患者相比。同一研究还总结到MMP9可不仅归因于炎症而且可归因于哮喘中的最终气道重塑。
MMP9表达和肿瘤复发和肿瘤侵入之间的联系，以及其与血管发生的关联性，表明施用MMP9抑制剂为潜在的治疗策略。MMP-9在癌症和多种炎性病症中的过表达指出了控制其表达作为用于最终合理的治疗干预的潜在靶点的分子机制。
在多个肿瘤组织样本中进行实验以确定PARP和MMP9表达是否存在着相互关联。表XXV显示的为在多个组织中的表达水平。可以看出，MMP9随着PARP1被上调在相同亚型的肿瘤中被调节和共同被调节，如乳腺、子宫内膜、肺、卵巢和皮肤肿瘤和肉瘤。相应地，一个实施方案为易受PARP和MMP9调节剂组合影响的疾病的治疗。此外，MMP9相关的基因，包括MMP9通路中共同被调节的基因，也包括在本文中。
表XXV：MMP9(基质金属蛋白酶9；基质金属肽酶9；明胶酶B，92kDa明胶酶，92kDa IV型胶原酶)在人原发性肿瘤中的表达，与正常组织相比。
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  肾上腺，肾上腺皮质细胞癌，原发性   3   309.003   363.776   111.922
  肾上腺，正常   13   252.092   641.203   78.986
  骨，骨巨细胞瘤，原发性   10   8416.738   2667.464   7897.901
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  骨，正常   8   2879.804   1459.135   3104.17
  骨，骨肉瘤，原发性   4   4257.056   4017.873   3840.443
  乳腺，乳腺管及乳小叶混合型浸润性癌瘤，原发性   8   365.875   238.051   297.772
  乳腺，浸润性导管癌，原发性   169   458.281   676.915   312.815
  乳腺，浸润性小叶癌，原发性   17   242.394   186.712   184.418
  乳腺，导管内癌   3   174.671   131.922   118.519
  乳腺，粘液癌，原发性   4   554.482   474.424   531.033
  乳腺，正常   68   212.419   532.284   109.432
  乳腺，叶状肿瘤(叶状囊性肉瘤)，原发性   5   152.665   73.258   173.198
  结肠，腺癌(不包括粘液型)，原发性   77   281.312   182.492   243.195
  结肠，腺癌，粘液型，原发性   7   506.083   504.14   208.984
  结肠，正常   180   146.424   76.77   125.097
  子宫内膜，腺癌，子宫内膜样型，原发性   50   280.906   226.62   184.995
  子宫内膜，Mullertian混合瘤，原发性   7   2130.553   4421.419   152.861
  子宫内膜，正常   23   74.372   81.725   52.858
  食管，腺癌，原发性   3   162.76   119.022   126.363
  食管，正常   22   99.099   43.267   87.497
  肾，癌瘤，嫌色细胞型，原发性   3   74.455   12.548   74.468
  肾，正常   81   65.316   29.326   53.621
  肾，肾细胞癌，透明细胞型，原发性   45   207.592   264.124   118.489
  肾，肾细胞癌，非-透明细胞型，原发性   15   132.558   168.005   83.409
  肾，移行细胞癌，原发性   4   111.546   77.957   85.9
  肾，维尔姆斯氏肿瘤，原发性   8   100.97   58.478   88.166
  喉，正常   4   162.638   197.338   77.062
  喉，鳞状细胞癌，原发性   4   675.211   526.673   461.672
  肝，肝细胞癌   16   182.726   121.648   140.502
  肝，正常   42   91.165   56.079   78.537
  肺，腺癌，原发性   46   382.767   295.098   269.92
  肺，腺鳞癌，原发性   3   157.601   24.124   169.713
  肺，大细胞癌，原发性   7   513.391   243.603   389.392
  肺，神经内分泌癌(非-小细胞类型)，原发性   3   169.638   135.354   144.106
  肺，正常   126   199.713   537.561   113.429
  肺，小细胞癌，原发性   3   116.438   20.137   123.616
  肺，鳞状细胞癌，原发性   39   458.118   327.988   389.82
  口腔，鳞状细胞癌，原发性   3   888.299   613.909   784.061
  卵巢，腺癌，透明细胞型，原发性   6   84.894   28.076   97
  卵巢，腺癌，子宫内膜样型，原发性   22   240.36   248.189   132.824
  卵巢，腺癌，***状浆液型，原发性   36   306.398   377.337   200.176
  卵巢，颗粒细胞瘤，原发性   3   54.976   11.932   60.659
  卵巢，粘液性囊腺癌，原发性   7   141.805   147.638   75.617
  卵巢，Mullertian混合瘤，原发性   5   173.381   132.143   87.017
  卵巢，正常   89   79.258   34.05   74.142
  胰腺，腺癌，原发性   23   771.454   2575.291   170.842
  胰腺，胰岛细胞瘤，恶性，原发性   7   94.33   64.615   78.529
  胰腺，正常   46   114.647   45.476   107.669
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  ***，腺癌，原发性   86   97.399   54.502   89.814
  ***，正常   57   88.492   62.469   76.093
  直肠，腺癌(不包括粘液型)，原发性   29   263.49   137.758   225.801
  直肠，腺癌，粘液型，原发性   3   243.039   77.917   261.742
  直肠，正常   44   138.354   57.909   134.267
  皮肤，基底细胞癌，原发性   4   310.963   41.044   316.027
  皮肤，恶性黑色素瘤，原发性   7   438.656   524.74   226.982
  皮肤，正常   61   178.343   140.519   131.711
  皮肤，鳞状细胞癌，原发性   4   623.436   372.054   519.425
  小肠，胃肠道间质瘤(GIST)，原发性   4   123.403   136.145   71.538
  小肠，正常   97   159.231   138.833   115.218
  胃，腺癌(排除印指环细胞类型)，原发性   27   278.681   198.698   199.374
  胃，腺癌，印指环细胞类型，原发性   9   248.745   135.248   190.314
  胃，胃肠道间质瘤(GIST)，原发性   9   92.783   24.101   86.242
  胃，正常   52   111.717   50.627   99.757
  甲状腺，滤泡性癌，原发性   3   107.466   29.565   123.712
  甲状腺，正常   24   109.347   67.108   93.531
  甲状腺，***状癌，原发性；所有变种   29   219.295   167.203   143.996
  膀胱，正常   9   96.898   51.823   93.024
  膀胱，移行细胞癌，原发性   4   318.932   441.905   120.076
  子宫颈，腺癌，原发性   3   98.137   20.265   93.975
  子宫颈，正常   115   118.874   156.193   81.22
  外阴，正常   4   174.167   131.037   134.115
  外阴，鳞状细胞癌，原发性   5   361.991   143.537   284.436
血管内皮生长因子受体(VEGFR)
如上所讨论，控制血管发生的分子通路对于癌症(包括卵巢癌)的发病机制是至关重要的，且已经显示出其具有预后意义。对于涉及于调节血管发生的分子通路的理解已经使得鉴定出了很多用于抗血管生成疗法的靶点。抗血管生成剂当前用于临床试验中，且一些已经被批准或正在批准临床用于在治疗癌症和其他血管发生依赖性疾病中。血管发生的最丰富靶点中的一个为VEGF及其受体。VEGF的多重功能通过几种不同受体调节，包括酪氨酸激酶受体VEGFR1(flt-1)、VEGFR2(KDR、flk-1)，和VEGFR3(flt4)，其具有对各种形式的VEGF具有不同的结合特异性。
在多个肿瘤组织样本中进行实验以确定PARP和VEGFR表达之间是否存在着相互关联。表XXVI显示的为在多个组织中的表达水平。可以看出，VEGFR随着PARP1被上调在相同亚型肿瘤中被调节和共同被调节，如乳腺、卵巢和皮肤肿瘤以及肉瘤。相应地，一个实施方案为易受PARP和VEGFR调节剂组合影响的疾病的治疗。此外，VEGFR相关的基因，包括在VEGFR通路中共同被调节的基因，也包括在本文中。
表XXVI：VEGFR(血管内皮生长因子受体；fms-相关的酪氨酸激酶1；血管通透性因子受体)在人原发性肿瘤中的表达，与正常组织相比。
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  肾上腺，肾上腺皮质细胞癌，原发性   3   164.936   4.48   166.572
  肾上腺，正常   13   152.418   86.102   125.14
  骨，骨巨细胞瘤，原发性   10   208.978   82.892   212.244
  骨，正常   8   124.117   48.471   120.579
  骨，骨肉瘤，原发性   4   172.903   40.099   187.677
  乳腺，乳腺管及乳小叶混合型浸润性癌瘤，原发性   8   108.947   17.335   108.756
  乳腺，浸润性导管癌，原发性   169   139.716   54.83   131.223
  乳腺，浸润性小叶癌，原发性   17   140.044   71.903   132.439
  乳腺，导管内癌   3   127.712   66.629   138.567
  乳腺，粘液癌，原发性   4   177.408   128.251   162.643
  乳腺，正常   68   144.957   49.448   139.707
  乳腺，叶状肿瘤(叶状囊性肉瘤)，原发性   5   194.148   80.426   143.412
  结肠，腺癌(不包括粘液型)，原发性   77   147.279   80.655   130.934
  结肠，腺癌，粘液型，原发性   7   129.576   76.123   117.097
  结肠，正常   180   109.609   50.48   107.287
  子宫内膜，腺癌，子宫内膜样型，原发性   50   162   71.111   142.101
  子宫内膜，Mullertian混合瘤，原发性   7   155.66   62.996   134.38
  子宫内膜，正常   23   154.482   60.008   158.068
  食管，腺癌，原发性   3   158.602   117.853   104.145
  食管，正常   22   140.646   63.48   119.305
  肾，癌瘤，嫌色细胞型，原发性   3   141.386   41.858   148.401
  肾，正常   81   179.173   82.344   166.604
  肾，肾细胞癌，透明细胞型，原发性   45   763.988   488.604   817.291
  肾，肾细胞癌，非-透明细胞型，原发性   15   315.641   258.129   239.351
  肾，移行细胞癌，原发性   4   137.1   70.462   139.443
  肾，维尔姆斯氏肿瘤，原发性   8   133.696   41.772   119.966
  喉，正常   4   134.412   62.546   118.376
  喉，鳞状细胞癌，原发性   4   161.819   39.718   177.312
  肝，肝细胞癌   16   211.309   113.676   202.537
  肝，正常   42   163.819   194.899   118.909
  肺，腺癌，原发性   46   190.999   63.168   186.342
  肺，腺鳞癌，原发性   3   118.837   36.286   125.858
  肺，大细胞癌，原发性   7   225.434   125.006   208.652
肺，神经内分泌癌(非-小细胞类型)，原发性 3 128.331 15.91 132.63
  肺，正常   126   206.081   103.97   186.79
  肺，小细胞癌，原发性   3   129.72   27.533   139.847
  肺，鳞状细胞癌，原发性   39   203.882   76.374   193.402
  口腔，鳞状细胞癌，原发性   3   187.011   56.588   217.093
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  卵巢，腺癌，透明细胞型，原发性   6   117.336   30.027   124.267
  卵巢，腺癌，子宫内膜样型，原发性   22   141.227   70.984   120.492
  卵巢，腺癌，***状浆液型，原发性   36   127.796   60.599   120.385
  卵巢，颗粒细胞瘤，原发性   3   100.205   32.533   81.852
  卵巢，粘液性囊腺癌，原发性   7   130.879   33.579   146.784
  卵巢，Mullertian混合瘤，原发性   5   157.225   75.293   164.511
  卵巢，正常   89   92.269   45.755   84.056
  胰腺，腺癌，原发性   23   231.983   77.716   221.626
  胰腺，胰岛细胞瘤，恶性，原发性   7   250.136   96.966   195.835
  胰腺，正常   46   143.642   55.219   132.551
  ***，腺癌，原发性   86   129.853   91.797   108.61
  ***，正常   57   167.226   71.922   169.295
  直肠，腺癌(不包括粘液型)，原发性   29   139.189   56.884   124.772
  直肠，腺癌，粘液型，原发性   3   89.556   31.809   72.237
  直肠，正常   44   117.38   49.095   109.924
  皮肤，基底细胞癌，原发性   4   133.536   71.765   126.292
  皮肤，恶性黑色素瘤，原发性   7   105.148   56.109   75.886
  皮肤，正常   61   127.806   44.362   118.749
  皮肤，鳞状细胞癌，原发性   4   173.046   30.208   174.057
  小肠，胃肠道间质瘤(GIST)，原发性   4   212.338   88.898   177.183
  小肠，正常   97   120.66   42.031   112.947
  胃，腺癌(排除印指环细胞类型)，原发性   27   151.819   53.342   138.801
  胃，腺癌，印指环细胞类型，原发性   9   181.654   47.637   181.526
  胃，胃肠道间质瘤(GIST)，原发性   9   155.728   107.806   113.455
  胃，正常   52   135.918   42.117   139.831
  甲状腺，滤泡性癌，原发性   3   222.44   128.368   277.516
  甲状腺，正常   24   372.974   102.414   337.823
  甲状腺，***状癌，原发性；所有变种   29   297.717   136.673   247.497
  膀胱，正常   9   190.26   93.234   152.274
  膀胱，移行细胞癌，原发性   4   273.824   262.168   161.156
  子宫颈，腺癌，原发性   3   160.544   59.888   128.978
  子宫颈，正常   115   183.173   96.843   170.376
  外阴，正常   4   190.585   45.15   188.274
  外阴，鳞状细胞癌，原发性   5   220.708   42.917   234.018
血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)
如上所讨论，VEGFR的酪氨酸激酶受体家族(其在血管发生中起作用)对于抗癌治疗药的开发为潜在靶点。因此进行实验以确定多种肿瘤组织样本中PARP和VEGFR2表达之间存在的相互关系。表XXVII显示了在多种组织中的表达水平。可以看出，VEGFR2随着PARP1被上调在相同亚型的肿瘤被上调和共同被调节，例如乳腺的肿瘤，卵巢的肿瘤，和皮肤瘤和肉瘤。因此，一个实施方案为易受PARP和VEGFR调节剂影响的疾病的治疗。此外，VEGFR2相关的基因，包括在VEGFR2通路中共同被调节的基因，也包括在本文中。
表XXVII：与正常组织相比，VEGFR2(血管内皮生长因子受体2，激酶***域受体(III型受体酪氨酸激酶))于人原发性肿瘤中的表达。
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  肾上腺，肾上腺皮质细胞癌，原发性   3   54.418   16.608   54.696
  肾上腺，正常   13   111.67   121.562   66.839
  骨，骨巨细胞瘤，原发性   10   54.808   21.963   52.183
  骨，正常   8   72.551   29.122   64.245
  骨，骨肉瘤，原发性   4   55.346   17.552   55.116
  乳腺，乳腺管及乳小叶混合型浸润性癌瘤，原发性   8   38.151   9.897   40.119
  乳腺，浸润性导管癌，原发性   169   45.243   17.55   44.149
  乳腺，浸润性小叶癌，原发性   17   57.124   23.57   52.747
  乳腺，导管内癌   3   55.079   16.518   61.707
  乳腺，粘液癌，原发性   4   49.099   33.814   40.821
  乳腺，正常   68   72.812   29.255   66.472
  乳腺，叶状肿瘤(叶状囊性肉瘤)，原发性   5   88.855   36.644   73.775
  结肠，腺癌(不包括粘液型)，原发性   77   33.293   16.994   30.262
  结肠，腺癌，粘液型，原发性   7   33.315   8.847   32.644
  结肠，正常   180   31.22   15.867   27.868
  子宫内膜，腺癌，子宫内膜样型，原发性   50   42.819   27.836   36.227
  子宫内膜，Mullertian混合瘤，原发性   7   35.176   14.565   30.606
  子宫内膜，正常   23   118.847   90.297   105.117
  食管，腺癌，原发性   3   36.744   14.795   33.667
  食管，正常   22   34.456   10.861   33.479
  肾，癌瘤，嫌色细胞型，原发性   3   45.755   28.875   32.784
  肾，正常   81   78.391   29.358   75.001
  肾，肾细胞癌，透明细胞型，原发性   45   178.44   145.319   142.553
  肾，肾细胞癌，非-透明细胞型，原发性   15   102.066   105.1   56.906
  肾，移行细胞癌，原发性   4   28.451   12.694   24.175
  肾，维尔姆斯氏肿瘤，原发性   8   49.808   24.211   51.614
  喉，正常   4   49.429   6.255   51.377
  喉，鳞状细胞癌，原发性   4   44.504   20.342   35.819
  肝，肝细胞癌   16   67.244   28.225   68.843
  肝，正常   42   87.754   40.675   84.103
  肺，腺癌，原发性   46   61.276   31.117   51.565
  肺，腺鳞癌，原发性   3   56.68   35.265   43.723
  肺，大细胞癌，原发性   7   40.867   38.503   29.793
  肺，神经内分泌癌(非-小细胞类型)，原发性   3   53.965   39.357   40.297
  肺，正常   126   111.651   47.136   107.643
  肺，小细胞癌，原发性   3   22.696   9.35   24.654
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  肺，鳞状细胞癌，原发性   39   37.921   16.918   35.459
  口腔，鳞状细胞癌，原发性   3   27.326   5.753   24.035
  卵巢，腺癌，透明细胞型，原发性   6   35.485   19.253   30.079
  卵巢，腺癌，子宫内膜样型，原发性   22   32.288   14.611   29.366
  卵巢，腺癌，***状浆液型，原发性   36   29.226   11.714   25.12
  卵巢，颗粒细胞瘤，原发性   3   38.018   6.286   34.969
  卵巢，粘液性囊腺癌，原发性   7   34.894   7.065   34.569
  卵巢，Mullertian混合瘤，原发性   5   19.053   7.903   16.049
  卵巢，正常   89   44.58   15.589   43.665
  胰腺，腺癌，原发性   23   40.994   16.987   38.622
  胰腺，胰岛细胞瘤，恶性，原发性   7   76.18   45.816   68.714
  胰腺，正常   46   43.239   15.192   40.642
  ***，腺癌，原发性   86   37.848   16.065   32.759
  ***，正常   57   52.378   22.855   50.076
  直肠，腺癌(不包括粘液型)，原发性   29   35.377   12.352   35.386
  直肠，腺癌，粘液型，原发性   3   28.283   11.811   21.766
  直肠，正常   44   28.944   14.854   25.861
  皮肤，基底细胞癌，原发性   4   42.488   20.683   43.236
  皮肤，恶性黑色素瘤，原发性   7   39.168   10.039   40.545
  皮肤，正常   61   59.014   24.546   54.485
  皮肤，鳞状细胞癌，原发性   4   50.418   15.958   54.986
  小肠，胃肠道间质瘤(GIST)，原发性   4   31.127   12.326   31.387
  小肠，正常   97   31.744   15.843   28.931
  胃，腺癌(排除印指环细胞类型)，原发性   27   39.251   18.89   36.631
  胃，腺癌，印指环细胞类型，原发性   9   33.975   12.855   29.06
  胃，胃肠道间质瘤(GIsT)，原发性   9   70.241   131.243   23.443
  胃，正常   52   38.534   13.998   35.883
  甲状腺，滤泡性癌，原发性   3   56.578   7.441   54.753
  甲状腺，正常   24   137.266   40.699   137.41
  甲状腺，***状癌，原发性；所有变种   29   95.774   49.594   87
  膀胱，正常   9   51.661   30.22   36.98
  膀胱，移行细胞癌，原发性   4   38.644   12.864   33.928
  子宫颈，腺癌，原发性   3   59.629   5.755   59.743
  子宫颈，正常   115   82.943   40.489   75.229
  外阴，正常   4   55.41   9.211   53.173
  外阴，鳞状细胞癌，原发性   5   53.617   25.435   47.715
白细胞介素1受体相关的激酶1(IRAK1)
白细胞介素-1是一种促炎细胞因子，其作用在于对感染、损伤和免疫攻击产生全身和局部响应。IL1(主要由诱导的巨噬细胞和单核细胞产生)参与淋巴细胞活化、发热、白细胞运输、急性期应答，和软骨重塑。IL1的生物学活性受其位于应答细胞的血浆膜上的I型受体介导。IL1结合至其受体引发了细胞核因子κ-B(一个相关的转录因子的家族，其调节带有同源DNA结合位点的基因的表达)的活化。NF-κ-B通过抑制性κ-B蛋白保持于大多数细胞的细胞质中。该抑制性蛋白响应于多种细胞外刺激物(包括IL1)而降解，释放NF-κ-B至进入核(在其中其活化大量的基因)。白细胞介素-1受体活化的激酶(IRAKs)是IL-1受体的信号传导通路中的关键的调节子。IRAK1是NF-κB活化的关键机制，正如在使用Irak-缺陷小鼠(其显示减小的NFKB活化)的实验中所发现的那样。
在多个肿瘤组织样本中进行实验以确定PARP和IRAK1表达之间是否存在着相互关联。表XXVIII显示的为在多个组织中的表达水平。可以看出，IRAK1随着PARP1被上调在相同亚型肿瘤中被调节和共同被调节，如乳腺、子宫内膜、卵巢和肺肿瘤和肉瘤。相应地，一个实施方案为易受PARP和IRAK1调节剂组合影响的疾病的治疗。此外，IRAK1相关的基因，包括在VEGFR通路中共同被调节的基因，也包括在本文中。
表XXVIII：与正常组织相比，IRAK1(白细胞介素1受体相关的激酶1)在人原发性肿瘤中的表达。
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  肾上腺，肾上腺皮质细胞癌，原发性   3   673.561   474.546   500.804
  肾上腺，正常   13   459.673   151.366   454.364
  骨，骨巨细胞瘤，原发性   10   391.207   133.291   371.409
  骨，正常   8   397.607   117.151   372.114
  骨，骨肉瘤，原发性   4   479.645   49.624   465.032
  乳腺，乳腺管及乳小叶混合型浸润性癌瘤，原发性   8   636.321   642.372   413.28
  乳腺，浸润性导管癌，原发性   169   456.616   211.377   401.965
  乳腺，浸润性小叶癌，原发性   17   350.163   151.82   314.908
  乳腺，导管内癌   3   245.276   70.2   209.671
  乳腺，粘液癌，原发性   4   335.537   79.055   316.279
  乳腺，正常   68   323.839   107.498   301.842
  乳腺，叶状肿瘤(叶状囊性肉瘤)，原发性   5   292.625   53.779   286.932
  结肠，腺癌(不包括粘液型)，原发性   77   621.857   244.1   569.836
  结肠，腺癌，粘液型，原发性   7   599.666   189.643   504.995
  结肠，正常   180   388.56   124.057   365.397
  子宫内膜，腺癌，子宫内膜样型，原发性   50   326.862   132.076   310.135
  子宫内膜，Mullertian混合瘤，原发性   7   442.289   171.683   475.694
  子宫内膜，正常   23   237.621   106.731   219.986
  食管，腺癌，原发性   3   1091.677   116.454   1149.642
  食管，正常   22   376.737   120.868   360.387
  肾，癌瘤，嫌色细胞型，原发性   3   281.963   27.212   280.497
 样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
 肾，正常   81   302.706   88.382   305.896
 肾，肾细胞癌，透明细胞型，原发性   45   365.557   116.429   348.144
 肾，肾细胞癌，非-透明细胞型，原发性   15   469.698   204.005   385.459
 肾，移行细胞癌，原发性   4   451.774   131.753   493.001
 肾，维尔姆斯氏肿瘤，原发性   8   306.802   105.516   307.513
 喉，正常   4   437.626   182.359   452.501
 喉，鳞状细胞癌，原发性   4   535.586   192.651   499.768
 肝，肝细胞癌   16   398.31   157.464   395.092
 肝，正常   42   177.604   62.495   168.052
 肺，腺癌，原发性   46   573.945   263.63   529.26
 肺，腺鳞癌，原发性   3   422.739   45.237   425.833
 肺，大细胞癌，原发性   7   548.695   222.506   499.715
 肺，神经内分泌癌(非-小细胞类型)，原发性   3   362.296   228.291   283.294
 肺，正常   126   299.378   105.865   281.969
 肺，小细胞癌，原发性   3   302.829   71.079   274.84
 肺，鳞状细胞癌，原发性   39   586.278   231.736   546.641
 口腔，鳞状细胞癌，原发性   3   652.55   484.533   377.583
 卵巢，腺癌，透明细胞型，原发性   6   403.469   165.346   345.298
 卵巢，腺癌，子宫内膜样型，原发性   22   480.493   267.492   420.408
 卵巢，腺癌，***状浆液型，原发性   36   550.768   297.353   518.682
 卵巢，颗粒细胞瘤，原发性   3   204.326   9.245   199.434
 卵巢，粘液性囊腺癌，原发性   7   446.244   157.448   408.978
 卵巢，Mullertian混合瘤，原发性   5   459.58   261.132   387.474
 卵巢，正常   89   193.631   70.936   183.31
 胰腺，腺癌，原发性   23   408.518   108.348   409.698
 胰腺，胰岛细胞瘤，恶性，原发性   7   616.628   260.06   494.256
 胰腺，正常   46   337.27   109.44   306.728
 ***，腺癌，原发性   86   437.337   128.249   424.415
 ***，正常   57   337.15   75.629   324.359
 直肠，腺癌(不包括粘液型)，原发性   29   667.234   209.823   644.219
 直肠，腺癌，粘液型，原发性   3   641.685   183.696   707.031
 直肠，正常   44   376.082   118.912   357.174
 皮肤，基底细胞癌，原发性   4   240.874   35.248   238.726
 皮肤，恶性黑色素瘤，原发性   7   358.732   136.687   357.463
 皮肤，正常   61   405.686   109.659   389.601
 皮肤，鳞状细胞癌，原发性   4   417.131   49.109   410.967
 小肠，胃肠道间质瘤(GIST)，原发性   4   207.223   71.481   192.011
 小肠，正常   97   496.133   169.772   480.523
 胃，腺癌(排除印指环细胞类型)，原发性   27   616.382   262.711   548.388
 胃，腺癌，印指环细胞类型，原发性   9   783.841   628.775   572.466
 胃，胃肠道间质瘤(GIST)，原发性   9   232.296   75.708   242.608
 胃，正常   52   380.597   157.268   340.104
 甲状腺，滤泡性癌，原发性   3   257.712   97.865   292.424
 甲状腺，正常   24   161.685   52.119   146.901
 甲状腺，***状癌，原发性；所有变种   29   197.349   99.501   185.737
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  膀胱，正常   9   235.241   107.541   204.569
  膀胱，移行细胞癌，原发性   4   302.469   150.232   270.951
  子宫颈，腺癌，原发性   3   309.646   106.687   289.85
  子宫颈，正常   115   232.08   96.727   214.625
  外阴，正常   4   328.463   119.872   280.431
  外阴，鳞状细胞癌，原发性   5   363.919   110.84   399.783
V-ErbB2成红细胞白血病病毒癌基因同源体3(ERBB3)
已经表明表皮生长因子受体(EGFR)(一种酪氨酸激酶受体)的表达在肠肿瘤的腺瘤和癌瘤的形成，已经随后起始肿瘤的扩张是必需的(Roberts等人，2002，PNAS，99：1521-1526)。EGFR的过表达也在瘤形成，尤其是上皮来源的肿瘤中起作用(Kari等人，2003，Cancer Res.，63：1-5)。EGFR为ErbB家族受体的一个成员，其包括HER2c/neu、Her2和Her3受体酪氨酸激酶。
一个关键的EGFR通路涉及癌基因ERBB3(也称为HER23)，其为受体酪氨酸激酶的HER-家族的成员，包括HER1/EGFR/c-erbB2、HER4/c-erbB4。该HER-家族共享高度的结构和功能同源性。HER信号传导促进肿瘤形成(主要通过活化PI3K/Akt通路)，且主要通过反式激酶失活成员HER3的磷酰化驱动，表明HER3在肿瘤细胞增殖的调节中功能显著。此外，该HER-家族构成了一个复杂的网络，将多种细胞外配体结合之细胞内信号转导通路，从而造成受体相互作用以及HER-家族成员的交叉活化。例如，HER2/HER3异二聚体的形成在HER(erbB)家族内产生促有丝***和转化受体复合物。
在多个组织样本中进行实验以确定PARP和ERBB3表达之间是否存在着相互关联。表XXIX显示的为在多个组织中的表达水平。可以看出，ERBB3随着PARP1被上调在相同亚型肿瘤中被调节和共同被调节，如乳腺、卵巢和皮肤肿瘤和肉瘤。相应地，一个实施方案为易受PARP和ERBB3调节剂组合影响的疾病的治疗。此外，ERBB3相关的基因，包括在ERBB3通路中共同被调节的基因，也包括在本文中。
表XXIX：与正常组织相比，ERBB3(v-erb-b2成红细胞白血病病毒癌基因同源体3)在人原发性肿瘤中的表达。
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  肾上腺，肾上腺皮质细胞癌，原发性   3   577.882   980.547   14.285
  肾上腺，正常   13   125.524   343.556   18.187
  骨，骨巨细胞瘤，原发性   10   10.336   7.223   9.132
  骨，正常   8   37.284   57.615   14.053
  骨，骨肉瘤，原发性   4   20.579   17.253   18.759
  乳腺，乳腺管及乳小叶混合型浸润性癌瘤，原发性   8   2280.914   1187.289   2134.499
  乳腺，浸润性导管癌，原发性   169   1548.723   857.043   1416.273
  乳腺，浸润性小叶癌，原发性   17   2063.404   1228.354   1905.583
  乳腺，导管内癌   3   2912.882   391.626   2915.354
  乳腺，粘液癌，原发性   4   1540.657   647.821   1335.309
  乳腺，正常   68   1113.455   580.417   1092.339
  乳腺，叶状肿瘤(叶状囊性肉瘤)，原发性   5   537.381   166.451   530.115
  结肠，腺癌(不包括粘液型)，原发性   77   1971.768   746.859   1840.703
  结肠，腺癌，粘液型，原发性   7   1430.242   808.398   1351.427
  结肠，正常   180   1458.433   515.98   1383.82
  子宫内膜，腺癌，子宫内膜样型，原发性   50   758.705   441.307   671.915
  子宫内膜，Mullertian混合瘤，原发性   7   391.366   552.712   92.314
  子宫内膜，正常   23   499.473   409.346   332.495
  食管，腺癌，原发性   3   1853.052   965.33   1968.129
  食管，正常   22   1013.875   393.124   1017.246
  肾，癌瘤，嫌色细胞型，原发性   3   449.46   159.14   375.862
  肾，正常   81   980.48   349.951   991.148
  肾，肾细胞癌，透明细胞型，原发性   45   942.527   714.444   765.094
  肾，肾细胞癌，非-透明细胞型，原发性   15   1184.511   985.788   1181.861
  肾，移行细胞癌，原发性   4   1881.073   1688.566   1149.255
  肾，维尔姆斯氏肿瘤，原发性   8   174.465   102.523   156.7
  喉，正常   4   987.72   681.018   1184.756
  喉，鳞状细胞癌，原发性   4   399.736   136.302   449.028
  肝，肝细胞癌   16   1623.121   904.592   1607.987
  肝，正常   42   963.955   470.103   837.661
  肺，腺癌，原发性   46   1121.085   690.427   852.101
  肺，腺鳞癌，原发性   3   1110.685   512.485   1073.488
  肺，大细胞癌，原发性   7   772.418   399.168   558.1
  肺，神经内分泌癌(非-小细胞类型)，原发性   3   593.582   515.062   802.766
  肺，正常   126   664.625   297.552   607.42
  肺，小细胞癌，原发性   3   314.576   136.305   383.976
  肺，鳞状细胞癌，原发性   39   535.679   349.395   464.982
  口腔，鳞状细胞癌，原发性   3   632.589   681.131   255.479
  卵巢，腺癌，透明细胞型，原发性   6   1334.761   700.043   1133.209
  卵巢，腺癌，子宫内膜样型，原发性   22   880.946   425.324   770.453
  卵巢，腺癌，***状浆液型，原发性   36   982.248   604.01   779.513
  卵巢，颗粒细胞瘤，原发性   3   12.718   5.99   13.055
  卵巢，粘液性囊腺癌，原发性   7   1448.166   459.784   1443.369
  卵巢，Mullertian混合瘤，原发性   5   537.117   543.134   496.456
  卵巢，正常   89   62.734   174.184   26.506
  胰腺，腺癌，原发性   23   1127.646   680.621   889.292
  胰腺，胰岛细胞瘤，恶性，原发性   7   1230.09   1379.954   844.986
  胰腺，正常   46   466.353   163.486   426.184
  ***，腺癌，原发性   86   1655.44   477.053   1574.154
  ***，正常   57   992.882   394.393   1007.848
  直肠，腺癌(不包括粘液型)，原发性   29   1844.5   734.105   1699.542
  直肠，腺癌，粘液型，原发性   3   1159.982   1067.734   838.012
  直肠，正常   44   1328.401   449.394   1237.417
  皮肤，基底细胞癌，原发性   4   635.797   278.09   622.684
  皮肤，恶性黑色素瘤，原发性   7   2547.3   2402.871   1875.538
  皮肤，正常   61   783.091   377.959   747.794
  皮肤，鳞状细胞癌，原发性   4   301.374   121.643   335.271
  小肠，胃肠道间质瘤(GIST)，原发性   4   11.31   10.04   8.432
  小肠，正常   97   1790.03   773.198   1825.371
  胃，腺癌(排除印指环细胞类型)，原发性   27   1411.513   670.095   1388.222
  胃，腺癌，印指环细胞类型，原发性   9   1138.628   228.311   1053.921
  胃，胃肠道间质瘤(GIST)，原发性   9   13.944   11.315   7.565
  胃，正常   52   1148.508   506.496   1140.674
  甲状腺，滤泡性癌，原发性   3   535.996   284.787   420.907
  甲状腺，正常   24   160.13   77.384   139.421
  甲状腺，***状癌，原发性；所有变种   29   368.881   394.066   205.043
  膀胱，正常   9   304.776   186.305   250.217
  膀胱，移行细胞癌，原发性   4   1698.328   860.141   1647.78
  子宫颈，腺癌，原发性   3   533.276   625.49   206.731
  子宫颈，正常   115   353.483   199.167   290.434
  外阴，正常   4   671.006   249.678   757.337
  外阴，鳞状细胞癌，原发性   5   345.409   144.583   390.85
迁移抑制因子
肿瘤-相关的巨噬细胞可影响肿瘤进展、血管发生和侵入。迁移抑制因子(MIF)为一种多效性细胞因子，其在在炎性和免疫性-介导的疾病，如类风湿性关节炎(RA)和动脉粥样硬化中起着关键的作用。MIF由T淋巴细胞和巨噬细胞在脂多糖(LPS)暴露部分上分泌，并诱导肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的分泌(通过小鼠巨噬细胞)。MIF高度表达于巨噬细胞、内皮细胞、滑液组织(ST)、成纤维细胞、血清，和滑膜液。MIF刺激巨噬细胞释放促炎细胞因子如TNF-α、白细胞介素1β(IL-1β)、IL-6，和IL-8。MIF在RAST成纤维细胞中上调IL-1β、基质金属蛋白酶(MMPs)MMP-1、MMP-3、MMP-9，和MMP-13。在啮齿类动物关节炎模型中，给药抗-MIF抗体改善关节炎，对疾病的临床和组织学特征具有显著的抑制作用。抗-MIF治疗也在小鼠中改善急性脑脊髓炎和实验自身免疫心肌炎的结果。这些研究表明MIF在免疫性疾病和炎性疾病的发病机制中的关键作用。这还表明MIF是一种强效的血管生成因子。MIF通过Src、PI3K和NFκB活化可上调VCAM-1和ICAM-1。
由于MIF在疾病进展中的关键作用，因此将MIF表达的调节看作为可能的治疗靶点。相应地，一个实施方案为易受PARP和MIF调节剂组合影响的疾病的治疗。此外，MIF相关的基因，包括在MIF通路中被共同被调节的基因，也包括在本文中。
VAV3癌基因
VAV蛋白为Rho家族GTP酶的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)，其激活导致肌动蛋白骨架重排和转录改变的通路。VAV3作为GEF优先作用在RhoG(ARHG)、RhoA(ARHA，以及，在较小程度上，RAC1，并且其在核苷酸游离状态与这些GTP酶最大程度地结合。研究者已经鉴定出了VAV3的一个剪接变体，它们称为VAV3.1，但仅包含C-末端SH3-SH2-SH3区。VAV3.1似乎通过EGF以及转化生长因子-β(TGFB)而被下调。VAV3也显示出增强核因子κ-B(NFKB)-依赖性转录。
由于VAV3在疾病进展中的关键作用，因此将VAV3表达的调节看作为可能的治疗靶点。相应地，一个实施方案为易受PARP和VAV3调节剂组合影响的疾病的治疗。此外，VAV3相关的基因，包括在VAV3通路中被共同被调节的基因，也包括在本文中。
Aurora激酶
Aurora激酶A(AURKA)是一种有丝***中心粒蛋白激酶(Kimura等人，1997，J.Biol.Chem.272：13766-13771)。AURKA在肿瘤进展中的主要作用就是在有丝***期间控制染色体分离(Bischoff和Plowman，1999，Trends CellBiol.9：454-459)。AURKA经常在癌症中扩增，并诱导IκBa的磷酰化，从而调节其降解。IκBa的损失导致NF-κB靶点基因转录的活化。在人原发性乳腺癌中，13.6％的样本显示AURKA基因扩增，他们所有均显示NF-κB的核定位，表明该特定亚群的乳腺癌患者可受益于抑制AURKA。
此外，不同人肿瘤细胞类型对于NF-κB活性的分析已经表明细胞对化学治疗剂的抵抗和NF-κB活化之间存在联系。例如，A549人肺腺癌细胞和SKOV3人卵巢癌细胞具有高水平的NF-κB，且对细胞毒药物如阿霉素和VP-16(依托泊苷)具有抗药性。其还表明在使用Aurora激酶的小分子抑制剂治疗的A549和SKOV3细胞中，NF-κB、Bcl-XL和Bcl-2活性随着细胞毒药物效力的伴随增加而被下调。这些发现对于癌症化疗具有重要的意义。AURKA-抑制增加化学治疗剂的效力，并逆转由NF-κB活化造成的获得性抵抗。结果是，通过抑制AURKA阻止NF-κB活化对于特定的化疗方案可提供一种有价值的增强作用(Linardopoulos，.2007，J BUON.12(Suppl 1)：S67-70)。
在多个组织样本中进行实验以确定PARP和AURKA表达之间是否存在着相互关联。表XXX显示的为在多个组织中的表达水平。可以看出，AURKA随着PARP1被上调在相同亚型肿瘤中被调节和共同被调节，如乳腺、子宫内膜、肺和卵巢肿瘤和肉瘤。相应地，一个实施方案为易受PARP和AURKA调节剂组合影响的疾病的治疗。此外，AURKA相关的基因，包括在AURKA通路中被共同被调节的基因，也包括在本文中。
表XXX：与正常组织相比，Aurora激酶A在人原发性肿瘤中的表达。
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  肾上腺，肾上腺皮质细胞癌，原发性   3   44.754   8.862   43.392
  肾上腺，正常   13   25.672   15.905   22.076
  骨，骨巨细胞瘤，原发性   10   51.061   18.222   48.306
  骨，正常   8   143.441   110.647   130.871
  骨，骨肉瘤，原发性   4   178.04   83.591   187.41
  乳腺，乳腺管及乳小叶混合型浸润性癌瘤，原发性   8   95.51   47.454   86.491
  乳腺，浸润性导管癌，原发性   169   89.343   82.104   73.288
  乳腺，浸润性小叶癌，原发性   17   74.299   55.943   60.594
  乳腺，导管内癌   3   74.636   71.118   49.292
  乳腺，粘液癌，原发性   4   51.741   45.158   34.593
  乳腺，正常   68   28.743   42.088   18.843
  乳腺，叶状肿瘤(叶状囊性肉瘤)，原发性   5   34.084   14.567   29.148
  结肠，腺癌(不包括粘液型)，原发性   77   162.923   85.18   142.004
  结肠，腺癌，粘液型，原发性   7   112.896   42.873   101.745
  结肠，正常   180   70.295   38.393   63.784
  子宫内膜，腺癌，子宫内膜样型，原发性   50   69.564   45.648   57.714
  子宫内膜，Mullertian混合瘤，原发性   7   169.364   72.819   197.607
  子宫内膜，正常   23   36.878   56.805   20.135
  食管，腺癌，原发性   3   859.368   1198.639   203.561
  食管，正常   22   36.408   16.133   41.23
  肾，癌瘤，嫌色细胞型，原发性   3   42.363   25.248   41.311
  肾，正常   81   16.64   9.488   15.193
  肾，肾细胞癌，透明细胞型，原发性   45   34.884   24.019   27.772
  肾，肾细胞癌，非-透明细胞型，原发性   15   36.489   24.565   30.32
  肾，移行细胞癌，原发性   4   62.951   43.077   53.03
  肾，维尔姆斯氏肿瘤，原发性   8   134.715   48.472   137.996
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  喉，正常   4   38.267   7.859   40.105
  喉，鳞状细胞癌，原发性   4   106.771   33.873   100.127
  肝，肝细胞癌   16   80.374   59.267   64.87
  肝，正常   42   19.333   13.529   17.57
  肺，腺癌，原发性   46   92.449   68.175   72.573
  肺，腺鳞癌，原发性   3   43.065   23.707   38.673
  肺，大细胞癌，原发性   7   110.99   39.237   113.89
  肺，神经内分泌癌(非-小细胞类型)，原发性   3   93.442   119.109   44.063
  肺，正常   126   27.345   35.968   19.32
  肺，小细胞癌，原发性   3   147.378   13.136   154.126
  肺，鳞状细胞癌，原发性   39   111.537   50.622   106.782
  口腔，鳞状细胞癌，原发性   3   122.089   70.313   159.159
  卵巢，腺癌，透明细胞型，原发性   6   70.834   31.287   76.297
  卵巢，腺癌，子宫内膜样型，原发性   22   64.496   36.983   57.426
  卵巢，腺癌，***状浆液型，原发性   36   107.434   98.927   88.224
  卵巢，颗粒细胞瘤，原发性   3   24.753   19.999   27.065
  卵巢，粘液性囊腺癌，原发性   7   33.119   14.621   31.509
  卵巢，Mullertian混合瘤，原发性   5   184.608   181.022   102.966
  卵巢，正常   89   70.168   68.424   46.725
  胰腺，腺癌，原发性   23   48.758   30.381   43.699
  胰腺，胰岛细胞瘤，恶性，原发性   7   39.542   25.776   28.543
  胰腺，正常   46   29.429   28.901   22.729
  ***，腺癌，原发性   86   15.487   7.05   15.689
  ***，正常   57   11.147   5.557   10.483
  直肠，腺癌(不包括粘液型)，原发性   29   158.666   66.032   153.322
  直肠，腺癌，粘液型，原发性   3   109.484   70.156   126.287
  直肠，正常   44   55.244   21.11   51.151
  皮肤，基底细胞癌，原发性   4   50.118   8.463   52.27
  皮肤，恶性黑色素瘤，原发性   7   111.153   57.768   111.744
  皮肤，正常   61   21.863   32.713   15.678
  皮肤，鳞状细胞癌，原发性   4   91.039   80.277   67.971
  小肠，胃肠道间质瘤(GIST)，原发性   4   27.262   20.437   23.665
  小肠，正常   97   61.336   31.207   59.736
  胃，腺癌(排除印指环细胞类型)，原发性   27   164.992   102.295   158.801
  胃，腺癌，印指环细胞类型，原发性   9   106.468   45.98   128.174
  胃，胃肠道间质瘤(GIST)，原发性   9   21.34   13.545   15.836
  胃，正常   52   51.789   28.173   47.535
  甲状腺，滤泡性癌，原发性   3   36.25   50.475   12.917
  甲状腺，正常   24   15.556   7.707   14.658
  甲状腺，***状癌，原发性；所有变种   29   23.949   13.406   21.053
  膀胱，正常   9   16.597   11.305   12.724
  膀胱，移行细胞癌，原发性   4   108.368   60.835   92.147
  子宫颈，腺癌，原发性   3   107.466   96.964   115.821
  子宫颈，正常   115   18.21   32.776   11.183
  外阴，正常   4   29.709   15.366   23.056
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  外阴，鳞状细胞癌，原发性   5   94.718   13.914   104.197
Bcl-2
BCL-2可促进淋巴瘤发生，并影响肿瘤细胞对化疗和放射治疗的敏感性。已知Bcl-2家族的蛋白总共包括多于30种蛋白，它们具有促-细胞凋亡或抗-细胞凋亡功能，表明它们也可能在致癌作用中起着不同的作用(Cory等人，2003，Oncogene 22：8590-8607)。促存活Bcl-2家族成员作为癌基因。Bcl-2在转基因小鼠中的表达证实抑制凋亡可导致癌症，正如这些小鼠形成B细胞淋巴瘤和白血病。B-淋巴肿瘤的寿命通过bcl-2转基因表达显著地延长，表明Bcl-2过表达倾向形成B-细胞淋巴瘤。
在多个组织样本中进行实验以确定PARP和Bcl-2表达之间是否存在相互关联。表XXXI显示的为在多个组织中的表达水平。可以看出，Bcl-2随着PARP1被上调在相同亚型的肿瘤中被上调和共同被调节，如乳腺的肿瘤、卵巢的肿瘤，和皮肤瘤和肉瘤。相应地，一个实施方案为易受PARP和Bcl-2调节剂的组合影响的疾病的治疗。此外，Bcl-2相关的基因，包括Bcl-2通路中共同被调节的基因，也包括在本文中。
表XXXI：与正常组织相比，BCL2(B-细胞CLL/淋巴瘤2)在人原发性肿瘤中的表达。
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  肾上腺，肾上腺皮质细胞癌，原发性   3   41.369   13.086   39.567
  肾上腺，正常   13   76.565   79.915   57.591
  骨，骨巨细胞瘤，原发性   10   67.268   25.075   60.992
  骨，正常   8   93.551   37.089   101.793
  骨，骨肉瘤，原发性   4   86.148   46.86   87.134
  乳腺，乳腺管及乳小叶混合型浸润性癌瘤，原发性   8   165.395   79.131   129.186
  乳腺，浸润性导管癌，原发性   169   185.081   137.681   153.948
  乳腺，浸润性小叶癌，原发性   17   253.721   170.271   188.582
  乳腺，导管内癌   3   304.094   82.093   320.92
  乳腺，粘液癌，原发性   4   231.889   174.353   202.309
  乳腺，正常   68   180.278   62.194   184.029
  乳腺，叶状肿瘤(叶状囊性肉瘤)，原发性   5   156.731   53.76   158.242
  结肠，腺癌(不包括粘液型)，原发性   77   58.51   25.967   52.622
  结肠，腺癌，粘液型，原发性   7   78.225   59.629   58.656
  结肠，正常   180   99.747   38.155   94.906
  子宫内膜，腺癌，子宫内膜样型，原发性   50   118.084   82.562   91.368
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  子宫内膜，Mullertian混合瘤，原发性   7   76.471   24.044   80.782
  子宫内膜，正常   23   243.099   126.075   215.948
  食管，腺癌，原发性   3   37.097   14.877   32.719
  食管，正常   22   76.845   21.677   71.56
  肾，癌瘤，嫌色细胞型，原发性   3   291.793   82.103   264.825
  肾，正常   81   160.415   44.839   158.151
  肾，肾细胞癌，透明细胞型，原发性   45   213.18   109.86   185.721
  肾，肾细胞癌，非-透明细胞型，原发性   15   225.067   108.419   240.49
  肾，移行细胞癌，原发性   4   23.076   9.024   20.267
  肾，维尔姆斯氏肿瘤，原发性   8   150.344   52.247   132.065
  喉，正常   4   108.966   91.936   68.871
  喉，鳞状细胞癌，原发性   4   52.95   15.864   50.99
  肝，肝细胞癌   16   61.05   32.886   54.112
  肝，正常   42   63.025   84.148   47.745
  肺，腺癌，原发性   46   73.211   70.81   56.933
  肺，腺鳞癌，原发性   3   78.094   28.561   64.352
  肺，大细胞癌，原发性   7   64.283   28.099   68.291
  肺，神经内分泌癌(非-小细胞类型)，原发性   3   32.677   25.312   35.5
  肺，正常   126   70.777   32.745   66.795
  肺，小细胞癌，原发性   3   256.362   121.664   188.266
  肺，鳞状细胞癌，原发性   39   86.702   94.356   68.855
  口腔，鳞状细胞癌，原发性   3   41.448   23.986   43.03
  卵巢，腺癌，透明细胞型，原发性   6   143.916   160.188   76.602
  卵巢，腺癌，子宫内膜样型，原发性   22   116.538   91.275   85.27
  卵巢，腺癌，***状浆液型，原发性   36   64.043   39.388   52.971
  卵巢，颗粒细胞瘤，原发性   3   291.661   18.052   295.117
  卵巢，粘液性囊腺癌，原发性   7   96.739   102.705   67.26
  卵巢，Mullertian混合瘤，原发性   5   138.111   123.538   86.269
  卵巢，正常   89   189.339   72.787   174.35
  胰腺，腺癌，原发性   23   70.77   33.311   61.929
  胰腺，胰岛细胞瘤，恶性，原发性   7   44.424   16.346   42.696
  胰腺，正常   46   61.713   18.442   58.003
  ***，腺癌，原发性   86   80.779   30.717   76.884
  ***，正常   57   126.448   44.583   115.617
  直肠，腺癌(不包括粘液型)，原发性   29   49.829   13.682   47.972
  直肠，腺癌，粘液型，原发性   3   53.416   27.606   45.316
  直肠，正常   44   99.686   25.97   101.939
  皮肤，基底细胞癌，原发性   4   136.707   30.101   123.82
  皮肤，恶性黑色素瘤，原发性   7   140.862   116.907   125.858
  皮肤，正常   61   104.32   35.887   99.801
  皮肤，鳞状细胞癌，原发性   4   149.226   168.298   74.5
  小肠，胃肠道间质瘤(GIST)，原发性   4   781.493   120.352   786.203
  小肠，正常   97   98.346   51.187   92.945
  胃，腺癌(排除印指环细胞类型)，原发性   27   61.502   22.173   57.512
  胃，腺癌，印指环细胞类型，原发性   9   69.446   34.59   67.033
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  胃，胃肠道间质瘤(GIST)，原发性   9   260.615   127.994   241.293
  胃，正常   52   65.716   26.897   58.761
  甲状腺，滤泡性癌，原发性   3   315.749   209.219   435.183
  甲状腺，正常   24   470.013   98.75   503.828
  甲状腺，***状癌，原发性；所有变种   29   209.72   107.891   214.138
  膀胱，正常   9   104.859   39.085   88.841
  膀胱，移行细胞癌，原发性   4   42.722   14.206   46.577
  子宫颈，腺癌，原发性   3   185.839   58.711   166.966
  子宫颈，正常   115   169.441   50.511   167.885
  外阴，正常   4   104.927   25.708   103.02
  外阴，鳞状细胞癌，原发性   5   51.488   4.185   52.544
泛素蛋白酶体通路
泛素蛋白酶体通路是细胞降解的主要机制。蛋白酶体能够使得对于细胞周期进展重要的蛋白快速清除，包括细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂和NF-κB。IkB被聚泛素化(响应于其由IKK的磷酸化)且被26S蛋白酶体裂解。泛素蛋白酶体通路的抑制导致涉及于细胞周期控制、促进肿瘤生长和诱导凋亡中的细胞蛋白的失调。近来，蛋白酶体抑制剂(已经在体外和体内显示出有希望的抗癌响应)已被引入至恶性肿瘤的治疗中。蛋白酶体抑制剂最初被视为一种治疗方法，因为它们具有潜在的蛋白靶标(已知其在肿瘤细胞中失调)。已经报道了，蛋白酶体抑制剂改变细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21和p27(也分别已知为WAF1和KIP1)和一些促细胞凋亡蛋白和抗细胞凋亡蛋白的水平，导致在一些肿瘤类型中细胞周期停滞和凋亡。恶性细胞更加受某些蛋白酶体抑制剂的影响，且这可(部分地)通过CDC25A、CDC25C、p27和细胞周期蛋白(它们通常在癌症细胞中被活化)的干扰来解释。为了持续的细胞生长，需要这些调控分子的有秩序的且暂时的降解。因此，抑制这些分子的蛋白酶体-介导的降解可阻止或延缓细胞生长。响应于细胞应激如化学-或放射-引起的DNA损伤、癌基因活化和组织缺氧，p53集聚。MDM2抑制p53的活性，部分地通过使得p53输出至细胞质，在其中它可被蛋白酶体降解。p53在蛋白酶体抑制后变的稳定，这可刺激p53-介导的肿瘤-抑制活性。对于蛋白酶体抑制剂的抗癌活性的其它解释包括IkB降解的抑制，这使得NFκB维持在细胞质中。NF-κB被认为在调节蛋白酶体抑制的很多作用中起中心作用的分子之一。一个有趣的研究已经证明了由于NF-κB的抑制的蛋白酶体抑制剂的效力程度。利用多发性骨髓瘤细胞，Hideshima等人比较了IKK抑制剂(PS-1145)和硼替佐米(一种蛋白酶体抑制剂，其以强效、可逆且选择性方式抑制蛋白酶体的糜蛋白活性)的作用(Hideshima等人，2002，J.Biol.Chem.277：16639-16647)。尽管PS-1145和硼替佐米均阻断NFκB活化，单硼替佐米更完全。
在多个组织样本中进行实验以确定PARP表达和泛素蛋白酶体通路蛋白表达之间是否存在相互关联。表XXXII显示的为UBE2S在多种组织中的表达水平。可以看出，UBE2S随着PARP1被上调在相同亚型的肿瘤中被上调和共同被调节，如乳腺的肿瘤，卵巢的肿瘤，和皮肤瘤和肉瘤。相应地，一个实施方案为易受PARP和UBE2S调节剂组合影响的疾病的治疗。此外，UBE2S相关的基因，包括泛素蛋白酶体通路蛋白中共同被调节的基因，也包括在本文中。
表XXXII：与正常组织相比，UBE2S(泛素结合酶E2S；类似于泛素结合酶E2S(泛素缀合酶E2-24kDa)(泛素-蛋白连接酶)(泛素载体蛋白)(E2-EPF5))在人原发性肿瘤中的表达。
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  肾上腺，肾上腺皮质细胞癌，原发性   3   129.097   46.893   137.935
  肾上腺，正常   13   82.156   34.849   82.309
  骨，骨巨细胞瘤，原发性   10   137.94   33.664   147.67
  骨，正常   8   145.715   104.824   122.049
  骨，骨肉瘤，原发性   4   623.943   421.543   591.478
  乳腺，乳腺管及乳小叶混合型浸润性癌瘤，原发性   8   150.452   73.597   149.141
  乳腺，浸润性导管癌，原发性   169   211.898   198.18   136.568
  乳腺，浸润性小叶癌，原发性   17   121.074   102.75   98.11
  乳腺，导管内癌   3   88.188   37.496   107.824
  乳腺，粘液癌，原发性   4   228.67   158.594   184.996
  乳腺，正常   68   76.54   114.038   54.967
  乳腺，叶状肿瘤(叶状囊性肉瘤)，原发性   5   151.531   44.68   144.279
  结肠，腺癌(不包括粘液型)，原发性   77   292.319   191.312   239.821
  结肠，腺癌，粘液型，原发性   7   233.435   124.977   212.778
  结肠，正常   180   94.723   43.203   87.05
  子宫内膜，腺癌，子宫内膜样型，原发性   50   189.219   143.485   151.341
  子宫内膜，Mullertian混合瘤，原发性   7   423.028   199.339   377.047
  子宫内膜，正常   23   83.824   45.485   79.293
  食管，腺癌，原发性   3   176.663   36.089   193.352
  食管，正常   22   106.996   30.476   108.666
  肾，癌瘤，嫌色细胞型，原发性   3   108.286   24.187   97.844
  肾，正常   81   36.839   18.515   37.16
  肾，肾细胞癌，透明细胞型，原发性   45   66.31   43.833   55.188
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  肾，肾细胞癌，非-透明细胞型，原发性   15   64.572   27.295   64.618
  肾，移行细胞癌，原发性   4   270.505   281.828   149.683
  肾，维尔姆斯氏肿瘤，原发性   8   412.566   188.967   427.328
  喉，正常   4   123.45   59.992   136.237
  喉，鳞状细胞癌，原发性   4   330.967   173.065   276.574
  肝，肝细胞癌   16   93.342   52.304   81.455
  肝，正常   42   44.982   30.912   44.236
  肺，腺癌，原发性   46   168.798   162.569   107.818
  肺，腺鳞癌，原发性   3   79.825   12.277   78.251
  肺，大细胞癌，原发性   7   218.032   104.354   255.401
  肺，神经内分泌癌(非-小细胞类型)，原发性   3   543.348   731.846   141.593
  肺，正常   126   79.129   155.169   57.522
  肺，小细胞癌，原发性   3   1071.102   211.415   1060.096
  肺，鳞状细胞癌，原发性   39   340.664   209.747   257.964
  口腔，鳞状细胞癌，原发性   3   280.816   167.057   318.621
  卵巢，腺癌，透明细胞型，原发性   6   103.755   36.619   99.987
  卵巢，腺癌，子宫内膜样型，原发性   22   183.702   109.354   146.8
  卵巢，腺癌，***状浆液型，原发性   36   174.4   102.164   154.5
  卵巢，颗粒细胞瘤，原发性   3   156.848   16.187   159.53
  卵巢，粘液性囊腺癌，原发性   7   84.611   15.699   84.895
  卵巢，Mullertian混合瘤，原发性   5   363.898   221.096   403.494
  卵巢，正常   89   87.552   46.998   79.653
  胰腺，腺癌，原发性   23   113.283   54.941   97.892
  胰腺，胰岛细胞瘤，恶性，原发性   7   146.32   69.165   139.025
  胰腺，正常   46   41.189   32.682   39.683
  ***，腺癌，原发性   86   84.105   31.659   78.611
  ***，正常   57   62.336   21.869   62.386
  直肠，腺癌(不包括粘液型)，原发性   29   243.362   136.269   203.98
  直肠，腺癌，粘液型，原发性   3   162.35   72.122   153.531
  直肠，正常   44   87.534   33.51   88.558
  皮肤，基底细胞癌，原发性   4   144.053   35.538   145.552
  皮肤，恶性黑色素瘤，原发性   7   413.489   334.748   233.006
  皮肤，正常   61   54.469   80.562   44.588
  皮肤，鳞状细胞癌，原发性   4   318.382   401.815   147.191
  小肠，胃肠道间质瘤(GIST)，原发性   4   159.986   44.725   151.947
  小肠，正常   97   61.454   24.241   60.23
  胃，腺癌(排除印指环细胞类型)，原发性   27   186.598   113.859   146.447
  胃，腺癌，印指环细胞类型，原发性   9   164.955   74.288   170.523
  胃，胃肠道间质瘤(GIST)，原发性   9   99.259   43.37   104.269
  胃，正常   52   93.083   52.839   79.504
  甲状腺，滤泡性癌，原发性   3   129.16   95.772   83.155
  甲状腺，正常   24   60.847   26.391   63.367
  甲状腺，***状癌，原发性；所有变种   29   65.447   25.161   58.688
  膀胱，正常   9   56.905   21.981   48.891
  膀胱，移行细胞癌，原发性   4   278.795   125.176   271.553
  样本集   样本数量   平均值   标准偏差   中值
  子宫颈，腺癌，原发性   3   293.178   270.738   213.411
  子宫颈，正常   115   78.201   72.59   69.419
  外阴，正常   4   82.187   33.953   72.273
  外阴，鳞状细胞癌，原发性   5   201.097   75.24   216.477
使用PARP抑制剂治疗的方法
PARP抑制剂具有潜在的治疗益处，当单独用于治疗多种疾病如心肌缺血、中风、头部创伤和神经变性疾病，以及与其他试剂化学治疗剂、放射、寡核苷酸或抗体在癌症治疗中作为辅助治疗具有治疗益处。不限制于本发明的实施方案，应当理解，多种PARP抑制剂在现有技术中是已知的，且均包括在本发明实施方案的范围内。在此公开的为一些PARP抑制剂的实例，但它们不以任何方式对本说明书的范围构成限制。
PARP抑制剂的极大优势已经被设计为苯甲酰胺的类似物，其在PARP的催化位点与天然底物NAD竞争性结合。PARP抑制剂包括，但不限于，苯甲酰胺、环状苯甲酰胺、喹诺酮和异喹诺酮和苯并吡喃酮(US 5,464,871、US 5,670,518、US 6,004,978、US 6,169,104、US 5,922,775、US 6,017,958、US 5,736,576、和US 5,484,951，将其在此所有引入作为参考)。该PARP抑制剂包括多种环状苯甲酰胺类似物(即，内酰胺)，其为在NAD位点强效抑制剂。其它PARP抑制剂包括，但不限于，苯并咪唑和吲哚(EP 841924、EP1127052、US 6,100,283、US 6,310,082、US 2002/156050、US 2005/054631、WO 05/012305、WO 99/11628和US 2002/028815)。许多PARP的小分子量抑制剂已经用于阐明聚ADP-核糖基化在DNA修复中的功能角色。在用烷化剂治疗的细胞中，PARP的抑制导致了DNA-链断裂和杀死细胞的显著增加(Durkacz等人，1980，Nature 283：593-596；和Berger，N.A.，1985，RadiationResearch，101：4-14)。其后，已经显示出此类抑制剂通过抑制潜在致命损伤的修复而增强放疗反应的效果(Ben-Hur等人，1984，British Journal of Cancer，49(Suppl.VI)：34-42；和Schlicker等人，1999，Int.J.Radiat.Bioi.，75：91-100)。已经报道PARP抑制剂在放射敏化含氧量低的肿瘤细胞中有效(US专利5,032,617、5,215,738和5,041,653)。此外，PARP剔除(PARP-/-)动物对烷化剂和γ-辐射显示出基因组不稳定性(Wang等人，1995，Genes Dev.，9：509-520；和Menissier de Murcia等人，1997，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94：7303-7307)。
氧自由基DNA损伤(导致DNA中链断裂，其随后被PARP识别)对于此类疾病来说是主要的起作用的因素，正如PARP抑制剂研究所显示的那样(Cosi等人，1994，J.Neurosci.Res.，39：38-46；和Said等人，1996，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，93：4688-4692)。也已经证明哺乳动物细胞的有效逆转录病毒感染通过抑制PARP活性而被阻断。显示此类重组体逆转录病毒载体感染的抑制出现在多种不同的细胞类型中(Gaken等人，1996，J.Virology，70(6)：3992-4000)。因此，PARP的抑制剂已经被开发在抗病毒治疗和在癌症治疗中使用(WO91/18591)。此外，已经推测PARP抑制用于延缓人成纤维细胞中老化性状的出现(Rattan和Clark，1994，Biochem.Biophys.Res.Comm.，201(2)：665-672)。这可能与PARP在控制端粒功能中起到的作用相关(d′Adda di Fagagna等人，1999，Nature Gen.，23(1)：76-80)。
PARP抑制剂可具有下列结构特征：1)酰胺或内酰胺官能团；2)该酰胺或内酰胺的NH质子对于有效结合可能为保守的；3)酰胺基团连接至芳环或内酰胺基团稠合至芳环；4)在芳香平面上优化为酰胺的顺式构型；和5)迫使单芳基羧酰胺至杂多环内酰胺结构中(Costantino等人，2001，J Med Chem.，44：3786-3794)。Virag等人，2002，Pharmacol Rev.，54：375-429，2002概述了多种PARP抑制剂。PARP抑制剂的一些实例包括，但不限于，异喹啉酮和二氢异喹啉酮(例如，US 6,664,269和WO 99/11624)、烟酰胺、3-氨基苯甲酰胺、单芳基酰胺和双-、三-、或四环内酰胺、菲二酮(Perkins等人，2001，Cancer Res.，61：4175-4183)、3，4-二氢-5-甲基-异喹啉-1(2H)-酮和苯并恶唑-4-甲酰胺(Griffin等人，1995，Anticancer Drug Des，10：507-514；Griffin等人，1998，J Med Chem，41：5247-5256；和Griffin等人，1996，Pharm Sci，2：43-48)，二氢异喹啉-1(2H)-酮、1，6-二氮杂萘-5(6H)-酮、喹唑啉-4(3H)-酮、噻吩并[3，4-c]吡啶-4(5H)酮和噻吩并[3，4-d]吡啶-4(3H)酮、1，5-二羟基异喹啉和2-甲基-喹唑啉-4[3H]-酮(Yoshida等人，1991，J Antibiot(Tokyo，)44：111-112；Watson等人，1998，Bioorg Med Chem.，6：721-734；和White等人，2000，J MedChem.，43：4084-4097)、1，8-萘酰亚胺衍生物和(5H)菲啶-6-酮(Banasik等人，1992，J Biol Chem，267：1569-1575；Watson等人，1998，Bioorg Med Chem.，6：721-734；Soriano等人，2001，Nat Med.，7：108-113；Li等人，2001，Bioorg MedChem Lett.，11：1687-1690；和Jagtap等人，2002，Crit Care Med.，30：1071-1082)、四环内酰胺、1，11b-二氢-[2H]苯并吡喃并[4，3，2-de]异喹啉-3-酮、1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)(Zhang等人，2000，BiochemBiophys Res Commun.，278：590-598；和Mazzon等人，2001，Eur J Pharmacol，415：85-94)。PARP抑制剂的其它实例包括，但不限于，那些描述于专利中的抑制剂：US 5,719,151、US 5,756,510、US 6,015,827、US 6,100,283、US 6,156,739、US 6,310,082、US 6,316,455、US 6,121,278、US 6,201,020、US 6,235,748、6,306,889、US 6,346,536、US 6,380,193、US 6,387,902、US6,395,749、US 6,426,415、US 6,514,983、US 6,723,733、US 6,448,271、US6,495,541、US 6,548,494、US 6,500,823、US 6,664,269、US 6,677,333、US6,903,098、US 6,924,284、US 6,989,388、US 6,277,990、US 6,476,048和US6,531,464。PARP抑制剂的其他实例包括，但不限于，那些描述下列专利申请公开的抑制剂：US 2004198693A1、US 2004034078A1、US 2004248879A1、US 2004249841A1、US 2006074073A1、US 2006100198A1、US2004077667A1、US 2005080096A1、US 2005171101A1、US 2005054631A1、WO 05054201A1、WO 05054209A1、WO 05054210A1、WO 05058843A1、WO 06003146A1、WO 06003147A1、WO 06003148A1、WO 06003150A1和WO 05097750A1。
在一个实施方案中，该PARP抑制剂为式(Ia)的化合物
Figure BPA00001234516101251
其中R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中5个R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少两个始终是氢，5个取代基中至少一个始终是硝基，且至少一个与硝基邻位的取代基始终是碘，及其可药用盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药。R1、R2、R3、R4和R5也可为卤素，如氯、氟或溴。关于式Ia的其他详细信息提供于美国专利5,464,871。
一个式Ia的化合物为下面式Ia化合物：
Figure BPA00001234516101261
其中R2、R3、R4和R5彼此独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，及其可药用盐，其中5个R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少两个始终是氢，且5个取代基中至少一个始终是硝基。
另一个式Ia化合物为
Figure BPA00001234516101262
式III
在一些实施方案中，式I或Ia的代谢物用于本发明所述的方法。用于本发明方法的一些代谢物为式(Ib)化合物：
其中：(1)R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少一个始终是含硫取代基，且其余的取代基R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中5个R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少两个始终是氢；或(2)R1、R2、R3、R4和R5取代基至少一个不是含硫取代基，且5个取代基R1、R2、R3、R4和R5中至少一个始终是碘，且其中所述碘始终位于为硝基、亚硝基、羟基氨基、羟基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团的邻位；及其可药用盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药。在一些实施方案中，(2)的化合物为碘基团始终位于为亚硝基、羟基氨基、羟基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团的邻位。在一些实施方案中，(2)的化合物为碘基团始终位于为亚硝基、羟基氨基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团的邻位。
下列化合物为代谢化合物，各自由化学式表示：
Figure BPA00001234516101272
R6选自氢、烷基(C1-C8)、烷氧基(C1-C8)、异喹啉酮、吲哚、噻唑、
Figure BPA00001234516101282
唑、二唑、噻吩或苯基
Figure BPA00001234516101284
Figure BPA00001234516101291
并不局限于任一具体机理，下面提供的为经由硝基还原酶或谷光苷肽共轭机理的MS292代谢物的实例：
硝基还原酶机理
化合物III谷光苷肽轭合和代谢：
Figure BPA00001234516101302
在一些实施方案中，在本文所公开的方法中使用式II的苯并吡喃酮化合物。该式II的苯并吡喃酮化合物为
Figure BPA00001234516101311
式II
其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、卤素、任选取代的羟基、任选取代的胺、任选取代的低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的C4-C10杂芳基和任选取代的C3-C8环烷基或其盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢物或前药(U.S专利5,484,951在此将其整个引入作为参考)。
一些实施方案使用具有下列化学式的化合物：
Figure BPA00001234516101312
其中R1、R2、R3或R4各自独立地选自氢、羟基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、卤素和苯基及其可药用盐，其中R1、R2、R3或R4四个取代基中至少三个始终为氢。
一些实施方案使用具有下列化学式的化合物：
Figure BPA00001234516101313
其中R1、R2、R3或R4各自独立地选自氢、羟基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、卤素和苯基及其可药用盐，其中R1、R2、R3或R4四个取代基中至少三个始终为氢。
一些实施方案使用具有下列化学式的化合物：
Figure BPA00001234516101314
其中R1、R2、R3或R4各自独立地选自氢、羟基、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、卤素和苯基，其中R1、R2、R3或R4四个取代基中至少三个始终为氢。
一个实施方案使用下列式II的苯并吡喃酮化合物：
Figure BPA00001234516101321
化合物IV
在另一个实施方案中，本文所公开的方法中使用的化合物为
Figure BPA00001234516101322
关于苯并吡喃酮化合物其它细节可参考U.S专利5,484,951，将其整个在此引入作为参考。
有可能最强力且有效的PARP抑制剂(即，用于药物开发的最有可能的候选物)在科学文献中仍不可得，但是他们正在进行着临床实验或可最终出现在公开专利和在审专利申请的多种数据库中。所有这样的PARP抑制剂都在本实施方案的范围内。除了选择性、强效酶抑制PARP外，一些其它的方法也可用于在细胞中或在实验动物中抑制PARP的细胞活性。细胞内钙动员的抑制可防止氧化物-诱导的PARP活化、NAD+耗尽，和细胞坏死，正如在胸腺细胞(Virag等人，1999，Mol Pharmacol.，56：824-833)和在肠上皮细胞(Karczewski等人，1999，Biochem Pharmacol.，57：19-26)中所证明的那样。类似于钙螯合剂，已经表明细胞内锌螯合剂可防止氧化物-诱导的PARP活化和细胞坏死(Virag等人，1999，Br J Pharmacol.，126：769-777)。细胞内嘌呤(肌苷、次黄嘌呤)，除了多种作用外，也可作为PARP的抑制剂发挥生物作用(Virag等人，2001，FASEB J.，15：99-107)。
提供的方法可包括给药PARP抑制剂自身或与其它治疗组合。治疗的选择(其可为与本文在此描述的组合物共同给药)将(部分地)取决于正在治疗的病症。例如，为了治疗急性髓细胞样白血病，本文在此描述的化合物可与下列方法组合使用：放射治疗、单克隆抗体治疗、化疗、骨髓移植，或它们的组合。
治疗有效量的如本文所公开的PARP抑制剂给药于患者(例如，哺乳动物如人类)，以影响涉及PARP酶或PARP活性的抑制的药理学活性。正因如此，PARP抑制剂可用于在动物中治疗或预防多种疾病和病症，包括由细胞损伤或死亡(由于坏死或凋亡)引起的神经阻止损伤、脑缺血和再灌注损伤或神经变性疾病。此外，化合物也可用于在动物中治疗心血管病症，通过给药有效量的PARP抑制剂于所述动物。更进一步地，该化合物可用于治疗癌症以及用于放射敏化或化疗敏化肿瘤细胞。
在一些实施方案中，该PARP抑制剂可用于调节受损的神经元、促进神经元再生、阻止神经变性和/或治疗神经障碍。该PARP抑制剂抑制PARP活性，其因此，用于治疗动物中的神经组织损伤，尤其是由癌症、心血管疾病、脑缺血和再灌注损伤或神经变性疾病造成的损伤。该PARP抑制剂用于在患者中治疗心肌组织损伤，尤其由心肌缺血造成的或由再灌注损伤造成的损伤。该化合物用于治疗选自下列的心血管病症：冠状动脉疾病，例如动脉粥样硬化；心绞痛；心肌梗塞；心肌缺血和心脏停搏；心脏旁路；和心源性休克。
在另一方面，该PARP抑制剂可用于治疗癌症，或与化疗、放射疗法或辐射组合。在此描述的PARP抑制剂可为″抗癌药″，该术语还包括″抗肿瘤细胞生长剂″和″抗肿瘤药″。例如，该PARP抑制剂用于治疗癌症，和放射敏化和/或化学敏化癌症中的肿瘤细胞。
已知放射敏化剂可增加癌性细胞对电磁辐射的毒性作用的敏感性。当前许多癌症治疗方案使用通过x-射线的电磁辐射活化的放射敏化剂。x-射线活化的放射敏化剂的实例包括，但不限于，下列物质：甲硝唑、米索硝唑、去甲基醚醇硝唑、哌莫硝唑、哌莫硝唑、哌莫硝唑、丝裂霉素C、RSU 1069、SR 4233、EO9、RB 6145、烟酰胺、5-溴代脱氧尿苷(BUdR)、5-碘-脱氧尿嘧啶核苷(IUdR)、溴脱氧胞苷、氟脱氧尿苷(FudR)、羟基脲、顺铂，以及它们的治疗有效的类似物和衍生物。
癌症的光动力疗法(PDT)使用可见光作为敏化剂的放射激活剂。光动力放射敏化剂的实例包括下列物质，但不限于：血卟啉衍生物、卟吩姆钠、苯-卟啉衍生物、NPe6、初卟啉锡(tin etioporphyrin)SnET2、pheoborbide-α、细菌叶绿素-α、萘酞菁、酞菁、酞菁锌，和它们的治疗有效的类似物和衍生物。
放射敏化剂可与治疗有效量的一种或多种其他PARP抑制剂一起给药，所述其他PARP抑制剂包括但不限于：促进放射敏化剂向靶细胞掺入的PARP抑制剂；控制治疗剂向营养物和/或氧向靶细胞的流入的PARP抑制剂。类似地，也已知化学敏化剂增加癌细胞对化疗化合物的毒性作用的敏感性。可与PARP抑制剂联用的示例性的化学治疗剂包括，但不限于，阿霉素、喜树碱、达卡巴嗪、卡铂、顺铂、柔红霉素、多西紫杉醇、多柔比星、干扰素(α、β、γ)、白细胞介素2、伊利替康、紫杉醇、链脲佐菌素、替莫唑胺、托泊替康，以及它们的治疗有效的类似物和衍生物。此外，其他可与PARP抑制剂联合使用的治疗剂包括，但不限于，5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、5′-氨基-5′-脱氧胸苷、氧、高氧(carbogen)、全血输注(red cell transfusions)、全氟碳(例如，Fluosol-DA)、2，3-DPG、BW12C、钙通道阻滞剂、己酮可可碱(pentoxyfylline)、抗血管发生化合物、肼屈嗪，和L-BSO。
在一些实施方案中，用于治疗的治疗剂包括结合至PARP且因此在患者中降低PARP水平的抗体或试剂。在其他实施方案中，可以调节表达以影响患者中的PARP的水平和/或PARP活性。治疗性和/或预防性多核苷酸分子可利用基因转移和基因治疗技术递送。其他的试剂包括结合至或干扰PARP且因此影响其功能的小分子，以及结合至或干扰编码PARP的核苷酸序列且因此影响PARP水平的小分子。这些药剂可单独给药或与对本领域技术人员已知且可用的用于治疗疾病的其它类型的治疗组合。在一些实施方案中，用于治疗的PARP抑制剂可治疗用、预防用，或者两者兼用。该PARP抑制剂可直接作用在PARP上或调节其它细胞成分，其然后对PARP的水平具有影响。在一些实施方案中，该PARP抑制剂抑制PARP活性。
如在此描述的治疗方法可通过口服给药、透粘膜给药、口腔给药、经鼻给药、吸入给药、肠胃外给药、静脉给药、皮下给药、肌内给药、舌下给药、透皮给药、经眼给药和直肠给药。
适宜在患者中鉴定可由PARP抑制剂治疗的疾病的治疗中使用的PARP抑制剂的药物组合物，包括其中活性成分以治疗或预防有效量(即有效获得治疗或预防效益的量)含于其中的组合物。具体应用的实际有效量将尤其取决于正在治疗的病症和给药途径。有效量的确定在本领域技术人员的能力范围内。该药物组合物包括PARP抑制剂，一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂，以及任选地其它治疗剂。该组合物可配制用于持续或延迟释放。
该组合物可通过注射、局部、口服、透皮、直肠或通过吸入给药。以口服形式给药的治疗剂可包括粉剂、片剂、胶囊、溶液剂或乳剂。有效量可以单一剂量或以通过适宜时间间隔(如小时)一系列剂量给药。药物组合物可以以常规方式使用一种或多种有助于将活性化合物配制于可药学上使用的制剂中的生理学上可接受的载体(包括赋形剂和助剂)而配制。合适的制剂取决于所选的给药途径。用于制备治疗剂的药物组合物的适宜技术在本领域中是公知的。
化合物III的优选剂量为4mg/kg IV，经1小时，每周两次，从第1天开始(化合物III的剂量优选隔开至少2天)。化合物III治疗优选每周给予两次，IV输注，连续三周，28-天一循环。其它优选的剂量包括0.5、1.0、1.4、2.8和4mg/kg作为单一疗法或组合疗法。
应当理解，活性化合物以及包含活性化合物的组合物的剂量会由于患者的差异而变化。确定理想剂量通常会涉及平衡治疗效益与任何本文所述的治疗的危险或有害副作用。所选择的剂量水平取决于多种因素，包括但不限于，具体PARP抑制剂的活性、给药途径、给药时间、化合物的***速率、治疗持续时间、组合使用的其他药物、化合物和/或物质，以及患者的年、性别、体重、条件、一般状况，以及先前的病史。化合物的量和给药途径最终由医师所判断，尽管通常该剂量应当在作用位点得到局部浓度(该浓度获得所需作用而不造成实质上有害的或有毒的副作用)。
在治疗期间，体内给药可以以单剂实施，持续地或间歇地(例如，在适宜的间隔内以分开的几小剂给药)。确定最有效方式和给药剂量的方法对于本领域技术人员而言是公知的，且随着治疗中使用的制剂、治疗目的、正在治疗的靶标细胞以及正在治疗的患者而变化。单次或多次给药可利用治疗医师所选择的剂量水平和模式进行。
IGF1受体/IGF通路和调节剂
如上所述，IGF1受体、IGF-1或IGF-2调节剂(包括抑制剂)也可如本文所述给药。苦鬼臼脂素增量法、PPP、BMS554417、BMS536924、AG1024、NVP-AEW541、NVP-ADW742，和针对IGF1受体或其配体的抗体为可用于与本发明方法组合使用的化合物的实例。在一个非限制性实施方案中，苦鬼臼脂素可以0.01-50μM的剂量给药。在一个非限制性实施方案中，苦鬼臼脂素可以约7mg/kg/天或约28mg/kg/天的剂量给药。抑制IFR-1受体或其配体的其它化合物也明确包括在本文中。在此提供一种使用PARP抑制剂组合至少一种抗肿瘤剂治疗三阴乳腺癌的方法。在一个实施方案中，至少一种抗肿瘤剂为苦鬼臼脂素。在此还描述的为一种在有此治疗需要的患者中治疗ER-阴性、PR-阴性、HER-2阴性转移性乳腺癌的方法，包括向所述患者给药PARP抑制剂和苦鬼臼脂素。
EGFR通路和调节剂
类似地，EGFR调节剂或抑制剂也可如上给药，包括西妥昔单抗、帕尼单抗、马妥珠单抗、MDX-446、尼妥珠单抗、mAb 806、爱必妥(IMC-C2225)、
Figure BPA00001234516101361
(ZD1839)、埃罗替尼、吉非替尼、EKB-569、拉帕替尼(GW572016)、PKI-166和卡拉替尼(Rocha-Lima等人，2007，Cancer Control，14：295-304)。在一个非限制性的实施方案中，
Figure BPA00001234516101362
可以250mg/天、500mg/天、750mg/天或1250mg/天的剂量给药。抑制EGFR(包括核苷酸表达或活性)的其它化合物，或抑制erbB酪氨酸激酶受体家族中的其它靶标的化合物，均包括在本申请范围内。在此提供一种使用PARP抑制剂组合至少一种抗肿瘤剂治疗肺癌的方法。在一个实施方案中，该至少一种抗肿瘤剂为
Figure BPA00001234516101363
在此描述的还为一种在有此治疗需要的患者中治疗肺腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、鳞状细胞癌或大细胞癌的方法，包括向所述患者给药PARP抑制剂和
Figure BPA00001234516101364
癌症部位护理的标准
在另一方面，PARP抑制剂与正在治疗的癌症的主要标准治疗组合使用。在此描述的为护理某种类型癌症的标准。在一些实施方案中，本文所公开的调节剂和抑制剂用于与在此描述的标准护理组合使用。
子宫内膜：有四种治疗子宫内膜癌的标准护理，包括外科手术(子宫全切术、双侧输卵管、卵巢切除术，和根治性子宫切除术)、放射、化疗，和激素治疗。涉及所述治疗的辅助性治疗在一些情况下给予。
乳腺：当前的乳腺癌治疗涉及乳腺-保守手术治疗和使用或不使用他莫昔芬的放射治疗、使用或不使用他莫昔芬的根治性子宫切除术、不使用放射治疗的乳腺-保守手术治疗、不用腋窝***清扫的双侧预防性全***切除术、递送他莫昔芬以降低随后乳腺癌的发病率，和包括所述治疗的辅助治疗。
卵巢：如果肿瘤是良好-或中度分化良好的，经腹全子宫切除术和使用网膜切除术的双侧输卵管-卵巢切除术对于早期疾病的患者是足够的。诊断为III期和IV期疾病的患者使用手术治疗和化疗治疗。
宫颈：治疗外宫颈损害的方法包括袢电外科切除操作(LEEP)、激光治疗术、锥形切除术和冷冻疗法。对于I期和II期肿瘤，治疗选择包括：袢电外科切除操作、锥形切除术、锥形切除术和单独腔内放射疗法、双侧盆腔***切除术、术后全骨盆放射治疗加化疗，以及放射治疗加使用顺铂或顺铂/5-FU的化疗。对于III期和IV期肿瘤，子***的标准治疗为放射和/或使用药物的化疗，包括顺铂、异环磷酰胺、异环磷酰胺-顺铂、紫杉醇、伊立替康、紫杉醇/顺铂，和顺铂/吉西他滨。
睾丸：***瘤的标准治疗是根治性腹股沟睾丸切除术(使用或不使用单剂卡铂辅助治疗)、通过根治性腹股沟睾丸切除术接着放射治疗除去睾丸，和根治性腹股沟睾丸切除术接着组合对腹部和骨盆***的化疗或放射治疗。对于非***瘤患者，治疗包括通过腹股沟接着通过腹膜后***清扫术除去睾丸、根治性腹股沟睾丸切除术(使用或不使用腹膜后***的除去(使用或不使用保留生育功能腹膜后***清扫术(使用或不使用化疗)))。
肺：在非小细胞肺癌(NSCLC)中，标准治疗的结果较差，除了对于大多数的局限性癌症外。所有新近诊断患有NSCLC的患者均为潜在的用于评估新形式治疗研究的候选者。外科手术对于该疾病是最强效的治愈性治疗选择；放射治疗可治愈少量的患者，并可在多数患者中提供缓解作用。辅助的化疗对于切除NSCLC的患者可提供额外的益处。在疾病晚期，使用化疗。
皮肤：基底细胞癌治疗的传统方法涉及使用冷冻手术、放射治疗、电干燥法和刮除术，和简单的切除。皮肤的局部鳞状细胞癌是一种高度可治愈的疾病。传统的治疗方法涉及使用冷冻手术、放射治疗、电干燥法和刮除术，和简单的切除。
肝：肝细胞癌可能通过外科手术切除术治愈，但外科手术为仅对于少部分患有局部疾病的患者的治疗选择。其他仍处于临床研究期的治疗包括***性或灌注化疗、肝动脉结扎或栓塞、经皮乙醇注射、冷冻疗法、冷冻疗法，和放射性标记的抗体，通常与手术切除术和/或放射治疗联用。
甲状腺：甲状腺癌的标准治疗选择包括完全甲状腺切除术、肺叶切除术，和所述手术与I131清除术、外放射治疗、使用甲状腺素的促甲状腺激素抑制，和化疗的组合。
食管：主要治疗形式包括单独手术或化疗与放射疗法组合。有效的缓解可在具有多种手术、化疗、放射治疗、支架、光动力疗法，和使用Nd:YAG激光的内镜治疗的组合的个体案例中获得。
肾：外科切除术是治疗该疾病的主要方法。甚至在具有播散的肿瘤的患者中，局部形式的治疗可在缓解原发性肿瘤的或异位激素分泌的症状中起着重要的作用。已经证明***治疗仅具有有限的效力。
在一个实施方案中，PARP抑制剂与其他化疗药物组合，例如，伊立替康、托泊替康、顺铂或替莫唑胺，以分别改善治疗很多癌症如结肠直肠癌和胃癌，和黑素瘤与胶质瘤。在另一个实施方案中，PARP抑制剂与伊立替康组合以治疗晚期结肠直肠癌或与替莫唑胺组合以治疗恶性黑色素瘤。
在癌症患者中，在一个实施方案中，PARP抑制用于增加放射和化疗的治疗益处。在另一个实施方案中，靶向PARP用于阻止肿瘤细胞修复DNA自身和抗药性的形成，这使得它们对于癌症治疗更加敏感。在另一个实施方案中，PARP抑制剂用于增强多种化学治疗剂(例如甲基化试剂、DNA拓扑异构酶抑制剂、顺铂等)以及放射抗光谱肿瘤(例如，胶质瘤、黑素瘤、淋巴瘤、结肠直肠癌、头颈癌)的作用。
试剂盒
在另一个方面中，提供用于在可由PARP调节剂治疗的患者中鉴定疾病的试剂盒，其中该试剂盒可用于在得自于患者的样本中检测PARP的水平。例如，该试剂盒可用于在本文所述的正常和患病组织中鉴定PARP的水平和/或活性，其中PARP水平差别地存在于患病患者和正常患者的样本中。在一个实施方案中，试剂盒包括含有吸附剂于其上的物质，其中该吸附剂适于结合PARP和/或RNA，以及指导鉴定PARP和/或PARP和/或PAR(单核糖和聚核糖)的水平(通过将样本与吸附剂接触并检测由吸附剂固定的PARP)的说明书。在另一个实施方案中，试剂盒包括(a)特定结合至或与PARP相互作用的试剂；和(b)检测试剂。在一些实施方案中，该试剂盒可还包括以标签或独立插页形式的用于适宜操作参数的说明书。任选地，该试剂盒还可包括标准或对照信息，从而可将测试样本与对照信息标准比较以确定在样本中检测的PARP的测试量是否为诊断量。
试剂盒的容器装置通常包括至少一种小瓶、试管、烧瓶、瓶、注射器和/或其它的溶剂装置，于其中可放置至少一种多肽，和/或优选地，适宜地等分。该试剂盒可包括装置用于包含至少一种融合蛋白、可检测部分、报道子分子，和/或任何其他商购的封闭结构的试剂容器。此类容器可包含注射和/或吹塑-模压塑料容器，其储存所需的小瓶。试剂盒也可包括为了使用试剂盒中物质的印刷材料。
包装和试剂盒可在药物制剂中进一步包括缓冲试剂、防腐剂和/或稳定剂。试剂盒的各个成分可在单独的容器内密封，且所有的不同容器可在一个包装内。试剂盒可以设计用于冷冻储藏或室温储藏。
此外，制剂可包含稳定剂(如牛血清白蛋白(BSA))以增加试剂盒的寿命。当组合物被冻干时，该试剂盒可包含其他的溶液制剂以重构该冻干的制剂。可接受的重构溶液在本领域中是公知的，且包括，例如，可药用磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
在一些实施方案中，治疗剂也可以作为独立的组份于独立的容器内在试剂盒内提供用于治疗。使用的适宜的包装和其他物品(例如，用于液体制剂的量杯、减少对空气的暴露箔包装纸等)在本领域中是已知的，且可包含与试剂盒中。
包装和试剂盒可进一步包含标签说明，例如，产品说明书、给药模式和/或治疗适应症。在此提供的包装可包括本文描述的用于治疗本文所述的任何适应症的任何组合物。
术语“包装材料”指的是容纳试剂盒成份的物理结构。该包装材料可无菌地容纳该成分，且可由常用于此类目的材料制成(例如，纸、瓦楞纸板、玻璃、塑料、箔、安瓿等)。标签或包装插页可包括合适的书面说明。因此，试剂盒可另外包括用于在本文所述的任何方法中使用试剂盒组份的标签或说明。试剂盒可包括于包装或适配器中的化合物以及在本文所述的方法中给药化合物的说明。
试剂盒也可包括教导根据本文中描述的各种方法和方式使用该试剂盒的说明书。此类试剂盒任选地包括信息，如科学文献参考，包装插页材料，临床实验结果，和/或这些信息的总结等，其表明或建立该组合物的活性和/或优势，和/或其描述了剂量，给药，副作用，药物相互作用，给药组合物所要治疗的疾病，或对于保健提供者有用的其他信息。此类信息可基于各种研究的结果，例如，使用实验动物涉及体内模型的研究和基于人临床实验的研究。在多个实施方案中，可将本文中描述的试剂盒提供给、出售给和/或提交给健康提供者，包括意识、护士、药剂师、处方师等。在一些实施方案中，试剂盒可直接出售给消费者。在某些实施方案中，包装材料可进一步包括容纳组合物的容器，以及任选地粘附于该容器上的标签。该试剂盒任选地包括其他部件，例如但不限于用于给药组合物的注射器。
说明书可包括用于实施本文中描述的任何方法(包括治疗方法)的指示。该指示可另外包括满意的临床终点的指征或可出现的任何不利的症状，或由其他管理部分如食品与药物管理局对于在人类患者上使用时所要求的其他信息。
该指示可在“打印材料”，例如，在试剂盒内或粘附于试剂盒上的纸上或厚纸板上，或粘附于试剂盒或包装材料的标签上，或粘附于包含试剂盒组分的小瓶或试管上的标签上。指示可另外包括在计算机可读媒介，如磁盘(软盘或硬盘)、光学CD如CD-或DVD-ROM/RAM、磁带、电储存媒介如RAM和ROM、IC tip以及这些的混合如磁/光学储存媒介。
在一些实施方案中，试剂盒可包括用于在来自于要被治疗的患者的肿瘤细胞的样本中测试DNA、RNA或蛋白表达水平的试剂。
在一些方面中，试剂盒可包含试剂和材料以进行在此所述的任一测试。
实施例
本申请可通过参考下列非限制性实施例更好地理解，其作为本申请的示例性实施方案提出。下面的实施例是为了更加全面的说明实施方案，然而不应当以任何方式看作对本申请的宽范围的限制。尽管已经显示并在此描述了本申请的具体实施方案，显而易见的是此类实施方案仅以实施例的方式提出。对本领域技术人员而言存在很多变更、改变和替换；应当理解对于本文在此描述的实施方案的各种替代性实施方案也可应用于实现在此描述的方案。
实施例1
基因阵列测试在很多生物医学研究领域中已经广泛用于监测mRNA表达。高密度寡核苷酸阵列技术使得研究人员可以在单个杂交实验中监测好几万个的基因，这是因为它们在组织和细胞中表达不同。基因的mRNA分子的表达概况通过组合来自探针组中的探针的强度信息而获得，该探针组由长度为25bp的寡核苷酸的11-20个探针对组成，探询基因的不同部分的序列。
利用Affymetrix Human Genome genechips(45,000个基因转录本，覆盖28,473个UniGene簇)评价基因表达。将来自样本的约5μg总RNA使用高产率转录标记试剂盒标记，并将标记的RNA杂交、洗涤，并扫描(根据制造商的说明书)(Affymetrix，Inc.，Santa Clara，CA)。用Affymetrix MicroarraySuite 5.0软件(MAS5)(Affymetrix)由扫描图像估计转录信号水平。将各个阵列上的信号对修削平均值(trimmed mean value)500标准化，排除最低的2％和最高的2％的信号。下文中为了方便，将表示唯一的GenBank序列的Affymetrix探针组称为探针或基因。为了验证由图像缺陷造成的表达的任何误差，对各个阵列对于理想化分布的相关系数进行测定，其中该理想化的分布为所有阵列的平均值。从剩余的阵列中利用由MAS5报导的检测P值过滤基因。将在95％的阵列中P＞0.065的基因除去，而将其他所有的信号纳入用于类别统计学比较。
实施例2
PARP1mRNA在正常和肿瘤组织中的上调
研究设计和材料和方法
组织样本：正常和癌组织样本收集于美国或英国。样本作为正常手术操作的部分而收集，并在切除的30分钟内快速冷冻。样本在-80℃运输，并在液氮的蒸汽相于-170至-196℃储存直到处理。对要进行分析的样本进行内科病理学检查和确证。结合初始诊断报告，观察由组织的临近部分得到的H&E-染色的载玻片，并将样本按诊断类别进行分类。在由病理学家检查载玻片期间，记录目测估计的肿瘤牵连的组织百分比，并标明恶性有核细胞的分数。辅助研究如ER/PR和Her-2/neu表达研究通过包括免疫组织化学和荧光原位杂交的方法进行。这些结果以及随附的病理学和临床数据标注在样本目录和管理数据库中(Ascenta，BioExpress databases；Gene Logic，Gaithersburg，MD)。
RNA提取、品质控制和表达谱分析：如下所述从样本中提取RNA：按照制造商的推荐，在
Figure BPA00001234516101421
Reagent(Invitrogen，Carlsbad，CA)中匀浆化，接着使用RNeasy kit(Qiagen，Valencia，CA)进行分离。评价RNA的品质和完整性(用Agilent 2100 Bioanalyzer获取的28s/18s比例和RNA完整性数值)、纯度(通过在A260/A280处的吸收比例)，和数量(通过在A260处的吸收或替代性测试)。基因表达水平利用Affymetrix Human Genome U133A和BGeneChips(45,000个探针组，代表来自大约33000种经充分证实的基因的多于39000个转录物)进行评价。取2微克(2μg)总RNA，利用Superscript IITM(Invitrogen，Carlsbad，CA)和T7 oligo dT引物(用于cDNA合成)和Affymetrix
Figure BPA00001234516101422
IVT Labeling Kit(Affymetrix，Santa Clara，CA)制备cRNA。用UV吸收来评价cRNA合成产物的数量和纯度。cRNA合成的品质使用AgilentBioanalyzer或MOPS琼脂糖凝胶评价。随后将标记的cRNA片段化，对每个阵列使用10μg在45℃杂交16-24小时。将阵列洗涤，根据制造商的推荐染色，并在Affymetrix GeneChip Scanners上扫描。阵列数据品质使用专用高通量应用程序加以评估，该程序用多个客观标准评价数据，包括5’/3’GAPDH比例、信号/噪音比，背景、以及其他必须通过后方能纳入分析的指标(例如，异常值(outlier)、垂直变差(vertical variance))。利用MicroarrayAnalysis Suite version 5.0，Data Mining Tool 2.0，和Microarray数据库软件(www.affymetrix.com)进行GeneChip分析。对所有呈现在GeneChip上的基因进行全局标准化(globally normalized)并放缩到100的信号强度。
品质控制：评价RNA的品质和完整性(用Agilent 2100 Bioanalyzer获取的28s/18s比例和RNA完整性数值(RIN))、纯度(通过在A260/A280处的吸收比例)，和数量(通过在A260处的吸收或替代性测试(即，Ribogreen))。使用UV吸收评价cRNA合成产物的数量和纯度。使用Agilent Bioanalyzer或MOPS琼脂糖凝胶评价cRNA合成的品质。阵列数据品质使用受专有权保护的高通量应用程序加以评估，该程序用数个严格的客观标准评价数据，如5’/3’GAPDH比例、信号/噪音比，背景，以及其他超过三十个必须通过方能纳入分析过程的指标(例如，异常值、垂直变差)。整个过程中产生的数据在品质体系内加以控制以确保数据的完整性。
统计分析：计算对于单个预测值的平均值和90％、95％、99％和99.9％置信上限(UCL)。因为我们评估正常集合之外的个别样本处于基线分布范围内的可能性，故而选择平均值的预测区间而非置信区间来估计未来的个别测量值的期望范围。预测区间由
Figure BPA00001234516101431
公式定义，其中
Figure BPA00001234516101432
是正常乳腺样本的平均值；s是正常样本的标准偏差，n是正常样本的样本大小，A是具有n-1自由度的Student’s t-分布的第100(1-(p/2))个百分位数。先前已知PARP1基因在肿瘤样本中表达升高，这提示相对于基线的上调是主要的关注点。因此，没有计算置信下限。根据公认的特征，包括肿瘤分期，吸烟状况或年龄。将样本分配到不同的亚组。一些样本属于不止一个亚组，一些样本则不属于基本癌症类型之外的任何亚组。各个癌样本被鉴定为高于90％，95％，99％或99.9％的UCL。对Affymetrix HG-U133 A/B阵列集合上的44,759个探针集计算皮尔逊相关系数，与PARP1比较。相关性基于测试的癌样本集。
所有的分析利用Windows SAS v8.2(www.sas.com)进行，并利用了由Affymetrix
Figure BPA00001234516101433
Operating System(www.affymetrix.com)计算的MAS 5表达强度。在HG-U133A阵列中PARP1基因由标识符为“208644_at”的单个探针集表示。基于MAS5对该探针集表达信号的强度生成结果。
选择来自乳腺、卵巢、子宫内膜、肺和***组织的单个正常和癌性组织。任何一个癌性样本可能会在不止一种亚组分类中表示。
乳腺癌结果：PARP1在浸润性导管癌(IDC)中的表达与正常相比显著地增加，其中约70％的IDC可具有超过正常群体的95％置信上限的PARP1表达，这支持了先前由BiPar观察到的发现。如在分析中多观察到的那样，对于不同IDC样本亚组的进一步分析表明，如果IDC的ER状况为阴性或如果它们的Her2-neu状态为阴性，则观察到的PARP1表达增加的IDC的百分比增至88％至89％。超过正常95％UCL的PR阴性样本的百分比为79％，没有那么显著，但仍然有所提高。此外，PARP1表达在ER(-)、PR(-)，和Her2-neu(-)乳腺IDC(浸润性导管癌)类别中与它们各自(+)类别相比倾向于变得稍高一些。该现象在p53类别或在肿瘤期类别中没有观察到。该结论可能受到此分析中单个样本贡献于不同的类别这一事实的影响。对补充数据集的考察显示，在ER(-)组中表达最高PARP1者同样是在PR(-)组和Her2-neu(-)组中的高表达者。(+)组中最低表达者也是同样情况。这暗示任何针对PARP1过表达的治疗在ER，PR或Her2-neu阴性的病例中更有效。
卵巢结果：从
Figure BPA00001234516101441
System选择正常卵巢和癌性卵巢样本，它们是限定用于
Figure BPA00001234516101442
System的样本集的成员。所有的卵巢癌与正常卵巢相比均表达较高的平均PARP1。透明细胞腺癌和粘液性囊腺癌样本与其他亚型相比表达的PARP1低很多，表达的变差也较少。在个别样本评估中，卵巢癌的大部分病理亚型显示绝大多数样本高于95％置信上限：(a)乳突状浆液性腺癌，浆液性囊腺癌，颗粒细胞瘤和Mullertian混合瘤中出现高于95％置信上限的样本的频率相似，都比较高；(b)在子宫内膜样腺癌中，大约一半的样本高于95％置信上限；(c)在透明细胞腺癌和粘液性囊腺癌中，1/3以下的样本高于95％置信上限。
此外，卵巢癌样本中PARP1表达的临床亚组比较显示：(a)乳突状浆液性阶段I与乳突状浆液性阶段III相似；且(b)CA125升高的乳突状浆液性腺癌与浆液性腺癌相似。
相应地，与正常样本相比，PARP1在卵巢癌样本中的表达升高。此外，虽然有此发现，但不是所有的卵巢癌样本都显示该过表达。卵巢癌组中的这种宽分布和对更高表达的倾向(shift)表明，～75％的卵巢癌的PARP1表达量高于正常卵巢表达量的95％置信上限。对卵巢癌不同样本亚组的进一步分析显示，如果它们属于乳突状浆液性腺癌，浆液性囊腺癌，Mullertian混合瘤或颗粒细胞瘤等亚型，则观察到PARP1高表达的卵巢癌样本的百分数增加到～90％。对于透明细胞腺癌和粘液性囊腺癌亚型而言，在1/3以下的评估样本中确实展现了PARP1的升高。
子宫内膜结果：子宫内膜癌中的PARP1的表达与正常相比普遍升高。此外，所有的子宫内膜癌均显示出比正常子宫内膜更大的平均PARP1信号强度。Mullerian混合瘤样本的PARP1表达比其他亚型高很多。在所有子宫内膜癌样本的约四分之一、所有肺癌样本的约三分之一，以及所有***癌样本的约八分之一中，PARP1表达超过正常群体的95％最高置信区间(“过表达”)。Mullertian混合瘤和肺鳞状细胞癌显示出PARP1表达增加的频率最高。
另外，对来自所有子宫内膜癌亚型的单个样本以正常子宫内膜样本分布为参照进行了个别测试。每个定义为超过正常组置信上限的90％、95％、99％和99.9％。癌性子宫内膜样本中的PARP1表达升高相对于正常子宫内膜样本是显而易见的。癌性子宫内膜样本的PARP1表达的变异比正常子宫内膜样本大很多(即，更大扩散)。就PARP1表达而言在正常子宫内膜样本集内没有观察到异常值。子宫内膜癌的大多数病理学亚型现出绝大多数的样本高于90％UCL。尤其值得注意的是，Mullertian混合瘤出现高于95％UCL的样本的频率最高(85.7％)，且在99.9％UCL仍较高(71.4％)。
肺结果：在正常和恶性肺样本类别中，所有的肺癌表达的平均PARP1信号强度均高于正常肺。对来自于所有肺癌亚型的个别样本以正常肺样本分布为参照进行了个别测试。癌性肺样本中的PARP1的表达升高相对于正常肺样本是显而易见的。癌性肺样本的PARP1表达显示的变异比正常肺样本大得多(即，更大扩散)。
***结果：尽管***癌组表达的平均PARP1信号强度与正常***组相比表现出一定程度的提高，但PARP1表达在癌性***样本中相对与正常***样本仅稍微升高。该PARP1的癌性***样本表达显示出与正常***样本的类似程度的变异(即，相同扩散)。
实施例3
PARP1 Mrna和其他靶点在正常和癌组织中的共表达
PARP1基因在HG-U133A阵列上具有“208644_at”标识符的单个探针集表示。其他基因，如BRCA1、BRCA2、RAD51、MRE11、p53、PARP2和粘蛋白16在HG-U133A/B阵列集中由其各自的信息探针集表示。与卵巢癌样本分析中的7个基因对应的探针集列于表XXXIII。
表XXXIII：比较基因和它们相应的HG-U133A/B探针集ID
  基因符号   标题   片段名称
  BRCA1   乳腺癌1，早期发作   204531_s_at
  BRCA2   乳腺癌2，早期发作   214727_at
  MRE11A   MRE11减数***重组11同源物A(酿酒酵母)   205395_s_at，242456
  MUC16   粘蛋白16，细胞表面关联   220196_at
  PARP2   多聚(ADP核糖)聚合酶家族，成员7   204752x_at，214086_s_at，215773_x_at
  RAD51   RAD51同源物(RecA同源物，大肠杆菌)(酿酒酵母)   205024_s_at
  TP53   肿瘤蛋白p53(李弗劳明综合征)   201746_at，211300_s_at
卵巢样本中PARP1与选定基因的比较：将PARP1表达与在HG-U133A/B阵列集上测量的其他基因的表达相互关联。相互关联基于该分析所选用的全组194个样本。表XXXIV总结了该分析的结果。对于MRE11A、PARP2和TP53，将多于一个探针集平铺(tile)在HG-U133A/B阵列集上。
表XXXIV：PARP1表达对选定探针集的皮尔逊相关度
Figure BPA00001234516101461
在所有情况下均没有发现负相关。正相关表明探针集与PARP1的变化方向相同。当PARP1具有低表达时，例如在正常样本中，这些相关基因的表达预期也是低的。当PARP1表达升高时，例如在恶性样本中，这些相关基因的表达预期也升高。所有这些基因，除了PARP2，似乎是卵巢癌中的恶性标记，而且它们的响应方式类似于PARP2。
在卵巢癌中与PARP1共调节的其他基因包括于下列表XXXV中：
表XXXV：在卵巢癌中与PARP1共同被表达的基因和它们的通路
Figure BPA00001234516101471
PARP1表达与基因BRCA1、BRCA2、RAD51、MRE11、p53、PARP2和粘蛋白16的关联表明对于所有的基因(除了PARP2)均具有显著的相关性。RAD51具有最高的相关性。
也对PARP 1表达与表达于子宫内膜、肺和***组织样本中的基因的相关性进行了测试。通过PARP1与所有其他基因的关联，鉴定出了与PARP1的相关性高达80％的基因。在子宫内膜和肺样本中，鉴定了在两种组织中高度相关的(即，在前40)与细胞增殖有关的一组正常基因。
PARP1与选定基因的比较-子宫内膜结果：将PARP1表达与在HG-U133A/B阵列集上测试的所有其他探针集相关联。对于各个分析的探针集已经提供了基因符号和基因名称(如果有)。关联基于对于该分析所选用的全组80个样本。表XXXVI总结了40个相关度最高的探针集(当与PARP1比较时)。
表XXXVI：PARP1表达与选定探针集的皮尔逊相关度
Figure BPA00001234516101481
PARP1表达的相关性最好的基因是DTL，其皮尔逊相关度为0.765。前40个探针集全部具有与PARP1的正相关。正相关代表了其中PARP1表达的变化和正相关的探针集中的变化相同的情形。也观察到了负相关的探针集，但那些负相关中没有一个排在绝对标度的前40位。最高度负相关的探针集对应于HOM-TES-103基因(假定蛋白LOC25900，同工型3)，相关度为-0.636。
PARP1与选定基因的比较-肺结果：将PARP1表达与HG-U133A/B阵列集上测定的所有其他探针集关联。各个被分析的探针集已经提供了基因符号和基因名称(如果有的话)。关联基于该分析所选用的一组347个样本(除去4个异常值正常样本)。表XXXVII总结了40个最高度相关的探针集(当与PARP1比较时)。
表XXXVII：PARP1表达与选定探针集的皮尔逊相关度
Figure BPA00001234516101491
Figure BPA00001234516101501
与PARP1表达相关性最好的基因是UBE2T，其皮尔逊相关度为0.815。前40个探针集都具有与PARP1的正相关。正相关代表了PARP1表达的变化和正相关的探针集中的变化相同的情形。也观察到了负相关的探针集，但那些负相关中没有一个排在绝对标度的前40。负相关度最高的探针集对应于TGFBR2基因(转化生长因子，β受体II)，相关度为-0.670。
PARP1与所选基因的比较-***结果：将PARP1表达与在HG-U133A/B阵列集上测量所有其他探针集相互关联。一些探针集对应于相同的基因，而其他探针集没有已知的可用的基因注释。对于各个分析的探针集已经提供了基因符号和基因名称(如果有的话)。关联基于该分析所选用的一组114个样本。表XXXVIII总结了40个相关度最高的探针集(与PARP1比较)。
表XXXVIII：PARP1表达与选定探针集的皮尔逊相关度
Figure BPA00001234516101511
与PARP1表达相关性最好的基因是MAPKAPK5，其皮尔逊相关度为0.522。前40个探针集对PARP1既有正相关也有负相关。正相关代表了其中PARP1和正相关的探针集的表达变化方向相同的情况。负相关的探针集代表了其中与PARP1表达变化方向相反的情况。负相关度最大的探针集对应于GGTL3基因(γ-谷氨酰转移酶-样3)，其相关度为-0.515。
通过将PARP1表达与HG-U133A/B阵列集上其他基因关联，鉴定了在子宫内膜和肺中具有高至70％至80％的相关性的基因。尽管在各个组织中的相关度最好的基因是不同的，但在前40列表中存在一致的探针集。表XXXIX列出了在子宫内膜和肺中均排在前40的7个探针集，并显示了相关的基因本体论生物学过程(Gene Ontology Biological Process)术语。所表示的基因与细胞增殖相关。对于为该分析所选的***样本，这些探针集中没有一个排在前5000。
表XXXIX：在肺和子宫内膜中40个最相关探针集之间的一致探针集
PARP1参与DNA损伤后的碱基切口修复，而且似乎是DNA链断裂修复的前导检测/信号转导通路中的必须步骤。因此，PARP1与其他对于细胞周期、染色体分离、细胞***和有丝***关键的基因的共调节是值得关注的。***中的最相关探针集的相关度显著低于子宫内膜或肺中的最相关探针集。如果PARP1在正常***中同***腺癌相比是相对不变化的(60岁以上)，那么PARP1在***中的表达对于阵列集上的其他探针集的相关性较低并不出人意料。由于在癌症组中缺少统计学显著性，没有将最相关***基因列表与其他组织进行比较。
结论：PARP1在子宫内膜癌和肺癌样本中的表达与正常样本中相比普遍升高。在评价的***癌样本中没有观察到类似的信号升高。附图显示，尽管有此发现，并不是所有的子宫内膜癌和肺癌样本都显示出这样的过表达。子宫内膜癌和肺癌组中的这种较宽的分布和更高表达的倾向表明，～37％的子宫内膜癌和～77％的肺癌的PARP1表达超过了它们各自的正常表达的置信上限的95％。对于子宫内膜癌样本各亚群的进一步分析表明，如果癌症样本是Mullertian混合瘤亚型，则观察到PARP1表达升高的癌症样本的百分比升至～86％。透明细胞腺癌和粘液性囊腺癌在三分之一或更少的被评价样本中显示PARP1升高，可能表示敏感性较低的癌症类型。这些发现应当进一步研究和证实。总之，(1)PARP1在子宫内膜癌和肺癌中的表达比在它们各自正常组织中的表达高；(2)某些亚型的子宫内膜癌和肺癌似乎显示比其他亚型更高的表达。具体地，Mullertian混合瘤和肺鳞状细胞癌样本与其他类型相比，显示出更高比例的超过正常UCL的样本；和(3)有7个基因同时位列子宫内膜中和肺中的与PARP1最相关的前40个探针集之内。这些基因与细胞增殖和有丝***相关。
实施例4
在组织样本中监测PARP表达
测试描述和方法：XPTM-PCR是多重RT-PCR方法学，其使得在单一反应中分析多个基因的表达成为可能(Quin-Rong Chenet al.：Diagnosis of theSmall Round Blue Cell Tumors Using Mutliplex Polymerase Chain Reaction.J.Mol.Diagnostics，Vol.9.No.1，February 2007)。反应中使用基因特异性引物和通用引物的特定组合，结果产生了一系列荧光标记的PCR产物，利用毛细管电泳设备GeXP测量它们的大小和数量。
样本处理：简言之，将新鲜纯化的组织样本铺板于24-孔板，密度为6X106细胞/孔。将一半的样本立即裂解，其他的在干冰和乙醇浴中快速冷冻，并在-80℃储存24小时。按照Althea Technologies，Inc.SOP Total RNAIsolation Using Promega SV96 Kit(Cat.No.Z3505)分离来自各样本的总RNA。利用03-XP-008，RNA Quantitation Using the Quant-it Ribogreen RNAAssay Kit(Cat.No.R-11490)求出获自各个样本的RNA的浓度。将获自各个样本的RNA的一部分调节至5ng/μL，然后进行XPTM-PCR。
XPTM-PCR：多重RT-PCR使用每一样本25ng的总RNA利用先前描述的方案进行(Quin-Rong Chen等人：Diagnosis of the Small Round Blue CellTumors Using Mutliplex Polymerase Chain Reaction.J.Mol.Diagnostics，Vol.9.No.1，February 2007)。RT反应按照SOP 11-XP-002(cDNA Production fromRNA)描述使用Applied Biosystems 9700进行。对各个cDNA根据SOP11-XP-003(XPTM-PCR)使用Applied Biosystems 9700进行PCR反应。为了监测RT和PCR反应的效率，将0.24阿摩尔(attamoles)的卡那霉素RNA掺入至各个RT反应中。使用两种类型的阳性对照RNA。其他的测试对照包括‘无模板对照’(NTC)(其中用水代替RNA加入单独的反应物中)和‘反转录酶阴性’(RT-)对照(其中样本RNA进行个步骤而不使用反转录酶)。
表达分析和计算：PCR反应通过毛细管电泳法分析。将荧光标记的PCR反应物稀释，与Genome Lab size standard-400(Beckman-Coulter，Part Number608098)混合、变性，并加载至Beckman Coulter上，使用SOP 11-XP-004，Operation and Maintenance of the CEQ 8800 Genetic Analysis System。获自8800的数据使用表达分析软件分析，以产生各个基因的相对表达值。以重复实验的平均值的形式表示出各个靶向基因针对相同反应内的亲环素A、GAPDH或β-肌动蛋白表达的相对表达。合适时，还报道了与这些值相关的标准偏差和百分比变异系数(％CV)。
统计分析方法：用于此分析的方差分析模型的数学形式如下：
Yijkl＝μ+αi+βj+γk+ωl(ijk)+εijkl  i＝1...5  j＝1...4  k＝1...3  l＝1...3
(1)Coυ(Yijkl，Yijkl)＝σ2 ω+σ2 τ Coυ(Yijkl，Yijkl’)＝σ2 ω Coυ(Yijkl，Yijk’l)＝0
其中，Yijkl为在第i个样本第j个剂量浓度下第k个时间点第l个重复所获得的标准化Rfu比值。该模型中参数μ为标准化Rfu比值的总体平均，一个未知常数，αi，为样本i所致的固定效应，βj为剂量浓度j所致的固定效应，γk为时间点k所致的固定效应，且ωl(ijk)为源自第i个样本第j个剂量浓度下第k个时间点第l个重复的随机效应，假设其服从均值为0，方差为σ2 ω的正态分布，εijkl为与源自第i个样本第j个剂量浓度下第k个时间点第l个重复的标准化Rfu比值相关的随机误差项，假设其服从均值为0，方差为σ2 ω的正态分布。
对于上述模型，使用R编码的非线性混合效应数据包(nlme package)中的线性混合效应函数(lme function)来分析数据。每个基因的总体剂量效应(H0：β1＝β2＝β3＝β4＝β5＝0；H1：至少一项βi不同)将使用F-检验分析。
实施例5
使用Q-RT-PCR的PARP在同基因样本中的表达
测试描述和方法：XPTM-PCR是一种多重RT-PCR方法，其可以使得多个基因能够在单个反应中进行表达分析(Kahn等人，2007)。反应中使用基因特异性引物和通用引物的特定组合，结果产生了一系列荧光标记的PCR产物，利用毛细管电泳设备GeXP测量它们的大小和数量。
XPTM-PCR：多重RT-PCR使用每一样本25ng的总RNA利用先前描述的方案进行(Khan等人，2007)。RT反应按照SOP 11-XP-002(cDNAProduction from RNA)描述使用Applied Biosystems 9700进行。对各个cDNA根据SOP 11-XP-003(XPTM-PCR)使用Applied Biosystems 9700进行PCR反应。为了监测RT和PCR反应的效率，将0.24阿摩尔(attamoles)的卡那霉素RNA掺入至各个RT反应中。使用一种阳性对照RNA，其在下文的“测试分析”一节中有详细描述。其他的测试对照包括‘无模板对照’(NTC)(其中用水代替RNA加入单独的反应物中)和‘反转录酶阴性’(RT-)对照(其中对样本RNA进行各步骤而不使用反转录酶)。
表达分析和计算：PCR反应通过毛细管电泳法分析。将荧光标记的PCR反应物稀释，与Genome Lab size standard-400(Beckman-Coulter，Part Number608098)组合、变性，并加载至Beckman Coulter上，使用SOP 11-XP-004，Operation and Maintenance of the CEQ 8800 Genetic Analysis System。获自8800的数据使用我们专有的表达分析软件分析，以产生各个基因的相对表达值。以重复实验的平均值的形式报道各个靶向基因的表达相对于在相同反应内的葡糖苷酸酶β(GUSB)的表达。合适时，还报道了与这些值相关的标准偏差和变异系数百分比(％CV)。
样本描述：冷冻的人乳腺和肺组织是在手术中获取的，以同基因配对的形式保存在干冰上。它们由来自每个研究个体的肿瘤样本和正常样本组成。
样本RNA提取：使用RiboPureTM RNA分离试剂盒(Ambion Cat.#1924)自各个样本提取RNA。为了确保样本仅在致核糖核酸酶变性的条件下解冻，将每个冷冻样本置于一个新的样本收集盘上，其中该收集盘置于干冰上。对于每个样本使用新的剃刀片切下约100mg肺组织碎片和200mg乳腺组织碎片，立即置于装有TRI Reagent和两个陶瓷珠的带标签试管中。然后使用Qiagen Laboratory Vibration Mill Type MM300在20MHz将样本匀浆2分钟。然后将混合器研磨样本块的方向反转，将样本再匀浆2分钟。然后按照与试剂盒一起提供的RiboPureTM方案自匀浆液中分离RNA。
分离后，对各个RNA样本进行DNA酶反应(按照SOP 3-XP-001 DNaseI Treatment of RNA)以除去任何残余样本DNA。
在DNA酶反应的DNA酶热灭活步骤后立即向各个样本中加入RNA酶抑制剂SUPERase-In(Ambion，Cat.No.AM2696)，最终浓度为1U/μL。
RNA定量：RNA的浓度利用RiboGreen RNA Quantitation Kit(Invitrogen，Cat.No.R11490)并按照SOP 3-EQ-031 Wallac Victor2 1420 MultilabelCounter进行测定。
样本RNA品质：将获自每个样本的RNA样品在Agilent Bioanalyzer上按照Althea Technology’s SOP 11-XP-001 Operation of Agilent 2100Bioanalyzer进行分析。
样本要求：样本根据下列方案处理：一式三份确定(每个RNA样本在三个独立的XPTM-PCR反应中加以测试)和RT-PCR反应样本要求(每个反应使用25ng总RNA)。
XPTM-PCR：RT-PCR对照如下：(1)针对RNA中存在的DNA污染的反转录对照(RT阴性)是阴性的；和(2)针对试剂中DNA污染的PCR对照(非模板对照)是阴性的。阳性对照：在测试中使用的人阳性对照RNA为AmbionHuman Reference RNA(HUR)，(Ambion，custom order).
PARP1-活化肿瘤的通路分析
数据源：获自于BiPar Sciences的基因表达数据组使用Reset 5.0Molecular Interaction Database(Yuryev等人，2006，Bioinformatics，7：171)进行分析。发布的数据库经过增强，补充了2344个自动建立的生物过程通路，249个细胞组件网络和源自KEGG的129个代谢通路(Daraselia等人，2007，Bioinformatics，8：243)。
具有PARP1差别表达的样本的鉴定：PARP1-活化的肿瘤的分析使用由BiPar Sciences Inc提供的表达数据进行。对获自于四种肿瘤组织的样本进行分析：乳腺、子宫内膜、卵巢和肺。将获自于每个组织中MAS5标准化的样本分为两类：具有低PARP1表达的肿瘤和具有高PARP1表达的肿瘤。在两类的任何样本对之间的PARP1表达的最小差异为2-倍变化。寻找具有差别PARP1表达的样本的结果示于表XL。
表XL：选择具有PARP1差别表达的样本的结果
Figure BPA00001234516101571
所有使用所选样本的文件具有下述列：
具有源自原始微阵列文件的基因标识符的列；
相关模式-与PARP1基因的基因谱相关度(gene profile correlation)的绝对值；
相关度-与PARP1基因的基因谱相关度；
高/低对数比-PARP1高表达肿瘤中基因的平均表达与PARP1低表达肿瘤中该基因的平均表达的log2比；
具有低PARP1表达的样本；和
具有高PARP1表达的样本。
显著基因的鉴定：对于每个基因，表达变化的倍数计算为具有低PARP1水平的样本中平均标准化信号强度和相应的具有高PARP1表达的肿瘤中的平均值之间的log比。对于其中可获得的关于正常组织数据的肺样本，该比例计算为PARP1过表达肿瘤相对于正常组织的表达倍数变化与PARP1低表达肿瘤相对于正常组织的表达倍数变化之间的差。
对于乳腺、子宫内膜和卵巢样本，指示差别表达的置信度的p-值利用未配对t-检验进行计算。对于肺样本而言，计算p-值是不可能的，因为对于各类肿瘤它们仅有一个样本。
表XLI：显著基因的鉴定。该表含有实际的基因数量，除去一式两份的探针，不能在描绘ResNet5中的蛋白的探针并没有计数
Figure BPA00001234516101581
所有使用所选样本的文件具有下述列：
带有原始基因微阵列文件的基因标识符的列；
相关模式-与PARP1基因的基因谱相关度的绝对值；
相关性-与PARP1基因的基因谱相关度；
高/低对数比-PARP1高表达肿瘤中基因的平均表达与PARP1低表达肿瘤中该基因的平均表达的log2比；
由非配对t-检验计算的差异表达的p-值；
PARP1低表达的肿瘤中的平均表达值；
PARP1高表达的肿瘤中的平均表达值；
具有低PARP1表达的样本；和
具有高PARP1表达的样本。
显著基因的比较分析：对于表XLI中描述的三种统计临界值，分别进行三种水平上的下列比较分析：(1)直接比较差别表达的基因以发现三种或四种组织共有的显著基因；(2)进行比较基因本体论分析以发现差别表达且为三种或四种组织共有的(differentially expressed and common for three orfour tissues)GO群；和(3)进行比较通路分析以发现差别表达/共调控且为三种或四种肿瘤类型(乳腺、卵巢、子宫内膜和肺)共有的通路。
首先在三种组织：乳腺、子宫内膜和卵巢中鉴定共有的显著基因、GO群和通路。另行在所有四种组织间鉴定共有的显著基因。之所以这样做是由于肺组织样本数量小，可能造成比较分析偏倚。
对于每种组织使用Pathway Studio中的“寻找群(Find groups)”和“寻找通路(Find pathway)”选项来鉴定共有GO群和通路。“寻找群(Find groups)”和“寻找通路(Find pathway)”选项通过使用Fisher确切检验将差别表达基因与Pathway Studio数据库中的群和通路进行比较来鉴定显著的群和通路。
通过计算GO群列表间的交集或通路列表间的交集来发现三种或四种组织共有的群/通路。寻找所有组织共有的群/通路时，只有Fisher确切检验p-值小于0.001的群/通路才予以考虑。
三种统计临界值的每一种的比较分析的结果是：2倍临界值；p-值0.01临界值；和2-倍+p-值0.01临界值。
比较基因本体论和通路分析的结果描述了每种组织差别表达基因的显著过表达的GO群和通路的列表，也描述了在所有四种组织中过表达的GO群和通路。
显著基因的本体论分析：显著基因的本体论分析利用如前面部分所描述的Fisher确切检验进行。获得的分析结果如下：2倍临界值；p-值0.01临界值；和2-倍+p-值0.01临界值。
网络分析：从鉴定的各个组织的显著基因出发，利用建立通路工具选项(Build Pathway tool option)“寻找所选实体之间的直接相互作用(Finddirect interactions between selected entities)”来建立物理网络，其中设置滤镜以仅包含结合相互作用(Binding interaction)。为各个组织以及所有三种组织共有的显著基因建立网络。
利用建立通路工具选项“寻找所选实体之间的直接相互作用”来建立表达调控网络，其中设置滤镜设置以包含表达和启动子结合调控关系(Expression and Promoter Binding regulatory relations)。
由下列各项建立网络：每组显著基因、每对组织之间共有的显著基因、以及3个组织和4个组织之间共有的显著基因。两个网络的实例也显示在图8和9中。
使用PathwayStudio(Ariadne Genomics)对所述网络进行比较，以发现网络上出现的来自以2-倍临界值选择的显著基因的蛋白。比较的结果可获自于网络分析文件夹(Network analysis folder)。可获得在所有三种组织中的物理和调控网络中都存在的蛋白的列表。在所有网络中具有最大连接性(connectivity)的蛋白为EGFR、BCL2、IGF1、CAV1、LEP、IGF1R、ALB、MDM2、IGF2、FOXM1、CALR、PAX6、WT1和PARP1。参见(Yuryev等人，2006，BMC Bioinformatics，7：171；Daraselia等人，2007，BMCBioinformatics 8：243；Sivachenko等人，2007，J.Bioinform.Comput.Biol.5(2B)：429-56)。相应地，该结果证明随着PARP1表达在乳腺、子宫内膜、卵巢和肺癌中的上调，EGFR、BCL2、IGF1、CAV1、LEP、IGF1R、ALB、MDM2、IGF2、FOXM1、CALR、PAX6和WT1在所有四种肿瘤组织中共同被调节。
PARP1在所有的网络中的存在表明PARP1在PARP1活化的肿瘤中是一种重要的调节靶点，并显示出目标为PARP1活化的调节网络的存在。网络中的其他蛋白可用作生物标记用于选择供PARP1抑制剂治疗的PARP1-活化的肿瘤，或作为PARP1抑制剂联合疗法中的靶点。
WT1、FOXM1、CALR和PAX6是可能负责PARP1表达调节网络的活化的转录因子。在下面的网络富集分析中也发现FOXM1是显著的。
IGF1、IGF2和IGF1R存在于所有的网络中的事实表明PARP1-活化的肿瘤应当是IGF敏感的。IGF通路基因和PARP1之间没有对于所有的组织而言一致的相关性。这些两种功能模块之间的关联或无关联必须用比微阵列更加敏感的技术来评价。当前可获得的数据暗示PARP1和IGF通路之间不存在直接的因果关系。更有可能的是它们处于共同的转录因子组的控制下，而这些因子的组合作用在不同的组织背景中表现不同。
网络富集分析：低-PARP1肿瘤和PAPR1过表达肿瘤中的基因表达之间的对数比如下计算：计算PARP1差别表达的样本中的平均表达值之间的对数比。将该计算得到的对数比输入至Pathway Studio Enterprise以进行网络富集分析算法(Sivachenko等人，2007，J.Bioinform.Comput.Biol.5(2B)：429-56)，使用“寻找显著调节子(Find significant regulators)”命令。对于各个组织可获得在表达或启动子结合网络(Expression or Promoter Bindingnetworks)中的前500个显著调节子。发现WT1在所有三种组织中均为启动子结合网络(Promoter Binding network)中的显著调节子，发现FOXM1在所有三种组织中均为表达网络(Expression network)中的显著调节子。
实施例6
为了进一步研究在肿瘤中共同被调节的基因和PARP上调的相互关系，对IGF1R、IGF2、EGFR、TYMS、DHFR、VEGF、MMP9、VEGFR、VEGFR2、IRAK1、ERBB3、AURKA、BCL2、UBE2S mRNA水平进行测量，并与正常组织中的表达水平相比较(如上所述)。结果显示于下表XIX至XXXI中。
材料和方法
组织样本：正常组织和癌组织样本收集于美国或英国。样本作为正常手术操作的部分而收集，并在切除的30分钟内快速冷冻。样本在-80℃运输，并在液氮的蒸汽相于-170至-196℃储存直到处理。对要进行分析的样本进行内科病理学检查和确证。结合初始诊断报告，观察由组织的临近部分得到的H&E-染色的载玻片，并将样本按诊断类别进行分类。在由病理学家检查载玻片期间，记录目测估计的肿瘤牵连的组织百分比，并标明恶性有核细胞的分数。辅助研究如ER/PR和Her-2/neu表达研究通过包括免疫组织化学和荧光原位杂交的方法进行。这些结果以及随附的病理学和临床数据标注在样本目录和管理数据库中(Ascenta，BioExpress databases；GeneLogic，Gaithersburg，MD)。
RNA提取、品质控制和表达谱分析：如下所述从样本中提取RNA：按照制造商的推荐，在
Figure BPA00001234516101621
Reagent(Invitrogen，Carlsbad，CA)中匀浆化，接着使用RNeasy kit(Qiagen，Valencia，CA)进行分离。评价RNA的品质和完整性(用Agilent 2100 Bioanalyzer获取的28s/18s比例和RNA完整性数值)、纯度(通过在A260/A280处的吸收比例)，和数量(通过在A260处的吸收或替代性测试)。基因表达水平利用Affymetrix Human Genome U133A和BGeneChips(45,000个探针组，代表来自大约33000种经充分证实的基因的多于39000个转录物)进行评价。取2微克(2μg)总RNA，利用Superscript IITM(Invitrogen，Carlsbad，CA)和T7 oligo dT引物(用于cDNA合成)和AffymetrixIVT Labeling Kit(Affymetrix，Santa Clara，CA)制备cRNA。用UV吸收来评价cRNA合成产物的数量和纯度。cRNA合成的品质使用AgilentBioanalyzer或MOPS琼脂糖凝胶评价。随后将标记的cRNA片段化，对每个阵列使用10μg在45℃杂交16-24小时。将阵列洗涤，根据制造商的推荐染色，并在Affymetrix GeneChip Scanners上扫描。阵列数据品质使用受专有权保护的高通量应用程序加以评估，该程序用多个客观标准评价数据，包括5’/3’GAPDH比例、信号/噪音比，背景、以及其他必须通过后方能纳入分析的指标(例如，异常值、垂直变差)。利用Microarray Analysis Suiteversion 5.0，Data Mining Tool 2.0，和Microarray数据库软件(www.affymetrix.com)进行GeneChip分析。对所有呈现在GeneChip上的基因进行全局标准化(globally normalized)并放缩到100的信号强度。
品质对照：评价RNA的品质和完整性(用Agilent 2100 Bioanalyzer获取的28s/18s比例和RNA完整性数值(RIN))、纯度(通过在A260/A280处的吸收比例)，和数量(通过在A260处的吸收或替代性测试(即，ribogreen))。使用UV吸收评价cRNA合成产物的数量和纯度。使用Agilent Bioanalyzer或MOPS琼脂糖凝胶评价cRNA合成的品质。阵列品质使用受专有权保护的高通量应用程序加以评估，该程序用数个严格的客观标准评价数据，如5’/3’GAPDH比例、信号/噪音比，背景，以及其他超过三十个额外指标(例如，异常值、垂直变差)。整个过程中产生的数据在品质体系内加以控制以确保数据的完整性。
实施例8
细胞毒性研究：为了研究PARP和被共调节的基因调节物在癌症生长和进展中治疗的作用，可进行细胞毒性研究。
可将不同来源的不同类型的癌细胞系或原代细胞点板于48或96孔板上。可将细胞在合适的培养基中培养。培养物可在37℃培养箱中于95％O2/5％CO2的潮湿气氛中维持。细胞点板(24小时)后，除去培养基，并使用存在不同浓度的下列物质的培养基替换：PARP1与IGF1R和/或EGFR抑制剂，例如化合物III与小分子IGF1R激酶抑制剂NVP-AEW541和/或爱必妥
Figure BPA00001234516101631
(一种针对EGFR的单克隆抗体)。在37℃培养6天后，利用Cell Titer-Blue，Cell Viability Assay(Promega)测量细胞存活力(参见O’Brien等人，2000，Eur.J.Biochem.，267：5421-5426；Gonzalez和Tarloff，2001)。，该测试引入荧光的/比色的生长指示剂，基于活体染料的减少进行检测。以生长抑制衡量细胞毒性。
细胞毒性也可通过计数存活细胞的数量评价。通过使用PBS洗涤单细胞层，接着通过在0.25％胰蛋白酶和0.02％EDTA中短暂温育而收获细胞。然后收集细胞，通过离心以及再悬浮于PBS中洗涤两次。然后通过使用0.2％锥虫蓝盐水溶液染色少量细胞悬浮液，并在血球计中测量细胞以确定细胞数量和存活力。细胞数量和存活力可通过使用膜联蛋白-FITC或/和使用碘化丙锭染色细胞并通过流式细胞仪分析而评估。
实施例9
细胞增殖研究：为了研究PARP和被共调节的基因调节物在癌症生长和进展的治疗中的作用，可进行细胞增殖研究。
可将培养的细胞在多种浓度的测试物质存在下培养，所述测试物质例如化合物III与小分子IGF1R激酶抑制剂NVP-AEW541和/或爱必妥
Figure BPA00001234516101632
(一种针对EGFR的单克隆抗体)。在37℃潮湿气氛下将该培养的细胞点板于黑色96-孔MultiPlate(组织培养级；透明平底)，最终体积为100ul/孔。向细胞中加入10ul/孔BrdU标记溶液(BrdU的最终浓度：10uM)，并且将细胞再于37℃培养另外2-25小时。MP以300xg离心10分钟，再使用导管抽吸除去该标记培养基。细胞使用电吹风干燥约15分钟，或者于60℃干燥1小时。向细胞中加入200ul/孔的FixDenat，并于15-25℃培养30分钟。通过轻弹和扣敲完全除去FixDenat溶液。加入100ul/孔Anti-BrdU-POD工作溶液，并于15-25℃培养约90分钟。通过轻弹除去抗体缀合物，再使用200-300ul/孔洗涤溶液将孔淋洗三次。通过轻弹除去洗涤溶液。然后向每孔中加入100ul/孔底物溶液。样本的光发射可使用带有光电倍增管的微孔板光度板进行测量。
实施例10
可以使用异种移植物癌症模型测量PARP和被共调节的基因调节物在癌症生长和进展的治疗中的作用。
例如，已经在人卵巢腺癌OVCAR-3异种移植物模型中揭示，化合物III对PARP1的抑制作用可抑制小鼠的肿瘤生长，并改善小鼠的存活。参见图18。此外，卵巢腺癌OVCAR-3细胞产生IGF-I和IGF-II，并表达IGF1R，这是支持自分泌环的存在的证据。先前的研究已经表明使用NVP-AEW541(一种IGF-IR激酶的小分子量抑制剂)治疗可抑制OVCAR-3肿瘤的生长(Gotlieb等人，2006，Gynecol Oncol.100(2)：389-96)。重要的是，使用化合物III治疗或NVP-AEW541治疗均不完全抑制肿瘤生长。相应地，由该数据可以预期，PARP抑制剂(例如化合物III)和IGF1R抑制剂(例如NVP-AEW541)的组合可更进一步地抑制肿瘤生长。
实施例11
可确定PARP1和IGF1受体抑制剂与化疗剂的组合在治疗IDC乳腺癌方面的作用。
将进行多中心、开放标签、随机研究以证明治疗PARP1抑制剂(化合物III)、IGF1R(NVP-AEW541)抑制剂和化学治疗剂(例如，吉西他滨、卡铂、顺铂)治疗IDC乳腺癌的治疗有效性。该组合疗法的治疗功效将与单独的化疗剂的治疗功效相比较。
研究设计：开放式2-组随机化安全性和功效研究，其中对多达90名患者，每组45名，如下随机化：研究组1：单独的化疗剂，例如吉西他滨(1000mg/m2；30分钟，IV输注)或卡铂(AUC 2；60分钟，IV输注)，在21天周期的第1天和第8天给药；或研究组2：化疗剂+IGF1R和PARP 1抑制剂，例如吉西他滨(1000mg/m2；30分钟，IV输注)或卡铂(AUC 2；60分钟，IV输注)，在21天周期的第1天和第8天给药，而在每个21天周期的第1、4、8和11天给药化合物III(4mg/kg 1小时，IV输注)和NVP-AEW541(25mg/kg；bid)。
评价：在基线以及随后每6-8周(在没有临床上明显的病情发展的情况下)通过标准方法(例如，CT)对肿瘤进行评价。
实施例12
在癌细胞系中测定了化合物III和其亚硝基代谢物与第二试剂组合对细胞周期的作用。
根据下表中所示的方案，在第二试剂的存在下，测试化合物III和化合物III-1化合物。
  试剂  化合物III   细胞系
  IGF1R抑制剂  +/-   MDA-MB-468
  EGFR抑制剂  +/-   HCC827
材料和方法
细胞培养：将三阴(triple negative)MDA-MB-468人乳腺癌、U251人成胶质细胞瘤和肺腺癌HCC827细胞在Dulbecco Modified Eagle Medium(含10％胎牛血清)中培养。将细胞以105/P100或104/P60的播种密度点板于生长培养基中，并在37℃，5％CO2.培养12-18小时。以单剂量添加化合物与(或不与)第二试剂(参见表1)经过72小时。DMSO用作对照。处理后，使用BrdUELISA试(Roche Applied Science)、基于FACS的细胞周期测试或TUNEL分析细胞。
化合物：将化合物III直接由干粉溶于DMSO(cat#472301，Sigma-Aldrich)用于各个独立的实验，然后使用全部体积的储备溶液制备在细胞培养基中的111nM、313nM和1μM工作浓度，以避免任何可能的沉淀和化合物的相应损失。对照实验使用匹配体积/浓度的载体(DMSO)进行；在这些对照中，细胞的生长或细胞周期分布显示出没有变化。
PI排出、细胞周期和TUNEL测试(FACS)：添加药物并培养后，取出细胞用于计数和PI(碘化丙锭)排出测试。将一份细胞离心，并再悬浮于0.5ml冰冷的PBS(含有5μg/ml PI)。将另一份细胞于冰冷的70％乙醇中固定，并在冰箱中储存过夜。对于细胞周期分析，使用标准方法将细胞用碘化丙锭(PI)染色。通过流式细胞术利用BD LSRII FACS确定细胞DNA含量，利用ModFit软件确定G1、S或G2/M期中的细胞的百分数。
为了检测凋亡，使用“In Situ Cell Death Detection Kit，Fluorescein”(RocheDiagnostics Corporation，Roche Applied Science，Indianapolis，IN)标记细胞。简而言之，将固定的细胞离心，并于含1％牛血清白蛋白(BSA)的磷酸盐-缓冲的盐水(PBS)中洗涤一次，然后在室温再悬浮于2ml渗透化缓冲液(0.1％Triton X-100和0.1％柠檬酸钠，于PBS中)25分钟，再于0.2ml PBS/1％BSA中洗涤两次。将细胞再悬浮于50μl TUNEL反应混合物(TdT酶和标记溶液)，并在培养箱中在37℃加湿黑暗气氛中培养60分钟。将标记的细胞于PBS/1％BSA中洗涤一次，然后再悬浮于0.5ml冰冷的PBS(含有1μg/ml4`，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI))至少30分钟。所有的细胞样本使用BD LSRII(BD Biosciences，San Jose，CA)分析。所有的流式细胞术分析使用一式三份样本(各自含有至少30,000个细胞)进行(显示的为独立实验的典型结果)。所有实验中的变异系数等于或小于0.01。
溴代脱氧尿苷(BrdU)标记测试和基于FACS的细胞周期分析：加入50μl的BrdU(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)储备溶液(1mM)，以得到最终浓度为10μM的BrdU。然后将细胞在37℃培养30分钟，固定于冰冷的70％乙醇中并在4℃存储过夜。将固定的细胞离心，并于2ml PBS中洗涤一次，然后再悬浮于0.7ml变性溶液(0.2mg/ml胃蛋白酶于2N HCl中)，在37℃于黑暗中15分钟，然后加入1.04ml 1M Tris缓冲液(Trizma base，SigmaChemical Co.)以终止水解。将细胞于2ml PBS中洗涤，并再悬浮于100-μl(1∶100稀释)含抗-BrdU抗体(DakoCytomation，Carpinteria，CA)的TBFP透性缓冲液(含0.5％Tween-20，1％牛血清白蛋白和1％胎牛血清的PBS)中，在室温于黑暗中培养25分钟，并于2ml PBS中洗涤。将一抗标记的细胞再悬浮于100μl含ALEXA
Figure BPA00001234516101661
山羊抗-小鼠IgG(H+L)的F(ab′)2片段(1∶200稀释，2mg/mL，Molecular Probes，Eugene，OR)的TBFP缓冲液中，并在室温于黑暗中培养25分钟，于2ml PBS中洗涤，然后再悬浮于0.5ml冰冷的含有1μg/ml 4’，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)的PBS至少30分钟。所有的细胞样本使用BD LSR II(BD Biosciences，San Jose，CA)分析。所有的流式细胞术分析使用一式三份样本(每份含有至少30,000个细胞)进行(显示的为独立实验的典型结果)。所有实验中的变异系数等于或小于0.01。
结果
在实验开始时将化合物于100％DMSO中溶解为10mM储备溶液。
测试MDA-MB-468人乳腺癌细胞和肺癌腺癌细胞系HCC827细胞对基于FACS的细胞周期分析的适宜性。
基于DNA含量和BrdU测试的FACS分析
基于增殖和存活分析的初步结果，选择两个不同剂量浓度的化合物III。
通过FACS分析，测试活性剂量组合对细胞存活、细胞周期分布和BrdU掺入的影响。
浓度确证和稳定性。给药后5分钟内和15分钟内取出一式三份细胞样本，通过离心收集，用PBS洗涤，并在-70℃储存。将样本运输至主办者指定的单位进行进一步分析(Alta Analytical Laboratory)。
代表性的结果显示在下表和图19中。
三阴乳腺癌细胞MDA-MB-468对于化合物III与IGF-R抑制剂苦鬼臼脂素(PPP)组合的响应
  Sub-G1   G1   S   G2/M   TUNEL(+)   BrdU(-)S   活细胞
  PPP 0nM+201uM
  0   0.81   50.96   30.37   16.04   0.7   1.82   100
  50   1.01   50.20   31.34   15.21   0.9   2.23   82
  100   1.12   40.63   34.52   20.16   1.6   3.56   61
  PPP 200nM+201uM
  0   1.22   51.42   30.22   15.01   0.9   2.13   89
  50   1.32   49.75   31.41   15.10   2.7   2.43   77
  100   1.63   37.51   35.58   21.30   2.1   3.98   59
  PPP 400nM+201uM
  0   7.77   37.29   25.32   20.17   4.1   9.45   60
  50   7.25   32.88   28.47   22.37   4.2   9.03   42
  100   5.93   23.62   31.78   29.98   6.9   8.69   32
在HCC827细胞系中，显示出化合物III强化EGF-R抑制剂
Figure BPA00001234516101681
的活性(参见图19A和19B)。
HCC827非-小细胞肺癌(NSCLC)细胞系已经建立，用作EGFR抑制剂分析的模型。也参见图20。
Figure BPA00001234516101682
肺癌细胞HCC827对化合物III与
Figure BPA00001234516101683
的组合的响应总结于下列表中：
Figure BPA00001234516101684
Figure BPA00001234516101685
实施例13
为了进一步研究在肿瘤中的共调节基因和PARP上调，针对IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、VEGFR、VEGFR2、CDK1、CKD2、CDK9、法尼基转移酶、UBE2A、UBE2D2、UBE2G1、USP28、UBE2S，或它们的组合，如上所述测量了mRNA水平并与正常组织中的表达水平相比较。
材料和方法
组织样本：正常组织和癌组织样本收集于美国或英国。样本作为正常手术操作的部分而收集，并在切除的30分钟内快速冷冻。样本在-80℃运输，并在液氮的蒸汽相于-170至-196℃储存直到处理。对要进行分析的样本进行内科病理学检查和确证。结合初始诊断报告，观察由组织的临近部分得到的H&E-染色的载玻片，并将样本按诊断类别进行分类。在由病理学家检查载玻片期间，记录目测估计的肿瘤牵连的组织百分比，并标明恶性有核细胞的分数。辅助研究如ER/PR和Her-2/neu表达研究通过包括免疫组织化学和荧光原位杂交的方法进行。这些结果以及随附的病理学和临床数据标注在样本目录和管理数据库中(Ascenta，BioExpress databases；GeneLogic，Gaithersburg，MD)。
RNA提取、品质控制和表达谱分析：如下所述从样本中提取RNA：按照制造商的推荐，在
Figure BPA00001234516101691
Reagent(Invitrogen，Carlsbad，CA)中匀浆化，接着使用RNeasy kit(Qiagen，Valencia，CA)进行分离。评价RNA的品质和完整性(用Agilent 2100 Bioanalyzer获取的28s/18s比例和RNA完整性数值)、纯度(通过在A260/A280处的吸收比例)，和数量(通过在A260处的吸收或替代性测试)。基因表达水平利用Affymetrix Human Genome U133A和BGeneChips(45,000个探针组，代表来自大约33000种经充分证实的基因的多于39000个转录物)进行评价。取2微克(2μg)总RNA，利用Superscript IITM(Invitrogen，Carlsbad，CA)和T7 oligo dT引物(用于cDNA合成)和AffymetrixIVT Labeling Kit(Affymetrix，Santa Clara，CA)制备cRNA。用UV吸收来评价cRNA合成产物的数量和纯度。cRNA合成的品质使用AgilentBioanalyzer或MOPS琼脂糖凝胶评价。随后将标记的cRNA片段化，对每个阵列使用10μg在45℃杂交16-24小时。将阵列洗涤，根据制造商的推荐染色，并在Affymetrix GeneChip Scanners上扫描。阵列数据品质使用受专有权保护的高通量应用程序加以评估，该程序用多个客观标准评价数据，包括5’/3’GAPDH比例、信号/噪音比，背景、以及其他必须通过后方能纳入分析的指标(例如，异常值、垂直变差)。利用Microarray Analysis Suiteversion 5.0，Data Mining Tool 2.0，和Microarray数据库软件(www.affymetrix.com)进行GeneChip分析。对所有呈现在GeneChip上的基因进行全局标准化(globally normalized)并放缩到100的信号强度。
品质对照：评价RNA的品质和完整性(用Agilent 2100 Bioanalyzer获取的28s/18s比例和RNA完整性数值(RIN))、纯度(通过在A260/A280处的吸收比例)，和数量(通过在A260处的吸收或替代性测试(即，ribogreen))。使用UV吸收来评价cRNA合成产物的数量和纯度。使用Agilent Bioanalyzer或MOPS琼脂糖凝胶评价cRNA合成的品质。阵列品质使用受专有权保护的高通量应用程序加以评估，该程序用数个严格的客观标准评价数据，如5’/3’GAPDH比例、信号/噪音比，背景，以及超过三十个附加指标(例如，异常值、垂直变差)。整个过程中产生的数据在品质体系内加以控制以确保数据的数据完整性。
PARP1抑制剂和共调节基因的抑制剂可如实施例11所述的那样给药至患者。
实施例14
为了进一步研究乳腺肿瘤中共调节的基因和PARP上调，对BRCA1、BRCA2或它们的组合，如上所述测量mRNA水平并与正常组织中的表达水平相比较。
材料和方法
组织样本：正常组织和癌性***组织样本收集于美国或英国。样本作为正常手术操作的部分而收集，并在切除的30分钟内快速冷冻。样本在-80℃运输，并在液氮的蒸汽相于-170至-196℃储存直到处理。对要进行分析的样本进行内科病理学检查和确证。结合初始诊断报告，观察由组织的临近部分得到的H&E-染色的载玻片，并将样本按诊断类别进行分类。在由病理学家检查载玻片期间，记录目测估计的肿瘤牵连的组织百分比，并标明恶性有核细胞的分数。辅助研究如ER/PR和Her-2/neu表达研究通过包括免疫组织化学和荧光原位杂交的方法进行。这些结果以及随附的病理学和临床数据标注在样本目录和管理数据库中(Ascenta，BioExpress databases；Gene Logic，Gaithersburg，MD)。
RNA提取、品质控制和表达谱分析：如下所述从样本中提取RNA：按照制造商的推荐，在Reagent(Invitrogen，Carlsbad，CA)中匀浆化，接着使用RNeasy kit(Qiagen，Valencia，CA)进行分离。评价RNA的品质和完整性(用Agilent 2100 Bioanalyzer获取的28s/18s比例和RNA完整性数值)、纯度(通过在A260/A280处的吸收比例)，和数量(通过在A260处的吸收或替代性测试)。基因表达水平利用Affymetrix Human Genome U133A和BGeneChips(45,000个探针组，代表来自大约33000种经充分证实的基因的多于39000个转录物)进行评价。取2微克(2μg)总RNA，利用Superscript IITM(Invitrogen，Carlsbad，CA)和T7 oligo dT引物(用于cDNA合成)和Affymetrix
Figure BPA00001234516101711
IVT Labeling Kit(Affymetrix，Santa Clara，CA)制备cRNA。用UV吸收来评价cRNA合成产物的数量和纯度。cRNA合成的品质使用AgilentBioanalyzer或MOPS琼脂糖凝胶来评价。随后将标记的cRNA片段化，对每个阵列使用10μg在45℃杂交16-24小时。将阵列洗涤，根据制造商的推荐染色，并在Affymetrix GeneChip Scanners上扫描。阵列数据品质使用受专有权保护的高通量应用程序加以评估，该程序用多个客观标准评价数据，包括5’/3’GAPDH比例、信号/噪音比，背景、以及其他必须通过后方能纳入分析的附加指标(例如，异常值、垂直变差)。利用MicroarrayAnalysisSuite version 5.0，Data Mining Tool 2.0，和Microarray数据库软件(www.affymetrix.com)进行GeneChip分析。对所有呈现在GeneChip上的基因进行全局标准化(globally normalized)并放缩到100的信号强度。
品质对照：评价RNA的品质和完整性(通过Agilent 2100 Bioanalyzer获取的28s/18s比例和RNA完整性数值(RIN))、纯度(通过在A260/A280处的吸收比例)，和数量(通过在A260处的吸收或替代性测试(即，ribogreen))。使用UV吸收来评价cRNA合成产物的数量和纯度。使用Agilent Bioanalyzer或MOPS琼脂糖凝胶评价cRNA合成的品质。阵列品质使用受专有权保护的高通量应用程序加以评估，该程序用数个严格的客观标准评价数据，如5’/3’GAPDH比例、信号/噪音比，背景，以及超过三十个附加指标(例如，异常值、垂直变差)。整个过程中产生的数据在品质体系内加以控制以确保数据的数据完整性。
BRCA1、BRCA2和PARP水平在正常以及癌性乳腺组织中测定并评价。
PARP1抑制剂和共调节的基因的抑制剂可如实施例11中那样给药。
虽然本文已经显示和描述了本发明的实施方案，但对本领域技术人员很明显的是，这些实施方案仅是以举例的方式提供。在不背离在此描述的实施方案的情况下，本领域技术人员将可想出许多变化、修改和替代的方案。应该理解，本文所述的本发明实施方案的各种替代方案，均可在实践本发明的过程中应用。下列权利要求旨在限定本发明的范围。这些权利要求范围内的方法和结构及与其相当的方法和结构也被包含在此范围内。

Claims (122)

1.一种鉴定治疗PARP介导的疾病的方法，所述方法包括在来自患者群的多个样本中鉴定一组经鉴定的基因至少包括PARP的表达水平，以及作出关于所述PARP介导的疾病的治疗的决定，其中基于该组中至少一种经鉴定的基因的表达水平，作出该治疗决定。
2.权利要求1的方法，其中所述组基因包括表达于PARP、IGF1受体或EGFR通路中的基因。
3.权利要求1的方法，其中所述组基因包括IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、VEGFR、VEGFR2、CDK1、CDK2、CDK9、法尼基转移酶、UBE2S、ABCC1、ABCC5、ABCD4、ACADM、ACLSL1、ACSL3、ACY1L2、ADM、ADRM1、AGPAT5、AHCY、AK3L1、AK3L2、AKIIP、AKR1B 1、AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3、ALDH18A1、ALDOA、ALOX5、ALPL、ANP32E、AOF1、APG5L、ARFGEF1、ARL5、ARPP-19、ASPH、ATF5、ATF7IP、ATIC、ATP11A、ATP11C、ATP1A1、ATP1B1、ATP2A2、ATP5G3、ATP5J2、ATP6V0B、B3GNT1、B4GALT2、BACE2、BACH、BAG2、BASP1、BCAT1、BCL2L1、BCL6、BGN、BPNT1、C1QBP、CACNB3、CAMK2D、CAP2、CCAR1、CD109、CD24、CD44、CD47、CD58、CD74、CD83、CD9、CDC14B、CDC42EP4、CDC5L、CDK4、CDK6、CDS 1、CDW92、CEACAM6、CELSR2、CFLAR、CGI-90、CHST6、CHSY1、CKLFSF4、CKLFSF6、CKS1B、CMKOR1、CNDP2、CPD、CPE、CPSF3、CPSF5、CPSF6、CPT1B、CRR9、CSH2、CSK、CSNK2A 1、CSPG2、CTPSCTSB、CTSD、CXADR、CXCR4、CXXC5、CXXC6、DAAM1、DCK、DDAH1、DDIT4、DDR1、DDX21、DDX39、DHTKD1、DLAT、DNAJA1、DNAJB11、DNAJC1、DNAJC10、DNAJC9、DNAJD1、DUSP10、DUSP24、DUSP6、DVL3、ELOVL6、EME1、ENO1、ENPP4、EPS8、ETNK1、ETV6、F11R、FA2H、FABP5、FADS2、FAS、FBXO45、FBXO7、FLJ23091、FTL、FTLL1、FZD6、G1P2、GALNT2、GALNT4、GALNT7、GANAB、GART、GBAS、GCHFR、GCLC、GCLM、GCNT1、GFPT1、GGA2、GGH、GLUL、GMNN、GMPS、GPI、GPR56、GPR89、GPX1、GRB10、GRHPR、GSPT1、GSR、GTPBP4、HDAC1、HDGF、HIG2、HMGB3、HPRT1、HPS5、HRMT1L2、HS2ST1、HSPA4、HSPA8、HSPB1、HSPCA、HSPCAL3、HSPCB、HSPD1、HSPE1、HSPH1、HTATIP2、HYOU1、ICMT、IDE、IDH2、IFI27、IGFBP3、IGSF4、ILF2、INPP5F、INSIG1、KHSRP、KLF4、KMO、KPNA2、KTN1、LAP3、LASS2、LDHA、LDHB、LGR4、LPGAT1、LTB4DH、LYN、MAD2L1、MADP-1、MAGED1、MAK3、MALAT1、MAP2K3、MAP2K6、MAP3K13、MAP4K4、MAPK13、MARCKS、MBTPS2、MCM4、MCTS1、MDH1、MDH2、ME1、ME2、METAP2、METTL2、MGAT4B、MKNK2、MLPH、MOBK1B、MOBKL1A、MSH2、MTHFD2、MUC1、MX1、MYCBP、NAJD1、NAT1、NBS1、NDFIP2、NEK6、NET1、NME1、NNT、NQO1、NRAS、NSE2、NUCKS、NUSAP1、NY-REN-41、ODC1、OLR1、P4HB、PAFAH1B1、PAICS、PANK1、PCIA1、PCNA、PCTK1、PDAP1、PDIA4、PDIA6、PDXK、PERP、PFKP、PFTK1、PGD、PGK1、PGM2L1、PHCA、PKIG、PKM2、PKP4、PLA2G4A、PLCB1、PLCG2、PLD3、PLOD1、PLOD2、PMS2L3、PNK1、PNPT1、PON2、PP、PPIF、PPP1CA、PPP2R4、PPP3CA、PRCC、PRKD3、PRKDC、PRPSAP2、PSAT1、PSENEN、PSMA2、PSMA5、PSMA7、PSMB3、PSMB4、PSMD14、PSMD2、PSMD3、PSMD4、PSMD8、PTGFRN、PTGS1、PTK9、PTPN12、PTPN18、PTS、PYGB、RAB10、RAB11FIP1、RAB14、RAB31、RAB3IP、RACGAP1、RAN、RANBP1、RAP2B、RBBP4、RBBP7、RBBP8、RDH10、RFC3、RFC4、RFC5、RGS19IP1、RHOBTB3、RNASEH2A、RNGTT、RNPEP、ROBO 1、RRAS2、SART2、SAT、SCAP2、SCD4、SDC2、SDC4、SEMA3F、SERPINE2、SFI1、SGPL1、SGPP1、SGPP2、SH3GLB2、SHC1、SMARCC1、SMC4L1、SMC4L1、SMS、SNRPD1、SORD、SORL1、SPP1、SQLE、SRD5A1、SRD5A2L、SRM、SRPK1、SS18、SSBP1、SSR3、ST3GAL5、ST6GAL1、ST6GALNAC2、STX18、SULF2、SWAP70、TA-KRP、TALA、TBL1XR1、TFRC、TIAM1、TKT、TMPO、TNFAIP2、TNFSF9、TOX、TPD52、TPI1、TPP1、TRA1、TRIP13、TRPS1、TSPAN13、TSTA3、TXN、TXNL2、TXNL5、TXNRD1、UBAP2L、UBE2A、UBE2D2、UBE2G1、UBE2V1、UCHL5、UGDH、UNC5CL、USP28、USP47、UTP14A、VDAC1、WIG1、YWHAB、YWHAE、YWHAZ，或它们的组合。
4.权利要求1的方法，其中所述组基因包括PARP、IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、VEGFR、VEGFR2、CDK1、CDK2、CDK9、法尼基转移酶、UBE2S，或它们的组合。
5.权利要求1的方法，其中在所述组中测量表达。
6.权利要求5的方法，其中利用聚合酶链反应测试测量表达。
7.权利要求1的方法，其中所述多个样本选自人正常样本、肿瘤样本、毛发、血液、细胞、组织、器官、脑组织、血液、血清、痰、唾液、血浆、***抽吸液、滑膜液、脑脊液、汗液、尿液、粪便物、胰液、小梁液、脑脊液、泪液、支气管灌洗液、拭取物、支气管抽吸液、***、***液、前宫颈液体、***液，和***前***。
8.权利要求1的方法，其中所述PARP的水平被上调，且该治疗决定为使用PARP抑制剂和所述组中至少一种被上调的基因的抑制剂治疗所述疾病的决定。
9.权利要求1的方法，其中所述治疗决定为使用所述组中显示表达上调，包括PARP上调，的各基因的抑制剂治疗所述疾病。
10.权利要求的方法9，其中所述PARP抑制剂选自苯甲酰胺、喹诺酮、异喹诺酮、苯并吡喃酮、环状苯甲酰胺、苯并咪唑、吲哚和其药学盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药。
11.权利要求10的方法，其中所述PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢物。
12.权利要求1的方法，其中所述方法进一步包括向患者、保健提供者或保健管理者提供关于所述疾病的结论，其中所述结论基于所述决定。
13.权利要求1的方法，其中所述治疗选自口服给药、透粘膜给药、口腔给药、经鼻给药、吸入给药、肠胃外给药、静脉给药、皮下给药、肌内给药、舌下给药、透皮给药和直肠给药。
14.权利要求1的方法，其中所述PARP介导的疾病选自癌症、炎症、代谢性疾病、CVS疾病、CNS疾病、淋巴造血***疾病、内分泌和神经内分泌疾病、病毒感染、尿路疾病、呼吸***疾病、女性生殖***疾病和男性生殖***疾病。
15.权利要求14的方法，其中所述癌症选自结肠腺癌、食管腺癌、肝细胞癌、鳞状细胞癌、胰腺腺癌、胰岛细胞瘤、直肠腺癌、胃肠道间质瘤、胃腺癌、肾上腺皮质细胞癌、滤泡性癌、***状癌、乳腺癌、导管癌、小叶癌、导管内癌、粘液癌、叶状肿瘤、尤因肉瘤、卵巢腺癌、子宫内膜腺癌、粒层细胞瘤、粘液性囊腺癌、***、外阴鳞状细胞癌、基底细胞癌、***腺癌、骨巨细胞瘤、骨肉瘤、喉头癌瘤、肺腺癌、肾癌瘤、膀胱癌瘤、维尔姆斯瘤和淋巴瘤。
16.权利要求14的方法，其中所述炎症选自非霍奇金淋巴瘤、韦格纳氏肉芽肿病、桥本甲状腺炎、肝细胞癌、慢性胰腺炎、类风湿性关节炎、反应性淋巴样增生、骨关节炎、溃疡性结肠炎和***状癌。
17.权利要求14的方法，其中所述代谢性疾病为糖尿病或肥胖。
18.权利要求14的方法，其中所述CVS疾病选自动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、肉芽肿心肌炎、慢性心肌炎、心肌梗塞和原发性肥大性心肌病。
19.权利要求14的方法，其中所述CNS疾病选自阿尔茨海默氏病、***滥用、精神***症和帕金森病。
20.权利要求14的方法，其中所述淋巴造血***疾病选自非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和反应性淋巴样增生。
21.权利要求14的方法，其中所述内分泌和神经内分泌疾病选自结节性增生、桥本甲状腺炎、胰岛细胞瘤和***状癌。
22.权利要求14的方法，其中所述尿路疾病选自肾细胞癌、移行细胞癌和维尔姆斯瘤。
23.权利要求14的方法，其中所述呼吸***疾病选自腺鳞癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。
24.权利要求14的方法，其中所述女性生殖***疾病选自腺癌、平滑肌瘤、粘液性囊腺癌和浆液性囊腺癌。
25.权利要求14的方法，其中所述男性生殖***疾病选自***癌、良性结节性增生和***瘤。
26.权利要求14的方法，其中所述病毒感染选自HIV感染、乙型肝炎病毒感染和丙型肝炎病毒感染。
27.一种鉴定基因的方法，该基因在治疗患有易受PARP抑制剂治疗影响的疾病的患者中有用，所述方法包括：
a.鉴定可用至少一种PARP调节剂治疗的疾病，其中与对照样本相比，自患者群的多个样本中的PARP的表达水平被调节；
b.在多个样本中测定一组基因的表达水平；和
c.鉴定与所述PARP调节共同被调节的基因，其中与对照样本相比，在多个样本中的所述共同被调节的基因的表达水平被增加或降低；
其中与PARP调节共同被调节的所述基因的调节在治疗易受PARP调节剂治疗影响的疾病中有用。
28.权利要求27的方法，其中所述共同被调节的基因包括表达于PARP、IGF1受体或EGFR通路中的基因。
29.权利要求27的方法，其中所述PARP调节剂为PARP抑制剂。
30.权利要求的方法29，其中所述PARP抑制剂选自苯甲酰胺、喹诺酮、异喹诺酮、苯并吡喃酮、环状苯甲酰胺、苯并咪唑、吲哚和其药学盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药。
31.权利要求27的方法，其中所述共同被调节的基因包括IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、VEGFR、VEGFR2、CDK1、CDK2、CDK9、法尼基转移酶、UBE2S、ABCC1、ABCC5、ABCD4、ACADM、ACLSL1、ACSL3、ACY1L2、ADM、ADRM1、AGPAT5、AHCY、AK3L1、AK3L2、AKIIP、AKR1B1、AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3、ALDH18A1、ALDOA、ALOX5、ALPL、ANP32E、AOF1、APG5L、ARFGEF1、ARL5、ARPP-19、ASPH、ATF5、ATF7IP、ATIC、ATP11A、ATP11C、ATP1A1、ATP1B1、ATP2A2、ATP5G3、ATP5J2、ATP6V0B、B3GNT1、B4GALT2、BACE2、BACH、BAG2、BASP1、BCAT1、BCL2L1、BCL6、BGN、BPNT1、C1QBP、CACNB3、CAMK2D、CAP2、CCAR1、CD109、CD24、CD44、CD47、CD58、CD74、CD83、CD9、CDC14B、CDC42EP4、CDC5L、CDK4、CDK6、CDS1、CDW92、CEACAM6、CELSR2、CFLAR、CGI-90、CHST6、CHSY1、CKLFSF4、CKLFSF6、CKS1B、CMKOR1、CNDP2、CPD、CPE、CPSF3、CPSF5、CPSF6、CPT1B、CRR9、CSH2、CSK、CSNK2A1、CSPG2、CTPSCTSB、CTSD、CXADR、CXCR4、CXXC5、CXXC6、DAAM1、DCK、DDAH1、DDIT4、DDR1、DDX21、DDX39、DHTKD1、DLAT、DNAJA1、DNAJB11、DNAJC1、DNAJC10、DNAJC9、DNAJD1、DUSP10、DUSP24、DUSP6、DVL3、ELOVL6、EME1、ENO1、ENPP4、EPS8、ETNK1、ETV6、F11R、FA2H、FABP5、FADS2、FAS、FBXO45、FBXO7、FLJ23091、FTL、FTLL1、FZD6、G1P2、GALNT2、GALNT4、GALNT7、GANAB、GART、GBAS、GCHFR、GCLC、GCLM、GCNT1、GFPT1、GGA2、GGH、GLUL、GMNN、GMPS、GPI、GPR56、GPR89、GPX1、GRB10、GRHPR、GSPT1、GSR、GTPBP4、HDAC1、HDGF、HIG2、HMGB3、HPRT1、HPS5、HRMT1L2、HS2ST1、HSPA4、HSPA8、HSPB1、HSPCA、HSPCAL3、HSPCB、HSPD1、HSPE1、HSPH1、HTATIP2、HYOU1、ICMT、IDE、IDH2、IFI27、IGFBP3、IGSF4、ILF2、INPP5F、INSIG1、KHSRP、KLF4、KMO、KPNA2、KTN1、LAP3、LASS2、LDHA、LDHB、LGR4、LPGAT1、LTB4DH、LYN、MAD2L1、MADP-1、MAGED1、MAK3、MALAT1、MAP2K3、MAP2K6、MAP3K13、MAP4K4、MAPK13、MARCKS、MBTPS2、MCM4、MCTS1、MDH1、MDH2、ME1、ME2、METAP2、METTL2、MGAT4B、MKNK2、MLPH、MOBK1B、MOBKL1A、MSH2、MTHFD2、MUC1、MX1、MYCBP、NAJD1、NAT1、NBS1、NDFIP2、NEK6、NET1、NME1、NNT、NQO1、NRAS、NSE2、NUCKS、NUSAP1、NY-REN-41、ODC1、OLR1、P4HB、PAFAH1B1、PAICS、PANK1、PCIA1、PCNA、PCTK1、PDAP1、PDIA4、PDIA6、PDXK、PERP、PFKP、PFTK1、PGD、PGK1、PGM2L1、PHCA、PKIG、PKM2、PKP4、PLA2G4A、PLCB1、PLCG2、PLD3、PLOD1、PLOD2、PMS2L3、PNK1、PNPT1、PON2、PP、PPIF、PPP1CA、PPP2R4、PPP3CA、PRCC、PRKD3、PRKDC、PRPSAP2、PSAT1、PSENEN、PSMA2、PSMA5、PSMA7、PSMB3、PSMB4、PSMD14、PSMD2、PSMD3、PSMD4、PSMD8、PTGFRN、PTGS1、PTK9、PTPN12、PTPN18、PTS、PYGB、RAB10、RAB11FIP1、RAB14、RAB31、RAB3IP、RACGAP1、RAN、RANBP1、RAP2B、RBBP4、RBBP7、RBBP8、RDH10、RFC3、RFC4、RFC5、RGS19IP1、RHOBTB3、RNASEH2A、RNGTT、RNPEP、ROBO1、RRAS2、SART2、SAT、SCAP2、SCD4、SDC2、SDC4、SEMA3F、SERPINE2、SFI1、SGPL1、SGPP1、SGPP2、SH3GLB2、SHC1、SMARCC1、SMC4L1、SMC4L1、SMS、SNRPD1、SORD、SORL1、SPP1、SQLE、SRD5A1、SRD5A2L、SRM、SRPK1、SS18、SSBP1、SSR3、ST3GAL5、ST6GAL1、ST6GALNAC2、STX18、SULF2、SWAP70、TA-KRP、TALA、TBL1XR1、TFRC、TIAM1、TKT、TMPO、TNFAIP2、TNFSF9、TOX、TPD52、TPI1、TPP1、TRA1、TRIP13、TRPS1、TSPAN13、TSTA3、TXN、TXNL2、TXNL5、TXNRD1、UBAP2L、UBE2A、UBE2D2、UBE2G1、UBE2V1、UCHL5、UGDH、UNC5CL、USP28、USP47、UTP14A、VDAC1、WIG1、YWHAB、YWHAE、YWHAZ，或它们的组合。
32.权利要求27的方法，其中所述共同被调节的基因包括IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、VEGFR、VEGFR2、CDK1、CDK2、CDK9、法尼基转移酶、UBE2S，或它们的组合。
33.权利要求27的方法，其中测量各个共同被调节的基因的mRNA水平。
34.权利要求33的方法，其中利用聚合酶链反应测试测量所述mRNA水平。
35.权利要求27的方法，其中所述组织样本选自肿瘤样本、毛发、血液、细胞、组织、器官、脑组织、血液、血清、痰、唾液、血浆、***抽吸液、滑膜液、脑脊液、汗液、尿液、粪便物、胰液、小梁液、脑脊液、泪液、支气管灌洗液、拭取物、支气管抽吸液、***、***液、前宫颈液体、***液，和***前***。
36.权利要求27的方法，其中所述疾病为乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌或卵巢癌。
37.权利要求36的方法，其中该乳腺癌为三阴乳腺癌。
38.一种治疗患有易受PARP调节剂治疗影响的疾病的患者的方法，所述方法包括：
a.鉴定可用至少一种PARP调节剂治疗的疾病，其中与参考样本相比，自患有所述疾病的患者的样本中的PARP的表达水平被调节；
b.与参考样本相比，在所述样本中鉴定至少一种共同被调节的基因；
c.使用PARP和该共同被调节的基因的调节剂治疗所述患者。
39.权利要求38的方法，其中所述共同被调节的基因包括表达于PARP、IGF1受体或EGFR通路中的基因。
40.权利要求38的方法，其中所述共同被调节的基因为IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、VEGFR、VEGFR2、UBE2S、CDK1、CDK2、CDK9、法尼基转移酶、ABCC1、ABCC5、ABCD4、ACADM、ACLSL1、ACSL3、ACY1L2、ADM、ADRM1、AGPAT5、AHCY、AK3L1、AK3L2、AKIIP、AKR1B1、AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3、ALDH18A1、ALDOA、ALOX5、ALPL、ANP32E、AOF1、APG5L、ARFGEF1、ARL5、ARPP-19、ASPH、ATF5、ATF7IP、ATIC、ATP11A、ATP11C、ATP1A1、ATP1B1、ATP2A2、ATP5G3、ATP5J2、ATP6V0B、B3GNT1、B4GALT2、BACE2、BACH、BAG2、BASP1、BCAT1、BCL2L1、BCL6、BGN、BPNT1、C1QBP、CACNB3、CAMK2D、CAP2、CCAR1、CD109、CD24、CD44、CD47、CD58、CD74、CD83、CD9、CDC14B、CDC42EP4、CDC5L、CDK4、CDK6、CDS 1、CDW92、CEACAM6、CELSR2、CFLAR、CGI-90、CHST6、CHSY1、CKLFSF4、CKLFSF6、CKS1B、CMKOR1、CNDP2、CPD、CPE、CPSF3、CPSF5、CPSF6、CPT1B、CRR9、CSH2、CSK、CSNK2A1、CSPG2、CTPSCTSB、CTSD、CXADR、CXCR4、CXXC5、CXXC6、DAAM1、DCK、DDAH1、DDIT4、DDR1、DDX21、DDX39、DHTKD1、DLAT、DNAJA1、DNAJB11、DNAJC1、DNAJC10、DNAJC9、DNAJD1、DUSP10、DUSP24、DUSP6、DVL3、ELOVL6、EME1、ENO1、ENPP4、EPS8、ETNK1、ETV6、F11R、FA2H、FABP5、FADS2、FAS、FBXO45、FBXO7、FLJ23091、FTL、FTLL1、FZD6、G1P2、GALNT2、GALNT4、GALNT7、GANAB、GART、GBAS、GCHFR、GCLC、GCLM、GCNT1、GFPT1、GGA2、GGH、GLUL、GMNN、GMPS、GPI、GPR56、GPR89、GPX1、GRB10、GRHPR、GSPT1、GSR、GTPBP4、HDAC1、HDGF、HIG2、HMGB3、HPRT1、HPS5、HRMT1L2、HS2ST1、HSPA4、HSPA8、HSPB1、HSPCA、HSPCAL3、HSPCB、HSPD1、HSPE1、HSPH1、HTATIP2、HYOU1、ICMT、IDE、IDH2、IFI27、IGFBP3、IGSF4、ILF2、INPP5F、INSIG1、KHSRP、KLF4、KMO、KPNA2、KTN1、LAP3、LASS2、LDHA、LDHB、LGR4、LPGAT1、LTB4DH、LYN、MAD2L1、MADP-1、MAGED1、MAK3、MALAT1、MAP2K3、MAP2K6、MAP3K13、MAP4K4、MAPK13、MARCKS、MBTPS2、MCM4、MCTS1、MDH1、MDH2、ME1、ME2、METAP2、METTL2、MGAT4B、MKNK2、MLPH、MOBK1B、MOBKL1A、MSH2、MTHFD2、MUC1、MX1、MYCBP、NAJD1、NAT1、NBS1、NDFIP2、NEK6、NET1、NME1、NNT、NQO1、NRAS、NSE2、NUCKS、NUSAP1、NY-REN-41、ODC1、OLR1、P4HB、PAFAH1B1、PAICS、PANK1、PCIA1、PCNA、PCTK1、PDAP1、PDIA4、PDIA6、PDXK、PERP、PFKP、PFTK1、PGD、PGK1、PGM2L1、PHCA、PKIG、PKM2、PKP4、PLA2G4A、PLCB1、PLCG2、PLD3、PLOD1、PLOD2、PMS2L3、PNK1、PNPT1、PON2、PP、PPIF、PPP1CA、PPP2R4、PPP3CA、PRCC、PRKD3、PRKDC、PRPSAP2、PSAT1、PSENEN、PSMA2、PSMA5、PSMA7、PSMB3、PSMB4、PSMD14、PSMD2、PSMD3、PSMD4、PSMD8、PTGFRN、PTGS1、PTK9、PTPN12、PTPN18、PTS、PYGB、RAB10、RAB11FIP1、RAB14、RAB31、RAB3IP、RACGAP1、RAN、RANBP1、RAP2B、RBBP4、RBBP7、RBBP8、RDH10、RFC3、RFC4、RFC5、RGS19IP1、RHOBTB3、RNASEH2A、RNGTT、RNPEP、ROBO1、RRAS2、SART2、SAT、SCAP2、SCD4、SDC2、SDC4、SEMA3F、SERPINE2、SFI1、SGPL1、SGPP1、SGPP2、SH3GLB2、SHC1、SMARCC1、SMC4L1、SMC4L1、SMS、SNRPD1、SORD、SORL1、SPP1、SQLE、SRD5A1、SRD5A2L、SRM、SRPK1、SS18、SSBP1、SSR3、ST3GAL5、ST6GAL1、ST6GALNAC2、STX18、SULF2、SWAP70、TA-KRP、TALA、TBL1XR1、TFRC、TIAM1、TKT、TMPO、TNFAIP2、TNFSF9、TOX、TPD52、TPI1、TPP1、TRA1、TRIP13、TRPS1、TSPAN13、TSTA3、TXN、TXNL2、TXNL5、TXNRD1、UBAP2L、UBE2A、UBE2D2、UBE2G1、UBE2V1、UCHL5、UGDH、UNC5CL、USP28、USP47、UTP14A、VDAC1、WIG1、YWHAB、YWHAE、YWHAZ，或它们的组合。
41.权利要求38的方法，其中所述共同被调节的基因为IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、VEGFR、VEGFR2、CDK1、CDK2、CDK9、法尼基转移酶、UBE2S，或它们的组合。
42.权利要求38的方法，其中所述疾病为癌症。
43.权利要求42的方法，其中所述癌症选自结肠腺癌、食管腺癌、肝细胞癌、鳞状细胞癌、胰腺腺癌、胰岛细胞瘤、直肠腺癌、胃肠道间质瘤、胃腺癌、肾上腺皮质细胞癌、滤泡性癌、***状癌、乳腺癌、导管癌、小叶癌、导管内癌、粘液癌、叶状肿瘤、尤因肉瘤、卵巢腺癌、子宫内膜腺癌、粒层细胞瘤、粘液性囊腺癌、***、外阴鳞状细胞癌、基底细胞癌、***腺癌、骨巨细胞瘤、骨肉瘤、喉头癌瘤、肺腺癌、肾癌瘤、膀胱癌瘤、维尔姆斯瘤和淋巴瘤。
44.权利要求38的方法，其中所述PARP和所述共同被调节的基因的表达水平被上调，且该治疗决定为使用PARP和所述共同被调节的基因的抑制剂治疗所述疾病。
45.权利要求38的方法，其中所述PARP和所述共同被调节的基因被下调，且该治疗决定为不使用PARP和所述共同被调节的基因的抑制剂治疗所述疾病。
46.权利要求38的方法，其中所述PARP调节剂为PARP抑制剂。
47.权利要求46的方法，其中所述PARP抑制剂选自苯甲酰胺、喹诺酮、异喹诺酮、苯并吡喃酮、环状苯甲酰胺、苯并咪唑、吲哚，及其药学盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药。
48.权利要求47的方法，其中所述PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢物。
49.计算机可读媒介，其适于传送来自患者群多个样本的分析结果，该分析结果关于可使用至少一种PARP调节剂和至少一种共同被调节的基因的至少一种调节剂治疗疾病；所述信息如下获得：通过在各个所述多个样本中鉴定PARP和共同被调节的基因的水平，并基于PARP的所述水平和共同被调节的基因的所述水平，作出关于通过所述RP调节剂和所述至少一种共同被调节的基因的调节剂治疗所述疾病的决定。
50.权利要求49的方法，其中至少一步使用计算机执行。
51.一种治疗疾病的方法，所述方法包括：
a.提供自受所述疾病折磨的患者的多个样本；
b.与参考样本相比，在各样本中鉴定至少一种被调节的基因；
c.使用经鉴定被调节的基因的调节剂和PARP调节剂治疗患有所述疾病的患者。
52.权利要求51的方法，其中所述被调节的基因包括表达于PARP、IGF1受体或EGFR通路中的基因。
53.权利要求51的方法，其中所述PARP调节剂为PARP抑制剂。
54.权利要求53的方法，其中所述PARP抑制剂选自苯甲酰胺、喹诺酮、异喹诺酮、苯并吡喃酮、环状苯甲酰胺、苯并咪唑、吲哚，及其药学盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药。
55.权利要求51的方法，其中所述被调节的基因包括IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、VEGFR、VEGFR2、CDK1、CDK2、CDK9、法尼基转移酶、UBE2S、ABCC1、ABCC5、ABCD4、ACADM、ACLSL1、ACSL3、ACY1L2、ADM、ADRM1、AGPAT5、AHCY、AK3L1、AK3L2、AKIIP、AKR1B1、AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3、ALDH18A1、ALDOA、ALOX5、ALPL、ANP32E、AOF1、APG5L、ARFGEF1、ARL5、ARPP-19、ASPH、ATF5、ATF7IP、ATIC、ATP11A、ATP11C、ATP1A1、ATP1B1、ATP2A2、ATP5G3、ATP5J2、ATP6V0B、B3GNT1、B4GALT2、BACE2、BACH、BAG2、BASP1、BCAT1、BCL2L1、BCL6、BGN、BPNT1、C1QBP、CACNB3、CAMK2D、CAP2、CCAR1、CD109、CD24、CD44、CD47、CD58、CD74、CD83、CD9、CDC14B、CDC42EP4、CDC5L、CDK4、CDK6、CDS1、CDW92、CEACAM6、CELSR2、CFLAR、CGI-90、CHST6、CHSY1、CKLFSF4、CKLFSF6、CKS1B、CMKOR1、CNDP2、CPD、CPE、CPSF3、CPSF5、CPSF6、CPT1B、CRR9、CSH2、CSK、CSNK2A1、CSPG2、CTPSCTSB、CTSD、CXADR、CXCR4、CXXC5、CXXC6、DAAM1、DCK、DDAH1、DDIT4、DDR1、DDX21、DDX39、DHTKD1、DLAT、DNAJA1、DNAJB11、DNAJC1、DNAJC10、DNAJC9、DNAJD1、DUSP10、DUSP24、DUSP6、DVL3、ELOVL6、EME1、ENO1、ENPP4、EPS8、ETNK1、ETV6、F11R、FA2H、FABP5、FADS2、FAS、FBXO45、FBXO7、FLJ23091、FTL、FTLL1、FZD6、G1P2、GALNT2、GALNT4、GALNT7、GANAB、GART、GBAS、GCHFR、GCLC、GCLM、GCNT1、GFPT1、GGA2、GGH、GLUL、GMNN、GMPS、GPI、GPR56、GPR89、GPX1、GRB10、GRHPR、GSPT1、GSR、GTPBP4、HDAC1、HDGF、HIG2、HMGB3、HPRT1、HPS5、HRMT1L2、HS2ST1、HSPA4、HSPA8、HSPB1、HSPCA、HSPCAL3、HSPCB、HSPD1、HSPE1、HSPH1、HTATIP2、HYOU1、ICMT、IDE、IDH2、IFI27、IGFBP3、IGSF4、ILF2、INPP5F、INSIG1、KHSRP、KLF4、KMO、KPNA2、KTN1、LAP3、LASS2、LDHA、LDHB、LGR4、LPGAT1、LTB4DH、LYN、MAD2L1、MADP-1、MAGED1、MAK3、MALAT1、MAP2K3、MAP2K6、MAP3K13、MAP4K4、MAPK13、MARCKS、MBTPS2、MCM4、MCTS1、MDH1、MDH2、ME1、ME2、METAP2、METTL2、MGAT4B、MKNK2、MLPH、MOBK1B、MOBKL1A、MSH2、MTHFD2、MUC1、MX1、MYCBP、NAJD1、NAT1、NBS1、NDFIP2、NEK6、NET1、NME1、NNT、NQO1、NRAS、NSE2、NUCKS、NUSAP1、NY-REN-41、ODC1、OLR1、P4HB、PAFAH1B1、PAICS、PANK1、PCIA1、PCNA、PCTK1、PDAP1、PDIA4、PDIA6、PDXK、PERP、PFKP、PFTK1、PGD、PGK1、PGM2L1、PHCA、PKIG、PKM2、PKP4、PLA2G4A、PLCB1、PLCG2、PLD3、PLOD1、PLOD2、PMS2L3、PNK1、PNPT1、PON2、PP、PPIF、PPP1CA、PPP2R4、PPP3CA、PRCC、PRKD3、PRKDC、PRPSAP2、PSAT1、PSENEN、PSMA2、PSMA5、PSMA7、PSMB3、PSMB4、PSMD14、PSMD2、PSMD3、PSMD4、PSMD8、PTGFRN、PTGS1、PTK9、PTPN12、PTPN18、PTS、PYGB、RAB10、RAB11FIP1、RAB14、RAB31、RAB3IP、RACGAP1、RAN、RANBP1、RAP2B、RBBP4、RBBP7、RBBP8、RDH10、RFC3、RFC4、RFC5、RGS19IP1、RHOBTB3、RNASEH2A、RNGTT、RNPEP、ROBO1、RRAS2、SART2、SAT、SCAP2、SCD4、SDC2、SDC4、SEMA3F、SERPINE2、SFI1、SGPL1、SGPP1、SGPP2、SH3GLB2、SHC1、SMARCC1、SMC4L1、SMC4L1、SMS、SNRPD1、SORD、SORL1、SPP1、SQLE、SRD5A1、SRD5A2L、SRM、SRPK1、SS18、SSBP1、SSR3、ST3GAL5、ST6GAL1、ST6GALNAC2、STX18、SULF2、SWAP70、TA-KRP、TALA、TBL1XR1、TFRC、TIAM1、TKT、TMPO、TNFAIP2、TNFSF9、TOX、TPD52、TPI1、TPP1、TRA1、TRIP13、TRPS1、TSPAN13、TSTA3、TXN、TXNL2、TXNL5、TXNRD1、UBAP2L、UBE2A、UBE2D2、UBE2G1、UBE2V1、UCHL5、UGDH、UNC5CL、USP28、USP47、UTP14A、VDAC1、WIG1、YWHAB、YWHAE、YWHZ，或它们的组合。
56.权利要求51的方法，其中所述被调节的基因包括IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、VEGFR、VEGFR2、CDK1、CDK2、CDK9、法尼基转移酶、UBE2S，或它们的组合。
57.权利要求51的方法，其中测量各个共同被调节的基因的mRNA水平。
58.权利要求57的方法，其中利用聚合酶链反应测试测量所述mRNA水平。
59.权利要求51的方法，其中所述组织样本选自肿瘤样本、毛发、血液、细胞、组织、器官、脑组织、血液、血清、痰、唾液、血浆、***抽吸液、滑膜液、脑脊液、汗液、尿液、粪便物、胰液、小梁液、脑脊液、泪液、支气管灌洗液、拭取物、支气管抽吸液、***、***液、前宫颈液体、***液，和***前***。
60.权利要求51的方法，其中所述疾病为乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌或卵巢癌。
61.权利要求60的方法，其中该乳腺癌为三阴乳腺癌。
62.一种治疗易受PARP调节剂治疗影响的疾病的方法，所述方法包括：
a.鉴定可用至少一种PARP调节剂治疗的疾病，其中与参考样本相比，在多个样本中的PARP的表达水平被调节；
b.与参考样本相比，在所述多个样本中鉴定至少一种共同被调节的基因；
c.使用PARP和所述共同被调节的基因的调节剂治疗患有所述疾病的患者。
63.权利要求62的方法，其中所述共同被调节的基因包括表达于PARP、IGF1受体或EGFR通路中的基因。
64.权利要求62的方法，其中所述共同被调节的基因包括IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、VEGFR、VEGFR2、CDK1、CDK2、CDK9、法尼基转移酶、UBE2S、ABCC1、ABCC5、ABCD4、ACADM、ACLSL1、ACSL3、ACY1L2、ADM、ADRM1、AGPAT5、AHCY、AK3L1、AK3L2、AKIIP、AKR1B1、AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3、ALDH18A1、ALDOA、ALOX5、ALPL、ANP32E、AOF1、APG5L、ARFGEF1、ARL5、ARPP-19、ASPH、ATF5、ATF7IP、ATIC、ATP11A、ATP11C、ATP1A1、ATP1B1、ATP2A2、ATP5G3、ATP5J2、ATP6V0B、B3GNT1、B4GALT2、BACE2、BACH、BAG2、BASP1、BCAT1、BCL2L1、BCL6、BGN、BPNT1、C1QBP、CACNB3、CAMK2D、CAP2、CCAR1、CD109、CD24、CD44、CD47、CD58、CD74、CD83、CD9、CDC14B、CDC42EP4、CDC5L、CDK4、CDK6、CDS1、CDW92、CEACAM6、CELSR2、CFLAR、CGI-90、CHST6、CHSY1、CKLFSF4、CKLFSF6、CKS1B、CMKOR1、CNDP2、CPD、CPE、CPSF3、CPSF5、CPSF6、CPT1B、CRR9、CSH2、CSK、CSNK2A1、CSPG2、CTPSCTSB、CTSD、CXADR、CXCR4、CXXC5、CXXC6、DAAM1、DCK、DDAH1、DDIT4、DDR1、DDX21、DDX39、DHTKD1、DLAT、DNAJA1、DNAJB11、DNAJC1、DNAJC10、DNAJC9、DNAJD1、DUSP10、DUSP24、DUSP6、DVL3、ELOVL6、EME1、ENO1、ENPP4、EPS8、ETNK1、ETV6、F11R、FA2H、FABP5、FADS2、FAS、FBXO45、FBXO7、FLJ23091、FTL、FTLL1、FZD6、G1P2、GALNT2、GALNT4、GALNT7、GANAB、GART、GBAS、GCHFR、GCLC、GCLM、GCNT1、GFPT1、GGA2、GGH、GLUL、GMNN、GMPS、GPI、GPR56、GPR89、GPX1、GRB10、GRHPR、GSPT1、GSR、GTPBP4、HDAC1、HDGF、HIG2、HMGB3、HPRT1、HPS5、HRMT1L2、HS2ST1、HSPA4、HSPA8、HSPB1、HSPCA、HSPCAL3、HSPCB、HSPD1、HSPE1、HSPH1、HTATIP2、HYOU1、ICMT、IDE、IDH2、IFI27、IGFBP3、IGSF4、ILF2、INPP5F、INSIG1、KHSRP、KLF4、KMO、KPNA2、KTN1、LAP3、LASS2、LDHA、LDHB、LGR4、LPGAT1、LTB4DH、LYN、MAD2L1、MADP-1、MAGED1、MAK3、MALAT1、MAP2K3、MAP2K6、MAP3K13、MAP4K4、MAPK13、MARCKS、MBTPS2、MCM4、MCTS1、MDH1、MDH2、ME1、ME2、METAP2、METTL2、MGAT4B、MKNK2、MLPH、MOBK1B、MOBKL1A、MSH2、MTHFD2、MUC1、MX1、MYCBP、NAJD1、NAT1、NBS1、NDFIP2、NEK6、NET1、NME1、NNT、NQO1、NRAS、NSE2、NUCKS、NUSAP1、NY-REN-41、ODC1、OLR1、P4HB、PAFAH1B1、PAICS、PANK1、PCIA1、PCNA、PCTK1、PDAP1、PDIA4、PDIA6、PDXK、PERP、PFKP、PFTK1、PGD、PGK1、PGM2L1、PHCA、PKIG、PKM2、PKP4、PLA2G4A、PLCB1、PLCG2、PLD3、PLOD1、PLOD2、PMS2L3、PNK1、PNPT1、PON2、PP、PPIF、PPP1CA、PPP2R4、PPP3CA、PRCC、PRKD3、PRKDC、PRPSAP2、PSAT1、PSENEN、PSMA2、PSMA5、PSMA7、PSMB3、PSMB4、PSMD14、PSMD2、PSMD3、PSMD4、PSMD8、PTGFRN、PTGS1、PTK9、PTPN12、PTPN18、PTS、PYGB、RAB10、RAB11FIP1、RAB14、RAB31、RAB3IP、RACGAP1、RAN、RANBP1、RAP2B、RBBP4、RBBP7、RBBP8、RDH10、RFC3、RFC4、RFC5、RGS19IP1、RHOBTB3、RNASEH2A、RNGTT、RNPEP、ROBO1、RRAS2、SART2、SAT、SCAP2、SCD4、SDC2、SDC4、SEMA3F、SERPINE2、SFI1、SGPL1、SGPP1、SGPP2、SH3GLB2、SHC1、SMARCC1、SMC4L1、SMC4L1、SMS、SNRPD1、SORD、SORL1、SPP1、SQLE、SRD5A1、SRD5A2L、SRM、SRPK1、SS18、SSBP1、SSR3、ST3GAL5、ST6GAL1、ST6GALNAC2、STX18、SULF2、SWAP70、TA-KRP、TALA、TBL1XR1、TFRC、TIAM1、TKT、TMPO、TNFAIP2、TNFSF9、TOX、TPD52、TPI1、TPP1、TRA1、TRIP13、TRPS1、TSPAN13、TSTA3、TXN、TXNL2、TXNL5、TXNRD1、UBAP2L、UBE2A、UBE2D2、UBE2G1、UBE2V1、UCHL5、UGDH、UNC5CL、USP28、USP47、UTP14A、VDAC1、WIG1、YWHAB、YWHAE、YWHAZ，或它们的组合。
65.权利要求62的方法，其中所述共同被调节的基因包括IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、VEGFR、VEGFR2、CDK1、CDK2、CDK9、法尼基转移酶、UBE2S，或它们的组合。
66.权利要求62的方法，其中所述疾病为癌症。
67.权利要求66的方法，其中所述癌症选自结肠腺癌、食管腺癌、肝细胞癌、鳞状细胞癌、胰腺腺癌、胰岛细胞瘤、直肠腺癌、胃肠道间质瘤、胃腺癌、肾上腺皮质细胞癌、滤泡性癌、***状癌、乳腺癌、导管癌、小叶癌、导管内癌、粘液癌、叶状肿瘤、尤因肉瘤、卵巢腺癌、子宫内膜腺癌、粒层细胞瘤、粘液性囊腺癌、***、外阴鳞状细胞癌、基底细胞癌、***腺癌、骨巨细胞瘤、骨肉瘤、喉头癌瘤、肺腺癌、肾癌瘤、膀胱癌瘤、维尔姆斯瘤和淋巴瘤。
68.权利要求66的方法，其中所述癌症为乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌或卵巢癌。
69.权利要求68的方法，其中所述乳腺癌为三阴癌。
70.权利要求62的方法，其中所述PARP和所述共同被调节的基因的表达水平被上调，且该治疗决定为使用PARP和所述共同被调节的基因的抑制剂治疗所述疾病。
71.权利要求62的方法，其中所述PARP和所述共同被调节的基因的表达水平被下调，且该治疗决定为不使用PARP和所述共同被调节的基因的抑制剂治疗所述疾病。
72.权利要求62的方法，其中所述PARP调节剂为PARP抑制剂。
73.权利要求70的方法，其中所述PARP抑制剂选自苯甲酰胺、喹诺酮、异喹诺酮、苯并吡喃酮、环状苯甲酰胺、苯并咪唑、吲哚和其药学盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药。
74.权利要求70的方法，其中所述PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢物。
75.一种治疗易受PARP抑制剂治疗影响的癌症的方法，所述方法包括：
a.鉴定可用至少一种PARP抑制剂治疗的癌症，其中在多个癌症样本中的PARP的表达水平被上调；
b.在所述多个样本中鉴定至少一种共同被上调的基因；
c.使用PARP和所述共同被调节的基因的抑制剂治疗患有癌症的患者。
76.权利要求75的方法，其中所述共同被调节的基因包括表达于PARP、IGF1受体或EGFR通路中的基因。
77.权利要求75的方法，其中所述共同被调节的基因包括IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、VEGFR、VEGFR2、CDK1、CDK2、CDK9、法尼基转移酶、UBE2S、ABCC1、ABCC5、ABCD4、ACADM、ACLSL1、ACSL3、ACY1L2、ADM、ADRM1、AGPAT5、AHCY、AK3L1、AK3L2、AKIIP、AKR1B1、AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3、ALDH18A1、ALDOA、ALOX5、ALPL、ANP32E、AOF1、APG5L、ARFGEF1、ARL5、ARPP-19、ASPH、ATF5、ATF7IP、ATIC、ATP11A、ATP11C、ATP1A1、ATP1B1、ATP2A2、ATP5G3、ATP5J2、ATP6V0B、B3GNT1、B4GALT2、BACE2、BACH、BAG2、BASP1、BCAT1、BCL2L1、BCL6、BGN、BPNT1、C1QBP、CACNB3、CAMK2D、CAP2、CCAR1、CD109、CD24、CD44、CD47、CD58、CD74、CD83、CD9、CDC14B、CDC42EP4、CDC5L、CDK4、CDK6、CDS1、CDW92、CEACAM6、CELSR2、CFLAR、CGI-90、CHST6、CHSY1、CKLFSF4、CKLFSF6、CKS1B、CMKOR1、CNDP2、CPD、CPE、CPSF3、CPSF5、CPSF6、CPT1B、CRR9、CSH2、CSK、CSNK2A1、CSPG2、CTPSCTSB、CTSD、CXADR、CXCR4、CXXC5、CXXC6、DAAM1、DCK、DDAH1、DDIT4、DDR1、DDX21、DDX39、DHTKD1、DLAT、DNAJA1、DNAJB11、DNAJC1、DNAJC10、DNAJC9、DNAJD1、DUSP10、DUSP24、DUSP6、DVL3、ELOVL6、EME1、ENO1、ENPP4、EPS8、ETNK1、ETV6、F11R、FA2H、FABP5、FADS2、FAS、FBXO45、FBXO7、FLJ23091、FTL、FTLL1、FZD6、G1P2、GALNT2、GALNT4、GALNT7、GANAB、GART、GBAS、GCHFR、GCLC、GCLM、GCNT1、GFPT1、GGA2、GGH、GLUL、GMNN、GMPS、GPI、GPR56、GPR89、GPX1、GRB10、GRHPR、GSPT1、GSR、GTPBP4、HDAC1、HDGF、HIG2、HMGB3、HPRT1、HPS5、HRMT1L2、HS2ST1、HSPA4、HSPA8、HSPB1、HSPCA、HSPCAL3、HSPCB、HSPD1、HSPE1、HSPH1、HTATIP2、HYOU1、ICMT、IDE、IDH2、IFI27、IGFBP3、IGSF4、ILF2、INPP5F、INSIG1、KHSRP、KLF4、KMO、KPNA2、KTN1、LAP3、LASS2、LDHA、LDHB、LGR4、LPGAT1、LTB4DH、LYN、MAD2L1、MADP-1、MAGED1、MAK3、MALAT1、MAP2K3、MAP2K6、MAP3K13、MAP4K4、MAPK13、MARCKS、MBTPS2、MCM4、MCTS1、MDH1、MDH2、ME1、ME2、METAP2、METTL2、MGAT4B、MKNK2、MLPH、MOBK1B、MOBKL1A、MSH2、MTHFD2、MUC1、MX1、MYCBP、NAJD1、NAT1、NBS1、NDFIP2、NEK6、NET1、NME1、NNT、NQO1、NRAS、NSE2、NUCKS、NUSAP1、NY-REN-41、ODC1、OLR1、P4HB、PAFAH1B1、PAICS、PANK1、PCIA1、PCNA、PCTK1、PDAP1、PDIA4、PDIA6、PDXK、PERP、PFKP、PFTK1、PGD、PGK1、PGM2L1、PHCA、PKIG、PKM2、PKP4、PLA2G4A、PLCB1、PLCG2、PLD3、PLOD1、PLOD2、PMS2L3、PNK1、PNPT1、PON2、PP、PPIF、PPP1CA、PPP2R4、PPP3CA、PRCC、PRKD3、PRKDC、PRPSAP2、PSAT1、PSENEN、PSMA2、PSMA5、PSMA7、PSMB3、PSMB4、PSMD14、PSMD2、PSMD3、PSMD4、PSMD8、PTGFRN、PTGS1、PTK9、PTPN12、PTPN18、PTS、PYGB、RAB10、RAB11FIP1、RAB14、RAB31、RAB3IP、RACGAP1、RAN、RANBP1、RAP2B、RBBP4、RBBP7、RBBP8、RDH10、RFC3、RFC4、RFC5、RGS19IP1、RHOBTB3、RNASEH2A、RNGTT、RNPEP、ROBO1、RRAS2、SART2、SAT、SCAP2、SCD4、SDC2、SDC4、SEMA3F、SERPINE2、SFI1、SGPL1、SGPP1、SGPP2、SH3GLB2、SHC1、SMARCC1、SMC4L1、SMC4L1、SMS、SNRPD1、SORD、SORL1、SPP1、SQLE、SRD5A1、SRD5A2L、SRM、SRPK1、SS18、SSBP1、SSR3、ST3GAL5、ST6GAL1、ST6GALNAC2、STX18、SULF2、SWAP70、TA-KRP、TALA、TBL1XR1、TFRC、TIAM1、TKT、TMPO、TNFAIP2、TNFSF9、TOX、TPD52、TPI1、TPP1、TRA1、TRIP13、TRPS1、TSPAN13、TSTA3、TXN、TXNL2、TXNL5、TXNRD1、UBAP2L、UBE2A、UBE2D2、UBE2G1、UBE2V1、UCHL5、UGDH、UNC5CL、USP28、USP47、UTP14A、VDAC1、WIG1、YWHAB、YWHAE、YWHAZ，或它们的组合。
78.权利要求75的方法，其中所述共同被调节的基因包括IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、VEGFR、VEGFR2、CDK1、CDK2、CDK9、法尼基转移酶、UBE2S，或它们的组合。
79.权利要求75的方法，其中所述癌症选自结肠腺癌、食管腺癌、肝细胞癌、鳞状细胞癌、胰腺腺癌、胰岛细胞瘤、直肠腺癌、胃肠道间质瘤、胃腺癌、肾上腺皮质细胞癌、滤泡性癌、***状癌、乳腺癌、导管癌、小叶癌、导管内癌、粘液癌、叶状肿瘤、尤因肉瘤、卵巢腺癌、子宫内膜腺癌、粒层细胞瘤、粘液性囊腺癌、***、外阴鳞状细胞癌、基底细胞癌、***腺癌、骨巨细胞瘤、骨肉瘤、喉头癌瘤、肺腺癌、肾癌瘤、膀胱癌瘤、维尔姆斯瘤和淋巴瘤。
80.权利要求75的方法，其中所述PARP抑制剂选自苯甲酰胺、喹诺酮、异喹诺酮、苯并吡喃酮、环状苯甲酰胺、苯并咪唑、吲哚，及其药学盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药。
81.权利要求75的方法，其中所述PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢物。
82.一种治疗易受PARP抑制剂治疗影响的乳腺癌的方法，所述方法包括：
a.鉴定可用至少一种PARP抑制剂治疗的乳腺癌，其中在多个乳腺癌样本中的PARP的表达水平被上调；
b.在所述多个样本中鉴定至少一种共同被上调的基因；
c.使用PARP和所述共同被调节的基因的抑制剂治疗患有所述乳腺癌的患者。
83.权利要求82的方法，其中所述共同被调节的基因包括表达于PARP、IGF1受体或EGFR通路中的基因。
84.权利要求82的方法，其中所述共同被调节的基因包括IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、VEGFR、VEGFR2、CDK1、CDK2、CDK9、法尼基转移酶、UBE2S、ABCC1、ABCC5、ABCD4、ACADM、ACLSL1、ACSL3、ACY1L2、ADM、ADRM1、AGPAT5、AHCY、AK3L1、AK3L2、AKIIP、AKR1B1、AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3、ALDH18A1、ALDOA、ALOX5、ALPL、ANP32E、AOF1、APG5L、ARFGEF1、ARL5、ARPP-19、ASPH、ATF5、ATF7IP、ATIC、ATP11A、ATP11C、ATP1A1、ATP1B1、ATP2A2、ATP5G3、ATP5J2、ATP6V0B、B3GNT1、B4GALT2、BACE2、BACH、BAG2、BASP1、BCAT1、BCL2L1、BCL6、BGN、BPNT1、C1QBP、CACNB3、CAMK2D、CAP2、CCAR1、CD109、CD24、CD44、CD47、CD58、CD74、CD83、CD9、CDC14B、CDC42EP4、CDC5L、CDK4、CDK6、CDS 1、CDW92、CEACAM6、CELSR2、CFLAR、CGI-90、CHST6、CHSY1、CKLFSF4、CKLFSF6、CKS1B、CMKOR1、CNDP2、CPD、CPE、CPSF3、CPSF5、CPSF6、CPT1B、CRR9、CSH2、CSK、CSNK2A1、CSPG2、CTPSCTSB、CTSD、CXADR、CXCR4、CXXC5、CXXC6、DAAM1、DCK、DDAH1、DDIT4、DDR1、DDX21、DDX39、DHTKD1、DLAT、DNAJA1、DNAJB11、DNAJC1、DNAJC10、DNAJC9、DNAJD1、DUSP10、DUSP24、DUSP6、DVL3、ELOVL6、EME1、ENO1、ENPP4、EPS8、ETNK1、ETV6、F11R、FA2H、FABP5、FADS2、FAS、FBXO45、FBXO7、FLJ23091、FTL、FTLL1、FZD6、G1P2、GALNT2、GALNT4、GALNT7、GANAB、GART、GBAS、GCHFR、GCLC、GCLM、GCNT1、GFPT1、GGA2、GGH、GLUL、GMNN、GMPS、GPI、GPR56、GPR89、GPX1、GRB10、GRHPR、GSPT1、GSR、GTPBP4、HDAC1、HDGF、HIG2、HMGB3、HPRT1、HPS5、HRMT1L2、HS2ST1、HSPA4、HSPA8、HSPB1、HSPCA、HSPCAL3、HSPCB、HSPD1、HSPE1、HSPH1、HTATIP2、HYOU1、ICMT、IDE、IDH2、IFI27、IGFBP3、IGSF4、ILF2、INPP5F、INSIG1、KHSRP、KLF4、KMO、KPNA2、KTN1、LAP3、LASS2、LDHA、LDHB、LGR4、LPGAT1、LTB4DH、LYN、MAD2L1、MADP-1、MAGED1、MAK3、MALAT1、MAP2K3、MAP2K6、MAP3K13、MAP4K4、MAPK13、MARCKS、MBTPS2、MCM4、MCTS1、MDH1、MDH2、ME1、ME2、METAP2、METTL2、MGAT4B、MKNK2、MLPH、MOBK1B、MOBKL1A、MSH2、MTHFD2、MUC1、MX1、MYCBP、NAJD1、NAT1、NBS1、NDFIP2、NEK6、NET1、NME1、NNT、NQO1、NRAS、NSE2、NUCKS、NUSAP1、NY-REN-41、ODC1、OLR1、P4HB、PAFAH1B1、PAICS、PANK1、PCIA1、PCNA、PCTK1、PDAP1、PDIA4、PDIA6、PDXK、PERP、PFKP、PFTK1、PGD、PGK1、PGM2L1、PHCA、PKIG、PKM2、PKP4、PLA2G4A、PLCB1、PLCG2、PLD3、PLOD1、PLOD2、PMS2L3、PNK1、PNPT1、PON2、PP、PPIF、PPP1CA、PPP2R4、PPP3CA、PRCC、PRKD3、PRKDC、PRPSAP2、PSAT1、PSENEN、PSMA2、PSMA5、PSMA7、PSMB3、PSMB4、PSMD14、PSMD2、PSMD3、PSMD4、PSMD8、PTGFRN、PTGS1、PTK9、PTPN12、PTPN18、PTS、PYGB、RAB10、RAB11FIP1、RAB14、RAB31、RAB3IP、RACGAP1、RAN、RANBP1、RAP2B、RBBP4、RBBP7、RBBP8、RDH10、RFC3、RFC4、RFC5、RGS19IP1、RHOBTB3、RNASEH2A、RNGTT、RNPEP、ROBO1、RRAS2、SART2、SAT、SCAP2、SCD4、SDC2、SDC4、SEMA3F、SERPINE2、SFI1、SGPL1、SGPP1、SGPP2、SH3GLB2、SHC1、SMARCC1、SMC4L1、SMC4L1、SMS、SNRPD1、SORD、SORL1、SPP1、SQLE、SRD5A1、SRD5A2L、SRM、SRPK1、SS18、SSBP1、SSR3、ST3GAL5、ST6GAL1、ST6GALNAC2、STX18、SULF2、SWAP70、TA-KRP、TALA、TBL1XR1、TFRC、TIAM1、TKT、TMPO、TNFAIP2、TNFSF9、TOX、TPD52、TPI1、TPP1、TRA1、TRIP13、TRPS1、TSPAN13、TSTA3、TXN、TXNL2、TXNL5、TXNRD1、UBAP2L、UBE2A、UBE2D2、UBE2G1、UBE2V1、UCHL5、UGDH、UNC5CL、USP28、USP47、UTP14A、VDAC1、WIG1、YWHAB、YWHAE、YWHZ，或它们的组合。
85.权利要求82的方法，其中所述共同被调节的基因包括IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、VEGFR、VEGFR2、CDK1、CDK2、CDK9、法尼基转移酶、UBE2S，或它们的组合。
86.权利要求82的方法，其中所述乳腺癌选自淋巴瘤、癌瘤、激素依赖性肿瘤、小细胞癌、导管癌、浸润性导管癌、乳腺浸润性小叶癌、乳腺管及乳小叶混合型浸润性癌瘤和转移性浸润性导管癌。
87.权利要求82的方法，其中所述乳腺癌为三阴癌。
88.权利要求82的方法，其中所述PARP抑制剂选自苯甲酰胺、喹诺酮、异喹诺酮、苯并吡喃酮、环状苯甲酰胺、苯并咪唑、吲哚和其药学盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药。
89.权利要求82的方法，其中所述PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢物。
90.一种治疗易受PARP抑制剂治疗影响的肺癌的方法，所述方法包括：
a.鉴定可用至少一种PARP抑制剂治疗的肺癌，其中在多个肺癌样本中的PARP的表达水平被上调；
b.在所述多个样本中鉴定至少一种共同被上调的基因；
c.使用PARP和所述共同被调节的基因的抑制剂治疗患有所述肺癌的患者。
91.权利要求90的方法，其中所述共同被调节的基因包括表达于PARP、IGF1受体或EGFR通路中的基因。
92.权利要求90的方法，其中所述共同被调节的基因包括IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、VEGFR、VEGFR2、CDK1、CDK2、CDK9、法尼基转移酶、UBE2S、ABCC1、ABCC5、ABCD4、ACADM、ACLSL1、ACSL3、ACY1L2、ADM、ADRM1、AGPAT5、AHCY、AK3L1、AK3L2、AKIIP、AKR1B1、AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3、ALDH18A1、ALDOA、ALOX5、ALPL、ANP32E、AOF1、APG5L、ARFGEF1、ARL5、ARPP-19、ASPH、ATF5、ATF7IP、ATIC、ATP11A、ATP11C、ATP1A1、ATP1B1、ATP2A2、ATP5G3、ATP5J2、ATP6V0B、B3GNT1、B4GALT2、BACE2、BACH、BAG2、BASP1、BCAT1、BCL2L1、BCL6、BGN、BPNT1、C1QBP、CACNB3、CAMK2D、CAP2、CCAR1、CD109、CD24、CD44、CD47、CD58、CD74、CD83、CD9、CDC14B、CDC42EP4、CDC5L、CDK4、CDK6、CDS1、CDW92、CEACAM6、CELSR2、CFLAR、CGI-90、CHST6、CHSY1、CKLFSF4、CKLFSF6、CKS1B、CMKOR1、CNDP2、CPD、CPE、CPSF3、CPSF5、CPSF6、CPT1B、CRR9、CSH2、CSK、CSNK2A1、CSPG2、CTPSCTSB、CTSD、CXADR、CXCR4、CXXC5、CXXC6、DAAM1、DCK、DDAH1、DDIT4、DDR1、DDX21、DDX39、DHTKD1、DLAT、DNAJA1、DNAJB11、DNAJC1、DNAJC10、DNAJC9、DNAJD1、DUSP10、DUSP24、DUSP6、DVL3、ELOVL6、EME1、ENO1、ENPP4、EPS8、ETNK1、ETV6、F11R、FA2H、FABP5、FADS2、FAS、FBXO45、FBXO7、FLJ23091、FTL、FTLL1、FZD6、G1P2、GALNT2、GALNT4、GALNT7、GANAB、GART、GBAS、GCHFR、GCLC、GCLM、GCNT1、GFPT1、GGA2、GGH、GLUL、GMNN、GMPS、GPI、GPR56、GPR89、GPX1、GRB10、GRHPR、GSPT1、GSR、GTPBP4、HDAC1、HDGF、HIG2、HMGB3、HPRT1、HPS5、HRMT1L2、HS2ST1、HSPA4、HSPA8、HSPB1、HSPCA、HSPCAL3、HSPCB、HSPD1、HSPE1、HSPH1、HTATIP2、HYOU1、ICMT、IDE、IDH2、IFI27、IGFBP3、IGSF4、ILF2、INPP5F、INSIG1、KHSRP、KLF4、KMO、KPNA2、KTN1、LAP3、LASS2、LDHA、LDHB、LGR4、LPGAT1、LTB4DH、LYN、MAD2L1、MADP-1、MAGED1、MAK3、MALAT1、MAP2K3、MAP2K6、MAP3K13、MAP4K4、MAPK13、MARCKS、MBTPS2、MCM4、MCTS1、MDH1、MDH2、ME1、ME2、METAP2、METTL2、MGAT4B、MKNK2、MLPH、MOBK1B、MOBKL1A、MSH2、MTHFD2、MUC1、MX1、MYCBP、NAJD1、NAT1、NBS1、NDFIP2、NEK6、NET1、NME1、NNT、NQO1、NRAS、NSE2、NUCKS、NUSAP1、NY-REN-41、ODC1、OLR1、P4HB、PAFAH1B1、PAICS、PANK1、PCIA1、PCNA、PCTK1、PDAP1、PDIA4、PDIA6、PDXK、PERP、PFKP、PFTK1、PGD、PGK1、PGM2L1、PHCA、PKIG、PKM2、PKP4、PLA2G4A、PLCB1、PLCG2、PLD3、PLOD1、PLOD2、PMS2L3、PNK1、PNPT1、PON2、PP、PPIF、PPP1CA、PPP2R4、PPP3CA、PRCC、PRKD3、PRKDC、PRPSAP2、PSAT1、PSENEN、PSMA2、PSMA5、PSMA7、PSMB3、PSMB4、PSMD14、PSMD2、PSMD3、PSMD4、PSMD8、PTGFRN、PTGS1、PTK9、PTPN12、PTPN18、PTS、PYGB、RAB10、RAB11FIP1、RAB14、RAB31、RAB3IP、RACGAP1、RAN、RANBP1、RAP2B、RBBP4、RBBP7、RBBP8、RDH10、RFC3、RFC4、RFC5、RGS19IP1、RHOBTB3、RNASEH2A、RNGTT、RNPEP、ROBO1、RRAS2、SART2、SAT、SCAP2、SCD4、SDC2、SDC4、SEMA3F、SERPINE2、SFI1、SGPL1、SGPP1、SGPP2、SH3GLB2、SHC1、SMARCC1、SMC4L1、SMC4L1、SMS、SNRPD1、SORD、SORL1、SPP1、SQLE、SRDD5A1、SRD5A2L、SRM、SRPK1、SS18、SSBP1、SSR3、ST3GAL5、ST6GAL1、ST6GALNAC2、STX18、SULF2、SWAP70、TA-KRP、TALA、TBL1XR1、TFRC、TIAM1、TKT、TMPO、TNFAIP2、TNFSF9、TOX、TPD52、TPI1、TPP1、TRA1、TRIP13、TRPS1、TSPAN13、TSTA3、TXN、TXNL2、TXNL5、TXNRD1、UBAP2L、UBE2A、UBE2D2、UBE2G1、UBE2V1、UCHL5、UGDH、UNC5CL、USP28、USP47、UTP14A、VDAC1、WIG1、YWHAB、YWHAE、YWHAZ，或它们的组合。
93.权利要求90的方法，其中所述共同被调节的基因包括IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、VEGFR、VEGFR2、CDK1、CDK2、CDK9、法尼基转移酶、UBE2S，或它们的组合。
94.权利要求90的方法，其中所述肺癌选自肺腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。
95.权利要求90的方法，其中所述PARP抑制剂选自苯甲酰胺、喹诺酮、异喹诺酮、苯并吡喃酮、环状苯甲酰胺、苯并咪唑、吲哚和其药学盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药。
96.权利要求90的方法，其中所述PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢物。
97.一种治疗易受PARP抑制剂治疗影响的子宫内膜癌的方法，所述方法包括：
a.鉴定可用至少一种PARP抑制剂治疗的子宫内膜癌，其中在多个子宫内膜癌样本中的PARP的表达水平被上调；
b.在所述多个样本中鉴定至少一种共同被上调的基因；
c.使用PARP和所述共同被调节的基因的抑制剂治疗所述患者。
98.权利要求97的方法，其中所述共同被调节的基因包括表达于PARP、IGF1受体或EGFR通路中的基因。
99.权利要求97的方法，其中所述共同被调节的基因包括IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、VEGFR、VEGFR2、CDK1、CDK2、CDK9、法尼基转移酶、UBE2S、ABCC1、ABCC5、ABCD4、ACADM、ACLSL1、ACSL3、ACY1L2、ADM、ADRM1、AGPAT5、AHCY、AK3L1、AK3L2、AKIIP、AKR1B1、AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3、ALDH18A1、ALDOA、ALOX5、ALPL、ANP32E、AOF1、APG5L、ARFGEF1、ARL5、ARPP-19、ASPH、ATF5、ATF7IP、ATIC、ATP11A、ATP11C、ATP1A1、ATP1B1、ATP2A2、ATP5G3、ATP5J2、ATP6V0B、B3GNT1、B4GALT2、BACE2、BACH、BAG2、BASP1、BCAT1、BCL2L1、BCL6、BGN、BPNT1、C1QBP、CACNB3、CAMK2D、CAP2、CCAR1、CD109、CD24、CD44、CD47、CD58、CD74、CD83、CD9、CDC14B、CDC42EP4、CDC5L、CDK4、CDK6、CDS1、CDW92、CEACAM6、CELSR2、CFLAR、CGI-90、CHST6、CHSY1、CKLFSF4、CKLFSF6、CKS1B、CMKOR1、CNDP2、CPD、CPE、CPSF3、CPSF5、CPSF6、CPT1B、CRR9、CSH2、CSK、CSNK2A1、CSPG2、CTPSCTSB、CTSD、CXADR、CXCR4、CXXC5、CXXC6、DAAM1、DCK、DDAH1、DDIT4、DDR1、DDX21、DDX39、DHTKD1、DLAT、DNAJA1、DNAJB11、DNAJC1、DNAJC10、DNAJC9、DNAJD1、DUSP10、DUSP24、DUSP6、DVL3、ELOVL6、EME1、ENO1、ENPP4、EPS8、ETNK1、ETV6、F11R、FA2H、FABP5、FADS2、FAS、FBXO45、FBXO7、FLJ23091、FTL、FTLL1、FZD6、G1P2、GALNT2、GALNT4、GALNT7、GANAB、GART、GBAS、GCHFR、GCLC、GCLM、GCNT1、GFPT1、GGA2、GGH、GLUL、GMNN、GMPS、GPI、GPR56、GPR89、GPX1、GRB10、GRHPR、GSPT1、GSR、GTPBP4、HDAC1、HDGF、HIG2、HMGB3、HPRT1、HPS5、HRMT1L2、HS2ST1、HSPA4、HSPA8、HSPB1、HSPCA、HSPCAL3、HSPCB、HSPD1、HSPE1、HSPH1、HTATIP2、HYOU1、ICMT、IDE、IDH2、IFI27、IGFBP3、IGSF4、ILF2、INPP5F、INSIG1、KHSRP、KLF4、KMO、KPNA2、KTN1、LAP3、LASS2、LDHA、LDHB、LGR4、LPGAT1、LTB4DH、LYN、MAD2L1、MADP-1、MAGED1、MAK3、MALAT1、MAP2K3、MAP2K6、MAP3K13、MAP4K4、MAPK13、MARCKS、MBTPS2、MCM4、MCTS1、MDH1、MDH2、ME1、ME2、METAP2、METTL2、MGAT4B、MKNK2、MLPH、MOBK1B、MOBKL1A、MSH2、MTHFD2、MUC1、MX1、MYCBP、NAJD1、NAT1、NBS1、NDFIP2、NEK6、NET1、NME1、NNT、NQO1、NRAS、NSE2、NUCKS、NUSAP1、NY-REN-41、ODC1、OLR1、P4HB、PAFAH1B1、PAICS、PANK1、PCIA1、PCNA、PCTK1、PDAP1、PDIA4、PDIA6、PDXK、PERP、PFKP、PFTK1、PGD、PGK1、PGM2L1、PHCA、PKIG、PKM2、PKP4、PLA2G4A、PLCB1、PLCG2、PLD3、PLOD1、PLOD2、PMS2L3、PNK1、PNPT1、PON2、PP、PPIF、PPP1CA、PPP2R4、PPP3CA、PRCC、PRKD3、PRKDC、PRPSAP2、PSAT1、PSENEN、PSMA2、PSMA5、PSMA7、PSMB3、PSMB4、PSMD14、PSMD2、PSMD3、PSMD4、PSMD8、PTGFRN、PTGS1、PTK9、PTPN12、PTPN18、PTS、PYGB、RAB10、RAB11FIP1、RAB14、RAB31、RAB3IP、RACGAP1、RAN、RANBP1、RAP2B、RBBP4、RBBP7、RBBP8、RDH10、RFC3、RFC4、RFC5、RGS19IP1、RHOBTB3、RNASEH2A、RNGTT、RNPEP、ROBO1、RRAS2、SART2、SAT、SCAP2、SCD4、SDC2、SDC4、SEMA3F、SERPINE2、SFI1、SGPL1、SGPP1、SGPP2、SH3GLB2、SHC1、SMARCC1、SMC4L1、SMC4L1、SMS、SNRPD1、SORD、SORL1、SPP1、SQLE、SRD5A1、SRD5A2L、SRM、SRPK1、SS18、SSBP1、SSR3、ST3GAL5、ST6GAL1、ST6GALNAC2、STX18、SULF2、SWAP70、TA-KRP、TALA、TBL1XR1、TFRC、TIAM1、TKT、TMPO、TNFAIP2、TNFSF9、TOX、TPD52、TPI1、TPP1、TRA1、TRIP13、TRPS1、TSPAN13、TSTA3、TXN、TXNL2、TXNL5、TXNRD1、UBAP2L、UBE2A、UBE2D2、UBE2G1、UBE2V1、UCHL5、UGDH、UNC5CL、USP28、USP47、UTP14A、VDAC1、WIG1、YWHAB、YWHAE、YWHAZ，或它们的组合。
100.权利要求97的方法，其中所述共同被调节的基因包括IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、VEGFR、VEGFR2、CDK1、CDK2、CDK9、法尼基转移酶、UBE2S，或它们的组合。
101.权利要求97的方法，其中所述子宫内膜癌选自子宫内膜腺癌、***、外阴鳞状细胞癌、基底细胞癌、子宫癌、癌瘤和淋巴瘤。
102.权利要求97的方法，其中所述PARP抑制剂选自苯甲酰胺、喹诺酮、异喹诺酮、苯并吡喃酮、环状苯甲酰胺、苯并咪唑、吲哚，及其药学盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药。
103.权利要求97的方法，其中所述PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢物。
104.一种治疗易受PARP抑制剂治疗影响的卵巢癌的方法，所述方法包括：
a.鉴定可用至少一种PARP抑制剂治疗的卵巢癌，其中在多个卵巢癌样本中的PARP的表达水平被上调；
b.在所述多个样本中鉴定至少一种共同被上调的基因；
c.使用PARP和所述共同被调节的基因的抑制剂治疗所述患者。
105.权利要求104的方法，其中所述共同被调节的基因包括表达于PARP、IGF1受体或EGFR通路中的基因。
106.权利要求104的方法，其中所述共同被调节的基因包括IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、VEGFR、VEGFR2、CDK1、CDK2、CDK9、法尼基转移酶、UBE2S、ABCC1、ABCC5、ABCD4、ACADM、ACLSL1、ACSL3、ACY1L2、ADM、ADRM1、AGPAT5、AHCY、AK3L1、AK3L2、AKIIP、AKR1B1、AKR1C1、AKR1C2、AKR1C3、ALDH18A1、ALDOA、ALOX5、ALPL、ANP32E、AOF1、APG5L、ARFGEF1、ARL5、ARPP-19、ASPH、ATF5、ATF7IP、ATIC、ATP11A、ATP11C、ATP1A1、ATP1B1、ATP2A2、ATP5G3、ATP5J2、ATP6V0B、B3GNT1、B4GALT2、BACE2、BACH、BAG2、BASP1、BCAT1、BCL2L1、BCL6、BGN、BPNT1、C1QBP、CACNB3、CAMK2D、CAP2、CCAR1、CD109、CD24、CD44、CD47、CD58、CD74、CD83、CD9、CDC14B、CDC42EP4、CDC5L、CDK4、CDK6、CDS1、CDW92、CEACAM6、CELSR2、CFLAR、CGI-90、CHST6、CHSY1、CKLFSF4、CKLFSF6、CKS 1B、CMKOR1、CNDP2、CPD、CPE、CPSF3、CPSF5、CPSF6、CPT1B、CRR9、CSH2、CSK、CSNK2A1、CSPG2、CTPSCTSB、CTSD、CXADR、CXCR4、CXXC5、CXXC6、DAAM1、DCK、DDAH1、DDIT4、DDR1、DDX21、DDX39、DHTKD1、DLAT、DNAJA1、DNAJB11、DNAJC1、DNAJC10、DNAJC9、DNAJD1、DUSP10、DUSP24、DUSP6、DVL3、ELOVL6、EME1、ENO1、ENPP4、EPS8、ETNK1、ETV6、F11R、FA2H、FABP5、FADS2、FAS、FBXO45、FBXO7、FLJ23091、FTL、FTLL1、FZD6、G1P2、GALNT2、GALNT4、GALNT7、GANAB、GART、GBAS、GCHFR、GCLC、GCLM、GCNT1、GFPT1、GGA2、GGH、GLUL、GMNN、GMPS、GPI、GPR56、GPR89、GPX1、GRB10、GRHPR、GSPT1、GSR、GTPBP4、HDAC1、HDGF、HIG2、HMGB3、HPRT1、HPS5、HRMT1L2、HS2ST1、HSPA4、HSPA8、HSPB1、HSPCA、HSPCAL3、HSPCB、HSPD1、HSPE1、HSPH1、HTATIP2、HYOU1、ICMT、IDE、IDH2、IFI27、IGFBP3、IGSF4、ILF2、INPP5F、INSIG1、KHSRP、KLF4、KMO、KPNA2、KTN1、LAP3、LASS2、LDHA、LDHB、LGR4、LPGAT1、LTB4DH、LYN、MAD2L1、MADP-1、MAGED1、MAK3、MALAT1、MAP2K3、MAP2K6、MAP3K13、MAP4K4、MAPK13、MARCKS、MBTPS2、MCM4、MCTS1、MDH1、MDH2、ME1、ME2、METAP2、METTL2、MGAT4B、MKNK2、MLPH、MOBK1B、MOBKL1A、MSH2、MTHFD2、MUC1、MX1、MYCBP、NAJD1、NAT1、NBS1、NDFIP2、NEK6、NET1、NME1、NNT、NQO1、NRAS、NSE2、NUCKS、NUSAP1、NY-REN-41、ODC1、OLR1、P4HB、PAFAH1B1、PAICS、PANK1、PCIA1、PCNA、PCTK1、PDAP1、PDIA4、PDIA6、PDXK、PERP、PFKP、PFTK1、PGD、PGK1、PGM2L1、PHCA、PKIG、PKM2、PKP4、PLA2G4A、PLCB1、PLCG2、PLD3、PLOD1、PLOD2、PMS2L3、PNK1、PNPT1、PON2、PP、PPIF、PPP1CA、PPP2R4、PPP3CA、PRCC、PRKD3、PRKDC、PRPSAP2、PSAT1、PSENEN、PSMA2、PSMA5、PSMA7、PSMB3、PSMB4、PSMD14、PSMD2、PSMD3、PSMD4、PSMD8、PTGFRN、PTGS1、PTK9、PTPN12、PTPN18、PTS、PYGB、RAB10、RAB11FIP1、RAB14、RAB31、RAB3IP、RACGAP1、RAN、RANBP1、RAP2B、RBBP4、RBBP7、RBBP8、RDH10、RFC3、RFC4、RFC5、RGS19IP1、RHOBTB3、RNASEH2A、RNGTT、RNPEP、ROBO1、RRAS2、SART2、SAT、SCAP2、SCD4、SDC2、SDC4、SEMA3F、SERPINE2、SFI1、SGPL1、SGPP1、SGPP2、SH3GLB2、SHC1、SMARCC1、SMC4L1、SMC4L1、SMS、SNRPD1、SORD、SORL1、SPP1、SQLE、SRD5A1、SRD5A2L、SRM、SRPK1、SS18、SSBP1、SSR3、ST3GAL5、ST6GAL1、ST6GALNAC2、STX18、SULF2、SWAP70、TA-KRP、TALA、TBL1XR1、TFRC、TIAM1、TKT、TMPO、TNFAIP2、TNFSF9、TOX、TPD52、TPI1、TPP1、TRA1、TRIP13、TRPS1、TSPAN13、TSTA3、TXN、TXNL2、TXNL5、TXNRD1、UBAP2L、UBE2A、UBE2D2、UBE2G1、UBE2V1、UCHL5、UGDH、UNC5CL、USP28、USP47、UTP14A、VDAC1、WIG1、YWHAB、YWHAE、YWHAZ，或它们的组合。
107.权利要求104的方法，其中所述共同被调节的基因包括IGF1、IGF2、IGFR、EGFR、mdm2、Bcl2、ETS1、MMP-1、MMP-3、MMP-9、uPA、DHFR、TYMS、NFKB、IKK、REL、RELA、RELB、IRAK1、VAV3、AURKA、ERBB3、MIF、VEGF、VEGFR、VEGFR2、CDK1、CDK2、CDK9、法尼基转移酶、UBE2S，或它们的组合。
108.权利要求104的方法，其中所述卵巢癌选自淋巴瘤、癌瘤、激素依赖性肿瘤、滤泡性癌、卵巢腺癌、卵巢癌，和卵泡的实体瘤。
109.权利要求104的方法，其中所述PARP抑制剂选自苯甲酰胺、喹诺酮、异喹诺酮、苯并吡喃酮、环状苯甲酰胺、苯并咪唑、吲哚，及其药学盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药。
110.权利要求104的方法，其中所述PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢物。
111.用于诊断或分类疾病的试剂盒，该试剂盒包括：
a.用于测量组织样本中PARP的表达水平的装置；
b.用于测量先前鉴定为与PARP共同被调节的基因的表达水平的装置；和
c.将PARP和共同被调节的基因的所述表达水平与参考样本的表达水平比较，
其中与参考样本相比，表达的水平为存在疾病或疾病阶段的指示。
112.权利要求111的试剂盒，其中PARP的上调为疾病存在的指示。
113.权利要求111的试剂盒，其中PARP和至少一种共同被调节的基因的上调为疾病存在的指示。
114.权利要求111的试剂盒，其中该组织样本为选自肿瘤样本、毛发、血液、细胞、组织、器官、脑组织、血液、血清、痰、唾液、血浆、***抽吸液、滑膜液、脑脊液、汗液、尿液、粪便物、胰液、小梁液、脑脊液、泪液、支气管灌洗液、拭取物、支气管抽吸液、***、***液、前宫颈液体、***液，和***前***。
115.权利要求111的试剂盒，其中测量各个共同被调节的基因的mRNA水平。
116.权利要求111的试剂盒，其中利用聚合酶链反应测试测量所述mRNA水平。
117.用于治疗易受PARP抑制剂影响的疾病的试剂盒，该试剂盒包括：
a.用于测量组织样本中PARP的表达水平的装置，其中与参考样本相比，PARP的表达水平增加为易受PARP抑制剂影响的疾病的指示；
b.用于测量先前鉴定为与PARP共同被调节的基因的表达水平的装置，其中所述共同被调节的基因的表达增加为在所述疾病的治疗中使用所述共同被调节的基因的抑制剂的指示；和
c.用于治疗所属疾病的PARP和所述共同被调节的基因的抑制剂。
118.权利要求117的试剂盒，其中该组织样本为选自肿瘤样本、毛发、血液、细胞、组织、器官、脑组织、血液、血清、痰、唾液、血浆、***抽吸液、滑膜液、脑脊液、汗液、尿液、粪便物、胰液、小梁液、脑脊液、泪液、支气管灌洗液、拭取物、支气管抽吸液、***、***液、前宫颈液体、***液，和***前***。
119.权利要求117的试剂盒，其中测量各个共同被调节的基因的mRNA水平。
120.权利要求117的试剂盒，其中利用聚合酶链反应测试测量所述mRNA水平。
121.权利要求117的试剂盒，其中所述PARP抑制剂选自苯甲酰胺、喹诺酮、异喹诺酮、苯并吡喃酮、环状苯甲酰胺、苯并咪唑、吲哚，及其药学盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢物、类似物或前药。
122.权利要求117的试剂盒，其中所述PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢物。
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