CN113476608A - 一种用于治疗癌症的组合药物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于治疗癌症的组合药物。属于医药技术领域，包括PARP1抑制剂和FOXM1抑制剂。这两类抑制剂单独用于***时存在适应症窄、易产生耐药等局限。本发明所述的药物组合物按照有效给药剂量及给药方式可获得非常强的抗肿瘤效果，并显示出较好的协同增效作用。特别地，本发明的药物组合物在抑制三阴性乳腺癌及胰腺癌等肿瘤生长中显示出比单个药物更强的效果，为肿瘤治疗提供了新途径。

Description

一种用于治疗癌症的组合药物
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种用于治疗癌症的组合药物，具体地，涉及一种以PARP1抑制剂和FOXM1抑制剂为活性成分的药物组合物、其制备方法及其治疗癌症的用途。
背景技术
随着人们生活方式的改变，肿瘤的发病率越来越高，严重威胁着人类的生命健康。目前，乳腺癌发病率已位居第一，是威胁全球女性最常见的癌症之一。三阴性乳腺癌是一种异质性很高的肿瘤，占乳腺癌病理学亚型的15％-20％。由于不表达***受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体2，三阴性乳腺癌无法通过内分泌等方式进行靶向治疗，是很难治疗的乳腺癌亚型。紫杉醇、顺铂等细胞毒药物治疗早期三阴性乳腺癌效果显著，但治疗晚期三阴性乳腺癌的效果欠佳。胰腺癌是恶性程度极高的消化道肿瘤之一，其总体5年生存率不足8％。虽然有很多的治疗方案被不断提出，但胰腺癌患者的预后并未得到明显的改善。因此，亟需寻找新的策略来治疗包括三阴性乳腺癌、胰腺癌在内的多种癌症。
PARPs是DNA损伤应答的信号分子与传导蛋白，在多种肿瘤中异常表达。PARPs酶家族以NAD+为底物，通过将一个或多个ADP核糖单位转移到受体蛋白或其自身来调节各种细胞反应。催化poly-ADP核糖化的PARP1和PARP2已得到深入研究，被证明参与调节DNA单链损伤的碱基切除修复途径。BRCA1/2、Rad51等基因调控受损DNA双链通过同源重组(Homologous recombination,HR)等途径进行精确的修复。BRCA1/2容易发生突变，突变的BRCA1/2会阻断同源重组修复途径，导致细胞内染色体不稳定；包括三阴性乳腺癌、卵巢癌、***癌以及胰腺癌等在内的多种癌症组织里均存在BRCA1/2的突变；抑制这类癌细胞中PARP1/2的表达和活性，可导致细胞内损伤的DNA无法进行HR途径修复而死亡。基于“合成致死”理论，以奥拉帕尼为代表的多个PARP抑制剂先后上市，并被广泛用于治疗各种存在HR修复缺陷的癌症。然而，包括奥拉帕尼在内的多个PARP抑制剂均存在适应症窄、易产生耐药性的局限。
FOXM1是叉头框家族的转录因子，又被称为HFH-11、MPP-1和WIN，具有该家族中进化上保守的“翼状螺旋”DNA结合结构域。FOXM1具有调节细胞周期的G1/S和G2/M转换、维持有丝***纺锤体的完整性、血管生成、转移、凋亡、DNA损伤修复以及组织再生等多种生物学功能。FOXM1已被证明在乳腺癌、胰腺癌、肝癌等多种肿瘤中过表达，密切参与肿瘤的恶性增殖、侵袭转移、化疗药物耐药性等过程。FDI-6(3-氨基-N-(4-氟苯基)-6-(噻吩-2-基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，CAS号:313380-27-7)是FOXM1的特异性抑制剂，可以通过抑制FOXM1的功能来调节肿瘤细胞周期进程、DNA损伤修复途径等发挥抗肿瘤作用。作为调节DNA损伤修复的重要因子，共同抑制FOXM1和PARP1的表达和功能，可能会更好地抑制肿瘤细胞的恶性增殖，是靶向治疗乳腺癌、胰腺癌等癌症的新策略。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供了一种具有协同增效作用的***的药物组合物。
技术方案：本发明所述的一种用于治疗癌症的组合药物，由药物活性成分和药学上可接受的载体组成，所述的药物活性成分含PARP1抑制剂或其药学上可接受的盐和FOXM1抑制剂或其药学上可接受的盐。
进一步的，所述的PARP1抑制剂为人工设计合成的化合物，所述的FOXM1抑制剂是抑制转录因子FOXM1功能的化合物。
进一步的，所述的PARP1抑制剂为奥拉帕尼、鲁卡帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕尼、氟唑帕利、帕米帕利和维拉帕尼或其药学上可接受的盐。
进一步的，所述的FOXM1抑制剂为FDI-6和硫链丝菌素或其药学上可接受的盐。
进一步的，所述的PARP1抑制剂为奥拉帕尼，所述的FOXM1抑制剂为FDI-6。
进一步的，所述的PARP1抑制剂的单次使用剂量为0.1～50mg/kg，所述的FOXM1抑制剂的单次使用剂量为0.1～50mg/kg。
进一步的，所述的奥拉帕尼的单次使用剂量为0.5～20mg/kg，所述的FDI-6的单次使用剂量为0.5～20mg/kg。
进一步的，所述的奥拉帕尼的单次使用剂量为1～10mg/kg，所述的FDI-6的单次使用剂量为1～10mg/kg。
进一步的，所述的癌症为中晚期实体瘤或血液瘤。
进一步的，所述癌症为三阴性乳腺癌、卵巢癌、***、输卵管癌、原发性腹膜癌、***癌、胰腺癌和结肠癌。
有益效果：本发明与现有技术相比，本发明所述的药物组合物按照有效给药剂量及给药方式可获得非常强的抗肿瘤效果，并显示出较好的协同增效作用。特别地，本发明的药物组合物在抑制三阴性乳腺癌及胰腺癌等肿瘤生长中显示出比单个药物更强的效果，为肿瘤治疗提供了新途径。
附图说明
图1是本发明中奥拉帕尼和FDI-6体外协同抑制三阴性乳腺癌和胰腺癌的增殖；其中，CI<1.0；
图2是本发明中克隆形成实验示意图；
图3是本发明中细胞凋亡实验示意图；
图4是本发明中奥拉帕尼和/或FDI-6体内抗肿瘤效果示意图；
图5是本发明中奥拉帕尼和/或FDI-6体内肿瘤体积及体重统计图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
本发明所述的一种用于治疗癌症的组合药物，由药物活性成分和药学上可接受的载体组成，所述的药物活性成分含PARP1抑制剂或其药学上可接受的盐和FOXM1抑制剂或其药学上可接受的盐。
进一步的，所述的PARP1抑制剂为人工设计合成的化合物，所述的FOXM1抑制剂是抑制转录因子FOXM1功能的化合物。
进一步的，所述的PARP1抑制剂为奥拉帕尼(Olaparib)、鲁卡帕尼(Rucaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)、他拉唑帕尼(Talazoparib)、氟唑帕利(Fluzoparib)、帕米帕利(Pamiparib)和维拉帕尼(Veliparib)或其药学上可接受的盐。
进一步的，所述的FOXM1抑制剂为FDI-6(3-氨基-N-(4-氟苯基)-6-(噻吩-2-基)-4-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺)和硫链丝菌素(Thiostrepton)或其药学上可接受的盐。
进一步的，所述的PARP1抑制剂为奥拉帕尼，所述的FOXM1抑制剂为FDI-6。
进一步的，所述的PARP1抑制剂的单次使用剂量为0.1～50mg/kg，所述的FOXM1抑制剂的单次使用剂量为0.1～50mg/kg。
进一步的，所述的奥拉帕尼的单次使用剂量为0.5～20mg/kg，优选1～10mg/kg；
所述的FDI-6的单次使用剂量为0.5～20mg/kg，优选1～10mg/kg。
进一步的，所述的癌症为中晚期实体瘤或血液瘤。
进一步的，所述癌症为三阴性乳腺癌、卵巢癌、***、输卵管癌、原发性腹膜癌、***癌、胰腺癌和结肠癌等。
本发明的药物组合物可制成各种制剂。如普通片、胶囊、缓释片、缓释胶囊、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、滴丸、脂质体、固体分散体、液体制剂等。
药效学试验证明，本发明的药物组合物可用于治疗各种癌症，并且由PARP1抑制剂和FOXM1抑制剂联合使用在疗效上具有协同作用，其治疗效果优于单独使用PARP1抑制剂或单独使用FOXM1抑制剂。
下面是本发明的药物组合物的部分药效学试验及结果，试验中采用的PARP1抑制剂为奥拉帕尼，采用的FOXM1抑制剂为FDI-6；其它PARP1抑制剂或其药学上可接受的盐和FOXM1抑制剂或其药学上可接受的盐联合使用具有同样的治疗效果。
下面通过具体实施例对本发明做进一步详细说明，但不应理解为本发明上述主题的方位仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例中的材料和试剂：三阴性乳腺癌细胞株MDA-MB-231、胰腺癌细胞株SW1990，以上细胞用L-15培养基和10％胎牛血清(Bio-Channel)在5％CO2，37℃条件下培养；奥拉帕尼和FDI-6(MedChemExpress)溶于DMSO。细胞凋亡检测试剂盒(KeyGEN)，结晶紫染色液(KeyGEN)。
实验操作步骤：
MTT检测细胞增殖：
将细胞以3000-5000个/孔的密度种于96孔板中，在5％CO2，37℃条件下培养24h后，相应药物处理7天，加入噻唑蓝染料(MTT)孵育3-4h，弃去培养基，加入DMSO充分溶解混匀，检测细胞增殖。细胞生长抑制率＝(1-实验组吸光度值/对照组吸光度值)×100％。
克隆形成实验：
将细胞以800-2000个/孔接种于24孔板中，培养过夜使细胞贴壁，加入相应药物后培养10天；用4％多聚甲醛固定15分钟，然后用0.1％结晶紫染液染色10分钟，用倒置荧光显微镜观察拍照。
细胞凋亡实验：
将细胞以每皿30％-50％的密度接种于35mm培养皿，培养过夜使细胞贴壁，然后加入相应药物处理7天；用胰酶将细胞消化下来，用PBS洗涤两遍；之后用propidium iodide和annexin V-FITC染色细胞，完成后，用美天旎MACSQuant流式细胞仪分析细胞凋亡情况。
统计分析方法：采用SPSS19.0软件进行统计分析；计量资料以x±s表示，两组比较采用Student’s t检验，多组比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD检验。*P＜0.05、#P＜0.05为差异有统计学意义。
实施例1PARP1抑制剂联合FOXM1抑制剂在体外抑制三阴性乳腺癌和胰腺癌细胞生长：
1、实验方法：
(1)、MTT检测细胞增殖：
用DMSO(对照)、奥拉帕尼、FDI-6以及奥拉帕尼与FDI-6联合处理两种肿瘤细胞，其中，联合处理组奥拉帕尼和FDI-6的摩尔比为1:(0.5～2)；7天后，用MTT检测细胞增殖；
(2)、克隆形成实验检测细胞数量：
用克隆形成实验检测组合药物对细胞增殖的影响，奥拉帕尼联合FDI-6处理两种肿瘤细胞(MDA-MB-231奥拉帕尼2.0μM，FDI-6 2.0μM；SW1990奥拉帕尼3.0μM，FDI-6 3.0μM)；10天后，用4％多聚甲醛固定15min，结晶紫染色10min，用倒置荧光显微镜观察拍照；
(3)、观察细胞凋亡：
用奥拉帕尼4.0μM联合FDI-6 4.0μM处理MDA-MB-231细胞7天后，用流式细胞术检测细胞凋亡；SW1990(奥拉帕尼3.0μM，FDI-6 3.0μM)按MDA-MB-231处理方法检测细胞凋亡。
2、实验结果：
(1)、MTT检测细胞增殖其结果用Chou-Talalay公式计算协同指数CI，其中CI<1.0表示有协同作用，CI＝1.0表示只有叠加作用，CI>1.0表示具有拮抗作用；
如图1所示，奥拉帕尼和FDI-6联合摩尔比在1:(0.5～2)范围内，两种肿瘤细胞中的CI值都小于1，表示奥拉帕尼联合FDI-6在测定的摩尔比范围内可协同地抑制肿瘤细胞的生长；
(2)、细胞克隆数：
奥拉帕尼和FDI-6以1:1的摩尔比联合处理三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231和胰腺癌细胞SW1990后，细胞克隆数均明显少于单独使用奥拉帕尼或FDI-6的组别，见图2；进一步验证了奥拉帕尼联合FDI-6对肿瘤细胞生存的长期作用；
(3)、细胞凋亡：
细胞凋亡数据分析表明相对于单药组，奥拉帕尼和FDI-6(摩尔比1:1)联合处理组可以显著促进MDA-MB-231细胞和SW1990细胞凋亡，见图3；
实验结果说明奥拉帕尼联合FDI-6具有优良的协同抗肿瘤效果。
实施例2奥拉帕尼联合FDI-6在体内抑制三阴性乳腺癌异种移植瘤生长
(1)、受试药物：
PARP抑制剂：奥拉帕尼；FOXM1抑制剂：FDI-6；
配制方法：奥拉帕尼用10％DMSO和10％β环糊精配制；FDI-6用10％
DMSO、10％吐温和10％β环糊精配制；
(2)、实验动物：
BALB/cA-nude裸小鼠，6-8周，雌性；饲养环境：SPF级；
(3)、实验步骤：
裸小鼠皮下分别接种人三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞，待肿瘤生长至100-300mm3后，将动物随机分为对照组、奥拉帕尼组、FDI-6组和联合给药组；奥拉帕尼组通过腹腔注射奥拉帕尼(60mg/kg)，每天一次；FDI-6组通过腹腔注射FDI-6(60mg/kg)，每天一次；联合用药组腹腔注射奥拉帕尼(30mg/kg)和FDI-6(30mg/kg)(通常情况下，奥拉帕尼和FDI-6的摩尔比大致为1:1；不仅仅限制于这个摩尔比值；DI-6分子量437.434；Olaparib分子量434.46,Olaparib/FDI-6＝1:1.006)，每天一次；每两天测一次移植肿瘤体积，称量小鼠重量，记录数据，并在第28天处死动物；
(4)、实验结果：
结果显示，相较于模型组，单用奥拉帕尼和FDI-6组的肿瘤生长受到明显抑制。相较于单药组和模型组，联合用药组肿瘤在重量和体积上都显著减少(图4、图5)。
联合用药组对三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231异种移植瘤的抑制作用均强于奥拉帕尼单用组或FDI-6单用组，且差异显著，表明奥拉帕尼和FDI-6联用能在体内发挥出更好的抗肿瘤效果。
综上，本发明公开的组合药物在体内外可以显著抑制肿瘤细胞的生长，临床应用前景良好。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (10)

1.一种用于治疗癌症的组合药物，由药物活性成分和药学上可接受的载体组成，其特征在于，所述的药物活性成分含PARP1抑制剂或其药学上可接受的盐和FOXM1抑制剂或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的一种用于治疗癌症的组合药物，其特征在于，所述的PARP1抑制剂为人工设计合成的化合物，所述的FOXM1抑制剂是抑制转录因子FOXM1功能的化合物。
3.根据权利要求1所述的一种用于治疗癌症的组合药物，其特征在于，所述的PARP1抑制剂为奥拉帕尼、鲁卡帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕尼、氟唑帕利、帕米帕利和维拉帕尼或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的一种用于治疗癌症的组合药物，其特征在于，所述的FOXM1抑制剂为FDI-6和硫链丝菌素或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求3和4所述的一种用于治疗癌症的组合药物，其特征在于，所述的PARP1抑制剂为奥拉帕尼，所述的FOXM1抑制剂为FDI-6。
6.根据权利要求1所述的一种用于治疗癌症的组合药物，其特征在于，所述的PARP1抑制剂的单次使用剂量为0.1～50mg/kg，所述的FOXM1抑制剂的单次使用剂量为0.1～50mg/kg。
7.根据权利要求5所述的一种用于治疗癌症的组合药物，其特征在于，所述的奥拉帕尼的单次使用剂量为0.5～20mg/kg，所述的FDI-6的单次使用剂量为0.5～20mg/kg。
8.根据权利要求5所述的一种用于治疗癌症的组合药物，其特征在于，所述的奥拉帕尼的单次使用剂量为1～10mg/kg，所述的FDI-6的单次使用剂量为1～10mg/kg。
9.根据权利要求1所述的一种用于治疗癌症的组合药物，其特征在于，所述的癌症为中晚期实体瘤或血液瘤。
10.根据权利要求1和9所述的一种用于治疗癌症的组合药物，其特征在于，所述癌症为三阴性乳腺癌、卵巢癌、***、输卵管癌、原发性腹膜癌、***癌、胰腺癌和结肠癌。
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