CN104250257A - 3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸类化合物或其可药用盐及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸类化合物或其可药用盐及其制备方法和用途。具体而言，本发明涉及如通式（I）所示的化合物及其可药用盐，其制备方法。本发明还涉及包含该化合物或其可药用盐的药物组合物，其作为受体酪氨酸激酶抑制剂，尤其是作为c-Met抑制剂。本发明还涉及该化合物或药物组合物在制备预防和/或治疗与c-Met异常相关的疾病的药物中的用途。本发明的化合物对SNU-5细胞有明显的增殖抑制活性，对c-Met激酶活性有明显的抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸类化合物或其可药用盐及其制备方法，含有该化合物或其可药用盐的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为c-Met蛋白激酶抑制剂的用途。
背景技术
肝细胞生长因子（简称“HGF”），亦称离散因子（Scatter factor，SF），是诱导细胞有丝***、组织生命活动的多效生长因子，能增强癌的生长。而且，HGF还能由各种信号通路通过刺激细胞的运动性和浸润来促进转移。为了产生这些细胞效应，它必须通过与其结合的受体才能发生作用，参见Maggiora等人,J.Cell.Physiol.,173:183-186,1997。
肝细胞生长因子受体（简称“HGFR”，又称“c-Met”）是一种受体型酪氨酸激酶。糖基化的成熟受体的分子量为190kD，是一个由50kD的胞外α亚单位与145kD的跨膜β亚单位借助二硫键相连的异二聚体（M Park等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,84:6379-6383,1987）。已有报道指出，在胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌、乳癌、***癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、卵巢癌、食道癌等各种肿瘤中，c-Met均有过量表达的情况（参见Christine T.T.等人,Oncology Reports,5:1013-1024,1998）。一般认为，在上述肿瘤细胞中，高表达的c-Met与恶性肿瘤的多种特征密切相关（包括异常增殖、浸润或转移功能亢进）。在HGF的介导下，c-Met细胞内区域的酪氨酸残基自身磷酸化，激活调节细胞增殖的相关信号通路，促进癌细胞的生长。
另外，有报道指出，c-Met在血管内皮细胞中也有表达，c-Met通过促进血管内皮细胞的增殖及迁移，实现对肿瘤血管生成过程的调节（Advance in CancerResearch,67:257-279,1995）。
因此，具有抑制c-Met激酶活性作用的化合物有望用作抗肿瘤剂、血管生成抑制剂或癌细胞转移抑制剂。
RTKs的另一个重要成员是血管内皮生长因子受体（VEGFR）。VEGFR与血管生成过程直接相关，它能够诱导内皮细胞的增殖和迁移，促进毛细血管生成，形成超渗透不成熟的血管网络，为肿瘤生长提供营养。除了促血管生成活性以外，VEGFR及VEGF可在肿瘤细胞内直接通过pro-survival机制促进肿瘤生长。通过研究发现VEGFR在各种恶性实体肿瘤中，如肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和黑素瘤中均有过量表达，因此通过抑制VEGFR活性而实现抑制肿瘤生长对于肿瘤治疗具有重大的应用价值。
已有文献报道，靶向HGF或c-Met的生物制剂，如核酶、抗体和反义RNA等能抑制肿瘤生成（参见Stabile等人,Gene Therapy,11:325-35,2004和GenentechU.S.Pat.No.6,214,344,2001）。HGF拮抗肽NK4通过阻断HGF-HGFR相互作用，抑制癌细胞的浸润，阻碍肿瘤血管生成（British Journal of Cancer,84:864-873,2001和Cancer Sci.,94:321-327,2003）。但多肽类物质因分子量大，生物利用度差等方面的原因，开发成药的难度较大。因此，迫切需要开发新一类活性高，毒性低的小分子c-Met抑制剂。到目前为止，一系列专利已公开报道关于小分子c-Met抑制剂的用途，其中包括大体积疏水基团取代衍生物（参见专利WO2006116713和WO2005117867等）。
如上所述，抑制c-Met信号通路是肿瘤治疗的重要策略。目前有许多选择性c-Met抑制剂处于不同研发阶段，Sugen公司研发的一系列小分子化合物可以在纳摩尔水平上选择性地抑制c-Met激酶活性（WO2005004607、WO2005004808、WO2005005378及WO2005010005），Amgen公司的化合物AMG-208处于一期临床研究（WO2008008539、WO2009091374），SGX公司的SGX126由于肾脏毒性而终止了一期临床研究（WO2008051808），强生公司的化合物JNJ-38877605（WO2007075567）以及辉瑞公司的PF-04217903（US2007265272）均进入了一期临床研究；然而现阶段仍无小分子c-Met蛋白激酶抑制剂上市使用。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种新的3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸类化合物，以及它们的消旋体、对映体和可药用盐，以及代谢产物和代谢前体或前药，所述化合物具有如通式（I）所示的结构：
其中：
A选自-CRaRb；
Q选自饱和或不饱和的含氮杂环，优选饱和或不饱和的六元并五元含氮杂环；
R选自氢原子、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、C3-C14杂环基或C3-C14杂芳基，其中所述烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素原子、羟基、氰基、硝基、氨基或酰胺等取代基所取代；
Ra、Rb选自氢原子、C1-C6烷基、卤素原子；
n为0、1或2。
进一步优选的化合物具有如下结构：
其中：
R选自氢原子、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、C3-C10杂环基或C3-C6杂芳基，其中所述烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自C1-C4烷基、C3-C6烷氧基、卤素原子、羟基、氰基、硝基、氨基或酰胺等取代基所取代；
Ra、Rb选自氢原子、C1-C4烷基、卤素原子；
n为0、1或2。
优选地，当R选自杂环基或杂芳基时，R为含氮、氧的六元杂环或含两个氮的五元杂芳环，所述杂环基或杂芳基可以进一步被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基或酰胺等取代基所取代。
更进一步优选的化合物，具有如下结构：
进一步地，通式（I）的化合物可以含有不对称碳原子，因此可以以旋光纯的对映体、非对映体、非对映体混合物、对映体外消旋体的混合物的形式存在。本发明包括所有这些形式。对映异构体、非对映体混合物或对映体外消旋体的混合物可以通过常规方法，例如通过柱色谱法、薄层色谱法和HPLC等来分离。
进一步地，本发明还涉及一种通式（I）的化合物或其可药用盐的制备方法，所述方法的工艺流程如下：
其中X代表卤素原子，A、Q、R和n的定义与前述通式（I）的化合物的定义相同。
优选地，所述制备方法的工艺流程如下：
其中X代表卤素原子，A、R和n的定义与前述通式（I）的化合物的定义相同。
优选地，所述制备方法的流程如下：
其中X代表卤素原子，R和n的定义与前述通式（I）的化合物的定义相同。
本发明的另一目的还在于提供一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的通式（I）化合物或其可药用盐，或其可药用载体或赋形剂；本发明还提供所述药物组合物在制备治疗与蛋白激酶有关的疾病的药物中的用途，其中所述蛋白激酶选自c-Met受体酪氨酸激酶；本发明还提供所述药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，优选为在制备治疗肝癌、肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌的药物中的用途。
本发明的另一目的还在于提供一种调节蛋白激酶催化活性的方法，所述方法包括将所述蛋白激酶与通式（I）的化合物或其可药用盐，或药物组合物相接触，所述蛋白激酶选自c-Met受体酪氨酸激酶。
本发明的化合物可以用于治疗瘤形成，包括癌症和转移，包括但不限于：癌例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌（非小细胞肺癌）、皮肤癌；淋巴***造血肿瘤（包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病等）；骨髓***造血瘤（包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓发育不良综合征和前髓细胞白血病）；间充质起因的肿瘤（包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤以及其他肉瘤例如软组织肉瘤和骨肉瘤）；中枢和外周神经***的肿瘤（包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经末梢瘤）；以及其他肿瘤（包括恶性黑素瘤、***瘤、畸胎癌、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤等）。优选地，本发明的化合物用于治疗肝癌、肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬剂、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知的制备药物组合物的方法制备口服组合物。此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的，适宜制备片剂的，无毒的，可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或***胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长释放时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬剂含有活性物质和用于混合的，适宜制备水混悬剂的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和***胶；分散剂或湿润剂可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇（heptadecaethyleneoxy cetanol），或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬剂也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬剂可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水可使适用于制备水混悬剂的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可在使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬剂的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬剂。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬剂，例如1,3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本发明化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。此类物质包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的性别、病人的饮食、给药时间、给药方式、***的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式（I）的化合物的日用量或可药用盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羰基。“环烷基”指3至8元全碳单环基团，其中3至8元全碳单环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己烷基、环己二烯基、环庚烷基、环庚三烯基等。环烷基可以是取代或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羰基。“杂环基”指3至8元单环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)n（其中n是整数0至2）的杂原子，其余环原子为碳。这些环还可以具有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，杂环基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羰基。“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环（也就是共享毗邻碳原子对的环）基团，具有共轭的π电子体系的多环（即其带有相邻对碳原子的环）基团，优选为6至10元，例如苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羰基。“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。杂芳基优选为是5元或6元杂芳基。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。杂芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烷氧基、卤素原子、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羰基。“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自为卤素原子、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、环烷基或杂环基。
发明人惊奇地发现，本发明化合物对SNU-5细胞有明显地增殖抑制活性，对c-Met激酶活性有明显的抑制作用。经发明人分析验证，本发明的化合物骨架中噁硼酸结构对化合物活性具有积极影响。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
本发明的化合物结构是通过核磁共振（NMR）或/和液质联用色谱（LC-MS）来确定的。NMR化学位移（δ）以百万分之一（ppm）的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜（DMSO-d6），氘代氯仿（CDCl3）内标为四甲基硅烷（TMS）。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪（Sunfire C18150×4.6mm色谱柱）和Waters2695-2996高压液相色谱仪（Gimini C18150×4.6mm色谱柱）。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪（德国BMG公司）。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
在无特殊说明的情况下，实施例中的溶液是指水溶液。反应的温度为室温。室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法（TLC），反应所使用的展开剂体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，丙酮，溶剂的体积比可根据化合物的极性不同而进行调节。
柱层析的洗脱剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和乙酸乙酯体系，D：乙酸乙酯和甲醇，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的氨水和醋酸等进行调节。
实施例1：(3-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)硼酸的制备3-碘-6-肼基哒嗪
将1,5-二氯哒嗪（10.0g，67.1mmol）与碘化钠（13.5g，90.0mmol）置于瓶中，加入氢碘酸溶液63ml，加热至80℃，搅拌反应，4h后，TLC检测反应完毕，加入饱和Na2CO3溶液，NaOH溶液调节pH至12，二氯甲烷萃取，蒸出有机相，得到白色粗产品10g。将产品置于瓶中加入15.6ml浓氨水，加入3.4ml（79mmol）水合肼，回流反应，4h后，将反应液冷却至0℃，抽滤，收集固体，得到白色固体8g。
LC-MS：tR=0.468min，237（[M+1]+）
将3-碘-6-肼基哒嗪（616mg，2.61mmol）与25ml CH2Cl2置于瓶中，加入6-喹啉乙酸（536mg，2.87mmol），DCC（645mg，3.13mmol），室温搅拌过夜，LC-MS检测反应完毕，蒸除溶剂，加入15ml冰乙酸，50℃搅拌反应，6h后，反应完毕，蒸除乙酸，剩余固体用CH2Cl2洗涤，收集有机相，柱层析，得到400mg白色产物。
LC-MS：tR=3.41min388（[M+1]+）
将6-((6-碘-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉（100mg，0.26mmol），间溴苯硼酸（54.5mg，0.27mmol），Pd(PPh3)4（20mg）与K2CO3（107mg，0.78mmol）置于瓶中，加入1,4-二氧六环15ml，氮气置换保护，90℃下反应，1h后，反应完毕，蒸出溶剂，加入水稀释，CH2Cl2萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除有机相，得到180mg粗产物。
(3-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)硼酸
6-((6-(3-溴苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉（180mg）与联硼酸频纳醇酯（92mg，0.36mmol），Pd(dppf)Cl2（15mg），醋酸钾（68mg，0.69mmol）置于瓶中，加入15ml1,4-二氧六环，氮气置换保护，90℃下反应，过夜，蒸除溶剂，加入水稀释，CH2Cl2萃取，收集有机相，蒸出CH2Cl2薄层层析分离，得到40mg产物。
将此产物置于瓶中加入10ml6N HCl，室温搅拌，2h后反应完毕，加入NaHCO3溶液中和，CH2Cl2萃取水相，收集有机相，蒸出CH2Cl2，薄层层析分离，得到14mg白色产物。
LC-MS:tR=3.41min382([M+1]+)
1H NMR:8.87(dd,1H),8.58(s,1H),8.46(d,1H),8.37(m,3H),8.14(d,1H),8.00(m,4H),7.85(dd,1H),7.54(m,2H),4.83(s,2H).
实施例2：(3-(3-((3-吗啉代喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)硼酸的制备
将锌粉（10.4g，160mmol）置于三口瓶中，氮气保护置换，加入40ml无水THF，三甲基氯硅烷（1mL，8mmol），室温搅拌20分钟，滴加溴乙酸叔丁酯（11.8mL，80mmol）的无水THF溶液，40-45℃下搅拌20分钟，降温至室温。滴加6-溴喹啉（5.41mL，40mmol），加入Pd(PPh3)4（4.62g，4mmol），加热回流反应。3-4小时后，反应完毕，加入EA收集有机相，饱和NH4Cl溶液洗涤有机相，水相再用EA萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析得6g产物。
LC-MS：tR=4.05min244（[M+1]+）
将2-(喹啉-6-基)乙酸叔丁基酯（5.6g，23.1mmol）溶于四氯化碳中，加入3.70mL吡啶，滴加液溴（2.14mL，41.8mmol），回流反应，1h后反应完毕。分离有机相，剩余固体中加入饱和碳酸氢钠溶液，CH2Cl2萃取水相，合并有机相。柱层析。得1g产物。
LC-MS：tR=4.75min，322（[M+H]+）
2-(3-溴喹啉-6-基)乙酸叔丁基酯（1g，3.1mmol），***啉（410mg，4.66mmol），醋酸钯（56mg，0.25mmol），BINAP（329mg，0.53mmol）和碳酸铯（3g，9.31mmol）混合于1,4-二氧六环（50mL），反应体系在氮气氛下加热至110℃反应3小时，蒸去溶剂，残留物柱层析纯化得到2-(3-吗啉代喹啉-6-基)乙酸叔丁酯（0.9g，产率84%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.68(d,J=2.8Hz,1H),7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.37(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.22(d,J=2.8Hz,1H),3.87(t,J=4.8Hz,2H),3.61(s,2H),3.21(t,J=5.2Hz,2H).
LC-MS m/z329.2(M+H),t=4.41min.
2-(3-吗啉代喹啉-6-基)乙酸叔丁酯（0.9g，2.74mmol）溶于二氯甲烷（20ml），加入三氟乙酸（20mL），室温下搅拌4小时，蒸出溶剂，残留物未经进一步纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.16(d,J=2.8Hz,1H),8.23(d,J=8.8Hz,1H),7.83(d,J=2.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.63(dd,J=1.2,8.8Hz,1H),3.94(t,J=4.8Hz,4H),3.87(s,2H),3.41(t,J=4.8Hz,4H).
6-((6-碘-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉
2-(3-吗啉代喹啉-6-基)-乙酸（536mg，2.87mmol），3-碘-6-肼基哒嗪（616mg，2.61mmol）和DCC（654mg,3.13mmol）溶于二氯甲烷（40mL），室温下搅拌过夜。蒸出溶剂，残留物溶于乙酸（20ml），混合物加热到120℃，反应两小时，蒸出溶剂，残留物柱层析纯化得到产品（400mg，44%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.69(d,J=2.4Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.57(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.35(d,J=2.8Hz,1H),7.27(d,J=9.6Hz,1H),4.65(d,J=2.4Hz,2H),3.86(t,J=5.2Hz,2H),3.22(t,J=4.8Hz,2H).
ES-LCMS m/z473.1(M+H),t=3.83min.
4-(6-((6-(3-溴苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉-3-基)吗啉
6-((6-碘-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉（75mg，0.16mmol），3-溴苯硼酸（38mg，0.19mmol），四(三苯基膦)钯（15mg，12.7μmol）和碳酸钾（66mg，0.48mmol）混合于1,4-二氧六环（30mL）和水（5mL）中，氮气氛下加热到110℃搅拌反应过夜。反应体系冷却到室温，蒸出溶剂，残留物经柱层析纯化得到产物（50mg，产率57%）。
LC-MS m/z501.1(M+H+),t=4.35min.
4-(6-((6-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉-3-基)吗啉
4-(6-((6-(3-溴苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉-3-基)吗啉（50mg，0.1mmol），频纳醇二硼烷（38mg，0.15mmol），醋酸钾（20mg，0.2mmol）和Pd(PPh3)4（9mg，8μmol）混合于1,4-二氧六环（15mL）中，反应体系在氮气氛下加热到110℃反应过夜。蒸出溶剂，残留物柱层析纯化得到产物(50mg,90%)。
LC-MS m/z549.3(M+H),t=4.70min.
(3-(3-((3-吗啉代喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)苯基)硼酸
4-(6-((6-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉-3-基)吗啉（50mg，91μmol）室温下溶于盐酸水溶液（4N，4mL）并在室温下搅拌1.5小时，加入饱和碳酸氢钠溶液（10mL），混合物用二氯甲烷萃取（10mL x3），合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂，残留物柱层析纯化得到产品（2mg，4.7%）。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(s,1H),8.27(s,1H),8.08-8.06(m,2H),7.94-7.89(m,2H),7.72(s,1H),7.59-7.57(m,1H),7.46-7.36(m,2H),4.73(s,2H),3.85-3.83(m,4H),3.21(s,4H).
LC-MS m/z467.2(M+H),t=3.81min.
实施例3：7-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸的制备
对硝基苯乙醇（16.716g，100mmol）溶于300毫升二氯甲烷，加入32毫升甲基磺酸，冰水冷却下搅拌，分批加入二溴海因（20g，70mmol），室温下继续搅拌4小时，反应液倾倒入500克冰水中，分液，水相二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂，得到黄色油状液体，经硅胶柱层析得到20.42克浅黄色油状液体4-硝基-2-溴苯乙醇。
20.42克浅黄色油状液体4-硝基-2-溴苯乙醇溶于500毫升乙醇，室温下加入二水合氯化亚锡（93.64g，415mmol），反应体系室温下搅拌过夜，蒸去溶剂，加入饱和碳酸钠水溶液调节pH10，乙酸乙酯萃取，萃取液合并后用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂。残留物溶于150毫升浓盐酸中，冰水冷却下搅拌，滴加亚硝酸钠（6.8g，99.6mmol）的300毫升水溶液，滴加完毕反应体系在冰水冷却下继续搅拌1小时，过滤，滤液滴加到快速搅拌的碘化钾（137.8g，830mmol）的300毫升水溶液中，滴加完毕反应体系在室温下继续搅拌3小时，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂，残留物经柱层析纯化得到17.3克浅黄色油状液体。
4-碘-2-溴苯乙醇(2.5g,7.65mmol)和对甲苯磺酸(73mg,0.38mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，冰水冷却下搅拌，滴加3,4-二氢吡喃(6.26mL,44.94mmol)，滴加完毕室温下搅拌2小时，加入10毫升饱和碳酸氢钠水溶液与200毫升水淬灭反应，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂，残留物柱层析得到浅黄色油状液体(2.0g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(d,J=2.0Hz,1H),7.56(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),7.05(d,J=7.6Hz,1H),4.62-4.60(m,1H),3.97-3.92(m,1H),3.66-3.60(m,1H),3.50-3.47(m,1H),3.02(t,J=7.2Hz,2H),1.80-1.69(m,2H),1.61-1.50(m,5H).
2-(2-溴-4-碘苯乙氧基)四氢-2H-吡喃(1.3g,3.16mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，干冰-丙酮冷却至-78℃，然后滴加异丙基氯化镁(1.74mL,THF中2M,3.48mmol)，滴加完毕在此温度下继续搅拌2小时，滴加硼酸三甲酯(1.59mL,14.23mmol)，反应体系缓慢升温至室温，继续搅拌4小时。加入80毫升饱和氯化铵水溶液淬灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，得到黄色固体(0.8g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.34-7.89(m,1H),7.57-7.46(m,1H),7.11-7.05(s,1H),4.65-4.61(m,1H),4.00-3.93(m,1H),3.81-3.74(m,1H),3.70-3.64(m,1H),3.51-3.46(m,1H),3.10-3.02(m,2H),1.85-1.80(m,1H),1.75-1.70(m,1H),1.64-1.52(m,4H).
6-((6-(3-溴-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉
6-((6-碘-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉(200mg,0.52mmol),(3-溴-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)苯基)硼酸(310mg,1.02mmol),四(三苯基膦)钯(48mg,0.04mmol)和碳酸钾(215mg,1.55mmol)混合于1,4-二氧六环(40mL)和水(2mL)中，反应体系在氮气氛下加热至120℃搅拌过夜，蒸出溶剂，残留物柱层析纯化得到产物(114mg)。
LC-MS m/z544.2(M+H),t=4.54min.
6-((6-(4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉
6-((6-(3-溴-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉(50mg,92μmol),频纳醇二硼烷(47mg,0.18mmol)，醋酸钾(27mg,0.27mmol)和四(三苯基膦)钯(8.3mg,7.2μmol)混合于1,4-二氧六环(20mL)中，反应体系在氮气氛下加热至120℃搅拌过夜。蒸出溶剂，残留物经柱层析纯化得到产品(15mg)。
LC-MS m/z592.4(M+H),t=5.15min.
7-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸
6-((6-(4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉(15mg,28μmol)溶于盐酸水溶液(4N,4mL)，室温下搅拌1.5小时，加入10毫升饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(10mL x3),合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂，残留物经制备薄层层析纯化得到黄色固体(4.1mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.80(d,J=3.2Hz,1H),8.19(d,J=1.6Hz,1H),8.13(d,J=4.4Hz,1H),8.07-8.05(m,2H),7.90-7.83(m,3H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.34(dd,J=4.8,8.4Hz,1H),7.27(d,J=7.6Hz,1H),4.77(s,2H),4.23(t,J=6.0Hz,2H),2.96(t,J=6.0Hz,2H).
ES-LCMS m/z408.2(M+H),t=3.71min.
实施例4：7-(3-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸的制备
2-(3-溴喹啉-6-基)乙酸叔丁基酯（1g，3.11mmol），1-甲基吡唑-4-硼酸嚬哪醇酯（0.86g，4.13mmol），Pd(dppf)Cl2（164mg，0.21mmol）和碳酸钾（1.44g，10.4mmol）溶于1,4-二氧六环中，加入适量水，氮气置换保护，100℃下反应过夜。LC-MS检测反应完毕，LC-MS：tR=4.22min324（[M+1+]）。蒸出大部分有机相，加入水稀释，EA萃取水相，合并有机相，蒸除有机溶剂，残留物溶于1N盐酸，室温搅拌过夜，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至5-6，蒸干水分，柱层析分离，得到0.83g产物。
LC-MS：tR=3.26min，268（[M+1]+）
将2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙酸（0.83g，3.11mmol），3-碘-6-肼基哒嗪（0.667g，2.83mmol）置于瓶中，加入二氯甲烷和DCC（0.70g，3.4mmol），室温搅拌4小时，蒸除溶剂，残留物溶于冰醋酸中，加热至90℃，搅拌5小时。蒸除冰醋酸，加入饱和碳酸氢钠溶液中和稀释，二氯甲烷萃取，干燥有机相，过滤，蒸干溶剂，柱层析，得到800mg产物。
LC-MS：tR=3.76min，468（[M+1]+）
6-((6-(3-溴-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉
将6-((6-碘-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)喹啉（520mg，1.11mmol），(3-溴-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)苯基)硼酸（400mg，1.22mmol），四(三苯基膦)钯（64mg，0.06mmol）与碳酸钾（500mg，3.62mmol）置于瓶中，加入1,4-二氧六环和水，氮气置换保护，120℃反应过夜，反应完毕，蒸除溶剂，残留物经柱层析纯化得到100mg产物。
LC-MS：tR=4.56min，624（[M+1]+）
3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉
将6-((6-(3-溴-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉（80mg，0.13mmol），联硼酸频纳醇酯（80mg，0.32mmol），四(三苯基膦)钯（23mg，0.02mmol）与醋酸钾（120mg，1.22mmol）置于瓶中，加入1,4-二氧六环，氮气置换保护，105℃搅拌反应5小时。蒸除溶剂，残留物经制备薄层层析纯化得40mg产物。
LC-MS：tR=4.99min672（[M+1]+）
7-(3-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸
将3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉（40mg，0.06mmol）置于瓶中，加入盐酸（6N,10mL），室温搅拌1小时后反应完毕，加入饱和碳酸钠溶液调节pH至5-6，二氯甲烷萃取，有机相干燥，蒸除有机相，残留物经制备薄层层析纯化得2mg产物。
1H NMR：8.96(d,1H),8.22(s,1H),8.14-8.06(m,3H),7.89-7.81(m,4H),7.71(s,1H),7.51(d,1H),7.28(d,1H),4.79(s,2H),4.20(t,2H),3.92(s,3H),2.97(t,3H).
LC-MS：tR=3.90min488（[M+1]+）
实施例5：7-(3-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸的制备
将LiN(SiMe3)2（5mL，5mmol）置于瓶中加入无水四氢呋喃，氮气置换保护，干冰-丙酮至-78℃，滴加2-(3-溴喹啉-6-基)乙酸叔丁基酯（0.96g，3mmol）的四氢呋喃溶液，维持-78℃下搅拌30分钟，滴加碘甲烷（0.4mL，6mmol），维持-78℃搅拌30分钟，缓慢升至室温继续搅拌1小时。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，蒸除四氢呋喃，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂，残留物经柱层析纯化得0.6克产品。
LC-MS：tR=4.96min336（[M+1]+）
2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)丙酸
将2-(3-溴喹啉-6-基)丙酸叔丁基酯（0.6g，1.79mmol），1-甲基吡唑-4-硼酸嚬哪醇酯（0.5g，2.40mmol），Pd(dppf)Cl2（94mg，0.12mmol）和碳酸钾（0.83g，6.0mmol）溶于1,4-二氧六环中，加入适量水，氮气置换保护，回流反应过夜。蒸出溶剂，残留物溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸（8mL），室温搅拌过夜，蒸除二氯甲烷与三氟乙酸，得到粗产物。
LC-MS：tR=3.57min282（[M+1]+）。
6-(1-(6-碘-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉
将上一步操作所得到的粗品溶于二氯甲烷，加入三乙胺（1mL），3-碘-6-肼基哒嗪（0.71g，3mmol）与DCC（0.80g，3.6mmol），室温搅拌1小时后反应完毕，蒸除溶剂，残留物溶于冰醋酸中，120℃搅拌3小时，蒸除冰醋酸，加入饱和碳酸氢钠溶液中和稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥干燥有机相，过滤，蒸除溶剂，残留物经柱层析纯化，得到500mg产物。
LC-MS：3.99min，482（[M+H]+）
6-(1-(6-(3-溴-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉
将6-(1-(6-碘-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉（248mg，1mmol），(3-溴-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)苯基)硼酸（400mg，1.1mmol），四(三苯基膦)钯（57.8mg，0.05mmol）与碳酸钾（500mg，3.62mmol）置于瓶中，加入1,4-二氧六环和水，氮气置换保护，120℃反应过夜，反应完毕，蒸除大部分1,4-二氧六环，加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相干燥，蒸除有机相，残留物经柱层析纯化得200mg产物。
LC-MS：tR=4.75min，638（[M+H]+）
3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉
将6-(1-(6-(3-溴-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)乙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉（200mg，0.31mmol），联硼酸频纳醇酯（200mg，0.79mmol），四(三苯基膦)钯（80mg，0.08mmol）与醋酸钾（240mg，2.44mmol）置于瓶中，加入1,4-二氧六环，氮气置换保护，105℃搅拌5小时后反应完毕，蒸除1,4-二氧六环，加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相干燥，蒸除有机相，经制备薄层层析纯化得100mg产物。
LC-MS：tR=5.15min672（[M+1]+）
7-(3-(1-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸
将3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(1-(6-(4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉（100mg，0.15mmol）置于瓶中，加入盐酸（6N，10mL），室温搅拌1小时后反应完毕，加入饱和碳酸钠溶液，调节pH至5-6，二氯甲烷萃取，有机相干燥，蒸除有机相，经制备薄层层析纯化得14.5mg产物。
LC-MS：tR=4.06min502（[M+1]+）
1H NMR:8.94(d,1H),8.15-8.03(m,4H),7.85-7.78(m,4H),7.70(d,1H),7.46(d,1H),7.23(d,1H),5.00(m,1H),4.20-4.16(m,2H),3.91(s,3H),2.94(t,2H),2.02(d,3H).
实施例6：7-(3-((3-吗啉代喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸
6-((6-(3-溴-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)-3-(哌啶-1-基)喹啉
6-((6-碘-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉(500mg,1.06mmol),(3-溴-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)苯基)硼酸(697mg,2.12mmol),四(三苯基膦)钯(98mg,84.7μmol)和碳酸钾(439mg,3.18mmol)混合于1,4-二氧六环(40mL)和水(4mL)中，反应体系在氮气氛下加热至110℃反应过夜，蒸出溶剂，残留物经柱层析纯化得到产物(170mg)。
LC-MS m/z629.3(M+H),t=4.91min.
4-(6-((6-(4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉-3-基)吗啉
6-((6-(3-溴-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)-3-(哌啶-1-基)喹啉(170mg,0.27mmol),联频纳醇硼酸酯(172mg,0.68mmol),醋酸钾(239mg,2.43mmol)和四(三苯基膦)钯(47mg,0.04mmol)混合于1,4-二氧六环(20mL)中，反应体系在氮气氛下加热至110℃搅拌过夜，蒸出溶剂，残留物经柱层析纯化得到产物(40mg)。
LC-MS m/z677.4(M+H+),t=5.31min.
7-(3-((3-吗啉代喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸
4-(6-((6-(4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉-3-基)吗啉(40mg,59μmol)溶于盐酸(4N,4mL)中，室温下搅拌30分钟，加入10毫升饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂，残留物经制备薄层层析法纯化得到黄色固体(8.1mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65(d,J=2.4Hz,1H),8.28(d,J=1.6Hz,1H),8.02(d,J=9.6Hz,1H),7.91(dd,J=12.4,8.4Hz,2H),7.68(s,1H),7.63-7.60(m,1H),7.50(d,J=9.6Hz,1H),7.27-7.24(m,2H),4.70(s,2H),4.20(t,J=5.6Hz,2H),3.82(t,J=4.8Hz,4H),3.16(t,J=5.2Hz,4H),2.96(t,J=6.0Hz,2H).
ES-LCMS m/z467.2(M+H),t=3.81min.
实施例7：7-(3-(1-(3-吗啉代喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸的制备
将2-(3-溴喹啉-6-基)丙酸叔丁基酯（1.5g，4.46mmol），2,2′-双二苯膦基-1,1′-联萘（0.40g，0.64mmol），碳酸铯（4.5g，13.8mmol），醋酸钯（68mg，0.30mmol）置于瓶中，加入1,4-二氧六环，氮气置换保护，加热至115℃搅拌反应过夜，蒸除1,4-二氧六环，加水稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，残留物经柱层析纯化得产物（1g）。
4-(6-(1-(6-碘-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉-3-基)吗啉
将2-(3-吗啉代喹啉-6-基)丙酸叔丁基酯（1g，2.9mmol）置于瓶中，加入氢氧化钾溶液（4N，20mL），加热回流反应，过夜，蒸除水。将此粗品溶于N,N-二甲基乙酰胺中，加入HATU（2.05g，5.4mmol），3-碘-6-肼基哒嗪（0.90g，3.5mmol），室温搅拌2小时后，蒸除DMA，残留物溶于20毫升冰醋酸中，加热到120℃搅拌反应3小时后，蒸除冰醋酸，加入碳酸氢钠溶液中和，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，残留物经柱层析得到产物（400mg）。
LC-MS：tR=4.29min487（[M+1]+）
4-(6-(1-(6-(3-溴-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉-3-基)吗啉
将4-(6-(1-(6-碘-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉-3-基)吗啉（140mg，0.29mmol），(3-溴-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)苯基)硼酸（100mg，0.30mmol），Pd(dppf)Cl2（20mg，0.03mmol）与碳酸钾（210mg，1.52mmol）置于瓶中，加入1,4-二氧六环和水，反应体系在氮气氛下加热至115℃搅拌反应过夜，蒸除1,4-二氧六环，加水稀释，二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，蒸除有机相，残留物经柱层析纯化得产物（160mg）。
LC-MS：tR=3.66min643（[M+1]+）
4-(6-(1-(6-(4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉-3-基)吗啉
将4-(6-(1-(6-(3-溴-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉-3-基)吗啉（80mg，0.12mmol），联硼酸频纳醇酯（80mg，0.31mmol），Pd(dppf)Cl2（20mg，0.03mmol）与醋酸钾（50mg，0.51mmol）置于瓶中，加入1,4-二氧六环，氮气置换保护，115℃反应5小时后反应完毕，蒸除1,4-二氧六环，加水稀释，二氯甲烷萃取，有机相干燥，蒸除有机相，薄层层析得产物（30mg）。
LC-MS：tR=4.03min691（[M+1]+）
7-(3-(1-(3-吗啉代喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸
将4-(6-(1-(6-(4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)乙基)喹啉-3-基)吗啉（30mg，0.04mmol）置于瓶中，加入盐酸（6N，10mL），室温搅拌1小时反应完毕，加入饱和碳酸钠溶液，调节pH至5-6，二氯甲烷萃取，有机相干燥，蒸除有机相，薄层层析得产物（8mg）。
1H NMR:8.66(s,1H),8.54(d,1H),8.04(d,1H),7.98(d,1H),7.74(s,1H),7.68(d,1H),7.64(s,2H),7.42(d,1H),7.22(d,1H),4.92(m,1H),4.16(t,2H),3.83(br,4H),3.24(br,4H),2.91(t,2H),2.04(d,3H).
LC-MS：tR=3.15min502（[M+1]+）
实施例:8：7-(1-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡嗪-6-基)-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸的制备
向冰水冷却的喹啉-6-羧甲酯(10g,5.34mmol)和吡啶(4.9mL)的四氯化碳(80mL)溶液中滴加液溴(10.6g,133.55mmol)，滴加完毕，将反应体系在室温下搅拌30分钟，加热回流反应1.5小时，加入饱和亚硫酸钠水溶液(150mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂，残留物经柱层析纯化得到黄色固体(9.5g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.92(d,J=2.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.34(d,J=1.6Hz,1H),8.24(dd,J=1.2,8.8Hz,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),3.94(s,3H).
ES-LCMS m/z286.0(M+Na),t=4.67min.
3-溴喹啉-6-羧甲酯(3g,11.27mmol),1-甲基吡唑-4-硼酸嚬哪醇酯(2.81g,13.53mmol),碳酸钾(4.67g,33.82mmol)和Pd(dppf)Cl2(662mg,0.9mmol)混合于1,4-二氧六环(60mL)和水(20mL)，反应体系在氮气氛下加热至120℃，搅拌1小时，蒸出溶剂，残留物经柱层析纯化得到黄色固体(2.6g,86%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.08(s,1H),8.51(s,1H),8.17(d,J=7.2Hz,2H),8.04(d,J=8.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.75(s,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H).
ES-LCMS m/z268.1(M+H),t=4.22min.
3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-羧酸甲基酯(2g,7.48mmol)溶于无水四氢呋喃(40mL)中，冰水冷却搅拌下加入氢化铝锂(341mg,8.98mmol)，反应体系在此温度下搅拌1小时，加入水(0.34mL)和10%的氢氧化钠溶液(0.34mL)，室温下搅拌15分钟，过滤，蒸出溶剂得到产物(1.5g)。
LC-MS m/z240.0(M+H),t=3.59min.
(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲胺
(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲醇(1.8g,7.52mmol)和三乙胺(2.1mL,15.05mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，冰水冷却下搅拌，加入对甲基苯磺酰氯(1.58g,8.28mmol)，室温搅拌过夜，蒸出溶剂，残留物经柱层析纯化得到(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(340mg,30%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.00(s,1H),8.08(s,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.74(s,2H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),4.71(s,2H),3.95(s,3H).
LC-MS m/z258.0(M+H),t=4.87min.
(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(550mg,2.13mmol),叠氮化钠(153mg,2.35mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，混合物加热至60℃搅拌过夜，蒸出溶剂，残留物经柱层析纯化得到6-(叠氮甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(500mg,80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.00(s,1H),8.09(s,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.74(s,1H),7.68(s,1H),7.53(d,J=8.8Hz,1H),4.48(s,2H),3.95(s,3H).
LC-MS m/z265.0(M+H),t=4.75min.
6-(叠氮甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(500mg,1.89mmol)溶于甲醇(20mL)，加入10%Pd/C(80mg)，反应体系在氢气氛下搅拌过夜，过滤，蒸干溶剂得到(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲胺(280mg,56%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.95(s,1H),8.06(s,1H),7.97(d,J=8.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.72(s,1H),7.66(s,1H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),4.00(s,2H),3.94(s,3H).
ES-LCMS m/z239.0(M+H),t=0.64min.
(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲胺(500mg,2.1mmol),3,5-二溴吡唑-2-胺(380mg,2.3mmol)和二异丙基乙胺(82mg,6.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中，混合物在微波反应器中加热至130℃反应3小时，蒸出溶剂，残留物经柱层析纯化得到6-溴-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲基)吡嗪-2,3-二胺(200mg,25%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.04(s,1H),8.36(s,1H),8.11(s,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.79(s,1H),7.71(s,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),6.01(br,1H),4.68(d,J=6.0Hz,2H),4.00(s,3H),3.72-3.68(m,1H),3.14-3.11(m,1H)。
ES-LCMS m/z409.9(M+H),t=4.92min.
6-((6-溴-1H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉
6-溴-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲基)吡嗪-2,3-二胺(140mg,1.89mmol)溶于醋酸(10mL)和水(4mL)，加入亚硝酸钠(47mg,0.68mmol),混合物室温搅拌过夜，蒸出溶剂，残留物经柱层析纯化得到黄色固体(60mg,42%)。
LC-MS m/z420.9(M+H),t=4.57min.
6-((6-(3-溴-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)苯基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉
6-((6-溴-1H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(60mg,0.14mmol),(3-溴-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)苯基)硼酸(71mg,0.22mmol),Pd(dppf)Cl2(6mg,8.4μmol)和碳酸钾(60mg,0.43mmol)混合于1,4-二氧六环(15mL)和水(2mL)，反应体系在氮气氛下加热至90℃搅拌1小时，蒸出溶剂，残留物经柱层析纯化得到黄色固体(70mg)。
LC-MS m/z624.9(M+H),t=5.31min.
3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉
6-((6-(3-溴-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)苯基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉(70mg,0.11mmol),联频纳醇硼酸酯(43mg,0.17mmol),Pd(dppf)Cl2(5mg,7μmol)和碳酸钾(23mg,0.23mmol)混合于1,4-二氧六环(15mL)，反应体系在氮气氛下加热至88℃搅拌过夜，蒸出溶剂，残留物经柱层析纯化得到黄色固体(50mg)。
LC-MS m/z624.9(M+H),t=5.31min.
7-(1-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基)甲基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡嗪-6-基)-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸
3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-(4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-1H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(50mg,52μmol)溶于盐酸(6N,5mL)，室温下搅拌1.5小时，加入碳酸氢钠溶液(10mL)，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸干溶剂，残留物经制备薄层层析得到黄色固体(8mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.22(s,1H),8.98(d,J=1.2Hz,1H),8.43(s,1H),8.14(d,J=8.4Hz,2H),8.02(d,J=8.4Hz,1H),7.87(d,J=9.2Hz,2H),7.79(d,J=12.0Hz,2H),7.34(d,J=8.0Hz,1H),6.12(s,2H),4.26(t,J=6.4Hz,2H),3.96(s,3H),3.01(t,J=6.0Hz,2H).
ES-LCMS m/z489.0(M+H),t=2.97min.
实施例9：7-(3-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸的制备
称取6-溴喹啉(10.4g,50.0mmol)，CuI(0.476g,2.5mmol)，NaI(15.0g,100.0mmol)以及DMEDA(0.5mL,5.0mmol)，加入100mL二氧六环中，N2保护，140℃下进行封管反应24h。LC-MS检测，反应完全。冷却后过滤，滤液用饱和NaCl溶液洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得黄色固体6-碘喹啉(12.5g)。
LC-MS:tR=3.41min;[M+H]+=255.9.
将6-碘喹啉(10.2g,40.0mmol)以及铜粉(6.4g,100.0mmol)加入40mL DMSO中，氮气保护，再加入2-氯-2,2-二氟乙酸乙酯(6.2mL,48.0mmol)。加热至70℃，反应过夜。LC-MS检测，反应完全。冷却后过滤，滤液中加入饱和K2CO3溶液以及EtOAc，过滤，分液，水相再用EtOAc萃取。有机相浓缩后柱层析分离，得黄色油状物(2.6g)。
LC-MS:tR=3.57min;[M+H]+=252.1.
6-(二氟(6-碘-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉
2,2-二氟-2-(喹啉-6-基)乙酸乙酯(1507mg,6.0mmol)溶于20mL THF/H2O(1:1)混合溶液中，加入NaOH(288mg,7.2mmol)，室温反应2h。稀盐酸中和，浓缩，抽真空干燥，溶于四氢呋喃(10mL)，加入3-碘-6-肼基哒嗪(1180mg,5.0mmol)，室温下搅拌，再加入1-丙基磷酸环（10mL,50%EtOAc sol），加热至80℃，反应过夜。LC-MS检测，反应完全。冷却后加入EtOAc稀释，饱和NaHCO3溶液洗涤，Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析分离，得黄色泡沫状固体(970mg,46%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.94(d,J=3.6Hz,1H),8.24-8.15(m,3H),7.96(d,J=8.8Hz,1H),7.79(d,J=9.6Hz,1H),7.44(dd,J=8.8,4.4Hz,1H),7.41(d,J=9.6Hz,1H).
LC-MS:tR=4.48min;[M+H]+=424.0.
6-((6-(3-溴-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)二氟甲基)喹啉
6-(二氟(6-碘-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉（212mg，0.50mmol）、(3-溴-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)苯基)硼酸(247mg,0.75mmol)、碳酸钠(265mg，2.50mmol)以及Pd(dppf)Cl2(18mg，0.025mmol)，加入二甲基二***和水（5/5mL），在氮气氛下，用微波反应仪加热至150℃反应30分钟。冷却到室温，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得淡黄色固体(96mg)。
LC-MS:tR=5.07min;[M+H]+=580.1,582.1。
6-(二氟(6-(4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉
6-((6-(3-溴-4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)二氟甲基)喹啉(96mg,0.165mmol)、联频纳醇硼酸酯(63mg,0.248mmol)、Pd(dppf)Cl2(6mg,0.008mmol)以及醋酸钾(32mg,0.331mmol)加入1,4-二氧六环（5mL），反应体系在氮气氛下用微波反应仪加热到140℃反应30分钟。冷却到室温，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得淡黄色固体(30mg)。
LC-MS:tR=5.55min;[M+H]+=628.3.
7-(3-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)-3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸
6-(二氟(6-(4-(2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧代)乙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉(30mg,0.0478mmol)中加入盐酸(3N,5mL)，室温反应30分钟，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，残留物经柱层析纯化得白色固体(3.2mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3+MeOD):δ8.89(s,1H),8.37-8.32(m,2H),8.24-8.12(m,3H),8.06(d,J=9.0Hz,1H),7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.76(d,J=9.8Hz,1H),7.56-7.47(m,1H),7.27(d,J=8.0Hz,1H),4.22(t,J=5.6Hz,2H),2.96(t,J=5.6Hz,2H).
LC-MS:tR=4.33min;[M+H]+=444.2.
生物学评价
实验例1：c-Met细胞增殖抑制测试
下面的体外试验可用来测定本发明化合物对于高表达c-Met的人胃癌细胞SNU-5的增殖抑制活性。
以下所述的体外细胞试验可测定受试化合物的对肿瘤细胞SNU-5的增殖抑制活性，其活性可用IC50值来表示。此类试验的一般方案如下：首先选择高表达c-Met的人类肿瘤细胞SNU-5（购于Institute of biochemistry and cell biology），以适宜的细胞浓度（例如5000个细胞/mL介质）接种在96孔培养板上，随后向各孔加入用培养基稀释的一系列梯度浓度(一般6到7个浓度)的受试化合物溶液，连续培养72个小时。72小时后，可用细胞计数试剂盒-8（CCK-8，购于DojinDo）方法测定化合物抑制细胞增殖的活性。IC50值可通过一系列不同浓度下，受试化合物对细胞增殖的抑制数值进行计算。
通过以上试验测定本发明化合物的生化学活性，测得IC50值见下表。
| 实施例编号 | IC50(SNU-5)(μM) |
| 1 | 0.230 |
| 2 | 0.022 |
| 3 | 0.592 |
| 4 | 0.020 |
| 5 | 0.0005 |
| 6 | 0.0049 |
| 7 | 0.0054 |
| 8 | 0.0014 |
| 9 | 0.040 |
结论：本发明实施例化合物对SNU-5细胞均有明显地增殖抑制活性。
实验例2：c-Met激酶活性测定
体外条件下c-Met激酶活性通过以下的方法进行测定。
下面所述的方法可用来测定本发明化合物对c-Met激酶活性的抑制能力，并通过IC50值表示。化合物的半数抑制浓度IC50（将一定浓度的酶活性抑制至50%时所需的化合物浓度）是通过将一定量的激酶与特定底物及不同浓度的待测化合物混合反应后测定计算出的。本实验所用的c-Met激酶（购于Cell Signaling technology）为人源重组蛋白，该酶在含有60mM HEPES（pH7.5），5mM MgCl2，5mM MnCl2，3μM Na3VO4，1.25M DTT（1000x）的缓冲溶液及30μM ATP的反应体系中与多肽底物以及不同浓度的受试化合物共同进行反应（25℃，45min），随后用抗磷酸酪氨酸抗体和铕元素标记抗体对底物进行标记，最后以时间分辨荧光方式对c-Met激酶活性进行定量测定。
通过以上试验测定本发明化合物的生化学活性，测得IC50值见下表。
| 实施例编号 | IC50(c-Met/BIO)(μM) |
| 1 | 0.026 |
| 2 | 0.0083 |
| 3 | 0.0343 |
| 4 | 0.0111 |
| 5 | 0.0064 |
| 6 | 0.0072 |
| 7 | 0.0259 |
| 8 | 0.0169 |
| 9 | 0.0117 |
结论：本发明实施例化合物对c-Met激酶活性均有明显地抑制作用。
Claims (10)
1.3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸类化合物或其可药用盐，其具有如通式（I）所示的结构：
其中：
A选自-CRaRb；
Q选自饱和或不饱和的含氮杂环，优选饱和或不饱和的六元并五元含氮杂环；
R选自氢原子、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、C3-C14杂环基或C3-C14杂芳基，其中所述烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素原子、羟基、氰基、硝基、氨基或酰胺等取代基所取代；
Ra、Rb选自氢原子、C1-C6烷基、卤素原子；
n为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸类化合物或其可药用盐，其特征在于，所述化合物具有如下结构：
其中：
R选自氢原子、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C6-C10芳基、C3-C10杂环基或C3-C6杂芳基，其中所述烷基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自C1-C4烷基、C3-C6烷氧基、卤素原子、羟基、氰基、硝基、氨基或酰胺等取代基所取代；
Ra、Rb选自氢原子、C1-C4烷基、卤素原子；
n为0、1或2，
优选地，当R选自杂环基或杂芳基时，R为含氮、氧的六元杂环或含两个氮的五元杂芳环，所述杂环基或杂芳基可以进一步被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素原子、羟基、氰基、硝基、氨基或酰胺等取代基所取代。
3.根据权利要求1所述的3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸类化合物或其可药用盐，其特征在于，所述如通式（I）所示的化合物含有不对称碳原子。
4.根据权利要求1所述的3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸类化合物或其可药用盐，其特征在于，所述如通式（I）所示的化合物具有如下结构：
或
5.一种如权利要求1-4中任一项所述的3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法的工艺流程如下：
其中X代表卤素原子，A、Q、R和n的定义与权利要求1中相同。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法的工艺流程如下：
其中X代表卤素原子，A、R和n的定义与权利要求1中相同。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法的流程如下：
其中X代表卤素原子，R和n的定义与权利要求1中相同。
8.一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1-4中任一项所述的3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸化合物或其可药用盐，或其可药用的载体或赋形剂。
9.一种调节蛋白激酶催化活性的方法，其包括将所述蛋白激酶与根据权利要求1-4中任一项所述的3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸类化合物或其可药用盐，或根据权利要求6所述的药物组合物相接触，所述蛋白激酶选自c-Met受体酪氨酸激酶。
10.根据权利要求1-4中任一项所述的3,4-二氢-1H-苯并[c][1,2]噁硼酸类化合物或其可药用盐，或根据权利要求6所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，优选的，所述癌症是肝癌、肺癌、乳腺癌、表皮鳞癌或胃癌。
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| 李磊 等: ""有机硼酸类酶抑制剂的研究进展"", 《中国医药工业杂志》 * |
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