MX2010008572A - Metodos de diagnostico y tratamiento de enfermedades mediadas por poli(adp-ribosa) polimerasa. - Google Patents

Metodos de diagnostico y tratamiento de enfermedades mediadas por poli(adp-ribosa) polimerasa.

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Abstract

Se describen métodos para la identificación de una enfermedad tratable con moduladores de genes expresados de manera diferencial en una enfermedad, incluyendo al menos moduladores PARP, por identificación del nivel de expresión de genes expresados de manera diferencial, incluyendo al menos PARP, en una pluralidad de muestras de una población, tomándose una decisión con respecto a la identificación de la enfermedad tratable mediante moduladores para los genes expresados de manera diferencial, en los que la decisión se toma basándose en el nivel de expresión de los genes expresados de manera diferencial. El método puede comprender además tratar la enfermedad en una población de individuos con moduladores de genes expresados de manera diferencial identificados. Los métodos se refieren a la identificación de expresión regulada de manera ascendente de genes expresados de manera diferencial identificados en una enfermedad y a la toma de una decisión respecto al tratamiento de la enfermedad. El nivel de expresión de los genes expresados de manera diferencial en una enfermedad también puede ayudar a determinar la eficacia del tratamiento con moduladores para los genes expresados de manera diferencial.

Description

METODOS DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR POLKADP-RIBOSA) POLIMERASA REFERENCIA CRUZADA A APLICACIONES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Patente de EE.UU. N° 61/026.077, titulada, "Methods of Diagnosing and Treating PARP-Mediated Diseases," presentada el 4 de febrero de 2.008, que se incorpora en la presente memoria por referencia en su totalidad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La etiología de cáncer y otras enfermedades implica interacciones complejas entre factores celulares, incluyendo receptores enzimáticos celulares y otros factores intracelulares aguas abajo que transmiten señales a través de la red de señalización intracelular. Se han reconocido los receptores del factor de crecimiento como un factor clave en la biología del cáncer, desempeñando un papel significativo en la progresión y el mantenimiento del fenotipo maligno (Jones et al., 2.006, Endocrine-Rel. Cáncer, 13:S45-S51). Por ejemplo, la expresión Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés), un receptor de tirosina cinasa, se ha implicado como necesaria en el desarrollo de adenomas y carcinomas en tumores intestinales y posterior extensión de tumores iniciados (Roberts et al., 2.002, PNAS, 99:1.521-1.526). La sobreexpresión de EGFR también desempeña un papel en la neoplasia, especialmente en tumores de origen epitelial (Kari et al., 2.003, Cáncer Res., 63:1-5). El EGFR es un miembro de la familia ErbB de receptores, que incluye receptor de tirosina cinasas HER2c/neu, Her2 y Her3. La ruta de señalización molecular de activación de EGFR se ha mapeado por representación con modelo experimental e informático, implicando más de 200 reacciones e interacciones de 300 especies químicas (véase Oda et al., Epub 2.005, Mol. Sys. Biol., 1 :2005.0010). Otra ruta celular crítica que está sobreexpresada por tumores, incluyendo la mediación de la proliferación de células cancerígenas es la ruta de señalización del factor de crecimiento de tipo insulina (IGF) (Khandwala et al., 2.000, Endo. Rev., 21 : 215-244; Moschos y Mantzoros, 2.002, Oncology 63: 317-332; Bohula et al., 2.003, Anticancer Drugs, 14: 669-682). La señalización implica la función de dos ligandos, IGF1 y IGF2, tres receptores de superficie celular, al menos seis proteínas de unión de alta afinidad y proteasa proteína de unión (Basearga et al., 2.006, Endocrine-Rel. Cáncer, 13: S33-S43; Pollak et al., 2.004, Nature Rev. Cáncer 4: 505-518). El receptor del factor de crecimiento de tipo insulina (IGF1 R) es un receptor transmembrana tirosina cinasa que media en la actividad biológica del IGF y en la señalización a través de diversas redes moleculares celulares críticas incluyendo las rutas RASORAF-ERK y PI3-AKT-mTOR. Se requiere un IGF1 R funcional para la transformación y se ha demostrado que activa el crecimiento I y la supervivencia de las células de los tumores (Riedemann y Macaulay, 2.006, E docr. Relat. Cáncer, 13: S33-43). Diversos genes que se ha demostrado que activan la proliferación celular en respuesta a la unión IGF-1/IGF-2 en la ruta del IGF1 R incluyen Shc, IRS, Grb2, SOS, Ras, Raf, MEK y ERK. Los genes que se han implicado en las funciones de proliferación celular, movilidad y supervivencia de señalización IGF1 R incluyen IRS, PI3-K, PIP2, PTÉN, PTP-2, PDK y Akt. La interacción de señalización entre la señalización de IGF, receptor IGF1 y EGFR es importante en la regulación de la ruta mediada por EGFR y puede contribuir a una resistencia a la terapia con antagonistas de EGFR (Jones et al., 2.006, Endocrine-Rel. Cáncer, 13: S45-S51 ). Otra ruta que es de interés en la proliferación y control del crecimiento y desarrollo del cáncer incluye la familia Ets de factores de transcripción. Las proteínas del dominio de la familia Ets, que se definen sobre la base d una secuencia primaria conservada de sus dominios de unión al ADN, funcionan como, activadores o represores transcripcionales y sus actividades con frecuencia están reguladas por rutas de transducción de señales, incluyendo rutas de cinasas MAP (Sharrocks, et al., 1.997, Int. J. Biochem. Cell Biol. 29: 1.371-1.387). Los factores de transcripción ETS, tales como ETS.1 , regulan numerosos genes y están implicados en el desarrollo de los hemocitoblastos, senectud y muerte celular y tumorigénesis. El dominio ETS conservado en estas proteínas es un dominio de unión al ADN en "winged" hélice - giro - hélice que reconoce la secuencia de ADN consenso del núcleo GGAA/T de genes diana (Dwyer et al., 2.007, Ann. Nueva York Acad. Sci. 1.114: 36-47). Hay un cuerpo de crecimiento de prueba de que la proteína Ets 1 presenta potencial oncogénico por desempeñar un papel clave en la adquisición de comportamiento invasivo de una célula tumorigénica. Entre los genes que pertenecen a la ruta Ets 1 para realizar sus funciones tumorigénicas se incluyen las metaloproteasas de matriz MMP-1 , MMP-3, MMP-9, así como activador plasminógeno de tipo urocinasa (uPA) (Sementchenko y Watson, 2.000, Oncogene, 19: 6.533-6.548). Se sabe que estas proteasas están implicadas en la degradación de la matriz extracelular (ECM), un hecho clave en la invasión. En el angiosarcoma de la piel, Ets 1 se co-expresa con MMP-1 (Naito et al., 2.000, Pathol. Res. Pract. 196: 103-109). Las células de carcinoma ovárico y los fibroblastos estrómicos en cáncer de mama y ovario producen MMP-1 y MMP-9 junto con Ets 1 (Behrens et al., 2.001 , J. Pathol. 194: 43-50; Behrens et al., 2.001 , Int. J. Mol. Med. 8: 149-154). En tumores de pulmón y de cerebro, la expresión de Ets se correlaciona con la expresión de uPA (Kitange et al., 1.999, Lab. Invest. 79:407.-416; Takanami et al., 2.001 , Tumour Biol. 22: 205-210; Nakada et al., 1.999, J. Neuropathol. Exp. Neurol. 58: 329-334). Cuando se sobreexpresa en células endoteliales o células de hepatoma, se demostró que Ets 1 inducía la producción de MMP-1 , MMP-3 más MMP-9 o MMP-1 , MMP-9 más uPA, respectivamente (Oda et al., 1.999, J. Cell Physiol. 178: 121-132; Sato et al., 2.000, Ady. Exp. Med. Biol. 476: 109-1 15; Jiang et al., 2.001 , Biochem. Biophys. Res. Commun. 286: 1.123-1.130). Regulación de MMP1 , MMP3, MP9 y uPA, así como la expresión de los genes receptores de VEGF y VEGF se ha adscrito a Ets 1. Por otra parte, la expresión de Ets 1 en los tumores es indicativo de pronóstico clínico deficiente. El Cuadro I resume modelos de expresión de Ets1 en tumores.
CUADRO I i Expresión de Ets 1 en Diferentes Tipos de Tumores TMD = densidad de microvasos de tumores; LNM = metástasis de nodos linfoides; DCIS = carcinoma ductal in situ; LCIS = carcinoma lobular in situ (Ditmmer, 2.003, Mol. Cáncer 2:29) Expresión Tejido Expresión Tipo de Cáncer Estromal Comentarios Tumoral Tumoral (S)l Vascular (V) mayor expresión 0% (grado II), alta expresión en en tumores Cerebro astrocitoma 25% (III), 65% microvasculatura recurrentes frente (IV) de gliomas a tumores primarios; tumor invasivo: benigno (38%), I meningioma correlación con i invasivo (86%) expresión de uPA carcinoma se correlaciona marcador de invasivo, DCIS, con VEGF, pronóstico para Mama ¡ 62% líneas celulares expresión MMP1 y pronóstico invasivas LCIS MMP9 deficiente Cartílago/ hueso i condro-sarcoma 60% (mandíbul a) , osteosarcoma 0% Se ha implicado la polimerasa poli-ADP ribosa (PARP1) como una molécula de señal aguas abajo putativa de activación o perturbación EGFR. El EGFR, a través de su ruta de cascada de señalización, estimula la activación' de PARP para iniciar procesos celulares aguas abajo mediados por la ruta PARP (Hagan et al., 2.007, J. CelIBiochem., 101 : 1.384-1.393. La señalización PARP1 participa en una variedad de funciones relacionadas con el ADN ! incluyendo proliferación celular, diferenciación, muerte celular programada y reparación de ADN y también afecta a la longitud del telómero y la estabilidad de los cromosomas (de Adda di Fagagna et al, 1.999, Nature Gen., 23 (1): 76-80). Se ha implicado PARP en el mantenimiento de la integridad genómica - la inhibición o depleción de PARP (en PARP -/- ratones cuando se compara con tipo natural littermates) aumenta la inestabilidad genómica, en células expuestas a agentes genotóxicos en análisis de micromatrices de oligonucleótidos de expresión de genes entre fibroblastos primarios que se dividen asincrónicamente (Simbulan-Rosenthal et al., PNAS, 97(21): 11.274-11.279 (2.000)). También se ha demostrado que los ratones deficientes en PARP están protegidos frente a choque septicémico, diabetes tipo I, apoplejía e inflamación. Se ha demostrado que la interacción directa proteína -proteína de PARP-1 con dos subunidades de NF-?? se requiere • I para su función de coactivador (Hassa et al., J. Biol. Chem., 276 (49): 45.588- 45.597 (2.001)). El estrés oxidativo inducido sobre la activación de PARP1 consume NAD+ y por consiguiente ATP, culminando en disfunción celular o necrosis. Se ha demostrado que la expresión de la Vimentina en células de cáncer de pulmón se regula al nivel transcripcional; PARP-1 se une y activa al activador de vimentina independiente de su dominio catalítico y puede desempeñar un papel en la inhibición inducida por H2O2 de la expresión de vimentina. (Chu et al., Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol., 293: L1127- L1134 (2.007)). ! Este mecanismo de suicidio celular por activación de PARP se ha implicado en el patomecanismo de cáncer, apoplejía, isquemia miocárdíca, diabetes, disfunción cardiovascular asociada a la diabetes, choque, lesión del sistema nervioso central traumática, reumatismo articular, colitis, encefalomielitis alérgica y otras diversas formas de inflamación. También se ha demostrado que PARP1 está asociado a y regula la función de diversos factores dé transcripción. Las múltiples funciones de las rutas PARP1 lo hacen un objetivo para una variedad de afecciones serias incluyendo diversos tipos de cáncer y enfermedades neurodegenerativas. Como se ve, hay numerosos objetivos moleculares para el tratamiento del cáncer que, cuando se perturban, pueden inhibir el crecimiento o la proliferación de tejido cancerígeno. El tratamiento de los estados cancerosos puede implicar tratamientos que fijan como objetivo los objetivos cancerígenos moleculares por encima de, por ejemplo, EGFR, junto con tratamientos quimioterapéuticos tradicionales u otros tratamientos del cáncer (Rocha-Lima et al., 2.007, Cáncer Control, 14: 295-304). Se ha implicado la sobreexpresión de EGFR en cáncer colorectal, cáncer pancreático, desarrollo gliomal, cáncer de pulmón microcítico y otros carcinomas (Karamouzis et al., 2.007, JAMA 298: 70-82; Toschi et al., 2.007, Oncologist, 12: 21 1-220; Sequist et al., 2.Ú07, Oncologist, 12: 325-330; Hatake et al., 2.007, Breast Cáncer, 14:132-149). Ceuximab, panitunmumam, matuzuman, MDX-446, nimutozumab, mAb 806, erbitux (IMC-C2225), IRESSA® (ZD1839), erlotinib, gefitinib, ÉKB-569, lapatinib (GW572016), PKI-166 y canertinib son algunos de los inhibidores de EGFR que se han ensayado en ajustes clínicos (Rocha- Lima et al., 2.007, Cáncer Control, 14: 295-304). Los inhibidores de EGFR se han ensayado solos y junto con agentes quimioterapéuticos. Los estudios hasta la fecha, sin embargo, no han demostrado éxito en el detalle de las interacciones de diferentes rutas moleculares conocidas en el desarrollo del cáncer. Por otra parte, aunque hay enormes fuentes dedicadas al desarrollo de monoterapia y otras politerapias dirigidas a una gran variedad de objetivos del cáncer, el aumento de la frecuencia de la resistencia a estos tratamientos y su prevención, no se ha estudiado completamente. Por ejemplo, aunque los inhibidores de EGFR han demostrado eficacia en el tratamiento de pacientes de cáncer, sólo una pequeña cohorte de pacientes ha demostrado ser completamente responsable para el tratamiento de inhibidor de EGFR (Hutcheson et al., 2.006, Endocrine-Rel. Cáncer, 13: S89-S97). En su lugar, un gran subconjunto ha demostrado de novo o resistencia adquirida a los inhibidores de EGFR en estudios recientes. Esta resistencia a tratamiento anti-EGFR es desconocida, pero puede originarse de la compleja ruta de la cascada de señalización celular para EGFR, incluyendo interferencia de coseñalización entre otros receptores de superficie, tal como el tratamiento del receptor IGR1 (Jones et al., 2.006, Endocriné-Rel. Cáncer, 13: S45-S51). El tratamiento de protocolos que reducen la resistencia a tratamientos del cáncer disponibles en la actualidad, tales como agentes quimioterapéuticos o quimiotóxicos o reducen la resistencia a otros objetivos, seria deseable como nuevos regímenes terapéuticos potenciales. Además, la detección del cáncer, el pronóstico y la estad ificación son viables con las estrategias de detección tempranas hoy en día, cuando son altamente tratables. Sin embargo, esos procedimientos de diagnóstico sistemático no están disponibles para todos los tumores malignos, incluyendo cáncer de mama. Estrategias más eficaces y robustas para el diagnóstico precoz del cáncer pueden ser extremadamente beneficiosas para la i I prevención y el tratamiento más eficaz de los tumores malignos. Los procedimientos de diagnóstico sistemático también pueden proporcionar información de la expresión para un médico, que sería beneficioso para tratar eficazmente a pacientes de cáncer.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un aspecto, se proporcionan en la presente memoria métodos para identificar una enfermedad o condición patológica en un individuo tratable mediante una combinación de al menos un modulador de PARP y un modulador de al menos uno co-regulado (por ejemplo, gen co-expresado diferencialmente), por medición del nivel de expresión de PARP y otros genes en el individuo y si el nivel de PARP y al menos otro gen se expresa diferencialmente en el individuo, tratando a dicho individuo con un modulador para PARP y otro(s) gen(es) expresado(s) diferencialmente. En una realización, los genes expresados co-regulados pueden ser IGF1 R, IGF2 o IGF1. En otra realización, el gen expresado co-regulado puede ser EGFR. En otra realización más, los genes expresados co-regulados pueden ser IGF1 , IGF2, IGF1 R, EGFR, mdm2 o Bcl2. En algunas realizaciones, al menos un gen expresado co-regulado se puede elegir del grupo qué consiste en IGF1 , IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1 , MMP-1 , MMP-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1 , VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, VEGFR, VEGFR2, CDK1 , CDK2, CDK9, i I farnesil transferasa, UBE2A, UBE2D2, UBE2G1, USP28 o UBE2S. En otra realización más, se puede elegir al menos un gen expresado co-regulado del grupo que consiste en IGF1, IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1, MMP-1, MMP-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1 , VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGFR, VEGFR2, VEGF, UBE2S, ABCC1, ABCC5, ABCD4, ACADM, ACLSL1, ACSL3, ACY1L2, ADM, ADRM1, AGPAT5,; AHCY, AK3L1, AK3L2, AKIIP, AKR1B1, AKR1C1, AKR1C2, AKR1C3,; ALDH18A1, ALDOA, ALOX5, ALPL, ANP32E, AOF1, APG5L, ARFGEFjl, ARL5, ARPP-19, ASPH, ATF5, ATF7IP, ATIC, ATP11A, ATP11C, j ATP1A1.Í ATP1B1, ATP2A2, ATP5G3, ATP5J2, ATP6V0B, B3GNT1, B4GALT2, BACE2, BACH, BAG2, BASP1, BCAT1, BCL2L1, BCL6, BGN, BPNT1, C1QBP, CACNB3, CAMK2D, CAP2, CCAR1, CD109, CD24, CD44, CD47, C058, CD74, CD83, CD9, CDC14B, CDC42EP4, CDC5L, CDK4, CDK6, CDS1, CDW92, CEACAM6, CELSR2, CFLAR, CGI-90, CHST6, CHSY1, ¡CKLFSF4, CKLFSF6, CKS1B, CMKOR1, CNDP2, CPD, CPE, CPSF3, CPSF5, CPSF6, CPT1B, CRR9, CSH2, CSK, CSNK2A1, CSPG2, CTPSCTSB, CTSD, CXADR, CXCR4, CXXC5, CXXC6, DAAM1, DCK, DDAH1, ! DDIT4, DDR1, DDX21, DDX39, DHTKD1, DLAT, DNAJA1, DNAJB11', DNAJC1, DNAJC10, DNAJC9, DNAJD1, DUSP10, DUSP24, DUSP6, ÓVL3, ELOVL6, EME1, EN01, ENPP4, EPS8, ETNK1, ETV6, F 1R, FA2H, FABP5, FADS2, FAS, FBX045, FBX07, FLJ23091, FTL, FTLL1, FZD6, G1P2, GALNT2, GALNT4, GALNT7, GANAB, GART, GBAS, GCHFR, GCLC, GCLM, GCNT1, GFPT1, GGA2, GGH, GLUL, GMNN, GMPS, GPI, GPR56, i i ¡ GPR89, GPX1, GRB10, GRHPR, GSPT1, GSR, GTPBP4, HDAC1, HDGF, HIG2, HMGB3, HPRT1, HPS5, HRMT1L2, HS2ST1, HSPA4, HSPA8, HSPB1, HSPCA, HSPCAL3, HSPCB, HSPD1, HSPE1, HSPH1, HTATIP2, HYOU1, ICMT, IDE, IDH2, IFI27, IGFBP3, IGSF4, ILF2, INPP5F, INSIG1, KHSRP, KLF4, KMO, KPNA2, KTN1, LAP3, LASS2, LDHA, LDHB, LGR4, LPGAT1, LTB4DH,! LYN, MAD2L1, MADP-1, MAGED1, MAK3, MALAT1, MAP2K3, MAP2K6, MAP3K13, MAP4K4, MAPK13, MARCKS, MBTPS2, MCM4, MCTS1, MDH1, MDH2, ME1, ME2, METAP2, METTL2, MGAT4B, MKNK2.
MLPH, MOBK1B, MOBKL1A, MSH2, MTHFD2, MUC1, MX1, MYCBP, NAJD1, NAT1, NBS1, NDFIP2, NEK6, NET1, NME1, NNT, NQO1, NRAS, NSE2, NUCKS, ÍNUSAP1, NY-REN-41, ODC1, OLR1, P4HB, PAFAH1B1, PAICS, PANK1, PCIA1, PCNA, PCTK1, PDAP1, PDIA4, PDIA6, PDXK, PERP, PFKP, PFTK1, PGD, PGK1, PGM2L1, PHCA, PKIG, PKM2, PKP4, PLA2G4A, PLCB1, PLCG2, PLD3, PLOD1, PLOD2, PMS2L3, PNK1, PNPT1, PON2, PP, PPIF, PPP1CA, PPP2R4, PPP3CA, PRCC, PRKD3, PRKDC, PRPSAP2, PSAT1, PSENEN, PSMA2, PSMA5, PSMA7, PSMB3, PSMB4, PSMD14, PSMD2, ! PSMD3, PSMD4, PSMD8, PTGFRN, PTGS1, PTK9, PTPN12, PTPN18,! PTS, PYGB, RAB10, RAB11FIP1, RAB14, RAB31, RAB3IP, RACGAR1, RAN, RANBP1, RAP2B, RBBP4, RBBP7, RBBP8, RDH10, RFC3, RFC4, RFC5, RGS19IP1, RHOBTB3, RNASEH2A, RNGTT, RNPEP, ROBO1, RRAS2, SART2, SAT, SCAP2, SCD4, SDC2, SDC4, SEMA3F, SERPINE2, SFI1, SGPL1, SGPP1, SGPP2, SH3GLB2, SHC1, SMARCC1, SMC4L1, SMC4L1, SMS, SNRPD1, SORD, SORL1, SPP1, SQLE, SRD5A1, SRD5A2L, I SRM, SRPK1 , SS18, SSBP1 , SSR3, ST3GAL5, ST6GAL1 , ST6GALNAC2, STX18, SULF2, SWAP70, TA-KRP, TALA, TBL1XR1 , TFRC, TIAM1 , TKT, TMPO, TNFAIP2, TNFSF9, TOX, TPD52, TPI1 , TPP1 , TRA1 , TRIP13, TRPS1 , TSPAN13, TSTA3, TXN, TXNL2, TXNL5, TXNRD1 , UBAP2L, UBE2A, UBE2D2,^ UBE2G1 , UBE2V1 , UCHL5, UGDH, UNC5CL, USP28, USP47, UTP14A, VDAC1 , WIG1 , YWHAB, YWHAE e YWHAZ.
¡ En un aspecto, se proporcionan en la presente memoria métodos para identificar una enfermedad tratable por inhibidor de PARP junto con un inhibidor o activador a al menos un gen expresado co-regulado, en un individuo midiendo el nivel de PARP y otros genes expresados co-regulados en el individuo y si el nivel de PARP y/u otro gen expresado co-regulado está i regulado de manera ascendente en el individuo, proporcionando además tratamiento del individuo con inhibidores de PARP, él mismo junto con inhibidores para el otro gen u otros genes expresados co-regulados.
Un aspecto se refiere a un método para identificar una enfermedad o una fase de una enfermedad tratable mediante un modulador de PARP y otros genes expresados co-regulados, que comprende identificar un nivel de genes expresados co-regulados, incluyendo PARP, en una muestra de un individuo, tomando una decisión con respecto a identificar la enfermedad tratable por moduladores de los genes expresados co-regulados, incluyendo al menos PARP, en el que la decisión se toma basándose en el nivel de éxpresión de los genes expresados co-regulados, incluyendo al menos PARP. En algunas realizaciones, el nivel de los genes expresados co- regulados, incluyendo al menos PARP, está regulado de manera ascendente. En algunas realizaciones, la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en cáncer, inflamación, enfermedad metabólica, enfermedad CVS, enfermedad CNS, trastorno del sistema hematolinfoide, trastorno endocrino y neuroendocrino, trastorno del tracto urinario, trastorno del sistema respiratorio, trastorno del sistema reproductor femenino y trastorno del sistema reproductor masculino. En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en adenocarcinoma de colon, adenocarcinoma de esófago, carcinoma hepatocelular de hígado, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma de páncreas, tumor de células de los islotes, adenocarcinoma de recto, tumor estromal gastrointestinal, adenocarcinoma de estómago, carcinoma cortical adrenal, carcinoma folicular, carcinoma papilar, cáncer de mama, carcinoma ductal, carcinoma lobular, carcinoma intraductal, carcinoma mucinoso, tumor phyllodes, adenocarcinoma ovárico, adenocarcinoma del endometrio, tumor de células granulosas, cistadenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma de cérvix, carcinoma de células escamosas de la vulva, carcinoma celular basal, adenocarcinoma de próstata, tumor de células gigantes del hueso, osteosarcoma óseo, carcinoma de laringe, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de riñon, carcinoma de la vejiga urinaria, tumor de Wilm y linfoma. En algunas realizaciones, la inflamación se selecciona del grupo que consiste en granulomatosis de Wegener, tiroiditis de Hashimoto, carcinoma hepatocelular, pancreatitis crónica, artritis reumatoide, hiperplasia linfoide reactiva, artrosis, colitis ulcerosa y carcinoma papilar. En otras realizaciones, la enfermedad metabólica es diabetes u obesidad. En otras realizaciones más, la enfermedad CVS se selecciona del grupo que consiste en ateroesclerosis, arteriopatía coronaria, miocarditis granulomatosa, miocarditis crónica, infarto agudo de miocardio y miocardiopatía hipertrófica primaria. En algunas realizaciones, la enfermedad del SNC se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad de Alzheimer, abuso de cocaína, esquizofrenia y enfermedad de Parkinson. En algunas realizaciones, el trastorno del sistema hematolinfoide se selecciona del grupo que consiste en linfomas no Hodgkin, leucemia linfocitica crónica e hiperplasia linfoide reactiva. En algunas realizaciones, el trastorno del sistema endocrino y neuroendocrino se selecciona del grupo que consiste en: hiperplasia nodular, tiroiditis de Hashimoto, tumor de células de los islotes y carcinoma papilar. En algunas realizaciones, el trastorno del tracto urinario se selecciona del grupo que consiste en: carcinoma de células renales, carcinoma de células transicionales y tumor de Wilm. En algunas realizaciones, el trastorno del sistema respiratorio se selecciona del grupo que consiste en: adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células escamosas y carcinoma macrocitico. En algunas realizaciones, el trastorno del sistema reproductor femenino se selecciona del grupo que consiste en: adenocarcinoma, leiomioma, cistadenocarcinoma mucinoso y cistadenocarcinoma seroso. En algunas realizaciones, el trastorno del sistema reproductor masculino se selecciona del grupo que consiste en cáncer de próstata, hiperplasia nodular benigna y seminoma. En algunas realizaciones, la identificación del nivel de los genes expresados co-regulados, incluyendo al menos PARP, comprende una técnica de análisis. En algunas realizaciones, la técnica de análisis mide el nivel de expresión de los genes expresados co-regulados, incluyendo al menos PARP. En algunas realizaciones, la muestra se selecciona del grupo que consiste en: muestra normal humana, muestra de tumor, pelo, sangre, célula, tejido, órgano, tejido cerebral, sangre, suero, esputo, saliva, plasma, aspiración de tetina, fluido sinovial, fluido cerebroespinal, sudor, orina, materia fecal, fluido pancreático, fluido trabecular, fluido cerebroespinal, lágrimas, lavado bronquial, frotis, aspirado bronquial, semen, fluido prostático, fluido precervicular, fluidos vaginales y preeyaculado. En algunas realizaciones, el nivel de los genes expresados co-regulados, incluyendo al menos PARP, está regulado de manera ascendente. En algunas realizaciones, el nivel de los genes expresados co-regulados, incluyendo al menos PARP, está regulado de manera descendente. En algunas realizaciones, el modulador de PARP es un inhibidor o antagonista de PARP. En algunas realizaciones, el inhibidor o antagonista de PARP se selecciona del grupo que consiste en: benzamida, quinolona, isoquinolona, benzopirona, benzamida cíclica, benzimidazol e indol o metabolitos de dichos inhibidores o antagonistas de PARP. En algunas realizaciones, el método comprende además proporcionar una conclusión respecto a la enfermedad a un paciente, un profesional médico o un director de asistencia sanitaria, basándose la conclusión en la decisión. En algunas realizaciones, el tratamiento se selecciona del grupo que consiste en: administración oral, administración transmucpsal, administración sublingual, administración nasal, inhalación, administración parenteral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, sublingual, administración transdérmica y administración rectal. Otro aspecto se refiere a un medio legible por ordenador adecuado para la transmisión de un resultado de un análisis de una muestra en la que el medio comprende información respecto a una enfermedad en un individuo que se puede tratar mediante moduladores para genes expresados co-regulados en dicho individuo, incluyendo los genes expresados co-regulados al menos PARP, procediendo la información de la identificación de un nivel de expresión de los genes expresados co-regulados, incluyendo al menos PÁRP, en la muestra del individuo y tomando una decisión basada en el nivel d;e los genes expresados co-regulados, incluyendo al menos PARP, respecto ! a tratar la enfermedad mediante moduladores de los genes expresados co-regulados. En algunas realizaciones, al menos una etapa en los métodos se pone en práctica con un ordenador. Otro aspecto más es un método de identificación de genes útil en el tratamiento de un paciente con una enfermedad susceptible de tratamiento con inhibidor de PARP, comprendiendo el método identificar uña enfermedad tratable cbn al menos un modulador de PARP, en el que el nivel de expresión de PARP en una pluralidad de muestras de una población está regulado en comparación con una muestra de control; determinar el nivel de expresión de un panel de genes en la pluralidad de muestras; e identificar los genes que estén có-regulados con dicha regulación PARP, en la que el nivel de expresión de dichos genes co-regulados en la pluralidad de muestras se aumenta o se disminuye comparado con una muestra de control; en el que la modulación de dichos genes que están co-regulados con regulación PARP es útil en el tratamiento de una enfermedad susceptible de tratamiento con modulador PARP. Un aspecto adicional incluye un método de tratamiento de un paciente con una enfermedad susceptible de tratamiento con modulador PARP, comprendiendo el método identificar una enfermedad tratable con al menos un modulador PARP, en el que está regulado el nivel de expresión de PARP en una muestra de un paciente con dicha enfermedad, comparado con una muestra de referencia; identificar al menos un gen co-regulado en dicha muestra comparado con una muestra de referencia y tratar a dicho paciente con moduladores para PARP y el gen co-regulado. Otra realización descrita en la presente memoria es un método de tratamiento de una enfermedad, comprendiendo el método proporcionar una pluralidad de muestras de pacientes aquejados de dicha enfermedad; identificar al menos un gen regulado en cada muestra, cuando se compara con una muestra de referencia y tratar a un paciente con dicha enfermedad con moduladores para el gen o los genes regulados identificados y un modulador PARP.
Otro aspecto más es un método de tratamiento de una enfermedad susceptible de tratamiento con modulador PARP, comprendiendo el método identificar una enfermedad tratable con al menos un modulador PARP, en el que se regula el nivel de expresión de PARP en una pluralidad de muestras comparado con una muestra de referencia; identificar al menos un gen co-regulado en dicha pluralidad de muestras comparado con una muestra de referencia y tratar a un paciente con dicha enfermedad con moduladores para PARP y el gen co-regulado. Un aspecto adicional es un método de tratamiento de un cáncer susceptible de tratamiento con inhibidor PARP, comprendiendo el método identificar un cáncer tratable con al menos un inhibidor PARP, en el que el nivel de expresión de PARP en una pluralidad de muestras de cáncer está regulado de manera ascendente, identificar al menos un gen co-regulado de manera ascendente en dicha pluralidad de muestras y tratar a un paciente con dicho cáncer con inhibidores para PARP y el gen co-regulado. i I También se describe un método de tratamiento de un cáncer de mama susceptible de tratamiento con inhibidor de la PARP, comprendiendo el método identificar un cáncer de mama tratable con al menos un inhibidor PARP, en el que el nivel de expresión de PARP en una pluralidad de muestras de cáncer de mama está regulado de manera ascendente, identificar al menos un gen co-regulado de manera ascendente en dicha pluralidad de muestras y tratar a un paciente con dicho cáncer de mama con inhibidores para PARP y el gen co-regulado. Una realización es el tratamiento del cáncer de mama triple negativo. Además, se describe un método para tratar un cáncer de pulmón susceptible de tratamiento con inhibidor de la PARP, en la presente memoria, comprendiendo el método, identificar un cáncer de pulmón tratable con al menos un inhibidor de la PARP, en el que el nivel de expresión de PARP en una pluralidad de muestras de cáncer de pulmón está regulado de manera ascendente, identificar al menos un gen co-regulado en dicha pluralidad de muestras y tratar a un paciente con dicho cáncer de pulmón con inhibidores para PARP y el gen co-regulado. Otra realización descrita en la presente memoria es un método para tratar un cáncer endometrial susceptible de tratamiento con inhibidor de PARP, comprendiendo el método identificar un cáncer endometrial tratable con al menos un inhibidor de PARP, en el que el nivel de expresión de PARP en una pluralidad de muestras de cáncer endometrial está regulado de manera ascendente, identificar al menos un gen co-regulado de manera ascendente en dicha pluralidad de muestras y tratar a dicho paciente con inhibidores para PARP y el gen co-regulado. Además, un método para tratar un cáncer de ovario susceptible de tratamiento con inhibidor PARP, comprendiendo el método identificar un cáncer de ovario tratable con al menos un inhibidor de la PARP, en el que el nivel de expresión de PARP en una pluralidad de muestras de cáncer de ovario está regulado de manera ascendente, identificar al menos un gen co-regulado en dicha pluralidad de muestras y tratar a dicho paciente con inhibidores para PARP y el gen co- regulado.; También se proporcionan en la presente memoria estuches para diagnóstico o estadificación de una enfermedad, comprendiendo el estuche medios para medir el nivel de expresión de PARP en una muestra de tejido, medios para medir el nivel de expresión de genes previamente identificados como co-regulados con PARP y comparar dichos niveles de expresión de PARP y genes co-regulados con una muestra de referencia, en el que el nivel de expresión cuando se compara con la muestra de referencia es indicativo de la presencia de enfermedad o de la fase de la enfermedad. También se incluyen estuches para el tratamiento de una enfermedad susceptible de un inhibidor de la PARP, comprendiendo el estuche medios para medir el nivel de expresión de PARP en una muestra de tejido, en el que un aumento en el nivel de expresión de PARP comparado con una muestra de referencia es indicativo de una enfermedad susceptible de un inhibidor de la PARP; medios para medir el nivel de expresión de genes previamente identificados como co-regulados con PARP, en los que un aumento en la expresión de dichos genes co-reguládos es indicativo del uso de un inhibidor para dicho gen co-regulado en el tratamiento de dicha enfermedad e inhibidores para PARP y dichos genes co-regulados para tratamiento de dicha enfermedad. ! incorporación por referencia 1 Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en esta memoria descriptiva se incorporan en la presente memoria como i referencia en la misma extensión que si se indicara específicamente individualmente que se incorpora como referencia cada publicación o solicitud de patente individual. ? i - B -R -E - —VE — D —E —SC— -R—IP —C —IO —N - — DE — L —O —S — D—I—BU—J—OS i i Las nuevas características de las realizaciones se explican en las reivindicaciones adjuntas. Se puede obtener un mejor entendimiento de las características y ventajas de las presentes realizaciones por referencia a la siguiente ¡ descripción detallada que explica realizaciones ilustrativas, en que se utilizan los principios de las realizaciones y los dibujos que se adjuntan de los que: ¡ La Figura 1 es un organigrama que muestra las etapas de una realización de los métodos descritos en la presente memoria. j La Figura 2 ilustra un ordenador para poner en práctica operaciones seleccionadas asociadas a los métodos descritos en la presente memoria.' ; La Figura 3 representa expresión de PARP en tejidos sanos humanos: La Figura 4 representa expresión de PARP en tejidos malignos y normales. La Figura 5 representa expresión de PARP en tumores primarios humanos Las Figuras 6A-6B representan correlación de alta expresión de PARP1 (Figura 6A) con menor expresión de BRCA1 (Figura 6B) y 2 en tumores de ovario primarios. Las Figuras 7A-7B representan regulación ascendente de expresión de PARP en una muestra de tejido ER-, PR- y Her-2 negativa. La Figura 7Á proporciona muestras de tejido de mama normal teñidas con hemolisina y eosina (H y E) o para los marcadores ER, PR, HER2 o PARP1. La Figura 7B proporciona muestras de tejido de adenocarcinoma de mama teñidas con H y E o para los marcadores ER, PR, HER2 o PARP1. La Figura 8 ilustra una red de interacción física de genes seleccionados con un límite de cambio de 2 veces y común en tres tejidos: tejido de Ovario, endometrio y mama. La Figura 9 representa una red de interacción reguladora de genes seleccionados con un límite de cambio de 2 veces y común en tres tejidos: tejido de ovario, endometrio y mama. Las Figuras 10A-10D representan expresión de ARNm en tejidos normales1 y de tumor de pulmón expresión en tejidos normales y de tumor humanos de pulmón. La Figura 10A representa Ki-67; la figura 10B representa PARP1 ; la figura 10C representa PARP2 y la figura 10D representa expresión de ARNm en RAD51.
La Figura 1 1 representa expresión de PARP en una muestra singénica normal y de tumor humana de pulmón. La Figura 12 representa la expresión de PARP en muestras singénicas normales y de tumor humanas de pulmón. La Figura 13 representa la expresión de PARP en una muestra singénica normal y de tumor humana de pulmón. Las Figuras 14A-14D representan la expresión de PARP en un tejido normal y de tumor, humano, de mama. La Figura 14A representa Ki-67; La Figura 14B representa PARP1 , la Figura 14C representa PARP2 y la Figura 14D representa la expresión de ARNm en RAD51. La Figura 15 representa la expresión de PARP en una muestra singénica normal y de tumor humana de mama. La Figura 16 representa la expresión de PARP en una muestra singénica normal y de tumor humana de mama. La Figura 17 representa la expresión de PARP en una muestra singénica normal y de tumor humana de mama. La Figura 18 representa inhibición de PARP1 (Compuesto III) en el crecimiento de tumores y la mejora de la supervivencia de ratones en modelos de cáncer de xenoinjerto OVCAR-3 de adenocarcinoma de ovario humano. ! Las Figuras 19A-19B: El compuesto III potencia la actividad del inhibidor IGF-1 R Picropodofilina (PPP) en células de cáncer de mama triple negativo MDA-MB-468.
Figura 20: La línea celular HCC827 NSCLC es un modelo bien caracterizado para el análisis de inhibidores EGFR.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION ! No se desea que la terminología "inhibe" o su equivalente gramatical, tal como "inhibitorio," requiera la completa reducción de la actividad de PARP. Dicha reducción puede ser por al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 75%, al menos aproximadamente 90% o por al menos aproximadamente 95% de la actividad de la molécula en ausencia del efecto inhibitorio, por ej., en ausencia de un inhibidor, tal como inhibidores de PARP descritos en la presente memoria. La terminología se refiere a una reducción observable o medible de la actividad.
En posibilidades de tratamiento, la inhibición puede ser suficiente para producir; un beneficio terapéutico y/o profiláctico en la afección que se esté tratando.
Las terminologías "muestra", "muestra biológica" o sus equivalentes gramaticales, como se usa en la presente memoria, significan un material que se sabe o se sospecha que expresa un nivel de PARP. La muestra de ensayo se puede usar directamente cuando se obtiene de la fuente ó a continuación de un tratamiento previo para modificar el carácter de la muestra. La muestra puede proceder de cualquier fuente biológica, tal como tejidos o extractos, incluyendo células y fluidos fisiológicos, tales como, por I | í ejemplo, sangre completa, plasma, suero, saliva, fluido de lente ocular, fluido cerebroespinal, sudor, orina, leche, fluido ascítico, fluido sinovial, fluido peritoneal y similares. La muestra puede ser obtenida de animales no humanos o de seres humanos. En una realización, la muestras se obtienen de seres humanos. Se puede tratar la muestra como se requiera previamente a su uso, tal como preparación de plasma de la sangre, dilución de fluidos viscosos y similares. Los métodos de tratamiento de una muestra pueden implicar filtración, destilación, extracción, concentración, inactivación de componentes de interferencia, la adición de reactivos y similares. La terminología "individuo," "paciente" o "individual" como se usa en la presente memoria con respecto a individuos que padecen un trastorno y similar, incluye mamíferos y no mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, cualquier miembro de la clase de los Mamíferos: seres humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja tales como vacuno, caballos, 'ovejas, cabras, animal de la especie porcina; animales domésticos tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y conejillos de Indias y similares. Ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, pájaros, peces y similares. En algunas realizaciones de los métodos y composiciones proporcionadas en la presente memoria, el mamífero es un ser humano. La terminología "tratamiento" o sus equivalentes gramaticales como se usa en la presente memoria, significa que consiguen un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se quiere decir erradicación o mejora del trastorno subyacente que se está tratando. También, se consigue un beneficio terapéutico con la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados al trastorno subyacente de manera que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente aún puede estar aquejado con el trastorno subyacente. Para beneficio profiláctico, las composiciones se pueden administrar a un paciente con riesgo de desarrollar una enfermedad particular o a un paciente que describe uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, incluso aunque no se haya podido hacer un diagnóstico de esta enfermedad. La terminología "nivel de expresión" o su equivalente gramatical como se usa en la presente memoria, significa una medida de la cantidad de ácido nucleico, por ejemplo, ARN o ARNm, o proteína de un gen en un individuo o alternativamente, el nivel de actividad de un gen o proteína en dicho individuo. La terminología "expresado de manera diferencial" o su equivalente gramatical como se usa en la presente memoria, significa un nivel de expresión que varía o difiere de un nivel de referencia, que puede incluir un nivel de expresión normal o promedio medido en un individuo o grupo de individuos. El nivel de expresión puede o aumentar o disminuir en relación con el nivel de expresión de referencia y puede ser de efecto pasajero o a largo plazo. La terminología relacionada "co-regulado" o sus equivalentes gramaticales como se usa en la presente memoria, significa que el nivel de expresión se modifica o se cambia junto o conjuntamente con otro gen, en la presente memoria PARP1. En algunas realizaciones, el nivel de expresión de un gen, por ej., IGF1, IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1, MMP-1, MMP-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1, VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, VEGFR, VEGFR2, CDK1 , CDK2, CDK9, farnesil transferasa, UBE2A, UBE2D2, UBE2G1, USP28 o UBE2S., cambia junto con el nivel de expresión de PARP1. En algunas realizaciones, el co-regulado es al menos uno de los siguientes genes: IGF1, IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1, MMP-1, MMP-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1, VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, VEGFR, VEGFR2, CDK1, CDK2, CDK9, farnesil transferasa, UBE2A, UBE2D2, UBE2G1, USP28, UBE2S, ÁBCC1, ABCC5, ABCD4, ACADM, ACLSL1, ACSL3, ACY1L2, ADM, ADRM1, AGPAT5, AHCY, AK3L1, AK3L2, AKIIP, AKR1B1, AKR1C1, AKR1C2 AKR1C3, ALDH18A1, ALDOA, ALOX5, ALPL, ANP32E, AOF1, APG5L, ARFGEF1, ARL5, ARPP-19, ASPH, ATF5, ATF7IP, ATIC, ATP11A, ATP11C, ATP1A1 , ATP1B1, ATP2A2, ATP5G3, ATP5J2, ATP6V0B, B3GNT1, B4GALT2, BACE2, BACH, BAG2, BASP1, BCAT1, BCL2L1, BCL6, BGN, BPNT1, C1QBP, CACNB3, CAMK2D, CAP2, CCAR1, CD109, CD24, CD44, CD47, CD58, CD74, CD83, CD9, CDC14B, CDC42EP4, CDC5L, CDK4, CDK6, CDS1, CDW92, CEACAM6, CELSR2, CFLAR, CGI-90, CHST6, CHSY1, CKLFSF4, CKLFSF6, CKS1B, CMKOR1, CNDP2, CPD, CPE, CPSF3, CPSF5, CPSF6, CPT1B, CRR9, CSH2, CSK, CSNK2A1, CSPG2, CTPSCTSB, CTSD, CXADR, CXCR4, CXXC5, CXXC6, DAAM1, DCK, DDAH1, DDIT4, DDR1, DDX21, DDX39, DHTKD1, DLAT, DNAJA1, DNAJB11, DNAJC1, DNAJC10, DNAJC9, DNAJD1, DUSP10, DUSP24, DUSP6, DVL3, ELOVL6, EME1, EN01, ENPP4, EPS8, ETNK1, ETV6, F11R, FA2H, FABP5, FADS2, FAS, FBX045, FBX07, FLJ23091, FTL, FTLL1, FZD6, G1P2. GÁLNT2, GALNT4, GALNT7, GANAB, GART, GBAS, GCHFR, GCLC, GCLM, GCNT1, GFPT1, GGA2, GGH, GLUL, GMNN, GMPS, GPI, GPR56, GPR89, GPX1, GRB10, GRHPR, GSPT1, GSR, GTPBP4, HDAC1, HDGF, HIG2, HMGB3, HPRT1, HPS5, HRMT1L2, HS2ST1, HSPA4, HSPA8, HSPB1, HSPCA, HSPCAL3, HSPCB, HSPD1, HSPE1, HSPH1, HTATIP2, HYOU1, ICMT, IDE, IDH2, IFI27, IGFBP3, IGSF4, ILF2, INPP5F, INSIG1, KHSRP, KLF4, KMO, KPNA2, KTN1, LAP3, LASS2, LDHA, LDHB, LGR4, LPGAT1, LTB4DH, LYN, MAD2L1, MADP-1, MAGED1, MAK3, MALAT1, MAP2K3, MAP2K6, MAP3K13, MAP4K4, MAPK13, MARCKS, MBTPS2, MCM4, MCTS1, MDH1, MDH2, ME1, ME2, METAP2, METTL2, MGAT4B, MKNK2. MLPH, MOBK1B, MOBKL1A, MSH2, MTHFD2, MUC1, MX1, MYCBP, NAJD1, NAT1, NBS1, NDFIP2, NEK6, NET1, NME1, NNT, NQ01, NRAS, NSE2, NUCKS, NUSAP1, NY-REN-4 , ODC1, OLR1, P4HB, PAFAH1B1, PAICS, PANK1, PCIA1, PCNA, PCTK1, PDAP1, PDIA4, PDIA6, PDXK, PERP, PFKP, PFTK1, PGD, PGK1, PGM2L1, PHCA, PKIG, PKM2, PKP4, PLA2G4A, PLCB1, PLCG2, PLD3, PLOD1, PLOD2, PMS2L3, PNK1, PNPT1, PON2, PP, PPIF, PPP1CA, PPP2R4, PPP3CA, PRCC, PRKD3, PRKDC, PRPSAP2, PSAT1, PSENEN, PSMA2, PSMA5, PSMA7, PSMB3, PSMB4, PSMD14, PSMD2, PSMD3, PSMD4, PSMD8, PTGFRN, PTGS1, PTK9, PTPN12, PTPN18,! PTS, PYGB, RAB10, RAB11FIP1, RAB14, RAB31, RAB3IP, RACGAP1, RAN, RANBP1, RAP2B, RBBP4, RBBP7, RBBP8, RDH10, RFC3, RFC4, RFC5, RGS19IP1, RH0BTB3, RNASEH2A, RNGTT, RNPEP, R0B01, RRAS2, SART2, SAT, SCAP2, SCD4, SDC2, SDC4, SEMA3F, SERPINE2, SFI1, SGPL1, SGPP1, SGPP2, SH3GLB2, SHC1, SMARCC1, SMC4L1, SMC4L1, SMS, SNRPD1, SORD, SORL1, SPP1, SQLE, SRD5A1, SRD5A2L, SRM, SRPK1, SS18, SSBP1, SSR3, ST3GAL5, ST6GAL1, ST6GALNAC2, STX18, SULF2, SWAP70, TA-KRP, TALA, TBL1XR1, TFRC, TIAM1, TKT, TMPO, TNFAIP2, TNFSF9, TOX, TPD52, TPI1, TPP1, TRA1, TRIP13, TRPS1, TSPAN13, TSTA3, TXN, TXNL2, TXNL5, TXNRD1, UBAP2L, UBE2A, UBE2D2, UBE2G1, UBE2V1, UCHL5, UGDH, UNC5CL, USP28, USP47, UTP14A, VDAC1, WIG1, YWHAB, YWHAE y YWHAZ.
Método para identificar una enfermedad o estado de una enfermedad tratable mediante moduladores de genes expresados de manera diferencial, incluyendo al menos PARP En un aspecto, los métodos incluyen identificar una enfermedad tratable mediante moduladores de genes regulados, incluyendo al menos PARP, que comprende identificar un nivel de expresión de genes regulados en una muestra de un individuo, tomar una decisión respecto a identificar la enfermedad tratable mediante los moduladores de los genes regulados, incluyendo al menos PARP, en que la decisión se toma basándose en el nivel de expresión de los genes regulados. En otro aspecto, los métodos incluyen tratar una enfermedad con moduladores de los genes regulados en un individuo que comprende identificar un nivel de expresión de los genes regulados en una muestra del individuo, tomar una decisión basándose en el nivel de expresión de los genes regulados, incluyendo al menos PARP, respecto a identificar la enfermedad tratable mediante moduladores de los genes regulados y tratar la enfermedad en el individuo mediante moduladores de los genes regulados. En otro aspecto más, los métodos incluyen identificar el nivel de expresión de genes regulados en una muestra de un individuo y tratar un individuo con moduladores para los genes regulados identificados y un moduládor PARP. En otro aspecto, el método incluye además proporcionar a un paciente una conclusión respecto a la enfermedad, a un profesional médico o un director sanitario, donde la conclusión se basa en la decisión. En algunas realizaciones, la enfermedad es el cáncer de mama. En algunas realizaciones, los niveles de los genes regulados, incluyendo al menos PARP, están regulados de manera ascendente. En algunas realizaciones, el nivel de los genes regulados, incluyendo al menos PARP, está regulado de manera descendente. Las presentes realizaciones identifican enfermedades tales como, cáncer, inflamación, enfermedad metabólica, enfermedad CVS, enfermedad del SNC, trastorno de sistema hematolinfoide, trastorno del sistema endocrino y neuroendocrino, trastorno del tracto urinario, trastorno del sistema respiratorio, trastorno del sistema reproductor femenino y trastorno del sistema reproductor masculino donde el nivel de los genes regulados, incluyendo al menos PARP, están regulados de manera ascendente. De acuerdo con esto, las presentes realizaciones identifican que estas enfermedades son tratables mediante moduladores de los genes regulados identificados. La modulación de la expresión de los genes PARP, a un mínimo, junto con otros genes regulados identificados por los métodos descritos ¡ en la presente memoria, será útil en el tratamiento de estas enfermedades identificadas. En algunas realizaciones, los genes co-regulados, junto con al menos PARP, pueden ser proteínas expresadas en las rutas de PARP, EGFR y/o IGF1R. En otras realizaciones, los genes co-regulados pueden incluir IGF1, IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1, MMP-1, MMP-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1, VÁV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, VEGFR, VEGFR2, CDK1, CDK2, CDK9, farnesil transferasa, UBE2A, UBE2D2, UBE2G1, USP28, UBE2S, ABCC1, ABCC5, ABCD4, ACADM, ACLSL1, ACSL3, ACY1L2, ADM, ADRM1, AGPAT5, AHCY, AK3L1, AK3L2, AKIIP, AKR1B1, AKR1C1, AKR1C2, AKR1C3, ALDH18A1, ALDOA, ALOX5, ALPL, ANP32E, AOF1, APG5L, ARFGEF1, ARL5, ARPP-19, ASPH, ATF5, ATF7IP, ATIC, ATP 1A, ATP11C, ATP1A1, ATP1B1, ATP2A2, ATP5G3, ATP5J2, ATP6V0B, B3GNT1, B4GALT2, BACE2, BACH, BAG2, BASP1, BCAT1, BCL2L1, BCL6, BGN, BPNT1, Ú1QBP, CACNB3, CAMK2D, CAP2, CCAR1, CD109, CD24, CD44, CD47, CD58, CD74, CD83, CD9, CDC14B, CDC42EP4, CDC5L, CDK4, CDK6, CDS1, CDW92, CEACAM6, CELSR2, CFLAR, CGI-90, CHST6, CHSY1, CKLFSF4, CKLFSF6, CKS1B, CMKOR1, CNDP2, CPD, CPE, CPSF3, CPSF5, CPSF6, CPT1B, CRR9, CSH2, CSK, CSNK2A1, CSPG2, CTPSCTSB, CTSD, CXADR, CXCR4, CXXC5, CXXC6, DAAM1, DCK, DDAH1, DDIT4, DDR1, DDX21, DDX39, DHTKD1, DLAT, DNAJA1, DNAJB1Í, DNAJC1, DNAJC10, DNAJC9, DNAJD1, DUSP10, DUSP24, DUSP6, DVL3, EL0VL6, EME1, EN01, ENPP4, EPS8, ETNK1, ETV6, F11R, FA2H, FABP5, FADS2, FAS, FBX045, FBX07, FLJ23091, FTL, FTLL1, FZD6, G1P2, GÁLNT2, GALNT4, GALNT7, GANAB, GART, GBAS, GCHFR, GCLC, GCLM, GCNT1, GFPT1, GGA2, GGH, GLUL, GMNN, GMPS, GPI, GPR56, GPR89, GPX1, GRB10, GRHPR, GSPT1, GSR, GTPBP4, HDAC1, HDGF, HIG2, HMGB3, HPRT1, HPS5, HRMT1L2, HS2ST1, HSPA4, HSPA8, HSPB1, HSPCA, HSPCAL3, HSPCB, HSPD1, HSPE1, HSPH1, HTATIP2, HYOU1, ICMT, IDE, IDH2, IFI27, IGFBP3, IGSF4, ILF2, INPP5F, INSIG1, KHSRP, KLF4, KMO, KPNA2, KTN1, LAP3, LASS2, LDHA, LDHB, LGR4, LPGAT1, LTB4DH, LYN, MAD2L1, MADP-1, MAGED1, MAK3, MALAT1, MAP2K3, MAP2K6, MAP3K13, MAP4K4, MAPK13, MARCKS, MBTPS2, MCM4, MCTS1, MDH1, MDH2, ME1, ME2, METAP2, METTL2, MGAT4B, MKNK2. MLPH, MOBK1B, MOBKL1A, MSH2, MTHFD2, MUC1, MX1, MYCBP, NAJD1, NAT1, NBS1, NDFIP2, NEK6, NET1, N E1, NNT, NQ01, NRAS, NSE2, NUCKS, NUSAP1, NY-REN-41, ODC1, OLR1, P4HB, PAFAH1B1, PAICS, PANK1, PCIA1, PCNA, PCTK1, PDAP1, PDIA4, PDIA6, PDXK, PERP, PFKP, PFTK1, PGD, PGK1, PGM2L1, PHCA, PKIG, PKM2, PKP4, PLA2G4A, PLCB1, PLCG2, PLD3, PLOD1, PLOD2, PMS2L3, PNK1, PNPT1, PON2, PP, PPIF, PPP1CA, PPP2R4, PPP3CA, PRCC, PRKD3, PRKDC, PRPSAP2, PSAT1, PSENEN, PSMA2, PSMA5, PSMA7, PSMB3, PSMB4, PSMD14, PSMD2, PSMD3, PSMD4, PSMD8, PTGFRN, PTGS1, PTK9, PTPN12, PTPN18, PTS, PYGB, RAB10, RAB11FIP1, RAB14, RAB31, RAB3IP, RACGAP1, RAN, RANBP1, RAP2B, RBBP4, RBBP7, RBBP8, RDH10, RFC3, RFC4, RFC5, RGS19IP1, RH0BTB3, RNASEH2A, RNGTT, RNPEP, ROBO1, RRAS2, SART2, SAT, SCAP2, SCD4, SDC2, SDC4, SEMA3F, SERPINE2, SFI1, SGPL1, SGPP1, SGPP2, SH3GLB2, SHC1, SMARCC1, SMC4L1, SMC4L1, SMS, SNRPD1, SORD, SORL1, SPP1, SQLE, SRD5A1, SRD5A2L, SRM, SRPK1, SS18, SSBP1, SSR3, ST3GAL5, ST6GAL1, ST6GALNAC2, STX18, SULF2, SWAP70, TA-KRP, TALA, TBL1XR1, TFRC, TIAM1, TKT, TMPO, TNFAIP2, TNFSF9, ???, TPD52, ???, TPP1, TRA1, TRIP13, TRPS1, TSPAN13, TSTA3, TXN, TXNL2, TXNL5, TXNRD1, UBAP2L, UBE2A, UBE2D2,; UBE2G1, UBE2V1, UCHL5, UGDH, UNC5CL, USP28, USP47, UTP14A, VDAC1, WIG1, YWHAB, YWHAE, YWHAZ o una combinación de los mismos. En otras realizaciones más, los genes co-regulados pueden incluir IGF1, IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1, MMP-1, MMP-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1, VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, VEGFR, VEGFR2, CDK1, CKD2, CDK9, farnesil transferasa, UBE2A, UBE2D2, UBE2G1, USP28, UBE2S o una combinación de los mismos. En una realización, los inhibidores de la PARP junto con moduladores de otros genes regulados son inhibidores de PARP-1. Los inhibidores de la PARP usados en los métodos descritos en la presente memoria pueden actuar mediante una interacción directa o indirecta con PARP, tales como, por ejemplo, PARP-1. Los inhibidores de la PARP usados en la presente memoria pueden modular la PARP o pueden modular una o más entidades en la ruta de la PARP. Los inhibidores de la PARP pueden inhibir en algunas realizaciones la actividad de la PARP. Los métodos descritos en la presente memoria pueden ser particularmente útiles en el tratamiento del cáncer del sistema reproductor femenino. Los tumores de mama en mujeres que heredan defectos en los genes o ! BRCAI o BRCA2 tienen lugar debido a que las células de los tumores han perdido un mecanismo específico que repara el ADN dañado. BRCA1 y BRCA2 son importantes para la reparación de roturas de doble hebra de ADN por recombinación homologa y las mutaciones en estos genes predisponen a tumores malignos de mama y otros. La PARP está implicada en la reparación por escisión de bases, una ruta en la reparación de roturas de doble hebra de ADN. La disfunción de BRCA1 o BRCA2 sensibiliza a las células para la inhibición de la actividad enzimática de la PARP, dando como resultado inestabilidad cromosómica, arresto del ciclo celular y posterior muerte celular programada. Los inhibidores de la PARP, así, pueden matar células en el caso de que esté ausente esta forma de reparación de ADN y así sea eficaz para matar células de tumores deficientes en BRCA y otras células de tumores similares. Las células normales pueden no verse afectadas por el fármaco ya que aún pueden poseer este mecanismo de reparación del ADN. De acuerdo con esto, los inhibidores de la PARP, junto con moduladores de otros genes regulados identificados por los métodos descritos en la presente memoria, pueden ser útiles en el tratamiento de pacientes de cáncer de mama con deficiencias de BRCA1 o BRCA2. Este tratamiento también puede ser aplicable a otras formas de cáncer de mama que se comporten como cáncer deficiente en BRCA. Típicamente, los pacientes de cáncer de mama son tratados con fármacos que matan células tumorales pero también dañan células normales. Es el daño a las células normales lo que puede conducir a efectos secundarios angustiantes, como náuseas y pérdida de pelo. En algunas realizaciones, una ventaja del tratamiento con inhibidores de la PARP es que está fijado como objetivo; se matan células tumorales mientras las células normales parecen no verse afectadas. Esto se debe a que los inhibidorés de la PARP explotan la reposición genética específica de algunas células tumorales. ? ¡ Se ha demostrado previamente que los individuos deficientes en genes BRCA presentan niveles de PARP regulados de manera ascendente.
Véase, por ej., el Ejemplo 2 y la Solicitud de Patente de EE.UU. N° 1 1/818.210, cuyos contenidos completos se incorporan expresamente por referencia en la presente memoria. Las Figuras 3-5 representan la regulación diferencial de PARP en ciertos tumores primarios cuando se compara con muestras normales de referencia. Las Figuras 6A-6B representan la correlación de alta expresión de PARP1 -1 (Figura 6A) con menor expresión de BRCA1 (Figura 6B) en tumores de ovario humanos primarios. Por otra parte, las Figuras 7A-7B representan la regulación ascendente de la expresión de PARP en tumores malignos de mama triple negativo (Figura 7B) comparado con tejido de mama normal (Figura 7A). La regulación ascendente de PARP puede ser un indicador de otras rutas de reparación del ADN defectuoso y de defectos genéticos de tipo BRCA no reconocidos. La evaluación de la expresión de genes PARP-1 es un indicador de la sensibilidad tumoral a inhibidor de la PARP. Los pacientes deficientes en BRCA que se pueden tratar mediante inhibidores de la PARP pueden ser identificados si la PARP está regulada de manera ascendente. Además, esos pacientes deficientes en BRCA se pueden tratar con inhibidores de la PARP. La sobreexpresión de IGF1-R puede ser el resultado de la pérdida de BRCA1 (Werner y Roberts, 2.003, Genes, Chromo. Cáncer 36:1 13-120; Riedemann y Macaulay, 2.006, Endocr. Reí. Cáncer, 13:Suppl 1 :S33-S43). Se demostró previamente que BRCA1 puede eliminar el activador de IGF1-R y se sugirió que la inactivación de BRCA1 puede conducir a la activación de expresión IGF1-R debido a la desrepresión de IGF1-R. La activación de EGFR provoca la señalización mitótica en neoplasmas gastrointestinales (Gl), donde la prostaglandina E2 (PGE2) fosforila rápidamente el EGFR y provoca la señalización mitogénica de cinasa 2 regulada por señales extracelulares (ERK2) en células Gl y tumores. La PARP1 puede ser activada mediante la interacción directa con ERK2 que a su vez puede amplificar la señalización de ERK fomentando el crecimiento, la proliferación y la diferenciación regulada por la ruta de transducción de la señal RAF-MEK-EREK (Cohen-Armon, 2.007, Trends Pharmacol. Sci. 28: 556-60 Epub). Aunque la sobreexpresión de IGF1-R y la regulación ascendente de PARP1 se ven ambas en tumores malignos de mama deficientes en BRCA1 , los estudios previos no han demostrado o sugerido ninguna interrelación entre las dos rutas en el tratamiento de cáncer de mama. Los estudios presentados en la presente memoria detallan la regulación ascendente de PARP1 y IGFR-1 en una variedad de tumores, incluyendo mama, tumor mülleriano mixto de endometrio, adenocarcinoma de ovario de tipo papilar seroso, tumor mülleriano mixto de ovario y tumores de la piel (véanse los Cuadros ll-XVIll). Por otra parte, se ha demostrado previamente que en las líneas celulares de adenocarcinoma de ovario OVCAR-3 y OVCAR-4, la pequeña molécula de inhibidor NVP-AEW541 inhibía el crecimiento de las células (Gotlieb et al., 2.006, Gynecol. Oncol. 100: 389-96). De acuerdo con esto, de los cuadros de correlación de expresión así como de observaciones previas del papel de IGF-1 R en el crecimiento y proliferación de tumores, el tratamiento con moduladores PARP1 e IGF1 R también puede aumentar la sensibilidad a la quimioterapia de tumores tratados mediante la combinación de inhibidores de la PARP e IGF1 R. Similarmente, también se observa regulación ascendente de PARP1 en el mismo subgrupo de tumores en que también se observaba regulación ascendente de EGFR (véanse los Cuadros ll-XVIll, XXI). Por ejemplo, se vio co-regulación ascendente de la expresión de PARP1 y EGFR en cáncer de piel, cáncer uterino, tumores malignos de mama y pulmón, entre otros. (II-XVIII, XXI). De acuerdo con esto, el tratamiento con PARP1 y EGFR también puede aumentar la sensibilidad a la quimioterapia de tumores tratados mediante una combinación de inhibidores de la PARP1 y EGFR. Las etapas para algunas realizaciones se representan en la Figura 1. Sin limitar el alcance de las presentes realizaciones, las etapas se pueden realizar independientemente entre sí o una tras otra. Se puede omitir una o mas etapas en los métodos descritos en la presente memoria. Se recoge una muestra de un individuo que padece una enfermedad en la etapa 101. En una realización, la muestra es una muestra normal y de tumor humana, pelo, sangre y otros biofluidos. Se analiza un nivel de PARP en la etapa 102 por técnicas conocidas en la técnica y basándose en el nivel de PARP tal como, cuando PARP está regulado de manera ascendente identificando la enfermedad tratable mediante inhibidores de la PARP en la etapa 103. Otros genes expresados co-regulados se identifican en la etapa 104, donde la modulación de los genes expresados co-regulados identificados se puede usar para tratar al individuo en la etapa 105, que padece las enfermedades identificadas con una combinación de al menos un inhibidor de la PARP y un modulador de los genes expresados co-regulados identificados. Se entenderá que se expliquen en la presente memoria otros métodos contemplados no explícitamente. Sin limitar el alcance de las presentes realizaciones, se conocen en la técnica otras técnicas para recoger la muestra, análisis de PARP y genes expresados co-regulados en la muestra y tratamiento de la enfermedad con una combinación de al menos inhibidores de la PARP y moduladores de los genes expresados co-regulados identificados y están dentro del alcance de las presentes realizaciones.
Recogida de muestras, preparación y separación Se pueden obtener muestras biológicas de individuos con estados fenotípicos variables, tales como diversos estados del cáncer u otras enfermedades. Los ejemplos de estados fenotípicos también incluyen fenotipos de individuos normales, que se pueden usar para comparaciones con individuos enfermos. En algunas realizaciones, se equiparan individuos con enfermedad con muestras de control que se obtienen de individuos que no presentan la enfermedad. En otras realizaciones más, los individuos con enfermedad pueden proporcionar la muestra de control, por ejemplo, de un tejido u órgano no afectado por la enfermedad. Se pueden recoger muestras de una variedad de fuentes de un mamífero (por ej., un ser humano), incluyendo una muestra de fluido corporal o una muestra de tejido. Las muestras recogidas pueden ser muestras normales y de tumores humanas, pelo, sangre, otros biofluidos, células, tejidos, órganos o fluidos corporales por ejemplo, pero no limitado a, tejido cerebral, sangre, suero, esputo incluyendo saliva, plasma, aspirados del pezón, fluidos sinoviales, fluidos cerebroespinales, sudor, orina, materia fecal, fluido pancreático, fluido trabecular, fluido cerebroespinal, lágrimas, lavado bronquial, frotis, aspirados bronquiales, semen, fluido prostático, fluido precervicular, fluidos vaginales, preeyaculado, etc. Las muestras de tejido adecuadas incluyen diversos tipos de tumor o tejido canceroso o tejido de órganos, tales como los tomados en biopsia. Las muestras pueden ser recogidas de individuos de manera repetida durante un periodo de tiempo longitudinal (por ej., aproximadamente una vez al día, una vez a la semana, una vez al mes, bianualmente o anualmente). Obtener numerosas muestras de un individuo durante un periodo de tiempo se puede usar para verificar resultados de detecciones anteriores y/o para identificar una modificación en el modelo biológico como resultado de, por ejemplo, la evolución de la enfermedad, tratamiento con fármacos, etc. La preparación y separación de la muestra puede implicar cualquiera de los procedimientos, dependiendo del tipo de muestra recogida y/o análisis de los genes expresados de manera co-diferencial. Tales procedimientos incluyen, como ejemplo sólo, concentración, dilución, ajuste del pH, eliminación de polipéptidos muy abundantes (por ej., albúmina, gamma-globulina y transferina, etc.), adición de conservantes y calibrantes, adición de inhibidores de proteasas, adición de desnaturalizantes, desalado de muestras, concentración de proteínas de la muestra, extracción y purificación de lípidos. La preparación de la muestra también puede aislar moléculas que estén unidas en complejos no covalentes a otra proteína (por ej., proteínas portadoras). Este procedimiento puede aislar las moléculas unidas a una proteína portadora específica (por ej., albúmina) o uso de un procedimiento más general, tal como la liberación de moléculas unidas de todas las proteínas portadoras por desnaturalización de proteínas, por ejemplo usando un ácido, seguido por eliminación de las proteínas portadoras. La eliminación de proteínas no deseadas (por ej., proteínas muy abundantes, poco informativas o no detectables) de una muestra se puede conseguir usando reactivos de alta afinidad, filtros de alto peso molecular, ultracentrifugación y/o electrodiálisis. Los reactivos de alta afinidad incluyen anticuerpos u otros reactivos (por ejemplo, aptámeros) que se unen selectivamente a proteínas muy abundantes. La preparación de la muestra también podía incluir cromatografía de intercambio iónico, cromatografía de afinidad metal-ión, filtración en gel, cromatografía hidrófoba, cromatoenfoque, cromatografía de adsorción, isoelectroenfoque y técnicas relacionadas. Los filtros de peso molecular incluyen membranas que separan moléculas sobre la base de ¡ tamaño y peso molecular. Tales filtros pueden emplear además osmosis jnversa, nanofiltración, ultrafiltración y microfiltración. La ultracentrifugación representa un método para retirar polipéptidos no deseados de una muestra. La ultracentrifugación es la centrifugación de una muestra a aproximadamente 1.570 - 7.329 rad/s (15.000-60.000 rpm) al tiempo que se controla con un sistema óptico la sedimentación (o su ausencia) de partículas. La electrodiálisis es un procedimiento que usa una electromembrana o membrana semipermeable en un procedimiento en que los iones son transportados por membranas semi- I i permeables de una disolución a otra bajo la influencia de un gradiente potencial. Puesto que las membranas usadas en electrodiálisis pueden tener la capacidad de transportar selectivamente iones con carga positiva o negativa, rechazar iones de la carga opuesta o permitir que las especies migren por una membrana semipermeable basándose en tamaño y carga, la electrodiálisis resulta útil para concentración, eliminación o separación de electrolitos. La separación y purificación puede incluir todo procedimiento conocido en la técnica, tal como electroforesis capilar (por ej., en capilar o on-chip) o cromatografía (por ej., en capilar, columna o sobre un chip). La electroforesis es un método que se puede usar para separar moléculas iónicas bajo la influencia de un campo eléctrico. La electroforesis se puede realizar en un gel, capilar o en un mícrocanal sobre un chip. Ejemplos de geles usados para electroforesis incluyen almidón, acrilamida, poli(óxidos de etileno), agarosa o combinaciones de los mismos. Un gel se puede modificar por su reticulación, adición de detergentes o desnaturalizantes, inmovilización de enzimas o anticuerpos (electroforesis de afinidad) o sustratos (zimografía) e incorporación de un gradiente de pH. Los ejemplos de capilares usados para electroforesis incluyen capilares que interfieren con un electrospray. La electroforesis capilar (CE, por sus siglas en inglés) representa un método para separar moléculas hidrófitas complejas y solutos altamente cargados. También se puede poner en práctica tecnología EC sobre chips microfluídicos. Dependiendo de los tipos de capilares y tampones usados, la CE puede estar además segmentada en técnicas de separación tales como electroforesis de zona capilar (CZE, por sus siglas en inglés), isoelectroenfoque capilar (CIEF, por sus siglas en inglés), isotacoforesis capilar (cITP, por sus siglas en inglés) y electrocromatografía capilar (CEC, por sus siglas en inglés). Una realización para acoplar técnicas CE para ionización por electrospray implica el uso de disoluciones volátiles, por ejemplo, mezclas acuosas que contienen un ácido y/o base volátil y un compuesto orgánico tal como un alcohol o acetonitrilo. La isotacoforesis capilar (cITP) representa una técnica en que los analitos se mueven por el capilar a una velocidad constante pero se separan sin embargo por sus respectivas movilidades. La electroforesis de zona capilar (CZE), también conocida como CE exenta de disolución (FSCE), se basa en diferencias en la movilidad electroforética de las especies, determinada por la carga en la molécula y la resistencia friccional con que se encuentra la molécula durante la migración, que con frecuencia es directamente proporcional al tamaño de la molécula. El isoelectroenfoque capilar (CIEF, por sus siglas en inglés) permite que se separen moléculas anfóteras débilmente ionizables por electroforesis en un gradiente de pH. CEC es una técnica híbrida entre cromatografía líquida de alta resolución tradicional (HPLC) y CE. Las técnicas de separación y purificación usadas en las presentes realizaciones incluyen todo procedimiento cromatográfico conocido en la técnica. La cromatografía se puede basar en la adsorción diferencial y elución de ciertos analitos o reparto de los analitos entre fases móviles y estacionarias. Diferentes ejemplos de cromatografía incluyen, pero no se limitan á, cromatografía líquida (LC), cromatografía de gases (GC), cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), (todas por sus siglas en inglés), etc.
Medición de los Niveles de Expresión de Genes Regulados Los niveles de genes expresados regulados, incluyendo al menos PARP, se pueden medir por análisis que detectan y cuantifican ácido nucleico, los niveles expresados de proteína en la muestra de un individuo o en la altérnativa, el nivel de actividad de los genes expresados co-regulados o proteínas en la muestra de un individuo. Por ejemplo, un profesional habilitado puede medir los niveles de expresión de los genes expresados regulados por cuantificación de ARNm. Los métodos conocidos en la técnica, más comúnmente usados para la cuantificación de expresión de ARNm en una muestra incluyen método northern e hibridación in situ; análisis de protección de ARNsa y métodos basados en PCR, tales como reacción en cadena de la polimerasa de transcripción inversa (RT-PCR, por sus siglas en inglés). Alternativamente, se pueden emplear anticuerpos que puedan reconocer los dúplex específicos, incluyendo los dúplex de ADN, los dúplex de ARN y los dúplex híbridos de ADN-ARN o los dúplex de ADN-proteína. Los métodos representativos para el análisis de expresión de genes basado en secuenciación incluyen (todos por sus siglas en inglés) Análisis en Serie de la Expresión Génica (SAGE) y análisis de la expresión génica por secuenciación masiva de firmas en paralelo (MPSS), Hibridación Genómica Comparativa (CGH), Inmunoprecipitación de Cromatina (ChIP), Polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) y matrices SNP, Hibridación Fluorescente in situ (FISH), matrices de unión de proteínas, micromatriz de ADN (también conocido comúnmente como chip de gen o genoma, chip de ADN o matriz de genes) y micromatrices de ARN. Como se mencionó anteriormente, los niveles co-regulados de expresión de proteínas o actividad de proteínas también se puede controlar y comparar con niveles de referencia. En algunas realizaciones, el nivel de los genes expresados regulados, incluyendo al menos PARP, en una muestra de un paciente se compara con una muestra estándar predeterminada. La muestra del paciente es típicamente de un tejido enfermo, tal como células o tejidos cancerosos. La muestra estándar puede ser del mismo paciente o de un individuo diferente. La muestra estándar es típicamente una muestra no enferma, normal. Sin embargo, en algunas realizaciones, tal como para estadificación de enfermedad o para evaluar la eficacia de tratamiento, la muestra estándar es de un tejido enfermo. La muestra estándar puede ser una combinación de muestras de diversos individuos diferentes. En algunas realizaciones, el nivel de genes expresados co-regulados, incluyendo al menos PARP, de un paciente se compara con un nivel predeterminado. Este nivel predeterminado se obtiene típicamente de muestras normales. Como se describe en la presente memoria, un "nivel de expresión predeterminado" puede ser un nivel de expresión de un panel de genes, incluyendo al menos PARP, usado para, como ejemplo sólo, evaluar un paciente que se puede seleccionar para tratamiento, evaluar una respuesta a un tratamiento con inhibidor de la PARP, evaluar una respuesta a una combinación de un inhibidor de la PARP y un segundo tratamiento con agente terapéutico, por ejemplo, moduladores para genes expresados co-regulados y/o diagnosticar a un paciente cáncer, inflamación, dolor y/o afecciones relacionadas. En otras realizaciones, se puede determinar un nivel predeterminado de expresión para un panel de genes, incluyendo al menos PARP, en poblaciones de pacientes con o sin cáncer. Los niveles de expresión predeterminados para cada gen identificado, incluyendo al menos PARP, pueden ser un número sólo, igualmente aplicable a cada paciente o pueden variar los niveles de expresión predeterminados para cada gen en un panel según subpoblaciones específicas de pacientes. Por ejemplo, los hombres podían tener diferentes niveles de expresión predeterminados que las mujeres; los no fumadores pueden tener un nivel de expresión predeterminado diferente que los fumadores. La edad, el peso y la -altura de un paciente pueden afectar a los niveles de expresión predeterminados del individuo o de una población o subpoblación de pacientes designada. Además, los niveles de expresión predeterminados pueden ser un nivel determinado para cada paciente de manera individual. El nivel de expresión predeterminado puede ser cualquier patrón adecuado. Por ejemplo, el nivel de expresión predeterminado se puede obtener del mismo ser humano o de uno diferente para el que se está evaluando una selección de pacientes. En una realización, el nivel de expresión predeterminado se puede obtener de una valoración previa del mismo paciente. De esa manera, la evolución de la selección del paciente se puede controlar en el tiempo. Similarmente, los niveles de expresión predeterminados de un panel de objetivos génicos, incluyendo al menos PARP, pueden ser de una población o subpoblaciones de pacientes específicas. De acuerdo con esto, el patrón se puede obtener de una valoración de otro ser humano o de múltiples seres humanos, por ej., grupos seleccionados de seres humanos. De esa manera, la extensión de la selección del ser humano para el que se está evaluando la selección se puede comparar con otros individuos adecuados, por ej., otros individuos que estén en una situación similar al individuo de interés, tal como los que padecen una afección o afecciones similares o la misma. En algunas realizaciones, el cambio de los niveles de expresión de cada gen en un panel de objetivos génicos identificados del nivel predeterminado es aproximadamente 0,5 veces, aproximadamente 1 ,0 vez, aproximadamente 1 ,5 veces, aproximadamente 2,0 veces, aproximadamente 2,5 veces, aproximadamente 3,0 veces, aproximadamente 3,5 veces, aproximadamente 4,0 veces, aproximadamente 4,5 veces o aproximadamente 5,0 vecéis. En algunas realizaciones, las veces de cambio son menores que aproximadamente 1 , menores que aproximadamente 5, menores que aproximadamente 10, menores que aproximadamente 20, menores que aproximadamente 30, menores que aproximadamente 40 o menores que aproximadamente 50. En otras realizaciones, los cambios en los niveles de expresión comparado con un nivel predeterminado es más de aproximadamente 1 , más de aproximadamente 5, más de aproximadamente 10, más de aproximadamente 20, más de aproximadamente 30, más de aproximadamente 40 o más de aproximadamente 50. Las veces de cambio de un nivel predeterminado también incluyen aproximadamente 0,5, aproximadamente 1 ,0, aproximadamente 1 ,5, aproximadamente 2,0, aproximadamente 2,5 y aproximadamente 3,0. Los Cuadros I a XVII como se muestra a continuación ilustran datos de expresión diferencial de genes, incluyendo PARP1 y otros perfiles de expresión de genes, en individuos que padecen cáncer, enfermedades metabólicas, trastornos del sistema endocrino y neuroendocrino, enfermedades cardiovasculares (CVS), enfermedades del sistema nervioso central (SNC), enfermedades del sistema reproductor masculino, enfermedades del sistema reproductor femenino, sistema respiratorio, trastornos del tracto urinario, inflamación, sistema hematolinfoide y trastornos del sistema digestivo. Las mínimas veces de cambio para representación en los cuadros I a XVII es al menos un cambio de 2 veces. Se proporciona en la presente memoria un método de control en que el nivel de expresión de cada gen identificado co-regulado, incluyendo al menos PARP, en pacientes o poblaciones de cáncer se puede controlar durante el desarrollo del cáncer o tratamiento con antineoplásicos y también en algunos casos, previamente a y al comienzo del tratamiento. La determinación de una disminución o aumento en los niveles de expresión de cada objetivo génico identificado en un panel pre-determinado de genes co-regulados en un paciente o población con cáncer, comparado con los niveles de expresión del mismo panel pre-determinado de genes co-regulados en individuos normales sin cáncer permite la siguiente evaluación en relación con la evolución y/o resultado del paciente: (i) una fase o grado del cáncer más grave; (¡i) tiempo más corto de evolución de la enfermedad y/o (iii) ausencia de una respuesta positiva, es decir, eficaz, del paciente al tratamiento del cáncer. Por ejemplo, basándose en el control de los niveles de expresión de un paciente en el tiempo en relación con los niveles normales del mismo panel de objetivos génicos o además de o en la alternativa, ya que se puede realizar una determinación para los propios niveles determinados previamente del paciente, en cuanto a si se debería cambiar un régimen de tratamiento, es decir, para que sea más agresivo o menos agresivo; para determinar si el paciente está respondiendo de manera favorable a su tratamiento y/o para determinar el estado de la enfermedad, tal como fase o fase avanzada del cáncer o ; una remisión, reducción o regresión del cáncer o enfermedad neoplásicá. Las realizaciones permiten una determinación de beneficio clínico, tiempo para evolución (TTP, por sus siglas en inglés) y duración del tiempo de supervivencia basándose en las observaciones de los niveles de expresión de genes co-regulados regulados de manera ascendente o regulados de manera descendente en el panel predeterminado comparado con los niveles en individuos normales. Los análisis de los niveles de expresión de genes y sus rutas en pacientes individuales o poblaciones de pacientes es particularmente valiosa e informativa, ya que permite que un profesional habilitado seleccione más eficazmente los mejores tratamientos, así como para utilizar tratamientos más agresivos y regímenes de tratamiento basándose en el nivel regulado de manera ascendente o regulado de manera descendente de los objetivos génicos co-regulados identificados. El tratamiento más agresivo o la combinación de tratamientos y regímenes, puede servir para contrarrestar el deficiente pronóstico del paciente y el tiempo total de supervivencia. Contando con esta información, el profesional médico habilitado puede elegir proporcionar ciertos tipos de tratamiento tales como el tratamiento con inhibidores de la PARP y/o moduladores de otros genes expresados co-regulados y/o tratamiento más agresivo. En el control de los niveles de expresión de genes co-regulados del paciente individual o la población de pacientes, incluyendo al menos PARP, durante un periodo de tiempo, que puede ser minutos, horas, días, semanas, meses y en algunos casos años o diversos intervalos de los mismos, las muestras de fluidos corporales del paciente o población de pacientes, por ej., suero o plasma, pueden ser recogidas a intervalos, como determine el profesional habilitado, tal como un médico o especialista clínico, para determinar los niveles de expresión de cada gen objetivo co-regulado identificado, incluyendo al menos PARP y comparado con los niveles en individuos o población normal durante el desarrollo o tratamiento o enfermedad. Por ejemplo, se pueden tomar y controlar muestras del paciente cada mes, cada dos meses o combinaciones de intervalos de uno, dos o tres meses. Además, los niveles de expresión de cada gen co-regulado objetivo identificado, incluyendo al menos PARP, del paciente obtenido durante el tiempo se pueden comparar convenientemente entre sí, asi como con los valores del nivel de expresión, de controles normales, durante el periodo de control, proporcionando de ese modo el propio nivel de los valores del expresión del paciente, como un control interno o personal para el control de la expresión a largo plazo. De manera similar, los niveles de expresión de una población de pacientes también se pueden comparar con otras poblaciones, incluyendo una población de control normal, proporcionando un medio conveniente para comparar los resultados de la población de pacientes durante el transcurso del periodo de control.
CUADRO II PARP1 Regulado de manera ascendente - Dif/X (Humano); Nombre: Carcinoma Primario Basocelular de la Piel Regulado de manera Ascendente (Mínimo de Veces de Cambio: 2.0); Experimento: Carcinoma Primario basocelular de la Piel; Control: piel normal 204127 hg133 reparaci RFC3 factor C de 0,90578 2,1085 5,8137 5,66 at a ón de replicación 09 5 E-03 ADN (activador 1 ) 3, 38 kDa 217301_ hg133 RBBP4 proteína 4 de 0,98291 2,1529 6,3612 6,83 x_at a unión a 6 89 29 E-03 retinoblastoma 212560 hg133 SORL1 receptor 0,941 16 6,3447 5,9887 9,04 at a asociado con 9 58 21 E-03 sortilina, L (clase DLR) que contiene repeticiones de A 213655 hg133 YWHAE polipéptido 0,99910 2, 1569 5,4083 8,03 at a épsilon, proteína 1 65 E-03 de activación de tirosina 3- monooxigenasa/ triptófano 5- monooxigenasa, 223701_ hg133 Ruta USP47 proteasa 47 0,81633 2,1716 6,6343 2,65 s_at b ubiquitin específica de 3 85 33 E-03 a ubiquitina 202779_ hg133 Ruta UBE2S enzima E2S de 0,74322 2,6446 4,3601 6,28 s_at a ubiquitin conjugación de 4 63 35 E-03 a ubiquitina CUADRO III PARP1 Regulado de manera Ascendente - Dif/X (Humano); Nombre: Melanoma Primario Maligno de la Piel Regulado de manera Ascendente (Mínimo de Veces de Cambio: 2.0); Experimento: Melanoma Primario Maligno de la Piel; Control: piel normal Nombre Camb del io t- Fragmen matri Simbo Frec. Vece Puntu p- to z Ruta lo Descripción Pres. s ación Valor 234464_ hgl 3 EME1 homólogo 1 de 0,9161 2,319 3,522 1 ,20 s_at 3b endonucleasa 1 19 178 606 E-02 meiótica esencial (S. pombe) 201274 . hg13 Proteos PSMA subunidad 0,8943 2,021 4,325 4,64 at 3a orna 5 proteasoma 48 292 387 E-03 (prosoma, macropaína), tipo, 5 alfa 204 27_ g13 replicac RFC3 factor C de 0,9057 2,031 6,485 1 ,85 at 3a ion y replicación 8 709 772 E-04 reparac (activador 1 ) 3, ¡ón de 38 kDa ADN 200903_ g13 AHCY S- 0,9943 2,026 4,353 3,41 s_at 3a adenosilhomoci 48 971 137 E-03 steína hidrolasa 201664_ g13 SMC4 mantenimiento 0,9759 2,251 3,464 1 ,26 at 3a L1 estructural 15 509 165 E-02 SMC4 de cromosomas 4- tipo 1 (levadura) 230333 hg13 SAT espermidina/es 0,9796 3,405 4,505 3,38 at 3b permina N1 - 015 068 E-03 acetiltransferas a 202589 hg13 TYMS tim ¡dilato 0,9193 4,582 7, 148 3,31 at 3a sintetasa 32 056 353 E-04 Inhibidor: 5- fluorouracilo, 5- fluoro-2-prime- deoxiuridina y algunos análogos de foltato 208699_ i hg13 TKT transcetolasa 0,9333 2,009 3,942 5,05 x_at 3a (síndrome de 98 008 088 E-03 Wernicke- Korsakoff) 216449_ hg13 TRA1 antígeno 0,7617 2,622 4, 141 4,22 x_at 3a rechazo de 86 949 308 E-03 tumor (gp96) 1 CUADRO IV PARP1 Regulado de manera Ascendente - Dif/X (Humano); Nombre: Variante Folicular de Carcinoma Papilar de Glándula Tiroidea Regulada de manera Ascendente. Primaria (Cambio Mínimo de Veces: 2.0): Experimento: Variante Folicular de Carcinoma Papilar de Glándula Tiroidea. Primario: Control: glándula tiroidea normal Nombre t- del Simbol Frec. Cambio Puntua Fragmento matriz Ruta 0 Descripción Pres. Veces ción p-Valor 231793 s hg133b Cinasa CAMK2 proteína cinasa 0,74312 2,1041 5,1610 5,67 E- _at ; D dependiente de 2 11 04 calcio/calmodulina (cinasa CaM) II delta 213274_s hg133a CTSB catepsina B 0,99948 2,1721 4,6785 1 ,15 E- at 6 13 28 03 208892 s hg133a ruta DUSP6 fosfatasa de doble 0,97109 2,0558 3,3677 9,13 E- _at receptor especificidad 6 8 12 06 03 del factor de crecimie rito epidérmi co I 202609_at hg133a EPS8 sustrato 8 ruta del 0,88484 2,1455 2,9833 1 ,94 E- receptor del factor 3 76 37 02 de crecimiento epidérmico 215719 x hg133a FAS Fas (superfamilia del 0,81817 2,0513 3,2108 1 ,26 E- _at receptor TNF, 6 9 9 02 miembro 6) 220189 s hg133a GAT4 isoenzima B 0,94335 2,0208 3,4527 9,43 E- _at B manosil (alfa-1 ,3-)- 3 94 49 03 glucoproteína beta- 1 ,4-N- acetilglucosaminiltra nsferasa, 219628_at hg133a WIG1 proteína dedo de 0,91650 2,4320 3,7278 4,88 E- cinc diana p53 6 43 46 03 217744 s hg133a PERP efector de muerte 0,78754 2,1413 3,6834 6,76 E- _at celular programada 54 38 03 PERP, TP53 201050 hg133 PLD3 fosfolipasa D3 0,8719 2,0335 3,2970 1 ,15 at a 33 81 74 E-02 21 1503_ hg133 ruta del RAB1 familia del 0,9788 2,0680 3,1477 1 ,36 s_at a oncoge 4 oncogen RAS, 7 63 96 E-02 n RAS miembro RAB14 222412_ hg133 SSR3 receptor 0,8188 2,0632 2,9422 1 ,96 s_at b secuencia señal, 83 2 8 E-02 gamma (proteína gamma asociada a translocon) 203217_ hg133 ST3G ST3 beta- 0,8166 2,0069 4,2101 3,44 s_at a AL5 galactósido alfa- 35 42 43 E-03 2,3- sialiltransferasa 5 214196_ hg133 TPP1 tripeptidil 0,8377 2,0425 3,4569 8,79 s at a peptidasa I 65 39 08 E-03 CUADRO V PARP1 Regulado de manera Ascendente - Dif/X (Humano); Nombre: Seminoma Primario de Testículo Regulado de manera Ascendente (Cambio Mínimo de Veces: 2,0); Experimento: Seminoma Primario de Testículo; Control: testículo normal CUADRO VI PARP1 Regulado de manera Ascendente - IX (Humano); Nombre: Adenocarcinoma de Pulmón Primario Regulado de manera Ascendente (Cambio Mínimo de Veces: 2,0); Experimento: Adenocarcinoma de Pulmón Primario; Control: pulmón normal 201 117_ hg133 CPE carboxipeptidasa 0,7784 2,2801 3,410 1.35E-s at a E 2 45 716 03 266_s_at hg133 CD24 antígeno CD24 0,7246 2,1969 3,862 3.09E- a (antígeno del 63 1 407 04 grupo 4 de carcinoma de pulmón microcltico) 201897_ hg133 Ciñas CKS1 subunidad 1 B 0,7615 2,5619 5,329 2.70E-s_at a a B reguladora de 93 78 644 06 proteina cinasa CDC28 219429 hg133 Ruta FA2H 2-hidroxilasa de 0,7154 2,6055 4,525 3.94E-at a de ácidos grasos 14 07 37 05 ácidos grasos 202923_ hg133 GCLC subunidad 0,7969 3,1659 3,762 4,71 E-s_at a catalítica de 81 89 128 04 glutamato- cisteina ligasa 202722_ hg133 GFPT glutamina- 0,8945 2,2177 7,108 2.94E-s_at a 1 fructosa-e-fosfato 41 97 94 09 transaminasa 1 210095_ hg133 IGFBP proteina 3 de 0,8050 3,1659 6,366 6.07E-s_at a 3 unión a factor de 1 53 044 08 crecimiento de tipo insulina 210046_ hg133 IDH2 isocitrato 0,9710 2,3064 5,481 1.46E-s_at a deshidrogenasa 2 34 79 501 06 (NADP+), mitocondrial 226350 hg133 KMO cinurenina 3- 0,8507 2,6511 4,629 2,83E-at b monooxigenasa 58 65 216 05 (cinurenina 3- hidroxilasa) 218326_ hg133 LGR4 receptor 4 0,8214 3,0551 6,545 3,21 E-s_at a acoplado que 51 42 887 08 contiene proteína G repetida rica en leucina 217871_ hg133 MIF factor inhibitorio 0,9956 2,1749 7,583 2,79E-s_at a de migración de 33 74 763 10 macrófagos (factor inhibitorio de glucosilación) 222036_ hg133 replica MCM4 mantenimiento 0,8780 2,4424 5,757 2.87E-s_at a ción deficiente 4 de 35 57 639 07 de minicromosoma ADN MCM4 (S. cerevisiae) 201761 hg133 MTHF metilenotetrahidro 0,7529 2,0543 6,621 1.60E-at a D2 folato 22 39 109 08 deshidrogenasa (dependiente de NADP+) 2, meteniltetrahidrof olato ciclohidrolasa 210519_ hg133 NQ01 NAD(P)H 0,7448 5,0246 4,670 2.67E-s_at a deshidrogenasa, 94 33 42 05 quinona 1 200790 hg133 ODC1 ornitina 0,9346 2,2223 3,499 1 , OSEat a descarboxilasa 1 82 1 1 919 OS 201037_ hg133 PFKP fosfofructocinasa, 0,9535 2,9395 6,307 9.17E-at a plaquetas 65 54 969 08 210145 hg133 PLA2 fosfolipasa A2, 0,7737 4,2884 4,280 9.58E-at a G4A grupo IVA 96 54 026 05 (dependiente de calcio, citosólica) 201013_ hg133 PAICS fosforibosilaminoi 0,9937 2,5736 6,444 3.79E-s_at a midazol 06 63 726 08 carboxilasa, fosforibosilaminoi midazol succinocarboxami da sintetasa 223062_ hg133 PSAT fosfoserina 0,8187 3,2637 4,234 5.73E-s_at b 1 aminotransferasa 49 3 361 05 1 202619_ hg133 PLOD procolagen-lisina, 0,7872 2,4827 4,077 1.64E-s_at a 2 2-oxogl uta rato 5- 19 14 228 04 dioxígenasa 2 211048_ hg133 PDIA4 proteína asociada 0,8039 2,4630 7,209 3.10E-s_at a 4 a disulfuro 82 43 904 09 isomerasa 207668_ hg133 PDIA6 proteína 0,9999 2,0688 8,880 3.92E-x_at a asociada 4 a 36 24 199 12 disulfuro isomerasa 226452 g133 PDK1 isoenzima 1 0,9507 2,5761 6,623 1.59E-at b piruvato 45 25 535 08 deshidrogenasa cinasa 222750_ hg133 SRD5 esferoide 5 alfa- 0,9283 2,3293 6,340 3.85E-s at b A2L red uctasa tipo 2 32 36 054 08 204675 hg133 SRD5 esteroide-5-alfa- 0,8138 3,2553 6,055 2.12E-at a A1 reductasa, alfa 09 04 318 07 polipéptido 1 (3- oxo-5 alfa- esteroide delta 4- deshidrogenasa alfa 1 ) 202779_ hg133 Ubiqui UBE2 enzima E2S de 0,7432 2,1331 3,240 1.76E- s at a tina/ S conjugación de 24 96 654 03 proteo ubiquitina soma 203343 g133 UGDH UDP-glucosa 0,8080 2,6576 4,497 4.50E- at a deshidrogenase 92 4 994 05 218313_ hg133 GALN UDP-N-acetil- 0,9057 2,3550 6,486 7.40E- s_at a T7 alfa-D- 8 37 027 09 galactosamina:po lipéptido N- acetilgalactosami niltransferasa 7 (GalNAc-T7) 231008_ hg133 UNC5 unc-5 homólogo 0,8708 2,4000 7,275 2.21 E- at ; b CL tipo C (C. 23 73 713 09 elegans) CUADRO VII PARP1 Regulado de manera Ascendente - Dif/X (Humano); Nombre: Carcinoma de Células Escamosas de Pulmón Regulado de manera Ascendente. Primario (Cambio Mínimo de Veces: 2,0); Experimento: Carcinoma de Células Escamosas de Pulmón, Primario; Control: pulmón normal Nombre del t- Fragmént Frec. Cambio Puntuaci o ! matriz Ruta Símbolo Descripción Pres. Veces ón p-Valor 209694_ hg133a PTS 6- 0,951766 2,277376 8,469383 1.37E-10 at ¡ piruvoiltetra hidropterin sintasa 225342 hg133b Cinasa AK3L2 adenilato 0,998591 2,450045 9,697055 3.57E-13 al cinasa 3- tipo 2 202804 ; hg133a ABCC1 cásete de 0,997752 2,397733 4,661386 3.72E-05 at unión a ATP, subfamilia C (CFTR/MR P), miembro 1 209380_ hg 33a ABCC5 cásete de 0,753565 3,135824 5,869529 8.32E-07 s_at unión a ATP, subfamilia C (CFTR/MR P). miembro 5 212072_ hg133a Cinasa CSNK2A polipéptido 0,938793 2,136742 10,1655 2.03E-13 s_at 1 alfa 1 de caseína cinasa 2 201897_ hg133a CKS1 B subunidad 0,761593 3,029448 9,231723 1.30E-11 s_at 1 B reguladora de proteína cinasa CDC28 224596_ hg133b CDW92 antigeno 0,975372 2,134626 6,459808 7.99E-08 at CDW92 212977_ hg133a CMKOR1 receptor 1 0,809891 2,184445 3,697104 6.40E-04 at de quimiocina orfano 221731 !_ hg133a CSPG2 sulfato de 0,978613 2,141598 5,120157 6,41 E-06 x_at condroítina proteogluca no 2 (versicano) 202246_ hg133a Cinasa CDK4 cinasa 4 0,924534 2,054219 9,603463 1.49E-12 s_at dependient e de ciclina 201908 hg133a Ruta DVL3 homólogo 0,963198 2,179146 6,225294 2.42E-07 at de 3 de Wnt/be dishevelled, ta- dsh catenin (Drosófila) a 232353_ hg133b DUSP24 fosfatasa 0,744061 2,07963 7,11558 6.86E-09 s_at de doble especificida d 24 (putativa) 204256 hg133 Ruta ELOVL6 miembro 6 0,93705 2,25512 5,85168 4.64E-at a de familia 8 4 9 07 ácidos ELOVL, grasos elongació n de ácidos grasos de cadena larga (tipo FENI/Elo 2, SUR4/EIO 3, levadura) 203560 hg133 GGH gamma- 0,90102 2,52035 5,07229 2,91 E-at a glutamil 8 4 4 06 hidrolasa (conjugas a, folilpoliga mmagluta mil hidrolasa) 208308_ hg133 GPI glucosa 0,99871 2,84570 6,92381 2.48E-s_at , a fosfato 5 9 1 08 isomerasa 202923_ hg133 GCLC subunidad 0,79698 4,53839 6,33029 1.73E-s_at a catalítica 1 8 2 07 de glutamato- cisteína ligasa 225609 hg133 GSR glutatión 0,94208 2,16499 4,87298 1.78E-at b reductasa 8 2 05 214431 hg133 GMPS guanina 0,92100 2,98744 7,96650 8.83E-at a monofosfa 2 9 6 10 to sintetasa 201841_ hg133 choqu HSPB1 proteína 1 , 0,92389 2,59301 6,69319 5.45E-s_at a e 27 kDa, 2 6 5 08 térmic choque o térmico 200807_ hg133 choqu HSPD1 proteína 1 , 1 2,05409 8,94735 5.93E-s_at a e 60 kDa, 7 9 12 térmic choque o térmico (chaperoni na) I I CUADRO VIII PARP1 Regulado de manera Ascendente - Dif/X (Humano); Nombre: Adenocarcinoma de Ovario Regulado de manera Ascendente tipo Endometrioide Primario (Cambio Mínimo de Veces: 2,0); Experimento: Adenocarcinoma de Ovario tipo Endometrioide. Primario; Control: ovario normal 230875 hg133 regula ATP11A ATPasa, 0,94497 2,88909 2,99155 6.75E-_s_at ; b ción Clase VI, 4 3 5 03 de tipo 11C ATP 200078 hg133 regula ATP6V0 ATPasa, 0,93089 2,20152 7,56254 7,69E-_s_at a ción B transporta 3 6 1 08 de dor de H+, ATP 21 kDa, VO subunidad c" liposomal 225552 hg133 ruta AKIP proteína 0,99557 2,07277 5,59135 1.24E-_x_at b de de 1 1 3 05 auror ¡nteracció a-A n de ciñas aurora-A a cinasa 212312 hg133 ruta BCL2L1 BCL2-tipo 0,90886 2,65945 6,83324 7.49E-_at a oncog 1 3 5 1 07 énica BCL 222446 hg133 BACE2 enzima 2 0,87820 3,48759 6,03000 4.78E-_s_at b de 4 4 2 06 escisión beta-sitio APP 225864 hg133 repar NSE2 proteína 0,91491 4,33877 8,18875 3.94E-_at ¦ b ación 101 1 2 3 08 del membrana ADN de cáncer de mama: Inhibidore s descritos en Mol Cell Biol. agosto de 2.005; 25 (16): 7.021-32 36499 hg133 CELSR caderina, 0,74958 3,1993 9,07215 1.79E-at a 2 receptor 2 3 4 09 tipo G siete pasos LAG EGF (homólogo flamenco, Drosófila) 202483 hg13 ruta RANB proteína 0,8384 2,2950 3,0658 5,81 E- _s_at 3a del P1 1 de 71 85 15 03 onco unión gen RAN RAS /famil ia 200750 g13 ruta RAN miembro 0,9987 2,2094 6,1268 3.28E- _s_at 1 3a del familia 15 31 63 06 onco del gen oncogen RAS RAS /famil ia 207525 hg13 RGS19 proteína 0,8906 2,4073 10,370 2.19E- _s_at 3a IP1 1 de 87 3 19 10 interacció n de 19 de señalizac ión de regulador de proteína G 226021 g13 RDH10 retinol 0,8522 6,3540 7,0727 4.89E- _at 3b deshidro 35 83 33 07 genasa 10 (todo- trans) 202200 hg13 ciñas SRPK1 SFRS 0,9962 2,0137 8,8444 7.26E- _s_at 3a a proteína 75 96 1 09 cinasa 1 201563 g13 SORD sorbitol 0,9758 5,2104 7,5902 1.52E- _at 3a deshidro 51 44 81 07 genasa 230333 hg13 SAT espermid 0,9796 2,3091 3,5166 1 ,91 E- _at 3b ina/esper 13 29 03 mina N1- acetiltran sferasa 212321 hg13 SGPL1 esfingosi 0,9439 2,2009 5,5578 1.48E- _at 3a na-1- 95 8 1 05 fosfato Nasa 1 226560 hg13 SGPP2 esfingosi 0,8128 6,7418 6,0406 5.02E- _at 3b na-1 - 44 99 91 06 fosfato fosfatasa 2 208743 g13 YWHA proteína 0,9955 2,1 109 7,9659 4.54E-_s_at ', 3a B de 04 42 89 09 activación tirosina 3- monooxige nasa/triptóf ano 5- monooxige nasa, beta polipéptido 200641 ; hg13 YWHA proteína 0,9931 2,1519 4,4595 1.93E-_s_at 3a Z de 92 34 66 04 activación tirosina 3- monooxige nasa/triptóf ano 5- monooxige nasa, zeta polipéptido 202779 hg13 Ruta UBE2S enzima 0,7432 2,0982 4,0330 5.20E-_s_at 3a de E2S de 24 12 33 04 ubiqu conjugació ¡tina/ n de prote ubiquitina osom a 222870 hg13 B3GNT UDP- 0,9089 2,6777 6,6381 9.19E-_s_at 3b 1 GlcNAc:bet 38 28 19 07 aGal beta- 1 ,3-N- acetilgluco saminiltran sferasa 1 226283 hg13 GALNT UDP-N- 0,9174 2,1890 3,4326 2,41 E-_at 3b 4 acetil-alfa- 61 05 49 03 D- galactosam ina: polipéptido N- acetilgalact osaminiltra nsferasa 4 (GalNAc- T4) CUADRO IX PARP1 regulado de manera ascendente - Dif X (Humano): Nombre: Cistoadénocarcinoma Seroso de Ovario Regulado de manera ascendente Primario (Cambio Mínimo de Veces: 2,0): Experimento: Cistoadenocarcinoma Seroso de Ovario Primario; Control: ovario normal Nombre del FragDescripció Frec. Veces de t-Puntu- p- mento matriz Ruta Símbolo n Pres. Cambio ación Valor 204998 hg133 ATF5 factor de 0,97122 2,062269 5,64731 6.37E _s_at a transcripci 7 8 -04 ón de activación 5 218987 hg133 ATF7IP proteína 0,99492 2,247265 8,33272 5.18E _at : a de 6 5 -05 interacción de factor de transcripci ón de activación 7 208750 hg133 Ribo ARF1 factor 1 de 0,97906 2,004949 5,83340 3.54E _s_at a sila ribosilació 2 1 -04 ción n de ADP de ADP 202207 hg133 Ribo ARL7 factor de 0,80867 8,217095 4,67423 2.27E _at a sila ribosilació 1 -03 ción n de ADP- de tipo 7 ADP 227021 hg133 AOF1 dominio 1 0,90095 2,557067 4,24495 3.60E _at ; b de amino 3 1 -03 oxidasa (que contiene flavina) 222608 hg133 ANLN anilina, 0,75251 4,902239 5,66710 7.20E _s_at b proteína 6 7 -04 de unión a actina ( homólogo de trozos, Drosófila) 213503^ hg133 ANXA2 anexina A2 0,91188 2,286595 3,87443 5.65E-x at a 2 8 03 207076^ hg133 ASS argininosuc 0,84489 5,346931 4,60566 2.44E-s_at a cinato 4 5 03 sintetasa 207507_ hg133 ATP ATP5G3 ATP 0,99717 2,330518 4,14846 4.13E-s_at a sintas sintasa, 4 7 03 a transportad or de H+, complejo mitocondria I FO, subunidad c (subunidad 9) isoforma 3 202961_ hg133 ATP ATP5J2 ATP 0,99364 2,198314 4,86466 1.60E-s_at ; a sintas sintasa, 2 9 03 a transportad or de H+, complejo mitocondria I FO, subunidad f, isoforma 2 200078_ hg133 ATP ATP6V0 ATPasa, 0,93089 2,00476 8,75543 8.09E-s_at a sintas B transportad 3 6 06 a or de H+, 21kDa, V0 subunidad c" liposomal 218580_ hg133 ruta AKIP proteina de 0,9842 2,028049 6,61278 2.23E-x_at a de interacción 5 04 auror de aurora- a-A A cinasa ciñas a 212312 hg133 ruta BCL2L1 BCL2-tipo 0,90886 2,716036 6,16582 4.07E-at a oncog 1 3 1 04 énica BCL 222446_ hg133 BACE2 enzima 2 0,87820 2,973236 3,34014 1.21 E-s_at b de escisión 4 6 02 beta-sitio APP 225864 hg133 repar NSE2 proteína 0,91491 3,660408 4,02025 4.87E-at b ación 101 1 1 03 de membrana ADN de cáncer de mama: 216484 hg133 HDGF factor de 0,95863 3,1 13746 7,69825 1.06E _x_at a crecimient 8 6 -04 o procedent e de hepatoma (proteína tipo 1 de grupo de alta movilidad) 201587 hg133 ruta IRAK1 cinasa 1 0,97874 3,277708 4,32817 3.36E _s_at a NFkB asociada a 1 6 -03 receptor de interleucin a 1 210046 hg133 IDH2 isocitrato 0,97103 5,460502 6,91098 2.07E _s_at a deshidroge 4 3 -04 nasa 2 (NADP+), mitocondri al 201609 hg133 ICMT isoprenilcis 0,92845 2,010629 7,96193 5.07E _x_at a teína 2 1 -05 carboxil metiltransf erasa 209212 hg133 LF5 factor 5 0,84161 2,796807 3,36563 1.15E _s_at a tipo 8 6 -02 Kruppel (intestinal) 200650 hg133 LDHA lactato 1 2,457959 5, 12770 1.10E _s_at a deshidroge 3 -03 nasa A 212449 hg133 LYPLA1 lisofosfolip 0,99775 2,786006 4,54912 2.41 E s at a asa I 2 3 -03 215566 hg133 LYPLA2 lisofosfolip 0,78593 2,016094 5,35557 8.94E x at a asa II 5 -04 217871 hg133 MIF factor 0,99563 2,1591 5,06274 1.16E _s_at a inhibitorio 3 6 -03 de migración de macrófago s (glucosilaci ón-factor inhibitorio) 212296 hg133 prote PSMD1 subunidad 0,99723 2,672869 4,06281 4,63E JA a asom 4 de 8 i -03 a proteasom a (prosoma, macropaín a) 26S, no- ATPasa, 14 210460 hg133 prote PSMD4 subunidad 0,97822 2,093454 3,60247 8.35E _s_at ' a asom de 7 -03 a proteasom a (prosoma, macropaín a) 26S, no- ATPasa, 4 201762 hg133 prote PSME2 proteasom 0,99723 2,468623 3,48057 9.98E _s_at , a asom a 8 3 -03 a (prosoma, macropaín a) subunidad, beta tipo, 2 201400 hg133 prote PSMB3 subunidad 0,99878 2,376467 4,75810 1 ,83E _at a asom de 1 -03 a proteasom a (prosoma, macropaín a), beta tipo, 3 213518 hg133 ciñas PRKCI proteína 0,77270 4,41575 3,58796 8.82E _at a a cinasa C, 4 7 -03 iota 200846 hg133 PPP1 C proteína 0,92992 4,45379 8,21732 6.04E _s_at a A fosfatasa 9 9 -05 1 , subunidad catalítica, alfa isoforma 206687 hg133 PTPN6 proteína 0,85003 2,543142 4,42689 2.90E _s_at ' a tirosina 2 3 -03 fosfatasa, tipo 6 no receptor 202510_ hg133 ruta TNFAIP2 factor de 0,798523 4,43632 4,176119 4.09E-s_at 1 a NFkB necrosis 03 tumoral, proteína 2 alfa- inducida 201688_ hg133 TPD52 proteína de 0,812139 5,502568 4,799016 1.62E-s at a tumor D52 03 208743_ hg133 YWHAB proteína de 0,995504 2,515535 4,713777 1.78E-s_at a activación 03 tirosína 3- monooxigen asa/triptófan o 5- monooxigen asa, beta polipéptído 200638_ hg133 YWHAZ proteina de 0,998587 2,014093 3,890667 5.57E-s_at a activación 03 tirosina 3- monooxigen asa/triptófan o 5- monooxigen asa, zeta polipéptído 214695^ hg133 Ruta UBAP2L proteína 0,842903 2,251556 5,86933 5.50E-at a de tipo 2 04 ubíqui asociada a tina/ ubiquitina proteo soma 202779_ hg133 Ruta UBE2S enzima E2S 0,743224 2,638422 4,503814 2.46E-s_at a de de 03 ubiqui conjugación tina/ de proteo ubiquitina soma 222870^ hg133 B3GNT1 UDP- 0,908938 3,325586 6,1 7822 3.90E-s_at b GlcNAc:bet 04 aGal beta- 1 ,3-N- acetilglucos amíniltransf erasa 1 210512_ hg133 VEGF VEGF factor de 0,949133 3,871465 3,610859 8.34E-s_at a crecimiento 03 endotelial vascular; CUADRO X PARP1 regulado de manera ascendente - Dif X (Hmimano); Nombre: Carcinoma Lobular de Infiltración de Mama Regulado de manera ascendente frente a Historia No Fumadora Primaria Normal (Cambio Mínimo de Veces: 2.0); Experimento: Carcinoma Lobular de Infiltración de Mama Primario; Historia No Fumadora; Control: mama normal, historia no fumadora Nombre del Cambi t- Fragment Símbol Frec. 0 Puntua p- 0 matriz Ruta 0 Descripción Pres. Veces ción Valor 201261 x hg133 BGN biglucano 0,8258 4,7500 4,3073 1.84E- at a 19 57 2 03 202391 a hg133 BASP1 proteína 1 de 0,9682 2,0285 3,7468 3.87E-t a señal unida a 08 73 7 03 membrana, abundante de cerebro 218813_ hg133 SH3G endofilina B2 tipo 0,7571 2,0918 2,8813 1.54E- s_at a LB2 GRB2 dominio 61 61 1 02 SH3 201563 hg133 SORD sorbitol 0,9758 2,7096 2,7954 1.97E- at a deshidrogenasa 51 5 2 02 22265V hg133 TRPS1 síndrome I 0,9423 2,4265 3,1468 1.13E- s at b tricorhinofalángico 57 09 4 02 209413^ hg133 B4GAL UDP- 0,9038 2,0370 5,1346 4.04E- at a T2 Gal:betaGlcNAc 54 55 2 04 beta 1 ,4- galactosiltransfera sa, polipéptido 2 218807 , hg133 oncoge oncog 0.927489 2, 161 2,9927 1.44E- at a n vav en 3 02 puede VAV3; activar NFkB CUADRO XI PARP1 regulado de manera ascendente - Dif/X (Humano); Nombre: Tumor Mixto de Endometrio Muleriano Regulado de manera ascendente Primario (Cambio Mínimo de Veces: 2.0); Experimento: Tumor Mixto de Endometrio Muleriano Primario; Control: endometrio normal Nombre del Cambi t- Fragmen Simbol Frec. o Puntua to matriz Ruta o Descripción Pres. Veces ción p-Valor 204998_ g133 ATF5 factor de 0,7122 2,9992 3,6534 1.75E- s_at a transcripción de 7 8 8 02 activación 5 201281 hg133 ADRM molécula 1 0,9447 2,8465 3,4702 1.07E- at a 1 reguladora de 7 4 1 02 adhesión 217791_ hg133 ALDH1 aldehido 0,5356 2,5506 3,9392 1.00E- s_at a 8A1 deshidrogenasa 18 5 8 7 02 familia, miembro A1 201272 ¦ hg133 AKR1 B familia 1 de aldo- 0,9812 2,7871 4,0360 6.39E- at a 1 ceto reductasa, 46 89 07 03 miembro B1 (aldosa reductasa) 208002_ hg133 BACH acil-CoA hidrolasa 0,8407 2,8696 4,0059 6.58E- s at a de cerebro 84 09 82 03 200820 hg133a proteas PSMD8 subunidad de 0,9444 2,3522 3,3883 1 ,36 at orna proteasoma 44 94 62 E-02 (prosoma, macropaína) 26S, no-ATPasa, 8 216088_ hg133a proteas PSMA7 subunidad de 0,7489 2, 1388 3,7122 8.60E-s_at orna proteasoma 4 35 78 03 (prosoma, macropaína), alfa tipo, 7 229606 hg133b PPP3C proteína fosfatasa 3 0,9855 2,3831 3,1383 1.81 E-at A (antiguamente 2B), 72 08 87 02 subunidad catalítica, alfa ¡soforma (calcineurina A alfa) 202671_; hg133a PDXK piridoxal (piridoxina, 0,9522 2,5243 4,0921 4.54E-s at vitamina B6) cinasa 8 32 74 03 222077_ hg133a Ruta RACG proteina 1 0,9551 3,9742 3,9708 6.97E-s_at Rho AP1 activadora de Rae 06 84 45 03 GTPas GTPasa a 200750_ hg133a ruta del RAN RAN, miembro 0,9987 2, 1776 4, 1812 4.59E-s_at oncoge familia oncogen 15 19 75 03 n RAS RAS 204023 1 hg133a reparac RFC4 factor C de 0,8216 2,51 15 4,4841 3.39E-at ion de replicación 44 7 35 03 ADN (activador 1 ) 4, 37 kDa 225202 hg133b Ruta RHOB dominio BTB que 0,9662 2,0760 4,0804 6.98E-at Rho TB3 contiene 3 46 71 49 04 GTPas relacionado con a Rho 203022 hg133a RNASE subunidad grande 0,9917 3,3070 3,5316 1.19E-at H2A de ribonucleasa H2 79 84 59 02 213194 ; hg133a ruta de ROBO homólogo 1 0,7696 2,2132 3,2121 1.60E-at beta- 1 receptor guía de 85 64 26 02 catenin axones, indirecto a (Drosófila) 201516_ hg133a SRM espermidina sintasa 0,9007 2,4832 3, 1964 1.72E-at 71 22 24 02 218854_ hg133a SART2 antígeno de 0,8870 2,0458 3,3876 1.16E-at carcinoma de 91 27 23 02 células escamosas reconocido por células T 2 225639_ hg133b ruta de SCAP2 fosfoproteina 2 0,8452 2,3924 3,4323 8.94E-at oncoge asociada a la 56 57 78 03 n Src familia src 202589 : hg133 TYMS timidilato sintetasa; 0,9193 6,2656 3,7993 8.73E-at a Inhibidor: 5- 32 97 91 03 fluorouracil, 5- fluoro-2-prime- deoxiuridina y algunos análogos de folato 204033_ hg133 TRIP1 interacción 13 0,7920 4,4560 3,2059 1.81 E-at a 3 receptor - hormona 36 18 25 02 tiroidea 214695^ hg133 protea UBAP proteína tipo 2 0,8429 2,01 11 4,6009 2.96E-at a soma/ 2L asociada a 03 92 83 03 ubiquiti ubiquitina na 201001_ hg133 protea UBE2 variante 1 de 0,9543 2,0573 4,5857 2.09E-s_at a soma/ V1 enzima E2 de 35 04 88 03 ubiquiti conjugación de na ubiquitina 202779^ hg133 protea UBE2 enzima E2S de 0,7432 5,0466 4,4668 3.94E-s_at a soma/ S conjugación de 24 36 71 03 ubiquiti ubiquitina na 217788_ hg133 GALN UDP-N-acetil-alfa- 0,9791 2,1440 3,5849 9.19E-s_at a T2 D- 27 73 5 03 galactosamina:pol¡ péptido N- acetilgalactosamini Itransferasa 2 (GalNAc-T2) 212038_ hg133 VDAC canal 1 de aniones 0,9994 2,2130 6,9494 6.35E-s_at a 1 dependiente del 22 29 17 05 voltaje CUADRO XII PARP1 regulado de manera ascendente - Dif/X (Humano); Nombre: Carcinoma Hepatocelular de Hígado Regulado de manera ascendente (Cambio Mínimo de Veces: 2.0); Experimento: Carcinoma Hepatocelular de Hígado; Control: Hiperplasia Nodular Focal del Hígado 217979_ hg133 TSPA tetraspanina 13 0,973 3,34696 3,708 1.81 E- at a N13 732 2 996 03 201266 hg133 TXNR tioredoxina 0,995 2,50158 3,009 8.12E- at a D1 reductasa 1 633 6 625 03 208699_ hg133 TKT transquetolasa 0,933 2,53584 2,779 1.31 E- x_at a (síndrome 398 767 02 Wernicke- Korsakoff) 202779_ hg133 Ruta de UBE2 enzima E2S de 0,743 2,30005 3,696 1.45E- s_at a ubiquitin S conjugación a 224 4 056 03 a/ ubiquitina proteoso ma CUADRO XIII PARP1 regulado de manera ascendente - D8M ÍHomano); Mom re: Regulado de manera ascendente Endometrio Adenocarcinoma ú® Endometrio Regulado de manera ascendente Eimdloimietrioide de Tipo Primario (Cambio Mínimo de Veces: 2.QY, Experimento: Adenocaregnoma de Endometrio. Endometrioide, Tipo Primario; Control: endometrio normal Nombré del Cambi t- Fragme Símbol Frec. 0 Puntua p- nto matriz Ruta 0 Descripción Pres. Veces ción Valor 202912 hg133a ADM adrenomedulina 0,8359 2,7363 5,7024 3.94E- at 67 99 27 07 222416 hg133b ALDH1 aldehido 0,7392 2,2566 8,3712 5.53E- _at 8A1 deshidrogenase 18 3 97 88 12 familia, miembro A1 204976 hg133a AMME síndrome de 0,8185 2,0507 7,1303 8.98E- _s_at CR1 Alport, retraso 61 39 86 10 mental, hipoplasia hemifacial y región cromosómica de eliptocitosis, gen 1 201012 hg133a ANXA1 anexina A1 0,9809 2,0323 4,2418 6.70E- at 89 41 55 05 222746 hg133b BSPR que contiene caja- 0,7919 2,1269 5,7916 2,29E- s at ; Y B y dominio SPRY 74 76 1 1 07 201953 ; hg133a CIB1 unión de calcio e 0,9973 2,0069 6,8993 2.02E- _at integrina 1 67 92 83 09 (calmirina) 21165 hg133a CEAC molécula 6 de 0,7400 3,5684 3,0427 3.67E- _at AM6 adhesión de 13 2 4 03 células relacionadas con antígeno carcinoembriónico (antígeno de reacción cruzada no específica) 203917 hg133a CXAD virus coxsackie y 0,8373 5,0083 9,3739 2.20E- R receptor de 8 66 51 13 adenovirus 200606 ; g133a DSP desmoplacina 0,9141 2,51 11 5,6717 3.12E- at 94 2 74 07 221782 hg133a DNAJC ADNJ (Hsp40) 0,9034 2,5320 4,9803 6.36E- _at 10 homólogo, 68 38 26 06 subfamilia C, miembro 10 204160 hg133a ENPP4 ectonucleótido 0,8326 2,5623 5,9046 1.73E- s at pirofosfatasa/fosfo 27 37 51 07 I diesterasa 4 (función putativa) 201231 hg133a EN01 enolasa 1 , (alfa) 0,9997 2,3374 6,6551 6.34E- s at 43 73 07 09 223000 hg133b F11 R receptor F11 0,8989 2,5175 8,3441 4.00E- s at 4 37 18 12 239246 hg133b FARP1 FERM, RhoGEF 0,9346 2, 1085 6,2621 2,67E- _at ; (ARHGEF) y 4 91 26 08 proteína 1 de dominio pleckstrina (procedente de condrocitos) 226145 hg133b FRAS1 síndrome Fraser 1 0,7807 2,3335 5,1141 2.96E- s at 68 9 14 06 212070 ! hg133a GPCR GPR56 receptor 56 0,7973 2, 1967 5,9696 1.24E- _at acoplado a 02 86 63 07 proteina G 203560 hg133a GGH gamma-glutamil 0,9010 3,4002 2,5059 1.55E-_at hidrolasa 28 52 48 02 (conjugasa, folilpoligammaglut amil hidrolasa) 222036 hg133a replica MCM4 mantenimiento 0,8780 2, 1616 5,6553 3.77E- _s_at ción deficiente 4 de 35 79 06 07 de minicromosoma ADN MCM4 (S. cerevisiae) 202016 g133a MEST homólogo 0,9552 2,1492 4,3640 5.04E- _at transcripto 99 82 35 05 específico del mesodermo (ratón) 215498 hg133a MAP MAP2 proteína cinasa 3 0,9666 2,1462 7,5231 1.32E- s at cinasa K3 mitógeno-activada 67 12 18 10 205698 hg133a MAP MAP2 proteína cinasa 6 0,8095 2,6477 5,0430 3.42E- s at cinasa K6 mitógeno-activada 7 62 75 06 218883 hg133a MLF1 I MLF1 proteína de 0,9446 2,4355 6,6436 6.16E- s at P interacción 37 69 37 09 207847 hg133a MUC1 mucina 1 , 0,8587 3,8020 5,6304 4.74E- s at transmembrana 03 3 22 07 218189 hg133a NANS ácido N- 0,9857 2,0146 7,3944 3.54E- _s_at acetilneuramínico 42 33 41 10 sintasa (ácido siálico sintasa) 201468 hg133a NQ01 NAD(P)H 0,9336 2,8446 3,4674 9.24E- _s_at deshidrogenase, 54 86 74 04 quinona 1 218625 hg133a NRN1 neuritina 1 0,9125 2,0003 3,9173 2.30E- at 88 9 31 04 218039 hg133a NUSA proteína 1 0,9209 2,6005 6,2273 3.57E- _at P1 nucleolar y 38 32 82 08 asociada a husillo 226649 hg133b cinasa PANK1 pantotenato cinasa 0,7976 2,2985 7,5906 9.72E- at 1 1 1 43 71 1 1 201489 hg133a PPIF peptidilprolil 0,9066 2,9462 5,91 12 1.14E- _at isomerasa F 8 23 56 07 (ciclofilina F) 2011 18 hg133a PGD fosfogluconato 0,8359 2,5841 5,2995 1.63E- at deshidrogenasa 02 08 83 06 200737 hg133a PGK1 fosfoglicerato 0,9769 2,4242 7,0929 1.61 E- at cinasa cinasa 1 43 45 29 09 210145 hg133a PLA2G fosfolipasa A2, 0,7737 2, 1839 3,3711 1.24E- _at 4A grupo IVA 96 04 19 03 (dependiente de calcio, citosólico) 212694 hg133a PCCB propionil 0,8461 2,0043 6,4395 1.42E- _s_at Coenzima A 79 5 23 08 carboxilasa, beta polipéptido 202671 hg133a PDXK piridoxal 0,9522 3,0681 7,4190 3.83E- _s_at (piridoxina, 8 55 85 10 vitamina B6) cinasa 201251 hg133a PKM2 piruvato cinasa, 0,9619 2,8629 8,4588 3.24E- at cinasa músculo 78 88 19 12 223471 hg133b RAB3I proteína de 0,7556 2,31 14 5,5027 5.60E-_at P interacción RAB3A 7 42 64 07 (rabina 3) 226021 1 hg133b RDH10 retinol 0,8522 2,7883 5,9677 8.96E-_at deshidrogenasa 35 11 21 08 10 (todo-trans) 226576 hg133b FAK ARHG proteína 26 de 0,9610 2,3421 7,4579 4.72E-_at ; tirosin AP26 activación de Rho 79 23 75 10 a GTPasa cinasa s 217983 hg133a ARNS ribonucleasa T2 0,9924 2,3803 4,4296 3.38E- s at ET2 86 23 34 05 210715 hg133a SPINT inhibidor de serina 0,7716 2,3572 7,3268 3.77E-_s_at 2 proteasa, tipo 12 32 05 10 Kunitz, 2 201563 hg133a SORD sorbitol 0,9758 3,2721 5,6684 4.08E- at deshidrogenasa 51 63 6 07 203509 hg133a SORL1 receptor asociado 0,9445 2, 1824 7,4605 1.69E-_at con sortilina, L 73 8 6 10 (clase DLR) que contiene repeticiones de A 226560 hg133b SGPP2 esfingosina-1 - 0,8128 2,7488 4,5654 2.63E- at fosfato fosfotasa 2 44 31 3 05 200832 hg133a SCD estearoil-CoA 0,8330 3,5975 6,7223 3.79E-_s_at desaturasa (delta- 76 83 52 09 9-desaturasa) 33323_ hg133a SFN estratifina 0,9554 3,1747 4,0175 1 ,61 E-s at 91 59 1 1 04 218763 hg133a STX18 sintaxina 18 0,8296 2,3634 4,8861 6.37E- at 72 15 01 06 226438 hg133b SNTB1 sintrofina, beta 1 ( 0,7932 2,0619 6,459 1.18E-_at proteína A1 49 45 08 asociada a distrofina, 59 kDa, componente 1 básico) 202589 hg133a TYMS timidilato sintetasa; 0,9193 2,8356 5,8330 2.06E-_at inhibidores: 5- 32 31 03 07 fluorouracil, 5- fluoro-2-prime- deoxiuridina y algunos análogos de folato 208699 hg133a TKT transcetolasa ( 0,9333 2,8832 5,4728 9.20E-_x_at síndrome de 98 85 49 07 Wernicke- Korsakoff ) 209500 hg133a TNFSF miembro 12, 0,8718 2,1323 8,8893 8.93E- _x_at crecim 12 superfamilia, factor 69 05 8 13 ¡ento y de necrosis migrac tumoral (ligando) ión de células endote líales 209500 hg133a crecim TNFSF miembro 12- 0,8718 2,1323 8,8893 8.93E- _x_at iento y 12- miembro 13 69 05 8 13 migrac TNFSF superfamilia, factor ión de 13 de necrosis células tumoral (ligando) endote líales 209500 , hg133a crecim TNFSF miembro 13, 0,8718 2,1323 8,8893 8.93E- _x_at iento y 13 superfamilia, factor 69 05 8 13 migrac de necrosis ión de tumoral (ligando) células endote líales 223502 hg133b crecim TNFSF miembro 13, 0,8524 2,0919 6,4900 1.17E- _s_at ¡ento y 13B superfamilia, factor 36 12 47 08 migrac de necrosis ión de tumoral (ligando) células endote líales 201688 hg133a TPD52 proteína de tumor 0,8121 2,2125 4,4964 2.71 E- s at D52 39 42 5 05 202779 hg133a Ubiquit UBE2S enzima E2S de 0,7432 2,2573 4,7053 1.35E- _s_at ¡na/pro conjugación a 24 39 54 05 teoso ubiquitina ma 228498 hg133b B4GAL UDP- 0,8042 2,3612 4,0238 1.46E- _at T1 Gal:betaGlcNAc 54 67 45 04 beta 1 ,4- galactosiltransfera sa, polípéptido 1 218313 hg133a GALNT UDP-N-acetíl-alfa- 0,9057 2,4144 6,4401 1.95E- _s_at 7 D- 8 58 72 08 galactosamina:poli péptido N- acetilgalactosamini Itransferasa 7 (GalNAc-T7) 218807 hg133a oncog VAV3 oncogen vav 3 0,9274 2,5910 6,2805 2,39E-_at en vav 89 72 77 08 puede activar NFkB CUADRO XiV PARP1 regulado de manera ascendente - Piff/ (Hymano); Nombre: Carcinoma Macrocítico de Pulmón Regulado d© manera ascendente Primario (Cambio Mínimo de Veces: 2.0): Experimento: Carcinoma Macrocítico de Pulmón, Primario; ControS: pulmón normal CUADRO XV PARP1 Regulado de manera ascendente - Dif/X (Humano); Nombre: Linfoma No Hodqkin de Nodulos Linfáticos Regulado de manera ascendente de Todos Tipos (Cambio Mínimo de Veces: 2.0); Experimento: Linfoma No Hodqkin de Nodulos Linfáticos, de Todos Tipos; Control: nodulo linfático normal Nombre del Cambi t- Fragme Simbol Frec. o Puntuaci p-nto matriz Ruta o Descripción Pres. Veces ón Valor 229128_ hg133b ANP32 miembro E familia, 0,802 2, 101 1 7,54153 2.47E s_at E fosfoproteína 107 82 4 -08 nuclear 32 ácida (rica en leucina) 226517 hg133b BCAT1 aminotransferasa 1 , 0,742 3,6536 7,11379 1.82E at citosólica de cadena 115 76 7 -10 ramificada 204440 hg133a CD83 antígeno CD83 0,735 3,2786 7,53424 3.08E at (linfocitos activados 067 7 1 -10 B, superfamilia inmunoglobulina) 218549_ hg133a CGI-90 proteína CGI-90 0,921 2,0820 8,81286 1.01 E s at 644 82 3 -12 202329 hg133a CSK c-src tirosina cinasa 0,881 2,1 187 7,43656 2.07E at 374 07 5 -06 221482_ hg133a ARPP- fosfoproteína AMP 0,983 2,0425 10,3758 2.15E s_at tirosina 19 cíclica, 19 kD 365 33 35 -09 cinasa/ oncog en Src 208152_ hg133a DDX21 polipéptido 21 caja 0,989 2,4133 6,93336 5.76E s_at (Asp-Glu-Ala-Asp) 981 77 7 -10 DEAD 203302_ hg133a cinasa DCK deoxicitidina cinasa 0,970 2,0223 6,29439 4.90E at 392 43 3 -06 202534 hg133a DHFR dihidrofolato 0,983 2,0922 8,77568 4,05 _x_at reductasa; 687 13 5 E-10 inhibidores: Una variedad de fármacos actúan sobre dihidrofolato reductasa: el antibiótico trimetoprima. el fármaco antimalárico Metotrexato, el primer fármaco anticanceroso 216060 hg133a DAAM activador de 0,874 2,1977 5,07368 2,53 _s_at 1 morfogénesis 1 952 1 1 6 E-06 asociado dishevelled 221563 hg133a DUSP1 fosfatasa de doble 0,927 2,2677 6,27508 9,39 at 0 especificidad 10 425 92 5 E-09 201347 hg133a GRHP glioxilato 0,998 3,0750 7,03518 2,99 _x_at R reductasa/hidroxipir 394 51 8 E-10 uvato reductasa 210658 hg133a GGA2 proteína 2 de unión 0,893 2,0798 7,29069 2,25 _s_at a ARF, que 899 44 9 E-08 contiene gamma adaptina de la oreja, asociado golgi 204867 hg133a GCHF regulador de 0,886 2,3614 8,42776 8,16 _at R retroalimentación 063 11 3 E-13 GTP ciclohidrolasa I 21 1015 hg133a choqu HSPA4 proteína 70 kDa 0,937 2,1121 10,8782 3,95 _s_at e choque térmico 4 893 18 84 E-17 térmic 0 203284 hg133a HS2ST heparán sulfato 2- 0,889 2,4489 8,09805 1 ,71 _s_at 1 O-sulfotransferasa 403 76 9 E-12 1 201209 hg133a HDAC histona 0,907 2,0329 8,68071 6,30 at 1 desacetilasa 1 836 43 7 E-10 202854 hg133a HPRT1 hipoxantina 0,998 2, 1496 8,60876 2,08 _at metab fosforibosiltransfera 587 67 2 E-13 olismo sa 1 (síndrome de purina. Lesch-Nyhan) 201088 hg133a KPNA2 carioferina alfa 2 ( 0,985 2,0583 6,37756 4J1 _at cohorte RAG 1 , 934 64 4 E-07 ¡mportina alfa 1 ) 203362 hg133a MAD2L tipo 1 deficiente 0,808 2,9034 7, 1 1388 4,12 _s_at 1 arresto mitótico 863 29 3 E-09 MAD2 (levadura) CUADRO XVI PARP1 Regulado de manera ascendente - Dif X (Humano); Nombre: Linfoma No Hodgkin de Nodulos Linfáticos Regulado de manera ascendente Difuso de Tipo Células Macrocitico B (Cambio Mínimo de Veces: 2.0); Experimento: Linfoma No Hodgkin de Nodulos Linfáticos Difuso de Tipo Macrocitico B; Control: nodulo linfático normal 213149 hg133 DLA dihidrolipoamida 0,851 2,156 5,80 1 ,08 _at a T S- 766 783 6236 E-06 acetiltransferasa (componente E2 de complejo de piruvato deshidrogenasa); Inhibidor: el antibiótico trimetoprima. 218435 hg133 DNA miembro 1 , 0,885 2,048 6,03 7,43 _at a JD1 subfamilia D, 87 61 1 1258 E-07 homólogo de ADNJ (Hsp40) Inhibidor: el fármaco antimalárico pirimetamina 221563 hg133 DUS fosfatasa de 0,927 2,643 4,78 3,40 _at a P10 doble 425 395 3932 E-05 especificidad 10 inhibidores: los agentes quimioterapéutic os metotrexato y pemetrexed. Metotrexato, el primer fármaco anticanceroso 217294 hg133 ENO enolasa 1 , (alfa) 0,932 2,499 6,01 5,40 s at a 1 884 587 74 E-07 215438 hg133 GSP transición 1 de 0,842 2, 138 5,03 1 ,45 _x_at a T1 fase G1 a S 71 906 3073 E-05 218350 hg133 GMN geminina, 0,962 2,617 7,1 1 1 ,33 _s_at a N inhibidor 364 912 6693 E-08 replicación de ADN 208308 hg133 GPI glucosa fosfato 0,998 2,020 6,41 1 ,25 _s_at a isomerasa 715 914 5779 E-07 214864 hg133 GRH glioxilato 0,987 3,429 5, 19 1 ,08 _s_at a PR reductasa/hidroxi 347 695 0155 E-05 piruvato reductasa 218239 hg133 GTP proteína 4 de 0,992 2,042 6,81 4,54 _s_at a BP4 unión a GTP 1 254 3646 E-08 204867 hg133 GCH regulador de 0,886 2,553 4,81 2,97 _at a FR retroalimentación 063 084 2134 E-05 de GTP ciclohidrolasa I 206976 hg133 choqu HSP proteína 1 105 0,998 2,326 5,28 4,79 _s_at a e H1 kDa/110 kDa, de 009 608 6037 E-06 térmic choque térmico 0 205133 hg133 choqu HSP proteína 1 , 10 0,998 2,330 8,22 5,08 _s_at a e E1 kDa, de choque 137 077 4263 E-10 térmic térmico 0 (chaperonina 10) 200806 hg133 choqu HSP proteína 1 , 60 0,970 2,639 8,78 1 ,01 _s_at a e D1 kDa, de choque 328 501 7148 E-10 térmic térmico o (chaperonina) 211015 hg133 choqu HSP proteína de 0,937 2,640 9,05 8,80 _s_at a e A4 choque térmico 4 893 265 9092 E-1 1 térmic 70 kDa o 211968 hg133 choqu HSP proteina de 0,999 2,201 7,32 7,04 _s_at a e CA choque térmico 037 077 4727 E-09 térmic 1 , 90 kDa alfa o 214359 hg133 choqu HSP proteína 1 de 0,976 2,297 7,63 2,72 _s_at a e CB choque térmico 814 993 3586 E-09 térmic 90 kDa, beta o 203284 hg133 HS2 heparan sulfato 0,889 2,570 5,34 7,19 _s_at a ST1 2-0- 403 44 8845 E-06 sulfotransferasa 1 201209 hg133 HDA histona 0,907 2, 141 6,05 4,00 _at a C1 desacetilasa 1 ; 836 784 5195 E-07 Inhibidor: Vorinostat ; tricostatina A 206445 hg133 HRM H T1 hnRNP 0,752 2,012 6,29 1 ,98 _s_at , a T1 L2 metiltransferasa- 28 121 5004 E-07 tipo 2 (S. cerevisiae) 202854 hg133 HPR hipoxantina 0,998 3,010 7,53 9,93 _at a T1 fosforibosiltransfe 587 065 9891 E-09 rasa 1 (síndrome de Lesch-Nyhan) 218507 hg133 Hipoxi HIG2 proteína 2 0,854 2,371 2,69 1 ,10 _at a a inducible por 335 388 8295 E-02 hipoxia 201625 hg133 INSI gen inducido por 0,740 2,234 3,32 1 ,97 s at a G1 insulina 1 398 379 0509 E-03 200650 hg133 LDH lactato 1 2,079 7,05 2,30 _s_at a A deshidrogenasa 96 58 E-08 A 203362 hg133 MAD tipo 1 deficiente 0,808 4,236 6,76 5,52 _s_at a 2L1 arresto mitótico 863 409 0406 E-08 MAD2 (levadura) 227416 g133 MAD MADP-proteina 1 0,91 1 2,041 5,03 2,43 s at b P-1 623 079 6759 E-05 222393 hg133 MAK homólogo Mak3 0,780 2,022 4,87 1 ,81 s at b 3 (S. cerevisiae) 365 479 021 E-05 200978 hg133 MDH malato 0,992 2,001 4,09 2,56 _at a 1 deshidrogenasa 486 869 0009 E-04 1 , NAD (soluble) 209036 hg133 MDH malato 0,998 2,089 6,92 7,14 _s_at a 2 deshidrogenasa 844 056 7699 E-08 2, NAD (mitocondrial) 210153 hg133 ME2 enzima málica 2, 0,768 2,147 5,01 1 ,20 _s_at a dependiente de 208 248 5695 E-05 NADP(+), mitocondrial 218163 hg133 MCT secuencia 1 0,937 2,560 8,04 1 ,27 _at a S1 amplificada de 765 092 7262 E-09 células T malignas 218205 hg133 MAP KN serina/treonina 1 2,085 5,09 8,96 _s_at a cinas K2 cinasa 2 que 416 8583 E-06 a interactúa con MAP cinasa 222036 hg133 replic MCM mantenimiento 0,878 3,793 8,60 1 ,81 _s_at , a ación 4 deficiente 4 de 035 559 2283 E-10 de minicromosoma ADN MCM4 (S. y cerevisiae) repar ación 209861 hg133 MET metionil 0,967 2,258 4,76 3,71 _s_at a AP2 aminopeptidasa 823 253 4057 E-05 2 201761 hg133 MTH metilenotetrahidr 0,752 2,894 8,64 1 ,39 _at a FD2 ofolato 922 205 8312 E-10 deshidrogenasa (dependiente de NADP+) 2, meteniltetrahidrof olato ciclohidrolasa 201298 hg133 MOB MOB1 , Mps Un 0,796 2,540 6,33 1 ,69 _s_at ; a K1 B Aglutinante tipo 468 345 2088 E-07 activador de cinasa 1 B (levadura) 201299 hg133 MOB MOB1 , Un 0,784 2, 136 6,50 2,07 _s_at a K1 B Aglutinante Mps 2 819 6549 E-07 activador de cinasa - tipo 1 B (levadura) 200903 hg133 AHC S- 0,9943 2,047 6,659 5,72 _s_at a Y adenosilhomocist 48 523 386 E-08 eina hidrolasa 202591 hg133 replica SSB proteina 1 de 0,9982 2,124 9,268 1 ,92 _s_at a ción P1 unión a ADN 02 924 389 E-11 de monocatenario AD y repara ción 201664 hg133 SMC mantenimiento 0,9759 2,312 7,005 1 ,98 _at a 4L1 estructural SMC4 15 916 807 E-08 de cromosomas 4-tipo 1 (levadura) 202043 hg133 SMS espermina sintasa 0,9918 2,917 7,789 3,81 s at a 43 971 894 E-09 223391 hg133 SGP esfingosina-1- 0,8948 2,270 3,932 3,64 at b P1 fosfato fosfata sa 1 46 207 6 E-04 225639 hg133 ruta SCA fosfoproteína 2 0,8452 2,446 5,890 6,78 _at b de P2 asociada a la 56 779 024 E-07 oncog familia src en Src 209306 hg133 SWA proteínas WAP-70 0,9332 3,145 6,365 2,09 s at a P70 69 768 967 E-07 201075 hg133 SMA miembro 1 , 0,9671 2,299 6,431 1 ,82 _s_at a RCC subfamilia c, 16 167 725 E-07 1 regulador de cromatina, dependiente de actina, asociado a matriz, relacionado con SWI/SNF 202816 hg133 SS18 traslocación 0,8836 2,659 6,420 1 ,35 _s_at a sinovial sarcoma, 22 397 228 E-07 cromosoma 18 214205 hg133 TXNL tioredoxina -tipo 2 0,7755 3,367 6,697 5,84 x at a 2 3 99 244 E-08 202589 hg133 TYM timidilato 0,9193 3,436 6,272 2,10 _at a S sintetasa; 32 945 954 E-07 inhibidores: 5- fluorouracil, 5- fluoro-2-prime- deoxiuridina y algunos análogos de folato 204529 hg133 TOX proteína TOX de 0,8416 4,414 6,151 6,54 _s_at a caja de grupo con 83 239 787 E-07 alta movilidad del timo CUADRO XVII PARP1 Regulado de manera ascendente - Dif/X (Humano); Nombre: Tumor Mixto de Ovario Muleriano Regulado de manera ascendente Primario (Cambio Mínimo de Veces: 2.0); Experimento: Tumor Mixto de Ovario Muleriano. Primario; Control: ovario normal CUADRO XVIH PARP1 Regulado de manera ascendente - Dif/X (Humano); Nombre; Carcinoma de Conductos de Infiltración de Mama Regulado de manera ascendente (Cambio Mínimo de Veces: 2.0); Experimento: Carcinoma de Conductos de Infiltración de Mama. Primario: Control: mama normal Técnicas para Análisis de Genes Expresados de Manera Diferencial El análisis de genes expresados co-regulados incluye el análisis de expresión de genes PARP y todos los genes expresados de manera diferencial en tejidos de tumores humanos, incluyendo IGF1, IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1, MMP-1, MMP-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1, VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, CDK1, CDK2, CDK9, farnesil transferasa, UBE2A, UBE2D2, UBE2G1, USP28 o UBE2S, que puede incluir un análisis de ADN, ARN, análisis del nivel de los genes co-regulados y/o análisis de la actividad de la proteína producto de los genes co-regulados, por ejemplo, midiendo el nivel de mono- y poli-ADP-ribosilación para la expresión de genes PARP o la actividad enzimática de otros genes co-regulados codificados por enzimas. Otros genes expresados de manera co-diferencial también pueden incluir sin limitación IGF1, IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1, MMP-1, MMP-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1, VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, CDK1, CDK2, CDK9, farnesil transferasa, UBE2A, UBE2D2, UBE2G1, USP28, UBE2S, ABCC1, ABCC5, ABCD4, ACADM, ACLSL1, ACSL3, ACY1L2, ADM, ADRM1, AGPAT5, AHCY, AK3L1, AK3L2, AKIIP, AKR1B1, AKR1C1, AKR1C2, AKR1C3, ALDH18A1, ALDOA, ALOX5, ALPL, ANP32E, AOF1, APG5L, ARFGEF1, ARL5, ARPP-19, ASPH, ATF5, ATF7IP, ATIC, ATP11A, ATP11C, ATP1A1, ATP1B1, ATP2A2, ATP5G3, ATP5J2, ATP6V0B, B3GNT1, B4GALT2, BACE2, BACH, BAG2, BASP1, BCAT1, BCL2L1, BCL6, BGN, BPNT1, C1QBP, CACNB3, CA K2D, CAP2, CCAR1, CD109, CD24, CD44, CD47, CD58, CD74, CD83, CD9, CDC14B, CDC42EP4, CDC5L, CDK4, CDK6, CDS1, CDW92, CEACAM6, CELSR2, CFLAR, CGI-90, CHST6, CHSY1 CKLFSF4, CKLFSF6, CKS1B, CMKOR1, CNDP2, CPD, CPE, CPSF3, CPSF5, CPSF6, CPT1B, CRR9, CSH2, CSK, CSNK2A1, CSPG2 CTPSCTSB, CTSD, CXADR, CXCR4, CXXC5, CXXC6, DAAM1, DCK, DDAH1, DDIT4, DDR1, DDX21, DDX39, DHTKD1, DLAT, DNAJA1, DNAJB11, DNAJC1, DNAJC10, DNAJC9, DNAJD1, DUSP10, DUSP24, DUSP6, DVL3, EL0VL6, EME1, EN01, ENPP4, EPS8, ETNK1, ETV6, F11R, FA2H, FABP5, FADS2, FAS, FBX045, FBX07, FLJ23091, FTL, FTLLt FZD6.G1P2, GALNT2, GALNT4, GALNT7, GANAB, GART, GBAS, GCHFR GCLC, GCLM, GCNT1, GFPT1, GGA2, GGH, GLUL, GMNN, GMPS, GPI GPR56, GPR89, GPX1, GRB10, GRHPR, GSPT1, GSR, GTPBP4, HDAC1 HDGF, HIG2, HMGB3, HPRT1, HPS5, HRMT1L2, HS2ST1, HSPA4, HSPA8 HSPB1, HSPCA, HSPCAL3, HSPCB, HSPD1, HSPE1, HSPH1, HTATIP2 HYOU1, ICMT, IDE, IDH2, IFI27, IGFBP3, IGSF4, ILF2, INPP5F, INSIG1 KHSRP, KLF4, KMO, KPNA2, KTN1, LAP3, LASS2, LDHA, LDHB, LGR4 LPGAT1, LTB4DH, LYN, MAD2L1, MADP-1, MAGED1, MAK3, MALAT1 AP2K3, MAP2K6, MAP3K13, MAP4K4, MAPK13, MARCKS, MBTPS2 CM4, MCTS1, MDH1, MDH2, ME1, ME2, METAP2, METTL2, MGAT4B KNK2. MLPH, MOBK1B, MOBKL1A, MSH2, MTHFD2, UC1, MX1 MYCBP, NAJD1, NAT1, NBS1, NDFIP2, NEK6, NET1, N E1, NNT, NQ01 NRAS, NSE2, NUCKS, NUSAP1, NY-REN-41, ODC1, OLR1, P4HB PAFAH1B1, PAICS, PANK1, PCIA1, PCNA, PCTK1, PDAP1, PDIA4, PDIA6, PDXK, PERP, PFKP, PFTK1, PGD, PGK1, PGM2L1, PHCA, PKIG, PKM2, PKP4, PLA2G4A, PLCB1, PLCG2, PLD3, PL0D1, PL0D2, PMS2L3, PNK1, PNPT1, P0N2, PP, PPIF, PPP1CA, PPP2R4, PPP3CA, PRCC, PRKD3, PRKDC, PRPSAP2, PSAT1, PSENEN, PSMA2, PSMA5, PSMA7, PSMB3, PSMB4, PSMD14, PSMD2, PSMD3, PSMD4, PSMD8, PTGFRN, PTGS1, PTK9, PTPN12, PTPN18, PTS, PYGB, RAB10, RAB11FIP1, RAB14, RAB31, RAB3IP RACGAP1, RAN, RANBP1, RAP2B, RBBP4, RBBP7, RBBP8, RDH10, RFC3, RFC4, RFC5, RGS19IP1, RH0BTB3, RNASEH2A, RNGTT, RNPEP, ROB01, RRAS2, SART2, SAT, SCAP2, SCD4, SDC2, SDC4, SEMA3F, SERPINE2, SFI1, SGPL1, SGPP1, SGPP2, SH3GLB2, SHC1, SMARCC1, SMC4L1, SMC4L1, SMS, SNRPD1, SORD, SORL1, SPP1, SQLE, SRD5A1, SRD5A2L, SRM, SRPK1, SS18, SSBP1, SSR3, ST3GAL5, ST6GAL1, ST6GALNAC2, STX18, SULF2, SWAP70, TA-KRP, TALA, TBL1XR1, TFRC, TIAM1, TKT, TMPO, TNFAIP2, TNFSF9, TOX, TPD52, TPI1, TPP1, TRA1, TRIP13, TRPS1 , TSPAN13, TSTA3, TXN, TXNL2, TXNL5, TXNRD1, UBAP2L, UBE2A, UBE2D2, UBE2G1, UBE2V1, UCHL5, UGDH, UNC5CL, USP28, USP47, UTP14A, VDAC1, WIG1, YWHAB, YWHAE e YWHAZ. Sin limitar el alcance de las presentes realizaciones, se puede emplear cualquier número de técnicas conocidas en la técnica para el análisis de los genes co-regulados y están todos dentro del alcance de las presentes realizaciones. Algunos de los ejemplos de tales técnicas de detección se dan a continuación pero estos ejemplos no son limitantes de ningún modo de las diversas técnicas de detección que se pueden usar en las presentes realizaciones. Perfil de Expresión Génica: Los métodos de perfil de expresión génica incluyen métodos que se basan en análisis de hibridización de polinucléótidos, métodos de polirribonucleótidos basados en la secuenciación de polinucléótidos, polirribonucleótidos y métodos con base proteómica. Los métodos más usados comúnmente conocidos en la técnica para la cuantificación de expresión de ARNm en una muestra incluyen análisis Northern e hibridación in situ (Parker & Barnes, Methods ¡n Molecular Biology 106: 247-283 (1.999)); ensayos de protección de ARNsa (Hod, Biotechniques 13: 852-854 (1.992)); y métodos basados en PCR, tales como reacción en cadena de polimerasa de transcripción inversa (RT-PCR, por sus siglas en inglés) (Weis et al.,Trends in Genetics 8: 263-264 (1.992)). Alternativamente, se pueden emplear anticuerpos que puedan reconocer dúplex específicos, incluyendo los dúplex de ADN, los dúplex de ARN y los dúplex híbridos de ADN-ARN o los dúplex de ADN-proteína. Los métodos representativos para el análisis de expresión de genes basado en secuenciación incluyen (todos por sus siglas en inglés) Análisis en Serie de la Expresión Génica (SAGE) y análisis de la expresión génica por secuenciación masiva de firmas en paralelo (MPSS), Hibridación Genómica Comparada (CGH), Inmunoprecipitación de Cromatina (ChIP), Polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) y matrices SNP, Hibridación Fluorescente in situ (FISH), matrices de unión de proteínas, micromatriz de ADN (también conocido comúnmente como chip de gen o genoma, chip de ADN o matriz de genes), micromatriz de ARN. PCR de Transcriptasa Inversa (RT-PCR): Uno de los métodos de perfil de expresión génica basado en PCR cuantitativa más flexible es RT-PCR, que se puede usar para comparar niveles de ARNm en diferentes poblaciones de muestras, en tejidos normales y de tumores, con o sin tratamiento con fármacos, para caracterizar modelos de expresión génica, para distinguir entre los ARNm estrechamente relacionados y analizar estructura de ARN. La primera etapa es el aislamiento de ARNm de una muestra objetivo Por ejemplo, el material de partida puede ser típicamente ARN total aislado de tumores humanos o de líneas celulares de tumores y que corresponden a tejidos o líneas celulares normales, respectivamente. Así se puede aislar ARN de una variedad de células y tejidos normales y enfermos, por ejemplo tumores, incluyendo de mama, pulmón, colorectal, próstata, cerebro, hígado, riñon, páncreas, bazo, timo, testículo, ovario, útero, etc., o líneas celulares de tumores. Sí la fuente de ARNm es un tumor primario, el ARNm puede ser extraído, por ejemplo, de tejidos congelados o fijados archivados, por ejemplo embebidos en parafina y muestras de tejido fijadas (por ejemplo, fijadas en formalina). Son muy conocidos en la técnica métodos generales para extracción de ARNm y se describen en libros de texto clásicos de biología molecular, incluyendo Ausubel et al., Current Protocols of Molecular Biology, John Wiley and Sons (1.997).
En particular, el aislamiento de ARN se pueden realizar usando un estuche de purificación, serie de tampones y proteasa de fabricantes comerciales, según las instrucciones del fabricante. Se puede aislar ARN preparado de tumores, por ejemplo, por centrifugación en gradiente de densidades de cloruro de cesio. Como el ARN no puede servir como patrón para PCR, la primera etapa en el perfil de expresión génica por RT-PCR es la transcripción inversa del patrón de ARN en ADNc, seguido por su amplificación exponencial en una reacción PCR. Las dos transcriptasas inversas usadas más comúnmente son transcriptasa inversa de virus de la mieloblastosis aviaria (AMV-RT) y transcriptasa inversa de virus de la leucemia murina Moloney (MMLV-RT) (ambas por sus siglas en inglés). La etapa de transcripción inversa se estimula típicamente usando estimuladores específicos, hexámeros aleatorios o estimuladores oligo-dT, dependiendo de las circunstancias y el objetivo del perfil de expresión. El ADNc derivado se puede usar entonces como patrón en la reacción PCR posterior. Para minimizar errores y el efecto de variación de muestra-a-muestra, normalmente se realiza RT-PCR usando un patrón interno. El patrón interno ideal se expresa a un nivel constante entre diferentes tejidos y no se ve afectado por el tratamiento experimental. Los ARN usados lo más frecuentemente para normalizar patrones de expresión génica son los ARNm para los genes domésticos gliceraldehído-3-fosfato-deshidrogenasa (GAPDH) y ß-actina. Una variación más reciente de la técnica RT-PCR es la PCR cuantitativa a tiempo real, que mide la acumulación de producto PCR por una sonda fluorigénica de doble marcado. La PCR a tiempo real es compatible tanto con PCR competitiva cuantitativa, donde el competidor interno para cada secuencia objetivo se usa para la normalización y con PCR comparativa cuantitativa usando un gen de normalización contenido en la muestra o un gen doméstico para RT-PCR. Microscopía: Algunas realizaciones incluyen microscopía para análisis de genes expresados de manera diferencial, incluyendo al menos PARP. Por ejemplo, la microscopía de fluorescencia permite que se observe la composición molecular de las estructuras para identificarlas por el uso de sondas marcadas de manera fluorescente de alta especificidad química tales como anticuerpos. Se puede hacer conjugando directamente un fluoróforo a una proteína e introduciendo esto de nuevo en una célula. El análogo fluorescente se puede comportar como la proteína original y puede servir por lo tanto para revelar la distribución y comportamiento de esta proteína en la célula. Junto con RMN, la espectroscopia infrarroja, el dicroísmo circular y otras técnicas, decaimiento de la fluorescencia intrínseca de las proteínas y su observación asociada de anisotropía de fluorescencia, desactivación por colisión y transferencia de energía de resonancia son técnicas de detección de proteínas. Las proteínas de naturaleza fluorescente pueden usarse como sondas fluorescentes. La aequorea victoria de la medusa produce una proteína; de naturaleza fluorescente conocida como proteína fluorescente verde (GFP, por sus siglas en inglés). La fusión de estas sondas fluorescentes a una proteína objetivo permite la visualización por microscopía de fluorescencia y cuantificacíón por citometría de flujo. Como ejemplo sólo, algunas de las sondas son marcadores tales como, fluoresceína y sus derivados, carboxifluoresceínas, rodaminas y sus derivados, marcadores atto, rojo fluorescente y naranja fluorescente: alternativas cy3/cy5, complejos lantánidos con duraciones largas de la vida, marcadores de longitudes de onda largas - hasta 800 nm, marcadores de cianina DY y ficobiliproteínas. Como ejemplo sólo, algunas sondas son conjugadas tales como, conjugados de isotiocianato, conjugados de estreptavidina y conjugados de biotina. Como ejemplo sólo, algunas sondas son sustratos enzimáticos tales como, sustratos fluorogénicos y cromogénicos. Como ejemplo sólo, algunas sondas son fluorocromos tales como, FITC (fluorescencia verde, excitación/emisión = 506/529 nm), rodamina B (fluorescencia naranja, excitación/emisión = 560/584 nm) y azul nilo A (fluorescencia roja, excitación/emisión = 636/686 nm). Se pueden usar nanopartículas fluorescentes para diversos tipos de inmunoensayos. Las nanopartículas fluorescentes se basan en diferentes materiales, tales como, poliacrilonitrilo y poliestireno etc. Los rotores moleculares fluorescentes son sensores de restricción microambiental que llegan a ser fluorescentes cuando se restringe su rotación. Pocos ejemplos de restricción molecular incluyen colorante potenciado (agregación), unión a anticuerpos o que son atrapados en la polimerización de la actina. El IEF (isoelectroenfoque) es una herramienta analítica para la separación de anfolitos, principalmente proteínas. Una ventaja para la electroforesis de gel IEF con marcador IEF fluorescente es la posibilidad de observar directamente la formación de gradiente. También se puede detectar marcador IEF fluorescente por absorción UV a 280 nm (20°C). Se puede sintetizar una biblioteca de péptidos sobre soportes sólidos y por el uso de receptores colorantes, se pueden seleccionar soportes sólidos coloreados posteriormente, uno a uno. Si los receptores no pueden indicar color, se pueden colorear sus anticuerpos de unión. El método no sólo se puede usar sobre receptores de proteína, sino también en la identificación sistemática de ligandos de unión de receptores artificiales sintetizados e identificación sistemática de nuevos ligandos de unión a metales también. También se pueden usar métodos automatizados para HTS y FACS (separador celular activado por fluorescencia). Una máquina de FACS pasa originalmente células por un tubo capilar y separa células detectando sus intensidades fluorescentes. Inmunoensayos: Algunas realizaciones incluyen inmunoensayo para el análisis de los genes regulados de manera diferencial. En inmunotransferencia como el análisis de western de proteínas separadas electroforéticamente, se puede identificar una sola proteína mediante este anticuerpo. El inmunoensayo puede ser inmunoensayo de unión competitiva en el caso de que el analito compita con un antígeno marcado para un conjunto limitado de moléculas de anticuerpo (por ejemplo, radioinmunoensayo, EMIT). El inmunoensayo puede ser no competitivo en el caso de que el anticuerpo esté presente en exceso y se marque. Como aumenta el complejo de analito - antígeno, la cantidad de complejo anticuerpo - antígeno marcado también puede aumentar (por ejemplo, ELISA). Los anticuerpos pueden ser policlonales si son producidos por inyección de antígeno en un animal experimental o monoclonal si son producidos por técnicas de fusión celular y cultivo celular. En inmunoensayo, el anticuerpo puede servir como reactivo específico para el antígeno analito. Sin limitar el alcance y contenido de las presentes realizaciones, algunos ¡ de los tipos de inmunoensayos son, como ejemplo sólo, RIAs (radioinmunoensayo), enzimoinmunoensayos tipo ELISA (ensayo inmunosorbente unido a enzimas), EMIT (técnica de inmunoensayo multiplicado por enzimas), enzimoinmunoensayo de micropartículas (MEIA), LIA ( inmunoensayo luminescente) y FIA (inmunoensayo fluorescente). Estas técnicas se pueden usar para detectar sustancias biológicas en la muestra nasal. Los anticuerpos - usados o como primarios o como secundarios -pueden ser marcados con radioisótopos (por ejemplo, 251), colorantes fluorescentes (por ejemplo, FITC) o enzimas (por ejemplo, HRP o AP) que pueden catalizar reacciones fluorogénicas o luminogénicas. La biotina o vitamina H es una co-enzima que hereda una afinidad específica por avidina y estreptavidina. Esta interacción hace a los péptidos biotinilados una herramienta útil en diversos ensayos biotecnológicos para ensayo de calidad y cantidad. Para mejorar el reconocimiento de biotina/estreptavidina por minimización de impedimentos estéricos, puede ser necesario alargar la distancia entre biotina y el propio péptido. Esto se puede conseguir por acoplamiento de una molécula espaciadora (por ej., ácido 6-aminohexanoico) entre biotina y el péptido. El ensayo de cuantificación de biotina para proteínas biotiniladas proporciona un ensayo fluorométrico sensible para determinar con precisión el número de marcadores de biotina en una proteína. Los péptidos biotinilados son extensamente usados en una variedad de sistemas de identificación sistemática biomédica que requiere la inmovilización de al menos uno de los compañeros de interacción en las perlas recubiertas con estreptavidina, membranas, extensiones de vidrio o placas de microtítulo. El ensayo se basa en el desplazamiento de un ligando marcado con un colorante que desactiva los sitios de unión a biotina de un reactivo. Para exponer cualquier grupo de biotina en una proteína marcada de manera múltiple que esté estéricamente restringida y sea inaccesible al reactivo, la proteína se puede tratar con proteasa para digerir la proteína. EMIT es . un inmunoensayo de unión competitiva que evita la etapa de separación usual. Un tipo de inmunoensayo en que se marca la proteína con una enzima y el complejo enzima-proteína -anticuerpo es enzimáticamente inactivo, permitiendo la cuantificación de proteína no marcada. Algunas realizaciones incluyen un ensayo ELISA para analizar los genes expresados de manera diferencial, incluyendo al menos PARP. ELISA se basa en anticuerpos selectivos unidos a soportes sólidos combinados con reacciones enzimáticas para producir sistemas capaces de detectar niveles bajos de proteínas. También se conoce como enzimoinmunoensayo o EIA. La proteína se detecta mediante anticuerpos que se han hecho contra ella, es decir, para la que es el antígeno. Con frecuencia se usan anticuerpos monoclonales. El ensayo puede requerir que los anticuerpos se fijen a una superficie sólida, tal como la superficie interna de un tubo de ensayo y una preparación de los mismos anticuerpos acoplados a una enzima. La enzima puede ser una (por ej., ß-galactosidasa) que produzca un producto coloreado a partir de un sustrato incoloro. El ensayo, por ejemplo, se puede realizar llenando el tubo con la disolución de antígeno (por ej., proteína) que se tiene que ensayar. Toda molécula de antígeno presente se puede unir a las moléculas de anticuerpo inmovilizadas. Se puede añadir a la mezcla de reacción el conjugado anticuerpo-enzima. La parte del anticuerpo del conjugado se une a cualquier molécula de antígeno que estuviera unida previamente, creando un "sandwich" anticuerpo-antígeno-anticuerpo. Después de quitar por lavado todo el conjugado no unido, se puede añadir la disolución de sustrato. Después de un intervalo establecido, se detuvo la reacción (por ej., por adición de NaOH 1 N) y la concentración de producto coloreado formado se mide en un espectrofotómetro. La intensidad de color es proporcional a la concentración de antígeno unido. También se puede adaptar ELISA para medir la concentración de anticuerpos, en cuyo caso, los pozos se recubren con el antígeno apropiado. Se puede añadir la disolución (por ej., suero) que contiene anticuerpo. Después de que haya habido tiempo para unirse al antígeno inmovilizado, se puede añadir anti-inmunoglobulina conjugada de enzima, que consiste en un anticuerpo contra los anticuerpos para los que se está ensayando. Después de eliminar por lavado el reactivo no reaccionado, se puede añadir el sustrato. La intensidad del color producido es proporcional a la cantidad de anticuerpos unidos marcados con enzima (y así a la concentración de los anticuerpos que se están ensayando). Algunas realizaciones incluyen radioinmunoensayos para analizar los niveles de los genes expresados de manera diferencial, incluyendo al menos PARP. Se pueden usar isótopos para estudiar el metabolismo in vivo, la distribución, así como la unión de ligandos a proteínas objetivo. Se usan isótopos de 1H, 2C, 13C, 31P, 32S y 27l en el cuerpo tales como 3H, 14C, 13C, 32P, 35S y 125l. En el método de fijación a receptor en placas de 96 pozos, se pueden fijar receptores en cada pozo usando anticuerpo o métodos químicos y se pueden añadir a cada pozo ligandos marcados radioactivos para inducir la unión. Se pueden eliminar por lavado los ligandos no unidos y después se puede determinar el patrón por análisis cuantitativo de radioactividad de ligandos unidos o la de ligandos eliminados por lavado. Después, la adición de compuestos objeto de identificación sistemática puede inducir una reacción de unión competitiva con los receptores. Si los compuestos muestran mayor afinidad por los receptores que los ligandos radioactivos estándar, la mayoría de los ligandos radioactivos no se uniría a los receptores y se pueden dejar en disolución. Por lo tanto, por el análisis de la cantidad de ligandos radioactivos unidos (o ligandos eliminados por lavado), se puede indicar la afinidad de los compuestos que se ensayan por los receptores. El método de membrana de filtro se puede necesitar cuando los receptores no se pueden fijar a placas de 96 pozos o cuando la unión del ligando requiere que se haga en fase disolución. En otras palabras, después de la reacción de unión ligando-receptor en disolución, si la disolución de la reacción se filtra por papel de filtro de nitrocelulosa, las moléculas pequeñas incluyendo los ligandos pueden pasar por él y sólo pueden quedar en el papel receptores de proteínas. Sólo pueden permanecer en el papel de filtro los ligandos que se unen fuertemente a los receptores y se puede identificar la afinidad relativa de los compuestos añadidos por análisis cuantitativo de los ligandos radioactivos estándar. Algunas realizaciones incluyen inmunoensayos de fluorescencia para el análisis de genes expresados de manera diferencial, incluyendo al menos PARP. Los métodos inmunológicos basados en fluorescencia se basan en la unión competitiva de los ligandos marcados frente a los no marcados en sitios del receptor muy específicos. La técnica de fluorescencia se puede usar para inmunoensayos basándose en cambios en la duración de la vida de la fluorescencia con el cambio de la concentración de analito. Esta técnica puede funcionar con colorantes de duración de la vida corta como isotiocianato de fluoresceína (FITC, por sus siglas en inglés) (el donador) cuya fluorescencia se puede desactivar por transferencia de energía a eosina (el aceptor). Se puede usar una serie de compuestos fotoluminiscentes, tales como dañinas, oxazinas, tiazinas, porfirinas, ftalocianinas, hidrocarburos aromáticos polinucleares que emiten fluorescencia infrarroja, ficobiliproteínas, esquaraínas y complejos organometálicos, hidrocarburos y colorantes azo. Los métodos inmunológicos basados en la fluorescencia pueden ser, por ejemplo, heterogéneos u homogéneos. Los inmunoensayos heterogéneos comprenden la separación física del analito unido del marcado libre. El analito o anticuerpo puede estar unido a una superficie sólida. La técnica puede ser competitiva (para una mayor selectividad) o no competitiva (para una mayor sensibilidad). La detección puede ser directa (sólo un tipo de anticuerpo usado) o indirecta (se usa un segundo tipo de anticuerpo). Los inmunoensayos homogéneos no comprenden separación física. El fluoróforo de doble anticuerpo - antígeno marcado participa en una reacción de equilibrio con anticuerpos dirigida contra tanto el antígeno como el fluoróforo. El antígeno marcado y el no marcado pueden competir por un número limitado de anticuerpos anti-antígeno. Algunos de los métodos de inmunoensayo por fluorescencia incluyen el método de marcado por fluorescencia simple, transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET), fluorescencia resuelta en el tiempo (TRF) y microscopía de sonda de barrido (SPM) (todas por sus siglas en inglés). El método de marcado por fluorescencia simple se puede usar para la unión receptor-ligando, la actividad enzimática por el uso de la pertinente fluorescencia y como indicador fluorescente de diversos cambios fisiológicos in vivo tales como pH, concentración iónica y presión eléctrica. TRF es un método que mide selectivamente la fluorescencia de la serie de los lantánidos después de que termine la emisión de otras moléculas fluorescentes. Se puede usar TRF con FRET y las series de los lantánidos pueden llegar a ser donadores o aceptores. En microscopía de sonda de barrido, en la fase de captura, por ejemplo, al menos se adhiere un anticuerpo monoclonal a una fase sólida y se utiliza un microscopio de sonda de barrido para detectar complejos de antígeno/anticuerpo que puedan estar presentes en la superficie de la fase sólida. El uso de microscopía de barrido de efecto túnel elimina la necesidad de marcar que normalmente se utiliza en muchos sistemas de inmunoensayo para detectar complejos antígeno/anticuerpo. Métodos de identificación de proteínas: Como ejemplo sólo, los métodos de identificación de proteínas incluyen la secuenciación de bajo rendimiento por degradación de Edman, técnicas de espectrometría de masas, huella peptídica, secuenciación de novo y ensayos basados en anticuerpos. Los ensayos de cuantificación de proteínas incluyen teñido de geles coh colorantes fluorescentes o métodos de modificación química (es decir, etiquetas de afinidad codificada por isótopos (ICATS), cromatografía diagonal fraccional combinada (COFRADIC), (ambas por sus siglas en inglés)). También se puede usar la proteína purificada para la determinación de la estructura cristalina tridimensional, que se puede usar para representar con modelo interacciones intermoleculares. Los métodos comunes para determinar la estructura cristalina tridimensional incluyen cristalografía de rayos-x y espectroscopia RMN. Las características indicativas de la estructura tridimensional de las proteínas se puede demostrar con espectrometría de masas. Usando reticulación química para acoplar partes de la proteína que se encuentren próximas en el espacio, pero alejadas en secuencia, se puede deducir información acerca de la estructura global. Siguiendo el intercambio de protones de la amida con deuterio del disolvente, es posible demostrar la accesibilidad del disolvente de diversas partes de la proteína. En una realización, se usa el separador celular activado por fluorescencia (FACS) para identificar células que expresen de manera diferencial los genes identificados, incluyendo al menos PARP. FACS es un tipo especializado de citometría de flujo. Proporciona un método para separar una mezcla heterogénea de células biológicas en dos o más envases, una célula cada vez, basándose en las características específicas de dispersión de la luz y fluorescentes de cada célula. Proporciona un registro cuantitativo de señales fluorescentes de células individuales así como separación física de células de interés particular. En otra realización más, se usan dispositivos con base microfluídica para evaluar la expresión de los genes regulados de manera diferencial, identificados. También se puede usar la espectrometría de masas para caracterizar la expresión de los genes regulados de manera diferencial, incluyendo al menos PARP, de muestras de los pacientes. Los dos métodos para ionización de proteínas completas son ionización por electrospray (ESI) y desorción/ionización láser asistida por matriz (MALDI, por sus siglas en inglés). En el primero, se ionizan las proteínas intactas por cualquiera de las dos técnicas descritas anteriormente y después se introducen en un analizador de masas. En el segundo, se digieren de manera enzimática las proteínas a péptidos más pequeños usando un agente tal como tripsina o pepsina. También se usan otros agentes de digestión proteolíticos. Después se introduce en el analizador de masas la colección de productos peptídicos. Con frecuencia esto se refiere como solución "ascendente" del análisis de proteínas. El análisis completo de masas de las proteínas se realiza usando o tiempo de vuelo (TOF, por sus siglas en inglés) MS o resonancia ciclotrónica de iones con transformada de Fourier (FT-ICR , por sus siglas en inglés). El instrumento usado para análisis de masas de péptidos es la trampa de iones - cuadrupolo . También encuentran uso en esta solicitud los instrumentos de cuadrupolo-tiempo de vuelo de múltiples etapas y tiempo de vuelo MALDI. Dos métodos usados para fraccionar proteínas o sus productos peptídicos de una digestión enzimática. El primer método fracciona proteínas completas y se denomina electroforesis bidimensional en geles. El segundo método, cromatografía líquida de alta resolución se usa para fraccionar péptidos después de digestión enzimática. En algunas situaciones, puede ser necesario combinar estas dos técnicas. Hay dos maneras en que se puede usar la espectroscopia de masas para identificar las proteínas. La masa de péptidos usa las masas de péptidos proteolíticos como entrada para una búsqueda de una base de datos de masas previstas que surgirían de la digestión de una lista conocida de proteínas. Si una secuencia de proteínas en la lista de referencia da lugar a un número significativo de masas previstas que igualen los valores experimentales, hay pruebas de que esta proteína estaba presente en la muestra original. La MS en tándem también es un método para identificar proteínas. La disociación inducida por colisión se usa en aplicaciones establecidas para generar una serie de fragmentos de un ión peptídico específico. El proceso de fragmentación da lugar principalmente a productos de escisión que rompen los enlaces peptídicos. Se ha descrito una serie de diferentes enfoques algorítmicos para identificar péptidos y proteínas a partir de espectrometría de masas en tándem (MS/MS), secuenciación de novo de péptidos y búsqueda basada en etiquetas de secuencias. Una opción que combina un extenso intervalo de características de análisis de datos es PEAKS. Otro programa informático de análisis por espectrometría de masas existente incluye: Huella de fragmentos peptídicos, SEQUEST, Mascot, OMSSA y XITándem). También se pueden cuantificar proteínas por espectrometría de masas. Típicamente, se incorporan isótopos más pesados estables (por ejemplo, no radioactivos) de carbono (C13) o nitrógeno (N15) en una muestra mientras que la otra se marca con los isótopos ligeros correspondientes (por ejemplo, C 2 y N 4). Se mezclan las dos muestras antes del análisis. Se pueden distinguir péptidos procedentes de las diferentes muestras debido a su diferencia de masas. La relación de sus intensidades de pico corresponde a la relación de abundancia relativa de los péptidos (y proteínas). Los métodos para marcar isótopos son SILAC (marcado de isótopos estables con aminoácidos en cultivo celular), marcado de O18 catalizado por tripsina, ICAT (etiquetado de afinidad codificada por isótopos, por sus siglas en inglés), ITRAQ (etiquetas de isótopos para cuantificación relativa y absoluta, por sus siglas en inglés). Se puede realizar espectrometría de masas "semi-cuahtitativa" sin marcar las muestras. Típicamente, esto se hace con análisis MALDI (en modo lineal). La intensidad de pico o el área de pico de moléculas individuales (típicamente proteínas) se correlaciona en la presente memoria con la cantidad de proteína en la muestra. Sin embargo, la señal individual depende de la estructura primaria de la proteína, de la complejidad de la muestra y de los ajustes del instrumento. Los agentes auxiliares de secuenciación N-terminal en la identificación de proteínas desconocidas, confirma la identidad y fidelidad de las proteínas recombinantes (marco de lectura, punto de comienzo de traducción, etc.), ayudan a la interpretación de los datos de RMN y cristalográficos, demuestran los grados de identidad entre proteínas o proporcionan datos para el diseño de péptidos sintéticos para la generación de anticuerpo, etc. La secuenciación N-terminal utiliza la química de degradación de Edman, eliminación de manera secuencial de restos de aminoácidos del N del extremo de la proteína y su identificación por HPLC de fase inversa. La sensibilidad puede estar al nivel de 100s femtomoles y con frecuencia se pueden obtener lecturas de larga secuencia (20-40 restos) a partir de unos 10s picomoles de material de partida. Las proteínas puras (>90%) pueden generar datos interpretados fácilmente, pero las mezclas de proteínas insuficientemente purificadas también pueden proporcionar datos útiles, sometidos a una rigurosa interpretación de los datos. Las proteínas modificadas en el N-terminal (especialmente acetiladas) no se pueden secuenciar directamente, ya que la ausencia de un grupo amino primario libre evita la química de Edman. Sin embargo, la proteolisis limitada de la proteína bloqueada (por ejemplo, usando bromuro de cianógeno) puede permitir que se genere una mezcla de aminoácidos en cada ciclo del instrumento, que se pueden someter a análisis de la base de datos para interpretar la información significativa de las secuencias. La secuenciación del C-terminal es una modificación postraduccional, que afecta a la estructura y a la actividad de una proteíná. Se pueden asociar diversas situaciones de enfermedad con el tratamiento de proteínas debilitadas y la secuenciación C-terminal proporciona una herramienta adicional para la investigación de la estructura de las proteínas y los mecanismos de tratamiento.
Identificación de enfermedades tratables mediante moduladores de los genes regulados de manera diferencial Algunas realizaciones relativas a la identificación de una enfermedad tratable mediante moduladores de genes co-regulados que comprenden identificar un nivel de expresión de los genes co-regulados, incluyendo al menos PARP, en una muestra de un individuo, tomar una decisión con respecto a la identificación de la enfermedad tratable mediante moduladores de los genes co-regulados, en la que la decisión se toma basándose en el nivel de expresión de los genes co-regulados, incluyendo al menos PARP. La identificación del nivel de los genes co-regulados puede incluir el análisis de ARN, análisis de nivel de proteínas expresadas por los genes regulados y/o el análisis de actividad de dichas proteínas. Cuando los niveles de los genes regulados están regulados de manera ascendente en una enfermedad, la enfermedad se puede tratar con inhibidores de los genes co-regulados. En otras realizaciones, el nivel de los genes expresados regulados se determina en muestras de una población de pacientes y se compara con muestras de una población normal para correlacionar cualquier cambio en los niveles de expresión de estos genes regulados, incluyendo al menos PARP, con la existencia de una enfermedad. La identificación y análisis del nivel de estos genes regulados también puede incluir el análisis de ARN, análisis del nivel de proteínas expresadas por los genes regulados así como análisis de actividad de estas proteínas. Cuando aumentan los niveles de expresión de los genes regulados en un número de muestras de una población de pacientes comparado con muestras de una población normal, la enfermedad se puede tratar con inhibidores para los genes regulados. En algunas realizaciones, un incremento de al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70% o más, puede indicar suficiente correlación de regulación ascendente de los genes co-regulados para una enfermedad o grupo de enfermedades específico. En una realización, la regulación ascendente de los genes regulados identificados se usa como realización de cáncer deficiente en BRCA, especialmente regulación ascendente de PARP. De acuerdo con esto, los métodos se pueden usar para identificar por ejemplo un cáncer mediado por BRCA tratable mediante moduladores de los genes identificados regulados de manera ascendente, incluyendo inhibidores de la PARP y moduladores de genes expresados co-regulados, incluyendo IGF1 , IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1 , MMP-1 , MMP-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1 , VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, CDK1 , CDK2, CDK9, farnesil transferasa, UBE2A, UBE2D2, UBE2G1 , USP28 o UBE2S. La identificación de un nivel de expresión de los genes co-regulados puede implicar una o más comparaciones con muestras de referencia. Se pueden obtener las muestras de referencia del mismo individuo o de un individuo diferente que ni se encuentre afectado por la enfermedad (tal como, individuo normal) ni sea un paciente. La muestra de referencia se podía obtener de un individuo, múltiples individuos o generar de manera sintética. La identificación también puede implicar la comparación de los datos de identificación con las bases de datos. Una realización se refiere a la identificación del nivel de genes expresados regulados, incluyendo al menos PARP, en un individuo aquejado de enfermedad y correlacionándolo con el nivel de expresión del mismo conjunto de genes expresados co-regulados en individuos normales. En algunas realizaciones, la etapa de correlación del nivel de genes expresados co-regulados se realiza mediante un algoritmo de programa informático. Los datos generados se pueden transformar en forma legible por ordenador y se ejecuta un algoritmo que clasifica los datos según los parámetros de entrada del usuario, para detectar señales que representen el nivel de expresión de genes expresados regulados en pacientes o poblaciones de pacientes enfermos e igualmente los niveles de expresión en individuos o poblaciones normales. La identificación y el análisis del nivel de expresión de los genes expresados regulados, incluyendo al menos PARP, identificados por los métodos descritos en la presente memoria presentan numerosas aplicaciones de tratamiento y diagnóstico. Las aplicaciones clínicas incluyen, por ejemplo, la detección de enfermedad, distinguiendo condiciones patológicas para informar del pronóstico, la selección de tratamiento tal como, el tratamiento con inhibidores de la PARP y moduladores de genes expresados co-regulados y/o la predicción de respuesta terapéutica, estad ificación de la enfermedad, identificación de procesos de enfermedad, predicción de eficacia de tratamiento, seguimiento de las trayectorias de los pacientes (por ej., previamente al comienzo de la enfermedad), predicción de respuesta adversa, seguimiento de la eficacia y toxicidad asociada al tratamiento y detección de reaparición.
La identificación del nivel de expresión de genes expresados regulados, incluyendo al menos PARP y la posterior identificación de una enfermedad en un individuo o población de individuos que se puede tratar mediante inhibidores de la PARP y moduladores de genes expresados regulados, como se describe en la presente memoria, se puede usar para permitir o ayudar en el proceso de desarrollo de fórmulas farmacéuticas para agentes terapéuticos. La identificación del nivel de expresión de los genes expresados regulados, por ejemplo, se puede usar para diagnosticar la enfermedad a pacientes inscritos en un estudio clínico, por ejemplo en una población de pacientes. La identificación del nivel de expresión de genes expresados regulados, incluyendo al menos PARP, puede indicar el estado de la enfermedad de pacientes que reciben tratamiento en estudios clínicos y muestran cambios en el estado durante el tratamiento. La identificación del nivel de expresión de genes expresados regulados puede demostrar la eficacia de tratamiento con moduladores de los genes expresados regulados y se puede usar para estratificar los pacientes según sus respuestas a diversos tratamientos. Los métodos descritos en la presente memoria se pueden usar para identificar el estado de una enfermedad en un paciente o una población de pacientes. En una realización, los métodos se usan para detectar las etapas más tempranas de la enfermedad. En otras realizaciones, los métodos se usan para clasificar la enfermedad identificada. En ciertas realizaciones, los pacientes, profesionales médicos, tales como doctores y enfermeras o directores sanitarios, usan el nivel de expresión de los genes expresados regulados identificados, incluyendo al menos PARP, en un individuo para hacer un diagnóstico, pronóstico y/o seleccionar opciones de tratamiento, tales como el tratamiento con inhibidores de la PARP. En otras realizaciones, los profesionales médicos y los pacientes pueden usar los niveles de expresión de cada gen expresado regulado, objetivo, identificado, obtenido en una población de pacientes para hacer también un diagnóstico, pronóstico y/o seleccionar opciones de tratamiento, tal como el tratamiento con una combinación de inhibidores de la PARP y moduladores de genes expresados co-regulados. En otras realizaciones, los métodos descritos en la presente memoria se pueden usar para predecir la probabilidad de respuesta para un individuo o una población de pacientes para un tratamiento particular, seleccionar un tratamiento o adelantar los posibles efectos adversos de los tratamientos en un individuo particular. También, los métodos se pueden usar para evaluar la eficacia de los tratamientos en el tiempo. Por ejemplo, se pueden obtener muestras biológicas de un paciente durante un periodo de tiempo cuando el paciente está recibiendo tratamiento. El nivel de expresión de cada gen identificado en un panel de objetivos génicos en las diferentes muestras se puede comparar uno con otro para determinar la eficacia del tratamiento. También, se pueden usar los métodos descritos en la presente memoria para comparar las eficacias de diferentes tratamientos de la enfermedad y/o respuestas a uno o más tratamientos en diferentes poblaciones (por ej., orígenes étnicos, historiales familiares, etc.). En algunas realizaciones, al menos una etapa de los métodos descritos en la presente memoria se realiza usando un ordenador, como se representa en la Figura 2. La Figura 2 ilustra un ordenador para poner en práctica las operaciones seleccionadas asociadas a los métodos descritos en la presente memoria. El ordenador 200 incluye una unidad 201 de tratamiento central conectada a una serie de dispositivos 202 de entrada/salida por un bus 203 del sistema. Los dispositivos 202 de entrada/salida pueden incluir un teclado, ratón, escáner, puerto de datos, monitor de video, pantalla de cristal líquido, impresora y similares. Una memoria 204 en la forma de memoria primaria y/o secundaria también está conectada al bus 203 del sistema. Estos componentes de la Figura 2 caracterizan un ordenador clásico. Este ordenador clásico está programado según los métodos descritos en la presente memoria. En particular, el ordenador 200 puede estar programado para realizar diversas operaciones de los métodos descritos en la presente memoria. La memoria 204 del ordenador 200 puede almacenar un módulo 205 de identificación. En otras palabras, el módulo 205 de identificación puede realizar las operaciones asociadas con la etapa 102, 103 y 104 de la Figura 1. La terminología "módulo de identificación" usada en la presente memoria incluye, ; pero no se limita a, analizar los niveles de expresión de genes expresados regulados, incluyendo al menos PARP, en una muestra de un individuó; opcionalmente comparar los datos de nivel de expresión de la muestra de ensayo con la muestra de referencia; identificar el nivel de expresión de cada gen expresado co-regulado identificado en la muestra; identificar la enfermedad; y además identificar la enfermedad tratable mediante una combinación de inhibidores de la PARP y moduladores de genes expresados co-regulados. El módulo de identificación también puede incluir un módulo de decisión en el caso de que el módulo de decisión incluya instrucciones ejecutables para tomar una decisión considerando la identificación de la enfermedad tratable mediante moduladores de genes expresados co-regulados y/o proporcionar una conclusión respecto a la enfermedad a un paciente, un profesional médico o un director sanitario. El código ejecutable del módulo 205 de identificación puede utilizar cualquier número de técnicas numéricas para realizar las comparaciones y los diagnósticos. Algunas realizaciones incluyen un medio legible por ordenador con información respecto a una enfermedad en un individuo que se puede tratar mediante moduladores de genes expresados co-regulados identificados, incluyendo al menos PARP, procediendo la información de la identificación de los niveles de expresión de cada gen expresado co-regulado identificado, incluyendo al menos PARP, en la muestra del individuo y tomando una decisión basándose en los niveles de expresión de cada gen expresado co-regulado identificado, respecto al tratamiento de la enfermedad mediante moduladores de los genes expresados co-regulados identificados. El medio puede contener un patrón de referencia de uno o más niveles de expresión de cada gen expresado co-regulado identificado en una muestra. Este patrón de referencia se puede usar para comparar el patrón obtenido de un individuo de ensayo y se puede hacer un análisis de la enfermedad basándose en esta comparación. Este patrón de referencia puede ser de individuos normales, es decir, individuos sin enfermedad, individuos con diferentes niveles de enfermedad, individuos con enfermedad de importancia variable. Estos patrones de referencia se pueden usar para diagnóstico, pronóstico, evaluar la eficacia del tratamiento y/o determinar la importancia de la condición patológica de un individuo. Los métodos descritos en la presente memoria también incluyen enviar información respecto a los niveles de expresión de cada gen expresado co-regulado identificado en. una muestra en un individuo y/o decisión respecto a identificar la enfermedad tratable mediante los moduladores o inhibidores descritos en la presente memoria, entre uno o más ordenadores, por ejemplo con el uso de internet. Enfermedades Diversas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, tipos de cáncer incluyendo cáncer adrenal cortical, cáncer anal, anemia aplásica, cáncer de las vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer óseo, metástasis ósea, tumores de cerebro del SNC del adulto, tumores de cerebro del SNC de niños, cáncer de mama, enfermedad de Castleman, cáncer cervical, linfomas no Hodgkin infantiles, cáncer de colon y recto, cáncer endometrial, cáncer de esófago, familia de tumores de Ewing, cáncer ocular, cáncer de vesícula, tumores carcinoides gastrointestinales, tumores estromales gastrointestinales, enfermedad trofoblástica gestacional, enfermedad de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñon, cáncer laríngeo e hipolaríngeo, leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia infantil, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, cáncer hepático, cáncer de pulmón, tumores carcinoides de pulmón, linfomas no Hodgkin, cáncer de mama masculino, mesotelioma maligno, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico, cáncer de la cavidad nasal y paranasal, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, cáncer de la cavidad oral y cáncer orofaríngeo, osteosarcoma, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de pene, tumor pituitario, cáncer de próstata, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de la glándula salival, sarcoma (cáncer de tejido blando de adulto), cáncer de piel melanoma, cáncer de piel no melanoma, cáncer de estómago, cáncer de testículo, cáncer de timo, cáncer de tiroide, sarcoma uterino, cáncer vaginal, cáncer vulvar, macroglobulinemia de Waldenstrom, leucemia linfocítica crónica e hiperplasia linfoide reactiva. Las enfermedades incluyen angiogénesis en tumores malignos, inflamación, enfermedades cardiovasculares, enfermedades degenerativas, enfermedades del SNC, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades víricas, incluyendo VIH. Los compuestos descritos en la presente memoria también son útiles en la modulación de la respuesta celular a los patógenos. También se proporcionan en la presente memoria métodos para tratar otras enfermedades, tales como, enfermedades víricas. Algunas de las enfermedades víricas son, pero no se limitan a, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus del herpes simple tipo 1 y 2 y citomegalovirus (CMV), una co-infección peligrosa de VIH. Algunos ejemplos de las enfermedades se explican en la presente memoria, pero sin limitar el alcance de las presentes realizaciones, puede haber otras enfermedades conocidas en la técnica y están dentro del alcance de las presentes realizaciones.
Ejemplos de tumores malignos Ejemplos de tumores malignos incluyen, pero no se limitan a, linfomas, carcinomas y tumores dependientes de las hormonas (por ej., cáncer de mama, próstata u ovario). Las afecciones o tumores malignos de proliferación celular anormal que se pueden tratar en adultos o niños incluyen tumores/tumores malignos de fase sólida, tumores localmente avanzados, sarcomas de tejido blando humano, cáncer metastásico, incluyendo metástasis linfática, tumores malignos de células sanguíneas incluyendo mieloma múltiple, leucemias aguda y crónica y linfomas, tumores malignos de cabeza y cuello incluyendo cáncer de la boca, cáncer de laringe y cáncer de tiroides,' tumores malignos de pulmón incluyendo carcinoma microcítico y tumores malignos no microcítico, tumores malignos de mama incluyendo carcinoma microcítico y carcinoma ductal, tumores malignos gastrointestinales incluyendo cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer colorectál y pólipos asociados a neoplasia colorectal, tumores malignos pancreáticos, cáncer hepático, tumores malignos urológicos incluyendo cáncer de vejiga y cáncer de próstata, tumores malignos del sistema reproductor femenino incluyendo carcinoma de ovario, tumores malignos uterinos (incluyendo endometriales) y tumor sólido en el folículo ovárico, tumores malignos de riñon incluyendo carcinoma de células renales, tumores malignos de cerebro incluyendo tumores de cerebro intrínsecos, neuroblastoma, tumores de cerebro astrocíticos, gliomas, invasión de células de tumores metastásicos en el sistema nervioso central, tumores malignos óseos incluyendo osteomas, tumores malignos de piel incluyendo melanoma maligno, progresión de tumores de queratinocitos de piel humana, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, hemangiopericitoma y sarcoma de Karposi. En algunas realizaciones, el cáncer incluye adenocarcinoma de colon, adenocarcinoma de esófago, carcinoma hepatocelular de hígado, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma de páncreas, tumor de células : de los islotes, adenocarcinoma de recto, tumor estromal gastrointestinal, adenocarcinoma de estómago, carcinoma cortical adrenal, carcinoma folicular, carcinoma papilar, cáncer de mama, carcinoma ductal, carcinoma lobular, carcinoma intraductal, carcinoma mucinoso, tumor phyllodes, adenocarcinoma ovárico, adenocarcinoma del endometrio, tumor de células granulosas, cistadenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma de cérvix, carcinoma de células escamosas de la vulva, carcinoma celular basal, adenocarcinoma de próstata, tumor de células gigantes del hueso, osteosarcoma óseo, carcinoma de laringe, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de riñon, carcinoma de la vejiga urinaria y tumor de Wilm. En otras realizaciones más, el cáncer incluye tumor mülleriano mixto de endometrio, carcinoma infiltrado de tipo ductal y lobular mixto, tumor de Wilm, tumor mülleriano mixto de ovario, cistadenocarcinoma seroso, adenocarcinoma de ovario (de tipo papilar seroso), adenocarcinoma de ovario (de tipo endometrioide), carcinoma de mama lobular infiltrado metastásico, seminoma de testículo, hiperplasia nodular benigna de la próstata, carcinoma de células escamosas de pulmón, carcinoma macrocítico de pulmón, adenocarcinoma de pulmón, adenocarcinoma de endometrio (tipo endometrioide), carcinoma ductal infiltrante, carcinoma basocelular de piel, carcinoma lobular infiltrante de mama, enfermedad fibrocística, fibroadenoma, glioma, leucemia mieloide crónica, carcinoma hepatocelular hepático, carcinoma mucinoso, Schwannoma, carcinoma de células transicionales de riñon, tiroiditis de Hashimoto, carcinoma de mama ductal infiltrante metastásico, adenocarcinoma de esófago, timoma, tumor phyllodes, adenocarcinoma de recto, , osteosarcoma, adenocarcinoma de colon, carcinoma papilar de la glándula tiroidea, leiomioma y adenocarcinoma de estómago.
Carcinoma Ductal Infiltrante de Mama Se ha demostrado previamente que la expresión de PARP1 en carcinoma ductal infiltrante (IDC, por sus siglas en inglés) de mama es elevada comparado con normales. Véase el Ejemplo 2 y la Figura 5 en la presente memoria y la Solicitud de patente de EE.UU. N° 1 1/818.210. Por ejemplo, en más de dos tercios de los casos IDC, la expresión de PARP1 estuvo por encima del límite de confianza superior del 95% de la población de muestras, normal, pareja, no enferma de control ("sobreexpresión). El receptor, de estrógenos (RE) -negativo y los subgrupos de Her2-neu-negativo de IDC presentaron una frecuencia de sobre-expresión de PARP1 de aproximadamente el 90% de los tumores. Además, los individuos con cáncer de mama también representan niveles elevados de genes co- regulados, incluyendo receptor IGF1 , IGF-1 y EGFR. Otros genes expresados co-regulados que están regulados de manera ascendente al menos dos veces comparado con controles incluyen CEACAM6, CTSD, DHTKD1 , DNAJC1 , FADS2, GLUL, HSPB1 , HMGB3, G1 P2, IFI27, KPNA2, MMP9, MCM4, MALAT1 , MUC1 , MX1 , NAT1 , NUCKS, NUSAP1 , OLR1 , PSENEN, RAB31 , SPP1 , SORD, SQLE, TSPAN13, TSTA3, TPD52 y UBE2S. ! Así, en un aspecto, los pacientes de cáncer de mama IDC son tratados: con una combinación de moduladores de la PARP y moduladores de otros genes co-regulados, incluyendo receptor IFG1 , IGF-1 , EGFR, CEACAM6, CTSD, DHTKD1 , DNAJC1 , FADS2, GLUL, HSPB1 , HMGB3, G1 P2, IFI27, KPNA2, MMP9, MCM4, MALAT1 , MUC1 , MX1 , NAT1 , NUCKS, NUSAP1 , OLR1 , PSENEN, RAB31 , SPP1 , SORD, SQLE, TSPAN13, TSTA3, TPD52 y UBE2S. El tratamiento asociado incluye al' menos un inhibidor de la PARP. Además, el tratamiento asociado incluye al menos un modulador de un gen co-regulado. En una realización, se evalúa la expresión de PARP y ER y/o receptor de progesterona (RP) y/o estatus de Her2-neu, previamente a la administración de un tratamiento asociado de inhibidor de la PARP y moduladores de genes co-regulados. En una realización, el tratamiento asociado se usa para tratar subgrupos de IDC receptor de estrógenos -negativo y Her2-neu-negativo. En otra realización, el tratamiento asociado se usa para tratar tumores malignos que no califican tratamientos anti-hormonas (por ejemplo, anti-estrógenos o anti-progesterona) o anti-Her2-neu. En otra realización más, el tratamiento asociado se usa para tratar tumores malignos de mama triple negativo, tales como carcinomas ductales infiltrantes triple negativo.
Carcinoma Lobular Infiltrante de Mama Los individuos con carcinoma lobular infiltrante de mama representan niveles elevados de expresión de PARP y genes expresados co-regulados incluyendo genes de la ruta del receptor IGF1 , incluyendo IGF1 , IGF2 y EGFR. Otros genes expresados co-regulados que están regulados de manera ascendente al menos dos veces comparado con controles incluyen BGN, BASP1 , CAP2, DDX39, KHSRP, LASS2, MLPH, NUSAP1 , OLR1 , GART, PYGB, PPP2R4, RAB31 , SEMA3F, SFI1 , SH3GLB2, SORD, TRPS1 , B4GALT2 y oncogen vav3. Así, en un aspecto, los pacientes de cáncer de mama lobular infiltrante son tratados con una asociación de moduladores PARP y moduladores de otros genes co-regulados, incluyendo receptor IFG1 , IGF1 , IGF2, EGFR, BGN, BASP1 , CAP2, DDX39, KHSRP, LASS2, MLPH, NUSAP1 , OLR1 , GART, PYGB, PPP2R4, RAB31 , SEMA3F, SFI1 , SH3GLB2, SORD, TRPS1 , B4GALT2 y oncogen vav3. El tratamiento asociado incluye al menos un inhibidor de la PARP. Además, el tratamiento asociado incluye al menos un modulador de un gen co-regulado.
Tumores Malignos Triple Negativo En una realización, los tumores malignos triple negativo son tratados con tratamiento asociado de moduladores PARP y moduladores de genes co-regulados. El nivel de PARP y otros genes co-regulados identificados son evaluados en el cáncer triple negativo y si se observa una sobreexpresión de los genes co-regulados identificados, el cáncer se trata con una asociación de inhibidor de la PARP y al menos un modulador de genes expresados co-regulados. Cáncer de mama "triple negativo", significa que los tumores carecen de receptores para las hormonas estrógenos (RE-negativo) y progesterona (RP-negativo) y para la proteína HER2. Esto los hace resistentes a diversos fármacos potentes en la lucha contra el cáncer como tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa y Herceptina. La cirugía y la quimioterapia son opciones de tratamiento estándar para la mayoría de las formas de cáncer triple negativo. En una realización, el patrón de cuidado para tumores malignos triple negativo se combina con el tratamiento asociado de moduladores PARP y moduladores de genes co-regulados para tratar estos tumores malignos.
Adenocarcinoma de Ovario Los individuos con adenocarcinoma de ovario representan niveles elevados de expresión de PARP y genes co-regulados de la ruta del receptor IGF1, tales como IGF1, IGF2 y EGFR. Otros genes co-regulados que están regulados de manera ascendente al menos dos veces comparado con controles incluyen ACLSL1, ACSL3, AK3L1, ARFGEF1, ADM, AOF1, ALOX5, ATP5G3, ATP5J2, ATP2A2, ATP 11 A, ATP6V0B, AKIIP, BCL2L1, BACE2, NSE2, CELSR2, CHST6, CPD, CPT1B, CTSB, CD44, CD47, CD58, CD74, CD9, CDS1, CXCR4, CKLFSF4, CKLFSF6, CSPG2, CRR9, MYCBP, CNDP2, CXADR, CTPS, CXXC5, DDX39, DDAH1, DDR1, DNAJB11, DNAJC10, DNAJD1, DUSP24, DUSP6, ENPP4, ETNK1, ETV6, F11R, FABP5, GPR56, GSPT1, GCNT1, GPI, GCL , GFPT1, GPX1, HSPA4, HDGF, IDE, IRAK1, IDH2, ICMT, LDHA, LAP3, LTB4DH, MIF, MAD2L1, MGAT4B, MMP9, MCM4, MTHFD2, METTL2, MAPK13, MAP2K3, MAP2K6, MUC1, NQO1, NDFIP2, NET1, NEK6, PANK1, PON2, PCTK1, PDAP1, PPIF, PFKP, PGM2L1, PGD, PGK1, PLA2G4A, PLCB1, PSAT1 , PKP4, P4HB, PTGS1, PSMD14, PSMB3, PPP1CA, PDXK, PP, PKM2, RAB10, RAB11FIP1, RAB3IP, RACGAP1, RANBP1, RAN, RGS19IP1, RDH10, SRPK1, SORD, SAT, SGPL1, SGPP2, ST6GAL1, SRD5A2L, SDC4, STX18, TSPAN13, TYMS, TPI1, TNFAIP2, YWHAB, YWHAZ, UBE2S, B3GNT1, GALNT4, GALNT7, VEGF, VAV3, ERBB3, VDAC1 o LYN.
Así, en un aspecto, los pacientes de cáncer de adenocarcinoma de ovario son tratados con una asociación de moduladores PARP y moduladores de otros genes co-regulados, incluyendo receptor IFG1, IGF1, IGF2, EGFR, ACLSL1, ACSL3, AK3L1, ARFGEF1, ADM, AOF1, ALOX5, ATP5G3, ATP5J2, ATP2A2, ATP11A, ATP6V0B, AKIIP, BCL2L1, BACE2, NSE2, CELSR2, CHST6, CPD, CPT1B, CTSB, CD44, CD47, CD58, CD74, CD9, CDS1, CXCR4, CKLFSF4, CKLFSF6, CSPG2, CRR9, MYCBP, CNDP2, CXADR, CTPS, CXXC5, DDX39, DDAH1, DDR1, DNAJB11, DNAJC10, DNAJD1, DUSP24, DUSP6, ENPP4, ETNK1, ETV6, F11R, FABP5, GPR56, GSPT1, GCNT1, GPI, GCLM, GFPT1, GPX1, HSPA4, HDGF, IDE, IRAK1, IDH2, ICMT, LDHA, LAP3, LTB4DH, MIF, MAD2L1, MGAT4B, MMP9, MCM4, MTHFD2, METTL2, MAPK13, MAP2K3, MAP2K6, MUC1, NQO1, NDFIP2, NET1, NEK6, PANK1, PON2, PCTK1, PDAP1, PPIF, PFKP, PGM2L1, PGD, PGK1, PLA2G4A, PLCB1, PSAT1, PKP4, P4HB, PTGS1, PSMD14, PSMB3, PPP1CA, PDXK, PP, PKM2, RAB10, RAB11FIP1, RAB3IP, RACGAP1, RANBP1, RAN, RGS19IP1, RDH10, SRPK1, SORD, SAT, SGPL1, SGPP2, ST6GAL1, SRD5A2L, SDC4, STX18, TSPAN13, TYMS, TPI1, TNFAIP2, YWHAB, YWHAZ, UBE2S, B3GNT1, GALNT4, GALNT7, VEGF, VAV3, ERBB3, VDAC1 o LYN. El tratamiento asociado incluye al menos un inhibidor de la PARP. Además, el tratamiento asociado incluye al menos un modulador de un gen co-regulado.
Tumor Mulleriano Mixto de Endometrio Los pacientes con tumor mulleriano mixto de endometrio representan niveles elevados de expresión de PARP y genes co-regulados que son regulados de manera ascendente al menos dos veces comparado con controles, incluyendo ATF5, ADRM1, ALDH18A1 AKR1B1, BACH, CKS1B CSH2, CRR9 CXXC5, DNAJA1, EN01, EME1, FBXO45, FTL, FTLL1, GGH, GPI, GMPS, ILF2, MAD2L1, MCM4, MAGED1, MAP4K4, MSH2, MARCKS, NRAS, NNT, NY-REN-41, PNK1, PRCC, PCTK1, PGD, PGK1, PLD3, PLOD1, PSMD3, PSMD4, PSMD8, PSMA7, PPP3CA, PDXK, RACGAP1, RAN, RFC4, RHOBTB3, RNASEH2A, ROB01, SRM, SART2, SCAP2, TYMS, TRIP13, UBAP2L, UBE2V1, UBE2S, GALNT2 O VDAC1. Así, en otro aspecto más, los pacientes con tumor mulleriano mixto de endometrio son tratados con una asociación de moduladores PARP y moduladores de otros genes co-regulados, incluyendo ATF5, ADRM1, ALDH18A1 AKR1B1, BACH, CKS1B, CSH2, CRR9 CXXC5, DNAJA1, EN01, EME1, FBX045, FTL, FTLL1, GGH, GPI, GMPS, ILF2, MAD2L1, MCM4, MAGED1, MAP4K4, MSH2, MARCKS, NRAS, NNT, NY-REN-41, PNK1, PRCC, PCTK1, PGD, PGK1, PLD3, PLOD1, PSMD3, PSMD4, PSMD8, PSMA7, PPP3CA, PDXK, RACGAP1, RAN, RFC4, RHOBTB3, RNASEH2A, ROBO1, SRM, SART2, SCAP2, TYMS, TRIP13, UBAP2L, UBE2V1, UBE2S, GALNT2 OVDAC1.
Seminoma de Testículo Los individuos con seminoma de testículo representan niveles elevados de expresión de PARP y genes co-regulados que son regulados de manera ascendente al menos dos veces comparado con controles, incluyendo ARL5, ALPL, APG5L, RNPEP, ATP1 1 C, ABCD4, CACNB3, CD109, CDC14B, CXXC6 ELOVL6, GRB10, HSPCB, INPP5F, KLF4, MOBKL1A, MSH2, PLOD1 , PTPN12, ST6GALNAC2, SDC2, TIAM1 , TSPAN13 o ERBB3. Así, en otro aspecto más, los pacientes de seminoma de testículo son tratados con una asociación de moduladores PARP y moduladores de otros genes co-regulados, incluyendo ARL5, ALPL, APG5L, RNPEP, ATP11 C, ABCD4, CACNB3, CD109, CDC14B, CXXC6, ELOVL6, GRB10, HSPCB, INPP5F, KLF4, MOBKL1A, MSH2, PLOD1 , PTPN12, ST6GALNAC2, SDC2, TIAM1 , TSPAN13 o ERBB3.
Carcinoma de Células Escamosas de Pulmón Los individuos con carcinoma de células escamosas de pulmón representan niveles elevados de expresión de PARP y genes co-regulados que son regulados de manera ascendente al menos dos veces comparado con controles, incluyendo PTS, AK3L2, AKR1 C1 , AKR1 C2, AKR1 C3, ATP2A2, ABCC1 , ABCC5 CSNK2A1 , CKS1 B, CDW92, CMKOR1 , CSPG2, CDK4, DVL3, DUSP24, ELOVL6, GGH, GPI, GCLC, GSR, GMPS, HSPB1 , HSPD1 , HPRT1 , HIG2, IGFBP3, IDH2, MIF, ME1 , MMP9, MCM4, MAP3K13, NQ01 , ODC1 , PPIF, PFKP, PGD, PAICS, PSAT1 , PNPT1 , PLOD2, PCNA, PSMD2, PRKDC, PTK9, PDK1, PKM2, RAB10, RACGAP1, RAN, RAP2B, RFC4, AHCY, SPP1, SERPINE2, SORD, SMS, SRD5A1, SULF2, TXN, TXNRD1, TXNL5, TYMS, TBL1XR1, TPI1, UBE2S. Así, en otro aspecto más, los pacientes de carcinoma de células escamosas de pulmón son tratados con una asociación de moduladores PARP y moduladores de otros genes co-regulados, incluyendo PTS, AK3L2, AKR1C1, AKR1C2, AKR1C3, ATP2A2, ABCC1, ABCC5 CSNK2A1, CKS1B, CDW92, CMKOR1, CSPG2, CDK4, DVL3, DUSP24, ELOVL6, GGH, GPI, GCLC, GSR, GMPS, HSPB1, HSPD1, HPRT1, HIG2, IGFBP3, IDH2, MIF, ME1, MMP9, MCM4, MAP3K13, NQO1, ODC1, PPIF, PFKP, PGD, PAICS, PSAT1, PNPT1, PLOD2, PCNA, PSMD2, PRKDC, PTK9, PDK1, PKM2, RAB10, RACGAP1, RAN, RAP2B, RFC4, AHCY, SPP1, SERPINE2, SORD, SMS, SRD5A1, SULF2, TXN, TXNRD1, TXNL5, TYMS, TBL1XR1, TPI1, UBE2S.
Adenocarcinoma de Pulmón Los individuos con adenocarcinoma de pulmón representan niveles elevados de expresión de PARP y genes co-regulados que son regulados de manera ascendente al menos dos veces comparado con controles, incluyendo ALDH18A1, AKR1C1, AKR1C2, AKR1C3, ATP2A2, ATP1B1, CPE, CD24, CKS1B, FA2H, GCLC, GFPT1, IGFBP3, IDH2, KMO, LGR4, MIF, MCM4, MTHFD2, NQ01, ODC1, PFKP, PLA2G4A, PAICS, PSAT1, PLOD2, PDIA4, PDIA6, PDK1, SRD5A2L, SRD5A1, TYMS, UBE2S, UGDH, GALNT7 o UNC5CL. Así, en otro aspecto más, los pacientes de adenocarcinoma de pulmón son tratados con una asociación de moduladores PARP y moduladores de otros genes co-regulados, incluyendo ALDH18A1, AKR1C1, AKR1C2, AKR1C3, ATP2A2, ATP1B1, CPE, CD24, CKS1B, FA2H, GCLC, GFPT1, IGFBP3, IDH2, KMO, LGR4, MIF, MCM4, MTHFD2, NQ01, ODC1, PFKP, PLA2G4A, PAICS, PSAT1, PLOD2, PDIA4, PDIA6, PDK1, SRD5A2L, SRD5A1, TYMS, UBE2S, UGDH, GALNT7 o UNC5CL Carcinoma Macrocítico de Pulmón Los individuos con carcinoma macrocítico de pulmón representan niveles elevados de expresión de PARP y genes co-regulados que son regulados de manera ascendente al menos dos veces comparado con controles, incluyendo PTS, ATF7IP, AK3L1, AK3L2, ALDH18A1, ATP2A2, DNAJC9, GPR89, HSPD1, HYOU1, LDHA, MIF, MMP9, MBTPS2, MALAT1 , MTHFD2, NRAS, PCTK1, PPIF, PFKP, PAICS, PLOD2, PSMB4, PDK1, PKM2, RACGAP1, RANBP1, RAN, RFC5, SRPK1, SRD5A1, TPI1 o UBE2S. Así, en otro aspecto más, los pacientes de carcinoma macrocítico de pulmón son tratados con una asociación de moduladores PARP y moduladores de otros genes co-regulados, incluyendo PTS, ATF7IP, AK3L1, AK3L2, ALDH18A1, ATP2A2, DNAJC9, GPR89, HSPD1, HYOU1, LDHA, MIF, MMP9, MBTPS2, MALAT1 , MTHFD2, NRAS, PCTK1, PPIF, PFKP, PAICS, PLOD2, PSMB4, PDK1, PKM2, RACGAP1, RANBP1, RAN, RFC5, SRPK1, SRD5A1, TPI1 o UBE2S.
Linfomas No Hodgkin de Nodulos Linfáticos Los individuos con Linfomas No Hodgkin de nodulos linfáticos representan niveles elevados de expresión de PARP y genes co-regulados que son regulados de manera ascendente al menos dos veces comparado con controles, incluyendo ANP32E, BCAT1 , CD83, CGI-90, CSK, ARPP- 9, DDX21, DCK, DHFR, DAAM1, DUSP10, GRHPR, GGA2, GCHFR, HSPA4, HS2ST1, HDAC1, HPRT1, KPNA2, MAD2L1, MCM4, MOBK1B, MSH2, NUSAP1, ODC1, PFTK1, PLCG2, PRPSAP2, PMS2L3, PCNA, PTPN18, RACGAP1, RNGTT, SNRPD1, SMS, SGPP1, SCD4, SWAP70, SS 8, TA-KRP, TYMS, TMPO, TFRC, TNFSF9, UBE2S o LYN. Así, en otro aspecto más, los pacientes con Linfomas No Hodgkin de nodulos linfáticos son tratados con una asociación de moduladores PARP y moduladores de otros genes co-regulados, incluyendo ANP32E, BCAT1 , CD83, CGI-90, CSK, ARPP-19, DDX21, DCK, DHFR, DAAM1, DUSP10, GRHPR, GGA2, GCHFR, HSPA4, HS2ST1, HDAC1, HPRT1, KPNA2, MAD2L1, MCM4, MOBK1B, MSH2, NUSAP1, ODC1, PFTK1/PLCG2, PRPSAP2, PMS2L3, PCNA, PTPN18, RACGAP1, RNGTT, SNRPD1, SMS, SGPP1, SCD4, SWAP70, SS18, TA-KRP, TYMS, TMPO, TFRC, TNFSF9, UBE2S o LYN.
Linfoma No Hodgkin de Nodulos Linfáticos Difuso de Tipo Macrocítico B; Los individuos con Linfomas No Hodgkin de nodulos linfáticos difuso de tipo macrocítico B representan niveles elevados de expresión de PARP y genes expresados co-regulados que son regulados de manera ascendente al menos dos veces cuando se compara con controles, incluyendo BPNT1, ATIC, ATF5, ACADM, ACY1L2, BCL6, BAG2, BCAT1 , CFLAR, CD83, CKS1B, CDC5L, CPSF3, CPSF5, CPSF6, C1QBP, PCIA1, CSK, ARPP-19, CDK4, DHFR, DLAT, DNAJD1, DUSP10, EN01, GSPT1, GMNN, GPI, GRHPR, GTPBP4, GCHFR, HSPH1, HSPE1, HSPD1, HSPA4, HSPCA, HSPCB, HS2ST1, HDAC1, HRMT1L2, HPRT1, HIG2, INSIG1, LDHA, MAD2L1, MADP-1, MAK3, MDH1, MDH2, ME2, MCTS1, MKNK2, MCM4, METAP2, MTHFD2, MOBK1B, MSH2, NEK6, NME1, NUSAP1, NY-REN-41, ODC1, PFKP, PGK1, PLCG2, PRPSAP2, PAICS, PAFAH1B1, PCNA, PSMA2, PKIG, PRKD3, PRKDC, PTPN18, PKM2, RACGAP1, RAN, RRAS2, RFC3, RFC4, RBBP7, RBBP8, AHCY, SSBP1, SMC4L1, SMS, SGPP1, SCAP2, SWAP70, SMARCC1, SS18, TXNL2, TYMS, TOX, TRIP13, TBL1XR1, TFRC, TKT, TPI1, TNFSF9, YWHAE, UCHL5, USP28, UBE2A, UBE2D2, UBE2G1, UBE2S, UTP14A, TALA, LYN. Así, otro aspecto, los pacientes de Linfoma No Hodgkin de nodulos linfáticos difuso de tipo macrocítico B son tratados con una asociación de moduladores PARP y moduladores de otros genes co-regulados, incluyendo BPNT1, ATIC, ATF5, ACADM, ACY1L2, BCL6, BAG2, BCAT1, CFLAR, CD83, CKS1B, CDC5L, CPSF3, CPSF5, CPSF6, C1QBP, PCIA1, CSK, ARPP-19, CDK4, DHFR, DLAT, DNAJD1, DUSP10, EN01, GSPT1, G NN, GPI, GRHPR, GTPBP4, GCHFR, HSPH1, HSPE1, HSPD1, HSPA4, HSPCA, HSPCB, HS2ST1, HDAC1, HRMT1L2, HPRT1, HIG2, INSIG1, LDHA, MAD2L1, MADP-1, MAK3, MDH1, MDH2, ME2, MCTS1, MKNK2, MCM4, METAP2, MTHFD2, MOBK1B, MSH2, NEK6, NME1, NUSAP1, NY-REN-41, ODC1, PFKP, PGK1, PLCG2, PRPSAP2, PAICS, PAFAH1B1, PCNA, PSMA2, PKIG, PRKD3, PRKDC, PTPN18, PKM2, RACGAP1, RAN, RRAS2, RFC3, RFC4, RBBP7, RBBP8, AHCY, SSBP1, SMC4L1, SMS, SGPP1, SCAP2, SWAP70, SMARCC1, SS18, TXNL2, TYMS, TOX, TRIP13, TBL1XR1, TFRC, TKT, TPI1, TNFSF9 YWHAE, UCHL5, USP28, UBE2A, UBE2D2, UBE2G1, UBE2S, UTP14A, TALA, LYN.
Carcinoma Hepatocelular Hepático Los individuos con carcinoma hepatocelular hepático representan niveles elevados de expresión de PARP y genes co-regulados que son regulados de manera ascendente al menos dos veces cuando se compara con controles, incluyendo AGPAT5, ACSL3, ALDOA, ASPH, ATP1A1, CPD, FZD6, GBAS, HTATIP2, IRAK1, KMO, LPGAT1, MMP9, MCM4, ODC1, PTGFRN, RACGAP1, ROB01, SPP1, SHC1, TSPAN13, TXNRD1 , TKT o UBE2S. Así, en un aspecto, los pacientes de carcinoma hepatocelular hepático son tratados con una asociación de moduladores PARP y moduladores de otros genes co-regulados, incluyendo AGPAT5, ACSL3, ALDOA, ASPH, ATP1A1 , CPD, FZD6, GBAS, HTATIP2, IRAK1 , KMO, LPGAT1 , MMP9, MCM4, ODC1 , PTGFRN, RACGAP1 , ROBO1 , SPP1 , SHC1 , TSPAN13, TXNRD1 , TKT o UBE2S.
Variante Folicular de Carcinoma Papilar de Glándula Tiroidea Los individuos con variante folicular de carcinoma papilar de glándula tiroidea también representan niveles elevados de expresión de PARP y genes co-regulados que son regulados de manera ascendente al menos dos veces cuando se compara con controles, incluyendo CAMK2D, CTSB, DUSP6/ EPS8, FAS, MGAT4B, WIG1 , PERP, PLD3, RAB14, SSR3, ST3GAL5 o TPP1. Así, en otro aspecto más, los pacientes de variante folicular de carcinoma papilar de glándula tiroidea son tratados con una asociación de moduladores PARP y moduladores de otros genes co-regulados, incluyendo CAMK2D, CTSB, DUSP6, EPS8, FAS, MGAT4B, WIG1 , PERP, PLD3, RAB14, SSR3, ST3GAL5 o TPP1.
Melanoma Maligno de Piel Los individuos con melanoma maligno de piel representan niveles elevados de expresión de PARP y genes co-regulados que son regulados de manera ascendente al menos dos veces cuando se compara con controles, incluyendo EME1 , FBX07, GPR89, GANAB, HSPD1 , HSPA8, HPS5, LDHB, MAD2L1, MLPH, NBS1, NEK6, NME1, NUSAP1, PAICS, PSMA5, RFC3, AHCY, SMC4L1, SAT, TYMS, TKToTRAL Así, en otro aspecto más, los pacientes de melanoma maligno de piel son tratados con una asociación de moduladores PARP y moduladores de otros genes co-regulados, incluyendo EME1, FBX07, GPR89, GANAB, HSPD1,. HSPA8, HPS5, LDHB, MAD2L1, MLPH, NBS1, NEK6, NME1, NUSAP1, PAICS, PSMA5, RFC3, AHCY, SMC4L1, SAT, TYMS, TKToTRAl Carcinoma Basocelular de Piel Los individuos con carcinoma basocelular de piel representan niveles elevados de expresión de PARP y genes co-regulados que son regulados de manera ascendente al menos dos veces cuando se compara con controles, incluyendo ACY1L2, CHSY1, CDC42EP4, CCAR1, CSPG2, CXADR, CXXC6, CDK6, DDIT4, GPR56, HSPCA, HSPCAL3, HS2ST1, IGSF4, KTN1, KMO, MARCKS, NNT, PHCA, PAFAH1B1, FLJ23091, RFC3, RBBP4, SORL1 YWHAE, USP47 o UBE2S. Así, en otro aspecto más, los pacientes con carcinoma basocelular de piel son tratados con una asociación de moduladores PARP y moduladores de otros genes co-regulados, incluyendo ACY1L2, CHSY1, CDC42EP4, CCAR1, CSPG2, CXADR, CXXC6, CDK6, DDIT4, GPR56, HSPCA, HSPCAL3, HS2ST1, IGSF4, KTN1, KMO, MARCKS, NNT, PHCA, PAFAH1B1, FLJ23091, RFC3, RBBP4, SORL1 YWHAE, USP47 o UBE2S. Ejemplos de inflamación Los Ejemplos de inflamación incluyen, pero no se limitan a, afecciones inflamatorias sistémicas y afecciones asociadas localmente con migración y atracción de monocitos, leucocitos y/o neutrófilos. La inflamación puede proceder de infección con organismos patógenos (incluyendo bacterias gram-positivas, bacterias gram-negativas, virus, hongos y parásitos tales como protozoos y helmintos), rechazo en trasplante (incluyendo rechazo de órganos sólidos tales como riñon, hígado, corazón, pulmón o cornea, así como rechazo en trasplantes de médula ósea incluyendo enfermedad del injerto contra el hospedador (EICH)) o de reacciones autoinmunitarias o alérgicas, crónicas o agudas, localizadas. Las enfermedades autoinmunitarias incluyen glomerulonefritis aguda; reumatismo articular o artritis reactiva; glomerulonefritis crónica; enfermedades del intestino inflamado tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y enterocolitis necrotizante; síndromes asociados a transfusiones de granulocitos; dermatosis inflamatorias tales como dermatitis de contacto, dermatitis atópica, soriasis; lupus eritematoso sistémico (LES), tiroiditis autoinmunitaria, esclerosis múltiple y algunas formas de diabetes o cualquier otro estado autoinmunitario en que el ataque por el propio sistema inmunitario del individuo da como resultado destrucción de tejidos patológicos. Las reacciones alérgicas incluyen asma alérgico, bronquitis crónica, hipersensibilidad aguda y retardada. Las condiciones patológicas inflamatorias sistémicas incluyen inflamación asociada a traumatismo, quemaduras, revascularización después de procesos isquémicos (por ejemplo, procesos trombóticos en corazón, cerebro, intestinos o vasculatura periférica, incluyendo infarto agudo de miocardio y apoplejía), septicemia, ARDS (síndrome de distrés respiratorio adulto, por sus siglas en inglés) o síndrome de disfunción orgánica múltiple. El reclutamiento de células inflamatorias también tiene lugar en placas ateroescleróticas. En una realización, se proporciona en la presente memoria un método de tratamiento de la inflamación con moduladores de PARP y moduladores de otros genes co-regulados de la inflamación. La inflamación incluye, pero no se limita a, linfoma no Hodgkin, granulomatosis de Wegener, tiroiditis de Hashimoto, carcinoma hepatocelular, atrofia del timo, pancreatitis crónica, artritis reumatoide, hiperplasia linfoide reactiva, artrosis, colitis ulcerosa, carcinoma papilar, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colecistitis aguda, colecistitis crónica, cirrosis, sialadenitis crónica, peritonitis, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, Gastritis crónica, adenomiosis, endometriosis, cervicitis aguda, cervicitis crónica, hiperplasia linfoide, esclerosis múltiple, hipertrofia secundaria a púrpura trombocitopénica idiopática, nefropatía primaria por IgA, lupus eritematoso sistémico, soriasis, enfisema pulmonar, pielonefritis crónica y cistitis crónica.
Ejemplos de trastornos endocrino y neuroendocrino Los ejemplos de trastornos endocrinos incluyen trastornos adrenales, de mama, gónadas, páncreas, paratiroideos, de la pituitaria, de tiroides, dwarfism etc. Los trastornos adrenales incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Addison, hirutismo, cáncer, neoplasia endocrina múltiple, hiperplasia adrenal congénita y feocromocitoma. Los trastornos de mama incluyen, pero no se limitan a, cáncer de mama, enfermedad fibrocística de la mama y ginecomastia. Los trastornos de las gónadas incluyen, pero no se limitan a, hiperplasia adrenal congénita, síndrome del ovario policistico y síndrome de Turner. Los trastornos de páncreas incluyen, pero no se limitan a, diabetes (tipo I y tipo II), hipoglucemia y resistencia a la insulina. Los trastornos paratiroideos incluyen, pero no se limitan a, hiperparatiroidismo e hipoparatiroidismo. Los trastornos de la pituitaria incluyen, pero no se limitan a, acromegalia, síndrome de Cushing, diabetes insípida, síndrome de la silla turca vacía, hipopituitarismo y prolactinoma. Los trastornos de tiroides incluyen, pero no se limitan a, cáncer, bocio, hipertiroidismo, hipotiroidismo, nodulos, tiroiditis y síndrome de Wilson. Los ejemplos de trastornos neuroendocrinos incluyen, pero no se limitan a, depresión y trastornos de ansiedad relacionados con un desequilibrio hormonal, epilepsia catamenial, menopausia, jaqueca menstrual, trastornos endocrinos reproductores, trastornos gastrointestinales tales como, tumores endocrinos del intestino incluyendo carcinoide, gastrinoma y somatostatinoma, achalasia y enfermedad de Hirschsprung. En algunas realizaciones, los trastornos endocrino y neuroendocrino incluyen hiperplasia nodular, tiroiditis de Hashimoto, tumor de células de los islotes y carcinoma papilar. Los trastornos endocrino y neuroendocrino en niños incluyen afecciones endocrinológicas de trastorno del crecimiento y diabetes insípida. Se puede observar retraso de crecimiento con posición ectópica congénita o aplasia/nipoplasia de la glándula pituitaria, como en holoprosencefalia, displasia septo-óptica y encefalocele basal. Pueden estar presentes afecciones adquiridas, tales como craniofaringioma, glioma óptico/hipotalámico con talla baja clínica y síndrome diencefálico. Se puede ver pubertad precoz y exceso de crecimiento en las siguientes afecciones: quiste aracnoideo, hidrocéfalo, hamartoma hipotalámico y germinoma. La hipersecreción de hormona del crecimiento y hormona adrenocorticotrópica por un adenoma en la pituitaria puede dar como resultado talla alta patológica y obesidad truncal en niños. La diabetes insípida puede producirse de manera secundaria a procesos infiltrantes tales como células de Langerhans de histiocitosis, tuberculosis, germinoma, lesión postraumática/quirúrgica del tallo pituitario y encefalopatía hipóxica isquémica. En una realización, se proporciona en la presente memoria un método de tratamiento de trastornos endocrino y neuroendocrino con moduladores de PARP y moduladores de otros genes co-regulados de trastornos endocrino y neuroendocrino.
Ejemplos de trastornos nutricionales y metabólicos Los ejemplos de trastornos nutricionales y metabólicos incluyen, pero no se limitan a, aspartilglusomarinuria, deficiencia de biotinidasa, síndrome de glucoproteínas deficientes en carbohidratos (CDGS, por sus siglas en inglés), síndrome de Crigler-Najjar, cistinosis, diabetes insípida, fabry, trastornos del metabolismo de los ácidos grasos, galactosemia, gaucher, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), aciduria glutárica, hurler, hurler-scheie, hunter, hipofosfatemia, célula I, krabbe, acidosis láctica, deficiencia de la 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD, por sus siglas en inglés), enfermedades por almacenamiento lisosomal, manosidosis, orina con olor de jarabe de arce, maroteaux-lamy, leucodistrofia metacromática, mitocondrial, morquio, mucopolisacaridosis, neuro-metabólico, niemann-pick, acidemias orgánicas, purina, fenilcetonuria (PKU, por sus siglas en inglés), pompe, pseudo-hurler, deficiencia de piruvato deshidrogenasa, sandhoff, sanfilippo, scheie, sly, tay-sachs, trimetilaminuria (síndrome de olor a pescado), afecciones por el ciclo de la urea, raquitismo por deficiencia de vitamina D, enfermedad metabólica del músculo, trastornos metabólicos heredados, desequilibrio ácido-base, acidosis, alcalosis, alcaptonuria, alfa-manosidosis, amiloidosis, anemia, deficiencia de hierro, deficiencia de ácido ascórbico, avitaminosis, beriberi, deficiencia de biotinidasa, síndrome de glucoproteínas deficientes, trastornos de carnitina, cistinosis, cistinuria, enfermedad de fabry, trastornos de oxidación de los ácidos grasos, fucosidosis, galactosemias, enfermedad de gaucher, enfermedad de Gilbert, deficiencia de glucosefosfato deshidrogenasa, acidemia glutárica, enfermedad de almacenamiento de glucógeno, enfermedad de hartnup, hemocromatosis, hemosiderosis, degeneración hepatolenticular, histidinemia, homocistinuria, hiperbilirubinemia, hipercalcemia, hiperinsulinismo, hipercalemia, hiperlipidemia, hiperoxaluria, hipervitaminosis A, hipocalcemia, hipoglucemia, hipocalemia, hiponatremia, hipofosfotasia, resistencia a la insulina, deficiencia de yodo, sobrecarga de hierro, ictericia, idiopática crónica, enfermedad de leigh, síndrome de Lesch-Nyhan, trastornos del metabolismo de la leucina, enfermedades por almacenamiento lisosomal, deficiencia de magnesio, enfermedad de la orina con olor de jarabe de arce, síndrome de MELAS, síndrome del pelo ensortijado de menkes, síndrome metabólico X, mucolipidosis, mucopolisacabridosis, enfermedad de Niemann-Pick, obesidad, enfermedad por deficiencia de ornitina carbamoiltransferasa, osteomalacia, pelagra, trastornos peroxisomales, porfiria, eritropoyético, porfirias, progeria, enfermedad pseudo-gaucher, enfermedad de refsum, síndrome de Reye, raquitismo, enfermedad de sandhoff, enfermedad de tangier, enfermedad de Tay-sachs, deficiencia de tetrahidrobiopterina, trimetilaminuria (síndrome de olor a pescado), tirosinemias, trastornos del ciclo de la urea, desequilibrio agua-electrolito, encefalopatía de Wernicke, deficiencia de vitamina A, deficiencia de vitamina B12, deficiencia de vitamina B, enfermedad de wolman y síndrome de zellweger. En una realización, se proporciona en la presente memoria un método de tratamiento de trastornos nutricionales o metabólicos con moduladores de PARP y moduladores de otros genes co-regulados de trastornos nutricionales o metabólicos. En algunas realizaciones, las enfermedades metabólicas incluyen diabetes y obesidad.
Ejemplos del sistema hematolinfoide Un sistema hematolinfoide incluye enfermedades hémicas y linfáticas. Un "trastorno hematológico" incluye una enfermedad, trastorno o afección que afecta a una célula o tejido hematopoyético. Los trastornos hematológicos incluyen enfermedades, trastornos, o afecciones asociadas a un contenido o función hematológica anormal. Los ejemplos de trastornos hematológicos incluyen trastornos que proceden de tratamientos de irradiación de la médula ósea o de quimioterapia para el cáncer, trastornos tales como anemia perniciosa, anemia hemorrágica, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia drepanocítica, anemia sideroblástica, anemia asociada a infecciones crónicas, tales como paludismo, tripanosomiasis, VIH, virus de la hepatitis u otros virus, anemias mieloftísicas causadas por deficiencias de la médula, insuficiencia renal resultante de anemia, anemia, policetemia, mononucleosis infecciosa (MI), leucemia no linfocítica aguda (ANLL, por sus siglas en inglés), Leucemia Mieloide aguda (AML, por sus siglas en inglés), leucemia promielocítica aguda (APL, por sus siglas en inglés), leucemia mielomonocítica aguda (AMMoL, por sus siglas en inglés), policetemia vera, linfoma, leucemia linfocítica aguda (ALL, por sus siglas en inglés), leucemia linfocítica crónica, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, retinoblastoma, hemofilia, trastornos asociados a un riesgo incrementado de trombosis, herpes, talesemia, trastornos medidados por anticuerpos tales como reacciones de transfusión y eritroblastosis, traumatismo mecánico para los glóbulos rojos tales como anemias hemolíticas micro-angiopáticas, púrpura trombocitopénica trombótica y coagulación intravascular diseminada, infecciones por parásitos tales como plasmodio, lesiones químicas, por ej., de envenenamiento con plomo e hiperesplenismo. Las enfermedades linfáticas incluyen, pero no se limitan a, linfadenitis, linfagiectasis, linfangitis, linfoedema, linfocelo, trastornos linfoproliferativos, síndrome del nodulo linfático mucocutáneo, reticuloendoteliosis, enfermedades esplénicas, hiperplasia del timo, neoplasias del timo, tuberculosis, nodulo linfático, pseudolinfoma y anormalidades linfáticas. En una realización, se proporciona en la presente memoria un método de tratamiento de un trastorno hematológico con moduladores de PARP y moduladores de otros genes co-regulados de trastornos hematológicos. Los trastornos del sistema hematolinfoide incluyen, pero no se limitan a, linfoma no de Hodgkin, leucemia linfocítica crónica e hiperplasia linfoide reactiva.
Ejemplos de enfermedades del SNC Los ejemplos de enfermedades del SNC incluyen, pero no se limitan a, enfermedades neurodegenerativas, consumo de drogas tales como, abuso de cocaína, esclerosis múltiple, esquizofrenia, encefalomielitis diseminada aguda, mielitis transversa, enfermedades genéticas desmielinantes, lesión de la médula, desmielinación inducida por virus, leucoencefalopatia multifocal progresiva, mielopatía asociada a (HTLVI) virus I linfotrópíco de células T humano y trastornos metabólicos nutricionales. En una realización, se proporciona en la presente memoria un método de tratamiento de enfermedades del SNC con moduladores de PARP y moduladores de otros genes co-regulados de enfermedades del SNC. En algunas realizaciones, las enfermedades del SNC incluyen enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, abuso de la cocaína y esquizofrenia.
Ejemplos de enfermedades neurodegenerativas Las enfermedades neurodegenerativas incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, enfermedad con cuerpos de lewy difusos, parálisis supranuclear progresiva (síndrome de Steel-Richardson), degeneración multisistema (síndrome de Shy-Drager), enfermedades de las neuronas motoras incluyendo esclerosis lateral amiotrófica, ataxias degenerativas, degeneración córtico-basal, demencia de ALS-Parkinson complejo de guam, panencefalitis esclerosante subaguda, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, sinucleinopatías, afasia progresiva primaria, degeneración estriatonigral, enfermedad de Machado-Joseph/ ataxia espinocerebelar tipo 3 y degeneraciones olivopontocerebelares, enfermedad de Gilíes De La Tourette, parálisis bulbar y pseudobulbar, atrofia muscular espinal y espinobulbar (enfermedad de Kennedy), esclerosis lateral primaria, paraplejía espástica familiar, enfermedad de Werdnig-Hoffmann, enfermedad de Kugelberg-Welander, enfermedad de Tay-Sach, enfermedad de Sandhoff, enfermedad espástica familiar, enfermedad de Wohlfart-Kugelberg-Welander, paraparesis espástica, leucoencefalopatía multifocal progresiva y enfermedades por priones (incluyendo Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, kuru e insomnio familial fatal), enfermedad de Alexander , enfermedad de alper, esclerosis lateral amiotrófica, ataxia telangiectasia, enfermedad de batten, enfermedad de canavan, síndrome de cockayne, degeneración corticobasal, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Huntington, enfermedad de Kennedy, enfermedad de Krabbe, demencia por cuerpos de lewy, enfermedad de Machado-Joseph, ataxia espinocerebelar tipo 3, esclerosis múltiple, atrofia del sistema múltiple, enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedad de Refsum, enfermedad de Schilder, enfermedad de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten, enfermedad de Steele-Richardson-Olszewski y tabes dorsal. En una realización, se proporciona en la presente memoria un método de tratamiento de enfermedades neurodegenerativas con moduladores de PARP y moduladores de otros genes co-regulados de enfermedades neurodegenerativas.
Ejemplos de trastornos del tracto urinario Los trastornos del tracto urinario incluyen, pero no se limitan a, trastornos de riñon, uréteres, vejiga y uretra. Por ejemplo, uretritis, cistitis, pielonefritis, agenesis renal, hidronefrosis, enfermedad del riñon poliquístico, ríñones multicístícos, obstrucción del tracto urinario inferior, exstrofia de la vejiga y epispadias, hipospadias, bacteriuria, prostatitis, absceso intrarrenal y periférico, hipertrofia benigna de próstata, carcinoma de células renales, carcinoma de células transicionales, tumor de Wilm, uremia y glomerulonefritis. En una realización, se proporciona en la presente memoria un método de tratamiento de trastornos del tracto urinario con moduladores de PARP y moduladores de otros genes co-regulados de trastornos del tracto urinario.
Ejemplos de enfermedades respiratorias Las enfermedades y afecciones respiratorias incluyen, pero no se limitan a, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células escamosas, carcinoma macrocítico, fibrosis cística (FC), disnea, enfisema, sibilancia, hipertensión arterial pulmonar, fibrosis pulmonar, vías respiratorias hipersensibles, niveles aumentados de adenosina o receptor de adenosina, -broncoconstricción pulmonar, inflamación del pulmón y alergias y agotamiento de tensioactivo, bronquitis crónica, broncoconstricción, dificultad al respirar, vías respiratorias en el pulmón impedidas y obstruidas, prueba de adenosina para función cardíaca, vasoconstricción pulmonar, dificultad para respirar, síndrome de distrés respiratorio agudo (ARDS, por sus siglas en inglés), administración de ciertos fármacos, tales como adenosina y fármacos que aumentan el nivel de adenosina, y otros fármacos, por ejemplo, para el tratamiento de la taquicardia supraventricular (SVT, por sus siglas en inglés) y la administración de pruebas de tensión de adenosina, síndrome de distrés respiratorio infantil (RDS infantil, por sus siglas en inglés), dolor, rinitis alérgica, tensioactivo disminuido en el pulmón, niveles disminuidos de ubiquinona o bronquitis crónica, entre otros. En una realización, se proporciona en la presente memoria un método de tratamiento de enfermedades y afecciones respiratorias con moduladores de PARP y moduladores de otros genes co-regulados de trastornos de enfermedades y afecciones respiratorias.
Ejemplos de trastornos del sistema reproductor femenino Los trastornos del sistema reproductor femenino incluyen enfermedades de la vulva, vagina, cérvix uterino, cuerpo uterino, trompa de Falopio y ovario. Algunos de los ejemplos incluyen, enfermedades adnexales tales como, enfermedad de la trompa de Falopio, enfermedad del ovario, leiomioma, cistadenocarcinoma mucinoso, cistoadenocarcinoma seroso, quiste paraovárico y enfermedad inflamatoria pélvica; endometriosis; neoplasias reproductivas tales como, neoplasias de la trompa de Falopio, neoplasias uterinas, neoplasias vaginales, neoplasias vulvares y neoplasias de ovario; ginatresia; herpes genital; infertilidad; disfunción sexual tal como, dispareunia e impotencia; tuberculosis; enfermedades uterinas tales como, enfermedad de cérvix, hiperplasia endometrial, endometritis, hematometra, hemorragia uterina, neoplasias uterinas, prolapso uterino, ruptura uterina e inversión uterina; enfermedades vaginales tales como dispareunia, hematocolpos, fístula vaginal, neoplasias vaginales, vaginitis, descarga vaginal y candidiasis o vulvovaginal; enfermedades vulvares tales como, craurosis vulvar, prurito, neoplasia vulvar, vulvitis y candidiasis y enfermedades urogenitales tales como anormalidades urogenitales y neoplasias urogenitales. En una realización, se proporciona en la presente memoria un método de tratamiento de trastornos del sistema reproductor femenino con moduladores de PARP y moduladores de otros genes co-regulados de trastornos del sistema reproductor femenino.
Ejemplos de trastornos del sistema reproductor masculino Los trastornos del sistema reproductor masculino incluyen, pero no se limitan a, epididimitis; neoplasias reproductivas tales como, neoplasias de pene, neoplasias prostéticas y neoplasias testiculares; hematocele; herpes genital; hidrocele; infertilidad; enfermedades del pene tales como, balanitis, hipospadias, enfermedad de peyronie, neoplasias del pene, fimosis y priapismo; enfermedades prostáticas tales como, hiperplasiaprostática, neoplasias prostáticas y prostatitis; disfunción sexual orgánica tal como, dispareunia e impotencia; torsión del cordón espermático; espermatocele; enfermedades testiculares tales como, criptorquidismo, orquitis y neoplasias testiculares; tuberculosis; varicocele; enfermedades urogenitales tales como anormalidades urogenitales y neoplasias urogenitales, y gangrena de Fournier. En una realización, se proporciona en la presente memoria un método de tratamiento de trastornos del sistema reproductor masculino con moduladores de PARP y moduladores de otros genes co-regulados de trastornos del sistema reproductor masculino.
Ejemplos de trastornos cardiovasculares (CVS) Los trastornos cardiovasculares incluyen los trastornos que pueden causar o isquemia o son causados por revascularización del corazón. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ateroesclerosis, arteriopatía coronaria, miocarditis granulomatosa, miocarditis crónica (no granulomatosa), miocardiopatia hipertrófica primaria, enfermedad arterial periférica (PAD, por sus siglas en inglés), apoplejía, angina de pecho, infarto agudo de miocardio, daño del tejido cardiovascular causado por arresto cardiaco, daño del tejido cardiovascular causado por derivación cardíaca, choque cardiogénico y afecciones relacionadas que conocerían los expertos en la materia o que implican disfunción o daño de tejidos para el corazón o la vasculatura, especialmente, pero no limitado a, daño de tejidos referido a la activación de PARP. En una realización, se proporciona en la presente memoria un método de tratamiento de trastornos cardiovasculares con moduladores de PARP y moduladores de otros genes co-regulados de trastornos cardiovasculares. En algunas realizaciones, las enfermedades CVS incluyen, pero no se limitan a, ateroesclerosis, miocarditis granulomatosa, infarto agudo de miocardio, fibrosis miocárdica secundaria a valvulopatía, fibrosis miocárdica sin infarto, miocardiopatía hipertrófica primaria y miocarditis crónica (no granulomatosa).
Ejemplos de trastornos víricos Los trastornos víricos incluyen, pero no se limitan a, trastornos causados por infección vírica y posterior replicación. Los ejemplos de trastornos víricos incluyen, pero no se limitan a, infecciones causadas por los siguientes agentes víricos: virus de la inmunodeficiencia humana, virus de la hepatitis C, virus de la hepatitis B, herpesvirus, varicela-zoster, adenovirus, citomegalovirus, enterovirus, rinovirus, virus de la rubéola, virus de la gripe y virus de la encefalitis. En algunas realizaciones, la infección por VIH y la replicación es el objetivo de las politerapias descritas en la presente memoria. En una realización, se proporciona en la presente memoria un método de tratamiento de trastornos víricos con moduladores de PARP y moduladores de otros genes co-regulados de trastornos víricos.
Rutas de parp y enfermedades La poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) también es conocida como poli (ADP-ribosa) sintasa y poli ADP-ribosiltransferasa. PARP cataliza la formación de polímeros de poli (ADP-ribosa) que pueden atacar a proteínas nucleares (así como a sí misma) y modificar de ese modo las actividades de esas proteínas. La enzima desempeña un papel en mejorar la reparación de ADN, pero también desempeña un papel en la regulación de la cromatina en el núcleo (para reseña véase: D. D'amours et al. "Poly (ADP-ribosylation reactions in the regulation of nuclear functions," Biochem. J. 342: 249-268 (1.999)). PARP-1 comprende un dominio de unión a ADN N-terminal, un dominio de automodificación y un dominio catalítico C-terminal; diversas proteínas celulares interaccionan con PARP-1. El dominio de unión a ADN N-terminal contiene dos motivos de dedo de cinc. El factor-1 activador de la transcripción (TEF-1), receptor a retinoide X , ADN polimerasa a, factor-1 de complementación cruzada de reparación de rayos-x (XRCC1) y el propio PARP-1 interactúan con PARP-1 es este dominio. El dominio de automodificación contiene un motivo BRCT, uno de los módulos de interacción proteína proteína. Este motivo se encuentra originalmente en el C-terminal de BRCA1 (proteína 1 de susceptibilidad al cáncer de mama) y está presente en diversas proteínas relacionadas con la reparación de ADN, recombinación y control del punto de comprobación del ciclo celular. El factor-1 de transcripción de octámero (Oct-1 ) que contiene POU-homeodominio, Yin Yang (YY)1 y enzima 9 de conjugación de ubiquitina (ubc9) podían interactuar con este motivo BRCT en PARP-1. Más de 15 miembros de la familia PARP de genes están presentes en el genoma de mamíferos. Las proteínas de la familia PARP y poli(ADP-ribosa) glicohidrolasa (PARG), que degradan la poli(ADP-ribosa) a ADP-ribosa, podían estar implicadas en una variedad de funciones reguladoras de las células incluyendo respuesta al daño en el ADN y regulación transcripcional y pueden estar relacionadas con la carcinogénesis y la biología del cáncer en muchos aspectos. Se han identificado diversas proteínas de la familia PARP. Se ha encontrado la tanquirasa como proteína de interacción del factor 1 regulador del telómero (TRF-1) y está implicado en la regulación de telómero. La PARP bóveda (VPARP) es un componente en el complejo de la bóveda, que actúa como transportador citoplásmico nuclear. También se han identificado PARP-2, PARP-3 y PARP inducible por 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TiPARP). Por lo tanto, el metabolismo de la poli (ADP-ribosa) podía estar relacionado con una variedad de funciones reguladoras celulares. Un miembro de esta familia de genes es PARP-1. El producto génico PARP-1 se expresa a altos niveles en el núcleo de las células y depende del daño en el ADN por activación. Sin estar limitados por ninguna teoría, se cree que PARP-1 se une a roturas de única o doble hebra de ADN a través de un dominio de unión a ADN amino terminal. La unión activa el dominio catalítico carboxi-terminal y da como resultado la formación de polímeros de ADP-ribosa en moléculas fijadas como objetivo. PARP-1 es ella misma un objetivo de poli ADP-ribosilación debido a un dominio de automodificación centralmente situado. La ribosilación de PARP-1 causa la disociación de las moléculas de PARP-1 del ADN. El proceso completo de unión, ribosilación y disociación tiene lugar muy rápidamente. Se ha sugerido que esta unión transitoria de PARP-1 a sitios de daño en el ADN da como resultado el reclutamiento de reparación de maquinaria del ADN o puede actuar para suprimir la recombinación suficientemente larga para el reclutamiento de maquinaria de reparación. La fuente de ADP-ribosa para la reacción PARP es el nicotinamida adenosina dinucleótido (NAD). El NAD se sintetiza en células de almacenes de ATP celulares y así los altos niveles de activación de la actividad de PARP pueden conducir rápidamente al agotamiento de los almacenes de energía celulares. Se ha demostrado que la inducción de la actividad de PARP puede conducir a la muerte celular, que está relacionado con el agotamiento de los conjuntos NAD y ATP celulares. La actividad de PARP se induce en muchos casos por el estrés oxidativo o durante la inflamación. Por ejemplo, durante la revascularización de tejidos isquémicos se genera óxido nítrico reactivo y el óxido nítrico da como resultado la generación de especies de oxígeno reactivas adicionales incluyendo peróxido de hidrógeno, peroxinitrato y radical hidroxilo. Estas últimas especies pueden dañar directamente el ADN y el daño resultante induce la activación de la actividad de PARP. Frecuentemente, parece que tiene lugar suficiente activación de la actividad de PARP de manera que se agotan los almacenes de energía celulares y la célula muere. Se cree que un mecanismo similar opera durante la inflamación cuando las células endoteliales y las células pro-inflamatorias sintetizan el óxido nítrico que da como resultado daño oxidativo en el ADN en las células circundantes y la posterior activación de la actividad de PARP. Se cree que la muerte celular que resulta de la activación de PARP es un factor de contribución principal en la extensión del daño de tejido que resulta de lesión por isquemia-revascularización o de la inflamación. La inhibición de la actividad de PARP puede ser potencialmente útil en el tratamiento de cáncer. La desinhibición de la ADNasa (por inhibición de PARP-1) puede iniciar la destrucción del ADN que es específica de células cancerosas e induce la muerte celular programada en células cancerosas sólo. Los inhibidores de moléculas pequeñas de PARP pueden sensibilizar líneas celulares tumorales tratadas para matarlas por radiación de ionización y mediante algunos antineoplásicos que dañan el ADN. Una monoterapia mediante inhibidores de la PARP o un tratamiento asociado con un antineoplásico o radiación puede ser un tratamiento eficaz. El tratamiento asociado con un antineoplásico puede inducir regresión del tumor a concentraciones del antineoplásico que son ineficaces por sí mismos. Además, los ratones mutantes de PARP-1 y las líneas celulares mutantes de PARP-1 pueden ser sensibles a la radiación y tipos similares de antineoplásicos. El nivel de PARP y la expresión de genes co-regulados puede ser indicativo de la condición patológica, fase o pronóstico de un paciente individual. Por ejemplo, un nivel relativo de expresión de PARP-1 en individuos con cáncer de próstata y cáncer de mama está regulado de manera ascendente, cuando se compara con individuos normales. De manera similar, un nivel relativo de expresión de PARP-1 en individuos con cáncer de ovario y cáncer de endometrio está regulado de manera ascendente cuando se compara con individuos normales. En diferentes tumores malignos, cada tipo de cáncér muestra regulación ascendente en una extensión diferente unos de otros. Por ejemplo, diferentes tumores malignos de mama muestran regulación ascendente en extensiones diferentes. De manera similar, diferentes tumores malignos de ovario muestran regulación ascendente en una extensión diferente. Indica que la regulación ascendente de PARP-1 no sólo es útil en la identificación de enfermedades medidas por PARP-1 que se pueden tratar mediante inhibidores de la PARP-1 , pero también puede ser útil en la predicción/determinación de la eficacia del tratamiento con inhibidores de la PARP-1 dependiendo de la extensión de la regulación ascendente de PARP-1 en un individuo. La valoración de PARP y expresión de genes co-regulados, por lo tanto, puede ser un indicador de sensibilidad tumoral a inhibidores de la PARP-1 y genes co-regulados. También puede ser útil en la personalización de la pauta de administración para un individuo. Rutas Relacionadas con PARP Como se discutió, también pueden ser útiles otros genes que están co-regulados junto con la expresión de PARP en la identificación y tratamiento de enfermedades que se pueden tratar mediante una combinación de PARP y moduladores de genes co-regulados. Por ejemplo, un nivel relativo de expresión de PARP-1 , junto con una regulación ascendente indicada de IGF1 R y expresión de EGFR en una muestra de tejido de tumor, cuando se compara con individuos normales, puede indicar un cáncer que se puede tratar con una asociación de inhibidor de la PARP e inhibidores IGF1 R y EGFR. Además, un nivel relativo de PARP-1 , la expresión de IGF1 R y EGFR en individuos con una enfermedad inflamatoria, cuando se compara con individuos normales, puede indicar una enfermedad inflamatoria que se puede tratar cón una asociación de inhibidor de la PARP e inhibidores IGF1 R y EGFR. La co-regulación de otros genes identificados puede detectarse independientemente del análisis de la expresión del nivel de la PARP. Por ejemplo, un profesional habilitado de las explicaciones presentadas en la presente memoria, combinaría un inhibidor de la PARP con un inhibidor IGF1 R en tejido de cáncer de mama debido a la demostrada correlación de la co-regulación ascendente con PARP-1 y la expresión de IGF1 R. De acuerdo con esto, una realización de tratamiento incluye la administración de moduladores de genes de co-regulación, tales como inhibidores de IGF1 R y EGFR, independiente de la medición de la expresión del nivel de la PARP para el tratamiento de enfermedades, incluyendo cáncer. Dicha administración de moduladores de genes co-regulados podía tener lugar en tándem con, o separado de, la administración de moduladores PARP. Así, una realización descrita en la presente memoria es para demostrar la interrelación de diversas rutas con regulación de PARP, para identificar objetivos potenciales de tratamiento asociado de co-modulación. Los siguientes objetivos genéticos son ejemplares, pero no exhaustivos, de los genes que se co-regulan con expresión de PARP en condiciones patológicas.
Receptor 1 del Factor de Crecimiento de Tipo Insulina El receptor del factor de crecimiento de tipo insulina (IGF1 R) es un receptor transmembrana tirosina cinasa que media en la actividad biológica del IGF y en la señalización a través de diversas redes moleculares celulares críticas incluyendo las rutas RASORAF-ERK y PI3-AKT-mTOR. Se requiere un IGF1 R funcional para la transformación y se ha demostrado que fomenta el crecimiento celular tumoral y la supervivencia. . Diversos genes que se ha demostrado que activan la proliferación celular en respuesta a la unión IGF-1/IGF-2 en la ruta del IGF1 R incluyen Shc, IRS, Grb2, SOS, Ras, Raf, MEK y ERK. Los genes que se han implicado en la proliferación celular, la movilidad y funciones de supervivencia de señalización IGF1 R incluyen IRS, PI3-K, PIP2, PTEN, PTP-2, PDK y Akt. Con frecuencia se sobreexpresa IGF1 R en tumores humanos, incluyendo melanomas malignos, tumores malignos del colon, páncreas, próstata y riñon. La sobreexpresión de IGF1R puede actuar como un oncogen, en que dicha sobreexpresión de IGF1 R puede ser el resultado de la pérdida de eliminadores de los tumores, incluyendo tipo natural p53, BRCA1 y VHL. La activación de IGF1 R protege a las células de una variedad de agentes inductores de muerte celular programada, incluyendo estrés osmótico, hipoxia y antineoplásicos. El nivel de expresión de IGF1 R funcional parece ser un determinante crítico de la resistencia a la muerte celular programada in vitro e ¡n vivo. Se sabe que los IGF protegen a las células tumorales de ser destruidas por fármacos citotóxicos. Este efecto se puede atribuir a la capacidad reconocida del eje de IGF para suprimir la muerte celular programada y también a una capacidad aparente para influir en aspectos de la respuesta de daño en el ADN. De acuerdo con esto, la sensibilidad a la quimioterapia se puede mejorar por diversas propuestas para bloquear el eje IGF. El eje IGF se podía bloquear potencialmente a diversos niveles diferentes, incluyendo la interferencia con la expresión y función de los ligandos, proteínas de unión y receptores. Los inhibidores de moléculas pequeñas, anticuerpos, dominantes negativos para IGF1 R, antisentido y ARNsi ejemplos representativos de inhibidores que pueden mejorar la sensibilidad a la quimioterapia a través del eje IGF. Se realizaron experimentos para verificar la relación correlativa que existe entre PARP y la expresión de IGF-1 R en una variedad de muestras de tejido. El Cuadro XIX representa el nivel de expresión en una variedad de tejidos, incluyendo glándula adrenal, hueso, tejido de tumor de mama, incluyendo IDC y carcinoma lobular infiltrante, entre otros. Como se ve, la regulación ascendente de IGF1-R se puede ver en los mismos tejidos como la de regulación ascendente de PARP1 , por ejemplo en tumores malignos de mama, ovario y piel. De acuerdo con esto, una realización es el tratamiento de tumores malignos susceptibles a una asociación de moduladores de PARP e IGF1 R. Por otra parte, los genes relacionados con IGF1 R, incluyendo los genes que están co-regulados a lo largo de la ruta del IGF1 R, también se contemplan en la presente memoria.
CUADRO XIX E^presBÓBD de ÍGFU (reeeptoir d© factor 1 te er©d niá©mito d® ¾5p@ Bmisyloiiiisil) ©mi iomores prBinniairn s I m imos ©mi comnparaciiéin) on tejadlos m@irinnial©s ©e-asa vadlos ©mi la ms¡Mz h ¡i133a Recuento Conjunto de Muestras Muestra Media Desv. Est Mediana Glándula Adrenal, Carcinoma Adrenal Cortical, Primario 3 65,828 35,85 75,958 Glándula Adrenal, Normal 13 85,341 37,713 92,31 Hueso, Tumor de Células Gigantes de Hueso, Primario 10 57,201 25,847 45,959 Hueso, Normal 8 46,953 14,046 43,164 Hueso, Osteosarcoma, Primario 4 64,269 20,188 60,848 Mama, Carcinoma Infiltrante de Tipo Ductal y Lobular Mixto, Primario 8 112,111 69,247 99 Mama, Carcinoma Ductal Infiltrante, Primario 169 124,036 95,462 97,339 Mama, Carcinoma Lobular Infiltrante, Primario 17 114,33 66,461 99,947 Mama, Carcinoma Intraductal 3 214,121 100,275 208,348 Mama, Carcinoma Mucinoso, Primario 4 163,719 127,018 146,328 Mama, Normal 68 87,822 58,73 70,932 Mama, Tumor Phyllodes (Cistosarcoma Phyllodes), Primario 5 99,977 33,553 117,663 Colon, Adenocarcinoma (Excluyendo Tipo Mucinoso), Primario 77 47,25 24,702 41 ,896 Colon, Adenocarcinoma, Tipo Mucinoso, Primario 7 54,155 32,766 48,534 Colon, Normal 180 41 ,474 19,577 38,744 Endometrio, Adenocarcinoma, Tipo Endometrioide, Primario 50 77,703 34,7 70,791 Endometrio, Tumor Mulleriano Mixto, Primario 7 103,11 112,968 58,225 Endometrio, Normal 23 109,476 61 ,449 86,356 Esófago, Adenocarcinoma, Primario 3 76,404 89,219 33,085 Esófago, Normal 22 54,934 22,855 46,997 Riñon, Carcinoma, Tipo Cromófobo, Primario 3 79,838 38,577 98,029 Riñon, Normal 81 94,875 39,237 90,24 Riñon, Carcinoma de Células Renales, Tipo Células Claras, Primario 45 69,441 44,919 57,36 Riñon, Carcinoma de Células Renales, No Tipo Células Claras, Primario 15 86, 186 50,4 70,631 Riñon, Carcinoma de Células Transicionales, Primario 4 41 20,564 42,229 Riñón, Tumor de Wilm, Primario 8 104,733 47,828 89,439 Laringe, Normal 4 54,531 7,301 54,091 Laringe, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 1 1 1 , 113 89,014 97,039 Hígado, Carcinoma Hepatocelular 16 22,266 7,512 21 ,544 Hígado, Normal 42 27,576 25,82 22,895 Pulmón, Adenocarcinoma, Primario 46 65,452 47,363 55,441 Pulmón, Carcinoma Adenoescamoso, Primario 3 56,079 34,038 47,214 Pulmón, Carcinoma Macrocítico, Primario 7 61 ,764 46,439 31 ,328 Pulmón, Carcinoma Neuroendocrino (Tipo Células No Pequeñas), Primario 3 37,427 24,31 27,517 Pulmón, Normal 126 57,277 29,69 52,18 Pulmón, Carcinoma microcitico, Primario 3 57,647 23,035 62,91 Pulmón, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 39 81 ,713 50,819 66,414 Cavidad Oral, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 3 136,372 93,9 93,936 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Células Claras, Primario 6 93,691 43,793 75,009 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Endometrioide, Primario 22 73,1 15 32,45 75,949 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Papilar Seroso, Primario 36 126,618 261 ,068 75,962 Ovario, Tumor de Células Granulosas, Primario 3 169,841 60,705 169,927 Ovario, Cistadenocarcinoma Mucinoso, Primario 7 75,393 66,713 50,779 Ovario, Tumor Mulleriano Mixto, Primario 5 126,91 121 ,824 79,955 Ovario, Normal 89 115,666 53,302 108,304 páncreas, Adenocarcinoma, Primario 23 63,885 16,923 60,04 páncreas, Tumor de las Células de los Islotes, Maligno, Primario 7 56,924 63,772 30,551 páncreas, Normal 46 93,076 37,674 89,188 Próstata, Adenocarcinoma, Primario 86 1 19,495 53,987 114,899 Próstata, Normal 57 108,233 58,456 93,388 Recto, Adenocarcinoma (Excluyendo Tipo Mucinoso), Primario 29 59,204 19,34 65,388 Recto, Adenocarcinoma, Tipo Mucinoso, Primario 3 62,573 31 ,476 57,951 Recto, Normal 44 50,965 19,969 48,972 Carcinoma Primario basocelular de la Piel 4 179,37 85,237 202,634 Melanoma Primario Maligno de la Piel 7 87,475 42,005 86,499 Piel, Normal 61 55,948 23,541 49,106 Piel, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 66,185 17,746 69,936 Intestino Delgado, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 4 10,347 3,768 10,282 Intestino Delgado, Normal 97 36,769 20,176 32,341 Estómago, Adenocarcinoma (Excluyendo Células Tipo en Anillo de Sello), Primario 27 44,607 29,077 37,317 Estómago, Adenocarcinoma, Células Tipo en Anillo de Sello, Primario 9 50,232 16,902 52,252 Estómago, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 9 36,869 61 ,155 15,828 Estómago, Normal 52 58,767 28,497 47,439 Glándula Tiroidea, Carcinoma Folicular, Primario 3 120,042 41 ,591 130,814 Glándula Tiroidea, Normal 24 81 ,333 49,295 71 ,732 Glándula Tiroidea, Carcinoma Papilar, Primario; Todas las Variantes 29 83,359 51 ,903 63,894 Vejiga Urinaria, Normal 9 62,521 20,653 55,34 Vejiga Urinaria, Carcinoma de Células Transicionales, Primario 4 64,6 12,927 59,941 Cérvix Uterino, Adenocarcinoma, Primario 3 103,944 95,785 55,348 Cérvix Uterino, Normal 115 71 , 105 24,883 66,647 Vulva, Normal 4 63,062 21 ,067 69,51 Vulva, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 5 141 ,052 129,493 84,436 Factor 2 Crecimiento de Tipo Insulina (IGF2) Como se discutió anteriormente, la sobreexpresión de IGF1 R puede funcionar como oncogen, en que dicha sobreexpresión de IGF1 R puede ser el resultado de la pérdida de eliminadores de tumores, incluyendo tipo natural p53, BRCA1 y VHL (Werner and Roberts, 2.003, Genes, Chromo and Cáncer, 36:112-120; Riedemann and Macaulay, 2.006, Endocr. Relat. Cáncer, 13: S33-43). Consistente con el papel de IGF1 R en el desarrollo del cáncer, se ha demostrado previamente que bloquear el eje del IGF puede mejorar la sensibilidad a la quimioterapia. El eje IGF podía bloquearse potencialmente a diversos niveles diferentes, incluyendo interferencia con la expresión y función de los ligandos, incluyendo IGF2. Así, el papel de inhibidores de ligandos de IGF, tales como IGF2, también puede desempeñar un papel en el desarrollo del cáncer. Así se realizaron experimentos para determinar si existe una relación correlativa entre PARP y la expresión de IGF2 en una variedad de muestras de tejido. El Cuadro XX representa el nivel de expresión en una variedad de tejidos, incluyendo glándula adrenal, hueso, tejido de tumor de mama, incluyendo IDC y carcinoma lobular infiltrante, entre otros. Como se ve, la regulación ascendente de IGF2 se demuestra en los mismos tejidos que el de para la regulación ascendente de PARP1 , por ejemplo en tumores malignos de mama, hígado, pulmón y ovario. De acuerdo con esto, una realización es el tratamiento de enfermedades susceptibles a una asociación de moduladores de PARP e IGF2. Por otra parte, también se contemplan en la presente memoria genes relacionados con IGF2, incluyendo IGF1 , IGF3, IGF4, IGF5, IGF6 y otros ligandos de receptores del factor de crecimiento de tipo insulina.
CUADRO XX Expresión de IGF2 (factor 2 de crecimiento de tipo insulina) en tumores primarios humanos en comparación con tejidos normales Recuento Conjunto de Muestras Muestra Media Desv. Est Glándula Adrenal, Carcinoma Adrenal Cortical, Primario 3 1.848,834 3.090,534 Glándula Adrenal, Normal 13 529,291 547,211 Hueso, Tumor de Células Gigantes de Hueso, Primario 10 92,575 46,504 Hueso, Normal 8 541 ,963 363,888 Hueso, Osteosarcoma, Primario 4 563, 184 570,075 Mama, Carcinoma Infiltrante de Tipo Ductal y Lobular Mixto, Primario 8 266,772 222,345 Mama, Carcinoma Ductal Infiltrante, Primario 169 302,565 404,769 Mama, Carcinoma Lobular Infiltrante, Primario 17 427,307 267,766 Mama, Carcinoma Intraductal 3 309,277 169,406 Mama, Carcinoma Mucinoso, Primario 4 323,68 104, 134 Mama, Normal 68 625,371 391 ,936 Mama, Tumor Phyllodes (Cistosarcoma Phyllodes), Primario 5 4.635,806 758,39 Colon, Adenocarcinoma (Excluyendo Tipo Mucinoso), Primario 77 404,074 990,572 Colon, Adenocarcinoma, Tipo Mucinoso, Primario 7 142,852 1 15,826 Colon, Normal 180 124,294 164, 11 Endometrio, Adenocarcinoma, Tipo Endometrioide, Primario 50 262,408 261 ,542 Endometrio, Tumor Mulleriano Mixto, Primario 7 4.298,005 3.973,436 Endometrio, Normal 23 962,379 568,949 Esófago, Adenocarcinoma, Primario 3 88,334 23,213 Esófago, Normal 22 147,307 93,47 Riñon, Carcinoma, Tipo Cromófobo, Primario 3 98,284 49,051 Riñon, Normal 81 180,318 173,522 Riñon, Carcinoma de Células Renales, Tipo Células Claras, Primario 45 172,314 293,9 Riñón, Carcinoma de Células Renales, No Tipo Células Claras, Primario 15 81 ,293 74,054 Riñón, Carcinoma de Células Transicíonales, Primario 4 5.620,705 4.310,083 Riñon, Tumor de Wilm, Primario 8 5.461 ,075 2.837,742 Laringe, Normal 4 501 ,856 381 ,37 Laringe, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 309,574 200,901 Hígado, Carcinoma Hepatocelular 16 1.912,226 3.539,841 Hígado, Normal 42 1.505,288 632,644 Pulmón, Adenocarcinoma, Primario 46 81 , 16 86,841 Pulmón, Carcinoma Adenoescamoso, Primario 3 202,216 248,096 Pulmón, Carcinoma Macrocítico, Primario 7 1.233,22 1.890,947 Pulmón, Carcinoma Neuroendocrino (Tipo Células No Pequeñas), Primario 3 22,408 8,574 Pulmón, Normal 126 116,73 221 ,406 Pulmón, Carcinoma microcítico, Primario 3 307,962 315,514 Pulmón, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 39 81 ,715 74,222 Cavidad Oral, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 3 341 ,49 278,662 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Células Claras, Primario 6 211 ,816 243,491 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Endometrioide, Primario 22 229,471 416,059 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Papilar Seroso, Primario 36 1.154,231 1.834,815 Ovario, Tumor de Células Granulosas, Primario 3 77,318 59,672 Ovario, Cistadenocarcinoma Mucinoso, Primario 7 97,436 32,315 Ovario, Tumor Mulleriano Mixto, Primario 5 2.463,327 3.493,894 Ovario, Normal 89 416,275 283,767 páncreas, Adenocarcinoma, Primario 23 917,465 3.230,5 páncreas, Tumor de las Células de los Islotes, Maligno, Primario 7 1.209,737 2.927,581 páncreas, Normal 46 199,883 170,572 Próstata, Adenocarcinoma, Primario 86 66,905 51 ,16 Próstata, Normal 57 172,881 141 ,803 Recto, Adenocarcinoma (Excluyendo Tipo Mucinoso), Primario 29 1.360,42 1.973,822 Recto, Adenocarcinoma, Tipo Mucinoso, Primario 3 140,862 95,539 Recto, Normal 44 122,072 76,08 Piel, Carcinoma Primario de Células Básales 4 519,235 445,788 Piel, Melanoma Primario Maligno 7 78,738 30,463 Piel, Normal 61 238,046 254, 135 Piel, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 414,236 175, 126 Intestino Delgado, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 4 5.792,309 2.849,492 Riñon, Tumor de Wilm, Primario 8 5.461 ,075 2.837,742 Laringe, Normal 4 501 ,856 381 ,37 Laringe, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 309,574 200,901 Hígado, Carcinoma Hepatocelular 16 1.912,226 3.539,841 Hígado, Normal 42 1.505,288 632,644 Pulmón, Adenocarcinoma, Primario 46 81 , 16 86,841 Pulmón, Carcinoma Adenoescamoso, Primario 3 202,216 248,096 Pulmón, Carcinoma Macrocítico, Primario 7 1.233,22 1.890,947 Pulmón, Carcinoma Neuroendocrino (Tipo Células No Pequeñas), Primario 3 22,408 8,574 Pulmón, Normal 126 116,73 221 ,406 Pulmón, Carcinoma microcitico, Primario 3 307,962 315,514 Pulmón, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 39 81 ,715 74,222 Cavidad Oral, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 3 341 ,49 278,662 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Células Claras, Primario 6 211 ,816 243,491 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Endometrioide, Primario 22 229,471 416,059 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Papilar Seroso, Primario 36 1.154,231 1.834,815 Ovario, Tumor de Células Granulosas, Primario 3 77,318 59,672 Ovario, Cistadenocarcinoma Mucinoso, Primario 7 97,436 32,315 Ovario, Tumor Mulleriano Mixto, Primario 5 2.463,327 3.493,894 Ovario, Normal 89 416,275 283,767 páncreas, Adenocarcinoma, Primario 23 917,465 3.230,5 páncreas, Tumor de las Células de los Islotes, Maligno, Primario 7 1.209,737 2.927,581 páncreas, Normal 46 199,883 170,572 Próstata, Adenocarcinoma, Primario 86 66,905 51 , 16 Próstata, Normal 57 172,881 141 ,803 Recto, Adenocarcinoma (Excluyendo Tipo Mucinoso), Primario 29 1.360,42 1.973,822 Recto, Adenocarcinoma, Tipo Mucinoso, Primario 3 140,862 95,539 Recto, Normal 44 122,072 76,08 Piel, Carcinoma Primario de Células Básales 4 519,235 445,788 Piel, Melanoma Primario Maligno 7 78,738 30,463 Piel, Normal 61 238,046 254,135 Piel, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 414,236 175, 126 Intestino Delgado, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 4 5.792,309 2.849,492 Intestino Delgado, Normal 97 100,364 82,367 Estómago, Adenocarcinoma (Excluyendo Células Tipo en Anillo de Sello), Primario 27 424,297 1.312,845 Estómago, Adenocarcinoma, Células Tipo en Anillo de Sello, Primario 9 189,732 95,09 Estómago, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 9 6.297,024 3.314,963 Estómago, Normal 52 100,862 49,616 Glándula Tiroidea, Carcinoma Folicular, Primario 3 105,778 110,206 Glándula Tiroidea, Normal 24 123,019 67,385 Glándula Tiroidea, Carcinoma Papilar, Primario; Todas las Variantes 29 53,051 33,209 Vejiga Urinaria, Normal 9 589,553 501 ,207 Vejiga Urinaria, Carcinoma de Células Transicionales, Primario 4 148, 173 100,896 Cérvix Uterino, Adenocarcinoma, Primario 3 1.137,023 593,279 Cérvix Uterino, Normal 115 608,103 352,223 Vulva, Normal 4 283,469 232, 196 Vulva, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 5 398, 101 277,493 Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico La expresión del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR), un receptor de tirosina cinasa, ha estado implicada como necesaria en el desarrollo de adenomas y carcinomas en tumores intestinales y posterior expansión de tumores iniciados (Roberts et al., 2.002, PNAS, 99: 1.521-1.526). La sobreexpresión de EGFR también desempeña un papel en la neoplasia, especialmente en tumores de origen epitelial (Kari et al., 2.003, Cáncer Res., 63: 1-5). También se ha implicado la sobreexpresión de EGFR en cáncer colorectal, cáncer pancreático, desarrollo gliomal, cáncer de pulmón microcítico y otros carcinomas (Karamouzis et al., 2.007, JAMA 298: 70-82; Toschi et al., 2.007, Oncologist, 12: 21 1-220; Sequist et al., 2.007, Oncologist, 12: 325-330; Hatake et al., 2.007, Breast Cáncer, 14:132-149). EGFR es un miembro de la familia ErbB de receptores, que incluye receptor tirosina cinasas HER2c/neu, Her2 y Her3 . La ruta de señalización molecular de activación de EGFR se ha mapeado por representación con modelo experimental e informático, implicando más de 200 reacciones e interacciones de 300 especies químicas (véase Oda et al., Epub 2.005, Mol. Sys. Biol., 1 : 2005.0010). Por otra parte, EGFR, a través de su ruta de cascada de señalización, estimula la activación de PARP para iniciar hechos celulares aguas abajo mediados por la ruta PARP (Hagan et al., 2.007, J. Cell. Biochem., 101 : 1.384-1.393. Se realizaron experimentos para verificar la relación correlativa entre PARP y expresión de EGFR en una variedad de muestras de tejido. El Cuadro XXI representa el nivel de expresión en una variedad de tejidos, incluyendo glándula adrenal, hueso, tejido de tumor de mama, incluyendo IDC y carcinoma lobular infiltrante, entre otros. Como se ve, la regulación ascendente de EGFR se puede ver en los mismos tejidos que ese para regulación ascendente de PARP1 , por ejemplo en tumores malignos de mama, ovario y piel. De acuerdo con esto, una realización es el tratamiento de enfermedades susceptibles a una asociación de moduladores de PARP y EGFR. Por otra parte, también se contemplan en la presente memoria genes relacionados con EGFR, incluyendo genes que están co-regulados a lo largo de la ruta de EGFR.
CUADRO XXI Expresión de EGFR (Receptor de Factor d@ CrecimniDC to Epidérmico; homólogo de oncogen de leucemia eritrobiásftica m u :a ív-erlto-M, aviar]) en tumores primarios humanos en comparación) cora tejidos oormaDes ensayados en la matriz Recuento Desv. Conjunto de Muestras Muestra Media Est Mediana Glándula Adrenal, Carcinoma Adrenal Cortical, Primario 3 129,704 68,212 98,678 Glándula Adrenal, Normal 13 206,012 141 ,491 218,327 Hueso, Tumor de Células Gigantes de Hueso, Primario 10 75,665 48,088 65,433 Hueso, Normal 8 56,238 60,711 37,849 Hueso, Osteosarcoma, Primario 4 120,054 48,685 105,045 Mama, Carcinoma Infiltrante de Tipo Ductal y Lobular Mixto, Primario 8 41 ,399 47,671 22,832 Mama, Carcinoma Ductal Infiltrante, Primario 169 99,864 205,802 61 ,254 Mama, Carcinoma Lobular Infiltrante, Primario 17 95,073 86,523 74,745 Mama, Carcinoma Intraductal 3 76,167 20,435 78,839 Mama, Carcinoma Mucinoso, Primario 4 53,4 53,594 40,467 Mama, Normal 68 245, 198 215,156 205,936 Mama, Tumor Phyllodes (Cistosarcoma Phyllodes), Primario 5 393,825 154,773 467,458 Colon, Adenocarcinoma (Excluyendo Tipo Mucinoso), Primario 77 120,497 94,693 103,941 Colon, Adenocarcinoma, Tipo Mucinoso, Primario 7 93,805 74,634 83, 1 Colon, Normal 180 171 ,561 1 1 1 ,035 183,725 Endometrio, Adenocarcinoma, Tipo Endometrioide, Primario 50 159,77 123,307 141 ,211 Endometrio, Tumor Mulleriano Mixto, Primario 7 279,821 425,216 71 ,541 Endometrio, Normal 23 247,392 190,703 207,384 Esófago, Adenocarcinoma, Primario 3 65,199 53,315 70,837 Esófago, Normal 22 284,301 195, 112 296,05 Riñón, Carcinoma, Tipo Cromófobo, Primario 3 199,572 175,321 149,855 Riñón, Normal 81 167,833 111 ,603 166,218 Riñón, Carcinoma de Células Renales, Tipo Células Claras, Primario 45 475,552 460,868 363,274 Riñón, Carcinoma de Células Renales, No Tipo Células Claras, Primario 15 438,275 312,272 363,517 Riñón, Carcinoma de Células Transicionales, Primario 4 128,624 102,806 127,813 Riñón, Tumor de Wilm, Primario 8 71 ,286 82,021 28,815 Laringe, Normal 4 370,959 186,229 396,688 Laringe, Carcinoma de 1.310, 15 1.353,76 Células Escamosas, Primario 4 3 5 967, 125 Hígado, Carcinoma Hepatocelular 16 220, 168 276,906 183,839 Hígado, Normal 42 283,048 211 ,77 213, 125 Pulmón, Adenocarcinoma, Primario 46 297,437 489,456 155,995 Pulmón, Carcinoma Adenoescamoso, Primario 3 128,766 91 ,833 100,892 Pulmón, Carcinoma Macrocítico, Primario 7 145, 19 174,142 58,306 Pulmón, Carcinoma Neuroendocrino (Tipo Células No Pequeñas), Primario 3 24,308 17,541 24,732 Pulmón, Normal 126 214,472 136,084 199,47 Pulmón, Carcinoma microcítico, Primario 3 38,594 44,361 17,537 Pulmón, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 39 234,471 241 ,841 175,944 Cavidad Oral, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 3 710,2 417,391 487, 112 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Células Claras, Primario 6 110,201 69,532 80,94 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Endometrioide, Primario 22 106, 1 13 76,106 108,206 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Papilar Seroso, Primario 36 125,456 131 ,366 91 ,677 Ovario, Tumor de Células Granulosas, Primario 3 330,038 171 ,65 304,702 Ovario, Cistadenocarcinoma Mucinoso, Primario 7 256,915 196,875 201 ,768 Ovario, Tumor Mulleriano Mixto, Primario 5 173,476 217,763 128,913 Ovario, Normal 89 226,521 106,329 232,277 páncreas, Adenocarcinoma, Primario 23 159,08 123,238 94,418 páncreas, Tumor de las Células de los Islotes, Maligno, Primario 7 55,68 51 ,943 48,9 páncreas, Normal 46 137,569 117,347 117,425 Próstata, Adenocarcinoma, Primario 86 170,831 100,727 158,375 Próstata, Normal 57 194,519 129,737 179,636 Recto, Adenocarcinoma (Excluyendo Tipo Mucinoso), Primario 29 170,452 87,615 174,248 Recto, Adenocarcinoma, Tipo Mucinoso, Primario 3 195,563 149,368 1 1 1 ,354 Recto, Normal 44 202,086 106,159 233,46 Piel, Carcinoma Primario de Células Básales 4 510,675 294, 101 465,462 Piel, Melanoma Primario Maligno 7 77,052 102,515 28,869 Piel, Normal 61 296,749 214, 128 265,763 Piel, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 205,607 109,906 165,561 Intestino Delgado, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 4 87,92 60,244 91 ,574 Intestino Delgado, Normal 97 112,607 75,33 1 10,804 Estómago, Adenocarcinoma (Excluyendo Células Tipo en Anillo de Sello), Primario 27 159,547 90,62 141 ,751 Estómago, Adenocarcinoma, Células Tipo en Anillo de Sello, Primario 9 156,941 66,185 156,444 Estómago, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 9 79,845 49,667 73,449 Estómago, Normal 52 130,321 87,634 120,267 Glándula Tiroidea, Carcinoma Folicular, Primario 3 128,064 21 ,149 127,098 Glándula Tiroidea, Normal 24 181 ,933 105,446 166, 104 Glándula Tiroidea, Carcinoma Papilar, Primario; Todas las Variantes 29 242,517 160,473 192,848 Vejiga Urinaria, Normal 9 155,559 151 ,518 131 ,99 Vejiga Urinaria, Carcinoma de Células Transicionales, Primario 4 223,719 200,354 167,709 Cérvix Uterino, Adenocarcinoma, Primario 3 86,934 98,416 30,427 Cérvix Uterino, Normal 115 205, 156 149,735 173,903 Vulva, Normal 4 352,591 203,2 276,016 Vulva, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 5 863,035 591 ,738 558,964 Timidilato Sintasa La timidilato sintasa (TYMS) usa el 5, 10-metilenotetrahidrofolato (metileno-THF) como cofactor para mantener el conjunto dTMP (timidina-5-prime monofosfato) critico para la replicación y la reparación de ADN. La enzima ha sido de interés como objetivo para los antineoplásicos del cáncer. Se considera que es el sitio de acción primario para 5-fluorouracil, 5-fluoro-2-prime-desoxiuridina y algunos análogos de folato. La resistencia a la quimioterapia es un factor principal en la mortalidad en pacientes de cáncer avanzado. Wang et al. (2.004) usaron la obtención de cariotipo digital para buscar alteraciones genómicas en metástasis hepática que fueran clínicamente resistentes a 5-fluorouracilo (5-FU). En 2 de 4 pacientes, identificaron la multiplicación de una región de aproximadamente 100 kb en el cromosoma 18p11.32 que era de interés particular debido a que contiene el gen TYMS, un objetivo molecular de 5-FU. El análisis de TYMS por FISH identificó multiplicación del gen TYMS en 7 de 31 (23%) de los tumores malignos tratados con 5-FU, mientras que no se observó multiplicación en la metástasis de pacientes que no habían sido tratados con 5-FU. Los pacientes con metástasis que contienen multiplicación de TYMS presentaron una supervivencia mediana sustancialmente inferior (329 días) que aquéllos sin multiplicación (1.021 días, P menor que 0,01). Estos datos sugerían que la multiplicación genética de TYMS es un mecanismo principal de resistencia a 5-FU in vivo y pueden tener importantes implicaciones en el tratamiento de pacientes de cáncer colorectal con enfermedad recurrente. Uno de los mecanismos de la resistencia a 5-FU es la activación de la reparación del ADN, en el caso de que se elimine eficazmente el 5-FU del ADN por la escisión de la base y el desajuste de los sistemas de reparación (Fisher et al., 2.007). Debido a que PARP1 es una enzima clave de reparación del ADN por escisión de la base, la combinación de inhibidores de PARP1 con 5-FU puede ser beneficiosa en la terapia anticancerosa, especialmente para tumores que son clínicamente resistentes a 5-fluorouracilo. Sin embargo, el tratamiento de células cancerosas con inhibidores de PARP1 junto con 5-FU también puede aumentar la concentración intracelular de 5-FU y así la citotoxicidad exacerbada. La reducción de las cantidades de 5-FU o tratamiento concomitante con inhibidores de PARP1 y un modulador de TYMS puede ser útil en la reducción de los efectos secundarios que pueden tener lugar con la citotoxicidad aumentada, al tiempo que se mantiene la eficacia de 5-FU como antineoplásico del cáncer. Se realizaron experimentos para verificar la relación correlativa entre PARP y expresión de TYMS en una variedad de muestras de tejido. El Cuadro XXII representa el nivel de expresión en una variedad de tejidos, incluyendo glándula adrenal, hueso, tejido de tumor de mama, incluyendo IDC y carcinoma lobular infiltrante, entre otros. Como se ve, TYMS está regulado de manera ascendente y coregulado con PARP1 en el mismo subconjunto de tumores primarios humanos tales como tumores de piel, mama, pulmón, ovario, esófago, endometrio y tumores linfáticos y sarcomas. De acuerdo con esto, una realización es el tratamiento de enfermedades susceptibles a una asociación de moduladores de PARP y TYMS. Por otra parte, los genes relacionados con TYMS, incluyendo los genes que están co-regulados a lo largo de la ruta del TYMS, también se contemplan en la presente memoria.
CUADRO XXII Expresión de TYMS (timidilato sintetasa) en tumores primarios humanos en comparación con tejidos normales Recuent o de Desv. Conjunto de Muestras Muestra Media Est Mediana Glándula Adrenal, Carcinoma Adrenal Cortical, Primario 3 132,055 80,029 94,132 Glándula Adrenal, Normal 13 112,2 125,033 69,718 Hueso, Tumor de Células Gigantes de Hueso, Primario 10 442,203 142, 143 426,813 Hueso, Normal 8 694,953 431 ,602 790, 188 1.437,89 1.471 ,01 Hueso, Osteosarcoma, Primario 4 1 682,273 7 Mama, Carcinoma Infiltrante de Tipo Ductal y Lobular Mixto, Primario 8 421 ,25 115,564 405,456 Mama, Carcinoma Ductal Infiltrante, Primario 169 378, 192 296,349 289,609 Mama, Carcinoma Lobular Infiltrante, Primario 17 304,073 198,812 236,622 Mama, Carcinoma Intraductal 3 155,269 125,42 112,061 Mama, Carcinoma Mucinoso, Primario 4 389,638 269, 167 268,04 Mama, Normal 68 211 ,465 208,685 137,409 Mama, Tumor Phyllodes (Cistosarcoma Phyllodes), Primario 5 382,787 240,871 325,51 Colon, Adenocarcinoma (Excluyendo Tipo Mucinoso), Primario 77 548,493 382,288 403,87 Colon, Adenocarcinoma, Tipo Mucinoso, Primario 7 512,226 272,655 390,405 Colon, Normal 180 372,032 164,29 344,596 Endometrio, Adenocarcinoma, Tipo Endometrioide, Primario 50 436,551 317,309 345,238 Endometrio, Tumor Mulleriano Mixto, Primario 7 964,617 562,444 791 , 133 Endometrio, Normal 23 153,952 87,587 125,089 Esófago, Adenocarcinoma, Primario 3 381 ,495 152,442 385, 147 Esófago, Normal 22 276,286 81 ,626 251 ,979 Riñón, Carcinoma, Tipo Cromófobo, Primario 3 72,47 18,244 73,02 Riñón, Normal 81 141 ,763 57,283 136,178 Riñón, Carcinoma de Células Renales, Tipo Células Claras, Primario 45 382,754 189,427 363,738 Riñón, Carcinoma de Células Renales, No Tipo Células Claras, Primario 15 303,375 .176,847 307,655 Riñón, Carcinoma de Células Transicionales, Primario 4 412,684 93,512 427,31 1.476,48 1.525,66 Riñón, Tumor de Wilm, Primario 8 1 439,652 9 Laringe, Normal 4 223,235 153,725 225,307 Laringe, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 438,591 147,061 444,474 Hígado, Carcinoma Hepatocelular 16 339,718 312,097 186,297 Hígado, Normal 42 97,609 55,053 76,779 Pulmón, Adenocarcinoma, Primario 46 395,333 277,394 321 ,81 1 Pulmón, Carcinoma Adenoescamoso, Primario 3 289,903 126,881 288,952 Pulmón, Carcinoma Macrocítico, Primario 7 711 ,327 689,444 461 ,744 Pulmón, Carcinoma Neuroendocrino 1.219,22 (Tipo no microcítico), Primario 3 774,576 1 84,446 Pulmón, Normal 126 148,916 221 ,609 87,398 Pulmón, Carcinoma microcítico, 2.588,80 Primario 3 6 571 , 104 2.303,79 Pulmón, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 39 474,506 215,236 411 ,88 Cavidad Oral, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 3 487,365 162,008 451 ,582 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Células Claras, Primario 6 311 ,964 130,948 347,086 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Endometrioide, Primario 22 416, 111 270,493 350,067 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Papilar Seroso, Primario 36 455,821 264,365 437,236 Ovario, Tumor de Células Granulosas, Primario 3 418,185 134,782 444,559 Ovario, Cistadenocarcinoma Mucinoso, Primario 7 240,015 98,597 206,486 Ovario, Tumor Mulleriano Mixto, Primario 5 893,972 723,698 759,005 Ovario, Normal 89 94,871 64,692 72,971 páncreas, Adenocarcinoma, Primario 23 225,254 85,825 226,028 páncreas, Tumor de las Células de los Islotes, Maligno, Primario 7 135,288 67,946 157,649 páncreas, Normal 46 142,844 58,552 127,242 Próstata, Adenocarcinoma, Primario 86 86,485 31 ,51 80,935 Próstata, Normal 57 114,079 54,25 99,422 Recto, Adenocarcinoma (Excluyendo Tipo Mucinoso), Primario 29 494,755 246,677 458,696 Recto, Adenocarcinoma, Tipo Mucinoso, Primario 3 735,218 490,808 880,833 Recto, Normal 44 370,889 136, 132 367,675 Piel, Carcinoma Primario de Células Básales 4 330,685 104,388 299,771 Piel, Melanoma Primario Maligno 7 689, 139 197,955 693,518 Piel, Normal 61 150,4 70,711 140,82 Piel, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 487,68 411 ,122 359,363 Intestino Delgado, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 4 141 ,255 100,778 140, 167 Intestino Delgado, Normal 97 303,491 125,797 290,568 Estómago, Adenocarcinoma (Excluyendo Células Tipo en Anillo de Sello), Primario 27 510,892 294,791 463,295 Estómago, Adenocarcinoma, Células Tipo en Anillo de Sello, Primario 9 395,57 185,806 327,718 Estómago, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 9 280,21 203,266 248,372 Estómago, Normal 52 233,257 147,033 184,606 Glándula Tiroidea, Carcinoma Folicular, Primario 3 165, 154 166,032 71 ,214 Glándula Tiroidea, Normal 24 75,569 58,227 54,852 Glándula Tiroidea, Carcinoma Papilar, Primario; Todas las Variantes 29 199,353 100,226 208,498 Vejiga Urinaria, Normal 9 122,017 41 ,588 121 ,504 Vejiga Urinaria, Carcinoma de Células Transicionales, Primario 4 929,875 676,766 763,497 Cérvix Uterino, Adenocarcinoma, Primario 3 396,607 320,83 492,964 Cérvix Uterino, Normal 1 15 139,799 168, 179 96,579 Vulva, Normal 4 219,039 93,687 174,65 Vulva, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 5 514,322 465,291 319,74 Dihidrofolato Reductasa Los folatos desempeñan un papel principal en el metabolismo de carbono esencial para la biosíntesis de purinas, timidilato y por lo tanto replicación de ADN. El antifolato de metotrexato se diseñó racionalmente hace casi 60 años para bloquear potencialmente la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR) dependiente de folato, consiguiéndose remisiones temporales en leucemia aguda en niños. La dihidrofolato reductasa convierte el dihidrofolato en tetrahidrofolato, un grupo metilo lanzadera requerido para la síntesis de novo de purinas, ácido timidílico y ciertos aminoácidos. Aunque se ha mapeado el gen dihidrofolato reductasa funcional para el cromosoma 5, se han identificado en cromosomas separados múltiples pseudogenes o genes de tipo dihidrofolato reductasa tratados sin intrones. La multiplicación de secuencias de ADN es una de las manifestaciones más frecuentes de inestabilidad genómica en tumores humanos. Sin embargo la resistencia a los folatos es un obstáculo principal hacia la quimioterapia curativa del cáncer. El mecanismo de la resistencia al antifolato con frecuencia se asocia a alteraciones en los transportadores de entrada/salida de antifolatos así como en la regulación de enzimas dependientes de folato tales como DHFR. Se realizaron experimentos para determinar si existía una relación correlativa entre PARP y la expresión de DHFR en una variedad de muestras de tejido. El Cuadro XXIII representa el nivel de expresión de DHFR en una variedad de tejidos. Como se ve, DHFR es co-regulado con PARP1 en sarcomas de ovario, mama endometrio, piel, pulmón, riñon, tumores linfáticos sarcomas y Riñon, Tumor de Wilm y otros tejidos de tumores humanos primarios. De acuerdo con esto, una realización es el tratamiento de enfermedades susceptibles a una asociación de moduladores PARP y DHFR.
Por otra parte, los genes relacionados con DHFR, incluyendo los genes que están co-regulados a lo largo de la ruta del DHFR, también se contemplan en la presente memoria.
CUADRO XXÜD Expresión de DHFR (dihidrofoiato reductasal ®n tomores primarios humanos en comparación con tejidos rorroales Recuento de Conjunto de Muestras Muestra Media Desv. Est Mediana Glándula Adrenal, Carcinoma Adrenal Cortical, Primario 3 53,061 37,548 57,399 Glándula Adrenal, Normal 13 22,945 16,408 19,555 Hueso, Tumor de Células Gigantes de Hueso, Primario 10 38,484 9,626 41 ,785 Hueso, Normal 8 82,832 44,371 74,682 Hueso, Osteosarcoma, Primario 4 87,758 29,643 78,453 Mama, Carcinoma Infiltrante de Tipo Ductal y Lobular Mixto, Primario 8 58,62 32,781 49,355 Mama, Carcinoma Infiltrante Ductal, Primario 169 52,827 29,75 44,657 Mama, Carcinoma Infiltrante Lobular, Primario 17 58,29 53,061 38,56 Mama, Carcinoma Intraductal 3 44,978 22,862 57,325 Mama, Carcinoma Mucinoso, Primario 4 ' 40,964 16,635 47,057 Mama, Normal 68 38, 129 15,455 35,202 Mama, Tumor Phyllodes (Cistosarcoma Phyllodes), Primario 5 51 ,482 17,856 44,299 Colon, Adenocarcinoma (Excluyendo Tipo Mucinoso), Primario 77 70,123 41 ,505 59,975 Colon, Adenocarcinoma, Tipo Mucinoso, Primario 7 81 ,11 57,656 58,015 Colon, Normal 180 56,486 21 ,806 54,762 Endometrio, Adenocarcinoma, Tipo Endometrioide, Primario 50 70,055 34,502 70,361 Endometrio, Tumor Mulleriano Mixto, Primario 7 85,451 61 ,922 77,752 Endometrio, Normal 23 28,606 11 ,427 27,791 Esófago, Adenocarcinoma, Primario 3 45,832 23,407 47,507 Esófago, Normal 22 37,982 11 ,676 37,601 Riñon, Carcinoma, Tipo Cromófobo, Primario 3 17,625 11 ,558 23,875 Riñón, Normal 81 39,648 13,897 38,936 Riñón, Carcinoma de Células Renales, Tipo Células Claras, Primario 45 37,43 22, 148 32,293 Riñón, Carcinoma de Células Renales, No Tipo Células Claras, Primario 15 33,744 17,337 32,808 Riñón, Carcinoma de Células Transicionales, Primario 4 41 ,028 22,893 45,222 Riñón, Tumor de Wilm, Primario 8 174,762 79,335 176,578 Laringe, Normal 4 46, 161 13,723 44,058 Laringe, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 46,204 34,758 32,263 Hígado, Carcinoma Hepatocelular 16 78,036 43,038 74,708 Hígado, Normal 42 86,709 31 ,903 89,705 Pulmón, Adenocarcinoma, Primario 46 45,462 19,855 41 ,378 Pulmón, Carcinoma Adenoescamoso, Primario 3 32,97 6,387 30,038 Pulmón, Carcinoma Macrocítico, Primario 7 50,102 13,56 51 ,152 Pulmón, Carcinoma Neuroendocrino (Tipo Células No Pequeñas), Primario 3 39,58 22,283 32,609 Pulmón, Normal 126 30,627 18,138 27,496 Pulmón, Carcinoma microcítico, Primario 3 207,21 1 16, 1 172,329 Pulmón, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 39 44,442 20,418 38,266 Cavidad Oral, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 3 50,591 48,384 22,788 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Células Claras, Primario 6 52,468 11 ,372 50,238 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Endometrioide, Primario 22 63,741 28,237 56, 181 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Papilar Seroso, Primario 36 70,085 42,998 53,931 Ovario, Tumor de Células Granulosas, Primario 3 66,06 17,895 58, 1 Ovario, Cistadenocarcinoma Mucinoso, Primario 7 59,345 17,46 58,75 Ovario, Tumor Mulleriano Mixto, Primario 5 51 ,93 11 ,264 55, 106 Ovario, Normal 89 29,295 13,071 27, 128 páncreas, Adenocarcinoma, Primario 23 31 ,801 18,707 28,935 páncreas, Tumor de las Células de los Islotes, Maligno, Primario 7 32,128 14,69 25,704 páncreas, Normal 46 20, 131 10,056 19,465 Próstata, Adenocarcinoma, Primario 86 44, 128 22,422 39,503 Próstata, Normal 57 32,561 9,798 31 ,657 Recto, Adenocarcinoma (Excluyendo Tipo Mucinoso), Primario 29 79,861 39,471 72,342 Recto, Adenocarcinoma, Tipo Mucinoso, Primario 3 65,662 30,635 69,424 Recto, Normal 44 48,55 17,727 45,586 Piel, Carcinoma Primario de Células Básales 4 71 ,724 31 ,055 69,857 Piel, Melanoma Primario Maligno 7 76,207 40,33 63,72 Piel, Normal 61 34,889 12,719 32,547 Piel, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 59,489 33,534 48,304 Intestino Delgado, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 4 35,594 9,378 34,778 Intestino Delgado, Normal 97 73,068 29,842 71 , 135 Estómago, Adenocarcinoma (Excluyendo Células Tipo en Anillo de Sello), Primario 27 61 ,852 33,329 51 ,711 Estómago, Adenocarcinoma, Células Tipo en Anillo de Sello, Primario 9 58,447 26,841 54,011 Estómago, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 9 45,187 44,147 27,267 Estómago, Normal 52 35,652 22,821 31 ,295 Glándula Tiroidea, Carcinoma Folicular, Primario 3 35,569 12,886 29,585 Glándula Tiroidea, Normal 24 32,666 11 ,093 32,857 Glánduja Tiroidea, Carcinoma Papilar, Primario; Todas las Variantes 29 37, 14 14, 107 34,082 Vejiga Urinaria, Normal 9 22,458 7,004 21 ,109 Vejiga Urinaria, Carcinoma de Células Transicionales, Primario 4 89,141 107,591 38,967 Cérvix Uterino, Adenocarcinoma, Primario 3 30,539 8,38 35,371 Cérvix Uterino, Normal 1 15 31 ,69 19,096 28,354 Vulva, Normal 4 37,254 7,095 35, 127 Vulva, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 5 65,844 39,414 55,885 NFkB Se ha detectado NFKB en numerosos tipos de células que expresan citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento, moléculas de adhesión celular y algunas proteínas en fase aguda en condiciones sanas así como en muchas condiciones patológicas. El NFKB es activado por una amplia variedad de estímulos tales como citocinas, radicales exentos de oxidantes, partículas inhaladas, irradiación ultravioleta y productos bacterianos o víricos. Factor-?? nuclear (NF-??) es el nombre genérico para una familia de dimeros formada por diversas proteínas: NF- B1 (también conocido como p50/p105), NF-KB2 (también conocido como p52/p100), REL, RELA (también conocido como p65/NF- B3) y RELB. Los diferentes heterodímeros de unen a activadores específicos para iniciar la transcripción de un amplio intervalo de genes que influyen en la respuesta inflamatoria así como en la muerte celular y en la supervivencia y reparación de tejidos. NF- ? es activo en el núcleo y está inhibido por su secuestro en el citoplasma mediante el inhibidor de ?? (? ?). I B se une a NF-?? y es importante para el mantenimiento de NF-?? en el citoplasma. NF- ? llega a ser activo una vez que se libera de IKB (FIG. 1 ). IKB es un objetivo de diversas cascadas de cinasa bien caracterizadas que activan la IKB cinasa (IKK, por sus siglas en inglés). La subunidades de IKKa e ???ß forman preferentemente heterodímeros y ambos pueden fosforilar directamente a IKB, que da como resultado su ubiquitilación y degradación mediante el proteosoma. La subunidad de IKK, ????, tiene una función estructural y reguladora y se cree que media en las interacciones con cinasas aguas arriba en respuesta a las señales de activación celular. Factores de crecimiento, citocinas tales como interleucina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral (TNF), hormonas y otras señales activan NF- ? por la fosforilación de IKB.
Datos sustanciales indican que NF-?? regula la oncogénesis y la progresión de los tumores. Dos modelos en ratón de cáncer asociado a la inflamación soportan además la unión entre la actividad de NF-?? y la formación y progresión del cáncer. Por ejemplo, los estudios en ratones noqueados Mdr2, que desarrollan espontáneamente una afección inflamatoria conocida como hepatitis colestática, demuestran que estos ratones desarrollan carcinoma hepatocelular. La supervivencia de los hepatocitos y su evolución a tumores malignos está regulada por NF- B7. Por otra parte, en un modelo en ratón de cáncer asociado a colitis, la delección de ???ß en células epiteliales intestinales da como resultado una notable disminución en la frecuencia del tumor. Todos estos resultados indican que la activación de NF-KB, que con frecuencia se observa en la enfermedad con base inflamatoria, está asociada a una frecuencia aumentada de cáncer. Aunque los agentes quimioterapéuticos se han usado con éxito en el tratamiento de pacientes con muchos tipos diferentes de cáncer, la adquisición de la resistencia a los efectos citotóxicos de la quimioterapia ha surgido como un impedimento significativo al tratamiento eficaz del cáncer. La mayoría de los agentes de la quimioterapia provocan el proceso de muerte celular por activación de la proteína supresora de tumor p53. Sin embargo, NF-?? también es activado como respuesta al tratamiento con fármacos citotóxicos, tales como taxanos, alcaloides de la Vinca e inhibidores de la topoisomerasa. La ruta de NF-?? afecta a muchos aspectos del crecimiento celular y la muerte celular programada. Por ejemplo, en células HeLa, el inhibidor de la topoisomerasa I SN38 (7-etil-10-hidroxicamptotecina), que es un metabolito activo de irinotecán y el inhibidor de la topoisomerasa II doxorubicina, inducen los dos la traslocacion nuclear de NF-?? y activación de genes diana de NF-?? directamente por movilización y estimulación del complejo IKK, pero no por la producción secundaria de activadores de NF-KB tales como citocinas, que conduce a la supervivencia celular. Modelos in vivo de cáncer de ovario, cáncer colorectal y cáncer de páncreas han demostrado que la inhibición de NF-kB aumenta la eficacia de antineoplásicos (Mabuchi et al., 2.004, J. Biol. Chem. 279: 23.477-23.485; Cusack et al., 2.001 , Cáncer Res. 61 : 3.535-3.540; Shah et al., 2.001 , J. Cell Biochem. 82: 110-122; Bold et al., 2.001 , J. Surg. Res. 100: 1 1-17). Se cree que la inhibición de NF-kB evita que los tumores lleguen a ser resistentes a los antineoplásicos. Por lo tanto, el desarrollo de inhibidores de NF-kB podía aumentar la eficacia de muchos antineoplásicos. Recientes estudios sugieren que la síntesis de proteína unida a polímeros de ADP-ribosa catalizados por poli(ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1 ) regula la ruta dependiente de NF-kB. La unión de ADN NF-kB-p50 depende de la proteína -poli(ADP-ribosil)-ación. La co-inmunoprecipitación y el análisis de ¡nmunotransferencia revelaron que PARP-1 interactúa físicamente con NF-kB-p50 con alta especificidad (Chang WJ, Alvarez-Gonzalez R., J Biol. Chem. 14 de diciembre de 2.001 ; 276 (50): 47.664-70. La unión de ADN de secuencia específica de NF-kappa B está regulado de manera reversible por la reacción de automodificación de la poli (ADP-ribosa) polimerasa 1). Además de la interacción directa con PARP1 , las rutas de NF-kB están co-reguladas en diversos tipos de tumores en que también se observó la regulación ascendente de PARP1 (véanse los Cuadros l-XVIll). Por otra parte, NFKB es un factor transcripcional ubiquitoso y activa la transcripción de 150 genes (Mori et al., 2.002, Blood 100: 1.828-1.834; Morí et al., 1.999, Blood 93: 2.360-2.368). La ruta molecular de NF-kB cubre diversas proteínas celulares cruciales implicadas en la regulación de la inflamación, muerte celular programada, proliferación celular y diferenciación tales como IRAK1 , Bcl-2 (Yang et al., 2.006, Clin Cáncer Res. 12:950-60), Bcl-6 (Li et al., 2.005, J Immunol. 174(1):205-14), VEGF (Tong et al., 2.006, Respir Res. 2:7:37), Aurora cinasa y oncogen VAV3. De acuerdo con esto, una realización es el tratamiento de enfermedades susceptibles a una asociación de moduladores PARP y NFKB. Por otra parte, los genes relacionados con NFKB, IRAK1 , Bcl-2, Bcl-6, Aurora cinasa, oncogen VA 3 y otros genes co-regulados en la ruta NFKB, también se contemplan en la presente memoria.
Factores Celulares EndotelialesA/EGF Las células endoteliales proporcionan nutrientes y oxígeno y eliminan catabolitos y producen múltiples factores de crecimiento que pueden fomentar el crecimiento, invasión y supervivencia del tumor. La angiogénesís, por lo tanto, proporciona tanto un efecto de perfusión como un efecto paracrino a un tumor en crecimiento y a las células tumorales y las células endoteliales pueden llevarse entre sí a multiplicar el fenotipo maligno. El cáncer de ovario es una fuente principal de morbilidad y mortalidad por cáncer a pesar de los modernos avances en el tratamiento quirúrgico y quimioterapéutico. Las rutas moleculares que controlan la angiogénesis son clave para la patogénesis del cáncer de ovario y han demostrado tener importancia en el pronóstico. La comprensión de las rutas moleculares que están implicadas en la regulación de la angiogénesis lleva a la identificación de una serie de objetivos para tratamientos antiangiogénicos. Los agentes antiangiogénicos están en la actualidad en los estudios clínicos y ahora han sido aprobados varios o están pendientes de aprobación para uso clínico en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades dependientes de angiogénesis. Un objetivo de la angiogénesis es VEGF y sus receptores. VEGF, inicialmente denominado VPF debido a su capacidad para aumentar la permeabilidad vascular, estimula la proliferación y migración de células endoteliales y desempeña un papel fundamental en la vasculogénesis, angiogénesis e integridad y supervivencia endoteliales. VEGF desempeña un papel significativo en otras funciones de señalización biológicas, incluyendo supervivencia y movilidad de células tumorales, hematopoiesis, función inmunitaria, integridad hepática y función neurológica. Los múltiples efectos de VEGF están mediados a través de diversos receptores diferentes, incluyendo receptores de tirosina cinasa VEGFR1 (flt-1), VEGFR2 (KDR, flk-1) y VEGFR3 (flt4) con diferentes especificidades de unión para cada forma de VEGF.
Se realizaron experimentos para determinar si existía una relación correlacionada entre PARP y expresión de VEGF en una variedad de muestras de tejido tumoral. El Cuadro XXIV representa el nivel de expresión en una variedad de tejidos. Como se ve, VEGF está regulado de manera ascendente y co-regulado en el mismo subtipo de tumores cuando PARP1 está regulada de manera ascendente, tales como tumores de mama, ovario y tumores de la piel y sarcomas. De acuerdo con esto, una realización es el tratamiento de enfermedades susceptibles a una combinación de moduladores PARP y VEGF. Por otra parte, los genes relacionados con VEGF, incluyendo los genes co-regulados en la ruta de VEGF, también se contemplan en la presente memoria.
CUADRO XXIV Expresión de VEGF (Factor de Crecimiento Endotelial Vascular) en tumores primarios humanos en comparación con tejidos normales Recuento de Conjunto de Muestras Muestra Media Desv. Est Mediana Glándula Adrenal, Carcinoma Adrenal Cortical, Primario 3 386,427 220,704 275,803 Glándula Adrenal, Normal 13 534,83 424, 117 485,418 Hueso, Tumor de Células Gigantes de Hueso, Primario 10 325,043 304,973 215,554 Hueso, Normal 8 195,529 73,331 187,259 Hueso, Osteosarcoma, Primario 4 602, 198 578,869 452,353 Mama, Carcinoma Infiltrante de Tipo Ductal y Lobular Mixto, Primario 8 191 ,214 66,208 171 ,42 Mama, Carcinoma Infiltrante Ductal, Primario 169 307,37 185,757 255,532 Mama, Carcinoma Infiltrante Lobular, Primario 17 305,927 201 ,926 241 ,604 Mama, Carcinoma Intraductal 3 252,557 113,835 305,515 Mama, Carcinoma Mucinoso, Primario 4 207,89 79,708 202,417 Mama, Normal 68 225,756 177,612 190,945 Mama, Tumor Phyllodes (Cistosarcoma Phyllodes), Primario 5 379,044 247,428 340,865 Colon, Adenocarcinoma (Excluyendo Tipo Mucinoso), Primario 77 403,428 291 ,03 331 ,978 Colon, Adenocarcinoma, Tipo Mucinoso, Primario 7 343, 139 227,791 363, 1 18 Colon, Normal 180 193,049 123,726 162,853 Endometrio, Adenocarcinoma, Tipo Endometrioide, Primario 50 429,783 250,521 368, 132 Endometrio, Tumor Mulleriano Mixto, Primario 7 376,359 163,596 382,885 Endometrio, Normal 23 575,093 382,852 476,946 Esófago, Adenocarcinoma, Primario 3 464,866 319, 1 1 455,746 Esófago, Normal 22 294, 149 150,077 282,678 Riñon, Carcinoma, Tipo Cromófobo, Primario 3 455,21 63,48 467,21 Riñon, Normal 81 494,861 235,446 464,756 Riñón, Carcinoma de Células Renales, Tipo Células Claras, Primario 45 2.068,059 1.272,634 2.000,188 Riñón, Carcinoma de Células Renales, No Tipo Células Claras, Primario 15 937,413 931 ,299 654,782 Riñón, Carcinoma de Células Transicionales, Primario 4 975,47 808,737 754,803 Riñón, Tumor de Wilm, Primario 8 239,096 134,285 190,813 Laringe, Normal 4 256, 177 200,315 177,084 Laringe, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 253,816 104,837 217,95 Hígado, Carcinoma Hepatocelular 16 471 ,428 322,779 382, 127 Hígado, Normal 42 498, 101 210,551 497,388 Pulmón, Adenocarcinoma, Primario 46 565,451 310, 102 490,923 Pulmón, Carcinoma Adenoescamoso, Primario 3 579,793 730,484 222,619 Pulmón, Carcinoma Macrocítico, Primario 7 514,945 302, 189 452,012 Pulmón, Carcinoma Neuroendocrino (Tipo No Microcítico), Primario 3 180,059 54,684 189,478 Pulmón, Normal 126 473,02 210,329 446,044 Pulmón, Carcinoma Microcítico, Primario 3 341 ,097 216,97 383,485 Pulmón, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 39 426,689 273,396 389,508 Cavidad Oral, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 3 336,828 172,021 272,722 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Células Claras, Primario 6 189,693 85,656 161 ,422 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Endometrioide, Primario 22 475,62 316,071 419,278 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Papilar Seroso, Primario 36 529,555 283,552 476, 174 Ovario, Tumor de Células Granulosas, Primario 3 235,513 64,065 228,599 Ovario, Cistadenocarcinoma Mucinoso, Primario 7 282,313 120,574 298,024 Ovario, Tumor Mulleriano Mixto, Primario 5 421 , 141 195,681 308,7 Ovario, Normal 89 100,699 72,854 86,687 páncreas, Adenocarcinoma, Primario 23 524,075 227,812 478,653 páncreas, Tumor de las Células de los Islotes, Maligno, Primario 7 639,243 499,434 530,466 páncreas, Normal 46 407,617 115,931 425,551 Próstata, Adenocarcinoma, Primario 86 547,601 377,291 460,667 Próstata, Normal 57 805,882 540,435 715,723 Recto, Adenocarcinoma (Excluyendo Tipo Mucinoso), Primario 29 371 ,234 162,844 344,84 Recto, Adenocarcinoma, Tipo Mucinoso, Primario 3 262,932 88,046 215,869 Recto, Normal 44 182,564 103,8 164,297 Piel, Carcinoma Primario Basocelular 4 300,302 270,286 240,215 Piel, Melanoma Primario Maligno 7 127, 179 84,561 97,95 Piel, Normal 61 123,011 59,089 1 19,897 Piel, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 212,813 94,938 192,998 Intestino Delgado, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 4 265,372 271 ,901 203,655 Intestino Delgado, Normal 97 257, 186 170,574 215,101 Estómago, Adenocarcinoma (Excluyendo Células Tipo en Anillo de Sello), Primario 27 413,359 296,365 317,794 Estómago, Adenocarcinoma, Células Tipo en Anillo de Sello, Primario 9 288,769 80,831 288,931 Estómago, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 9 242,777 381 ,025 102,627 Estómago, Normal 52 362,303 159,695 328,802 Glándula Tiroidea, Carcinoma Folicular, Primario 3 841 ,322 697,265 925,178 Glándula Tiroidea, Normal 24 1.134,377 286,605 1.134,341 Glándula Tiroidea, Carcinoma Papilar, Primario; Todas las Variantes 29 836,596 350,532 873,247 Vejiga Urinaria, Normal 9 262,966 166,1 173,303 Vejiga Urinaria, Carcinoma de Células Transicionales, Primario 4 719,789 248,426 735,062 Cérvix Uterino, Adenocarcinoma, Primario 3 428,006 164,593 467,605 Cérvix Uterino, Normal 115 259,71 271 ,623 197,708 Vulva, Normal 4 203,085 146,444 154, 186 Vulva, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 5 329,278 108,746 291 ,862 Familia de Metaloproteinasas de Matriz Metaloproteinasa de matriz 9 (metalopeptidasa de matriz 9; MMP9), también conocida como gelatinasa de 92-kD o colagenasa de tipo V, es una colagenasa de tipo IV de 92-kD que degrada el colágeno en la matriz extracelular. La expresión de MMP9 desempeña un papel en permitir la angiogénesis e invasión por diferentes tipos de tumores de la pituitaria, donde la expresión de MMP9 está presente en algunos adenomas de la pituitaria invasivos y recurrentes y en la mayoría de carcinomas de la pituitaria. Además, es significativamente más probable que las macroprolactinomas invasivas expresen MMP9 que las macroprolactinomas no invasivas. Las macroprolactinomas invasivas muestran teñido de MMP9 de mayor densidad que los tumores no invasivos y la glándula pituitaria normal o entre prolactinomas de diferente tamaño. La expresión de MMP9 también está relacionada con el comportamiento agresivo de los tumores. MMP-9 también pertenece a la red molecular de factor de transcripción factor nuclear kappa B (NF-kappaB), que es una señal de contraste de muchos tumores altamente malignos (St-Pierre et al., 2.004, Expert Opin. Therp. Targets 8:473-489). También aumentan las concentraciones de MMP9 en el fluido de lavado broncoalveolar (BAL), esputo, bronquios y suero de individuos asmáticos comparado con individuos normales. Usando broncoprovocación segmental (SBP) y análisis ELISA de BAL de individuos alérgicos (Kelly et al., 2.000, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 162: 1.157-1.161), se detectó MMP9 aumentado en pacientes expuestos a antígenos comparado con pacientes expuestos a disolución salina. El mismo estudio también concluyó que MMP9 puede contribuir no sólo a la inflamación sino también a la reestructuración final de las vías respiratorias en el asma. La unión entre la expresión de MMP9 y reaparición de tumores e invasión de tumores, así como su asociación con angiogénesis, sugiere una estrategia terapéutica potencial para la aplicación de inhibidores de MMP9. La sobreexpresión de MMP-9 en el cáncer y diversas afecciones inflamatorias señala a los mecanismos moleculares que controlan su expresión como un objetivo potencial para una intervención terapéutica racional final. Se realizaron experimentos para determinar si existía una relación de correlación entre PARP y expresión de MMP9 en una variedad de muestras de tejido tumoral. El Cuadro XXV representa el nivel de expresión en una variedad de tejidos. Como se ve, MMP9 está regulado de manera ascendente y co-regulado en el mismo subtipo de tumores ya que PARP1 está regulado de manera ascendente, tales como tumores de mama, endometrio, pulmón, ovario y tumores de la piel y sarcomas. De acuerdo con esto, una realización es el tratamiento de enfermedades susceptibles a una asociación de moduladores PARP y MMP9. Por otra parte, los genes relacionados con MMP9, incluyendo genes co-regulados en la ruta de MMP9, también se contemplan en la presente memoria.
CUADRO XXV Expresión de MMP9 (metaloproteinasa de matriz 9; metalopeptidasa de matriz 9; gelatinasa B. gelatinasa de 92 kPa. colagenasa de tipo IV de 92 kPa) en tumores primarios humanos en comparación con tejidos normales Recuento de Conjunto de Muestras Muestra Media Desv. Est Mediana Glándula Adrenal, Carcinoma Adrenal Cortical, Primario 3 309,003 363,776 1 11 ,922 Glándula Adrenal, Normal 13 252,092 641 ,203 78,986 Hueso, Tumor de Células Gigantes de Hueso, Primario 10 8.416,738 2.667,464 7.897,901 Hueso, Normal 8 2.879,804 1.459,135 3.104, 17 Hueso, Osteosarcoma, Primario 4 4.257,056 4.017,873 3.840,443 Mama, Carcinoma Infiltrante de Tipo Ductal y Lobular Mixto, Primario 8 365,875 238,051 297,772 Mama, Carcinoma Infiltrante Ductal, Primario 169 458,281 676,915 312,815 Mama, Carcinoma Infiltrante Lobular, Primario 17 242,394 186,712 184,418 Mama, Carcinoma Intraductal 3 174,671 131 ,922 1 18,519 Mama, Carcinoma Mucinoso, Primario 4 554,482 474,424 531 ,033 Mama, Normal 68 212,419 532,284 109,432 Mama, Tumor Phyllodes (Cistosarcoma Phyllodes), Primario 5 152,665 73,258 173,198 Colon, Adenocarcinoma (Excluyendo Tipo Mucinoso), Primario 77 281 ,312 182,492 243,195 Colon, Adenocarcinoma, Tipo Mucinoso, Primario 7 506,083 504, 14 208,984 Colon, Normal 180 146,424 76,77 125,097 Endometrio, Adenocarcinoma, Tipo Endometrioide, Primario 50 280,906 226,62 184,995 Endometrio, Tumor Mulleriano Mixto, Primario 7 2.130,553 4.421 ,419 152,861 Endometrio, Normal 23 74,372 81 ,725 52,858 Esófago, Adenocarcinoma, Primario 3 162,76 119,022 126,363 Esófago, Normal 22 99,099 43,267 87,497 Riñón, Carcinoma, Tipo Cromófobo, Primario 3 74,455 12,548 74,468 Riñón, Normal 81 65,316 29,326 53,621 Riñón, Carcinoma de Células Renales, Tipo Células Claras, Primario 45 207,592 264, 124 118,489 Riñón, Carcinoma de Células Renales, No Tipo Células Claras, Primario 15 132,558 168,005 83,409 Riñón, Carcinoma de Células Transicionales, Primario 4 11 1 ,546 77,957 85,9 Riñón, Tumor de Wilm, Primario 8 100,97 58,478 88, 166 Laringe, Normal 4 162,638 197,338 77,062 Laringe, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 675,211 526,673 461 ,672 Hígado, Carcinoma Hepatocelular 16 182,726 121 ,648 140,502 Hígado, Normal 42 91 , 165 56,079 78,537 Pulmón, Adenocarcinoma, Primario 46 382,767 295,098 269,92 Pulmón, Carcinoma Adenoescamoso, Primario 3 157,601 24, 124 169,713 Pulmón, Carcinoma Macrocítico, Primario 7 513,391 243,603 389,392 Pulmón, Carcinoma Neuroendocrino (Tipo No Microcítico), Primario 3 169,638 135,354 144, 106 Pulmón, Normal 126 199,713 537,561 1 13,429 Pulmón, Carcinoma Microcítico, Primario 3 116,438 20,137 123,616 Pulmón, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 39 458, 1 18 327,988 389,82 Cavidad Oral, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 3 888,299 613,909 784,061 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Células Claras, Primario 6 84,894 28,076 97 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Endometrioide, Primario 22 240,36 248, 189 132,824 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Papilar Seroso, Primario 36 306,398 377,337 200, 176 Ovario, Tumor de Células Granulosas, Primario 3 54,976 11 ,932 60,659 Ovario, Cistadenocarcinoma Mucinoso, Primario 7 141 ,805 147,638 75,617 Ovario, Tumor Mulleriano Mixto, Primario 5 173,381 132,143 87,017 Ovario, Normal 89 79,258 34,05 74,142 páncreas, Adenocarcinoma, Primario 23 771 ,454 2.575,291 170,842 páncreas, Tumor de las Células de los Islotes, Maligno, Primario 7 94,33 64,615 78,529 páncreas, Normal 46 114,647 45,476 107,669 Próstata, Adenocarcinoma, Primario 86 97,399 54,502 89,814 Próstata, Normal 57 88,492 62,469 76,093 Recto, Adenocarcinoma (Excluyendo Tipo Mucinoso), Primario 29 263,49 137,758 225,801 Recto, Adenocarcinoma, Tipo Mucinoso, Primario 3 243,039 77,917 261 ,742 Recto, Normal 44 138,354 57,909 134,267 Piel, Carcinoma Basocelular Primario 4 310,963 41 ,044 316,027 Piel, Melanoma Maligno Primario 7 438,656 524,74 226,982 Piel, Normal 61 178,343 140,519 131 ,711 Piel, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 623,436 372,054 519,425 Intestino Delgado, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 4 123,403 136,145 71 ,538 Intestino Delgado, Normal 97 159,231 138,833 115,218 Estómago, Adenocarcinoma (Excluyendo Células Tipo en Anillo de Sello), Primario 27 278,681 198,698 199,374 Estómago, Adenocarcinoma, Células Tipo en Anillo de Sello, Primario 9 248,745 135,248 190,314 Estómago, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 9 92,783 24,101 86,242 Estómago, Normal 52 111 ,717 50,627 99,757 Glándula Tiroidea, Carcinoma Folicular, Primario 3 107,466 29,565 123,712 Glándula Tiroidea, Normal 24 109,347 67,108 93,531 Glándula Tiroidea, Carcinoma Papilar, Primario; Todas las Variantes 29 219,295 167,203 143,996 Vejiga Urinaria, Normal 9 96,898 51 ,823 93,024 Vejiga Urinaria, Carcinoma de Células Transicionales, Primario 4 318,932 441 ,905 120,076 Cérvix Uterino, Adenocarcinoma, Primario 3 98,137 20,265 93,975 Cérvix Uterino, Normal 115 118,874 156,193 81 ,22 Vulva, Normal 4 174,167 131 ,037 134,115 Vulva, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 5 361 ,991 143,537 284,436 Receptor del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGFR, por sus siglas en inglés) Como se discutió anteriormente, las rutas moleculares que controlan la angiogénesis son clave para la patogénesis de los tumores malignos, incluyendo cáncer de ovario y se ha demostrado que tienen importancia en el pronóstico. La comprensión de las rutas moleculares que están implicadas en la regulación de la angiogénesis ha llevado a la identificación de una serie de objetivos para tratamientos antiangiogénicos. Los agentes antiangiogénicos están en la actualidad en los estudios clínicos y ahora han sido aprobados varios o están pendientes de aprobación para uso clínico en el tratamiento de cáncer y otras enfermedades dependientes de angiogénesis. Uno de los objetivos más abundantes de la angiogénesis es VEGF y sus receptores. Los múltiples efectos de VEGF están mediados a través de diversos receptores diferentes, incluyendo los receptores de tirosina cinasa VEGFR1 (flt-1 ), VEGFR2 (KDR, flk-1) y VEGFR3 (flt4) con diferentes especificidades de unión para cada forma de VEGF. Se realizaron experimentos para determinar si existía una relación de correlación entre PARP y expresión de VEGFR en una variedad de muestras de tejido de tumores. El Cuadro XXVI representa el nivel de expresión en una variedad de tejidos. Como se ve, VEGFR está regulado de manera ascendente y co-regulado en el mismo subtipo de tumores ya que PARP1 está regulado de manera ascendente, tales como tumores de mama, ovario y tumores de la piel y sarcomas. De acuerdo con esto, una realización es el tratamiento de enfermedades susceptibles a una asociación de moduladores PARP y VEGFR. Por otra parte, los genes relacionados con VEGFR, incluyendo los genes co-regulados en la ruta de VEGFR, también se contemplan en la presente memoria.
CUADRO XXVI Expresión de VEGFR (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular; tirosina cinasa 1 relacionada con fms; receptor del factor de permeabilidad vascular) en tumores primarios humanos en comparación con tejidos normales Recuento de Conjunto de Muestras Muestra Media Desv. Est Mediana Glándula Adrenal, Carcinoma Adrenal Cortical, Primario 3 164,936 4,48 166,572 Glándula Adrenal, Normal 13 152,418 86,102 125, 14 Hueso, Tumor de Células Gigantes de Hueso, Primario 10 208,978 82,892 212,244 Hueso, Normal 8 124, 1 17 48,471 120,579 Hueso, Osteosarcoma, Primario 4 172,903 40,099 187,677 Mama, Carcinoma Infiltrante de Tipo Ductal y Lobular Mixto, Primario 8 108,947 17,335 108,756 Mama, Carcinoma Ductal Infiltrante, Primario 169 139,716 54,83 131 ,223 Mama, Carcinoma Lobular Infiltrante, Primario 17 140,044 71 ,903 132,439 Mama, Carcinoma Intraductal 3 127,712 66,629 138,567 Mama, Carcinoma Mucinoso, Primario 4 177,408 128,251 162,643 Mama, Normal 68 144,957 49,448 139,707 Mama, Tumor Phyllodes (Cistosarcoma Phyllodes), Primario 5 194, 148 80,426 143,412 Colon, Adenocarcinoma (Excluyendo Tipo Mucinoso), Primario 77 147,279 80,655 130,934 Colon, Adenocarcinoma, Tipo Mucinoso, Primario 7 129,576 76, 123 117,097 Colon, Normal 180 109,609 50,48 107,287 Endometrio, Adenocarcinoma, Tipo Endometrioide, Primario 50 162 71 ,1 11 142, 101 Endometrio, Tumor Mulleriano Mixto, Primario 7 155,66 62,996 134,38 Endometrio, Normal 23 154,482 60,008 158,068 Esófago, Adenocarcinoma, Primario 3 158,602 117,853 104, 145 Esófago, Normal 22 140,646 63,48 119,305 Riñón, Carcinoma, Tipo Cromófobo, Primario 3 141 ,386 41 ,858 148,401 Riñón, Normal 81 179, 173 82,344 166,604 Riñón, Carcinoma de Células Renales, Tipo Células Claras, Primario 45 763,988 488,604 817,291 Riñón, Carcinoma de Células Renales, No Tipo Células Claras, Primario 15 315,641 258, 129 239,351 Riñón, Carcinoma de Células Transicionales, Primario 4 137,1 70,462 139,443 Riñón, Tumor de Wilm, Primario 8 133,696 41 ,772 119,966 Laringe, Normal 4 134,412 62,546 118,376 Laringe, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 161 ,819 39,718 177,312 Hígado, Carcinoma Hepatocelular 16 211 ,309 113,676 202,537 Hígado, Normal 42 163,819 194,899 118,909 Pulmón, Adenocarcinoma, Primario 46 190,999 63,168 186,342 Pulmón, Carcinoma Adenoescamoso, Primario 3 118,837 36,286 125,858 Pulmón, Carcinoma Macrocitico, Primario 7. 225,434 125,006 .208,652 Pulmón, Carcinoma Neuroendocrino (Tipo No Microcítico), Primario 3 128,331 15,91 132,63 Pulmón, Normal 126 206,081 103,97 186,79 Pulmón, Carcinoma Microcítico, Primario 3 129,72 27,533 139,847 Pulmón, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 39 203,882 76,374 193,402 Cavidad Oral, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 3 187,011 56,588 217,093 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Células Claras, Primario 6 117,336 30,027 124,267 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Endometrioide, Primario 22 141 ,227 70,984 120,492 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Papilar Seroso, Primario 36 127,796 60,599 120,385 Ovario, Tumor de Células Granulosas, Primario 3 100,205 32,533 81,852 Ovario, Cistadenocarcinoma Mucinoso, Primario 7 130,879 33,579 146,784 Ovario, Tumor Mulleriano Mixto, Primario 5 157,225 75,293 164,511 Ovario, Normal 89 92,269 45,755 84,056 páncreas, Adenocarcinoma, Primario 23 231 ,983 77,716 221,626 páncreas, Tumor de las Células de los Islotes, Maligno, Primario 7 250,136 96,966 195,835 páncreas, Normal 46 143,642 55,219 132,551 Próstata, Adenocarcinoma, Primario 86 129,853 91 ,797 108,61 Próstata, Normal 57 167,226 71 ,922 169,295 Recto, Adenocarcinoma (Excluyendo Tipo Mucinoso), Primario 29 139,189 56,884 124,772 Recto, Adenocarcinoma, Tipo Mucinoso, Primario 3 89,556 31 ,809 72,237 Recto, Normal 44 117,38 49,095 109,924 Piel, Carcinoma Primario Basocelular 4 133,536 71 ,765 126,292 Piel, Melanoma Maligno Primario 7 105,148 56,109 75,886 Piel, Normal 61 127,806 44,362 118,749 Piel, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 173,046 30,208 174,057 Intestino Delgado, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 4 212,338 88,898 177,183 Intestino Delgado, Normal 97 120,66 42,031 112,947 Estómago, Adenocarcinoma (Excluyendo Células Tipo en Anillo de Sello), Primario 27 151 ,819 53,342 138,801 Estómago, Adenocarcinoma, Células Tipo en Anillo de Sello, Primario 9 181 ,654 47,637 181 ,526 Estómago, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 9 155,728 107,806 113,455 Estómago, Normal 52 135,918 42,1 17 139,831 Glándula Tiroidea, Carcinoma Folicular, Primario 3 222,44 128,368 277,516 Glándula Tiroidea, Normal 24 372,974 102,414 337,823 Glándula Tiroidea, Carcinoma Papilar, Primario; Todas las Variantes 29 297,717 136,673 247,497 Vejiga Urinaria, Normal 9 190,26 93,234 152,274 Vejiga Urinaria, Carcinoma de Células Transicionales, Primario 4 273,824 262,168 161 ,156 Cérvix Uterino, Adenocarcinoma, Primario 3 160,544 59, 888 128,978 Cérvix Uterino, Normal 115 183, 173 96,843 170,376 Vulva, Normal 4 190,585 45, 15 188,274 Vulva, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 5 220,708 42,917 234,018 Receptor 2 del Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGFR2) Como se discutió anteriormente, la familia de receptores de tirosina cinasa de VEGFR, que desempeña un papel en la angiogénesis, es un objetivo potencial para el desarrollo de agentes terapéuticos anticáncer. Así, se realizaron experimentos para determinar si existía una relación correlativa entre expresión de PARP y VEGFR2 en una variedad de muestras de tejido de tumores. El Cuadro XXVII representa el nivel de expresión en una variedad de tejidos. Como se ve, VEGFR2 está regulado de manera ascendente y co-regulado en el mismo subtipo de tumores ya que PARP1 está regulado de manera ascendente, tales como tumores de mama, ovario y tumores de la piel y sarcomas. De acuerdo con esto, una realización es el tratamiento de enfermedades susceptibles a una asociación de moduladores PARP y VEGFR. Por otra parte, también se contemplan en la presente memoria genes relacionados con VEGFR2, incluyendo genes co-regulados en la ruta de VEGFR2.
CUADRO XXVII Expresión de VEGFR2 (receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular, receptor del dominio de inserto de cinasa (un receptor de tirosina cinasa de tipo III)) en tumores primarios humanos en comparación con tejidos normales Esófago, Normal 22 34,456 10,861 33,479 Riñón, Carcinoma, Tipo Cromófobo, Primario 3 45,755 28,875 32,784 Riñón, Normal 81 78,391 29,358 75,001 Riñón, Carcinoma de Células Renales, Tipo Células Claras, Primario 45 178,44 145,319 142,553 Riñón, Carcinoma de Células Renales, No Tipo Células Claras, Primario 15 102,066 105,1 56,906 Riñón, Carcinoma de Células Transicionales, Primario 4 28,451 12,694 24,175 Riñón, Tumor de Wilm, Primario 8 49,808 24,211 51 ,614 Laringe, Normal 4 49,429 6,255 51 ,377 Laringe, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 44,504 20,342 35,819 Hígado, Carcinoma Hepatocelular 16 67,244 28,225 68,843 Hígado, Normal 42 87,754 40,675 84, 103 Pulmón, Adenocarcinoma, Primario 46 61 ,276 31 ,1 17 51 ,565 Pulmón, Carcinoma Adenoescamoso, Primario 3 56,68 35,265 43,723 Pulmón, Carcinoma Macrocítico, Primario 7 40,867 38,503 29,793 Pulmón, Carcinoma Neuroendocrino (Tipo No Microcítico), Primario 3 53,965 39,357 40,297 Pulmón, Normal 126 1 11 ,651 47,136 107,643 Pulmón, Carcinoma Microcítico, Primario 3 22,696 9,35 24,654 Pulmón, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 39 37,921 16,918 35,459 Cavidad Oral, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 3 27,326 5,753 24,035 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Células Claras, Primario 6 35,485 19,253 30,079 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Endometrioide, Primario 22 32,288 14,611 29,366 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Papilar Seroso, Primario 36 29,226 11 ,714 25, 12 Ovario, Tumor de Células Granulosas, Primario 3 38,018 6,286 34,969 Ovario, Cistadenocarcinoma Mucinoso, Primario 7 34,894 7,065 34,569 Ovario, Tumor Mulleriano Mixto, Primario 5 19,053 7,903 16,049 Ovario, Normal 89 44,58 15,589 43,665 páncreas, Adenocarcinoma, Primario 23 40,994 16,987 38,622 páncreas, Tumor de las Células de los Islotes, Maligno, Primario 7 76, 18 45,816 68,714 páncreas, Normal 46 43,239 15,192 40,642 Próstata, Adenocarcinoma, Primario 86 37,848 16,065 32,759 Próstata, Normal 57 52,378 22,855 50,076 Recto, Adenocarcinoma (Excluyendo Tipo Mucinoso), Primario 29 35,377 12,352 35,386 Recto, Adenocarcinoma, Tipo Mucinoso, Primario 3 28,283 11 ,811 21 ,766 Recto, Normal 44 28,944 14,854 25,861 Piel, Carcinoma Primario Basocelular 4 42,488 20,683 43,236 Piel, Melanoma Primario Maligno 7 39,168 10,039 40,545 Piel, Normal 61 59,014 24,546 54,485 Piel, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 50,418 15,958 54,986 Intestino Delgado, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 4 31 ,127 12,326 31 ,387 Intestino Delgado, Normal 97 31 ,744 15,843 28,931 Estómago, Adenocarcinoma (Excluyendo Células Tipo en Anillo de Sello), Primario 27 39,251 18,89 36,631 Estómago, Adenocarcinoma, Células Tipo en Anillo de Sello, Primario 9 33,975 12,855 29,06 Estómago, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 9 70,241 131 ,243 23,443 Estómago, Normal 52 38,534 13,998 35,883 Glándula Tiroidea, Carcinoma Folicular, Primario 3 56,578 7,441 54,753 Glándula Tiroidea, Normal 24 137,266 40,699 137,41 Glándula Tiroidea, Carcinoma Papilar, Primario; Todas las Variantes 29 95,774 49,594 87 Vejiga Urinaria, Normal 9 51 ,661 30,22 36,98 Vejiga Urinaria, Carcinoma de Células Transicionales, Primario 4 38,644 12,864 33,928 Cérvix Uterino, Adenocarcinoma, Primario 3 59,629 5,755 59,743 Cérvix Uterino, Normal 115 82,943 40,489 75,229 Vulva, Normal 4 55,41 9,21 1 53,173 Vulva, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 5 53,617 25,435 47,715 Receptor Asociado a Cinasa 1 de Interleucina 1 (IRAK1) La interleucina-1 es una citocina proinflamatoria que actúa en la generación de respuesta sistémica y local a infección, lesión y estimulaciones inmunológicas. IL1 , producido principalmente por macrófagos y monocitos inducidos, participa en la activación linfocítica, fiebre, tráfico de leucocitos, la respuesta de fase aguda y reestructuración de cartílago. Las actividades biológicas de IL1 están mediadas por este receptor de tipo I situado en la membrana plasmática de las células responsables. La unión de IL1 a su receptor provoca la activación del factor nuclear kappa-B, una familia de factores de transcripción relacionados que regula la expresión de genes que soportan sitios de unión a ADN de origen similar. NF-kappa-B es retenido en el citoplasma de la mayoría de las células por las proteínas kappa-B inhibitorias. La proteína inhibitoria se degrada como respuesta a una variedad de estímulos extracelulares, incluyendo IL1 , liberando NF-kappa-B para entrar en el núcleo donde activa una matriz de genes. El receptor de interleucina-1 de cinasas activadas (los IRAK) es mediador clave en las rutas de señalización de los receptores IL-1. IRAK1 es un mecanismo esencial de activación de NF-kB como se encontró en los experimentos con ratones deficientes en Irak que demostraron activación de NFKB disminuida. Se realizaron experimentos para determinar si existía una relación de correlación entre expresión de PARP e IRAK1 en una variedad de muestras de tejido de tumores. El Cuadro XXVIII representa el nivel de expresión en una variedad de tejidos. Como se ve, IRAK1 está regulado de manera ascendente y co-regulado en el mismo subtipo de tumores ya que PARP1 está regulado de manera ascendente, tales como tumores de mama, endometrio, ovario y tumores de pulmón y sarcomas. De acuerdo con esto, una realización es el tratamiento de enfermedades susceptibles a una asociación de moduladores PARP e IRAK1. Por otra parte, también se contemplan en la presente memoria los genes relacionados con IRAK1 , incluyendo los genes co-regulados en la ruta de VEGFR.
CUADRO XXVIII Expresión de IRAK1 (cinasa 1 asociada a receptor de interleucina 1) en tumores primarios humanos en comparación con tejidos normales Recuento Desv. Conjunto de Muestras de Muestra Media Est Mediana Glándula Adrenal, Carcinoma Adrenal Cortical, Primario 3 673,561 474,546 500,804 Glándula Adrenal, Normal 13 459,673 151 ,366 454,364 Hueso, Tumor de Células Gigantes de Hueso, Primario 10 391 ,207 133,291 371 ,409 Hueso, Normal 8 397,607 117, 151 372, 114 Hueso, Osteosarcoma, Primario 4 479,645 49,624 465,032 Mama, Carcinoma Infiltrante de Tipo Ductal y Lobular Mixto, Primario 8 636,321 642,372 413,28 Mama, Carcinoma Ductal Infiltrante, Primario 169 456,616 211 ,377 401 ,965 Mama, Carcinoma Lobular Infiltrante, Primario 17 350, 163 151 ,82 314,908 Mama, Carcinoma Intraductal 3 245,276 70,2 209,671 Mama, Carcinoma Mucinoso, Primario 4 335,537 79,055 316,279 Mama, Normal 68 323,839 107,498 301 ,842 Mama, Tumor Phyllodes (Cistosarcoma Phyllodes), Primario 5 292,625 53,779 286,932 Colon, Adenocarcinoma (Excluyendo Tipo Mucinoso), Primario 77 621 ,857 244, 1 569,836 Colon, Adenocarcinoma, Tipo Mucinoso, Primario 7 599,666 189,643 504,995 Colon, Normal 180 388,56 124,057 365,397 Endometrio, Adenocarcinoma, Tipo Endomelrioide, Primario 50 326,862 132,076 310,135 Endometrio, Tumor Mulleriano Mixto, Primario 7 442,289 171 ,683 475,694 Endometrio, Normal 23 237,621 106,731 219,986 Esófago, Adenocarcinoma, Primario 3 1.091 ,677 116,454 1.149,642 Esófago, Normal 22 376,737 120,868 360,387 Riñón, Carcinoma, Tipo Cromófobo, Primario 3 281 ,963 27,212 280,497 Riñón, Normal 81 302,706 88,382 305,896 Riñón, Carcinoma de Células Renales, Tipo Células Claras, Primario 45 365,557 116,429 348, 144 Riñón, Carcinoma de Células Renales, No Tipo Células Claras, Primario 15 469,698 204,005 385,459 Riñón, Carcinoma de Células Transicionales, Primario 4 451 ,774 131 ,753 493,001 Riñón, Tumor de Wilm, Primario 8 306,802 105,516 307,513 Laringe, Normal 4 437,626 182,359 452,501 Laringe, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 535,586 192,651 499,768 Hígado, Carcinoma Hepatocelular 16 398,31 157,464 395,092 Hígado, Normal 42 177,604 62,495 168,052 Pulmón, Adenocarcinoma, Primario 46 573,945 263,63 529,26 Pulmón, Carcinoma Adenoescamoso, Primario 3 422,739 45,237 425,833 Pulmón, Carcinoma Macrocítico, Primario 7 548,695 222,506 499,715 Pulmón, Carcinoma Neuroendocrino (Tipo No Microcítico), Primario 3 362,296 228,291 283,294 Pulmón, Normal 126 299,378 105,865 281 ,969 Pulmón, Carcinoma Microcítico, Primario 3 302,829 71 ,079 274,84 Pulmón, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 39 586,278 231 ,736 546,641 Cavidad Oral, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 3 652,55 484,533 377,583 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Células Claras, Primario 6 403,469 165,346 345,298 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Endometrioide, Primario 22 480,493 267,492 420,408 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Papilar Seroso, Primario 36 550,768 297,353 518,682 Ovario, Tumor de Células Granulosas, Primario 3 204,326 9,245 199,434 Ovario, Cistadenocarcinoma Mucinoso, Primario 7 446,244 157,448 408,978 Ovario, Tumor Mulleriano Mixto, Primario 5 459,58 261 ,132 387,474 Ovario, Normal 89 193,631 70,936 183,31 páncreas, Adenocarcinoma, Primario 23 408,518 108,348 409,698 páncreas, Tumor de las Células de los Islotes, Maligno, Primario 7 616,628 260,06 494,256 páncreas, Normal 46 337,27 109,44 306,728 Próstata, Adenocarcinoma, Primario 86 437,337 128,249 424,415 Próstata, Normal 57 337,15 75,629 324,359 Recto, Adenocarcinoma (Excluyendo Tipo Mucinoso), Primario 29 667,234 209,823 644,219 Recto, Adenocarcinoma, Tipo Mucinoso, Primario 3 641,685 183,696 707,031 Recto, Normal 44 376,082 118,912 357,174 Piel, Carcinoma Primario Basocelular 4 240,874 35,248 238,726 Piel, Melanoma Primario Maligno 7 358,732 136,687 357,463 Piel, Normal 61 405,686. 109,659 389,601 Piel, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 417,131 49,109 410,967 Intestino Delgado, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 4 207,223 71 ,481 192,011 Intestino Delgado, Normal 97 496,133 169,772 480,523 Estómago, Adenocarcinoma (Excluyendo Células Tipo en Anillo de Sello), Primario 27 616,382 262,711 548,388 Estómago, Adenocarcinoma, Células Tipo en Anillo de Sello, Primario 9 783,841 628,775 572,466 Estómago, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 9 232,296 75,708 242,608 Estómago, Normal 52 380,597 157,268 340,104 Glándula Tiroidea, Carcinoma Folicular, Primario 3 257,712 97,865 292,424 Glándula Tiroidea, Normal 24 161,685 52,119 146,901 Glándula Tiroidea, Carcinoma Papilar, Primario; Todas las Variantes 29 197,349 99,501 185,737 Vejiga Urinaria, Normal 9 235,241 107,541 204,569 Vejiga Urinaria, Carcinoma de Células Transicionales, Primario 4 302,469 150,232 270,951 Cérvix Uterino, Adenocarcinoma, Primario 3 309,646 106,687 289,85 Cérvix Uterino, Normal 115 232,08 96,727 214,625 Vulva, Normal 4 328,463 1 19,872 280,431 Vulva, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 5 363,919 1 10,84 399,783 Homólogo 3 de Oncogen Vírico de Leucemia Eritroblástica V-ErbB2 (ERBB3) La expresión del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (EGFR), un receptor de tirosina cinasa, ha estado implicada como necesaria en el desarrollo de adenomas y carcinomas en tumores intestinales y posterior expansión de tumores iniciados (Roberts et al., 2.002, PNAS, 99: 1.521-1.526). La sobreexpresión de EGFR también desempeña un papel en la neoplasia, especialmente en tumores de origen epitelial (Kari et al., 2.003, Cáncer Res., 63: 1-5). EGFR es un miembro de la familia ErbB de receptores, que incluye receptores tirosina cinasas de HER2c/neu, Her2 y Her3. Una ruta crítica de EGFR implica el oncogen ERBB3 (también conocido como HER23), que es un miembro de la familia HER de receptor tirosina cinasas, incluyendo HER1/EGFR/c-erbB2, HER4/c-erbB4. La familia HER comparte un alto grado de homología estructural y funcional. La señalización HER fomenta la tumorigénesis, principalmente por activación de la ruta PI3K/Akt y es conducida fundamentalmente por fosforilación en trans del miembro inactivo de cinasa HER3, destacando la importancia funcional de HER3 en la regulación de la proliferación celular tumoral. Por otra parte, la familia HER constituye una red compleja, acoplando diversos ligandos extracelulares para rutas de transducción de la señal intracelular, dando como resultado la interacción del receptor y la activación cruzada de los miembros de la familia HER. Por ejemplo, la formación de heterodímeros HER2/HER3 crea complejos receptores mitogénicos y de transformación dentro de la familia HER (erbB). Se realizaron experimentos para determinar si existía una relación de correlación entre PARP y expresión de ERBB3 en una variedad de muestras de tejido. El Cuadro XXIX representa el nivel de expresión en una variedad de tejidos. Como se ve, ERBB3 está regulado de manera ascendente y co-regulado en el mismo subtipo de tumores cuando PARP1 está regulado de manera ascendente, tales como tumores de mama, ovario y tumores de piel y sarcomas. De acuerdo con esto, una realización es el tratamiento de enfermedades susceptibles a una asociación de moduladores PARP y ERBB3. Por otra parte, también se contemplan en la presente memoria genes relacionados con ERBB3, incluyendo genes co-regulados en la ruta ERBB3.
CUADRO XXIX Expresión de ERBB3 (homólogo 3 de oncogen vírico de leucemia eritroblástica v-erb-b2) en tumores primarios humanos en comparación con tejidos normales Recuento de Conjunto de Muestras Muestra Media Desv. Est Mediana Glándula Adrenal, Carcinoma Adrenal Cortical, Primario 3 577,882 980,547 14,285 Glándula Adrenal, Normal 13 125,524 343,556 18,187 Hueso, Tumor de Células Gigantes de Hueso, Primario 10 10,336 7,223 9,132 Hueso, Normal 8 37,284 57,615 14,053 Hueso, Osteosarcoma, Primario 4 20,579 17,253 18,759 Mama, Carcinoma Infiltrante de Tipo Ductal y Lobular Mixto, Primario 8 2.280,914 1.187,289 2.134,499 Mama, Carcinoma Ductal Infiltrante, Primario 169 1.548,723 857,043 1.416,273 Mama, Carcinoma Lobular Infiltrante, Primario 17 2.063,404 1.228,354 1.905,583 Mama, Carcinoma Intraductal 3 2.912,882 391 ,626 2.915,354 Mama, Carcinoma Mucinoso, Primario 4 1.540,657 647,821 1.335,309 Mama, Normal 68 1.113,455 580,417 1.092,339 Mama, Tumor Phyllodes (Cistosarcoma Phyllodes), Primario 5 537,381 166,451 530,115 Colon, Adenocarcinoma (Excluyendo Tipo Mucinoso), Primario 77 1.971 ,768 746,859 1.840,703 Colon, Adenocarcinoma, Tipo Mucinoso, Primario 7 1.430,242 808,398 1.351 ,427 Colon, Normal 180 1.458,433 515,98 1.383,82 Endometrio, Adenocarcinoma, Tipo Endometrioide, Primario 50 758,705 441 ,307 671 ,915 Endometrio, Tumor Mulleriano Mixto, Primario 7 391 ,366 552,712 92,314 Endometrio, Normal 23 499,473 409,346 332,495 Esófago, Adenocarcinoma, Primario 3 1.853,052 965,33 1.968,129 Esófago, Normal 22 1.013,875 393,124 1.017,246 Riñón, Carcinoma, Tipo Cromófobo, Primario 3 449,46 159,14 375,862 Riñón, Normal 81 980,48 349,951 991 ,148 Riñón, Carcinoma de Células Renales, Tipo Células Claras, Primario 45 942,527 714,444 765,094 Riñón, Carcinoma de Células Renales, No Tipo Células Claras, Primario 15 1.184,511 985,788 1.181 ,861 Riñón, Carcinoma de Células Transicionales, Primario 4 1.881 ,073 1.688,566 1.149,255 Riñón, Tumor de Wilm, Primario 8 174,465 102,523 156,7 Laringe, Normal 4 987,72 681 ,018 1.184,756 Laringe, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 399,736 136,302 449,028 Hígado, Carcinoma Hepatocelular 16 1.623,121 904,592 1.607,987 Hígado, Normal 42 963,955 470,103 837,661 Pulmón, Adenocarcinoma, Primario 46 1.121 ,085 690,427 852,101 Pulmón, Carcinoma Adenoescamoso, Primario 3 1.110,685 512,485 1.073,488 Pulmón, Carcinoma Macrocítico, Primario 7 772,418 399,168 558,1 Pulmón, Carcinoma Neuroendocrino (Tipo No Microcitico), Primario 3 593,582 515,062 802,766 Pulmón, Normal 126 664,625 297,552 607,42 Pulmón, Carcinoma Microcitico, Primario 3 314,576 136,305 383,976 Pulmón, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 39 535,679 349,395 464,982 Cavidad Oral, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 3 632,589 681 ,131 255,479 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Células Claras, Primario 6 1.334,761 700,043 1.133,209 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Endometrioide, Primario 22 880,946 425,324 770,453 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Papilar Seroso, Primario 36 982,248 604,01 779,513 Ovario, Tumor de Células Granulosas, Primario 3 12,718 5,99 13,055 Ovario, Cistadenocarcinoma Mucinoso, Primario 7 1.448,166 459,784 1.443,369 Ovario, Tumor Mulleriano Mixto, Primario 5 537,117 543,134 496,456 Ovario, Normal 89 62,734 174,184 26,506 páncreas, Adenocarcinoma, Primario 23 1.127,646 680,621 889,292 páncreas, Tumor de las Células de los Islotes, Maligno, Primario 7 1.230,09 1.379,954 844,986 páncreas, Normal 46 466,353 163,486 426,184 Próstata, Adenocarcinoma, Primario 86 1.655,44 477,053 1.574,154 Próstata, Normal 57 992,882 394,393 1.007,848 Recto, Adenocarcinoma (Excluyendo Tipo Mucinoso), Primario 29 1.844,5 734,105 1.699,542 Recto, Adenocarcinoma, Tipo Mucinoso, Primario 3 1.159,982 1.067,734 838,012 Recto, Normal 44 1.328,401 449,394 1.237,417 Piel, Carcinoma Primario Basocelular 4 635,797 278,09 622,684 Piel, Melanoma Primario Maligno 7 2.547,3 2.402,871 1.875,538 Piel, Normal 61 783,091 377,959 747,794 Piel, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 301 ,374 121 ,643 335,271 Intestino Delgado, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 4 1 1 ,31 10,04 8,432 Intestino Delgado, Normal 97 1.790,03 773, 198 1.825,371 Estómago, Adenocarcinoma (Excluyendo Células Tipo en Anillo de Sello), Primario 27 1.41 1 ,513 670,095 1.388,222 Estómago, Adenocarcinoma, Células Tipo en Anillo de Sello, Primario 9 1.138,628 228,311 1.053,921 Estómago, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 9 13,944 11 ,315 7,565 Estómago, Normal 52 1.148,508 506,496 1.140,674 Glándula Tiroidea, Carcinoma Folicular, Primario 3 535,996 284,787 420,907 Glándula Tiroidea, Normal 24 160,13 77,384 139,421 Glándula Tiroidea, Carcinoma Papilar, Primario; Todas las Variantes 29 368,881 394,066 205,043 Vejiga Urinaria, Normal 9 304,776 186,305 250,217 Vejiga Urinaria, Carcinoma de Células Transicionales, Primario 4 1.698,328 860,141 1.647,78 Cérvix Uterino, Adenocarcinoma, Primario 3 533,276 625,49 206,731 Cérvix Uterino, Normal 115 353,483 199, 167 290,434 Vulva, Normal 4 671 ,006 249,678 757,337 Vulva, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 5 345,409 144,583 390,85 Factor Inhibitorio de Migración Los macrofagos asociados a tumores pueden influir en la evolución, angiogénesis e invasión de los tumores. El factor inhibitorio de la migración (MIF, por sus siglas en inglés) es una citocina pleotrópica que desempeña un papel fundamental en enfermedades inflamatorias y mediadas inmunitarias, tales como artritis reumatoide (AR) y ateroesclerosis. MIF es segregado por linfocitos T y macrófagos en la exposición de lipopolisacáridos (LPS) e induce la secreción de factor-a de necrosis tumoral (TNF-a) por macrófagos de ratón. El MIF se expresa mucho en los macrófagos, células endoteliales, fibroblastos de tejido sinovial (TS), suero y fluidos sinoviales. El MIF estimula la liberación de macrófagos de citocinas proinflamatorias tales como TNF-a, interleucina 1 ß (IL-1 ß), IL-6 e IL-8. El MIF regula de manera ascendente IL-?ß, metaloproteinasas de matriz (las MMP) MMP-1 , MMP-3, MMP-9 y MMP-13 en fibroblastos RAST. En modelos de reumatismo articular en roedores, la administración de anticuerpo anti-MIF mejora el reumatismo articular, con profunda inhibición de características clínicas e histológicas de enfermedad. El tratamiento anti-MIF también implica el resultado de encefalomielitis aguda y miocarditis autoinmunitaria experimental en ratones. Estos estudios muestran un papel clave de MIF en la patogénesis de enfermedades inmunológicas e inflamatorias. También era que ese MIF es un potente factor angiogénico. El MIF puede regular de manera ascendente VCAM-1 e ICAM-1 por activación de Src, PI3K y NF B. Debido al papel clave de MIF en la evolución de la enfermedad, la modulación de la expresión de MIF se ve como un probable objetivo terapéutico. De acuerdo con esto, una realización es el tratamiento de enfermedades susceptibles a una combinación de moduladores PARP y MIF.
Por otra parte, también se contemplan en la presente memoria genes relacionados con MIF, incluyendo genes co-regulados en la ruta de MIF.
Oncoqen VAV3 Las proteínas VAV son factores de intercambio de nucleótido guanina (los GEF) para la familia Rho de GTPasas que activan las rutas que llevan a reorganizaciones del citoesqueleto de la actina y alteraciones transcripcionales. VAV3 actúa como un GEF preferentemente en RhoG (ARHG), RhoA (ARHA, y, en menor medida, RAC1 y se asocia de manera máxima con estas GTPasas en el estado exento de nucleótidos. Los investigadores han identificado una variante alternativa de corte y empalme de VAV3, que denominan VAV3.1 , que contiene sólo la región SH3-SH2-SH3 C-terminal. VAV3.1 parece estar regulado de manera descendente por EGF y factor-beta de crecimiento de transformación (TGFB, por sus siglas en inglés). También se demostró que VAV3 activa la transcripción dependiente de factor nuclear kappa-B (NFKB). Debido al papel clave de VAV3 en la evolución de la enfermedad, la modulación de la expresión de VAV3 se ve como un probable objetivo terapéutico. De acuerdo con esto, una realización es el tratamiento de enfermedades susceptibles a una asociación de moduladores PARP y VAV3. Por otra parte, también se contemplan en la presente memoria genes relacionados con VAV3, incluyendo genes co-regulados en la ruta de VAV3.
Aurora Cinasa La aurora cinasa A (AURKA) es una proteína cinasa centrosomal mitótica (Kimura et al., 1.997, J. Biol. Chem. 272: 13.766-13.771). El principal papel dé AURKA en el desarrollo de tumores está en controlar la segregación de cromosomas durante la mitosis (Bischoff y Plowman, 1.999, Trends Cell Biol. 9: 454-459). AURKA se multiplica a menudo en el cáncer e induce la fosforilación de IkappaBa, mediando de ese modo su degradación. La pérdida de IkappaBa lleva a la activación de la transcripción de genes objetivo de NF-kappaB. En tumores malignos de mama primarios, humanos, el 13,6% de las muestras mostró multiplicación de genes AURKA, todos los cuales presentaron localización nuclear de NF-kappaB, que sugiere que este subgrupo particular de pacientes de cáncer de mama se podía beneficiar de la inhibición de AURKA. Por otra parte, el análisis de diferentes tipos de células tumorales humanas para la actividad de NF-kappaB ha demostrado que hay una asociación entre la resistencia celular a los agentes antineoplásicos y la activación de NF-kappaB. Por ejemplo, las células de adenocarcinoma de pulmón humano A549 y las células de cáncer de ovario humano SKOV3 presentan altos niveles de NF-kappaB y son resistentes a agentes citotóxicos tales como adriamicina y VP-16 (etopósido). También se demostró que en células A549 y SKOV3 tratadas con un inhibidor de moléculas pequeñas hacia Aurora cinasas, la actividad de NF-kappaB, Bcl-XL y Bcl-2 estaba regulada de manera descendente junto con el aumento concomitante en la eficacia de fármacos citotóxicos. Estas observaciones tienen implicaciones importantes para la quimioterapia del cáncer. La inhibición de AURKA fomenta la eficacia de antineoplásicos e invierte la resistencia adquirida dando como resultado la activación de NF-kappaB. Por consiguiente, prevenir la activación de NF-kappaB por la inhibición de AURKA puede proporcionar una mejora valiosa a terapias quimioterapéuticas específicas (Linardopoulos, 2.007, J BUON. 12 (Suppl 1):S67-70). Se realizaron experimentos para determinar si existía una relación de correlación entre PARP y expresión de AURKA en una variedad de muestras de tejido. El Cuadro XXX representa el nivel de expresión en una variedad de tejidos. Como se ve, AURKA está regulado de manera ascendente y co-regulado en el mismo subtipo de tumores ya que PARP1 está regulado de manera ascendente, tales como tumores de mama, endometrio, pulmón y tumores de ovario y sarcomas. De acuerdo con esto, una realización es el tratamiento de enfermedades susceptibles a una asociación de moduladores PARP y AURKA. Por otra parte, también se contemplan en la presente memoria genes relacionados con AURKA, incluyendo genes co-regulados en la ruta de AURKA.
CUADRO XXX Expresión de Aurora Cinasa A en tumores primarios humanos en comparación con tejidos normales Recuento de Conjunto de Muestras Muestra Media Desv. Est Mediana Glándula Adrenal, Carcinoma Adrenal Cortical, Primario 3 44,754 8,862 43,392 Glándula Adrenal, Normal 13 25,672 15,905 22,076 Hueso, Tumor de Células Gigantes de Hueso, Primario 10 51 ,061 18,222 48,306 Hueso, Normal 8 143,441 110,647 130,871 Hueso, Osteosarcoma, Primario 4 178,04 83,591 187,41 Mama, Carcinoma Infiltrante de Tipo Ductal y Lobular Mixto, Primario 8 95,51 47,454 86,491 Mama, Carcinoma Ductal Infiltrante, Primario 169 89,343 82,104 73,288 Mama, Carcinoma Lobular Infiltrante, Primario 17 74,299 55,943 60,594 Mama, Carcinoma Intraductal 3 74,636 71 ,118 49,292 Mama, Carcinoma Mucinoso, Primario 4 51,741 45,158 34,593 Mama, Normal 68 28,743 42,088 18,843 Mama, Tumor Phyllodes (Cistosarcoma Phyllodes), Primario 5 34,084 14,567 29,148 Colon, Adenocarcinoma (Excluyendo Tipo Mucinoso), Primario 77 162,923 85,18 142,004 Colon, Adenocarcinoma, Tipo Mucinoso, Primario 7 112,896 42,873 101 ,745 Colon, Normal 180 70,295 38,393 63,784 Endometrio, Adenocarcinoma, Tipo Endometrioide, Primario 50 69,564 45,648 57,714 Endometrio, Tumor Mulleriano Mixto, Primario 7 169,364 72,819 197,607 Endometrio, Normal 23 36,878 56,805 20,135 Esófago, Adenocarcinoma, Primario 3 859,368 1.198,639 203,561 Esófago, Normal 22 36,408 16,133 41 ,23 Riñón, Carcinoma, Tipo Cromófobo, Primario 3 42,363 25,248 41 ,311 Riñón, Normal 81 16,64 9,488 15, 193 Riñón, Carcinoma de Células Renales, Tipo Células Claras, Primario 45 34,884 24,019 27,772 Riñón, Carcinoma de Células Renales, No Tipo Células Claras, Primario 15 36,489 24,565 30,32 Riñón, Carcinoma de Células Transicionales, Primario 4 62,951 43,077 53,03 Riñón, Tumor de Wilm, Primario 8 134,715 48,472 137,996 Laringe, Normal 4 38,267 7,859 40, 105 Laringe, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 106,771 33,873 100,127 Hígado, Carcinoma Hepatocelular 16 80,374 59,267 64,87 Hígado, Normal 42 19,333 13,529 17,57 Pulmón, Adenocarcinoma, Primario 46 92,449 68,175 72,573 Pulmón, Carcinoma Adenoescamoso, Primario 3 43,065 23,707 38,673 Pulmón, Carcinoma Macrocítico, Primario 7 1 10,99 39,237 113,89 Pulmón, Carcinoma Neuroendocrino (Tipo No Microcítico), Primario 3 93,442 119, 109 44,063 Pulmón, Normal 126 27,345 35,968 19,32 Pulmón, Carcinoma Microcítico, Primario 3 147,378 13, 136 154,126 Pulmón, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 39 11 1 , .537 50,622 106,782 Cavidad Oral, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 3 122,089 70,313 159,159 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Células Claras, Primario 6 70,834 31 ,287 76,297 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Endometrioide, Primario 22 64,496 36,983 57,426 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Papilar Seroso, Primario 36 107,434 98,927 88,224 Ovario, Tumor de Células Granulosas, Primario 3 24,753 19,999 27,065 Ovario, Cistadenocarcinoma Mucinoso, Primario 7 33, 1 19 14,621 31 ,509 Ovario, Tumor Mulleriano Mixto, Primario 5 184,608 181 ,022 102,966 Ovario, Normal 89 70,168 68,424 46,725 páncreas, Adenocarcinoma, Primario 23 48,758 30,381 43,699 páncreas, Tumor de las Células de los Islotes, Maligno, Primario 7 39,542 25,776 28,543 páncreas, Normal 46 29,429 28,901 22,729 Próstata, Adenocarcinoma, Primario 86 15,487 7,05 15,689 Próstata, Normal 57 11 ,147 5,557 10,483 Recto, Adenocarcinoma (Excluyendo Tipo Mucinoso), Primario 29 158,666 66,032 153,322 Recto, Adenocarcinoma, Tipo Mucinoso, Primario 3 109,484 70,156 126,287 Recto, Normal 44 55,244 21 ,1 1 51 ,151 Piel, Carcinoma Primario Basocelular 4 50, 118 8,463 52,27 Piel, Melanoma Primario Maligno 7 111 , 153 57,768 1 1 1 ,744 Piel, Normal 61 21 ,863 32,713 15,678 Piel, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 91 ,039 80,277 67,971 Intestino Delgado, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 4 27,262 20,437 23,665 Intestino Delgado, Normal 97 61 ,336 31 ,207 59,736 Estómago, Adenocarcinoma (Excluyendo Células Tipo en Anillo de Sello), Primario 27 164,992 102,295 158,801 Estómago, Adenocarcinoma, Células Tipo en Anillo de Sello, Primario 9 106,468 45,98 128, 174 Estómago, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 9 21 ,34 13,545 15,836 Estómago, Normal 52 51 ,789 28,173 47,535 Glándula Tiroidea, Carcinoma Folicular, Primario 3 36,25 50,475 12,917 Glándula Tiroidea, Normal 24 15,556 7,707 14,658 Glándula Tiroidea, Carcinoma Papilar, Primario; Todas las Variantes 29 23,949 13,406 21 ,053 Vejiga Urinaria, Normal 9 16,597 11 ,305 12,724 Vejiga Urinaria, Carcinoma de Células Transicionales, Primario 4 108,368 60,835 92,147 Cérvix Uterino, Adenocarcinoma, Primario 3 107,466 96,964 115,821 Cérvix Uterino, Normal 115 18,21 32,776 11 ,183 Vulva, Normal 4 29,709 15,366 23,056 Vulva, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 5 94,718 13,914 104, 197 Bcl-2 BCL-2 puede fomentar la linfomagénesis e influir en la sensibilidad de las células tumorales a la quimioterapia y radioterapia. Se sabe que la familia Bcl-2 de proteínas juntas incluye más de 30 proteínas con funciones o pro-apoptóticas o anti-apoptóticas, que sugiere que también podían desempeñar diferentes papeles en la carcinogénesis (Cory et al., 2.003, Oncogene 22: 8.590-8.607). Los miembros de la familia Bcl-2 prosupervivencia actúan como oncogenes. La expresión de Bcl-2 en ratones transgénicos confirmó que la inhibición de la muerte celular programada puede llevar a cáncer, ya que estos ratones desarrollan linfomas de células B y leucemias. La duración de los tumores linfoides B se prolonga significativamente mediante la expresión del transgen bcl-2, que sugiere que la sobreexpresión de Bcl-2 proporciona una predisposición para el desarrollo de linfomas de células B. Se realizaron experimentos para determinar si existía una relación de correlación entre PARP y expresión de Bcl-2 en una variedad de muestras de tejido. El Cuadro XXXI representa el nivel de expresión en una variedad de tejidos. Como se ve, Bcl-2 está regulado de manera ascendente y co-regulado en el mismo subtipo de tumores ya que PARP1 está regulado de manera ascendente, tales como tumores de mama, ovario y tumores de piel y sarcomas. De acuerdo con esto, una realización es el tratamiento de enfermedades susceptibles a una asociación de moduladores PARP y Bcl-2. Por otra parte, los genes relacionados con Bcl-2, incluyendo los genes co- regulados en la ruta de Bcl-2, también se contemplan en la presente memoria.
CUADRO XXXI Expresión de BCL2 (CLL células B/linfoma 2) en tumores primarios humanos en comparación con tejidos normales Recuento de Conjunto de Muestras Muestra Media Desv. Est Mediana Glándula Adrenal, Carcinoma Adrenal Cortical, Primario 3 41 ,369 13,086 39,567 Glándula Adrenal, Normal 13 76,565 79,915 57,591 Hueso, Tumor de Células Gigantes de Hueso, Primario 10 67,268 25,075 60,992 Hueso, Normal 8 93,551 37,089 101 ,793 Hueso, Osteosarcoma, Primario 4 86,148 46,86 87,134 Mama, Carcinoma Infiltrante de Tipo Ductal y Lobular Mixto, Primario 8 165,395 79,131 129,186 Mama, Carcinoma Ductal Infiltrante, Primario 169 185,081 137,681 153,948 Mama, Carcinoma Lobular Infiltrante, Primario 17 253,721 170,271 188,582 Mama, Carcinoma Intraductal 3 304,094 82,093 320,92 Mama, Carcinoma Mucinoso, Primario 4 231 ,889 174,353 202,309 Mama, Normal 68 180,278 62,194 184,029 Mama, Tumor Phyllodes (Cistosarcoma Phyllodes), Primario 5 156,731 53,76 158,242 Colon, Adenocarcinoma (Excluyendo Tipo Mucinoso), Primario 77 58,51 25,967 52,622 Colon, Adenocarcinoma, Tipo Mucinoso, Primario 7 78,225 59,629 58,656 Colon, Normal 180 99,747 38,155 94,906 Endometrio, Adenocarcinoma, Tipo Endometrioide, Primario 50 118,084 82,562 91 ,368 Endometrio, Tumor Mulleriano Mixto, Primario 7 76,471 24,044 80,782 Endometrio, Normal 23 243,099 126,075 215,948 Esófago, Adenocarcinoma, Primario 3 37,097 14,877 32,719 Esófago, Normal 22 76,845 21 ,677 71 ,56 Riñon, Carcinoma, Tipo Cromófobo, Primario 3 291 ,793 82,103 264,825 Riñón, Normal 81 160,415 44,839 158,151 Riñón, Carcinoma de Células Renales, Tipo Células Claras, Primario 45 213,18 109,86 185,721 Riñón, Carcinoma de Células Renales, No Tipo Células Claras, Primario 15 225,067 108,419 240,49 Riñón, Carcinoma de Células Transicionales, Primario 4 23,076 9,024 20,267 Riñón, Tumor de Wilm, Primario 8 150,344 52,247 132,065 Laringe, Normal 4 108,966 91 ,936 68,871 Laringe, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 52,95 15,864 50,99 Hígado, Carcinoma Hepatocelular 16 61 ,05 32,886 54,112 Hígado, Normal 42 63,025 84,148 47,745 Pulmón, Adenocarcinoma, Primario 46 73,211 70,81 56,933 Pulmón, Carcinoma Adenoescamoso, Primario 3 78,094 28,561 64,352 Pulmón, Carcinoma Macrocitico, Primario 7 64,283 28,099 68,291 Pulmón, Carcinoma Neuroendocrino (Tipo No Microcítico), Primario 3 32,677 25,312 35,5 Pulmón, Normal 126 70,777 32,745 66,795 Pulmón, Carcinoma Microcítico, Primario 3 256,362 121 ,664 188,266 Pulmón, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 39 86,702 94,356 68,855 Cavidad Oral, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 3 41 ,448 23,986 43,03 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Células Claras, Primario 6 143,916 160,188 76,602 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Endometrioide, Primario 22 116,538 91 ,275 85,27 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Papilar Seroso, Primario 36 64,043 39,388 52,971 Ovario, Tumor de Células Granulosas, Primario 3 291 ,661 18,052 295,117 Ovario, Cistadenocarcinoma Mucinoso, Primario 7 96,739 102,705 67,26 Ovario, Tumor Mulleriano Mixto, Primario 5 138,111 123,538 86,269 Ovario, Normal 89 189,339 72,787 174,35 páncreas, Adenocarcinoma, Primario 23 70,77 33,311 61 ,929 páncreas, Tumor de las Células de los Islotes, Maligno, Primario 7 44,424 16,346 42,696 páncreas, Normal 46 61,713 18,442 58,003 Próstata, Adenocarcinoma, Primario 86 80,779 30,717 76,884 Próstata, Normal 57 126,448 44,583 115,617 Recto, Adenocarcinoma (Excluyendo Tipo Mucinoso), Primario 29 49,829 13,682 47,972 Recto, Adenocarcinoma, Tipo Mucinoso, Primario 3 53,416 27,606 45,316 Recto, Normal 44 99,686 25,97 101 ,939 Piel, Carcinoma Primario Basocelular 4 136,707 30,101 123,82 Piel, Melanoma Primario Maligno 7 140,862 116,907 125,858 Piel, Normal 61 104,32 35,887 99,801 Piel, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 149,226 168,298 74,5 Intestino Delgado, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 4 781,493 120,352 786,203 Intestino Delgado, Normal 97 98,346 51,187 92,945 Estómago, Adenocarcinoma (Excluyendo Células Tipo en Anillo de Sello), Primario 27 61,502 22,173 57,512 Estómago, Adenocarcinoma, Células Tipo en Anillo de Sello, Primario 9 69,446 34,59 67,033 Estómago, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 9 260,615 127,994 241 ,293 Estómago, Normal 52 65,716 26,897 58,761 Glándula Tiroidea, Carcinoma Folicular, Primario 3 315,749 209,219 435,183 Glándula Tiroidea, Normal 24 470,013 98,75 503,828 Glándula Tiroidea, Carcinoma Papilar, Primario; Todas las Variantes 29 209,72 107,891 214,138 Vejiga Urinaria, Normal 9 104,859 39,085 88,841 Vejiga Urinaria, Carcinoma de Células Transicionales, Primario 4 42,722 14,206 46,577 Cérvix Uterino, Adenocarcinoma, Primario 3 185,839 58,711 166,966 Cérvix Uterino, Normal 115 169,441 50,511 167,885 Vulva, Normal 4 104,927 25,708 103,02 Vulva, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 5 51,488 4,185 52,544 Ruta de Ubiquitina - Proteasoma La ruta UBIQUITINA-proteasoma es el principal mecanismo por el que se degradan las proteínas celulares. La proteasoma permite una rápida eliminación de proteínas que son importantes para la evolución del ciclo celular, incluyendo ciclinas, inhibidores de cinasa dependientes de ciclina y NF- ?. IkB es poliubiquitilado en respuesta a su fosforilación por IKK y es escindido por la proteasoma 26S. La inhibición de la ruta ubiquitina proteasoma da como resultado desregulación de las proteínas celulares implicadas en el control del ciclo celular, preparación del crecimiento del tumor e inducción de la muerte celular programada. Recientemente, los inhibidores de proteasoma que han mostrado respuestas prometedoras anticáncer tanto in vitro como in vivo han sido introducidos en el tratamiento de los tumores malignos. Los inhibidores de proteasoma fueron considerados originariamente como terapias debido a que presentan potenciales proteínas diana que se sabe que están desreguladas en las células tumorales. Se ha indicado que los inhibidores de proteasoma modifican los niveles de los inhibidores de cinasa dependientes de ciclina p21 y p27 (también conocidos como WAF1 y KIP1 , respectivamente) y que diversas proteínas pro- y anti-apoptóticas llevan a la interrupción del ciclo celular y la muerte celular programada en diversos tipos de tumores. Las células malignas son más susceptibles a ciertos inhibidores de proteasoma y esto se podría explicar en parte, por la desestabilización de CDC25A, CDC25C, p27 y las ciclinas que se activan con frecuencia en células cancerosas. Se requiere la degradación ordenada y temporal de estas moléculas reguladoras para un crecimiento celular continuado. Por lo tanto, la inhibición de la degradación mediada por proteasomas de estas moléculas podía detener o retardar el crecimiento celular. Se acumula p53 como respuesta al estrés celular como el daño en el ADN inducido por compuestos químicos o radiación, activación de oncogenes e hipoxia. MDM2 inhibe la actividad de p53, en parte permitiendo la exportación de p53 al citoplasma, donde puede ser degradado por la proteasoma. p53 llega a ser estabilizado después de la inhibición de la proteasoma, que puede simular la actividad supresora del tumor mediada por p53. Otras explicaciones para la actividad anticáncer de los inhibidores de la proteasoma incluyen la inhibición de la degradación de IkB, que lleva al mantenimiento de NFD KB en el citoplasma. Se considera que NF-?? es una de las moléculas con un papel central en la mediación de muchos de los efectos de la inhibición de la proteasoma. Un estudio interesante ha demostrado la extensión en que la eficacia de los inhibidores de proteasoma se debe a la inhibición de NF-??. Usando múltiples células de mieloma, Hideshima et al. compararon los efectos de un inhibidor IKK, PS-1 145 y bortezomib, un inhibidor de proteasoma que inhibe la actividad quimotríptica de la proteasoma de una manera potente, reversible y selectiva (Hideshima et al., 2.002, J. Biol. Chem. 277: 16.639-16.647). Aunque ambos PS-1145 y bortezomib bloquearon la activación de NFD KB, bortezomib completamente. Se realizaron experimentos para determinar si existía una relación de correlación entre expresión de PARP y la expresión de las proteínas de la ruta de ubíquitina proteasoma en una variedad de muestras de tejido. El Cuadro XXXII representa el nivel de expresión de UBE2S en una variedad de tejidos. Como se ve, UBE2S está regulado de manera ascendente y co-regulado en el mismo subtipo de tumores ya que PARP1 está regulado de manera ascendente, tales como tumores de mama, ovario y tumores de piel y sarcomas. De acuerdo con esto, una realización es el tratamiento de enfermedades susceptibles a una asociación de moduladores de PARP y UBE2S. Por otra parte, también se contemplan en la presente memoria , genes relacionados con UBE2S, incluyendo genes co-regulados en las proteínas de la ruta de la ubiquitina proteasoma.
CUADRO XXXII Expresión de UBE2S (enzima E2S de conjugación de la ubiquitina; similar a enzima E2S de conjugación de la ubiquitina (enzima E2. 24 kDa, de conjugación de la Ubiquitina) (proteína Ubiquitina ligasa) (proteína portadora de Ubiquitina) (E2-EPF5)) en tumores primarios humanos en comparación con tejidos normales Recuento de Conjunto de Muestras Muestra Media Desv. Est Mediana Glándula Adrenal, Carcinoma Adrenal Cortical, Primario 3 129,097 46,893 137,935 Glándula Adrenal, Normal 13 82, 156 34,849 82,309 Hueso, Tumor de Células Gigantes de Hueso, Primario 10 137,94 33,664 147,67 Hueso, Normal 8 145,715 104,824 122,049 Hueso, Osteosarcoma, Primario 4 623,943 421 ,543 591 ,478 Mama, Carcinoma Infiltrante de Tipo Ductal y Lobular Mixto, Primario 8 150,452 73,597 149,141 Mama, Carcinoma Ductal Infiltrante, Primario 169 211 ,898 198,18 136,568 Mama, Carcinoma Lobular Infiltrante, Primario 17 121 ,074 102,75 98,1 1 Mama, Carcinoma Intraductal 3 88,188 37,496 107,824 Mama, Carcinoma Mucinoso, Primario 4 228,67 158,594 184,996 Mama, Normal 68 76,54 114,038 54,967 Mama, Tumor Phyllodes (Cistosarcoma Phyllodes), Primario 5 151 ,531 44,68 144,279 Colon, Adenocarcinoma (Excluyendo Tipo Mucinoso), Primario 77 292,319 191 ,312 239,821 Colon, Adenocarcinoma, Tipo Mucinoso, Primario 7 233,435 124,977 212,778 Colon, Normal 180 94,723 43,203 87,05 Endometrio, Adenocarcinoma, Tipo Endometrioide, Primario 50 189,219 143,485 151 ,341 Endometrio, Tumor Mulleriano Mixto, Primario 7 423,028 199,339 377,047 Endometrio, Normal 23 83,824 45,485 79,293 Esófago, Adenocarcinoma, Primario 3 176,663 36,089 193,352 Esófago, Normal 22 106,996 30,476 108,666 Riñón, Carcinoma, Tipo Cromófobo, Primario 3 108,286 24, 187 97,844 Riñón; Normal 81 36,839 18,515 37,16 Riñón, Carcinoma de Células Renales, Tipo Células Claras, Primario 45 66,31 43,833 55,188 Riñón, Carcinoma de Células Renales, No Tipo Células Claras, Primario 15 64,572 27,295 64,618 Riñón, Carcinoma de Células Transicionales, Primario 4 270,505 281 ,828 149,683 Riñón, Tumor de Wilm, Primario 8 412,566 188,967 427,328 Laringe, Normal 4 123,45 59,992 136,237 Laringe, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 330,967 173,065 276,574 Hígado, Carcinoma Hepatocelular 16 93,342 52,304 81 ,455 Hígado, Normal 42 44,982 30,912 44,236 Pulmón, Adenocarcinoma, Primario 46 168,798 162,569 107,818 Pulmón, Carcinoma Adenoescamoso, Primario 3 79,825 12,277 78,251 Pulmón, Carcinoma Macrocítico, Primario 7 218,032 104,354 255,401 Pulmón, Carcinoma Neuroendocrino (Tipo No Microcítico), Primario 3 543,348 731 ,846 141 ,593 Pulmón, Normal 126 79,129 155,169 57,522 Pulmón, Carcinoma Microcítico, Primario 3 1.071 ,102 211 ,415 1.060,096 Pulmón, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 39 340,664 209,747 257,964 Cavidad Oral, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 3 280,816 167,057 318,621 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Células Claras, Primario 6 103,755 36,619 99,987 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Endometrioide, Primario 22 183,702 109,354 146,8 Ovario, Adenocarcinoma, Tipo Papilar Seroso, Primario 36 174,4 102,164 154,5 Ovario, Tumor de Células Granulosas, Primario 3 156,848 16,187 159,53 Ovario, Cistadenocarcinoma Mucinoso, Primario 7 84,611 15,699 84,895 Ovario, Tumor Mulleriano Mixto, Primario 5 363,898 221 ,096 403,494 Ovario, Normal 89 87,552 46,998 79,653 páncreas, Adenocarcinoma, Primario 23 113,283 54,941 97,892 páncreas, Tumor de las Células de los Islotes, Maligno, Primario 7 146,32 69,165 139,025 páncreas, Normal 46 41 ,189 32,682 39,683 Próstata, Adenocarcinoma, Primario 86 84,105 31 ,659 78,611 Próstata, Normal 57 62,336 21 ,869 62,386 Recto, Adenocarcinoma (Excluyendo Tipo Mucinoso), Primario 29 243,362 136,269 203,98 Recto, Adenocarcinoma, Tipo Mucinoso, Primario 3 162,35 72,122 153,531 Recto, Normal 44 87,534 33,51 88,558 Piel, Carcinoma Primario Basocelular 4 144,053 35,538 145,552 Piel, Melanoma Primario Maligno 7 413,489 334,748 233,006 Piel, Normal 61 54,469 80,562 44,588 Piel, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 4 318,382 401 ,815 147,191 Intestino Delgado, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 4 159,986 44,725 151 ,947 Intestino Delgado, Normal 97 61 ,454 24,241 60,23 Estómago, Adenocarcinoma (Excluyendo Células Tipo en Anillo de Sello), Primario 27 186,598 113,859 146,447 Estómago, Adenocarcinoma, Células Tipo en Anillo de Sello, Primario 9 164,955 74,288 170,523 Estómago, Tumor Estromal Gastrointestinal (GIST), Primario 9 99,259 43,37 104,269 Estómago, Normal 52 93,083 52,839 79,504 Glándula Tiroidea, Carcinoma Folicular, Primario 3 129,16 95,772 83,155 Glándula Tiroidea, Normal 24 60,847 26,391 63,367 Glándula Tiroidea, Carcinoma Papilar, Primario; Todas las Variantes 29 65,447 25,161 58,688 Vejiga Urinaria, Normal 9 56,905 21 ,981 48,891 Vejiga Urinaria, Carcinoma de Células Transicionales, Primario 4 278,795 125,176 271 ,553 Cérvix Uterino, Adenocarcinoma, Primario 3 293,178 270,738 213,411 Cérvix Uterino, Normal 115 78,201 72,59 69,419 Vulva, Normal 4 82,187 33,953 72,273 Vulva, Carcinoma de Células Escamosas, Primario 5 201 ,097 75,24 216,477 Método de tratamiento con inhibidores de la PARP Los inhibidores de la PARP presentan un beneficio terapéutico potencial cuando se usan independientemente en el tratamiento de diversas enfermedades tales como, isquemia miocárdica, apoplejía, traumatismo craneal y enfermedad neurodegenerativa y como tratamiento adjunto con otros agentes incluyendo antineoplásicos, radiación, oligonucleótidos o anticuerpos en el tratamiento del cáncer. Sin limitar el alcance de las presentes realizaciones, se entenderá que son conocidos en la técnica diversos inhibidores de la PARP y están todos dentro del alcance de las presentes realizaciones. Algunos de los ejemplos de inhibidores de la PARP se describen en la presente memoria pero de ningún modo limitan el alcance de la presente descripción. Se ha diseñado un gran predominio de los inhibidores de la PARP como análogos de las benzamidas, que ser unen de manera competitiva con el substrato natural NAD en el sitio catalítico de la PARP. Los inhibidores de la PARP incluyen, pero no se limitan a, benzamidas, benzamidas cíclicas, quinolonas e isoquinolonas y benzopironas (patente de EE.UU. 5.464.871 , patente de EE.UU. 5.670.518, patente de EE.UU. 6.004.978, patente de EE.UU. 6.169.104, patente de EE.UU. 5.922.775, patente de EE.UU. 6.017.958, patente de EE.UU. 5.736.576 y patente de EE.UU. 5.484.951 , todas incorporadas en la presente memoria en su totalidad). Los inhibidores de la PARP incluyen una variedad de análogos de la benzamida cíclica (es decir, lactamas) que son potentes inhibidores en el sitio NAD. Otros inhibidores de la PARP incluyen, pero no se limitan a, benzimidazoles e Índoles (patente europea EP 841924, patente europea EP 1 127052, patente de EE.UU. 6.100.283, patente de EE.UU. 6.310.082, patente de EE.UU. 2002/156050, patente de EE.UU. 2005/054631 , patente internacional 05/012305, patente internacional 99/11628 y patente de EE.UU. 2002/028815). Se ha usado una serie de inhibidores de la PARP de bajo peso molecular para elucidar el papel funcional de poli ADP-ribosilación en la reparación de ADN. En células tratadas con agentes alquilantes, la inhibición de la PARP lleva a un aumento notable en la rotura de las hebras de ADN y a la muerte de células (Durkacz et al, 1.980, Nature 283: 593-596 y Berger, N. A., 1.985, Radiatíon Research, 101 : 4-14). Con posterioridad, se ha demostrado que esos inhibidores mejoran los efectos de la respuesta a la radiación por supresión de la reparación de daño potencialmente letal (Ben-Hur et al, 1.984, British Journal of Cáncer, 49 (Suppl. VI): 34-42 y Schlicker et al, 1.999, Int. J. Radiat. Bioi., 75: 91-100). Se ha indicado que los inhibidores de la PARP son eficaces en células tumorales hipóxicas radio sensibles (patentes de EE.UU. Nos 5.032.617, 5.215.738 y 5.041.653). Además, los animales noqueados de PARP (PARP -/-) presentan inestabilidad genómica como respuesta a agentes alquilantes e irradiación yD (Wang et al, 1.995, Genes Dev., 9: 509-520 y enissier de Murcia et al, 1.997, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 94: 7.303-7.307). El daño en el ADN por el radical oxígeno que lleva a la rotura de hebras en el ADN, que es reconocido con posterioridad por la PARP, es un factor de contribución principal a esas condiciones patológicas como se muestra por los estudios de inhibidores de la PARP (Cosí et al, 1.994, J. Neurosci. Res., 39: 38-46 y Said et al, 1.996, Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A., 93: 4.688-4.692). También se ha demostrado que está bloqueada la infección retroviral eficaz de células de mamífero por la inhibición de actividad de la PARP. Se demostró que esa inhibición de infecciones por vectores retrovirales recombinantes tenía lugar en diversos tipos de células diferentes (Gaken et al, 1.996, J. Virology, 70 (6): 3.992-4.000). Los inhibidores de la PARP se han desarrollado así para el uso en tratamientos antivíricos y en el tratamiento del cáncer (patente internacional WO 91/18591 ). Por otra parte, se ha especulado que la inhibición de la PARP retarda el comienzo de las características de envejecimiento en los fibroblastos humanos (Rattan y Clark, 1.994, Biochem. Biophys. Res. Comm., 201 (2): 665-672). Esto se puede relacionar con el papel que desempeña PARP en el control de la función de telómero (d'Adda di Fagagna et al, 1.999, Nature Gen., 23 (1): 76-80). Los inhibidores de la PARP pueden poseer las siguientes características estructurales: 1) funcionalidad amida o lactama; 2) un protón NH de esta funcionalidad amida o lactama se podía conservar para enlace eficaz; 3) un grupo amida unido a un anillo aromático o un grupo lactama condensado a un anillo aromático; 4) configuración cis óptima de la amida en el plano aromático y 5) restricción de mono-arilcarboxamida en lactamas heteropolicíclicas (Costantino et al., 2.001 , J Med Chem., 44: 3.786-3.794). Virag et al., 2.002, Pharmacol Rev., 54: 375-429, 2.002 resumen diversos inhibidores de la PARP. Algunos de los ejemplos de los inhibidores de la PARP incluyen, pero no se limitan a, isoquinolinona y dihidrolisoquinolinona (por ejemplo, la patente de EE.UU. 6.664.269 y la patente internacional WO 99/11624), nicotinamida, 3-aminobenzamida, monoarilamidas y lactamas b¡-, tri- o tetracíclicas, fenantridinonas (Perkins et al., 2.001 , Cáncer Res., 61 : 4.175-4. 83), 3,4-dihidro-5-metil-isoquinolin-1 (2H)-ona y benzoxazol-4-carboxamida (Griffin et al., 1.995, Anticancer Drug Des, 10: 507-514; Griffin et al., 1.998, J Med Chem, 41 : 5.247-5.256 y Griffin et al., 1.996, Pharm Sci, 2: 43-48), dihidroisoquinolin-1 (2H)-nonas, 1 ,6-naftiridina-5(6H)-onas, quinazolin-4(3H)-onas, tieno[3.4-c]piridin-4(5H)onas y tieno[3.4-d]pirimidin-4(3H)onas, ,5-dihidroxiisoquinolina y 2-metil-quinazolin-4[3H]-ona (Yoshida et al., 1.991 , J Antibiot (Tokio,) 44: 111-112; Watson et al., 1.998, Bioorg Med Chem., 6: 721-734 y White et al., 2.000, J Med Chem., 43: 4.084^1.097), derivados de ,8-Naptalimida y (5H)fenantridin-6-onas (Banasik et al., 1.992, J Biol Chem, 267: 1.569-1.575; Watson et al., 1.998, Bioorg Med Chem., 6: 721-734 Soriano et al., 2.001 , Nat Med., 7: 108-1 13; L¡ et al., 2.001 , Bioorg Med Chem Lett., 1 1 : 1.687-1.690 y Jagtap et al., 2.002, Crit Care Med., 30: 1.071-1.082), lactamas tetracíclicas, 1 ,1 1 b-dihidro-[2H]benzopirano [4.3.2-de]isoquinolin-3-ona, 1-metil-4-fenil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) (Zhang et al., 2.000, Biochem Biophys Res Commun., 278: 590-598 y Mazzon et al., 2.001 , Eur J Pharmacol, 415: 85-94). Otros ejemplos de inhibidores de la PARP incluyen, pero no se limitan a, los detallados en las patentes de EE.UU.: 5.719.151 , 5.756.510, 6.015.827, 6.100.283, 6.156.739, 6.310.082, 6.316.455, 6.121.278, 6.201.020, 6.235.748, 6.306.889, 6.346.536, 6.380.193, 6.387.902, 6.395.749, 6.426.415, 6.514.983, 6.723.733, 6.448.271 , 6.495.541 , 6.548.494, 6.500.823, 6.664.269, 6.677.333, 6.903.098, 6.924.284, 6.989.388, 6.277.990, 6.476.048 y 6.531.464. Otros ejemplos de inhibidores de la PARP incluyen, pero no se limitan a, los detallados en las publicaciones de solicitud de patente: patentes de EE.UU.: 2004198693A1 , 2004034078A1 , 2004248879A1 , 2004249841 A1 , 2006074073A1 , 2006100198A1 , 2004077667A1 , 2005080096A1 , 2005171101A1 , 2005054631A1 , patentes internacionales WO 05054201A1 , WO 05054209A1 , WO 05054210A1 , WO 05058843A1 , WO 06003146A1 , WO 06003147A1 , WO 06003148A1 , WO 06003150A1 y WO 05097750A1. En una realización, los inhibidores de la PARP son compuestos de Fórmula (la) en la que Ri , R2, R3, R4 y R5 se seleccionan, independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, amino, nitro, yodo, alquilo (C1 -CQ), alcoxi (C1 -Ce), cicloalquilo (C3 -C7) y fenilo, en la que al menos dos de los cinco sustituyentes R-i, R2, R3, R4 y R5 son siempre hidrógeno, al menos uno de los cinco sustituyentes son siempre nitro y al menos un sustituyente situado adyacente a un nitro es siempre yodo y sales, solvatos, isómeros, tautómeros, metabolitos, análogos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables. R-i , R2, R3, R4 y R5 también pueden ser un haluro tal como cloro, fluoro o bromo. Se proporcionan más detalles respecto a compuestos de fórmula la en la patente de EE.UU. 5.464.871 .
Un compuesto de fórmula la es un compuesto según la fórmula la en la que R2, R3, R4 y R5 se seleccionan, independientemente entre sí, del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, amino, nitro, yodo, alquilo (C1 -C6), alcoxi (C1 -C6), cicloalquilo (C3 -C7) y fenilo y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que al menos dos de los cinco sustituyentes R-i , R2, R3, R4 y R5 son siempre hidrógeno y al menos uno de los cinco sustituyentes son siempre nitro. Otro compuesto de fórmula la es: Compuesto III En algunas realizaciones, se usan metabolitos para la fórmula I o los métodos descritos en la presente memoria. Algunos metabolitos útiles en los presentes métodos son de la Fórmula (Ib): en la que o: (1 ) al menos uno de los sustituyentes R-i , R2, R3, R4 y R5 es siempre un sustituyente que contiene azufre y los sustituyentes restantes R1 ( R2, R3, 4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, hidroxi, amino, nitro, yodo, bromo, fluoro, cloro, alquilo (C1 -Ce), alcoxi (C1 -Ce), cicloalquilo (C3 -C7) y fenilo, en la que al menos dos de los cinco sustituyentes R1 , R2, R3, R4 y 5 son siempre hidrógeno o (2) al menos uno de los sustituyentes R1 , R2, R3, R4 y 5 no es un sustituyente que contenga azufre y al menos uno de los cinco sustituyentes R-i , R2, R3, R4 y R5 es siempre yodo y en la que dicho yodo es siempre adyacente a un grupo R1 , R2, R3, 4 o R5 que es o un grupo nitro, uno nitroso, uno hidroxiamino, hidroxi o un grupo amino y sales, solvatos, isómeros, tautómeros, metabolitos, análogos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, los compuestos de (2) son de manera que el grupo yodo es siempre adyacente a un grupo R^ R2, R3, R4 o R5 que es un grupo nitroso, hidroxiamino, hidroxi o amino. En algunas realizaciones, los compuestos de (2) son de manera que el yodo, el grupo yodo es siempre adyacente al grupo R f R2> R3, R o R5 que es un grupo nitroso, hidroxiamino o amino. Las siguientes composiciones son compuestos de metabolitos, representados cada uno por una fórmula química: R6 se selecciona de un grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C8), alcoxi (C1-C8), isoquinolinonas, índoles, tiazol, oxazol, oxadiazol, tifeno o fenilo. 292 ?93 Aunque no se desee estar limitados por un mecanismo particular, lo siguiente proporciona un ejemplo para metabolismo de MS292 mediante un mecanismo de conjugación de nitroreductasa o glutatión: Mecanismo de la nitroreductasa Conjugación y metabolismo del compuesto III glutatión: olecular: 342.33 asa Peso molecular: 327.31 Peso molecular: 285.28 En algunas realizaciones, los compuestos de benzopirona fórmula II se usan en los métodos descritos en la presente memoria, compuestos de benzopirona de fórmula II son, Fórmula II en la que Ri , R2, R3 y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, hidroxi opcionalmente sustituido, amina opcionalmente sustituida, alquilo inferior opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo C4-C10 opcionalmente sustituido y cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido o una sal, solvato, isómero, tautómeros, metabolito o profármaco de los mismos (patente de EE.UU. n° 5.484.951 se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad). Algunas realizaciones emplean un compuesto con la fórmula química: en la que R1, R2, R3 o R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxi, amino, alquilo (C1 -C6), alcoxi (C1 -CQ), cicloalquilo (C3 -C7), halo y fenilo y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que al menos tres de los cuatro sustituyentes R1 t R2, R3 o R4 son siempre hidrógeno. Algunas realizaciones emplean un compuesto con la fórmula química: en la que R1 , R2, R3 o R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxi, amino, alquilo (C1 -C6), alcoxi (C1 - Ce), cicloalquilo (C3 -C7), halo y fenilo y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que al menos tres de los cuatro sustituyentes R ( R2, R3 o R4 son siempre hidrógeno. Algunas realizaciones emplean un compuesto de la fórmula química: en la que R-i , R2, R3 o R4, se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, hidroxi, amino, alquilo (C1 -Ce), alcoxi (C1 -Ce), cicloalquilo (C3 -C7), halo y fenilo, en la que al menos tres de los cuatro sustituyentes R-i, R2, R3 o R4 son siempre hidrógeno. Una realización se refiere al siguiente compuesto de benzopirona de fórmula II Compuesto IV En otra realización más, el compuesto usado en los métodos descritos en la presente memoria es Se dan más detalles respecto a los compuestos de benzopirona en la patente de EE.UU. 5.484.951 , que se incorpora en la presente memoria como referencia en su totalidad. Es probable que los inhibidores de la PARP más potentes y eficaces (se decir, los probables candidatos para el desarrollo de fármacos) aún no estén disponibles en la bibliografía científica sino que más bien sean objeto de estudios clínicos o pueden surgir por último en las diversas bases de datos de patentes publicadas y solicitudes de patente en trámite. Todos esos inhibidores de la PARP están dentro del alcance de las presentes realizaciones. Además de la potente inhibición enzimática selectiva de la PARP, se pueden emplear otras diversas propuestas para inhibir la actividad celular de la PARP en células o en animales experimentales. La inhibición de la movilización de calcio intracelular protege contra la activación de la PARP inducida por oxidantes, agotamiento de NAD+ y necrosis celular, como se demostró en timocitos (Virag et al., 1.999, Mol Pharmacol., 56: 824-833) y en células epiteliales intestinales (Karczewski et al., 1.999, Biochem Pharmacol., 57: 19-26). Se ha demostrado que, similar a los quelatos de calcio, los quelatos de cinc intracelulares . protegen contra la activación de la PARP mediada por oxidantes y la necrosis celular (Virag et al., 1.999, Br J Pharmacol., 126: 769-777). Las purinas intracelulares (inosina, hipoxantina), además de una variedad de efectos, también pueden ejercer acciones biológicas como inhibidores de la PARP (Virag et al., 2.001 , FASEB J., 15: 99-107). Los métodos proporcionados pueden comprender la administración de inhibidores de la PARP en si o junto con otros tratamientos. La elección del tratamiento que se puede co-administrar con las composiciones descritas en la presente memoria dependerá, en parte, de la afección que se esté tratando. Por ejemplo, para el tratamiento de la leucemia mielocítica aguda, se pueden usar los compuestos descritos en la presente memoria junto con el tratamiento con radiación, tratamiento con anticuerpos monoclonales, quimioterapia, trasplante de médula ósea o una combinación de los mismos. Se administra a un paciente una cantidad terapéutica eficaz de los inhibidores de la PARP como se describe en la presente memoria, (por ej., un mamífero tal como un ser humano), para afectar a la actividad farmacológica que implica la inhibición de una enzima de la PARP o actividad de la PARP. Como tales, los inhibidores de la PARP pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de una variedad de enfermedades y dolencias incluyendo el daño en el tejido neural que resulta de daño en las células o muerte de las células debido a necrosis o muerte celular programada, isquemia cerebral y lesión por reperfusión o enfermedades neurodegenerativas en un animal. Además, también se pueden usar compuestos para tratar un trastorno cardiovascular en un animal, mediante la administración de una cantidad eficaz del inhibidor de la PARP al animal. Incluso además, los compuestos se pueden usar para tratar el cáncer y radiosensibilizar o quimiosensibilizar células tumorales. En algunas realizaciones, los inhibidores de la PARP se pueden usar para modular neuronas dañadas, fomentar la regeneración neuronal, prevenir la neurodegeneración y/o tratar un trastorno neurológico. Los inhibidores de la PARP inhiben la actividad de la PARP y, así, son útiles para tratar daño en el tejido neural, en particular daño que resulta del cáncer, enfermedad cardiovascular, isquemia cerebral y lesión por reperfusión o enfermedades neurodegenerativas en animales. Los inhibidores de la PARP son útiles para el tratamiento de daño en el tejido cardíaco, en particular daño que resulta de isquemia cardíaca o causado por lesión por reperfusión en un paciente. Los compuestos son útiles para el tratamiento de trastornos cardiovasculares seleccionados del grupo que consiste en: arteriopatía coronaria, tal como ateroesclerosis; angina de pecho; infarto agudo de miocardio; isquemia miocárdica y arresto cardíaco; derivación cardíaca y choque cardiogénico. En otro aspecto, los inhibidores de la PARP se pueden usar para tratar el cáncer o junto con antineoplásicos, agentes radioterapéuticos o radiación. Los inhibidores de la PARP descritos en la presente memoria pueden ser "agentes anticancerosos," término que también incluye "agentes de crecimiento de células anti-tumorales" y "agentes anti-neoplásicos." Por ejemplo, los inhibidores de la PARP son útiles para el tratamiento de tumores malignos y radiosensibilización y/o quimiosensibilización de células tumorales en tumores malignos. Se sabe que los radiosensibilizantes aumentan la sensibilidad de las células cancerosas a los efectos tóxicos de la radiación electromagnética.
Muchos protocolos de tratamiento del cáncer emplean en la actualidad radiosensibilizantes activados por la radiación electromagnética de los rayos-x. Ejemplos de radiosensibilizantes activados por rayos-x incluyen, pero no se limitan a, lo siguiente: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicina C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodeoxiuridina (BUdR), 5-iododeoxiuridina (lUdR), bromodesoxicitidina, fluorodeoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatino y análogos terapéuticamente eficaces y derivados de los mismos. El tratamiento fotodinámico (PDT, por sus siglas en inglés) de tumores malignos emplea luz visible como activador de la radiación del agente sensibilizante. Ejemplos de radiosensibilizantes fotodinámicos incluyen, pero no se limitan a, lo siguiente: derivados de hematoporfirina, fotofrina, derivados de benzoporfirina, NPe6, etioporfirina de estaño SnET2, feoborbida-a, bacterioclorofil-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianina de cinc y análogos terapéuticamente eficaces y derivados de los mismos. Se pueden administrar radiosensibilizantes junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno u otros más inhibidores de la PARP, incluyendo pero no limitándose a: inhibidores de la PARP que fomentan la incorporación de radiosensibilizantes a las células diana; inhibidores de la PARP que controlan el flujo de agentes terapéuticos, a nutrientes y/u oxígeno a las llamadas del objetivo. De manera similar, también se sabe que los quimiosensibilizantes aumentan la sensibilidad de las células cancerosas a los efectos tóxicos de los compuestos antineoplásicos. Los antineoplásicos ejemplares que se pueden usar junto con inhibidores de la PARP incluyen, pero no se limitan a, adriamicina, camptotecina, dacarbazina, carboplatino, cisplatino, daunorubicina, docetaxel, doxorubicina, interferón (alfa, beta, gamma), interleucina 2, irinotecán, paclitaxel, estreptozotocina, temozolomida, topotecán y análogos y derivados terapéuticamente eficaces de los mismos. Además, otros agentes terapéuticos que se pueden usar junto con un inhibidor de la PARP incluyen, pero no se limitan a, 5-fluorouracilo, leucovorina, 5'-amino-5'-deoxitimidina, oxígeno, carbógeno, transfusiones de glóbulos rojos, perfluorocarbonos (por ej., Fluosol-DA), 2,3-DPG, BW12C, bloqueadores de los canales de calcio, pentoxifilina, compuestos de antiangiogénesis, hidralazina y L-BSO. En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos para el tratamiento incluyen anticuerpos o reactivos que se unen a PARP y disminuyen de ese modo el nivel de PARP en un individuo. En otras realizaciones, la expresión celular se puede modular para afectar al nivel de PARP y/o actividad de la PARP en un individuo. Las moléculas de polinucleótido terapéuticas y/o profilácticas se pueden suministrar usando tecnologías de transferencia de genes y de tratamiento de genes. Otros agentes más incluyen moléculas pequeñas que se unen a o interactúan con la PARP y afectan de ese modo a la función de los mismos y moléculas pequeñas que se unen a o interactúan con PARP que codifica secuencias de ácidos nucleicos y afectan de ese modo al nivel de PARP. Estos agentes se pueden administrar solos o en asociación con otros tipos de tratamientos conocidos y disponibles para los expertos en la materia para el tratamiento de enfermedades. En alguna realización, los inhibidores de la PARP para el tratamiento se pueden usar o terapéuticamente, profilácticamente o ambas. Los inhibidores de la PARP pueden actuar o directamente sobre la PARP o modular otros constituyentes celulares que presenten después un efecto sobre el nivel de la PARP. En algunas realizaciones, los inhibidores de la PARP inhiben la actividad de la PARP. Los métodos de tratamiento como se describe en la presente memoria pueden ser vía administración oral, administración transmucosal, administración sublingual, administración nasal, inhalación, administración parenteral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, sublingual, administración transdérmica, administración ocular y administración rectal. Las composiciones farmacéuticas de inhibidores de la PARP adecuadas para uso en el tratamiento después de la identificación de una enfermedad que se puede tratar mediante inhibidores de la PARP en un individuo, incluyen composiciones en las que el ingrediente activo está contenido en una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz, es decir, en una cantidad eficaz para conseguir beneficio terapéutico o profiláctico. La cantidad real eficaz para una aplicación particular dependerá entre otras cosas de la afección que se esté tratando y la ruta de administración. La determinación de una cantidad eficaz está dentro de las capacidades de los expertos en la materia. Las composiciones farmacéuticas comprenden los inhibidores de la PARP, uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente agentes terapéuticos adicionales. Las composiciones pueden ser formuladas para liberación prolongada o retardada. Las composiciones pueden ser administradas por inyección, por vía tópica, por vía oral, por vía transdérmica, por vía rectal o por inhalación. La forma oral en que se administra el agente terapéutico puede incluir polvo, comprimido, cápsula, disolución o emulsión. La cantidad eficaz se puede administrar en una sola dosis o en una serie de dosis separadas por intervalos de tiempo apropiados, tales como horas. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular de manera convencional usando uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y coadyuvantes que faciliten el tratamiento de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la ruta de administración elegida. Las técnicas adecuadas para preparar composiciones farmacéuticas de los agentes terapéuticos se conocen en la técnica. Una dosis preferida para el Compuesto III es 4 mg/kg IV durante una hora dos veces a la semana empezando el día 1 (las dosis de Compuesto III se separan preferiblemente por al menos 2 días). El tratamiento con Compuesto III se da preferiblemente dos veces a la semana como una infusión de IV durante tres semanas consecutivas en cada ciclo de 28 días. Otras dosis preferidas incluyen 0,5; 1 ,0; 1 ,4; 2,8 y 4 mg/kg o como monoterapia o como tratamiento asociado.
Se apreciará que las dosis apropiadas de los compuestos activos y las composiciones que comprenden los compuestos activos, pueden variar de paciente a paciente. La determinación de la dosis óptima implicará en general el equilibrio del nivel de beneficio terapéutico contra cualquier riesgo o efecto secundario perjudicial de los tratamientos descritos en la presente memoria. El nivel de la dosis seleccionada dependerá de una variedad de factores incluyendo, pero no limitándose a, la actividad del inhibidor particular de la PARP, la vía de administración, el tiempo de administración, la velocidad de eliminación del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en asociación y la edad, sexo, peso, afección, salud general e historia médica previa del paciente. La cantidad de compuesto y vía de administración será por último según el criterio del médico, aunque en general será la dosis para conseguir concentraciones locales en el sitio de acción que consigan el efecto deseado sin causar perjuicio o efectos secundarios perjudiciales, sustanciales. La administración in vivo se puede efectuar en una dosis, de manera continua o de manera intermitente (por ejemplo, en dosis divididas a intervalos apropiados) durante el curso del tratamiento. Los métodos para la determinación de los medios más eficaces y la dosis de administración se conocen por los expertos en la materia y variarán con la formulación usada para el tratamiento, el propósito del tratamiento, la célula diana que se esté tratando y el individuo que se esté tratando. Las administraciones únicas o múltiples se pueden realizar con el nivel de la dosis y el patrón que sea seleccionado por el médico que lo esté tratando.
Receptor igfl /ruta iqf y moduladores Como anteriormente, el receptor de IGF1 , los moduladores IGF-1 o IGF-2, incluyendo inhibidores, también se pueden administrar como se describe en la presente memoria. La dosificación de picropodofilina, PPP, BMS554417, BMS536924, AG1024, NVP-AEW541 , NVP-ADW742 y anticuerpos dirigidos al receptor de IGF1 o sus ligandos son ejemplos de compuestos que se pueden usar junto con los métodos presentes. En una realización no limitante, se puede administrar picropodofilina en una dosis de 0,01 - 50 µ?. En una realización no limitante, se puede administrar picropodofilina a aproximadamente 7 mg/kg/dia o aproximadamente 28 mg/kg/día. Otros compuestos que inhiben al receptor de IFR-1 o sus ligandos también se contemplan expresamente en la presente memoria. Se proporciona en la presente memoria un método de tratamiento de cáncer triple negativo de mama con un inhibidor de la PARP en asociación con al menos un agente antitumor. En una realización, al menos un agente antitumor es Picropodofilina. También se describe en la presente memoria un método de tratamiento de cáncer metastásico de mama ER-negativo, PR-negativo, HER-2 negativo en un paciente con necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente un inhibidor de la PARP y Picropodofilina.
Rutas y moduladores EGFR De manera similar, también se pueden administrar moduladores o inhibidores EGFR como anteriormente, incluyendo Ceuximab, panitunmumam, matuzuman, MDX-446, nimutozumab, mAb 806, erbitux (IMC-C2225), IRESSA® (ZD1839), erlotinib, gefitinib, EKB-569, lapatinib (GW572016), PKI-166 y canertinib (Rocha-Lima et al., 2.007, Cáncer Control, 14: 295-304). En una realización no limitante, se puede administrar IRESSA® en una dosis de 250 mg diarios, 500 mg diarios, 750 mg diarios o 1.250 mg diarios. Otros compuestos que inhiben EGFR, incluyendo expresión o actividad de ácidos nucleicos o compuestos que inhiben otras dianas en la familia de receptores de tirosina cinasa erbB, también se contemplan en la presente memoria. Se proporciona en la presente memoria un método de tratamiento de cáncer de pulmón con un inhibidor de la PARP junto con al menos un agente anti-tumor. En una realización, al menos un agente anti-tumor es IRESSA®. También se describe en la presente memoria un método de tratamiento de adenocarcinoma de pulmón, carcinoma microcítico, carcinomas no microcíticos, carcinoma de células escamosas o carcinoma macrocítico en un paciente con necesidad de dicho tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente un inhibidor de la PARP e IRESSA®.
Modelo de cuidado para sitios de cáncer En otro aspecto, se usan inhibidores de la PARP junto con modelos de tratamiento primarios para el cáncer que se esté tratando. Se describe en la presente memoria el modelo de cuidado para ciertos tipos de tumores malignos. En algunas realizaciones, se usan moduladores e inhibidores descritos en la presente memoria junto con el modelo de cuidado descrito en la presente memoria. Endometrio: Hay cuatro modelos primarios de cuidado para tratamiento de tumores malignos del endometrio incluyendo cirugía (histerectomia total, salpingo-ooforectomía bilateral e histerectomía radical), radiación, quimioterapia y tratamiento con hormonas. En algunos casos se administran tratamientos adyuvantes que implican que dichos tratamientos. Mama: Los tratamientos de cáncer de mama en la actualidad implican cirugía conservadora de mama y tratamiento con radiación con o sin tamoxifeno, mastectomia total con o sin tamoxifeno, cirugía conservadora de mama sin tratamiento con radiación, mastectomia total profiláctica bilateral sin disección de nodulos axilares, suministrando tamoxifeno para disminuir la frecuencia de posteriores tumores malignos de mama y tratamientos adyuvantes que implican dichos tratamientos. Ovario: Si el tumor está muy diferenciado o moderadamente diferenciado, la histerestomía abdominal total y la salpingo-ooforectomía bilateral con omentectomía es adecuada para pacientes con enfermedad en fase temprana. Los pacientes a los que se ha diagnosticado enfermedad en fase III y fase IV son tratados con cirugía y quimioterapia. Cérvix: Los métodos para tratar lesiones ectocervicales incluyen procedimiento de escisión electroquirúrgica con asa (LEEP), tratamiento con láser, conización y crioterapia. Para tumores de fase I y fase II, las opciones de tratamiento incluyen: histerestomía total, conización, histerestomía radical y tratamiento con radiación intracavital sólo, linfadenectomía pélvica bilateral, tratamiento con radiación pélvica total postoperatoria más quimioterapia y tratamiento con radiación más quimioterapia con cisplatino o cisplatino/5-FU. Para tumores de la fase III y fase IV, el patrón de tratamiento de cáncer cervical es la radiación y/o quimioterapia con fármacos incluyendo cisplatino, ifosfamida, ifosfamida-cisplatino, paclitaxel, irinotecán, paclitaxel/cisplatino y cisplatino/gemcitabina. Testículos: Los modelos de tratamiento de seminoma son orquiectomía inguinal radical con o sin tratamiento adyuvante de carboplatino de una sola dosis, eliminación del testículo vía orquiectomía inguinal radical seguido por el tratamiento con radiación y orquiectomía inguinal radical seguido por combinación con quimioterapia o por tratamiento con radiación a los nodulos linfáticos abdominales y pélvicos. Los tratamientos para pacientes no de seminoma incluyen eliminación del testículo por la ingle seguido por disección del nodulo linfático retroperitoneal, orchiectomía inguinal radical con o sin eliminación de nodulos linfáticos retroperitoneales, con o sin disección del nodulo linfático retroperitoneal conservadora de la fertilidad con o sin quimioterapia. Pulmón: En cáncer de pulmón no microcitico (NSCLC, por sus siglas en inglés), los resultados del tratamiento clásico son deficientes excepto por los tumores malignos más localizados. Todos los pacientes recién diagnosticados con NSCLC son candidatos potenciales para estudios de evaluación de nuevas formas de tratamiento. La cirugía es la opción terapéutica potencialmente más curativa para esta enfermedad; el tratamiento con radiación puede producir una curación en un pequeño número de pacientes y puede proporcionar paliación en la mayoría de los pacientes. La quimioterapia adyuvante puede proporcionar un beneficio adicional a pacientes con NSCLC extirpado. En la enfermedad en fase avanzada, se usa quimioterapia. Piel: Los métodos tradicionales de tratamiento de carcinoma basocelular implican el uso de criocirugía, tratamiento con radiación, electrodesecación y curetaje y simple escisión. El carcinoma de células escamosas localizado de la piel es una enfermedad muy curable. Los métodos tradicionales de tratamiento implican el uso de criocirugía, tratamiento con radiación, electrodesecación y curetaje y simple escisión. Hígado: El carcinoma hepatocelular es potencialmente curable por extirpación quirúrgica, pero la cirugía es el tratamiento de elección para sólo la pequeña fracción de pacientes con enfermedad localizada. Otros tratamientos quedan en la fase de estudio clínico incluyendo quimioterapia sistémica o por infusión, ligazón o embolización de la arteria hepática, inyección percutánea de etanol, ablación por radiofrecuencia, crioterapia y anticuerpos radiomarcados, con frecuencia junto con extirpación quirúrgica y/o tratamiento con radiación. Tiroides: Las opciones de tratamiento clásico de tumores malignos de tiroides incluyen tiroidectomía total, lobectomía y combinaciones de dichas cirugías con ablación de 1131 , tratamiento con radiación con haces externos, supresión de hormona estimulante de tiroides con tiroxina y quimioterapia. Esófago: Las modalidades de tratamiento primario incluyen sólo cirugía o quimioterapia con tratamiento con radiación. La paliación eficaz se puede obtener en casos individuales con diversas combinaciones de cirugía, quimioterapia, tratamiento con radiación, endoprotesis vascular, tratamiento fotodinámico y tratamiento endoscópico con Nd: láser YAG. Riñon: La extirpación quirúrgica es el pilar principal del tratamiento de esta enfermedad. Incluso en pacientes con tumor diseminado, las formas locoregionales de tratamiento pueden desempeñar un papel importante en los síntomas paliativos del tumor primario o de la producción de hormona ectópica. Los tratamientos sistémicos han demostrado sólo eficacia limitada. En una realización, se combinan inhibidores de la PARP con otros antineoplásicos tales como, irinotecán, topotecán, cisplatino o temozolomida para mejorar el tratamiento de una serie de tumores malignos tales como tumores malignos colorectales y gástricos y melanoma maligno y glioma, respectivamente. En otra realización, se combinan inhibidores de la PARP con irinotecán para tratar cáncer colorectal avanzado o con temozolomida para tratar melanoma maligno. En pacientes de cáncer, en una realización se usa la inhibición de la PARP para aumentar los beneficios terapéuticos de la radiación y la quimioterapia. En otra realización, se usa la PARP fijada como objetivo para evitar que las células tumorales reparen el ADN ellas mismas y desarrollar resistencia a los fármacos, que puede hacerlas más sensibles a los tratamientos del cáncer. En otra realización más, se usan inhibidores de la PARP para aumentar el efecto de diversos antineoplásicos (por ejemplo, agentes metilantes, inhibidores de la ADN topoisomerasa, cisplatino etc.), así como radiación, contra un amplio espectro de tumores (por ejemplo, glioma, melanoma maligno, linfoma, cáncer colorectal, tumores de cabeza y cuello).
Estuches En otro aspecto más, se proporcionan estuches para identificar una enfermedad en un individuo tratable mediante modulares de PARP, en el que los estuches se pueden usar para detectar el nivel de PARP en una muestra obtenida de un individuo. Por ejemplo, los estuches se pueden usar para identificar el nivel y/o la actividad de la PARP en tejido normal y enfermo como se describe en la presente memoria, donde el nivel de PARP está presente de manera diferencial en muestras de un paciente enfermo y de individuos normales. En una realización, un estuche comprende un sustrato que comprende un adsorbente en el mismo, en la que el adsorbente es adecuado para unir PARP y/o ARN e instrucciones para identificar PARP y/o el nivel de PARP y/o PAR (monoribosa y poliribosa) poniendo en contacto una muestra con el adsorbente y detectando la PARP retenida por el adsorbente.
En otra realización, un estuche comprende (a) un reactivo que se une de manera específica a o interactúa con la PARP y (b) un reactivo de detección. En algunas realizaciones, el estuche puede comprender además instrucciones para los parámetros de operación adecuados en forma de una etiqueta o un inserto separado. Opcionalmente, el estuche también puede comprender una información estándar o de control de manera que se pueda comparar la muestra de ensayo con el patrón de información de control para determinar si la cantidad de ensayo de PARP detectada en una muestra es una cantidad de diagnóstico. Los medios de envase de los estuches incluirán en general al menos un vial, tubo de ensayo, matraz, bote, jeringa y/u otros medios de envase en los que al menos se puede poner un polipéptido y/o preferiblemente, en alícuotas de manera adecuada. Los estuches pueden incluir un medio para contener al menos una proteína de fusión, resto detectable, molécula informadora y/o cualquier otro envase para reactivos en estrecho confinamiento para venta comercial. Esos envases pueden incluir envases de plástico para inyección y/o moldeados por soplado en que se almacenan los viales deseados. Los estuches también pueden incluir material impreso para el uso de los materiales en el estuche. Los paquetes y estuches pueden incluir adicionalmente un tampón, un conservante y/o un estabilizante en una formulación farmacéutica. Cada componente del estuche puede ser incluido en un envase individual y todos los diversos envases pueden estar en un sólo paquete. Los estuches se pueden diseñar para almacenamiento enfrío o para almacenamiento a temperatura ambiente. Adicionalmente, las preparaciones pueden contener estabilizantes (tales como albúmina de suero bovino (BSA)) para aumentar el tiempo de durabilidad de los estuches. En el caso de que las composiciones se liofilicen, el estuche puede contener además preparaciones de disoluciones para reconstituir las preparaciones liofilizadas. Son conocidas en la técnica las disoluciones de reconstitución aceptables e incluyen, por ejemplo, disolución salina tamponada con fosfato farmacéuticamente aceptable (PBS). En algunas realizaciones, el agente terapéutico también se puede proporcionar como composiciones separadas en envases separados dentro del estuche para el tratamiento. El envasado adecuado y los artículos adicionales para uso (por ej., copa medidora para preparaciones liquidas, envoltorio de papel de estaño para minimizar la exposición al aire y similares) son conocidos en la técnica y se pueden incluir en el estuche. Los paquetes y estuches pueden incluir además una etiqueta especificadora, por ejemplo, una descripción del producto, modo de administración y/o indicación de tratamiento. Los paquetes proporcionados en la presente memoria pueden incluir cualquiera de las composiciones como se describe en la presente memoria para el tratamiento de cualquiera de las indicaciones descritas en la presente memoria. La terminología "material de envasado" se refiere a una estructura física que aloja los componentes del estuche. El material de envasado puede mantener los componentes de manera estéril y se pueden hacer de material comúnmente usado para esos fines (por ej., papel, fibra corrugada, vidrio, plástico, papel de estaño, ampollas, etc.). La etiqueta o inserto de envasado puede incluir las instrucciones escritas apropiadas. Los estuches, por lo tanto, pueden incluir adicionalmente etiquetas o instrucciones usando los componentes del estuche en cualquier método descrito en la presente memoria. Un estuche puede incluir un compuesto en un paquete o dispensador junto con instrucciones para administrar el compuesto en un método descrito en la presente memoria. Los estuches también pueden incluir instrucciones que explican el uso del estuche según los diversos métodos y propuestas descritas en la presente memoria. Esos estuches incluyen opcionalmente información, tal como las referencias bibliográficas científicas, materiales de inserto de paquetes, resultados de estudios clínicos y/o los resúmenes de estos y similares, que indican o establecen las actividades y/o ventajas de la composición y/o que describen la dosificación, administración, efectos secundarios, interacciones con fármacos, condición patológica para la que se tiene que administrar la composición u otra información útil para el médico. Dicha información se puede basar en los resultados de diversos estudios, por ejemplo, estudios usando animales experimentales que implican modelos in vivo y estudios basados en estudios clínicos humanos. En diversas realizaciones, los estuches descritos en la presente memoria se pueden proporcionar, comercializar y/o fomentar para los profesionales sanitarios, incluyendo médicos, enfermeras, farmacéuticos, personal que realiza formulaciones y similares. Los estuches, en algunas realizaciones, se pueden comercializar directamente al consumidor. En ciertas realizaciones, el material de envasado comprende además un envase para alojar la composición y opcionalmente una etiqueta fijada al envase. El estuche comprende opcionalmente componentes adicionales, tales como pero no limitados a jeringas para administración de la composición. Las instrucciones pueden incluir instrucciones para poner en práctica cualquiera de los métodos descritos en la presente memoria incluyendo métodos de tratamiento. Las instrucciones pueden incluir adicionalmente indicaciones de un criterio de valoración clínico satisfactorio o cualquier síntoma adverso que pueda tener lugar o información adicional requerida por agencias reguladoras tales como la entidad federal que controla la calidad de los alimentos y medicamentos para uso en un ser humano. Las instrucciones pueden estar en "materia impresa," por ej., sobre papel o cartón dentro del estuche o fijadas al estuche o sobre una etiqueta fijada al estuche o material de envasado o unidas a un vial o tubo que contenga un componente del estuche. Las instrucciones pueden estar incluidas adicionalmente en un medio de soporte informático, tal como un disco (disco flexible o disco duro), CD óptico tal como CD- o DVD-ROM/RAM, cinta magnética, medio de almacenamiento eléctrico tal como RAM y ROM, terminal IC y sus híbridos tales como medios de almacenamiento magnético/óptico.
En algunas realizaciones, un estuche puede comprender reactivos para la detección de niveles de expresión de ADN, ARN o proteínas en una muestra de células tumorales de un paciente que se tiene que tratar. Los estuches, en algunos aspectos, pueden contener reactivos y materiales para realizar cualquiera de los ensayos descritos en la presente memoria.
EJEMPLOS Se puede entender mejor la solicitud como referencia a los siguientes ejemplos no limitantes, que se proporcionan como realizaciones ejemplares de la solicitud. Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar más completamente las realizaciones y no se debería interpretar, sin embargo, como limitante del amplio alcance de la solicitud. Aunque se ha demostrado que ciertas realizaciones de la presente solicitud y se han descrito en la presente memoria, será evidente que dichas realizaciones se proporcionan sólo como ejemplo. Para los expertos en la materia pueden tener lugar numerosas variaciones, cambios y sustituciones; se debería entender que se pueden emplear diversas alternativas a las realizaciones descritas en la presente memoria en la práctica de los métodos descritos en la presente memoria. c EJEMPLO 1 Las matrices GeneChip se han usado mucho para controlar la expresión de ARNm en muchas áreas de investigación biomédica. La tecnología de la matriz de los oligonucleótidos de alta densidad permite a los investigadores controlar decenas de cientos de en un sólo experimento de hibridización ya que se expresan de manera diferente en tejidos y células. El perfil de expresión de una molécula de ARNm de un gen se obtiene por la información de intensidad combinada de sondas en una serie de sondas, que consiste en 11-20 pares de sondas de oligonucleótidos de 25 pb de longitud, cuestionando una parte diferente de la secuencia de un gen. Las expresiones génicas se evaluaron usando los genechips para cada genoma humano Affymetrix (45.000 transcritos génicos cubriendo 28.473 grupos UniGene). Aproximadamente 5 pg del ARN total de cada muestra se marcaron usando estuche de marcado de transcrito de alto rendimiento y se hibridaron los ARN marcados, se lavó y se exploró según las especificaciones del fabricante (Affymetrix, Inc., Santa Clara, CA). El programa informático Affymetrix micromatriz Suite 5.0 (MAS5) se usó para estimar los niveles de la señal de transcritos de imágenes escaneadas (Affymetrix). Se normalizaron las señales en cada matriz a un valor de la media truncada de 500, excluyendo el 2% más pequeño y el 2% más grande de las señales. Una serie de sondas Affymetrix que representa una única secuencia GenBank se refiere como una sonda o gen a partir de ahora por conveniencia. Para verificar cualquier error en las expresiones causadas por defectos de imagen, se determinó el coeficiente de correlación de cada matriz a una distribución idealizada donde la distribución idealizada es una media de todas las matrices. Se filtran los genes de las matrices restantes usando el valor de P de detección indicado por MAS5. Se eliminan los genes que presentan P > 0,065 en el 95% de las matrices y se incluyen todas las demás señales para comparación estadística de las clases.
EJEMPLO 2 Regulación ascendente de parpl arnm en tejidos normales v de tumores Diseño del Estudio v Materiales v Métodos Muestras de tejido: Se recogieron muestras de tejido normal y de carcinoma en los Estados Unidos o Inglaterra. Se recogieron las muestras como parte de un procedimiento quirúrgico normal y congelación súbita a los 30 minutos de la extirpación. Se transportaron muestras a -80°C y se almacenaron en la fase vapor de nitrógeno líquido a -170 a -196°C hasta que se trataron. Se realizaron en las muestras sometidas a análisis revisión y confirmación de patología interna. Se revisaron las extensiones en vidrio de H y E-marcado generadas de una porción adyacente de tejido junto con informes y de diagnóstico originales y se clasificaron las muestras en categorías de diagnóstico. Se registró un cálculo visual del porcentaje de afectación del tejido por tumor durante la revisión de la extensión por el patólogo e indica la fracción de células nucleadas malignas. Se realizaron estudios adyuvantes tales como estudios de expresión de ER/PR y Her-2/neu por metodologías que incluyen inmunohistoquímica e hibridación fluorescente in situ. Estos resultados así como los datos de patología intrínseca y clínicos se anotaron en un inventario de muestras y una base de datos de tratamiento (base de datos BioExpress, Ascenta; Gene Logic, Gaithersburg, MD). Extracción de ARN, control de calidad y perfil de expresión: Se extrajo ARN de muestras por homogeneización en Reactivo Trizol® (Invitrogen, Carlsbad, CA) seguido por aislamiento con un estuche RNeasy (Qiagen, Valencia, CA) como recomendaba el fabricante. Se evaluó la calidad e integridad del ARN (relación 28s/18s procedente del bioanalizador Agilent 2100 y el índice de integridad del ARN), la pureza (por relación de absorbancia a A260/A280) y cantidad (por absorbancia a A260 o ensayo alternativo). Se evaluaron los niveles de expresión génica usando genoma humano U133A de Affymetrix y B GeneChips (45.000 conjuntos de sondas que representan más de 39.000 transcritos procedentes de aproximadamente 33.000 genes humanos bien sustanciados). Se usaron dos microgramos (2 pg) de ARN total para preparar ARNc usando Superscript II™ (Invitrogen, Carlsbad, CA) y una matriz oligo dT T7 para la síntesis de ADNc y un Estuche de Marcado IVT GeneChip® de Affymetrix (Affymetrix, Santa Clara, CA). Se evaluó la cantidad y la pureza del producto de la síntesis de ARNc usando absorbancia UV. Se evaluó la calidad de la síntesis de ARNc usando o el Bioanalizador Agilent o un gel de agarosa MOPS. Se fragmentó con posterioridad el ARNc marcado y se hibridaron 10 pg para cada matriz a 45°C durante 16- 24 horas. Se lavaron y se marcaron las matrices según las recomendaciones del fabricante y se barrieron en los escáner Affymetrix GeneChip. Se evaluó la calidad de los datos de las matrices usando una aplicación patentada de alto rendimiento que evalúa los datos contra patrones estándar objetivos incluyendo relación 573' GAPDH, relación señal/ruido y fondo así como otras métricas adicionales (por ejemplo, valor extremo, varianza vertical) que se debe hacer pasar previamente a su inclusión para análisis. Se realizó análisis GeneChip con los programas informáticos micromatriz Analysis Suite versión 5.0, Data Mining Tool 2.0 y base de datos micromatriz (www.affymetrix.com). Todos los genes representados en el GeneChip se normalizaron de manera global y se midieron con escala para una intensidad de señal de 100. Control de Calidad: Se evaluó la calidad e integridad del ARN por la relación 28s/28s procedente del Bioanalizador Agilent y el índice de integridad del ARN (RIN)), la pureza (por la relación de absorbancia a A260/A280) la cantidad (por absorbancia a A260 o un ensayo alternativo (es decir, ribogreen)). La cantidad y la pureza del producto de la síntesis de ARNc se evalúa usando absorbancia UV. La calidad de la síntesis del ARNc se evalúa usando o el Bioanalizador Agilent o un gel de agarosa MOPS. Se evalúa la calidad de la matriz usando una aplicación patentada de alto rendimiento por la que se evalúan las matrices contra estándares objetivos muy estrictos tales como la relación 573' GAPDH, relación señal/ruido y fondo así como más de treinta métricas más (por ejemplo valor extremo, varianza vertical). Se tratan los datos generados durante todo el proceso en el sistema de calidad para asegurar la integridad de los datos. Análisis Estadístico: Se calcularon la media y los límites de confianza superiores de 90%, 95%, 99% y 99,9% para un valor pronosticado individual (UCL, por sus siglas en inglés). Debido a que estamos evaluando la probabilidad de que las muestras individuales externas al conjunto normal estén dentro de la distribución de la línea de referencia, el intervalo de predicción, más bien que el intervalo de confianza para la media, se seleccionó para estimar el intervalo esperado para mediciones individuales futuras. El intervalo de predicción se define por la fórmula, * ± AS-J] + (] LN) _ donde x es la media de las muestras de mama normal, 5 es la desviación estándar de las muestras normales, " es el tamaño de la muestra de las muestras normales y A es el percentil 100(1-(p/2))° de la distribución t de Student con n-1 grados de libertad. El previo conocimiento de la elevada expresión del gen PARP1 en muestras de oncología indicó un interés primario en la regulación ascendente relativa a la línea de referencia. Por lo tanto, no se calcularon los límites de confianza inferiores. Las muestras se agruparon en diversas subcategorías según características muy aceptadas incluyendo fase del tumor, estado del fumador o edad. Algunas muestras fueron miembros de más de una subcategoría y algunas no fueron miembros de ninguna subcategoría más allá del tipo de cáncer primario. Se identificó que cada muestra de carcinoma estaba por encima de UCL del 90%, 95%, 99% o 99,9%. Se calcularon las correlaciones de Pearson para 44.759 conjuntos de sondas en el conjunto de matrices A/B HG-U133 de Affymetrix cuando se compara con PARP1. Las correlaciones se basaron en el conjunto de muestras de carcinoma ensayadas. Todos los análisis se realizaron usando SAS v8.2 para Windows (www.sas.com) y se utilizaron intensidades de expresión MAS 5, como se calculó del Sistema de Operación GeneChip® de Affymetrix (www.affymetrix.com). El gen PARP1 se representa en la matriz HG-U133A por un conjunto de sonda única con el identificador "208644_at". Todos los resultados se generaron basándose en las intensidades de la señal de expresión MAS5 para este conjunto de sondas. Se seleccionaron muestras normales y cancerosas individuales de tejidos de mama, ovario, endometrio, pulmón y próstata. Cualquier muestra cancerosa puede representarse en más de un agrupamiento subtipo. Resultados de Cáncer de Mama: La expresión de PARP1 en carcinoma ductal infiltrante (IDC, por sus siglas en inglés) es significativamente elevada comparado con las normales donde aproximadamente el 70% de IDC puede tener expresión de PARP1 por encima del límite de confianza superior del 95% de la población normal, soportando observaciones observadas previamente por BiPar. Como se observa en el análisis, más análisis en diversos subgrupos de muestras de IDC revelaron que el porcentaje de IDC que se observó que presentaba expresión de PARP1 elevada aumenta a 88% a 89% si el estado de ER es negativo o si su estado de Her2-neu es negativo. El porcentaje de muestras de PR negativo por encima del UCL del 95% Normal, el 79%, es menos pronunciado pero aún elevado. Además, la expresión de PARP1 tiende a ser ligeramente superior en las clases de IDC de mama ER(-), PR(-) y Her2-neu(-) (carcinoma ductal infiltrante) cuando se compara con sus respectivas clases (+). Esta observación no se realiza en las clases p53 o en las clases de fases de los tumores. El hecho de que las muestras individuales contribuyeran a múltiples categorías en este análisis podía influir en esta conclusión. Una revisión del conjunto de datos suplementario revela que el expresor mayor de PARP1 en el grupo ER(-) es el mismo que se expresa mucho en los grupos PR(-) y Her2-neu(-). Lo mismo es verdad para el que se expresa menos en los grupos (+). Esto sugiere que todo tratamiento que fija como objetivo la sobreexpresión de PARP1 puede ser más eficaz en los casos en que los ensayos de ER, PR o Her2-neu son negativos. Resultados de Ovario: Se seleccionaron muestras de ovario normal y de ovario canceroso del Sistema BioExpress® que fueron miembros de los conjuntos de muestras definidas por el Sistema ASCENTA® . Todos los tumores malignos de ovario expresaron una media superior de PARP1 que el ovario normal. Las muestras de adenocarcinoma de células claras y cistoadenocarcinoma mucinoso expresaron considerablemente menos PARP1 que los otros subtipos y la varianza en expresión también fue menor. En las valoraciones en muestras individuales, , la mayoría de los subtipos patológicos de cáncer de ovario mostró una mayoría de muestras por encima del UCL del 95%: (a) El tumor de células granulosas cistoadenocarcinoma seroso, papilar seroso y el tumor Mulleriano mixto tuvieron los dos una alta frecuencia similar de las muestras por encima de UCL del 95%; (b) En adenocarcinoma endometrioide aproximadamente la mitad de las muestras estuvieron por encima de UCL del 95% y (c) En adenocarcinoma de células claras y cistoadenocarcinoma mucinoso un tercio o menos de las muestras estuvieron por encima de UCL del 95%. Además, las comparaciones de sub-clases clínicas de expresión de PARP1 en muestras de ovario revelaron: (a) La fase I papilar serosa fue similar a la fase III papilar serosa y (B) CA125 elevado papilar seroso fue similar a papilar seroso. De acuerdo con esto, la expresión de PARP1 en muestras de cáncer de ovario es elevada comparado con normales. Además, a pesar de esta observación, no todas las muestras de cáncer de ovario mostraron esta sobreexpresión. Esta distribución más amplia y el desplazamiento hacia una expresión superior en los grupos de cáncer de ovario indican que -75% de los tumores malignos de ovario presentan expresión de PARP1 por encima del límite de confianza superior del 95% de expresión de ovario normal. Otros análisis en diversos subgrupos de muestras de cáncer de ovario revelan que el porcentaje de muestras de cáncer de ovario en que se observa que tienen expresión de PARP1 elevada aumenta a -90% si son de los subtipos adenocarcinoma seroso papilar, cistoadenocarcinoma seroso, tumor Mulleriano mixto o tumor de células granulosas. El adenocarcinoma de células claras y el cistoadenocarcinoma mucinoso demostraron PARP1 elevada en un tercio o menos de las muestras evaluadas. Resultados del Endometrio: La expresión de PARP1 en cáncer de endometrio fue elevada en general comparado con normales. Por otra parte, todos los tumores malignos de endometrio expresaron intensidades de la señal de PARP1 medias mayores que el endometrio normal. Las muestras de Tumor Mulleriano Mixto expresaron PARP1 considerablemente mayor que la de los otros subtipos. La expresión de PARP1 estuvo por encima del límite de confianza superior del 95% de la población normal ("sobre-expresión") en aproximadamente un cuarto de todas las muestras de cáncer de endometrio, aproximadamente tres cuartos de todas las de pulmón y aproximadamente un octavo de todas las de cáncer de próstata. Los tumores Mullerianos mixtos y los carcinomas de células escamosas de pulmón presentaron las frecuencias más altas de expresión de PARP1 elevada. También se ensayaron individualmente muestras individuales de todos los subtipos de cáncer de endometrio en relación con la distribución de muestras de endometrio normal. Cada uno se definió que excedía de los límites de confianza superiores de 90%, 95%, 99% y 99,9% del conjunto normal. La expresión elevada de PARP1 en muestras de endometrio cancerosas es aparente en relación con muestras de endometrio normales. La expresión de PARP1 de las muestras de endometrio canceroso presenta un grado de variación mucho mayor (es decir, mayor esparcimiento) que la de las muestras de endometrio normal. No se observaron valores extremos dentro del conjunto de muestras de endometrio normal con respecto a la expresión de PARP1. La mayoría de los subtipos patológicos de cáncer de endometrio mostró una mayoría de muestras por encima de UCL del 90%. En particular, hay que señalar que el Tumor Mulleriano Mixto presentó la frecuencia mayor (85,7%) de muestras por encima de UCL del 95% y permaneció alta (71 ,4%) al UCL del 99,9%. Resultados de Pulmón: En clases de muestras de pulmón normal y maligno, todos los tumores malignos de cáncer expresaron intensidades de señal de PARP1 medias mayores que el pulmón normal. Se ensayaron individualmente muestras individuales de todos los subtipos de cáncer de pulmón en relación con la distribución de muestras de pulmón normal. La expresión elevada de PARP1 en muestras de pulmón cancerosas es evidente en relación con muestras de pulmón normales. La expresión de PARP1 de muestras de pulmón canceroso presenta un grado de variación mayor (es decir, mayor esparcimiento) que la de las muestras de pulmón normal. Resultados Próstata: Aunque el grupo de cáncer de próstata expresó una intensidad de la señal de PARP1 media un tanto mayor que el grupo de próstata normal, la expresión de PARP1 sólo fue ligeramente elevada en muestras de próstata cancerosa en relación con muestras de próstata normal. La expresión de PARP1 de las muestras de próstata cancerosa presenta un grado de variación similar (es decir, esparcimiento equivalente) que la de las muestras de próstata normal.
EJEMPLO 3 Co-expresión de PARP1 ARNm y Otros Objetivos en Tejidos Normales y de Carcinoma El gen PARP1 se representa en la matriz HG-U133A por un conjunto de sonda única con el identificador "208644_at". Otros genes, tales como BRCA1 , BRCA2, RAD51 , MRE1 1 , p53, PARP2 y MUCIN 16, se representan en el conjunto de matrices HG-U133A/B mediante los respectivos conjuntos de sondas informativas. La lista de conjuntos de sondas mapeadas para cada uno de los siete genes en el análisis de las muestras de ovario se enumera en el cuadro XXXIII.
CUADRO XXXIII Genes de Comparación y sus Correspondientes ID del Conjunto de Sondas HG-U133A/B Símbolo Título Nombre(s) Fragmento Gen BRCA1 Cáncer de mama 1, comienzo temprano 204531 s at BRCA2 Cáncer de mama 2, comienzo temprano 214727 at RE11A Homólogo A recombinación 11 meiótica MRE11 (S. 205395_s_at, 242456_at cerevisiae) MUC16 Asociado a superficie celular, ucina 16 220196 at PARP2 Miembro 2, familia de la polimerasa poli (APD-ribosa) 204752 x at, 214086 s at, 215773 x at RAD51 Homólogo RAD51 (homólogo RecA, E.coli) 205024_s_at (S. cerevisiae) TP53 Protelna p53 de tumor (síndrome Li-Fraumeni) 201746_at, 211300_s_at Comparación de PARP1 para Genes Seleccionados en Muestras de Ovario: Se correlacionó la expresión de PARP1 con la expresión de otros genes cuando se midió en el conjunto de matrices HG-U133A/B. Las correlaciones se basaron en el conjunto completo de 194 muestras seleccionadas para este análisis. El Cuadro XXXIV resume los resultados de este análisis. Para MRE1 1A, PARP2 y TP53, más de un conjunto de sondas es en mosaico en el conjunto de matrices HG-U133A/B.
CUADRO XXXIV Correlaciones de Pearson de expresión de la PARP1 para conjuntos de sondas seleccionados En ningún caso se encontró una correlación negativa. Las correlaciones positivas indican que los conjuntos de sondas están cambiando en la misma dirección que PARP1. Cuando PARP1 presenta baja expresión, tal como en muestras normales, la expresión de estos genes correlacionados también se espera que sea baja. Cuando PARP1 presenta una expresión elevada, tal como en muestras malignas, también se espera que sea elevada la expresión de estos genes correlacionados. Todos estos genes, a excepción de PARP2, parecen ser marcadores de tumores malignos en tumores malignos de ovario y responden de una manera similar a PARP2. Otros genes que están co-regulados con PARP1 en cáncer de ovario están incluidos en el Cuadro XXXV a continuación: CUADRO XXXV Genes y sus rutas que están co-regulados con PARP1 en cáncer de ovario La correlación de la expresión de PARP1 para los genes BRCA1 , BRCA2, RAD51 , MRE11 , p53, PARP2 y MUCIN 16 indicó una correlación significativa para todos excepto PARP2. RAD51 presentó la correlación más alta.
También se ensayó la correlación de expresión de PARP 1 para genes expresados en muestras de tejido de endometrio, pulmón y próstata. La correlación de PARP1 para todos los demás genes identificó genes con correlaciones para PARP1 tan altas como 80%. Entre las muestras de endometrio y pulmón, se identificó que un conjunto común de genes asociado a la proliferación celular estaba muy correlacionado (es decir, en los 40 superiores) en ambos tejidos. Comparación de PARP1 para Genes Seleccionados -Resultados de Endometrio: La expresión de PARP1 estuvo correlacionada con todos los demás conjuntos de sondas cuando se mide en el conjunto de matrices HG-U133A/B. En el caso de que esté disponible, se han proporcionado el símbolo del gen y el nombre del gen para cada conjunto de sondas analizado. Las correlaciones se basaron en el conjunto completo de 80 muestras seleccionadas para este análisis. El Cuadro XXXVI resume los 40 conjuntos de sondas más altamente correlacionados cuando se compara con PARP1.
CUADRO XXXVI Correlaciones de Pearson de Expresión de PARP1 para Conjuntos de Sondas Seleccionados Conjunto Correlación Símbolo Gen Nombre Gen Sondas para PARP1 homólogo sin dentículos 218585_s_at DTL 0,765 (Drosófila) proteína del centrómero F, 207828_s_at CENPF 0,753 350/400 ka (mitosina) miembro 11 de la familia de 204444_at KIF11 0,739 cinesina 218107_at WDR26 domino 26 repetición WD 0,736 proteasoma (prosoma, macropaína) subunidad 26S, PSMD4, no ATPasa, 4, proteasoma 21 1609_x_at 0,727 PSMD4P2 (prosoma, macropaína) subunidad 26S, no ATPasa, 4, pseudogen 2 proteína 2 asociada a 218252_at CKAP2 0,719 citoesqueleto proteasoma (prosoma, macropaína) subunidad 26S, PSMD4, no ATPasa, 4, proteasoma 210460_s_at 0,714 PSMD4P2 (prosoma, macropaína) subunidad 26S, no ATPasa, 4, pseudogen 2 TPX2, homólogo (Xenopus 210052_s_at TPX2 laevis) asociado a 0,709 microtúbulos miembro 14 de la familia de 206364_at KIF14 0,708 cinesina TCP1 que contiene 200910 at CCT3 chaperonina, subunidad 3 0,707 (gamma) factor de crecimiento procedente de hepatoma 200896 x at HDGF 0,704 (proteína tipo 1 del grupo de alta movilidad) factor B2 de transcripción, 218605. TFB2M 0,703 mitocondrial mantenimiento deficiente 2 de 202107. _s_at MCM2 minicromosoma MCM4, 0,701 mitotina (S. cerevisiae) topoisomerasa (ADN) II alfa 201292. _at TOP2A 0,699 170 kDa miembro 14 de la familia de 236641. _at KIF14 0,698 cinesina 204822. .at TTK proteína cinasa TTK 0,695 asociado a ciclo de división 223381 at CDCA1 0,692 celular 1 mantenimiento estructural de 201664_at SMC4 0,691 cromosomas 4 enzima E2C de conjugación 202954_at UBE2C 0,690 de ubiquitina marco 131 de lectura abierto 226242 at C1orf131 0,686 de cromosoma 1 mantenimiento estructural de 201663. _s_ at SMC4 0,685 cromosomas 4 228273. _at 0,685 225766. _s_ at TNP01 transportina 1 0,685 que contiene dominio de tudor 223530. .at TDR H 0,685 y KH antígeno 5 asociado a 203145. .at SPAG5 0,684 esperma homólogo sin dentículos 222680. _s_ at DTL 0,682 (Drosófila) antígeno identificado por 212023. _s_ at MKI67 0,676 anticuerpo Ki-67 monoclonal 222433. _at ENAH homólogo permitido (Drosófila) 0,670 proteína del centrómero F, 209172. _s_ at CENPF 0,670 350/400 ka (mitosina) tipo asp (husillo anormal), 219918. _s_ at ASPM asociado a microcefalia 0,669 (Drosófila) Ribonucleoproteína U nuclear 200594_x_at HNRPU heterogénea (factor A de unión 0,666 al andamiaje) marco de lectura 75 abierto de 222752_s_at C1orf75 0,663 cromosoma 1 disqueratosis congénita 1 , 201478 s at DKC1 0,663 disquerina carcinoma de células renales 208938_at PRCC papilares (asociado a 0,663 traslocación) 201381_x_at CACYBP proteína de unión a calciclina 0,662 202580_x_at FOXM1 caja forkhead M1 0,661 disqueratosis congénita 1 , 201479 at DKC1 0,661 disquerina proteína 1 asociada a SMC 201774 s at CNAP1 relacionada con la 0,657 condensación de cromosomas miembro 1 de la familia M (con dominio RUN), que contiene dominio de homología que contiene región similar a pleckstrina de alfa carioferina KPNA2, 2 (alfa importina 1 , cohorte 1 LOC643995, RAG), proteína hipotética 21 1762 s at LOC645625, 0,656 MGC40489 proteína LOC650526, adaptadora 162; proteína MGC40489 hipotética MGC40489, similar a subunidad alfa-2 Importina (subunidad alfa carioferina 2) (SRP1 -alfa) (proteína 1 cohorte RAG) El gen que mejor se correlaciona la expresión de PARP1 es DTL con una correlación de Pearson de 0,765. Los conjuntos de sondas de las 40 superiores tuvieron todos correlaciones positivas con PARP1. Las correlaciones positivas representan casos en que el cambio en la expresión en PARP1 y los conjuntos de sondas correlacionados de manera positiva son el mismo. También se vieron conjuntos de sondas correlacionados de manera negativa, pero ninguna de esas correlaciones negativas se clasificaron en los 40 superiores en la escala absoluta. El conjunto de sondas correlacionadas más negativamente se mapeó para el gel HOM-TES- 03 (Proteína Hipotética LOC25900, isoforma 3) con una correlación de -0,636. Comparación de PARP1 para Genes Seleccionados - Resultados de Pulmón: La expresión de PARP1 se correlacionó con los demás conjuntos de sondas, cuando se midió en el conjunto de matrices HG-U133A/B. En el caso de que esté disponible, el símbolo del gen y el nombre del gen se han proporcionado para cada conjunto de sondas analizado. Las correlaciones se basaron en el conjunto de 347 muestras, después de la eliminación de cuatro muestras normales de valores extremos, seleccionadas para este análisis. El Cuadro XXXVII resume los 40 conjuntos de sondas más altamente correlacionados, cuando se compara con PARP1.
CUADRO XXXVII Correlaciones de Pearson de Expresión de PARP1 para Conjuntos de Sondas Seleccionados Conjunto Símbolo Correlación Nombre Gen Sondas Gen para PARP1 enzima E2T de conjugación 223229 at UBE2T 0,815 de ubiquitina (putativa) cinasa 2 relacionada con 204641_at NEK2 NIMA (nunca en mitosis gen 0,785 a) 206550_s_at NUP155 nucleoporina 155 kDa 0,749 escisión y factor 3 específico 225082_at CPSF3 0,745 de poliadenilación, 73 kDa 204962_s_at CENPA proteína A del centrómero 0,740 proteína F del centrómero, 207828_S_at CENPF 0,728 350/400 ka (mitosina) ADN (citosina-5-)- 222640_at DNMT3A 0,717 metiltransferasa 3 alfa injerto de BUB1 no inhibido 209642 at BUB1 por homólogo de 0,712 benzimidazoles 1 (levadura) similar a ribonucleoproteína E LOC645472, nuclear pequeña, polipéptido LOC648527, E de ribonucleoproteína 203316 s at LOC651086, 0,71 1 nuclear pequeña, polipéptido SNRPE, E-tipo 1 de ribonucleoproteína SNRPEL1 nuclear pequeña 209971. _x_at JTV1 gen JTV1 0,710 216952. _s_at LMNB2 lamina B2 0,709 202580. .x_at FOXM1 caja forkhead 1 0,708 que interactúa con el receptor 204033. _at TRIP13 0,707 de hormona tiroidea 13 asociado a ciclo de división 221436. _s_at CDCA3 0,706 celular 3 222958. _s_at DEPDC1 que contiene dominio DEP 1 0,704 miembro 2C de la familia de la 209408. .at KIF2C 0,700 cinesina homólogo (Xenopus laevis) 210052. _s_at TPX2 asociado a microtúbulos, 0,699 TPX2 antígeno 5 asociado a 203145. _at SPAG5 0,697 esperma 208079. .s_at AURKA aurora cinasa A 0,696 202705. CCNB2 ciclina B2 0,695 subunidad 1 B reguladora de 201897. _s_at CKS1 B 0,695 proteína cinasa CDC28 miembro A, familia con 220147. _s_at FAM60A 0,694 similitud de secuencia 60 asociado a microcefalia de 219918. _s_at ASPM tipo asp (husillo anormal), 0,694 (Drosófila) TCP1 que contiene 208696. .at CCT5 chaperonina, subunidad 5 0,692 (épsilon) 201263. .at TARS treonil-ARNt sintetasa 0,692 proteína 2 asociada a 218252. .at CKAP2 0,692 citoesqueleto homólogo 20 del ciclo de 202870. _s_at CDC20 división celular CDC20 (S. 0,692 cerevisiae) 218512. .at WDR12 domino 12 repetición WD 0,690 marco 142 de lectura abierto 225244. .at C1orf142 0,688 del cromosoma 1 fosforibosilaminoimidazol carboxilasa, 201013. _s_at PAICS 0,687 fosforibosilaminoimidazol succinocarboxamida sintetasa 202613_at CTPS CTP sintasa 0,686 polipéptido beta de propionil 212694_s_at PCCB 0,684 Coenzima A carboxilasa 203432_at TMPO Timopoietina 0,684 214710_s_at CCNB1 ciclina B1 0,684 miembro 4A de la familia de 218355_at KIF4A 0,680 cinesina arginina/serina rica en factor 201698_s_at SFRS9 0,679 de corte y empalme 9 que contiene 5 repetición de 202095_s_at BIRC5 0,679 IAP baculoviral (survivina) polipéptido D1 de 202690_s_at SNRPD1 ribonucleoproteína nuclear 0,677 pequeña, 16 kDa miembro 11 de la familia de 204444 at KIF11 0,677 cinesina El gen que mejor se correlaciona la expresión de PARP1 es UBE2T con una correlación de Pearson de 0,815. Los conjuntos de sonda de las 40 superiores tenían todos correlaciones con PARP1. Las correlaciones positivas representan casos en que el cambio en la expresión en PARP1 y los conjuntos de sondas correlacionadas de manera positiva son los mismos. También se vieron conjuntos de sondas correlacionados de manera negativa, pero ninguna de esas correlaciones negativas se clasificó en las 40 superiores en la escala absoluta. En el conjunto de sondas más negativamente correlacionadas se mapeó el gen TGFBR2 (receptor II beta de Factor de Crecimiento de Transformación) con una correlación de -0,670. Comparación de PARP1 para Genes Seleccionados - Resultados de Próstata: La expresión de PARP1 se correlacionó con los demás conjuntos de sondas en el conjunto de matrices HG-U133A/B. En algunos conjuntos de sondas se mapea el mismo gen mientras otros conjuntos de sondas no presentan ninguna anotación génica conocida disponible. En el caso de que esté disponible, se han proporcionado el símbolo del gen y el nombre del gen para cada conjunto de sondas analizado. Las correlaciones se basaron en el conjunto de 114 muestras seleccionadas para este análisis. El Cuadro XXXVII resume los 40 conjuntos de sondas más altamente correlacionados, cuando se compara con PARP1.
CUADRO XXXVIII Correlaciones de Pearson de Expresión de PARP1 para Conjuntos de Sondas Seleccionados Conjunto Correlación Símbolo Gen Nombre Gen Sondas para PARP1 proteína cinasa 5 activada de 212871_at MAPKAPK5 proteina cinasa activada de 0,522 mitógeno 221761_at ADSS adenilosuccinato sintasa 0,517 gamma-glutamiltransferasa - 226470_at GGTL3 -0,515 tipo 3 ribonucleoproteína F nuclear 201376_s_at HNRPF 0,476 heterogénea catenina (proteína asociada a 200764_s_at CTNNA1 0,471 cadherina), alfa 1 , 102 kDa cromosoma X, repetición de 203992_s_at UTX tetratricopéptido trascrito de 0,468 manera ubiquitosa, miembro A1 de la familia 18 217791_s_at ALDH18A1 0,466 aldehido deshidrogenasa APEX nucleasa (enzima de 210027_s_at APEX1 reparación de ADN 0,466 multifuncional) 1 201209_at HDAC1 histona desacetilasa 1 0,465 complejo de transcripción 217970 s at CNOT6 0,462 CCR4-NOT, subunidad 6 217748_ at ADIPOR1 receptor 1 de adiponectina 0,459 gen 1 de transformación de 201829. at NET1 0,458 células neuroepiteliales 210250_ x_ at ADSL adenilosuccinato liasa 0,458 proteína 217 de dedo de 203739_ at ZNF217 0,453 cinc activador de tipo transducina 203222_ _s_ at TLE1 de división 1 (homólogo 0,452 E(sp1 ), Drosófila) candidato 1 de síndrome de 222777. _s_ at WHSC1 0,449 Wolf-Hirschhorn PRKC, muerte celular 204005. _s_ at PAWR 0,448 programada, WT1 , regulador 204667. .at FOXA1 caja forkhead A1 0,448 substrato asociado a Fyn 204400. .at EFS -0,447 embrional RAB3B, miembro familia del 205925. _s_ at RAB3B 0,446 oncogen RAS miembro 4, subfamilia c, regulador de cromatina, 215714. s_ at SMARCA4 dependiente de actina, 0,444 asociado a matriz, relacionado con SWI/SNF que contiene dominio FYVE y 2 2602. _at WDFY3 0,444 repetición WD 3 metionina sulfóxido 219281. _at MSRA -0,444 reductasa A factor 4B de iniciación de 21 1938. _at EIF4B 0,442 traducción eucariótica 200644. _at MARCKSL1 MARCKS tipo 1 0,442 tipo oncogen E26 del virus de 213541. _s_ at ERG 0,439 eritroblastosis v-ets (aviar) complejo de 203932. _at HLA-DMB histocompatibilidad principal, 0,439 clase II, DM beta 203593. _at CD2AP proteína asociada a CD2 0,439 neurobiastoma, supresión de 37005 — at NBL1 -0,437 tumorigenicidad 1 223566. _s_ at BCOR co-represor BCL6 0,437 208778. _s_ at TCP1 complejo 1 1 0,435 factor III de coagulación 204363. _at F3 0,435 (factor tejido tromboplastina) esteroide sulfatasa 203769 _s_ at STS (microsomal), arilsulfatasa C, -0,435 isozima S gen 1 de transformación de 201830. _s_ at NET1 0,435 células neuroepiteliales 207627. _s_ at TFCP2 factor de transcripción CP2 0,434 polimerasa (dirigida al ADN), 212836. .at POLD3 -0,434 delta 3, subunidad accesoria 210291. _s_ a ZNF174 proteína 174 de dedo de cinc 0,434 fosfogluconato 2011 18 at PGD 0,430 deshidrogenase ribonucleoproteína nuclear HNRPC, heterogénea C (C1/C2), 200751 s at 0,430 LOC653447 similar a ribonucleoproteína nuclear heterogénea C El gen que mejor se correlaciona con expresión de PARP1 es MAPKAPK5 con una correlación de pearson de 0,522. Los conjuntos de sondas de las 40 superiores presentaron una mezcla de correlaciones positivas y negativas con PARP1. Las correlaciones positivas representan casos en que el cambio en la expresión en PARP1 y el conjunto de sondas correlacionadas de manera positiva son en la misma dirección. Los conjuntos de sondas correlacionadas de manera negativa representan casos en que el cambio de expresión es en la dirección opuesta que PARP1. En el conjunto de sondas correlacionadas de la manera más negativa se mapeó el gen GGTL3 (Gamma-glutamiltransferasa - tipo 3) con una correlación de -0,515. La correlación de la expresión de PARP1 con los otros genes en el conjunto de la matriz HG-U133 A/B identificó genes con correlaciones tan altas como 70% a 80% en endometrio y pulmón. Aunque el gen de mejor correlación en cada tejido no fue el mismo, hubo algunos conjuntos de sondas concordantes entre las listas de los 40 superiores. El Cuadro XXXIX enumera los conjuntos de 7 sondas que se clasificaron en los 40 superiores para tanto endometrio y pulmón e indica terminologías de Proceso Biológico de Ontología Génica unidas. Los genes representados están asociados a la proliferación celular. Ninguno de estos conjuntos de sondas se clasifica en los 5.000 superiores para las muestras de próstata seleccionadas para este análisis.
CUADRO XXXIX Conjuntos de Sondas Concordantes Entre Conjuntos de Sondas de 40 Mejor Correlacionados en Pulmón y Endometrio Conjun Proceso Endom e-trio Pulmón Endom Clasifi¬ -to Biológico Correlación Correlae-trio Pulmón cación Sonda SímboNombre (Terminología para ción para ClasifiClasifiPromes lo Gen Gen s GO) PARP1 PARP1 cación cación dio 20782 CENPF Protelna fase G2 de 0,75314 0,72803 2 6 4 8_s_at del ciclo celular centrómer mitótico, o F, división 350/400 celular, ka proliferación (mitosina) celular, conjunto quinetochore, congresión de placa de metafase, mitosis, punto comprobación de husillo mitótico, regulación negativa de transcripción, regulación de desarrollo de músculo estriado, respuesta a los fármacos PARP1 está implicada en la reparación por escisión de bases a continuación de daño en el ADN y parece como una etapa obligatoria en una ruta de detección/señalización que conduce a la reparación de roturas de hebras de ADN. Por lo tanto, es digno de mención que PARP1 esté co-regulada con otros genes que son esenciales para el ciclo celular, la separación de cromosomas, la división celular y la mitosis. El conjunto de sondas mejor correlacionado en próstata presenta una correlación particularmente inferior que los conjuntos de sondas mejor correlacionadas en endometrio o en pulmón. Si la PARP1 no cambia relativamente en próstata normal frente a adenocarcinoma de próstata, edad 60 y mayor, no es sorprendente que la expresión de PARP1 en próstata presentaría correlaciones inferiores a los otros conjuntos de sondas en el conjunto de matrices. Debido a la ausencia de importancia estadística en el grupo de cáncer, la lista de genes en próstata que mejor se correlaciona no se comparó con los otros tejidos. Conclusiones: La expresión de PARP1 en muestras de cáncer de endometrio y pulmón es elevada en general comparado con normales. La similar elevación de la señal no se vio en las muestras de cáncer de próstata evaluadas. Las figuras muestran que a pesar de esta observación, no todas las muestras de cáncer de endometrio y pulmón presentan esta sobreexpresión. Esta distribución y desplazamiento más amplio hacia mayor expresión en los grupos de cáncer de endometrio y pulmón indican que -37% de los tumores malignos de endometrio y ~77% de pulmón presentan expresión de PARP1 por encima del límite de confianza superior del 95% de su respectiva expresión normal. Además el análisis en diversos subgrupos de muestras de cáncer de endometrio revela que el porcentaje de muestras de cáncer que se observa que presenta expresión de PARP1 elevada aumenta a ~86% si son del subtipo tumor Mulleriano mixto. El Adenocarcinoma de Células Claras y Cistoadenocarcinoma Mucinoso demostraron PARP1 elevada en un tercio o menos de las muestras evaluadas y puede representar tipos de cáncer menos sensibles. Estas observaciones se deberían investigar y confirmar más. En resumen, (1 ) la expresión de PARP1 es mayor en cáncer de endometrio y pulmón que en su respectivo tejido normal; (2) algunos subtipos de cáncer de endometrio y pulmón parecen presentar mayores niveles de expresión que otros subtipos. Específicamente, las muestras de tumor Mulleriano mixto y carcinoma de células escamosas de pulmón mostraron mayores porcentajes de muestras por encima de UCL Normal que las otras clases y (3) 7 genes se clasificaron tanto en conjuntos de sondas de las 40 superiores de endometrio y pulmón que mejor se correlacionan con PARP1. Estos genes están asociados a la proliferación celular y la mitosis.
EJEMPLO 4 Control de expresión de parp en muestras de tejido Descripción y Métodos de Ensayo: XP™-PCR es una metodología RT-PCR múltiple que permite el análisis de expresión de múltiples genes en una única reacción (Quin-Rong Chenet al.: Diagnosis of the Small Round Blue Cell Tumors Using Mutliplex Polymerase Chain Reaction. J. Mol. Diagnostics, Vol. 9. N° 1 , Febrero 2.007). Una combinación definida de matrices específicas de genes y universales usada en la reacción da como resultado una serie de productos PCR marcados de manera fluorescente cuyo tamaño y cantidad se mide usando el instrumento de electroforesis capilar GeXP. Tratamientos de la Muestra: En pocas palabras, las muestras de tejido recién purificado se pondrán en placas en placas de 24 pozos a 6 X 106 células por pozo. La mitad de las muestras se lisará inmediatamente y las demás se congelarán rápidamente en hielo seco y baño de etanol y se almacenan a - 80°C durante 24 horas. El ARN total de cada muestra se aislará siguiendo Tecnologías Althea, Inc. SOP Total ARN Isolation Usando Estuche Promega SV96 (Cat. N° Z3505). La concentración del ARN obtenida de cada muestra se obtendrá usando 03-XP-008, Cuantificación de ARN Usando el Estuche de Ensayo de ARN Quant-it Ribogreen (Cat. N° R-1 1490). Una porción de ARN de cada muestra se ajustará a 5 ng/µ? y después se sometió a XP™-PCR. XpTM.pQ ; Se realizará RT-PCR múltiple usando 25 ng de ARN total de cada muestra usando un protocolo descrito previamente (Quin-Rong Chen et al.: Diagnosis of the Small Round Blue Cell Tumors Using Mutliplex Polymerase Chain Reaction. J. Mol. Diagnostics, Vol. 9. N° 1 , Febrero 2.007). Las reacciones a TA se llevarán a cabo como se describe en SOP 1 1-XP-002, Producción de ADNc a partir de ARN con los Biosistemas Aplicados 9700. Se realizarán reacciones PCR en cada ADNc según SOP 1 1-XP-003, XP™-PCR con los Biosistemas Aplicados 9700. Para controlar la eficacia de las reacciones a TA y PCR se inocularon 0,24 attamoles de ARN de Kanamicina en cada reacción a TA. Se usarán dos tipos de control positivo de ARN. Otros controles de ensayo incluyen 'No Controles Patrón' (NCP) en que se añadirá agua en vez de ARN para separar reacciones y controles (TA) 'Transcriptasa Inversa negativa' donde la muestra de ARN se someterá al procedimiento sin transcriptasa inversa. Análisis de Expresión y Cálculos: Las reacciones PCR se analizarán por electroforesis capilar. Las reacciones PCR marcadas de manera fluorescente se diluirán, combinadas con Genome Lab tamaño estándard 400 (Beckman-Coulter, Número Parte 608098), se desnaturalizan y se cargan en el Beckman Coulter usando SOP 1 1-XP-004, Operation and Maintenance of the CEQ 8800 Genetic Analysis System. Los datos obtenidos del 8.800 se analizarán con programas informáticos para análisis de expresión para generar valores de expresión relativos para cada gen. La expresión de cada gen objetivo en relación con la expresión de ciclofilina A, GAPDH o ß-actina en la misma reacción se indica como la media del replicado. La desviación estándar y el porcentaje de coeficiente de la varianza (%CV) asociados a estos valores también se indicarán cuando sea apropiado. Método de Análisis Estadístico: La forma matemática del modelo ANOVA que se usa en este análisis es: Yijki = µ + ai + ß] + Yk + ????) + Eijki i =1...5 j=1...4 k=1...3 1=1...3 Cov(Yijki ygki) = s2? + o2xCov (Yjjki y¡jkr) = s2? Cov (Yijki yijk'i) = 0 Aquí Y¡jki es la relación Rfu normalizada obtenida en la muestra ia bajo la concentración de la dosis ja en el instante de tiempo k° del Io replicado. El parámetro µ del modelo es la relación Rfu normalizada media total, una constante desconocida, a¡ es un efecto fijo debido a la muestra i, es un efecto fijo debido a la concentración de la dosis j, Yk es un efecto fijo debido al instante de tiempo k y ?^?) es un efecto aleatorio debido al Io replicado en la muestra ia bajo concentración de la dosis ja en el instante del tiempo k°, que se asume Normalmente distribuido con media 0 y varianza s2?. e^? es un término de error aleatorio asociado a la relación Rfu normalizada de la ¡a muestra bajo la concentración de la dosis ja en el instante k° de tiempo del Io replicado, se asumió distribuido de manera Normal con media 0 y varianza se2. La función Ime en el paquete nlme en R se usará para analizar los datos con respecto al modelo anterior. El efecto de dosificación total (H0 : ß? = 2 = ß3 = ß4 = ßd = 0 frente a Hi : Al menos un ß? es diferente) se ensayará en el ensayo F para cada gen.
EJEMPLO 5 Expresión de parp en muestras singénicas usando q-rt-pcr Descripción y Métodos de Ensayo: XP™-PCR es una metodología RT-PCR múltiple que permite el análisis de expresión de múltiples genes en una única reacción (Kahn et al., 2.007) Una combinación definida de genes específicos y matrices universales usadas en la reacción da como resultado una serie de productos PCR marcados de manera fluorescente cuyo tamaño y cantidad se miden usando el instrumento de electroforesis capilar GeXP. XP™-PCR: Se realizó RT-PCR múltiple usando 25 ng de ARN total de cada muestra usando un protocolo descrito previamente (Kahn et al., 2.007). Las reacciones a TA se llevaron a cabo como se describe en SOP 1 1-XP-002, Producción de ADNc a partir de ARN con los Applied Biosystems 9.700. Se realizaron reacciones PCR en cada ADNc según SOP 1 -XP-003, XP™-PCR con Applied Biosystems 9.700. Para controlar la eficacia de las reacciones a TA y PCR se inocularon 0,24 attamoles de ARN de Kanamicina en cada reacción a TA. Se usó un ARN de control positivo y se detalla a continuación en la sección Discusión de Ensayos. Otros controles de ensayo incluidos 'No Controles Patrón' (NCP) en que se añadió agua en vez de ARN para separar reacciones y controles (TA) 'Transcnptasa Inversa negativa' donde el ARN de la muestra se sometió al procedimiento sin transcnptasa inversa.
Análisis de Expresión y Cálculos: Las reacciones PCR se analizaron por electroforesis capilar. Las reacciones PCR marcadas de manera fluorescente se diluyeron, combinadas con Genome Lab tamaño estándard 400 (Beckman-Coulter, Número Parte 608098), se desnaturalizaron y se cargaron en el Beckman Coulter usando SOP 11-XP-004, Operation and Maintenance of the CEQ 8800 Genetic Analysis System. Los datos obtenidos del 8.800 se analizaron con nuestros programas informáticos para análisis de expresión patentados para generar valores de expresión relativos para cada gen. La expresión de cada gen objetivo en relación con la expresión de glucuronidasa beta (GUSB), en la misma reacción se indica como media del replicado. La desviación estándar y el porcentaje del coeficiente de la varianza (%CV) asociados a estos valores también se indican cuando es apropiado. Descripción de la Muestra: Se obtuvieron tejidos de mama y pulmón humanos congelados durante la cirugía como un par singénico en hielo seco. Consistió en una muestra de tumor y una muestra normal de cada uno de los individuos estudiados. Extracción de ARN de Muestras: Se extrajo ARN de cada muestra usando un estuche de aislamiento de ARN RiboPure™ de Ambion Cat. 1.924). Para asegurar que las muestras sólo se descongelaran en condiciones de desnaturalización de ARNsa, cada muestra congelada se puso en una bandeja de recogida de muestras nueva sobre hielo seco. Usando una cuchilla nueva para cada muestra, se cortó un trozo de aproximadamente 100 mg de tejido de pulmón y un trozo de 200 mg de tejido de mama y se puso inmediatamente en un tubo marcado que contiene el Reactivo TRI y dos perlas de cerámica. Se homogeneizaron después las muestras usando un Molino de Vibración de Laboratorio Qiagen tipo MM300 durante 2 minutos a 20 MHz. La orientación del bloque de la muestra del molino mezclador se invirtió después y se homogeneizaron las muestras durante otros 2 minutos. Después se aisló el ARN del homogenato siguiendo el protocolo RiboPure™ suministrado con el estuche. A continuación del aislamiento, se sometió cada muestra de ARN a una reacción de ADNsa siguiendo a SOP 3-XP-001 ADNsa I tratamiento de ARN para retirar todo ADN de las muestras residual. Inmediatamente después de la etapa de inactivación por calor de ADNsa de la reacción de ADNsa, se añadió a cada muestra el inhibidor de ribonucleasa SUPERasa-ln (Ambion, Cat. N° AM2696) a una concentración final de 1 ??/µ?. Cuantificación de ARN: La concentración del ARN se determinó usando el Estuche de Cuantificación de ARN RiboGreen (Invitrogen, Cat. N° R1 1490) y a continuación Contador Multimarcado SOP 3-EQ-031 Wallac Victor2 1420. Calidad del ARN de las Muestras: Se analizó una muestra de ARN de cada muestra en un Bioanalizador Agilent siguiendo Operación SOP 1-XP-001 del Bioanalizador Agilent 2.100 de Althea Technology. Requerimientos de la Muestra: Las muestras se trataron según los siguientes protocolos: Definición de triplicado (cada muestra de ARN se ensayó en tres reacciones XP™-PCR separadas ) y Requerimientos de la Muestra de Reacción RT-PCR (se utilizaron 25 ng de ARN total en cada reacción). XP™-PCR: Los controles RT-PCR son como sigue: (1) Los controles de transcripción inversa para la presencia de contaminación del ADN en el ARN (TA negativo) fueron negativos y (2) Los controles PCR para contaminación del ADN en los reactivos (no control de patrón) fueron negativos. Control Positivo: El ARN de control positivo humano que se usó en el ensayo fue ARN de Referencia Humano Ambion (HUR), (Ambion, pedido por el cliente).
Análisis ruta de tumores activados por PARP1 Fuentes de Datos: Se analizó el conjunto de datos de expresión génica recibidos de BiPar Sciences usando la base de datos de interacción molecular Reset 5.0 (Yuryev et al., 2.006, Bioinformatics, 7: 171 ). Se mejoró la base de datos de liberación con 2.344 rutas de procesos biológicos construidas automáticamente, 249 redes de componentes celulares y 129 rutas metabólicas de KEGG (Daraselia et al., 2.007, Bioinformatics, 8: 243). Identificación de muestras con expresión diferencial de PARP1 : El análisis de tumores activados por PARP1 se realizó usando los datos de expresión proporcionados por BiPar Sciences Inc. Se analizaron las muestras de cuatro tejidos de tumores : mama, endometrio, ovario y pulmón. Se separaron las muestras normalizadas MAS5 de cada tejido en dos clases: tumores con baja expresión de PARP1 y tumores con alta expresión de PARP1. La mínima diferencia en la expresión de PARP1 entre cualquier par de muestras de dos clases fue cambio de 2 veces. Los resultados de muestras encontradas con expresión de PARP1 diferencial se muestran en el Cuadro XL.
CUADRO XL Resultados de muestras seleccionadas con expresión diferencial de PARP1 Todos los archivos con muestras seleccionadas tienen las siguientes columnas: Columnas con identificadores de genes del archivo micromatriz original; Modo correlación - valor absoluto de la correlación del perfil génico con gen PARP1 ; Correlación - correlación del perfil génico con gen PARP1 ; relación logarítmica alta/baja - relación log2 de la expresión promedio de un gen en tumores de expresión alta de PARP1 a expresión promedio de un gen en tumores de expresión baja de PARP1 ; Muestras con baja expresión de PARP1 y Muestras con alta expresión de PARP1. Identificación de genes significativos: Las veces del cambio de expresión para cada gen se calcularon como la relación logarítmica entre la intensidad de la señal normalizada promedio entre muestras con bajos niveles de PARP1 y el correspondiente promedio entre tumores con alta expresión de PARP1. Para muestras de pulmón en que los datos sobre tejidos normales estaban disponibles se calculó la relación como la diferencia entre el cambio de veces de expresión en tumores que sobreexpresan PARP1 en relación con tejidos normales y el cambio de veces de la expresión en tumores que infraexpresan PARP1 en relación con tejidos normales. Los valores p que indican la confianza de la expresión diferencial se calcularon usando la prueba t de Student para muestras de mama, endometrio y ovario. Fue imposible calcular el valor p para muestras de pulmón debido a que sólo tenían una muestra para cada clase de tumores.
CUADRO XLI Identificación de genes significativos. El cuadro contiene recuento génico real, se retiraron sondas duplicadas, no se contaron las sondas que no podían mapearse en proteínas en ResNet5 Todos los archivos con muestras seleccionadas tienen las siguientes columnas: Columnas con identificadores de genes del archivo micromatriz original; Modo correlación - valor absoluto de la correlación del perfil génico con gen PARP1 ; Correlación - correlación del perfil génico con gen PARP1 ; relación logarítmica alta/baja - relación log2 de la expresión promedio de un gen en tumores de expresión alta de PARP1 para expresión promedio de un gen en tumores de expresión baja de PARP1 ; valor p de expresión diferencial calculado por la prueba t de student; valor promedio de la expresión en tumores que expresan poco PARP1 ; valor promedio de la expresión en tumores que expresan mucho PARP1 ; Muestras con baja expresión de PARP1 y Muestras con alta expresión de PARP1. Análisis comparativo de genes significativos: Para cada uno de tres límites estadísticos descritos en el Cuadro XLI se realizaron los siguientes análisis comparativos en tres niveles: (1 ) Comparación directa de genes expresados de manera diferencial para encontrar genes significativos comunes para tres o cuatro tejidos; (2) Análisis de Ontología Génica Comparativa para encontrar grupos GO expresados de manera diferencial y común para tres o cuatro tejidos; y (3) Análisis de ruta comparativa para encontrar rutas expresadas de manera diferencial/co-reguladas y comunes para tres o cuatro tipos de tumores (mama, ovario, endometrio y pulmón). Los genes significativos comunes, grupos GO y rutas se identificaron primero entre tres tejidos: mama, endometrio y ovario. Se identificaron por separado los genes significativos comunes entre los cuatro tejidos. Esto se hizo intencionadamente debido al pequeño número de muestras de tejido de pulmón que podían ser sesgo en el análisis comparativo. La identificación de grupos GO y rutas comunes se realizó usando la opción " Encontrar grupos" y "Encontrar ruta" en el Estudio de Rutas para cada tejido. Las opciones "Encontrar grupos" y "Encontrar ruta" identifican grupos significativos y la ruta comparando genes expresados de manera diferencial con grupos y ruta en la base de datos Estudio de Rutas usando la prueba Exacta de Fisher. Se encontraron los grupos/la ruta común para tres o cuatro tejidos por cálculo de la intersección entre listas de grupos GO o listas de rutas. Sólo se consideraron grupos/rutas con el valor p de la prueba Exacta de Fisher menor que 0,001 para encontrar grupos/rutas comunes entre todos los tejidos. Los resultados del análisis comparativo para cada uno de tres límites estadísticos son: límite 2 veces; límite valor p 0,01 y límite 2 veces + valor p 0,01. Los resultados de Ontología Génica comparativa y análisis de rutas representan la lista de grupos GO y las rutas con sobrerepresentación significativa de genes expresados de manera diferencial para cada tejido así como los grupos GO y las rutas sobrerepresentadas en los cuatro tejidos. Análisis de Ontología de genes significativos: El análisis de Ontología Génica de genes significativos se realizó usando la prueba Exacta de Fisher como se describe en la sección previa. Los resultados del análisis están disponibles como sigue: límite 2 veces; límite valor p 0,01 y 2 veces + límite valor p 0,01. Análisis de la red: Se construyeron redes físicas de genes significativos identificados para cada tejido usando la opción herramienta Construcción de ruta "Encontrar interacciones directas entre identidades seleccionadas" con ajustes del filtro para incluir sólo interacción de Unión. Las redes se construyeron para cada tejido así como para genes significativos comunes para los tres tejidos. Se construyó la red reguladora de expresión usando la opción herramienta Construir ruta "Encontrar interacciones directas entre identidades seleccionadas" con ajustes del filtro para incluir la Expresión y relaciones reguladoras de Fomentar Unión. Se construyeron las redes de cada grupo de genes significativos así como para genes significativos comunes entre cada par de tejidos y comunes entre 3 tejidos y 4 tejidos. También se muestran dos ejemplos de redes en las Figuras 8 y 9. Se compararon las redes usando PathwayStudio (Ariadne Genomics) para encontrar proteínas que aparecían en las redes de genes significativos seleccionados con límite 2 veces. Los resultados de la comparación están disponibles en la carpeta de análisis de Redes. Está disponible la lista de proteínas presentes en redes tanto físicas como reguladoras en los tres tejidos. Las proteínas con la mayor conectivídad en todas las redes fueron EGFR, BCL2, IGF1 , CAV1 , LEP, IGF1 R, ALB, MDM2, IGF2, FOXM1 , CALR, PAX6, WT1 y PARP1. Véase (Yuryev et al., 2.006, BMC Bioinformatics, 7: 171 ; Daraselia et al., 2.007, BMC Bioinformatics 8: 243; Sivachenko et al., 2.007, J. Bioinform. Comput. Biol. 5 (2B): 429-56). De acuerdo con esto, los resultados demuestran que junto con la regulación ascendente de la expresión de PARP1 en tumores malignos de mama, endometrio, ovario y pulmón, EGFR, BCL2, IGF1 , CAV1 , LEP, IGF1 R, ALB, MDM2, IGF2, FOXM1 , CALR, PAX6 y WT1 están co-regulados en los cuatro tejidos de tumor. La presencia de PARP1 en todas las redes indica que PARP1 es un objetivo regulador importante en los tumores activados por PARP1 y mostró la presencia de red reguladora dirigida en la activación de PARP1. Se pueden usar otras proteínas en las redes como biomarcadores para seleccionar tumores activados por PARP1 para el tratamiento inhibidor de PARP1 o como objetivos en tratamiento combinatorio con inhibidores de PARP1. WT1 , FOXM1 , CALR y PAX6 son factores de transcripción probablemente responsables por activación de la red reguladora de expresión de PARP1. También se encontró que FOXM1 era significativo en el análisis de enriquecimiento de la red a continuación. El hecho de que IGF1 , IGF2 e IGF1 R estén presentes en todas las redes indica que los tumores activados de PARP1 deberían ser sensibles a IGF. No hubo correlación consistente entre los genes de la ruta IGF y PARP1 por todos los tejidos. La correlación o ausencia de correlación entre estos dos módulos funcionales se debe acceder por una técnica más sensible que micromatriz. Los datos disponibles en la actualidad sugieren que no hay relaciones directas causativas entre PARP1 y la ruta IGF. Es más probable que estén bajo control de un conjunto común de factores de transcripción cuyos efectos combinatorios se manifiestan de manera diferente en el contexto de diferentes tejidos. Análisis de enriquecimiento de redes: Las relaciones logarítmicas entre expresión génica en tumores de sobreexpresión baja de PARP1 y sobreexpresión de PAPR1 se calcularon como relación logarítmica entre valores de expresión promedio en muestras con expresión diferencial de PARP1. Las relaciones logarítmicas calculadas se importaron en Pathway Studio Enterprise para realizar el algoritmo de análisis de enriquecimiento de Redes (Sivachenko et al., 2.007, J. Bioinform. Comput. Biol. 5 (2B): 429-56) usando el comando "Encontrar reguladores significativos". Están disponibles los 500 reguladores significativos superiores para cada tejido en Expresión o redes de Activador de Unión . Se encontró que WT1 era un regulador significativo en la red de Activador de Unión en los tres tejidos, se encontró que FOXM1 era un regulador significativo en la red de Expresión en los tres tejidos.
EJEMPLO 6 Para investigar además la correlación de genes co-regulados y regulación ascendente de PARP en tumores, IGF1 R, IGF2, EGFR, TYMS, DHFR, VEGF, MMP9, VEGFR, VEGFR2, IRAK1 , ERBB3, AURKA, BCL2, UBE2S se midieron niveles de ARNm y se compararon con niveles de expresión en tejidos normales, como se describió anteriormente. Los resultados se muestran en los Cuadros XIX a XXXI.
Materiales v Métodos Muestras de tejido: Se recogieron muestras de tejido normal y de carcinoma en los Estados Unidos o en Reino Unido. Se recogieron muestras como parte de un procedimiento quirúrgico normal y se congelaron de manera súbita a los 30 minutos de la extirpación. Se transportaron las muestras a -80°C y se almacenaron en fase vapor de nitrógeno líquido a -170 a -196°C hasta que se trataron. Se realizó en las muestras sometidas a análisis revisión y confirmación de patología interna. Se revisaron las extensiones en vidrio de H y E-marcado generadas de una porción adyacente de tejido junto con informes de diagnóstico originales y se clasificaron las muestras en categorías de diagnóstico. Se registró un cálculo visual del porcentaje de afectación del tejido por tumor durante la revisión de la extensión por el patólogo e indica la fracción de células nucleadas malignas. Se realizaron estudios adyuvantes tales como estudios de expresión de ER/PR y Her-2/neu por metodologías que incluyen inmunohistoquímica e hibridación fluorescente in situ. Estos resultados así como los datos de patología intrínseca y clínicos se anotaron en un inventario de muestras y bases de datos de tratamiento (base de datos BioExpress, Ascenta; Gene Logic, Gaithersburg, MD). Extracción, control de calidad y perfil de expresión de ARN: Se extrajo ARN de muestras por homogeneización en Reactivo Trizol® (Invitrogen, Carisbad, CA) seguido por aislamiento con un estuche RNeasy (Qiagen, Valencia, CA) como recomendaba el fabricante. Se evaluó la calidad e integridad del ARN (relación 28s/18s procedente del Bioanalizador Agilent 2100 y el índice de integridad del ARN), la pureza (por relación de absorbancia a A260/A280) y cantidad (por absorbancia a A260 o ensayo alternativo). Se evaluaron los niveles de expresión génica usando genoma humano U133A de Affymetrix y B GeneChips (45.000 conjuntos de sondas que representan más de 39.000 transcritos procedentes de aproximadamente 33.000 genes humanos bien sustanciados). Se usaron dos microgramos (2 pg) de ARN total para preparar ARNc usando Superscript II™ (Invitrogen, Carisbad, CA) y una matriz oligo dT 17 para la síntesis de ADNc y un Estuche de Marcado IVT GeneChip® de Affymetrix (Affymetrix, Santa Clara, CA). Se evaluó la cantidad y la pureza del producto de síntesis de ARNc usando absorbancia UV. Se evaluó la calidad de la síntesis de ARNc usando o el Bioanalizador Agilent o un gel de agarosa MOPS. Se fragmentó con posterioridad el ARNc marcado y se hibridaron 10 pg para cada matriz a 45°C durante 16 - 24 horas. Se lavaron y se marcaron las matrices según las recomendaciones del fabricante y se barrieron en los escáner GeneChip de Affymetrix. Se evaluó la calidad de los datos de las matrices usando una aplicación patentada de alto rendimiento que evalúa los datos contra múltiples patrones estándar objetivos incluyendo relación 573' GAPDH, relación señal/ruido y fondo así como otras métricas adicionales (por ejemplo, valor extremo, varianza vertical) que se debe superar previamente a su inclusión para análisis. Se realizó análisis GeneChip con los programas informáticos icroarray Analysis Suite versión 5.0, Data Mining Tool 2.0 y base de datos Microarray ( http:// www.affymetrix.com). Todos los genes representados en el GeneChip se normalizaron de manera global y se midieron con escala para una intensidad de señal de 100. Control de Calidad: Se evaluó la calidad e integridad de ARN por la relación 28s/28s procedente del Bioanalizador Agilent y el índice de integridad de ARN (RIN)), la pureza (por relación de absorbancia a A260/A280) y cantidad (por absorbancia a A260 o ensayo alternativo (es decir, ribogreen)). La cantidad y la pureza del producto de síntesis de ARNc se evalúan usando absorbancia UV. La calidad de la síntesis de ARNc se evaluó usando o el Bioanalizador Agilent o un gel de agarosa MOPS. Se evaluó la calidad de la matriz usando una aplicación de alto rendimiento patentada por la cual las matrices se evalúan contra diversos patrones objetivos estrictos tales como la relación 573' GAPDH, relación señal/ruido y fondo así como más de treinta métricas más (por ejemplo, valor extremo, varianza vertical). Los datos generados por el proceso se controlan en el sistema de calidad para asegurar la integridad de los datos.
EJEMPLO 8 Estudios de Citotoxicidad: Para investigar los efectos de tratamiento de PARP y moduladores de genes co-regulados en el crecimiento y evolución del cáncer, se pueden realizar estudios de citotoxicidad. Se pueden sembrar diferentes tipos de líneas celulares de cáncer de diferente origen o células primarias en placas de 48 ó 96 pozos. Las células se pueden cultivar en el medio apropiado. Los cultivos se pueden mantener en una incubadora a 37 °C en una atmósfera humidificada de O2 al 95% /C02 al 5%. Después de sembrar las células (24 horas), se retira el medio y se sustituye por medio de cultivo en presencia de diversas concentraciones de PARP1 e inhibidores IGF1 R y/o EGFR, por ejemplo Compuesto III con el inhibidor de cinasa IGF1 R de moléculas pequeñas NVP-AEW541 y/o Erbitux®, un anticuerpo monoclonal a EGFR. Después de 6 días de incubación a 37 °C, se mide la viabilidad celular usando Azul -Titulación Celular, Ensayo de Viabilidad Celular (Promega) (véase O'Brien et al., 2.000, Eur. J. Biochem., 267: 5.421-5.426; González y Tarloff, 2.001). Este ensayo incorpora un indicador de crecimiento fluorométrico/colorimétrico basándose en la detección por reducción de tinte vital. La citotoxicidad se mide por inhibición del crecimiento.
También se puede evaluar la citotoxicidad por recuento del número de células viables. Se recogieron células por lavado de la monocapa con PBS, seguido por una breve incubación en tripsina al 0,25% y AEDT al 0,02%. Después se recogieron las células, se lavaron dos veces por centrifugación y se volvieron a suspender en PBS. Después se determinó el número y la viabilidad de las células por tinción de un pequeño volumen de suspensión de células con una disolución salina de azul de tipano al 0,2% y examen de las células en un hemocitómetro. Se puede ensayar el número y la viabilidad de las células por tinción de las células con Annexin-FITC o/y con yoduro de propidio y se analizaron mediante citometría de flujo.
EJEMPLO 9 Estudios de Proliferación Celular: Para investigar los efectos de tratamiento de PARP y moduladores de genes co-regulados en el crecimiento y evolución del cáncer, se pueden realizar estudios de proliferación celular. Las células cultivadas se pueden incubar en presencia de diversas concentraciones de la sustancia de ensayo, por ejemplo Compuesto III con el inhibidor de cinasa de IGF1 R de moléculas pequeñas NVP-AEW541 y/o Erbitux®, un anticuerpo monoclonal para EGFR. Se ponen en placas las células cultivadas en una Multiplaca de 96 pozos negra (grado de cultivo de tejido; fondo claro, liso) a un volumen final de 100 ul//pozo en una atmósfera humidificada a 37 °C. Se añaden 10 ul/pozo de disolución marcadora BrdU a las células (concentración final de BrdU: 10 uM) y se volvieron a incubar las células durante unas 2 a 25 horas más a 37 °C. Se centrifugó el MP a 300 xg durante 10 min y se retiró el medio de marcado con succión usando una cánula. Se secan las células usando un secador de pelo durante aproximadamente 15 min., o alternativamente, a 60 °C durante 1 h. Se añaden 200 ul/pozo de FixDenat a las células y se incubaron durante 30 min. a 15-25 °C. Se retiró la disolución de FixDenat cuidadosamente eliminándola sacudiendo y dando golpecitos. Se añadieron 100 ul/pozo de disolución de trabajo Anti-BrdU-POD y se incubó durante aproximadamente 90 min. a 15-25 °C. Se retiró conjugado de anticuerpo eliminándolo sacudiendo y se enjuagaron los pozos tres veces con 200 - 300 ul/pozo de disolución de lavado. Se retiró la disolución de lavado dando golpecitos. Después se añaden 100 ul/pozo de disolución de substrato a cada pozo. La emisión de luz de las muestras puede ser medida en luminómetro de microplaca con fotomultiplicador.
EJEMPLO 10 Para medir los efectos de tratamiento de PARP y moduladores de genes co-regulados en el crecimiento y evolución del cáncer, se pueden emplear modelos de cáncer de xenoinjerto. Por ejemplo, se ha demostrado que la inhibición de PARP1 mediante Compuesto III en el modelo de xenoinjerto OVCAR-3 de adenocarcinoma de ovario humano inhibe el crecimiento de los tumores y mejora la supervivencia de los ratones. Véase la Figura 18. Por otra parte, las células OVCAR-3 de adenocarcinoma de ovario producen IGF-I e IGF-II y expresan IGF1 R, soportando la existencia de un bucle autocrino. Los estudios previos han demostrado que el tratamiento con NVP-AEW541 , un inhibidor de bajo peso molecular de la IGF-IR cinasa, puede inhibir el crecimiento del tumor OVCAR-3 (Gotlieb et al., 2.006, Gynecol Oncol. 100 (2): 389-96). En gran medida, ni el tratamiento con Compuesto III ni NVP-AEW541 inhibe completamente el crecimiento de los tumores. De acuerdo con esto, de estos datos se espera que la asociación de un inhibidor de la PARP, por ejemplo, Compuesto III y un inhibidor de IGF1 R, por ejemplo, NVP-AEW541 , inhibiría el crecimiento de tumores en ratones incluso además.
EJEMPLO 11 Se puede determinar el efecto de una asociación de PARP1 e inhibidores del receptor IGF1 en el tratamiento de cáncer de mama IDC con antineoplásicos. o Se realizará un estudio aleatorizado, marcado abierto, multi- centro, para demostrar la eficacia terapéutica en el tratamiento de cáncer de mama IDC con un inhibidor de PARP1 (Compuesto III), inhibidor de IGF1 R (NVP-AEW541) y antineoplásico (por ejemplo, gemcitabina, carboplatino, cisplatino). La eficacia terapéutica de este tratamiento asociado se comparará con la eficacia terapéutica del antineoplásico sólo. Diseño del Estudio: Un estudio de seguridad y eficacia, aleatorizado de 2 colas, marcado abierto, en que se aleatorizarán hasta 90 pacientes (45 en cada cola) para o: Estudio 1 Cola: Antineoplásico sólo, por ejemplo gemcitabina (1.000 mg/m2; 30 min de infusión IV) o carboplatino (AUC 2; 60 min de infusión IV) los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días; o Estudio 2 Colas: Antineoplásico + inhibidor de IGF1 R y PARP 1 , por ejemplo gemcitabina (1.000 mg/m2; 30 min de infusión IV) o Carboplatino (AUC 2; 60 min de infusión IV) los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días con Compuesto III (4 mg/kg 1 hora de infusión IV) y NVP-AEW541 (25 mg/kg; propuesta) los días 1 , 4, 8 y 1 1 de cada ciclo de 21 días. Valoración: Se valorarán tumores por métodos estándard (por ej., CT) en la línea de referencia y después aproximadamente cada 6-8 semanas después de eso en ausencia de evolución clínicamente evidente de la enfermedad.
EJEMPLO 12 Se determinaron los efectos del Compuesto III y su metabolito nitroso en el ciclo celular en líneas celulares de cáncer junto con segundos agentes. Se ensayaron los compuestos Compuesto III y Compuesto 111-1 en presencia del segundo agente según el plan indicado en el Cuadro a continuación.
Materiales y Métodos Cultivo Celular: Se cultivaron células HCC827 de carcinoma de mama humano MDA-MB-468 triple negativo, glioblastoma humano U251 y adenocarcinoma de pulmón en Medio Eagle Modificado de Dulbecco con suero fetal bovino al 10%. Se pusieron en placas las células a una densidad de siembra de 105 por P100 o a 104 por P60 en medio de crecimiento y se incubaron 12-18 h a 37°C, C02 al 5%. Se añadieron los compuestos con y sin agente secundario (véase el Cuadro 1) como una sola dosis durante 72 horas. Se usó DMSO como control. Después de tratamiento, se analizaron las células con Ensayo ELISA BrdU (Roche Applied Science), ensayo del ciclo celular basado en FACS o TUNEL. Compuestos: Se disolvió Compuesto III directamente de polvo seco en DMSO (cat 472301 , Sigma-Aldrich) para cada experimento separado, después se usó el volumen total de la disolución patrón para preparar concentraciones de trabajo 11 1 nM, 313 nM y 1 µ? en medio de cultivo celular para evitar cualquier posibilidad de precipitación y la correspondiente pérdida de compuesto. Se realizaron experimentos de control con el volumen/la concentración del vehículo de igualación (DMSO); en estos controles, las células no mostraron cambios en su crecimiento o distribución de ciclo celular. Ensayos de Exclusión IP, Ciclo Celular y TUNEL (FACS): Después de la adición de fármacos e incubación se tomaron células para recuento y ensayo de exclusión de IP (loduro de propidio). Una parte de las células se centrifugó y se volvió a suspender en 0,5 mi de PBS enfriado con hielo que contenía 5 pg/ml de IP. Se fijó la otra parte de las células en etanol al 70% enfriado con hielo y se almacenó en un congelador durante la noche. Para el análisis del ciclo celular, se tiñeron células con ioduro de propidio (IP) usando procedimientos clásicos. Se determinó el contenido en ADN celular por citometría de flujo usando BD LSRII FACS y se determinaron los porcentajes de células en G1 , S o G2/M usando el programa informático ModFit. Para detectar muerte celular programada, se marcaron las células con el "Estuche de Detección de Muerte Celular In Situ, Fluoresceína" (Roche Diagnostics Corporation, Roche Applied Science, Indianapolis, IN). En pocas palabras, se centrifugaron las células fijadas y se lavaron una vez con disolución salina tamponada con fosfato (PBS) que contenía albúmina de suero bovino al 1 % (BSA), después se volvieron a suspender en 2 mi de tampón de permeabilización (Tritón X-100 al 0,1 % y citrato de sodio al 0,1 % en PBS) durante 25 min a temperatura ambiente y se lavó dos veces en 0,2 mi de PBS/BSA al 1%. Se volvieron a suspender las células en 50 µ? de mezcla de reacción TUNEL (enzima TdT y disolución de marcado) y se incubaron durante 60 min a 37 °C en una atmósfera oscura humidificada en una incubadora. Se lavaron una vez las células marcadas en PBS/BSA al 1%, después se volvieron a suspender en 0,5 mi de PBS enfriado con hielo que contenía 1 g/ml de 4\6-diamidino-2-fenilindol (DAPI) durante al menos 30 min. Se analizaron todas las muestras de células con BD LSR II (BD Biosciences, San José, CA). Se realizaron todos los análisis de citometría de flujo usando muestras por triplicado que contenían al menos 30.000 células cada una (se muestran resultados típicos de experimentos independientes). El coeficiente de varianza en todos los experimentos fue igual a o menor que 0,01. Ensayo de marcado de bromodeoxiuridina (BrdU) y análisis del ciclo celular basado en FACS: Se añadieron 50 µ? de disolución patrón BrdU (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) (1 mM) para conseguir una concentración final de BrdU 10 µ?. Después se incubaron las células durante 30 min a 37 °C y se fijaron en etanol al 70 % enfriado en hielo y se almacenó a 4 °C durante la noche. Se centrifugaron las células fijadas y se lavaron una vez en 2 mi de PBS, después se volvieron a suspender en 0,7 mi de disolución de desnaturalización (0,2 mg/ml de pepsina en HCI 2 N) durante 15 min a 37 °C en la oscuridad, después se añadieron 1 ,04 mi de tampón Tris 1 M (base Trizma, Sigma Chemical Co.) para terminar la hidrólisis. Se lavaron las células en 2 mi de PBS y se volvieron a suspender en 100 µ? ( dilución 1 :100) de anticuerpo anti-BrdU (DakoCytomation, Carpintería, CA) en tampón permeable TBFP (Tween-20 al 0,5%, albúmina de suero bovino al 1% y suero fetal bovino al 1 % en PBS), se incubaron durante 25 min a temperatura ambiente en la oscuridad y se lavaron en 2 mi de PBS. Se volvieron a suspender las células marcadas con anticuerpo primarias en 100 µ? de fragmento F(ab')2 ALEXA FLUOR0 de cabra antiratón IgG (H+L) (dilución 1 :200, 2 mg/ml, Sondas Moleculares, Eugene, OR) en tampón TBFP y se incubaron durante 25 min a temperatura ambiente en la oscuridad y se lavaron en 2 mi de PBS, después se volvieron a suspender en 0,5 mi de PBS enfriado en hielo que contenía 1 pg/ml de 4',6-diamidino-2-fenilindol (DAPI) durante al menos 30 min. Se analizaron todas las muestras de células con BD LSR II (BD Biosciences, San José, CA). Se realizaron todos los análisis de citometria de flujo usando muestras por triplicado que contenían al menos 30.000 células cada una (se muestran resultados típicos de experimentos independientes). El coeficiente de varianza en todos los experimentos fue igual a o menor que 0,01.
Resultados Los compuestos se disolvieron al comienzo del experimento en DMSO al 100% para disolución patrón 10 mM. Se ensayó en MDA-MB-468 células de carcinoma de mama humana y células HCC827 de la línea celular de adenocarcinoma de cáncer de pulmón la conveniencia para análisis del ciclo celular basado en FACS. Análisis FACS basado en contenido en ADN y ensayo BrdU. Se seleccionaron dos concentraciones de dosis diferentes de Compuesto III basándose en resultados preliminares de análisis de proliferación y supervivencia. Se ensayaron en las combinaciones de dosis activas sus efectos sobre la supervivencia celular, la distribución del ciclo celular y la incorporación de BrdU por análisis FACS. Verificación y Estabilidad de la Concentración. Se tomaron muestras de células por triplicado a los 5 min y a los 15 min después de la dosificación, recogida por centrifugación, lavado mediante PBS y almacenado a -70 °C. Se transportaron las muestras al designado por el patrocinador para más análisis (Laboratorio Alta Analytical). Los resultados representativos se presentan en el Cuadro a continuación y en las Figuras 19A-19B. Respuesta de células de cáncer de mama triple negativo MDA-MB-468 a las combinaciones de Compuesto III con inhibidor de IGF-R Picropodofilina (PPP) Sub- TUNEL BrdU(-) Célula G1 G1 S G2/M (+) S Vital PPP 0 nM + 201 uM 0 0,81 50,96 30,37 16,04 0,7 1 ,82 100 50 1 ,01 50,20 31 ,34 15,21 0,9 2,23 82 100 1 ,12 40,63 34,52 20, 16 1 ,6 3,56 61 PPP 200 nM + 201 uM 0 1 ,22 51 ,42 30,22 15,01 0,9 2,13 89 50 1 ,32 49,75 31 ,41 15, 10 2,7 2,43 77 100 1 ,63 37,51 35,58 21 ,30 2,1 3,98 59 PPP 400 nM + 201 uM 0 7,77 37,29 25,32 20,17 4,1 9,45 60 50 7,25 32,88 28,47 22,37 4,2 9,03 42 100 5,93 23,62 31 ,78 29,98 6,9 8,69 32 Se demostró que el Compuesto III potencia la actividad del inhibidor de EGF-R IRESSA® en la línea celular HCC827 (Véanse las Figuras 19A y 19B). La línea celular de cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) HCC827 se ha establecido como un modelo para el análisis de inhibidores EGFR. Véase también la Figura 20.
Linea celular Estado mutación de Sensibilidad EGFR, KRAS Gefrtinib (ICso im) H358 KRAS: G12V ~ 10 H1650 EGFR: E746-AA750del > 10 H1666 EGFR: wt; KRAS: wt ~ 4 H1734 KRAS: G13C > 10 H1975 EGFR: L858R, T790 > 10 HCC827 EGFR: E746 A750del < 0.1 H3255 EGFR: L858R < 0.1 Un resumen de la respuesta de células HCC827 de cáncer de pulmón a la combinación de compuesto III con IRESSA® se muestra en los siguientes cuadros: EJEMPLO 13 Para investigar además genes co-regulados y regulación ascendente de la PARP en tumores, IGF1 , IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1 , MMP-1 , MMP-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1 , VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, VEGFR, VEGFR2, CDK1 , CKD2, CDK9, farnesil transferasa, UBE2A, UBE2D2, UBE2G1 , USP28, UBE2S o una combinación de los mismos, se miden niveles de ARNm y se comparan con los niveles de expresión en tejidos normales, como se describió anteriormente.
Materiales v Métodos Muestras de tejido: Se recogen muestras de tejido normal y canceroso en los Estados Unidos o en el Reino Unido. Se recogieron muestras como parte de un procedimiento quirúrgico normal y se congelaron de manera súbita a los 30 minutos de la extirpación. Se transportaron las muestras a -80°C y se almacenaron en fase vapor de nitrógeno líquido a -170 a -196°C hasta que se trataron. Se realizó en las muestras sometidas a análisis revisión y confirmación de patología interna. Se revisaron las extensiones en vidrio de H y E-marcado generadas de una porción adyacente de tejido junto con informes de diagnóstico originales y se clasificaron las muestras en categorías de diagnóstico. Se registró un cálculo visual del porcentaje de afectación del tejido por tumor durante la revisión de la extensión por el patólogo e indica la fracción de células nucleadas malignas. Se realizan estudios adyuvantes tales como los estudios de expresión ER/PR y Her-2/neu por metodologías que incluyen inmunohistoquímica e hibridación fluorescente in situ. Estos resultados así como los datos de patología intrínseca y clínicos se anotaron en un inventario de muestras y bases de datos de tratamiento (base de datos BioExpress, Ascenta; Gene Logic, Gaithersburg, MD). Extracción de ARN, control de calidad y perfil de expresión : Se extrajo ARN de muestras por homogeneización en Reactivo Trizol® (Invitrogen, Carisbad, CA) seguido por aislamiento con un estuche RNeasy (Qiagen, Valencia, CA) como recomendaba el fabricante. Se evaluó la calidad e integridad del ARN (relación 28s/18s procedente del Bioanalizador Agilent 2100 y el ¡ndice de integridad del ARN), la pureza (por relación de absorbancia a A260/A280) y cantidad (por absorbancia a A260 o ensayo alternativo). Se evaluaron los niveles de expresión génica usando genoma humano U133A de Affymetrix y B GeneChips (45.000 conjuntos de sondas que representan más de 39.000 transcritos procedentes de aproximadamente 33.000 genes humanos bien sustanciados). Se usaron dos microgramos (2 pg) de ARN total para preparar ARNc usando Superscript II™ (Invitrogen, Carlsbad, CA) y una matriz oligo dT T7 para la síntesis de ADNc y un Estuche de Marcado IVT GeneChip® de Affymetrix (Affymetrix, Santa Clara, CA). Se evalúa la cantidad y la pureza del producto de síntesis de ARNc usando absorbancia UV. Se evalúa la calidad de la síntesis de ARNc usando o el Bioanalizador Agilent o un gel de agarosa MOPS. Se fragmentó con posterioridad el ARNc marcado y se hibridaron 10 pg para cada matriz a 45°C durante 16 - 24 horas. Se lavaron y se marcaron las matrices según las recomendaciones del fabricante y se barrieron en los escáner GeneChip de Affymetrix. Se evaluó la calidad de los datos de las matrices usando una aplicación patentada de alto rendimiento que evalúa los datos contra múltiples patrones estándar objetivos incluyendo relación 573' GAPDH, relación señal/ruido y fondo así como otras métricas adicionales (por ejemplo, valor extremo, varianza vertical) que se debe superar previamente a su inclusión para análisis. Se realizó análisis GeneChip con los programas informáticos Microarray Analysis Suite versión 5.0, Data Mining Tool 2.0 y base de datos Microarray ( http:// www.affymetrix.com). Todos los genes representados en el GeneChip se normalizaron de manera global y se midieron con escala para una intensidad de señal de 100. Control de Calidad: Se evalúa en ARN la calidad e integridad por la relación 28s/28s procedente del Bioanalizador Agilent y el índice de integridad del ARN (RIN)), la pureza (por relación de absorbancia a A260/A280) y cantidad (por absorbancia a A260 o ensayo alternativo (es decir, ribogreen)). Se evalúa la cantidad y la pureza del producto de síntesis de ARNc usando absorbancia UV. Se evalúa la calidad de la síntesis de ARNc usando o el Bioanalizador Agilent o un gel de agarosa MOPS. Se evalúa la calidad de la matriz usando una aplicación patentada de alto rendimiento por la que se evalúan matrices contra diversos patrones objetivos estrictos tales como la relación 573' GAPDH, relación señal/ruido y fondo así como más de treinta métricas más (por ejemplo valor extremo, varianza vertical). Se tratan los datos generados durante todo el proceso en el sistema de calidad para asegurar la integridad de los datos. Los inhibidores de PARP1 e inhibidores de genes co-regulados se pueden administrar al paciente como en el Ejemplo 1 .
EJEMPL0 14 Para investigar además genes co-regulados y regulación ascendente de la PARP en tumores de mama, BRCA1 , BRCA2 o una combinación de los mismos, se miden los niveles de ARNm y se comparan con los niveles de expresión en tejidos normales, como se describió anteriormente. Materiales y Métodos Muestras de tejido: Se recogen muestras de tejido de mama normal y canceroso en los Estados Unidos o en el Reino Unido. Se recogieron muestras como parte de un procedimiento quirúrgico normal y se congelaron de manera súbita a los 30 minutos de la extirpación. Se transportaron las muestras a -80°C y se almacenaron en fase vapor de nitrógeno líquido a -170 a -196X hasta que se trataron. Se realizó en las muestras sometidas a análisis revisión y confirmación de patología interna. Se revisaron las extensiones en vidrio de H y E-marcado generadas de una porción adyacente de tejido junto con informes de diagnóstico originales y se clasificaron las muestras en categorías de diagnóstico. Se registró un cálculo visual del porcentaje de afectación del tejido por tumor durante la revisión de la extensión por el patólogo e indica la fracción de células nucleadas malignas. Se realizan estudios adyuvantes tales como los estudios de expresión de proteínas por metodologías que incluyen inmunohistoquímica e hibridación fluorescente in situ. Estos resultados así como los datos de patología intrínseca y clínicos se anotaron en un inventario de muestras y bases de datos de tratamiento (base de datos BioExpress, Ascenta; Gene Logic, Gaithersburg, MD). Extracción de ARN, control de calidad y perfil de expresión : Se extrajo ARN de muestras por homogeneización en Reactivo Trizol® (Invitrogen, Carlsbad, CA) seguido por aislamiento con un estuche RNeasy (Qiagen, Valencia, CA) como recomendaba el fabricante. Se evaluó la calidad e integridad del ARN (relación 28s/18s procedente del Bioanalizador Agilent 2100 y el índice de integridad del ARN), la pureza (por relación de absorbancia a A260/A280) y cantidad (por absorbancia a A260 o ensayo alternativo). Se evaluaron los niveles de expresión génica usando genoma humano U133A de Affymetrix y B GeneChips (45.000 conjuntos de sondas que representan más de 39.000 transcritos procedentes de aproximadamente 33.000 genes humanos bien sustanciados). Se usaron dos microgramos (2 pg) de ARN total para preparar ARNc usando Superscript II™ (Invitrogen, Carlsbad, CA) y una matriz oligo dT T7 para la síntesis de ADNc y un Estuche de Marcado IVT GeneChip® de Affymetrix (Affymetrix, Santa Clara, CA). Se evalúa la cantidad y la pureza del producto de síntesis de ARNc usando absorbancia UV. Se evaluó la calidad de la síntesis de ARNc usando o el Bioanalizador Agilent o un gel de agarosa MOPS. Se fragmentó con posterioridad el ARNc marcado y se hibridaron 10 pg para cada matriz a 45°C durante 16 - 24 horas. Se lavaron y se marcaron las matrices según las recomendaciones del fabricante y se barrieron en los escáner GeneChip de Affymetrix. Se evaluó la calidad de los datos de las matrices usando una aplicación patentada de alto rendimiento que evalúa los datos contra múltiples patrones estándar objetivos incluyendo relación 573' GAPDH, relación señal/ruido y fondo así como otras métricas adicionales (por ejemplo, valor extremo, vananza vertical) que se debe superar previamente a su inclusión para análisis. Se realizó análisis GeneChip con los programas informáticos Microarray Analysis Suite versión 5.0, Data Mining Tool 2.0 y base de datos Microarray (www.affymetrix.com). Todos los genes representados en el GeneChip se normalizaron de manera global y se midieron con escala para una intensidad de señal de 100. Control de Calidad: Se evalúa en ARN la calidad e integridad por la relación 28s/28s procedente del Bioanalizador Agilent y el índice de integridad del ARN (RIN)), la pureza (por relación de absorbancia a A260/A280) y cantidad (por absorbancia a A260 o ensayo alternativo (es decir, ribogreen)). Se evalúa la cantidad y la pureza del producto de síntesis de ARNc usando absorbancia UV. Se evaluó la calidad de la síntesis de ARNc usando o el Bioanalizador Agilent o un gel de agarosa MOPS. Se evalúa la calidad de la matriz usando una aplicación patentada de alto rendimiento por la que se evalúan las matrices contra estándares objetivos muy estrictos tales como la relación 573' GAPDH, relación señal/ruido y fondo así como más de treinta métricas más (por ejemplo valor extremo, varianza vertical). Se tratan los datos generados durante todo el proceso en el sistema de calidad para asegurar la integridad de los datos. Se determinan los niveles de BRCA1 , BRCA2 y PARP y se evalúan en tejido de mama normal frente a canceroso. Los inhibidores de PARP1 e inhibidores de genes co-regulados se pueden administrar como en el Ejemplo 11.
Aunque se han mostrado realizaciones y se han descrito en la presente memoria, será evidente para los expertos en la materia que dichas realizaciones se proporcionan sólo como ejemplo. Numerosas variaciones, cambios y sustituciones tendrán lugar ahora para los expertos en la materia sin apartarse de las reivindicaciones descritas en la presente memoria. Se debería entender que se pueden emplear diversas alternativas a las realizaciones descritas en la presente memoria en la práctica de las realizaciones descritas. Se desea que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de las realizaciones y los métodos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones y sus equivalentes estén cubiertos por las mismas.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un método para identificar un tratamiento para una enfermedad mediada por la PARP que comprende identificar un nivel de expresión en un panel de genes identificados, incluyendo al menos PARP, en una pluralidad de muestras de una población y tomar una decisión respecto al tratamiento de dicha enfermedad mediada por la PARP, en el que dicha decisión de tratamiento se toma basándose en dicho nivel de expresión de al menos un gen identificado en el panel. 2.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho panel de genes incluye genes expresados en la PARP, receptor IGF1 o las rutas EGFR. 3.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho panel de genes incluye IGF1 , IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1 , MMP-1 , MMP-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1 , VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, VEGFR, VEGFR2, CDK1 , CDK2, CDK9, farnesil transferasa, UBE2S, ABCC1 , ABCC5, ABCD4, ACADM, ACLSL1 , ACSL3, ACY1 L2, ADM, ADRM1 , AGPAT5, AHCY, AK3L1 , AK3L2, AKIIP, AKR1 B1 , AKR1C1 , AKR1C2, AKR1C3, ALDH18A1 , ALDOA, ALOX5, ALPL, ANP32E, AOF1 , APG5L, ARFGEF1, ARL5, ARPP-19, ASPH, ATF5, ATF7IP, ATIC, ATP 11 A, ATP11C, ATP1A1, ATP1B1, ATP2A2, ATP5G3, ATP5J2, ATP6V0B, B3GNT1, B4GALT2, BACE2, BACH, BAG2, BASP1 , BCAT1, BCL2L1, BCL6, BGN, BPNT1, C1QBP, CACNB3, CAMK2D, CAP2, CCAR1, CD109, CD24, CD44, CD47, CD58, CD74, CD83, CD9, CDC14B, CDC42EP4, CDC5L, CDK4, CDK6, CDS1, CDW92, CEACAM6, CELSR2, CFLAR, CGI-90, CHST6, CHSY1, CKLFSF4, CKLFSF6, CKS1B, CMK0R1, CNDP2, CPD, CPE, CPSF3, CPSF5, CPSF6, CPT1B, CRR9, CSH2, CSK, CSNK2A1, CSPG2, CTPSCTSB, CTSD, CXADR, CXCR4, CXXC5, CXXC6, DAAM1, DCK, DDAH1, DDIT4, DDR1, DDX21, DDX39, DHTKD1, DLAT, DNAJA1, DNAJB11, DNAJC1, DNAJC10, DNAJC9, DNAJD1, DUSP10, DUSP24, DUSP6, DVL3, ELOVL6, EME1, EN01, ENPP4, EPS8, ETNK1, ETV6, F11R, FA2H, FABP5, FADS2, FAS, FBX045, FBX07, FLJ23091, FTL, FTLL1, FZD6, G1P2, GALNT2, GALNT4, GALNT7, GANAB, GART, GBAS, GCHFR, GCLC, GCLM, GCNT1, GFPT1, GGA2, GGH, GLUL, GMNN, GMPS, GPI, GPR56, GPR89, GPX1, GRB10, GRHPR, GSPT1, GSR, GTPBP4, HDAC1, HDGF, HIG2, HMGB3, HPRT1, HPS5, HRMT1L2, HS2ST1, HSPA4, HSPA8, HSPB1, HSPCA, HSPCAL3, HSPCB, HSPD1, HSPE1, HSPH1, HTATIP2, HYOU1, ICMT, IDE, IDH2, IFI27, IGFBP3, IGSF4, ILF2, INPP5F, INSIG1, KHSRP, KLF4, KMO, KPNA2, KTN1, LAP3, LASS2, LDHA, LDHB, LGR4, LPGAT1, LTB4DH, LYN, MAD2L1, MADP-1, MAGED1, MAK3, MALAT1, MAP2K3, MAP2K6, MAP3K13, MAP4K4, MAPK13, MARCKS, MBTPS2, MCM4, MCTS1, N/IDH1, MDH2, ME1, ME2, METAP2, METTL2, MGAT4B, MKNK2. MLPH, MOBK1B, MOBKL1A, MSH2, MTHFD2, MUC1, MX1, MYCBP, NAJD1, NAT1, NBS1, NDFIP2, NEK6, NET1, NME1, NT, NQO1, NRAS, NSE2, NUCKS, NUSAP1, NY-REN-41, ODC1, OLR1, P4HB, PAFAH1B1, PAICS, PANK1, PCIA1, PCNA, PCTK1 , PDAP1, PDIA4, PDIA6, PDXK, PERP, PFKP, PFTK1, PGD, PGK1, PGM2L1, PHCA, PKIG, PKM2, PKP4, PLA2G4A, PLCB1, PLCG2, PLD3, PLOD1, PLOD2, PMS2L3, PNK1, PNPT1, PON2, PP, PPIF, PPP1CA, PPP2R4, PPP3CA, PRCC, PRKD3, PRKDC, PRPSAP2, PSAT1, PSENEN, PSMA2, PSMA5, PSMA7, PSMB3, PSMB4, PSMD14, PSMD2, PSMD3, PSMD4, PSMD8, PTGFRN, PTGS1, PTK9, PTPN12, PTPN18, PTS, PYGB, RAB10, RAB11FIP1, RAB14, RAB31, RAB3IP, RACGAP1, RAN, RANBP1, RAP2B, RBBP4, RBBP7, RBBP8, RDH10, RFC3, RFC4, RFC5, RGS19IP1, RHOBTB3, RNASEH2A, RNGTT, RNPEP, ROBO1, RRAS2, SART2, SAT, SCAP2, SCD4, SDC2, SDC4, SEMA3F, SERPINE2, SFI1, SGPL1, SGPP1, SGPP2, SH3GLB2, SHC1, SMARCC1, SMC4L1, SMC4L1, SMS, SNRPD1, SORD, SORL1, SPP1, SQLE, SRD5A1, SRD5A2L, SRM, SRPK1, SS18, SSBP1, SSR3, ST3GAL5, ST6GAL1, ST6GALNAC2, STX18, SULF2, SWAP70, TA-KRP, TALA, TBL1XR1, TFRC, TIAM1, TKT, TMPO, TNFAIP2, TNFSF9, TOX, TPD52, TPI1, TPP1, TRA1, TRIP13, TRPS1, TSPAN13, TSTA3, TXN, TXNL2, TXNL5, TXNRD1, UBAP2L, UBE2A, UBE2D2, UBE2G1, UBE2V1, UCHL5, UGDH, UNC5CL, USP28, USP47, UTP14A, VDAC1, WIG1, YWHAB, YWHAE, YWHAZ o una combinación de los mismos. 4.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho panel de genes incluye PARP, IGF1, IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1 , MMP-1 , MMP-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1 , VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, VEGFR, VEGFR2, CDK1 , CDK2, CDK9, farnesil transferasa, UBE2S o una combinación de los mismos. 5.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la expresión se mide en dicho panel. 6.- El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque la expresión se mide usando un análisis de reacción en cadena de la polimerasa. 7.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha pluralidad de muestras se selecciona del grupo que consiste en: muestra normal humana, muestra de tumor, pelo, sangre, célula, tejido, órgano, tejido cerebral, sangre, suero, esputo, saliva, plasma, aspirado del pezón, fluido sinovial, fluido cerebroespinal, sudor, orina, materia fecal, fluido pancreático, fluido trabecular, fluido cerebroespinal, lágrimas, lavado bronquial, frotis, aspirado bronquial, semen, fluido prostático, fluido precervicular, fluidos vaginales y preeyaculado. 8.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho nivel de PARP está regulado de manera ascendente y la decisión de tratamiento es una decisión para tratar dicha enfermedad con un inhibidor de la PARP y un inhibidor de al menos un gen regulado de manera ascendente en dicho panel. 9. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la decisión de tratamiento es una decisión para tratar dicha enfermedad con inhibidores para cada gen en dicho panel que presenta regulación ascendente de expresión, incluyendo regulación ascendente de la PARP. 10. - El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque dicho inhibidor de la PARP se selecciona del grupo que consiste en: benzamida, quinolona, isoquinolona, benzopirona, benzamida cíclica, benzimidazol, indol y sales, solvatos, isómeros, tautómeros, metabolitos, análogos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables. 11. - - El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque dicho inhibidor de la PARP es 4-iodo, 3-nitro benzamida o un metabolito de la misma. 12.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho método comprende además proporcionar una conclusión respecto a dicha enfermedad a un paciente, un profesional médico o un director sanitario, basándose dicha conclusión en dicha decisión. 13.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho tratamiento se selecciona del grupo que consiste en: administración oral, administración transmucosal, administración sublingual, administración nasal, inhalación, administración parenteral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, sublingual, administración transdérmica y administración rectal. 14.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha enfermedad mediada por la PARP se selecciona del grupo que consiste en: cáncer, inflamación, enfermedad metabólica, enfermedad CVS, enfermedad del SNC, trastorno del sistema hematolinfoide, trastorno del endocrino y neuroendocrino, infección vírica, trastorno del tracto urinario, trastorno del sistema respiratorio, trastorno del sistema genital femenino y trastorno del sistema genital masculino. 15.- El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en: adenocarcinoma de colon, adenocarcinoma de esófago, carcinoma hepatocelular de hígado, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma de páncreas, tumor de células de los islotes, adenocarcinoma de recto, tumor estromal gastrointestinal, adenocarcinoma de estómago, carcinoma cortical adrenal, carcinoma folicular, carcinoma papilar, cáncer de mama, carcinoma ductal, carcinoma lobular, carcinoma intraductal, carcinoma mucinoso, tumor phyllodes, sarcoma de Ewing, adenocarcinoma ovárico, adenocarcinoma del endometrio, tumor de células granulosas, cistadenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma de cérvix, carcinoma de células escamosas de la vulva, carcinoma celular basal, adenocarcinoma de próstata, tumor de células gigantes del hueso, osteosarcoma óseo, carcinoma de laringe, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de riñon, carcinoma de la vejiga urinaria, tumor de Wilm y linfoma. 16. - El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicha inflamación se selecciona del grupo que consiste en: linfomas no Hodgkin, granulomatosis de Wegener, tiroiditis de Hashimoto, carcinoma hepatocelular, pancreatitis crónica, artritis reumatoide, hiperplasia linfoide reactiva, artrosis, colitis ulcerosa y carcinoma papilar. 17. - El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicha enfermedad metabólica es diabetes u obesidad. 18. - El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicha enfermedad CVS se selecciona del grupo que consiste en: ateroesclerosis, arteriopatía coronaria, miocarditis granulomatosa, miocarditis crónica, infarto agudo de miocardio y miocardiopatía hipertrófica primaria. 19. - El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicha enfermedad CNS se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad de Alzheimer, abuso de cocaína, esquizofrenia y enfermedad de Parkinson. 20.- El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicho trastorno del sistema hematolinfoide se selecciona del grupo que consiste en: linfoma no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica e hiperplasia linfoide reactiva. 21.- El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicho trastorno de endocrino y trastorno neuroendocrino se selecciona del grupo que consiste en: hiperplasia nodular, tiroiditis de Hashimoto, tumor de células de los islotes y carcinoma papilar. 22.- El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicho trastorno del tracto urinario se selecciona del grupo que consiste en: carcinoma de células renales, carcinoma de células transicionales y tumor de Wilm. 23. - El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicho trastorno del sistema respiratorio se selecciona del grupo que consiste en: carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células escamosas y carcinoma macrocítico. 24. - El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicho trastorno del sistema genital femenino se selecciona del grupo que consiste en: adenocarcinoma, leiomioma, cistoadenocarcinoma mucinoso y cistoadenocarcinoma seroso. 25. - El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicho trastorno del sistema genital masculino se selecciona del grupo que consiste en: cáncer de próstata, hiperplasia nodular benigna y seminoma. 26. - El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque dicha infección vírica se selecciona del grupo que consiste en: infección por VIH, infección por hepatitis B e infección por hepatitis C. 27. - Un método para identificar genes útiles en el tratamiento de un paciente con una enfermedad susceptible de tratamiento con inhibidor de la PARP, comprendiendo el método: a. identificar una enfermedad que se pueda tratar con al menos un modulador de PARP, en la que el nivel de expresión de la PARP en una pluralidad de muestras de una población está regulado, comparado con una muestra de control; b. determinar el nivel de expresión de un panel de genes en la pluralidad de muestras y c. identificar genes que estén co-regulados con dicha regulación de la PARP, en la que el nivel de expresión de dichos genes co-regulados en la pluralidad de muestras se aumenta o se disminuye comparado con una muestra de control; en el que la modulación de dichos genes que están co-regulados con regulación de la PARP es útil en el tratamiento de una enfermedad susceptible de tratamiento con modulador de PARP. 28. - El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque dichos genes co-regulados incluyen genes expresados en la PARP, receptor IGF1 o rutas EGFR. 29. - El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque dicho modulador de PARP es un inhibidor de la PARP. 30. - El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque dicho inhibidor de la PARP se selecciona del grupo que consiste en: benzamida, quinolona, isoquinolona, benzopirona, benzamida cíclica, benzimidazol, indol y sales, solvatos, isómeros, tautómeros, metabolitos, análogos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables. 31.- El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque dichos genes co-regulados incluyen: IGF1, IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1, MMP-1, MMP-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1, VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, VEGFR, VEGFR2, CDK1, CDK2, CDK9, farnesil transferasa, UBE2S, ABCC1, ABCC5, ABCD4, ACADM, ACLSL1, ACSL3, ACY1L2, ADM, ADRM1, AGPAT5, AHCY, AK3L1, AK3L2, AKIIP, AKR1B1, AKR1C1, AKR1C2, AKR1C3, ALDH18A1, ALDOA, ALOX5, ALPL, ANP32E, AOF1, APG5L, ARFGEF1, ARL5, ARPP-19, ASPH, ATF5, ATF7IP, ATIC, ATP 11 A, ATP11C, ATP1A1, ATP1B1, ATP2A2, ATP5G3, ATP5J2, ATP6V0B, B3GNT1, B4GALT2, BACE2, BACH, BAG2, BASP1, BCAT1, BCL2L1, BCL6, BGN, BPNT1, C1QBP, CACNB3, CAMK2D, CAP2, CCAR1, CD109, CD24, CD44, CD47, CD58, CD74, CD83, CD9, CDC14B, CDC42EP4, CDC5L, CDK4, CDK6, CDS1, CDW92, CEACAM6, CELSR2, CFLAR, CGI-90, CHST6, CHSY1, CKLFSF4, CKLFSF6, CKS1B, CMKOR1, CNDP2, CPD, CPE, CPSF3, CPSF5, CPSF6, CPT1B, CRR9, CSH2, CSK, CSNK2A1, CSPG2, CTPSCTSB, CTSD, CXADR, CXCR4, CXXC5, CXXC6, DAAM1, DCK, DDAH1, DDIT4, DDR1, DDX21, DDX39, DHTKD1, DLAT, DNAJA1, DNAJB11, DNAJC1, DNAJC10, DNAJC9, DNAJD1, DUSP10, DUSP24, DUSP6, DVL3, EL0VL6, EME1, EN01, ENPP4, EPS8, ETNK1, ETV6, F11R, FA2H, FABP5, FADS2, FAS, FBX045, FBX07, FLJ23091, FTL, FTLL1, FZD6, G1P2, GALNT2, GALNT4, GALNT7, GANAB, GART, GBAS, GCHFR, GCLC, GCLM, GCNT1, GFPT1, GGA2, GGH, GLUL, GMNN, GMPS, GPI, GPR56, GPR89, GPX1, GRB10, GRHPR, GSPT1, GSR, GTPBP4, HDAC1, HDGF, HIG2, HMGB3, HPRT1, HPS5, HRMT1L2, HS2ST1, HSPA4, HSPA8, HSPB1, HSPCA, HSPCAL3, HSPCB, HSPD1, HSPE1, HSPH1, HTATIP2, HY0U1, ICMT, IDE, IDH2, IFI27, IGFBP3, IGSF4, ILF2, INPP5F, INSIG1, KHSRP, KLF4, KMO, KPNA2, KTN1, LAP3, LASS2, LDHA, LDHB, LGR4, LPGAT1, LTB4DH, LYN, MAD2L1, MADP-1, MAGED1, MAK3, MALAT1, MAP2K3, MAP2K6, MAP3K13, MAP4K4, MAPK13, MARCKS, MBTPS2, MCM4, MCTS1, MDH1, MDH2, ME1, ME2, METAP2, METTL2, MGAT4B, MKNK2. MLPH, MOBK1B, MOBKL1A, MSH2, MTHFD2, MUC1, MX1, MYCBP, NAJD1, NAT1, NBS1, NDFIP2, NEK6, NET1, NME1, NNT, NQ01, NRAS, NSE2, NUCKS, NUSAP1, NY-REN-41 , ODC1, OLR1, P4HB, PAFAH1B1, PAICS, PANK1, PCIA1, PCNA, PCTK1, PDAP1, PDIA4, PDIA6, PDXK, PERP, PFKP, PFTK1, PGD, PGK1, PGM2L1, PHCA, PKIG, PKM2, PKP4, PLA2G4A, PLCB1, PLCG2, PLD3, PLOD1, PLOD2, PMS2L3, PNK1, PNPT1, PON2, PP, PPIF, PPP1CA, PPP2R4, PPP3CA, PRCC, PRKD3, PRKDC, PRPSAP2, PSAT1, PSENEN, PSMA2, PSMA5, PSMA7, PSMB3, PSMB4, PSMD14, PSMD2, PSMD3, PSMD4, PSMD8, PTGFRN, PTGS1, PTK9, PTPN12, PTPN18, PTS, PYGB, RAB10, RAB11FIP1, RAB14, RAB31, RAB3IP, RACGAP1, RAN, RANBP1, RAP2B, RBBP4, RBBP7, RBBP8, RDH10, RFC3, RFC4, RFC5, RGS19IP1, RH0BTB3, RNASEH2A, RNGTT, RNPEP, R0B01, RRAS2, SART2, SAT, SCAP2, SCD4, SDC2, SDC4, SEMA3F, SERPINE2, SFI1, SGPL1, SGPP1, SGPP2, SH3GLB2, SHC1, SMARCC1, SMC4L1, SMC4L1, SMS, SNRPD1, SORD, SORL1, SPP1, SQLE, SRD5A1, SRD5A2L, SRM, SRPK1, SS18, SSBP1, SSR3, ST3GAL5, ST6GAL1 , ST6GALNAC2, STX18, SULF2, SWAP70, TA-KRP, TALA, TBL1XR1, TFRC, TIAM1, TKT, TMPO, TNFAIP2, TNFSF9, TOX, TPD52, TPI1, TPP1, TRA1, TRIP13, TRPS1, TSPAN13, TSTA3, TXN, TXNL2, TXNL5, TXNRD1, UBAP2L, UBE2A, UBE2D2, UBE2G1, UBE2V1, UCHL5, UGDH, UNC5CL, USP28, USP47, UTP14A, VDAC1, WIG1, YWHAB, YWHAE, YWHAZ o una combinación de los mismos. 32. - El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque dichos genes co-regulados incluyen: IGF1, IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1, MMP-1, MMP-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1, VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, VEGFR, VEGFR2, CDK1, CDK2, CDK9, farnesil transferasa, UBE2S o una combinación de los mismos. 33. - El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque se mide el nivel de ARNm de cada gen co-regulado. 34. - El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque se mide el nivel de ARNm usando un análisis de reacción en cadena de polimerasa. 35. - El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque dicha muestra de tejido se selecciona del grupo que consiste en: muestra de tumor, pelo, sangre, célula, tejido, órgano, tejido cerebral, sangre, suero, esputo, saliva, plasma, aspirado del pezón, fluido sinovial, fluido cerebroespinal, sudor, orina, materia fecal, fluido pancreático, fluido trabecular, fluido cerebroespinal, lágrimas, lavado bronquial, frotis, aspirado bronquial, semen, fluido prostático, fluido precervicular, fluidos vaginales y preeyaculado. 36. - El método de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque la enfermedad es cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer endometrial o cáncer de ovario. 37. - El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque el cáncer de mama es cáncer de mama triple-negativo. 38.- El uso de moduladores para PARP y el gen co-regulado en la elaboración de un medicamento para tratar a un paciente con una enfermedad susceptible de tratamiento con modulador PARP, en donde dicha enfermedad que se puede tratar con al menos un modulador PARP se identifica cuando el nivel de expresión de la PARP en una muestra de un paciente con dicha enfermedad se regula en comparación con una muestra de referencia; y en donde al menos se identifica un gen co-regulado en dicha muestra en comparación con una muestra de referencia. 39. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 38, en el que dicho gen co-regulado gene incluye un gen expresado en la PARP, receptor IGF1 o la ruta EGFR. 40. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 38, en el que dicho gen co-regulado es: IGF1, IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1, MMP-1, MMP-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1, VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, VEGFR, VEGFR2, UBE2S, CDK1, CDK2, CDK9, farnesil transferasa, ABCC1, ABCC5, ABCD4, ACADM, ACLSL1, ACSL3, ACY1L2, ADM, ADRM1, AGPAT5, AHCY, AK3L1, AK3L2, AKIIP, AKR1B1, AKR1C1, AKR1C2, AKR1C3, ALDH18A1, ALDOA, ALOX5, ALPL, ANP32E, AOF1, APG5L, ARFGEF1, ARL5, ARPP-19, ASPH, ATF5, ATF7IP, ATIC, ATP 11 A, ATP11C, ATP1A1, ATP1B1, ATP2A2, ATP5G3, ATP5J2, ATP6V0B, B3GNT1, B4GALT2, BACE2, BACH, BAG2, BASP1, BCAT1, BCL2L1, BCL6, BGN, BPNT1, C1QBP, CACNB3, CAMK2D, CAP2, CCAR1, CD109, CD24, CD44, CD47, CD58, CD74, CD83, CD9, CDC14B, CDC42EP4, CDC5L, CDK4, CDK6, CDS1, CDW92, CEACAM6, CELSR2, CFLAR, CGI-90, CHST6, CHSY1, CKLFSF4, CKLFSF6, CKS1B, CMKOR1, CNDP2, CPD, CPE, CPSF3, CPSF5, CPSF6, CPT1B, CRR9, CSH2, CSK, CSNK2A1, CSPG2, CTPSCTSB, CTSD, CXADR, CXCR4, CXXC5, CXXC6, DAAM1, DCK, DDAH1, DDIT4, DDR1, DDX21, DDX39, DHTKD1, DLAT, DNAJA1, DNAJB11, DNAJC1, DNAJC10, DNAJC9, DNAJD1, DUSP10, DUSP24, DUSP6, DVL3, ELOVL6, EME1, EN01, ENPP4, EPS8, ETNK1, ETV6, F11R, FA2H, FABP5, FADS2, FAS, FBX045, FBX07, FLJ23091, FTL, FTLL1, FZD6, G1P2, GALNT2, GALNT4, GALNT7, GANAB, GART, GBAS, GCHFR, GCLC, GCLM, GCNT1, GFPT1, GGA2, GGH, GLUL, GMNN, GMPS, GPI, GPR56, GPR89, GPX1, GRB10, GRHPR, GSPT1, GSR, GTPBP4, HDAC1, HDGF, HIG2, HMGB3, HPRT1, HPS5, HRMT1L2, HS2ST1, HSPA4, HSPA8, HSPB1, HSPCA, HSPCAL3, HSPCB, HSPD1, HSPE1, HSPH1, HTATIP2, HY0U1, ICMT, IDE, IDH2, IFI27, IGFBP3, IGSF4, ILF2, INPP5F, INSIG1, KHSRP, KLF4, KMO, KPNA2, KTN1, LAP3, LASS2, LDHA, LDHB, LGR4, LPGAT1, LTB4DH, LYN, MAD2L1, MADP-1, MAGED1, MAK3, MALAT1, MAP2K3, MAP2K6, MAP3K13, MAP4K4, MAPK13, MARCKS, MBTPS2, MCM4, MCTS1, MDH1, MDH2, ME1, ME2, METAP2, METTL2, MGAT4B, MKNK2. MLPH, MOBK1B, MOBKL1A, MSH2, MTHFD2, MUC1, MX1, MYCBP, NAJD1, NAT1, NBS1, NDFIP2, NEK6, NET1, NME1, NNT, NQ01, NRAS, NSE2, NUCKS, NUSAP1, NY-REN-41, ODC1, OLR1, P4HB, PAFAH1B1, PAICS, PANK1, PCIA1, PCNA, PCTK1, PDAP1, PDIA4, PDIA6, PDXK, PERP, PFKP, PFTK1, PGD, PGK1, PGM2L1, PHCA, PKIG, PKM2, PKP4, PLA2G4A, PLCB1, PLCG2, PLD3, PLOD1, PLOD2, PMS2L3, PNK1, PNPT1, PON2, PP, PPIF, PPP1CA, PPP2R4, PPP3CA, PRCC, PRKD3, PRKDC, PRPSAP2, PSAT1, PSENEN, PSMA2, PSMA5, PSMA7, PSMB3, PSMB4, PSMD14, PSMD2, PSMD3, PSMD4, PSMD8, PTGFRN, PTGS1, PTK9, PTPN12, PTPN18, PTS, PYGB, RAB10, RAB11FIP1, RAB14, RAB31, RAB3IP, RACGAP1, RAN, RANBP1, RAP2B, RBBP4, RBBP7, RBBP8, RDH10, RFC3, RFC4, RFC5, RGS19IP1, RHOBTB3, RNASEH2A, RNGTT, RNPEP, ROB01, RRAS2, SART2, SAT, SCAP2, SCD4, SDC2, SDC4, SEMA3F, SERPINE2, SFI1 , SGPL1 , SGPP1 , SGPP2, SH3GLB2, SHC1 , SMARCC1 , SMC4L1 , SMC4L1 , SMS, SNRPD1 , SORD, SORL1 , SPP1 , SQLE, SRD5A1 , SRD5A2L, SRM, SRPK1 , SS18, SSBP1 , SSR3, ST3GAL5, ST6GAL1 , ST6GALNAC2, STX18, SULF2, SWAP70, TA-KRP, TALA, TBL1XR1 , TFRC, TIAM1 , TKT, TMPO, TNFAIP2, TNFSF9, TOX, TPD52, TPI1 , TPP1 , TRA1 , TRIP13, TRPS1 , TSPAN13, TSTA3, TXN, TXNL2, TXNL5, TXNRD1 , UBAP2L, UBE2A, UBE2D2, UBE2G1 , UBE2V1 , UCHL5, UGDH, UNC5CL, USP28, USP47, UTP14A, VDAC1 , WIG1 , YWHAB, YWHAE, YWHAZ o una combinación de los mismos. 41.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 38, en el que dicho gen co-regulado es: IGF1 , IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1 , MMP-1 , MMP-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1 , VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, VEGFR, VEGFR2, CDK1 , CDK2, CDK9, farnesil transferasa, UBE2S o una combinación de los mismos. 42.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 38, en el que dicha enfermedad es un cáncer. 43.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 42, en el que dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en: adenocarcinoma de colon, adenocarcinoma de esófago, carcinoma hepatocelular de hígado, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma de páncreas, tumor de células de los islotes, adenocarcinoma de recto, tumor estromal gastrointestinal, adenocarcinoma de estómago, carcinoma cortical adrenal, carcinoma folicular, carcinoma papilar, cáncer de mama, carcinoma ductal, carcinoma lobular, carcinoma intraductal, carcinoma mucinoso, tumor phyllodes, sarcoma de Ewing, adenocarcinoma ovárico, adenocarcinoma del endometrio, tumor de células granulosas, cistadenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma de cérvix, carcinoma de células escamosas de la vulva, carcinoma celular basal, adenocarcinoma de próstata, tumor de células gigantes del hueso, osteosarcoma óseo, carcinoma de laringe, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de riñon, carcinoma de la vejiga urinaria, tumor de Wilm y linfoma. 44. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 38, en el que dicho nivel de expresión de la PARP y dichos genes co-regulados están regulados de manera ascendente y la decisión de tratamiento es para tratar dicha enfermedad con inhibidores para PARP y dichos genes co-regulados. 45. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 38, en el que dicho nivel de expresión de la PARP y dichos genes co-regulados se regulan de manera descendente y la decisión de tratamiento es una decisión para no tratar dicha enfermedad con inhibidores para PARP y dichos genes co-regulados. 46. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 38, en el que dicho modulador PARP es un inhibidor de la PARP. 47.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 46, en el que dicho inhibidor de la PARP se selecciona del grupo que consiste en: benzamida, quinolona, isoquinolona, benzopirona, benzamida cíclica, benzimidazol, indol y sales, solvatos, isómeros, tautómeros, metabolitos, análogos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables. 48. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 47, en el que dicho inhibidor de la PARP es 4-iodo, 3-nitro benzamida o un metabolito de la misma. 49. - Un medio que se puede leer mediante ordenador adecuado para la transmisión de un resultado de un análisis de una pluralidad de muestras de una población respecto a una enfermedad que se pueda tratar con al menos un modulador PARP y al menos un modulador para al menos un gen co-regulado; derivándose dicha información de la identificación de un nivel de la PARP y genes co-regulados en cada una de esa pluralidad de muestras y tomándose una decisión basándose en dicho nivel de PARP y dicho nivel de genes co-regulados respecto a tratamiento de dicha enfermedad mediante dicho modulador PARP y dicho modulador para al menos un gen co-regulado. 50. - El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado además porque al menos una etapa se pone en práctica con un ordenador. 51. - El uso de moduladores para un gen o genes regulados identificados y un modulador PARP en la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad, en donde al menos un gen regulado se identifica en una pluralidad de muestras de pacientes aquejados con dicha enfermedad cuando se compara con una muestra de referencia. 52. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 51 , en el que dicho gen regulado incluye genes expresados en la PARP, receptor IGF1 o las rutas EGFR. 53. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 51 , en el que dicho modulador PARP es un inhibidor de la PARP. 54. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 53, en el que dicho inhibidor de la PARP se selecciona del grupo que consiste en: benzamida, quinolona, isoquinolona, benzopirona, benzamida cíclica, benzimidazol, indol y sales, solvatos, isómeros, tautómeros, metabolitos, análogos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables. 55. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 51 , en el que dicho gen regulado incluye: IGF1 , IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1 , MMP-1 , MMP-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1 , VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, VEGFR, VEGFR2, CDK1 , CDK2, CDK9, farnesil transferasa, UBE2S, ABCC1 , ABCC5, ABCD4, ACADM, ACLSL1 , ACSL3, ACY1 L2, ADM, ADRM1 , AGPAT5, AHCY, AK3L1 , AK3L2, AKIIP, AKR1 B1 , AKR1C1 , AKR1C2, AKR1C3, ALDH18A1 , ALDOA, ALOX5, ALPL, ANP32E, AOF1 , APG5L, ARFGEF1 , ARL5, ARPP-19, ASPH, ATF5, ATF7IP, ATIC, ATP 11 A, ATP11C, ATP1A1, ATP1 B1 , ATP2A2, ATP5G3, ATP5J2, ATP6V0B, B3GNT1 , B4GALT2, BACE2, BACH, BAG2, BASP1 , BCAT1 , BCL2L1 , BCL6, BGN, BPNT1, C1QBP, CACNB3, CAMK2D, CAP2, CCAR1 , CD109, CD24, CD44, CD47, CD58, CD74, CD83, CD9, CDC14B, CDC42EP4, CDC5L, CDK4, CDK6, CDS1 , CDW92, CEACAM6, CELSR2, CFLAR, CGI-90, CHST6, CHSY1, CKLFSF4, CKLFSF6, CKS1B, CMKOR1, CNDP2, CPD, CPE, CPSF3, CPSF5, CPSF6, CPT1B, CRR9, CSH2, CSK, CSNK2A1, CSPG2, CTPSCTSB, CTSD, CXADR, CXCR4, CXXC5, CXXC6, DAAM1, DCK, DDAH1, DDIT4, DDR1, DDX21, DDX39, DHTKD1, DLAT, DNAJA1, DNAJB11, DNAJC1, DNAJC10, DNAJC9, DNAJD1, DUSP10, DUSP24, DUSP6, DVL3, ELOVL6, EME1, EN01, ENPP4, EPS8, ETNK1, ETV6, F11R, FA2H, FABP5, FADS2, FAS, FBX045, FBX07, FLJ23091, FTL, FTLL1, FZD6, G1P2, GALNT2, GALNT4, GALNT7, GANAB, GART, GBAS, GCHFR, GCLC, GCLM, GCNT1, GFPT1, GGA2, GGH, GLUL, GMNN, GMPS, GPI, GPR56, GPR89, GPX1, GRB10, GRHPR, GSPT1, GSR, GTPBP4, HDAC1, HDGF, HIG2, HMGB3, HPRT1, HPS5, HRMT1L2, HS2ST1, HSPA4, HSPA8, HSPB1, HSPCA, HSPCAL3, HSPCB, HSPD1, HSPE1, HSPH1, HTATIP2, HYOU1, ICMT, IDE, IDH2, IFI27, IGFBP3, IGSF4, ILF2, INPP5F, INSIG1, KHSRP, KLF4, KMO, KPNA2, KTN1, LAP3, LASS2, LDHA, LDHB, LGR4, LPGÁT1, LTB4DH, LYN, MAD2L1, MADP-1, MAGED1, MAK3, MALAT1 , MAP2K3, MAP2K6, MAP3K13, MAP4K4, APK13, MARCKS, MBTPS2, MCM4, MCTS1, MDH1, MDH2, ME1, ME2, METAP2, METTL2, MGAT4B, MKNK2. MLPH, MOBK1B, MOBKL1A, MSH2, MTHFD2, MUC1, MX1, MYCBP, NAJD1, NAT1, NBS1, NDFIP2, NEK6, NET1, NME1, NNT, NQ01, NRAS, NSE2, NUCKS, NUSAP1, NY-REN-41, ODC1, OLR1, P4HB, PAFAH1B1, PAICS, PANK1, PCIA1, PCNA, PCTK1, PDAP1, PDIA4, PDIA6, PDXK, PERP, PFKP, PFTK1, PGD, PGK1, PGM2L1, PHCA, PKIG, PKM2, PKP4, PLA2G4A, PLCB1, PLCG2, PLD3, PLOD1, PLOD2, PMS2L3, PNK1, PNPT1, PON2, PP, PPIF, PPP1CA, PPP2R4, PPP3CA, PRCC, PRKD3, PRKDC, PRPSAP2, PSAT1, PSENEN, PSMA2, PSMA5, PSMA7, PSMB3, PSMB4, PSMD14, PSMD2, PSMD3, PSMD4, PSMD8, PTGFRN, PTGS1, PTK9, PTPN12, PTPN18, PTS, PYGB, RAB10, RAB11FIP1, RAB14, RAB31, RAB3IP, RACGAP1, RAN, RANBP1, RAP2B, RBBP4, RBBP7, RBBP8, RDH10, RFC3, RFC4, RFC5, RGS19IP1, RHOBTB3, RNASEH2A, RNGTT, RNPEP, ROB01, RRAS2, SART2, SAT, SCAP2, SCD4, SDC2, SDC4, SEMA3F, SERPINE2, SFI1, SGPL1, SGPP1, SGPP2, SH3GLB2, SHC1, SMARCC1, SMC4L1, SMC4L1, SMS, SNRPD1, SORD, SORL1, SPP1, SQLE, SRD5A1, SRD5A2L, SRM, SRPK1, SS18, SSBP1, SSR3, ST3GAL5, ST6GAL1, ST6GALNAC2, STX18, SULF2, SWAP70, TA-KRP, TALA, TBL1XR1, TFRC, TIAM1, TKT, TMPO, TNFAIP2, TNFSF9, TOX, TPD52, TPI1, TPP1, TRA1, TRIP13, TRPS1, TSPAN13, TSTA3, TXN, TXNL2, TXNL5, TXNRD1, UBAP2L, UBE2A, UBE2D2, UBE2G1, UBE2V1, UCHL5, UGDH, UNC5CL, USP28, USP47, UTP14A, VDAC1, WIG1, YWHAB, YWHAE, YWHAZ o una combinación de los mismos. 56. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 51, en el que dicho gen regulado incluye: IGF1, IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1, MMP-1, MMP-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1 , VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, VEGFR, VEGFR2, CDK1 , CDK2, CDK9, farnesil transferasa, UBE2S o una combinación de los mismos. 57. - uso como el que se reclama en la reivindicación 51, en el que se mide el nivel de ARNm de cada gen co-regulado. 58. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 57, en el que se mide el nivel de ARNm usando un análisis de reacción en cadena de polimerasa. 59. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 51 , en el que dicha muestra de tejido se selecciona del grupo que consiste en: muestra de tumor, pelo, sangre, célula, tejido, órgano, tejido cerebral, sangre, suero, esputo, saliva, plasma, aspirado del pezón, fluido sinovial, fluido cerebroespinal, sudor, orina, materia fecal, fluido pancreático, fluido trabecular, fluido cerebroespinal, lágrimas, lavado bronquial, frotis, aspirado bronquial, semen, fluido prostático, fluido precervicular, fluidos vaginales y preeyaculado. 60. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 51 , en el que la enfermedad es cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer endometrial o cáncer de ovario. 61.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 60, en el que el cáncer de mama es cáncer de mama triple-negativo. 62.- El uso de moduladores para PARP y un gen co-regulado en la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad susceptible de tratamiento con modulador PARP en donde dicha enfermedad que se puede tratar con al menos un modulador PARP se identifica cuando el nivel de expresión de la PARP en una pluralidad de se regula en comparación con una muestra de referencia y en donde al menos se identifica un gen co- regulado en dicha pluralidad de muestras en comparación con una muestra de referencia. 63. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, en el que dicho gen co-regulado incluye un gen expresado en la PARP, receptor * IGF1 o las rutas EGFR. 64. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, en el que dicho gen co-regulado incluye: IGF1, IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1, MMP-1, M P-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1, VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, VEGFR, VEGFR2, CDK1, CDK2, CDK9, farnesil transferasa, UBE2S, ABCC1 , ABCC5, ABCD4, ACADM, ACLSL1, ACSL3, ACY1L2, ADM, ADRM1, AGPAT5, AHCY, AK3L1, AK3L2, AKIIP, AKR1B1, AKR1C1, AKR1C2, AKR1C3, ALDH18A1, ALDOA, ALOX5, ALPL, ANP32E, AOF1, APG5L, ARFGEF1, ARL5, ARPP-19, ASPH, ATF5, ATF7IP, ATIC, ATP11A, ATP11C, ATP1A1, ATP1B1, ATP2A2, ATP5G3, ATP5J2, ATP6V0B, B3GNT1, B4GALT2, BACE2, BACH, BAG2, BASP1, BCAT1, BCL2L1, BCL6, BGN, BPNT1, C1QBP, CACNB3, CAMK2D, CAP2, CCAR1, GD109, CD24, CD44, CD47, CD58, CD74, CD83, CD9, CDC14B, CDC42EP4, CDC5L, CDK4, CDK6, CDS1, CDW92, CEACAM6, CELSR2, CFLAR, CGI-90, CHST6, CHSY1, CKLFSF4, CKLFSF6, CKS1B, CMKOR1, CNDP2, CPD, CPE, CPSF3, CPSF5, CPSF6, CPT1B, CRR9, CSH2, CSK, CSNK2A1, CSPG2, CTPSCTSB, CTSD, CXADR, CXCR4, CXXC5, CXXC6, DAAM1, DCK, DDAH1, DDIT4, DDR1, DDX21, DDX39, DHTKD1, DLAT, DNAJA1, DNAJB11, DNAJC1, DNAJC10, DNAJC9, DNAJD1, DUSP10, DUSP24, DUSP6, DVL3, ELOVL6, EME1, EN01, ENPP4, EPS8, ETNK1, ETV6, F11R, FA2H, FABP5, FADS2, FAS, FBX045, FBX07, FLJ23091, FTL, FTLL1 , FZD6, G1P2, GALNT2, GALNT4, GALNT7, GANAB, GART, GBAS, GCHFR, GCLC, GCLM, GCNT1, GFPT1, GGA2, GGH, GLUL, GMNN, GMPS, GPI, GPR56, GPR89, GPX1, GRB10, GRHPR, GSPT1, GSR, GTPBP4, HDAC1, HDGF, HIG2, HMGB3, HPRT1, HPS5, HRMT1L2, HS2ST1, HSPA4, HSPA8, HSPB1, HSPCA, HSPCAL3, HSPCB, HSPD1, HSPE1, HSPH1, HTATIP2, HYOU1, ICMT, IDE, IDH2, IFI27, IGFBP3, IGSF4, ILF2, INPP5F, INSIG1, KHSRP, KLF4, KMO, KPNA2, KTN1, LAP3, LASS2, LDHA, LDHB, LGR4, LPGAT1, LTB4DH, LYN, MAD2L1 , MADP-1, MAGED1, MAK3, MALAT1, MAP2K3, MAP2K6, MAP3K13, MAP4K4, MAPK13, MARCKS, MBTPS2, MCM4, MCTS1, MDH1, MDH2, ME1, ME2, METAP2, METTL2, MGAT4B, MKNK2. MLPH, MOBK1B, MOBKL1A, MSH2, MTHFD2, MUC1, MX1, MYCBP, NAJD1, NAT1, NBS1, NDFIP2, NEK6, NET1, NME1, NNT, NQ01, NRAS, NSE2, NUCKS, NUSAP1, NY-REN-41, ODC1, OLR1, P4HB, PAFAH1B1, PAICS, PANK1, PCIA1, PCNA, PCTK1, PDAP1, PDIA4, PDIA6, PDXK, PERP, PFKP, PFTK1, PGD, PGK1, PGM2L1, PHCA, PKIG, PKM2, PKP4, PLA2G4A, PLCB1, PLCG2, PLD3, PLOD1, PLOD2, PMS2L3, PNK1, PNPT1, PON2, PP, PPIF, PPP1CA, PPP2R4, PPP3CA, PRCC, PRKD3, PRKDC, PRPSAP2, PSAT1, PSENEN, PSMA2, PSMA5, PSMA7, PSMB3, PSMB4, PSMD14, PSMD2, PSMD3, PSMD4, PSMD8, PTGFRN, PTGS1, PTK9, PTPN12, PTPN18, PTS, PYGB, RAB10, RAB11FIP1, RAB14, RAB31, RAB3IP, RACGAP1, RAN, RANBP1, RAP2B, RBBP4, RBBP7, RBBP8, RDH10, RFC3, RFC4, RFC5, RGS19IP1 , RHOBTB3, RNASEH2A, RNGTT, RNPEP, ROB01 , RRAS2, SART2, SAT, SCAP2, SCD4, SDC2, SDC4, SEMA3F, SERPINE2, SFI1 , SGPL1 , SGPP1 , SGPP2, SH3GLB2, SHC1 , SMARCC1 , SMC4L1 , SMC4L1, SMS, SNRPD1 , SORD, SORL1 , SPP1 , SQLE, SRD5A1 , SRD5A2L, SRM, SRPK1 , SS18, SSBP1 , SSR3, ST3GAL5, ST6GAL1 , ST6GALNAC2, STX18, SULF2, SWAP70, TA-KRP, TALA, TBL1XR1 , TFRC, TIAM1, TKT, TMPO, TNFAIP2, TNFSF9, TOX, TPD52, TPI1 , TPP1 , TRA1 , TRIP13, TRPS1, TSPAN13, TSTA3, TXN, TXNL2, TXNL5, TXNRD1 , UBAP2L, UBE2A, UBE2D2, UBE2G1 , UBE2V1 , UCHL5, UGDH, UNC5CL, USP28, USP47, UTP14A, VDAC1 , WIG1 , YWHAB, YWHAE, YWHAZ o una combinación de los mismos. 65. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, en el que dicho gen co-regulado incluye: IGF1 , IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1, MMP-1 , MMP-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1 , VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, VEGFR, VEGFR2, CDK1 , CDK2, CDK9, farnesil transferasa, UBE2S o una combinación de los mismos. 66. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, en el que dicha enfermedad es un cáncer. 67. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 66, en el que dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en: adenocarcinoma de colon, adenocarcinoma de esófago, carcinoma hepatocelular de hígado, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma de páncreas, tumor de células de los islotes, adenocarcinoma de recto, tumor estromal gastrointestinal, adenocarcinoma de estómago, carcinoma cortical adrenal, carcinoma folicular, carcinoma papilar, cáncer de mama, carcinoma ductal, carcinoma lobular, carcinoma intraductal, carcinoma mucinoso, tumor phyllodes, sarcoma de Ewing, adenocarcinoma ovárico, adenocarcinoma del endometrio, tumor de células granulosas, cistadenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma de cérvix, carcinoma de células escamosas de la vulva, carcinoma celular basal, adenocarcinoma de próstata, tumor de células gigantes del hueso, osteosarcoma óseo, carcinoma de laringe, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de riñon, carcinoma de la vejiga urinaria, tumor de Wilm y linfoma. 68. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 66, en el que dicho cáncer es cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer endometrial o cáncer de ovario. 69. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 68, en el que dicho cáncer de mama es cáncer triple negativo. 70. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, en el que dicho nivel de expresión de la PARP y dichos genes co-regulados están regulados de manera ascendente y la decisión de tratamiento es para tratar dicha enfermedad con inhibidores para PARP y dichos genes co-regulados. 71.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, en el que dicho nivel de expresión de la PARP y dichos genes co-regulados se regulan de manera descendente y la decisión de tratamiento es una decisión para no tratar dicha enfermedad con inhibidores para PARP y dichos genes co-regulados. 72.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 62, en el que dicho modulador PARP es un inhibidor de la PARP. 73.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 70, en el que dicho inhibidor de la PARP se selecciona del grupo que consiste en: benzamida, quinolona, isoquinolona, benzopirona, benzamida cíclica, benzimidazol, indol y sales, solvatos, isómeros, tautómeros, metabolitos, análogos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables. 74.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 70, en el que dicho inhibidor de la PARP es 4-iodo, 3-nitro benzamida o un metabolito de la misma. 75.- El uso de inhibidores para PARP y un gen co-regulado en la elaboración de un medicamento para tratar para cáncer susceptible de tratamiento con inhibidor de la PARP en donde dicho cáncer que se puede tratar con al menos un inhibidor de la PARP se identifica cuando el nivel de expresión de la PARP en una pluralidad de muestras de cáncer está regulado de manera ascendente y en donde al menos se identifica un gen co-regulado de manera ascendente en dicha pluralidad de muestras. 76.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 75, en el que dicho gen co-regulado incluye un gen expresado en la PARP, receptor IGF1 o las rutas EGFR. 77.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 75, en el que dicho gen co-regulado incluye: IGF1, IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1, MMP-1, MMP-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1, VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, VEGFR, VEGFR2, CDK1, CDK2, CDK9, farnesil transferasa, UBE2S, ABCC1 , ABCC5, ABCD4, ACADM, ACLSL1, ACSL3, ACY1L2, ADM, ADRM1, AGPAT5, AHCY, AK3L1, AK3L2, AKIIP, AKR1B1, AKR1C1, AKR1C2, AKR1C3, ALDH18A1, ALDOA, ALOX5, ALPL, ANP32E, AOF1, APG5L, ARFGEF1, ARL5, ARPP-19, ASPH, ATF5, ATF7IP, ATIC, ATP 11 A, ATP11C, ATP1A1, ATP1B1, ATP2A2, ATP5G3, ATP5J2, ATP6V0B, B3GNT1, B4GALT2, BACE2, BACH, BAG2, BASP1, BCAT1, BCL2L1, BCL6, BGN, BPNT1, C1QBP, CACNB3, CAMK2D, CAP2, CCAR1, CD109, CD24, CD44, CD47, CD58, CD74, CD83, CD9, CDC14B, CDC42EP4, CDC5L, CDK4, CDK6, CDS1, CDW92, CEACAM6, CELSR2, CFLAR, CGI-90, CHST6, CHSY1, CKLFSF4, CKLFSF6, CKS1B, CMKOR1, CNDP2, CPD, CPE, CPSF3, CPSF5, CPSF6, CPT1B, CRR9, CSH2, CSK, CSNK2A1, CSPG2, CTPSCTSB, CTSD, CXADR, CXCR4, CXXC5, CXXC6, DAAM1, DCK, DDAH1, DDIT4, DDR1, DDX21, DDX39, DHTKD1, DLAT, DNAJA1, DNAJB11, DNAJC1, DNAJC10, DNAJC9, DNAJD1, DUSP10, DUSP24, DUSP6, DVL3, ELOVL6, EME1, EN01, ENPP4, EPS8, ETNK1, ETV6, F11R, FA2H, FABP5, FADS2, FAS, FBX045, FBX07, FLJ23091, FTL, FTLL1, FZD6, G1P2, GALNT2, GALNT4, GALNT7, GANAB, GART, GBAS, GCHFR, GCLC, GCLM, GCNT1, GFPT1, GGA2, GGH, GLUL, GMNN, GMPS, GPI, GPR56, GPR89, GPX1, GRB10, GRHPR, GSPT1, GSR, GTPBP4, HDAC1, HDGF, HIG2, HMGB3, HPRT1, HPS5, HRMT1L2, HS2ST1, HSPA4, HSPA8, HSPB1, HSPCA, HSPCAL3, HSPCB, HSPD1, HSPE1, HSPH1, HTATIP2, HYOU1, ICMT, IDE, IDH2, IFI27, IGFBP3, IGSF4, ILF2, INPP5F, INSIG1, KHSRP, KLF4, KMO, KPNA2, KTN1, LAP3, LASS2, LDHA, LDHB, LGR4, LPGAT1, LTB4DH, LYN, MAD2L1, MADP-1, MAGED1, MAK3, MALAT1, MAP2K3, MAP2K6, MAP3K13, MAP4K4, MAPK13, MARCKS, MBTPS2, MCM4, MCTS1, MDH1, MDH2, ME1, ME2, METAP2, METTL2, MGAT4B, MKNK2. MLPH, MOBK1B, MOBKL1A, MSH2, MTHFD2, MUC1, MX1, MYCBP, NAJD1, NAT1, NBS1, NDFIP2, NEK6, NET1, NME1, NNT, NQ01, NRAS, NSE2, NUCKS, NUSAP1, NY-REN-41, ODC1, OLR1, P4HB, PAFAH1B1, PAICS, PANK1, PCIA1, PCNA, PCTK1, PDAP1, PDIA4, PDIA6, PDXK, PERP, PFKP, PFTK1, PGD, PGK1, PGM2L1, PHCA, PKIG, PKM2, PKP4, PLA2G4A, PLCB1, PLCG2, PLD3, PLOD1, PLOD2, PMS2L3, PNK1, PNPT1, PON2, PP, PPIF, PPP1CA, PPP2R4, PPP3CA, PRCC, PRKD3, PRKDC, PRPSAP2, PSAT1, PSENEN, PSMA2, PSMA5, PSMA7, PSMB3, PSMB4, PSMD14, PSMD2, PSMD3, PSMD4, PSMD8, PTGFRN, PTGS1, PTK9, PTPN12, PTPN18, PTS, PYGB, RAB10, RAB11FIP1, RAB14, RAB31, RAB3IP, RACGAP1, RAN, RANBP1, RAP2B, RBBP4, RBBP7, RBBP8, RDH10, RFC3, RFC4, RFC5, RGS19IP1, RHOBTB3, RNASEH2A, RNGTT, RNPEP, ROB01, RRAS2, SART2, SAT, SCAP2, SCD4, SDC2, SDC4, SEMA3F, SERPINE2, SFI1, SGPL1, SGPP1, SGPP2, SH3GLB2, SHC1, SMARCC1, SMC4L1, SMC4L1, SMS, SNRPD1, SORD, SORL1, SPP1, SQLE, SRD5A1, SRD5A2L, SRM, SRPK1, SS18, SSBP1, SSR3, ST3GAL5, ST6GAL1 , ST6GALNAC2, STX18, SULF2, SWAP70, TA-KRP, TALA, TBL1XR1 , TFRC, TIAM1 , TKT, TMPO, TNFAIP2, TNFSF9, TOX, TPD52, TPI1 , TPP1 , TRA1 , TRIP13, TRPS1 , TSPAN13, TSTA3, TXN, TXNL2, TXNL5, TXNRD1 , UBAP2L, UBE2A, UBE2D2, UBE2G1 , UBE2V1 , UCHL5, UGDH, UNC5CL, USP28, USP47, UTP14A, VDAC1 , WIG1 , YWHAB, YWHAE, YWHAZ o una combinación de los mismos. 78. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 75, en el que dicho gen co-regulado incluye: IGF1 , IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1 , M P-1 , MMP-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1 , VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, VEGFR, VEGFR2, CDK1 , CDK2, CDK9, farnesil transferasa, UBE2S o una combinación de los mismos. 79. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 75, en el que dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en: adenocarcinoma de colon, adenocarcinoma de esófago, carcinoma hepatocelular de hígado, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma de páncreas, tumor de células de los islotes, adenocarcinoma de recto, tumor estromal gastrointestinal, adenocarcinoma de estómago, carcinoma cortical adrenal, carcinoma folicular, carcinoma papilar, cáncer de mama, carcinoma ductal, carcinoma lobular, carcinoma intraductal, carcinoma mucinoso, tumor phyllodes, sarcoma de Ewing, adenocarcinoma ovárico, adenocarcinoma del endometrio, tumor de células granulosas, cistadenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma de cérvix, carcinoma de células escamosas de la vulva, carcinoma celular basal, adenocarcinoma de próstata, tumor de células gigantes del hueso, osteosarcoma óseo, carcinoma de laringe, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de riñon, carcinoma de la vejiga urinaria, tumor de Wilm y linfoma. 80.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 75, en el que dicho inhibidor de la PARP se selecciona del grupo que consiste en: benzamida, quinolona, isoquinolona, benzopirona, benzamida cíclica, benzimidazol, indol y sales, solvatos, isómeros, tautómeros, metabolitos, análogos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables. 81- El uso como el que se reclama en la reivindicación 75, en el que dicho inhibidor de la PARP es 4-iodo, 3-nitro benzamida o un metabolito de la misma. 82.- El uso de inhibidores para PARP y un gen co-regulado en la elaboración de un medicamento para tratar cáncer de mama susceptible de tratamiento con inhibidor de la PARP, en donde dicho cáncer de mama que se puede tratar con al menos un inhibidor de la PARP se identifica cuando el nivel de expresión de la PARP en una pluralidad de muestras de cáncer de mama está regulado de manera ascendente; y en donde se identifica al menos un gen co-regulado de manera ascendente en dicha pluralidad de muestras. 83.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 82, en el que dicho gen co-regulado incluye un gen expresado en la PARP, receptor IGF1 o las rutas EGFR. 84.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 82, en el que dicho gen co-regulado incluye: IGF1, IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1, MMP-1, MMP-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1, VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, VEGFR, VEGFR2, CDK1, CDK2, CDK9, farnesil transferasa, UBE2S, ABCC1 , ABCC5, ABCD4, ACADM, ACLSL1, ACSL3, ACY1L2, ADM, ADRM1, AGPAT5, AHCY, AK3L1, AK3L2, AKIIP, AKR1B1, AKR1C1, AKR1C2, AKR1C3, ALDH18A1, ALDOA, ALOX5, ALPL, ANP32E, AOF1, APG5L, ARFGEF1, ARL5, ARPP-19, ASPH, ATF5, ATF7IP, ATIC, ATP 11 A, ATP11C, ATP1A1, ATP1B1, ATP2A2, ATP5G3, ATP5J2, ATP6V0B, B3GNT1, B4GALT2, BACE2, BACH, BAG2, BASP1, BCAT1, BCL2L1, BCL6, BGN, BPNT1, C1QBP, CACNB3, CAMK2D, CAP2, CCAR1, CD109, CD24, CD44, CD47, CD58, CD74, CD83, CD9, CDC14B, CDC42EP4, CDC5L, CDK4, CDK6, CDS1, CDW92, CEACAM6, CELSR2, CFLAR, CGI-90, CHST6, CHSY1, CKLFSF4, CKLFSF6, CKS1B, CMKOR1, CNDP2, CPD, CPE, CPSF3, CPSF5, CPSF6, CPT1B, CRR9, CSH2, CSK, CSNK2A1, CSPG2, CTPSCTSB, CTSD, CXADR, CXCR4, CXXC5, CXXC6, DAAM1, DCK, DDAH1, DDIT4, DDR1, DDX21, DDX39, DHTKD1, DLAT, DNAJA1, DNAJB11, DNAJC1, DNAJC10, DNAJC9, DNAJD1, DUSP10, DUSP24, DUSP6, DVL3, ELOVL6, EME1, EN01, ENPP4, EPS8, ETNK1, ETV6, F11R, FA2H, FABP5, FADS2, FAS, FBX045, FBX07, FLJ23091, FTL, FTLL1, FZD6, G1P2, GALNT2, GALNT4, GALNT7, GANAB, GART, GBAS, GCHFR, GCLC, GCLM, GCNT1, GFPT1, GGA2, GGH, GLUL, GMNN, GMPS, GPI, GPR56, GPR89, GPX1, GRB10, GRHPR, GSPT1, GSR, GTPBP4, HDAC1, HDGF, HIG2, HMGB3, HPRT1, HPS5, HRMT1L2, HS2ST1, HSPA4, HSPA8, HSPB1, HSPCA, HSPCAL3, HSPCB, HSPD1, HSPE1, HSPH1, HTATIP2, HY0U1, ICMT, IDE, IDH2, IFI27, IGFBP3, IGSF4, ILF2, INPP5F, INSIG1, KHSRP, KLF4, KMO, KPNA2, KTN1, LAP3, LASS2, LDHA, LDHB, LGR4, LPGAT1, LTB4DH, LYN, MAD2L1, MADP-1, MAGED1, MAK3, MALAT1, MAP2K3, MAP2K6, MAP3K13, MAP4K4, MAPK13, MARCKS, MBTPS2, MCM4, MCTS1, MDH1, MDH2, ME1, ME2, METAP2, METTL2, MGAT4B, MKNK2. MLPH, MOBK1B, MOBKL1A, SH2, MTHFD2, MUC1, MX1, MYCBP, NAJD1, NAT1, NBS1, NDFIP2, NEK6, NET1, NME1, NNT, NQ01, NRAS, NSE2, NUCKS, NUSAP1, NY-REN-41, ODC1, OLR1, P4HB, PAFAH1B1, PAICS, PANK1, PCIA1, PCNA, PCTK1, PDAP1, PDIA4, PDIA6, PDXK, PERP, PFKP, PFTK1, PGD, PGK1, PGM2L1, PHCA, PKIG, PKM2, PKP4, PLA2G4A, PLCB1, PLCG2, PLD3, PLOD1, PLOD2, PMS2L3, PNK1, PNPT1, PON2, PP, PPIF, PPP1CA, PPP2R4, PPP3CA, PRCC, PRKD3, PRKDC, PRPSAP2, PSAT1 , PSENEN, PSMA2, PSMA5, PSMA7, PSMB3, PSMB4, PSMD14, PSMD2, PSMD3, PSMD4, PSMD8, PTGFRN, PTGS1, PTK9, PTPN12, PTPN18, PTS, PYGB, RAB10, RAB11FIP1, RAB14, RAB31, RAB3IP, RACGAP1, RAN, RANBP1, RAP2B, RBBP4, RBBP7, RBBP8, RDH10, RFC3, RFC4, RFC5, RGS19IP1, RHOBTB3, RNASEH2A, RNGTT, RNPEP, ROB01, RRAS2, SART2, SAT, SCAP2, SCD4, SDC2, SDC4, SEMA3F, SERPINE2, SFI1, SGPL1, SGPP1, SGPP2, SH3GLB2, SHC1, SMARCC1, SMC4L1, SMC4L1, SMS, SNRPD1, SORD, SORL1, SPP1, SQLE, SRD5A1, SRD5A2L, SRM, SRPK1, SS18, SSBP1, SSR3, ST3GAL5, ST6GAL1 , ST6GALNAC2, STX18, SULF2, SWAP70, TA-KRP, TALA, TBL1XR1 , TFRC, TIAM1 , TKT, TMPO, TNFAIP2, TNFSF9, TOX, TPD52, TPI1 , TPP1 , TRA1 , TRIP13, TRPS1 , TSPAN13, TSTA3, TXN, TXNL2, TXNL5, TXNRD1 , UBAP2L, UBE2A, UBE2D2, UBE2G1, UBE2V1 , UCHL5, UGDH, UNC5CL, USP28, USP47, UTP14A, VDAC1 , WIG1, YWHAB, YWHAE, YWHAZ o una combinación de los mismos. 85. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 82, en el que dicho gen co-regulado incluye: IGF1 , IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1 , MMP-1 , MMP-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1 , VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, VEGFR, VEGFR2, CDK1 , CDK2, CDK9, farnesil transferasa, UBE2S o una combinación de los mismos. 86. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 82, en el que dicho cáncer de mama se selecciona del grupo que consiste en: linfomas, carcinomas, tumores dependientes de hormonas, carcinoma microcítico, carcinoma ductal, carcinoma ductal infiltrante, carcinoma lobular de mama infiltrante, carcinoma infiltrante de tipo ductal y lobular mixto y carcinoma ductal infiltrante metastásico. 87. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 82, en el que dicho cáncer de mama es cáncer triple negativo. 88.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 82, en el que dicho inhibidor de la PARP se selecciona del grupo que consiste en: benzamida, quinolona, isoquinolona, benzopirona, benzamida cíclica, benzimidazol, indol y sales, solvatos, isómeros, tautómeros, metabolitos, análogos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables. 89. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 82, en el que dicho inhibidor de la PARP es 4-iodo, 3-nitro benzamida o un metabolito de la misma. 90. - El uso de inhibidores para PARP y un gen co-regulado en la elaboración de un medicamento para tratar un cáncer de pulmón susceptible de tratamiento con inhibidor de la PARP, en donde dicho cáncer de pulmón que se puede tratar con al menos un inhibidor de la PARP se identifica cuando el nivel de expresión de la PARP en una pluralidad de muestras de cáncer de pulmón está regulado de manera ascendente; y en donde se identifica al menos un gen co-regulado de manera ascendente en dicha pluralidad de muestras. 91. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 90, en el que dicho gen co-regulado incluye un gen expresado en la PARP, receptor IGF1 o las rutas EGFR. 92. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 90, en el que dicho gen co-regulado incluye: IGF1 , IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1, MMP-1 , MMP-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1 , VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, VEGFR, VEGFR2, CDK1 , CDK2, CDK9, farnesil transferasa, UBE2S, ABCC1 , ABCC5, ABCD4, ACADM, ACLSL1 , ACSL3, ACY1 L2, ADM, ADRM1 , AGPAT5, AHCY, AK3L1 , AK3L2, AKIIP, AKR1 B1, AKR1C1 , AKR1C2, AKR1C3, ALDH18A1 , ALDOA, ALOX5, ALPL, ANP32E, A0F1, APG5L, ARFGEF1, ARL5, ARPP-19, ASPH, ATF5, ATF7IP, ATIC, ATP11A, ATP11C, ATP1A1, ATP1B1, ATP2A2, ATP5G3, ATP5J2, ATP6V0B, B3GNT1, B4GALT2, BACE2, BACH, BAG2, BASP1, BCAT1, BCL2L1, BCL6, BGN, BPNT1, C1QBP, CACNB3, CAMK2D, CAP2, CCAR1, CD109, CD24, CD44, CD47, CD58, CD74, CD83, CD9, CDC14B, CDC42EP4, CDC5L, CDK4, CDK6, CDS1, CDW92, CEACAM6, CELSR2, CFLAR, CGI-90, CHST6, CHSY1, CKLFSF4, CKLFSF6, CKS1B, CMK0R1, CNDP2, CPD, CPE, CPSF3, CPSF5, CPSF6, CPT1B, CRR9, CSH2, CSK, CSNK2A1, CSPG2, CTPSCTSB, CTSD, CXADR, CXCR4, CXXC5, CXXC6, DAAM1, DCK, DDAH1, DDIT4, DDR1, DDX21, DDX39, DHTKD1, DLAT, DNAJA1, DNAJB11, DNAJC1, DNAJC10, DNAJC9, DNAJD1, DUSP10, DUSP24, DUSP6, DVL3, ELOVL6, EME1, EN01, ENPP4, EPS8, ETNK1, ETV6, F11R, FA2H, FABP5, FADS2, FAS, FBX045, FBX07, FLJ23091, FTL, FTLL1, FZD6, G1P2, GALNT2, GALNT4, GALNT7, GANAB, GART, GBAS, GCHFR, GCLC, GCLM, GCNT1, GFPT1, GGA2, GGH, GLUL, GMNN, GMPS, GPI, GPR56, GPR89, GPX1, GRB10, GRHPR, GSPT1, GSR, GTPBP4, HDAC1, HDGF, HIG2, HMGB3, HPRT1, HPS5, HRMT1L2, HS2ST1, HSPA4, HSPA8, HSPB1, HSPCA, HSPCAL3, HSPCB, HSPD1, HSPE1, HSPH1, HTATIP2, HYOU1, ICMT, IDE, IDH2, IFI27, IGFBP3, IGSF4, ILF2, INPP5F, INSIG1, KHSRP, KLF4, KMO, KPNA2, KTN1, LAP3, LASS2, LDHA, LDHB, LGR4, LPGAT1 , LTB4DH, LYN, MAD2L1 , MADP-1, MAGED1, MAK3, MALAT1, MAP2K3, MAP2K6, MAP3K13, MAP4K4, MAPK13, MARCKS, MBTPS2, MCM4, MCTS1, MDH1, MDH2, ME1, ME2, METAP2, METTL2, MGAT4B, MKNK2. MLPH, M0BK1B, M0BKL1A, MSH2, MTHFD2, MUC1, MX1, MYCBP, NAJD1, NAT1, NBS1, NDFIP2, NEK6, NET1, NME1, NNT, NQ01, NRAS, NSE2, NUCKS, NUSAP1, NY-REN-41, 0DC1, 0LR1, P4HB, PAFAH1B1, PAICS, PANK1, PCIA1, PCNA, PCTK1, PDAP1, PDIA4, PDIA6, PDXK, PERP, PFKP, PFTK1, PGD, PGK1, PGM2L1, PHCA, PKIG, PKM2, PKP4, PLA2G4A, PLCB1, PLCG2, PLD3, PL0D1, PL0D2, PMS2L3, PNK1, PNPT1, P0N2, PP, PPIF, PPP1CA, PPP2R4, PPP3CA, PRCC, PRKD3, PRKDC, PRPSAP2, PSAT1 , PSENEN, PSMA2, PSMA5, PSMA7, PSMB3, PSMB4, PSMD14, PSMD2, PSMD3, PSMD4, PSMD8, PTGFRN, PTGS1, PTK9, PTPN12, PTPN18, PTS, PYGB, RAB10, RAB11FIP1, RAB14, RAB31, RAB3IP, RACGAP1, RAN, RANBP1, RAP2B, RBBP4, RBBP7, RBBP8, RDH10, RFC3, RFC4, RFC5, RGS19IP1, RHOBTB3, RNASEH2A, RNGTT, RNPEP, ROB01, RRAS2, SART2, SAT, SCAP2, SCD4, SDC2, SDC4, SEMA3F, SERPINE2, SFI1, SGPL1, SGPP1, SGPP2, SH3GLB2, SHC1, SMARCC1, SMC4L1, SMC4L1, SMS, SNRPD1, SORD, SORL1, SPP1, SQLE, SRD5A1, SRD5A2L, SRM, SRPK1, SS18, SSBP1, SSR3, ST3GAL5, ST6GAL1, ST6GALNAC2, STX18, SULF2, SWAP70, TA-KRP, TALA, TBL1XR1, TFRC, TIAM1, TKT, TMPO, TNFAIP2, TNFSF9, TOX, TPD52, TPI1, TPP1, TRA1, TRIP13, TRPS1, TSPAN13, TSTA3, TXN, TXNL2, TXNL5, TXNRD1, UBAP2L, UBE2A, UBE2D2, UBE2G1, UBE2V1, UCHL5, UGDH, UNC5CL, USP28, USP47, UTP14A, VDAC1, WIG1, YWHAB, YWHAE, YWHAZ o una combinación de los mismos. 93. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 90, en el que dicho gen co-regulado incluye: IGF1 , IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1 , MMP-1 , MMP-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1 , VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, VEGFR, VEGFR2, CDK1 , CDK2, CDK9, farnesil transferasa, UBE2S o una combinación de los mismos. 94. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 90, en el que dicho cáncer de pulmón se selecciona del grupo que consiste en adenocarcinoma de pulmón, carcinoma microcítico, carcinoma no microcítico, carcinoma de células escamosas y carcinoma macrocítico. 95.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 90, en el que dicho inhibidor de la PARP se selecciona del grupo que consiste en: benzamida, quinolona, isoquinolona, benzopirona, benzamida cíclica, benzimidazol, ¡ndol y sales, solvatos, isómeros, tautómeros, metabolitos, análogos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables. 96.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 90, en el que dicho inhibidor de la PARP es 4-iodo, 3-nitro benzamida o un metabolito de la misma. 97.- El uso de inhibidores para PARP y un gen co-regulado en la elaboración de un medicamento para tratar un cáncer endometrial susceptible de tratamiento con inhibidor de la PARP, en donde dicho cáncer endometrial que se puede tratar con al menos un inhibidor de la PARP se identifica cuando el nivel de expresión de la PARP en una pluralidad de muestras de cáncer endometrial está regulado de manera ascendente; y en donde se identifica al menos un gen co-regulado de manera ascendente en dicha pluralidad de muestras. 98. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 97, en el que dicho gen co-regulado incluye un gen expresado en la PARP, receptor IGF1 o las rutas EGFR. 99. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 97, en el que dicho gen co-regulado incluye: IGF1, IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1, MMP-1, MMP-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1, VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, VEGFR, VEGFR2, CDK1, CDK2, CDK9, farnesil transferasa, UBE2S, ABCC1, ABCC5, ABCD4, ACADM, ACLSL1, ACSL3, ACY1L2, ADM, ADRM1, AGPAT5, AHCY, AK3L1, AK3L2, AKIIP, AKR1B1, AKR1C1, AKR1C2, AKR1C3, ALDH18A1, ALDOA, ALOX5, ALPL, ANP32E, AOF1, APG5L, ARFGEF1, ARL5, ARPP-19, ASPH, ATF5, ATF7IP, ATIC, ATP 11 A, ATP11C, ATP1A1, ATP1B1, ATP2A2, ATP5G3, ATP5J2, ATP6V0B, B3GNT1, B4GALT2, BACE2, BACH, BAG2, BASP1, BCAT1 , BCL2L1, BCL6, BGN, BPNT1, C1QBP, CACNB3, CAMK2D, CAP2, CCAR1, CD109, CD24, CD44, CD47, CD58, CD74, CD83, CD9, CDC14B, CDC42EP4, CDC5L, CDK4, CDK6, CDS1, CDW92, CEACAM6, CELSR2, CFLAR, CGI-90, CHST6, CHSY1, CKLFSF4, CKLFSF6, CKS1B, CMKOR1, CNDP2, CPD, CPE, CPSF3, CPSF5, CPSF6, CPT1B, CRR9, CSH2, CSK, CSNK2A1, CSPG2, CTPSCTSB, CTSD, CXADR, CXCR4, CXXC5, CXXC6, DAAM1, DCK, DDAH1, DDIT4, DDR1, DDX21, DDX39, DHTKD1, DLAT, DNAJA1, DNAJB11, DNAJC1, DNAJC10, DNAJC9, DNAJD1, DUSP10, DUSP24, DUSP6, DVL3, EL0VL6, EME1, EN01, ENPP4, EPS8, ETNK1, ETV6, F11R, FA2H, FABP5, FADS2, FAS, FBX045, FBX07, FLJ23091, FTL, FTLL1 , FZD6.G1P2, GALNT2, GALNT4, GALNT7, GANAB, GART, GBAS, GCHFR, GCLC, GCLM, GCNT1, GFPT1, GGA2, GGH, GLUL, GMNN, GMPS, GPI, GPR56, GPR89, GPX1, GRB10, GRHPR, GSPT1, GSR, GTPBP4, HDAC1, HDGF, HIG2, HMGB3, HPRT1, HPS5, HRMT1L2, HS2ST1, HSPA4, HSPA8, HSPB1, HSPCA, HSPCAL3, HSPCB, HSPD1, HSPE1, HSPH1, HTATIP2, HY0U1, ICMT, IDE, IDH2, IFI27, IGFBP3, IGSF4, ILF2, INPP5F, INSIG1, KHSRP, KLF4, KMO, KPNA2, KTN1, LAP3, LASS2, LDHA, LDHB, LGR4, LPGAT1, LTB4DH, LYN, MAD2L1, MADP-1, MAGED1, MAK3, MALAT1 , MAP2K3, MAP2K6, MAP3K13, MAP4K4, MAPK13, MARCKS, MBTPS2, MCM4, MCTS1, MDH1, MDH2, ME1, ME2, METAP2, METTL2, MGAT4B, MKNK2. MLPH, MOBK1B, MOBKL1A, MSH2, MTHFD2, MUC1, MX1, MYCBP, NAJD1, NAT1, NBS1, NDFIP2, NEK6, NET1, NME1, NNT, NQ01, NRAS, NSE2, NUCKS, NUSAP1, NY-REN-41, ODC1, OLR1, P4HB, PAFAH1B1, PAICS, PANK1, PCIA1, PCNA, PCTK1, PDAP1, PDIA4, PDIA6, PDXK, PERP, PFKP, PFTK1, PGD, PGK1, PGM2L1, PHCA, PKIG, PKM2, PKP4, PLA2G4A, PLCB1, PLCG2, PLD3, PLOD1, PLOD2, PMS2L3, PNK1, PNPT1, PON2, PP, PPIF, PPP1CA, PPP2R4, PPP3CA, PRCC, PRKD3, PRKDC, PRPSAP2, PSAT1, PSENEN, PSMA2, PSMA5, PSMA7, PSMB3, PSMB4, PSMD14, PSMD2, PSMD3, PSMD4, PSMD8, PTGFRN, PTGS1, PTK9, PTPN12, PTPN18, PTS, PYGB, RAB10, RAB11FIP1, RAB14, RAB31, RAB3IP, RACGAP1, RAN, RANBP1, RAP2B, RBBP4, RBBP7, RBBP8, RDH10, RFC3, RFC4, RFC5, RGS19IP1, RH0BTB3, RNASEH2A, RNGTT, RNPEP, R0B01, RRAS2, SART2, SAT, SCAP2, SCD4, SDC2, SDC4, SEMA3F, SERPINE2, SFI1, SGPL1, SGPP1, SGPP2, SH3GLB2, SHC1, SMARCC1, SMC4L1, SMC4L1, SMS, SNRPD1, SORD, SORL1, SPP1, SQLE, SRD5A1, SRD5A2L, SRM, SRPK1, SS18, SSBP1, SSR3, ST3GAL5, ST6GAL1, ST6GALNAC2, STX18, SULF2, SWAP70, TA-KRP, TALA, TBL1XR1, TFRC, TIAM1, TKT, TMPO, TNFAIP2, TNFSF9, TOX, TPD52, TPI1, TPP1, TRA1, TRIP13, TRPS1, TSPAN13, TSTA3, TXN, TXNL2, TXNL5, TXNRD1, UBAP2L, UBE2A, UBE2D2, UBE2G1, UBE2V1, UCHL5, UGDH, UNC5CL, USP28, USP47, UTP14A, VDAC1, WIG1, YWHAB, YWHAE, YWHAZ o una combinación de los mismos. 100. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 97, en el que dicho gen co-regulado incluye: IGF1, IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1, MMP-1, M P-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1, VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, VEGFR, VEGFR2, CDK1, CDK2, CDK9, farnesil transferasa, UBE2S o una combinación de los mismos. 101. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 97, en el que dicho cáncer endometrial se selecciona del grupo que consiste en: adenocarcinoma de endometrio, adenocarcinoma de cérvix, carcinoma de células escamosas de la vulva, carcinoma celular basal, tumores malignos uterinos, carcinomas y linfomas. 102. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 97, en el que dicho inhibidor de la PARP se selecciona del grupo que consiste en: benzamida, quinolona, isoquinolona, benzopirona, benzamida cíclica, benzimidazol, indol y sales, solvatos, isómeros, tautómeros, metabolitos, análogos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables. 103. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 97, en el que dicho inhibidor de la PARP es 4-iodo, 3-nitro benzamida o un metabolito de la misma. 104. - El uso de inhibidores para PARP y un gen co-regulado en la elaboración de un medicamento para tratar un cáncer de ovario susceptible de tratamiento con inhibidor de la PARP, en donde dicho cáncer de ovario que se puede tratar con al menos un inhibidor de la PARP se identifica cuando el nivel de expresión de la PARP en una pluralidad de muestras de cáncer de ovario está regulado de manera ascendente; y en donde se identifica al menos un gen co-regulado de manera ascendente en dicha pluralidad de muestras. 105.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 104, en el que dicho gen co-regulado incluye un gen expresado en la PARP, receptor IGF1 o las rutas EGFR. 106.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 104, en el que dicho gen co-regulado incluye: IGF1 , IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1 , MMP-1 , MMP-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1 , VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, VEGFR, VEGFR2, CDK1 , CDK2, CDK9, farnesil transferasa, UBE2S, ABCC1 , ABCC5, ABCD4, ACADM, ACLSL1 , ACSL3, ACY1 L2, ADM, ADRM1 , AGPAT5, AHCY, AK3L1 , AK3L2, AKIIP, AKR1B1, AKR1C1, AKR1C2, AKR1C3, ALDH18A1, ALDOA, ALOX5, ALPL, ANP32E, AOF1, APG5L, ARFGEF1, ARL5, ARPP-19, ASPH, ATF5, ATF7IP, ATIC, ATP11A, ATP11C, ATP1A1, ATP1B1, ATP2A2, ATP5G3, ATP5J2, ATP6V0B, B3GNT1, B4GALT2, BACE2, BACH, BAG2, BASP1, BCAT1, BCL2L1, BCL6, BGN, BPNT1, C1QBP, CACNB3, CAMK2D, CÁP2, CCAR1, CD109, CD24, CD44, CD47, CD58, CD74, CD83, CD9, CDC14B, CDC42EP4, CDC5L, CDK4, CDK6, CDS1, CDW92, CEACAM6, CELSR2, CFLAR, CGI-90, CHST6, CHSY1, CKLFSF4, CKLFSF6, CKS1B, CMKOR1, CNDP2, CPD, CPE, CPSF3, CPSF5, CPSF6, CPT1B, CRR9, CSH2, CSK, CSNK2A1, CSPG2, CTPSCTSB, CTSD, CXADR, CXCR4, CXXC5, CXXC6, DAAM1, DCK, DDAH1, DDIT4, DDR1, DDX21, DDX39, DHTKD1, DLAT, DNAJA1, DNAJB11, DNAJC1, DNAJC10, DNAJC9, DNAJD1, DUSP10, DUSP24, DUSP6, DVL3, ELOVL6, EME1, EN01, ENPP4, EPS8, ETNK1, ETV6, F11R, FA2H, FABP5, FADS2, FAS, FBX045, FBX07, FLJ23091, FTL, FTLL1, FZD6.G1P2, GALNT2, GALNT4, GALNT7, GANAB, GART, GBAS, GCHFR, GCLC, GCLM, GCNT1, GFPT1, GGA2, GGH, GLUL, GMNN, GMPS, GPI, GPR56, GPR89, GPX1, GRB10, GRHPR, GSPT1, GSR, GTPBP4, HDAC1, HDGF, HIG2, HMGB3, HPRT1, HPS5, HRMT1L2, HS2ST1, HSPA4, HSPA8, HSPB1, HSPCA, HSPCAL3, HSPCB, HSPD1, HSPE1, HSPH1, HTATIP2, HYOU1, ICMT, IDE, IDH2, IFI27, IGFBP3, IGSF4, ILF2, INPP5F, INSIG1, KHSRP, KLF4, KMO, KPNA2, KTN1, LAP3, LASS2, LDHA, LDHB, LGR4, LPGAT1 , LTB4DH, LYN, MAD2L1, MADP-1, MAGED1, MAK3, MALAT1, MAP2K3, MAP2K6, MAP3K13, MAP4K4, MAPK13, MARCKS, MBTPS2, MCM4, MCTS1, MDH1, MDH2, ME1, ME2, METAP2, METTL2, MGAT4B, MKNK2. MLPH, M0BK1B, M0BKL1A, MSH2, MTHFD2, MUC1, MX1, MYCBP, NAJD1, NAT1, NBS1, NDFIP2, NEK6, NET1, NME1, NNT, NQ01, NRAS, NSE2, NUCKS, NUSAP1, NY-REN-41, 0DC1, 0LR1, P4HB, PAFAH1B1, PAICS, PANK1, PCIA1, PCNA, PCTK1, PDAP1, PDIA4, PDIA6, PDXK, PERP, PFKP, PFTK1, PGD, PGK1, PGM2L1, PHCA, PKIG, PKM2, PKP4, PLA2G4A, PLCB1, PLCG2, PLD3, PL0D1, PL0D2, PMS2L3, PNK1, PNPT1, P0N2, PP, PPIF, PPP1CA, PPP2R4, PPP3CA, PRCC, PRKD3, PRKDC, PRPSAP2, PSAT1, PSENEN, PSMA2, PSMA5, PSMA7, PSMB3, PSMB4, PSMD14, PSMD2, PSMD3, PSMD4, PSMD8, PTGFRN, PTGS1, PTK9, PTPN12, PTPN18, PTS, PYGB, RAB10, RAB11FIP1, RAB14, RAB31, RAB3IP, RACGAP1, RAN, RANBP1, RAP2B, RBBP4, RBBP7, RBBP8, RDH10, RFC3, RFC4, RFC5, RGS19IP1, RHOBTB3, RNASEH2A, RNGTT, RNPEP, ROB01, RRAS2, SART2, SAT, SCAP2, SCD4, SDC2, SDC4, SEMA3F, SERPINE2, SFI1, SGPL1, SGPP1, SGPP2, SH3GLB2, SHC1, SMARCC1, SMC4L1, SMC4L1, SMS, SNRPD1, SORD, SORL1, SPP1, SQLE, SRD5A1, SRD5A2L, SRM, SRPK1, SS18, SSBP1, SSR3, ST3GAL5, ST6GAL1, ST6GALNAC2, STX18, SULF2, SWAP70, TA-KRP, TALA, TBL1XR1, TFRC, TIAM1, TKT, TMPO, TNFAIP2, TNFSF9, TOX, TPD52, TPI1, TPP1, TRA1, TRIP13, TRPS1, TSPAN13, TSTA3, TXN, TXNL2, TXNL5, TXNRD1, UBAP2L, UBE2A, UBE2D2, UBE2G1, UBE2V1, UCHL5, UGDH, UNC5CL, USP28, USP47, UTP14A, VDAC1, WIG1, YWHAB, YWHAE, YWHAZ o una combinación de los mismos. 107. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 104, en el que dicho gen co-regulado incluye: IGF1 , IGF2, IGFR, EGFR, mdm2, Bcl2, ETS1 , MMP-1 , MMP-3, MMP-9, uPA, DHFR, TYMS, NFKB, IKK, REL, RELA, RELB, IRAK1, VAV3, AURKA, ERBB3, MIF, VEGF, VEGFR, VEGFR2, CDK1 , CDK2, CDK9, farnesil transferasa, UBE2S o una combinación de los mismos. 108. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 104, en el que dicho cáncer de ovario se selecciona del grupo que consiste en: linfomas, carcinomas, tumores dependientes de hormonas, carcinoma folicular, adenocarcinoma de ovario, carcinoma de ovario y tumores sólidos del folículo ovárico. 109. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 104, en el que dicho inhibidor de la PARP se selecciona del grupo que consiste en: benzamida, quinolona, isoquinolona, benzopirona, benzamida cíclica, benzimidazol, indol y sales, solvatos, isómeros, tautómeros, metabolitos, análogos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables. 110. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 104, en el que dicho inhibidor de la PARP es 4-¡odo, 3-nitro benzamida o un metabolito de la misma. 111. - Un estuche para diagnóstico o estadificación de una enfermedad, comprendiendo el estuche: a. medios para medir el nivel de expresión de la PARP en una muestra de tejido; b. medios para medir el nivel de expresión de genes previamente identificados como co-regulados con PARP y c. comparar dichos niveles de expresión de la PARP y genes co- regulados con una muestra de referencia, en el que el nivel de expresión cuando se compara con la muestra de referencia es indicativo de la presencia de enfermedad o la fase de la enfermedad. 112. - El estuche de conformidad con la reivindicación 111 , caracterizado además porque la regulación ascendente de PARP es indicativo de la presencia de enfermedad. 113. - El estuche de conformidad con la reivindicación 111 , caracterizado además porque la regulación ascendente de PARP y al menos un gen co-regulado es indicativo de la presencia de enfermedad. 114 - El estuche de conformidad con la reivindicación 111 , caracterizado además porque la muestra de tejido es muestra que se selecciona del grupo que consiste en: muestra de tumor, pelo, sangre, célula, tejido, órgano, tejido cerebral, sangre, suero, esputo, saliva, plasma, aspirado del pezón, fluido sinovial, fluido cerebroespinal, sudor, orina, materia fecal, fluido pancreático, fluido trabecular, fluido cerebroespinal, lágrimas, lavado bronquial, frotis, aspirado bronquial, semen, fluido prostático, fluido precervicular, fluidos vaginales y preeyaculado. 115. - El estuche de conformidad con la reivindicación 111 , caracterizado además porque se mide el nivel de ARNm de cada gen co-regulado. 116. - El estuche de conformidad con la reivindicación 111 , caracterizado además porque se mide el nivel de ARNm usando un análisis de reacción en cadena de polimerasa. 117. - Un estuche para el tratamiento de una enfermedad susceptible de un inhibidor de la PARP, comprendiendo el estuche: a. medios para medir el nivel de expresión de PARP en una muestra de tejido, en la que un aumento en el nivel de expresión de PARP comparado con una muestra de referencia es indicativo de una enfermedad susceptible de un inhibidor de la PARP; b. medios para medir el nivel de expresión de genes previamente identificados como co-regulados con PARP, en la que un aumento en la expresión de dichos genes co-regulados es indicativo de un uso de un inhibidor para dicho gen co-regulado en el tratamiento de dicha enfermedad e c. inhibidores para PARP y dichos genes co-regulados para tratamiento de dicha enfermedad. 118. - El estuche de conformidad con la reivindicación 117, caracterizado además porque la muestra de tejido es muestra que se selecciona del grupo que consiste en: muestra de tumor, pelo, sangre, célula, tejido, órgano, tejido cerebral, sangre, suero, esputo, saliva, plasma, aspirado del pezón, fluido sinovial, fluido cerebroespinal, sudor, orina, materia fecal, fluido pancreático, fluido trabecular, fluido cerebroespinal, lágrimas, lavado bronquial, frotis, aspirado bronquial, semen, fluido prostético, fluido precervicular, fluidos vaginales y preeyaculado. 119.- El estuche de conformidad con la reivindicación 117, caracterizado además porque se mide el nivel de ARNm de cada gen co-regulado. 120. - El estuche de conformidad con la reivindicación 117 caracterizado además porque se mide el nivel de ARNm usando un análisis de reacción en cadena de polimerasa. 121. - El estuche de conformidad con la reivindicación 117, caracterizado además porque dicho inhibidor de la PARP se selecciona del grupo que consiste en: benzamida, quinolona, isoquinolona, benzopirona, benzamida cíclica, benzimidazol, indol y sales, solvatos, isómeros, tautómeros, metabolitos, análogos o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables. 122.- El estuche de conformidad con la reivindicación 117, caracterizado además porque dicho inhibidor de la PARP es 4-iodo, 3-nitro benzamida o un metabolito de la misma.
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