CN103476754A - 金刚烷基化合物 - Google Patents
金刚烷基化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103476754A CN103476754A CN201280017406XA CN201280017406A CN103476754A CN 103476754 A CN103476754 A CN 103476754A CN 201280017406X A CN201280017406X A CN 201280017406XA CN 201280017406 A CN201280017406 A CN 201280017406A CN 103476754 A CN103476754 A CN 103476754A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- compound
- oxo
- dihydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CCC(N[C@](CC1(CC23*)C(C)=C)(C=CC2(C)NC(C2)C2c2ccc(CC4=C(C([U]C)=[U])N(C5C=CC=CC5)C5=CC(C6C)C6C=C5C4=O)cc2)[N+]13[N-])=C Chemical compound CCC(N[C@](CC1(CC23*)C(C)=C)(C=CC2(C)NC(C2)C2c2ccc(CC4=C(C([U]C)=[U])N(C5C=CC=CC5)C5=CC(C6C)C6C=C5C4=O)cc2)[N+]13[N-])=C 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Abstract
本发明涉及JNK抑制剂和用于抑制JNK和治疗JNK介导的病症的相应方法、制剂和组合物。本申请公开了如下在式(I)中所述的JNK抑制剂，其中变量如本文中定义。本文中公开的化合物和组合物可用于调节JNK的活性和治疗与JNK活性相关的疾病。公开了采用所述化合物抑制JNK和治疗JNK介导的病症等的方法和制剂，以及制备本文中公开的所述化合物和相应组合物的方法。
Description
c-Jun N-末端激酶(JNK)连同p38和细胞外信号调节激酶(ERK)是促***原活化蛋白激酶家族的成员。已经鉴定了三种截然不同的基因(jnk1，jnk2和jnk3)，它们编码10种剪接变体。JNK1和JNK2在广泛多样的组织中表达，而JNK3主要在神经元中表达，和较小程度地在心脏和睾丸中表达。JNK家族的成员通过促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)以及环境紧张而激活。JNK的激活通过它的上游激酶，MKK4和MKK7，经由Thr-183和Tyr-185的双磷酸化而介导。已经显示，MKK4和MMK7可以通过不同的上游激酶激活，所述不同的上游激酶包括MEKK1和MEKK4，这取决于外部刺激和细胞情境。JNK信号传导的特异性是通过使用称为JNK-相互作用蛋白的支架蛋白形成JNK-特异的信号传导复合物来实现的，所述复合物含有激酶级联的多个组分。通过磷酸化特异底物，JNK已经显示在炎症、T细胞功能、凋亡和细胞存活中发挥重要作用，所述底物包括转录因子如c-Jun，激活蛋白-1(AP1)家族成员，和ATF2，以及非转录因子如IRS-1和Bc1-2。据认为JNK的过度激活是自身免疫、炎症、代谢、神经学疾病以及癌症中的重要机制。
类风湿性关节炎(RA)是一种***自身免疫疾病，其特征在于关节的慢性炎症。除了由炎症过程导致的关节肿胀和疼痛以外，大多数RA患者最终发展使人衰弱的关节损伤和变形。在细胞和动物模型中几条令人信服的药理学和遗传学证据强烈提示激活的JNK在RA发病机理中的相关性和重要性。首先，在来自RA患者的人关节炎关节和来自关节炎动物模型的啮齿动物的关节炎关节中都检测到JNK的异常激活。另外，通过选择性JNK抑制剂抑制JNK的激活阻断了人滑膜细胞、巨噬细胞和淋巴细胞中的促炎细胞因子和MMP的生成。重要地，在具有佐剂性关节炎(adjuvantarthritis)的大鼠中或在具有胶原诱导性关节炎的小鼠中施用选择性JNK抑制剂，通过抑制细胞因子和胶原酶表达，有效地保护关节免于破坏并且显著地减轻了爪肿胀。
哮喘是一种气道慢性炎性疾病，其特征在于细胞炎症过程的存在和与气道结构变化相关的支气管高反应性。该病症已经显示由气道中的许多细胞类型所驱动，包括T淋巴细胞，嗜酸性粒细胞，肥大细胞，嗜中性粒细胞和上皮细胞。基于最近的概念验证研究，JNK已经显现为对于哮喘的有希望的治疗靶标：已经显示，JNK抑制剂显著阻断在激活的人气道平滑细胞中的RANTES生产。更重要地，JNK抑制剂在慢性大鼠和小鼠模型中由于它们减少细胞浸润、炎症、高反应性、平滑肌增生和IgE生产的能力而显示良好的功效。这些观察结果提示JNK在变应性炎症以及与高反应性相关的气道重塑过程中的重要作用。因此，预计JNK活性的阻断将对哮喘的治疗有益。
II型糖尿病是最严重和普遍的代谢疾病，其特征在于胰岛素抗性和胰岛素分泌损害，其是长期低水平炎症和与氧化应激相关的异常脂质代谢的结果。已经报道，JNK活性在肥胖和糖尿病病症下的各种糖尿病靶组织中异常升高。JNK途径被促炎细胞因子和氧化应激的激活通过在Ser307处磷酸化胰岛素受体底物-1(IRS-1)来负向地调节胰岛素信号传导，由此有助于胰岛素抗性和葡萄糖耐量。有说服力的遗传学证据来自精细的动物模型研究，该研究使用与遗传性(ob／ob)肥胖小鼠或饮食性肥胖小鼠杂交的jnk-／-小鼠。JNK1丧失(JNK1-/-)，但是JNK2功能未丧失(jnk2-／-)，保护肥胖小鼠免于体重增加，增加血糖稳态水平，和降低血浆胰岛素水平。这些研究证明了JNK抑制剂在治疗肥胖／II型糖尿病中的潜在效用。
神经变性疾病，如阿尔茨海默病(AD)，帕金森病(PD)和卒中，是CNS疾病，其特征在于突触损失，神经元萎缩和死亡。导致c-Jun激活的JNK途径已经显示在分离的原代胚胎神经元和多种神经元细胞系在引入各种各样的刺激之后的凋亡中发挥因果作用。在AD患者的人脑或啮齿动物的脑切片中观察到了JNK的过度激活，所述啮齿动物的脑切片来源于神经变性疾病的动物模型。例如，在来自AD患者的死后的脑中检测到增加的磷酸-JNK。在AD的啮齿动物模型中施用JNK抑制性肽(JIP-1肽)防止突触可塑性的损害，所述AD是通过施用β-淀粉样蛋白肽来诱导的。在PD的动物模型(MPTP模型)中，与神经元细胞死亡同时观察到升高的磷酸-MKK4和磷酸-JNK。将JNK抑制性肽(JIP-1肽)用腺病毒基因转移到小鼠纹状体中，减轻了行为损伤，其中通过抑制MPTP-介导的JNK、c-Jun和胱天蛋白酶激活，因此阻断了黑质中的神经元细胞死亡。另外，在由谷氨酸兴奋毒性诱导的缺血性卒中的动物模型中，缺失JN3但是不缺失JN1或JNK2的小鼠对于红藻氨酸(谷氨酸受体激动剂)-介导的发作或神经元死亡具有抗性。这些数据提示，JNK3主要负责谷氨酸兴奋毒性，谷氨酸兴奋毒性是缺血性病症中的一个重要成分。总之，这些数据提示JNK是对于与神经元细胞死亡相关的多种CNS疾病的有吸引力的靶标。
不受控制的细胞生长，增殖和迁移以及脱调节的血管发生导致恶性肿瘤形成。JNK信号传导途径可能在凋亡中不是独自起作用，持续的JNK激活导致AP1激活最近已经暗示有助于特定癌症类型的细胞存活，所述癌症如神经胶质肿瘤和BCL-ABL转化的B淋巴母细胞。在神经胶质肿瘤的情形中，在大多数原发性脑瘤样品中看到增强的JNK／AP1活性。对于转化的B淋巴母细胞，显示BCL-ABL激活JNK途径，其又上调抗凋亡bcl-2基因的表达。有趣地，在难治性AML(急性髓细胞白血病)患者中看到的多耐药性和过度增殖已经与这些AML样品中存在的持续的JNK活性因果关联。白血病细胞中JNK的激活导致外排泵的诱导表达，所述外排泵如负责多耐药性的mdr1和MRP1。此外，激活的JNK途径还上调响应于氧化应激包括谷胱甘肽-S-转移酶π和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶的具有生存益处的基因。
肾病特征在于由进行性肾小球硬化和肾小管间质纤维化导致肾单位功能丧失。肾病可能由于包括炎症，高血压，糖尿病或由抗生素，造影剂或其他肾毒性物质导致的急性组织损伤的许多病症而发展。JNK信号传导已经显示在来自许多人肾病的病理样本中被上调，所述人肾病包括免疫和非免疫介导的肾小球肾炎，糖尿病肾病，高血压，急性损伤，并且似乎在多囊肾病中起到信号传导作用。对于JNK的重要作用和JNK抑制剂治疗潜力的具有说服力的证据得到了肾损伤动物模型研究的支持。JNK在大鼠抗肾小球基膜诱导的肾小球肾炎模型中增加，并且在急性和慢性疾病范例中肾功能都通过特定抑制剂得到改善。JNK在Dah1盐敏感高血压大鼠，一种高血压肾病的模型中增加，以及在肾缺血再灌注损伤的模型中增加。JNK可以有助于肾损伤的细胞机理部分地在于上调巨噬细胞中的促炎介质，以及在肾小球和管状上皮的细胞中直接激活促纤维化和促凋亡途径。在多种疾病模型中通过抑制JNK改善肾功能的能力暗示JNK为治疗各种病因的肾病的有吸引力的标靶。
一方面，本申请提供式I化合物
其中：
R是苯基，或吡啶酮基，所述苯基或吡啶酮基任选地被一个或多个R’取代；
R’是卤素或甲氧基；
X是CH或N；
X1是H或C(=O)OCH3或2-
唑；
Y是CH或N；
Y1是OH，OC(=O)Y1'，N(Y1')2，NHS(=O)2Y1’，NHC(=O)Y1'，NHC(=O)C(CH3)2OH，NHCH2C(CH3)2OH，或NHC(=O)C(CH3)2OC(=O)Y1'；
每个Y1'独立地是H，低级烷基，低级羟基烷基，或环烷基；
Y2是H，卤素，或卤代烷基；
或其药用盐。
一方面，本申请提供治疗患有JNK介导的病症的受治者的JNK介导的病症的方法，所述方法包括向需要其的受治者给药治疗有效量的任何上述化合物。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是肾病。
一方面，本申请提供药物组合物，其包含与至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂混合的上述实施方案中任一项的化合物。
定义
除非另外声明，在本申请包括说明书和权利要求书中使用的以下术语具有下面给出的定义。必须指出，如说明书和后附权利要求书中使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述”包括复数对象，除非上下文清楚地另外指示。因此，如本文中使用的短语“一(a)”或“一(an)”种实体是指一种或多种该实体；例如，化合物指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一种(a)”(或“一种(an)”)，“一种或多种”和“至少一种”可以在本文中可交换使用。
如在此说明书中使用的，不管在过渡性短语中或在权利要求的主体中，术语“包含”和“包括”应当被解释为具有开放式的含义。即，该术语应当被解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当在方法的上下文中使用时，术语“包含”是指该方法至少包括所述的步骤，但是可以包括另外的步骤。当在化合物或组合物的上下文中使用时，术语“包含”是指该化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但是还可以包括另外的特征或组分。
如本文中所用的，除非另外具体指出，单词“或”的使用是“和／或”的“包括”意思，而不是“或／或”的“排它”意思。
本文中使用的术语“独立地”是指变量被用于任何一种情况，而不考虑在相同的化合物内存在或不存在具有相同或不同定义的变量。因此，在其中R″出现两次并且被定义为“独立地为碳或氮”的化合物中，两个R″可以都是碳，两个R″可以都是氮，或者一个R″可以是碳并且另一个是氮。
在描绘或描述本发明中采用的或要求保护的化合物的任何部分或式中，任何变量(例如，R，X，X1，Y1和Y2)出现多于一次时，其在每一次出现时的定义独立于其在每一次另外出现时的定义。此外，取代基和／或变量的组合只有在这些化合物导致稳定的化合物的情况下是允许的。
在键末端处的符号″*″或划过键的″------″分别是指官能团或其它化学部分与其作为分子一部分的分子的余下部分的连接点。因此，例如：MeC(=O)OR4，其中
或
如本文使用的符号
是指可以是顺式或者反式构型的键。
划入环体系中的键(与在明确的顶点处连接相反的)是指该键可以连接到任何适宜的环原子。
如本文中所用的术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以、但不是必须发生，并且是指该描述包括事件或情形发生的情况，和它不发生的情况。例如，“任选取代的”是指任选取代的部分可以结合氢或取代基。
本文使用的术语“约”是指大致地、在...的附近、粗略地或大约。当术语“约”与一个数值范围一起使用时，它通过将边界延伸高于和低于所列出的数值而改变该范围。
本发明的某些化合物可以显示出互变异构现象。互变异构的化合物可以以两种或更多种可以相互转化的物种存在。质子转移的互变异构体由共价结合的氢原子在两个原子之间的迁移得到。互变异构体通常存在着平衡并且分离单个互变异构体的尝试通常制备出其化学和物理性质与化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取决于在分子内的化学特征。例如，在许多脂族醛和酮如乙醛的情况下，酮形式占优势，而在酚类中，烯醇形式占优势。常见的质子转移的互变异构体包括酮／烯醇 
酰胺／亚氨基酸和脒
互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中是特别常见的，并且本发明包括化合物的所有互变异构形式。
本文使用的技术和科学术语具有本发明所属技术领域内的技术人员所通常理解的含义，除非另外定义。本文参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。列出药理学的通用原理的标准参考作品包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw HillCompanies Inc.，New York(2001)。可以将本领域技术人员已知的任何适宜材料和／或方法用于实施本发明。但是，描述的是优选的材料和方法。在下面的说明和实施例中涉及的材料、试剂等可获自商业来源，除非另外指出。
本文所述的定义可以被附加以形成化学上相关的组合，如“杂烷基芳基”，“卤代烷基杂芳基”，“芳基烷基杂环基”，“烷基羰基”，“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”被用作另一个术语之后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟烷基”中时，它意在表示如上定义的烷基，其被一个至两个选自所述的另外具体标名的基团的取代基取代。因此，例如“苯基烷基”是指具有1至2个苯基取代基的烷基，并且因此包括苄基，苯基乙基，和二苯基甲基。“烷基氨基烷基”是具有1至2个烷基氨基取代基的烷基。“羟烷基”包括2-羟基乙基，2-羟基丙基，1-(羟甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，2,3-二羟基丁基，2-(羟甲基)，3-羟基丙基等。因而，如本文中所用的，术语“羟烷基”用来定义下面定义的杂烷基的子集。术语-(芳)烷基是指未取代的烷基或芳烷基。术语(杂(hetero))芳基或(杂(het))芳基是指芳基或杂芳基。
如本文中所用的术语“酰基”表示式-C(=O)R的基团，其中R是氢或如本文中定义的低级烷基。如本文中所用的术语“烷基羰基”表示式C(=O)R的基团，其中R是如本文中定义的烷基。术语C1-6酰基是指基团-C(=O)R，其中R含有1-6个碳原子。如本文中所用的术语“芳基羰基”表示式C(=O)R的基团，其中R是芳基；如本文中所用的术语“苯甲酰基”是指其中R是苯基的“芳基羰基”。
如本文中所用的术语“烷基”表示含有1至10个碳原子的未分支或支链的饱和一价烃残基。术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基。如本文中所用的“C1-10烷基”是指由1至10个碳构成的烷基。烷基的实例包括但不限于低级烷基，包括：甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基或戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基和辛基。
当术语“烷基”被用作另一个术语之后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟烷基”中时，它意在表示如上定义的烷基，其被一个至两个选自所述的另外具体标名的基团的取代基取代。因此，例如“苯基烷基”表示基团R′R″-，其中R′是苯基，并且R″是如本文中定义的亚烷基，其中理解的是苯基烷基部分的连接点将在亚烷基上。芳基烷基的实例包括但是不限于苄基，苯基乙基，3-苯基丙基。术语“芳基烷基”或“芳烷基”被类似地解释，不同之处在于R′是芳基。术语“(杂)芳基烷基”或“(杂)芳烷基”被类似地解释，不同之处在于R′任选是芳基或杂芳基。
如本文中所用的术语“亚烷基”表示1至10个碳原子的二价饱和直链烃基(例如(CH2)n)或2至10个碳原子的支链饱和二价烃基(例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)，除非另外指出。除了在亚甲基的情况下之外，亚烷基的空化合价不连接到相同的原子上。亚烷基的实例包括但是不限于：亚甲基，亚乙基，亚丙基，2-甲基-亚丙基，1，1-二甲基-亚乙基，亚丁基，2-乙基亚丁基。
如本文中所用的术语“烷氧基”表示-O-烷基基团，其中烷基如上定义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，包括它们的异构体。如本文中所用的“低级烷氧基”表示具有如上面定义的“低级烷基”的烷氧基。如本文中所用的“C1-10烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基是C1-10。
“芳基”表示一价环状芳族烃部分，其由单-、二-或三环芳环组成。芳基可以任选地如本文定义被取代。芳基部分的实例包括但不限于，任选取代的苯基，萘基，菲基，芴基，茚基，并环戊二烯基，甘菊环基，氧联二苯基，联苯基，亚甲二苯基，氨基二苯基，二苯硫基，二苯磺酰基，二苯基亚异丙基，苯并二
烷基，苯并呋喃基，苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxylyl)，苯并吡喃基，苯并
嗪基，苯并
嗪酮基，苯并哌啶基(benzopiperadinyl)，苯并哌嗪基，苯并吡咯烷基，苯并吗啉基，亚甲二氧基苯基，亚乙二氧基苯基等，包括它们部分氢化的衍生物。
术语“碱”包括但不限于NaOH，KOH，LiOH和碱金属碳酸盐如碳酸钾，碳酸钠，碳酸锂，碳酸氢钠，碳酸铯等。
“环烷基”或“碳环”是指由单环、双环或三环构成的一价饱和碳环部分。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地为羟基，烷基，烷氧基，卤素，卤代烷基，氨基，单烷基氨基，或二烷基氨基，除非另外特别指出。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等，包括它们部分不饱和的衍生物。
“杂环烷基低级烷基”是指式-Ra-Rb的部分，其中Ra是低级亚烷基并且Rb是本文定义的杂环烷基。
如本文中所用的术语″杂芳基”或″杂芳族的″是指5至12个环原子的单环或双环基团，其具有至少一个芳族环，每个环含有4至8个原子，结合有一个或多个N，O，或S杂原子，其余环原子是碳，其中理解的是杂芳基的连接点将在芳族环上。如本领域中技术人员周知的，杂芳基环比它们的全碳副本具有更低的芳族特性。因此，对于本发明而言，杂芳基只需要具有一定程度的芳族特性。杂芳基部分的实例包括具有5至6个环原子和1至3个杂原子的单环芳族杂环，包括但不限于，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，
唑，异
唑，噻唑，异噻唑，***啉，噻二唑和
二唑啉(oxadiaxoline)，它们可以任选被一个或多个，优选1或2个取代基取代，所述的取代基选自：羟基，氰基，烷基，烷氧基，硫代基，低级卤代烷氧基，烷硫基，卤素，卤代烷基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤素，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，硝基，烷氧基羰基和氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基，芳基氨基甲酰基，烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。双环部分的实例包括但不限于，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并
唑，苯并异
唑，苯并噻唑和苯并异噻唑。双环部分可以任选在任一环上被取代；但是连接点在含杂原子的环上。
除非另外指出，如本文所使用的术语″杂环基″，″杂环″，或“杂环烷基”是指由一个或多个环，优选一至两个环组成的单价饱和环状基团，其中每个环三至八个原子，结合有一个或多个环杂原子(选自N、O或S(O)0-2)，并且其可以任选被一个或多个，优选一个或两个选自以下各项的取代基独立地取代：羟基，氧代基，氰基，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，烷硫基，卤素，卤代烷基，羟烷基，硝基，烷氧基羰基，氨基，烷基氨基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，除非另外指示。杂环基团的实例包括，但是不限于，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，六氢氮杂
氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，唑烷基，噻唑烷基，异
唑烷基，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，四氢吡喃基，硫代吗啉基，奎宁环基和咪唑烷基。
如本文中使用的术语″羟烷基″表示如本文中定义的烷基基团，其中不同碳原子上的1至3个氢原子被羟基取代。
通常使用的缩写包括：乙酰基(Ac)，偶氮二异丁腈(azo-bis-isobutyrylnitrile)(AIBN)，大气压(Atm)，9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)，叔丁氧羰基(Boc)，焦碳酸二叔丁酯(di-tert-butylpyrocarbonate)或boc酸酐(BOC2O)，苄基(Bn)，丁基(Bu)，化学文摘登记号(CASRN)，苄氧羰基(CBZ或Z)，羰基二咪唑(CDI)，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，三氟化二乙氨基硫(DAST)，二亚苄基丙酮(dba)，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，1，2-二氯乙烷(DCE)，二氯甲烷(DCM)，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)，氢化二异丁基铝(DIBAL或DIBAL-H)，二异丙基乙胺(DIPEA)，N,N-二甲基乙酰胺(DMA)，4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，1，1′-双-(二苯基膦基)乙烷(dppe)，1，1′-双-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，乙基(Et)，乙酸乙酯(EtOAc)，乙醇(EtOH)，2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)，二***(Et2O)，O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲
六氟磷酸盐乙酸(HATU)，乙酸(HOAc)，1-N-羟基苯并***(HOBt)，高压液相色谱(HPLC)，异丙醇(IPA)，六甲基二硅氮化锂(lithium hexamethyldisilazane)(LiHMDS)，甲醇(MeOH)，熔点(mp)，MeSO2-(甲磺酰基或Ms)，甲基(Me)，乙腈(MeCN)，间氯过苯甲酸(MCPBA)，质谱(ms)，甲基叔丁基醚(MTBE)，N-溴琥珀酰亚胺(NBS)，N-羧基酸酐(NCA)，N-氯琥珀酰亚胺(NCS)，N-甲基吗啉(NMM)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，氯铬酸吡啶
(PCC)，重铬酸吡啶
(PDC)，苯基(Ph)，丙基(Pr)，异丙基(i-Pr)，磅／平方英寸(psi)，吡啶(pyr)，室温(rt或RT)，叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)，三乙胺(TEA或Et3N)，2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)，三氟甲磺酸根或CF3SO2-(Tf)，三氟乙酸(TFA)，O-苯并***-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲
四氟硼酸盐(TBTU)，薄层色谱(TLC)，四氢呋喃(THF)，三甲代甲硅烷基或Me3Si(TMS)，一水合对甲苯磺酸(TsOH或pTsOH)，4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)，N-氨基甲酸乙酯-N-羧基酸酐(UNCA)。当用于烷基部分时，包括前缀正(n)，异(i-)，仲(sec-)，叔(tert-)和新(neo)的常规命名法具有它们的惯用含义(J.Rigaudy和D.P.Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry(有机化学中的命名法)，IUPAC1979Pergamon Press，牛津)。
“杂烷基”是指如本文定义的烷基部分，包括支链C4-C7烷基，其中一个、两个或三个氢原子已经被取代基替换，所述取代基独立地选自由-ORa，-NRbRc，和-S(O)nRd(其中n是0-2的整数)组成的组，其中理解的是杂烷基基团的连接点是通过碳原子，其中Ra是氢，酰基，烷基，环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地为氢，酰基，烷基，环烷基或环烷基烷基；并且当n是0时，Rd是氢，烷基，环烷基或环烷基烷基；当n是1时，Rd是烷基，环烷基或环烷基烷基；并且当n是2时，Rd是烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基，酰基氨基，单烷基氨基或二烷基氨基。代表性的实例包括但不限于2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-羟基-1-羟基甲基乙基，2，3-二羟基丙基，1-羟基甲基乙基，3-羟基丁基，2，3-二羟基丁基，2-羟基-1-甲基丙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基磺酰基乙基，氨基磺酰基甲基，氨基磺酰基乙基，氨基磺酰基丙基，甲氨基磺酰基甲基，甲氨基磺酰基乙基，甲氨基磺酰基丙基等。
″杂芳基”是指5至12个环原子的单环或双环部分，其具有至少一个芳族环，含有一、二或三个选自N，O或S的环杂原子，其余环原子是C，其中理解的是杂芳基基团的连接点将在芳族环上。杂芳基环可以如本文中定义的任选取代。杂芳基部分的实例包括但不限于，任选取代的咪唑基，
唑基，异
唑基，噻唑基，异噻唑基，
二唑基，噻二唑基，吡嗪基，噻吩基(thienyl)，噻吩基(thiophenyl)，呋喃基，吡喃基，吡啶基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基(benzofuryl)，苯并呋喃基(benzofuranyl)，苯并噻吩基，苯并噻喃基，苯并咪唑基，苯并唑基，苯并
二唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并吡喃基，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，***基，三嗪基，喹喔啉基，嘌呤基，喹唑啉基，喹嗪基，萘啶基，蝶啶基，咔唑基，氮杂
基，二氮杂
基，吖啶基等，包括它们的部分氢化衍生物。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”在本文中可互换使用并且是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”表示如本文中定义的烷基，其中一个或多个氢已经被相同或不同的卤素代替。术语“低级卤代烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基，其被一个或多个卤素原子取代。示例性的卤代烷基包括-CH2Cl，-CH2CF3，-CH2CCl3，-CF2CF3，-CF3等。
“杂环基”或“杂环烷基”是指由1-2个环组成的、结合一个、两个或三个或四个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价饱和部分。杂环基环可以任选稠合于如本文中定义的杂芳基。杂环基环可以任选地如本文定义被取代。杂环基部分的实例包括但不限于任选取代的哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基(homopiperazinyl)，氮杂
基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，
唑烷基，异
唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基，奎宁环基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑烷基，苯并噻唑烷基，苯并
唑烷基(benzoazolylidinyl)，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，硫吗啉基(thiamorpholinyl)，硫吗啉基亚砜，硫代吗啉基砜，二氢喹啉基，二氢异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，八氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪，八氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪，5,6,7,8-四氢-[1，2，4]***并[4，3-a]吡嗪，5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
“任选取代的”是指独立地被选自低级烷基，卤代，OH，氰基，氨基，硝基，低级烷氧基或卤代-低级烷基的0-3个取代基取代的取代基。
“离去基团”是指具有与它在合成有机化学中常规相关的含义的基团，即在取代反应条件下可替换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素，烷-或亚芳基磺酰基氧基，如甲磺酰基氧基，乙磺酰基氧基，硫甲基，苯磺酰基氧基，甲苯磺酰基氧基和噻吩基氧基，二卤代膦酰基氧基，任选取代的苄氧基，异丙氧基，酰氧基等。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以发生但不一定发生，并且所述描述包括其中事件或情形发生的情况和它不发生的情况。
“激动剂”是指提高另一化合物或受***点的活性的化合物。
“拮抗剂”是指减小或防止另一化合物或受***点的作用的化合物。
术语“药物候选物”是指即将测试在动物的疾病状态治疗中的可能效果的化合物或制剂，无论所述药物候选物是否具有任何已知的生物活性。
如本文中使用的术语“同源的(homologous)”是指在另一受治者物种中基本上行使相同的功能并且共享基本的序列同源性至以下程度的蛋白：它们在本领域中被认为是相同蛋白的不同变型，不同之处主要在于其中找到它们的物种。因此，例如，人ERG，小鼠ERG和大鼠ERG都被认为彼此同源。
“调节剂”表示与靶相互作用的分子。这种相互作用包括但不限于如本文中定义的激动剂，拮抗剂等。
“疾病”和“疾病状态”是指任何疾病，病症，症状，障碍或适应症。
术语“细胞系”是指无限增殖化哺乳动物细胞的克隆。“稳定的”细胞系是随时间(例如，在每次复制时)表现出基本上一致的特性的细胞系。在本发明范围内的稳定的细胞系提供显著比例的能够提供大于约50MOhm的紧密电阻(seal resistance)、大于约200pA的电流幅度并且提供在控制条件下在1小时内变化不超过约20％的电流幅度的细胞。
化合物的“药用盐”是指如本文定义的药用的盐，并且该盐具有所需的母体化合物药理学活性。这样的盐包括：
(1)与无机酸形成的酸加成盐或与有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；所述有机酸如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基乙酸，羟萘甲酸，2-羟基乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，丙二酸，苦杏仁酸，甲磺酸，粘康酸，2-萘磺酸，丙酸，水杨酸，琥珀酸，酒石酸，对甲苯磺酸，三甲基乙酸等；或
(2)当在母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子，碱土离子，或铝离子替换时或与有机或无机碱配位形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺，乙醇胺，N-甲基葡糖胺，三乙醇胺，氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝，氢氧化钙，氢氧化钾，碳酸钠和氢氧化钠。
应理解，所有药用盐的引述包括同一酸加成盐的如本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
优选的药用盐是从乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
“溶剂化物”表示含有化学计量的或非化学计量的量的溶剂的溶剂加成形式。某些化合物有以结晶固态形式俘获固定摩尔比的溶剂分子，由此形成溶剂化物的趋势。如果溶剂是水，则形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过将一分子或多分子的水与其中水以H2O的分子状态保留的物质之一结合形成的，这样的结合能够形成一种或多种水合物。
“受治者”包括哺乳动物和鸟类。“哺乳动物”表示哺乳纲的任何成员，包括但不限于：人类；非人类灵长类如黑猩猩和其它类人猿以及猴种；农畜如牛，马，绵羊，山羊，和猪；家畜如兔，狗，和猫；实验室动物，包括啮齿动物，如大鼠，小鼠和豚鼠；等。术语“受治者”不表示具体年龄或性别。
“治疗有效量”指当向受治者给药以治疗疾病状态时，足以实现对该疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、被治疗的疾病状态、严重性或被治疗的疾病、受治者的年龄和相对健康、给药途径和形式、主治医师或兽医从业者的判断、和其它因素而改变。
如本文中使用的″药理学效果″包括在实现预期治疗目的的受治者中产生的效果。例如，药理学效果将为导致受治对象的尿失禁的预防、减轻或减少的效果。
疾病状态的“治疗”或“疗法”包括：(i)预防疾病状态，也就是使疾病状态的临床症状不会在受治者中发展，所述的受治者可能与该疾病状态接触或易患有该疾病状态但还不曾经历或显现出疾病状态的症状；(ii)抑制疾病状态，即，阻止该疾病状态或其临床症状的发展；或(iii)缓解疾病状态，也就是引起疾病状态或其临床症状的暂时或永久消退。
本文确认的所有专利和出版物通过引用以其全文形式结合在此。
JNK的抑制剂
一方面，本申请提供式I的化合物
其中：
R是苯基，或吡啶酮基，其任选地被一个或多个R’取代；
R’是卤素或甲氧基；
X是CH或N；
X1是H或C(=O)OCH3或2-
唑；
Y是CH或N；
Y1是OH，OC(=O)Y1'，N(Y1')2，NHS(=O)2Y1’，NHC(=O)Y1'，NHC(=O)C(CH3)2OH，NHCH2C(CH3)2OH，或NHC(=O)C(CH3)2OC(=O)Y1'；
每个Y1'独立地是H，低级烷基，低级羟烷基，或环烷基；
Y2是H，卤素，或卤代烷基；
或其药用盐。
在式I的一个变体中，X是CH，并且X1是C(=O)OCH3。
在式I的一个变体中，R是苯基。
在式I的一个变体中，R是苯基，X是CH，并且X1是C(＝O)OCH3。
在式I的一个变体中，Y是CH并且Y2是Cl。
在式I的一个变体中，Y是N并且Y2是H。
在式I的一个变体中，X是CH，X1是C(＝O)OCH3，R是苯基，Y是CH并且Y2是Cl。
在式I的一个变体中，X是CH，X1是C(=O)OCH3，R是苯基，Y是N并且Y2是H。
在式I的一个变体中，Y1是OH或OC(=O)Y1'。
在式I的一个变体中，X是CH，X1是C(=O)OCH3，R是苯基，并且Y1是OH。
在式I的一个变体中，Y1是NH2。
在式I的一个变体中，X是CH，X1是C(=O)OCH3，R是苯基，并且Y1是NH2。
在式I的一个变体中，Y1是NHS(=O)2Y1'。
在式I的一个变体中，X是CH，X1是C(=O)OCH3，R是苯基，并且Y1是NHS(=O)2Y1'。
在式I的一个变体中，Y1是NHC(=O)Y1'。
在式I的一个变体中，X是CH，X1是C(=O)OCH3，R是苯基，并且Y1是NHC(=O)Y1'。
在式I的一个变体中，Y1是NHC(=O)C(CH3)2OC(=O)CH3。
在式I的一个变体中，X是CH，X1是C(=O)OCH3，R是苯基，并且Y1是NHC(=O)C(CH3)2OC(=O)CH3。
在式I的一个变体中，Y1是NHC(=O)C(CH3)2OH。
在式I的一个变体中，X是CH，X1是C(=O)OCH3，R是苯基，并且Y1是NHC(=O)C(CH3)2OH。
在式I的一个变体中，Y1是NHC(=O)CH3。
在式I的一个变体中，X是CH，X1是C(=O)OCH3，R是苯基，并且Y1是NHC(=O)CH3。
在式I的一个变体中，Y1是NHC(=O)C(CH3)3。
在式I的一个变体中，X是CH，X1是C(=O)OCH3，R是苯基，并且Y1是NHC(=O)C(CH3)3。
一方面，本申请提供选自由以下各项组成的组的化合物：
rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
rel-3-[4-((1S,2R,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
rel-7-氯-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
rel-7-氯-3-[4-((1S,2R,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
rel-4-(7-氯-4-氧代-1-吡啶-2-基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-N-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基)-苯甲酰胺；
rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-乙酰氧基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
rel-3-[4-((1S,2R,3R,5S,7S)-5-氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S，7S)-5-乙酰氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
rel-7-氯-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
rel-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
rel-7-氯-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-羟基-2-甲基-丙酰氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
rel-7-氯-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-环丙烷磺酰氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
rel-7-氯-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-甲磺酰氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
rel-7-氯-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-乙酰氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
rel-3-[4-((1S，2S,3R,5S，7S)-5-环丙烷磺酰氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-甲磺酰氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
rel-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
rel-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
rel-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-羟基-2-甲基-丙酰氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-2-甲氧基-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
rel-3-[2-氟-4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
rel-7-氯-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；和
Rel-4-(7-氯-2-
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-N-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基)-苯甲酰胺。
一方面，本申请提供治疗患有JNK介导的病症的受治者的JNK介导的病症的方法，所述方法包括向需要其的受治者给药治疗有效量的任何上述化合物。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症以细胞增殖为特征。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是关节炎。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是类风湿性关节炎。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是哮喘。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是糖尿病。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是阿尔茨海默病。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是帕金森病。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是缺血性卒中。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是癌症。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，其中所述JNK介导的病症是癌症，所述癌症是脑癌。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，其中所述JNK介导的病症是癌症，所述癌症是白血病。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是肾病。
一方面，本申请提供药物组合物，其包含与至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂混合的上述实施方案中任一项的化合物。
一方面，本申请提供一种用于治疗JNK介导的病症的方法，所述方法包括向需要其的患者共同给药治疗有效量的与上述实施方案、变体或方面中的任一项的化合物联合的抗炎化合物(不是仅用于炎症)。
本申请提供式I或式II的化合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗与JNK调节相关的自身免疫和炎性疾病。
如本文描述的化合物、方法或用途。
本公开中引用的所有出版物均通过引用以其全文形式结合在此。
化合物
下述化合物是JNK抑制剂，可用于抑制JNK和治疗JNK介导的病症等。本发明所包括的并且在本发明范围内的代表性化合物的实例作为化合物提供于表I中。
通常，本申请中使用的命名法基于AUTONOMTM v.4.0，一种用于产生IUPAC***命名的Beilstein Institute计算机化的***。如果在画出的结构和给出该结构的名称之间有差异，则画出的结构将给予更大的权重。此外，如果结构或结构的一部分的立体化学没有用例如粗体或虚线指示，则所述结构或结构的一部分将解释为包含其全部立体异构体。
表I
合成-一般反应方案
方案1
方案2
其中X可以是氮并且R1可以是氢或三氟甲基的式IV的化合物和其中X可以是碳并且R1可以是氯的式II的化合物可以容易地得自商业来源。
其中X可以是碳并且R1可以是氯的式III的化合物可以是由式II的化合物通过用合适的格氏试剂处理制备(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。
其中X可以是氮并且R1可以是三氟甲基的式IIa的化合物可以由其中X可以是氮并且R1可以是三氟甲基的式IV的化合物通过在碱性条件下用苯胺处理制备(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。
其中X可以是氮并且R1可以是三氟甲基的式IIIa的化合物可以由其中X可以是氮并且R1可以是三氟甲基的式IIa的化合物通过用N，O-二甲基羟胺盐酸盐在合适的偶联条件下处理制备(参见例如，PCTWO2008／138920A1)。
其中X可以是氮并且R1可以是氢的式V的化合物可以由式IV的化合物通过将该化合物用N，O-二甲基羟胺盐酸盐在合适的偶联条件下处理制备(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。
其中X可以是氮并且R1可以是氢的式VI的化合物可以由其中X可以是氮并且R1可以是氢的式V的化合物通过将该化合物用合适的格氏试剂处理制备(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。
其中X可以是碳，R1可以是氯并且Y可以是碳或氮的式VII的化合物可以由其中X可以是碳，R1可以是氯并且Y可以是碳或氮的式III的化合物通过用合适的芳基卤化物在金属偶联条件下处理制备(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。
其中X可以是氮，R1可以是氢并且Y可以是碳的式VII的化合物可以由其中X可以是氮，R1可以是氢并且Y可以是碳的式VI的化合物通过用芳族胺处理制备(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。
其中X可以是氮，R1可以是三氟甲基并且Y可以是碳的式VII的化合物可以由其中X可以是氮，R1可以是三氟甲基并且Y可以是碳的式IIIa的化合物制备并且可以通过用合适的格氏试剂处理制备(参见例如，PCTWO2008／138920A1)。
其中R2可以是氟的式VIII的化合物可以容易地得自商业来源。
其中R2可以是氟的式IX的化合物可以由其中R2可以是氟的式VIII的化合物使用标准方法以将芳基酸转化为芳基酸甲酯制备(参见例如，Gauuan，P.J.F，Trova，M.P.，Gregor-Boros，L.，Bocckino，S.B.，Crapo，J.D.，和Day,B.J.，Bioorg.Med.Chem.，2002，10，3013-3021)。
其中R2可以是氟的式X的化合物可以由其中R2可以是氟的式IX的化合物在标准自由基溴化条件下制备(参见例如，Gauuan，P.J.F，Trova，M.P.，Gregor-Boros，L.，Bocckino，S.B.，Crapo，J.D.和Day,B.J.，Bioorg.Med.Chem.，2002，10，3013-3021)。之后可以将所得到的溴化物使用如硝酸银的条件直接转化为相应的醛(参见例如，Gauuan，P.J.F，Trova.M.P.，Gregor-Boros，L.，Bocckino，S.B.，Crapo，J.D.和Day,B.J.，Bioorg.Med.Chem.，2002，J10，3013-3021)。
其中R2可以是羟基的式X的化合物可以由相应的苯甲酸制备。4-甲酰基-3-羟基苯甲酸可以是可商购的。该羟基酸可以在标准甲基化条件下处理以提供其中R2可以是甲氧基的式X的化合物(参见例如，Adediran，S.A.，Cabaret，D.，Drouillat，B.，Pratt，R.F.，Wakselman.M.，Bioorg.Med.Chem.，2001，9，1175-1183)。
其中X可以是氮，R1可以是氢或三氟甲基，Y可以是碳并且R2可以是氢、氟或甲氧基的式XI的化合物可以通过其中X可以是氮，R1可以是氢或三氟甲基并且Y可以是碳的式VII的化合物用其中R2可以是氢、氟或甲氧基的式X的化合物在标准醇醛缩合条件下处理制备(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。
其中X可以是碳，R1可以是氯，R2可以是氢并且Y可以是碳或氮的式XI的化合物可以通过其中X可以是碳，R1可以是氯并且Y可以是碳或氮的式VII的化合物用其中R2可以是氢的式X的化合物在标准醇醛缩合条件下的处理制备(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。
其中X可以是氮，R1可以是氢或三氟甲基，Y可以是碳并且R2可以是氢、氟或甲氧基的式XII的化合物可以由其中X可以是氮，R1可以是氢或三氟甲基，Y可以是碳并且R2可以是氢、氟或甲氧基的式XI的化合物在标准氢化条件下制备(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。
其中X可以是碳，R1可以是氯，Y可以是碳或氮并且R2可以是氢的式XII的化合物可以由其中X可以是碳，R1可以是氯，Y可以是碳或氮并且R2可以是氢的式XI的化合物在标准氢化条件下制备(参见例如，PCTWO2008／138920A1)。
其中X可以是氮，R1可以是氢或三氟甲基，Y可以是碳并且R2可以是氢、氟或甲氧基的式XIII的化合物可以由其中X可以是氮，R1可以是氢或三氟甲基，Y可以是碳并且R2可以是氢、氟或甲氧基的式XII的化合物通过用甲基草酰氯处理制备(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。
其中X可以是碳，R1可以是氯，Y可以是碳并且R2可以是氢的式XIII的化合物可以由其中X可以是碳，R1可以是氯，Y可以是碳并且R2可以是氢的式XII的化合物通过用甲基草酰氯处理制备(参见例如，PCTWO2008／138920A1)。
其中X可以是氮，R1可以是氢或三氟甲基，Y可以是碳，R2可以是氢、氟或甲氧基，R3可以是甲酯并且Q可以是氢或甲基的式XIV的化合物可以由其中X可以是氮，R1可以是氢或三氟甲基，Y可以是碳并且R2可以是氢、氟或甲氧基的式XIII的化合物制备通过用甲醇中的碳酸钾处理制备(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。
其中X可以是碳，R1可以是氯，Y可以是碳，R2可以是氢，R3可以是甲酯并且Q可以是氢或甲基的式XIV的化合物可以由其中X可以是碳，R1可以是氯，Y可以是碳并且R2可以是氢的式XIII的化合物通过用甲醇中的碳酸钾处理制备(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。
其中X可以是碳，R1可以是氯，Y可以是氮，R2可以是氢，R3可以是氢并且Q可以是甲基的式XIV的化合物可以由其中X可以是碳，R1可以是氯，Y可以是氮并且R2可以是氢的式XII的化合物通过用Vilsmeier试剂处理制备(参见例如，Mendelson，W.L.；Hayden，S.，Syn.Comm.，1996，26(3)，603-10)。
其中X可以是氮，R1可以是氢或三氟甲基，Y可以是碳，R2可以是氢、氟或甲氧基并且R3可以是甲酯的式XV的化合物可以由其中X可以是氮，R1可以是氢或三氟甲基，Y可以是碳，R2可以是氢、氟或甲氧基，R3可以是甲酯并且Q可以是甲基的式XIV的化合物通过苯甲酸甲酯至苯甲酸在标准水解反应条件下的水解制备(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。
其中X可以是碳，R1可以是氯，Y可以是碳，R2可以是氢并且R3可以是甲酯的式XV的化合物可以由其中X可以是碳，R1可以是氯，Y可以是碳，R2可以是氢，R3可以是甲酯并且Q可以是甲基的式XIV的化合物通过苯甲酸甲酯至苯甲酸在标准水解反应条件下的水解制备(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。
其中X可以是碳，R1可以是氯，Y可以是氮，R2可以是氢，R3可以是氢的式XV的化合物可以由其中X可以是碳，R1可以是氯，Y可以是氮，R2可以是氢，R3可以是氢并且Q可以是甲基的式XIV的化合物通过苯甲酸甲酯至苯甲酸在标准水解反应条件下的水解制备(参见例如，PCTWO2008／138920A1)。
式XVI的化合物(顺式同分异构体、反式同分异构体或其混合物)可以通过已知的合成方法制备(参见例如，PCT WO2007／107470A2)。式XVI的胺化合物可以是游离胺或胺的盐，如盐酸盐。
其中X可以是氮，R1可以是氢或三氟甲基，Y可以是碳，R2可以是氢、氟或甲氧基并且R3可以是甲酯的式I的化合物可以由其中X可以是氮，R1可以是氢或三氟甲基，Y可以是碳，R2可以是氢、氟或甲氧基并且R3可以是甲酯的式XV的化合物通过用式XVI的化合物在合适的偶联条件下处理制备(参见例如，PCT WO2007／107470A2)。
其中X可以是碳，R1可以是氯，Y可以是碳，R2可以是氢并且R3可以是甲酯的式I的化合物可以由其中X可以是碳，R1可以是氯，Y可以是碳，R2可以是氢并且R3可以是甲酯的式XV的化合物通过用式XVI的化合物在合适的偶联条件下处理制备(参见例如，PCT WO2007／107470A2)。
其中X可以是碳，R1可以是氯，Y可以是氮，R2可以是氢并且R3可以是氢的式I的化合物可以由其中X可以是碳，R1可以是氯，Y可以是氮，R2可以是氢并且R3可以是氢的式XV的化合物通过用式XVI的化合物在合适的偶联条件下处理制备(参见例如，PCT WO2007／107470A2)。
其中X可以是氮，R1可以是氢或三氟甲基，Y可以是碳，R2可以是氢、氟或甲氧基并且R3可以是甲酯的式XVII的化合物可以由其中X可以是氮，R1可以是氢或三氟甲基，Y可以是碳，R2可以是氢、氟或甲氧基并且R3可以是甲酯的式I的化合物通过使用标准条件以将伯醇转化为伯胺制备(参见例如，Jirgensons，A.，Kauss，V.，Kalvinsh，I.，Gold，M.R.，Synthesis，2000，12，1709-1712)。
其中X可以是碳，R1可以是氯，Y可以是碳，R2可以是氢并且R3可以是甲酯的式XVII的化合物可以由其中X可以是碳，R1可以是氯，Y可以是碳，R2可以是氢并且R3可以是甲酯的式I的化合物通过使用标准条件以将伯醇转化为伯胺制备(参见例如，Jirgensons，A.，Kauss，V.，Kalvinsh，I.，Gold，M.R.，Synthesis，2000，12，1709-1712)。
其中R4可以是烷基羧基部分，X可以是氮，R1可以是氢，Y可以是碳，R2可以是氢并且R3可以是甲酯的式XVIII的化合物可以由其中X可以是氮，R1可以是氢，Y可以是碳，R2可以是氢并且R3可以是甲酯的式XVII的化合物使用标准步骤将胺酰化而制备(参见例如，PCTWO2006／024627A2)。如果所得到的化合物含有保护基团，可以将保护基团在标准脱保护条件下移除(参见例如，Greene，T.W.Protective Groups inOrganic Synthesis；John Wiley&Sons，Inc.：New York，1991)。
其中R4可以是烷基羧基部分，X可以是碳，R1可以是氯，Y可以是碳，R2可以是氢并且R3可以是甲酯的式XVIII的化合物可以由其中X可以是碳，R1可以是氯，Y可以是碳，R2可以是氢并且R3可以是甲酯的式XVII的化合物使用标准程序将胺酰基化制备(参见例如，PCTWO2006／024627A2)。如果所得到的化合物含有保护基团，保护基团可以在标准脱保护条件下移除(参见例如，Greene，T.W.Protective Groups inOrganic Synthesis；John Wiley&Sons，Inc.：New York，1991)。
其中R4可以是烷基磺酰部分，X可以是氮，R1可以是氢，Y可以是碳，R2可以是氢并且R3可以是甲酯的式XVIII的化合物可以由其中X可以是氮，R1可以是氢，Y可以是碳，R2可以是氢并且R3可以是甲酯的式XVII的化合物使用标准程序将胺磺酰化制备(参见例如，PCTWO2006／024627A2)。如果所得到的磺酰化的化合物含有保护基团，保护基团可以在标准脱保护条件下移除(参见例如，Greene，T.W.ProtectiveGroups in Organic Synthesis；John Wiley&Sons，Inc.：New York，1991)。
其中R4可以是烷基磺酰部分，X可以是碳，R1可以是氯，Y可以是碳，R2可以是氢并且R3可以是甲酯的式XVIII的化合物可以由其中X可以是碳，R1可以是氯，Y可以是碳，R2可以是氢并且R3可以是甲酯的式XVII的化合物使用标准步骤将胺磺酰化制备(参见例如，PCTWO2006／024627A2)。如果所得到的磺酰化的化合物含有保护基团，保护基团可以在标准脱保护条件下移除(参见例如，Greene，T.W.ProtectiveGroups in Organic Synthesis；John Wiley&Sons，Inc.：New York，1991)。
其中R4可以是烷基部分，X可以是氮，R1可以是氢，Y可以是碳，R2可以是氢并且R3可以是甲酯的式XVIII的化合物可以由其中X可以是氮，R1可以是氢，Y可以是碳，R2可以是氢并且R3可以是甲酯的式XVII的化合物使用标准步骤将胺烷基化制备(参见例如，PCT WO2006／024627A2)。如果所得到的化合物含有保护基团，保护基团可以是在标准脱保护条件下移除(参见例如，Greene，T.W.Protective Groups in Organic Synthesis；John Wiley&Sons，Inc.：New York，1991)。
其中R4可以是烷基部分，X可以是碳，R1可以是氯，Y可以是碳，R2可以是氢并且R3可以是甲酯的式XVIII的化合物可以由其中X可以是碳，R1可以是氯，Y可以是碳，R2可以是氢并且R3可以是甲酯的式XVII的化合物使用标准步骤将胺烷基化制备(参见例如，PCT WO2006／024627A2)。如果所得到的化合物含有保护基团，保护基团可以在标准脱保护条件下移除(参见例如，Greene，T.W.Protective Groups in Organic Synthesis；John Wiley&Sons，Inc.：New York，1991)。
其中R4可以是烷基部分，X可以是氮，R1可以是氢，Y可以是碳，R2可以是氢并且R3可以是甲酯的式XVIII的化合物可以由其中X可以是氮，R1可以是氢，Y可以是碳，R2可以是氢并且R3可以是甲酯的式XVII的化合物在环氧化物开环条件下制备(参见例如，Calet，S.，Urso，F，Alper，H，J.Amer.Chem.Soc.，1989，111，931-934)。如果所得到的化合物含有保护基团，保护基团可以在标准脱保护条件下移除(参见例如，Greene，T.W.Protective Groups in Organic Synthesis；John Wiley&Sons，Inc.：NewYork，1991)。
其中R4可以是烷基部分，X可以是碳，R1可以是氯，Y可以是碳，R2可以是氢并且R3可以是甲酯的式XVIII的化合物可以由其中X可以是碳，R1可以是氯，Y可以是碳，R2可以是氢并且R3可以是甲酯的式XVII的化合物在环氧化物开环条件下制备(参见例如，Calet.S.，Urso.F.，Alper，H.，J.Amer.Chem.Soc.，1989，111，931-934)。如果所得到的化合物含有保护基团，保护基团可以在标准脱保护条件下移除(参见例如，Greene，T.W.Protective Groups in Organic Synthesis；John Wiley&Sons，Inc.：NewYork，1991)。
其中R5可以是乙酰基，X可以是碳，R1可以是氯，Y可以是碳，R2可以是氢并且R3可以是甲酯的式XIX的化合物可以由其中X可以是碳，R1可以是氯，Y可以是碳，R2可以是氢并且R3可以是甲酯的式I的化合物在Ritter反应条件下制备(参见例如，Jirgensons，A.，Kauss，V.，Kalvinsh，I.，Gold，M.R.，Synthesis，2000，12，1709-1712)。
其中R1可以是氯的式XXI的化合物可以由可商购的原材料，如2-溴-4-氯苯甲酸，使用标准金属催化芳基卤化物置换条件制备(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。
其中R1可以是氯的式XXII的化合物可以由其中R1可以是氯的式XXI的化合物通过用N，O-二甲基羟胺盐酸盐在合适的偶联条件下处理制备(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。
其中R1可以是氯的式XXIII的化合物可以由其中R1可以是氯的式XXII的化合物通过用合适的格氏试剂处理制备(参见例如，PCTWO2008／138920A1)。
其中R1可以是氯的式XXIV的化合物可以由其中R1可以是氯的式XXIII的化合物通过用甲基草酰氯处理制备(参见例如，PCTWO2008／138920A1)。
其中R1可以是氯的式XXV的化合物可以由其中R1可以是氯的式XXIV的化合物通过用甲醇中的碳酸钾处理制备(参见例如，PCTWO2008／138920Al)。
其中R1可以是氯的式XXVI的化合物可以由其中R1可以是氯的式XXV的化合物在标准自由基溴化条件下制备(参见例如，参见例如，Gauuan，P.J.F，Trova，M.P.，Gregor-Boros，L.，Bocckino，S.B.，Crapo，J.D.和Day,B.J.，Bioorg.Med.Chem.，2002，10，3013-3021)。
其中R1可以是氯的式XXVII的化合物可以由其中R1可以是氯的式XXVI的化合物通过用合适的亲核试剂在碱性条件下处理制备(参见例如，WO2008／041075)
其中R1可以是氯的式XXVIII的化合物可以由其中R1可以是氯的式XXVII的化合物通过苯甲酸甲酯至苯甲酸在标准水解反应条件下的水解制备(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。
其中R1可以是氯的式XXIX的化合物可以由其中R1可以是氯的式XXVIII的化合物通过用式XVI的化合物在合适的偶联条件下处理制备(参见例如，PCT WO2007／107470A2)。
方案3
化合物2可以按照方案3中列出的反应合成。可商购的2-氨基-4-氯-苄腈可以在标准格氏条件下处理之后酸后处理以给出化合物1(参见例如，PCT WO2005／097800)。化合物1的氨基可以与芳基碘在标准金属催化偶联条件下偶联以给出化合物2(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。
方案4
化合物3可以按照方案4中列出的反应合成。化合物1的氨基可以通过2-氯吡啶在标准金属催化偶联条件下的氯取代偶联以给出化合物3(参见例如，Yin，J.，Zhao，M.M.，Huffman，M.A.，McNamara.J.M.，Org.Lett.，2002，4(20)，3881-3484)。
方案5
化合物5可以按照方案5中列出的反应合成。可商购的3-氟-4-甲基-苯甲酸可以在标准条件下转化为苯甲酸甲酯以形成甲酯(参见例如，Gauuan，P.J.F，Trova，M.P.，Gregor-Boros，L.，Bocckino，S.B.，Crapo，J.D.和Day,B.J.，Bioorg.Med.Chem.，2002，10，3013-3021)。与化合物4的氟取代基相邻的甲基可以使用标准自由基溴化条件溴化(参见例如，Gauuan，P.J.F，Trova，M.P.，Gregor-Boros，L.，Bocckino，S.B.，Crapo，J.D.和Day,B.J.，Bioorg.Med.Chem.，2002，10，3013-3021)并且之后使用如硝酸银的试剂转化为相应的醛(参见例如，Gauuan，P.J.F，Trova，M.P.，Gregor-Boros，L.，Bocckino，S.B.，Crapo，J.D.和Day,B.J.，Bioorg.Med.Chem.，2002，10，3013-3021)。
方案6
化合物6可以按照在方案6中列出的反应合成。可商购的4-甲酰基-3-羟基-苯甲酸可以在标准甲基化条件下转化为化合物6(参见例如，Adediran，S.A.，Cabaret，D.，Drouillat，B.，Pratt，R.F.，Wakselman，M.，Bioorg.Med.Chem.，2001，9，1175-1183)。
方案7
化合物15a-x可以按照方案7中列出的反应合成。可商购的2-氯-烟酸可以用N，O-羟胺盐酸盐在标准偶联条件下处理以形成Weinreb酰胺，化合物7(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。化合物7可以用氯化甲基镁在标准格氏条件下处理以提供化合物8(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。化合物8可以用苯胺在标准置换条件下处理以提供化合物9(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。所得到的酮，化合物9，可以之后用醛5在标准醇醛缩合条件下处理以提供烯烃，化合物10(参见例如，PCTWO2008／138920A1)。烯烃，化合物10，可以之后在标准氢化条件下还原以提供饱和体系，化合物11(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。化合物11可以之后用甲基草酰氯处理以给出化合物12(参见例如，PCTWO2008／138920A1)。草酸甲酯，化合物12，可以之后使用碳酸钾环化以给出化合物13(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。如果环化产物的苯甲酸酯，化合物13，在用以实现环化的反应条件下还未水解，化合物13可以在标准水解条件下处理以形成相应的苯甲酸衍生物，化合物14(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。所得到的苯甲酸，化合物14，可以之后在合适的胺的存在下在标准酰胺键形成条件下处理以给出化合物15a-x(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。
方案8
化合物21a-x可以按照方案8中列出的反应合成。可商购的2-氯-烟酸可以用N，O-羟胺盐酸盐在标准偶联条件下处理以形成Weinreb酰胺，化合物7(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。化合物7可以用氯化甲基镁在标准格氏条件下处理以提供化合物8(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。化合物8可以用苯胺在标准置换条件下处理以产生化合物9(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。所得到的酮，化合物9，可以之后用醛6在标准醇醛缩合条件下处理以提供烯烃，化合物16(参见例如，PCTWO2008／138920A1)。烯烃，化合物16，可以之后在标准氢化条件下还原以提供化合物17(参见例如，PCTWO2008／138920A1)。化合物17可以之后用甲基草酰氯处理以给出化合物18(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。草酸甲酯，化合物18，可以之后使用碳酸钾环化以给出化合物19(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。如果环化产物的苯甲酸酯，化合物19，在用以实现环化的反应条件尚未水解，化合物19可以在标准水解条件下处理以形成相应的苯甲酸衍生物，化合物20(参见例如，PCTWO2008／138920A1)。所得到的苯甲酸，化合物20，可以之后在合适的胺的存在下在标准酰胺键形成条件下处理以给出化合物21a-x(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。
方案9
化合物27a-x可以按照方案9中列出的反应合成。可商购的2-氯-烟酸可以用N，O-羟胺盐酸盐在标准偶联条件下处理以形成Weinreb酰胺，化合物7(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。化合物7可以用甲基溴化镁在标准格氏条件下处理以提供化合物8(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。化合物8可以用苯胺在标准置换条件下处理以产生化合物9(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。所得到的酮，化合物9，可以之后用可商购的4-甲酰基苯甲酸甲酯在标准醇醛缩合条件下处理以提供烯烃，化合物22(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。烯烃，化合物22，可以之后在标准氢化条件下还原以提供化合物23(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。化合物23可以之后用甲基草酰氯处理以给出化合物24(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。草酸甲酯，化合物24，可以之后使用碳酸钾环化以给出化合物25(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。如果环化产物的苯甲酸酯，化合物25，在用以实现环化的反应条件过程中还没有水解，化合物25可以在标准水解条件下处理以形成相应的苯甲酸衍生物，化合物26(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。所得到的苯甲酸，化合物26，可以之后在合适的胺的存在下在标准酰胺键形成条件下处理以给出化合物27a-x(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。
方案10
化合物36a-x可以按照方案10中列出的反应合成。可商购的2-氯-6-三氟甲基-烟酸可以在标准卤化物置换条件下处理以提供化合物28(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。化合物28可以用N，O-羟胺盐酸盐在标准偶联条件下处理以形成Weinreb酰胺，化合物29(参见例如，PCTWO2008／138920A1)。化合物29可以用氯化甲基镁在标准格氏条件下处理以提供化合物30(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。所得到的酮，化合物30，可以之后用可商购的苯甲酸4-甲酰基-甲酯在标准醇醛缩合条件下处理以提供烯烃，化合物31(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。该烯烃，化合物31，可以之后在标准氢化条件下还原以提供化合物32(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。化合物32可以之后用甲基草酰氯处理以给出化合物33(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。草酸甲酯，化合物33，可以之后使用碳酸钾环化以给出化合物34(参见例如，PCTWO2008／138920A1)。如果环化产物的苯甲酸酯，化合物34，在用以实现环化的反应条件过程中还没有水解，化合物34可以在标准水解条件下处理以形成相应的苯甲酸衍生物，化合物35(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。所得到的苯甲酸，化合物35，可以之后在合适的胺的存在下在标准酰胺键形成条件下处理以给出化合物36a-x(参见例如，PCTWO2008／138920A1)。
方案11
化合物41a-x可以按照方案11中列出的反应合成。化合物3可以用可商购的4-甲酰基-苯甲酸甲酯在标准醇醛缩合条件下处理以提供烯烃，化合物37(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。该烯烃，化合物37，可以之后在标准氢化条件下还原以提供化合物38(参见例如，PCTWO2008／138920A1)。化合物38可以之后用Vilsmeier试剂处理以给出化合物39(参见例如，Mendelson，W.L.；Hayden，S.，Syn.Comm.，1996，26(3)，603-10)。化合物39的甲酯可以在标准水解条件下处理以形成相应的苯甲酸衍生物，化合物40(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。所得到的苯甲酸，化合物40，在合适的胺的存在下可以之后在标准酰胺键形成条件下处理以给出化合物41a-x(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。
方案12
化合物47a-x可以按照方案12中列出的反应合成。化合物2可以用可商购的4-甲酰基-苯甲酸甲酯在标准醇醛缩合条件下处理以提供烯烃，化合物42(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。(注意：在该反应的过程中可能获得不同量的水解的酯。)该烯烃，化合物42，可以之后在标准氢化条件下还原以提供化合物43(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。化合物43可以之后用甲基草酰氯处理以给出化合物44(参见例如，PCTWO2008／138920A1)。草酸甲酯，化合物44，可以之后使用碳酸钾环化以给出化合物45(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。化合物45的甲酯可以在标准水解条件下处理以形成相应的苯甲酸衍生物，化合物46(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。所得到的苯甲酸，化合物46，可以之后在合适的胺的存在下在标准酰胺键形成条件下处理以给出化合物47a-x(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。
方案13
化合物49可以按照方案13中列出的反应合成。化合物27a可以在标准Ritter反应条件下处理以实现向氯乙酰胺，化合物48的转化(参见例如，Jirgensons，A.，Kauss，V.，Kalvinsh，I.，Gold，M.R.，Synthesis，2000，12，1709-1712)。化合物48可以之后在合适的条件下处理以给出化合物49(参见例如，Jirgensons，A.，Kauss，V.，Kalvinsh，I.，Gold，M.R.，Synthesis，2000，12，1709-1712)。化合物49可以通过用含有合适的酸的溶液处理，之后将所得到的溶液浓缩转化为合适的盐，如盐酸盐。
方案14
化合物51可以按照方案14中列出的反应合成。化合物47a可以在标准Ritter反应条件下处理以实现向氯乙酰基胺，化合物50的转化(参见例如，Jirgensons，A.，Kauss，V.，Kalvinsh，I.，Gold，M.R.，Synthesis，2000，12，1709-1712)。化合物50可以之后在合适的条件下处理以给出化合物51(参见例如，Jirgensons，A.，Kauss，V.，Kalvinsh，I.，Gold，M.R.，Synthesis，2000，12，1709-1712)。化合物51可以通过用含有合适的酸的溶液处理，之后将所得到的溶液浓缩转化为合适的盐，如盐酸盐。
方案15
化合物52a-x可以按照方案15中列出的反应合成。化合物49可以在烷基化，酰化或磺酰化条件下处理以制备化合物52a-x(参见例如，PCTWO2006／024627A2)。化合物49也可以在环氧化物开环条件下处理以制备化合物52a-x(参见例如，Calet，S.，Urso，F.，Alper，H.，J.Amer.Chem.Soc.，1989，111，931-934)。可能需要化合物52a-x的最终的脱保护或化学转化以制备所需的最终化合物。
方案16
化合物53a-x可以按照方案16中列出的反应合成。化合物51可以在烷基化、酰化或磺酰化条件下处理以制备化合物53a-x(参见例如，PCTWO2006／024627A2)。化合物51还可以在环氧化物开环条件下处理以制备化合物53a-x(参见例如，Calet，S.，Urso，F.，Alper，H.，J.Amer.Chem.Soc.，1989，111，931-934)。可能需要化合物53a-x的最终的脱保护或化学转化以制备所需的最终化合物。
方案17
化合物62a-x可以按照方案17中列出的反应合成。可商购的2-溴-4-氯苯甲酸可以用苯胺在标准金属催化的芳基卤化物置换条件下处理以提供化合物54(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。化合物54可以用N，O-羟胺盐酸盐在标准偶联条件下处理以形成Weinreb酰胺，化合物55(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。化合物55可以用乙基溴化镁在标准格氏条件下处理以提供化合物56(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。化合物56可以之后用甲基草酰氯处理以给出化合物57(参见例如，PCTWO2008／138920A1)。草酸甲酯，化合物57，可以之后使用碳酸钾环化以给出化合物58(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。化合物58可以之后在标准自由基溴化条件下处理以提供化合物59(参见例如，Gauuan，P.J.F，Trova，M.P.，Gregor-Boros，L.，Bocckino，S.B.，Crapo，J.D.，和Day，B.J.，Bioorg.Med.Chem.，2002，10，3013-3021)。化合物59可以之后用合适的亲核试剂在碱性条件下处理以提供化合物60(参见例如，WO2008／041075)。化合物60的甲酯可以在标准水解条件下处理以形成相应的苯甲酸衍生物，化合物61(参见例如，WO2008／138920A1)。所得到的苯甲酸，化合物61，可以之后在合适的胺的存在下在标准酰胺键形成条件下处理以给出化合物62a-x(参见例如，WO2008／138920A1)。
方案18
化合物63可以按照方案18中列出的反应合成。化合物47a可以在标准Ritter反应条件下处理以给出化合物63(参见例如，Jirgensons，A.，Kauss，V.，Kalvinsh，I.，Gold，M.R.，Synthesis，2000，12，1709-1712)。
方案19
化合物66可以按照方案19中列出的反应合成。化合物43可以用2-
唑羰基氯和六甲基二硅氮烷钠处理以提供喹诺酮64(参见例如，PCTWO2008／138920A1)。化合物64的甲酯可以在标准水解条件下处理以形成相应的苯甲酸衍生物，化合物65。所得到的苯甲酸，化合物65，可以之后在合适的胺的存在下在标准酰胺键形成条件下处理以给出化合物66(参见例如，PCT WO2008／138920A1)。
药物组合物和给药
本发明包括药物组合物，该药物组合物包含本发明的至少一种化合物，或其单独的异构体、异构体的外消旋或非消旋混合物，或其药用盐或溶剂化物，以及至少一种药用载体，和任选的其它治疗和／或预防成分。
通常，本发明的化合物将以治疗有效量，通过所接受的起类似效用的药剂给药方式中的任何一种给药。适宜的剂量范围典型地为每天1-500mg，优选每天1-100mg，并且最优选每天1-30mg，这取决于众多因素，如待治疗疾病的严重性、受治者的年龄和相对健康，所使用化合物的效力，给药途径和形式，给药针对的适应症以及有关医师的喜好和经验。治疗这种疾病的领域中的普通技术人员将能够在不经过多实验并且依靠个人知识和本申请的公开内容的情况下，确定本发明的化合物对于给定疾病的治疗有效量。
本发明化合物可以以药物制剂形式给药，所述的制剂包括适宜于下列的那些：口服(包括含服和舌下服用)、直肠、鼻、局部、肺、***或胃肠外(包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药，或以适宜于通过吸入或吹入给药的形式给药。优选的给药方式通常是口服，使用可以根据痛苦的程度而调节的方便的每日剂量服法。
可以将本发明的化合物与一种或多种常规的辅剂、载体或稀释剂放入药物组合物和单位剂量形式中。药物组合物和单位剂量形式可以包括常规比例的常规成分，具有或没有另外的活性化合物或要素，并且单位剂量形式可以含有与将采用的预定每日剂量范围相称的任何适宜有效量的活性成分。药物组合物的采用形式可以是固体如片剂或填充胶囊，半固体，粉剂，持续释放制剂，或液体如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂，或口服用的填充胶囊；或者是用于直肠或***给药的栓剂形式；或者是胃肠外使用的无菌注射性溶液形式。
每片含有约一(1)毫克活性成分，或者更广泛地，约0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂相应地是适宜的代表性单位剂量形式。
可以将本发明的化合物配制成各种各样的口服给药剂量形式。药物组合物和剂量形式可以包含本发明的一种或多种化合物或其药用盐作为活性组分。药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和分散性颗粒。固体载体可以是一种或多种还可以用作以下的物质：稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。粉剂中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有所需要粘合能力的载体以适宜比例混合并且压制为所需要的形状和大小。粉剂和片剂优选含有约一(1)至约七十(70)百分比的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”意在包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，以提供胶囊，其中有或没有载体的活性组分被与它结合的载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适宜于口服给药的固体形式。
适宜于口服给药的其它形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水性溶液剂、水性混悬剂，或意欲在即将使用前转变为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液中制备，例如在丙二醇水溶液中制备，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇一油酸酯或***胶。水溶液可以通过将活性组分溶解于水中并且加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬剂可以通过将细碎的活性组分分散在具有粘性物质的水中来制备，所述的粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的悬浮剂。固体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且除了活性组分外，还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
可以配制本发明的化合物用于肠胃外给药(例如，通过注射如推注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预装注射器、小体积输注中，或者存在于加有防腐剂的多剂量容器中。该组合物可以采取的形式如在油性或水性赋形剂中的混悬剂、溶液剂或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)以及可注射的有机酯类(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配制剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂或混悬剂、稳定剂和／或分散剂。备选地，活性成分可以是粉末形式，其是通过灭菌固体的无菌分离或通过从溶液的冻干而得到的，用于在使用前用适宜赋形剂如无菌的无热原水配制的。
可以配制本发明的化合物，作为软膏、乳膏或洗剂，或作为透皮贴片用于给表皮的局部给药。软膏和乳膏例如可以用水性或油性基质，在加入适宜的增稠剂和／或胶凝剂的情况下配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适宜于口中局部给药的制剂包括：锭剂，其在调味基质中包含活性药剂，所述的调味基质通常是蔗糖和***胶或黄蓍胶；软锭剂，其在惰性基质中包含活性成分，所述的惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和***胶；以及漱口药，其在适宜液体载体中包含活性成分。
也可以配制本发明的化合物作为栓剂用于给药。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并且将活性组分通过例如搅拌均匀地分散。然后，将熔融的均匀混合物倾倒入适宜大小的模具中，使其冷却，并且固化。
可以配制本发明的化合物用于***给药。本领域中已知适宜的是***栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、膏剂、泡沫或喷雾剂，其除了活性成分外还含有例如载体。
可以配制目标化合物用于经鼻给药。由常规装置例如用滴管、吸管或喷雾器将溶液剂或混悬剂直接施用至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后一种情况下，这可以通过患者给药适宜的、预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。在喷雾器的情况下，这可以通过例如计量的喷雾泵来实现。
可以配制本发明的化合物用于气雾剂给药，特别是对呼吸道给药，并且包括鼻内给药。该化合物通常具有小的粒子大小，例如约五(5)微米或更小。这样的粒子大小可以通过本领域中已知的方式获得，例如通过微粉化获得。将活性成分提供在具有适宜推进剂的加压容器中，所述的推进剂如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。备选地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适宜粉末基质中的粉末混合物，所述的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如在如明胶的胶囊或药筒中，或泡眼包装中，粉末剂可以从其中通过吸入器给药。
需要时，可以用适宜于活性成分的持续或受控释放给药的肠溶衣制备制剂。例如，可以将本发明的化合物配制在透皮或皮下药物递送装置中。当需要化合物的持续释放时，以及当患者对治疗方式的顺从性是关键时，这些递送***是有利的。常常将透皮递送***中的化合物粘附至皮肤-粘合性固体载体上。感兴趣的化合物也可以与渗透增强剂例如月桂氮
酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)组合。将持续释放递送***通过外科手术或注射而皮下***至皮下层。皮下植入物将该化合物封装在脂溶性膜如硅橡胶或可生物降解的聚合物如聚乳酸中。
药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式下，将制剂再分成含有适宜量的活性组分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，该包装含有离散量的制剂，如小包片剂、胶囊和在管瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适宜数量的包装形式的这些中的任何一种。
其它适宜的药物载体以及它们的制剂描述于：雷明顿：药物科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)1995，由E.W.Martin编辑，Mack出版公司，第19版，Easton，宾夕法尼亚州。下面描述了含有本发明化合物的代表性药物制剂。
如该实施例中所描述制备用于经由数种路径给药的目标化合物的药物组合物。
用于口服的组成(A)
将各成分混合并分配至胶囊中，各含有约100mg；一个胶囊将近似为每日总剂量。
用于口服的组成(B)
将各成分合并并使用溶剂如甲醇颗粒化。之后将制剂干燥并用合适的压片机成形为片剂(含有约20mg的活性化合物)。
用于口服的组成(C)
将各成分混合以形成用于口服的悬浮液。
肠胃外制剂(D)
将活性组分溶解在一部分用于注射的水中。之后在搅拌下加入足够量的氯化钠以使得溶液等渗。使溶液用余下的用于注射的水达到所需重量，通过0.2微米膜过滤器过滤并且在无菌条件下包装。
在研究本发明的下列实施例后，本发明的另外的目的、优势和新特征对于本领域技术人员而言将是明显的，这些实施例不意欲是限制性的。
适应症和治疗方法
本发明的化合物是JNK抑制剂，因此预计有效用于治疗各种各样的JNK介导的疾病。例举的JNK介导的病症包括但不限于肾病，自身免疫疾病，炎性疾病，代谢疾病，神经疾病，和癌症。因此，本发明的化合物可以用于治疗一种或多种这些病症。在一些实施方案中，本发明的化合物可以用于治疗JNK介导的疾病，如类风湿性关节炎，哮喘，II型糖尿病，阿尔茨海默病，帕金森病或卒中。
一方面，本申请提供治疗患有JNK介导的病症的受治者的JNK介导的病症的方法，所述方法包括向需要其的受治者给药治疗有效量的任何上述化合物。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症以细胞增殖为特征。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是关节炎。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述关节炎是类风湿性关节炎。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是哮喘。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是糖尿病。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是阿尔茨海默病。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是帕金森病。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是缺血性卒中。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是癌症。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，其中所述JNK介导的病症是癌症，所述癌症是脑癌。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，其中所述JNK介导的病症是癌症，所述癌症是白血病。
在治疗JNK介导的病症的方法的某些实施方案中，所述JNK介导的病症是肾病。
联合治疗(不仅用于炎症)
一方面，本申请提供一种用于治疗JNK介导的病症的方法，所述方法包括向需要其的患者共同给药治疗有效量的与上述实施方案、变体或方面中的任一项的化合物联合的抗炎化合物。
实施例
提供下面的制备和实施例使本领域的技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。它们不应当被认为是限制本发明的范围，而仅为示例性的并且是其代表。
缩写
Ac2O：乙酸酐；AcOH：乙酸；DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCE：1，2-二氯乙烷；DCM：二氯甲烷／甲叉二氯；DIPEA：二异丙基乙胺；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲亚砜；EDCI：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；Et2O：二***；EtOH：乙醇／乙基醇；EtOAc：乙酸乙酯；HOBt：1-羟基苯并***；LDA：二异丙基氨基化锂；LiHMDS：双(三甲基硅烷基)胺基化锂；m-CPBA：3-氯过苯甲酸；MeOH：甲醇／甲基醇；MW：微波；NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮；PMB：4-甲氧基苄基；RT：室温；TBME：叔丁基甲基醚；TFA：三氟乙酸；Tf2O：三氟甲磺酸酐；THF：四氢呋喃；TLC：薄层层析；
一般条件
本发明的化合物可以通过下面在实施例部分中所述的示例性合成反应中描述的不同方法制备。
在制备这些化合物中使用的原材料和试剂通常或者可以得自商业供应者，如Aldrich Chemical Co.，或者通过本领域技术人员已知的方法按照在以下参考文件中给出的步骤制备：如Fieser和Fieser的Reagents forOrganic Synthesis；Wiley&Sons：纽约，1991，第1-15卷；Rodd的Chemistryof Carbon Compounds，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和补充材料；以及Organic Reactions，Wiley&Sons：纽约，1991，第1-40卷。应当明白的是实施例部分中给出的合成反应方案仅是可以合成本发明的化合物的一些方法的示例，并且可以对这些合成反应方案进行多种修改并且在参考本申请中包含的公开内容之后将对本领域技术人员给出暗示。
合成反应方案的原材料和中间体如果需要可以使用传统的技术分离和提纯，包括但是不限于，过滤、蒸馏、结晶、层析等。这些材料可以使用传统的方式，包括物理常数和光谱数据表征。
除非相反地指示，本文描述的反应典型地在惰性气氛下在大气压在约-78℃至约150℃，通常约0℃至约125℃的反应温度范围，并且更通常并且便利地在约室温(或环境温度)，例如，约20℃进行。
使用以下***中的一个进行制备型反相高压液体层析(RP HPLC)：(A).Waters Delta prep4000泵／控制器，设定在215nm的486检测器，以及LKB Ultrorac馏分收集器；或(B).具有150EX单四级质谱，ShimadzuLC***，LEAP自动注射器，以及Gilson馏分收集器的Sciex LC／MS***。将样品溶解在乙腈／20mM乙酸铵水溶液或乙腈／水／TFA的混合物中，施加在Pursuit C-1820x100mm柱上并且以20mL／分钟用10％-90％B的线性梯度洗脱，其中(A)：20mM乙酸铵水溶液(pH7.0)和(B)：乙腈或(A)：具有0.05％TFA的水和(B)：具有0.05％TFA的乙腈。
制备例
3-(4-羧基-苄基)-7-氯-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
将配备有滴液漏斗、温度计和顶部机械搅拌器的三颈烧瓶装入2-氨基-4-氯苄腈(150g，983mmol)和四氢呋喃(3.0L)。将反应烧瓶冷却至15℃并且之后用氯化甲基镁(825mL，2.48mol)处理。在氯化甲基镁的加入完成之后，将冷浴移除。将反应物在25℃搅拌过夜。此时，将反应混合物冷却至5℃并且之后缓慢地用水(500mL)和浓盐酸(300mL)的溶液处理同时将反应温度保持在25℃之下。将所得到的稠悬浮液在25℃搅拌3h。此时，将混合物冷却至5℃并用固体氢氧化钠(300g)以小份处理。将反应物在25℃搅拌过夜。此时，将有机物倾析出。将留下的稠糊在水(2L)与甲基叔丁基醚(2L)之间分配。将有机层合并，在真空中浓缩并且之后吸附至二氧化硅上。在快速色谱(4″x16″硅胶柱；1-3％乙酸乙酯／己烷)之后进行合适的级分的浓缩，用己烷浆化、过滤并干燥以给出1-(2-氨基-4-氯苯基)乙酮(81g，48.6％)，为黄色固体。将该材料在不进一步提纯的情况下使用。
将配备有机械搅拌器、热电偶探头、回流冷凝器和氮鼓泡器的3颈圆底烧瓶装填二-正丁基醚(1L)中的1-(2-氨基-4-氯苯基)乙酮(81g，478mmol)。之后将反应物用研磨成粉的碳酸钾(200g，1.45mol)和铜粉(5g，78mmol)处理。将反应混合物在140-145℃回流3h。此时，加入另外碳酸钾(100g，0.72mol)、碘苯(100g，0.49mol)和铜粉(2g，31mmol)。将所得到的混合物回流过夜。此时，将反应物冷却至25℃、过滤并用甲基叔丁基醚洗涤。将滤液在真空中浓缩。快速色谱(4″x16″硅胶柱；0-2％乙酸乙酯／己烷)之后浓缩合适的级分，用己烷浆化、过滤并干燥，给出1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-乙酮(79.3g，67.6％)，为黄色固体。将该材料在不进一步提纯的情况下使用。
将配备有搅拌器、氮鼓泡器、滴液漏斗和温度计的2L3颈圆底烧瓶装入1-(4-氯-2-(苯基氨基)苯基)乙酮(79.3g，323mmol)和甲醇(628g，793mL)。将反应物在搅拌的同时用甲醇钠溶液(甲醇中25重量％，119mL，520mmol)处理，之后加入4-甲酰基苯甲酸甲酯(53.0g，323mmol)。允许反应混合物搅拌过夜。此时，将反应物在冰浴中冷却。将所得到的固体通过过滤收集，用冷甲醇洗涤并干燥以给出4-[(E)-3-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯甲酸甲酯(115g，90.9％)，为红色固体。将该材料在不进一步提纯的情况下使用。
将配备有搅拌器的500mL圆底烧瓶装入4-[(E)-3-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-氧代-丙烯基]-苯甲酸甲酯(5.5g，14.0mmol)和乙酸乙酯(100mL)。所得到的混合物在氢气氛下搅拌1h。此时，将催化剂通过过滤移除并用乙酸乙酯洗涤。将滤液在真空中浓缩以给出4-[3-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-氧代-丙基]-苯甲酸甲酯(5.5g，99.5％)，为胶粘固体。将该材料在不进一步提纯的情况下使用。
将配备有电磁搅拌棒、水冷却回流冷凝器、氮鼓泡器和温度计的1L圆底烧瓶装入4-[3-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-3-氧代-丙基]-苯甲酸甲酯(54g，137mmol)，甲苯(2L，18.8mol)和2-氯-2-氧代乙酸甲酯(200mL，2.17mol)。将所得到的混合物加热至回流过夜。此时，将反应混合物浓缩为稠胶。将该残留物溶解在甲醇(1L)中，用碳酸钾(31g)处理并搅拌过夜。此时，将反应物过滤以移除固体。将滤液用乙酸(50mL)处理并且之后在真空中浓缩。将残留物吸收至硅胶上。快速色谱(2″x6″柱；50-66％乙酸乙酯／己烷)之后浓缩合适的级分产生固体。将该固体用1：1乙酸乙酯／己烷浆化，通过过滤收集并在真空中干燥以给出7-氯-3-(4-甲氧基羰基-苄基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(34g，53.7％)，为灰白色固体。将该材料在不进一步提纯的情况下使用。
将配备有机械搅拌器、氮鼓泡器和温度计的2L三颈圆底烧瓶装入7-氯-3-(4-甲氧基羰基-苄基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(34g，73.6mmol)甲醇(600mL)和1，4-二
烷(300mL)。将所得到的混合物用氢氧化锂(3.52g，146mmol)处理。将反应物在25℃搅拌经过一个周末。此时，将反应物升温至35℃并且在35℃搅拌过夜。之后将反应物用另外氢氧化锂(3.5g，1.46mmol)和水(10mL)处理并且在35℃继续搅拌过夜。此时，将另外1，4-二
烷(300mL)加入至反应物。将反应物在35℃搅拌过夜。之后将反应物升温至40℃，将其在该温度搅拌8h并且之后在35℃搅拌过夜。此时，将反应物冷却至25℃，用浓盐酸(25mL)和乙酸甲酯(500mL)处理并在真空中浓缩。将所得到的固体通过过滤收集，用甲醇洗涤并在真空中干燥，以给出3-(4-羧基-苄基)-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(27.5g)。通过滤液的浓缩和所得到的固体的收集获得另外量的3-(4-羧基-苄基)-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(3g，总产量：92.5％)。将该材料在不进一步提纯的情况下使用。
3-(4-羧基-苄基)-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-[1,8]萘啶-2-甲酸甲酯
将2-氯烟酸(20.0g，127mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液(600mL，0.21M)用N，N-二异丙基乙胺(66mL，379mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(13.63g，140mmol)和六氟磷酸苯并***-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-(84.25g，190mmol)处理。将反应物在25℃搅拌3天。将所得到的反应物在真空中浓缩，置于乙酸乙酯(400mL)中并用饱和氯化铵水溶液(2x250mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2x250mL)和饱和氯化钠水溶液(250mL)洗涤。将有机物在硫酸镁上干燥、过滤并用乙酸乙酯冲洗，并且在真空中浓缩。快速色谱(AnaLogix IntelliFlash280柱色谱，400g硅胶柱，25-50％乙酸乙酯／己烷)给出2-氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺(23.58g，93％)，为浅黄色油。
将2-氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺(23.6g，118mmol)在四氢呋喃中在0℃的溶液(350mL，0.34M)经由滴液漏斗用氯化甲基镁(四氢呋喃中的3.0M溶液，100mL，300mmol)逐滴处理。反应物成为非常稠的不透明白色混合物并且用另外的四氢呋喃(150mL)稀释。将反应物在0℃搅拌1h。此时，将反应小心地用水(250mL)猝灭并且之后在另外的水(250mL)与乙酸乙酯(250mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(2x250mL)反萃取。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液(250mL)洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤、用乙酸乙酯冲洗，并且在真空中浓缩。快速色谱(AnaLogix Intelliflash280，400g硅胶柱，25-50％乙酸乙酯／己烷)给出1-(2-氯-吡啶-3-基)-乙酮(13.17g，72％)，为黄色油。
将1-(2-氯-吡啶-3-基)-乙酮(6.42g，41.3mmol)和1，4-二
烷在大密封管容器中的溶液(70mL，0.59M)用DL-10-樟脑磺酸(23.96g，103mmol)处理。将容器紧密地密封，放置在冲击遮板之后，并且升温至75℃。此时，将反应容器从油浴移除，小心地打开，快速地用苯胺(5.6mL，61.5mmol)处理，再密封，并且放低回到油浴中。之后将反应物升温至80℃，将其在该温度搅拌3h。此时，将反应物冷却至25℃，用乙酸乙酯(250mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(3x250mL)、水(150mL)和饱和氯化钠水溶液(150mL)洗涤。将有机物在硫酸镁上干燥、过滤、用乙酸乙酯冲洗，并且在真空中浓缩。快速色谱(AnaLogix Intelliflash280，220g硅胶柱，1-20％乙酸乙酯／己烷)给出1-(2-苯基氨基-吡啶-3-基)-乙酮(3.14g，36％)，为黄色固体。
将1-(2-苯基氨基-吡啶-3-基)-乙酮(2.13g，10.0mmol)在甲醇中的溶液(42mL，0.24M)用甲醇钠(25重量％甲醇溶液，4.6mL，20.1mmol)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(2.04g，12.4mmol)处理。将反应物在25℃搅拌3天。此时，将反应物用水(100mL)稀释，用1N盐酸水溶液酸化，并且用10％甲醇／二氯甲烷溶液萃取。将合并的有机物在硫酸镁上干燥、过滤、用二氯甲烷冲洗，并且在真空中在硅胶上浓缩。快速色谱(AnaLogix Intelliflash280，80g硅胶柱，20％乙酸乙酯／己烷)给出4-[(E)-3-氧代-3-(2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯(3.43g，95％)，为橙色固体。
将4-[(E)-3-氧代-3-(2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯(2.45g，6.84mmol)和乙酸乙酯(280mL，0.024M)的混合物用10％碳载钯(0.24g，所使用的原材料的10％重量)处理。将烧瓶用氢气球填充，并且将反应物在25℃搅拌过夜。此时，将反应物通过
垫过滤，用乙酸乙酯冲洗，并且在真空中浓缩。快速色谱(AnaLogix Intelliflash280，80g硅胶柱，1-20％乙酸乙酯／己烷)给出4-[3-氧代-3-(2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙基]-苯甲酸甲酯(2.00g，81％)，为橙色固体。
将4-[3-氧代-3-(2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙基]-苯甲酸甲酯(2.00g，5.55mmol)在甲苯中的溶液(100mL，0.055M)用甲基草酰氯(5.0mL，54.2mmol)处理。将反应物升温至130℃，将其在该温度搅拌6h。此时，将反应物在真空中浓缩以给出4-{3-[2-(甲氧基草酰基-苯基-氨基)-吡啶-3-基]-3-氧代-丙基}-苯甲酸甲酯。将该材料在不进一步提纯的情况下使用。
将4-{3-[2-(甲氧基草酰基-苯基-氨基)-吡啶-3-基]-3-氧代-丙基}-苯甲酸甲酯(假定为5.55mmol)在甲醇中的溶液(55mL，0.10M)用碳酸钾(7.69g，55.6mmol)处理。将反应物升温至85℃，将其在该温度搅拌4h。此时，将反应物冷却至25℃并且之后在真空中浓缩。之后将残留物置于水(200mL)中并且用二***(100mL)萃取。将水层用1N盐酸水溶液酸化至pH2-3。将所得到的沉淀过滤，用水冲洗，并且在真空中干燥以给出3-(4-羧基-苄基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(1.89g，2步82％)，为浅棕色固体。
实施例1
rel-3-[4-((1S，2S，3R,5S，7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-[1,8]萘啶-2-甲酸甲酯
将3-(4-羧基-苄基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(6.44g，15.5mmol)在二氯甲烷中的溶液(150mL，0.1M)用N，N-二异丙基乙胺(20.0g，27mL，153mmol)、(1S,3R,4S,5S,7S)-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸盐(参见WO2007／107470A2，3.33g，16.3mmol)、1-[3-二甲基氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.91g，25.4mmol)和1-羟基苯并***(3.41g，24.7mmol)处理。将反应物在25℃搅拌2天。此时，将反应物用二氯甲烷(200mL)稀释并用1N盐酸水溶液(2x200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2x200mL)和水(200mL)洗涤。将有机物在硫酸镁上干燥、过滤并用二氯甲烷冲洗并在真空中浓缩。将残留物用少量的二氯甲烷稀释并吸附至硅胶上。快速色谱(AnaLogix IntelliFlash280，220g硅胶柱，100％乙酸乙酯之后1-5％甲醇／二氯甲烷)。将纯产物级分合并，在真空中浓缩并且之后再溶解在甲醇中并在真空中浓缩(四次)，并且在高真空下干燥以给出3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯甲醇溶剂化物，为细浅黄色粉末(6.59g，75％)。ES+-HRMS m／e，对于C34H33N3O5[M+H+]计算564.2493，测量564.2493；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.32(d，J=11.49Hz，2H)1.50-1.80(m，6H)1.85-2.17(m，5H)3.45(s，3H)3.77-3.96(m，3H)4.41(s，1H)7.33(d，J=8.29Hz，2H)7.38-7.59(m，6H)7.69(d，J=8.29Hz，2H)7.78(d，J=6.78Hz，1H)8.58(dd，J=7.91，1.88Hz，1H)8.68(dd，J=4.52，1.88Hz，1H)。
实施例2
rel-3-[4-((1S，2R,3R,5S，7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-[1,8]萘啶-2-甲酸甲酯
将3-(4-羧基-苄基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(0.18g，0.43mmol)在N,N-二甲基甲酰胺中的溶液(2.2mL，0.2M)用N,N-二异丙基乙胺(225μL，1.29mmol)、4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸盐(顺式和反式同分异构体的混合物)(83.5g，0.45mmol)和六氟磷酸苯并***-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-(0.29g，0.65mmol)处理。将反应物在25℃搅拌过夜。此时，将反应物用饱和氯化铵水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机物在硫酸钠上干燥、过滤并在真空中浓缩。快速色谱(40g硅胶柱，0.5-4％甲醇／二氯甲烷)给出两组产物级分。将每组级分合并，在真空中浓缩并且之后再溶解在乙醇中、浓缩并且在高真空下干燥。含有更高的rf材料的产物级分给出3-[4-((1S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(78.6mg，32.1％)，为淡黄色固体。ES+-HRMS m／e，对于C34H33N3O5[M+H+]计算564.2493，测量564.2493；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.35(d，J=11.77Hz，2H)1.48-1.73(m，6H)1.81-2.22(m，5H)3.36-3.51(m，3H)3.73-3.87(m，3H)4.32(s，1H)7.32(d，J=8.45Hz，2H)7.39-7.57(m，6H)7.68(d，J=8.15Hz，2H)7.71-7.82(m，1H)8.56(dd，J=8.00，1.96Hz，1H)8.67(dd，J=4.53，1.81Hz，1H)。含有较低rf材料的产物级分给出3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(128.7mg，53％)，为灰白色固体。
实施例3
rel-7-氯-3-[4-((1S，2S，3R,5S，7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
将3-(4-羧基-苄基)-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(100mg，223μmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用N，N-二异丙基乙胺(291mg，2.25mmol)、(1S,3R,5S,7S)-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸盐(参见WO2007／107470A2，71.8mg，335μmol)、1-[3-二甲基氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(69.2mg，357μmol)和1-羟基苯并***(55.8mg，357μmol)处理。将反应物在25℃搅拌18h。此时，将反应物用二氯甲烷稀释并用1N盐酸水溶液、1M碳酸钾水溶液、水以及饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机物在硫酸镁上干燥、过滤并在真空中浓缩。将残留物用少量的二氯甲烷稀释并吸收至硅胶上。快速色谱(Varian Intelliflash310，12g硅胶柱，0-6％甲醇／二氯甲烷)给出7-氯-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(33.3mg，25％)，为白色固体。ES+-HRMS m／e，对于C35H33ClN2O5[M+H+]计算597.2151，测量597.2151；1H NMR(DMSO-d6)δppm8.22(d，J=8.8Hz，1H)，7.73-7.81(m，1H)，7.63-7.70(m，5H)，7.53-7.60(m，2H)，7.47(dd，J=8.8，1.8Hz，1H)，7.31(d，J=8.2Hz，2H)，6.71(d，J=1.8Hz，1H)，4.41(s，1H)，3.85-3.96(m，1H)，3.81(s，2H)，3.43(s，3H)，1.89-2.11(m，5H)，1.55-1.75(m，6H)，1.31(d，J=11.8Hz，2H)。
实施例4
rel-7-氯-3-[4-((1S,2R,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
将3-(4-羧基-苄基)-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(100mg，223μmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用N，N-二异丙基乙胺(291mg，2.25mmol)、(1S,3R,5S,7S)-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸盐(参见WO2007／107470A2，71.8mg，335μmol)、1-[3-二甲基氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(69.2mg，357μmol)和1-羟基苯并***(55.8mg，357μmol)处理。将反应物在25℃搅拌18h。此时，将反应物用二氯甲烷稀释并用1N盐酸水溶液、1M碳酸钾水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机物在硫酸镁上干燥、过滤和在真空中浓缩。将残留物用少量的二氯甲烷稀释并吸附至硅胶上。快速色谱(Varian Intelliflash310，12g硅胶柱，0-6％甲醇／二氯甲烷)给出7-氯-3-[4-((1S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(50.3mg，37.7％)，为白色固体。ES+-HRMS m／e，对于C35H33ClN2O5[M+H+]计算597.2151，测量597.2149；1H NMR(DMSO-d6)δppm8.23(d，J=8.7Hz，1H)，7.79(d，J=5.7Hz，1H)，7.62-7.73(m，5H)，7.53-7.61(m，2H)，7.47(dd，J=8.7，1.9Hz，1H)，7.32(d，J=8.5Hz，2H)，6.71(d，J=1.9Hz，1H)，4.33(s，1H)，3.82(s，2H)，3.74-3.85(m，1H)，3.44(s，3H)，2.16(br.s.，2H)，2.01(br.s.，1H)，1.94(d，J=12.1Hz，2H)，1.50-1.71(m，6H)，1.37(d，J=11.8Hz，2H)。
实施例5
rel-4-(7-氯-4-氧代-1-吡啶-2-基-1,4-二氢-喹啉-3-基甲基)-N-((1S，2S，3R,5S，7S)-5-羟基-金刚烷-2-基)-苯甲酰胺
将配备有滴液漏斗、氩入口和顶部机械搅拌器的2升三颈烧瓶装入2-氨基-4-氯苄腈(15g，0.098mol)和无水二***(1.2L)。将反应烧瓶用氩气回填。之后将混合物在冰水浴中冷却至0℃。此时，将反应物用氯化甲基镁的溶液(3.0M，在四氢呋喃中，100mL，0.30mol)处理。加入过程在90分钟内进行。此时，将反应混合物在0℃搅拌另外90分钟。之后将反应物升温至25℃并且在25℃搅拌20分钟。此时，将反应混合物使用干冰／丙酮浴冷却至-60℃并且之后逐滴用6N盐酸水溶液(100mL)缓慢地处理。之后允许反应混合物在搅拌下在3h的过程中升温至18℃。此时，将反应物用另外量的6N盐酸水溶液(100mL)处理。此时，将反应混合物转移至分液漏斗。将有机层分离并放在一边。通过在搅拌下缓慢加入固体氢氧化钾使水层达到pH9。之后将所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并有机层在硫酸镁上干燥、过滤并在真空中浓缩以给出1-(2-氨基-4-氯苯基)乙酮(16.1g，96％)，为茶色固体。将该材料在不进一步提纯的情况下使用。
将1-(2-氨基-4-氯苯基)乙酮(1000mg，5.9mmol)在二
烷(14.7mL)中的溶液在25℃在厚壁高压反应烧瓶中用苯酚钠(958mg，8.25mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(108mg，118μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(75.1mg，130μmol)和2-氯吡啶(669mg，5.9mmol)处理。将反应烧瓶紧密地封盖并且之后加热至100℃持续2天。此时，将反应物冷却至25℃，用10％的甲醇／二氯甲烷溶液(50mL)稀释并通过
垫过滤，用10％甲醇／二氯甲烷的溶液(2x30mL)冲洗。将滤液在真空中浓缩。将粗材料使用反相色谱(含三氟乙酸的乙酸铵／乙腈)提纯以给出1-[4-氯-2-(吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙酮的三氟乙酸盐(544mg，25.6％)，为灰白色固体。ES+-HRMS m／e，对于C13H11ClN2O[M+H+]计算247.0633，实测247.0628；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.26(br.s.，1H)8.87(s，1H)8.71(d，J=6.4Hz，1H)8.14(t，J＝7.8Hz，1H)7.65(d，J=8.5Hz，1H)7.28-7.45(m，3H)7.19(br.s.，1H)1.82(br.s.，3H)。
将1-[4-氯-2-(吡啶-2-基氨基)-苯基]-乙酮的三氟乙酸盐(273mg，757μmol)在甲醇(3.78mL)中的混合物在25℃用4-甲酰基苯甲酸甲酯(124mg，757μmol)和甲醇中的甲醇钠(4.37M，520μL，2.27mmol)处理。将反应物在25℃搅拌3天。此时，将反应物用水(50mL)稀释，用1N盐酸水溶液中和并用二氯甲烷(3x50mL)萃取。将合并的有机物在硫酸钠上干燥、过滤并在真空中浓缩以给出4-{(E)-3-[4-氯-2-(吡啶-2-基氨基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯甲酸甲酯(287.3mg，96.6％)，为橙色固体。将该材料在不进一步提纯的情况下使用。
将4-{(E)-3-[4-氯-2-(吡啶-2-基氨基)-苯基]-3-氧代-丙烯基}-苯甲酸甲酯(287mg，731μmol)在甲醇(12.2mL)中在25℃的混合物用氧化铂(IV)(8.3mg，36.5μmol)处理。将反应物在氢气的气球下在25℃搅拌18h。此时，将反应物通过
垫过滤以移除催化剂。将
用10％甲醇／二氯甲烷的溶液(2x30mL)冲洗。将滤液在真空中浓缩以给出4-{3-[4-氯-2-(吡啶-2-基氨基)-苯基]-3-氧代-丙基}-苯甲酸甲酯(291mg，定量)，为深绿色固体。将该材料在不进一步提纯的情况下使用。
将N,N-二甲基甲酰胺(268mg，286μL，3.67mmol)和四氢呋喃(2.94mL)冷却至0℃的溶液用草酰氯(373mg，256μL，2.94mmol)处理。在加入过程中，出现激烈的气体释放，反应成为不透明的并且厚白色沉淀形成。此时，将冰浴移除。将反应混合物在25℃搅拌45分钟并且之后在真空中浓缩。将所得到的白色糊用甲苯(11.8mL)和4-{3-[4-氯-2-(吡啶-2-基氨基)-苯基]-3-氧代-丙基}-苯甲酸甲酯(290mg，734μmol)处理。之后将该混合物加热至115℃持续5h并且之后在25℃搅拌过夜。此时，将反应物用水(30mL)稀释并萃取至二氯甲烷(3x30mL)中。将有机物在硫酸钠上干燥、过滤并在真空中浓缩。快速色谱(40g柱；1-10％甲醇／二氯甲烷)给出4-(7-氯-4-氧代-1-吡啶-2-基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-苯甲酸甲酯(28.7mg，9.65％)，为棕色固体。ES+-HRMS m／e，对于C23H17ClN2O3[M+H+]计算405.1000，实测405.0995；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.73(d，J=4.7Hz，1H)8.29(s，1H)8.14-8.24(m，2H)7.85(d，J=8.2Hz，2H)7.79(d，J＝7.9Hz，1H)7.63-7.72(m，1H)7.47(d，J=8.2Hz，2H)7.43(m，1H)7.21(d，J=1.7Hz，1H)3.89(s，2H)3.82(s，3H)。
将4-(7-氯-4-氧代-1-吡啶-2-基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-苯甲酸甲酯(28mg，69.2μmol)在四氢呋喃(553μL)中在25℃的溶液用氢氧化锂单水合物(5.8mg，138μmol)在水(138μL)中的溶液处理。将反应物在25℃搅拌24h。此时，LCMS指示反应未完成。将反应物用另外的氢氧化锂单水合物(5.8mg，138μmol)处理。将反应物在25℃搅拌过夜。此时，LCMS仍指示反应未完成。将反应物用第三部分的氢氧化锂单水合物(5.8mg，138μmol)处理。将反应物在25℃搅拌过夜。此时，将反应物用水(30mL)稀释并用二氯甲烷(1x30mL)萃取。之后将水层用1N盐酸水溶液酸化并用10％的甲醇／二氯甲烷溶液(3x50mL)萃取。将这些有机物在硫酸钠上干燥、过滤并在真空中浓缩以给出4-(7-氯-4-氧代-1-吡啶-2-基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-苯甲酸(18mg，66.6％)，为浅棕色固体。ES+-HRMS m／e，对于C22H15ClN2O3[M+H+]计算391.0844，实测391.0835；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.79(br.s.，1H)8.73(dd，J=4.8，1.2Hz，1H)8.29(s，1H)8.17-8.25(m，1H)7.77-7.86(m，3H)7.68(dd，J=7.1，5.2Hz，1H)7.41-7.48(m，3H)7.22(d，J=1.8Hz，1H)3.88(s，1H)。
将4-(7-氯-4-氧代-1-吡啶-2-基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-苯甲酸(16mg，40.9μmol)、(1S,3R,4S,5S,7S)-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸盐(参见WO2007／107470A2，6.85mg，40.9μmol)、1-[3-二甲基氨基]丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(12.7mg，65.5μmol)和1-羟基苯并***(9.03mg，65.5μmol)在二氯甲烷(1.64mL)中的溶液用N，N-二异丙基乙胺(53.4mg，72.2μL，409μmol)处理。将反应物在25℃搅拌2天。此时，将反应物用二氯甲烷(50mL)稀释并用饱和氯化铵水溶液(1x100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1x100mL)洗涤。将有机物在硫酸钠上干燥、过滤并在真空中浓缩。快速色谱(1.5-5％甲醇／二氯甲烷)给出4-(7-氯-4-氧代-1-吡啶-2-基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-N-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基)-苯甲酰胺(7.8mg，35.3％)，为浅棕色固体。ES+-HRMS m／e，对于C32H30ClN3O3[M+H+]计算540.2048，实测540.2038；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.74(dd，J=4.8，1.4Hz，1H)8.26(s，1H)8.23(d，J=8.7Hz，1H)8.21(td，J=7.8，1.8Hz，1H)7.76-7.84(m，2H)7.65-7.72(m，3H)7.45(dd，J=8.7，1.8Hz，1H)7.41(d，J=8.1Hz，2H)7.21(d，J=1.8Hz，1H)4.43(s，1H)3.90(br.s.，1H)3.87(s，2H)1.91-2.13(m，5H)1.56-1.76(m，6H)1.32(d，J=12.3Hz，2H)。
实施例6
rel-3-[4-((1S，2S，3R,5S，7S)-5-乙酰氧基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
将7-氯-3-[4-(5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(74.9mg，125μmol)和氯乙腈(102mg，85μL，1.32mmol)的混合物用冰醋酸(105mg，100μL，1.74mmol)处理。将所得到的浆液冷却至0℃并且之后用浓硫酸(184mg，100μL，1.79mmol)处理。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。此时，允许反应物缓慢地升温至25℃，将其搅拌3.5h。此时，将反应物储存在冷冻机中过夜。此时，允许反应升温至25℃并且在25℃搅拌1天。此时，将反应物用冰水(3mL)稀释并且之后进一步用更多水(9mL)稀释。将所得到的混合物在25℃搅拌30分钟。此时，将所得到的沉淀通过过滤收集，用水洗涤并在真空清扫***(house vacuum)下干燥过夜。反相液体色谱(Pursuit C-18柱；乙酸铵／乙腈改性剂)给出3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-乙酰氧基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(10mg，12.5％)，为白色固体。LC／MS-ES(+／-)，对于C37H35ClN2O6[M+]计算638，实测638。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23(s，2H)1.41(d，J=12.09Hz，2H)1.93(s，3H)1.96-2.23(m，10H)3.44(s，3H)3.82(s，2H)3.97(d，J=6.04Hz，1H)6.71(d，J=2.01Hz，1H)7.32(d，J=8.26Hz，2H)7.47(dd，J=8.66，1.81Hz，1H)7.53-7.59(m，2H)7.63-7.72(m，5H)7.86(d，J=6.45Hz，1H)8.22(d，J=8.66Hz，1H)。
实施例7
rel-3-[4-((1S，2S，3R,5S，7S)-5-氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-[1,8]萘啶-2-甲酸甲酯
将3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(80.4mg，143μmol)和氯乙腈(64.6mg，54μL，856μmol)在冰醋酸(67.9μL)中冷却至0℃的混合物用硫酸(126mg，68.4μL，1.28mmol)处理。将反应物在0℃搅拌1h。之后允许其逐渐地升温至25℃，将其在该温度搅拌过夜。此时，加入另外硫酸(0.12mL)和乙酸(0.12mL)以促进搅拌和溶解。将反应物继续搅拌另外24h。此时，将反应物用水稀释并且之后用饱和碳酸氢钠水溶液中和。将该溶液萃取至二氯甲烷(3x30mL)中，在硫酸钠上干燥、过滤并在真空中浓缩以给出3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-氯-乙酰基氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(112.1mg)，为淡黄色固体。将该材料在不进一步提纯的情况下使用。
将3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-氯-乙酰基氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(91.4mg，143μmol)和硫脲(15.2mg，200μmol)在乙醇(1.19mL)中冷却至0℃的溶液用冰醋酸(238μL)处理。将反应物加热至回流，将其在回流搅拌过夜。此时，将反应物冷却至25℃，用水(5mL)稀释并通过滴加饱和碳酸氢钠水溶液中和。之后将该溶液用二氯甲烷(3x30mL)萃取。将有机物在硫酸钠上干燥、过滤和在真空中浓缩。快速色谱(4g，2-10％甲醇／二氯甲烷)给出3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(26.6mg，33.1％)，为灰白色固体。ES+-HRMS m／e，对于C34H34N4O4[M+H+]计算563.2653，实测563.3642；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.68(dd，J=4.3，1.8Hz，1H)8.57(dd，J=8.1，2.0Hz，1H)7.89(d，J=6.0Hz，1H)7.69(d，J=8.1Hz，2H)7.52-7.58(m，3H)7.50(dd，J=8.1，4.5Hz，1H)7.40-7.46(m，2H)7.33(d，J=8.6Hz，2H)7.11(br。s，2H)3.88-3.96(m，1H)3.84(s，2H)3.44(s，3H)2.12(br.s.，2H)1.98-2.07(m，3H)1.81-1.88(m，2H)1.75-1.81(m，2H)1.73(br.s.，2H)1.37(d，J=12.1Hz，2H)。
实施例8
rel-3-[4-((1S，2R,3R,5S，7S)-5-氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-[1,8]萘啶-2-甲酸甲酯
将3-[4-((1S,2R,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(103.3mg，183μmol)氯乙腈(83.0mg，69.4μL，1.1mmol)在冰醋酸(87.3μL)中冷却至0℃的混合物用浓硫酸(162mg，87.9μL，1.65mmol)处理。将反应物在0℃搅拌1h。此时，将反应物用水稀释并且之后用饱和碳酸氢钠水溶液中和。将该溶液萃取至二氯甲烷(3x30mL)中，在硫酸钠上干燥，过滤并在真空中浓缩以给出3-{4-[(1S,2R,3R,5S,7S)-5-(2-氯-乙酰基氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯。将该材料在不进一步提纯的情况下使用。
将3-{4-[(1S,2R,3R,5S,7S)-5-(2-氯-乙酰基氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(117mg，183μmol)和硫脲(19.5mg，256μmol)在乙醇(1.52mL)中冷却至0℃的溶液用冰醋酸(305μL)处理。将反应物加热至回流，将其在回流下搅拌过夜。此时，将反应物冷却至25℃，用水(5mL)稀释并通过滴加饱和碳酸氢钠水溶液中和。之后将该溶液用二氯甲烷(3x30mL)萃取。将有机物在硫酸钠上干燥，过滤和在真空中浓缩。快速色谱(4g，2-10％甲醇／二氯甲烷)之后超临界流体色谱柱：YMC PVA-SIL；改性剂：40％乙醇改性剂；流速：60mL；波长：250nM)给出3-[4-((1S,2R,3R,5S,7S)-5-氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(10.6mg，10.3％)，白色固体。ES+-HRMS m／e，对于C34H34N4O4[M+H+]计算563.2653，实测563.2645；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.68(dd，J=4.4，1.9Hz，1H)8.57(dd，J=7.8，1.9Hz，1H)7.69(d，J=8.2Hz，2H)7.64-7.75(m，1H)7.40-7.58(m，6H)7.33(d，J=8.2Hz，2H)4.32-4.39(m，1H)3.84(s，3H)3.44(s，3H)2.07(br.s.，2H)1.77-1.98(m，3H)1.53-1.68(m，4H)1.16-1.50(m，6H)
实施例9
rel-3-[4-((1S，2S，3R,5S，7S)-5-氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
将7-氯-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(1.01g，1.69mmol)和氯乙腈(759mg，635μL，10.1mmol)在冰醋酸(2.5mL)中冷却至0℃的混合物用浓硫酸(4.6g，2.5mL，46.9mmol)处理。将反应物在0℃搅拌1h。此时，之后允许反应物逐渐地升温至25℃，将其在该温度搅拌36h。此时，加入更多的氯乙腈(759mg，635μL，10.1mmol)。将反应物在25℃搅拌另外18h。此时，将反应物用水(50mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液使其达到pH5-6。之后将该溶液用10％甲醇／二氯甲烷的溶液(3x100mL)萃取。将合并的有机物在硫酸钠上干燥，过滤，并且在真空中浓缩以给出7-氯-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-氯-乙酰基氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯，为白色泡沫状固体。将该材料在不进一步提纯的情况下在下一个反应中使用。
将7-氯-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-氯-乙酰基氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(1.14g，1.69mmol)在无水乙醇(15mL)中的溶液用硫脲(0.19g，2.5mmol)处理。将混合物在冰／水浴中冷却至0℃并且之后用冰醋酸(3mL)处理。烧瓶之后装有回流冷凝器并升温至100℃。将反应物升温至100℃持续18h。此时，将反应物冷却至25℃并用水(50mL)稀释。所得到的稠凝胶用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH6。将该溶液用10％甲醇／二氯甲烷的溶液萃取。将合并的有机物在硫酸镁上干燥、过滤，用二氯甲烷冲洗并在真空中浓缩以给出3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯，为粘滞、澄清固体。使用超临界流体色谱(吡啶-酰胺柱；CO2压力：100巴；流速：2mL／分钟；改性剂：35％甲醇)进一步提纯给出3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(0.31g，31％)，为白色固体：ES+-HRMS m／e，对于C35H34ClN3O4[M+H+]计算596.2311，实测596.2302；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.22(d，J=8.7Hz，1H)7.79(d，J=6.4Hz，1H)7.63-7.72(m，5H)7.57(dd，J=6.6，3.0Hz，2H)7.47(dd，J=8.7，2.0Hz，1H)7.32(d，J=8.3Hz，2H)6.71(d，J=2.0Hz，1H)3.90(br.s.，1H)3.82(s，2H)3.44(s，3H)1.87-2.18(m，7H)1.47-1.68(m，6H)1.31(d，J=12.3Hz，2H)。
rel-3-[4-((1S，2S，3R,5S，7S)-5-氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯盐酸盐
将3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(26mg，43.6μmol)的混合物用二
烷(5mL)稀释。将溶液用热***加热以完全溶解全部的颗粒。允许所得到的溶液冷却至25℃。此时，将溶液用盐酸在二
烷中的0.5M溶液处理。在滴加该酸溶液之后，白色沉淀形成。加入总计20滴的盐酸在二
烷中的0.5M溶液。将所得到的固体通过经由介质熔块烧结玻璃漏斗过滤收集，用己烷洗涤，并且在真空中干燥以给出3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯盐酸盐(25.7mg，93.1％)，为白色固体。ES+-HRMS m／e，对于C35H34ClN3O4[M+H+]计算596.2311，实测596.2309；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.23(d，J=8.7Hz，1H)7.93(d，J=6.6Hz，1H)7.86(br.s.，3H)7.61-7.74(m，5H)7.52-7.61(m，2H)7.48(dd，J=8.7，1.9Hz，1H)7.34(d，J=8.1Hz，2H)6.72(d，J=1.9Hz，1H)3.94(br.s.，1H)3.83(s，2H)3.44(s，3H)2.00-2.21(m，5H)1.76-1.96(m，6H)1.39(d，J=11.1Hz，2H)。
实施例10
rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-乙酰基氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
将3-(4-羧基-苄基)-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(45.1mg，101μmol)、六氟磷酸苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)-
(71.4mg，161μmol)和N，N-二异丙基乙胺(44.4mg，60.0μL，342μmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液用N-(4-氨基-金刚烷-1-基)-乙酰胺(参见例如PCTWO2008／138920A1，27.4mg，132μmol)处理。将所得到的反应混合物用更多二氯甲烷(1mL)处理以帮助使反应物增溶。将反应混合物在25℃摇动2天。此时，将反应混合物在真空中浓缩以给出浅黄色胶。超临界流体色谱(OD柱；50％甲醇)之后由乙腈／水冻干给出3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-乙酰基氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(45mg，75％)，为白色固体。ES+-HRMS m／e，对于C37H36ClN3O5[M+H+]计算638.2416，实测6382415；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm ppm8.23(d，J=8.6Hz，1H)7.82(d，J=6.3Hz，1H)7.62-7.72(m，5H)7.52-7.62(m，2H)7.47(dd，J=8.6，1.9Hz，1H)7.28-7.40(m，3H)6.71(d，J=1.9Hz，1H)3.89-3.98(m，1H)3.82(s，2H)3.44(s，3H)1.85-2.11(m，11H)1.75(s，3H)1.39(d，J=11.8Hz，2H)。
实施例11
rel-7-氯-3-{4-[(1S，2S，3R,5S，7S)-5-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
将3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(99.8mg，167μmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液用三乙胺(84.9mg，117μL，839μmol)、三甲基乙酰氯(51mg，52μL，423μmol)和催化的N，N-二甲基氨基吡啶(抹刀尖)处理。将反应物在25℃搅拌2d。此时，快速色谱(AnaLogix IntelliFlash280，12g硅胶柱，1％-10％甲醇／二氯甲烷)给出7-氯-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(80.9mg，71％)，为白色固体。ES+-HRMS m／e对于C40H42ClN3O5[M+H+]计算680.2886，实测680.2867；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.23(d，J=8.7Hz，1H)7.81(d，J=6.6Hz，1H)7.63-7.74(m，5H)7.53-7.61(m，2H)7.47(dd，J=8.7，1.9Hz，1H)7.32(d，J=8.3Hz，2H)6.71(d，J=1.9Hz，1H)6.40(s，1H)3.95(d，J=5.7Hz，1H)3.82(s，2H)3.44(s，3H)1.89-2.13(m，11H)1.39(d，J=11.7Hz，2H)1.07(s，9H)。
实施例12
rel-3-{4-[(1S，2S，3R,5S，7S)-5-(2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
将3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(250mg，419μmol)在二氯甲烷(11.5mL)中的溶液用三乙胺(211mg，290μL，2.08mmol)、2-乙酰氧基异丁酰氯(173mg，152μL，1.05mmol)和催化的N，N-二甲基氨基吡啶(抹刀尖)处理。将反应物在25℃搅拌18h。此时，快速色谱(AnaLogix IntelliFlash280，40g硅胶柱，60％-100％乙酸乙酯／己烷)给出3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(291.1mg，96％)，为灰白色固体。ES+-HRMS m／e，对于C41H42N3O7Cl[M+H+]计算724.2784，实测724.2788。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.23(d，J=8.8Hz，1H)7.83(d，J=6.5Hz，1H)7.63-7.72(m，5H)7.53-7.60(m，2H)7.47(dd，J=8.8，1.9Hz，1H)7.32(d，J=8.5Hz，2H)6.67-6.74(m，2H)3.95(br.s.，1H)3.82(s，2H)3.44(s，3H)2.00(s，3H)1.84-2.13(m，11H)1.43(s，6H)1.39(d，J=12.5Hz，2H)。
实施例13
rel-7-氯-3-{4-[(1S，2S，3R,5S，7S)-5-(2-羟基-2-甲基-丙酰氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
将3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(98.8mg，136μmol)在甲醇(1mL)中的溶液用碳酸钾(101.3mg，733μmol)处理。将反应物在25℃搅拌30-35分钟。此时，将反应物在1N盐酸水溶液(25mL)与二氯甲烷(25mL)之间分配。将层摇动并分离。将水层用二氯甲烷(25mL)反萃取。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，用二氯甲烷冲洗，并且在真空中浓缩。快速色谱(AnaLogixIntelliFlash280色谱，12g硅胶柱，75％-100％乙酸乙酯／己烷)给出7-氯-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-羟基-2-甲基-丙酰氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(74.1mg，80％)，为白色固体。ES+-HRMS m／e，对于C39H40N3O6Cl[M+H+]682.2679计算，实测682.2680。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.23(d，J=8.8Hz，1H)7.84(d，J=6.5Hz，1H)7.62-7.73(m，7H)7.53-7.61(m，3H)7.47(dd，J=8.8，1.9Hz，2H)7.33(d，J=8.3Hz，3H)6.84(s，1H)6.71(d，J=1.9Hz，1H)5.45(s，2H)3.97(d，J=5.8Hz，2H)3.82(s，3H)3.44(s，3H)1.90-2.12(m，11H)1.41(d，J=12.3Hz，2H)1.21(s，6H)。
实施例14
rel-7-氯-3-[4-((1S，2S，3R,5S，7S)-5-环丙烷磺酰氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
将3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(39.0mg，65.4μmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液用三乙胺(33.4mg，46μL，330μmol)、环丙烷磺酰氯(11.0mg，8.0μL，78.5μmol)和催化的N，N-二甲基氨基吡啶(抹刀尖)处理。将反应物在25℃搅拌过夜。此时，快速色谱(AnaLogix IntelliFlash280，4g硅胶柱，1％-10％甲醇／二氯甲烷)给出7-氯-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-环丙烷磺酰氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯，为白色固体：(2.9mg，6％)。ES+-HRMS m／e对于C38H38N3O6SCl[M+H+]计算700.2243，实测700.2239。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.22(d，J=8.7Hz，1H)7.82(d，J=6.6Hz，1H)7.62-7.71(m，5H)7.52-7.59(m，1H)7.47(dd，J=8.7，1.9Hz，1H)7.32(d，J=8.3Hz，1H)6.87(s，1H)6.71(d，J=1.9Hz，1H)3.94(br.s.，1H)3.82(s，2H)3.43(s，3H)2.54-2.58(m，1H)1.84-2.12(m，11H)1.37(d，J=11.3Hz，2H)0.84-0.99(m，4H)。
实施例15
rel-7-氯-3-[4-((1S，2S，3R,5S，7S)-5-甲磺酰氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
将3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(48.0mg，80.5μmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液用三乙胺(42.8mg，59μL，423μmol)、甲磺酰氯(22.0mg，15.0μL，192μmol)和催化的N，N-二甲基氨基吡啶(抹刀尖)处理。将反应物在25℃搅拌过夜。此时，将反应物用二氯甲烷(25mL)稀释，用水(25mL)洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤，用二氯甲烷冲洗并在真空中浓缩。快速色谱(AnaLogix IntelliFlash280，12g硅胶柱，1％-5％甲醇／二氯甲烷)给出7-氯-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-甲磺酰氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(44.0mg，81％)，为白色固体。ES+-HRMS m／e对于C36H36ClN3O6S[M+H+]674.2086计算，实测674.2074。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.23(d，J=8.7Hz，1H)7.85(br.s.，1H)7.62-7.72(m，5H)7.57(br.s.，2H)7.47(d，J=7.5Hz，1H)7.32(d，J=7.3Hz，2H)6.90(br.s.，1H)6.71(s，1H)3.93(br.s.，1H)3.82(br.s.，2H)3.44(br.s.，3H)2.95(s，3H)1.82-2.12(m，11H)1.37(d，J=12.1Hz，2H)。
实施例16
rel-7-氯-3-{4-[(1S，2S，3R,5S，7S)-5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
将3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(48.7mg，81.7μmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液用2,2-二甲基环氧乙烷(8.0μL，90.1μmol)处理。将烧瓶紧密地封盖并升温至100℃持续2.75h。此时，反应物蒸发至干燥。将容器再次用甲醇(500μL)和第二等份的2,2-二甲基环氧乙烷(16μL)装填。将烧瓶紧密地密封并升温至100℃过夜。此时，将反应物在真空中浓缩。制备型色谱(YMC PVA-SIL3x35制备型柱；流速=70mL；波长=220nM；改性剂-甲醇)给出7-氯-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(23.6mg，43％)，为白色固体(23.6mg，43％)；ES+-HRMSm／e对于C39H42ClN3O5[M+H+]计算668.2886，实测668.2877。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.22(d，J=8.7Hz，1H)7.78(d，J=6.2Hz，1H)7.62-7.72(m，5H)7.53-7.59(m，2H)7.47(dd，J=8.7，1.8Hz，1H)7.32(d，J=8.1Hz，2H)6.71(d，J=1.8Hz，1H)4.10(br.s.，1H)3.91(br.s.，1H)3.82(s，2H)3.43(s，3H)2.40(br.s.，2H)1.87-2.19(m，5H)1.61(d，J=18.3Hz，6H)1.35(d，J=12.2Hz，2H)1.07(s，6H)。
实施例17
rel-3-[4-((1S，2S，3R,5S，7S)-5-乙酰基氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-[1,8]萘啶-2-甲酸甲酯
将3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(98.8mg，176μmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用三乙胺(124μL，890μmol)、乙酰氯(31μL，436μmol)和催化的N，N-二甲基氨基吡啶(抹刀尖)处理。将反应在25℃搅拌过夜。此时，快速色谱(AnaLogix IntelliFlash280，25g硅胶柱，1％-10％甲醇／二氯甲烷)给出3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-乙酰基氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(79.5mg，75％)，为白色固体。ES+-HRMS m／e，对于C36H36N4O5[M+H+]计算605.2759，实测605.2758。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.68(dd，J=4.3，1.6Hz，1H)8.58(dd，J=7.9，1.6Hz，1H)7.82(d，J=6.8Hz，1H)7.69(d，J=8.2Hz，2H)7.42-7.59(m，6H)7.36(br.s.，1H)7.34(d，J=8.2Hz，2H)3.96(br.s.，1H)3.84(s，2H)3.43(s，3H)1.89-2.10(m，11H)1.75(s，3H)1.40(d，J=12.2Hz，2H)。
实施例18
rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-环丙烷磺酰氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-[1,8]萘啶-2-甲酸甲酯
将3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(73.0mg，130μmol)在二氯甲烷(4.0mL)中的溶液用三乙胺(93μL，667μmol)、环丙烷磺酰氯(34μL，334μmol)和催化的N，N-二甲基氨基吡啶(抹刀尖)处理。将反应物在25℃搅拌过夜。此时，加入第二等份的环丙烷磺酰氯(46.9mg，34μL，334μmol)。将反应物在25℃搅拌过夜。此时，将反应物提纯。快速色谱(AnaLogixIntelliFlash280，12g硅胶柱，1％-10％甲醇／二氯甲烷)给出3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-环丙烷磺酰氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(39.1mg，45.2％)，为白色固体。ES+-HRMS m／e，对于C37H38N4O6S[M+H+]计算667.2585，实测667.2576。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.68(dd，J=4.4，2.0Hz，1H)8.57(dd，J=7.9，2.0Hz，1H)7.83(d，J=6.6Hz，1H)7.69(d，J=8.3Hz，2H)7.52-7.59(m，3H)7.50(dd，J=7.9，4.4Hz，1H)7.40-7.46(m，2H)7.33(d，J=8.3Hz，2H)6.87(s，1H)3.89-3.99(m，1H)3.84(s，2H)3.44(s，3H)2.53-2.62(m，1H)1.81-2.16(m，11H)1.38(d，J=12.1Hz，2H)0.83-1.01(m，4H)。
实施例19
rel-3-[4-((1S，2S，3R,5S，7S)-5-甲磺酰氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-[1,8]萘啶-2-甲酸甲酯
将3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(10.3mg，18.3μmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液用三乙胺(13μL，93.3μmol)、甲磺酰氯(1.6μL，20.5μmol)和催化的N，N-二甲基氨基吡啶(抹刀尖)处理。将反应物在25℃搅拌过夜。此时，快速色谱(AnaLogix IntelliFlash280，4g硅胶柱，1％-10％甲醇／二氯甲烷)给出3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-甲磺酰氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(1.6mg，14％)，为白色固体。ES+-HRMS m／e，对于C35H36N4O6S[M+H+]计算641.2428，实测641.2413。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.67(dd，J=4.4，2.0Hz，1H)8.57(dd，J=8.0，2.0Hz，1H)7.85(d，J=6.6Hz，1H)7.68(d，J=8.3Hz，2H)7.51-7.58(m，3H)7.50(dd，J=8.0，4.4Hz，1H)7.42-7.47(m，1H)7.33(d，J=8.3Hz，2H)6.89(s，1H)3.92(br.s.，1H)3.83(s，2H)3.43(s，3H)2.94(s，3H)1.83-2.10(m，11H)1.37(d，J=12.5Hz，2H)。
实施例20
rel-3-{4-[(1S，2S，3R,5S，7S)-5-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-[1,8]萘啶-2-甲酸甲酯
将3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(18.1mg，32.2μmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液用三乙胺(22.5μL，161μmol)、三甲基乙酰氯(10μL，81.3μmol)和催化的N，N-二甲基氨基吡啶(抹刀尖)处理。将反应物在25℃搅拌2天。此时，快速色谱(AnaLogix IntelliFlash280，12g硅胶柱，1％-10％甲醇／二氯甲烷)给出3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯，为白色固体：(13.8mg，66％)。ES+-HRMS m／e，对于C39H42N4O5[M+H+]计算647.3228，实测647.3212。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.67(dd，J=4.4，1.9Hz，1H)8.56(dd，J=8.0，1.9Hz，1H)7.81(d，J=6.6Hz，1H)7.68(d，J=8.3Hz，2H)7.52-7.57(m，3H)7.49(dd，J=8.0，4.4Hz，1H)7.39-7.46(m，2H)7.33(d，J=8.3Hz，2H)6.39(s，1H)3.96(br.s.，1H)3.83(s，2H)3.43(s，3H)1.88-2.12(m，11H)1.39(d，J=10.9Hz，2H)1.06(s，9H)。
实施例21
rel-3-{4-[(1S，2S，3R,5S，7S)-5-(2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-[1,8]萘啶-2-甲酸甲酯
将3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(102.5mg，182μmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用三乙胺(126μL，904μmol)、乙酸(1-氯-2-甲基-1-氧代丙-2-基)酯(64μL，447μmol)和催化的N，N-二甲基氨基吡啶(抹刀尖)处理。将反应物在25℃搅拌18h。此时，快速色谱(AnaLogix IntelliFlash280，25g硅胶柱，1％-10％甲醇／二氯甲烷)给出3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(96.2mg，76％)，为白色固体。ES+-HRMSm／e，对于C40H42N4O7[M+H+]计算691.3126，实测691.3129。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.26-1.54(m，8H)1.84-2.15(m，14H)3.39-3.50(m，3H)3.84(s，2H)3.94(br.s.，1H)6.69(s，1H)7.33(d，J=8.48Hz，2H)7.38-7.61(m，6H)7.69(d，J=8.29Hz，2H)7.82(d，J=6.40Hz，1H)8.57(dd，J=7.91，1.88Hz，1H)8.68(dd，J=4.43，1.98Hz，1H)。
实施例22
rel-3-{4-[(1S，2S，3R,5S，7S)-5-(2-羟基-2-甲基-丙酰氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-[1,8]萘啶-2-甲酸甲酯
将3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(69.7mg，101μmol)在甲醇(0.7mL)中的溶液用碳酸钾(77.5mg，561μmol)处理。将反应物在25℃搅拌1h。此时，将反应物在1N盐酸水溶液(25mL)与二氯甲烷(25mL)之间分配。将层摇动并分离。将水层用二氯甲烷(25mL)反萃取。将合并的有机物在硫酸镁上干燥、过滤，用二氯甲烷冲洗，并且在真空中浓缩。快速色谱(AnaLogix IntelliFlash280色谱，25g硅胶柱，1-10％甲醇／二氯甲烷)给出3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-羟基-2-甲基-丙酰氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(50.4mg，77％)，为白色固体。ES+-HRMS m／e，对于C38H40N4O6[M+H+]计算649.3021，实测649.3020。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.68(dd，J=1.98，4.43Hz，1H)，8.57(dd，J=1.88，7.91Hz，1H)，7.83(d，J=6.40Hz，1H)，7.69(d，J=8.29Hz，2H)，7.47-7.56(m，4H)，7.42-7.47(m，2H)，7.33(d，J=8.48Hz，2H)，6.84(s，1H)，3.97(br.s.，1H)，3.84(s，2H)，3.39-3.49(m，3H)，1.90-2.14(m，11H)，1.41(d，J=11.49Hz，2H)，1.21(s，6H)。
实施例23
rel-3-[4-((1S，2S，3R,5S，7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-2-甲氧基-苄基]-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-[1,8]萘啶-2-甲酸甲酯
将4-甲酰基-3-羟基-苯甲酸(1g，6.01mmol)在二甲亚砜(10mL)中在25℃的混合物用碳酸钾(5.1g，37.3mmol)和甲基碘(1.3mL，20.4mmol)处理。将反应物在25℃搅拌4h。此时，将反应物用水(100mL)稀释并且之后萃取至乙酸乙酯(3x50mL)中。将有机物用水(2x100mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥、过滤并在真空中浓缩以给出4-甲酰基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(830.2mg，71.1％)，为淡黄色固体。ES+-HRMS m／e，对于C10H10O4[M+H+]计算195.0652，实测195.0652。
将1-(2-苯基氨基-吡啶-3-基)-乙酮(833mg，3.92mmol)在甲醇(16.5mL)中在25℃的混合物用4-甲酰基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(508mg，2.61mmol)和甲醇中的甲醇钠(4.37M，1.2mL，5.23mmol)处理。将反应物在25℃搅拌48h。此时，将反应物用水(100mL)稀释，用1N盐酸水溶液中和，并且用二氯甲烷(3x75mL)萃取。将合并的有机物在硫酸钠上干燥过滤并在真空中浓缩。快速色谱(40g二氧化硅柱，10-50％乙酸乙酯／己烷)给出3-甲氧基-4-[(E)-3-氧代-3-(2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯(880mg，86.8％)，为红色固体。ES+-HRMS m／e，对于C23H20N2O4[M+H+]计算389.1496，实测389.1494。
将3-甲氧基-4-[(E)-3-氧代-3-(2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯(875mg，2.25mmol)在乙酸乙酯中的溶液用活性碳上的10％钯(83mg)处理。将反应物在氢气球下搅拌6h。此时，将反应通过
垫过滤，用乙酸乙酯冲洗并在真空中浓缩。LCMS显示向所需产物的不完全转化。归因于溶解度问题，将残留物在25℃溶解在丙酮(200mL)中并且用活性碳上的10％钯(83mg)处理。将反应物在氢气气球下搅拌2d。此时，将反应物通过
垫过滤，用大量丙酮冲洗并在真空中浓缩。LCMS仍然显示向所需产物的不完全转化。将残留物在25℃溶解在二氯甲烷(150mL)中并且用活性碳上的10％钯(83mg)处理。将反应物在氢气的气球下搅拌4天。此时，将反应物通过垫过滤，用二氯甲烷(2x50mL)冲洗并在真空中浓缩。快速色谱(40g二氧化硅柱，10-25％乙酸乙酯／己烷)给出3-甲氧基-4-[3-氧代-3-(2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙基]-苯甲酸甲酯(313.4mg，35.6％)，为黄色固体。
将3-甲氧基-4-[3-氧代-3-(2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙基]-苯甲酸甲酯(139.6mg，358μmol)在甲苯(7.15mL)中的溶液用甲基草酰氯(52.6mg，39.6μL，429μmol)处理。将反应物加热至130℃持续4h。此时，将反应物冷却至25℃和在真空中浓缩以给出3-甲氧基-4-{3-[2-(甲氧基草酰基-苯基-氨基)-吡啶-3-基]-3-氧代-丙基}-苯甲酸甲酯，为棕色油。将残余物在不进一步提纯的情况下使用。
将3-甲氧基-4-{3-[2-(甲氧基草酰基-苯基-氨基)-吡啶-3-基]-3-氧代-丙基}-苯甲酸甲酯(171mg，358μmol)在甲醇(3.58mL)中的溶液用碳酸钾(495mg，3.58mmol)处理。将反应物加热至85℃持续2h。此时，将反应物冷却至25℃并用水(50mL)稀释。将溶液用二氯甲烷(1x75mL)萃取。将有机物在无水硫酸钠上干燥、过滤并在真空中浓缩以给出3-(2-甲氧基-4-甲氧基羰基-苄基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯，为黄色固体(162.7mg)。之后将水层用1N盐酸水溶液酸化并且之后萃取至10％甲醇／二氯甲烷的溶液(3x75mL)中。将这些有机物在无水硫酸钠上干燥、过滤，并且在真空中浓缩以给出粗3-(4-羧基-2-甲氧基-苄基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯黄色固体(88.1mg，55.4％)。将该材料在不进一步提纯的情况下使用。
将3-(4-羧基-2-甲氧基-苄基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(27.6mg，62.1μmol)、(1S,3R,4S,5S,7S)-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸盐(参见WO2007／107470A2，10.4mg，62.1μmol)、1-[3-二甲基氨基]丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(19.0mg，99.4μmol)和1-羟基苯并***(13.4mg，99.4μmol)在二氯甲烷(0.62mL)中的溶液用N,N-二异丙基乙胺(80.3mg，108μL，621μmol)处理。将反应物在25℃搅拌18h。此时，将反应物用二氯甲烷(50mL)稀释并用饱和氯化铵水溶液(1x100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1x100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥、过滤并在真空中浓缩。快速色谱(12g，1-10％甲醇／二氯甲烷)给出3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-2-甲氧基-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯，为淡黄色固体(15.5mg，42％)。ES+-HRMS m／e，对于C35H35N3O6[M+H+]计算594.2599，实测594.2591。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.69(dd，J=4.5，1.7Hz，1H)8.57(dd，J=7.8，1.7Hz，1H)7.77(d，J=6.5Hz，1H)7.48-7.57(m，5H)7.43-7.48(m，2H)7.29(d，J=1.2Hz，1H)7.27(dd，J=8.0，1.2Hz，1H)7.09(d，J=8.0Hz，1H)4.41(s，1H)3.87(s，3H)3.82-3.95(m，1H)3.78(s，2H)3.35(s，3H)2.09(br.s.，2H)1.92-2.02(m，3H)1.68-1.75(m，2H)1.57-1.66(m，4H)1.33(d，J=12.6Hz，2H)。
实施例24
rel-3-[2-氟-4-((1S，2S，3R,5S，7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-[1,8]萘啶-2-甲酸甲酯
将3-氟-4-甲基-苯甲酸(2.5g，16.2mmol)在丙酮(27.0mL)中的溶液用碳酸钾(5.83g，42.2mmol)和硫酸二甲酯(6.14g，4.6mL，48.7mmol)处理。将反应物在25℃搅拌24h并且之后加热至90℃持续8h。此时，将反应物冷却至25℃并且在25℃搅拌6天。此时，将反应物通过烧结玻璃漏斗过滤。碳酸钾滤饼用丙酮彻底洗涤。将滤液在真空中浓缩。之后将残留物置于乙酸乙酯(30mL)和三乙胺(7mL)中并在25℃搅拌30分钟。之后将溶液转移至分液漏斗并用水(1x75mL)、2N盐酸水溶液(1x75mL)和饱和氯化钠水溶液(1x75mL)洗涤，在硫酸钠上干燥、过滤并在真空中浓缩以给出3-氟-4-甲基-苯甲酸甲酯(2.26g，82.9％)，为浅黄色油。ES+-HRMS m／e，对于C9H9O2F[M+H+]计算169.0660，实测169.0659。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.70(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)7.62(dd，J＝10.3，1.5Hz，1H)7.46(t，J=7.8Hz，1H)3.85(s，3H)2.31(d，J=1.5Hz，3H)。
将3-氟-4-甲基-苯甲酸甲酯(2.26g，13.4mmol)在四氯化碳(168mL)中的溶液用N-溴琥珀酰亚胺(6.7g，37.6mmol)和2，2′-偶氮双(2-甲基丙腈)(110mg，99.4μL，672μmol)处理。将反应物加热至100℃回流20h。此时，将反应物冷却至25℃并且之后在真空中浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯(100mL)中并且之后用水(1x150mL)、饱和亚硫酸氢钠水溶液(1x150mL)和饱和氯化钠溶液(1x150mL)洗涤。将有机物在硫酸钠上干燥、过滤并在真空中浓缩。将残留物溶解在丙酮(80mL)和水(18mL)(0.14M，5：1)中并用硝酸银处理(6.39g，37.6mmol)。将烧瓶用锡箔覆盖并且将顶灯关闭。将反应物在这些条件下搅拌24h。此时，将反应物通过粗糙烧结玻璃漏斗过滤。将滤液在真空中浓缩。将所得到的溶液转移至分液漏斗，用二氯甲烷(100mL)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液(1x100mL)处理。在加入饱和碳酸氢钠水溶液之后，得到白色沉淀。将该沉淀通过经由粗糙烧结玻璃漏斗过滤移除并用二氯甲烷(20mL)洗涤。将滤液转移至另一个分液漏斗并用水(1x100mL)和饱和氯化钠水溶液(1x100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥、过滤并在真空中浓缩。快速色谱(40g，5-15％乙酸乙酯／己烷)给出～1：1的3-氟-4-甲酰基-苯甲酸甲酯和4-溴甲基-3-氟-苯甲酸甲酯(1.56g)的混合物，为无色油。将该材料在不进一步提纯的情况下使用。
将1-(2-苯基氨基-吡啶-3-基)-乙酮(700mg，3.3mmol)在甲醇(16.5mL)中在25℃的混合物用3-氟-4-甲酰基-苯甲酸甲酯(601mg，3.3mmol，由50％混合物计算)和甲醇中的甲醇钠(4.37M，1.51mL，6.6mmol)处理。将反应物在25℃搅拌48h。此时，将反应物用水(50mL)稀释，用2N盐酸水溶液中和，并且用二氯甲烷(3x75mL)萃取。将合并的有机物在硫酸钠上干燥并过滤。将硅胶加入至滤液，在真空中浓缩并且在高真空下干燥。快速色谱(40g二氧化硅柱，1％甲醇／二氯甲烷)给出3-氟-4-[(E)-3-氧代-3-(2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯(1g，80.6％)，为红色固体。
将3-氟-4-[(E)-3-氧代-3-(2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯(890mg，2.36mmol)在甲醇(59.1mL)和乙酸乙酯(59.1mL)中在25℃的溶液用氧化铂(IV)(26.8mg，118μmol)处理。将反应物在氢气气球下搅拌18h。此时，将反应物通过
垫过滤并用10％甲醇／二氯甲烷的溶液(3x75mL)冲洗。将滤液在真空中浓缩以给出3-氟-4-[3-氧代-3-(2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙基]-苯甲酸甲酯(860mg，96.2％)，为深绿色固体。将该材料在不进一步提纯的情况下使用。
将3-氟-4-[3-氧代-3-(2-苯基氨基-吡啶-3-基)-丙基]-苯甲酸甲酯(860.8mg，2.27mmol)在甲苯(45.5mL)中的溶液用甲基草酰氯(1.39g，1.05mL，11.4mmol)处理。将反应物加热至130℃持续5h。此时，将反应物冷却至25℃并在真空中浓缩以给出3-氟-4-{3-[2-(甲氧基草酰基-苯基-氨基)-吡啶-3-基]-3-氧代-丙基}-苯甲酸甲酯。将残余物在不进一步提纯的情况下使用。
将3-氟-4-{3-[2-(甲氧基草酰基-苯基-氨基)-吡啶-3-基]-3-氧代-丙基}-苯甲酸甲酯(1.05g，2.27mmol)在甲醇(22.7mL)中的溶液用碳酸钾(3.14g，22.7mmol)处理。将反应物加热至85℃持续3h。此时，将反应物冷却至25℃并用水(100mL)稀释。将溶液用二氯甲烷(2x100mL)萃取。之后将水层用3N盐酸水溶液酸化并且之后萃取至10％甲醇／二氯甲烷的溶液中(3x75mL)。将这些有机物在无水硫酸钠上干燥，过滤，并且在真空中浓缩以给出粗3-(4-羧基-2-氟-苄基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯，为淡黄色固体(520mg，53％)。将该材料在不进一步提纯的情况下使用。
将3-(4-羧基-2-氟-苄基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(150mg，347μmol)、(1S,3R,4S,5S,7S)-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸盐(参见WO2007／107470A2，70.7mg，347μmol)、1-[3-二甲基氨基]丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(107mg，555μmol)和1-羟基苯并***(76.5mg，555μmol)在二氯甲烷(3.47mL)中的溶液用N,N-二异丙基乙胺(453mg，612μL，3.47mmol)处理。将反应物在25℃搅拌2天。此时，将反应物用二氯甲烷(50mL)稀释并用饱和氯化铵水溶液(1x100mL)和饱和碳酸氢钠溶液(1x100mL)洗涤，在硫酸钠上干燥、过滤并在真空中浓缩。快速色谱(24g，1-10％甲醇／二氯甲烷)给出3-[2-氟-4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯，为灰白色固体(113.7mg，56.4％)。ES+-HRMS m／e，对于C34H32FN3O5[M+H+]计算582.2399，实测582.2387。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm8.69(dd，J=4.5，2.0Hz，1H)8.58(dd，J=8.1，2.0Hz，1H)7.88(d，J=6.5Hz，1H)7.60(dd，J=10.6，1.5Hz，1H)7.50-7.57(m，5H)7.44-7.49(m，2H)7.31(t，J=7.8Hz，1H)4.41(s，1H)3.87-3.96(m，1H)3.86(s，2H)3.39(s，3H)2.07(br.s.，2H)1.97(d，J=16.1Hz，3H)1.66-1.78(m，2H)1.55-1.66(m，4H)1.32(d，J=12.1Hz，2H)。
实施例25
rel-3-[4-((1S，2S，3R,5S，7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1,4-二氢-[1,8]萘啶-2-甲酸甲酯
将2-氯-6-三氟甲基-烟酸(5g，22.2mmol)在四氢呋喃(20mL)中冷却至-78℃的溶液用双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(四氢呋喃中的1.0M溶液，66.5mL，66.5mmol)处理。将该溶液在-78℃搅拌2h。此时，将反应物用苯胺(19.6g，19.2mL，210mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液处理。允许反应物逐渐地升温至25℃并在25℃搅拌过夜。此时，将反应混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2x150mL)、水(1x50mL)和饱和氯化钠水溶液(1x50mL)洗涤。将有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物在***中研磨以给出2-苯基氨基-6-三氟甲基-烟酸(6.19g，96.9％)，为浅棕色固体。
将2-苯基氨基-6-三氟甲基-烟酸(6.2g，22.0mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.79g，28.6mmol)和2-(1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(13.3g，35.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(120mL)中的溶液用N，N-二异丙基乙胺(8.88g，12mL，68.7mmol)处理。将反应混合物在25℃搅拌4h。此时，将反应物用二氯甲烷(400mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(1x300mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1x300mL)和饱和氯化钠水溶液(1x200mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥、过滤并在真空中浓缩。快速色谱(250g二氧化硅柱，10-35％乙酸乙酯／己烷)给出N-甲氧基-N-甲基-2-苯基氨基-6-三氟甲基-烟酰胺(6.86g，96％)，为棕色油，在用***研磨之后成为棕色固体。
将N-甲氧基-N-甲基-2-苯基氨基-6-三氟甲基-烟酰胺(5.10g，15.7mmol)在四氢呋喃(100mL)中冷却至0℃的溶液用3M氯化甲基镁的溶液(15.7mL，47.0mmol)处理。之后将反应物在0℃搅拌90分钟。此时，将反应物升温至25℃并且用水(150mL)猝灭。之后将反应物在乙酸乙酯(250mL)与水(250mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(2x150mL)反萃取。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，过滤，用乙酸乙酯冲洗并在真空中浓缩。快速色谱(20％-40％乙酸乙酯／己烷)给出1-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙酮(4.28g，97.4％)，为黄色固体。
将1-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙酮(4.28g，15.3mmol)在甲醇(60.4mL)中的混合物在25℃用4-甲酰基苯甲酸甲酯(3.01g，18.3mmol)和甲醇中的甲醇钠(25重量％，6.99mL，30.5mmol)处理。将反应物在25℃搅拌2天。此时，将反应物用水(50mL)稀释，用2N盐酸水溶液中和，并且用二氯甲烷(3x75mL)萃取。将合并的有机物在硫酸钠上干燥并过滤。将硅胶加入至滤液，在真空中浓缩并且在高真空下干燥。快速色谱(40g二氧化硅柱，10-100％乙酸乙酯／己烷)给出4-[(E)-3-氧代-3-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯(4.04g，62％)，为橙色固体。
将4-[(E)-3-氧代-3-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯基]-苯甲酸甲酯(4.02g，9.43mmol)在丙酮(150mL)中的溶液在25℃用活性碳上的10％钯(402mg，3.78μmol)处理。将反应物在氢气的气球下搅拌18h。此时，将反应物通过
垫过滤并用10％甲醇／二氯甲烷的溶液(3x75mL)冲洗。将滤液在真空中浓缩以给出4-[3-氧代-3-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-苯甲酸甲酯(2.64g，65.4％)，为黄色固体。将该材料在不进一步提纯的情况下使用。
将4-[3-氧代-3-(2-苯基氨基-6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙基]-苯甲酸甲酯(101mg，236μmol)在甲苯(4.72mL)中的溶液用甲基草酰氯(289mg，218μL，2.36mmol)处理。将反应物加热至130℃持续2天。此时，将反应物冷却至25℃并且在真空中浓缩以给出4-{3-[2-(甲氧基草酰基-苯基-氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-3-氧代-丙基}-苯甲酸甲酯(121mg)。将残余物在不进一步提纯的情况下使用。
将4-{3-[2-(甲氧基草酰基-苯基-氨基)-6-三氟甲基-吡啶-3-基]-3-氧代-丙基}-苯甲酸甲酯(121mg，236μmol)在甲醇(2.36mL)中的溶液用碳酸钾(326mg，2.36mmol)处理。将反应物加热至85℃持续2h。此时，将反应物冷却至25℃并用水(50mL)稀释。将溶液用二氯甲烷(1x30mL)萃取。之后将水层用1N盐酸水溶液中和并且之后萃取至10％甲醇／二氯甲烷的溶液中(3x50mL)。将有机物在无水硫酸钠上干燥、过滤并在真空中浓缩以给出粗3-(4-羧基-苄基)-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯，为黄色固体(20mg，17.6％)。将该材料在不进一步提纯的情况下使用。
将3-(4-羧基-苄基)-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(51.2mg，106μmol)、(1S,3R,4S,5S,7S)-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸盐(参见WO2007／107470A2，19.5mg，95.7μmol)和双(2-氧代-3-
唑烷基)次膦酰氯(40.5mg，159μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(531μL)中的溶液用N,N-二异丙基乙胺(41.2mg，55.5μL，318μmol)处理。将反应物在25℃搅拌2天。此时，将反应物用二氯甲烷(50mL)稀释并用饱和氯化铵水溶液(1x50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(1x50mL)洗涤，在硫酸钠上干燥、过滤并在真空中浓缩。快速色谱(12g，20-100％乙酸乙酯／己烷)给出3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-7三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯(11.3mg，16.9％)，为淡黄色固体。ES+-HRMS m／e，对于C35H32F3N3O5[M+H+]计算632.2367，实测632.2366。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm8.82(d，J=7.8Hz，1H)，7.93(d，J=8.2Hz，1H)，7.80(d，J=6.6Hz，1H)，7.69(d，J=8.5Hz，2H)，7.52-7.60(m，3H)，7.44-7.53(m，2H)，7.34(d，J=8.5Hz，2H)，4.42(s，1H)，3.90(br.s.，1H)，3.86(s，2H)，3.45(s，3H)，1.91-2.12(m，4H)，1.54-1.77(m，6H)，1.20-1.39(m，3H)。
实施例26
rel-7-氯-3-[4-((1S，2S，3R,5S，7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯
将2-溴-4-氯苯甲酸(25.0g，106.0mmol)在2-乙氧基乙醇(40mL)中的溶液用铜粉(0.74g，11.6mmol)、氧化铜(I)(0.76g，5.3mmol)和碳酸钾(15.8g，114.0mmol)在25℃在氮下处理。将反应物在25℃搅拌5分钟。此时，将反应物用苯胺(11.2mL，124mmol)处理并且之后在135℃加热48h。此时，将反应物冷却至25℃，用水(30mL)稀释并用1N盐酸水溶液酸化。将所得到的混合物在25℃搅拌过夜。此时，将所得到的沉淀通过经由烧结玻璃漏斗过滤收集。将固体用过量的水(2x100mL)洗涤并且之后在高真空下干燥以给出4-氯-2-苯基氨基-苯甲酸(19g，72.3％)，为棕色固体。将该材料在不进一步提纯的情况下使用。
将4-氯-2-苯基氨基-苯甲酸(10.1g，41.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液在25℃用O-苯并***-N,N，N’，N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(31.2g、82.0mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(7.94g，82.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(45.0g，350mmol)处理。将所得到的混合物在25℃搅拌24h。此时，将反应混合物用乙酸乙酯(600mL)稀释并用水(4x200mL)和饱和氯化钠水溶液(1x200mL)洗涤。将有机物在无水硫酸钠上干燥、过滤并在真空中浓缩。快速色谱(硅胶，100-200目，乙酸乙酯／己烷10-25％)给出4-氯-N-甲氧基-N-甲基-2-苯基氨基-苯甲酰胺(6.62g，56.4％)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δppm7.93(s，1H)，7.20-7.39(m，3H)，7.02-7.17(m，3H)，6.88-6.99(m，2H)，3.50(s，3H)，3.20(s，3H)；MS m／e，对于C15H15ClN2O2[(M+H)+]计算291.0，实测291.0；[(M-C2H6NO)+]230.0，实测230.0。
将4-氯-N-甲氧基-N-甲基-2-苯基氨基-苯甲酰胺(5.0g，17.2mmol)在四氢呋喃(60mL)中的溶液用溴化乙基镁(四氢呋喃中的1M溶液，70mL，70mmol)逐滴处理。在加入完成之后，允许混合物缓慢地升温至25℃，将其在该温度搅拌2h。此时，将反应物冷却至0℃，用1N盐酸水溶液(50mL)猝灭并且之后用乙酸乙酯(2x300mL)萃取。将合并的有机物用水(100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥、过滤并在真空中浓缩。快速色谱(硅胶；100-200目，乙酸乙酯／己烷10-25％)给出1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-丙-1-酮(4.15g，92.9％)，为黄色油。1H NMR(DMSO-d6)δppm10.53(s，1H)，8.00(d，J=8.7Hz，1H)，7.34-7.51(m，2H)，7.28(d，J=7.7Hz，2H)，7.13-7.23(m，1H)，7.07(d，J=1.8Hz，1H)，6.82(dd，J=8.6，1.9Hz，1H)，3.07(q，J=7.2Hz，2H)，1.09(t，J=7.3Hz，3H)。
将1-(4-氯-2-苯基氨基-苯基)-丙-1-酮(13.0g，50.2mmol)在甲苯(150mL)中的溶液在25℃用氯氧代乙酸甲酯(42.86g，350mmol)处理。之后将反应混合物在110℃加热16h。此时，将反应混合物在真空中浓缩以给出N-(5-氯-2-丙酰-苯基)-N-苯基-草酰胺酸(oxalamic acid)甲酯(15.2g，87.6％)。将该材料在不进一步提纯的情况下使用。
将N-(5-氯-2-丙酰-苯基)-N-苯基-草酰胺酸甲酯(15.0g，43.5mmol)在甲醇(200mL)中的搅拌下的悬浮液用碳酸钾(35.0g，253mmol)在25℃处理。之后将混合物在80℃加热1h。此时，将反应物冷却至25℃。将所得到的固体通过经由烧结玻璃漏斗过滤收集并且之后用甲醇(2x50mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩。将所得到的残留物溶解在乙酸乙酯(500mL)中并用水(2x200mL)洗涤。将有机物在硫酸钠上干燥、过滤并在真空中浓缩。将所得到的固体用己烷和二***研磨以给出7-氯-3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(10.5g，73.4％)。1H NMR(DMSO-d6)δppm8.24(d，J=8.7Hz，1H)，7.28-7.78(m，6H)，6.69(d，J=1.7Hz，1H)，3.49(s，3H)，1.97(s，3H)；MS m／e，对于C18H14ClNO3[(M+H)+]计算328.0，实测327.9。
将7-氯-3-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(1.6g，4.88mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(869mg，4.88mmol)和苯甲酰基过氧化物(118mg，488μmol)在四氯化碳(50mL)中的溶液在100℃加热5h。此时，将反应物冷却至25℃。将所得到的固体通过过滤收集以给出3-溴甲基-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(1.7g，85.6％)，为白色固体。将该材料在不进一步提纯的情况下使用。
将3-溴甲基-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(550mg，1.35mmol)、2-羟基异烟酸甲酯(290mg，1.89mmol)和碳酸钾(280mg，2.03mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液在25℃搅拌过夜。此时，将反应物在真空中浓缩。快速色谱(ISCO柱，40％乙酸乙酯／己烷)给出7-氯-3-(4-甲氧基羰基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(300mg，46％)，为白色固体。MS m／e，对于C25H19ClN2O6[(M+H)+]计算479.0，实测479.0
将7-氯-3-(4-甲氧基羰基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(0.22g，459μmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液在25℃用1N氢氧化钠水溶液(0.7mL，459μmol)处理。将反应物在25℃搅拌2h。此时，将反应物用1N盐酸水溶液酸化和之后在真空中浓缩以给出3-(4-羧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯。将该材料在不进一步提纯的情况下使用。
将3-(4-羧基-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(80mg，172μmol)、(1S,3R,4S,5S,7S)-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸盐(参见WO2007／107470A2，34.8mg，172μmol)和溴-三-吡咯烷基
六氟磷酸盐(120mg，258μmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液在25℃用N，N-二异丙基乙胺(120μL，688μmol)处理。将反应物在25℃搅拌24h。此时，将反应物在真空中浓缩。快速色谱(12g，40-100％乙酸乙酯／己烷)给出7-氯-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯(32mg，30％)，为浅棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.30(d，J=12.55Hz，2H)1.52-1.75(m，6H)1.85-2.11(m，5H)2.53(s，2H)3.43(s，3H)3.86(br.s.，1H)4.41(s，1H)5.00(s，2H)6.41(dd，J=7.15，1.88Hz，1H)6.73(dd，J=12.17，1.88Hz，2H)7.45-7.62(m，3H)7.63-7.72(m，3H)7.86(d，J=7.28Hz，1H)8.08(d，J=6.53Hz，1H)8.26(d，J=8.78Hz，1H)；MS m／e，对于C34H32ClN3O6[(M+)+]计算614.0，实测614.0
实施例27
Rel-4-(7-氯-2-
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1,4-二氢-喹啉-3-基甲基)-N-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基)-苯甲酰胺
在250mL圆底烧瓶中，将
唑-2-甲酸(由Princeton BiomolecularResearch获得，0.30g，2.6mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(50μL)与CH2Cl2(6mL)合并以给出白色悬浮物。逐滴加入草酰氯(0.8mL，9.3mmol)，之后将反应混合物在室温搅拌1小时。在这段时间之后，反应混合物为微黄色，均质混合物。将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，之后将粗
唑-2-羰基氯在下一个步骤中在不进一步提纯的情况下立即使用。
分别地，在100mL圆底烧瓶中，将4-(3-(4-氯-2-(苯基氨基)苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(898mg，2.28mmol)与THF合并以给出黄色溶液。加入THF中的1.0M的NaHMDS溶液(5.7ml，5.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。将来自上面的
唑-2-羰基氯、THF(5mL)、DMF(500μL)的非均质混合物逐滴加入至反应混合物。将混合物在室温搅拌过夜。将反应烧瓶冷却至0℃，之后将反应用水猝灭。将所得到的非均质混合物用乙酸乙酯萃取，并且将有机相在MgSO4上干燥，过滤，之后浓缩。将粗产物溶解在二氯甲烷中，之后在硅胶上浓缩。将硅胶负载的粗产物装载至80克analogix柱上。快速色谱(15％EtOAc-己烷→55％EtOAc-己烷)产生4-(7-氯-2-
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-苯甲酸甲酯(28mg，2.6％)，为淡黄色固体。
将4-(7-氯-2-
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-苯甲酸甲酯(28mg，60μmol)在THF(1mL)中的溶液与氢氧化钠水溶液(1mL，100μmol)合并。将混合物在室温搅拌2小时。将反应用1N的HCl水溶液猝灭之后浓缩为固体。在下一个步骤中在不进一步提纯的情况下使用粗4-(7-氯-2-
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-苯甲酸。
在20mL圆底烧瓶中，将4-(7-氯-2-
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-苯甲酸(0.027g，59μmol)、1-羟基苯并***(14.5mg，94.6μmol)、1-[3-二甲基氨基丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(18.1mg，94.6μmol)和N，N-二异丙基乙胺(103μL，590μmol)与CH2Cl2(5mL)合并。将混合物搅拌10分钟，之后加入(1S,3R,4S,5S,7S)-4-氨基-金刚烷-1-醇盐酸盐(参见WO2007／107470A2，9.9mg，59μmol)。将反应混合物在室温过夜搅拌。将粗混合物装载至Isco(40g二氧化硅柱，1％→10％甲醇／二氯甲烷)上，以给出4-(7-氯-2-
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-N-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基)-苯甲酰胺(10.5mg，28％)，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.28(d，J=8.5Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.76(d，J=6.5Hz，1H)，7.63(d，J=8.0Hz，2H)，7.39-7.54(m，6H)，7.26(s，1H)，7.14(d，J=8.0Hz，2H)，6.71(d，J=1.8Hz，1H)，4.41(s，1H)，3.85-3.96(m，1H)，3.72(s，2H)，2.06(br.s.，2H)，1.96(d，J=14.1Hz，3H)，1.65-1.75(m，2H)，1.54-1.64(m，4H)，1.31(d，J=12.0Hz，2H)；MS m／e，对于C36H33ClN3O4[(M+H)+]计算606.2，实测606.3
生物实施例
体外JNK1试验
测量GST-c-Jun蛋白(氨基酸残基1-79)的磷酰化作为JNK1活性。激酶反应包含0.2nM的活性JNK1激酶和26.7nM的GST-c-Jun并且存在2μMATP。反应缓冲溶液含有50mM HEPES，pH7.0，10mM MgCl2，1mMDTT，0.1mM Na3VO4和0.2mg／mL BSA。在室温温育30分钟之后，将反应通过加入含有8mM EDTA和多克隆抗磷酸化-c-Jun抗体(CellSignaling#9261L)的缓冲溶液终止，之后在室温保温另外30分钟。之后加入含有2nM铕标记的山羊抗兔抗体和20nM的别藻蓝蛋白(Allophycocyanin)标记的抗-GST抗体(Columbia Biosciences#D3-1310)的检测试剂混合物。1小时之后在EnVision读取器(Perkin Elmer)上测量时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)信号。在10个连续稀释的浓度评价化合物效能。测定在每个浓度的抑制百分数以对于每个化合物产生IC50值。
表II：对于JNK1的代表化合物IC50
对于JNK抑制剂的基于细胞的试验
基于细胞的试验采用细胞内ELISA方法测定化合物防止HK-2细胞(人近端小管细胞)中磷酸化(Ser63)-c-jun响应肿瘤坏死因子α(TNFα)刺激的产生的能力。简言之，为了磷酸化(Ser63)-c-jun的量化，将细胞(以96孔形式)固定化并透性化之后相继用对于磷酸化Ser63表位的存在特异性的兔抗磷酸化c-Jun第一抗体和连接于辣根过氧化物酶(HRP)(其用于结合的比色量化)的驴抗兔IgG第二抗体孵育。为了测定第一抗体的非特异性结合，将空白孔用小鼠抗磷酸化(Ser63)-c-jun封闭抗体预孵育，所述小鼠抗磷酸化(Ser63)-c-jun封闭抗体防止第一抗体与磷酸化Ser63表位特异性结合，但其未由驴抗兔IgG第二抗体识别。从而留下的信号仅表示非特异性结合并且使用其作为100％抑制的值(空白值)。空白孔未接受TNFα刺激或化合物。另外参比孔接受TNFα刺激，但无化合物。将在这种情况下获得的信号作为0％抑制值(参比值)。
使HK-2细胞(ATCC，Manassas，VA)的存贮培养在5％CO2／95％O2气氛下，在37℃，在含有5μg/L表皮生长因子和5mg／L牛垂体提取液(都与培养基一起提供)，另外补充有10％(v／v)胎牛血清(FCS；Invitrogen，Grand Island，NY)和1％(v／v)抗生素-抗真菌素(ABAM：Sigma，St.Louis，MO)的角质形成细胞SFM培养基(KSFM，Invitrogen，Grand Island，NY)中生长。对于试验，将细胞以40,000细胞／孔的密度接种在胶原涂布的96孔聚苯乙烯板(BD Biosciences，Franklin Lakes，NJ)中并且在相同的培养基(100μL／孔)中孵育24h，之后进一步在100μL的相似的但没有FCS的培养基中孵育16-24h。之后将培养基用100μL／孔的试验培养基(仅补充有如上ABAM和0.2％(w／v)低内毒素牛血清白蛋白(BSA，Sigma，St.Louis，MO)的KSFM)代替。将二甲亚砜(DMSO)中的测试化合物的存贮溶液稀释于试验培养基中至所需浓度，使得在所有情况下的最终DMSO浓度为1％(v／v)。为了测定EC50，使用化合物的六个浓度(4倍稀释)。使用于空白和参比孔的试验培养基就DMSO而论为1％，但是没有化合物。为开始试验，将培养基用含有化合物的试验培养基取代并将培养继续60分钟，在这段时间之后加入5μL的TNFα(Sigma，St.Louis，MO)在磷酸盐缓冲的盐水(PBS；Invitrogen，Grand Island，NY)中的溶液，以给出10ng／mL TNFα的最终浓度(仅接受PBS的空白和PBS参比孔除外)。将细胞孵育另外30分钟并且之后将培养基吸出并且将孔用100μL／孔PBS洗涤，之后加入PBS中的100μL3.7％(v／v)甲醛(Fisher Scientific，Fair Lawn，NJ)。之后允许板在室温静置20分钟，之后用200μL／孔的PBS洗涤。(立即进行另外的步骤或者将板储存在4℃并且试验在下一天完成。)向每个孔加入PBS中的100μL1％(v／v)TritonX-100(Sigma，St.Louis，MO)，之后在室温静置20分钟，用200μL／孔PBS洗涤，加入100μL／孔的PBS中的猝灭缓冲溶液(1％(v／v)过氧化氢(Sigma，St.Louis，MO)和0.1％(w／v)叠氮化钠(Fisher Scientific，Fair Lawn，NJ))并且在室温进一步孵育20分钟。之后将板用200μL／孔的PBS中的0.1％(v／v)Tween-20(Teknova，Hollister，CA)洗涤两次，之后加入200μL／孔的PBS中的2％BSA／0.1％Tween-20并且在室温另外1小时。此时，将缓冲溶液从空白孔移除并用90μL／孔的在含有1％BSA／0.1％Tween-20的PBS(抗体稀释缓冲溶液)中1：4000稀释的小鼠抗磷酸化c-Jun-Ser63(BD Bioscience，558036)替换。将所有的其他孔用90μL／孔的在抗体稀释缓冲溶液中1：250稀释的兔抗磷酸化c-Jun-Ser63(Cell Signaling，9261)代替。在另外一小时之后，将兔抗磷酸化c-Jun-Ser63直接加入至空白孔的溶液中得到该抗体的1：250稀释。之后将板放置在缓慢旋转的平台上在4℃过夜。之后将孔用200μL／孔PBS／0.1％Tween-20洗涤三次。在加入第三次洗涤液之后，将板在室温在缓慢旋转的平台上放置15分钟。之后将最终的PBS／Tween20洗涤液用100μL／孔的在抗体稀释缓冲溶液中1：10,000稀释的驴抗兔HRP标记的第二抗体(Jackson ImmunoResearch Laboratory，West Grove，PA)替换，并且将板在室温放置在缓慢旋转的平台上1小时。之后将孔用200μL／孔PBS／0.1％Tween-20洗涤四次，包括对于第三次洗涤液缓慢旋转30分钟并且对于最终的洗涤液缓慢旋转10分钟。之后将孔用没有Tween-20的200μL PBS洗涤一次。之后向每个孔加入100μL的TMB溶液(Sigma，St.Louis，MO)，之后在室温孵育8分钟并且之后加入100μL／孔的3％v／v磷酸(Sigma，St.Louis，MO)。在450nm波长使用分光光度计(Molecular Devices SpectraMax250)测定吸光度。
体内试验：
实施例A：小鼠体内TNFα诱导的肾和肝磷酸化c-Jun抗体试验
由Jackson Labs获得的雄性C57／BL6小鼠并在10-12周龄使用之前适应至少一周。对小鼠(每组n=8)经口管饲给药化合物I-1(第3组；50mg／kg，来自在20％(v／v)DMSO／80％(v／v)PEG400中12.5mg／mL制剂)或单独载体(第1和2组)。一小时之后，小鼠接受盐水中的5μg／kg重组小鼠TNFα(Sigma)(第2和3组)或单独盐水(第1组)静脉挑战。在另外1h之后，将动物通过二氧化碳吸入处死。将肾和肝移除，在液氮中快速冷冻并在-80度储存直至分析。
对于肾的分析，将整个冷冻器官在室温加入至补充有1X样品还原剂(Invitrogen)和25mM焦磷酸钠(Sigma)的变性电泳缓冲溶液(1X LDS样品缓冲溶液(Invitrogen)，并且使用Polytron Tissumizer均化大约5秒。对各部分通过传统方式进行SDS-PAGE。磷酸化c-Jun使用针对磷酸化(Ser63)-c-jun的兔一抗(Epitomics)和拥有荧光标记的羊抗兔二抗(LI-COR)识别。使用LI-COR Odyssey扫描仪和LI-COR软件量化谱带强度。
对于肝的分析，将冷冻组织的部分(100-200mg)在补充有各1％(v／v)的磷酸酶抑制剂Cocktail-1(Sigma)、磷酸酶抑制剂Cocktail-2(Sigma)、蛋白酶抑制剂Cocktail(Sigma)和1mM AEBSF(Sigma)的裂解缓冲液(CellSignaling Technology)中均化。使用ELISA试剂盒(Cell SignalingTechnology)定量磷酸化(Ser63)-c-jun含量。
在下面的表III中给出结果，其以第2组的值作为100％进行归一化。
表III(平均+／-标准差；*表示第2与3组之间的显著性差异，p<0.05)
实施例B：小鼠体内TNFα诱导的肾和肝磷酸化c-Jun试验
实验步骤与实施例A相同，但使用7-氯-3-(4-甲磺酰-苄基)-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯。发现该化合物对小鼠的肝或肾中磷酸化(Ser63)-c-jun的水平没有显著的效果。
实施例C：大鼠体内TNFα诱导的肾磷酸化c-Jun试验
雄性Sprague-Dawley大鼠由Charles River获得，并且在6-8周龄使用前适应至少一周。对大鼠(每组n=8)经口管饲给药化合物I-1(第3组；75mg／kg，得自以18.75mg／mL悬浮在Klucel载体中的微细沉淀的粉状(Microprecipitated Bulk Powder)制剂)或单独载体(第1和2组)。七小时之后，大鼠接受盐水中的2.5μg／kg重组大鼠TNFα(Sigma)(第2和3组)或单独盐水(第1组)的静脉挑战。在另外1h之后，将动物通过二氧化碳吸入处死。将肾移除，在液氮中迅速冷冻并存贮在-80度直至分析。
如在实施例a中对于小鼠肾所描述地进行样品分析。
在下面的表IV中给出结果，其以第2组的值作为100％进行归一化。
表IV(平均+／-标准差；*表示第2与3组之间的显著性差异，p<0.05)
实施例D：大鼠体内TNFα诱导的肾磷酸化c-Jun试验
雄性Sprague-Dawley大鼠由Charles River获得，并且在6-8周龄使用之前适应至少一周。对大鼠(每组n=8)经口管饲给药化合物I-1(第3和4组；75mg／kg，得自以18.75mg／mL悬浮在Klucel载体中的微细沉淀的粉状制剂)或单独载体(第1和2组)。第3组在12小时之后接受另外相同剂量。第4组在第一剂量之后的8和16小时接受另外相同剂量。在初始服药之后二十三小时，大鼠接受盐水中的2.5ug/kg重组大鼠TNFα(Sigma)(第2、3和4组)或单独盐水(第1组)的静脉挑战。在另外1h之后，将动物通过二氧化碳吸入处死。将肾移除，在液氮中迅速冷冻并存贮在-80度直至分析。
如对于实施例A中小鼠肾所描述地进行样品分析。
在下面的表V中给出结果，其以第2组的值作为100％进行归一化。
表V(平均+／-标准差；*表示第2与4组之间的显著性差异，p<0.05)
尽管已经参考其具体实施方案描述了本发明，本领域技术人员应理解，在不背离本发明的真实精神和范围的情况下，可以进行各种变化并且可以进行等价取代。另外，可以对本发明的客观精神和范围进行许多修改以适合特定的情形、材料、物质的组成、工艺、一个或多个工艺步骤。所有这些修改意在包含在所附权利要求书的范围内。
Claims (31)
1.一种式I化合物
其中：
R是苯基，或吡啶酮基，所述苯基或吡啶酮基任选地被一个或多个R’取代；
R’是卤素或甲氧基；
X是CH或N；
X1是H或C(=O)OCH3或2-
唑；
Y是CH或N；
Y1是OH，OC(=O)Y1’，N(Y1’)2，NHS(=O)2Y1’，NHC(=O)Y1’，NHC(=O)C(CH3)2OH，NHCH2C(CH3)2OH或NHC(=O)C(CH3)2OC(=O)Y1’；
每个Y1’独立地为H，低级烷基，低级羟烷基，或环烷基；
Y2是H，卤素，或卤代烷基；
或其药用盐。
2.权利要求1所述的化合物，其中X是CH，并且X1是C(=O)OCH3。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R是苯基。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中Y是CH并且Y2是Cl。
5.根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中Y是N并且Y2是H。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中Y1是OH或OC(=O)Y1’。
7.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中Y1是NH2。
8.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中Y1是NHS(=O)2Y1’。
9.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中Y1是NHC(=O)Y1’。
10.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中Y1是NHC(=O)C(CH3)2OC(=O)CH3。
11.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中Y1是NHC(=O)C(CH3)2OH。
12.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中Y1是NHC(=O)CH3。
13.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中Y1是NHC(=O)C(CH3)3。
14.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下化合物组成的组：
rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
rel-3-[4-((1S,2R,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
rel-7-氯-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
rel-7-氯-3-[4-((1S,2R,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
rel-4-(7-氯-4-氧代-1-吡啶-2-基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-N-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基)-苯甲酰胺；
rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-乙酰氧基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
rel-3-[4-((1S,2R,3R,5S,7S)-5-氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S，7S)-5-乙酰氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
rel-7-氯-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
rel-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-7-氯-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
rel-7-氯-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-羟基-2-甲基-丙酰氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
rel-7-氯-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-环丙烷磺酰氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
rel-7-氯-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-甲磺酰氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
rel-7-氯-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；
rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-乙酰氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S，7S)-5-环丙烷磺酰氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-甲磺酰氨基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
rel-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
rel-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
rel-3-{4-[(1S,2S,3R,5S,7S)-5-(2-羟基-2-甲基-丙酰氨基)-金刚烷-2-基氨基甲酰基]-苄基}-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-2-甲氧基-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
rel-3-[2-氟-4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
rel-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-苄基]-4-氧代-1-苯基-7-三氟甲基-1，4-二氢-[1，8]萘啶-2-甲酸甲酯；
rel-7-氯-3-[4-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基氨基甲酰基)-2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基]-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-2-甲酸甲酯；和
Rel-4-(7-氯-2-
唑-2-基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-喹啉-3-基甲基)-N-((1S,2S,3R,5S,7S)-5-羟基-金刚烷-2-基)-苯甲酰胺。
15.一种治疗患有JNK介导的病症的受治者的JNK介导的病症的方法，所述方法包括向需要其的受治者给药治疗有效量的权利要求1-14中任一项所述的化合物。
16.权利要求15所述的方法，其中所述JNK介导的病症以细胞增殖为特征。
17.权利要求15所述的方法，其中所述JNK介导的病症是类风湿性关节炎。
18.权利要求15所述的方法，其中所述JNK介导的病症是哮喘。
19.权利要求15所述的方法，其中所述JNK介导的病症是糖尿病。
20.权利要求15所述的方法，其中所述JNK介导的病症是阿尔茨海默病。
21.权利要求15所述的方法，其中所述JNK介导的病症是帕金森病。
22.权利要求15所述的方法，其中所述JNK介导的病症是缺血性卒中。
23.权利要求15所述的方法，其中所述JNK介导的病症是癌症。
24.权利要求23所述的方法，其中所述癌症是脑癌。
25.权利要求24所述的方法，其中所述癌症是白血病。
26.权利要求15所述的方法，其中所述JNK介导的病症是肾病。
27.一种药物组合物，其包含与至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂混合的权利要求1-14中任一项所述的化合物。
28.一种用于治疗JNK介导的病症的方法，所述方法包括向需要其的患者共同给药治疗有效量的与权利要求1-14中任一项所述的化合物联合的抗炎化合物。
29.权利要求1至14中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物可用于治疗JNK介导的病症。
30.根据权利要求1至14中任一项的化合物，其用于治疗类风湿性关节炎。
31.如上所述的发明。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161472220P | 2011-04-06 | 2011-04-06 | |
| US61/472,220 | 2011-04-06 | ||
| PCT/EP2012/056122 WO2012136684A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-04-04 | Adamantyl compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103476754A true CN103476754A (zh) | 2013-12-25 |
Family
ID=45926587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201280017406XA Pending CN103476754A (zh) | 2011-04-06 | 2012-04-04 | 金刚烷基化合物 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8471027B2 (zh) |
| EP (1) | EP2694480B1 (zh) |
| JP (1) | JP5986189B2 (zh) |
| KR (1) | KR20140040710A (zh) |
| CN (1) | CN103476754A (zh) |
| CA (1) | CA2828297A1 (zh) |
| ES (1) | ES2535941T3 (zh) |
| MX (1) | MX348024B (zh) |
| RU (1) | RU2626890C2 (zh) |
| WO (1) | WO2012136684A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115611802A (zh) * | 2022-12-02 | 2023-01-17 | 北京迪泰医药科技有限公司 | 一种3-乙酰基-2-氯吡啶的合成方法 |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007031098A1 (en) | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Xigen S.A. | Cell-permeable peptide inhibitors of the jnk signal transduction pathway |
| WO2009143865A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-03 | Xigen S.A. | Use of cell-permeable peptide inhibitors of the jnk signal transduction pathway for the treatment of various diseases |
| WO2009143864A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-03 | Xigen S.A. | Use of cell-permeable peptide inhibitors of the jnk signal transduction pathway for the treatment of chronic or non-chronic inflammatory digestive diseases |
| WO2010072228A1 (en) | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Xigen S.A. | Novel transporter constructs and transporter cargo conjugate molecules |
| WO2011160653A1 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Xigen S.A. | Novel jnk inhibitor molecules |
| CA2807036C (en) | 2010-10-14 | 2018-01-16 | Xigen S.A. | Use of cell-permeable peptide inhibitors of the jnk signal transduction pathway for the treatment of chronic or non-chronic inflammatory eye diseases |
| WO2013091670A1 (en) | 2011-12-21 | 2013-06-27 | Xigen S.A. | Novel jnk inhibitor molecules for treatment of various diseases |
| WO2014206427A1 (en) | 2013-06-26 | 2014-12-31 | Xigen Inflammation Ltd. | New use of cell-permeable peptide inhibitors of the jnk signal transduction pathway for the treatment of various diseases |
| WO2015197097A1 (en) | 2014-06-26 | 2015-12-30 | Xigen Inflammation Ltd. | New use for jnk inhibitor molecules for treatment of various diseases |
| WO2014206563A2 (en) | 2013-06-26 | 2014-12-31 | Xigen Inflammation Ltd. | New use of cell-permeable peptide inhibitors of the jnk signal transduction pathway for the treatment of various diseases |
| AR104828A1 (es) * | 2015-06-01 | 2017-08-16 | Chiesi Farm Spa | COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS Y ACTIVIDAD AGONISTA DEL RECEPTOR b2 ADRENÉRGICO |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1662528A (zh) * | 2002-04-25 | 2005-08-31 | 应用研究***Ars股份公司 | 作为脑缺血性疾病和cns疾病治疗剂的哌嗪苯并噻唑 |
| WO2009015917A2 (en) * | 2007-05-14 | 2009-02-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dihydroquinone and dihydronaphthridine inhibitors of jnk |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1740591T3 (da) | 2004-04-02 | 2009-10-26 | Osi Pharm Inc | Heterobicykliske proteinkinaseinhibitorer substitueret med en 6,6-biocyclisk ring |
| EP1796657B1 (en) | 2004-08-30 | 2009-12-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-2 adamantanyl-2-phenoxy-acetamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
| RU2515944C9 (ru) * | 2005-11-11 | 2014-07-20 | Этерна Центарис ГмбХ | ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДОПИРАЗИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ И/ИЛИ ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ ПОСРЕДСТВОМ ИНГИБИРОВАНИЯ ФЕРМЕНТОВ ERK, ERK1, ERK2, PI3K, PI3Kальфа, PI3Kбета, PI3Kгамма, PI3Kдельта, PI3K-С2альфа, PI3K-С2бета, PI3K-Vps34р (ВАРИАНТЫ) |
| EP2295411A1 (en) | 2006-03-22 | 2011-03-16 | F. Hoffmann-La Roche AG | Pyrazoles as 11-beta-hsd-1 |
| TW200821305A (en) | 2006-10-05 | 2008-05-16 | Astrazeneca Ab | MGluR5 modulators |
| TW200827346A (en) * | 2006-11-03 | 2008-07-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP2010519239A (ja) * | 2007-02-23 | 2010-06-03 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー | １１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害因子としてのｎ−アドマンチルベンザミド |
| US8431569B2 (en) * | 2007-12-13 | 2013-04-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of janus kinases |
| US20110230467A1 (en) * | 2008-11-21 | 2011-09-22 | Astellas Pharma Inc. | 4,6-diaminonicotinamide compound |
-
2012
- 2012-04-03 US US13/437,984 patent/US8471027B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-04-04 RU RU2013148146A patent/RU2626890C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-04-04 WO PCT/EP2012/056122 patent/WO2012136684A1/en active Application Filing
- 2012-04-04 ES ES12711669.7T patent/ES2535941T3/es active Active
- 2012-04-04 KR KR1020137029321A patent/KR20140040710A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-04-04 MX MX2013010474A patent/MX348024B/es active IP Right Grant
- 2012-04-04 CA CA2828297A patent/CA2828297A1/en not_active Abandoned
- 2012-04-04 EP EP12711669.7A patent/EP2694480B1/en not_active Not-in-force
- 2012-04-04 JP JP2014503121A patent/JP5986189B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-04-04 CN CN201280017406XA patent/CN103476754A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1662528A (zh) * | 2002-04-25 | 2005-08-31 | 应用研究***Ars股份公司 | 作为脑缺血性疾病和cns疾病治疗剂的哌嗪苯并噻唑 |
| WO2009015917A2 (en) * | 2007-05-14 | 2009-02-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dihydroquinone and dihydronaphthridine inhibitors of jnk |
| CN101679270A (zh) * | 2007-05-14 | 2010-03-24 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | Jnk的二氢醌和二氢萘啶抑制剂 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115611802A (zh) * | 2022-12-02 | 2023-01-17 | 北京迪泰医药科技有限公司 | 一种3-乙酰基-2-氯吡啶的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20120258982A1 (en) | 2012-10-11 |
| EP2694480B1 (en) | 2015-03-04 |
| KR20140040710A (ko) | 2014-04-03 |
| MX348024B (es) | 2017-05-24 |
| CA2828297A1 (en) | 2012-10-11 |
| ES2535941T3 (es) | 2015-05-19 |
| US8471027B2 (en) | 2013-06-25 |
| JP5986189B2 (ja) | 2016-09-06 |
| EP2694480A1 (en) | 2014-02-12 |
| MX2013010474A (es) | 2013-10-28 |
| WO2012136684A1 (en) | 2012-10-11 |
| RU2626890C2 (ru) | 2017-08-02 |
| JP2014510123A (ja) | 2014-04-24 |
| RU2013148146A (ru) | 2015-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103476754A (zh) | 金刚烷基化合物 | |
| CN103582637B (zh) | 酪氨酸激酶抑制剂 | |
| CN102015704A (zh) | Jnk的嘧啶基吡啶酮抑制剂 | |
| CN103408533B (zh) | 新型取代的吡啶-2-酮和哒嗪-3-酮 | |
| CN101932573B (zh) | 吡啶酮类和哒嗪酮类 | |
| KR101650981B1 (ko) | Ｐａｓｋ의 억제를 위한 복소환 화합물 | |
| ES2742409T3 (es) | Inhibidores de quinasa de pirazolilquinoxalina | |
| TW529952B (en) | Metalloprotease inhibitors | |
| CN105473550B (zh) | Ido抑制剂 | |
| CN102341383B (zh) | 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂 | |
| ES2907833T3 (es) | Triazoles sustituidos con heterociclilamino como moduladores de proteína quinasa asociada a Rho | |
| WO2014078417A1 (en) | Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors | |
| CN103038233A (zh) | 吡啶酮和氮杂吡啶酮化合物及使用方法 | |
| CN101679401A (zh) | 用于***的作为met激酶抑制剂的2-氧代-3-苄基-苯并唑-2-酮衍生物及相关化合物 | |
| CN104011052A (zh) | 新的化合物 | |
| CN103748088A (zh) | 酪氨酸激酶抑制剂 | |
| CN103476768A (zh) | 6,5-杂环炔丙醇化合物及其用途 | |
| CN101535308A (zh) | 作为激酶抑制剂的取代的6-苯基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7-酮衍生物及其使用方法 | |
| CN107849053B (zh) | 螺环化合物 | |
| CN103998447A (zh) | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 | |
| CN104662024A (zh) | 酪氨酸激酶抑制剂 | |
| CN104507940A (zh) | 杂环化合物 | |
| JP2024505732A (ja) | ピリドピリミジノン系誘導体及びその製造方法と使用 | |
| KR20180018661A (ko) | 치환 디히드로피롤로피라졸 유도체 | |
| CN103261165B (zh) | 胰高血糖素受体调节剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1192539 Country of ref document: HK |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20131225 |
|
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1192539 Country of ref document: HK |