CN101528743A - 稠合杂环衍生物及使用方法 - Google Patents

稠合杂环衍生物及使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101528743A
CN101528743A CNA200780034205XA CN200780034205A CN101528743A CN 101528743 A CN101528743 A CN 101528743A CN A200780034205X A CNA200780034205X A CN A200780034205XA CN 200780034205 A CN200780034205 A CN 200780034205A CN 101528743 A CN101528743 A CN 101528743A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
alkylidene group
base
alkyl
alkylidene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA200780034205XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN101528743B (zh
Inventor
B·阿尔布雷奇特
D·鲍尔
S·贝隆
C·博德
S·布克
A·贝齐奥
D·乔克特
D·达米科
J·-C·哈曼奇
平井圣子
R·亨加特
T·-S·金
R·路易斯
刘龙斌
J·罗曼
M·诺尔曼
M·波塔什曼
A·谢格蒙德
S·斯普林格
M·斯特克
习宁
K·杨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
American Amgen
Original Assignee
Amgen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38800918&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101528743(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Amgen Inc filed Critical Amgen Inc
Publication of CN101528743A publication Critical patent/CN101528743A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101528743B publication Critical patent/CN101528743B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

选择的化合物有效地用于预防或治疗疾病例如HGF介导的疾病。本发明包括用于预防和治疗涉及癌症等的疾病和其它疾病或病况的新的化合物、类似物、前药及其可药用盐，药物组合物和方法。本发明还涉及制备所述化合物的方法以及用于上述方法的中间体。

Description

稠合杂环衍生物及使用方法
本申请要求于2006年7月14日提交的第60/830,882系列号U.S.临时申请的优先权，该申请全文引入本文以供参考。
发明领域
本发明属于药物领域，并且具体涉及用于治疗癌症的化合物、组合物、用途和方法。
发明背景
蛋白激酶代表了一大家族在对细胞功能保持控制的各种细胞过程的调控中起关键作用的蛋白质。所述激酶的部分列表包括ab1、Akt、bcr-ab1、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-Met、c-src、c-fms、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、tie、tie2、TRK、Yes和Zap70。抑制所述激酶已变为重要的治疗目标。
肝细胞生长因子受体(“c-Met”)是在各种癌中被证明是过度表达的唯一受体酪氨酸激酶。c-Met，在其自然形式上，通常包括190-kDa异源二聚体(二硫化物连接的50-kDa α-链和145-kDa β-链)跨膜酪氨酸激酶蛋白质(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84：6379-6383(1987))。c-Met主要是在内皮细胞中表达的，而c-Met的刺激导致散射、血管生成、增殖和转移(参见Cytokine and Growth Factor Reviews，13：41-59(2002))。
c-Met的配体是肝细胞生长因子(也称作分散因子、HGF和SF)。HGF是由中胚层起源的细胞分泌的异源二聚体蛋白(Nature，327：239-242(1987)；J.Cell Biol.，111：2097-2108(1990))。
对于HGF通过与c-Met(肝细胞生长因子-分散因子(HGF-SF))和c-Met受体的相互作用，已经描述了各种生物活性，Goldberg和Rosen，eds.，Birkhauser Verlag-Basel，67-79(1993)。HGF/SF的生物学作用可以部分依赖于目标细胞。HGF诱导上皮细胞中的生物学活性谱，包括有丝***发生，刺激细胞运动性和促进基质侵入(Biochem.Biophys.Res.Comm.，122：1450-1459(1984)；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，88：415-419(1991))。其刺激癌细胞的运动性和入侵，前者与转移所必需的细胞游走有牵连。HGF也可以当作“分散因子”，一种促进上皮和血管内皮细胞的分离的活性(Nature，327：239-242(1987)；J.Cell Biol.，111：2097-2108(1990)；EMBO J.，10：2867-2878(1991)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：649-653(1993))。因此，HGF被认为在肿瘤的入侵中是很重要的(Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor(HGF-SF)and the C-MetReceptor，Goldberg和Rosen，eds.，Birkhauser Verlag-Basel，131-165(1993))。
HGF和c-Met在各种实体瘤中是以异常高的水平表达的。已经在肝、***、胰腺、肺、肾、膀胱、卵巢、脑、***、胆囊和骨髓瘤肿瘤以及很多其他肿瘤中观察到高水平的HGF和/或c-Met。已经在小鼠中使用用HGF/c-Met转化的细胞系对HGF/c-Met在转移中的作用进行了研究(J.Mol.Med.，74：505-513(1996))。c-Met致癌基因的过度表达被认为在源自滤泡上皮的甲状腺肿瘤的发病机理和进展中起作用(Oncogene，7：2549-2553(1992))。HGF是形态发生素(Development，110：1271-1284(1990)；Cell，66：697-711(1991))和有效的血管源性因子(J.Cell Biol.，119：629-641(1992))。
近来对抑制血管生成与抑制或逆转肿瘤发展之间的关系的工作成果在癌症的治疗中显示出大有前途(Nature，390：404-407(1997))，尤其是与单一抑制剂的作用相比使用多种血管生成抑制剂。血管生成可以由HGF以及血管内皮生长因子(VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)刺激。
血管生成-从现有脉管***中萌发新血管的过程，和动脉发生-小导管向大导管的改建，两者都是成人组织中血管生长的生理学上重要的方面。血管生长的这些过程对于像组织修复、伤口愈合、局部缺血的修复和月经循环之类的有益过程来说是必需的。其对于病理性状态的发展例如瘤形成、糖尿病性视网膜病、类风湿性关节炎、牛皮癣、某些形式的黄斑变性和某些炎性病理学的生长来说也是必需的。在这些情况下抑制血管生长已经在临床前的动物模型中表现出了有益的作用。例如，通过阻断血管内皮生长因子或其受体来抑制血管生成，已经产生肿瘤生长的抑制和视网膜病的抑制。同样，类风湿关节炎中的病理性血管翳组织的发展涉及血管生成，并且可以通过抑制血管生成来阻断。
刺激血管生长的能力对于治疗局部缺血诱发的病患例如心肌梗塞、冠状动脉疾病、外周血管疾病和中风具有潜在效用。局部缺血组织中的新导管的萌发和/或小导管的扩张，阻止局部缺血组织的死亡并诱导组织修复。某些疾病已知与失控的血管生成有关，例如眼睛新血管形成，例如视网膜病(包括糖尿病性视网膜病)，老年黄斑变性，牛皮癣，成血管细胞瘤，血管瘤，动脉硬化，炎性疾病，例如类风湿性或风湿性炎性疾病，特别是关节炎(包括类风湿性关节炎)，或其它慢性炎性病症，例如慢性哮喘，动脉或移植后动脉粥样硬化，子宫内膜异位和瘤形成疾病，例如所谓的实体瘤和液体肿瘤(例如白血病)。疟疾和有关的病毒性疾病的治疗也可以由HGF和cMet来介导。
在非肿瘤疾病例如高血压、心肌梗塞和类风湿性关节炎中也已观察到提高水平的HGF和c-Met。已经观察到，HGF的水平在患有肝衰竭患者的血浆(Gohda等人.，上文)中和在试验诱导的肝损伤的动物的血浆(Hepatol.，13：734-750(1991))或血清(J.Biochem.，109：8-13(1991))中是增加的。HGF还被证明是某些细胞类型的有丝***原，所述细胞类型包括黑素细胞、肾小管细胞、角化细胞、某些内皮细胞和上皮源细胞(Biochem.Biophys.Res.Commun.，176：45-51(1991)；Biochem.Biophys.Res.Commun.，174：831-838(1991)；Biochem.，30：9768-9780(1991)；Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88：415-419(1991))。已经假定HGF和c-Met原癌基因在小神经胶质细胞对CNS损害的反应中起作用(Oncogene，8：219-222(1993))。
转移SCC细胞过度表达c-Met并且提高了体内的肿瘤发生和转移[G.Gong等人，Oncogene，23：6199-6208(2004)]。C-Met是为肿瘤细胞生存所必需的[N.Shinomiya等人，Cancer Research，64：7962-7970(2004)]。对于一般综述，参见C.Birchmeier等人，NatureReviews/Molecular Biology 4：915-925(2003)。
鉴于HGF和/或c-Met在加强或促进这样的疾病或病理性状态中的作用，因此具有显著地减轻或抑制HGF及其受体的一种或多种生物学作用的方法将是有用的。因此，减轻HGF的作用的化合物将是有用的化合物。本发明化合物在先前没有被描述为例如治疗癌症的血管生成抑制剂。
Sugen申请WO 05/010005描述了作为c-met抑制剂的一些***并三嗪化合物。Diamon Shamrock Corp.申请WO 83/00864公开了可用作抗炎剂的一些***并三嗪化合物。Yamanouchi申请EP 1481955和US2005/0261297公开了一些含氮杂环化合物，所述杂环化合物是具有骨形成刺激作用的治疗剂。
本发明化合物是c-Met的抑制剂。
发明描述
一类可用于治疗癌症和血管生成的化合物由式I、II、III、IV、V、VI和VII定义
Figure A20078003420500621
其对映体、非对映体、盐和溶剂化物，其中
J是N或CR3；
W是N或CR2b；
W*是N或CR2b；
X是O或S；
Z和Z*独立地为-O-、-S(O)v-或-NR5-；
Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地为H、卤素、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-CN、-NR5R5a、-OR4、-C(＝O)R4、-C(＝O)OR4；-C(＝O)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-OC(＝O)NR5R5a、-S(O)vR4、-S(O)2NR5R5a、-N(R5)SO2R4，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；
或者Ra和Rb与他们所键合的碳原子一起形成3-10元环烷基、3-10元环烯基环或杂环，在化合价容许情况下，任何所述环可任选被一个或多个R10基团取代；
或者Rc和Rd与他们所键合的碳原子一起形成3-10元环烷基、3-10元环烯基环或杂环，在化合价容许情况下，任何所述环可任选被一个或多个R10基团取代；
或者Ra和/或Rb可以与任何Rc或Rd合并以形成部分或完全饱和的3-8元环烷基环或杂环，在化合价容许情况下，任一所述环可任选被一个或多个R10基团取代；
或者Ra和Rb可以合并以形成羰基；
或者连接在同一碳原子上的Rc和Rd可以合并以形成羰基；
R1是芳基、杂芳基或杂环基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；
R2是
(i)H、卤素、氰基、硝基或
(ii)烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、-OR4、-S(O)vR4、-NR5R5a、-C(＝O)R4、-C(＝S)R4、-C(＝O)OR4、-C(＝S)OR4、-C(＝O)NR5R5a、-C(＝S)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-N(R5)C(＝S)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)R4、-N(R5)C(＝S)R4、-OC(＝O)NR5R5a、-OC(＝S)NR5R5a、-SO2NR5R5a、-N(R5)SO2R4、-N(R5)SO2NR5R5a、-N(R5)C(＝O)OR4、-N(R5)C(＝S)OR4、-N(R5)SO2R4，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10取代，条件是：在式I化合物中，当W和J都是N时，则R2不是
(a)-NR5R5a，其中R5和R5a独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和环烷基烷基；和
(b)被以下基团取代的苯基：
Figure A20078003420500651
其中G1和G2独立地为烷基、环烷基、或者G1和G2与他们所连接的氮原子一起形成5-8元杂环；
R2a、R2b和R3在每次出现时独立地选自H、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、-OR4、-S(O)vR4、-NR5R5a、-C(＝O)R4、-C(＝S)R4、-C(＝O)OR4、-C(＝S)OR4、-C(＝O)NR5R5a、-C(＝S)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-N(R5)C(＝S)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)R4、-N(R5)C(＝S)R4、-OC(＝O)NR5R5a、-OC(＝S)NR5R5a、-SO2NR5R5a、-N(R5)SO2R4、-N(R5)SO2NR5R5a、-N(R5)C(＝O)OR4、-N(R5)C(＝S)OR4、-N(R5)SO2R4，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；
R4在每次出现时独立地选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和环烷基烷基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；
R5和R5a在每次出现时独立地选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和环烷基烷基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选被一个或多个R10取代；
或者R5和R5a可以合并以形成杂环，所述杂环任选被一个或多个R10取代；
R10在每次出现时独立地为卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、-(亚烷基)m-OR4、-(亚烷基)m-S(O)vR4、-(亚烷基)m-NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝S)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-OC(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝S)OR4、-(亚烷基)m-C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)R4、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)R4、-(亚烷基)m-OC(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-OC(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-SO2NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)SO2R4、-(亚烷基)m-N(R5)SO2NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)OR4或-(亚烷基)m-N(R5)SO2R4；
其中所述烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环基烷基可进一步独立地被一个或多个下列基团取代：-(亚烷基)m-OR4、-(亚烷基)m-S(O)vR4、-(亚烷基)m-NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝S)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-OC(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝S)OR4、-(亚烷基)m-C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)R4、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)R4、-(亚烷基)m-OC(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-OC(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-SO2NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)SO2R4、-(亚烷基)m-N(R5)SO2NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)OR4或-(亚烷基)m-N(R5)SO2R4；
并且其中连接在同一原子上或连接在相邻原子上的任何两个R10基团可以合并以形成任选被取代的3-8元环系，
m是0或1；
n是0、1或2；
q和t分别独立地为0或1；
v是0、1或2。
优选的化合物包括这样的化合物，其中R1是苯基、萘基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基(pyrazidinyl)、异喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、喹喔啉基、二氮杂萘基、苯并三嗪基、***并吡啶基、***并嘧啶基、***并哒嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、噌啉基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并哒嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并哒嗪基(furopyrazidinyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基或苯并异噻唑基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代。
优选的R1基团包括
Figure A20078003420500681
Figure A20078003420500691
其中在化合价容许情况下，m*是0、1、2、3、4、5或6。
特别优选的R1基团包括
Figure A20078003420500701
其中R10a、R10b、R10y和R10z独立地为不存在的，或者独立地为卤素、氰基、硝基、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、-(亚烷基)m-OR4、-(亚烷基)m-NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-OC(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)R4、-(亚烷基)m-OC(＝O)NR5R5a或-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)OR4；或者其中R10a和R10b合并以形成任选被取代的3-8元环系。
最优选的R1基团是未取代的或者在化合价容许下独立地被一个或多个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、-(亚烷基)m-OR4、-(亚烷基)m-NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-OC(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)R4、-(亚烷基)m-OC(＝O)NR5R5a或-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)OR4。
优选的本发明化合物包括这样的化合物，其中R2是H、卤素、氰基、炔基、-C(＝O)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)R4、-N(R5)C(＝O)OR4、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、四氢吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢吲哚酮基、异二氢吲哚基、异二氢吲哚酮基、二氢苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、喹喔啉基、四氢喹喔啉基、苯并吗啉基、二氢苯并二噁烯基、咪唑并吡啶基、二氮杂萘基、苯并三嗪基、***并吡啶基、***并嘧啶基、***并哒嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、噌啉基、噻吩并吡咯基、四氢噻吩并吡咯基、二氢噻吩并吡咯基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并哒嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并哒嗪基(furopyrazidinyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基或苯并异噻唑基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代。
优选的R2基团包括
(a)卤素、炔基、-C(＝O)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)R4或-N(R5)C(＝O)OR4，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；和
(b)选自下列的芳基、杂芳基或杂环基环系：
Figure A20078003420500721
Figure A20078003420500731
Figure A20078003420500741
其中在化合价容许情况下，m*是0、1、2、3、4、5或6。
优选的本发明化合物包括具有单独或其任何组合的优选R1基团和优选R2基团中之一或二者的化合物。
优选的本发明化合物包括这样的化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd基团独立地为氢、烷基(尤其是甲基)和卤素(尤其是氟)。
在式I和II范围内的优选化合物包括下式IA、IB、IC、ID和IIA的化合物
Figure A20078003420500742
其对映体、非对映体、盐和溶剂化物，其中变量Ra、Rb、Rc、Rd、R1、R2、R2a、R2b、R3、Z、Z*、n、q和t如上所定义。优选的式IA、IB、IC、ID和IIA化合物包括具有单独或其任何组合的优选R1基团和优选R2基团中之一或二者的化合物。
在式I和II范围内的优选化合物包括下式IE、IF、IIB和IIC的化合物
Figure A20078003420500771
其对映体、非对映体、盐和溶剂化物，
其中Ra、Rb、Rc、Rd、R2、R2a、R2b和Z*如上所定义，条件是：在式IE化合物中，R2不是被下列基团取代的苯基：
Figure A20078003420500772
其中G1和G2独立地为烷基、环烷基，或者G1和G2与他们所连接的氮原子一起形成5-8元杂环；并且进一步其中
q是0、1、2或3；
n*是0、1或2；
t*是0或1；
U1、U2、U3和U4分别独立地为C或N；并且
R10c在每次出现时独立地选自上面在R10的定义中列出的基团。
优选的式IE、IF、IIB和IIC化合物包括具有任何上述优选R2基团的化合物。
在式IE和IF范围内的优选化合物包括下列式IEi、IEii、IEiii、IEiv、IFi、IFii、IFiii和IFiv的化合物
Figure A20078003420500781
Figure A20078003420500791
其对映体、非对映体、盐和溶剂化物。
在式I范围内的优选化合物包括下列式IEA和IFA的化合物：
Figure A20078003420500792
Figure A20078003420500801
其对映体、非对映体、盐和溶剂化物，其中变量Ra、Rb、Rc、Rd、R2、R2a、R2b、R10c、U1、U2、U3、Z*、n*、q和t*如上所定义，条件是：在式IEA化合物中，R2不是被下列基团取代的苯基：
Figure A20078003420500802
其中G1和G2独立地为烷基、环烷基，或者G1和G2与他们所连接的氮原子一起形成5-8元杂环。优选的式IEA和IFA化合物包括具有任何上述优选R2基团的化合物。
优选的式IEA和IFA化合物包括式IEAi、IEAii、IEAiii、IFAi、IFAii和IFAiii的化合物：
Figure A20078003420500811
其对映体、非对映体、盐和溶剂化物。
在式I范围内的优选化合物还包括下列式IG或IH的化合物：
其中U是CR10c或N，并且变量Ra、Rb、R2、R2a、R2b、R10a、R10b、R10c和Z*如上所定义，条件是：在式IG化合物中，R2不是被下列基团取代的苯基：
Figure A20078003420500822
其中G1和G2独立地为烷基、环烷基，或者G1和G2与他们所连接的氮原子一起形成5-8元杂环。优选的式IG和IH化合物包括具有任何上述优选R2基团的化合物。
优选的本发明化合物包括在本文中举例说明的化合物。
本发明还涉及药物组合物，所述组合物包含上述化合物与可药用赋形剂或载体。
本发明还涉及使用上述化合物治疗个体中癌症的方法。
本发明还涉及使用上述化合物降低个体中肿瘤尺寸的方法。
本发明还涉及使用上述化合物减轻个体中肿瘤转移的方法。
本发明还涉及使用上述化合物治疗个体中HGF介导的病症的方法。
说明
本发明化合物可用于但不限于预防或治疗与血管生成有关的疾病。本发明化合物具有c-Met抑制活性。本发明化合物可在治疗中用作抗肿瘤剂或者将HGF的有害作用最小化。
本发明化合物可用于治疗瘤形成，包括癌症和转移，包括但不限于：癌例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食道癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、***、甲状腺癌、***癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴***造血肿瘤(包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞白血病、T-细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤)；骨髓***造血肿瘤(包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合征和前髓细胞白血病)；间充质起源的肿瘤(包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤以及其它肉瘤例如软组织肉瘤和骨肉瘤)；中枢和外周神经***的肿瘤(包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤)；以及其它肿瘤(包括黑素瘤、***瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、xenoderomapigmentosum、keratoctanthoma、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤)。
优选地，本发明化合物可用于治疗选自肺癌、结肠癌和乳腺癌的瘤形成。
发明化合物还可以用于治疗眼科病症例如角膜移植排斥、眼新血管形成、包括损伤或感染后的新血管形成在内的视网膜新血管形成、糖尿病性视网膜病、晶状体后纤维组织形成和新生血管性青光眼；视网膜缺血；玻璃体出血；溃疡性疾病例如胃溃疡；病理但非恶性病症例如血管瘤，包括婴儿血管内皮细胞瘤(infantile hemaginomas)，鼻咽血管纤维瘤和骨缺血性坏死；以及女性生殖***的病症例如子宫内膜异位。本发明化合物还可用于治疗水肿和血管通透性过高病。
本发明化合物可用于治疗增生性疾病。这些化合物可用于治疗炎性类风湿性或风湿性疾病，尤其是在运动器上表现出的那些，例如各种炎性类风湿性疾病，特别是慢性多关节炎，包括类风湿性关节炎、青少年关节炎或牛皮癣性关节病；氟癌综合征或肿瘤诱导的炎性疾病，浑浊渗出(turbid effusions)，胶原性疾病，例如***性红斑狼疮、多肌炎、皮肤性真菌(dermato-myositis)、全身性硬皮症或混合性胶原性疾病；感染后关节炎(其中在身体的染病部位上或中没有发现活的致病生物体)，血清阴性脊柱关节炎，例如强直性脊柱炎；脉管炎、肉样瘤病或关节病；或者所述疾病的任何组合。与炎症相关的病症的一个实例是滑膜炎症，例如滑膜炎，包括滑膜炎的任何具体形式，尤其是滑囊炎和化脓性滑囊炎，就其不是晶体诱导的而言。这样的滑膜炎症可以例如是下列疾病的相应结果或与之相关：例如，关节炎，例如骨关节炎、类风湿性关节炎或变型性关节炎。本发明还适用于***性治疗炎症，例如腱附着部或腱鞘的区域中的运动器或关节的炎性疾病或病症。这样的炎症可以例如是以下疾病的相应结果或与之相关，或者还与(在本发明的更广意义上)外科介入有关：包括，尤其是像insertion endopathy、肌筋膜综合征和tendomyosis一类的病症。本发明还特别适用于治疗炎症，例如***的炎性疾病或病症，包括皮肌炎和肌炎。
这些化合物可以用作抗疾病状态例如以下疾病的活性剂：关节炎，动脉粥样硬化，牛皮癣，血管瘤，心肌血管生成，冠状动脉和脑血管侧突(coronary and cerebral collaterals)，局部缺血的肢体血管生成，伤口愈合，消化性溃疡幽门螺旋杆菌相关疾病，骨折，猫抓热，潮红，新生血管性青光眼和视网膜病，例如糖尿病性视网膜病或黄斑变性。另外，这些化合物中的某些可以用作活性剂来抗实体瘤，恶性腹水，血细胞生成癌(hematopoietic cancers)和高增生性病症例如甲状腺增生(特别是格雷夫斯病)，和囊肿(例如卵巢间质血管过多，***(斯-利综合征)特征)，因为这样的疾病需要血管细胞的增生来生长和/或转移。
此外，这些化合物中的某些可以用作抗以下疾病的活性剂：烧伤，慢性肺病，中风，息肉，过敏性反应，慢性和过敏性炎症，卵巢过度刺激综合征，与脑肿瘤有关的脑水肿，high-altitude，创伤或缺氧诱导的脑或肺水肿，眼和黄斑水肿，腹水，和其中血管通透性过高、渗出、渗出液、蛋白质溢出或水肿是疾病的表现症状的其它疾病。本发明化合物还可以用于治疗其中蛋白质溢出导致纤维蛋白和胞外基质的沉积而促进间质增殖的病症(例如纤维变性、硬化和腕管综合征)。
本发明化合物还可用于治疗溃疡，包括细菌性、真菌性、莫伦溃疡和溃疡性肠炎。
本发明化合物还用于治疗其中在病毒感染中发生不希望的血管生成、水肿或间质沉积的病症，例如单纯疱疹、带状疱疹、AIDS、卡波西肉瘤、原生动物感染和弓形体病、创伤后(following trauma)、辐射、中风、子宫内膜异位、卵巢过度刺激综合征、***性红斑狼疮、肉样瘤病、滑膜炎、克罗恩病、镰状细胞贫血、莱姆病、类天疱疮、佩吉特病、超高粘度综合征、奥-韦-朗(Osler-Weber-Rendu)病、慢性炎症、慢性闭塞性肺病、哮喘和炎性类风湿性或风湿性疾病。本发明化合物还可以用于减少皮下脂肪和用于治疗肥胖。
本发明化合物还用于治疗眼病，例如眼和黄斑水肿、眼新生血管病、巩膜炎、放射状角膜切开术、色素层炎、玻璃体炎、近视、眼凹(opticpits)、慢性视网膜脱离、激光后并发症(post-laser complications)、青光眼、结膜炎、斯达加特病(Stargardt′s disease)和伊尔斯病(Eales disease)以及视网膜病和黄斑变性。
本发明化合物还用于治疗心血管病，例如动脉粥样硬化、再狭窄、动脉硬化、血管闭塞和颈动脉阻塞病。
本发明化合物还用于治疗癌症相关的适应症，例如实体瘤，肉瘤(尤其是尤因肉瘤和骨肉瘤)，成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，成神经细胞瘤，造血恶性肿瘤(hematopoietic malignancies)，包括白血病和淋巴瘤，肿瘤诱导的胸膜或心包渗出和恶性腹水。
本发明化合物还可用于治疗糖尿病症例如糖尿病性视网膜病和微血管病。
本发明化合物还可用于减少个体内肿瘤中的血液流动。
本发明化合物还用于减轻个体中的肿瘤的转移。
本发明化合物还可以作为其它蛋白激酶例如tie-2、lck、src、fgf、c-Met、ron、ckit和ret的抑制剂，因而可有效治疗与其它蛋白激酶有关的疾病。
除了用于人的治疗以外，这些化合物也可以用于兽医治疗伴侣动物、奇异动物和农耕动物，包括哺乳动物、啮齿动物等。更优选的动物包括马、狗和猫。
如本文所用，本发明化合物包括其可药用衍生物。
在将复数形式用于化合物、盐等的情况下，其也意指单一的化合物、盐等。
定义
“血管生成”定义为有助于组织灌注的现有血管床的任何改变或新的脉管***的形成。其包括通过由现有血管萌发内皮细胞来形成新的血管或者改变现有脉管以改变大小、成熟期、方向或流动特性，从而增进组织的血液灌注。
如本文所用，“HGF”是指肝细胞生长因子/分散因子。其包括纯化的肝细胞生长因子/分散因子，肝细胞生长因子/分散因子片段，化学合成的肝细胞生长因子/分散因子片段，肝细胞生长因子/分散因子的衍生物或突变型，以及包含肝细胞生长因子/分散因子和另外的蛋白的融合蛋白。“HGF”，如本文所用，还包括从除人之外的种类分离的肝细胞生长因子/分散因子。
如本文所用，“c-Met”是指HGF的受体。其包括纯化的受体，受体片段，化学合成的受体片段，受体的衍生物或突变型，以及包含受体和另外的蛋白的融合蛋白。“c-Met”，如本文所用，还包括从除人之外的种类分离的HGF受体。
如本文所用，“HGF”是指肝细胞生长因子/分散因子。其包括纯化的肝细胞生长因子/分散因子，肝细胞生长因子/分散因子片段，化学合成的肝细胞生长因子/分散因子片段，肝细胞生长因子/分散因子的衍生物或突变型，以及包含肝细胞生长因子/分散因子和另外的蛋白的融合蛋白。“HGF”，如本文所用，还包括从除人之外的种类分离的肝细胞生长因子/分散因子。
如本文所用，“c-Met”是指HGF的受体。其包括纯化的受体，受体片段，化学合成的受体片段，受体的衍生物或突变型，以及包含受体和另外的蛋白的融合蛋白。“c-Met”，如本文所用，还包括从除人之外的种类分离的HGF受体。
如本文所用，术语“肝细胞生长因子”和“HGF”是指通常具有包含六个域(指形域、Kringle 1、Kringle 2、Kringle 3、Kringle 4和丝氨酸蛋白酶域)的结构的生长因子。HGF片段构成具有较少结构域的HGF，并且HGF的变体可以可以具有一些重复的HGF的结构域；如果两者还保持其各自结合HGF受体的能力，那么就包括该两者。术语“肝细胞生长因子”和“HGF”包括得自人的肝细胞生长因子(“huHGF”)和任何非人哺乳动物物种，尤其是大鼠HGF。该术语，如本文所用，包括成熟形式、前形式、前-原形式和原形式，是由天然来源纯化的、化学合成的或重组生成的。人HGF是由Miyazawa等人(1989)，上文，或Nakamura等人(1989)，上文公开的cDNA序列编码。Miyazawa等人.和Nakamura等人.报告的序列在14个氨基酸上有差别。差别的原因不完全清楚；多态现象或克隆假象是其中的原因。两个序列具体被前面术语包括。应当理解，天然等位变异存在并且可以在个体中发生，如由每一个体的氨基酸序列中的一个或多个氨基酸差异所证明那样。术语“肝细胞生长因子”和“HGF”具体包括Seki等人.，上文所公开的δ5huHGF。
术语“HGF受体”和“c-Met”在用于本文时是指HGF的细胞受体，其通常包括胞外域、跨膜域和胞外域及其保持与HGF结合能力的变体和片段。术语“HGF受体”和“c-Met”包括多肽分子，所述多肽分子包含由被称作p190.sup.MET的基因编码的全长天然氨基酸序列。本定义具体包括可溶解形式的HGF受体和得自天然来源的HGF受体，其可以在体外合成或由包括DNA重组体技术在内的基因操作获得。HGF受体变体或片段优选共有Rodrigues等人.，Mol.Cell.Biol.，11：2962-2970(1991)；Park等人.，Proc.Natl.Acad.Sci.，84：6379-6383(1987)；或Ponzetto等人.，Oncogene，6：553-559(1991)中公开的人c-Met氨基酸序列任何域的至少65％的序列同源性，而更优选至少75％的序列同源性。
术语“激动剂”和“拮抗剂”在用于本文时是指或描述能够直接或间接地实质上诱导、促进或提高HGF生物活性或HGF受体活化的分子。
术语“癌症”和“癌症的”当用于本文时是指或描述哺乳动物中的以无规则的细胞生长为特征的生理学状态。癌症的实例包括但不限于癌、淋巴瘤、肉瘤、胚细胞瘤和白血病。这样的癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌、肺癌、胰腺癌、***、膀胱癌、肝细胞瘤、***癌、结肠癌以及头颈癌。当术语“癌症”如本文所用不限于该疾病的任何一种具体形式时，据信本发明方法在哺乳动物中对被发现伴随高水平的HGF或表达c-Met的癌症特别有效。
术语“治疗”和“治疗法”如本文所用是指治愈性治疗和预防性治疗。
术语“哺乳动物”如本文所用是指分类为哺乳动物的任何哺乳动物，包括人、母牛、马、狗和猫。在本发明的优选实施方案中，哺乳动物是人。
如果在高血压、动脉硬化、心肌梗塞、和类风湿性关节炎中观察到高水平的c-Met和HGF，那么核酸配体可以作为这些疾病的有用的治疗剂。
术语“治疗”包括治疗性处理以及预防性处理(在个体中完全预防病症的发作或延迟疾病的临床前明显阶段的发作。
“可药用衍生物”表示本发明化合物的任何盐、酯或者在给药于患者时能够提供(直接或间接)本发明化合物或其代谢物或残余物的以抑制血管生成为特征的任何其它化合物。
短语“治疗有效的”意指限定每一种药剂的量，所述量的每一种药剂，在经过每一种药剂独自治疗后，将达到改善病症的严重性和发病率的频率的目标，同时避免通常与治疗法有关的有害的副作用。例如，有效的瘤形成治疗剂延长患者的生存能力，抑制与肿瘤有关的迅速增殖的细胞生长或引起肿瘤的消退。
术语“H”表示单一的氢原子。所述基团可以例如与氧原子连接形成羟基。
在“烷基”单独或者在其它术语“卤代烷基”和“烷基氨基”内使用的情况下，其包括具有1-约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的烷基是具有1-约6个碳原子的“低级烷基”。这样的基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。更优选的是具有1个或2个碳原子的低级烷基。术语“亚烷基”包括桥连二价烷基例如亚甲基和亚乙基。术语“被R2取代的低级烷基”不包括缩醛部分。
术语“链烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的2-约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的链烯基是具有2-约6个碳原子的“低级链烯基”。最优选的低级链烯基是具有2-约4个碳原子的基团。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“链烯基”和“低级链烯基”包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。
术语“炔基”表示具有至少1个碳-碳三键且具有2-约12个碳原子的直链或支链基团。更优选的炔基是具有2-约6个碳原子的“低级炔基”。最优选的是具有2-约4个碳原子的低级炔基。炔基的实例包括丙炔基、丁炔基等。
烷基、亚烷基、链烯基和炔基可以任选被一个或多个官能团例如卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基等取代。
术语“卤素”表示卤素例如氟、氯、溴或碘原子。
术语“卤代烷基”包括其中任何一个或多个烷基碳原子被上述卤素取代的基团。特别包括的是一卤代烷基、二卤代烷基和包括全卤代烷基在内的多卤代烷基。一卤代烷基，例如，可以在基团内含有一个碘、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基烷基可以具有两个或多个相同的卤原子或不同卤素的组合。“低级卤代烷基”包括具有1-6个碳原子的基团。更优选的是具有1-3个碳原子的低级卤代烷基。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“全氟烷基”是指全部氢原子都被氟原子替代的烷基。实例包括三氟甲基和五氟乙基。
术语“羟基烷基”包括具有1-约10个碳原子而其中任何一个碳原子可以被一个或多个羟基取代的直链或支链烷基。更优选的羟基烷基是具有1-6个碳原子和一个或多个羟基的“低级羟基烷基”。这样的基团的实例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基和羟基己基。更优选的是具有1-3个碳原子的低级羟基烷基。
术语“烷氧基”包括直链或支链的含有氧基的基团，该每一个基团具有1-约10个碳原子的烷基部分。更优选的烷氧基是具有1-6个碳原子的“低级烷氧基”。这样的基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。更优选的是具有1-3个碳原子的低级烷氧基。烷氧基可以进一步被一个或多个卤原子例如氟、氯或溴取代以形成“卤代烷氧基”。更优选的是具有1-3个碳原子的低级卤代烷氧基。这样的基团的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。
术语“芳基”，单独或在组合中使用的，是指含有一个或两个环的碳环芳族***，其中所述环可以稠合的方式连接在一起。术语″芳基″包括芳族基团例如苯基、萘基、茚基、四氢萘基和茚满基。更优选的芳基是苯基。所述″芳基″具有具有1-3个取代基例如低级烷基、羟基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、烷氧基和低级烷基氨基。被-O-CH2-O-取代的苯基形成芳基苯并二氧杂环戊烯基取代基。
术语“杂环基”包括饱和、部分饱和和不饱和的含有杂原子的环基，其中杂原子可以选自氮、硫和氧。其不包括含有-O-O-、-O-S-或-S-S-部分的环。所述“杂环基”可以具有1-3个取代基例如羟基、Boc、卤素、卤代烷基、氰基、低级烷基、低级芳烷基、氧代基、低级烷氧基、氨基和低级烷基氨基。
饱和杂环基的实例包括含有1-4个氮原子的饱和3-6元杂单环基[例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基]；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基[例如吗啉基]；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基[例如噻唑烷基]。部分饱和杂环基的实例包括二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。
部分饱和以及饱和杂环基的特别实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、二氢噻吩基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、1，2-二氢喹啉基、1，2，3，4-四氢-异喹啉基、1，2，3，4-四氢-喹啉基、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-3-氮杂-芴基、5，6，7-三氢-1，2，4-***并[3，4-a]异喹啉基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、苯并[1，4]二噁烷基、2，3-二氢-1H-1λ′-苯并[d]异噻唑-6-基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基等。
术语杂环基还包括其中杂环基与芳基稠合的基团：含有1-5个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并***基、四唑并哒嗪基[例如四唑并[1，5-b]哒嗪基]；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基[例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基]；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基[例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基]；以及含有1-2个氧原子或硫原子的饱和、部分饱和以及不饱和稠合杂环[例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基和二氢苯并呋喃基]。
术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的芳基环系，其中所述环氮和硫原子任选被氧化，并且氮原子任选被季铵化。实例包括含有1-4个氮原子的不饱和5-6元杂单环基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、***基[例如4H-1，2，4-***基、1H-1，2，3-***基、2H-1，2，3-***基]；含有氧原子的不饱和5-6元杂单环基，例如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有硫原子的不饱和5-6元杂单环基，例如2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和5-6元杂单环基，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基[例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基]；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和5-6元杂单环基，例如噻唑基、噻二唑基[例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基]。
术语“磺酰基”，不管单独使用还是连到其它术语例如烷基磺酰基上，分别是指二价基团-SO2-。
术语“氨磺酰基”、“氨基磺酰基”和“氨磺酰”，是指被胺基取代形成磺酰胺(-SO2NH2)的磺酰基。
术语“烷基氨基磺酰基”包括“N-烷基氨基磺酰基”，其中氨磺酰基独立地被一个或两个烷基取代。更优选的烷基氨基磺酰基是具有1-6个碳原子的“低级烷基氨基磺酰基”。还更优选的是具有1-3个碳原子的低级烷基氨基磺酰基。这样的低级烷基氨基磺酰基实例包括N-甲基氨基磺酰基和N-乙基氨基磺酰基。
术语“羧基”，无论单独使用还是与术语例如″羧基烷基″一起使用，表示-CO2H。
术语“羰基”，无论单独使用还是与其它术语例如“氨基羰基”一起使用，表示-(C＝O)-。
术语“氨基羰基”表示式-C(＝O)NH2的酰胺基。
术语“N-烷基氨基羰基”和“N，N-二烷基氨基羰基”分别表示独立地被一个或两个烷基取代的氨基羰基。更优选的是具有连接到氨基羰基上的上述低级烷基的“低级烷基氨基羰基”。
术语“N-芳基氨基羰基”和“N-烷基-N-芳基氨基羰基”分别表示被一个芳基或者一个烷基和一个芳基取代的氨基羰基。
术语“杂环基亚烷基”和“杂环基烷基”包括被杂环取代的烷基。更优选的杂环基烷基是具有1-6个碳原子的烷基部分和5或6元杂芳基的“5或6元杂芳基烷基”。还更优选的是具有1-3个碳原子的烷基部分的低级杂芳基亚烷基。实例包括诸如吡啶基甲基和噻吩基甲基之类的基团。
术语“芳烷基”包括被芳基取代的烷基。优选的芳烷基是具有与含有1-6个碳原子的烷基连接的芳基的“低级芳烷基”。还更优选的是连接到具有1-3个碳原子的烷基部分上的“苯基亚烷基”。这样的基团的实例包括苄基、二苯基甲基和苯基乙基。所述芳烷基中的芳基可以另外被卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。
术语“烷硫基”包括含有1-10个碳原子的与二价硫原子连接的直链或支链烷基的基团。更优选的是具有1-3个碳原子的低级烷硫基。“烷硫基”的实例是甲硫基(CH3S-)。
术语“卤代烷硫基”包括含有1-10个碳原子的与二价硫原子连接的卤代烷基的基团。更优选的是具有1-3个碳原子的低级卤代烷硫基。“卤代烷硫基”的实例是三氟甲硫基。
术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”，其中氨基分别独立地被一个烷基和两个烷基取代。更优选的烷基氨基是具有含有1-6个碳原子的与氮原子连接的一个或两个烷基的“低级烷基氨基”。还更优选的是具有1-3个碳原子的低级烷基氨基。适宜的烷基氨基可以是一或二烷基氨基例如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基等。
术语“芳基氨基”表示被一个或两个芳基取代的氨基，例如N-苯基氨基。芳基氨基可以进一步在基团的芳基环部分上被取代。
术语“杂芳基氨基”表示被一个或两个杂芳基取代的氨基，例如N-噻吩基氨基。“杂芳基氨基”可以在基团的杂芳基环部分上进一步被取代。
术语“芳烷基氨基”表示被一个或两个芳烷基取代的氨基。更优选的是苯基-C1-C3-烷基氨基，例如N-苄基氨基。芳烷基氨基可以在芳基环部分上进一步被取代。
术语“N-烷基-N-芳基氨基”和“N-芳烷基-N-烷基氨基”表示独立地分别被一个芳烷基和一个烷基或者一个芳基和一个烷基取代的氨基。
术语“氨基烷基”包括具有1-约10个碳原子而其中任何一个碳原子可以被一个或多个氨基取代的直链或支链烷基。更优选的氨基烷基是具有1-6个碳原子和一个或多个氨基的“低级氨基烷基”。这样的基团的实例包括氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基和氨己基。还更优选的是具有1-3个碳原子的氨基烷基。
术语“烷基氨基烷基”包括被烷基氨基取代的烷基。更优选的烷基氨基烷基是具有1-6个碳原子的烷基的“低级烷基氨基烷基”。还更优选的是具有1-3个碳原子的烷基的低级烷基氨基烷基。适宜的烷基氨基烷基可以是一或二烷基取代的，例如N-甲基氨基甲基、N，N-二甲基-氨基乙基、N，N-二乙基氨基甲基等。
术语“烷基氨基烷氧基”包括被烷基氨基取代的烷氧基。更优选的烷基氨基烷氧基是具有1-6个碳原子的烷氧基的“低级烷基氨基烷氧基”。还更优选的是具有1-3个碳原子的烷基的低级烷基氨基烷氧基。适宜的烷基氨基烷氧基可以是一或二烷基取代的，例如N-甲基氨基乙氧基、N，N-二甲基氨基乙氧基、N，N-二乙基氨基乙氧基等。
术语“烷基氨基烷氧基烷氧基”包括被烷基氨基烷氧基取代的烷氧基。更优选的烷基氨基烷氧基烷氧基是具有1-6个碳原子的烷氧基的“低级烷基氨基烷氧基烷氧基”。还更优选的是具有1-3个碳原子的烷基的低级烷基氨基烷氧基烷氧基。适宜的烷基氨基烷氧基烷氧基可以是一或二烷基取代的，例如N-甲基氨基甲氧基乙氧基、N-甲基氨基乙氧基乙氧基、N，N-二甲基氨基乙氧基乙氧基、N，N-二乙基氨基甲氧基甲氧基等。
术语“羧基烷基”包括具有1-约10个碳原子，而其中任何一个碳原子可以被一个或多个羧基取代的直链或支链烷基。更优选的羧基烷基是具有1-6个碳原子和一个羧基的“低级羧基烷基”。这样的基团的实例包括羧基甲基、羧基丙基等。还更优选的是具有1-3个CH2基团的低级羧基烷基。
术语“卤代磺酰基”包括被卤素取代的磺酰基。所述卤代磺酰基的实例包括氯磺酰基和氟磺酰基。
术语“芳基硫基”包括与二价硫原子连接的6-10个碳原子的芳基。“芳基硫基”的实例是苯基硫基。
术语“芳烷硫基”包括与二价硫原子连接的上文所述的芳烷基。更优选的是苯基-C1-C3-烷硫基。“芳烷硫基”的实例是苄基硫基。
术语“芳基氧基”包括与氧原子连接的上文定义的任选取代的芳基。所述基团的实例包括苯氧基。
术语“芳烷氧基”包括通过氧原子与其它基团连接的含有氧基的芳烷基。更优选的芳烷氧基是具有与上文定义的低级烷氧基连接的任选取代的苯基的“低级芳烷氧基”。
术语“杂芳基氧基”包括与氧原子连接的上文定义的任选取代的杂芳基。
术语“杂芳基烷氧基”包括通过氧原子与其它基团连接的含有氧基的杂芳基烷基。更优选的杂芳基烷氧基是具有与上文定义的低级烷氧基连接的任选取代的杂芳基的“低级杂芳基烷氧基”。
术语“环烷基”包括饱和环状基团。优选的环烷基包括C3-C6环。更优选的化合物包括环烷基、环丙基和环己基。
术语“环烷基烷基”包括被环烷基取代的烷基。优选的环烷基烷基是具有与含有1-6碳原子的烷基连接的环烷基的“低级环烷基烷基”。还更优选的是与具有1-3个碳原子的烷基部分连接的“5-6元环烷基烷基”。所述基团的实例包括环己基甲基。所述基团中的环烷基可以另外被卤素、烷基、烷氧基和羟基取代。
术语“环烯基”包括具有一个或多个碳-碳双键的环状基团，包括“环二烯基”化合物。优选环烯基包括C3-C6环。更优选的化合物包括例如环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基和环庚二烯基。
术语“包含”是指开放式的，包括指出的成分但不排斥其它要素。
单独或组合的术语“式I、II、III、IV、V、VI和VII”包括任何亚式。
本发明化合物具有c-Met抑制活性。
本发明还包括本发明化合物或其可药用盐在制备用于治疗急性或慢性血管生成介导的疾病状态的药物中的应用，所述疾病状态包括前文描述的疾病。本发明化合物可用于制备抗癌药物。本发明化合物还可用于制备通过抑制c-Met来减弱或预防病症的药物。
本发明还包括含有治疗有效量的本发明化合物以及至少一种可药用载体、辅助剂或稀释剂的药物组合物。
本发明还包括在患有或易得所述病症的患者中治疗血管生成相关病症的方法，所述方法包括用治疗有效量的本发明化合物对个体进行治疗。
联合
尽管本发明化合物可以作为单一活性药物给药，但其也可以与一种或多种本发明化合物或其它药物联用。当联合给药时，可以治疗剂配制为在相同时间给药或在不同时间顺序给药的单独的组合物，或者可以将治疗剂作为单一组合物给药。
短语“共同治疗”(或“联合治疗”)，在定义本发明化合物和另外的药物的使用中，是指包括以顺序的方式，以提供药物联合的有利效果的方案给药每一种药物，并且是指包括以基本同时的方式，例如采用含有固定比例的这些药物的单一胶囊，或者采用每一种药物的多个分开的胶囊，共同给药这些药物。
特别是，本发明化合物的给药可以与在预防或治疗瘤形成的领域中为技术人员已知的另外的治疗法联合，例如与放射治疗或者细胞生长抑制剂或细胞毒性剂联合。
如果配制为固定剂量形式，那么这样的联合产物在可接受的剂量范围内使用本发明化合物。如果联合制剂是不适应的，可以将式I化合物与已知抗癌或细胞毒素药物顺序地进行给药。本发明在给药的顺序中是不受限制的；可以在给药已知抗癌或细胞毒素药物之前、与之同时或者之后给药本发明化合物。
目前，主要肿瘤的标准治疗包括手术切除继之以放射或IV给予化学治疗。典型的化学治疗方案包括DNA烷化剂、DNA嵌入剂、CDK抑制剂或微管毒物。使用的化疗剂量正好低于最大耐受剂量，因此剂量限制毒性通常包括恶心、呕吐、腹泻、脱发、血内中性白细胞减少等。
在商业使用中、在临床评估中和在临床前开发中有很多可用的抗肿瘤药，可以将其选择通过联合药物化疗用于治疗瘤形成。这样的抗肿瘤药属于几个主要的种类，即抗生素类药物、烷化药物、抗代谢物药物、激素药物、免疫学药物、干扰素类药物和多种药物的类别。
可以与本发明化合物联用的第一类抗肿瘤药包括抗代谢物类/胸苷酸合酶抑制剂抗肿瘤药。适宜的抗代谢物抗肿瘤药可以选自但不限于5-FU-纤维蛋白原、acanthifolic acid、氨基噻二唑、布喹那钠、卡莫氟、Ciba-Geigy CGP-30694、环戊基胞嘧啶、磷酸硬脂酸阿糖胞苷、阿糖胞苷轭合物、Lilly DATHF、Merrel Dow DDFC、地扎呱宁、二脱氧胞苷、二脱氧鸟苷、didox、Yoshitomi DMDC、去氧氟尿苷、Wellcome EHNA、Merck&Co.EX-015、法扎拉宾、氟脲苷、磷酸氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、N-(2′-呋喃基)-5-氟尿嘧啶、Daiichi Seiyaku FO-152、异丙基吡咯嗪(pyrrolizine)、Lilly LY-188011、Lilly LY-264618、methobenzaprim、甲氨蝶呤、Wellcome MZPES、norspermidine、NCI NSC-127716、NCINSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、Warner-LambertPALA、喷司他汀、吡曲克辛、普卡霉素、Asahi Chemical PL-AC、TakedaTAC-788、硫鸟嘌呤、噻唑呋林、Erbamont TIF、三甲曲沙、酪氨酸激酶抑制剂、Taiho UFT和uricytin。
可以与本发明化合物联用的第二类抗肿瘤药包括烷化类抗肿瘤药。适宜的烷化类抗肿瘤药可以选自但不限于Shionogi 254-S、醛(aldo)-磷酰胺类似物、六甲蜜胺、阿那昔酮、Boehringer Mannheim BBR-2207、bestrabucil、布度钛、Wakunaga CA-102、卡铂、卡氮芥、Chinoin-139、Chinoin-153、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、American CyanamidCL-286558、Sanofi CY-233、cyplatate、Degussa D-19-384、SumimotoDACHP(Myr)2、二苯基螺莫斯汀(diphenylspiromustine)、diplatinumcytostatic、Erba偏端霉素衍生物、Chugai DWA-2114R、ITI E09、依莫司汀、Erbamont FCE-24517、雌莫司汀磷酸钠、福莫司汀、UnimedG-6-M、Chinoin GYKI-17230、hepsul-fam、异环磷酰胺、异丙铂、洛莫他汀、马磷酰胺、二溴卫矛醇、Nippon Kayaku NK-121、NCINSC-264395、NCI NSC-342215、奥沙利铂、Upjohn PCNU、101772、Yakult Honsha SN-22、螺莫他汀、Tanabe Seiyaku TA-077、牛黄莫司汀、替莫唑胺、替罗昔隆、四铂和trimelamol。
可以与本发明化合物联用的第三类抗肿瘤药包括抗生素类抗肿瘤药。适宜的抗生素类抗肿瘤药可以选自但不限于Taiho 4181-A、阿柔比星、放线菌素D、actinoplanone、Erbamont ADR-456、aeroplysinin衍生物、Ajinomoto AN-201-II、Ajinomoto AN-3、Nippon Soda茴香霉素、anthracycline、azino-mycin-A、bisucaberin、Bristol-Myers BL-6859、Bristol-Myers BMY-25067、Bristol-Myers BMY-25551、Bristol-MyersBMY-26605、Bristol-Myers BMY-27557、Bristol-Myers BMY-28438、硫酸博莱霉素、苔藓抑素-1、Taiho C-1027、calichemycin、chromoximycin、放线霉素、柔红霉素、Kyowa Hakko DC-102、Kyowa Hakko DC-79、Kyowa Hakko DC-88A、Kyowa Hakko DC89-A1、Kyowa Hakko DC92-B、安慈拉环素B、Shionogi DOB-41、多柔比星、多柔比星-纤维蛋白原、依沙芦星-A、表柔比星、erbstatin、依索比星、esperamicin-A1、esperamicin-Alb、Erbamont FCE-21954、Fujisawa FK-973、福司曲星、Fujisawa FR-900482、glidobactin、gregatin-A、grincamycin、herbimycin、依达比星、伊鲁丁、kazusamycin、kesarirhodins、Kyowa Hakko KM-5539、Kirin Brewery KRN-8602、Kyowa Hakko KT-5432、Kyowa HakkoKT-5594、Kyowa Hakko KT-6149、American Cyanamid LL-D49194、MeijiSeika ME 2303、美诺立尔、丝裂霉素、米托蒽醌、SmithKline M-TAG、neoenactin、Nippon Kayaku NK-313、Nippon Kayaku NKT-01、SRIInternational NSC-357704、恶溶菌素、oxaunomycin、培洛霉素、pilatin、吡柔比星、porothramycin、pyrindanycin A、Tobishi RA-I、雷帕霉素、根霉素、罗多比星、西班米星、siwenmycin、Sumitomo SM-5887、SnowBr和SN-706、Snow Br和SN-07、sorangicin-A、司帕霉素、SSPharmaceutical SS-21020、SS Pharmaceutical SS-7313B、SSPharmaceutical SS-9816B、司替霉素B、Taiho 4181-2、他利霉素、TakedaTAN-868A、terpentecin、thrazine、tricrozarin A、Upjohn U-73975、KyowaHakko UCN-10028A、Fujisawa WF-3405、Yoshitomi Y-25024和佐柔比星。
可以与本发明化合物联用的第四类抗肿瘤药包括各类抗肿瘤药，包括微管蛋白相互作用剂、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂和激素类药物，选自但不限于α-胡萝卜素、α-二氟甲基-精氨酸、阿维素、Biotec AD-5、Kyorin AHC-52、鸡骨常山碱、氨奈非特、amphethinile、安吖啶、Angiostat、ankinomycin、抗瘤酮A10、抗瘤酮A2、抗瘤酮A3、抗瘤酮A5、抗瘤酮AS2-1、Henkel APD、甘氨酸阿非迪霉素、天冬酰胺酶、Avarol、baccharin、batracylin、benfluron、苯佐色氨酸、Ipsen-Beaufour BIM-23015、比生群、Bristol-MyersBMY-40481、Vestar boron-10、bomofosfamide、Wellcome BW-502、Wellcome BW-773、卡醋胺、carmethizole hydrochloride、AjinomotoCDAF、chlorsulfaquinoxalone、Chemes CHX-2053、Chemex CHX-100、Warner-Lambert CI-921、Warner-Lambert CI-937、Warner-LambertCI-941、Warner-Lambert CI-958、克兰氟脲、claviridenone、ICN compound1259、ICN化合物4711、Contracan、Yakult Hohsha CPT-11、克立那托、curaderm、松胞素B、阿糖胞苷、cytocytin、Merz D-609、DABIS马来酸盐、达卡巴嗪、datelliptinium、didemnin-B、dihaematoporphyrin ether、dihydrolenperone、地那林、偏端霉素、Toyo Pharmar DM-341、ToyoPharmar DM-75、Daiichi Seiyaku DN-9693、docetaxel elliprabin、依利醋铵、Tsumura EPMTC、大环内酯类抗肿瘤药、麦角胺、依托泊苷、阿维A酯、芬维A胺、Fujisawa FR-57704、硝酸嫁、genkwadaphnin、Chugai GLA-43、Glaxo GR-63178、grifolan NMF-5N、十六烷基胆碱磷酸、Green Cross HO-221、高三尖杉酯碱、羟基脲、BTG ICRF-187、伊莫福新、isoglutamine、iso维A酸、Otsuka JI-36、Ramot K-477、OtsuakK-76COONa、Kureha Chemical K-AM、MECT Corp KI-8110、AmericanCyanamid L-623、白细胞调节素、氯尼达明、Lundbeck LU-23-112、LillyLY-186641、NCI(US)MAP、marycin、Merrel Dow MDL-27048、MedcoMEDR-340、merbarone、merocyanlne衍生物、甲基苯胺基吖啶、MolecularGenetics MGI-136、minactivin、mitonafide、米托喹酮莫哌达醇、莫维A胺、Zenyaku Kogyo MST-16、N-(视黄酰基)氨基酸、Nisshin FlourMilling N-021、N-酰化-脱氢丙氨酸、那法扎琼、Taisho NCU-190、诺考达唑衍生物、Normosan g、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCINSC-604782、NCI NSC-95580、ocreotide、Ono ONO-112、oquizanocine、Akzo Org-10172、紫杉醇、pancratistatin、帕折普汀、Warner-LambertPD-111707、Warner-Lambert PD-115934、Warner-Lambert PD-131141、Pierre Fabre PE-1001、ICRT肽D、吡罗蒽醌、聚血卟啉(polyhaematoporphyrin)、polypreic acid、Efamol卟啉、probimane、丙卡巴肼、丙谷胺、Invitron蛋白酶连接素I、Tobishi RA-700、雷佐生、Sapporo Breweries RBS、restrictin-P、瑞替普汀、维生素A酸、Rhone-Poulenc RP-49532、Rhone-Poulenc RP-56976、SmithKlineSK&F-104864、Sumitomo SM-108、Kuraray SMANCS、SeaPharmSP-10094、spatol、螺环丙烷衍生物、锗螺胺、Unimed、SS PharmaceuticalSS-554、strypoldinone、Stypoldione、Suntory SUN 0237、Suntory SUN2071、过氧化物歧化酶、Toyama T-506、Toyama T-680、泰素、TeijinTEI-0303、替尼泊苷、thaliblastine、Eastman Kodak TJB-29、tocotrienol、托泊替康、Topostin、Teijin TT-82、Kyowa Hakko UCN-01、Kyowa HakkoUCN-1028、ukrain、Eastman Kodak USB-006、硫酸长春碱、长春新碱、长春地辛、vinestramide、长春瑞滨、长春曲醇、长春利定、withanolides和Yamanouchi YM-534。
或者，本发明化合物也可以与其它抗瘤形成药物一起用于共同治疗中，所述其它抗瘤形成药物例如醋孟南、阿柔比星、阿地白介素、阿伦单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨磷汀、aminoevulinic acid、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、ANCER、安西司亭、ARGLABIN、三氧化二砷、BAM 002(Novelos)、贝沙罗汀、比卡鲁胺、溴尿苷、卡培他滨、西莫白介素、西曲瑞克、克拉屈滨、克霉唑、cytarabine ocfosfate、DA 3030(Dong-A)、达珠单抗、地尼白介素、地氯雷他定、右雷佐生、地拉
Figure A20078003420500991
多西他赛、二十二烷醇、度骨化醇、去氧氟脲苷、多柔比星、溴隐亭、卡莫司汀、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、HIT双氯芬酸、干扰素α、柔红霉素、阿霉素、维A酸、依地福新、依决可单抗、依氟鸟氨酸、乙嘧替氟、表柔比星阿法依泊汀、磷酸依托泊苷、依西美坦、乙昔舒林、法倔唑、非格司亭、非那雄胺、磷酸氟达拉滨、福美坦、福莫司汀、硝酸镓、吉西他滨、吉姆单抗zogamicin、吉美嘧啶/奥替拉西/替加氟的组合、glycopine、戈舍瑞林、heptaplatin、人绒膜***、人胎儿α胎蛋白、伊班磷酸、伊达比星、(咪喹莫特、干扰素α、干扰素α、天然干扰素α-2、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-N1、干扰素α-n3、复合α干扰素、干扰素α、天然干扰素β、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ、天然干扰素γ-1a、干扰素γ-1b、白介素-1β、碘苄胍、伊立替康、伊索拉定、兰瑞肽、LC 9018(Yakult)、来氟米特、来格司亭、硫酸香菇多糖、来曲唑、白细胞α干扰素、亮丙瑞林、左旋咪唑+氟尿嘧啶、利阿唑、洛铂、氯尼达明、洛伐他汀、马索罗酚、美拉胂醇、甲氧氯普胺、米非司酮、来替福新、米立司亭、错配双链RNA、米托胍腙、二溴卫矛醇、米托蒽醌、莫拉司亭、那法芮林、烯丙羟***酮+喷他佐辛、钠托司亭、奈达铂、尼鲁米特、诺斯卡品、新红细胞生成刺激蛋白、NSC 631570奥曲肽、奥普瑞白介素、奥沙特隆、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸、培门冬酶、PEG-干扰素α-2b、五聚硫钠、恶制菌素、溶血性链球菌制剂、吡柔比星、兔抗胸腺细胞多克隆抗体、聚乙二醇干扰素α-2a、卟吩钠、雷洛昔芬、雷替曲塞、拉布立酶、依替膦酸铼Re 186、RII retinamide、利妥昔单抗、罗莫肽、来昔决南钐(153 Sm)、沙格司亭、西佐喃、索布佐生、索纳明、氯化锶-89、苏拉明、他索纳明、他扎罗汀、替加氟、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、tetrachlorodecaoxide、沙利度胺、胸腺法新、促甲状腺素α、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗-碘131、曲妥单抗、曲奥舒凡、维A酸、曲洛司坦、三甲曲沙、曲普瑞林、肿瘤坏死因子结合蛋白α、天然乌苯美司、膀胱癌疫苗、Maruyama疫苗、黑瘤溶解产物疫苗、戊柔比星、维替泊芬、长春瑞滨、VIRULIZIN、净司他汀斯酯或唑来膦酸；阿巴瑞克；AE 941(Aeterna)、氨莫司汀、反义寡核苷酸、bcl-2(Genta)、APC 8015(Dendreon)、西妥昔单抗、地西他滨、dexaminoglutethimide、地吖醌、EL 532(Elan)、EM 800(Endorecherche)、恩尿嘧啶、依他硝唑、芬维A酸、非格司亭SD01(Amgen)、氟维司群、加洛他滨、促胃液素17免疫原、HLA-B7基因疗法(Vical)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、替伊莫单抗、伊洛马司他、IM 862(Cytran)、白介素-2、磷酸米泼昔芬、LDI 200(Milkhaus)、来立司亭、林妥珠单抗、CA 125MAb(Biomira)、癌MAb(Japan Pharmaceutical Development)、HER-2和Fc MAb(Medarex)、idiotypic 105AD7MAb(CRC Technology)、idiotypic CEA MAb(Trilex)、LYM-1-碘131MAb(Techniclone)、多形态上皮粘蛋白-钇90MAb(Antisoma)、马立马司他、美诺立尔、米妥莫单抗、莫特沙芬钆、MX 6(Galderma)、奈拉滨、诺拉曲塞、P 30蛋白、培维索孟、培美曲塞、泊非霉素、普啉司他、RL 0903(Shire)、卢比替康、沙铂、苯基乙酸钠、膦门冬酸、SRL 172(SR Pharma)、SU 5416(SUGEN)、TA 077(Tanabe)、tetrathiomolybdate、thaliblastine、血小板生成素、tin ethyl etiopurpurin、替拉扎明、癌症疫苗(Biomira)、黑素瘤疫苗(New York University)、黑素瘤疫苗(Sloan Kettering Institute)、黑素瘤肿瘤溶解剂疫苗(New York Medical College)、病毒黑素瘤细胞溶解产物疫苗(Royal Newcastle Hospital)或伐司朴达。
或者，本发明化合物也可以与VEGFR抑制剂一起在共同治疗中使用，所述VEGFR抑制剂包括
N-(4-氯苯基)-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺；
4-[4-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯氧基]-N-甲基-2-吡啶甲酰胺；
N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-[(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺；
3-[(4-溴-2，6-二氟苯基)甲氧基]-5-[[[[4-(1-吡咯烷基)丁基]氨基]羰基]氨基]-4-异噻唑甲酰胺；
N-(4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-4-喹唑啉胺；
3-[5，6，7，13-四氢-9-[(1-甲基乙氧基)甲基]-5-氧代-12H-茚并[2，1-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-12-基]丙基酯N，N-二甲基-甘氨酸；
N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺；
N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[[[2-(甲基磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺；
4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺；
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]-4-喹唑啉胺；
N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺；
N-(3-((((2R)-1-甲基-2-吡咯烷基)甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-((3-(1，3-噁唑-5-基)苯基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；
2-(((4-氟苯基)甲基)氨基)-N-(3-((((2R)-1-甲基-2-吡咯烷基)甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-吡啶甲酰胺；
N-[3-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-2-(4-氟-苄基氨基)-烟酰胺；
6-氟-N-(4-(1-甲基乙基)苯基)-2-((4-吡啶基甲基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；
2-((4-吡啶基甲基)氨基)-N-(3-(((2S)-2-吡咯烷基甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(3-(1，1-二甲基乙基)-1H-吡唑-5-基)-2-((4-吡啶基甲基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-2-((4-吡啶基甲基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(3-((((2S)-1-甲基-2-吡咯烷基)甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-((4-吡啶基甲基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；
2-((4-吡啶基甲基)氨基)-N-(3-((2-(1-吡咯烷基)乙基)氧基)-4-(三氟甲基)苯基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-((4-吡啶基甲基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(4-(五氟乙基)-3-(((2S)-2-吡咯烷基甲基)氧基)苯基)-2-((4-吡啶基甲基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(3-((3-氮杂环丁烷基甲基)氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-((4-吡啶基甲基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(3-(4-哌啶基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-((2-(3-吡啶基)乙基)氨基)-3-吡啶甲酰胺；
N-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
N-[1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基氨基)-N-[3-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
N-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
N-(4，4-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基)-2-(1H-吲唑-6-基氨基)-烟酰胺；
N-[4-(叔丁基)-3-(3-哌啶基丙基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；
N-[5-(叔丁基)异噁唑-3-基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺；和
N-[4-(叔丁基)苯基][2-(1H-吲唑-6-基氨基)(3-吡啶基)]甲酰胺。
下列专利和专利申请中描述的其它化合物可以用于联合治疗中：US 6,258,812、US 2003/0105091、WO 01/37820、US 6,235,764、WO01/32651、US 6,630,500、US 6,515,004、US 6,713,485、US 5,521,184、US 5,770,599、US 5,747,498、WO 02/68406、WO 02/66470、WO02/55501、WO 04/05279、WO 04/07481、WO 04/07458、WO 04/09784、WO 02/59110、WO 99/45009、WO 00/59509、WO 99/61422、US5,990,141、WO 00/12089和WO 00/02871。
在某些实施方案中，联合包括本发明组合物与至少一种抗血管源性药物联合。药物包括但不限于体外合成制备的化学组合物、抗体、抗原结合区、放射性核素及其组合和缀合物。药物可以是激动剂、拮抗剂、别位调谐剂、毒素或者，更一般地，可以产生抑制或刺激其靶标(例如受体或酶激活或抑制)从而促进细胞死亡或阻止细胞生长。
代表性抗肿瘤药物包括HERCEPTINTM(曲妥单抗)，其可以用于治疗***癌和其它形式的癌，和RITUXANTM(利妥昔单抗)，ZEVALINTM(替伊莫单抗)，和LYMPHOCIDETM(依帕珠单抗)，其可以用于治疗非霍奇金淋巴瘤和其它形式的癌，GLEEVACTM，其可以用于治疗慢性骨髓白血病和肠胃间质肿瘤(gastrointestinal stromal tumors)，和BEXXARTM(碘131托西莫单抗)，其可以用于治疗非霍奇金淋巴瘤。
示例性抗-血管源性药物包括ERBITUXTM(IMC-C225)，KDR(激酶结构域受体)抑制剂(例如抗体和与激酶结构域受体特异性结合的抗原结合区)，抗-VEGF药物(例如抗体或特性结合VEGF的抗原结合区，或者可溶性VEGF受体或其配体结合区)例如AVASTINTM或VEGF-TRAPTM，和抗-VEGF受体药物(例如抗体或特异性结合的抗原结合区)，EGFR抑制剂(例如与其特异性结合的抗体或抗原结合区)例如ABX-EGF(panitumumab)，IRESSATM(gefitinib)，TARCEVATM(erlotinib)，抗-Ang1和抗-Ang2药物(例如与其或其受体特异性结合的抗体或抗原结合区，例如Tie2/Tek)，和抗-Tie2激酶抑制剂(例如与其特异性结合的抗体或抗原结合区)。本发明药物组合物也可以包含一种或多种特性结合并抑制生长因子活性的药物(例如抗体、抗原结合区或可溶性受体)，例如肝生长因子(HGF，也被称作Scatter Factor)拮抗剂和抗体或特异性结合其受体“c-met”的抗原结合区。
其它抗-血管源性药物包括Campath、IL-8、B-FGF、Tek拮抗剂(Ceretti等人，美国公开2003/0162712；美国专利No.6,413,932)、抗-TWEAK药物(例如特异性结合抗体或抗原结合区，或可溶性TWEAK受体拮抗剂；参见Wiley，US Patent No.6,727,225)、拮抗整联蛋白与其配体结合的ADAM去整联蛋白结构域(Fanslow等人，美国公开2002/0042368)、特性结合抗-eph受体和/或抗-ephrin抗体或抗原结合区(美国专利5,981,245；5,728,813；5,969,110；6,596,852；6,232,447；6,057,124及其同族专利)和抗-PDGF-BB拮抗剂(例如特异性结合抗体或抗原结合区)以及抗体或与PDGF-BB配体特异性结合的抗原结合区和PDGFR激酶抑制剂(例如与其特异性结合的抗体或抗原结合区)。
另外的抗-血管源性/抗-肿瘤药物包括：SD-7784(Pfizer，USA)；西仑吉肽(Merck KGaA，Germany，EPO 770622)；pegaptanib octasodium，(Gilead Sciences，USA)；Alphastatin，(BioActa，UK)；M-PGA，(Celgene，USA，US 5712291)；伊洛马司他，(Arriva，USA，US 5892112)；emaxanib，(Pfizer，USA，US 5792783)；vatalanib，(Novartis，Switzerland)；2-甲氧基***，(EntreMed，USA)；TLC ELL-12，(Elan，Ireland)；乙酸阿奈可他(anecortave acetate)，(Alcon，USA)；α-D148Mab，(Amgen，USA)；CEP-7055，(Cephalon，USA)；抗-Vn Mab，(Crucell，Netherlands)DAC：抗血管源性，(ConjuChem，Canada)；Angiocidin，(InKinePharmaceutical，USA)；KM-2550，(Kyowa Hakko，Japan)；SU-0879，(Pfizer，USA)；CGP-79787，(Novartis，Switzerland，EP 970070)；ARGENTtechnology，(Ariad，USA)；YIGSR-Stealth，(Johnson&Johnson，USA)；纤维蛋白原-E片段，(BioActa，UK)；血管生成抑制剂，(Trigen，UK)；TBC-1635，(Encysive Pharmaceuticals，USA)；SC-236，(Pfizer，USA)；ABT-567，(Abbott，USA)；Metastatin，(EntreMed，USA)；血管生成抑制剂，(Tripep，Sweden)；maspin，(Sosei，Japan)；2-甲氧基***，(Oncology Sciences Corporation，USA)；ER-68203-00，(IVAX，USA)；Benefin，(Lane Labs，USA)；Tz-93，(Tsumura，Japan)；TAN-1120，(Takeda，Japan)；FR-111142，(Fujisawa，Japan，JP 02233610)；血小板因子4，(RepliGen，USA，EP 407122)；血管内皮生长因子拮抗剂，(Borean，Denmark)；癌症治疗法，(University of South Carolina，USA)；贝伐单抗(pINN)，(Genentech，USA)；血管生成抑制剂，(SUGEN，USA)；XL 784，(Exelixis，USA)；XL 647，(Exelixis，USA)；MAb，α5β3整连蛋白，第二代，(Applied Molecular Evolution，USA和MedImmune，USA)；基因治疗法，视网膜病，(Oxford BioMedica，UK)；enzastaurinhydrochloride(USAN)，(Lilly，USA)；CEP 7055，(Cephalon，USA和Sanofi-Synthelabo，France)；BC1，(Genoa Institute of Cancer Research，Italy)；血管生成抑制剂，(Alchemia，Australia)；VEGF拮抗剂，(Regeneron，USA)；rBPI 21和BPI-衍生的抗血管源性，(XOMA，USA)；PI 88，(Progen，Australia)；西仑吉肽(pINN)，(Merck KGaA，German；Munich Technical University，Germany，Scripps Clinic和ResearchFoundation，USA)；西妥昔单抗(INN)，(Aventis，France)；AVE 8062，(Ajinomoto，Japan)；AS 1404，(Cancer Research Laboratory，NewZealand)；SG 292，(Telios，USA)；内皮生长抑制素，(Boston ChildrensHospital，USA)；ATN 161，(Attenuon，USA)；血管生长抑制素，(BostonChildrens Hospital，USA)；2-甲氧基***，(Boston Childrens Hospital，USA)；ZD 6474，(AstraZeneca，UK)；ZD 6126，(AngiogenePharmaceuticals，UK)；PPI 2458，(Praecis，USA)；AZD 9935，(AstraZeneca，UK)；AZD 2171，(AstraZeneca，UK)；vatalanib(pINN)，(Novartis，Switze rland和Schering AG，Germany)；组织因子途径抑制剂，(EntreMed，USA)；pegaptanib(Pinn)，(Gilead Sciences，USA)；xanthorrhizol，(Yonsei University，South Korea)；疫苗，基于基因的，VEGF-2，(Scripps Clinic and Research Foundation，USA)；SPV5.2，(Supratek，Canada)；SDX 103，(University of California at San Diego，USA)；PX 478，(ProlX，USA)；METASTATIN，(EntreMed，USA)；肌钙蛋白I，(Harvard University，USA)；SU 6668，(SUGEN，USA)；OXI 4503，(OXiGENE，USA)；o-胍，(Dimensional Pharmaceuticals，USA)；motupor胺C，(British Columbia University，Canada)；CDP 791，(Celltech Group，UK)；atiprimod(pINN)，(GlaxoSmithKline，UK)；E7820，(Eisai，Japan)；CYC 381，(Harvard University，USA)；AE 941，(Aeterna，Canada)；疫苗，血管生成，(EntreMed，USA)；尿激酶纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂，(Dendreon，USA)；oglufanide(pINN)，(Melmotte，USA)；HIF-1α抑制剂，(Xenova，UK)；CEP 5214，(Cephalon，USA)；BAY RES 2622，(B ayer，Germany)；Angiocidin，(InKine，USA)；A6，(Angstrom，USA)；KR 31372，(Korea Research Institute of ChemicalTechnology，South Korea)；GW 2286，(GlaxoSmithKline，UK)；EHT 0101，(ExonHit，France)；CP 868596，(Pfizer，USA)；CP 564959，(OSI，USA)；CP 547632，(Pfizer，USA)；786034，(GlaxoSmithKline，UK)；KRN 633，(Kirin Bfewery，Japan)；药物递送***，眼内的，2-甲氧基***，(EntreMed，USA)；anginex，(Maastricht University，Netherlands和Minnesota University，USA)；ABT 510，(Abbott，USA)；AAL 993，(Novartis，Switzerland)；VEGI，(ProteomTech，USA)；肿瘤坏死因子-α抑制剂，(National Institute on Aging，USA)；SU 11248，(Pfizer，USA和SUGEN USA)；ABT 518，(Abbott，USA)；YH16，(Yantai Rongchang，China)；S-3APG，(Boston Childrens Hospital，USA and EntreMed，USA)；MAb，KDR，(ImClone Systems，USA)；MAb，α5β1，(Protein Design，USA)；KDR激酶抑制剂，(Celltech Group，UK和Johnson&Johnson，USA)；GFB 116，(South Florida University，USA和Yale University，USA)；CS 706，(Sankyo，Japan)；考布他汀A4前药，(Arizona StateUniversity，USA)；软骨素酶AC，(IBEX，Canada)；BAY RES 2690，(Bayer，Germany)；AGM 1470，(Harvard University，USA，Takeda，Japan和TAP，USA)；AG 13925，(Agouron，USA)；Tetrathiomolybdate，(University of Michigan，USA)；GCS 100，(Wayne State University，USA)CV 247，(Ivy Medical，UK)；CKD 732，(Chong Kun Dang，South Korea)；MAb，血管内皮生长因子，(Xenova，UK)；伊索拉定(INN)，(NipponShinyaku，Japan)；RG 13577，(Aventis，France)；WX 360，(Wilex，Germany)；角鲨胺(pINN)，(Genaera，USA)；RPI 4610，(Sirna，USA)；癌症治疗法，(Marinova，Australia)；heparanase抑制剂，(InSight，Israel)；KL 3106，(Kolon，South Korea)；Honokiol，(Emory University，USA)；ZK CDK，(Schering AG，Germany)；ZK Angio，(Schering AG，Germany)；ZK 229561，(Novartis，Switzerland和Schering AG，Germany)；XMP 300，(XOMA，USA)；VGA 1102，(Taisho，Japan)；VEGF受体调节剂，(Pharmacopeia，USA)；VE-cadherin-2拮抗剂，(ImClone Systems，USA)；Vasostatin，(NationalInstitutes of Health，USA)；疫苗，Flk-1，(ImCloneSystems，USA)；TZ 93，(Tsumura，Japan)；TumStatin，(Beth IsraelHospital，USA)；截短的可溶性FLT 1(血管内皮生长因子受体1)，(Merck&Co，USA)；Tie-2配体，(Regeneron，USA)；和，血小板反应蛋白1抑制剂(Allegheny Health，Education和Research Foundation，USA)。
或者，本发明化合物可以与其它抗瘤形成药物例如VEGF拮抗剂，其它激酶抑制剂包括p38抑制剂，KDR抑制剂，EGF抑制剂和CDK抑制剂，TNF抑制剂，金属基质蛋白酶抑制剂(MMP)，COX-2抑制剂包括celecoxib，NSAID，或者αvβ3抑制剂一起在共同治疗中使用。
本发明包括制备式I、II、III、IV、V、VI和VII化合物的方法。
还包括在本发明化合物系列的是其可药用盐。术语“可药用盐”包括通常用来形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。本发明化合物的适宜的可药用酸加成盐可以由无机酸或有机酸制得。所述无机酸的实例是烟酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适宜的有机酸的可以选自脂族、脂环族、芳族、芳基脂肪族、杂环、羧基和磺基类有机酸，其实例是甲酸、乙酸、己二酸、丁酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、甲磺酸、4-羟基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、庚酸、己酸、2-羟基-乙磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、棕榈酸、果胶酸、过硫酸、2-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、甲磺酸、十一烷酸、硬脂酸、藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。本发明化合物的适宜的可药用碱加成盐包括金属盐，例如由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制得的盐，或者由有机碱制得的盐，所述有机碱包括伯、仲和叔胺，取代的胺包括环胺，例如咖啡因、精氨酸、二乙基胺、N-乙基哌啶、组氨酸、葡糖胺、异丙基胺、赖氨酸、吗啉、N-乙基吗啉、哌嗪、哌啶、三乙基胺、三甲基胺。所有这些盐可以通过常规方法由相应的本发明化合物制备，例如通过将适宜的酸或碱与本发明化合物反应。当碱基和酸基存在于同一分子上时，本发明化合物也形成内盐。
一般合成途径
本发明化合物可以按照以下反应方案来合成。
在说明书中使用以下缩写词：
HOAc         -乙酸
MeCN，CH3CN  -乙腈
NH3          -氨
NH4Cl        -氯化铵
Ar           -氩
HBTA         -O-苯并***-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六
              氟磷酸盐
HATU         -O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲
              基脲鎓六氟磷酸盐
PyBop        -苯并***-1-基-氧基-三吡咯烷子基-鏻六
              氟磷酸盐
Pd2(dba)3     -二(二亚苄基丙酮)钯
BINAP         -2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘
TEAC          -碳酸二(四-乙基铵)
BBr3          -三溴化硼
BSA           -牛血清白蛋白
Br2           -溴
BOC           -丁基氧基羰基
Cs2CO3        -碳酸铯
CHCl3         -氯仿
CDCl3         -氘化氯仿
Cu            -铜
CuI           -碘化铜(I)
Et2O          -***
DBU           -1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DIBAL         -氢化二异丁基铝
DIAD          -偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA          -二异丙基乙基胺
DMF           -二甲基甲酰胺
DMAP          -4-二甲基氨基吡啶
DMSO          -二甲亚砜
EDC，EDCI     -1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐
               酸盐
dppa          -二苯基磷酰叠氮
EtOAc         -乙酸乙酯
FBS           -胎牛血清
g             -克
h             -小时
HBr           -氢溴酸
HCl           -盐酸
HOBt          -1-羟基苯并***水合物
H2            -氢
H2O2          -过氧化氢
Fe            -铁
LiHMDS        -二(三甲基甲硅烷基)-氨基锂
LDA           -二异丙基氨基锂
MCPBA         -间-氯过苯甲酸
MgSO4         -硫酸镁
MeOH，CH3OH   -甲醇
MeI           -甲基碘
CH2Cl2，DCM   -二氯甲烷
NMP           -N-甲基吡咯烷酮
ML，ml        -毫升
N2            -氮
Pd/C          -披钯碳
Pd(OAc)2      -乙酸钯
Pd(OH)2       -氢氧化钯
Pd(PPh3)4     -四(三苯基膦)钯
Pd(dppf)Cl2   -1，1-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯
PBS           -磷酸盐缓冲盐水
POCl3         -三氯氧化磷
K2CO3         -碳酸钾
KOH           -氢氧化钾
RT            -室温
NaHCO3        -碳酸氢钠
NaBH4         -硼氢化钠
NaBH3CN       -氰基硼氢化钠
NaOtBu        -叔丁醇钠
NaOH          -氢氧化钠
NaClO2        -亚氯酸钠
NaCl          -氯化钠
NaHPO4        -磷酸氢钠
NaH           -氢化钠
NaI           -碘化钠
Na2SO4        -硫酸钠
TBTU         -O-苯并***-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四
              氟硼酸盐
THF          -四氢呋喃
Et3N，TEA    -三乙胺
TFA          -三氟乙酸
P(t-bu)3     -三(叔丁基)膦
H2O          -水
一般方法A
Figure A20078003420501101
实施例1
4-((6-(3-氟苯基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉.
步骤1.
2-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)乙酸.
在搅拌下将配备以磁性搅拌棒、回流冷凝器和粉末漏斗的A250-mL、3-颈圆底烧瓶依次加入氢氧化钾(6.0g，90mmol)和2-羟基乙酸(5.0g，65mmol)。固体反应物逐渐反应并液化，同时大量放热。全部反应物溶解后，把含有热浆状液体的烧瓶浸在在170℃油浴中，然后经由加料漏斗用20-30分钟滴加在无水DMSO(20mL，4vol wrt喹啉)中的4-氯-7-甲氧基喹啉(5.0g，26mmol)。将所得褐色溶液在搅拌下保持在油浴中。2.5小时后，将烧瓶移出油浴，然后通过加入水(100mL，5vol wrt DMSO)中止反应。把所得褐色溶液浸在冰浴中，并通过滴加6N HCl(15mL，相对于KOH 1当量)将混合物中和，这导致形成浓黄色ppt并使混合物达到pH 3。将混合物过滤并用水或CAN洗涤。将固体产物在真空下干燥，获得2-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)乙酸(2.16g，36％产率)，为黄色固体(ESI，pos.ion)m/z：234.1(M+H)。
步骤2.
N′-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)乙酰肼.
将1-(6-氯哒嗪-3-基)肼(0.372g，2.57mmol)、1-羟基-7-氮杂-苯并***(0.350g，2.57mmol)、EDC(0.641g，3.34mmol)、2-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)乙酸(0.600g，2.57mmol)和二异丙基乙基胺(1.34ml，7.72mmol)在DMF(20mL)中的混合物于50℃搅拌2小时。浓缩。在MeCN(30mL)中重新溶解。在冷却下浓缩。产物从溶液中沉淀出来并通过过滤收集。在不进一步纯化的情况下使用。(ESI，pos.ion)m/z：234.1(M+H)。
步骤3.
4-((6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉.
把N′-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)乙酰肼(2.53g，7.0mmol)悬浮在四氢呋喃(50mL)中，然后加入三苯基膦(2.8g，11mmol)和三甲基甲硅烷基叠氮(1.4ml，11mmol)。用注射器以快速液滴向该悬浮液内加入偶氮二羧酸二乙酯(2.0ml，13mmol)。混合物变得清澈并摸起来很热。将反应混合物在50℃加热30分钟。将反应混合物真空浓缩。剩余油状物用***研制。将形成的凝胶状固体在玻璃粉上收集，并用***洗涤。然后将固体先后用乙酸乙酯和乙腈研制。在玻璃粉上收集形成的非晶形固体，并用乙腈洗涤。将固体在高真空下进一步干燥。另外，将乙酸乙酯滤液真空浓缩。然后将剩余油状物用乙腈研制。形成非晶形固体，将其在玻璃粉上过滤，用乙腈洗涤。将固体在高真空下进一步干燥，获得4-((6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉，为棕色固体。MS(ESI，pos.ion)m/z：342.1(M+1)。
步骤4.
4-((6-(3-氟苯基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉.
把3-氟苯基硼酸(0.092g，0.66mmol)加到4-((6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉(0.150g，0.44mmol)在2.5mL二甲基甲酰胺中的悬浮液内，然后加入碳酸钾(0.18g，1.3mmol)在0.6mL水中的溶液。加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.018g，0.022mmol)，并将烧瓶用氩气吹扫，密封并在80℃加热4小时。通过MPLC纯化(先后用5和10％MeOH在CH2Cl2中的混合物洗脱)，获得产物为灰白色固体(78mg，44％).(ESI，pos.ion)m/z：402.1(M+H)。
一般方法B.
Figure A20078003420501121
实施例2
4-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)喹啉.
步骤1.
(6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲醇.
将1-(6-苯基哒嗪-3-基)肼(2.00g，10.7mmol)、乙醇酸(0.825g，10.8mmol)、p-TsOH·H2O(2.55g，13.4mmol)在PhMe(50mL)中的混合物回流14小时。真空中除去PhMe。所得固体用水稀释(30mL)。用2N NaOH将混合物达到pH～10。将固体经由过滤分离，用水洗涤并在真空下干燥，获得灰白色固体，将其在不进一步纯化的情况下使用。(ESI，pos.ion)m/z：227.0(M+H)。
步骤2.
4-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)喹啉.
于室温把碳酸铯(335mg，1027μmol)加到4-氯喹啉(465mg，2054μmol)上述醇(112mg，685μmol)在DMSO(1.8mL)中的混合物内。将反应混合物于120℃在微波照射下加热2小时。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将水层用EtOAC萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过MPLC纯化(CH2Cl2/MeOH+1％NH4OH：100/0至95/5)，获得本标题化合物。(ESI，pos.ion)m/z：354.1(M+H)。
除了上述反应外，也可以采用类似的方法使用在DME中的氢化钾。
一般方法C.
Figure A20078003420501131
实施例3
N-(4-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺.
步骤1.
4-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)吡啶-2-胺.
向氩气吹扫的烧瓶内加入碳酸铯(0.24g，0.73mmol)、3-((2-氯吡啶-4-基氧基)甲基)-5-苯基-3aH-吡唑并[4，3-b]吡啶(0.0820g，0.24mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(o)(0.0056g，0.0061mmol)、rac-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.0091g，0.015mmol)。把混合物溶解在二氧杂环己烷(8mL)中，然后加入二苯甲酮亚胺(0.049ml，0.29mmol)。将混合物加热回流6小时。把混合物冷却至室温，并硅胶塞过滤，并将硅胶塞用大量10％MeOH在CH2Cl2中的溶液洗涤。所得化合物浓缩。将该混合物在THF(5mL)和1M HCl(5mL)中重新溶解，并搅拌3小时，然后减压浓缩。将所得残余物用***(3×20mL)研制，并悬浮在9％碳酸钠中。将固体经由过滤分离，并在不进一步纯化的情况下使用。(ESI，pos.ion)m/z：319.1(M+H)。
步骤2.
N-(4-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺.
向所得固体在THF(5mL)中的溶液内加入三乙基胺(0.17ml，1.2mmol)，然后加入氯甲酸苯酯(0.15ml，1.2mmol)。将混合物搅拌2小时。加入吡咯烷(0.14ml，1.7mmol)并再搅拌2小时。将反应混合物浓缩，在DMSO中研制，并通过HPLC纯化。(ESI，pos.ion)m/z：416.2(M+H)。
一般方法D.
Figure A20078003420501141
实施例4
7-甲氧基-N-((6-(3-甲基异噻唑-5-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-1，5-二氮杂萘-4-胺
1)制备3-甲基-5-三甲基甲锡烷基)异噻唑
Figure A20078003420501152
于-78℃把丁基锂(1.6M在己烷中的溶液，18.9ml，30.3mmol)加到搅拌着的3-甲基异噻唑(2.73g，27.5mmol)在THF(80mL)中的溶液内。将反应混合物于-78℃搅拌30分钟，并滴加氯三甲基甲锡烷(1M在THF中，27.5ml，27.5mmol)。于-78℃放置1小时后，将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液中止。将水层用Et2O萃取。把有机层合并，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将该材料(6.97g)在不进一步纯化的情况下使用。MS m/z＝264.1.C7H13NSSn的计算值：261.94
2)制备(6-(3-甲基异噻唑-5-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure A20078003420501161
将压力容器用Ar吹扫并加入(6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(5.00g，17.6mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.807g，0.881mmol)、2-二环己基膦基联苯(0.618g，1.76mmol)。加入DMF(50mL)，然后立即加入3-甲基-5-(三甲基甲锡烷基)异噻唑(6.46g，24.7mmol)。将反应混合物于100℃搅拌1小时。在搅拌的最初两个小时，每个小时加入两份三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.807g，0.881mmol)和2-二环己基膦基联苯(0.618g，1.76mmol)。将反应混合物于100℃搅拌过夜，冷却至室温，并真空浓缩。通过MPLC纯化(EtOAC/MeOH：100/0至90/10)，获得本标题化合物(1.80g，30％产率)。MS m/z＝347.1[M+H]+。C15H18N6O2S的计算值：346.41
3)制备(6-(3-甲基异噻唑-5-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲胺
Figure A20078003420501162
于室温把三氟乙酸(2889μl，37505μmol)加到搅拌着的(6-(3-甲基异噻唑-5-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(464mg，1339μmol)在DCM(10mL)中的混合物内。将反应混合物于室温搅拌45分钟，然后真空浓缩。加入在MeOH中的2M NH3。通过MPLC纯化(DCM/MeOH+1％NH4OH)，获得本标题化合物(226mg，69％产率)。MS m/z＝247.1[M+H]+。C10H10N6S的计算值：246.30。
4)7-甲氧基-N-((6-(3-甲基异噻唑-5-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-1，5-二氮杂萘-4-胺
把(6-(3-甲基异噻唑-5-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲胺(548mg，2225μmol)和8-氯-3-甲氧基-1，5-二氮杂萘(576mg，2959μmol)加入到微波管中。加入2-丁醇(7mL)，并将反应混合物于120℃在微波照射下搅拌8小时。加入在MeOH中的2M NH3。通过MPLC纯化(DCM/MeOH+1％NH4OH：100/0至90/10)，获得本标题化合物(720mg，80％产率)。MS m/z＝405.1[M+H]+。C19H16N8OS的计算值：404.46
一般方法E.
Figure A20078003420501172
实施例5
7-甲氧基-4-(2-(6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉.
步骤1.
3-(7-甲氧基喹啉-4-基)丙酸乙酯.
将4-氯-7-甲氧基喹啉(0.35g，2mmol)、三叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.05g，0.2mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.08g，0.09mmol)混合。将反应器用氮气吹扫三次，然后加入溴化3-乙氧基-3-氧代丙基锌在THF中的溶液(10mL，5mmol，0.5M)。将反应混合物于150℃微波加热60分钟。完成后，加入氢氧化铵(10mL)。30分钟后，将混合物过滤，并将滤液在水和乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩。通过MPLC纯化，用20-50％EtOAc在CH2Cl2中的化合物梯度洗脱。(ESI，pos.ion)m/z：354.1(M+H)。
步骤2.
7-甲氧基-4-(2-(6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉.
将3-(7-甲氧基喹啉-4-基)丙酸乙酯(156mg，0.60mmol)与1-(6-苯基哒嗪-3-基)肼(115mg，0.62mmol)和pTsOH H2O(140mg，0.72mmol)混合。将化合物于The mixture于150℃微波加热60分钟。把残余物溶解在DMSO中，通过HPLC纯化并中和，获得所需产物，为灰白色固体。(ESI，pos.ion)m/z：382.1(M+H)。
Figure A20078003420501181
实施例6
(4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯基)-N，N-二甲基甲胺.
将4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯甲醛(根据一般方法A制备的)(0.150g，0.36mmol)和二甲基胺2.0M在THF中的溶液(0.36ml，0.73mmol)在THF(5mL)中的混合物搅拌20分钟。加入三乙酸基硼氢化钠(0.15g，0.73mmol)并搅拌4小时。浓缩。悬浮在DMSO中，经由0.45uM acrodisc过滤。用RPHPLC纯化。收集含有产物的级分，并用9％碳酸钠使之呈碱性。真空中除去挥发物。产物沉淀出来，并经由过滤收集。MS m/z＝441.2[M+1]+。C25H24N6O2的计算值：440.2。
Figure A20078003420501191
实施例7
7-甲氧基-4-((6-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)喹啉.
采用与(4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯基)-N，N-二甲基甲胺类似的方法制备的。
Figure A20078003420501192
实施例8
4-((6-(3-氟-4-(吗啉代甲基)苯基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉.
采用与上述(4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯基)-N，N-二甲基甲胺类似的方法制备的。
实施例9
2-氟-N-(2-甲氧基乙基)-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯甲酰胺.
将2-氟-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯甲酸甲酯(.488g，1.06mmol)(根据一般方法A制备的)和氢氧化锂水合物(0.223g，5.31mmol)在THF(20mL)、水(5mL)和MeOH(5mL)中的混合物在40℃加热3小时。用1M HCl使之达到接近中性pH。浓缩。用MeCN(20mL)和PhMe(20mL)共沸。不加进一步纯化使用。将2-甲氧基乙基胺(0.033ml，0.38mmol)、HATU(0.24g，0.62mmol)、Hunig′s碱(0.24ml，1.4mmol)、2-氟-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(0.153g，0.34mmol)在DMF中的混合物于室温搅拌1小时。浓缩。用RPHPLC纯化。收集含有产物的级份，并用9％碳酸钠使之呈碱性。真空中除去挥发物，并将产物经由过滤分离。真空下干燥。MS m/z＝503.2[M+1]+。C26H23FN6O4的计算值：502.5。
Figure A20078003420501202
实施例10
2-氟-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺.
采用与2-氟-N-(2-甲氧基乙基)-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯甲酰胺类似的方法制备的。
Figure A20078003420501211
实施例11
2-氟-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯甲酰胺.
采用与2-氟-N-(2-甲氧基乙基)-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯甲酰胺类似的方法制备的。
Figure A20078003420501212
实施例12
4-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)喹啉-7-甲酰胺.
将4-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)喹啉-7-甲腈(0.300g，0.793mmol)和硫酸(3.00ml，56.3mmol)的混合物于90℃加热30分钟。在冰和碳酸氢钠上中止反应。经由过滤分离出固体，并在RPHPLC上纯化。将含有产物的级分用9％碳酸钠处理。除去挥发物。沉淀出产物，并经由过滤收集。MS m/z＝397.1[M+1]+。C22H16N6O2的计算值：396.4。
Figure A20078003420501221
实施例13
1-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-c]吡啶.
步骤1.向2-(3-硝基吡啶-4-基氨基)乙酸乙酯(1.41g，6.26mmol)(按照J.Med.Chem.(1991)、34，2993.制备的)在THF(10mL)、MeOH(10mL)和水(5mL)中的溶液内于0℃加入氢氧化锂一水合物(0.522ml，18.8mmol)。于0℃搅拌30分钟。用浓HCl酸化至pH～4。浓缩。先后用MeCN(40mL)和PhMe(30mL)共沸。溶解在DMF(30mL)中。加入1-(6-苯基哒嗪-3-基)肼(1.17g，6.26mmol)、二异丙基乙基胺(3.27ml，18.8mmol)、HATU(3.57g，9.39mmol)。搅拌30分钟。浓缩。在DCM(30mL)和水(30mL)之间分配。过滤并分离固体材料。用水(10mL)和DCM(10mL)洗涤。在真空下干燥。MS m/z＝366.1[M+1]+。C17H15N7O3的计算值：365.4。
步骤2.向2-(3-硝基吡啶-4-基氨基)-N′-(6-苯基哒嗪-3-基)乙酰肼(0.663g，1.81mmol)、三苯基膦(0.952g，3.63mmol)和三甲基甲硅烷基叠氮(0.482ml，3.63mmol)在THF(10mL)中的混合物内于室温加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.715ml，3.63mmol)。在～70℃加热30分钟。反应完成。浓缩。用硅胶纯化。用含有1％NH4OH的0-7％MeOH在CH2Cl2中的混合物洗脱。MS m/z＝348.1[M+1]+。C17H13N7O2的计算值：347.3。
步骤3.向3-硝基-N-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)吡啶-4-胺(0.373g，1.07mmol)在THF(10mL)、MeOH(5mL)、EtOH(10mL)的混合物内加入阮内镍(湿的，洗涤过的，～1g湿重)。搅拌20分钟。反应完成。通过0.45μm acrodisc过滤。浓缩。不加进一步纯化使用。MS m/z＝318.1[M+1]+。C17H15N7的计算值：317.4。
步骤3.向N4-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)吡啶-3，4-二胺(0.0640g，0.202mmol)在HOAc(5mL)中的溶液内加入在水(2mL)中的亚硝酸钠(0.0153g，0.222mmol)。搅拌1小时。浓缩。溶解在DMSO中，并用RPHPLC纯化。收集含有产物的级份，用9％碳酸钠使之呈碱性，并真空中除去挥发物。沉淀出产物并经由过滤收集。MS m/z＝329.2[M+1]+。C17H12N的计算值8：328.3。
Figure A20078003420501231
实施例14
3-((1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)甲基)-6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪.
将N4-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)吡啶-3，4-二胺(0.0650g，0.20mmol)、原甲酸三乙酯(5.0ml，30mmol)和p-TsOH(0.0039g，0.020mmol)的混合物于60℃加热。2小时后反应完全。将反应浓缩。溶解在DMSO中并用RPHPLC纯化。将含有产物的级分用9％碳酸钠处理，并除去挥发物。过滤收集产物。MS m/z＝328.1[M+1]+。C18H13N7的计算值：327.3。
Figure A20078003420501232
实施例15
4-((6-(3-氟-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉.
向4-(2-羟基乙基)吗啉(0.0964ml，0.788mmol)，三苯基膦(0.238g，0.909mmol)、2-氟-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯酚(.253g，0.606mmol)(根据一般方法A制备的)在THF(10mL)中的混合物内加入DEAD(0.144ml，0.909mmol)。于室温搅拌1小时。浓缩。用RPHPLC纯化。含有产物的级份用9％碳酸钠处理。真空中除去挥发物。沉淀出产物并经由过滤收集。MS m/z＝531.2[M+1]+。C28H27FN6O4的计算值：530.5。
Figure A20078003420501241
实施例16
2-氯-N-(2-甲氧基乙基)-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯甲酰胺.
采用与2-氟-N-(2-甲氧基乙基)-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯甲酰胺类似的方法制备的。MS m/z＝519.1[M+1]+。C26H23ClN6O4的计算值：518.9。
Figure A20078003420501242
实施例17
4-((6-(3-氯-4-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉.
把HATU(0.370g，0.974mmol)和2-氯-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯甲酸(0.300g，0.650mmol)溶解在DMF(5mL)中。加入Hunig′s碱(0.339ml，1.95mmol)。搅拌10分钟。加入(Z)-N′-羟基乙脒(0.289g，3.90mmol)。再搅拌30分钟。真空中除去DMF。悬浮在水中。过滤分离产物。将使得固体真空干燥。分成3份，并分别溶解在微波管里的二氧杂环己烷(4mL)中，并于150℃加热12分钟。把全部3份合并。浓缩。用RPHPLC纯化。收集含有产物的级分，并用9％碳酸钠使之呈碱性。真空中除去挥发物。沉淀出产物并经由过滤收集。MS m/z＝500.0[M+1]+。C25H18ClN7O3的计算值：499.1。
实施例18
7-甲氧基-4-((6-(1-甲基-1H-1，2，3-***-4-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲氧基)喹啉.
步骤1.把三叔丁基鏻四氟硼酸盐(0.0377g，0.130mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.0594g，0.0649mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(1.82ml，13.0mmol)、4-((6-溴-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉(0.500g，1.30mmol)溶解在二氧杂环己烷(10mL)和三乙基胺(3mL)中。加入CuI。密封在管中并于80℃加热3小时。溶解在MeOH中，并加入固体碳酸钾(大大过量)。搅拌30分钟。通过硅藻土塞过滤并浓缩。溶解在10％MeOH在DCM中的溶液内，并通过硅胶塞过滤，获得4-((6-乙炔基-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉。MS m/z＝331.0[M+1]+。C19H14N4O2的计算值：330.3。
步骤2.向4-((6-乙炔基-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉(.200g，0.605mmol)、三甲基甲硅烷基甲基叠氮(0.156g，1.21mmol)、抗坏血酸钠(0.240g，1.21mmol)在THF(4mL)和水(1mL)中的混合物内加入1滴硫酸铜(0.00966g，0.0605mmol)溶液。搅拌1小时。浓缩。悬浮在水中，并用CH2Cl2(3×5mL)萃取。用硫酸钠干燥并浓缩。把粗产物溶解在DMF(4mL)中。加入氟化铯(0.368g，2.42mmol)并在60℃加热1小时。用RPHPLC纯化。将含有产物的级分用9％碳酸钠处理，并在真空中除去挥发物。从溶液中沉淀出产物并将其经由过滤分离。MS m/z＝388.1[M+1]+。C20H17N7O2的计算值：387.4。
Figure A20078003420501261
实施例19
(R/S)-7-甲氧基-4-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基亚磺酰基)喹啉.
在50mL圆底烧瓶中在N2下将7-甲氧基-4-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基硫基)喹啉(根据一般方法B制备的)(220mg，551μmol)溶解在5.5mL DCM中，然后冷却至-78℃并用固体m-CPBA(77％)(124mg，716μmol)处理，然后用3小时缓慢升温至室温。反应混合物用DCM稀释，然后用NaHCO3(sat.)中和。水相用DCM萃取3次，然后有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物用MPLC(ISCO)纯化，用DCM/DCM∶MeOH∶NH4OH(90∶10∶1)100∶0至90∶10洗脱，获得7-甲氧基-4-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基亚磺酰基)喹啉(109mg，47.6％产率)，为白色固体。MS m/z＝415.1[M+1]+。C22H17N5O2S的计算值：416.0。
Figure A20078003420501262
实施例20
3-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)-N，N-二甲基丙-2-炔-1-胺.
在10mL密封管里在N2下把二氯化二(三苯基膦)钯(41mg，59μmol)、N，N-二甲基丙-2-炔-1-胺(97mg，1170μmol)、4-((6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉(根据一般方法A制备的)(200mg，585μmol)、三乙基胺(1631μl，11704μmol)和碘化铜(I)(11mg，59μmol)溶解在3mL MeCN中，然后搅拌并于80℃加热10小时。将粗反应产物直接用MPLC(ISCO)纯化，用DCM/DCM∶MeOH∶NH4OH(90∶10∶1)95∶5洗脱，获得3-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)-N，N-二甲基丙-2-炔-1-胺(26mg，11％产率)，为黄色固体。MS m/z＝388.2[M+1]+。C21H20N6O2的计算值：389.2。
Figure A20078003420501271
实施例21
8-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基)-1，5-二氮杂萘-3-醇.
在25mL密封管里把7-甲氧基-N-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-1，5-二氮杂萘-4-胺(根据一般方法D制备的)(300mg，782μmol)溶解在5mL浓HBr中，然后于100℃加热48小时。将反应混合物用DCM和H2O稀释，然后用NaOH(1N)中和至中性pH。将水相用DCM萃取3次，然后有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过MPLC(ISCO)纯化，用DCM∶MeOH∶NH4OH(90∶10∶1)洗脱，然后热EtOH研制，获得8-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基)-1，5-二氮杂萘-3-醇(230mg，79.6％产率)，为棕色固体。MS m/z＝369.1[M+1]+。C20H15N7O的计算值：370.0。
Figure A20078003420501281
实施例22
N-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1，5-二氮杂萘-4-胺.
在10mL密封管里在N2下把碳酸铯(221mg，677μmol)、8-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基)-1，5-二氮杂萘-3-醇(50mg，135μmol)、1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(46mg，271μmol)和碘化钠(41mg，271μmol)溶解在1mL DMSO中，然后搅拌并于75℃加热3小时。反应混合物用H2O稀释，并且水相用DCM萃取3次，然后有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产物通过MPLC(ISCO)纯化，用DCM/DCM∶MeOH∶NH4OH (90∶10∶1)100∶0-90∶10洗脱，获得N-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1，5-二氮杂萘-4-胺(7mg，11％产率)，为黄色固体。MS m/z＝466.2[M+1]+。C26H26N8O的计算值：467.0。
实施例23
7-甲氧基-4-((5-苯基-[1，2，3]***并[1，5-a]吡啶-3-基)甲氧基)喹啉
a)5-苯基-[1，2，3]***并[1，5-a]吡啶-3-甲酸酯.向2-(4-苯基吡啶-2-基)乙酸甲酯(参加Lohse，O.；Thevenin，P.；Waldvogel，E.Synlett 1999，1，45-48)(0.504g，2.22mmol)在12mL CH3CN中的溶液内加入DBU(0.501ml，3.33mmol)，并将混合物在冰浴中冷却。向该溶液内加入4-乙酰氨基苯磺酰叠氮(0.533g，2.22mmol)，并将混合物加热至室温。将混合物于室温搅拌5小时，然后蒸发。将残余物用CH2Cl2稀释，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。经由快速色谱法纯化后，获得本标题化合物。
b)(5-苯基-[1，2，3]***并[1，5-a]吡啶-3-基)甲醇.向冷却的(冰浴)四氢铝酸锂(0.0929g，2.45mmol)在2mL THF(anhy)中的悬浮液内缓慢加入5-苯基-[1，2，3]***并[1，5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.310g，1.22mmol)在20mL THF中的溶液内(保持内部温度＜20℃)。将混合物在冰浴中搅拌10分钟。将混合物用EtOAc稀释，用水、饱和NaHCO3洗涤，将有机层用Na2SO4干燥并过滤。水层仍然具有uv活性，所以加入Rochelle′s盐和EA的溶液，并将混合物搅拌30分钟。将有机层用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，与主要部分合并，并蒸发。将本标题化合物分离，为黄色固体。
c)7-甲氧基-4-((5-苯基-[1，2，3]***并[1，5-a]吡啶-3-基)甲氧基)喹啉.将可密封的管加入Pd2dba3(0.219g，0.239mmol)、二-叔丁基(1-(萘-1-基)萘-2-基)膦(0.190g，0.477mmol)、(5-苯基-[1，2，3]***并[1，5-a]吡啶-3-基)甲醇(0.215g，0.955mmol)、4-氯-7-甲氧基喹啉(0.222g，1.15mmol)、Cs2CO3(0.622g，1.91mmol)和二氧杂环己烷(3mL)。将试管充满N2，密封并于100C加热45分钟。将混合物冷却至室温并蒸发。将残余物经由快速色谱法纯化，用在CH2Cl2中的1％NH4OH在MeOH中的混合物梯度洗脱。收集本标题化合物，为棕色固体。M/Z＝405.1[M+Na]，C23H18N4O2的计算值：382.415。
Figure A20078003420501291
实施例24
N-((6-(3-氯-4-氟苯基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)-7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-胺.
a)N′-(5-溴吡啶-2-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰肼.将1-(5-溴吡啶-2-基)肼(4.00g，21mmol)、2-(叔丁氧基羰基)乙酸(3.7g，21mmol)和HATU(12g，32mmol)在50mL CH3CN中的悬浮液冷却至-78℃(固体沉淀阻止了搅拌)。把烧瓶移出浴，并逐渐升温。在继续搅拌时，加入三乙基胺(8.9ml，64mmol)，并将混合物搅拌1小时，然后蒸发。将残余物用CH2Cl2溶解，用水、盐水洗涤，并将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将混合物经由快速色谱法纯化，用在己烷中的EtOAc梯度洗脱。收集本标题化合物，为黄色油状物。
b)(6-溴-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯.向N′-(5-溴吡啶-2-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰肼(2.2g，6.4mmol)在THF(30mL)中的溶液内加入三苯基膦(2.5g，9.6mmol)和TMS叠氮化物(1.3ml，9.6mmol)。快速滴加DEAD(1.8ml，11mmol)，并将混合物于55℃加热1小时。将溶解蒸发，并把残余物溶解在CH2Cl2中，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并蒸发。将混合物经由快速色谱法纯化，用在CH2Cl2中的EtOAc梯度洗脱。获得本标题化合物，为棕色固体(664mg，32％)。
c)N-((6-溴-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)-7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-胺.向(6-溴-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.900g，2.75mmol)在CH2Cl2(10mL)中的悬浮液内加入TFA(0.848ml，11.0mmol)内，并于室温搅拌。30分钟后，再加入TFA(0.848ml，11.0mmol)，并将混合物于室温搅拌2小时以上，然后浓缩。把残余物溶解在2-叔丁醇(5mL)内，在5mL微波管中与8-氯-3-甲氧基-1，5-二氮杂萘(0.535g，2.75mmol)混合。把管密封，并且在预先搅拌60秒的情况下将混合物在微波管中于120℃加热10分钟。将混合物浓缩，用DCM稀释，并与2N NaOH(pH 14)一起搅拌30分钟。将固体过滤，获得本标题化合物，为米黄色固体。
d)N-((6-(3-氯-4-氟苯基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)-7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-胺.将可密封管加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.064g，0.078mmol)、N-((6-溴-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)-7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-胺(0.120g，0.31mmol)、3-氯-4-氟苯基硼酸(0.057g，0.33mmol)、饱和NaHCO3(0.75ml，＞0.69mmol)和二氧杂环己烷(2mL)。把管密封，并将混合物于80℃加热2.5h。把混合物冷却至室温，并用水稀释，引起棕色固体沉淀。加入CH2Cl2(1mL)，并将固体过滤。经由快速色谱法纯化后，获得本标题化合物(用在CH2Cl2中的MeOH梯度洗脱)，为棕色固体。M/Z＝435.1[M+H]，C22H16ClFN6O的计算值434.8604。
以下化合物是用对于N-((6-(3-氯-4-氟苯基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)-7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-胺所描述的相同方法制备的：
Figure A20078003420501311
实施例25
N-((6-(3-氟苯基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)-7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-胺.M/Z＝401.2[M+H]，C22H17FN6O的计算值是401.4153。
Figure A20078003420501312
实施例26
7-甲氧基-N-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)-1，5-二氮杂萘-4-胺.M/Z＝383.2[M+H]，C22H18N6O的计算值：382.4252。
Figure A20078003420501313
5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)噻吩-2-羰基氯：
向5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)噻吩-2-甲酸(根据一般方法A制备的)(0.500g，1.15mmol)在二氯甲烷中的悬浮液内于0℃滴加亚硫酰氯(1.26ml，17.3mmol)。加入三滴DMF，并将溶液于室温搅拌搅拌三小时。将溶液浓缩为褐色残余物，并不加进一步纯化使用。
Figure A20078003420501321
实施例27
(5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)噻吩-2-基)(吗啉代)甲酮：
向5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)噻吩-2-羰基氯(0.260g，0.58mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液内加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.15ml，0.86mmol)和吗啉(0.15ml，1.7mmol)。将溶液于室温搅拌2小时，然后在真空中浓缩。将该褐色残余物经由MPLC色谱法纯化(用在二氯甲烷中的0-5％甲醇洗脱)，获得产物，为棕色固体。MS m/z＝503.0[M+1]+。C25H22N6O4S的计算值：502.1。
Figure A20078003420501322
实施例28
(5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)噻吩-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
通过与(5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)噻吩-2-基)(吗啉代)甲酮类似的方法制备的。MS m/z＝487.1[M+1]+。C25H22N6O3S的计算值：486.2
Figure A20078003420501331
实施例29
5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)-N，N-二甲基噻吩-2-甲酰胺：
向5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)噻吩-2-羰基氯(0.260g，0.58mmol)在二氯甲烷中的溶液内加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.20ml，1.2mmol)和二甲基胺(1.4ml，2.9mmol)。将溶液于室温搅拌1小时，然后真空浓缩。将残余物用水研制并过滤；所得沉淀物用乙腈研制并过滤，获得产物，为灰白色固体。MS m/z＝461.0[M+1]+。C23H20N6O3S的计算值：460.1。
Figure A20078003420501332
实施例30
5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)-N-甲基噻吩-2-甲酰胺：
通过与(5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)噻吩-2-基)(吗啉代)甲酮类似的方法制备的。MS m/z＝447.0[M+1]+。C22H18N6O3S的计算值：446.1
Figure A20078003420501341
实施例31
5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)噻吩-2-甲酰胺：
通过与(5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)噻吩-2-基)(吗啉代)甲酮类似的方法制备的。MS m/z＝433.0[M+1]+。C21H16N6O3S的计算值：432.1。
Figure A20078003420501342
5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)-3-甲基噻吩-2-羰基氯：
向5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸(通过一般方法A制备的)(0.150g，0.335mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液内加入亚硫酰氯(0.734ml，10.1mmol)和DMF(1滴)。将溶液于室温搅拌3小时然后浓缩，并且将其不加进一步纯化使用。
Figure A20078003420501351
实施例32
(5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)-3-甲基噻吩-2-基)(吗啉代)甲酮：
向5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)-3-甲基噻吩-2-羰基氯(0.100g，0.21mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液内于0℃加入吗啉(0.19g，2.1mmol)。将溶液于室温搅拌20分钟，然后浓缩，并经由MPLC色谱法纯化(用在二氯甲烷中的3％甲醇洗脱)，获得黄色固体。在乙腈中研制并过滤，获得产物为白色固体。MSm/z＝517.2[M+1]+。C26H24N6O4S的计算值：516.2。
Figure A20078003420501352
7-甲氧基-N-((6-(2-(三乙基甲硅烷基)乙炔基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-1，5-二氮杂萘-4-胺：
向氩气吹扫的压力瓶(15mL)中加入试管(0.0070g，0.037mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.012g，0.015mmol)、N-((6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-胺(0.050g，0.15mmol)和三乙基(乙炔基)甲硅烷(0.13ml，0.73mmol)在乙腈(2mL)中的混合物，然后加入三乙基胺(0.61ml，4.4mmol)。将该瓶米粉并于室温搅拌过夜。将溶液浓缩并经由MPLC纯化(用0-10％(90∶10∶1DCM∶MeOH∶NH4OH)洗脱)，获得产物为浅黄色固体。MS m/z＝446.1[M+1]+。C23H27N7OSi的计算值：445.2。
Figure A20078003420501361
实施例33
N-((6-乙炔基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-胺：
向7-甲氧基-N-((6-(2-(三乙基甲硅烷基)乙炔基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-1，5-二氮杂萘-4-胺(0.360g，0.808mmol)在乙酸(8mL)中的溶液内加入TBAF(1.21ml，1.21mmol)。将混合物于室温搅拌过夜，再加入TBAF(1.21ml，1.21mmol)，并将混合物加热值50℃5小时。将混合物浓缩，并经由MPLC纯化(用0-10％(1∶10∶90NH4OH∶MeOH∶DCM)在二氯甲烷中的混合物洗脱)，获得产物为灰白色固体。MS m/z＝332.0[M+1]+。C17H13N7O的计算值：331.1。
Figure A20078003420501362
(6-(2-(三乙基甲硅烷基)乙炔基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯：
将用氩气吹扫的1L-圆底烧瓶于室温加入(6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(12.00g，42.3mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2加成物(3.45g，4.23mmol)、碘化铜(2.01g，10.6mmol)。加入乙腈(400mL)，然后加入三乙基(乙炔基)甲硅烷(37.9ml，211mmol)。搅拌后反应混合物变成黑红色。经由插管用5分钟加入三乙基胺(177ml，1269mmol)。第一滴导致颜色变为浅黄/橙色。加入完成后，反应混合物再成为红色。于50℃搅拌1小时后，将混合物冷却至室温并真空浓缩。经由MPLC纯化(ISCO，EtOAc/MeOH：100/0-90/10)，获得所需产物。将该材料不加进一步纯化使用。MS m/z＝388.3[M+1]+。C19H29N5O2Si的计算值：387.2。
Figure A20078003420501371
(6-乙炔基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯：
把氟化钾(2M在水中的溶液，27.6ml，55.3mmol)于室温加到搅拌着的6-(2-(三乙基甲硅烷基)乙炔基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(3.57g，9.21mmol)在乙腈(56mL)中的悬浮液内。反应混合物立即变成黑色，并且于室温搅拌20分钟直到完成为止。将混合物真空浓缩，用水研制并过滤，获得产物为褐色固体(2.46g).MS m/z＝274.1[M+1]+。C13H15N5O2的计算值：273.1。
Figure A20078003420501372
(6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯：
向硝基乙烷(1.02ml，14.3mmol)在苯(50mL)中的溶液内加入异氰酸苯酯(3.12ml，28.5mmol)。将混合物于50℃搅拌20分钟，然后加入(6-乙炔基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(3.00g，11.0mmol)和三乙基胺(0.0765ml，0.549mmol)。将混合物于50℃搅拌6小时，然后于室温搅拌过夜。将混合物冷却至室温，过滤并所得褐色沉淀物用另外的苯洗涤。将滤液浓缩，获得产物为黑色固体。MS m/z＝331.1[M+1]+。C15H18N6O3的计算值：330.1。
Figure A20078003420501373
(6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲胺：
向(6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(3.63g，11.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液内加入三氟乙酸(16.9ml，220mmol)，并将混合物于室温搅拌1小时。将混合物浓缩，溶解在氨在甲醇)中的溶液内(2.0M，并经由MPLC色谱法纯化(用在DCM中的0-10％(1∶10∶90 NH4OH∶MeOH∶DCM)洗脱)，获得产物为褐色固体。MS m/z＝230.8[M+1]+。C10H10N6O的计算值：230.1。
Figure A20078003420501381
实施例34
7-甲氧基-N-((6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-1，5-二氮杂萘-4-胺：
向微波管(10-20mL)中加入(6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲胺(1.00g，4.34mmol)和8-氯-3-甲氧基-1，5-二氮杂萘(1.10g，5.65mmol)在2-叔丁醇(12mL)中的混合物。将该悬浮液于120℃在微波照射下加热4小时。将混合物浓缩，并溶解在氨在甲醇(2.0M)中的溶液内，然后经由MPLC色谱法纯化(用在二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱)，获得产物为棕色固体。MS m/z＝389.0[M+1]+。C19H16N8O2的计算值：388.1
Figure A20078003420501382
实施例35
5-(3-((7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基氨基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)异噁唑-3-甲酸乙酯：
通过与7-甲氧基-N-((6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-1，5-二氮杂萘-4-胺类似的方法制备的。MS m/z＝446.6[M+1]+。C21H18N8O4的计算值：446.2。
Figure A20078003420501391
实施例36
5-(3-((7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基氨基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)异噁唑-3-甲酸：
向5-(3-((7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基氨基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)异噁唑-3-甲酸乙酯(0.045g，0.10mmol)在甲醇(1mL)和水(0.5mL)的溶液内加入氢氧化钠(6M，0.050ml，0.30mmol)。将混合物于50℃搅拌2小时，然后浓缩，并用水(2mL)稀释。滴加2M HCl直到观察到沉淀为止，经由过滤收集棕色固体。将固体溶解在异丙醇中，并加热至100℃。所得悬浮液冷却至室温并过滤，获得产物为棕色固体。MS m/z＝418.6[M+1]+。C19H14N8O4的计算值：418.1。
Figure A20078003420501392
(6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)异噁唑-5-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯：
通过与(6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯类似的方法制备的。MS m/z＝430.7[M+1]+。C20H26N6O5的计算值：430.2。
Figure A20078003420501401
(5-(3-(氨基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)异噁唑-3-基)甲醇：
向(6-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)异噁唑-5-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(4.73g，11.0mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液内加入三氟乙酸(16.9ml，220mmol)。将混合物于室温搅拌1小时，然后浓缩，溶解在甲醇中，并经由MPLC色谱法纯化(用在DCM中的0-10％(1∶10∶90NH4OH∶MeOH∶DCM)洗脱)，获得产物为棕色固体。MS m/z＝246.9[M+1]+。C10H10N6O2的计算值：246.1。
Figure A20078003420501402
实施例37
(5-(3-((7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基氨基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)异噁唑-3-基)甲醇：
通过与7-甲氧基-N-((6-(3-甲基异噁唑-5-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-1，5-二氮杂萘-4-胺类似的方法制备的。MS m/z＝404.6[M+1]+。C19H16N8O3的计算值：404.1。
Figure A20078003420501403
5-(三丁基甲锡烷基)-2-(三甲基甲硅烷基)噻唑：
向丁基锂(0.763ml，1.91mmol)在***(10mL)中的溶液内于-78℃用30分钟滴加2-(三甲基甲硅烷基)噻唑(0.300ml，1.91mmol)在***(5mL)中的溶液。将溶液于-78℃搅拌1小时，然后用15分钟加入在THF中的氯三甲基甲锡烷(1.59ml，1.59mmol)。在-78℃反应1小时后，将溶液用饱和碳酸氢盐洗涤，并用***萃取。将有机萃取物用硫酸镁干燥并过滤，然后真空浓缩，获得产物为无色油状物。
Figure A20078003420501411
5-(三丁基甲锡烷基)噻唑：
向2-(三甲基甲硅烷基)-5-(三甲基甲锡烷基)噻唑(0.509g，1.6mmol)在5mL THF中的溶液内加入2N HCl(1.0mL)。将溶液于室温搅拌1小时。将溶液用***稀释，并用碳酸氢钠洗涤。将有机萃取物用硫酸镁干燥并过滤，获得产物为无色油状物。
Figure A20078003420501412
3-甲基-5-(三丁基甲锡烷基)异噁唑：
向硝基乙烷(0.0952ml，1.33mmol)在苯(2mL)中的溶液内加入异氰酸苯酯(0.291ml，2.66mmol)。将溶液于50℃搅拌10分钟，然后加入三乙基胺(0.00925ml，0.0666mmol)和三丁基(乙炔基)甲锡烷(0.365ml，1.27mmol)。将混合物于50℃搅拌过夜。将溶液用水稀释，并通过硅藻土垫过滤，所得滤液用甲苯萃取。将有机萃取物用硫酸镁干燥并过滤，然后浓缩，获得产物为黄色油状物。
Figure A20078003420501413
实施例38
在耐压容器里，把3N HCl(1.2ml，3.5mmol)加到4-((6-(6-氟吡啶-2-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉(0.071g，0.18mmol)在二氧杂环己烷(0.60mL)中的溶液内。将反应混合物于100℃搅拌3.5小时。加入浓HCl(0.300mL，9.9mmol)，并将反应于100℃加热2小时。将反应混合物真空浓缩，然后在高真空下干燥。把三乙基胺(0.74ml，5.3mmol)加到该化合物中，并将其搅拌1小时直到游离碱从溶液中沉淀出来为止。
把化合物溶解在DCM/MeOH中，然而，在加入热DMSO后全部溶解。将化合物经由色谱法纯化，用在DCM中的0-10％MeOH/NH4OH洗脱。将化合物在DCM中超声波处理并过滤以除去三乙基胺-盐酸盐，得到6-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮。
Figure A20078003420501421
实施例39
6-((6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉.
将1-(6-氯哒嗪-3-基)肼(1.67g，12mmol)、2-(喹啉-6-基)乙酸(1.65g，8.8mmol)和HCl(2000μl，24mmol)的混合物在油浴中于110℃加热20分钟，然后于180℃用微波(Personal Chemistry)加热15分钟。将混合物用NaOH(1.2g，5mL)溶液缓慢处理，直到悬浮液pH为大约中性为止。将混合物过滤并用H2O(2×5mL)洗涤。获得褐色固体(2.2g)。将该固体用Na2CO3(3g，20mL，pH～11)水溶液处理，并与50℃加热30分钟。把蓝色混合物冷却至室温，并过滤。将黑色固体用H2O洗涤并冻干，获得了产物。
LCMS：C15H10ClN5的计算值：295.1；实测值：296.1(M+1)。
Figure A20078003420501431
实施例40
3-甲氧基-6-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉.
将2-(3-甲氧基喹啉-6-基)乙酸叔丁酯(148mg)和1-(6-苯基哒嗪-3-基)肼(126mg)在HCl(conc.，0.3mL)中的混合物于100℃加热5分钟，并进行微波加热(180℃，15分钟)。将该黄色泥状物用NaOH(5N，1mL)处理。将粉红色混合物过滤并用NaOH(1N，1mL)、H2O(2mL)洗涤。把固体悬浮在DMF(2mL)-DCM(2mL)中。加入MeI(0.2mL)，然后加入NaOH(2N，1mL)。2小时或，把混合物在DCM(10mL)和Na2SO3水溶液(5mL)之间分配。有机物用MgSO4干燥，浓缩并用硅胶纯化(用在DCM中的1-15％MeOH洗脱)，获得产物为黄色粉末。
LCMS：C22H17N5O的计算值：367.1；实测值：368.2(M+1)。
实施例41
4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇.
1)6-溴H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛
Figure A20078003420501441
将250mL RB烧瓶加入DMF(21.3ml，274mmol)并冷却至0℃；滴加磷酰氯(2.46ml，26.4mmol)。将其搅拌1小时，然后一次性加入6-溴H-咪唑并[1，2-a]吡啶(2.00g，10.2mmol)。将其于100℃搅拌5小时，并于室温搅拌16小时。把烧瓶冷却至0℃并缓慢用6N NaOH和饱和NaHCO3水溶液中和，结果形成沉淀物，将其经由过滤收集，获得6-溴H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛，为黄-橙色固体。
2)(6-溴H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲醇
Figure A20078003420501442
将50mL RB烧瓶加入硼氢化钠(0.074g，2.0mmol)和水(0.84ml，47mmol)，然后冷却至0℃。缓慢加入6-溴H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(0.8792g，3.9mmol)、甲醇(6.3ml，156mmol)和DCM溶液。将其升至室温。将混合物浓缩，然后将黄色残余物用水研制并过滤，获得(6-溴H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲醇，为黄色固体。
3)4-((6-溴H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉
Figure A20078003420501443
将10-20mL微波管加入(6-溴H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲醇(0.756g，3.3mmol)、4-氯-7-甲氧基喹啉(0.81g，4.2mmol)、碳酸铯(2.2g，6.7mmol)和DMSO(8.00ml，113mmol)，密封，并置于PersonalChemistry微波中于100℃2小时。把反应混合物滴加到含有水的烧瓶内，形成沉淀物，将其经由过滤收集。把固体溶解在MeOH/DCM的化合物内并过滤。将滤液浓缩，并用EtOAc/DCM研制。把固体溶解在少量的热MeOH和DCM中，并用40g ISCO柱进行色谱法纯化，用1-7％MeOH(含有10％NH4OH)/DCM经由40分钟梯度洗脱。
4)4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇.
将16mm试管加入4-((6-溴H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉(0.0607g，0.16mmol)、苯基硼酸(0.039g，0.32mmol)、SPhos(0.0065g，0.016mmol)、磷酸钾(0.10g，0.47mmol)、Pd2(dba)3(0.0036g，0.0039mmol)和1-叔丁醇(0.014ml，0.16mmol)，然后于100℃搅拌16小时。将反应混合物用氯仿(15mL)稀释，并用水(15mL)、饱和NaHCO3(15mL)水溶液和盐水(15mL)洗涤；有机层用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将其用制备HPLC机纯化，用10％MeCN/水至95％MeCN/水经由20分钟梯度洗脱。将级份合并，并且通过用10％MeOH/HCCl3(30mL)稀释以及用饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤将产物碱化以生成游离碱。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，然后对所得黄色固体施加分析化学纯化。又生成了在水中甲酸盐，将其浓缩，用饱和NaHCO3(5mL)碱化以生成游离碱、用水(15mL)稀释并且用10％MeOH/HCCl3(3×25mL)萃取。将合并的有机物用MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得7-甲氧基-4-((6-苯基H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)甲氧基)喹啉。
MS(ESI pos.ion)m/z：382(MH+)。C24H19N3O2的精确计算值：381。
Figure A20078003420501461
实施例42
N-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7H-嘌呤-6-胺.
将15mL管加入(6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲胺(0.100g，0.444mmol)、6-氯嘌呤(0.103g，0.666mmol)和sec-叔丁醇(3.00ml，32.4mmol)，密封，然后在100℃油浴中加热5小时。将反应混合物浓缩，并且将黄色残余物用40g RediSep柱进行MPLC纯化，用3-8％MeOH/DCM经由80分钟梯度洗脱。就N-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7H-嘌呤-6-胺(0.0500g，32.8％产率)分离为盐酸盐。MS(ESI pos.ion)m/z：344(MH+)。C23H18FN5O2的精确计算值：343。
实施例43
5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺.
将48mL管加入6-(二甲基氨基)吡啶-3-基硼酸(0.109g，0.658mmol)、4-((6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉(0.150g，0.439mmol)和DMF(3.00ml，38.6mmol)，并搅拌10分钟。加入碳酸钾溶液(0.182g，1.32mmol)和水(0.696ml，38.6mmol)，然后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.0358g，0.0439mmol)。将管用氩气吹扫，密封，并在油浴中于80℃加热5小时。将混合物浓缩，并且残余物用水研制，获得褐色固体，将其用40g柱经由MPLC纯化，用1-5％MeOH/DCM经由40分钟梯度洗脱，获得5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺，为黑绿色固体。
MS(ESI pos.ion)m/z：428(MH+)。C23H18FN5O2的精确计算值：427。
Figure A20078003420501471
实施例44
7-甲氧基-4-((6-(6-吗啉代吡啶-3-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)喹啉.
采用与5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺类似的方法制备的。
MS(ESI pos.ion)m/z：470(MH+)。C23H18FN5O2的精确计算值：469。
Figure A20078003420501472
实施例45
4-((6-(H-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉.
采用与5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺类似的方法制备的。
MS(ESI pos.ion)m/z：424(MH+)。C23H17N7O2的精确计算值：423。
Figure A20078003420501481
实施例46
4-(5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯.
采用与5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺类似的方法制备的。
MS(ESI pos.ion)m/z：569(MH+)。C30H32N8O4的精确计算值：568。
Figure A20078003420501482
实施例47
7-甲氧基-4-((6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)喹啉.
将50mL回收烧瓶中加入4-(5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.250g，0.44mmol)、TFA(0.75ml，9.6mmol)和DCM(1.50ml，23mmol)，然后于室温搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩，然后用NaHCO3饱和水溶液处理。将混合物用DCM(60mL)稀释，形成乳化液。将该乳化液过滤，获得褐色油状物。将该固体用DCM/MeOH/MeCN的混合物研制并过滤，获得7-甲氧基-4-((6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)喹啉。
MS(ESI pos.ion)m/z：469(MH+)。C25H24N8O2的精确计算值：468。
Figure A20078003420501491
实施例48
3-(5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)吡啶-2-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯.
1)4-((6-(6-氟吡啶-3-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉
Figure A20078003420501492
采用与5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)-N，N-二甲基吡啶-2-胺类似的方法制备的。
2)3-(5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)吡啶-2-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将0.5-2mL微波管加入4-((6-(6-氟吡啶-3-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉(0.100g，0.249mmol)、3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.116g，0.622mmol)和DMSO(4.00ml，56.4mmol)，密封并置于Personal Chemistry微波中于100℃加热1小时，然后于120℃加热30分钟。把水缓慢加到反应混合物中直到沉淀物形成为止。收集固体，并用40g RediSep柱经由MPLC纯化，用3-6％MeOH/DCM经由40分钟梯度洗脱。将固体用MeCN研制并过滤；将母液浓缩，获得3-(5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)吡啶-2-基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI pos.ion)m/z：569(MH+)。C30H32N8O4的精确计算值：568。
Figure A20078003420501501
实施例49
5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)-N-(吡咯烷-3-基)吡啶-2-胺.
采用与7-甲氧基-4-((6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)喹啉类似的方法制备的。
MS(ESI pos.ion)m/z：469(MH+)。C25H24N8O2的精确计算值：468。
Figure A20078003420501502
实施例50
4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇.
向25×200mm试管加入4-((6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉(0.150g，0.439mmol)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.213ml，2.19mmol)、碘化铜(I)(0.0209g，0.110mmol)、三乙基胺(1.83ml，13.2mmol)和乙腈(5.00ml，96.2mmol)，用氩气吹扫，密封，并置于90℃油浴中30分钟。一次性加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.0358g，0.0439mmol)，将管用氩气吹扫，密封然后置于90℃油浴中4小时。将反应混合物通过硅胶垫过滤(用EtOAc/DCM/MeOH吹扫)，然后浓缩，获得黑褐色油状物。将其用40g RediSep柱经由MPLC纯化，用1-7％MeOH/DCM经由40分钟梯度洗脱。收集沉淀级分，获得4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.0877g，51.3％产率)。
MS(ESI pos.ion)m/z：390(MH+)。C21H19N5O3的精确计算值：389。
Figure A20078003420501511
实施例51
1-(2-氟-4-(3-((7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基氨基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯基)吡咯烷-2-酮
1)1-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-2-酮
Figure A20078003420501512
向100mL密封管加入4-氯-2-氟-1-碘苯(0.498ml，3.90mmol)、吡咯烷-2-酮(0.598ml，7.80mmol)、(1R，2R)-环己烷-1，2-二胺(0.0703ml，0.585mmol)、磷酸钾(1.66g，7.80mmol)、碘化铜(I)(0.0223g，0.117mmol)和1，4-二氧杂环己烷(4.00ml，46.8mmol)，然后用氩气吹扫，密封，并置于110℃油浴中17小时。将反应混合物通过硅胶垫过滤，用EtOAc和DCM洗脱，然后将滤液浓缩，获得褐色油状物。将其用40g ISCO柱经由柱色谱法纯化，用3-5％MeOH/DCM经由30分钟梯度洗脱。获得1-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-2-酮(0.903g，108％产率)，为黄色固体。
2)1-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-酮
Figure A20078003420501521
向48mL密封管加入1-(4-氯-2-氟苯基)吡咯烷-2-酮(0.444g，2.08mmol)、频哪醇乙硼烷(1.06g，4.16mmol)、X-Phos(0.0991g，0.208mmol)、Pd2dba3(0.0571g，0.0623mmol)、乙酸钾(0.408g，4.16mmol)和1，4-二氧杂环己烷(4.62ml，54.0mmol)，用氩气吹扫，密封，然后置于90℃油浴中5小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用水(100mL)、饱和NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将其用40g RediSep柱经由MPLC纯化，用1-5％MeOH/DCM经由40分钟梯度洗脱。将级分浓缩，获得1-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-酮，纯度～85％，为橙色油状物，其在放置后固化。
3)(6-(3-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
将48mL密封管加入(6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.150g，0.529mmol)、1-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-酮(0.242g，0.793mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.0432g，0.0529mmol)、碳酸铯(0.689g，2.11mmol)、1，4-二氧杂环己烷(3.62ml，42.3mmol)和水(0.905ml，50.2mmol)，用氩气吹扫，密封，然后置于80℃油浴中5小时。将混合物移至烧瓶中并浓缩。将固体用水研制，获得红色残余物，将其用40gRediSep柱经由MPLC纯化，用2-6％MeOH/DCM经由40分钟梯度洗脱，分离出(6-(3-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.117g，51.9％产率)，为棕色固体。
4)1-(4-(3-(氨基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)-2-氟苯基)吡咯烷-2-酮
Figure A20078003420501531
将50mL回收烧瓶加入(6-(3-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.117g，0.274mmol)、TFA(0.0211ml，0.274mmol)和DCM(0.0177ml，0.274mmol)，然后将其裸露在空气中于室温搅拌2小时。将混合物浓缩，然后溶解在MeOH中。加入K2CO3，将其搅拌1小时。将混合物浓缩，把残余物溶解在MeOH/CHCl3然后过滤。将滤液蒸发，溶解在水中，然后通过反相C18柱，用MeOH/DCM洗脱，然后浓缩。
5)1-(2-氟-4-(3-((7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基氨基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯基)吡咯烷-2-酮
将0.5-2mL微波管加入1-(4-(3-(氨基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)-2-氟苯基)吡咯烷-2-酮(0.0792g，0.243mmol)、8-氯-3-甲氧基-1，5-二氮杂萘(0.0590g，0.303mmol)和丁-2-醇(1.00ml，0.243mmol)，密封，然后置于Personal Chemistry Microwave中于120℃加热4小时。将混合物浓缩，然后用MeOH研制，获得1-(2-氟-4-(3-((7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基氨基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯基)吡咯烷-2-酮，为盐酸盐。
MS(ESI pos.ion)m/z：485(MH+)。C25H21FN8O2的精确计算值：484。
实施例52
5-(3-((7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基氨基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮
1)4-溴-2-(羟基甲基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure A20078003420501542
将500mL RB烧瓶加入氯化铝(III)(4.1g，31mmol)和10mL 1，2-二氯乙烷(90ml，1142mmol)，然后冷却至0℃。将不同的250mL烧瓶加入90mL 1，2-二氯乙烷(90ml，1142mmol)并冷却至0℃；把甲基胺(气体)(1.8g，59mmol)通入溶液内10分钟。把二氯乙烷缓慢倒入氯化铝溶液内，结果形成浓稠白色浆液。将其升至室温，一次性加入5-溴异苯并呋喃-1(3H)-酮(5.00g，23mmol)，将反应混合物搅拌2.5小时，并用水中止反应。将混合物过滤以除去固体杂质，然后将滤液用0.5NHCl水溶液(100mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得白色固体。将其用EtOAc研制并过滤，获得4-溴-2-(羟基甲基)-N-甲基苯甲酰胺(3.34g，58％产率)，为白色固体。
2)5-溴-2-甲基异吲哚啉-1-酮
Figure A20078003420501551
将150mL密封管加入4-溴-2-(羟基甲基)-N-甲基苯甲酰胺(3.34g，13.7mmol)和1，3-二甲基咪唑烷-2-酮(40.4ml，369mmol)。把溶液冷却至0℃，并缓慢加入异丙基氯化镁(15.3ml，30.5mmol)。将管封盖，并将反应混合物于室温搅拌30分钟。将其再冷却至0℃，并一次性加入N，N，N，N-四甲基膦二酰胺酰氯(N，N，N，N-tetramethylphosphorodiamidoylchloride)(2.64ml，17.8mmol)；该混合物于室温搅拌4小时。把管置于150℃油浴中1小时。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，然后用1MHCl水溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，然后将合并的有机物用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，获得黄色油状物。将其经由柱色谱法纯化，用1-4％MeOH/DCM洗脱，获得5-溴-2-甲基异吲哚啉-1-酮(1.774g，57.3％产率)，为黄色固体。
3)2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异吲哚啉-1-酮
Figure A20078003420501552
采用与1-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-酮类似的方法制备的。
4)(6-(2-甲基-1-氧代异吲哚啉-5-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure A20078003420501561
采用与(6-(3-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯类似的方法制备的。
5)5-(3-(氨基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮
Figure A20078003420501562
采用与1-(4-(3-(氨基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)-2-氟苯基)吡咯烷-2-酮类似的方法制备的。
6)5-(3-((7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基氨基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)-2-甲基异吲哚啉-1-酮
采用与1-(2-氟-4-(3-((7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基氨基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯基)吡咯烷-2-酮类似的方法制备的。
MS(ESI pos.ion)m/z：453(MH+)。C24H20N8O2的精确计算值：452。
Figure A20078003420501563
实施例53
N-((6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-胺
1)(6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure A20078003420501571
采用与(6-(3-氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯类似的方法制备的。
2)(6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲胺盐酸盐
Figure A20078003420501572
采用与1-(4-(3-(氨基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)-2-氟苯基)吡咯烷-2-酮类似的方法制备的。
3)N-((6-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-胺
采用与1-(2-氟-4-(3-((7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基氨基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯基)吡咯烷-2-酮类似的方法制备的。
MS(ESI pos.ion)m/z：416(MH+)。C21H21N9O2的精确计算值：415。
Figure A20078003420501581
实施例54
N-((6-(1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-胺
将48mL密封管加入N-((6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-胺(0.150g，0.439mmol)、1H-吡唑-4-基硼酸(0.0737g，0.658mmol)和DMF(3.00ml，38.6mmol)。加入碳酸钾溶液(0.182g，1.32mmol)和水(0.696ml，38.6mmol)，然后加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.0358g，0.0439mmol)。将管用氩气吹扫，密封，然后置于90℃油浴中5小时。将混合物浓缩，并将黑色固体用水研制以除去K2CO3，然后使用40g RediSep柱经由柱色谱法纯化，用在DCM中的30-70％(90∶10∶1 DCM∶MeOH∶NH4OH溶液)经由40分钟梯度洗脱。收集纯净级分，获得N-((6-(1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-胺，为白色固体。MS(ESI pos.ion)m/z：374(MH+)。C18H15N9O的精确计算值：373。
Figure A20078003420501582
实施例55
7-甲氧基-N-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-基)甲基)-1，5-二氮杂萘-4-胺.
1)3-(叠氮基甲基)-6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b][1，2，4]三嗪
Figure A20078003420501591
将16mm试管加入(6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-基)甲醇(0.500g，2.20mmol)、反应物2(0.951ml，4.40mmol)、DBU(0.663ml，4.40mmol)和甲苯(8.16ml，77.0mmol)，用氩气吹扫，密封，然后于室温搅拌3小时。将该黑栗色混合物浓缩，并且所得黑紫色/黑色油状物经由柱色谱法纯化，用3-5％MeOH/DCM经由20分钟梯度洗脱。分离出3-(叠氮基甲基)-6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b][1，2，4]三嗪，为褐色油状物。
2)(6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-基)甲胺
Figure A20078003420501592
将50mL RB烧瓶加入3-(叠氮基甲基)-6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b][1，2，4]三嗪(0.3492g，1.38mmol)和THF(14.0ml，171mmol)，形成黑褐色溶液。加入三苯基膦(0.545g，2.08mmol)和水(0.0998ml，5.54mmol)，并将烧瓶放置在65℃油浴中2小时。将反应混合物浓缩，获得浓稠褐色油状物，将其使用80g ISCO柱经由柱色谱法纯化，用5％MeOH(含有NH4OH)/DCM至10％MeOH(含有NH4OH)/DCM经由40分钟梯度洗脱。分离出(6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-基)甲胺，为黄色固体。
3)7-甲氧基-N-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-基)甲基)-1，5-二氮杂萘-4-胺
采用与1-(2-氟-4-(3-((7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基氨基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯基)吡咯烷-2-酮类似的方法制备的。
MS(ESI pos.ion)m/z：385(MH+)。C20H16N8O的精确计算值：384。
实施例56
(6-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲醇
向(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲醇(参见Galtier，C.等人，Antiviral Chemistry&Chemotherapy，2003，14，177-182)(0.200g，1.09mmol)、苯基硼酸(0.133g，1.09mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.0445g，0.0545mmol)在二氧杂环己烷中的混合物内加入饱和NaHCO3(1.20ml，＞2.40mmol)。将该混合物用N2覆盖，将容器密封并于80℃加热1小时。将混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释。将有机层先后用水、饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将混合物经由快速色谱法纯化，用在EtOAc中的0％至10％MeOH梯度洗脱。收集本标题化合物，为白色固体。
以下化合物是按照(6-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲醇所描述的方法制备的：
(6-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲醇
(6-(3，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲醇
(6-(3，4，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲醇
7-甲氧基-4-((6-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲氧基)喹啉。
在微波管里，将(6-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲醇(0.075g，0.33mmol)、4-氯-7-甲氧基喹啉(0.19g，1.00mmol)、Cs2CO3(0.22g，0.67mmol)和0.7mL DMSO混合并将容器密封。将混合物预搅拌2分钟，然后于120℃微波加热2小时，130℃微波加热1小时。将混合物冷却至室温，用水稀释以沉淀出奶油状固体。收集该固体并用水洗涤。该固体经由快速色谱法纯化，使用在EtOAc中的0％至5％MeOH梯度洗脱，获得本标题化合物，为黄色固体。M/Z＝383.2[M+H]，C23H18N4O2的计算值382.4212。
以下化合物是使用对于7-甲氧基-4-((6-苯基咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲氧基)喹啉所描述的方法制备的：
Figure A20078003420501611
实施例57
4-((6-(3-氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉.M/Z＝401.2[M+H]，C23H17FN4O2的计算值400.4113。
Figure A20078003420501612
实施例58
4-((6-(3，4-二氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉.M/Z＝419.2[M+H]，C23H16F2N4O2的计算值418.4014。
Figure A20078003420501613
实施例59
7-甲氧基-4-((6-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)喹啉.
在50mL可密封的烧瓶里加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.011g，0.013mmol)、4-((6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉(0.150g，0.44mmol)、4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.18g，0.48mmol)、饱和NaHCO3(0.75ml，＞0.97mmol)和4mL二氧杂环己烷。将容器密封，并将混合物于80℃极热22小时。将混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释，将有机层用水、饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。把残余物溶解在5mL CH2Cl2中，并加入TFA(1.20ml，16mmol)。将混合物于室温搅拌10分钟并蒸发。把残余物溶解在CH2Cl2，并用最低限量的2N NaOH搅拌1小时(ph碱性)。将混合物蒸发，并经由制备hplc纯化。获得本标题化合物，为灰白色固体。M/Z＝457.3[M+H]，C24H24N8O2的计算值456.5076。
Figure A20078003420501621
实施例60
3-氟-7-甲氧基-4-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)喹啉.
将可密封的管加入Pd2dba3(0.20g，0.22mmol)、外消旋-2-(二-叔丁基膦基)-1，1′-联萘(0.18g，0.44mmol)，(6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲醇(0.100g，0.44mmol)、4-氯-3-氟-7-甲氧基喹啉(0.14g，0.66mmol)、碳酸铯(0.29g，0.88mmol)和甲苯并密封。将混合物于100℃加热12小时。将混合物冷却至室温，并将固体过滤，并用甲苯洗涤。将固体与EA、MeOH、CH2Cl2的混合物一起搅拌并过滤。将滤液经由快速色谱法纯化，使用在CH2Cl2中的MeOH梯度洗脱。所得固体用CH2Cl2/己烷研制，然后经由制备hplc纯化。获得本标题化合物，为白色固体。M/Z＝402.1[M+H]，C22H16FN5O2的计算值401.3994。
Figure A20078003420501622
实施例61
N-2-苯基-N-4-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)嘧啶-2，4-二胺盐酸盐.
将2-氯-N-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)嘧啶-4-胺(0.036g，0.11mmol)与500mL苯胺混合，并于70℃加热2小时，此刻加入300mL苯胺并再搅拌30分钟。将混合物冷却至室温。加入***(5mL)，并将混合物搅拌。获得本标题化合物，为白色固体M/Z＝395.2[M+H]，C22H18N8的计算值394.4402。
Figure A20078003420501631
实施例62
7-甲氧基-N-((6-(3，4，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲基)-1，5-二氮杂萘-4-胺.
a)(6-(3，4，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲胺.
向(6-(3，4，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲醇(0.442g，1.6mmol)在CH2Cl2(5mL)中的悬浮液内加入甲磺酰基-Cl(0.37ml，4.7mmol)和三乙基胺(0.66ml，4.7mmol)-略微升温，把烧瓶置于水浴中-并将混合物于室温搅拌1小时。将混合物真空浓缩(未将烧瓶加热)，把残余物溶解在DMF(2mL)中，并一次性加入叠氮基钠(0.23g，3.5mmol)。45分钟后，再加入叠氮基钠(0.40g，6.0mmol)，并将混合物搅拌1小时以上。将混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，(反萃取水层)并将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。把叠氮化物中间体溶解在THF(4mL)中，并加入在THF(2.4ml，2.4mmol)中的三甲基膦1M。将反应混合物于室温搅拌直到停止冒泡为止，再搅拌2分钟，然后加入水(1mL)。将混合物用EtOAc稀释，用NaHCO3溶液、饱和NaHCO3洗涤，(反萃取水层)，然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物经由快速色谱法纯化，用1％NH4OH在MeOH在CH2Cl2中的混合物梯度洗脱，获得本标题化合物，为棕色固体。
b)7-甲氧基-N-((6-(3，4，5-三氟苯基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)甲基)-1，5-二氮杂萘-4-胺.
本标题化合物是按照方法D外加1当量TFA制备的。M/Z＝437.1[M+H]，C22H15F3N6O的计算值436.3955。
2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异吲哚啉-1-酮.
在可密封管里将Pd2dba3(0.0270g，0.0295mmol)、2-(二氯己基膦基)-2’，4’，6’-三-异丙基-1，1’-联苯(0.0563g，0.118mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.450g，1.77mmol)、5-溴-2-甲基异吲哚啉-1-酮(参见Tsuritani，T.，等人Synlett 2006，5801-803)(0.267g，1.18mmol)、乙酸钾(0.232g，2.36mmol)和2mL二氧杂环己烷混合。将混合物用N2覆盖，密封并于80℃加热22小时。将混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释，并将有机层用水、饱和NaHCO3洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物经由快速色谱法纯化，使用在EtOAc中的CH2Cl2梯度洗脱。获得本标题化合物，为棕色固体。
4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯.
本标题化合物是按照本领域里的已知方法制备的。
1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑.
将150mL可密封管加入Pd2dba3(0.216g，0.235mmol)、2-(二氯己基膦基)-2’，4’，6’-三-异丙基-1，1’-联苯(0.224g，0.471mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(7.47g，29.4mmol)、4-溴-1-乙基-1H-吡唑(参见Ivachtchenko，A.V.，等人J.Het.Chem.2004，41，931-939)(4.12g，23.5mmol)、乙酸钾(4.62g，47.1mmol)和二氧杂环己烷(10mL)。将混合物用N2，将容器密封，并于85℃加热22小时。将混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释，用水、饱和NaHCO3洗涤，然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将混合物经由快速色谱法纯化，使用在CH2Cl2中的EtOAc梯度洗脱。使用I2染色以展开TLC(在254化合物没有UV活性)。获得本标题化合物，为频哪醇乙硼烷。
1-(2-甲氧基乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑.
本标题化合物是采用与1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑类似的方法，使用1-(2-甲氧基乙基)-4-溴-1H-吡唑(参见Ivachtchenko，A.V.，等人J.Het.Chem.2004，41，931-939)制备的。
Figure A20078003420501651
6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑.
按照上述方法由6-溴苯并[d]噻唑制得。
1-环丁基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
a)4-溴-1-环丁基-1H-吡唑.向冷的(0℃)搅拌着的4-溴-1H-吡唑(5.360g，36.47mmol)在DMF(50mL)中的溶液内缓慢加入氢化钠(1.925g，80.23mmol)。将混合物在冰浴中搅拌30分钟，并加入溴环丁烷(3.433ml，36.47mmol)。将容器密封，并将反应混合物于95℃加热23小时。将混合物冷却至室温，并用200mL EtOAc稀释，先后用500mL水、2×100mL水、饱和NaHCO3洗涤，然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将混合物经由快速色谱法纯化，使用在己烷中的CH2Cl2梯度洗脱(I2染色用于显形)。获得本标题化合物，为无色液体。
b)1-环丁基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑.
本标题化合物是采用对于1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑所描述的类似方法制备的。
1-异丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
a)4-溴-1-异丙基-1H-吡唑.
将可密封容器加入碳酸钾(3.76g，27.2mmol)、4-溴-1H-吡唑(4.00g，27.2mmol)和10mL DMF。向该混合物内加入2-碘丙烷(3.27ml，32.7mmol)，并将容器密封。将混合物于80℃加热16小时，并冷却至室温。将混合物用EtOAc稀释，用水、饱和NaHCO3稀释，并将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将混合物经由快速色谱法纯化，使用在CH2Cl2中的EtOAc梯度洗脱。获得所需化合物(通过TLC测定的，I2染色)，为无色液体。
b)1-异丙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑.
本标题化合物是采用与有关1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑所描述的类似方法制备的。
Figure A20078003420501661
实施例63
中间体4-((6-(6-氟吡啶-3-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉是如同一般方法A中所描述那样制备的。
5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)吡啶-2(1H)-酮.
把4-((6-(6-氟吡啶-3-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉(0.121g，0.30mmol)悬浮在二氧杂环己烷(1mL)中，然后加入3M盐酸(2.0ml，6.0mmol)。将反应混合物于100℃加热1小时。将混合物在真空下浓缩，并把剩余的固体溶解在甲醇(4mL)中，然后加入三乙基胺(0.42ml，3.0mmol)。将混合物于室温搅拌1小时，然后在真空下浓缩。将样本经由快速色谱法纯化，用在甲醇/二氯甲烷中的15％7N NH3洗脱，获得5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)吡啶-2(1H)-酮，为浅橙色固体。
Figure A20078003420501671
实施例64
4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)吡啶-2(1H)-酮是如同先前有关5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)吡啶-2(1H)-酮所描述那样制备的。
Figure A20078003420501672
实施例65
合成肼中间体
Figure A20078003420501673
步骤1.将3，6-二氯-4-甲基哒嗪(1.00g，6.1mmol)大部分溶解在二氧杂环己烷(22.5mL)中，然后加入苯基硼酸(0.82g，6.7mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.25g，0.31mmol)和碳酸铯(6.0g，18mmol)在水(7.5mL)中的溶液。将反应混合物于80℃加热6小时。将反应混合物在真空下浓缩，并把剩余固体用水研制。用玻璃粉收集固体，用水充分洗涤。将样本经由快速色谱法纯化，用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脱，获得3-氯-4-甲基-6-苯基哒嗪，为灰白色固体。MS(ESI pos.ion)m/z：205.2(MH+).
步骤2.把3-氯-4-甲基-6-苯基哒嗪(0.510g，2.49mmol)溶解在肼(1.56ml，49.8mmol)中，然后将反应混合物于100℃加热1.5小时。收集混合物中形成的沉淀物，并用iPrOH洗涤。将固体在高真空下干燥，获得1-(4-甲基-6-苯基哒嗪-3-基)肼，为浅黄色固体。
MS(ESI pos.ion)m/z：201.1(MH+)。
7-甲氧基-N-((8-甲基-6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-1，5-二氮杂萘-4-胺的剩余的合成是如同一般方法B中所描述那样进行的。
合成1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮中间体.
Figure A20078003420501681
步骤1.把5-溴吡啶-2(1H)-酮(0.250g，1.44mmol)溶解在DMF(3mL)中，然后加入碘甲烷(0.0943ml，1.51mmol)和碳酸钾(0.218g，1.58mmol)。将反应于室温搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩。把剩余残余物溶解在乙酸乙酯中，然后用水和盐水洗涤。将水层用乙酸乙酯(3x)反萃取。合并有机层，并用硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩，获得5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮，为橙色蜡状固体。
MS(ESI pos.ion)m/z：188.0和190.0(MH+)。
步骤2.把5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.532mmol)悬浮在二氧杂环己烷(2mL)中，然后加入4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.203g，0.798mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.0217g，0.0266mmol)和乙酸钠(0.109g，1.33mmol)。将反应混合物于120℃加热5.5小时，然后于130℃加热3小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。将滤液真空下浓缩。把剩余黑色残余物溶解在二氯甲烷中，并通过硅藻土垫过滤，用二氯甲烷充分洗涤。将滤液在真空下浓缩，并将剩余黑色残余物进一步在高真空下干燥，获得1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮，为黑色固体。
MS(ESI pos.ion)m/z：236.1(MH+)。
Figure A20078003420501691
实施例66
中间体3-(4-甲氧基苄基)-6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶是如同一般方法A中所描述那样制备的。
4-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)苯酚.
把3-(4-甲氧基苄基)-6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶(0.057g，0.18mmol)溶解在二氯甲烷(2.5mL)中，然后冷却至0℃。缓慢加入三溴化硼(0.72ml，0.72mmol)在二氯甲烷中的1M溶液。将反应混合物于0℃搅拌2小时。沉淀物存在于反应混合物中。将反应混合物用冰片处理，并于室温搅拌过夜。在混合物中存在固体。将反应混合物二氯甲烷/甲醇稀释，获得清澈混合物，将其用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将样本经由制备TLC纯化，用在二氯甲烷中的7％甲醇洗脱，获得4-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)苯酚，为灰白色固体。
Figure A20078003420501701
实施例67
4-((6-(吡啶-2-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)苯酚是如同先前有关4-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)苯酚所描述那样制备的。
Figure A20078003420501702
实施例68
4-((6-(吡嗪-2-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)苯酚是是如同先前有关4-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)苯酚所描述那样制备的。
Figure A20078003420501703
实施例69
4-((6-(1H-吡咯-2-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)苯酚是如同先前有关4-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲基)苯酚所描述那样制备的。
6-溴喹喔啉.
向4-溴苯-1，2-二胺(4.0g，21mmol)在60mL EtOH中的溶液内加入40％乙二醛(4.1ml，32mmol)在水中的溶液。将所得混合物回流10小时。将混合物真空浓缩，并且残余物用100mL EtOAc稀释。将有机溶液用40mL饱和NaHCO3和40mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(5％EtOAc/己烷至EtOAC)，获得浅黄色固体6-溴喹喔啉。MS(ESI，pos.ion)m/z：208.9(M+1)。
2-(喹喔啉-6-基)乙酸叔丁酯.
向6-溴喹喔啉(1.40g，7mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(o)(0.6g，0.7mmol)和Q-phos(1.0g)在25mL THF中的溶液内用3小时分3次加入Reactant 2(27ml，27mmol)。将反应于50℃加热16小时，并用50mL饱和NH4Cl中止。将混合物用60mL EtOAc稀释。将有机相分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩，获得红色油状物。将残余物经由硅胶柱色谱法纯化(5％EtOAc/hex至EtOAC)两次，获得红色固体2-(喹喔啉-6-基)乙酸叔丁酯。MS(ESI，pos.ion)m/z：245.1(M+1)。
6-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹喔啉.
将2-(喹喔啉-6-基)乙酸叔丁酯(0.15g，0.6mmol)、1-(6-苯基哒嗪-3-基)肼(0.1g，0.7mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.1g，0.6mmol)在3mL二氧杂环己烷中的混合物用微波于150℃加热1小时。将混合物用70mL EtOAc和40mL饱和NaHCO3溶液稀释。将有机相分离并用40mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物经由硅胶柱色谱法纯化(EtOAc至15％MeOH/EtOAc)，获得浅黄色固体，为所需产物6-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹喔啉。
6-溴喹唑啉-4(3H)-酮.
将5-溴靛红酸酐(5.0g，21mmol)和乙酸甲脒(2.2g，21mmol)在60mL i-PrOH中的溶液在回流下加热10小时。将反应混合物冷却至室温，并经由过滤收集白色固体。将该白色固体用少量i-PrOH洗涤，并在空气中干燥，获得所需产物6-溴喹唑啉-4(3H)-酮。MS(ESI，pos.ion)m/z：224.9(M+1)。
2-(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)乙酸叔丁酯.
向6-溴喹唑啉-4(3H)-酮(1.00g，4mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(o)(0.4g，0.4mmol)和Q-phos(0.8g)在25mL THF中的溶液内用5小时分3次加入Reactant 2(27ml，13mmoD。将反应于50℃加热16小时，并用50mL饱和NH4Cl处理。将混合物用60mL EtOAc稀释。将有机相分离，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，获得红色油状物。将残余物经由硅胶柱色谱法纯化(5％EtOAc/hex至EtOAC)两次，获得橙色固体2-(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)乙酸叔丁酯。MS(ESI，pos.ion)m/z：261.1(M+1)。
2-(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)乙酸.
将2-(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)乙酸叔丁酯(0.25g，0.96mmol)在10mL HCl在EtOAc中的饱和溶液于室温搅拌4小时。将混合物于室温真空浓缩，并且残余物不加进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI，pos.ion)m/z：205.1(M+1)。
Figure A20078003420501721
实施例70
6-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮.
将2-(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)乙酸(0.10g，0.5mmol)、1-(6-苯基哒嗪-3-基)肼(0.1g，0.6mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.09g，0.5mmol)在3mL二氧杂环己烷中的混合物在微波管中用微波于150℃加热1小时。将混合物用70mL EtOAc和40mL饱和NaHCO3溶液稀释。将有机相分离并用40mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物经由硅胶柱色谱法纯化(EtOAc至15％MeOH/EtOAc)，获得浅黄色固体，为所需产物6-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮。MS(ESI，pos.ion)m/z：355.1(M+1)。
Figure A20078003420501731
实施例71
6-(1-(6-(3-甲基异噻唑-5-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉.
向5-溴-3-甲基异噻唑(1.00g，5.6mmol)在10mL THF中的溶液内于-45℃(CH3CN/干冰)加入异丙基氯化镁LiCl络合物(7.9ml，7.9mmol)(LiCl络合物，1M在THF中)。将混合物于-45℃搅拌20分钟，并经由注射器缓慢加入氯化锌，0.5m在thf中(17ml，8.4mmol)。然后将混合物温热至室温，并继续搅拌另外30分钟。把6-(1-(6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉(0.5787g，1.9mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(o)(0.51g，0.56mmol)和Q-Phos(0.65g)在15mL N，N-二甲基乙酰胺加到反应混合物中。将反应在50℃加热6小时，并用50mL饱和NH4Cl水溶液处理。将混合物用150mL EtOAc萃取，并将有机相用60mL盐水洗涤。将水相再用100mL EtOAc萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物经由硅胶柱色谱法纯化(EtOAc至EtOAc中的15％MeOH)，获得红色固体，为所需产物6-(1-(6-(3-甲基异噻唑-5-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉。MS(ESI，pos.ion)m/z：373.2(M+1)。
Figure A20078003420501732
将2-氟-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)苯甲酸甲酯(0.368g，0.803mmol)用二氧杂环己烷(17mL)稀释，并向溶液内加入氢氧化锂(0.0384g，1.61mmol)在水(8mL)中的溶液。将反应混合物于40℃加热4.5小时。将反应混合物真空浓缩以除去大部分二氧杂环己烷和水(不浓缩至干)。
向该粗产物内加入水(8mL)。滴加1N HCl至pH＝7。然后将中性溶液通过玻璃粉过滤，并将粗固体产物用MeCN和少量MeOH洗涤。将该最终酸产物浓缩，并施加到酰氯中。
Figure A20078003420501741
向2-氟-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)苯甲酸(0.150g，0.338mmol)在DCM(1.5mL)中的悬浮液内于0℃滴加亚硫酰氯(0.370ml，5.06mmol)。加入DMF(1滴)，并将溶液于室温搅拌5小时。将反应混合物在真空中浓缩为浅褐色固体。将该材料不加纯化用于合成以下酰胺。
Figure A20078003420501742
实施例72
2-氟-N-(2-甲氧基乙基)-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺.
向N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.077ml，0.44mmol)和2-氟-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)苯甲酰氯-HCl(0.088g，0.18mmol)在DCM(1.25mL)中的溶液内滴加2-甲氧基乙胺(0.023ml，0.26mmol)。将溶液于室温搅拌5小时。将该粗材料浓缩，然后用碳酸氢钠研制，并用水洗涤。把所得固体溶解在DCM/MeOH中并浓缩。
把该粗材料溶解在DCM/MeOH中，并经由快速色谱法纯化，用在DCM中的0-10％MeOH/NH4OH洗脱，获得2-氟-N-(2-甲氧基乙基)-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺。
Figure A20078003420501751
实施例73
把4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)苯基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.067g，0.13mmol)溶解在MeOH(1.7mL)中，并向该溶液内加入浓HCl(0.50ml，6.0mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。完成后，将粗混合物真空浓缩。
把浓缩后剩余的固体溶解在MeOH中，并向该溶液内加入三乙基胺(0.23ml，1.6mmol)。将反应搅拌1小时。将粗混合物真空浓缩。
将化合物经由快速色谱法纯化，用在DCM中的5-8％MeOH/NH4OH洗脱，获得4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)-N-甲基苯胺，为黄色固体。
Figure A20078003420501761
实施例74
将2-氟-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)苯甲酸(0.192g，0.43mmol)、HATU(0.26g，0.69mmol)和Hunig′s碱(0.30ml，1.7mmol)在DMF(10.75mL)中的溶液搅拌30分钟。把氨(0.0093ml，0.43mmol)通入混合物中30分钟。
将溶液真空浓缩，并经由快速色谱法纯化，用在DCM中的5-10％MeOH/NH4OH洗脱。在NMR中有未鉴定的峰，所以将固体在MeCN中研制，过滤，并快速用DCM洗涤以洗去杂质。真空中浓缩，获得2-氟-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺，为灰白色固体。
Figure A20078003420501762
实施例75
向5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)噻吩-2-羰基氯(0.150g，0.33mmol)和Hunig′s碱(0.17ml，1.00mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液内滴加在THF中的甲胺(0.17ml，0.33mmol)。将溶液于室温搅拌3小时，此时加入1.5当量胺。
将溶液真空浓缩，并经由快速色谱法纯化，用在DCM中的3-8％MeOH∶NH4OH洗脱。因为存在杂质，所以将产物用MeCN研制，过滤并用DCM洗涤，获得5-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(0.0276g，19％产率)，为非晶形棕色固体。
Figure A20078003420501771
实施例76
6-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉.
向50ml圆底烧瓶内加入2-(喹啉-6-基)乙酸(0.60g，3.2mmol)、CH2Cl2(20ml)和草酰氯(4.0ml，8.0mmol，2M在CH2Cl2中)和DMF(0.2mL 1滴DMF在1mL CH2Cl2中的溶液)。加入3天后，再加入2.5eq.草酰氯。4小时后，加入甲苯(1mL)，并将混合物浓缩。加入甲苯(3mL)并再浓缩。把残余物溶解在CH2Cl2(20mL)并加入1-(6-苯基哒嗪-3-基)肼(0.60g，3.2mmol)。将混合物搅拌17小时，然后浓缩。将混合物溶解在***(20ml，220mmol)，并于100℃加热15小时。加入甲苯(5mL)，并将溶液浓缩。把另外5mL甲苯加到残余物中，并再次浓缩。把褐色固体残余物溶解在饱和NaHCO3中，并用EtOAc(4×150mL)和25％iPrOH/CHCl3(3×150mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)用硅胶浓缩。经由硅胶色谱法纯化(0至5％MeOH(2M在NH3)/CH2Cl2)，获得本标题化合物，为棕色固体。MS(ESI，pos.ion)m/z：338(M+1).
Figure A20078003420501772
2-(喹啉-6-基)丙酸甲酯.
向250ml圆底烧瓶内加入(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(2.0g，12mmol)和四氢呋喃(75ml)。将混合物冷却至-78℃，并加入在THF中的2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(2.0g，9.9mmol)1ml溶液。将其于-78℃搅拌30分钟，然后加入甲基碘(0.75ml，12mmol)。将其于-78℃搅拌30分钟，然后加热至室温。将混合物用饱和NH4Cl(40mL)中止，并用水(200mL)稀释。将混合物真空浓缩以除去THF，然后用EtOAc(2×100ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并用硅胶浓缩。经由硅胶色谱法纯化(20-60％EtOAc/己烷)，获得本标题化合物，为褐色油状物(1.8g，85％)。MS(ESI，pos.ion)m/z：216(M+1)。
Figure A20078003420501781
2-(喹啉-6-基丙酸.
向15ml圆底烧瓶加入2-(喹啉-6-基)丙酸甲酯(1.0g，4.7mmol)、甲醇(5.0ml，12mmol)和aq.氢氧化钠(5M，2.3ml，12mmol)。将混合物于25℃搅拌24小时。将混合物用HCl水溶液(5M，2.3mL，12mmol)中和。放置过夜后，形成白色沉淀物。将混合物过滤，并将滤饼用水洗涤，然后真空干燥，获得本标题化合物，为白色固体(0.72g，77％)。MS(ESI，pos.ion)m/z：202(M+1)。
Figure A20078003420501782
实施例77
6-(1-(6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉.
向2-5ml Personal Chemistry微波管内加入2-(喹啉-6-基丙酸(0.25g，1.2mmol)、1-(6-苯基哒嗪-3-基)肼(0.42g，2.2mmol)和浓HCl(2mL)。将混合物用微波于160℃加热8小时。冷却至室温后，将混合物倒入饱和NaHCO3(100mL)中，并用EtOAc(4×75mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并用硅胶浓缩。经由硅胶色谱法纯化(1.0-4.5％MeOH(2M在NH3中的溶液)/CH2Cl2)，获得本标题化合物，为灰白色固体(0.23g，53％产率)。MS(ESI，pos.ion)m/z：352(M+1)。
Figure A20078003420501791
实施例78
(S)-6-(1-(6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉.
从6-(1-(6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉的手性分离获得的。柱：Chiralpak AS-H(250×21mm).流动相：A：液态CO2.B：甲醇(0.1％DEA).等度洗脱：75∶25(A∶B).流速：70.0mL/min.出口压力：100巴.保留时间：4.38min.对映体纯度：＞99％ee.MS(ESI，pos.ion)m/z：352(M+1)。
实施例79
(R)-6-(1-(6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉(AMG2121451).
从6-(1-(6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉的手性分离获得的。柱：Chiralpak AS-H(250×21mm)。流动相：A：液态CO2。B：甲醇(0.1％DEA)。等度洗脱：75∶25(A∶B)。流速：70.0mL/min。出口压力：100巴。保留时间：4.90min。对映体纯度：96.8％ee。MS(ESI，pos.ion)m/z：352(M+1)。
Figure A20078003420501793
2-氟-2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯.
向250ml圆底烧瓶内加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(2.0g，12mmol)和四氢呋喃(75ml)。将混合物冷却至-78℃，并加入在THF中的2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(2.0g，9.9mmol)1ml溶液。于-78℃搅拌30分钟后，加入在THF中的n-氟苯磺酰亚胺(3.8g，12mmol)1M溶液。将其于-78℃搅拌30分钟，然后加热至室温。将混合物用饱和NH4Cl(50mL)处理，并水(200mL)稀释。将混合物真空浓缩以除去THF，然后用EtOAc(2×100ml)萃取。将合并的萃取物用盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并用硅胶浓缩。经由硅胶色谱法纯化(20-60％EtOAc/己烷)，获得本标题化合物，为棕色固体。MS(ESI，pos.ion)m/z：220(M+1)。
Figure A20078003420501801
2-氟-2-(喹啉-6-基)乙酸.
向含有在甲醇(3.0ml)中的2-氟-2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(0.49g，2.2mmol)的溶液内加入氢氧化钠(5M，1.0ml，5.0mmol)。将混合物于室温搅拌48小时，然后用5N HCl(1.0mL)中和。将溶液放置过夜，在此期间形成沉淀物。将溶液过滤，并将滤饼用冷水洗涤，然后在真空下干燥，获得本标题化合物，为棕色固体。MS(ESI，pos.ion)m/z：206(M+1)。
Figure A20078003420501802
实施例80
(6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)(喹啉-6-基)甲醇TFA盐.
向2-5ml Personal Chemistry微波管内加入2-氟-2-(喹啉-6-基)乙酸(0.20g，0.98mmol)、1-(6-苯基哒嗪-3-基)肼(0.27g，1.5mmol)和浓盐酸(2.0ml，66mmol)。并将混合物于160℃用微波加热6小时。冷却至室温后，把混合物倒入饱和NaHCO3(100mL)中，并用25％iPrOH/CHCl3(4×50mL)萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)并用硅胶浓缩。经由硅胶色谱法纯化(2.0-6.5％MeOH(2M在NH3中)/CH2Cl2)，然后进一步经由Prep-HPLC纯化(Phenomenex Synergi 4u MAX-RP 80A150×21.20mm，经由15分钟从10％至65％CH3CN(0.1％TFA)/H2O(0.1％TFA)，然后是65％CH3CN 5分钟，以20ml/min的速度)，将含有产物的级分浓缩，获得本标题化合物，为棕色固体(0.10g，22％产率).MS(ESI，pos.ion)m/z：354(M+1)。
Figure A20078003420501811
实施例81
(R)-(6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)(喹啉-6-基)甲醇.
从外消旋(6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)(喹啉-6-基)甲醇TFA盐的(AMG 2120533)手性分离获得的。柱：Chirotechnology AS-H柱，4.6mm×15cm。流动相：70/30二氧化碳/0.2％二乙胺在乙醇中的溶液。流速：4.0mL/min。温度：40℃。反压：100巴。保留时间：1.65min。对映体纯度：＞99％ee。MS(ESI，pos.ion)m/z：354(M+1)。
Figure A20078003420501812
实施例82
(S)-(6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)(喹啉-6-基)甲醇.
从外消旋(6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)(喹啉-6-基)甲醇TFA盐(AMG 2120533)的手性分离获得的。柱：Chirotechnology AS-H柱，4.6mm×15cm。流动相：70/30二氧化碳/0.2％二乙胺在乙醇中的溶液。流速：4.0mL/min。温度：40℃。反压：100巴。保留时间：2.22min。对映体纯度：＞99％ee。MS(ESI，pos.ion)m/z：354(M+1)。
Figure A20078003420501821
步骤1：4-氨基-3-溴-2-氯吡啶.
把4-氨基-2-氯吡啶(50g，388mmol)溶解在冰醋酸(500mL)中。于室温分批(提供水浴冷却控制放热)向该溶液内加入N-溴琥珀酰亚胺(75g，426mmol)。将反应混合物于室温搅拌1小时，此时发现反应完全(用TLC监测)。减压除去溶剂，然后用乙醇共沸蒸馏。将该粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(230-400目)，用乙酸乙酯己烷混合物洗脱。
步骤2：4-氨基-3-溴-2-甲氧基吡啶.
把甲醇(350mL)加入到配备防护管和隔膜的两颈圆底烧瓶内，并冷却至0℃。缓慢加入金属钠碎片(23g)。全部金属钠溶解后，加入4-氨基-3-溴-2-氯吡啶(23g，178mmol)，并将溶液于180℃在压力容器中加热5-6小时。将反应混合物冷却至0℃，并通过加入浓HCl调节至pH8。减压除去溶剂，并将残余物悬浮在乙酸乙酯中。经由过滤除去未溶解的杂质，并将滤液减压浓缩，获得纯产物。
步骤3：5-[(3-溴-2-甲氧基-吡啶-4-基氨基)-亚甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-4，6-二酮.
将配备回流冷凝器的两颈圆底烧瓶加入Meldrum’s酸(15.6g，108mmol)和原甲酸三甲酯(143mL)。将反应混合物于100℃加热2小时。加入4-氨基-3-溴-2-甲氧基吡啶(22g，108mmol)，并于100℃继续加热另外4小时。将冷却至室温，用己烷稀释并过滤，获得产物为黄色固体。
步骤4：8-溴-7-甲氧基-1H-[1，6]二氮杂萘-4-酮.
将配备空气冷凝器的两颈圆底烧瓶加入5-[(3-溴-2-甲氧基-吡啶-4-基氨基)-亚甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-4，6-二酮(23g，64mmol)和二苯基醚(230mL)。将反应混合物在氮气氛下于250℃加热30分钟，然后将其冷却至室温，用己烷稀释，获得黑色固体。将粗产物在己烷中回流30分钟并过滤，获得8-溴-7-甲氧基-1H-[1，6]二氮杂萘-4-酮，为褐色固体。
步骤5：7-甲氧基-1H-[1，6]二氮杂萘-4-酮.
把8-溴-7-甲氧基-1H-[1，6]二氮杂萘-4-酮(12g，33.5mmol)溶解在无水甲醇(240mL)，并并分批谨慎地加入10％Dry Pd/C(2.4g)。然后分批加入甲酸铵(24g)，其因其放热。把反应混合物加热回流1小时。把反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用热甲醇洗涤。把滤液浓缩，并将残余物经由硅胶柱(230-400目)色谱法纯化，用乙酸乙酯-甲醇洗脱。
步骤6：4-氯-7-甲氧基-[1，6]二氮杂萘.
将配备CaCl2防护管的两颈圆底烧瓶加入7-甲氧基-1H-[1，6]二氮杂萘-4-酮(28g，159mmol)和POCl3(280mL)。将反应混合物于室温搅拌3小时。把反应混合物到入冰水中，并谨慎地用固体碳酸钠将pH调节至8(高放热反应)。将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。将粗产物经由硅胶柱(230-400目)色谱法纯化，用乙酸乙酯己烷混合物洗脱。
Figure A20078003420501831
步骤1：3-溴-5-甲氧基吡啶.
在冷却的同时把钠(12g)溶解在甲醇(150mL)中，并减压除去过量MeOH以获得NaOMe，将其用甲苯(2×100mL)共沸。把3，5-二溴吡啶(100g)in DMSO(500mL)加到甲醇钠中，并将混合物于90℃搅拌2小时。冷却至室温后，加入NaOH水溶液(3M，300mL)，并将混合物用Et2O萃取。将醚层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。浓缩后，将获得的粗产物经由快速柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc 85∶15)，获得纯产物3-溴-5-甲氧基吡啶。
步骤2：3-氨基-5-甲氧基吡啶.
把3-溴-5-甲氧基吡啶(15g)加到压力容器中，并加入CuSO4(3.9g)和25％氨水(150mL)。将反应混合物于135℃搅拌4小时，然后冷却至室温，用NaOH水溶液碱化，并用CH2Cl2萃取。蒸发去挥发物后，获得3-氨基-5-甲氧基吡啶，为黄色固体。
步骤3：5-[(5-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-亚甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-4，6-二酮.
将配备回流冷凝器的两颈圆底烧瓶加入Meldrum’s酸(14.4g，100mmol)和原甲酸三甲酯(100mL)。将反应混合物于100-105℃加热2小时。把5-氨基-3-甲氧基吡啶(12.5g，100mmol)加到反应混合物中，并于相同温度继续加热另外4小时。把反应混合物冷却至室温，用己烷稀释并过滤，获得产物为浅黄色固体。
步骤4：-甲氧基-1H-[1，5]二氮杂萘-4-酮.
将配备空气冷凝器的两颈圆底烧瓶加入5-[(5-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-亚甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环己烷-4，6-二酮(18g)和二苯基醚(180mL)。将反应混合物在N2气氛下于240-250℃加热5分钟，然后将其冷却至室温，用己烷稀释并过滤，获得黑色固体。将该粗产物在己烷中回流30分钟，获得产物为褐色固体。
步骤5：8-氯-3-甲氧基-1，5-二氮杂萘.
将配备空气冷凝器的两颈圆底烧瓶(用CaCl2防护管保护的)加入7-甲氧基-1H-[1，5]二氮杂萘-4-酮(13g)和POCl3(65mL)。将反应混合物于120℃回流12小时。真空中除去POCl3，并用甲苯共沸两次。加入EtOAc(75mL)，并将反应混合物于50-60℃搅拌15-20分钟。通过倾析分离除去EtOAc。合并有机层并浓缩。将获得的粗产物溶解在EtOAc(50ml)中并用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。所得固体悬浮在己烷中，搅拌15分钟，过滤并在真空下干燥。
Figure A20078003420501851
实施例83
7-(二氟甲氧基)-N-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-1，5-二氮杂萘-4-胺
把DMF(0.5mL)和水(0.1mL)加到含有8-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基)-1，5-二氮杂萘-3-醇(50mg，135μmol)、2-氯-2，2-二氟乙酸钠(47mg，311μmol)、碳酸铯(62mg，190μmol)的压力容器中。将反应混合物于100℃搅拌18小时，冷却至室温并真空浓缩。通过MPLC纯化(DCM/MeOH+1％NH4OH：100/0-90/10)，获得本标题化合物(10mg，17％产率)。MS m/z＝420.1[M+H]+。C21H15F2N7O的计算值：419.40。
实施例84
N-((6-(3H-1，2，3-***-4-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-胺
1)制备(6-(3H-1，2，3-***-4-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure A20078003420501861
把(6-乙炔基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.109g，0.399mmol)和叠氮化钠(0.0285g，0.439mmol)于室温溶解在DMF(2mL)中。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后于70℃搅拌3小时。于室温加入水，并将水层用EtOAc和1-叔丁醇萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。不加进一步纯化使用。
2)制备N-((6-(3H-1，2，3-***-4-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-胺
Figure A20078003420501862
通过与7-甲氧基-N-((6-(3-甲基异噻唑-5-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-1，5-二氮杂萘-4-胺类似的方法制备的。MS m/z＝375.1[M+H]+。C17H14N10O的计算值：374.37
实施例85
4-((8-氟-6-(3-甲基异噻唑-5-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉
把二氧杂环己烷(3.6mL)加到4-((6-氯-8-氟-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉(175mg，488μmol)、X-Phos(32.6mg，68.3μmol)、3-甲基-5-(三甲基甲锡烷基)异噻唑(153mg，585μmol)、乙酸钯(7.67mg，34.1μmol)。将烧瓶用氩气吹扫并密封。将反应混合物于80℃搅拌2天。再加入X-Phos(32.6mg，68.3μmol)、乙酸钯(7.67mg，34.1μmol)和3-甲基-5-(三甲基甲锡烷基)异噻唑(153mg，585μmol)，并继续于80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩，并经由MPLC纯化(CH2Cl2/MeOH：100/0-90/10)。进一步经由MPLC纯化(ISCO，EtOAc/MeOH：9/1，等度洗脱)，获得本标题化合物(105mg，51％产率).MS m/z＝422.0[M+H]+。C21H16FN5O2S的计算值：421.46
Figure A20078003420501871
实施例86
4-((8-氟-6-(2-甲基噻唑-5-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉
1)制备2-甲基-5-(三甲基甲锡烷基)噻唑
Figure A20078003420501872
于-78℃把丁基锂(1.6M在THF中，3.5ml，5.5mmol)加到搅拌着的2-甲基噻唑(0.45ml，5.0mmol)在THF(15mL)中的溶液内。将反应混合物于-78℃搅拌40分钟。加入氯三甲基甲锡烷(1M在THF中，5.0ml，5.0mmol)。于-78℃继续搅拌45分钟。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液中止。将水层用Et2O萃取。将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。不加进一步纯化用于下一步骤(获得1.29g)。MS m/z＝264.1。C7H13NSSn的计算值：261.94。
2)制备4-((8-氟-6-(2-甲基噻唑-5-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉
通过与4-((8-氟-6-(3-甲基异噻唑-5-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉类似的方法制备的。MS m/z＝422.1[M+H]+。C21H16FN5O2S的计算值：421.46
Figure A20078003420501881
实施例87
N，N-二甲基-3-(4-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-胺
1)制备3-((3-碘吡啶-4-基氧基)甲基)-6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪
Figure A20078003420501882
把碳酸铯(354mg，1087μmol)加到(6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲醇(123mg，544μmol)(称为77289-19-99)和(6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲醇(123mg，544μmol)在DMSO(1.8mL)的混合物中。将反应混合物在微波照射下于120℃搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释。将有机层用水洗涤。将水层用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过MPLC纯化，获得本标题化合物(161mg，69％产率)。
2)制备N，N-二甲基-3-(4-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-胺
Figure A20078003420501891
于室温把四(三苯基膦)钯(0)(14.4mg，12.5μmol)加到3-((3-碘吡啶-4-基氧基)甲基)-6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪(107mg，249μmol)和1-二甲基氨基-2-丙炔(80.4μl，748μmol)在THF(0.6mL)和三乙基胺(591μl，4238μmol)中的悬浮液。加入碘化铜(I)，99.999％(4.75mg，24.9μmol)，并将反应混合物于75℃(油浴)搅拌～75分钟。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩。经由MPLC纯化(ISCO，CH2Cl2/MeOH：100/0-90/10)，获得本标题化合物。MS m/z＝385.1[M+H]+。C22H20N6O的计算值：384.44
Figure A20078003420501892
实施例88
Figure A20078003420501893
制备3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲腈.
4-((6-溴-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉是如同前述一般方法A中所描述那样制备的。
把4-((6-溴-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉(0.050g，0.13mmol)溶解在DMF(1mL)中，然后加入氰化锌(0.023g，0.19mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(0.0072g，0.013mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.0059g，0.0065mmol)。将反应混合物于100℃加热8小时。再加入氰化锌(0.012g，0.095mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁(0.004g，0.0065mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.003g，0.0032mmol)，并于100℃继续加热6小时。将反应混合物减压浓缩。将样本经由制备TLC纯化，用在甲醇/二氯甲烷中的10％7N氨洗脱，获得3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲腈(23mg，53％产率)，为白色固体。
MS(ESI pos.ion)m/z：332.1(MH+)。
Figure A20078003420501901
实施例89
Figure A20078003420501902
制备3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲酰胺.
3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲腈是如同先前描述那样制备的。
把3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲腈(0.050g，0.15mmol)溶解在浓硫酸(0.5mL)中。将反应混合物于50℃加热30分钟。把反应混合物缓慢倒入冷的饱和碳酸氢钠水溶液中。在玻璃粉上收集形成的沉淀物，用水洗涤。将固体与二氯甲烷/甲醇一起移至烧瓶，并在高真空下干燥，获得3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲酰胺(0.050g，95％产率)，为棕色固体。MS(ESI pos.ion)m/z：350.2(MH+)。
Figure A20078003420501911
实施例90
Figure A20078003420501912
制备3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲酸.
如上所述制备3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲腈。
将3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲腈(0.050g，0.15mmol)溶解在浓硫酸(0.375mL)和水(0.125mL)中。将该反应混合物在100℃加热3.5小时，然后缓慢地倒入冰内。使用饱和碳酸钠水溶液将该混合物调节至大约pH 7。在玻璃粉上收集所形成的沉淀，用水洗涤。将固体在高度真空下干燥，获得了3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲酸(0.047g，89％产率)，为黄褐色固体。
MS(ESI pos.ion)m/z：351.1(MH+)。
Figure A20078003420501921
制备N-环丙基-3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲酰胺.
将3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲酸(0.047g，0.13mmol)、环丙胺(0.011ml，0.16mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并***(0.018g，0.13mmol)和N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.039g，0.20mmol)加到反应烧瓶中，然后悬浮在DMF(1mL)中。将N-乙基二异丙基胺(0.070ml，0.40mmol)加到该反应混合物中。将该澄清反应混合物在20℃搅拌过夜。将该反应混合物在真空下浓缩，然后用水研制。在玻璃粉上收集固体，用水洗涤。通过制备TLC纯化样本，用8％7N氨在甲醇/二氯甲烷中的溶液洗脱，获得了N-环丙基-3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲酰胺(0.023g，44％产率)，为黄褐色固体。
MS(ESI pos.ion)m/z：390.2(MH+)。
Figure A20078003420501922
实施例91
Figure A20078003420501923
制备7-甲氧基-4-((6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲氧基)喹啉.
按照一般方法A制得了4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。
将4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.113g，0.23mmol)溶解在甲醇(3mL)中，然后加入浓盐酸(0.500ml，6.0mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将剩余固体悬浮在甲醇(1mL)中，然后加入三乙基胺(0.40ml，2.9mmol)。将所得溶液在室温搅拌2小时，然后真空浓缩。通过快速色谱法纯化样本用8％7N氨在甲醇/二氯甲烷中的溶液洗脱，获得了7-甲氧基-4-((6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲氧基)喹啉(0.038g，42％产率)，为黄褐色固体。
MS(ESI pos.ion)m/z：388.1(MH+)。
Figure A20078003420501931
实施例92
Figure A20078003420501932
制备(S)-3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲酰胺.
按照上述制备N-环丙基-3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲酰胺的方法制得(S)-3-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。
将(S)-3-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.050g，0.096mmol)溶解在甲醇(1.5mL)中，然后加入浓盐酸(0.400ml，4.8mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5小时，然后真空浓缩。将剩余固体溶解在甲醇(1mL)中，然后加入碳酸钾(0.062g，0.45mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，并真空浓缩。通过快速色谱法纯化样本，使用10％-15％7N氨在甲醇/二氯甲烷中的溶液洗脱，获得了(S)-3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲酰胺(0.039g，97％产率)，为浅黄色固体。
MS(ESI pos.ion)m/z：419.2(MH+)。
实施例93
按照上述制备(S)-3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲酰胺的方法制得了(R)-3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-N-(吡咯烷-3-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲酰胺。
Figure A20078003420501942
实施例94
按照上述制备N-环丙基-3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲酰胺的方法制得了N-乙基-3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲酰胺。
Figure A20078003420501951
实施例95
Figure A20078003420501952
制备2-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲酰氨基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯.
按照上述方法制备了3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲酸。
将3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲酸(0.072g，0.21mmol)溶解在DMF(1.5mL)中，然后加入N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.054ml，0.31mmol)、2-(7-氮杂-1H-苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.12g，0.31mmol)和三乙基胺(0.043ml，0.31mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。通过快速色谱法纯化样本，使用6％7N氨在甲醇/二氯甲烷中的溶液洗脱，获得了2-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲酰氨基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.097g，93％产率)，为浅黄色固体。
MS(ESI pos.ion)m/z：507.3(MH+)。
制备3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-N-(2-(甲基氨基)乙基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲酰胺.
按照上面制备7-甲氧基-4-((6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-3-基)甲氧基)喹啉所描述的方法将2-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲酰氨基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯脱保护。
Figure A20078003420501961
实施例96
按照上述制备3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-N-(2-(甲基氨基)乙基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲酰胺的方法制得了3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-N-苯基-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲酰胺。
Figure A20078003420501962
实施例97
按照上述制备3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-N-(2-(甲基氨基)乙基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲酰胺的方法制得了N-(4-氟苯基)-3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲酰胺。
Figure A20078003420501963
实施例98
按照上述制备3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-N-(2-(甲基氨基)乙基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲酰胺的方法制得了N-(3-氟苯基)-3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶-6-甲酰胺。
Figure A20078003420501971
(4-溴-2-氯苯基)甲胺.
在0℃向4-溴-2-氯苄腈(2500mg，11549μmol)在THF(20mL)内的溶液中加入硼烷-二甲硫醚络合物2.0m在THF中的溶液(28873μl，57747μmol)。移去冰浴，并且将该反应温热至23℃并搅拌过夜。将该反应冷却至0℃，并且用MeOH(15mL)中止反应。然后将该反应在CHCl3(100mL)与1M NaOH(100mL)之间分配。将有机相用盐水和MgSO4干燥。然后将有机相减压浓缩至油状物，并且在二氧化硅(80g)上纯化，用0＞6％2M NH3在MeOH/DCM中的溶液洗脱，分离到了产物，为无色油状物。MS(ESI pos.ion)m/z：220/222(MH+)。C7H7BrClN的计算值：219/221
Figure A20078003420501972
4-溴-2-氯苄基氨基甲酸叔丁酯.
向(4-溴-2-氯苯基)甲胺(2200mg，9978μmol)在DCM(10mL)内的搅拌着的溶液中加入BOC-酐(9978μl，9978μmol)[1M在THF中的溶液]，并且在23℃搅拌1小时，然后加入乙二胺(1mL)。减压除去溶剂，并且将残余物在80g硅胶上纯化，用0＞50％Hex/EtOAc洗脱产物。
2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯.
将4-溴-2-氯苄基氨基甲酸叔丁酯(1670mg，5209μmol)，二(频哪醇)二硼(1455mg，5730μmol)、二氯化[1，1′二(二苯基膦基)二茂铁]钯(ii)二氯甲烷加成物(190.6mg，260.4μmol)和乙酸钾(1022mg，10418μmol)在二氧杂环己烷(8mL)中的悬浮液用氩气吹扫5分钟，然后在适当密封的瓶中于搅拌下加热至120℃。1小时后，将反应在DCM(50mL)与5％NaHCO3(25mL)之间分配。将有机相用MgSO4干燥，浓缩，然后在80g二氧化硅上纯化，用0＞40％EtOAc/己烷洗脱，分离出了产物，为粘稠琥珀色油状物。
(4-溴-2-氯苯基)甲醇.
在0℃于氮气下，向4-溴-2-氯苯甲酸(11.1g，47mmol)在THF(100mL)内的搅拌着的溶液中经由注射器用10分钟加入硼烷-二甲硫醚络合物(9.4ml，94mmol)。气体释放相当明显。移去冰浴，并且一旦气体释放平息，即将反应轻微加热回流1小时。将反应用MeOH(50mL)和2M HCl(20mL)缓慢地处理。用9∶1 CHCl3/IPA(150mL)萃取水相。将有机相用饱和NH4Cl、MgSO4干燥，然后减压浓缩至无色油状物。静置1周后，产物结晶。
Figure A20078003420501982
(2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基).
将(4-溴-2-氯苯基)甲醇(1000mg，4515μmol)、二(频哪醇)二硼(1261mg，4967μmol)、二氯化[1，1′二(二苯基膦基)二茂铁]钯(ii)二氯甲烷加成物(165.2mg，225.8μmol)和乙酸钾(886.2mg，9030μmol)在二氧杂环己烷(5mL)中的悬浮液用氩气吹扫10分钟，然后在适当密封的瓶中于搅拌下加热至120℃。1小时后，将反应在DCM(50mL)与5％NaHCO3(20mL)之间分配。将有机相用MgSO4干燥，浓缩，然后在80g二氧化硅上纯化，用0＞70％EtOAc/己烷洗脱。分离出了产物，为浅琥珀色油状物。
Figure A20078003420501991
在23℃于氮气下向4-溴-2-氯苯甲酸(3.45g，15mmol)和DIEA(7.7ml，44mmol)在DMF(30mL)内的搅拌着的溶液中加入HATU(6.1g，16mmol)。将该深色悬浮液搅拌1小时，然后加入n，o-二甲基羟基胺盐酸盐(2.1g，22mmol)。将该溶液在23℃搅拌过夜。然后将该反应在2.5％NaHCO3(250mL)与***(100mL)之间分配。将水相再用***(2×50mL)萃取。将合并的***萃取液用MgSO4干燥，然后减压浓缩至琥珀色油状物。分离到了4-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，为浅琥珀色油状物。
1-(4-溴-2-氯苯基)乙酮.
在-5℃于氮气下向4-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(890mg，3195μmol)在THF(10mL)内的搅拌着的溶液中缓慢地加入溴化甲基镁3.0m在***中的溶液(1278μl，3834μmol)。30分钟后，在23℃再加入1.3mL(3.8mmol；1.2eq)MeMgBr。再过1小时后，LCMS表明95％转化。用饱和NH4Cl(10mL)中止反应，将所得白色饼状物用***反复洗涤。将合并的有机相用水和饱和NaCl洗涤，然后经由二氧化硅(10g)塞冲洗。分离到了1-(4-溴-2-氯苯基)乙酮，为无色油状物。
Figure A20078003420501993
1-(4-溴-2-氯苯基)乙醇.
向1-(4-溴-2-氯苯基)乙酮(700mg，2998μmol)在THF(20mL)内的溶液中加入硼氢化钠(340mg，8994μmol)和甲醇(5mL)。将反应悬浮液在30℃搅拌过夜。然后将该反应在EtOAc(50mL)与饱和NH4Cl(25mL)之间***。将水相再用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，浓缩，然后在二氧化硅(40g)上纯化，用10＞40％EtOAc/己烷洗脱。分离出产物，为无色油状物。
Figure A20078003420502001
1-(2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙醇.
将1-(4-溴-2-氯苯基)乙醇(600mg，2548μmol)、二(频哪醇)二硼(712mg，2802μmol)、二氯化[1，1′二(二苯基膦基)二茂铁]钯(ii)二氯甲烷加成物(93.2mg，127μmol)、乙酸钾(319μl，5095μmol)在二氧杂环己烷(5mL)中的悬浮液用氩气吹扫5分钟，然后在适当密封的瓶中加热至120℃。将反应在EtOAc(25mL)与5％NaHCO3(25mL)之间分配。将水相再用EtOAc(2×20mL)洗涤。将合并的有机相用饱和NH4Cl、MgSO4干燥，浓缩，然后在二氧化硅(80g)上纯化，用10＞35％EtOAc/己烷洗脱。分离出产物，为无色油状物。
Figure A20078003420502002
4-溴-2-氯苯甲醛.
在23℃向(4-溴-2-氯苯基)甲醇(4.5g，20mmol)在DCM(50mL)内的搅拌着的溶液中加入Dess-Martin periodinane(9.3g)。加入后将该反应回流。20分钟后，TLC(1∶4 EtOAc/Hex)表明醇完全转化。然后将悬浮液用5％NaHCO3(100mL加15g dry NaHCO3)洗涤。将有机相用MgSO4干燥，浓缩到干燥二氧化硅(15g)上，然后在二氧化硅(120g)上纯化，用0＞10％EtOAc/己烷洗脱。分离到了4-溴-2-氯苯甲醛，为白色固体。
Figure A20078003420502011
1-(4-溴-2-氯苯基)乙胺.
将1-(4-溴-2-氯苯基)乙酮(2.430g，10mmol)、2.0M氨的甲醇溶液(26ml，52mmol)和异丙醇钛(iv)(6ml，21mmol)的溶液在密封容器中搅拌16小时。然后将反应加到新制备的硼氢化钠粉末98％(4g，104mmol)在MeOH(20mL)内的悬浮液中。在9∶45am开始放热反应，然后在45℃内加热浴下继续搅拌45分钟。然后向反应中加入水(10mL)，并且再搅拌10分钟。经由硅藻土过滤来除去使得白色固体，减压以降低滤液体积。然后将该悬浮液在9∶1 CHCl3/IPA(30mL)与1M NaOH(10mL)之间分配。将水相用9∶1 CHCl3/IPA(2×10mL)进一步萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，浓缩，然后在二氧化硅(80g)上纯化，用0＞5％2M NH3在MeOH/DCM中的溶液洗脱。MS(ESI pos.ion)m/z：234/236(MH+)。C8H9BrClN的计算值：233/235。分离到了1-(4-溴-2-氯苯基)乙胺，为无色油状物。
Figure A20078003420502012
1-(2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯
向1-(4-溴-2-氯苯基)乙胺(950mg，4051μmol)在DCM(5mL)内的搅拌着的溶液中加入BOC-酐(4861μl，4861μmol)[1M在THF中的溶液]。将该反应在23℃搅拌18小时。加入乙醇胺(0.25mL)，并且搅拌5分钟。然后将该反应在***(50mL)与5％NaHCO3(25mL)之间分配。将有机相用MgSO4干燥，浓缩，然后在二氧化硅(80g)上纯化，用0＞20％EtOAc/己烷洗脱。BOC-1.10g。将该Bromo-BOC中间体、二(频哪醇)二硼(1132mg，4456μmol)、二氯化[1，1′二(二苯基膦基)二茂铁]钯(ii)二氯甲烷加成物(148mg，203μmol)和乙酸钾(795mg，8102μmol)在二氧杂环己烷(8mL)中的悬浮液用氩气吹扫5分钟，然后在适当密封的容器中于120℃加热2小时。然后将该反应在9∶1 CHCl3/IPA(50mL)与饱和NH4Cl(20mL)之间分配。将有机相用MgSO4干燥，浓缩，并且将产物在二氧化硅(80g)上纯化，用10＞15％EtOAc/己烷洗脱。分离到了1-(2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯，为白色泡沫状物。
(R，Z)-N-(4-溴-2-氯亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺.
将4-溴-2-氯苯甲醛(1150mg，5240μmol)、(r)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1588mg，13100μmol)、硫酸铜(ii)(696.4μl，15720μmol)在DCM(10mL)中的悬浮液于37℃搅拌78小时。将该反应经由硅藻土过滤，并且把固体用DCM反复洗涤。将滤液浓缩，然后在二氧化硅(80g)上纯化，用0＞30％EtOAc/己烷洗脱。MS(ESI pos.ion)m/z：322/324(MH+)。C11H13BrClNOS的计算值：321/323。
Figure A20078003420502022
(R)-N-((S)-1-(4-溴-2-氯苯基)-2，2，2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺.
向(R，Z)-N-(4-溴-2-氯亚苄基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1370mg，4246μmol)和(三氟甲基)三甲基甲硅烷(943μl，6369μmol)在DMF(5mL)内的搅拌着的溶液中加入1，3-二(1-金刚烷基)咪唑-2-亚基(143mg，425μmol)。将该反应在35℃搅拌18小时，然后用饱和NH4Cl(10mL)中止反应。将该反应在EtOAc(40mL)与5％NaHCO3(10mL)之间分配。将有机相用MgSO4干燥，从甲苯中浓缩至油状物，然后在二氧化硅(80g)上纯化，用20＞30％EtOAc/己烷洗脱。分离出产物，为白色固体。
Figure A20078003420502031
(R)-N-((S)-1-(2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-2，2，2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺.
将(R)-N-((S)-1-(4-溴-2-氯苯基)-2，2，2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(950mg，2419μmol)、二(频哪醇)二硼(676mg，2661μmol)、二氯化[1，1′二(二苯基膦基)二茂铁]钯(ii)二氯甲烷加成物(88.5mg，121μmol)和乙酸钾(475mg，4839μmol)在二氧杂环己烷(6mL)中的悬浮液用氩气吹扫5分钟。然后将反应适当密封，并且在搅拌下于120℃加热1小时。然后将该反应在EtOAc(25mL)与5％NaHCO3(10mL)之间分配。将有机相用MgSO4干燥，浓缩，然后在二氧化硅(120g)上纯化，用10＞20％EtOAc/己烷洗脱产物。分离出产物，为蜡状白色固体。MS(ESI pos.ion)m/z：440(MH+)。C18H26BClF3NO3S的计算值：439。
Figure A20078003420502032
实施例99
(2-氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯基)甲醇.
将6-((6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉(170mg，575μmol)、(2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇(309mg，1150μmol)、二氯化[1，1′二(二苯基膦基)二茂铁]钯(ii)二氯甲烷加成物(126mg，172μmol)、碳酸铯(749mg，2299μmol)在二氧杂环己烷(0.3mL)和水(0.3mL)中的悬浮液用氩气吹扫5分钟，然后在搅拌下加热至100℃。1∶30am。90分钟后，LCMS表明95％转化。然后将反应在9∶1CHCl3/IPA(25mL)与5％NaHCO3(15mL)之间分配。将水相再用9∶1CHCl3/IPA(2×10mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，浓缩至干燥二氧化硅(10g)上，并且在二氧化硅(12g)上纯化，用0＞10％2MNH3在MeOH/DCM中的溶液洗脱。将所得固体用甲醇(2mL)研制，并且通过过滤收集。MS(ESI pos.ion)m/z：402(MH+)。C22H16ClN5O的计算值：401。
Figure A20078003420502041
实施例100
(2-氯-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯基)甲醇.
将4-((6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉(200mg，585μmol)、(3-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇(173mg，644μmol)、二氯化[1，1′二(二苯基膦基)二茂铁]钯(ii)二氯甲烷加成物(21mg，29μmol)和碳酸钠(2M；1170μl，2341μmol)在DME(2mL)中的悬浮液用氩气吹扫10分钟，然后在85℃加热6小时。将该反应在9∶1 CHCl3/IPA(25mL)与5％NaHCO3(10mL)之间分配，并且将水相再用9∶1 CHCl3/IPA(2×10mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，然后减压浓缩至干燥二氧化硅上。在40g二氧化硅上纯化产物，用0＞12％2M NH3在MeOH/DCM中的溶液洗脱，分离出产物，为灰白色粉末。MS(ESI pos.ion)m/z：448(MH+)。C23H18ClN5O3的计算值：447。
Figure A20078003420502051
实施例101
1-(2-氯-4-(3-((7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基氨基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙醇.
将1-(2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙醇(228mg，807μmol)、N-((6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-胺(197mg，576μmol)、二氯化[1，1′二(二苯基膦基)二茂铁]钯(ii)二氯甲烷加成物(127mg，173μmol)，碳酸铯(751mg，2306μmol)在二氧杂环己烷(3mL)和水(0.6mL)中的悬浮液用氩气吹扫5分钟，然后在100℃加热6小时。将该反应冷却，然后在9∶1 CHCl3/IPA(20mL)与1M NaOH(15mL)之间分配。将水相再用9∶1 CHCl3/IPA(2×10mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，浓缩，然后在40g二氧化硅上纯化，用7％2M NH3在MeOH/DCM中的溶液进行等度洗脱。将产物通过制备HPLC进一步纯化，用水/ACN(0.1％TFA)洗脱。将收集的级份浓缩至澄清后，把残余物溶解在1∶1 ACN/水中，并且用1MNaOH(3-4滴)将pH调节至9。通过过滤收集所得固体，并且将该固体用水(2mL)洗涤。MS(ESI pos.ion)m/z：462(MH+)。C23H20ClN7O2的计算值：461。
Figure A20078003420502052
实施例102
(2-氯-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯.
将4-((6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉(200mg，585μmol)、2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基氨基甲酸叔丁酯(323mg，878μmol)、二氯化[1，1′二(二苯基膦基)二茂铁]钯(ii)二氯甲烷加成物(86mg，117μmol)、碳酸铯(763mg，2341μmol)在二氧杂环己烷(3mL)和水(0.3mL)中的悬浮液用氩气吹扫10分钟，然后在100℃加热18小时。将该反应在9∶1 CHCl3/IPA(50mL)与5％NaHCO3(25mL)之间分配。将水相再用9∶1 CHCl3/IPA(2×10mL)萃取。将合并的有机相then用MgSO4干燥，浓缩，并且在二氧化硅(40g)上纯化，用0＞6％2M NH3在MeOH/DCM中的溶液洗脱。分离出产物，为灰白色固体。84024-19-2 MS(ESI pos.ion)m/z：547(MH+)。C28H27ClN6O4的计算值：546。
Figure A20078003420502061
实施例103
2-氯-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯基)甲胺.
将(2-氯-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(85mg，155μmol)在DCM(2mL)和TFA(2mL)中的溶液在23℃搅拌30分钟。减压除去溶剂，然后将残余物在9∶1 DCM/IPA(10mL)与1M NaOH(5mL)之间分配。将水层再用DCM(2×5mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，然后减压浓缩，获得了灰白色固体。MS(ESI pos.ion)m/z：447(MH+)。C23H19ClN6O2的计算值：446。
实施例104
(S)-1-(2-氯-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯基)-2，2，2-三氟乙胺.
将(R)-N-((S)-1-(2-氯-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯基)-2，2，2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(135mg，218μmol)在MeOH(2mL)和4M HCl(2mL)中的溶液在35℃搅拌30分钟。LCMS表明完全转化。通过从甲苯中共沸而减压除去溶剂。将残余物溶解在MeOH(10mL)中，并且加入碳酸硅(Si-Carbonate)(2g；1.4mmol)。将该悬浮液搅拌30分钟，然后过滤，通过过滤收集。减压除去溶剂，并且将残余物在二氧化硅(12g)上纯化，用0＞5％MeOH/DCM洗脱产物。MS(ESI pos.ion)m/z：515(MH+)。C24H18ClF3N6O2的计算值：514。
Figure A20078003420502072
实施例105
(R)-1-(2-氯-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯基)-2，2，2-三氟乙胺.
将(S)-N-((R)-1-(2-氯-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯基)-2，2，2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(62mg，100μmol)在MeOH(2mL)和5M HCl(2mL)中的溶液在35℃搅拌18小时。LCMS表明完全转化。减压除去溶剂，并且将残余物溶解在MeOH(20mL)。将碳酸硅(Si-Carbonate)(1.3g；0.9mmol)加到溶液中，并且搅拌2小时。通过过滤分离产物，减压浓缩至膜状物。在二氧化硅(4g)上纯化产物，用7％2M NH3在MeOH/DCM中的溶液洗脱。MS(ESI pos.ion)m/z：515(MH+)。C24H18ClF3N6O2的计算值：514。
实施例106
1-(2-氯-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯.
将4-((6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)-7-甲氧基喹啉(180mg，527μmol)、1-(2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(302mg，790μmol)、二氯化[1，1′二(二苯基膦基)二茂铁]钯(ii)二氯甲烷加成物(77.1mg，105μmol)、碳酸铯(686mg，2107μmol)在DMF(2mL)和水(0.4mL)中的悬浮液首先用氩气吹扫5分钟，然后在搅拌下加热至100℃。2∶20pm。10分钟后，LCMS表明＞95％转化。然后将该反应在9∶1CHCl3/IPA(20mL)与1M NaOH(5mL)之间分配。将有机相用MgSO4干燥，浓缩，并且在二氧化硅(4g)上纯化，用4％2M NH3在MeOH/DCM中的溶液进行等度洗脱。MS(ESIpos.ion)m/z：561(MH+)。C29H29ClN6O4的计算值：560。
Figure A20078003420502082
实施例107
1-(2-氯-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙胺.
将1-(2-氯-4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基氧基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(100mg，178μmol)在DCM(2mL)和TFA(2mL)中的溶液在23℃搅拌30分钟。减压除去溶剂(注意：不建议甲苯共沸！)，将残余物溶解在CHCl3/IPA(10mL)中。将该溶液作为与碳酸硅(Si-Carbonate)(1.3g；1mmol)的悬浮液搅拌30分钟。将悬浮液过滤，并且将滤液浓缩至琥珀色膜状物(150mg)。将产物在二氧化硅(12g)上纯化，用4-7％2M NH3在MeOH/DCM中的溶液洗脱。MS(ESIpos.ion)m/z：461(MH+)。C24H21ClN6O2的计算值：460。
Figure A20078003420502091
实施例108
N-((6-(4-(氨基甲基)-3-氯苯基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-胺.
向(2-氯-4-(3-((7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-基氨基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)苯基)甲基氨基甲酸叔丁酯(70mg，128μmol)在DCM(2mL)内的搅拌着的溶液中加入TFA(2mL)。将该反应溶液在23℃搅拌30分钟，然后减压除去溶剂，将残余物在制备-HPLC上纯化，使用水/ACN(0.1％TFA)梯度进行洗脱。将所得固体溶解在1∶1ACN/水(1mL)中，用1M NaOH(大约10滴)将pH调节至10。通过过滤收集所得固体，并且用水(5mL)洗涤。MS(ESI pos.ion)m/z：447(MH+)。C22H19ClN8O的计算值：446。
Figure A20078003420502092
2-(3-甲氧基喹啉-6-基)-2-甲基丙酸甲酯.
在-70℃于氮气下向2-(3-甲氧基喹啉-6-基)乙酸甲酯(450mg，1946μmol)在THF(5mL)内的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂1.0M在四氢呋喃中的溶液(5838μl，5838μmol)。将深红色溶液搅拌10分钟，然后加入碘甲烷(364μl，5838μmol)在THF(1mL)中的溶液。将反应从冷却浴中取出，45分钟后，通过LCMS监测反应。LCMS表明非常完全的转化。用饱和NH4Cl(5mL)和NaHCO3(5mL)中止反应。用EtOAc(3×40mL)萃取水相。将合并的有机相用MgSO4干燥，浓缩，然后在二氧化硅(40g)上纯化，用10＞30％of EtOAc/己烷洗脱。MS(ESI pos.ion)m/z：260(MH+)。C15H17NO3的计算值：259。
Figure A20078003420502101
2-(3-甲氧基喹啉-6-基)-2-甲基丙酸.
将2-(3-甲氧基喹啉-6-基)-2-甲基丙酸甲酯(400mg，1543μmol)、LiOH(1928μl，7713μmol)[4M]、MeOH(2mL)和THF(2mL)的溶液在50℃搅拌过夜。LCMS表明完全转化。将溶液冷却，用5M HCl酸化至pH 1，通过过滤收集沉淀。将白色饼状物用水(2mL)和EtOH(1mL)洗涤。将产物风干3小时并分离，为白色固体。MS(ESI pos.ion)m/z：246(MH+)。C14H15NO3的计算值：245。
Figure A20078003420502102
2-(3-甲氧基喹啉-6-基)-2-甲基-N′-(6-苯基哒嗪-3-基)丙烷酰肼.
将2-(3-甲氧基喹啉-6-基)-2-甲基丙酸(92mg，375μmol)、DIEA(66μl，375μmol)和o-(7-氮杂苯并***-1-基)-n，n，n′，n-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(143mg，375μmol)在DMF中的悬浮液在23℃搅拌2小时。向该溶液中加入1-(6-苯基哒嗪-3-基)肼(70mg，375μmol)，并且在23℃搅拌72小时。将该反应在9∶1CHCl3/IPA(25mL)与1M NaOH(5mL)之间分配。将有机相用MgSO4干燥，从甲苯中减压浓缩至固体。将固体用ACN(2mL)研制，并且通过过滤收集。分离到了2-(3-甲氧基喹啉-6-基)-2-甲基-N′-(6-苯基哒嗪-3-基)丙烷酰肼，为白色固体。MS(ESI pos.ion)m/z：414(MH+)。C24H23N5O2的计算值：413。
Figure A20078003420502111
实施例109
3-甲氧基-6-(2-(6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)丙-2-基)喹啉.
将2-(3-甲氧基喹啉-6-基)-2-甲基-N′-(6-苯基哒嗪-3-基)丙烷酰肼(270mg，653μmol)在TFA(2mL)中的溶液在微波炉(6巴；20W)中于150℃加热2小时。LCMS表明了非常良好的转化：89425-17-1。将该反应减压浓缩，然后在CHCl3/IPA(50mL)与1M NaOH(50mL)之间分配。将水相用CHCl3/IPA(15mL)进一步萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，浓缩，然后溶解在ACN(2mL)中。将结晶的固体用ACN(1mL)洗涤，并且减压干燥。MS(ESI pos.ion)m/z：396(MH+)。C24H21N5O的计算值：395。
实施例110
6-(1-(6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉.
将N′-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(喹啉-6-基)丙烷酰肼(4300mg，13119μmol)在TFA(40mL)中的溶液用微波炉于120℃加热40分钟。LCMS表明了非常良好的转化。减压除去溶剂，并且将残余物在9∶1 CHCl3/IPA(75mL)与1M NaOH(100mL)之间分配。将水相用9∶1 CHCl3/IPA(2×25mL)进一步萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，浓缩，并且将油状残余物溶解在ACN/MeOH(2mL)中。2小时后，通过过滤收集所得固体，并且用ACN(5mL)洗涤。分离出了6-(1-(6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉，为白色固体。MS(ESI pos.ion)m/z：310(MH+)。C16H12ClN5的计算值：309。
Figure A20078003420502121
实施例111
6-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉.
将6-(1-(6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉(106mg，342μmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(142mg，684μmol)、二氯化[1，1′二(二苯基膦基)二茂铁]钯(ii)二氯甲烷加成物(25mg，34μmol)和碳酸铯(446mg，1369μmol)在DMF(1mL)和水(0.5mL)中的悬浮液用氩气吹扫5分钟，然后在适当密封瓶中于100℃加热30分钟。然后将该反应在9∶1 CHCl3/IPA(20mL)与1M NaOH(5mL)之间分配。将水相用9∶1 CHCl3/IPA(5mL)再萃取，并且将合并的有机相用MgSO4干燥，从甲苯中浓缩至固体，然后在二氧化硅(12g)上纯化，用30＞50％10％2M NH3在MeOH/DCM中的溶液洗脱。从ACN(1mL)中分离出了6-(1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉，为灰白色晶体。MS(ESI pos.ion)m/z：356(MH+)。C20H17N7的计算值：355。
Figure A20078003420502131
实施例112
3-(6-(3，5-二氟苯基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲氧基)喹啉.
在氩气下，于搅拌下向喹啉-3-醇(0.058g，0.40mmol)、(6-(3，5-二氟苯基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲醇(0.104g，0.4mmol)和三苯基膦(0.11g，0.44mmol)在无水四氢呋喃(2ml)和无水二氯甲烷(2ml)内的混合物中滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.069ml，0.44mmol)。将所得混合物在室温搅拌18小时。然后将溶剂减压汽提，通过硅胶色谱纯化残余物，用5％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物，将其从热甲苯中重结晶，获得了无色固体。M/e 390(MH+)
Figure A20078003420502132
实施例113
N-((6-(4-(1-氨基乙基)-3-氯苯基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-甲氧基)-1，5-二氮杂萘-4-胺.
将N-((6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-甲氧基-1，5-二氮杂萘-4-胺(300mg，878μmol)、1-(2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(419mg，1097μmol)、二氯化[1，1′二(二苯基膦基)二茂铁]钯(ii)二氯甲烷加成物(193mg，263μmol)、碳酸铯(1144mg，3511μmol)在二氧杂环己烷(6mL)和水(1mL)中的悬浮液用氩气吹扫10分钟，然后在搅拌下于100℃加热20小时。将该反应在9∶1 CHCl3/IPA(50mL)与1M NaOH(25mL)之间分配。将水相用9∶1 CHCl3/IPA(20mL)进一步萃取。然后将合并的有机相用MgSO4干燥，浓缩，并且在40g二氧化硅上纯化，用7＞8％2M NH3在MeOH/DCM中的溶液洗脱。然后将产物进一步通过制备HPLC纯化，使用水/ACN(0.1％TFA)洗脱。将BOC中间体作为在DCM(1mL)和TFA(3mL)中的溶液搅拌30分钟。减压除去溶剂，并且将残余物溶解在MeOH(8mL)和DCM(8mL)中。然后将该溶液与得自Silicycle的碳酸硅(Si-Carbonate)(1g/具有0.77mmol/g的标记负载量)在23℃搅拌1小时。将该悬浮液过滤，并且将滤液减压浓缩至膜状物。将产物从1∶1 ACN/水(1.5mL)中冻干，获得了N-((6-(4-(1-氨基乙基)-3-氯苯基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-7-甲氧基)-1，5-二氮杂萘-4-胺，为灰白色蓬松固体。MS(ESI pos.ion)m/z：461(MH+)。C23H21ClN8O的计算值：460。
Figure A20078003420502141
实施例114
6-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)异喹啉.
步骤1.2-(异喹啉-6-基)乙酸叔丁酯.
向干燥的25mL一颈圆底烧瓶中加入0.5M Et2O Zincate 2的溶液(10.00ml，5.0mmol，Reike Metals)，并真空浓缩。用氮气释放真空，并且向烧瓶中加入搅拌棒、5mL无水THF，装配上回流冷凝器和Ar入口。在固体溶解后，加入6-溴异喹啉(0.516g，2.5mmol)和四(三苯基膦)钯(0.24g，0.21mmol)。将该溶液用80℃油浴加热5小时，并冷却。将该溶液用30mL 10％EDTA水溶液处理(用NaOH将pH调节至6.1)，并搅拌1小时。形成了沉淀，通过经由烧结玻璃漏斗过滤该两相溶液来除去所形成的沉淀，并且弃去。将滤液浓缩至～35mL，并且用DCM(4×30mL)萃取。将合并的萃取液用水(1×30mL)洗涤，并且用DCM(1×10mL)反萃取水。将DCM层用MgSO4干燥，并且将所得浆液经由烧结玻璃漏斗过滤。将滤液真空浓缩。将残余物溶解在10mLDCM中，并且用碳酸硅(Si-Carbonate)(Silicycle，5.5g，3.7mmol)处理。把浆液临时涡旋1小时，并且经由0.22uM PTFE膜过滤。将二氧化硅用DCM(4×20mL)洗涤，将合并的滤液真空浓缩。将残余物分三次注射来使用Waters Spherisorb S5柱(PN PSS830195，20×250mm，60A孔，5μm粒径)纯化；流速＝20mL/min；A＝DCE，B＝EtOH；以5％B进行等度洗脱。分离从3.9分钟到5.9分钟所洗脱下来的谱带。真空除去溶剂，获得了2-(异喹啉-6-基)乙酸叔丁酯。
步骤2.6-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)异喹啉盐酸盐.
向10mL，CEM微波容器中加入3(0.1040g，0.427mmol)、1-(5-苯基吡啶-2-基)肼(4，0.119g，0.641mmol)、搅拌棒和1mL浓盐酸。将容器密封，安装上18-规格针头和氩气入口。在搅拌下把浆液在115℃的加热块中放置15分钟。在这此期间释放出挥发性物质。将容器短暂冷却，并且替换封条。把容器在CEM Explorer上使用以下参数照射：斜坡时间20s，保持时间10分钟，保持温度150℃，最大功率＝on，75W max。将所得浑浊水溶液功率，并且真空浓缩。将该固体悬浮在3mL热EtOH中，并且冷却。通过过滤分离出沉淀，并且用EtOH(3×3mL)洗涤。把固体置于2mL H2O中，经由0.1μm PVDF Ultra-free-CL离心滤器(Millipore Corp，PN UFC40W00，2000g，5分钟)过滤。将含水滤液冻干，获得了6-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)异喹啉盐酸盐。C21H15N5.HCl.1.7H2O的计算值：C，62.36；H，4.83；N，17.31。实测值：C，62.39±0.08；H，4.48±0.02；N，17.28±0.03。
Figure A20078003420502151
实施例115
8-((6-(3，4，5-三氟苯基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基)-1，5-二氮杂萘-3-醇.
向密封管中加入7-甲氧基-N-((6-(3，4，5-三氟苯基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-1，5-二氮杂萘-4-胺盐酸盐(238mg，502μmol)和HBr (5966μl，52740μmol)，密封，然后在120℃油浴中放置48小时。冷却至室温，并且用NaOH(6N)调节至pH～14。通过过滤分离出固体，通过RPHPLC纯化，获得了8-((6-(3，4，5-三氟苯基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基氨基)-1，5-二氮杂萘-3-醇，为其甲酸盐。MS(ESI pos.ion)m/z：424(MH+)。C20H12F3N7O的计算值：423。
Figure A20078003420502161
3-羟基-6-碘喹啉-4-甲酸.
将5-碘二氢吲哚-2，3-二酮(50g，183mmol)溶解在含有氢氧化钾(82g，1465mmol)和水(250mL)的热溶液中。该反应在5分钟内是均匀溶液，然后完全沉淀。加入足量乙醇(30ml)以再溶解反应混合物。冷却至室温并且机械搅拌后，分批加入3-溴-2-氧代丙酸水合物(47g，256mmol)，产生了剧烈放热(＞80℃)。加入后，将该反应混合物冷却至室温，并且继续搅拌3天。将该反应混合物用饱和NaHSO3溶液(亚硫酸氢钠，12g，115.32mmol)处理以防止产物产生颜色。然后使用浓盐酸将使得混合物酸化至pH＝2。搅拌1小时后，通过过滤收集在溶液混合物中形成的黄色沉淀。用水洗涤固体，并且悬浮在水中，向该溶液中通入SO2。30分钟后，通过过滤分离出固体。将该湿固体悬浮在水中，搅拌，并且通过逐渐加入固体Na2CO3来溶解。将该溶液用饱和NaHSO3溶液处理，并过滤。使用浓盐酸将滤液酸化至pH＝2。通过过滤收集在溶液混合物中形成的固体。将该固体用水洗涤，然后悬浮在水中，并且再次过滤。将固体悬浮在EtOH中，通过过滤分离，并且风干，获得了所需产物，为棕色固体。MS m/z：316.2(M+H)。C10H6INO3的计算值-315.06。
Figure A20078003420502162
6-碘喹啉-3-醇.
将3-羟基-6-碘喹啉-4-甲酸(22g，70mmol)悬浮在1-硝基苯(143ml，1397mmol)中，然后加入Hunig’s碱(25mL)-该悬浮液完全溶解。在氮气下将使得混合物加热至回流(210℃)。3小时后，LC/MS表明没有任何原料治疗信号。将该反应混合物冷却至室温；将溶剂尽可能多地真空除去。将粗产物再溶解在DCM/MeOH中，并且通过过滤收集固体。将固体用己烷洗涤，并且作为棕红色固体干燥。除去滤液中的过量溶剂，使用SiO2色谱纯化(Teledyne Isco
Figure A20078003420502171
P/N 68-2203-058，330g SiO2，溶剂***：己烷∶丙酮＝80％∶20％，流速＝100mL/min)，获得了所需产物，为棕色固体。MS m/z：272.3(M+H)。C9H6INO的计算值-271.05。
Figure A20078003420502172
2-(3-羟基喹啉-6-基)乙酸叔丁酯.
将6-碘喹啉-3-醇(1.76g，6mmol)在THF(10mL)中的搅拌着的溶液用氯化2-叔丁氧基-2-氧代乙基锌(39ml，19mmol)处理，然后用四(三苯基膦)钯(0)(0.8g，0.6mmol)处理。加入后，将该混合物在氮气下加热至回流(75℃)。3小时后，TLC 89368-3-1表明没有任何原料信号。停止反应。将该反应冷却至室温。除去溶剂。将残余物在EtOAc/10％EDTA(50mL/50mL)溶液混合物中搅拌。1小时后，分离出有机层。将水层再用EtOAc(2×25mL)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且除去溶剂。将粗产物使用SiO2色谱纯化(TeledyneIsco
Figure A20078003420502173
P/N 68-2203-026，12g SiO2，己烷∶丙酮＝80％∶20％，流速＝30mL/min)，获得了所需产物，为棕红色液体。MS m/z：260.3(M+H)。C15H17NO3的计算值-259.2。
Figure A20078003420502174
2-(3-甲氧基喹啉-6-基)乙酸叔丁酯.
向2-(3-羟基喹啉-6-基)乙酸叔丁酯(0.1g，0.4mmol)在苯(5mL)内的悬浮液中加入甲醇(0.05ml，1mmol)和三丁基膦(0.1ml，0.6mmol)。将所得混合物冷却至0℃，然后加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.1g，0.6mmol)。10分钟后，移去冰浴；将该反应混合物温热至室温。将该反应混合物继续搅拌20小时。TLC表明约80％转化。再加入MeOH(1ml)、三丁基膦(0.05mL)和ADDP(50mg)，并且搅拌3小时。将己烷加到该反应混合物中，分离出二氢-ADDP，并且过滤。将滤液浓缩。将粗产物使用SiO2色谱纯化(Teledyne Isco
Figure A20078003420502181
P/N 68-2203-027，40gSiO2)，获得了所需产物，为无色液体。MS m/z：274.3(M+H)。C16H19NO3的计算值-273.2。
Figure A20078003420502182
6-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉-3-醇.
向5ml CEM微波管中加入2-(3-甲氧基喹啉-6-基)乙酸叔丁酯(0.3g，1mmol)、1-(6-苯基哒嗪-3-基)肼(0.3g，2mmol)以及作为溶剂的盐酸(0.3ml，11mmol)。将该管密封，并且首先在100℃加热20分钟，然后在CEM微波炉中于180℃放置20分钟，经由Powermax采用100瓦的功率。通过加入5N NaOH将该反应混合物调节至pH为7。通过过滤收集沉淀。将沉淀用水洗涤，并且干燥。将固体使用SiO2色谱纯化(Teledyne Isco
Figure A20078003420502183
P/N 68-2203-027，40g SiO2，DCM∶MeOH＝95％∶5％，流速＝40mL/min)，获得了所需产物，为灰色固体。MS m/z：354.2(M+H)。C21H15N5O的计算值-353.37。
Figure A20078003420502184
实施例116
N，N-二甲基-2-(6-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉-3-基氧基)乙胺.
将6-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉-3-醇(0.05g，0.1mmol)溶解在DMF(8mL)中。加入氢化钠(0.01g，0.3mmol)，并且在室温搅拌1小时。使用5N NaOH将2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐(0.06g，0.4mmol)碱化以生成游离碱，然后用***萃取。将使得混合物继续在室温搅拌20小时。真空除去溶剂。将粗产物使用SiO2色谱纯化(Teledyne Isco
Figure A20078003420502191
P/N 68-2203-026，12g SiO2，溶剂***：DCM∶MeOH(2M NH3)＝95％∶5％，流速＝30mL/min)，获得了本标题化合物MS m/z：425.3(M+H)。C25H24N6O的计算值-424.49。
2-(3-甲氧基喹啉-6-基)丙酸叔丁酯.
向火焰干燥的100ml三颈圆底烧瓶中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂1.0M在四氢呋喃中的溶液(5ml，5mmol)和THF(20mL)。将该混合物冷却至-78℃，然后经由加液漏斗滴加在THF(10mL)中的2-(3-甲氧基喹啉-6-基)乙酸叔丁酯(0.88g，3mmol)。在-78℃搅拌30分钟后，加入碘甲烷(0.4ml，6mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后让其温热至室温，并且搅拌1小时。然后用饱和NH4Cl(3mL)处理该反应混合物。除去溶剂。将残余物在EtOAc/水之间分配。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且除去溶剂。将粗产物使用SiO2色谱纯化(Teledyne Isco
Figure A20078003420502193
P/N 68-2203-027，40g SiO2，溶剂***：己烷∶丙酮＝90％∶10％，流速＝30mL/min)，获得了终产物，为淡黄色液体。MS m/z：288.4(M+H)。C17H21NO3的计算值-287.3。
Figure A20078003420502194
实施例117
3-甲氧基-6-(1-(6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉
向5ml CEM微波管中加入2-(3-甲氧基喹啉-6-基)丙酸叔丁酯(0.130g，0.45mmol)、1-(6-苯基哒嗪-3-基)肼(0.17g，0.90mmol)、盐酸(0.11ml，1.4mmol)和作为溶剂的水(0.2mL)。将该管密封，并且首先在90℃加热30分钟，然后在CEM微波炉中于140℃放置15分钟，经由Powermax采用100瓦的功率。通过加入5N NaOH将该反应混合物调节至pH为7。通过过滤收集固体。将该棕色沉淀用水洗涤，用MgSO4干燥，并且真空除去溶剂。将粗产物使用SiO2色谱纯化(TeledyneIsco
Figure A20078003420502201
P/N 68-2203-027，40g SiO2，DCM∶MeOH＝97％∶3％，流速＝40mL/min)，获得了所需产物，为浅黄色固体。MS m/z：382.3(M+H)。C23H19N5O的计算值-381.43。
Figure A20078003420502202
实施例118
(S)-3-甲氧基-6-(1-(6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉.手性分离。MS m/z：382.3(M+H)。C23H19N5O的计算值-381.43。
Figure A20078003420502203
实施例119
(R)-3-甲氧基-6-(1-(6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉.手性分离。MS m/z：382.3(M+H)。C23H19N5O的计算值-381.43。
Figure A20078003420502211
2-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-基)乙酸叔丁酯.
向2-(3-羟基喹啉-6-基)乙酸叔丁酯(0.1g，0.4mmol)在苯(5mL)内的悬浮液中加入2-甲氧基乙醇(0.09ml，1mmol)和三正丁基膦(0.1ml，0.6mmol)。将所得混合物冷却至0℃，然后加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.1g，0.6mmol)。10分钟后，移去冰浴；将该反应混合物温热至室温。2小时后，TLC表明仍然存在50％原料。再加入甲氧基甲醇(2eq，0.06mL)。将该反应混合物继续搅拌20小时。将己烷加到该反应混合物中，将分离出的二氢-ADDP过滤。将滤液浓缩。将粗产物使用SiO2色谱纯化(Teledyne Isco
Figure A20078003420502212
P/N 68-2203-027，40g SiO2，己烷∶丙酮＝85％∶15％，流速＝40mL/min)，获得了所需产物，为无色液体。MS m/z：318.4(M+H)。C18H23NO4的计算值-317.38。
实施例120
3-(2-甲氧基乙氧基)-6-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉.
向5ml CEM微波管中加入2-(3-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-基)乙酸叔丁酯(0.080g，0.25mmol)、1-(6-苯基哒嗪-3-基)肼(0.094g，0.50mmol)、盐酸(0.063ml，0.76mmol)和作为溶剂的水(0.2mL)。将该管密封，并且首先在90℃加热30分钟，然后在CEM微波炉中于140℃放置15分钟，经由Powermax采用100瓦的功率。通过加入5N NaOH将该反应混合物调节至pH为7，并且通过过滤收集固体。将该棕色沉淀溶解在DCM中。用水洗涤有机相，用MgSO4干燥，并且真空除去溶剂。将粗产物使用SiO2色谱纯化(Teledyne Isco
Figure A20078003420502214
P/N68-2203-026，12g SiO2，DCM∶EtOAc∶MeOH＝60％∶37％∶3％，流速＝30mL/min)，获得了所需产物，为淡黄色固体。MS m/z：412.3(M+H)。C24H21N5O2的计算值-411.45。
Figure A20078003420502221
2，2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯.
在-70℃于氮气下向2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(450mg，2236μmol)在THF(2mL)内的搅拌着的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂1.0M在四氢呋喃中的溶液(5144μl，5144μmol)，并且搅拌10分钟。向该溶液中加入在THF(5mL)中的N-氟二(苯基磺酰基)胺(1481mg，4696μmol)，并且用1小时温热至0℃。将该反应在23℃再搅拌1小时，通过过滤除去使得固体(磺酰胺)。将滤液减压浓缩至固体。然后将所得固体在EtOAc(20mL)与饱和NH4Cl(10mL)之间分配。将有机层用MgSO4干燥，然后减压浓缩至固体，不用进一步纯化而直接使用。
Figure A20078003420502222
实施例121
6-(二氟(6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉.
将2，2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙酸甲酯(0.50g，2.1mmol)、1-(6-苯基哒嗪-3-基)肼(0.39g，2.1mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.20g，1.1mmol)在5mL二氧杂环己烷中的混合物在微波炉的微波管中于150℃加热1小时。将该混合物用70mL EtOAc和40mL饱和NaHCO3溶液稀释。分离出有机相，并且用40mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(EtOAc至15％MeOH/EtOAc)，获得了为黄色固体的所需产物6-(二氟(6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉。MS(ESI pos.ion)m/z：374.1(M+H)。C21H13F2N5的精确计算值：373.1。
Figure A20078003420502231
2-(4-氨基喹唑啉-6-基)乙酸叔丁酯.
向6-溴喹唑啉-4-胺(0.400g，1.79mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(o)(0.163g，0.179mmol)和Q-phos(0.20g)在10mL THF内的溶液中加入氯化2-叔丁氧基-2-氧代乙基锌0.5M在***中的溶液(10.7ml，5.36mmol)。将该反应在50℃加热16小时，并且用50mL饱和NH4Cl处理。将该混合物用60mL EtOAc稀释。分离出有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并且真空浓缩，获得了红色固体。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(5％EtOAc/己烷至EtOAC)，获得了红色固体2-(4-氨基喹唑啉-6-基)乙酸叔丁酯，其不用进一步纯化而直接使用。MS(ESI pos.ion)m/z：260.1(M+H)。C14H17N3O2的精确计算值：259.1。
实施例122
6-((6-苯基-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹唑啉-4-胺.
根据实施例121由2-(4-氨基喹唑啉-6-基)乙酸叔丁酯制得。MS(ESI pos.ion)m/z：354(M+H)。C20H15N7的精确计算值：353。
Figure A20078003420502233
Figure A20078003420502241
Figure A20078003420502251
Figure A20078003420502261
Figure A20078003420502271
Figure A20078003420502281
Figure A20078003420502291
Figure A20078003420502301
Figure A20078003420502311
Figure A20078003420502321
Figure A20078003420502331
Figure A20078003420502341
Figure A20078003420502351
Figure A20078003420502361
Figure A20078003420502371
Figure A20078003420502381
Figure A20078003420502391
Figure A20078003420502401
Figure A20078003420502431
Figure A20078003420502441
Figure A20078003420502451
Figure A20078003420502471
Figure A20078003420502481
Figure A20078003420502491
Figure A20078003420502511
Figure A20078003420502521
Figure A20078003420502531
Figure A20078003420502541
Figure A20078003420502551
Figure A20078003420502561
Figure A20078003420502571
Figure A20078003420502581
Figure A20078003420502591
Figure A20078003420502601
Figure A20078003420502611
Figure A20078003420502621
Figure A20078003420502631
Figure A20078003420502641
Figure A20078003420502651
Figure A20078003420502671
Figure A20078003420502681
Figure A20078003420502691
Figure A20078003420502701
Figure A20078003420502721
Figure A20078003420502741
  实施例   1H NMR数据
4   (400MHz，DMSO-d6)δppm 8.54(d，J＝9.73Hz，1H)，8.51(d，J＝2.78Hz，1H)，8.42(d，J＝5.31Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.94(d，J＝9.73Hz，2H)，7.58(d，J＝2.78Hz，1H)，6.83(d，J＝5.31Hz，1H)，5.15(d，J＝6.19Hz，1H)，3.94(s，1H)，3.94(s，3H)，2.52(s，3H)
14   (400MHz，DMSO-d6)δppm 6.26(s，2H)，7.57-7.64(m，3H)，7.73(d，J＝5.56Hz，1H)，8.01(d，J＝9.73Hz，1H)，8.07-8.13(m，2H)，8.35(d，J＝5.56Hz，1H)，8.47(d，J＝9.73Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.95(s，1H)
34   (400MHz，DMSO-d6)δppm 2.39(s，3H)3.95(s，3H)5.16(d，J＝5.94Hz，2H)6.82(d，J＝5.43Hz，1H)7.38(s，1H)7.58(d，J＝2.78Hz，1H)7.88(d，J＝9.73Hz，1H)7.95(t，J＝5.87Hz，1H)8.41(d，J＝5.31Hz，1H)8.52(d，J＝2.78Hz，1H)8.55(d，J＝9.73Hz，1H)
38   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.88(s，3H)6.00(s，2H)6.52(d，J＝7.58Hz，1H)7.13(dd，J＝2.46Hz，2H)7.27(d，J＝5.31Hz，1H)7.34(d，J＝2.40Hz，1H)7.64(t，J＝7.64Hz，1H)7.80-8.11(m，3H)8.75(d，J＝5.31Hz，1H)9.24(s，1H)11.42(s，1H)
39   (400MHz，DMSO-d6)δppm 4.71(s，2H)，7.49(d，J＝9.54Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.35，3.51Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.53，1.51Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.98(d，J＝8.53Hz，1H)，8.31(d，J＝8.53Hz，1H)，8.46(d，J＝10.04Hz，1H)，8.87(d，J＝5.52Hz，1H)
40   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.89(s，3H)，4.79(s，2H)，7.56-7.61(m，3H)，7.64(dd，J＝8.61，1.96Hz，1H)，7.72(d，J＝2.74Hz，1H)，7.83(d，J＝1.37Hz，1H)，7.91(d，J＝8.61Hz，1H)，7.96(d，J＝9.78Hz，1H)，8.07-8.12(m，2H)，8.45(d，J＝9.78Hz，1H)，8.58(d，J＝2.93Hz，1H)
41   (400MHz，MeOH)δppm 8.73(s，1H)，8.22(d，J＝9.0Hz，1H)，7.87(d，J＝4.3Hz，2H)，7.71-7.75(m，1H)，7.66(d，J＝9.0Hz，3H)，7.45-7.53(m，3H)，7.36-7.42(m，1H)，7.01-7.03(m，1H)，6.91(d，J＝2.2Hz，1H)，4.29(s，2H)，3.90(s，3H).
42   (400MHz，DMSO-d6)δppm 13.01(s，1H)，8.44(d，J＝9.73Hz，1H)，8.18-8.30(m，2H)，8.14(s，1H)，7.94-8.06(m，3H)，7.49-7.59(m，3H)，5.36(s，2H).
45   (400MHz，MeOH)δppm 9.27(s，1H)，8.70(d，J＝5.30Hz，1H)，8.41(d，J＝9.85Hz，1H)，8.06-8.10(m，2H)，7.90-7.99(m，2H)，7.62-7.67(m，2H)，7.30-7.33(m，2H)，7.10-7.14(m，1H)，6.08(s，2H)，3.92(s，3H).
  实施例   1H NMR数据
51   (400MHz，DMSO-d6)δppm 13.98(s，1H)，9.82(s，1H)，8.73(d，J＝1.26Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.51(d，J＝9.85Hz，1H)，8.16(d，J＝12.00Hz，1H)，8.07(d，J＝9.73Hz，2H)，7.62-7.73(m，2H)，7.22(d，J＝6.06Hz，1H)，5.43(d，J＝5.68Hz，2H)，4.01(s，3H)，3.86(t，J＝6.95Hz，2H)，2.50-2.47(m，2H)，2.11-2.21(m，2H).
53   (400MHz，DMSO-d6)δppm 8.59(s，1H)，8.51(d，J＝2.8Hz，1H)，8.41(d，J＝5.5Hz，1H)，8.34(d，J＝9.7Hz，1H)，8.21-8.22(m，1H)，7.95-7.98(m，1H)，7.73(d，J＝9.7Hz，1H)，7.57(d，J＝2.8Hz，1H)，6.83(d，J＝5.2Hz，1H)，5.13(d，J＝.3Hz，2H)，4.55-4.63(m，1H)，3.93(s，3H)，1.49(s，3H)，1.47(s，3H).
56   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.87(s，3H)，5.84(s，2H)，7.07-7.12(m，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.46-7.53(m，3H)，7.88-7.96(m，2H)，8.01-8.06(m，2H)，8.12(s，1H)，8.30(d，J＝9.47Hz，1H)，8.72(d，J＝5.18Hz，1H).
58   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.88(s，3H)5.86(s，2H)7.09(dd，J＝9.09，2.27Hz，1H)7.29(d，J＝5.43Hz，1H)7.30-7.34(m，1H)7.55-7.63(m，1H)7.90-7.98(m，3H)8.07-8.15(m，2H)8.33(d，J＝9.60Hz，1H)8.72(d，J＝5.31Hz，1H)
60   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.32(s，3H)6.09(d，J＝0.88Hz，2H)7.07(dd，J＝9.28，2.46Hz，1H)7.37(d，J＝2.53Hz，1H)7.47-7.54(m，2H)7.55-7.60(m，1H)7.86-7.92(m，3H)8.04(d，J＝9.85Hz，1H)8.52(d，J＝9.85Hz，1H)8.89(d，J＝3.79Hz，1H).
61   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.92(s，3H)5.07(d，J＝6.19Hz，2H)6.82(d，J＝5.43Hz，1H)7.54(d，J＝2.78Hz，1H)7.88-7.91(m，2H)8.00(t，J＝6.20Hz，1H)8.19-8.28(m，3H)8.38(d，J＝5.43Hz，1H)8.47(d，J＝2.91Hz，1H).
65   (400MHz，DMSO-d6)δppm 8.53(s，1H)，8.40(d，J＝5.05Hz，1H)，8.13-8.19(m，2H)，8.00(t，J＝6.00Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.56-7.61(m，4H)，6.83(d，J＝5.31Hz，1H)，5.19(d，J＝6.06Hz，2H)，3.93(s，3H)，2.67(s，3H).
66   (400MHz，DMSO-d6)δppm 9.30(s，1H)，8.58(s，1H)，7.83(d，J＝9.47Hz，1H)，7.67-7.73(m，3H)，7.51(t，J＝7.58Hz，2H(t，7.43(t，J＝7.26Hz，1H)，7.14(d，J＝8.34Hz，2H)，6.69(d，J＝8.34Hz，2H)，4.51(s，2H).
69   (400MHz，DMSO-d6)δppm 11.44(s，1H)，9.31(s，1H)，8.53(s，1H)，7.65-7.76(m，2H)，7.13(d，J＝8.08Hz，2H)，6.96(s，1H)，6.69(d，J＝8.34Hz，2H)，6.62(s，1H)，6.16(s，1H)，4.38(s，2H)
70   (300MHz，DMSO-d6)δppm 4.76(s，2H)7.54-7.68(m，4H)7.85(dd，J＝8.33，2.05Hz，1H)7.95(d，J＝9.79Hz，1H)8.05(s，1H)8.09-8.17(m，2H)8.19(d，J＝1.90Hz，1H)8.44(d，J＝9.79Hz，1H).
77   (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.96(d，J＝7.2Hz，3H)，5.15(d，J＝7.2Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.4，4.1Hz，1H)，7.52-7.57(m，3H)，7.83(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.92(d，J＝9.8Hz，1H)，7.97-8.03(m，4H)，8.35(d，J＝7.4Hz，1H)，8.42(d，J＝9.8Hz，1H)，8.84(dd，J＝4.1，1.6Hz，1H).
89   (400MHz，DMSO-d6)δppm 9.23(s，1H)，8.74(d，J＝5.05Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.86-7.97(m，3H)，7.70(s，1H)，7.34(s，1H)，7.24(d，J＝5.05Hz，1H)，7.14(dd，J＝9.16，1.83Hz，1H)，5.98(s，2H)，3.89(s，3H).
  实施例   1H NMR数据
94   (400MHz，DMSO-d6)δppm 9.16(t，J＝1.26Hz，1H)，8.68-8.75(m，2H)，7.91-7.97(m，2H)，7.85-7.88(m，1H)，7.34(d，J＝2.53Hz，1H)，7.25(d，J＝5.43Hz，1H)，7.14(dd，J＝9.16，2.59Hz，1H)，6.00(s，2H)，3.89(s，3H)，3.26-3.32(m，2H)，1.11(t，J＝7.20Hz，3H).
117   (300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.09(d，J＝7.31Hz，3H)3.92(s，3H)5.08(q，J＝7.21Hz，1H)7.33(d，J＝2.78Hz，1H)7.48-7.55(m，4H)7.72(dd，J＝8.62，2.05Hz，1H)7.77(s，1H)7.84(dd，J＝7.45，2.19Hz，2H)8.01(d，J＝8.62Hz，1H)8.14(d，J＝9.79Hz，1H)8.62(d，J＝2.92Hz，1H)，
118   (300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.09(d，J＝7.31Hz，3H)3.92(s，3H)5.08(q，J＝7.31Hz，1H)7.33(d，J＝2.78Hz，1H)7.47-7.56(m，4H)7.72(dd，J＝8.55，1.97Hz，1H)7.77(s，1H)7.84(dd，J＝7.45，2.19Hz，2H)8.01(d，J＝8.62Hz，1H)8.14(d，J＝9.65Hz，1H)8.62(d，J＝2.92Hz，1H).
119   (300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.09(d，J＝7.31Hz，3H)3.92(s，3H)5.08(q，J＝7.21Hz，1H)7.33(d，J＝2.78Hz，1H)7.47-7.55(m，4H)7.72(dd，J＝8.62，2.05Hz，1H)7.77(s，1H)7.82-7.88(m，2H)8.01(d，J＝8.62Hz，1H)8.14(d，J＝9.65Hz，1H)8.62(d，J＝2.92Hz，1H).
120   (300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 3.48(s，3H)3.79-3.87(m，2H)4.18-4.27(m，2H)4.82(s，2H)7.33(d，J＝2.78Hz，1H)7.50-7.59(m，4H)7.71(d，J＝8.48Hz，1H)7.78(s，1H)7.90-7.96(m，2H)8.00(d，J＝8.48Hz，1H)8.15(d，J＝9.65Hz，1H)8.68(d，J＝2.92Hz，1H).
123   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.88(s，3H)，6.02(s，2H)，7.12(dd，J＝9.16，2.46Hz，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.50-7.61(m，3H)，7.97(d，J＝9.22Hz，1H)，8.03-8.10(m，3H)，8.55(d，J＝9.73Hz，1H)，8.73(d，J＝5.30Hz，1H)
125   (400MHz，DMSO-d6)δppm 5.83(s，2H)，7.21(d，J＝5.94Hz，2H)，7.55-7.63(m，3H)，8.06(d，J＝9.73Hz，1H)，8.08-8.14(m，2H)，8.45(d，J＝5.81Hz，2H)，8.53(d，J＝9.60Hz，1H)
126   (400MHz，DMSO-d6)δppm 5.66(s，2H)，5.89(s，2H)，6.18(s，1H)，6.31(d，J＝3.92Hz，1H)，7.60(s，3H)，7.76(d，J＝5.68Hz，1H)，8.05(d，J＝9.73Hz，1H)，8.08-8.16(m，2H)，8.53(d，J＝9.73Hz，1H)
131   (400MHz，DMSO-d6)δppm 2.81(s，3H)，3.88(s，3H)，6.03(s，2H)，7.11(d，J＝8.72Hz，1H)，7.28-7.38(m，2H)，7.92-8.02(m，3H)，8.10(d，J＝9.60Hz，1H)，8.15(d，J＝7.58Hz，2H)，8.52-8.64(m，2H)，8.73(d，J＝4.42Hz，1H)
132   (400MHz，DMSO-d6)δppm 2.79(d，J＝4.42Hz，3H)，3.89(s，3H)，6.05(s，2H)，7.12(dd，J＝9.16，2.46Hz，1H)，7.31-7.35(m，2H)，7.76(t，J＝7.64Hz，1H)，7.95-8.05(m，3H)，8.12(d，J＝9.85Hz，1H)，8.39(d，J＝4.80Hz，1H)，8.60(d，J＝9.85Hz，1H)，8.73(d，J＝5.18Hz，1H)
135   (400MHz，DMSO-d6)δppm 2.77(d，J＝4.55Hz，3H)，3.88(s，3H)，6.05(s，2H)，7.12(dd，J＝9.16，2.34Hz，1H)，732(d，J＝5.31Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.58(d，J＝7.96Hz，1H)，7.98(d，J＝9.09Hz，1H)，8.08(d，J＝8.08Hz，1H)，8.12(d，J＝9.85Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.42-8.50(m，1H)，8.58(d，J＝9.85Hz，1H)，8.73(d，J＝5.31Hz，1H)
155   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.94(s，3H)5.25(d，J＝6.19Hz，2H)6.89(d，J＝5.68Hz，1H)7.57(d，J＝2.65Hz，1H)7.88(t，J＝1.83Hz，1H)8.07(d，J＝9.73Hz，1H)8.27(d，J＝1.77Hz，3H)8.43(d，J＝5.56Hz，1H)8.50(d，J＝9.85Hz，1H)8.55(d，J＝2.78Hz，1H)
  实施例   1H NMR数据
155   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.94(s，3H)5.25(d，J＝6.19Hz，2H)6.89(d，J＝5.68Hz，1H)7.57(d，J＝2.65Hz，1H)7.88(t，J＝1.83Hz，1H)8.07(d，J＝9.73Hz，1H)8.27(d，J＝1.77Hz，3H)8.43(d，J＝5.56Hz，1H)8.50(d，J＝9.85Hz，1H)8.55(d，J＝2.78Hz，1H)
157   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.93(s，3H)5.23(d，J＝6.19Hz，2H)6.85(d，J＝5.18Hz，1H)7.57(d，J＝2.65Hz，1H)7.85(t，J＝7.83Hz，1H)7.93-8.04(m，2H)8.10(d，J＝9.85Hz，1H)8.40(d，J＝5.43Hz，1H)8.45-8.54(m，4H)
157   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.93(s，3H)5.23(d，J＝6.19Hz，2H)6.85(d，J＝5.18Hz，1H)7.57(d，J＝2.65Hz，1H)7.85(t，J＝7.83Hz，1H)7.93-8.04(m，2H)8.10(d，J＝9.85Hz，1H)8.40(d，J＝5.43Hz，1H)8.45-8.54(m，4H)
158   (400MHz，DMSO-d6)δppm 8.63(d，J＝5.31Hz，1H)，8.49(d，J＝9.73Hz，1H)，8.02(t，J＝9.54Hz，2H)，7.93(d，J＝7.20Hz，2H)，7.56(t，J＝7.20Hz，1H)，7.50(t，J＝7.39Hz，2H)，7.31(d，J＝2.40Hz，1H)，7.16(d，J＝5.43Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.22，2.53Hz，1H)，6.61(q，J＝6.44Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.07(d，J＝6.57Hz，3H)
159   (400MHz，DMSO-d6)δppm 8.46(d，J＝9.73Hz，1H)，8.32(d，J＝5.31Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.12-8.18(m，2H)，7.99(d，J＝9.85Hz，1H)，7.85(t，J＝5.49Hz，1H)，7.53-7.63(m，3H)，7.17(d，J＝2.53Hz，1H)，7.07(dd，J＝9.16，2.59Hz，1H)，6.66(d，J＝5.43Hz，1H)，5.13(d，J＝5.56Hz，2H)，3.85(s，3H)
160   (400MHz，DMSO-d6)δppm 8.69(d，J＝4.67Hz，1H)，8.46(d，J＝9.85Hz，1H)，8.08-8.16(m，2H)，8.00(d，J＝9.73Hz，1H)，7.95(d，J＝9.22Hz，1H)，7.77(d，J＝4.80Hz，1H)，7.56-7.65(m，3H)，7.36(d，J＝2.40Hz，1H)，7.23(dd，J＝9.22，2.40Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.89(s，3H)
161   (400MHz，DMSO-d6)δppm 8.52(d，J＝2.78Hz，1H)，8.45(d，J＝9.85Hz，1H)，8.41(d，J＝5.30Hz，1H)，8.14-8.21(m，2H)，7.94-8.04(m，2H)，7.54-7.63(m，4H)，6.85(d，J＝5.31Hz，1H)，5.20(d，J＝6.06Hz，2H)，3.93(s，3H)
171   (400MHz，DMSO-d6)δppm 8.52(d，J＝2.78Hz，1H)，8.48(d，J＝9.73Hz，1H)，8.40(d，J＝5.31Hz，1H)，8.34-8.40(m，1H)，8.05-8.15(m，2H)，8.02(d，J＝9.85Hz，1H)，7.63-7.77(m，1H)，7.57(d，J＝2.78Hz，1H)，6.85(d，J＝5.56Hz，1H)，5.21(d，J＝6.19Hz，2H)，3.93(s，3H)
172   (400MHz，DMSO-d6)δppm 8.51(d，J＝6.19Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.40(d，J＝5.31Hz，1H)，8.23-8.33(m，2H)，8.12(t，J＝5.68Hz，1H)，8.03(d，J＝9.85Hz，1H)，7.56(d，J＝2.53Hz，1H)，6.86(d，J＝5.43Hz，1H)，5.21(d，J＝6.06Hz，2H)，3.93(s，3H)
176   (400MHz，DMSO-d6)δppm 8.51(d，J＝2.91Hz，1H)，8.36-8.43(m，2H)，7.85-7.95(m，3H)，7.57(d，J＝2.78Hz，1H)，7.47(s，1H)，6.83(d，J＝5.31Hz，1H)，5.11(d，J＝5.94Hz，2H)，3.94(s，3H)，2.29(s，3H)
182   (300MHz，DMSO-d6)ppm 2.56(s，4H)，2.59-2.68(m，1H)，4.09(s，2H)，6.87(dd，J＝5.92，2.27Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.63(s，1H)，7.65(d，J＝1.75Hz，1H)，8.08-8.16(m，2H)，8.17(d，J＝1.75Hz，2H)，8.58(d，J＝9.79Hz，1H)，9.10(s，1H)
  实施例   1H NMR数据
184   (400MHz，DMSO-d6)δppm 8.73(d，J＝5.18Hz，1H)，8.48-8.55(m，2H)，8.03(d，J＝9.85Hz，1H)，7.96(d，J＝9.09Hz，1H)，7.70-7.75(m，2H)，7.30-7.35(m，2H)，7.12(dd，J＝9.22，2.40Hz，1H)，5.98(s，2H)，3.88(s，3H).
194   (400MHz，MeOH)δppm 8.69(d，J＝4.93Hz，1H)，8.35(d，J＝9.85Hz，1H)，8.08(d，J＝9.22Hz，1H)，8.00(d，J＝9.85Hz，1H)，7.85-7.93(m，2H)，7.29-7.33(m，2H)，7.10-7.20(m，2H)，6.05(s，2H)，3.93(s，3H)，2.28(s，3H).
198   (400MHz，MeOH)δppm 8.68(d，J＝5.43Hz，1H)，8.42(d，J＝9.73Hz，2H)，8.26(d，J＝6.82Hz，1H)，8.06(dd，J＝9.47，2.78Hz，2H)，7.78(d，J＝8.72Hz，1H)，7.28-7.31(m，2H)，7.08-7.12(m，1H)，6.07(s，2H)，3.92(s，3H).
215   (400MHz，DMSO-d6)δppm 2.33(s，3H)3.96(s，3H)6.00(s，2H)7.19(dd，J＝9.16，2.46Hz，1H)7.38(d，J＝5.31Hz，1H)7.40(d，J＝2.27Hz，1H)7.48(s，1H)7.99(s，1H)8.01-8.10(m，2H)8.54(d，J＝9.73Hz，1H)8.80(d，J＝5.31Hz，1H)
219   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.89(s，3H)6.06(s，2H)7.12(d，J＝9.09Hz，1H)7.29-7.38(m，2H)7.51(t，J＝9.03Hz，1H)7.86(d，J＝6.44Hz，2H)7.98(d，J＝9.09Hz，1H)8.12(d，J＝9.98Hz，1H)8.62(d，J＝9.35Hz，1H)8.74(d，J＝4.80Hz，1H)
220   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.90(s，3H)6.06(s，2H)7.13(d，J＝8.59Hz，1H)7.32(d，J＝5.05Hz，1H)7.35(s，1H)7.99(d，J＝9.35Hz，1H)8.05-8.15(m，3H)8.62(d，J＝9.73Hz，1H)8.74(d，J＝5.05Hz，1H)
222   (400MHz，DMSO-d6)δppm 2.50(s，3H)3.89(s，3H)5.98(s，2H)7.12(d，J＝8.84Hz，1H)7.32(d，J＝14.91Hz，2H)7.93-8.06(m，2H)8.09(s，1H)8.63(d，J＝8.97Hz，1H)8.74(s，1H)
224   (400MHz，DMF)δppm 4.31(s，3H)6.49(s，2H)7.55(dd，J＝8.84，2.02Hz，1H)7.74(d，J＝5.18Hz，1H)7.76(s，1H)8.27(s，1H)8.41(d，J＝9.22Hz，1H)8.54(d，J＝1.14Hz，2H)8.58(s，1H)9.02(d，J＝9.60Hz，1H)9.16(d，J＝5.31Hz，1H)
233   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.89(s，3H)3.90(s，3H)5.93(s，2H)7.13(dd，J＝9.16，2.59Hz，1H)7.30(d，J＝5.31Hz，1H)7.34(d，J＝2.40Hz，1H)7.79(d，J＝9.73Hz，1H)7.96(d，J＝9.22Hz，1H)8.09(s，1H)8.44(d，J＝9.73Hz，1H)8.46(s，1H)8.73(d，J＝5.30Hz，1H).
234   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.93(s，3H)3.94(s，3H)5.12(d，J＝6.19Hz，2H)6.82(d，J＝5.43Hz，1H)7.57(d，J＝2.78Hz，1H)7.70(d，J＝9.73Hz，1H)7.96(t，J＝6.19Hz，1H)8.21(s，1H)8.34(d，J＝9.73Hz，1H)8.41(d，J＝5.43Hz，1H)8.51(d，J＝2.78Hz，1H)8.52(s，1H).
238   (400MHz，DMSO-d6)δppm 1.37(t，J＝6.95Hz，3H)，3.89(s，3H)，4.19(q，J＝6.95，2H)，6.01(s，2H)，7.12(dd，J＝8.91，2.46Hz，1H)，7.28-7.36(m，3H)，7.92(d，J＝7.71Hz，1H)，7.97(d，J＝9.09Hz，2H)，8.06(d，J＝9.85Hz，1H)，8.51(d，J＝9.85Hz，1H)，8.73(d，J＝5.18Hz，1H)
245   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.88(s，3H)，6.03(s，2H)，7.12(dd，J＝9.16，2.46Hz，1H)，7.25(d，J＝5.31Hz，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.34(d，J＝2.53Hz，1H)，7.50-7.59(m，1H)，7.63-7.74(m，2H)，7.90-8.00(m，2H)，8.74(d，J＝5.31Hz，1H)，9.02(s，1H)
245   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.88(s，3H)，6.04(s，2H)，7.13(d，J＝10.86Hz，1H)，7.24(d，J＝5.31Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.45(d，J＝6.44Hz，1H)，7.50(t，J＝6.63Hz，2H)，7.78(d，J＝7.45Hz，2H)，7.89(d，J＝12.25Hz，1H)，7.97(d，J＝9.22Hz，1H)，8.74(d，J＝6.19Hz，1H)，8.94(s，1H)
  实施例   1H NMR数据
247   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.91(s，3H)，5.16(d，J＝5.94Hz，1H)，6.91(d，J＝5.31Hz，1H)，7.32(t，J＝8.34Hz，1H)，7.55(d，J＝2.53Hz，1H)，7.57-7.63(m，1H)，7.64-7.74(m，2H)，7.83(d，J＝12.51Hz，1H)，8.34-8.45(m，2H)，8.50(d，J＝2.53Hz，1H)，9.11(s，2H)
252   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.88(s，3H)6.02(s，2H)7.12(dd，J＝9.16Hz，1H)7.25(d，J＝5.31Hz，1H)7.30-7.42(m，3H)7.73-7.89(m，3H)7.89-8.01(m，2H)8.73(d，J＝5.31Hz，1H)9.01(s，1H)
252   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.88(s，3H)6.02(s，2H)7.12(dd，J＝9.16Hz，1H)7.25(d，J＝5.31Hz，1H)7.30-7.42(m，3H)7.73-7.89(m，3H)7.89-8.01(m，2H)8.73(d，J＝5.31Hz，1H)9.01(s，1H)
254   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.88(s，3H)6.00(s，2H)7.12(dd，J＝9.09Hz，1H)7.26(d，J＝5.43Hz，1H)7.33(d，J＝2.40Hz，1H)7.51-7.71(m，2H)7.81-8.02(m，4H)8.74(d，J＝5.30Hz，1H)9.08(s，1H)
259   (400MHz，DMSO-d6)δppm 2.76(d，J＝4.29Hz，3H)3.88(s，3H)6.03(s，2H)7.13(d，J＝8.84Hz，1H)7.26(d，J＝5.05Hz，1H)7.33(s，1H)7.54(d，J＝7.58Hz，1H)7.79(d，J＝7.83Hz，1H)7.85-8.04(m，4H)8.39(d，J＝3.66Hz，1H)8.74(d，J＝5.31Hz，1H)9.12(s，1H)
263   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.88(s，3H)6.00(s，2H)7.12(dd，J＝9.09Hz，1H)7.26(d，J＝5.18Hz，1H)7.33(d，J＝2.27Hz，1H)7.65-7.69(m，1H)7.69-7.74(m，1H)7.92-7.97(m，3H)8.08(d，J＝2.27Hz，1H)8.74(d，J＝5.18Hz，1H)9.07(s，1H)
266   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.88(s，3H)6.01(s，2H)7.11(dd，J＝9.22Hz，1H)7.26(d，J＝5.30Hz，1H)7.29-7.37(m，2H)7.60(d，J＝6.95Hz，2H)7.89-8.01(m，3H)8.75(d，J＝5.31Hz，1H)9.16(s，1H)
267   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.88(s，3H)5.99(s，2H)7.11(dd，J＝2.40Hz，1H)7.26(d，J＝5.31Hz，1H)7.34(d，J＝2.27Hz，1H)7.79-7.93(m，3H)7.93-8.04(m，2H)8.75(d，J＝5.31Hz，1H)9.14(s，1H)
270   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.89(s，3H)6.01(s，2H)7.14(dd，J＝9.16Hz，1H)7.22-7.26(m，2H)7.35(d，J＝2.53Hz，1H)7.55(d，J＝3.92Hz，1H)7.78(dd，J＝9.60Hz，1H)7.93-8.00(m，2H)8.74(d，J＝5.31Hz，1H)8.97(t，1H)
279   (400MHz，DMSO-d6)δppm 2.50(s，3H)3.89(s，3H)6.06(s，2H)7.13(d，J＝7.58Hz，1H)7.25(d，J＝2.40Hz，1H)7.35(s，1H)7.66(s，1H)7.91-8.01(m，3H)8.74(d，J＝5.68Hz，1H)9.18(s，1H)
283   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.88(s，3H)5.92(s，2H)6.15(s，1H)6.69(s，1H)6.94(s，1H)7.12(dd，J＝8.91，1.96Hz，1H)7.29(d，J＝5.18Hz，1H)7.34(d，J＝1.77Hz，1H)7.81-7.90(m，2H)7.98(d，J＝9.22Hz，1H)8.76(d，J＝5.18Hz，1H)8.88(s，1H)11.49(s，1H).
284   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.88(s，3H)6.03(s，2H)7.13(dd，J＝9.16，2.34Hz，1H)7.25(d，J＝5.30Hz，1H)7.33(d，J＝2.15Hz，1H)7.43(t，J＝7.14Hz，1H)7.50(t，J＝7.45Hz，2H)7.75(d，J＝7.45Hz，2H)7.85(d，J＝8.72Hz，1H)7.96(d，J＝9.22Hz，2H)8.74(d，J＝5.31Hz，1H)9.00(s，1H).
285   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.89(s，3H)6.03(s，2H)7.11-7.21(m，2H)7.24(d，J＝5.30Hz，1H)7.34(d，J＝2.27Hz，1H)7.62-7.67(m，2H)7.81(dd，J＝9.60，1.14Hz，1H)7.96(dd，J＝16.55，9.35Hz，2H)8.73(d，J＝5.18Hz，1H)8.96(s，1H).
  实施例   1H NMR数据
287   (400MHz，DMSO-d6)δppm 2.23(s，3H)3.89(s，3H)6.02(s，2H)7.14(dd，J＝9.16，2.46Hz，1H)7.20-7.26(m，2H)7.34(d，J＝2.53Hz，1H)7.47(s，1H)7.76(dd，J＝9.66，1.45Hz，1H)7.94(dd，J＝18.88，9.41Hz，2H)8.74(d，J＝5.18Hz，1H)8.92(s，1H).
290   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.89(s，3H)6.02(s，2H)7.15(dd，J＝9.28，2.34Hz，1H)7.25(d，J＝5.31Hz，1H)7.35(d，J＝2.27Hz，1H)7.87(d，J＝10.36Hz，1H)7.98(d，J＝8.84Hz，2H)8.45(s，1H)8.74(d，J＝5.43Hz，1H)9.06(s，1H)9.17(s，1H)
291   (400MHz，DMSO-d6)δppm 2.46(s，3H)3.89(s，3H)6.01(s，2H)7.14(dd，J＝9.22，2.53Hz，1H)7.25(d，J＝5.31Hz，1H)7.35(d，J＝2.40Hz，1H)7.73(s，1H)7.77(dd.J＝9.60，1.52Hz，1H)7.97(d，J＝9.22Hz，1H)8.00(d，J＝9.60Hz，1H)8.75(d，J＝5.31Hz，1H)9.19(s，1H)
295   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.93(s，3H)5.14(d，J＝5.94Hz，2H)6.91(d，J＝5.18Hz，1H)7.57(d，J＝2.02Hz，1H)7.73(s，1H)7.76(d，J＝11.37Hz，1H)8.35(t，J＝6.00Hz，1H)8.43(d，J＝4.80Hz，1H)8.53(d，J＝2.53Hz，1H)9.17(s，1H)
297   (400MHz，DMSO-d6)δppm 2.30(s，3H)3.89(s，3H)6.03(s，2H)7.07(s，1H)7.13(dd，J＝9.09，2.53Hz，1H)7.25(d，J＝5.43Hz，1H)7.35(d，J＝2.40Hz，1H)7.88(dd，J＝9.73，1.39Hz，1H)7.96(d，J＝9.22Hz，1H)8.04(d，J＝9.60Hz，1H)8.75(d，J＝5.31Hz，1H)9.29(s，1H)
298   (400MHz，DMSO-d6)δppm 3.93(s，3H)5.16(d，J＝5.94Hz，2H)6.91(d，J＝5.43Hz，1H)7.56(d，J＝2.27Hz，1H)7.83-7.94(m，3H)8.34(t，J＝5.75Hz，1H)8.43(d，J＝5.18Hz，1H)8.52(d，J＝2.27Hz，1H)9.14(s，1H)
302   (400MHz，DMSO-d6)δppm 2.22(s，3H)，3.88(s，3H)，6.03(s，2H)，7.04-7.42(m，4H)，7.50(s，1H)，7.79(d，J＝9.47Hz，1H)，7.97(d，J＝6.06，1H)，8.76(d，J＝18.95，2H)
306   (400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 4.72(s，1H)7.27(dd，J＝9.59，1.56Hz，1H)7.41(dd，J＝8.31，4.21Hz，1H)7.62-7.66(m，2H)7.69(dd，J＝9.68，0.88Hz，1H)7.87-7.91(m，1H)8.05-8.12(m，2H)8.92(dd，J＝4.21，1.66Hz，1H)
307   (400MHz，DMSO-d6)δppm 5.03(s，2H)7.49(t，J＝7.34Hz，1H)7.57(t，J＝7.43Hz，3H)7.84(d，J＝7.43Hz，2H)7.93-8.02(m，1H)8.08(d，J＝9.59Hz，1H)8.12-8.20(m，2H)8.27(s，1H)8.35(d，J＝7.82Hz，1H)9.00(d，J＝6.46Hz，1H)9.11(d，J＝5.09Hz，1H)9.22(d，J＝3.91Hz，1H).
308   (400MHz，DMSO-d6)δppm 2.32(s，3H)5.00(s，2H)7.92(d，J＝9.54Hz，1H)8.01(t，J＝15.56，6.53Hz，2H)8.16(d，J＝8.53Hz，1H)8.25(s，1H)8.37(d，J＝9.03Hz，1H)9.04(d，J＝8.03Hz，1H)9.21(s，1H)9.23(d，J＝4.52Hz，1H)
315   (400MHz，DMSO-d6)δppm 5.06(s，2H)，7.52-7.62(m，3H)，7.62-7.71(m，1H)，7.83(d，J＝7.07Hz，1H)，7.93(d，J＝9.73Hz，1H)，8.01-8.11(m，3H)，8.21(d，J＝6.06Hz，1H)，8.41(d，J＝9.85Hz，1H)，8.55(d，J＝5.94Hz，1H)，9.32(s，1H)
323   (400MHz，CDCl3)δppm3.84(t，J＝7.33Hz，2H)，3.93-4.00(m，5H)，7.33(d，J＝4.42Hz，1H)，7.48-7.56(m，4H)，7.59(s，1H)，7.85(dd，J＝7.45，1.77Hz，2H)，8.11(d，J＝9.73Hz，1H)，8.69(d，J＝4.42Hz，1H)，8.72(d，J＝2.90Hz，1H)
  实施例   1H NMR数据
328   (300MHz，DMSO-d6)δppm 4.48(s，2H)6.90(d，J＝8.33Hz，1H)7.14(dd，J＝8.11，1.39Hz，1H)7.42(d，J＝1.46Hz，1H)7.53-7.71(m，3H)7.94(d，J＝9.79Hz，1H)8.05-8.22(m，2H)8.42(d，J＝9.79Hz，1H)，10.2(br，1H).
332   (300MHz，DMSO-d6)δppm 2.01(s，3H)3.34(s，1H)4.53(s，2H)7.32(d，J＝7.60Hz，2H)7.51(d，J＝7.45Hz，2H)7.59(s，3H)7.94(d，J＝9.50Hz，1H)8.11(s，2H)8.42(d，J＝9.65Hz，1H)9.89(s，1H).
336   (300MHz，MeOH)δppm 2.31(s，3H)4.79(s，2H)7.29(s，1H)7.51(dd，J＝8.33，4.38Hz，1H)7.70(s，1H)7.82(d，J＝9.79Hz，1H)7.85-7.90(m，1H)7.95-8.01(m，1H)8.03(s，1H)8.14(d，J＝9.79Hz，1H)8.34(d，J＝8.62Hz，1H)8.79(dd，J＝4.31，1.68Hz，1H).
337   (300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 4.85(s，2H)7.35-7.48(m，2H)7.57(dd，J＝8.18，6.43Hz，2H)7.82(d，J＝8.62Hz，1H)7.91(s，1H)8.08(d，J＝8.62Hz，1H)8.13(d，J＝8.33Hz，1H)8.21(d，J＝9.79Hz，1H)8.90(d，J＝4.24Hz，1H).
338   (300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 4.85(s，2H)6.97-7.06(m，1H)7.35-7.43(m，1H)7.43-7.51(m，3H)7.84(d，J＝8.62Hz，1H)7.93(t，J＝4.90Hz，1H)8.08(d，J＝8.48Hz，1H)8.13(d，J＝8.77Hz，1H)8.20(d，J＝9.65Hz，1H)8.89(dd，J＝4.17，1.68Hz，1H).
339   (300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 4.84(s，2H)7.17-7.26(m，2H)7.39(dd，J＝8.18，4.24Hz，1H)7.51(d，J＝9.79Hz，1H)7.85(dd，J＝8.70，1.97Hz，1H)7.88-7.96(m，3H)8.01-8.13(m，2H)8.16(d，J＝9.79Hz，1H)8.89(dd，J＝4.24，1.61Hz，1H).
340   (300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 4.84(s，2H)7.34(d，J＝9.65Hz，1H)7.40(dd，J＝8.18，4.24Hz，1H)7.48(d，J＝9.65Hz，1H)7.61-7.69(m，1H)7.74-7.80(m，1H)7.83(dd，J＝8.62，2.05Hz，1H)7.90(s，1H)8.08(d，J＝8.62Hz，1H)8.12(d，J＝9.06Hz，1H)8.18(d，J＝9.79Hz，1H)8.89(dd，J＝4.17，1.68Hz，1H).
341   (300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 4.01(s，3H)4.79(s，2H)7.25(s，1H)7.38(dd，J＝8.33，4.24Hz，1H)7.81-7.89(m，2H)7.91(s，1H)8.00(s，1H)8.03-8.10(m，2H)8.11(s，1H)8.88(dd，J＝4.24，1.61Hz，1H).
342   (300MHz，DMSO-d6)δppm 4.74(s，2H)7.45(d，J＝2.63Hz，1H)7.53(dd，J＝8.62，1.90Hz，1H)7.56-7.61(m，3H)7.79(s，1H)7.84(d，J＝8.62Hz，1H)7.94(d，J＝9.79Hz，1H)8.10(dd，J＝6.65，3.00Hz，2H)8.42(d，J＝9.79Hz，1H)8.51(d，J＝2.78Hz，1H)10.29(s，1H).
343   (400MHz，DMSO-d6)δppm 5.98(d，J＝2.74Hz，1H)，5.99(s，2H)，6.05(d，J＝9.39Hz，1H)，7.40(d，J＝2.74Hz，1H)，7.58-7.64(m，3H)，7.93(d，J＝9.59Hz，1H)，8.00(d，J＝9.78Hz，1H)，8.10-8.16(m，2H)，8.46(d，J＝9.78Hz，1H)，11.44(br.s.，1H)
虽然本发明化合物的药理学性质随结构的变化而不同，但一般而言，本发明化合物所具有的活性可以在体内证实。本发明化合物的药理学特性可以通过若干药理学体外试验来证实。下文举例说明的药理学试验是用本发明化合物进行的。举例说明的本发明化合物表现出20μM至0.3nM的Ki。下表中提供了示例性活性值。
  实施例   cMet Ki(μM)
  1   0.0070
  实施例   cMet Ki(μM)
  3   0.4004
  4   0.0032
  12   20
  13   6.6667
  14   6.6667
  17   0.0093
  18   0.0066
  19   1.9075
  20   0.5562
  21   0.8054
  23   0.1329
  24   0.0174
  33   0.0732
  34   0.0159
  38   0.0370
  39   0.0505
  40   0.0075
  41   4.2537
  45   0.0121
  50   0.0238
  52   0.0050
  53   0.0067
  55   0.0009
  58   2.0618
  59   0.0845
  61   0.3994
  62   0.0017
  66   1.2312
  67   0.7584
  68   0.5563
  实施例   cMet Ki(μM)
  69   0.3749
  70   0.0229
  73   0.0128
  75   0.0022
  79   0.0834
  82   0.2617
  84   0.0261
  85   0.0020
  86   0.0024
  87   20
  88   0.1516
  89   0.0079
  91   0.0192
  112   1.5765
  118   0.0026
  121   0.0054
  122   0.0272
  134   0.1161
  140   0.0052
  141   0.0029
  144   0.1688
  148   0.0092
  152   0.4837
  154   0.0502
  164   0.1410
  167   0.0733
  170   0.0508
  172   0.0027
  176   0.0012
  186   0.0062
  实施例   cMet Ki(μM)
  187   0.0049
  199   0.0345
  202   0.0024
  203   0.0075
  208   0.0237
  209   0.0089
  214   0.0176
  222   0.0016
  226   0.0047
  229   0.0402
  231   0.0067
  232   0.0026
  279   0.0197
  281   0.0631
  282   0.0095
  283   0.0048
  289   0.0526
  294   0.0028
  295   0.0269
  296   0.0089
  297   0.0032
  302   0.0003
  306   0.0490
  309   0.0020
  311   0.0070
  314   3.2855
  315   0.2199
  317   0.8465
  319   0.8532
  321   0.2408
  实施例   cMet Ki(μM)
  324   1.6093
  325   20
  326   0.3936
  333   0.1071
  334   0.4160
  336   0.0007
  341   0.0091
  343   0.7203
生物试验
如下所述证实本发明化合物作为HGF相关活性抑制剂的效力。
c-Met受体测定
克隆、表达和纯化c-Met激酶结构域
一种覆盖c-Met的残基1058-1365的PCR产物(c-Met激酶结构域)是由Human Liver QuickCloneTM cDNA(Invitrogen)使用正向引物5’-ATTGACGGATCCATGCTAAATCCAGAGCTGGTCCAGGCA-3’(SEQ ID NO.1)和反向引物5’-ACAACAGAATTCAATACGGAGCGACACATTTTACGTT-3’(SEQID NO.2)生成的。使用标准分子生物技术把该PCR产物克隆到改进的pFastBac1表达载体(在紧挨多克隆位点下游处保留S.japonicum谷胱甘肽S-转移酶的基因)内。使用BacToBacTM***(Invitrogen)将GST-c-Met激酶结构域融合(GST-Met)基因转移到全长杆状病毒DNA内。在27℃将High5细胞用重组杆状病毒感染72小时。通过离心来收获感染的细胞，并且把离心沉淀在-80℃贮存。把离心沉淀重悬浮在缓冲液A(50mM HEPES，pH 8.0，0.25M NaCl，10mM 2-巯基乙醇，10％(w/v)甘油，0.5％(v/v)蛋白酶抑制剂混合物(Sigma P8340))中，并且在4℃搅拌至匀化，通过以10,000psi微流体化(Microfluidics)来使其***。将使得裂解物以50,000×g于4℃离心90分钟，通过浴方法把上清液吸附到10mL谷胱甘肽sepharoseTM 4B(Amersham)上。把使得浆液于4℃轻微摇动过夜。通过离心来收集谷胱甘肽树脂，并且通过浴方法用40mL缓冲液A洗涤3次。将树脂用缓冲液B(缓冲液A调整为0.1M NaCl，较少蛋白酶抑制剂)洗涤3次。用含有25mM还原的谷胱甘肽的缓冲液B洗脱。通过SDS-PAGE分析洗脱的级份，并且浓缩至＜10mL(～10mg/mL总蛋白)。通过SuperdexTM 200(Amersham)尺寸排阻色谱在缓冲液C(25mM Tris，pH 7.5，0.1M NaCl，10mM 2-巯基乙醇，10％甘油)中分离浓缩的蛋白。通过SDS-PAGE分析级份，合并合适的级份，并且浓缩至～1mg/mL。把蛋白分为等份试样，并且在-80℃贮存。
从杆状病毒细胞纯化人GST-cMET的另一方法
将杆状病毒细胞在5×(体积/重量)裂解缓冲液(50mM HEPES，pH8.0，0.25M NaCl，5mM巯基乙醇，10％甘油加全蛋白酶抑制剂(Roche(#10019600)，1片/50mL缓冲液)中裂解。把裂解的细胞在Beckman超速离心机Ti45转子中以100,000×g(29,300rpm)离心1小时。将上清液与得自Amersham Biosciences(#27-4574-01)的10ml谷胱甘肽Sepharose 4B一起培养。培养在冷室(约8℃)中进行过夜。将树脂和上清液倒入具有合适大小的一次性柱中，并且收集流过上清液的流体。将树脂用10倍柱体积(100mL)的裂解缓冲液洗涤。把GST-cMET用45mL 10mM谷胱甘肽(Sigma#G-4251)在裂解缓冲液中的溶液洗涤。收集洗脱液作为15mL级份。将等份试样的洗脱级份在SDS PAGE(12％Tris-甘氨酸凝胶，Invitrogen，#EC6005BOX)上运转。把凝胶用0.25％考马斯兰染色。将含有GST-cMET的级份用Vivaspin 20mLConcentrator(#VS2002；10,00MW截断)浓缩至终体积小于2.0ml。把浓缩的GST-cMET溶液施加到Superdex 7516/60柱上(AmershamBiosciences#17-1068-01)，该柱是用25mM Tris，pH 7.5，100mM NaCl，10mM巯基乙醇，10％甘油平衡的。将GST-cMET用上述缓冲液进行等度洗脱，以1.0mL级份来收集洗脱液。将具有显著OD280读数的级份在另一12％Tris-甘氨酸凝胶上运转。合并具有GST-cMET的峰管，并且读取OD280，采用上面列出的柱缓冲液作为空白缓冲液。
通过将蛋白与下列物质在室温培养3小时来进行纯化的GST-cMET的磷酸化：
                                   终浓度
a)100mM ATP(Sigma#A7699)           25mM
b)1.0M MgCl2(Sigma#M-0250)         100mM
c)200mM原钒酸钠(Sigma#S-6508)      15mM
d)1.0M Tris-HCl，pH 7.00(在室中)   50mM
e)H2O
f)GST-cMET                         0.2-0.5mg/mL
培养后，将溶液在Vivaspin 20ml Concentrator中浓缩至小于2.00ml的体积。将该溶液施加到上面使用的再次平衡之后的同一Superdex7516/60柱上。如上所述洗脱GST-cMET。将与色谱图上第一个洗脱峰相对应的洗脱级份如上所述在12％Tris-甘氨酸凝胶上运转，以鉴定具有GST-cMET的级份。合并级份，读取OD280，其中柱缓冲液用作空白。
制备如下的激酶反应缓冲液：
                              每1L
60mM HEPES PH7.4  1M贮备液    16.7×60mL
50mM NaCl         5M贮备液    100×10mL
20mM MgCl2        1M贮备液    50×20mL
5mM MnCl2         1M贮备液    200×5mL
当进行测定时，新加入：
2mM DTT           1M贮备液    500×
0.05％BSA         5％贮备液   100×
0.1mM Na3OV4      0.1M贮备液  1000×
HTRF缓冲液含有：
50mM Tris-HCl(PH 7.5)，100mM NaCl，0.1％BSA，0.05％Tween 20，
5mM EDTA
新加入SA-APC(PJ25S Phycolink链霉抗生物素蛋白-Allophycocyanin Conjugate，Prozyme Inc.)和Eu-PT66(Eu-W1024标记的抗-磷酸酪氨酸抗体PT66，AD0069，Lot 168465，Perkin-Elmer Inc.)以达到终浓度：
0.1nM最终Eu-PT66
11nM最终SA-APC
方法：
1.如下所述将GST-cMet(P)酶在激酶缓冲液中稀释：
制备8nM GST-cMet(P)工作溶液(7.32μM-8nM，915×，10μL-9.15mL)。在96孔透明平板[Costar#3365]中在11列中加入100μL，在1列中仅加入100μL激酶反应缓冲液。
2.分析平板制备：
在96孔透明costar平板[Costar#3365]中使用Biomek FX以转移10μL 8nM GST-cMet(P)酶，48.4μL激酶反应缓冲液，1.6μL化合物(在DMSO中)(开始浓度为10mM，1mM和0.1mM，进行连续1∶3稀释以达到10个测试点)，混合数次。然后将平板在室温培养30分钟。
3.如下所述制备在激酶反应缓冲液中的胃泌素和ATP工作溶液：制备4μM胃泌素和16μM ATP工作溶液
                                           每10mL
胃泌素4μM贮备液  (500μM-4μM，125×)     80μL
ATP 16μM贮备液   (1000μM-16μM，62.5×)  160μL
使用Biomek FX将20μl ATP和胃泌素工作溶液加到分析平板中以开始反应，将平板在室温培养1小时。
4.在1小时结束时将5μL反应产物转移到在黑色平板中的[Costar#3356]80μL HTRF缓冲液中，培养30分钟后，在Discover上读取。
分析条件小结：
KM ATP*         -6μM
[ATP]           -4μM
KM胃泌素/p(EY)  -3.8μM
[胃泌素]        -1μM
[酶]            -1nM
通过HTRF/33p标记和和HTRF方法测定关于不同酶的KMATP、KM胃泌素。
实施例1-28，30，33-34，36-37和39-48的化合物表现出小于0.5μM的IC50值。
基于c-Met细胞的自动磷酸化测定
人PC3和小鼠CT26细胞得自ATCC。将细胞在含有RPMI 1640、青霉素/链霉素/谷胺酰胺(1X)和5％FBS的生长培养基中培养。将培养基中的细胞以2×104个细胞/孔铺到96孔平板中，并且在37℃培养过夜。通过用基础培养基(DMEM低葡萄糖+0.1BSA，120μL/孔)替换培养基并且在37℃保持16小时来让细胞缺乏血清。在96孔平板上，将化合物(1mM和0.2mM)在100％DMSO中进行系列稀释(1∶3)达到3333倍，从列1-11(列6和12不接受化合物)用DMSO进行1∶3稀释。在96孔平板中，将化合物样本(2.4μL/孔)用基础培养基(240μL)稀释。把细胞用基础培养基(GIBCO，DMEM 11885-076)洗涤1次，然后加入化合物(100μL)。将细胞在37℃培养1小时。将(2mg/mL)CHO-HGF溶液(7.5μL)用30mL基础培养基稀释，获得500ng/mL的终浓度。将该含有HGF的培养基(120μL)转移到96孔平板中。把化合物(1.2μL)加到含有HGF的培养基中，并且充分混合。将培养基/HGF/化合物(100μL)的混合物加到细胞中(最终的HGF浓度-250ng/mL)，然后在37℃培养10分钟。制备细胞裂解缓冲液(20mL)，使其含有1％Triton X-100，50mM Tris pH 8.0，100mM NaCl，蛋白酶抑制剂(Sigma，#P-8340)200μL，Roche蛋白酶抑制剂(Complete，#1-697-498)2片，蛋白酶抑制剂II(Sigma，#P-5726)200μL和钒酸钠溶液(含有900μL PBS，100μL 300mM NaVO3，6μL H2O2(30％贮备液)，在室温搅拌15分钟)(90μL)。将细胞用冰冷的1×PBS(GIBCO，#14190-136)洗涤一次，然后加入裂解缓冲液(60μL)，把细胞在冰上培养20分钟。
如下所述进行IGEN测定：将Dynabeads M-280链霉抗生物素蛋白珠与生物素化的抗-人HGFR(240μL 抗-人-HGFR(R&D system，BAF527或BAF328)@100μg/mL+360μL Beads(IGEN#10029+5.4μL缓冲液-PBS/1％BSA/0.1％Tween20)通过在室温旋转30分钟来预先培养。将抗体珠(25μL)转移到96孔平板中。转移加入细胞裂解溶液(25μL)，将平板在室温摇动1小时。把抗-磷酸酪氨酸4G10(Upstate05-321)(19.7μL抗体+6mL 1X PBS)(12.5μL)加到每个孔中，在室温培养1小时。向每个孔中加入抗-小鼠IgG ORI-Tag(ORIGEN#110087)(24μL抗体+6mL缓冲液)(12.5μL)，然后在室温培养30分钟。向每个孔中加入1×PBS(175μL)，并且通过IGEN M8读取电化学发光。在XLFit中使用4-参数拟合方程来分析原始数据。然后使用Grafit软件测定IC50值。实施例2、4、6-8、11、13、15-21、23-26、36-37、39、41和43-44的化合物以小于1.0μM的IC50值在PC3细胞中表现出活性。实施例2、4、6-8、11-13、15-21、23-26、36-37、41和43-44以小于1.0μM的IC50值在CT26细胞中表现出活性。
rHu-bFGF：180ng/μL的贮备液浓度：R&D rHu-bFGF：将139μL上述合适的载体加到25μg冻干瓶中。取出13.3μL该[180ng/μL]贮备小瓶，并且加入26.6μL载体以达到3.75μM的终浓度。
硝基纤维素圆片制备：将20-规格针头的尖端切下来，并且用砂纸磨成斜面，以产生打孔器。然后使用该尖端以从硝基纤维素滤纸片(GelmanSciences)上切出
Figure A20078003420502901
直径的圆片。然后将制备的圆片置于Eppendorf microfuge管中，该管含有0.1％BSA在PBS载体中的溶液、10μM rHu-VEGF(R&D Systems，Minneapolis，MN)或3.75μMrHu-bFGF (R&D Systems，Minneapolis，MN)，并且在使用前让其浸泡45-60分钟。每一硝基纤维素过滤圆片吸收大约0.1μL溶液。
在大鼠微袋试验中，本发明化合物在小于50mg/kg/天的剂量抑制血管生成。
肿瘤模型
将A431细胞(ATCC)在培养物中扩增，收获并且皮下注射到5-8周龄的雌性裸小鼠(CD1 nu/nu，Charles River Labs)(n＝5-15)内。然后通过口服管饲法给予化合物(10-200mpk/剂)，给药是在肿瘤细胞植入后第0天至第29天之间的任何时间开始给予，并且在实验期间一般继续每天一次或两次。通过三维测径手段测量肿瘤生长的进展，并且作为与时间的关系进行记录。通过重复测量方差分析(RMANOVA)，然后是有关多重比较的Scheffe后hoc检验来进行初始统计学分析。单独的载体(Ora-Plus，pH 2.0)是阴性对照。本发明化合物在小于150mpk的剂量是有活性的。
肿瘤模型
将人神经胶质瘤细胞(U87MG细胞，ATCC)在培养物中扩增，收获并且皮下注射到5-8周龄的雌性裸小鼠(CD1 nu/nu，Charles River Labs)(n＝10)内。然后通过口服管饲法或IP给予化合物(10-100mpk/剂)，给药是在肿瘤细胞植入后第0天至第29天之间的任何时间开始给予，并且在实验期间一般继续每天一次或两次。通过三维测径手段测量肿瘤生长的进展，并且作为与时间的关系进行记录。通过重复测量方差分析(RMANOVA)，然后是有关多重比较的Scheffe后hoc检验来进行初始统计学分析。单独的载体(captisol等)是阴性对照。本发明化合物在150mpk的剂量是有活性的。
将人胃腺癌肿瘤细胞(MKN45细胞，ATCC)在培养物中扩增，收获并且皮下注射到5-8周龄的雌性裸小鼠(CD1 nu/nu，Charles River Labs)(n＝10)内。然后通过口服管饲法或IP给予化合物(10-100mpk/剂)，给药是在肿瘤细胞植入后第0天至第29天之间的任何时间开始给予，并且在实验期间一般继续每天一次或两次。通过三维测径手段测量肿瘤生长的进展，并且作为与时间的关系进行记录。通过重复测量方差分析(RMANOVA)，然后是有关多重比较的Scheffe后hoc检验来进行初始统计学分析。单独的载体(captisol等)是阴性对照。本发明化合物在150mpk是有活性的。
制剂
本发明还包括一组药物组合物，所述药物组合物包含式I-II活性化合物以及一种或多种无毒可药用载体和/或稀释剂和/或辅助剂(本文将其全部称作“载体”材料)和，如果需要，其它活性组分。本发明活性化合物可以通过任何适宜的途径给药，优选采用适合于所述途径的药物组合物的形式，采用对意图治疗有效的剂量。本发明化合物和组合物可以采用含有常规可药用载体、辅助剂和赋形剂的剂量单位制剂，例如通过以下方式给药：口服给药，粘膜给药，局部给药，直肠给药，肺给药例如通过吸入喷雾剂，或者肠胃外给药包括血管内、静脉内、腹膜内、皮下、肌内和输注技术给药。
可以按照药剂学的常规方法对本发明药物活性化合物进行加工来生产向包括人和其它哺乳动物在内的患者给药的药剂。
对于口服给药，药物组合物可以是例如片剂、胶囊剂、混悬剂或溶液剂的形式。优选将药物组合物制备成含有特定量的活性组分的剂量单位的形式。这样的剂量单位的实例是片剂或胶囊剂。例如，这些剂量单位可以含有约1-2000mg、优选约1-500mg的适量的本发明活性化合物。用于人和其它哺乳动物的适宜的日剂量可以有很大不同，这取决于患者的状况和其它因素，但是可以用常规方法确定。
给药的化合物的量和本发明化合物和/或组合物治疗疾病状况的给药方案，取决于各种因素，包括年龄、体重、性别和个体的医学状态、疾病类型、疾病的严重性、给药的途径和频率以及使用的特定化合物。因此，给药方案可以有很大不同，但是通常可以使用标准方法来确定。约0.01-500mg/kg、优选约0.01-约50mg/kg，而更优选约0.01-约30mg/kg体重的一日剂量可以是适当的。一日剂量可以按每天1-4次剂量给药。
对于治疗目的，通常将本发明活性化合物与一种或多种适合于所述给药途径的辅助剂混合。如果口服给药，可以将本发明化合物与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、纤维素链烷酸酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、凝胶、***胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后制成方便给药的片剂和胶囊剂。这样的胶囊剂或片剂可以含有控制释放制剂，该控制释放制剂可以在羟基丙基甲基纤维素中提供分散活性化合物。
在牛皮癣和其它皮肤病症的情况下，优选每天1-4次将本发明化合物局部制剂施用于染病的部位。
适用于局部给药的制剂包括适于渗透皮肤的液体或半液体制剂(例如搽剂、洗剂、软膏、乳膏或糊剂)和适于给药于眼、耳或鼻的滴剂。本发明化合物的活性组分的适宜局部剂量为0.1mg-150mg，每天给药给药1-4次、优选1或2次。对于局部给药，活性组分可以包括0.001％-10％w/w、例如1％-2％制剂重量，虽然其可以包括多至10％w/w，但优选不超过制剂的5％w/w，而更优选在0.1％-1％之间。
当配制为软膏时，活性组分可以与含蜡或水可混溶软膏基质一起使用。或者，可以将活性组分用水包油乳膏基质配制成乳膏。如果需要，水相乳膏基质可以包括例如至少30％w/w的多羟基醇例如丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇及其混合物。局部制剂可以按需要包含提高活性组分的吸收或渗透皮肤或其它染病部位的化合物。这样的皮肤渗透提高剂的实例包括DMSO和相关类似物。
也可以通过经皮装置给药本发明化合物。优选的经皮给药可使用贮器多孔膜类型或固体基质种类的斑贴。在任一情况下，活性剂连续地通过膜由贮器或微胶囊递送到与接受者的皮肤或粘膜接触的活性剂可渗透粘合剂。如果活性剂通过皮肤被吸收，那么受控制的和预先确定的活性剂流就被给药于接受者。在微胶囊的情况下，胶囊剂还可以起膜的作用。
本发明的油性相的乳胶可以由已知组分采用已知方法来制备。尽管该相仅包含乳化剂，但是其可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者脂肪和油的混合物。优选地，亲水乳化剂伴有起稳定剂作用的亲脂乳化剂。还优选包含油和脂肪。乳化剂与或不与稳定剂一起形成所谓的乳化蜡，并且所述蜡与油和脂肪一起形成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏制剂的油性分散相。适用于本发明制剂的乳化剂和乳剂包括Tween 60、Span 80、十六醇十八醇混合物、十四烷基醇、硬脂酸脂甘油酯、十二烷基硫酸钠、甘油二二硬脂酸酯，其单独或与蜡一起，或者其它本领域中众所周知的材料。
用于制剂的适宜的油或脂肪的选择基于达到所需的妆饰特性，因为活性化合物在大多数有可能被用于药物乳剂制剂中的油中的溶解度都是非常低的。因此，乳膏应当优选是非油脂、非着色的和耐洗的具有适当的稠度以避免从管或其它容器中泄漏的产物。直链或支链的一或二元烷基酯例如二-异己二酸、硬脂酸异十六烷基脂、椰油脂肪酸的丙二醇二酯、十四酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕榈酸酯或者支链酯的混合物是可以使用的。其可以单独或混合使用取决于所需特性。或者，可以使用高融点的脂质例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
适合于对眼局部给药的制剂包括眼滴剂，其中活性组分溶解或悬浮在适宜的载体特别是活性组分的水溶剂中。在这样的制剂中活性组分优选以0.5-20％、有利地0.5-10％，而特别是约1.5％w/w的浓度存在。
用于肠胃外给药的制剂可以是水或非水等张无菌注射液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可以由无菌粉末或颗粒，使用一种或多种所提及用于口服给药制剂的载体或稀释剂，或者通过使用其它适宜的分散或湿润剂和悬浮剂来制备。可以将这些化合物溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉仔油、花生油、芝麻油、苄基醇、氯化钠、黄芪胶和/或各种缓冲剂中。其它辅助剂和给药方式在药物领域是众所周知的。也可以将活性组分作为与适宜的载体包括盐水、葡萄糖或水，或者与环糊精(即Captisol)，共溶剂增溶(即丙二醇)或胶束增溶(即Tween 80)的组合物通过注射给药。
无菌可注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的载体和溶剂中，可以使用的是水、Ringer’s溶液和等张氯化钠溶液。另外，无菌、不挥发油通常可以用作溶剂或悬浮液介质。对于这个目的来说，任何温和的不挥发油都可以使用，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸可以用于可注射制剂中。
对于肺部给药，可以采用气雾剂的形式或者用包括干粉气雾剂的吸入器来给药药物组合物。
用于直肠给药的栓剂可以通过将药物与适宜的无刺激赋形剂例如可可油和聚乙二醇混合来制备，所述无刺激赋形剂在常温是固体但在直肠温度是液体，从而在直肠中融化并释放出药物。
药物组合物可以经受常规制药操作例如杀菌和/或含有辅助剂例如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂等。片剂和丸剂另外用肠衣来制备。这样的组合物也可以包含辅助剂例如湿润剂、甜味剂、调味剂和香味剂。
上面的描述只是例证说明本发明而非意图将本发明限制于所公开的化合物。为本领域的技术人员所显而易见的各种变更和改变，意指包括在附加权利要求中所定义的本发明的范围和性质之内。
通过上面的描述，本领域的技术人员可以很容易地确定本发明的基本特征，并且在不背离其精神和范围的情况下，可以对本发明加以各种变更和修改以适应各种用途和条件。
在按照本发明给药本发明化合物时，预计没有不可接受的毒性作用。
所有提及的参考文献、专利、申请和公开据此在其整体上引用作为参考。
序列表
<110>AMGEN INC.
     Albrecht，Brian K.
     Bauer，David
     Bellon，Steven
     Bode，Christiane M.
     Booker，Shon
     Boezio，Alessandro A.
     Choquette，Deborah
     Harmange，Jean-Christophe
     Hirai，Satoko
     Hungate，Randall W.
     Kim，Tae-Seong
     Lewis，Richard
     Liu，Longbin
     Lohman，Julia
     Norman，Mark H.
     Potashman，Michele
     Siegmund，Aaron C.
     Springer，Stephanie
     Stec，Markian
     Xi，Ning
     Yang，Kevin
<120>稠合杂环衍生物及使用方法
<130>A-1151-WO-PCT
<140>-TO BE ASSIGNED-
<141>2007-07-13
<150>US 60/830,882
<151>2006-07-14
<160>2
<170>PatentIn version 3.4
<210>1
<211>39
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>1
attgacggat ccatgctaaa tccagagctg gtccaggca    39
<210>2
<211>37
<212>DNA
<213>Homo sapiens
<400>2
acaacagaat tcaatacgga gcgacacatt ttacgtt      37

Claims (38)

1.式I、II、III、IV、V、VI或VII化合物
Figure A2007800342050002C1
Figure A2007800342050003C1
其对映体、非对映体、盐和溶剂化物，其中
J是N或CR3；
W是N或CR2b；
W*是N或CR2b；
X是O或S；
Z和Z*独立地为-O-、-S(O)v-或-NR5-；
Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地为H、卤素、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-CN、-NR5R5a、-OR4、-C(＝O)R4、-C(＝O)OR4；-C(＝O)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-OC(＝O)NR5R5a、-S(O)vR4、-S(O)2NR5R5a、-N(R5)SO2R4，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；
或者Ra和Rb与他们所键合的碳原子一起形成3-10元环烷基、3-10元环烯基环或杂环，在化合价容许情况下，任何所述环可任选被一个或多个R10基团取代；
或者Rc和Rd与他们所键合的碳原子一起形成3-10元环烷基、3-10元环烯基环或杂环，在化合价容许情况下，任何所述环可任选被一个或多个R10基团取代；
或者Ra和/或Rb可以与任何Rc或Rd合并以形成部分或完全饱和的3-8元环烷基环或杂环，在化合价容许情况下，任一所述环可任选被一个或多个R10基团取代；
或者Ra和Rb可以合并以形成羰基；
或者连接在同一碳原子上的Rc和Rd可以合并以形成羰基；
R1是芳基、杂芳基或杂环基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；
R2是
(i)H、卤素、氰基、硝基，或
(ii)烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、-OR4、-S(O)vR4、-NR5R5a、-C(＝O)R4、-C(＝S)R4、-C(＝O)OR4、-C(＝S)OR4、-C(＝O)NR5R5a、-C(＝S)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-N(R5)C(＝S)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)R4、-N(R5)C(＝S)R4、-OC(＝O)NR5R5a、-OC(＝S)NR5R5a、-SO2NR5R5a、-N(R5)SO2R4、-N(R5)SO2NR5R5a、-N(R5)C(＝O)OR4、-N(R5)C(＝S)OR4、-N(R5)SO2R4，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10取代，
条件是：在式I化合物中，当W和J都是N时，则R2不是
(c)-NR5R5a，其中R5和R5a独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和环烷基烷基；和
(d)被以下基团取代的苯基：
Figure A2007800342050004C1
其中G1和G2独立地为烷基、环烷基、或者G1和G2与他们所连接的氮原子一起形成5-8元杂环；
R2a、R2b和R3在每次出现时独立地选自H、卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、-OR4、-S(O)vR4、-NR5R5a、-C(＝O)R4、-C(＝S)R4、-C(＝O)OR4、-C(＝S)OR4、-C(＝O)NR5R5a、-C(＝S)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-N(R5)C(＝S)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)R4、-N(R5)C(＝S)R4、-OC(＝O)NR5R5a、-OC(＝S)NR5R5a、-SO2NR5R5a、-N(R5)SO2R4、-N(R5)SO2NR5R5a、-N(R5)C(＝O)OR4、-N(R5)C(＝S)OR4、-N(R5)SO2R4，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；
R4在每次出现时独立地选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和环烷基烷基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；
R5和R5a在每次出现时独立地选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和环烷基烷基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选被一个或多个R10取代；
或者R5和R5a可以合并以形成杂环，所述杂环任选被一个或多个R10取代；
R10在每次出现时独立地为卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、-(亚烷基)m-OR4、-(亚烷基)m-S(O)vR4、-(亚烷基)m-NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝S)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-OC(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝S)OR4、-(亚烷基)m-C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)R4、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)R4、-(亚烷基)m-OC(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-OC(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-SO2NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)SO2R4、-(亚烷基)m-N(R5)SO2NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)OR4或-(亚烷基)m-N(R5)SO2R4；其中所述烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环基烷基可进一步独立地被一个或多个下列基团取代：-(亚烷基)m-OR4、-(亚烷基)m-S(O)vR4、-(亚烷基)m-NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝S)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-OC(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝S)OR4、-(亚烷基)m-C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)R4、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)R4、-(亚烷基)m-OC(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-OC(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-SO2NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)SO2R4、-(亚烷基)m-N(R5)SO2NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)OR4或-(亚烷基)m-N(R5)SO2R4；
并且其中连接在同一原子上或连接在相邻原子上的任何两个R10基团可以合并以形成任选被取代的3-8元环系，
m是0或1；
n是0、1或2；
q和t分别独立地为0或1；
v是0、1或2。
2.权利要求1的化合物，其中R1是苯基、萘基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、喹喔啉基、二氮杂萘基、苯并三嗪基、***并吡啶基、***并嘧啶基、***并哒嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、噌啉基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并哒嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并哒嗪基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基或苯并异噻唑基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代。
3.权利要求1的化合物，其中R2是H、卤素、氰基、炔基、-C(＝O)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)R4、-N(R5)C(＝O)OR4、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、四氢吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢吲哚酮基、异二氢吲哚基、异二氢吲哚酮基、二氢苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、喹喔啉基、四氢喹喔啉基、苯并吗啉基、二氢苯并二噁烯基、咪唑并吡啶基、二氮杂萘基、苯并三嗪基、***并吡啶基、***并嘧啶基、***并哒嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、噌啉基、噻吩并吡咯基、四氢噻吩并吡咯基、二氢噻吩并吡咯基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并哒嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并哒嗪基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基或苯并异噻唑基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代。
4.权利要求2的化合物，其中R2是H、卤素、氰基、炔基、-C(＝O)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)R4、-N(R5)C(＝O)OR4、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、四氢吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢吲哚酮基、异二氢吲哚基、异二氢吲哚酮基、二氢苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、喹喔啉基、四氢喹喔啉基、苯并吗啉基、二氢苯并二噁烯基、咪唑并吡啶基、二氮杂萘基、苯并三嗪基、***并吡啶基、***并嘧啶基、***并哒嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、噌啉基、噻吩并吡咯基、四氢噻吩并吡咯基、二氢噻吩并吡咯基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并哒嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并哒嗪基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基或苯并异噻唑基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代。
5.权利要求2的化合物，其中R1选自
Figure A2007800342050008C1
其中在化合价容许情况下，m*是0、1、2、3、4、5或6。
6.权利要求3的化合物，其中R2是
(a)卤素、炔基、-C(＝O)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)R4或-N(R5)C(＝O)OR4，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；或
(b)选自下列的芳基、杂芳基或杂环基环系：
Figure A2007800342050011C1
Figure A2007800342050012C1
其中在化合价容许情况下，m*是0、1、2、3、4、5或6。
7.权利要求5的化合物，其中R2是
(a)卤素、炔基、-C(＝O)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)R4或-N(R5)C(＝O)OR4，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；或
(b)选自下列的芳基、杂芳基或杂环基环系：
Figure A2007800342050013C2
Figure A2007800342050015C1
Figure A2007800342050016C1
其中在化合价容许情况下，m*是0、1、2、3、4、5或6。
8.具有式IA、IB、IC、ID或IIA的权利要求1、2、3、4、5、6或7任一项的化合物
Figure A2007800342050016C2
其对映体、非对映体、盐和溶剂化物。
9.权利要求8的化合物，其中R1基团是未取代的或者在化合价容许下独立地被一个或多个下列基团取代：卤素、氰基、硝基、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、-(亚烷基)m-OR4、-(亚烷基)m-NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-OC(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)R4、-(亚烷基)m-OC(＝O)NR5R5a  或-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)OR4。
10.权利要求9的化合物，其中R1基团选自
Figure A2007800342050018C1
其中R10a、R10b、R10y和R10z独立地为不存在的，或者独立地为卤素、氰基、硝基、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、-(亚烷基)m-OR4、-(亚烷基)m-NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-OC(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)R4、-(亚烷基)m-OC(＝O)NR5R5a或-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)OR4；或者其中R10a和R10b合并以形成任选被取代的3-8元环系。
11.权利要求10的化合物，其中R1是
Figure A2007800342050019C1
12.式IE、IF、IIB或IIC的化合物
Figure A2007800342050019C2
Figure A2007800342050020C1
其对映体、非对映体、盐和溶剂化物，
其中
q是0、1、2或3；
n*是0、1或2；
t*是0或1；
U1、U2、U3和U4分别独立地为C或N；
Z*是-O-、-S(O)v或-NH；
Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地为H、卤素、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-CN、-NR5R5a、-OR4、-C(＝O)R4、-C(＝O)OR4；-C(＝O)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-OC(＝O)NR5R5a、-S(O)vR4、-S(O)2NR5R5a、-N(R5)SO2R4，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；
或者Ra和Rb与他们所键合的碳原子一起形成3-10元环烷基、3-10元环烯基环或杂环，在化合价容许情况下，任何所述环可任选被一个或多个R10基团取代；
或者Rc和Rd与他们所键合的碳原子一起形成3-10元环烷基、3-10元环烯基环或杂环，在化合价容许情况下，任何所述环可任选被一个或多个R10基团取代；
或者Ra和/或Rb可以与任何Rc或Rd合并以形成部分或完全饱和的3-8元环烷基环或杂环，在化合价容许情况下，任一所述环可任选被一个或多个R10基团取代；
或者Ra和Rb可以合并以形成羰基；
或者连接在同一碳原子上的Rc和Rd可以合并以形成羰基；
R2是
(i)H、卤素、氰基、硝基或
(ii)烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、-OR4、-S(O)vR4、-C(＝O)R4、-C(＝S)R4、-C(＝O)OR4、-C(＝S)OR4、-C(＝O)NR5R5a、-C(＝S)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-N(R5)C(＝S)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)R4、-N(R5)C(＝S)R4、-OC(＝O)NR5R5a、-OC(＝S)NR5R5a、-SO2NR5R5a、-N(R5)SO2R4、-N(R5)SO2NR5R5a、-N(R5)C(＝O)OR4、-N(R5)C(＝S)OR4、-N(R5)SO2R4，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10取代，
条件是：在式IE化合物中，R2不是被下列基团取代的苯基：
其中G1和G2独立地为烷基、环烷基，或者G1和G2与他们所连接的氮原子一起形成5-8元杂环；
R2a和R2b独立地选自H、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和烷氧基；
R4在每次出现时独立地选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和环烷基烷基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；
R5和R5a在每次出现时独立地选自H，烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和环烷基烷基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选被一个或多个R10取代；
或者R5和R5a可以合并以形成杂环，所述杂环任选被一个或多个R10取代；
R10和R10c在每次出现时独立地为卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、-(亚烷基)m-OR4、-(亚烷基)m-S(O)vR4、-(亚烷基)m-NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝S)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-OC(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝S)OR4、-(亚烷基)m-C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)R4、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)R4、-(亚烷基)m-OC(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-OC(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-SO2NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)SO2R4、-(亚烷基)m-N(R5)SO2NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)OR4或-(亚烷基)m-N(R5)SO2R4；
其中所述烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环基烷基可进一步独立地被一个或多个下列基团取代：-(亚烷基)m-OR4、-(亚烷基)m-S(O)vR4、-(亚烷基)m-NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝S)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-OC(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝S)OR4、-(亚烷基)m-C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)R4、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)R4、-(亚烷基)m-OC(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-OC(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-SO2NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)SO2R4、-(亚烷基)m-N(R5)SO2NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)OR4或-(亚烷基)m-N(R5)SO2R4；
v是0、1、2。
13.具有式IEi、IEii、IEiii、IEiv、IFi、IFii、IFiii或IFiv的权利要求12的化合物
Figure A2007800342050023C1
Figure A2007800342050024C1
其对映体、非对映体、盐和溶剂化物。
14.权利要求13的化合物，其中R2是H、卤素、氰基、炔基、-C(＝O)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)R4、-N(R5)C(＝O)OR4、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、四氢吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢吲哚酮基、异二氢吲哚基、异二氢吲哚酮基、二氢苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、喹喔啉基、四氢喹喔啉基、苯并吗啉基、二氢苯并二噁烯基、咪唑并吡啶基、二氮杂萘基、苯并三嗪基、***并吡啶基、***并嘧啶基、***并哒嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、噌啉基、噻吩并吡咯基、四氢噻吩并吡咯基、二氢噻吩并吡咯基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并哒嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并哒嗪基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基或苯并异噻唑基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代。
15.权利要求14的化合物，其中R2是
(a)卤素、炔基、-C(＝O)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)R4或-N(R5)C(＝O)OR4，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；或
(b)选自下列的芳基、杂芳基或杂环基环系：
Figure A2007800342050025C1
Figure A2007800342050026C1
Figure A2007800342050027C1
其中在化合价容许情况下，m*是0、1、2、3、4、5或6。
16.权利要求15的化合物，其中R10c在每次出现时独立地为不存在的，或者独立地为卤素、氰基、硝基、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、-(亚烷基)m-OR4、-(亚烷基)m-NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-OC(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)R4、-(亚烷基)m-OC(＝O)NR5R5a或-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)OR4。
17.权利要求12的化合物，其中n*是0或1，并且t*是1。
18.权利要求12的化合物，其中n*是1，并且t*是0。
19.权利要求12的化合物，其中所述化合物选自
Figure A2007800342050029C1
Figure A2007800342050030C1
Figure A2007800342050031C1
Figure A2007800342050033C1
Figure A2007800342050034C1
Figure A2007800342050035C1
Figure A2007800342050036C1
其盐和溶剂化物。
20.权利要求12的化合物，其中所述化合物选自
Figure A2007800342050038C2
Figure A2007800342050039C1
Figure A2007800342050040C1
Figure A2007800342050041C1
Figure A2007800342050042C1
Figure A2007800342050043C1
其盐和溶剂化物。
21.具有式IEA或IFA的化合物
Figure A2007800342050043C2
其对映体、非对映体、盐和溶剂化物
其中
q是0、1、2或3；
n*是0、1或2；
t*是0或1；
U1、U2、U3和U4分别独立地为C或N；
Z*是-O-、-S(O)v或-NH；
Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地为H、卤素、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-CN、-NR5R5a、-OR4、-C(＝O)R4、-C(＝O)OR4；-C(＝O)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-OC(＝O)NR5R5a、-S(O)vR4、-S(O)2NR5R5a、-N(R5)SO2R4，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；
或者Ra和Rb与他们所键合的碳原子一起形成3-10元环烷基、3-10元环烯基环或杂环，在化合价容许情况下，任何所述环可任选被一个或多个R10基团取代；
或者Rc和Rd与他们所键合的碳原子一起形成3-10元环烷基、3-10元环烯基环或杂环，在化合价容许情况下，任何所述环可任选被一个或多个R10基团取代；
或者Ra和/或Rb可以与任何Rc或Rd合并以形成部分或完全饱和的3-8元环烷基环或杂环，在化合价容许情况下，任一所述环可任选被一个或多个R10基团取代；
或者Ra和Rb可以合并以形成羰基；
或者连接在同一碳原子上的Rc和Rd可以合并以形成羰基；
R2是
(i)H、卤素、氰基、硝基或
(ii)烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、-OR4、-S(O)vR4、-C(＝O)R4、-C(＝S)R4、-C(＝O)OR4、-C(＝S)OR4、-C(＝O)NR5R5a、-C(＝S)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-N(R5)C(＝S)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)R4、-N(R5)C(＝S)R4、-OC(＝O)NR5R5a、-OC(＝S)NR5R5a、-SO2NR5R5a、-N(R5)SO2R4、-N(R5)SO2NR5R5a、-N(R5)C(＝O)OR4、-N(R5)C(＝S)OR4、-N(R5)SO2R4，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10取代，
条件是：在式IEA化合物中，R2不是被下列基团取代的苯基：
Figure A2007800342050045C1
其中G1和G2独立地为烷基、环烷基，或者G1和G2与他们所连接的氮原子一起形成5-8元杂环；
R2a和R2b独立地选自H、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和烷氧基；
R4在每次出现时独立地选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和环烷基烷基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；
R5和R5a在每次出现时独立地选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和环烷基烷基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选被一个或多个R10取代；
或者R5和R5a可以合并以形成杂环，所述杂环任选被一个或多个R10取代；
R10和R10c在每次出现时独立地为卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、-(亚烷基)m-OR4、-(亚烷基)m-S(O)vR4、-(亚烷基)m-NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝S)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-OC(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝S)OR4、-(亚烷基)m-C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)R4、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)R4、-(亚烷基)m-OC(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-OC(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-SO2NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)SO2R4、-(亚烷基)m-N(R5)SO2NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)OR4或-(亚烷基)m-N(R5)SO2R4；其中所述烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环基烷基可进一步独立地被一个或多个下列基团取代：-(亚烷基)m-OR4、-(亚烷基)m-S(O)vR4-(亚烷基)m-NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝S)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-OC(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝S)OR4、-(亚烷基)m-C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)R4、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)R4、-(亚烷基)m-OC(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-OC(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-SO2NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)SO2R4、-(亚烷基)m-N(R5)SO2NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)OR4或-(亚烷基)m-N(R5)SO2R4；
v是0、1或2。
22.具有式IEAi、IEAii、IEAiii、IFAi、IFAii或IFAiii的权利要求21的化合物
Figure A2007800342050046C1
Figure A2007800342050047C1
其对映体、非对映体、盐和溶剂化物。
23.权利要求22的化合物，其中R2是H、卤素、氰基、炔基、-C(＝O)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)R4、-N(R5)C(＝O)OR4、苯基、萘基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、四氢吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、二氢吲哚酮基、异二氢吲哚基、异二氢吲哚酮基、二氢苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹唑啉酮基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、喹喔啉基、四氢喹喔啉基、苯并吗啉基、二氢苯并二噁烯基、咪唑并吡啶基、二氮杂萘基、苯并三嗪基、***并吡啶基、***并嘧啶基、***并哒嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并哒嗪基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并哒嗪基、噌啉基、噻吩并吡咯基、四氢噻吩并吡咯基、二氢噻吩并吡咯基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并哒嗪基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并哒嗪基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基或苯并异噻唑基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代。
24.权利要求23的化合物，其中R2是
(a)卤素、炔基、-C(＝O)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)R4或-N(R5)C(＝O)OR4，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；或
(b)选自下列的芳基、杂芳基或杂环基环系：
Figure A2007800342050048C1
其中在化合价容许情况下，m*是0、1、2、3、4、5或6。
25.权利要求24的化合物，其中R10c在每次出现时独立地为H、卤素、氰基、硝基、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、-(亚烷基)m-OR4、-(亚烷基)m-NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-OC(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)R4、-(亚烷基)m-OC(＝O)NR5R4a或-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)OR4。
26.权利要求21的化合物，其中n*是0或1，并且t*是1。
27.权利要求21的化合物，其中n*是1，并且t*是0。
28.权利要求21的化合物，其中所述化合物选自
Figure A2007800342050051C1
Figure A2007800342050052C1
其盐和溶剂化物。
29.式IG或IH化合物
Figure A2007800342050052C2
其中
U是CR10c或N；
Z*是不存在的，或者是CH2、-O-、-S(O)v-或-NH；
Ra、Rb、Rc和Rd分别独立地为H、卤素、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、-NO2、-CN、-NR5R5a、-OR4、-C(＝O)R4、-C(＝O)OR4；-C(＝O)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-OC(＝O)NR5R5a、-S(O)vR4、-S(O)2NR5R5a、-N(R5)SO2R4，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；
或者Ra和Rb与他们所键合的碳原子一起形成3-10元环烷基、3-10元环烯基环或杂环，在化合价容许情况下，任何所述环可任选被一个或多个R10基团取代；
或者Rc和Rd与他们所键合的碳原子一起形成3-10元环烷基、3-10元环烯基环或杂环，在化合价容许情况下，任何所述环可任选被一个或多个R10基团取代；
或者Ra和/或Rb可以与任何Rc或Rd合并以形成部分或完全饱和的3-8元环烷基环或杂环，在化合价容许情况下，任一所述环可任选被一个或多个R10基团取代；
或者Ra和Rb可以合并以形成羰基；
或者连接在同一碳原子上的Rc和Rd可以合并以形成羰基；
R2是
(i)H、卤素、氰基、硝基或
(ii)烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、-OR4、-S(O)vR4、-C(＝O)R4、-C(＝S)R4、-C(＝O)OR4、-C(＝S)OR4、-C(＝O)NR5R5a、-C(＝S)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-N(R5)C(＝S)NR5R5a、-N(R5)C(＝O)R4、-N(R5)C(＝S)R4、-OC(＝O)NR5R5a、-OC(＝S)NR5R5a、-SO2NR5R5a、-N(R5)SO2R4、-N(R5)SO2NR5R5a、-N(R5)C(＝O)OR4、-N(R5)C(＝S)OR4、-N(R5)SO2R4，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10取代，
条件是：在式IG化合物中，R2不是被下列基团取代的苯基：
Figure A2007800342050053C1
其中G1和G2独立地为烷基、环烷基，或者G1和G2与他们所连接的氮原子一起形成5-8元杂环；
R2a和R2b独立地选自H、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和烷氧基；
R4在每次出现时独立地选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和环烷基烷基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选独立地被一个或多个R10基团取代；
R5和R5a在每次出现时独立地选自H、烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和环烷基烷基，在化合价容许情况下，任何所述基团可任选被一个或多个R10取代；
或者R5和R5a可以合并以形成杂环，所述杂环任选被一个或多个R10取代；
R10在每次出现时独立地为卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、-(亚烷基)m-OR4、-(亚烷基)m-S(O)vR4、-(亚烷基)m-NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝S)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-OC(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝S)OR4、-(亚烷基)m-C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)R4、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)R4、-(亚烷基)m-OC(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-OC(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-SO2NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)SO2R4、-(亚烷基)m-N(R5)SO2NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)OR4或-(亚烷基)m-N(R5)SO2R4；
其中所述烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环基烷基可进一步独立地被一个或多个下列基团取代：-(亚烷基)m-OR4、-(亚烷基)m-S(O)vR4、-(亚烷基)m-NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝S)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-OC(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝S)OR4、-(亚烷基)m-C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)R4、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)R4、-(亚烷基)m-OC(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-OC(＝S)NR5R5a、-(亚烷基)m-SO2NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)SO2R4、-(亚烷基)m-N(R5)SO2NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝S)OR4或-(亚烷基)m-N(R5)SO2R4；
R10a、R10b和R10c分别独立地为H、卤素、氰基、硝基、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、-(亚烷基)m-OR4、-(亚烷基)m-NR5R5a、-(亚烷基)m-C(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)OR4、-(亚烷基)m-OC(＝O)R4、-(亚烷基)m-C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)NR5R5a、-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)R4、-(亚烷基)m-OC(＝O)NR5R5a或-(亚烷基)m-N(R5)C(＝O)OR4；且
v为0、1或2。
30.权利要求29的化合物，其中所述化合物选自
Figure A2007800342050055C1
Figure A2007800342050056C1
其盐和溶剂化物。
31.权利要求29的化合物，其中所述化合物选自
Figure A2007800342050056C2
其盐和溶剂化物。
32.权利要求8的化合物，其中所述化合物选自
Figure A2007800342050057C1
其盐和溶剂化物。
33.包含权利要求1的化合物和可药用载体的药物组合物。
34.在个体中治疗癌症的方法，所述方法包括给药有效量的权利要求1的化合物。
35.权利要求34的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物与选自抗生素类药物、烷化剂、抗代谢物药物、激素药物、免疫药物、干扰素类药物和未归类药物的至少一种化合物联合给药。
36.在个体中减小肿瘤大小的方法，所述方法包括给药有效量的权利要求1的化合物。
37.在个体中治疗HGF介导的病症的方法，所述方法包括给药有效量的权利要求1的化合物。
38.在个体中减少肿瘤转移的的方法，所述方法包括给药有效量的权利要求1的化合物。
CN200780034205XA 2006-07-14 2007-07-13 稠合杂环衍生物及使用方法 Active CN101528743B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83088206P 2006-07-14 2006-07-14
US60/830,882 2006-07-14
PCT/US2007/016068 WO2008008539A2 (en) 2006-07-14 2007-07-13 Fused heterocyclic derivatives useful as inhibitors of the hepatocyte growth factor receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101528743A true CN101528743A (zh) 2009-09-09
CN101528743B CN101528743B (zh) 2013-02-06

Family

ID=38800918

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200780034205XA Active CN101528743B (zh) 2006-07-14 2007-07-13 稠合杂环衍生物及使用方法

Country Status (24)

Country Link
US (1) US8212041B2 (zh)
EP (3) EP3093289A1 (zh)
JP (1) JP5532398B2 (zh)
KR (2) KR20120039756A (zh)
CN (1) CN101528743B (zh)
AR (1) AR062056A1 (zh)
AU (1) AU2007272783B2 (zh)
BR (1) BRPI0714387A2 (zh)
CA (1) CA2657327A1 (zh)
CL (1) CL2007002062A1 (zh)
CR (1) CR10614A (zh)
DK (1) DK2081931T3 (zh)
EA (1) EA016028B1 (zh)
ES (1) ES2592888T3 (zh)
IL (1) IL196243A (zh)
MX (1) MX2009000531A (zh)
MY (1) MY167135A (zh)
NO (2) NO20090723L (zh)
NZ (1) NZ574002A (zh)
PE (2) PE20080403A1 (zh)
TW (1) TWI394755B (zh)
UA (1) UA95965C2 (zh)
WO (1) WO2008008539A2 (zh)
ZA (1) ZA200900662B (zh)

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102712653A (zh) * 2009-11-18 2012-10-03 拜耳制药股份公司 呋喃并吡啶基-取代的1,4-二氢吡啶衍生物及其使用方法
CN103214481A (zh) * 2012-01-21 2013-07-24 中国科学院上海药物研究所 新型咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
CN104250252A (zh) * 2013-06-28 2014-12-31 上海捷森药物化学科技有限公司 吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途
CN104250257A (zh) * 2013-06-25 2014-12-31 上海捷森药物化学科技有限公司 3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸类化合物或其可药用盐及其制备方法和用途
CN104540831A (zh) * 2012-06-27 2015-04-22 4Sc探索有限责任公司 用于治疗癌症、自身免疫性炎症和cns紊乱的二氟二氧戊环-氨基-苯并咪唑激酶抑制剂
CN105001242A (zh) * 2014-04-23 2015-10-28 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 杂环化合物作为蛋白酪氨酸酶抑制剂
CN105272995A (zh) * 2015-09-24 2016-01-27 上海海聚生物科技有限公司 喹啉类衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
CN105452245A (zh) * 2013-06-24 2016-03-30 安进公司 [1,2,4]-***并[4,3-a]吡啶的制备方法
CN105814050A (zh) * 2013-12-09 2016-07-27 Ucb生物制药私人有限公司 用作tnf活性调节剂的吡唑并吡啶衍生物
CN105814058A (zh) * 2013-12-09 2016-07-27 Ucb生物制药私人有限公司 用作tnf活性调节剂的***并哒嗪衍生物
CN107200737A (zh) * 2017-06-29 2017-09-26 武汉药明康德新药开发有限公司 叔丁氧羰基‑3‑(羟甲基)‑[1,2,3]三氮唑[1,5‑a]哌啶‑6‑酰胺制法
CN108699084A (zh) * 2015-12-10 2018-10-23 拜耳制药股份公司 取代全氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
CN111187262A (zh) * 2020-01-21 2020-05-22 沈阳药科大学 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其制备方法和应用
CN111777549A (zh) * 2020-07-07 2020-10-16 中瀚(齐河县)生物医药科技有限公司 一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺
CN112867711A (zh) * 2018-10-17 2021-05-28 杜克大学 醌还原酶2抑制剂化合物及其用途
CN113135913A (zh) * 2021-04-28 2021-07-20 沈阳药科大学 3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物及其制法与用途
CN114391012A (zh) * 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物

Families Citing this family (179)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
RS55630B1 (sr) 2005-12-21 2017-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Triazolopiridazini kao modulatori tirozin kinaze
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
US8217177B2 (en) * 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US7683060B2 (en) 2006-08-07 2010-03-23 Incyte Corporation Triazolotriazines as kinase inhibitors
US7727978B2 (en) * 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7544833B2 (en) 2006-09-07 2009-06-09 Hoffmann-La Roche Inc. Methods for producing N-(8-[2-hydroxybenzoyl]-amino) caprylic acid
CN101553224A (zh) 2006-10-06 2009-10-07 艾博特公司 新型咪唑并噻唑和咪唑并唑
AU2007309237B2 (en) * 2006-10-23 2012-03-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Triazolo-pyridazine protein kinase modulators
LT3034075T (lt) 2006-11-22 2018-11-26 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazinai ir imidazopirimidinai kaip kinazės inhibitoriai
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
EP2170337A4 (en) * 2007-06-28 2013-12-18 Abbvie Inc NEW TRIAZOLOPYRIDAZINE
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
PA8792501A1 (es) * 2007-08-09 2009-04-23 Sanofi Aventis Nuevos derivados de 6-triazolopiridacina-sulfanil benzotiazol y bencimidazol,su procedimiento de preparación,su aplicación como medicamentos,composiciones farmacéuticas y nueva utilización principalmente como inhibidores de met.
FR2919870B1 (fr) * 2007-08-09 2014-05-16 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 6-triazolopyridazine-sulfanyl benzothiazole et benzothiazole et benzimidazole, procede, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation comme inhibiteurs de cmet
DE102007038957A1 (de) * 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
TW200927731A (en) 2007-09-14 2009-07-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones
PT2203439E (pt) 2007-09-14 2011-02-11 Ortho Mcneil Janssen Pharm 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridinil-2'- onas 1',3'-dissubstituídas
WO2009033702A1 (en) 2007-09-14 2009-03-19 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
EP2220083B1 (en) 2007-11-14 2017-07-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
EP2226320A4 (en) * 2007-12-26 2012-07-11 Eisai R&D Man Co Ltd PROCESS FOR THE PRODUCTION OF A HETEROCYCLE-SUBSTITUTED PYRIDINE DERIVATIVE
WO2009106577A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-03 Novartis Ag Imidazo [1,2-b] pyridazine derivatives for the treatment of c-met tyrosine kinase mediated disease
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
NZ589622A (en) 2008-05-21 2012-10-26 Incyte Corp Salts of 2-fluoro-N-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
ES2376404T3 (es) * 2008-05-22 2012-03-13 Amgen Inc. Heterociclos como inhibidores de proteínas cinasas.
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
WO2009155388A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine and imidazopyrazine compounds useful as kinase inhibitors
CN102131390A (zh) 2008-06-20 2011-07-20 健泰科生物技术公司 ***并吡啶jak抑制剂化合物和方法
WO2009155551A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Genentech, Inc. Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods
TWI365185B (en) 2008-07-24 2012-06-01 Lilly Co Eli Amidophenoxyindazoles useful as inhibitors of c-met
DE102008037790A1 (de) * 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
DE102008038220A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh Oxadiazolderivate
DE102008038222A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh Indazol-5-carbonsäurehydrazid-derivate
EP2344470B1 (en) 2008-09-02 2013-11-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
TWI491610B (zh) 2008-10-09 2015-07-11 必治妥美雅史谷比公司 作為激酶抑制劑之咪唑并嗒腈
AU2009304293B2 (en) 2008-10-16 2012-04-26 Addex Pharma S.A. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
SG194397A1 (en) 2008-10-31 2013-11-29 Genentech Inc Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
EP2356116A1 (en) 2008-11-20 2011-08-17 OSI Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrroloý2,3-b¨-pyridines and-pyrazines
CN102232074B (zh) 2008-11-28 2014-12-03 奥梅-杨森制药有限公司 作为代谢性谷氨酸盐受体调节剂的吲哚和苯并噁嗪衍生物
DE102008063667A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate
PL2361250T3 (pl) 2008-12-22 2014-01-31 Merck Patent Gmbh Nowe polimorficzne formy diwodorofosforanu 6-(1-metylo-1H-pirazolo-4-ylo)-2-{3-[5-(2-morfolino-4-ylo-etoksy)-pirymidyno-2-ylo]-benzylo}2H-pirydazyno-3-onowego oraz sposoby ich otrzymywania
DE102008062825A1 (de) 2008-12-23 2010-06-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate
FR2941950B1 (fr) * 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-o-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
FR2941952B1 (fr) * 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) 5-fluoro-benzothiazoles et 5-fluoro-benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
FR2941949B1 (fr) * 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-o-cycloalkyl ou 6-nh-cycloalkyl- triazolopyridazine-sulfanyl)benzothiazoles et benzimidazoles preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
FR2941951B1 (fr) * 2009-02-06 2011-04-01 Sanofi Aventis Derives de 6-(6-nh-substitue-triazolopyridazine-sulfanyl) benzothiazoles et benzimidazoles : preparation, application comme medicaments et utilisation comme inhibiteurs de met.
EP2406264A4 (en) * 2009-03-09 2012-08-08 Univ California SUBSTITUTED HETEROCYCLES AND THEIR USE AS ALLOSTERIC MODULATORS OF NICOTINE AND GABAA RECEPTORS
ES2409006T3 (es) 2009-05-12 2013-06-24 Janssen Pharmaceuticals Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de los receptores mGluR2
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CA2760741C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Addex Pharma S.A. 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
PL2464645T3 (pl) * 2009-07-27 2017-12-29 Gilead Sciences, Inc. Skondensowane heterocykliczne związki jako modulatory kanałów jonowych
US8389526B2 (en) * 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
CN102548995B (zh) * 2009-08-12 2015-01-28 诺华股份有限公司 杂环腙化合物以及它们治疗癌症和炎症的用途
AU2010283806A1 (en) 2009-08-12 2012-03-01 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
CN102574853B (zh) * 2009-08-20 2015-01-21 诺华股份有限公司 杂环肟化合物
AU2010284972A1 (en) 2009-08-20 2012-03-08 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
KR20120093220A (ko) * 2009-09-16 2012-08-22 아빌라 테라퓨틱스, 인크. 단백질 키나아제 컨쥬게이트 및 인히비터
TW201124078A (en) 2009-12-22 2011-07-16 Du Pont Fungicidal 2-(bicyclic aryloxy) carboxamides
US8343977B2 (en) 2009-12-30 2013-01-01 Arqule, Inc. Substituted triazolo-pyrimidine compounds
DK3511330T3 (da) * 2009-12-31 2020-12-21 Hutchison Medipharma Ltd Syntetisk mellemprodukt, der er anvendeligt til fremstilling af triazolopyridin-c-met-inhibitorer
AU2011269788B2 (en) * 2010-02-03 2015-12-10 Incyte Holdings Corporation Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazines as c-Met inhibitors
WO2011143646A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
AR081039A1 (es) 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
WO2012003338A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited COMBINATION OF A cMET INHIBITOR AND AN ANTIBODY TO HGF AND/OR cMET
CN103096977B (zh) 2010-07-02 2017-02-15 吉利德科学公司 作为离子通道调节剂的稠杂环化合物
CN103384670B (zh) * 2010-07-28 2016-05-25 拜耳知识产权有限责任公司 取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪
AR085183A1 (es) 2010-07-30 2013-09-18 Lilly Co Eli Compuesto 6-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-3-(2-metil-2h-indazol-5-iltio)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar cancer
CA2815002C (en) 2010-11-08 2019-10-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN103298810B (zh) 2010-11-08 2016-03-16 杨森制药公司 1,2,4-***并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
JP5852665B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
WO2012087372A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal 2-(bicyclic aryloxy)carboxamides
WO2012105594A1 (ja) 2011-02-01 2012-08-09 協和発酵キリン株式会社 縮環複素環誘導体
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US8748435B2 (en) 2011-04-01 2014-06-10 Novartis Ag Pyrazolo pyrimidine derivatives
MX361350B (es) 2011-05-10 2018-12-04 Gilead Sciences Inc Compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores del canal de sodio.
WO2012158658A1 (en) 2011-05-16 2012-11-22 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
US9309250B2 (en) 2011-06-22 2016-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as ATR kinase inhibitors
TW201837023A (zh) 2011-07-01 2018-10-16 美商基利科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
NO3175985T3 (zh) 2011-07-01 2018-04-28
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
BR112014006223A8 (pt) 2011-09-15 2018-01-09 Novartis Ag 3-(quinolin-6-iltio)-[1,2,4-triazol[4,3-a] piradinas 6-substituídas, seus usos, composições farmacêuticas, e combinação
CN103204844A (zh) 2012-01-17 2013-07-17 上海艾力斯医药科技有限公司 氨基杂芳基化合物及其制备方法与应用
MX2014011987A (es) 2012-04-03 2014-11-10 Novartis Ag Combinaciones de inhibidores de cinasa de tirosina y su uso.
CN104245701A (zh) 2012-04-03 2014-12-24 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
LT3459942T (lt) 2012-04-24 2021-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dnr-pk inhibitoriai
US9309243B2 (en) 2012-07-13 2016-04-12 Ucb Biopharma Sprl Imidazopyridine derivatives as modulators of TNF activity
CN103122000B (zh) * 2012-09-03 2013-12-25 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 用作抗肿瘤药物的高选择性的c-Met激酶抑制剂
US8778964B2 (en) 2012-11-05 2014-07-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Hydroxy-substituted imidazo[1,2-a]-pyridinecarboxamides and their use
US9624214B2 (en) 2012-11-05 2017-04-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US9126998B2 (en) 2012-11-05 2015-09-08 Bayer Pharma AG Amino-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
US8796305B2 (en) 2012-11-05 2014-08-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Carboxy-substituted imidazo[1,2-a]pyridinecarboxamides and their use
DK2941432T3 (en) 2012-12-07 2018-06-14 Vertex Pharma 2-amino-6-fluoro-N- (5-fluoro-4- (4- (4- (oxetan-3-yl) piperazine-1-carbonyl) piperidin-1-yl) pyridine-3-yl) pyrazolo [ 1,5ALPHA] PYRIMIDIN-3-CARBOXAMIDE AS ATR-KINASE INHIBITOR
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
PL3527563T3 (pl) 2013-03-12 2022-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitory DNA-PK
JP2016512816A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
WO2014143241A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2014174478A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of a pkc inhibitor and a c-met receptor tyrosine kinase inhibitor
US9776997B2 (en) 2013-06-04 2017-10-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-aryl-substituted imidazo[1,2-A]pyridines and their use
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
US10160760B2 (en) 2013-12-06 2018-12-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
GB201321742D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
KR20200036063A (ko) 2014-01-21 2020-04-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
JP6629740B2 (ja) 2014-01-21 2020-01-15 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 代謝型グルタミン酸作動性受容体サブタイプ２の正のアロステリック調節因子またはオルトステリックアゴニストを含む組み合わせ、およびそれらの使用
TWI664164B (zh) 2014-02-13 2019-07-01 美商英塞特控股公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之環丙胺
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
JP6602778B2 (ja) 2014-02-13 2019-11-06 インサイト・コーポレイション Ｌｓｄ１阻害剤としてのシクロプロピルアミン類
WO2015123408A1 (en) 2014-02-13 2015-08-20 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
WO2015124544A1 (de) 2014-02-19 2015-08-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-(pyrimidin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine
EP3119777A1 (de) 2014-03-21 2017-01-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Cyano-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung
AU2015247489B2 (en) 2014-04-17 2019-04-18 Amgen Inc. Polymorphic forms and co-crystals of a c-Met inhibitor
CN106459037A (zh) 2014-05-02 2017-02-22 拜耳医药股份有限公司 用于治疗心血管疾病的N‑(2‑氨基‑5‑氟‑2‑甲基戊基)‑8‑[(2,6‑二氟苄基)氧基]‑2‑甲基咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑甲酰胺的对映异构体及其二‑和三氟衍生物的对映异构体
JP2017516850A (ja) 2014-05-23 2017-06-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｊａｋ阻害剤である５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物
SG11201610197XA (en) 2014-06-05 2017-01-27 Vertex Pharma Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof
RS59054B1 (sr) 2014-06-17 2019-08-30 Vertex Pharma Postupak za lečenje raka korišćenjem kombinacije chk1 i atr inhibitora
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
WO2016071216A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Piperidinylpyrazolopyrimidinones and their use
US10292970B2 (en) 2014-12-02 2019-05-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituted imidazo[1,2-A]pyridines and their use
JP6864953B2 (ja) 2014-12-09 2021-04-28 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル Ａｘｌに対するヒトモノクローナル抗体
EA029789B1 (ru) 2014-12-19 2018-05-31 Янссен Фармацевтика Нв ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОПИРИДАЗИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PI3Kβ
DK3233839T3 (da) 2014-12-19 2019-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclylkoblede imidazopyridazinderivater som pi3k-beta-inhibitorer
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
SG11201708047UA (en) 2015-04-03 2017-10-30 Incyte Corp Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
UA121503C2 (uk) 2015-06-26 2020-06-10 Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед 2,3-дигідро-4h-1,3-бензоксазин-4-онові похідні як модулятори холінергічного мускаринового рецептора m1
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
CA2993018A1 (en) 2015-07-20 2017-01-26 Genzyme Corporation Colony stimulating factor-1 receptor (csf-1r) inhibitors
KR20180039117A (ko) 2015-08-11 2018-04-17 네오메드 인스티튜트 아릴-치환된 디히드로퀴놀리논, 그의 제조법 및 제약으로서의 그의 용도
US10836742B2 (en) 2015-08-11 2020-11-17 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
EP3334709A1 (en) 2015-08-12 2018-06-20 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor
JP6912039B2 (ja) 2015-08-12 2021-07-28 ネオメド インスティテュートＮｅｏｍｅｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ 置換ベンゾイミダゾール、それらの調製及び医薬品としてのそれらの使用
US11464774B2 (en) 2015-09-30 2022-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
JP6787913B2 (ja) 2015-10-20 2020-11-18 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2017066876A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Neomed Institute Substituted imidazopyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2017127930A1 (en) * 2016-01-28 2017-08-03 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2017184934A1 (en) 2016-04-22 2017-10-26 Incyte Corporation Formulations of an lsd1 inhibitor
TW201811799A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 美商英塞特公司 吡唑并嘧啶化合物及其用途
WO2018049191A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridone derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
AR109596A1 (es) 2016-09-09 2018-12-26 Incyte Corp Compuestos pirazolopiridina y sus usos
US20180072718A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US11110108B2 (en) 2016-09-27 2021-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA-damaging agents and DNA-PK inhibitors
US11261188B2 (en) 2016-11-28 2022-03-01 Praxis Precision Medicines, Inc. Fused heteroaryl compounds, and methods thereof for treating diseases, disorders, and conditions relating to aberrant function of a sodium channel
BR112019010880A2 (pt) 2016-11-28 2019-10-01 Praxis Prec Medicines Inc compostos e seus métodos de uso
WO2018148745A1 (en) 2017-02-13 2018-08-16 Praxis Precision Medicines , Inc. Compounds and their methods of use
US20180228786A1 (en) 2017-02-15 2018-08-16 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
US11731966B2 (en) 2017-04-04 2023-08-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
WO2018184976A1 (de) 2017-04-05 2018-10-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung
RU2769696C2 (ru) 2017-05-22 2022-04-05 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Терапевтические соединения и композиции и способы их применения
WO2019035951A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Praxis Precision Medicines, Inc. COMPOUNDS AND THEIR METHODS OF USE
WO2019051199A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Incyte Corporation 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS
WO2019136466A1 (en) * 2018-01-08 2019-07-11 Yale University Compounds and methods for treating or preventing anterior segment ocular disorders and/or retinal degenerations
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
UA128286C2 (uk) 2018-02-20 2024-05-29 Інсайт Корпорейшн Похідні n-(феніл)-2-(феніл)піримідин-4-карбоксаміду та родинні сполуки як інгібітори hpk1 для лікування раку
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
EP3801535A4 (en) 2018-05-30 2022-03-02 Praxis Precision Medicines, Inc. ION CHANNEL MODULATORS
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
WO2020068729A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Incyte Corporation Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 abd/or fgfr modulators
KR20210106506A (ko) 2018-12-21 2021-08-30 셀진 코포레이션 Ripk2의 티에노피리딘 억제제
US20200335182A1 (en) * 2019-04-16 2020-10-22 Uratim Ltd. Method and apparatus for facilitating the binding of biological macromolecules with the use of gluing molecular agents with applications in RAS mutations and related conditions
US11773099B2 (en) 2019-05-28 2023-10-03 Praxis Precision Medicines, Inc. Compounds and their methods of use
US11279700B2 (en) 2019-05-31 2022-03-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Ion channel modulators
US11505554B2 (en) 2019-05-31 2022-11-22 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted pyridines as ion channel modulators
CR20220097A (es) 2019-08-06 2022-06-01 Incyte Corp Formas sólidas de un inhibidor de hpk1
US11767325B2 (en) 2019-11-26 2023-09-26 Praxis Precision Medicines, Inc. Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as ion channel modulators
JP2024500919A (ja) 2020-12-23 2024-01-10 ジェンザイム・コーポレーション 重水素化コロニー刺激因子－１受容体（ｃｓｆ－１ｒ）阻害剤
WO2024091517A1 (en) * 2022-10-27 2024-05-02 Advancion Corporation Process for preparing 3-amino-1-butanol

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3489755A (en) * 1966-08-03 1970-01-13 Pfizer & Co C Imidazo (1,2-b) pyridazines
US4260255A (en) * 1979-10-22 1981-04-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army High energy laser beam sampling meter
US4260755A (en) * 1979-10-31 1981-04-07 American Cyanamid Company Novel 6-phenyl and substituted 6-phenyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazines
US4405619A (en) 1981-09-02 1983-09-20 Diamond Shamrock Corporation Antiinflammatory substituted-1,2,4-triazolo[4,3-b]-1,2,4-triazines
FR2562071B1 (fr) * 1984-03-30 1986-12-19 Sanofi Sa Triazolo(4,3-b)pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JPS60246387A (ja) * 1984-05-22 1985-12-06 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ジヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体
FR2601952B1 (fr) * 1986-07-23 1988-11-25 Carpibem Nouveaux derives amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques
JP2762522B2 (ja) 1989-03-06 1998-06-04 藤沢薬品工業株式会社 血管新生阻害剤
US5112946A (en) 1989-07-06 1992-05-12 Repligen Corporation Modified pf4 compositions and methods of use
US5892112A (en) 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
JP3560609B2 (ja) 1992-11-13 2004-09-02 イミュネックス・コーポレーション Ｅｌｋリガンドと呼ばれる新規なサイトカイン
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
DE4326758A1 (de) * 1993-08-10 1995-02-16 Basf Ag [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine
US5516658A (en) 1993-08-20 1996-05-14 Immunex Corporation DNA encoding cytokines that bind the cell surface receptor hek
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
FR2714907B1 (fr) * 1994-01-07 1996-03-29 Union Pharma Scient Appl Nouveaux dérivés de l'Adénosine, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
CA2189028A1 (en) 1994-04-15 1995-10-26 Gary M. Fox Hek5, hek7, hek8, hek11, new eph-like receptor protein tyrosine kinases
US6303769B1 (en) 1994-07-08 2001-10-16 Immunex Corporation Lerk-5 dna
US5919905A (en) 1994-10-05 1999-07-06 Immunex Corporation Cytokine designated LERK-6
US6057124A (en) 1995-01-27 2000-05-02 Amgen Inc. Nucleic acids encoding ligands for HEK4 receptors
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
DE19534177A1 (de) 1995-09-15 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Cyclische Adhäsionsinhibitoren
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
EP1066286B1 (en) 1998-03-04 2009-04-29 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclo-substituted imidazopyrazine protein tyrosine kinase inhibitors
EP2020408B1 (en) 1998-05-29 2013-06-26 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitor
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
CA2336848A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
CA2341409A1 (en) 1998-08-31 2000-03-09 Merck And Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
EP2298311B1 (en) 1999-01-13 2012-05-09 Bayer HealthCare LLC w-Carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
ES2265929T3 (es) 1999-03-30 2007-03-01 Novartis Ag Derivados de ftalazina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
US6521424B2 (en) 1999-06-07 2003-02-18 Immunex Corporation Recombinant expression of Tek antagonists
DE60027564T3 (de) 1999-06-07 2009-07-23 Immunex Corp., Thousand Oaks Tek-antagonisten
IL149034A0 (en) 1999-11-05 2002-11-10 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
DK1233943T3 (da) 1999-11-24 2011-08-15 Sugen Inc Ioniserbare indolinon derivater og anvendelse deraf som PTK ligander
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6727225B2 (en) 1999-12-20 2004-04-27 Immunex Corporation TWEAK receptor
US7074408B2 (en) 2000-02-25 2006-07-11 Immunex Corporation Use of integrin antagonists to inhibit angiogenesis
US6403588B1 (en) * 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
US6630500B2 (en) 2000-08-25 2003-10-07 Cephalon, Inc. Selected fused pyrrolocarbazoles
PT1343782E (pt) 2000-12-21 2009-06-29 Smithkline Beecham Corp Pirimidinoaminas como moduladores de angiogénese
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
KR20040087335A (ko) 2002-03-01 2004-10-13 야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤 질소 함유 복소환 화합물
JP4385620B2 (ja) * 2002-03-01 2009-12-16 アステラス製薬株式会社 含窒素複素環化合物
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
US20060173009A1 (en) * 2003-01-07 2006-08-03 Hiroyuki Kanoh Agent inducing increase in bone mass
GB0303910D0 (en) * 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2004277337A (ja) 2003-03-14 2004-10-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
US7250212B2 (en) 2003-05-29 2007-07-31 Nichias Corporation Porous body-coated fiber, porous body-coated particle, and formed article using the same
US7122548B2 (en) * 2003-07-02 2006-10-17 Sugen, Inc. Triazolotriazine compounds and uses thereof
EP1643836A4 (en) * 2003-07-02 2006-12-06 Sugen Inc ARYLMETHYL TRIAZOLO AND IMIDAZOPYRAZINE C-MET INHIBITORS
CA2556404A1 (en) 2004-02-18 2005-08-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous fused heteroaromatic ring derivative
GB0403819D0 (en) * 2004-02-20 2004-03-24 Merck Sharp & Dohme New compounds
US7361764B2 (en) 2004-07-27 2008-04-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo-pyridine kinase modulators
JP2008508303A (ja) 2004-07-27 2008-03-21 エスジーエックス ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド ピロロ−ピリジンキナーゼモジュレーター
EP1781655A2 (en) * 2004-08-18 2007-05-09 Pharmacia & Upjohn Company LLC Triazolopyridine compounds useful for the treatment of inflammation
BE1016233A6 (fr) * 2004-10-13 2006-05-02 Limitateur automatique de vignes vierges et autres plantes grimpantes.
ES2354824T3 (es) 2004-11-04 2011-03-18 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de proteínas cinasas.
AU2005311451A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Merck Serono Sa [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine derivatives for the treatment of hyperproliferative diseases
EP1881986A2 (en) * 2005-05-12 2008-01-30 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CN101223143A (zh) * 2005-05-18 2008-07-16 惠氏公司 作为tpl2激酶抑制剂的3-氰基喹啉以及其制备和应用方法
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
EP1910358A2 (en) 2005-07-14 2008-04-16 Astellas Pharma Inc. Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors
US20100216798A1 (en) 2005-07-29 2010-08-26 Astellas Pharma Inc Fused heterocycles as lck inhibitors
DE102005042742A1 (de) 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7750000B2 (en) * 2005-09-02 2010-07-06 Bayer Schering Pharma Ag Substituted imidazo[1,2b]pyridazines as kinase inhibitors, their preparation and use as medicaments
CA2630884A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-met and uses thereof
RS55630B1 (sr) * 2005-12-21 2017-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Triazolopiridazini kao modulatori tirozin kinaze
EP1845098A1 (en) 2006-03-29 2007-10-17 Ferrer Internacional, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazines, their processes of preparation and their use as GABA receptor ligands
US8097617B2 (en) * 2006-03-31 2012-01-17 Novartis Ag Organic compounds
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
EP2032578A2 (en) * 2006-05-30 2009-03-11 Pfizer Products Incorporated Triazolopyridazine derivatives
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
AU2007309237B2 (en) 2006-10-23 2012-03-22 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Triazolo-pyridazine protein kinase modulators
WO2008155378A1 (en) 2007-06-21 2008-12-24 Janssen Pharmaceutica Nv Polymorphic and hydrate forms, salts and process for preparing 6-{difluoro[6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]methyl}quinoline

Cited By (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102712653B (zh) * 2009-11-18 2015-10-21 拜耳知识产权有限责任公司 呋喃并吡啶基-取代的1,4-二氢吡啶衍生物及其使用方法
CN102712653A (zh) * 2009-11-18 2012-10-03 拜耳制药股份公司 呋喃并吡啶基-取代的1,4-二氢吡啶衍生物及其使用方法
CN103214481B (zh) * 2012-01-21 2016-08-03 中国科学院上海药物研究所 新型咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
CN103214481A (zh) * 2012-01-21 2013-07-24 中国科学院上海药物研究所 新型咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
WO2013107326A1 (zh) * 2012-01-21 2013-07-25 中国科学院上海药物研究所 新型咪唑并[1，2-a]吡啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
CN104540831B (zh) * 2012-06-27 2017-11-07 4Sc探索有限责任公司 用于治疗癌症、自身免疫性炎症和cns紊乱的二氟二氧戊环‑氨基‑苯并咪唑激酶抑制剂
CN104540831A (zh) * 2012-06-27 2015-04-22 4Sc探索有限责任公司 用于治疗癌症、自身免疫性炎症和cns紊乱的二氟二氧戊环-氨基-苯并咪唑激酶抑制剂
CN105452245A (zh) * 2013-06-24 2016-03-30 安进公司 [1,2,4]-***并[4,3-a]吡啶的制备方法
CN105452245B (zh) * 2013-06-24 2018-05-11 安进公司 [1,2,4]-***并[4,3-a]吡啶的制备方法
CN104250257B (zh) * 2013-06-25 2017-06-16 上海翰森生物医药科技有限公司 3,4‑二氢‑1H‑苯并[c][1,2]噁硼酸类化合物或其可药用盐及其制备方法和用途
CN104250257A (zh) * 2013-06-25 2014-12-31 上海捷森药物化学科技有限公司 3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸类化合物或其可药用盐及其制备方法和用途
CN104250252B (zh) * 2013-06-28 2017-03-29 上海翰森生物医药科技有限公司 吡唑并[1,5‑a]嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途
CN104250252A (zh) * 2013-06-28 2014-12-31 上海捷森药物化学科技有限公司 吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途
CN105814050A (zh) * 2013-12-09 2016-07-27 Ucb生物制药私人有限公司 用作tnf活性调节剂的吡唑并吡啶衍生物
CN105814058A (zh) * 2013-12-09 2016-07-27 Ucb生物制药私人有限公司 用作tnf活性调节剂的***并哒嗪衍生物
CN105814050B (zh) * 2013-12-09 2018-05-08 Ucb生物制药私人有限公司 用作tnf活性调节剂的吡唑并吡啶衍生物
CN105814058B (zh) * 2013-12-09 2018-11-23 Ucb生物制药私人有限公司 用作tnf活性调节剂的***并哒嗪衍生物
CN105001242A (zh) * 2014-04-23 2015-10-28 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 杂环化合物作为蛋白酪氨酸酶抑制剂
CN105272995A (zh) * 2015-09-24 2016-01-27 上海海聚生物科技有限公司 喹啉类衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
CN108699084A (zh) * 2015-12-10 2018-10-23 拜耳制药股份公司 取代全氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
CN107200737A (zh) * 2017-06-29 2017-09-26 武汉药明康德新药开发有限公司 叔丁氧羰基‑3‑(羟甲基)‑[1,2,3]三氮唑[1,5‑a]哌啶‑6‑酰胺制法
CN112867711A (zh) * 2018-10-17 2021-05-28 杜克大学 醌还原酶2抑制剂化合物及其用途
CN114391012A (zh) * 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
CN111187262A (zh) * 2020-01-21 2020-05-22 沈阳药科大学 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其制备方法和应用
CN111777549A (zh) * 2020-07-07 2020-10-16 中瀚(齐河县)生物医药科技有限公司 一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺
CN113135913B (zh) * 2021-04-28 2022-05-24 沈阳药科大学 3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物及其制法与用途
CN113135913A (zh) * 2021-04-28 2021-07-20 沈阳药科大学 3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物及其制法与用途

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120039756A (ko) 2012-04-25
AU2007272783B2 (en) 2012-04-26
ZA200900662B (en) 2010-03-31
MY167135A (en) 2018-08-13
NZ574002A (en) 2012-05-25
EP2081931B1 (en) 2016-08-31
BRPI0714387A2 (pt) 2013-03-26
PE20121506A1 (es) 2012-11-26
CA2657327A1 (en) 2008-01-17
EA200900178A1 (ru) 2009-06-30
NO20172002A1 (no) 2009-02-13
ES2592888T3 (es) 2016-12-02
AU2007272783A1 (en) 2008-01-17
TW200817396A (en) 2008-04-16
US8212041B2 (en) 2012-07-03
AU2007272783A8 (en) 2009-02-05
US20090124612A1 (en) 2009-05-14
WO2008008539A2 (en) 2008-01-17
CN101528743B (zh) 2013-02-06
JP5532398B2 (ja) 2014-06-25
IL196243A (en) 2015-11-30
PE20080403A1 (es) 2008-04-25
KR20090029843A (ko) 2009-03-23
KR101140474B1 (ko) 2012-05-08
DK2081931T3 (en) 2016-12-19
EA016028B1 (ru) 2012-01-30
AR062056A1 (es) 2008-10-15
UA95965C2 (ru) 2011-09-26
EP2081931A2 (en) 2009-07-29
JP2009543789A (ja) 2009-12-10
EP3093289A1 (en) 2016-11-16
TWI394755B (zh) 2013-05-01
IL196243A0 (en) 2009-09-22
EP2578583A1 (en) 2013-04-10
CL2007002062A1 (es) 2008-01-18
CR10614A (es) 2009-03-23
NO20090723L (no) 2009-02-13
MX2009000531A (es) 2009-05-08
WO2008008539A3 (en) 2009-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101528743B (zh) 稠合杂环衍生物及使用方法
US9066954B2 (en) Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8198448B2 (en) Fused heterocyclic derivatives and methods of use
CN101248059A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的取代的酰胺衍生物
WO2008079294A1 (en) Substituted heterocycles and methods of use
JP2011520986A (ja) タンパク質キナーゼ阻害薬としての複素環類

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: California, USA

Patentee after: American Amgen

Address before: California, USA

Patentee before: AMGEN Inc.

CP01 Change in the name or title of a patent holder