CN102574853B - 杂环肟化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物和其盐，其中取代基如说明书中所定义；用于治疗人或动物体特别是它们的c-Met酪氨酸激酶介导的疾病或疾患的式(I)化合物；式(I)化合物在制备治疗此类疾病的药物中的用途；包含式(I)化合物并任选存在组合搭档的药物组合物；和制备式(I)化合物的方法。

Description

杂环肟化合物
本发明涉及式(I)的二环化合物及其盐；所述化合物治疗人或动物体、特别是其增殖性疾病的应用；包含所述化合物的药物组合物；包含式(I)化合物的组合；和制备所述化合物的方法。
肝细胞生长因子受体，本文称为c-Met，是受体酪氨酸激酶，其在多种恶性肿瘤中表现出过表达和/或遗传改变，特别是，基因扩增和很多c-Met突变发现于多种实体瘤中，参见例如WO2007/126799。另外，受体酪氨酸激酶c-Met参与迁移、侵袭和形态发生的过程，这些过程伴随胚胎发育和组织再生。C-met还参与转移过程。数个证据表明c-Met在肿瘤发病中发挥作用。c-Met的功能种系突变的获得与遗传性***状肾细胞癌(PRCC)的发展相关。还已报道c-Met的扩增或突变在散发形式的PRCC、头颈鳞状细胞癌、胃癌、胰腺癌和肺癌中。此类改变已经在所选的实例中显示赋予肿瘤对c-Met的依赖和/或对靶向治疗的抵抗。在多种临床相关肿瘤中经常观察到c-Met与其独特的配体HGF/SF水平的升高。表达增加与疾病进展、转移和患者死亡率之间的关系已经在数种癌症中有报道，所述的癌症包括膀胱癌、乳腺癌、鳞状细胞癌和胃癌以及平滑肌肉瘤和胶质母细胞瘤。
WO 2008/008539公开了某些稠合的杂环衍生物，其用于治疗HGF介导的疾病。WO 2007/013673公开了作为Lck抑制剂的稠合的杂环衍生物，其用作免疫抑制剂。EP0490587公开了某些吡唑并嘧啶，其用作血管紧张素II拮抗剂。将本说明书中引用的出版物的公开内容在此引入作为参考。
本发明的一个目的是提供调节(特别是抑制)c-Met的其它化合物。现在已经发现文中描述的式(I)化合物是c-Met的抑制剂并具有许多治疗应用。例如，式(I)化合物适合例如用于治疗依赖于c-Met活性的疾病、特别是实体瘤或由其产生的转移。通过抑制c-Met，本发明化合物还用作抗炎剂，例如用于治疗由于感染引起的炎性疾患。
优选地，本发明化合物是代谢稳定的、无毒的并且显示极少的副作用。此外，优选的本发明化合物以稳定、不吸潮和易于配制的物理形式存在。本发明的一个方面涉及式(I)化合物，其活性优于现有技术化合物或其它类似化合物的活性。本发明的另一个方面涉及具有良好的激酶选择性的式(I)化合物。优选的本发明化合物具有有利的药物代谢动力学性质，例如良好的体内暴露和/或溶解性。
本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，
其中
Y是C或N；
X是CH或N；
B是CH或N；
A是环；
当X是CH且B是N时，环A是环Ai或环Aii；
当X是N且B是N时，环A是Aiii；
以及当X是N且B是N时，或X是N且B是CH时，环A是Ai；
R1是选自i、ii和iii的基团：
其中R5是杂芳基1，
R6是氢、氘、OH、甲基或卤素；
R7是氢、氘、卤素或(C1-C3)烷基，其中所述(C1-C3)烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH和卤素；
或R6和R7与它们所连接的碳一起形成环丙基；
n是0、1或2；
R2是氢、NH2或(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH、NH3和卤素；
且R3是
●(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基和(C1-C3)烷氧基，
●杂环基1
●苯基，其中所述苯基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，其中所述(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基各自任选被一个或多个卤素取代基取代，
●-CH2-杂环基1
●-CH2-苯基，其中所述-CH2-苯基的苯基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，其中所述(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基各自任选被一个或多个卤素取代基取代，
●(C1-C4)烷基CO2(C1-C2)烷基，
●(C0-C4)烷基CONH2，
●(C1-C4)烷基NH2，
●(C1-C4)烷基NHCONH2，
●(C1-C4)烷基CO2H，
●(C1-C4)烷基NHCO2CH3，
●-(C0-C4)烷基(C3-C6)环烷基或-(C0-C4)烷基(C4-C6)环烯基，或
●氢。
除非另外指明，在本说明书中将适用下面的一般定义：
“本发明化合物”或“本发明的化合物”意指文中所述的式(I)化合物。
本文所用的术语“包括”、“包含”和“含有”在本文以它们的开放、非限制意义应用。
当应用复数形式(例如化合物(compounds)、盐(salts))时，其包括单数的(例如单个化合物，单个盐)。“化合物(A compound)”不排除(例如在药物制剂中)存在多于一种式(I)化合物(或其盐)。
“治疗”包括预防性(防止性)和治疗性治疗以及延迟疾病、病症或疾患的进展。
任何具有多于1个碳原子的非环含碳基团或部分是直链或支链的。“烷基”表示直链或支链烷基基团。例如，(C1-C4)烷基包括甲基、乙基、正丙基或异丙基以及正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
杂芳基1是包含1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子的9-或10-元不饱和或部分不饱和的二环基团，其中环S原子的总数不超过1，且环O原子的总数不超过1，其中杂芳基1任选被一个或多个取代基优选1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自：
●卤素，
●OH，
●(C1-C3)烷基，所述(C1-C3)烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH和卤素，
●杂环基2，
●-C(CH3)＝NO(C1-C3)烷基，其中所述C(CH3)＝NO(C1-C3)烷基的(C1-C3)烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH和卤素。
在另一个实施方案中，杂芳基1任选被一个或多个取代基优选1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自：
●卤素，
●OH，
●(C1-C3)烷基，所述(C1-C3)烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH和卤素，和
●-C(CH3)＝NO(C1-C3)烷基，其中所述C(CH3)＝NO(C1-C3)烷基的(C1-C3)烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH和卤素。
杂芳基1的具体实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、1，5-萘啶基、1，6-萘啶基、1，7-萘啶基、1，8-萘啶基、2，6-萘啶基、2，7-萘啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[4，3-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-d]嘧啶基、吡啶并[2，3-b]吡嗪基、吡啶并[3，4-b]吡嗪基、嘧啶并[5，4-d]嘧啶基、吡嗪并[2，3-b]吡嗪基、嘧啶并[4，5-d]嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、吲唑基(indazoyl)、苯并***基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑并[4，5-c]吡啶基、吡唑并[4，3-d]吡啶基、吡唑并[4，3-c]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、吲嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基和咪唑并[1，2-c]嘧啶基和其部分饱和的等同物。
“杂芳基3”意指包含1或2个环N杂原子的9-或10-元不饱和或部分不饱和的二环基团。杂芳基3任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
●卤素，
●OH，
●(C1-C3)烷基，其中所述(C1-C3)烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH和卤素，
●杂环基2，和
●-C(CH3)＝NO(C1-C3)烷基，其中所述C(CH3)＝NO(C1-C3)烷基的(C1-C3)烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH和卤素。
在另一个实施方案中，杂芳基3任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自：
●卤素，
●OH，
●(C1-C3)烷基，其中所述(C1-C3)烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH和卤素，和
●-C(CH3)＝NO(C1-C3)烷基，其中所述C(CH3)＝NO(C1-C3)烷基的(C1-C3)烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH和卤素。
杂芳基3的具体实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、噌啉基、氮杂喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、1，5-萘啶基、1，6-萘啶基、1，7-萘啶基、1，8-萘啶基、2，6-萘啶基、2，7-萘啶基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基(indolininyl)、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基和吡咯并[1，2-b]哒嗪基。
“杂环基1”意指包含1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的4、5或6元饱和的或部分不饱和的单环基团。杂环基1任选被CONH2或(C1-C3)烷基取代。杂环基1的具体实例包括但不限于氧杂环丁基、硫杂环丁烷基(thiatanyl)、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2，5，6-四氢吡啶基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。
“杂环基2”意指包含1、2或3个独立地选自N、O和S的环杂原子的5或6元饱和、不饱和或部分不饱和的单环基团，其中环S原子的总数不超过1，且环O原子的总数不超过1。杂环基2任选被(C1-C3)烷基取代。杂环基2的具体实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2，5，6-四氢吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、异唑基、唑基、异噻唑基、噻唑基、1，2，3-***基、1，3，4-***基、1-氧杂-2，3-二唑基、1-氧杂-2，4-二唑基、1-氧杂-2，5-二唑基、1-氧杂-3，4-二唑基、1-硫杂-2，3-二唑基、1-硫杂-2，4-二唑基、1-硫杂-2，5-二唑基、1-硫杂-3，4-二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、3，4-二氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-2H-吡喃基和2H-吡喃基。
本文中所用的“疾病”包括病症或疾患。
卤素意指氟、氯、溴或碘。在本发明的一特别实施方案中，卤素是氟或氯。优选地，卤素是氟。
根据本文的公开内容，式(I)化合物选自下列结构(Ia)至(Ie)中任何一个：
在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)化合物，其中
B是N；
Y是C或N；
X是CH或N；
当X是CH时，环A是环Ai或环Aii
当X是N时，环A是Aiii；
以及当X是N且B是CH时，环A是Ai。
这些化合物具有文中所公开的结构(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Ie)。
在本发明的另一实施方案中，提供了式(I)化合物，其中
B是N；
Y是C或N；
X是CH或N；
当X是CH时，环A是环Ai或环Aii
且当X是N时，环A是Aiii；
这些化合物具有文中所公开的结构(Ia)、(Ib)或(Ic)。
在本发明的一特别实施方案中，提供了具有式(Ib)结构的化合物，其中取代基如文中所定义。
在本发明的另一实施方案中，R1是i或ii：
在本发明的一优选实施方案中，R1是i：
在本发明的另一实施方案中，R1是选自i、ii和iii的基团：
且R5是杂芳基3。
在本发明的另一实施方案中，R1是i：
且R5是杂芳基3。
在本发明的另一实施方案中，杂芳基1和杂芳基3各自任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、4-甲基哌嗪-1-基、乙酮O-(2-羟基乙基)肟和(C1-C2)烷基。
在本发明的一优选实施方案中，R5是吲唑基或喹啉基，各自任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、(C1-C3)烷基、4-甲基哌嗪-1-基和乙酮O-(2-羟基乙基)肟。特别是，R5是任选被1、2或3个取代基取代的吲唑基或喹啉基，所述取代基独立地选自卤素和(C1-C3)烷基。
在本发明的一个更优选的实施方案中，R5是任选被1、2或3个取代基取代的吲唑基，所述取代基独立地选自甲基和氟，或R5是任选被一个或两个氟取代基取代的喹啉基。
在本发明的一特别实施方案中，R5是在1位被甲基取代基取代且任选另外被一个或两个氟取代基取代的吲唑-5-基，或R5是任选被一个或两个氟取代基取代的喹啉-6-基。在本发明的一实施方案中，所述氟取代基位于喹啉基基团的5和/或7位。
在本发明的一特别实施方案中，R5是喹啉-6-基，其被以下基团取代：
●杂环基2，或
●-C(CH3)＝NO(C1-C3)烷基，其中所述C(CH3)＝NO(C1-C3)烷基的(C1-C3)烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH和卤素，
其中所述杂环基2和-C(CH3)＝NO(C1-C3)烷基取代基位于喹啉基基团的3-位。
在另一实施方案中，R5是被3-(4-甲基哌嗪-1-基)取代的喹啉-6-基或被3-乙酮O-(2-羟基-乙基)肟取代的喹啉-6-基。
在本发明的一特别实施方案中，R5是7-氟-喹啉-6-基、喹啉-6-基、5，7-二氟喹啉-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基、4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基、5-氟喹啉-6-基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基或6-喹啉-3-基-乙酮O-(2-羟基-乙基)肟。
在本发明的另一实施方案中，R6是氢、氘、OH或卤素，特别是氢、氘或卤素，且在优选的实施方案中，R6是氢。
在本发明的另一实施方案中，R7是氢、氘、卤素或甲基，其中所述甲基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH和卤素。在本发明的另一实施方案中，R7是氢、氘、卤素或甲基。在优选实施方案中，R7是氢或甲基，更优选氢。
当R1是i且R6和R7不都是氢时，式(I)化合物在R1处含有不对称碳原子。含有R1i的(R)或(S)对映异构体或其混合物的式(I)化合物包括在本发明的范围内。在本发明的一优选的实施方案中，提供了含有R1i的(S)对映异构体的式(I)化合物或包含作为主要成分的(S)对映异构体的混合物。
在本发明的一优选的实施方案中，n是0。
在本发明的另一实施方案中，R2是氢或甲基。优选地，R2是甲基。
在本发明的另一实施方案中，R3选自：
●(C1-C6)烷基，其中所述(C1-C6)烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基和(C1-C3)烷氧基，
●杂环基1
●苯基，其中所述苯基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，其中所述(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基各自任选被一个或多个卤素取代基取代，
●-CH2-杂环基1
●-CH2-苯基，其中所述-CH2-苯基的苯基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，其中所述(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基各自任选被一个或多个卤素取代基取代，
●(C1-C2)烷基CO2(C1-C2)烷基，
●(C0-C2)烷基CONH2，
●(C1-C4)烷基NH2，
●(C1-C2)烷基NHCONH2，
●(C1-C2)烷基CO2H，
●(C1-C2)烷基NHCO2CH3，或
●氢，
在本发明的另一实施方案中，R3选自：
●(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基和甲氧基，
●任选被CONH2取代的吡咯烷基，
●哌啶基，
●苯基，其中所述苯基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、羟基、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基，其中所述(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基各自任选被一个或多个卤素取代基取代，
●-CH2-吡咯烷基，其中所述吡咯烷基任选被CONH2取代，
●-CH2-哌啶基，
●-CH2-苯基，其中所述-CH2-苯基的苯基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、甲基和甲氧基，其中所述甲基任选被1、2或3个卤素取代基取代，
●(C1-C2)烷基CO2(C1-C2)烷基，
●(C0-C2)烷基CONH2，
●(C2-C4)烷基NH2，
●(C1-C2)烷基NHCONH2，
●(C1-C2)烷基CO2H，
●氧杂环丁基
●(C1-C2)烷基NHCO2CH3，
●-CH2-(C3-C6)环烷基，和
●氢
在本发明的一特别实施方案中，R3是乙基、甲基、2-羟基乙基、1，3-二羟基丙-2-基-、2，3-二羟基丙基-、2-羟基-1，1-二甲基-乙基-、2-羟基-2-甲基-丙基-、吡咯烷-3-基-、-3-吡咯烷-1-甲酰胺、氢、苄基、4-甲氧基苄基-、哌啶-4-基-、哌啶-4-基甲基-、-CH2CO2CH3、-CH2CONH2、2-氨基乙基-、1-羟基丙-2-基-、-CH2CH2NHCO2CH3、-CH2CH2NHCONH2；3-三氟甲基苯基-、苯基、2-氟乙基-、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、4-羟基丁基、4-氟丁基、CONH2、1-羟基-2-甲基丙-2-基、氧杂环丁-3-基或-CH2CO2H、环丙基甲基或氢；
在本发明的另一特别实施方案中，R3是羟基乙基特别是2-羟基乙基或氢。
在另一实施方案中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其中
Y是C或N；
X是CH或N；
B是CH或N；
A是环；
当X是CH且B是N时，环A是环Ai或环Aii；
当X是N且B是N时，环A是Aiii；
以及当X是N且B是N时，或X是N且B是CH时，环A是Ai；
R1是i：
R5是7-氟-喹啉-6-基、喹啉-6-基、5，7-二氟喹啉-6-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基、4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基、5-氟喹啉-6-基、(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基或6-喹啉-3-基-乙酮O-(2-羟基-乙基)肟
R6是氢、氘、OH、甲基或卤素；
R7是氢、氘、卤素或(C1-C3)烷基，其中所述(C1-C3)烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自OH和卤素；
或R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；
R2是氢、NH2或(C1-C4)烷基，
且R3是乙基、甲基、2-羟基乙基、1，3-二羟基丙-2-基-、2，3-二羟基丙基-、2-羟基-1，1-二甲基-乙基-、2-羟基-2-甲基-丙基-、吡咯烷-3-基-、-3-吡咯烷-1-甲酰胺、氢、苄基、4-甲氧基苄基-、哌啶-4-基-、哌啶-4-基甲基-、-CH2CO2CH3、-CH2CONH2、2-氨基乙基-、1-羟基丙-2-基-、-CH2CH2NHCO2CH3、-CH2CH2NHCONH2；3-三氟甲基苯基-、苯基、2-氟乙基-、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、4-羟基丁基、4-氟丁基、CONH2、1-羟基-2-甲基丙-2-基、氧杂环丁-3-基、氢、环丙基甲基或-CH2CO2H。
在本发明的另一实施方案中，提供了具有选自上面(Ia)、(Ib)或(Ic)结构的式(I)化合物，其中
R1是i：
R5是任选被一个或两个氟取代基取代的喹啉-6-基，氟取代基优选在5和/或7位；
R6是氢；
R7是氢或甲基；
R2是甲基；且
R3是羟基乙基更特别是2-羟基乙基，或R3是氢；
文中描述了本发明的各种实施方案。将意识到，每一实施方案中所指明的特征可以与其它指明的特征组合以提供另外的实施方案。
在一特别实施方案中，本发明提供选自文中所公开的实施例化合物的一种或多种化合物或其药学上可接受的盐。
本文的图1显示了实施例53S无定形形式的X-射线衍射图。图2显示实施例53S晶形I的X-射线衍射图。图3显示实施例53S晶形II的X-射线衍射图。
如文中所用，术语“异构体”是指具有相同的分子式但原子的排列和构型不同的不同化合物。也如文中所用，术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指对于给定的本发明化合物可以存在的任何不同立体异构构型，并包括几何异构体。应当理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心处。因此，本发明包括对化合物的映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是互相为不可重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物是“外消旋”混合物。在适当时，该术语用于表示外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但是相互不为镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-Prelog R-S体系指明绝对立体化学。当化合物是纯对映异构体时，每一手性碳原子处的立体化学可以指定为R或S。绝对构型未知的拆分的化合物可以根据它们在钠D线波长旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)指定为(+)或(-)。文中描述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，并因此可能产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构体形式，对于绝对立体化学而言可以将其用(R)-或(S)-限定。本发明意欲包括所有可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间混合物。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂制备或采用常规技术拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可能具有顺式-或反式-构型。还意欲包括所有的互变异构的形式。
本发明的化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以以外消旋或对映异构体富集例如(R)-、(S)-或(R，S)-构型的形式存在，例如对于可能存在于本文定义的R1基团(i)内的不对称碳原子便可如此。在某些实施方案中，各不对称原子就(R)-或(S)-构型而言具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量。优选地，对于文中定义的不对称的R1基团(i)，(S)对映异构体以上述量过量。
如果可能的话，具有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。优选地，本发明的腙具有反式-(E)-形式。
因此，如文中所用，本发明化合物可以为可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
可以基于组分的物理化学差异将任何得到的异构体混合物分离为纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分步结晶分离。
通过已知方法，例如分离其与旋光活性的酸或碱形成的非对映异构的盐，然后释放旋光活性的酸性或碱性化合物，可将任何得到的终产物或中间体的外消旋物拆分为旋光对映体。特别是，因此，例如通过与旋光活性的酸形成的盐的分步结晶，碱性部分可用于将本发明化合物拆分为它们的旋光对映体，所述旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法例如采用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)拆分外消旋产物。
本文给出的任何式还旨在表示化合物的未标记形式及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有本文给出的式描述的结构，除了一个或多个原子被具有所选的原子量或质量数的原子代替。可以掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。多种同位素标记的本发明化合物，例如将放射性同位素例如3H、13C和14C掺入其中的那些。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术[例如正电子发射断层成像术(PET)或单光子发射计算机断层成像术(SPECT)]，包括药物或底物组织分布分析，或用于患者的放射治疗。特别是，18F或标记的化合物可以特别优选用于PET或SPECT研究。另外，用较重的同位素例如氘(即2H)取代可以提供某些治疗优势，这些优势来自更高的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求。同位素标记的本发明化合物及其前药通常可以通过进行下面描述的流程图或实施例和制备中公开的方法并用容易获得的同位素标记试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
另外，用较重的同位素特别是氘(即2H或D)取代可以提供某些治疗优势，这些优势来自更高的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或治疗指数改善。应当理解的是，在文中氘被认为是式(I)化合物的取代基。此类较重的同位素特别是氘的浓度可以用同位素富集因子来定义。本文所用的术语“同位素富集因子”表示同位素丰度和指定同位素的天然丰度之间的比值。如果本发明化合物中的取代基被指定为氘，那么该化合物对于每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子处有52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘掺入)、至少5000(75％的氘掺入)、至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％的氘掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)。在本发明化合物中，未特别指定为特定的同位素的任何原子表示该原子的任何稳定的同位素。除非另外说明，当一个位置被特别指定为“H”或“氢”时，该位置应当理解为具有天然丰度同位素组成的氢。因此，在本发明化合物中，任何特别指定为氘(D)的原子表示例如在上面给出的范围内的氘。
同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术制备，或通过与下面的实施例和制备中描述的方法相类似的方法采用适当的同位素标记的试剂代替之前应用的非标记的试剂来制备。
如文中所用，术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物学效力和性质的盐，并且其通常不是生物学或其它方面所不期望的。盐可以单独地存在，或可以与游离的式(I)化合物混合存在。在许多情况中，由于存在氨基基团或与其类似的基团，本发明化合物能够形成酸盐。
可以与无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐(camphorsulfornate)、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可以由其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟乙酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可以与无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。可以由其衍生得到盐的无机碱包括例如铵盐和来自周期表第I到XII族的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适当的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
可以由其衍生得到盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星(benzathine)、胆碱盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨基丁三醇。
本发明的药学上可接受的盐可以由母体化合物、碱性或酸性部分(moiety)通过常规化学方法合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应来制备。典型地，此类反应在水或有机溶剂中或在两者的混合物中进行。一般来讲，当可用时，应用非水介质例如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是合乎需要的。其它适当的盐的列表可见于例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”，Stahl和Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。“盐”、“其盐”或“或其盐”可以单独存在或与游离的式(I)化合物以混合物存在。
对于分离或纯化目的，应用药学上不可接受的盐例如苦味酸盐或高氯酸盐也是可能的。对于治疗用途，仅应用药学上可接受的盐或游离化合物(当以药物制剂的形式应用时)，并且因此这些是优选的。鉴于游离形式的新化合物和它们的盐形式的化合物(包括例如在纯化或鉴定新的化合物中可以用作中间体的那些盐)之间的密切关系，适当和方便时，上下文中对于游离化合物的任何提及应当理解为还涉及相应的盐。
本发明化合物可以以非溶剂化形式和溶剂化形式存在。术语“溶剂合物”在文中用于描述包含本发明化合物和一个或多个药学上可接受的溶剂分子例如乙醇的分子复合物。当所述溶剂是水时，应用术语“水合物”。药学上可接受的溶剂合物包括水合物和其中结晶溶剂可以被同位素取代(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)的其它溶剂合物。文中给出的任何式意欲代表水合物、溶剂合物和所述化合物的多晶型物及其混合物。
包含能够充当氢键供体和/或受体的基团的本发明的化合物(即式(I)化合物)可能能够与适当的共晶形成物(co-crystal former)形成共晶。这些共晶可以由式(I)化合物通过已知的共晶形成操作来制备。此类操作包括研磨、加热、共升华、共熔或在结晶条件下使式(I)化合物与共晶形成物在溶液中接触且分离如此形成的共晶。适当的共晶形成物包括如WO 2004/078163中所述的那些。因此本发明还提供包含式(I)化合物的共晶。
因此，本发明化合物包括文中所定义的式I化合物、其多晶型物和异构体(包括旋光、几何和互变异构体)和同位素标记的式I化合物。在优选的实施方案中，其是独立地、共同地或者以任何组合或亚组合优选的，本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物，其中取代基如本文所定义的。
本发明化合物可以作为前药施用。因此，式(I)化合物的某些衍生物本身可能具有很小或没有药理活性，但当施用到身体中或身体上时，其能够例如通过水解裂解转化为具有需要的活性的式(I)化合物。此类衍生物称为“前药”。[关于前药应用的进一步的信息可见于‘作为新递送***的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，Vol.14，ACS Symposium Series(THiguchi和W Stella)和‘药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible Carriersin Drug Design)’，Pergamon Press，1987(ed.E B Roche，AmericanPharmaceutical Association).]。
前药例如可以通过用本领域技术人员已知的某些部分(例如HBundgaard ″前药设计(Design of Prodrugs)″(Elsevier，1985))中所述的“前-部分(pro-moieties)”替换式(I)化合物存在的适当的官能团。
此类前药的一些实例包括：
(i)当式(I)化合物含有羧酸官能团(-COOH)时，其酯，例如用(C1-C8)烷基替换氢；
(ii)当式(I)化合物含有醇官能团(-OH)时，其醚，例如用(C1-C6)烷酰基氧基甲基替换氢；和
(iii)当式(I)化合物含有伯氨基或仲氨基官能团(-NH2或-NHR其中R≠H)时，其酰胺，例如用(C1-C10)烷酰基替换一个或全部两个氢。
某些式(I)化合物本身还可以作为其它式(I)化合物的前药。
本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的前药。本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的代谢产物。
“C-Met酪氨酸激酶介导的疾病”尤其是以有益方式对蛋白酪氨酸激酶的抑制、尤其是c-Met激酶的抑制有响应(例如改善一种或多种症状、延迟疾病的发作、直至暂时或完全治愈疾病)的病症。这些病症包括增殖性疾病，例如肿瘤疾病，特别是实体瘤和其衍生的转移，例如遗传性***状肾细胞癌(PRCC)、散发形式的PRCC、头颈癌、鳞状细胞癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、平滑肌肉瘤、胶质母细胞瘤、黑素瘤、软组织腺泡状肉瘤。这些病症进一步包括炎性病症，例如由感染引起的炎性病症。
“组合”表示在一个剂量单位形式中的固定组合，或用于组合施用的套盒(kit of parts)，其中式(I)化合物和组合搭档(例如下面解释的其它药物，也称为“治疗剂”或“共同药物”)可以是在相同时间独立施用或在时间间隔内分开施用，特别是当这些时间间隔使得组合搭档表现出合作例如协同作用时。本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等指的是包括给需要的单个个体(例如患者)施用所选的组合搭档，并且旨在包括这样的治疗方案，其中活性剂无需通过相同的施用途径或在相同的时间施用。本文所用的术语“药物组合”表示由混合或组合多于一种活性成分产生的产品，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”表示活性成分例如式(I)化合物和组合搭档，以单个实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”表示活性成分例如式(I)化合物和组合搭档，作为分开的实体同时、共同或没有特定时间限制地依次施用于患者，其中该施用在患者体内提供了治疗有效水平的两种化合物。后者还适用于联合疗法(cocktail therapy)，例如施用三种或多种活性成分。
本发明尤其涉及实施例中提供的式(I)化合物以及其中所述的制备方法。
如上下文中所述，式(I)化合物具有有价值的药理学性质。
在本发明的另一实施方案中，提供了用于治疗c-Met相关的病症或疾患的方法。待被治疗的病症或疾患优选地是增殖性疾病例如癌症或炎性疾患。式(I)化合物还可用于治疗与c-Met相关的情况有关的疾病。
A：增殖性疾病：式(I)化合物特别用于治疗一种或多种下列增殖性疾病：
式(I)化合物用于治疗癌症，其中癌症选自脑癌、胃癌、生殖器癌、泌尿器癌、***癌、膀胱癌(表面和肌肉侵袭)、乳腺癌、***、结肠癌、结肠直肠癌、胶质瘤(包括胶质母细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、寡星状细胞瘤、少突神经胶质瘤)、食管癌、胃癌、胃肠癌、肝癌、肝细胞癌(HCC)包括儿童HCC、头颈癌(包括头颈鳞状细胞癌、鼻咽癌)、胡尔特尔(Hurthle)细胞癌、上皮癌、皮肤癌、黑素瘤(包括恶性黑素瘤)、间皮瘤、淋巴瘤、骨髓瘤(包括多发性骨髓瘤)、白血病、肺癌(包括非小细胞肺癌(包括所有组织学亚型：腺癌、鳞状细胞癌、支气管肺泡癌、大细胞癌和腺鳞癌混合型)、小细胞肺癌)、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌(包括但不限于***状肾细胞癌)、肠癌、肾细胞癌(包括遗传性和散发性***状肾细胞癌、I型和II型以及明细胞肾细胞癌)、肉瘤特别是骨肉瘤、明细胞肉瘤和软组织肉瘤(包括肺泡状和胚胎性横纹肌肉瘤、软组织腺泡状肉瘤)、甲状腺癌(***状和其它亚型)。
式(I)化合物用于治疗癌症，其中癌症是胃癌、结肠癌、肝癌、生殖器癌、泌尿器癌、黑素瘤或***癌。在特别的实施方案中，癌症是肝癌或食道癌。
式(I)化合物用于治疗结肠癌，包括例如肝中的转移，和非小细胞肺癌。
式(I)化合物还用于治疗遗传性***状肾癌(Schmidt，L.等人，Nat.Genet.16，68-73，1997)和其它增殖性疾病，其中c-MET通过突变(Jeffers和Vande Woude.Oncogene 18，5120-5125，1999；及其中引用的参考文献)或染色体重排(例如TPR-MET，Cooper等人Nature 311，29-33，1984；Park.等人，Cell 45，895-904，1986)引起过表达或组成性活化。
式(I)化合物进一步用于治疗本文提供的或本领域已知的其它癌症和病症。
B：炎性病症：式(I)化合物特别适用于治疗一种或多种炎性病症。
在进一步的实施方案中，炎性病症是由感染引起的。在一个实施方案中，治疗方法将阻断病原体感染。在特别的实施方案中，感染是细菌感染，例如利斯特(Listeria)菌感染。参见，例如Shen等人.Cell 103：501-10，(2000)，其中细菌表面蛋白质通过与受体的胞外域结合而活化c-Met激酶，从而模拟相关的配体HGF/SF的效应。
式(I)化合物进一步用于治疗本文提供的或本领域已知的其它炎性病症和疾患。
C：组合治疗：在某些实施方案中，任何上述方法进一步涉及施用化学治疗剂。
在相关的实施方案中，化学治疗剂是抗癌剂。特别的组合提供在本申请中。
在进一步相关的实施方案中，任何上述方法进一步涉及施用途径特异性抑制剂。途径特异性抑制剂可以是化学治疗剂或者可以是生物学物质，例如抗体。途径特异性抑制剂包括但不限于EGFR、Her-2、Her-3、VEGFR、Ron、IGF-IR、PI-3K、mTOR、Raf的抑制剂。
在与数个上述方法相关的进一步的实施方案中，在施用于个体或接触细胞后，这些方法可以进一步涉及观察癌症发展或转移的改善或延迟。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及治疗c-Met相关的病症或疾患的方法，其涉及给有其需要的个体施用有效量的式(I)化合物。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物，特别用于治疗一种或多种C-Met酪氨酸激酶介导的疾病。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗一种或多种C-Met酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的用途。
在进一步的实施方案中，本发明涉及治疗对C-Met酪氨酸激酶的抑制有响应的疾病或病症的方法，该方法包括给需要该治疗的温血动物施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐，特别是以有效对抗所述疾病的量施用。
在进一步的实施方案中，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的式(I)化合物以及至少一种药物载体或稀释剂。
在进一步的实施方案中，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含：(a)有效量的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和/或药物活性代谢物；和(b)一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。
在进一步的实施方案中，本发明涉及用于治疗温血动物(包括人)的疾病例如实体瘤或液体瘤的药物组合物，该药物组合物包含治疗所述疾病有效的剂量的上述式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐，以及药学上可接受载体(＝载体物质)。
在本发明的另一个实施方案中，提供了药物制剂(组合物)，其包含本文定义的式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐或其水合物或溶剂合物，以及至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂和任选的一种或多种其它治疗剂。
如本文所用的术语“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等和其组合，这是本领域技术人员所熟知的(例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，18thEd.Mack Printing Company，1990，pp.1289-1329)。除了与活性成分不相容的载体外，在治疗或药物组合物中考虑使用任何常规载体。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指这样的本发明化合物的量，其将引起受试者的生物学或医学反应，例如减小或抑制酶或蛋白质活性或者改善症状、减轻疾患、延缓或延迟疾病进展或预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指这样的本发明化合物的量，当施用至受试者时，其有效地(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善(i)由cMet介导的或(ii)与cMet活性相关的或(iii)以由cMet的活性(正常或异常)为特征的疾患或病症或疾病；或(2)降低或抑制cMet的活性或(3)降低或抑制cMet的表达。在另一非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”是指这样的本发明化合物的量，当施用至细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，其有效地至少部分降低或抑制cMet的活性；或至少部分降低或抑制cMet的表达。
如本文所用的术语“受试者”是指动物。典型地，动物是哺乳动物。受试者也意指例如灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等等。在某些实施方案中，受试者是灵长类动物。在又一实施方案中，受试者是人。
如文中所用，术语“抑制”是指减轻或压抑给定的疾患、症状或病症或疾病、或者显著降低生物活性或过程的基线活性。
如文中所用，在一个实施方案中，术语任何疾病或病症的“治疗”是指改善所述疾病或病症(即减慢或停止或减低所述疾病或至少一个其临床症状的发展)。在另一实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一个身体参数包括可能不被患者辨别的那些参数。在另外一实施方案中，“治疗”是指身体方面(例如不可辨别的症状的稳定)、生理学方面(例如身体参数的稳定)或该两方面调控疾病或病症。在另一实施方案中，“治疗”是指预防或延缓疾病或病症的发作或发展或进展。
如文中所用，受试者“需要”治疗，如果该受试者将在生物学、医学或生活质量方面从所述治疗中受益的话。
如文中所用，术语“一个(a/an)”、“该”和本发明文中(尤其是权利要求书中)使用的类似的术语将被解释为包括单数或复数的，除非文中另外指明或者与上下文明显相矛盾。
在另一方面，本发明提供包含本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。药物组合物可配制用于特定施用途径例如口服施用、胃肠外施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物可以以固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)存在。药物组合物可进行常规制药操作例如灭菌和/或可包含常规惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂，以及辅助剂例如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂和缓冲剂等。
典型地，药物组合物是片剂或明胶胶囊，其包含活性成分和
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸的镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或海藻酸钠盐、或泡腾合剂；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠溶包衣。
用于口服施用的适当的组合物包含在片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂形式中的有效量的本发明化合物。意欲用于口服使用的组合物根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法来制备，并且此类组合物可以包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质，以提供药学上雅致和可口的制剂。片剂可以含有活性成分以及无毒性的药学上可接受的适于制备片剂的赋形剂。这些赋形剂例如是惰性稀释剂例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或***胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂未被包衣或用已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并因此提供更长时间的持续作用。例如，可以使用延时材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服使用的制剂可以作为硬明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或作为软明胶胶囊存在，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
某些可注射组合物是等渗水溶液剂或混悬剂，并且栓剂有利地由脂肪性乳液或混悬液制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅助剂例如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它有治疗价值的物质。所述组合物分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备，并含有约0.1-75％或约1-50％的活性成分。
适当的经皮施用的组合物包含有效量的本发明化合物和适当的载体。适于经皮递送的载体包括有助于透过宿主的皮肤的可吸收的药理学可接受的溶剂。例如经皮装置是绑带形式，其包含背衬部件、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的用于以受控的和预定的速率在延长的时间段内将化合物递送至宿主的皮肤的速率控制屏障以及将所述装置固定至皮肤的手段。
适当的用于局部应用至例如皮肤和眼睛的组合物包括水溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳剂、凝胶剂或可喷雾制剂(例如用于通过气溶胶递送)等。此类局部递送***特别适于皮肤施用，例如用于治疗皮肤癌症，例如用于在防晒霜、洗剂、喷雾剂等中的预防应用。因此它们特别适用于本领域众所周知的局部(包括化妆品)制剂。这些可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如文中所用，局部应用还可涉及吸入或鼻内应用。它们可以以干燥粉末的形式(单独的，作为混合物例如与乳糖的干混合物或例如与磷脂的混合成分颗粒)从干粉吸入器，或在使用或不使用适当的抛射剂情况下以气雾喷雾形式从加压容器、泵、喷雾器、雾化器或生雾器中方便地递送。
本发明还涉及药物组合物，其包含有效量的(尤其是有效治疗上述的疾病、病症或疾患之一的量的)式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体，所述载体是适于局部、肠例如口服或直肠、或胃肠外施用的载体并且可以是无机的或有机的、固体或液体。
待被施用至温血动物的活性成分的剂量取决于许多因素包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医疗情况；待治疗的疾患的严重程度；施用途径；患者的肾功能和肝功能；以及所应用的具体化合物。具有普通技术的医师、临床医生或兽医可以容易地确定和开处预防、对抗或停止疾患的进展所需的药物的有效量。实现产生效力而不产生毒性的范围内的药物浓度的最佳准确量需要基于药物至靶点位置的利用度的动力学的方案。这需要考虑药物的分布、平衡和消除。施用至约70kg体重的温血动物例如人的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量优选是每天每人约3mg至约5g、更优选约10mg至约1.5g，优选分成1至3个单剂量(其例如可以是相同大小的)。通常，儿童接收成人剂量的一半剂量。
对于约50-70kg的受试者，本发明的药物组合物或组合可以为约1-1000mg活性成分、或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg的活性成分的单位剂量。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于受试者的物种、体重、年龄和个体情况、被治疗的病症或疾病或其严重程度。具有普通技术的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病的进展所需的各活性成分的有效量。
上述的剂量性质可有利地采用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或其离体器官、组织和制备物通过体外和体内试验来证实。本发明的化合物可以以溶液例如水溶液的形式体外应用或者例如作为混悬液或水溶液经肠、胃肠外(有利的是静脉内)地体内应用。体外剂量可以是约10-3至10-9摩尔浓度。取决于施用途径，体内的治疗有效量可以是约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg。
本发明的另一个实施方案中，提供了式(I)化合物与一种或多种其它治疗活性剂的组合。因此，式(I)化合物可以单独施用或者与一种或多种其它治疗剂组合施用，可能的组合治疗采用固定组合的形式或者本发明化合物与一种或多种其它治疗剂交错施用或彼此独立地施用，或者组合施用固定组合和一种或多种其它治疗剂。
另外，特别是对于肿瘤治疗，可以将式(I)化合物与化学治疗、放射治疗、免疫治疗、外科介入或它们的组合组合施用。如上所述，在其它治疗策略中，作为辅助治疗，长期治疗同样是可能的。其它可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状态的治疗，或者甚至是例如在处于危险的患者中的化学预防治疗。
因此，式(I)化合物可以与其它抗增殖化合物组合应用。此类抗增殖化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗***剂；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤抗代谢物；铂类化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物；抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林(gonadorelin)激动剂；抗雄激素剂；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；双膦酸盐；生物响应调节剂；抗增殖抗体；类肝素酶抑制剂；Ras致癌同种型抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗恶性血液病的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂；纺锤体驱动蛋白抑制剂；MEK抑制剂；甲酰四氢叶酸(leucovorin)；EDG结合剂；抗白血病化合物；核糖核苷酸还原酶抑制剂；S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂；抑制血管生成类固醇；皮质类固醇；其它化学治疗化合物(如下面定义的)、光敏化合物。
此外，可选择地或者另外地，它们可以与其它肿瘤治疗方法组合应用，包括外科手术、电离辐射、光动力治疗、植入，例如与皮质类固醇、激素，或它们用作放射增敏剂。
本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制***产生、即抑制底物雄甾烯二酮和睾酮分别向雌酮和***转化的化合物。该术语包括但不限于类固醇，特别是阿他美坦、依西美坦和福美司坦，并且特别是非类固醇，特别是氨鲁米特、洛太米特(roglethimide)、吡鲁米特(pyridogluthethimide)、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏罗唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以例如以市售、例如商标为AROMASIN形式施用。福美司坦可以例如以市售、例如商标为LENTARON形式施用。法倔唑可以例如以市售、例如商标为AFEMA形式施用。阿那曲唑可以例如以市售、例如商标为ARIMIDEX形式施用。来曲唑可以例如以市售、例如商标为FEMARA或FEMAR形式施用。氨鲁米特可以例如以市售、例如商标为ORIMETEN形式施用。包含为芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明的组合特别用于治疗激素受体阳性的肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗***剂”涉及在***受体水平拮抗***作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以市售、例如商标为NOLVADEX形式施用。盐酸雷洛昔芬可以例如以市售、例如商标为EVISTA形式施用。氟维司群可以如US 4,659,516中公开的那样配制或其可以例如以市售、例如商标为FASLODEX形式施用。包含为抗***剂的化学治疗剂的本发明的组合特别用于治疗***受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雄激素剂”涉及能够抑制雄激素的生物学作用的任何物质，并且包括但不限于比卡鲁胺(CASODEX)，其可以例如如US4,636,505中公开的那样配制。
本文所用的术语“戈那瑞林激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开于US 4,100,274中并且可以例如以市售、例如商标为ZOLADEX形式施用。阿巴瑞克可以例如如US 5,843,901中公开的那样配制。
本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于托泊替康、吉马替康(gimatecan)、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以市售、例如商标为CAMPTOSAR形式施用。托泊替康可以例如以市售、例如商标为HYCAMTIN形式施用。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类，例如多柔比星(包括脂质体制剂，例如CAELYX)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星，蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素类依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以市售、例如商标为ETOPOPHOS形式施用。替尼泊苷可以例如以市售、例如商标为VM 26-BRISTOL形式施用。多柔比星可以例如以市售、例如商标为ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN形式施用。表柔比星可以例如以市售、例如商标为FARMORUBICIN形式施用。伊达比星可以例如以市售、例如商标为ZAVEDOS形式施用。米托蒽醌可以例如以市售、例如商标为NOVANTRON形式施用。
术语“微管活性化合物”涉及微管稳定、微管失稳化合物和微管聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类(例如紫杉醇和多西他赛)、长春花生物碱类(例如长春碱特别是硫酸长春碱，长春新碱特别是硫酸长春新碱和长春瑞滨)、discodermolides、秋水仙碱和埃博霉素(epothilone)及其衍生物(例如埃博霉素B或D或其衍生物)。紫杉醇可以例如以市售TAXOL形式施用。多西他赛可以例如以市售、例如商标为TAXOTERE形式施用。硫酸长春碱可以例如以市售、例如商标为VINBLASTIN R.P.形式施用。硫酸长春新碱可以例如以市售、例如商标为FARMISTIN形式施用。Discodermolide可以如US 5,010,099公开的那样获得。还包括埃博霉素衍生物，其公开于WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247。特别优选埃博霉素A和/或B。
本文所用的术语“烷化化合物”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以例如以市售、例如商标为CYCLOSTIN形式施用。异环磷酰胺可以例如以市售、例如商标为HOLOXAN形式施用。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶并且具有抗增殖活性的化合物。其包括WO 02/22577中公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和其药学上可接受的盐。其还特别包括辛二酰基苯胺异羟肟酸(Suberoylanilide hydroxamic acid)(SAHA)。靶向、降低或抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)活性的化合物抑制剂，例如丁酸钠和辛二酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)，抑制称为组蛋白脱乙酰基酶的酶的活性。特异性HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前为FR901228)、曲古抑菌素A和US 6,552,065中公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐和N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，特别是乳酸盐。
术语“抗肿瘤抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨、吉西他滨、DNA脱甲基化合物，例如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙以及叶酸拮抗剂，例如培美曲塞。卡培他滨可以例如以市售、例如商标为XELODA形式施用。吉西他滨可以例如以市售、例如商标为GEMZAR形式施用。
本文所用的术语“铂类化合物”包括但不限于卡铂、顺铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以例如以市售、例如商标为CARBOPLAT形式施用。奥沙利铂可以例如以市售、例如商标为ELOXATIN形式施用。
本文所用的术语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物”或“蛋白质或脂质磷酸酶活性”或“其它抗血管生成化合物”包括但不限于c-Met酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如
a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，特别是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；
b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；
c)靶向、降低或抑制***受体I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，特别是抑制IGF-I受体激酶活性的化合物，例如WO 02/092599中公开的那些化合物，或靶向IGF-I受体胞外域或其生长因子的抗体；
d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，或ephrin激酶家族抑制剂；
e)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；
f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；
g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物，例如伊马替尼；
h)靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的部分)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，特别是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；
i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、它们的基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼洛替尼(AMN107)、PD180970、AG957、NSC 680410、ParkeDavis的PD173955或达沙替尼(BMS-354825)；
j)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)成员和丝氨酸/苏氨酸激酶Raf家族、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt的成员以及Ras/MAPK家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员的活性的化合物，特别是US 5,093,330中公开的那些星形孢菌素衍生物，例如米哚妥林；其它化合物的实例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛、伊莫福新、RO 318220和RO 320432、GO 6976、Isis 3521、LY333531/LY379196、异喹啉化合物例如WO 00/09495中公开的那些、FTIs、PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；
k)靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，例如靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或tyrphostin。tyrphostin优选是低分子量(Mr＜1500)化合物或其药学上可接受的盐，特别选自亚苄基丙二腈类或S-芳基苯丙二腈或二底物喹啉类的化合物，更特别选自下列的任何化合物：TyrphostinA23/RG-50810、AG 99、Tyrphostin AG 213、Tyrphostin AG 1748、Tyrphostin AG 490、Tyrphostin B44、Tyrphostin B44(+)对映异构体、Tyrphostin AG 555、AG 494、Tyrphostin AG 556、AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷酯；NSC 680410，adaphostin)；
l)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(作为同或异二聚体的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)和它们突变体活性的化合物，例如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物特别是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员(例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4)或结合EGF或EGF相关配体的化合物、蛋白质或抗体，并且特别是WO97/02266(例如实施例39化合物)或EP 0 564 409、WO 99/03854、EP0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983并且特别是WO96/30347(例如称为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)中一般和具体公开的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体；例如曲妥珠单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、易瑞沙、塔西法、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物(公开于WO 03/013541)；和
m)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Met活性的化合物特别是抑制c-Met受体激酶活性的化合物，或靶向c-Met胞外域或结合HGF的抗体；
n)靶向、降低或抑制Ron受体酪氨酸激酶活性的化合物。
其它抗血管生成化合物包括具有例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关的其它活性机制的化合物，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
术语“靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶的化合物”包括但不限于磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如黑软海绵素A(okadaicacid)或其衍生物。
术语“诱导细胞分化过程的化合物”包括但不限于例如视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚(tocotrienol)。
本文所用的术语“环加氧酶抑制剂”包括但不限于例如Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及衍生物，例如塞来昔布(CELEBREX)、罗非昔布(VIOXX)、依托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯基乙酸、鲁米考昔。
本文所用的术语“双膦酸盐”包括但不限于羟乙膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“羟乙膦酸”可以例如以市售、例如商标为DIDRONEL形式施用。“氯膦酸”可以例如以市售、例如商标为BONEFOS形式施用。“替鲁膦酸”可以例如以市售、例如商标为SKELID形式施用。“帕米膦酸”可以例如以市售、例如商标为AREDIATM形式施用。“阿仑膦酸”可以例如以市售、例如商标为FOSAMAX形式施用。“伊班膦酸”可以例如以市售、例如商标为BONDRANAT形式施用。“利塞膦酸”可以例如以市售、例如商标为ACTONEL形式施用。“唑来膦酸”可以例如以市售、例如商标为ZOMETA形式施用。
术语“mTOR抑制剂”涉及抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司(雷帕鸣)、依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。
本文所用的术语“生物响应调节剂”涉及淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ。
本文所用的术语“Ras致癌同种型抑制剂”(例如H-Ras、K-Ras或N-Ras)涉及靶向、降低或抑制Ras致癌活性的化合物，例如“法呢基转移酶抑制剂”，例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本文所用的术语“端粒酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物特别是抑制端粒酶受体的化合物，例如端粒酶素(telomestatin)。
本文所用的术语“甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物是例如bengamide或其衍生物。
本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”涉及靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如硼替佐米(Bortezomid)(VelcadeTM)和MLN 341。
本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸盐拟肽抑制剂巴马司他及其口服生物可利用类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所用的术语“用于治疗恶性血液病的化合物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-b-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安；以及ALK抑制剂，例如靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
术语“靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物”特别是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向、降低或抑制HSP90内在ATP酶活性的化合物；通过泛素蛋白体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白(client protein)的化合物。靶向、降低或抑制HSP90内在ATP酶活性的化合物特别是抑制HSP90ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基、17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG、17-DMAG)、格尔德霉素衍生物；其它格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂；IPI-504、CNF1010、CNF2024、ConformaTherapeutics的CNF1010；替莫唑胺(TEMODAL)、Novartis的AUY922。
本文所用的术语“抗增殖性抗体”包括但不限于曲妥珠单抗(HerceptinTM)、曲妥珠单抗-DM1、爱必妥、贝伐珠单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗(Rituxan)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体指的是例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性。
术语“抗白血病化合物”包括例如Ara-C、嘧啶类似物，其是脱氧胞苷的2’-α-羟基核糖(阿糖胞苷)衍生物。还包括嘌呤类似物：次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨。对于治疗急性髓性白血病(AML)，式(I)化合物可以与标准白血病治疗组合应用，特别是与治疗AML所用的疗法组合应用。特别的是，式(I)化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或用于治疗AML的其它药物组合施用，所述的其它药物例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、碳铂和PKC412。
本文所用的术语“生长抑素受体拮抗剂”指的是靶向、治疗或抑制生长抑素受体的化合物，例如奥曲肽和SOM230。
“肿瘤细胞损伤方法”指的是例如电离辐射的方法。术语“电离辐射”在上下文指的是以电磁射线(例如X-射线和γ射线)或粒子(例如α和β粒子)出现的电离辐射。电离辐射非限制性地是以放射治疗提供的并且是本领域已知的。参见Hellman，Principles of Radiation Therapy(放射治疗原则)，Cancer，in Principles and Practice of Oncology，Devita等人编辑，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。
本文所用的术语“EDG结合剂”表示一类调节淋巴细胞再循环的免疫抑制剂，例如FTY720。
术语“纺锤体驱动蛋白抑制剂”是本领域已知的并且包括GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921、CombinatoRx的喷他脒/氯丙嗪。
术语“MEK抑制剂”是本领域已知的并且包括Array PioPharma的ARRY142886、AstraZeneca的AZD6244、Pfizer的PD181461、甲酰四氢叶酸。
术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”包括但不限于嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但不限于氟达拉滨和/或胞嘧啶阿糖核苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(特别是与ara-C组合对抗ALL)和/或喷司他丁。核糖核苷酸还原酶抑制剂特别是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物，例如Nandy等人，Acta Oncologica，第33卷，第8期，第953-961页(1994)中提及的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
本文所用的术语“S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于US5,461,076中公开的化合物。
还包括特别是以下文献中公开的那些化合物、蛋白质或VEGF/VEGFR的单克隆抗体：WO 98/35958(例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐，例如琥珀酸盐)或WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP 0 769 947；Prewett等人，Cancer Res，第59卷，第5209-5218页(1999)；Yuan等人，ProcNatl Acad Sci USA，第93卷，第14765-14770页(1996)；Zhu等人，CancerRes，第58卷，第3209-3214页(1998)；和Mordenti等人，Toxicol Pathol，第27卷，第1期，第14-21页(1999)；WO 00/37502和WO 94/10202中描述的那些；血管他丁，由O’Reilly等人，Cell，第79卷，第315-328页(1994)描述；内皮他丁，由O’Reilly等人，Cell，第88卷，第277-285页(1997)；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐珠单抗；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如rhuMAb和RHUFab、VEG适配体，例如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgG1抗体、血管酶(Angiozyme)(RPI 4610)和贝伐珠单抗(AvastinTM)。
本文所用的“光动力治疗”指的是用某些称为光敏化合物的化学品治疗或预防癌症的疗法。光动力治疗的实例包括用化合物，例如VISUDYNE和卟吩姆钠治疗。
本文所用的“抑制血管生成类固醇”指的是阻断或抑制血管生成的化合物，例如阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-α-表氢化可的松、11-脱氢皮甾醇(cortexolone)、17α-羟孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮和***。
本文所用的“皮质类固醇”包括但不限于化合物，例如氟轻松(fluocinolone)、***，特别是植入剂形式的。
“其它化学治疗化合物”包括但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物响应调节剂，优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂(miscellaneous)化合物或具有其它或未知作用机制的化合物。
式(I)化合物还可以与一种或多种其它药物组合应用，所述的其它药物选自抗炎药物、抗组胺药物、支气管扩张药、NSAID、趋化因子受体拮抗剂。
本发明化合物还用作共同治疗化合物，与其它药物组合应用，特别是用于治疗炎性疾病，例如上文提及的那些，例如用作这些药物治疗活性的增强剂或用作降低这些药物所需剂量或潜在副作用的工具。本发明化合物可以在固定药物组合物中与所述其它药物混合，或者其可以单独地施用(即在所述其它药物之前、同时或之后施用)。因此，本发明包括式(I)化合物与一种或多种选自下列的其它药物的组合：抗炎药物、抗组胺药物、支气管扩张药、NSAID、趋化因子受体拮抗剂；所述的式(I)化合物和所述的药物在相同或不同的药物组合物中。
适合的抗炎药包括类固醇，特别是糖皮质激素类，例如布***、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松，或者WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些)、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO03/072592中描述的类固醇，非甾体糖皮质激素受体激动剂，例如WO00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195、WO 04/005229中描述的那些；LTB4拮抗剂，例如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247和US 5451700中描述的那些；LTD4拮抗剂，例如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，例如西洛司特(ArifloGlaxoSmithKline)、罗氟司特(BykGulden)、V-11294A  (Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)，以及WO 92/19594、WO 93/19749、WO93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805中公开的那些；A2a激动剂，例如EP409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO04/039766、WO 04/045618和WO 04/046083中公开的那些；A2b拮抗剂，例如WO 02/42298中描述的那些；和β-2肾上腺素受体激动剂，例如沙丁胺醇、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，并且特别是福莫特罗及其药学上可接受的盐，和WO 0075114中的式(I)化合物(游离或盐或溶剂合物形式)，将文献并入本文作为参考，优选其实施例的化合物，特别是下式化合物
及其药学上可接受的盐，以及WO 04/16601中的式(I)化合物(游离或盐或溶剂合物形式)，和WO 04/033412中的化合物。
适合的支气管扩张药包括抗胆碱能化合物或抗毒蕈碱化合物，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵盐和CHF 4226(Chiesi)，和格隆溴铵，还有WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US5171744、US 3714357、WO 03/33495和WO 04/018422中描述的那些。
适合的趋化因子受体包括，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特别是CCR-5拮抗剂，例如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗剂例如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)，和US 6166037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873中描述的CCR-5拮抗剂。
适合的抗组胺药包括盐酸西替利嗪、醋氨酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐斯汀、阿司咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特非那丁，以及WO 03/099807、WO 04/026841和JP 2004107299中公开的那些。
用于可能的组合的治疗剂特别是一种或多种抗增殖化合物、细胞生长抑制化合物或细胞毒化合物，例如一种或数种选自下列的物质，其包括但不限于聚胺生物合成抑制剂、蛋白激酶抑制剂，特别是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(例如蛋白激酶C)抑制剂或酪氨酸蛋白激酶抑制剂(例如EGF受体酪氨酸激酶抑制剂例如IressaVEGF受体酪氨酸激酶抑制剂例如PTK787或Avastin)，抗配体VEGF的抗体，或抗PDGF受体酪氨酸激酶的抗体，例如STI571(Glivec)，PI3K(例如Novartis的BEZ235)和mToR抑制剂例如雷帕霉素、RAD001，细胞因子、负生长调节剂例如TGF-β或IFN-β、芳香酶抑制剂例如来曲唑(Femara)或阿那曲唑、SH2结构域与磷酸化蛋白相互作用的抑制剂、抗***剂、拓扑异构酶I抑制剂例如伊立替康、拓扑异构酶II抑制剂、微管活化剂例如紫杉醇或埃博霉素、烷化剂、抗增殖抗代谢物例如吉西他滨或卡培他滨、铂类化合物例如卡铂或顺铂、双膦酸盐例如AREDIA或ZOMETA和单克隆抗体(例如抗HER2的)例如曲妥珠单抗。
通过编码、通用名或商品名认定的活性剂的结构可以从现行版的标准概要“默克索引”或从数据库，例如Patents International(例如IMS WorldPulication)中获取。其相应的内容并入本文作为参考。
可以与式(I)化合物组合应用的上述化合物可以如本领域(例如上面引用的文献)描述的那样制备和施用。
在本发明的联合治疗/组合治疗中，本发明化合物和另一治疗剂可以由相同或不同的制造商制备和/或配制。此外，本发明化合物和另一治疗剂可以如下被汇集于联合治疗中：(i)在将组合产品显现于医师前(例如，在包含本发明化合物和另一治疗剂的药盒的情况中)；(ii)在即将施用前由医师自己(或在医师的指导下)；(iii)由患者自己，例如在连续施用本发明化合物和另一治疗剂期间。
因此，本发明提供式(I)化合物治疗由cMet介导的疾病或疾患的用途，其中所述药物被制备用于与另一治疗剂一起施用。本发明还提供另一治疗剂用于治疗由cMet介导的疾病或疾患的用途，其中所述药物与式(I)化合物一起施用。
因此，本发明在进一步的实施方案中涉及组合，特别是药物组合物，其包含治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)化合物和用于同时或依次施用的第二种治疗活性剂。所述另外的治疗剂优选选自抗癌剂、抗炎剂。
本发明进一步涉及治疗疾病或病症的方法，所述的疾病或病症对C-Met酪氨酸激酶响应，特别是增殖性病症或疾病，尤其是癌症，所述的方法包括给有其需要的受试者(特别是人)施用有效量的药物物质的组合，所述组合包含(a)式(I)化合物，和(b)一种或多种药物活性剂。
本发明进一步涉及药物物质的组合在治疗对C-Met酪氨酸激酶响应的疾病或病症特别是增殖性病症或疾病尤其是癌症中的用途，所述的药物物质的组合包含(a)式(I)化合物，和(b)一种或多种药物活性剂。
本发明进一步涉及药物物质的组合在制备用于治疗对C-Met酪氨酸激酶响应的疾病或病症特别是增殖性病症或疾病尤其是癌症的药物中的用途，所述的药物物质的组合包含(a)式(I)化合物，和(b)一种或多种药物活性剂。
本发明进一步涉及药物组合物，其包含(a)式(I)化合物和(b)药物活性剂，以及(c)药学上可接受载体；其中至少一种药物活性剂是抗癌治疗剂。
本发明进一步涉及商品化包装或产品，其包含(a)式(I)化合物，和(b)药物活性剂的药物制剂，其用于同时、共同、分开或依次应用，其中至少一种药物活性剂是抗癌治疗剂。
两种或更多种依次、分开和同时施用的组合也是可能的，优选组合的药物组分表现出联合治疗作用，其超过当组合的药物组分以足够大的时间间隔(不能发现对治疗效力的相互作用)独立施用时产生的作用，特别优选协同作用。
本发明还提供式(I)化合物用于治疗由cMet介导的疾病或疾患的用途，其中患者之前(例如24小时内)已经被另一治疗剂治疗。本发明还提供另一治疗剂用于治疗由cMet介导的疾病或疾患的用途，其中患者之前(例如24小时内)已经被式(I)化合物治疗。
本文所用的术语“延迟进展”指的是给处于前期或早期的患者施用所述组合，或给初始显现所治疗疾病或所治疗疾病复发的患者施用所述组合，其中患者、例如诊断为相应疾病的预形成期，或患者处于例如药物治疗的情况中或由事故引起的情况过程中，其中相应疾病的发展是可能的。
术语“联合治疗活性”或“联合治疗作用”指的是化合物可以以它们(优选在所治疗的温血动物特别是人中)仍然表现出(优选协同)相互作用(联合治疗作用)的时间间隔分开(以长期交错方式，特别是顺序特别的方式)施用。联合治疗作用特别可以通过追踪血液水平(显示出至少在某些时间间隔内在所治疗的人的血液中存在两种化合物)来测定。
术语“药物有效的”优选涉及治疗上或在更广意义上还是预防上有效对抗本文公开的疾病或病症进展的量。
本文所用的术语“商品化包装”或“产品”特别表示“部分的药盒(kitof parts)”，在该意义中，上面定义的组分(a)和(b)可以被独立地给药或通过应用含不同量的组分(a)和(b)的不同固定组合，即同时或在不同时间点上给药。另外，这些术语包括商品化包装，所述的商品化包装包含(特别是组合有)作为活性成分的组分(a)和(b)，以及在延缓增殖性疾病的进展或其治疗中同时、依次(优选在特定时间顺序中长期交错)或(较不优选地)分开应用它们的说明书。然后部分的药盒的各部分可以例如同时施用或长期交错施用，即对于部分的药盒的任何部分，在不同时间点和以相同或不同时间间隔施用。非常优选的是，选取时间间隔以便在部分的组合应用中对所治疗疾病的作用大于仅应用组合搭档(a)或(b)中任何一种所获得的作用(如根据标准方法所测定)。待在组合制剂中施用的组合搭档(a)与组合搭档(b)的总量比可以是不同的，例如为了符合所治疗的患者亚群的需求或单个患者的需求，其不同需求可能归因于患者特定的疾病、年龄、性别、体重等。优选的是，存在至少一种有益的作用，例如组合搭档(a)和(b)的作用互相增强，特别是超过相加作用，因此所述作用可以以比仅用单个药物(没有组合)治疗情况中容许的更低剂量的组合药物中的每一种来获得，产生其它有利作用，例如更少的副作用或以非有效剂量的组合搭档(组分)(a)和(b)中的一种或两种产生组合治疗作用，并且非常优选组合搭档(a)和(b)的强的协同作用。
在应用组分(a)和(b)的组合以及商品化包装的情况下，同时、依次和分开应用任何组合也是可能的，这意味着组分(a)和(b)可以在一个时间点上同时施用、在施用仅一种更低宿主毒性的组分后，或者在更迟的时间点上长期(例如超过3-4周的日剂量)施用并且随后施用另一组分，或者在更迟的时间点上施用两种组分的组合(在随后的药物组合治疗过程中获得最佳作用)等。
本发明的另一个实施方案中，提供了制备式(I)化合物及其中间体的方法。式(I)化合物可以通过本身已知的方法制备，但是这些方法迄今没有用于本发明的新化合物，因此它们形成新的方法。流程图提供了用于获得式(I)化合物的合成策略的一般概述。除非文中另外指明或者与上下文明显相矛盾，所述的所有方法可以以任何适当的顺序进行。文中提供的任何和所有示例或示例性语言(如“例如”)的应用仅用于更好地说明本发明，而不是对别处要求保护的本发明的范围进行任何限制。
因此，在另一方面，本发明涉及包括文中公开的至少一个反应步骤的制备式(I)化合物的方法(制备方法)和其中间体。
Z1选自Cl、Br和I
流程图2提供了经(IIA、IIB和IIC)获得优选的式(IA、IB、IC)化合物的合成策略的细节。
Z1和Z2独立地选自Cl、Br和I
流程图3提供了经(IID)获得优选的式(ID)化合物的合成策略的细节。
Z1选自Cl、Br和I
流程图4提供了经(IIE)获得优选的式(IE)化合物的合成策略的细节。
Z1选自Cl、Br和I
流程图5提供了经(IIF)获得优选的式(IF)化合物的合成策略的细节。
Z1和Z2独立地选自Cl、Br和I
使用本领域技术人员众所周知的方法氧化导致得到SO/SO2连接体
流程图6提供了经(IIG)和(IIH)分别获得优选的式(IG)和式(IH)化合物的合成策略的细节。
Z1选自Cl、Br和I
流程图7提供了经(IIH)获得优选的式(IH)化合物的备选合成策略的细节。
流程图8提供了经(IIK)获得优选的式(IK)化合物的合成策略的细节。
Z1选自Cl、Br和I
流程图9提供了获得优选的式(IL)化合物的合成策略的细节。
下面的实施例阐明本发明，而未限制其范围。在提供的实施例中，温度以摄氏度测量。除非另外指明，反应在室温(rt)进行。此外，如果没有另外指出，分析和制备HPLC条件如下所示：
方法A：
液流是0.5mL/min的甲醇和水(含有0.5％乙酸)
0-4.0min：10％至90％的甲醇
4.0-6.0min：90％的甲醇
柱：来自Sepax的GP C18 3μm 4.6x30mm
恒温器温度：30℃
方法B：
液流是1.2mL/min的甲醇和水(含有0.5％乙酸)
0-2.0min：10％至90％的甲醇
2.0-3.0min  90％的甲醇
柱：来自Sepax的GP C18 3μm 4.6x30mm.
恒温器温度：30℃
方法C：
液流是0.5mL/min的甲醇和水(含有0.5％乙酸)
0-3.0min：60％至90％的甲醇
3.0-5.0min：90％的甲醇
柱：来自Sepax的GP C18 3μm 4.6x30mm.
恒温器温度：30℃
方法D：
液流是0.5mL/min的甲醇和水(含有0.5％乙酸)
0-3.0min：10％至50％的甲醇
3.0-4.0min：50％的甲醇
柱：来自Sepax的GP C18 3μm 4.6x30mm.
恒温器温度：30℃
方法E：
液流是0.5mL/min的甲醇和水(含有0.5％乙酸)
0-4.0min：10％至90％的甲醇
4.0-8.0min：90％的甲醇
柱：来自Sepax的GP C18 3μm 4.6x30mm.
恒温器温度：30℃
方法F：
液流是1mL/min的己烷/乙醇/二乙胺(Diethyleamine)80/20/0.1，v/v/v
柱：AD-H
恒温器温度：25℃
方法G：
液流是1mL/min的己烷/乙醇/二乙胺70/30/0.1，v/v/v
柱：AD-H
恒温器温度：25℃
方法H：
液流是1mL/min的己烷/异丙醇/二乙胺70/30/0.1，v/v/v
柱：CHIRALPAK OD-H
恒温器温度：25℃
方法I：
SFC仪器：Thar SFC Prep 80
液流是45g/min的甲醇/CO2 70/30
柱：CHIRALPAK OD-H，2.0x25cm
波长：UV 254nm
恒温器温度：35℃
方法J：
液流是1.2mL/min的甲醇和水(含有0.5％乙酸)
0-3.0min：60％至90％的甲醇
柱：来自Sepax的GP C18 3μm 4.6x30mm
恒温器温度：30℃
方法K
液流是1mL/min的己烷/乙醇/二乙胺80/20/0.1，v/v/v
柱：OJ-H
恒温器温度：25℃
方法L
SFC仪器：Thar SFC Prep 80
液流是45g/min的甲醇/CO2 75/25
柱：CHIRALPAK AD-H，2.0x25cm
波长：UV 254nm
恒温器温度：35℃
在下列实施例中，使用了以下给出的缩写：
中间体的合成：
中间体A
3-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪
向6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(5g，32.6mmol)的乙腈(300mL)溶液中加入NBS(6.37g，35.8mmol)和TFA(0.75mL)。将得到的溶液在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并将残留物溶解在EtOAc中，用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到7.2g(92％)的为淡黄色固体的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.91(d，1H)，7.79(s，1H)，7.12(d，1H).LCMS(方法A)：[MH]+＝232/234，tR＝4.48min.
中间体B
2-(2，3-二羟基丙氧基)异二氢吲哚-1，3-二酮和2-(1，3-二羟基丙-2-基氧基)异二氢吲哚-1，3-二酮
在0℃下，向含有邻苯二甲酰亚胺和PPh3的丙三醇的THF溶液中加入DIAD。在室温下搅拌20h后，将混合物在减压下浓缩。然后加入水并将水溶液用DCM萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱法纯化(2％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物(1∶1混合物)，为白色固体。LCMS(方法A)：[MH]+＝238，tR＝3.39/3.46min.
中间体C
1-甲基-1H-吲唑-5-甲醛
5-溴-1H-吲唑(i)
将5-溴-2-氟苯甲醛(10.15g，50mmol)、MeONH2-HCl(4.07g，50mmol)和K2CO3(7.59g，55.0mmol)的100mL DMF混悬液在40℃下搅拌5h。将混合物过滤。将含有肟中间体的滤液在真空下浓缩得到大约50mL的残留物。向该浓缩的肟残留物中加入N2H4-H2O(50mL，1.03mol)并将混合物加热回流过夜。反应完成后，将反应混合物在真空下浓缩。将残留物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝10∶1)得到标题化合物，为白色固体(6.02g，61.2％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.24(bs，1H)，9.85(s，1H)，8.05(s，1H)，7.99(s，1H)，7.52(d，1H)，7.44(dd，1H).LCMS(方法A)：[MH]+＝197/199，tR＝4.94min.
5-溴-1-甲基-1H-吲唑(ii)和5-溴-2-甲基-2H-吲唑(iii)
在0℃下，向5-溴-1H-吲唑(0.19g，0.94mmol)的3mL THF溶液中加入NaH(0.04g，1.03mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌1h，然后在0℃下加入碘甲烷(0.09mL，1.41mmol)。将反应缓慢地升温至室温并搅拌2h，用水淬灭并在真空下浓缩。将残留物用水稀释并用DCM萃取两次。将有机层合并，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝10∶1)，得到标题化合物ii(88.7mg，42.5％)和iii(60.9mg，29％)，为白色固体。ii：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 8.02(d，1H)，7.99(d，1H)，7.64(d，1H)，7.50(dd，1H)，4.04(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝211/213，tR＝5.19min.iii：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.33(s，1H)，7.95(d，1H)，7.57(d，1H)，7.30(dd，1H)，4.16(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝211/213，tR＝4.95min.
1-甲基-1H-吲唑-5-甲醛(中间体C)
将n-BuLi(7.33mL，11.73mmol)和乙基溴化镁(5.76mL，5.76mmol)的甲苯(30mL)混悬液在-30℃下搅拌30min，然后加入5-溴-1-甲基-1H-吲唑(2.25g，10.66mmol)的THF(5mL)溶液。1h后，在-10℃下，加入无水的DMF(4.95mL，64.0mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌2h。将反应用饱和的NH4Cl水溶液淬灭并真空下浓缩。将残留物用水稀释，用DCM萃取两次。将有机层合并，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝10∶1)，得到标题化合物，为白色固体(1.37g，76％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm  10.02(s，1H)，8.41(d，1H)，8.31(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.78(d，1H)，4.09(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝161，tR＝4.00min.
中间体D
喹啉-6-基甲胺
喹啉-6-基甲醇(i)
向喹啉-6-甲酸甲酯(14g，74.8mmol)的THF(80mL)溶液中分次加入LiAlH4(2.84g，74.8mmol)。将反应在室温下搅拌20min。然后滴加水(2.84mL)和NaOH水溶液(10％，4.26mL)来淬灭反应。再搅拌20min后，加入***并将得到的混合物通过硅藻土过滤。将滤液在真空下浓缩得到残留物，其通过柱色谱法用己烷/EtOAc纯化，得到喹啉-6-基甲醇(7.6g，64％).
2-(喹啉-6-基甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(ii)
在0℃下历经30min，向异二氢吲哚-1，3-二酮(6.47g，44.0mmol)和三苯基膦(11.53g，44.0mmol)的THF(70mL)溶液中滴加喹啉-6-基甲醇(7g，44.0mmol)的THF(30mL)溶液和(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二异丙基酯(8.89g，44.0mmol)。将混合物30℃加热并保持搅拌20h。冷却和浓缩后，将得到的残留物通过Analogix硅胶采用己烷/EtOAc梯度来纯化，得到2-(喹啉-6-基甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(12.04g，95％)。LCMS(方法A)：[MH]+＝289，tR＝4.89min.
喹啉-6-基甲胺(中间体D)
向2-(喹啉-6-基甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(20g，69.4mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入一水合肼(3.47g，69.4mmol)。将溶液加热回流3h，然后冷却至室温并通过硅藻土过滤。将滤液在真空下浓缩。然后将EtOAc加入到残留物中并将得到的溶液过滤并在真空下浓缩，得到5g(41％)的标题化合物。LCMS(方法B)：[MH]+＝159，tR＝0.93min.
中间体E和F
7-氟-喹啉-6-甲醛和7-(7-氟-喹啉-6-基)-甲基胺
6-溴-7-氟喹啉(i)
向4-溴-3-氟-苯基胺(100.0g，526mmol)的浓硫酸(290mL)混悬液中加入丙三醇(220.0g，2.39mol，4.5eq.)，然后加入硫酸亚铁(30.0g，0.2eq.)。将反应混合物在130℃下加热14h，冷却至室温并倾入冰水中。将溶液用饱和的氢氧化铵水溶液调节至pH 8并用DCM(2L×3)萃取。将合并的有机层用盐水(1L×3)洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩得到粗产物，其通过柱色谱法纯化(石油醚∶EtOAc＝10∶1)，得到标题化合物，为白色固体(45g，39％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.86(s，1H)，8.56(m，1H)，8.45(m，1H)，7.90(d，1H)，7.71(m，1H).
7-氟-喹啉-6-甲醛(中间体E)
向Pd(PPh3)4(1.27g，1.1mmol)和甲酸钠(13.8g，132mmol，6eq.)的乙腈(30mL)混悬液中加入6-溴-7-氟喹啉(5g，22mmol)的DMSO(30mL)溶液。将反应混合物在120℃、CO大气压(1MPa)下加热4h，冷却至室温并在减压下浓缩。将残留物在水(100mL)和EtOAc(150mL)之间分配。将有机层分离，用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到残留物，其通过柱色谱法采用从10∶1到3∶1的石油醚∶EtOAc梯度纯化，得到标题化合物，为白色固体(400mg，10.4％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.95(s，1H)，8.46(m，1H)，8.20(m，1H)，7.75(d，1H)，7.53(m，1H).
7-(7-氟-喹啉-6-基)-甲基胺(中间体F)
将7-氟-喹啉-6-甲醛(500mg，2.85mmol)溶解在氨溶液(2M在甲醇中，50mL)中。室温搅拌3h后，分次加入NaBH4(108.0mg，2.85mmol)。将反应搅拌过夜，用水在冰浴中淬灭。在减压下除去甲醇后，将残留物用水稀释，用1N HCl溶液调节pH至约为8，并用DCM萃取三次。将合并的有机层用水洗涤并用Na2SO4干燥，过滤并真空下浓缩。将粗产物通过色谱法纯化(DCM∶MeOH＝50∶1)，得到标题化合物，为黄色固体(250.0mg，49％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.86(dd，1H)，8.36(d，1H)，8.07(d，1H)，7.68(d，1H)，7.49(dd，1H)，3.93(s，2H)，1.98(s，2H).
中间体G
O-(4-甲氧基苄基)羟胺
向2-羟基异二氢吲哚-1，3-二酮(1.0g，6.13mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入Cs2CO3(1.997g，6.13mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌30min。然后滴加1-溴甲基4-甲氧基-苯(0.88mL，6.13mmol)。在50℃搅拌过夜后，将反应混合物用NH4Cl(aq)淬灭，用EtOAc萃取，用NH4Cl(aq)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空下浓缩得到粗产物，其通过硅胶柱采用梯度己烷∶EtOAc纯化，得到2-(苄氧基)异二氢吲哚-1，3-二酮，为白色固体(0.9g，49％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(s，4H)，7.42(d，2H)，6.94(d，2H)，5.08(s，2H)，3.75(s，3H).
O-(4-甲氧基苄基)羟胺(中间体G)
向2-(4-甲氧基苄氧基)异二氢吲哚-1，3-二酮(200mg，0.706mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入一水合肼(35.3mg，0.706mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌1h。真空除去溶剂，并将得到的残留物用EtOAc(5mL)稀释。搅拌20min后，将混合物过滤。将滤液在真空下浓缩得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.30(m，2H)，6.90(m，2H)，4.63(m，2H)，3.81(s，3H).
中间体H
O-苄基羟胺
2-(苄氧基)异二氢吲哚-1，3-二酮(i)
标题化合物由2-羟基异二氢吲哚-1，3-二酮和(溴甲基)苯采用如中间体G的合成中所述的相同的方法以64％产率制备。LCMS(方法A)：[MH]+＝254，tR＝5.19min.
O-苄基羟胺(中间体H)
标题化合物由2-(苄氧基)异二氢吲哚-1，3-二酮和一水合肼采用如中间体G的合成中所述的相同的方法以64％产率制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.37(m，5H)，6.70(s，2H).
中间体I
4-(氨基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(i)
向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，1.242mmol)的溶液中加入三苯基膦(326mg，1.242mmol)和2-羟基异二氢吲哚-1，3-二酮(203mg，1.242mmol)。室温搅拌10min后，加入(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二异丙基酯(251mg，1.242mmol)。在30℃下搅拌过夜后，将反应混合物用NH4Cl(aq)淬灭，用EtOAc萃取，用NH4Cl(aq)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空下浓缩得到粗产物，其通过硅胶柱采用梯度己烷∶EtOAc纯化，得到标题化合物，为无色油状物(252mg，59％)。LCMS(方法B)：[MNa]+＝369，tR＝2.59min.
4-(氨基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体I)
标题化合物由4-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和一水合肼采用如中间体G的合成中所述的相同的方法以85％产率制备。
中间体J
4-(氨基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-((1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(i)
标题化合物由4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-羟基异二氢吲哚-1，3-二酮采用如中间体B的合成中所述的相同的方法以80％产率制备。LCMS(方法B)：[MNa]+＝383，tR＝2.64min.
4-(氨基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体J)
标题化合物由4-((1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基氧基)甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯和一水合肼采用如中间体B的合成中所述的相同的方法以85％产率制备。
中间体K
2-(氨基氧基)乙酸甲酯
2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基氧基)乙酸甲酯(i)
标题化合物由2-羟基异二氢吲哚-1，3-二酮和2-溴乙酸甲酯采用如中间体G的合成中所述的相同的方法以56％产率制备。LCMS(方法B)：[MH]+＝236，tR＝1.82min.
2-(氨基氧基)乙酸甲酯(中间体K)
标题化合物由2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基氧基)乙酸甲酯和一水合肼采用如中间体G的合成中所述的相同的方法以67％产率制备。
中间体L
5-溴-6-氟-1-甲基-1H-吲唑
向5-溴-6-氟-1H-吲唑(4g，18.60mmol)的DMF(20mL)溶液中加入2-甲基丙-2-醇钾(2.087g，18.60mmol)。将得到的混悬物搅拌40min。滴加CH3I(3.17g，22.32mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物用NH4Cl(aq)淬灭，用EtOAc萃取，用NH4Cl(aq)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空下浓缩得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法采用梯度己烷∶EtOAc纯化，得到5-溴-6-氟-1-甲基-1H-吲唑(1.86g，42％)，为淡黄色固体。
中间体M
1-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酮
N′-(6-氯-哒嗪-3-基)-N，N-二甲基-甲脒(i)
将3-氨基-6-氯哒嗪(1.3g，10mmol)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.35mL，10.2mmol)的混合物加热回流2h并在真空下浓缩，得到棕色固体。用EtOAc重结晶后，以81％产率得到1.5g N′-(6-氯-哒嗪-3-基)-N，N-二甲基-甲脒。
1-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酮(中间体M)
向N′-(6-氯-哒嗪-3-基)-N，N-二甲基-甲脒(1.3g，7mmol)的DMF(60mL)溶液中加入NaI(1g，6.7mmol)和氯丙酮(1mL，12.6mmol)。将混合物在80℃下加热过夜并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱法纯化，以51％产率得到1-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酮(0.7g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.42(s，1H)，8.05(d，1H)，7.31(d，1H)，2.77(s，3H).
中间体N
6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲醛
(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-甲醇(i)
向6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(1.5g，9.8mmol)的AcOH(50mL)溶液中加入NaOAc(1.4g，17.1mmol)和多聚甲醛(1.5g)。将混合物加热下回流过夜并在减压下浓缩。将残留物碱化至pH 12。然后将混合物过滤并将固体用EtOH洗涤，以72％产率得到(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-甲醇(1.3g)。
6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲醛(中间体N)
向(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-甲醇(1.3g，7.1mmol)的DCM(50mL)溶液中加入活化的MnO2(3g，34.5mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并过滤。将滤液在真空下浓缩并将残留物用EtOAc洗涤，以54％产率得到6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲醛(0.7g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3).δ10.36(s，1H)，8.42(s，1H)，8.08(d，1H)，7.38(d，1H).
中间体O
6-((6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉
3-氯-6-肼基哒嗪(i)
将3，6-二氯哒嗪(3g，20.14mmol)和一水合肼(1g，20.14mmol)的20mL THF溶液在封闭管中在80℃下加热5h。蒸发溶剂，粗产物不需要纯化即用于下一步骤(3.56g，100％)。LCMS(方法B)：[MH]+＝145.1，tR＝0.574min.
N′-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(喹啉-6-基)乙酰肼(ii)
向3-氯-6-肼基哒嗪(3g，20.75mmol)和2-(喹啉-6-基)乙酸(4.27g，22.83mmol)的DCM(200mL)混悬液中加入DCC(5.14g，24.90mmol)。将溶液在室温下搅拌过周末。收集含有-些二环己基脲的标题化合物，为白色固体，其不需要进一步纯化即用于下一步骤(8g，100％)。LCMS(方法A)：[MH]+＝314.1，tR＝2.851min.
6-((6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉(中间体O)
将N′-(6-氯哒嗪-3-基)-2-(喹啉-6-基)乙酰肼(8g粗品，25.5mmol)的250mL乙酸溶液在50℃下加热5h。反应完成后，蒸发溶剂并将残留物溶取在EtOAc中。将形成的固体(主要的是二环己基脲)滤过并将滤液蒸发，得到标题化合物，为黄色固体(4g，53％)。1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.82(d，1H)，8.33(d，1H)，8.25(d，1H)，8.0(d，1H)，7.93(s，1H)，7.83(d，1H)，7.53(m，1H)，7.42(d，1H)，4.79(s，2H).LCMS(方法B)：[MH]+＝296.0，tR＝1.876min.
中间体P
4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑
N-甲基-N’-[1-(2，4，6-三氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-肼(i)
将2，4，6-三氟苯甲醛(3g，18.74mmol)和甲基肼(40％在水中，2.6mL，18.74mmol)的20mL无水乙醇的溶液在室温下搅拌1h。蒸发溶剂得到粗的标题化合物，为白色固体，其不需要纯化即用于下一步骤(3.95g，100％)。LCMS(方法B)：[MH]+＝189，tR＝2.16min.
4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑(中间体P)
将N-甲基-N’-[1-(2，4，6-三氟-苯基)-甲-(E)-亚基]-肼(3.85g，20.46mmol)在密闭管中210℃下加热2h。冷却后，将黑色残留物溶解在DCM中并通过快速色谱法纯化(EtOAc∶己烷10∶90)，得到标题化合物，为淡黄色结晶(1.926g，56％)。1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.05(s，1H)，7.16(d，1H)，6.75(t，1H)，3.32(s，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝169，tR＝2.28min.
中间体Q
2-(氨基氧基)丙-1-醇
2-(叔丁氧基羰基氨基氧基)丙酸乙酯(i)
在室温下，向羟基氨基甲酸叔丁酯(530mg，3.98mmol)和氢氧化钾(223mg，3.98mmol)的EtOH(10mL)溶液中缓慢地加入2-溴丙酸乙酯(600mg，3.31mmol)。将反应混合物加热回流过夜。将白色沉淀物滤过并将滤液浓缩。将得到的残留物溶解在***中，用水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到标题化合物，为澄清油状物，其不需要进一步纯化即用于下一步骤(825mg，100％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.62(s，1H)，4.46(q，1H)，4.24(q，2H)，1.46(d，3H)，1.48(s，9H)，1.28(t，3H).
1-羟基丙-2-基氧基氨基甲酸叔丁酯(ii)
在0℃下，将LiAlH4(213mg，5.62mmol)的无水THF(8mL)溶液缓慢地加入到2-(叔丁氧基羰基氨基氧基)丙酸乙酯(820mg，3.52mmol)的THF(15mL)溶液中。将混合物在0℃下搅拌5h并且在室温下搅拌过夜。将溶液用Na2SO4和水的混合物淬灭，并再搅拌1.5h。将混合物过滤并浓缩。将粗产物溶解在EtOAc中，用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到标题化合物，为澄清油状物(500mg，74.4％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.09(s，1H)，3.95(m，1H)，3.69(dd，1H)，3.47(m，1H)，1.51(s，9H)，1.21(d，3H).
2-(氨基氧基)丙-1-醇(中间体Q)
向1-羟基丙-2-基氧基氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.61mmol)的DCM(15mL)溶液中加入3mL的HCl二烷溶液。然后将溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂得到为HCl盐的标题化合物(365mg，98％，纯度90％)。1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 4.28(m，1H)，3.80(m，1H)，3.70(m，1H)，1.23(d，3H).
中间体R
6-[(6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)-二氟-甲基]-喹啉
二氟-喹啉-6-基-乙酸乙酯(i)
将碘化钠(4.32g，28.8mmol)、碘化亚铜(I)(137mg，0.72mmol)、6-溴-喹啉(3g，14.4mmol)、N，N’-二甲基-环己烷(0.227mL，1.44mmol)和二烷放入微波管(25mL)中。将管用氮气冲洗10min并用Teflon隔膜封闭。将反应混合物在110℃下搅拌15h。冷却后，将混合物倾入冰-水中并用DCM萃取。将粗产物通过硅胶柱纯化，得到6-碘-喹啉，为淡绿色固体(3.5g，92％)。
向6-碘-喹啉(1.0g，4mmol)和Cu(0)(559mg，8.8mmol)的干燥DMSO混悬液中加入溴二氟-乙酸乙酯(893mg，4.4mmol)。将反应混合物在N2、55℃下搅拌15h。将混合物倾入K2CO3的溶液中并用EtOAc萃取。将有机层收集并用MgSO4干燥。将粗产物通过硅胶柱纯化得到标题化合物，为红色油状物(310mg，30％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.33(t，3H)，4.334(q，2H)，7.52(m，1H)，7.93(m，1H)，8.15(s，1H)，8.20-8.23(m，2H)，9.03(s，1H).
二氟-喹啉-6-基-乙酰肼(ii)
将二氟-喹啉-6-基-乙酸乙酯(836mg，3.33mmol)溶解在MeOH(13mL)中。加入一水合肼(1.5mL，16.8mmol)。将混合物在45℃下加热30min，冷却至室温，浓缩，并用DCM溶取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并真空下浓缩得到粗产物，其通过硅胶柱纯化得到标题化合物，为淡橙色固体(400mg，51％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)ppm 3.99(br s，2H)，7.51(m，1H)，7.92(m，1H)，8.15(s，1H)，8.20-8.26(q，2H)，9.02(m，1H).
6-[(6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)-二氟-甲基]-喹啉(中间体R)
将3，6-二氯哒嗪(160mg，1.07mmol)和二氟-喹啉-6-基-乙酰肼(254mg，1.07mmol)加入到n-BuOH(20mL)中。将反应混合物在130℃下加热12h。在减压下除去溶剂。将粗产物在K2CO3水溶液和EtOAc之间分配。将有机层合并，并浓缩得到固体，其通过硅胶柱纯化得到标题化合物，为黑色固体(190mg，53％).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.62(m，2H)，7.90(m，1H)，8.22(m，1H)，8.35(m，1H)，8.65(m，2H)，9.02(m，1H).
中间体S
2-(氨基氧基)乙醇盐酸盐
2-羟基乙氧基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(i)
标题化合物根据在WO2006/10094中所述的方法制备。向羟基氨基甲酸叔丁酯(11.27g，85mmol)和DBU(12.8mL，85mmol)的混合物中缓慢地加入2-溴乙醇(15mL，212mmol)，并将反应混合物在40℃下搅拌2.5天。冷却后，将反应混合物用DCM稀释，并连续用冷1N HCl水溶液、水和盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，通过柱色谱法纯化(38％EtOAc在己烷中)，得到12.6g(70％)的标题化合物，为无色浆状物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.95(s br，1H)，4.55(t，1H)，3.70(t，2H)，3.45-3.55(m，2H)，1.38(s，9H).
2-(氨基氧基)乙醇盐酸盐(中间体S)
向2-羟基乙氧基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(5.82g，32.8mmol)的二烷(60mL)溶液中滴加浓HCl(3.5mL)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂得到3.78g(100％)的标题化合物，为无色浆状物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.93(s br，2H)，3.70-4.80(s br，1H)，4.02(t，2H)，3.60(t，2H).
中间体T
3-(氨基氧基)丙-1-醇盐酸盐
标题化合物采用如中间体S的合成中所述的相同的方法制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.89(s br，2H)，3.85-4.50(s br，1H)，4.05(t，2H)，3.45(t，2H)，1.68-1.74(m，2H).
中间体U
O-(氧杂环丁-3-基)羟胺
2-(氧杂环丁-3-基氧基)异二氢吲哚-1，3-二酮(i)
向氧杂环丁-3-醇(1.0g，13.50mmol)的溶液中加入三苯基膦(4.25g，16.20mmol)和2-羟基异二氢吲哚-1，3-二酮(2.42g，14.85mmol)。室温搅拌10min后，加入(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二异丙酯(3.28g，16.20mmol)。在30℃下搅拌过夜，将反应混合物用NH4Cl(aq)淬灭，用EtOAc萃取，用NH4Cl(aq)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空下浓缩得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法纯化(梯度己烷∶EtOAc)，得到无色油状物2-(氧杂环丁-3-基氧基)异二氢吲哚-1，3-二酮(400mg，6％)。LCMS(方法B)：[MH]+＝220，tR＝1.67min.
O-(氧杂环丁-3-基)羟胺(中间体U)
向2-(氧杂环丁-3-基氧基)异二氢吲哚-1，3-二酮(220mg，1.0mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入水合肼(50.4mg，1.0mmol)。将反应在65℃下搅拌1h。真空下除去溶剂并将得到的残留物用EtOAc(5mL)稀释。将混合物搅拌20min后，将形成的沉淀物滤过。将滤液在真空下浓缩得到产物。
中间体V
2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基氧基)乙酰胺
将2-羟基异二氢吲哚-1，3-二酮(2.4g，14.71mmol)、2-氯乙酰胺(1.65g，17.65mmol)和K2CO3(2.44g，17.65mmol)的40mLDMF溶液在90℃下搅拌过夜。过滤除去固体并将溶液在减压下浓缩。将残留物通过硅胶快速色谱法采用EtOAc/甲醇梯度洗脱纯化，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.89(dd，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.45-7.43(m，2H)，7.35(s，1H)，4.23(s，2H).LCMS(方法A)：[MH]+＝221，tR＝2.665min.
中间体W
1-(3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)乙酮(W)
6-((6-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)甲基)喹啉(i)
将2-氯-3-(喹啉-6-基)丙醛(1.0g，2.54mmol)和5-溴嘧啶-2-胺(0.53g，3.05mmol)的2-甲基-丁-2-醇(10mL)溶液在135℃下搅拌12h。冷却后，真空除去溶剂并将残留物通过硅胶快速色谱法采用CH2Cl2/MeOH梯度洗脱纯化，得到标题化合物和6-(6-溴-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基甲基)喹啉的混合物(250mg，29％)，为棕色固体。LCMS(方法E)：[MH]+＝339/341，tR＝3.51min.
1-(3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)乙酮(W)
在N2下，将6-((6-溴咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)甲基)喹啉和6-(6-溴-咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基甲基)喹啉(混合物，250mg，0.737mmol)、PdCl2(PPh3)2(51.7mg，0.074mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(399mg，1.106mmol)的5mL 1，4-二烷溶液在80℃下加热12h。将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空下浓缩。将残留物溶解在HOAc和3N HCl中并在室温下搅拌3小时。在减压下除去溶剂并将残留物溶解在CH2Cl2中，用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空下浓缩。将残留物通过硅胶快速色谱法采用EtOAc/MeOH梯度洗脱纯化，得到标题化合物，为黄色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.97(d，1H)，8.84(d，1H)，8.67(d，1H)，8.04-7.99(m，2H)，7.74(s，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.34(dd，1H)，7.19(s，1H)，4.44(s，2H)，2.49(s，3H).
实施例1
(E)-1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮O-乙基肟
6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-(7-氟-喹啉-6-基)-甲醇(1.1)
在室温下，向3-溴-6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(13.27g，57.1mmol)的160mL THF溶液中加入EtMgBr溶液(1M在THF中，68.5mL，68.5mmol)。将反应混合物搅拌30min并加入7-氟-喹啉-6-甲醛(10g，57.1mmol)的40mL THF混悬液。将得到的混合物在室温下搅拌3h，然后用400mL水淬灭并再搅拌1h。过滤收集沉淀物，用EtOAc洗涤并用真空干燥箱干燥过夜，得到13g(69％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.91(dd，1H)，8.49(d，1H)，8.28(d，1H)，8.24(d，1H)，7.74(d，1H)，7.54(q，1H)，7.51(s，1H)，7.40(d，1H)，6.54(m，2H).
6-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基甲基)-7-氟-喹啉(1.2)
向6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-(7-氟-喹啉-6-基)-甲醇(9.48g，28.8mmol)的乙酸(80mL)溶液中加入次膦酸(50％的水溶液，15.73mL，144mmol)和碘(18.3g，72.1mmol)。将得到的溶液在110℃下加热过夜。在减压下除去溶剂。将残留物用水稀释并用6N NaOH溶液调节混合物的pH至8～10。然后将混合物用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空下浓缩。将残留物通过柱色谱法纯化(5％至10％MeOH的DCM溶液)，得到5.8g(64.3％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.91(dd，1H)，8.14(d，1H)，7.93(d，1H)，7.85(d，1H)，7.75(d，1H)，7.66(s，1H)，7.41(q，1H)，7.09(d，1H)，4.56(s，2H).LCMS(方法B)：[MH]+＝313，tR＝2.48min.
1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-乙酮(1.3)
在氮气下，向装载有四-(三苯基膦)-钯(1.7g，1.48mmol)的烧瓶中加入6-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基甲基)-7-氟-喹啉(5.8g，18.55mmol)的DMF(150mL)溶液。将该***用氮气冲洗三次并加入三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(6.59mL，19.47mmol)。将温度升至100℃并搅拌过夜。冷却后，加入20mL的3N HCl并将混合物再搅拌2h。加入水，然后将产物用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱法纯化，得到4.8g(79％)的标题化合物，为暗黄色固体。1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.82(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.10(d，1H)，7.98(d，1H)，7.85(s，1H)，7.78(d，1H)，7.72(d，1H)，7.50(q，1H)，4.72(s，2H)，2.68(S，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝321，tR＝5.07min.
(E)-1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮O-乙基肟(实施例1)
向1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-乙酮(50mg，0.16mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入O-乙基羟胺盐酸盐(46mg，0.47mmol)。滴加三乙胺调节pH至5～6。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液在减压下浓缩并将残留物通过制备HPLC纯化，得到30mg(53％)的标题化合物，为白色固体。1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.82(dd，1H)，8.30(d，1H)，7.93(m，2H)，7.85(d，1H)，7.70(d，1H)，7.66(s，1H)，7.49(q，1H)，4.62(s，2H)，4.31(q，2H)，2.27(s，3H)，1.36(t，3H).LCMS(方法C)：[MH]+＝364，tR＝4.71min.
实施例2
(E)-1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮O-甲基肟
标题化合物用与实施例1的合成类似的方法制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.88(d，1H)，8.03(d，1H)，7.87(d，1H)，7.76(m，2H)，7.68(d，1H)，7.67(s，1H)，7.35(q，1H)，4.58(s，2H)，4.06(s，3H)，2.31(s，3H).LCMS(方法C)：[MH]+＝350，tR＝4.40min.
实施例3
(E)-1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
标题化合物用与实施例1的合成类似的方法来制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.88(d，1H)，8.03(d，1H)，7.88(d，1H)，7.77(d，1H)，7.69(m，3H)，7.35(q，1H)，4.58(s，2H)，4.39(t，2H)，3.96(m，2H)，2.36(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝380，tR＝5.15min.
实施例4
(E)-1-(3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮O-乙基肟
标题化合物用与实施例1的合成类似的方法来制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.86(dd，1H)，8.04(m，2H)，7.82(d，1H)，7.70(m，3H)，7.59(s，1H)，7.35(q，1H)，4.51(s，2H)，4.28(q，2H)，2.28(s，3H)，1.35(t，3H).LCMS(方法C)：[MH]+＝346，tR＝4.54min.
实施例5
(E)-1-(3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮O-甲基肟
标题化合物用与实施例1的合成类似的方法来制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.86(dd，1H)，8.04(m，2H)，7.83(d，1H)，7.71(m，3H)，7.60(s，1H)，7.35(q，1H)，4.51(s，2H)，4.04(s，3H)，2.28(s，3H).LCMS(方法C)：[MH]+＝332，tR＝3.96min.
实施例6
(E)-1-(3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
标题化合物用与实施例1的合成类似的方法来制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.87(dd，1H)，8.06(m，2H)，7.85(d，1H)，7.69(m，4H)，7.37(q，1H)，4.52(s，2H)，4.38(m，2H)，3.97(t，2H)，2.31(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝362，tR＝4.80min.
实施例7A和7B
(E)-1-(3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮O-1，3-二羟基丙-2-基肟和
(E)-1-(3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2，3-二羟基丙基肟
向2-(2，3-二羟基丙氧基)异二氢吲哚-1，3-二酮和2-(1，3-二羟基丙-2-基氧基)异二氢吲哚-1，3-二酮(1∶1混合物)(中间体B)的MeOH混合物中加入一水合肼。将反应混合物回流下搅拌2h，然后在减压下除去溶剂。将残留物用EtOAc洗涤并过滤。将滤液收集，蒸发并再溶解于MeOH中。然后加入1-(3-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(类似于化合物1.3那样制备的)并将反应混合物在30℃下搅拌5h。通过HPLC纯化后，分离并得到标题化合物，为白色固体。实施例7A的数据：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.85(d，1H)，8.05(m，2H)，7.82(d，1H)，7.65(m，4H)，7.36(q，1H)，4.49(m，3H)，3.98(d，4H)，2.26(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝392，tR＝3.98min.实施例7B的数据：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.89(dd，1H)，8.08(m，2H)，7.88(d，1H)，7.69(m，4H)，7.39(q，1H)，4.55(s，2H)，4.36(d，2H)，4.13(m，1H)，3.81(dd，1H)，3.69(dd，1H)，2.34(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝392，tR＝4.42min.
实施例8
(E)-1-(3-((5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮O-甲基肟
标题化合物用与实施例1的合成类似的方法来制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.96(dd，1H)，8.47(d，1H)，8.05(d，1H)，7.68(m，2H)，7.59(m，2H)，4.58(s，2H)，3.99(s，3H)，2.23(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝368，tR＝5.58min.
实施例9
(E)-1-(3-((5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
标题化合物用与实施例1的化合物的合成相类似的方法来制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.96(dd，1H)，8.47(d，1H)，8.04(d，1H)，7.69(m，4H)，4.58(s，2H)，4.22(t，2H)，3.67(t，2H)，2.24(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝398，tR＝5.52min.
实施例10
(E)-1-(3-((5，7-二氟喹啉-6-基)(羟基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮O-甲基肟
(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(5，7-二氟喹啉-6-基)甲醇(10.1)
在室温下，向3-溴-6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪(2.40g，10.35mmol)的30mL THF溶液中加入EtMgBr(1M在THF中，12.43mL，12.42mmol)溶液。将溶液搅拌30min并加入5，7-二氟喹啉-6-甲醛(2.0g，10.35mmol)的10mLTHF溶液。将得到的混合物在室温下再搅拌2h，然后用50mL的NH4Cl溶液淬灭。将溶液用EtOAc萃取并将合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到3.48g(97％)的标题化合物。LCMS(方法B)：[MH]+＝347，tR＝1.23min.
1-(3-((5，7-二氟喹啉-6-基)(羟基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(10.2)
在氮气下，向装有Pd(PPh3)4(67mg，0.058mmol)的烧瓶中加入(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(5，7-二氟喹啉-6-基)甲醇(200mg，0.56mmol)的DMF(10mL)溶液。将该***用氮气冲洗三次并加入三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(0.21mL，0.61mmol)。将温度升温至100℃并搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温，加入3N HCl并将混合物再搅拌4h。加入水并将产物用EtOAc萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱法纯化(3％至10％MeOH的DCM溶液)，得到132mg(55％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)ppm 8.98(dd，1H)，8.42(d，1H)，8.05(dd，1H)，8.00(s，1H)，7.77(dd，1H)，7.68(d，1H)，7.48(q，1H)，7.03(s，1H)，2.72(s，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝355，tR＝2.08min.
(E)-1-(3-((5，7-二氟喹啉-6-基)(羟基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮O-甲基肟(实施例10)
标题化合物用与实施例1的合成类似的方法来制备。1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)ppm 8.89(d，1H)，8.52(d，1H)，7.90(m，2H)，7.65(m，3H)，6.89(s，1H)，3.98(s，3H)，2.09(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝384，tR＝5.34min.
实施例11(实施例11-R、实施例11-S)
(E)-1-(3-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(7-氟喹啉-6-基)甲酮(11.1)
向(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-(7-氟-喹啉-6-基)-甲醇(1.8g，5.48mmol)的丙酮(200mL)混悬液中加入IBX(8.52g，45％，13.69mmol)。将反应混合物回流下搅拌1天。然后在减压下除去溶剂并将残留物溶解在200mL的水中。将溶液用3N NaOH溶液碱化，并收集沉淀物，用水洗涤并用真空干燥箱干燥，得到1.7g(95％)的标题化合物，为灰色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.04(dd，1H)，8.56(d，1H)，8.47(m，2H)，8.41(s，1H)，7.92(d，1H)，7.75(d，1H)，7.64(q，1H).LCMS(方法B)：[MH]+＝327，tR＝2.03min.
1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-(7-氟喹啉-6-基)乙醇(11.2)
向(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(7-氟喹啉-6-基)甲酮(2.93g，6.73mmol)的THF(80mL)溶液中加入MeMgI溶液(3M的THF溶液，4.48mL，13.45mmol)并将得到的溶液搅拌回流5h。然后将反应混合物冷却至室温，用水淬灭，用NH4Cl溶液洗涤并用DCM萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到2.2g(95％)的标题化合物，其用于下一步骤。
6-(1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)乙基)-7-氟喹啉(11.3)
向1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-(7-氟喹啉-6-基)乙醇(420mg，1.10mmol)的乙酸(20mL)溶液中加入次膦酸(50％水溶液，0.60mL，5.51mmol)和碘(700mg，2.76mmol)。将得到的溶液在110℃下加热过夜。然后除去溶剂。将残留物用水稀释并用6N NaOH溶液调节pH至8～10。将产物用DCM萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并真空下浓缩。将残留物通过柱色谱法纯化(3％至10％MeOH的DCM溶液)得到260mg(72％)的标题化合物。LCMS(方法B)：[MH]+＝327，tR＝2.52min.
1-(3-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(11.4)
在氮气下，向装有Pd(PPh3)4(46mg，0.040mmol)的烧瓶中加入6-(1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)乙基)-7-氟喹啉(130mg，0.40mmol)的DMF(5mL)溶液。将该***用氮气冲洗三次，然后加入三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(0.14mL，0.42mmol)。将温度升温至100℃并搅拌2h。然后将反应混合物冷却至室温，加入3N HCl并将混合物再搅拌4h。加入水，然后将产物用EtOAc萃取。将有机层合并，用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱色谱法纯化(3％至10％MeOH的DCM溶液)，得到120mg(90％)的标题化合物。LCMS(方法B)：[MH]+＝335，tR＝2.41min.
(E)-1-(3-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟(实施例11、实施例11-R、实施例11-S)
标题化合物用与实施例1的合成类似的方法来制备。1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.79(d，1H)，8.22(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.80(s，1H)，7.74(m，3H)，7.44(q，1H)，5.12(q，1H)，4.28(t，2H)，3.80(t，2H)，2.12(s，3H)，1.91(d，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝394，tR＝5.37min.手性分离(方法F)提供对映异构体纯的化合物实施例11-R和实施例11-S。
实施例12(实施例12-R，实施例12-S)
(E)-1-(3-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
作为外消旋混合物的标题化合物用与实施例11的合成类似的方法来制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.90(dd，1H)，8.32(d，1H)，7.87(s，1H)，7.84(d，1H)，7.61(d，1H)，7.55(d，1H)，7.40(q，1H)，5.23(q，1H)，4.34(m，2H)，3.93(m，2H)，2.19(s，3H)，2.01(d，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝412，tR＝5.77min.手性分离(方法G)提供对映异构体纯的化合物实施例12-R和12-S。
实施例13
(E)-1-[3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-乙酮O-(2-羟基-乙基)-肟
(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲醇(13.1)
在-10℃下，向3-溴-6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪(232.0mg，1.00mmol)的THF(5mL)溶液中加入EtMaBr(1M在THF中，1.50mL，1.50mmol)。在-10℃下搅拌1h后，加入1-甲基-1H-吲唑-5-甲醛(240.0mg，1.50mmol)。将混合物缓慢地升温至室温并搅拌2h。将反应用饱和的NH4Cl溶液淬灭并在减压下浓缩。将残留物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物用DCM洗涤得到标题化合物，为白色固体(230mg，70％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.21(d，1H)，8.02(s，1H)，7.81(s，1H)，7.59(d，1H)，7.56(s，1H)，7.49(d，1H)，7.35(d，1H)，6.29(d，1H)，6.21(d，1H)，4.02(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝314，tR＝4.44min.
6-氯-3-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(13.2)
将(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲醇(156.8mg，0.50mmol)、I2(381mg，1.50mmol)和H3PO2(0.273mL，2.50mmol)的AcOH(4mL)溶液在110℃下加热7h。在减压下除去溶剂。将残留物用水稀释并用DCM萃取两次。将有机层合并，用Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化(DCM∶MeOH＝20∶1)，得到含有一些碘的标题化合物，并且其不需要进一步纯化用于下一步骤(180.0mg，36％纯度，44％)。LCMS(方法A)：[MH]+＝298，tR＝5.37min.
6-(1-乙氧基-乙烯基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(13.3)
将6-氯-3-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(180.0mg，36％纯度，0.22mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(94mg，0.26mmol)和Pd(PPh3)4(25.1mg，0.02mmol)的10mL DMF混悬液用氮气冲洗，然后在110℃下加热并搅拌过夜。在减压下除去溶剂；将残留物用DCM稀释，连续地用KF水溶液和水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空下浓缩。将粗产物通过快速色谱法纯化(DCM∶MeOH＝20∶1)，得到含有一些三苯基氧化膦杂质的标题化合物，但是其不需要进一步纯化用于下一步骤(49mg，47％，70％纯度)。LCMS(方法A)：[MH]+＝334，tR＝5.71min.
1-(3-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(13.4)
将6-(1-乙氧基-乙烯基)-3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(50mg，0.15mmol)和HCl(0.15mL，0.15mmol)的AcOH(10mL)溶液在50℃下加热3h。在减压下除去溶剂。将残留物用水稀释并用饱和的NaHCO3溶液调节溶液的pH至约为8，然后用DCM萃取三次。将有机层合并，用Na2SO4干燥并浓缩。粗产物不需要纯化用于下一步骤(45mg，75％，76％纯度)。LCMS(方法A)：[MH]+＝306，tR＝5.03min.
(E)-1-[3-(1-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基]-乙酮O-(2-羟基-乙基)-肟(实施例13)
将1-(3-((1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(20.0mg，0.07mmol)和2-(氨基氧基)乙醇盐酸盐(14.87mg，0.13mmol)的10mLTHF溶液在40℃下搅拌过夜。真空除去溶剂。将粗产物通过快速色谱法纯化(DCM∶MeOH＝50∶1)，得到标题化合物，为黄色固体(15.0mg，57％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.04(d，1H)，7.94(s，1H)，7.68～7.61(m，3H)，7.54(d，1H)，7.39(d，1H)，4.41(s，2H)，4.23(s，2H)，3.98(s，3H)，3.68(s，2H)，2.29(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝365，tR＝4.70min.
实施例14
(E)-1-{3-[1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-(2-羟基-乙基)-肟
(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲酮(14.1)
将(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲醇(13.1)(500.0mg，1.60mmol)和2-碘酰基苯甲酸(45％)(1488.0mg，2.39mmol)的10mL丙酮混悬液加热回流3h。在减压下除去溶剂。将残留物用水稀释；用10％NaOH水溶液调节pH至约为10。通过过滤收集沉淀物并用水洗涤三次。将固体溶解在DCM中，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到标题化合物，为白色固体(410.0mg，78％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.46(s，1H)，8.42(m，1H)，8.32(m，1H)，8.27(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.815(d，1H)，7.66(d，1H)，4.12(s，2H).LCMS(方法A)：[MH]+＝312，tR＝4.64min.
1-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙醇(14.2)
在0℃下，向(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲酮(410mg，1.32mmol)的10mL THF溶液中加入甲基碘化镁(0.88mL，2.63mmol)。在0℃下搅拌3h后，将反应用饱和的NH4Cl淬灭并在减压下浓缩。将残留物用DCM萃取三次。将有机层合并，用Na2SO4干燥并浓缩得到标题化合物，为白色固体(430.0mg，95％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17(d，1H)，7.99(s，1H)，7.50(m，1H)，7.40(d，1H)，7.25(d，1H)，5.98(s，1H)，3.99(s，3H)，2.05(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝328，tR＝4.55min.
6-氯-3-[1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪(14.3)
标题化合物(390.0mg，91％)由1-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙醇(430.0mg，1.31mmol)、I2(832.0mg，3.28mmol)和H3PO2(0.72mL，6.56mmol)采用如化合物13.2的合成中所述的相同方法合成。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.18(d，1H)，7.95(s，1H)，7.83(s，1H)，7.55(m，2H)，7.36(d，1H)，7.28(d，1H)，4.70(q，1H)，3.99(s，3H)，1.74(d，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝312，tR＝5.49min.
6-(1-乙氧基-乙烯基)-3-[1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪(14.4)
标题化合物(415.0mg，86％，90％纯度)由6-氯-3-[1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪(390.0mg，1.25mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(497.0mg，1.38mmol)和Pd(PPh3)4(145mg，0.13mmol)采用如化合物13.3的合成中所述的相同方法合成。LCMS(方法A)：[MH]+＝348，tR＝5.86min.
1-(3-(1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(14.5)
标题化合物(325.0mg，75％，88％纯度)由6-(1-乙氧基-乙烯基)-3-[1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪(415.0mg，1.20mmol)和HCl(1.20mL，1.20mmol)采用如化合物13.4的合成中所述的相同方法合成。LCMS(方法A)：[MH]+＝320，tR＝5.21min.
(E)-1-{3-[1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基}-乙酮O-(2-羟基-乙基)-肟(实施例14)
标题化合物(9.0mg，17％，88％纯度)由1-(3-(1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(40.0mg，0.13mmol)和2-(氨基氧基)乙醇盐酸盐(19.31mg，0.25mmol)采用如实施列13的合成中所述的相同方法合成。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.94(d，1H)，7.85(s，1H)，7.79(s，1H)，7.66(s，1H)，7.85(d，1H)，7.52(d，1H)，7.37(dd，1H)，4.72(t，2H)，4.21(t，2H)，3.97(s，3H)，3.66(q，1H)，2.20(s，3H)，1.78(d，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝379，tR＝5.25min.
实施例15
(E)-1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙酮O-(2-羟基-乙基)-肟
5-溴-N*3*-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-吡嗪-2，3-二胺(15.1)
将C-(7-氟-喹啉-6-基)-甲基胺(1.69g，9.63mmol)、3，5-二溴吡嗪-2-胺(2.43g，9.63mmol)和DIPEA(2.96g，22.90mmol)的混合物使用微波辐射在120℃下加热10h。将反应混合物用DCM和水稀释。将有机层分离并用饱和的NH4Cl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化(DCM∶MeOH)，得到标题化合物，为黄色固体(2.60g，69％).LCMS(方法E)：[MH]+＝348/350，tR＝5.21min.
6-(6-溴-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基)-7-氟-喹啉(15.2)
向5-溴-N*3*-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-吡嗪-2，3-二胺(90mg，0.26mmol)的乙酸(4mL)的溶液中加入亚硝酸钠(11.4mg，0.26mmol)的水(1mL)溶液。在室温下搅拌3h后，真空除去溶剂。将残留物用NaHCO3(aq.)稀释，用DCM萃取。将有机层分离并用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法用DCM∶MeOH＝50∶1纯化，得到标题化合物，为黄色固体(57.0mg，61％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.03(s，1H)，8.94(d，1H)，8.40(d，1H)，8.08(d，1H)，7.84(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.53(dd，1H)，6.21(s，2H).LCMS(方法A)：[MH]+＝359/361，tR＝2.23min.
6-[6-(1-乙氧基-乙烯基)-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基]-7-氟-喹啉(15.3)
将6-(6-溴-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基)-7-氟-喹啉(2.0g，5.57mmol)、Pd(Ph3P)4(0.64g，0.56mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(4.02g，11.14mmol)的DMF(50mL)混合物用氮气冲洗，然后在100℃下加热7h。在减压下除去溶剂后，将残留物用DCM稀释，连续地用KF水溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥并真空下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法采用梯度(DCM∶MeOH＝50∶1)纯化，得到标题化合物，为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.11(s，1H)，8.93(d，1H)，8.40(d，1H)，8.15(d，1H)，7.83(d，1H)，7.54(m，1H)，6.22(s，2H)，5.50(d，1H)，4.73(d，1H)，4.02(q，2H)，1.40(t，3H).LCMS(方法E)：[MH]+＝351，tR＝5.42min.
1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙酮(15.4)
将6-[6-(1-乙氧基-乙烯基)-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基甲基]-7-氟-喹啉(600.0mg，0.89mmol)和3N HCl(0.1mL)的乙酸溶液在50℃下搅拌2h。在减压下除去溶剂。将残留物用水稀释；用NaHCO3水溶液调节溶液pH至约为8；用DCM萃取两次。将合并的有机层连续地用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空下浓缩得到标题化合物，为白色固体(630mg，96％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.46(s，1H)，8.94(d，1H)，8.11(d，2H)，7.85(dd，1H)，7.41(dd，1H)，6.23(s，2H)，2.79(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝323，tR＝2.23min.
1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙酮O-(2-羟基-乙基)-肟(实施例15)
向1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙酮(190.0mg，0.59mmol)的MeOH(40mL)溶液中加入2-(氨基氧基)乙醇盐酸盐(134.0mg，1.18mol)。将混合物在45℃下加热过夜。在减压下除去溶剂。将残留物通过柱色谱法采用梯度(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化，得到标题化合物，为白色固体(168.0mg，71％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.30(s，1H)，8.93(d，1H)，8.41(d，1H)，8.19(d，1H)，7.83(d，1H)，7.54(dd，1H)，6.24(s，2H)，4.78(t，1H)，4.31(t，2H)，3.72(m，2H)，2.29(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝382，tR＝4.99min.
实施例16
(E)-1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙酮O-甲基-肟
标题化合物(22.2mg，64％)由1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙酮(15.4)(30.0mg，0.09mmol)和O-甲基-羟胺盐酸盐(78.0mg，0.93mmol)采用如实施列15的合成中所述的相同方法合成。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.45(s，1H)，8.92(d，1H)，8.08(d，1H)，7.81(d，1H)，7.78(s，1H)，7.39(dd，1H)，6.16(s，2H)，4.13(s，3H)，2.33(s，3H).LCMS(方法E)：[MH]+＝352，tR＝5.43min.
实施例17
(E)-1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙酮O-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-肟
标题化合物(12.0mg，89％)由1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙酮(15.4)(10.0mg，0.03mmol)和2-氨基氧基-2-甲基-丙-1-醇盐酸盐(8.8mg，0.06mmol)采用如实施列15的合成中所述的相同方法合成。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.41(s，1H)，8.94(d，1H)，8.18(d，1H)，7.94(d，1H)，7.83(s，1H)，7.46(dd，1H)，6.17(s，2H)，3.75(d，2H)，2.36(s，3H)，1.95(t，1H)，1.41(s，6H).LCMS(方法A)：[MH]+410，tR＝5.39min.
实施例18
(E)-1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙酮O-(2-羟基-2-甲基-丙基)-肟
标题化合物(12.0mg，89％)由1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙酮(15.4)(10.0mg，0.03mmol)和1-氨基氧基-2-甲基-丙-2-醇(6.5mg，0.06mmol)采用如实施列15的合成中所述的相同方法合成。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.29(s，1H)，8.93(dd，1H)，8.41(dd，1H)，8.19(d，1H)，7.83(d，1H)，7.54(dd，1H)，6.23(s，2H)，4.60(s，1H)，4.12(d，2H)，2.30(s，3H)，1.17(s，6H).LCMS(方法A)：[MH]+＝410，tR＝5.40min.
实施例19
(S，E)-1-(1-((7-氟喹啉-6-基)甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮O-吡咯烷-3-基肟
标题化合物(37.0mg，70％)由1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙酮(15.4)(40.0mg，0.12mmol)和(S)-O-吡咯烷-3-基-羟胺盐酸盐(30.0mg，0.17mmol)采用如实施列15的合成中所述的相同方法合成。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.30(s，1H)，8.92(dd，1H)，8.41(dd，1H)，8.18(d，1H)，7.82(d，1H)，7.53(dd，1H)，6.23(s，2H)，4.95(m，1H)，3.16～2.87(m，3H)，2.77～2.71(m，1H)，2.25(s，3H)，2.01～1.87(m，2H).LCMS(方法A)：[MH]+＝407，tR＝3.09min.
实施例20
(R，E)-1-(1-((7-氟喹啉-6-基)甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮O-吡咯烷-3-基肟
标题化合物(7.0mg，50％)由1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙酮(15.4)(10.0mg，0.03mmol)和(R)-O-吡咯烷-3-基-羟胺盐酸盐(10.8mg，0.06mmol)采用如实施列15的合成中所述的相同方法合成。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.31(s，1H)，8.93(d，1H)，8.40(d，1H)，8.16(d，1H)，7.83(d，1H)，7.54(dd，1H)，6.24(s，2H)，4.95(m，1H)，3.01～2.87(m，3H)，2.74～2.67(m，1H)，2.27(s，3H)，2.15～1.90(m，2H).LCMS(方法A)：[MH]+＝407，tR＝3.98min.
实施例21
(S，E)-3-(1-(1-((7-氟喹啉-6-基)甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙亚基氨基氧基)吡咯烷-1-甲酰胺
向(S，E)-1-(1-((7-氟喹啉-6-基)甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮O-吡咯烷-3-基肟(实施例19)(20.0mg，0.05mmol)的EtOH(5mL)溶液中，加入异氰酸基三甲基硅烷(7.9mg，0.07mmol)。将混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂。将残留物用MeOH(3mL)稀释并过滤。将滤液用HPLC(用0.05％NH4OH成碱性)纯化，得到标题化合物，为白色固体(15.0mg，64％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.31(s，1H)，8.92(dd，1H)，8.40(d，1H)，8.17(d，1H)，7.82(d，1H)，7.53(dd，1H)，6.23(s，2H)，5.77(s，2H)，4.99(m，1H)，3.59(d，1H)，3.51～3.47(m，1H)，3.44～3.38(m，1H)，3.28～3.23(m，1H)，2.26(s，3H)，2.18～2.17(m，2H).LCMS(方法A)：[MH]+＝450，tR＝4.38min.
实施例22
(E)-1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮O-甲基肟
6-溴-N2-(喹啉-6-基甲基)吡嗪-2，3-二胺(22.1)
将喹啉-6-基甲胺(3.6g，22.76mmol)、3，5-二溴吡嗪-2-胺(5.75g，22.76mmol)和三乙胺(4.61g，45.5mmol)的混合物使用微波辐射法在130℃下加热5h。将反应混合物用CH2Cl2和水稀释，并将有机层分离，用NH4Cl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空下浓缩。将残留物通过采用EtOAc∶己烷的柱色谱法纯化，得到6.93g(92％)的标题化合物。LCMS(方法A)：[MH]+＝330，tR＝4.89min.
6-((6-溴-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(22.2)
向6-溴-N2-(喹啉-6-基甲基)吡嗪-2，3-二胺(6.55g，19.84mmol)的乙酸(15mL)溶液中，加入亚硝酸钠(2.74g，39.7mmol)的水(3mL)溶液。在rt下搅拌3h后，将溶液浓缩。将残留物用NaHCO3(aq)溶取并用DCM萃取。将有机层用NH4Cl(aq)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩，并通过使用EtOAc∶己烷的柱色谱法纯化，得到3.35g(47％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.05(s，1H)，8.89(d，1H)，8.34(d，1H)，8.02(d，1H)，7.93(s，1H)，7.76(dd，1H)，7.53(dd，1H)，6.19(s，2H).LCMS(方法B)：[MH]+＝343，tR＝2.11min.
6-((6-(1-乙氧基乙烯基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(22.3)
向6-((6-溴-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(2.50g，5.86mmol)的DMF(20mL)脱气溶液中，加入Pd(Ph3P)4(0.542g，0.469mmol)。将溶液在rt搅拌20min，然后加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2.117g，5.86mmol)。将混合物在100℃下加热直到LC-MS显示反应完成。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液用水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。将得到的粗产物通过采用己烷∶EtOAc梯度的柱色谱法纯化，得到1.2g(62％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.19(s，1H)，8.94(m，1H)，8.20(m，1H)，7.99(s，1H)，7.89(d，1H)，7.55(m，1H)，6.12(s，2H)，5.61(d，1H)，4.61(d，1H)，4.05(q，2H)，1.51(t，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝360，tR＝2.40min.
1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮(22.4)
向6-((6-(1-乙氧基乙烯基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(150mg，0.451mmol)的乙酸溶液中，加入3N HCl(0.1mL)。在rt下搅拌2h后，在减压下除去溶剂。将残留物用水稀释。并用NaHCO3水溶液将其pH调至碱性，并用DCM萃取。将合并的有机层用NaHCO3(aq)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空下浓缩。将残留物通过柱色谱法纯化，得到131mg(91％)的标题化合物，为黄色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.45(s，1H)，8.95(d，1H)，8.14(m，2H)，7.95(s，1H)，7.84(d，1H)，7.45(m，1H)，6.19(s，2H)，2.75(s，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝305，tR＝2.95min.
(E)-1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮O-甲基肟(实施例22)
向1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮(6.3mg，0.021mmol)的甲醇(3mL)溶液中，加入O-甲基羟胺盐酸盐(16.7mg，0.20mmol)，随后加入三乙胺以调节pH至5～6。将反应混合物在30℃下搅拌3h。在减压下除去溶剂并将残留物溶解在DCM中。将得到的溶液用NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空下浓缩。将粗产物通过制备HPLC纯化，得到5.3mg(69％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CD3Cl)δppm 9.67(s，1H)，8.94(m，1H)，8.16(t，2H)，7.93(d，1H)，7.86(dd，1H)，7.53(dd，1H)，6.11(s，2H)，4.14(s，3H)，2.38(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝334，tR＝5.02min.
实施例23
(E)-1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
标题化合物由1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮(22.4)和2-(氨基氧基)乙醇采用如实施列22的合成中所述的相同方法以21％产率制备。1H-NMR(400MHz，CD2Cl2)δppm 9.40(s，1H)，8.91(m，1H)，8.18(d，2H)，7.95(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.45(dd，1H)，6.13(s，2H)，4.46(t，2H)，3.97(t，2H)，2.39(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝364，tR＝4.28min.
实施例24
1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮肟
标题化合物由1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮(22.4)和羟胺盐酸盐采用如实施列22的合成中所述的相同方法以72％产率制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δppm 9.31(s，1H)，8.89(d，1H)，8.35(d，1H)，8.01(m，2H)，7.82(d，1H)，7.53(dd，1H)，6.20(s，2H)，2.27(s，3H).
实施例25
(E)-1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮O-乙基肟
标题化合物由1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮(22.4)和O-乙基羟胺盐酸盐采用如实施列22的合成中所述的相同方法以61％产率制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)，δppm 9.31(s，1H)，8.89(m，1H)，8.35(d，1H)，8.01(m，2H)，7.82(d，1H)，7.53(dd，1H)，6.20(s，2H)，4.34(q，2H)，2.32(s，3H)，1.24(t，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝348，tR＝2.59min.
实施例26A
(E)-1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮O-1，3-二羟基丙-2-基肟
标题化合物由1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮(22.4)和2-(氨基氧基)丙烷-1，3-二醇(中间体B)采用如实施列22和实施例7A的合成中所述的相同方法以54％产率制备。1H-NMR(400MHz，CD3OD)，δppm 9.40(s，1H)，8.86(dd，1H)，8.38(d，1H)，8.05(m，2H)，7.90(dd，1H)，7.56(dd，1H)，6.22(s，2H)，4.46(t，1H)，3.87(d，4H)，2.42(s，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝394，tR＝1.86min.
实施例26B
(E)-1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮O-2，3-二羟基丙基肟
标题化合物由1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮(22.4)和(3-(氨基氧基)丙烷-1，2-二醇)(中间体B)采用如实施列22和实施例7B的合成中所述的相同方法以40％产率制备。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.40(s，1H)，8.86(m，1H)，8.38(d，1H)，8.05(m，2H)，7.90(dd，1H)，7.57(dd，1H)，6.23(s，2H)，4.45(m，1H)，4.34(m，1H)，4.01(m，1H)，3.63(m，2H)，2.41(s，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝394，tR＝1.96min.
实施例27
(E)-1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮O-苄基肟
标题化合物由1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮(22.4)和O-苄基羟胺(中间体H)采用如实施列22的合成中所述的相同方法以43％产率制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δppm 9.43(s，1H)，8.93(d，1H)，8.13(m，2H)，7.91(s，1H)，7.83(d，1H)，7.42(m，6H)，6.10(s，2H)，5.36(s，2H)，2.40(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝410，tR＝5.94min.
实施例28
(E)-1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮O-4-甲氧基苄基肟
标题化合物由1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮(22.4)和O-(4-甲氧基苄基)羟胺(中间体G)采用如实施列22的合成中所述的相同方法以37％产率制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δppm 9.44(s，1H)，8.93(s，1H)，8.13(m，2H)，7.91(s，1H)，7.84(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.44(d，2H)，6.92(d，2H)，6.10(s，2H)，5.28(s，2H)，3.82(s，3H)，2.37(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝440，tR＝5.94min.
实施例29
(E)-1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮O-哌啶-4-基肟
向1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮(22.4)(40mg，0.131mmol)的甲醇(10mL)溶液中，加入4-(氨基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体I)(19.7mg，0.329mmol)。滴加乙酸以调节pH至5～6。将反应混合物在30℃下搅拌20h。真空除去溶剂并将残留物溶解在DCM(5mL)中，随后加入TFA(0.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后在真空下浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化，得到11mg(16％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δppm 9.45(s，1H)，8.93(m，1H)，8.15(d，1H)，8.10(d，1H)，7.93(d，1H)，7.84(d，1H)，7.44(dd，1H)，6.11(s，2H)，4.46(m，1H)，3.15(m，2H)，2.81(m，2H)，2.49(s，3H)，2.12(m，2H)，1.72(m，2H).LCMS(方法B)：[MH]+＝403，tR＝1.59min.
实施例30
(E)-1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮O-哌啶-4-基甲基肟
标题化合物由1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮(22.4)和4-(氨基氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体J)采用如实施列29的合成中所述的相同方法以15％产率制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)，δppm 9.43(s，1H)，8.93(m，1H)，8.13(m，2H)，7.92(s，1H)，7.83(dd，1H)，7.43(dd，1H)，6.10(s，2H)，4.20(d，2H)，3.18(d，2H)，2.68(t，2H)，2.37(s，3H)，1.98(br s，1H)，1.80(d，2H)，1.37(q，2H).LCMS(方法A)：[MH]+＝417，tR＝1.66min.
实施例31
(E)-2-(1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙亚基氨基氧基)乙酸甲酯
标题化合物由1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮(22.4)和2-(氨基氧基)乙酸甲酯(中间体K)采用如实施列22的合成中所述的相同方法以31％产率制备。1H-NMR(400MHz，CD3OD)，δppm 9.32(s，1H)，8.86(m，1H)，8.38(d，1H)，8.06(m，2H)，7.90(dd，1H)，7.56(dd，1H)，6.24(s，2H)，4.87(s，2H)，3.79(s，3H)，2.45(s，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝392，tR＝2.16min.
实施例32
(E)-2-(1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙亚基氨基氧基)乙酰胺
向(E)-2-(1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙亚基氨基氧基)乙酸甲酯(实施例31)(70mg，0.179mmol)的溶液中，加入氨(2N，0.268mL，0.537mmol)。将反应加热回流12h。将反应混合物在真空下浓缩，得到粗产物，将其通过制备HPLC纯化，得到9mg(16％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δppm 9.32(s，1H)，8.88(d，1H)，8.34(d，1H)，8.01(m，2H)，7.81(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.33(br，2H)，6.20(s，2H)，4.67(s，2H)，2.27(s，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝377，tR＝1.06min.
实施例33
(E)-1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮O-2-羟基-2-甲基丙基肟
标题化合物由1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮(22.4)和1-(氨基氧基)-2-甲基丙-2-醇采用如实施列22的合成中所述的相同方法以85％产率制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.29(s，1H)，8.89(d，1H)，8.35(d，1H)，8.01(m，2H)，7.82(dd，1H)，7.53(dd，1H)，6.21(s，2H)，4.60(s，1H)，4.13(s，2H)，2.34(s，3H)，1.17(s，6H).LCMS(方法B)：[MH]+＝392，tR＝2.38min.
实施例34
(E)-1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮O-2-氨基乙基肟
(E)-2-(2-(1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙亚基-氨基氧基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(34.1)
向(E)-1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟(实施例23)(200mg，0.55mmol)的THF(10mL)溶液中，连续地加入三苯基膦(144mg，0.55mmol)、异二氢吲哚-1，3-二酮(81mg，0.55mmol)和(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二异丙酯(111mg，0.55mmol)。将混合物在室温下搅拌48h并真空下浓缩。将残留物通过柱色谱法纯化，得到120mg(42％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.90(s，1H)，8.89(m，1H)，8.35(d，1H)，8.02(m，2H)，7.81(d，1H)，7.71(m，2H)，7.63(m，2H)，7.52(dd，1H)，6.19(s，2H)，4.53(t，2H)，3.97(t，2H)，2.20(s，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝493，tR＝2.52min.
(E)-1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮O-2-氨基乙基肟(实施例34)
向(E)-2-(2-(1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙亚基氨基氧基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(70mg，0.142mmol)的MeOH(10mL)溶液中，加入一水合肼(35.6mg，0.711mmol)。将溶液加热回流30h并真空下浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化，得到19mg(37％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δppm 9.35(s，1H)，8.98(s，1H)，8.35(d，1H)，8.02(s，1H)，8.01(d，1H)，7.81(d，1H)，7.53(m，1H)，6.20(s，2H)，4.47(s，2H)，3.22(s，2H)，2.34(s，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝363，tR＝1.57min.
实施例35
(R，E)-1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮O-吡咯烷-3-基肟
标题化合物由1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮(22.4)(25mg，0.082mmol)和(R)-O-(吡咯烷-3-基)羟胺二盐酸盐采用如实施列22的合成中所述的相同方法以60％产率制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.41(s，1H)，8.92(d，1H)，8.13(d，1H)，8.09(d，1H)，7.91(s，1H)，7.82(d，1H)，7.41(dd，1H)，6.10(s，2H)，5.30(s，1H)，5.09(s，1H)，3.31(m，3H)，2.38(s，3H)，2.25(m，2H).LCMS(方法B)：[MH]+＝389，tR＝1.17min.
实施例36
(E)-1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮O-1-羟基丙-2-基肟
标题化合物由1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮(22.4)和2-(氨基氧基)丙-1-醇盐酸盐(中间体Q)采用如实施列22的合成中所述的相同方法以90％产率制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.41(s，1H)，8.93(m，1H)，8.15(m，2H)，7.92(s，1H)，7.84(dd，1H)，7.43(dd，1H)，6.12(s，2H)，4.61(m，1H)，3.85(m，2H)，2.41(s，3H)，2.00(s，1H)，1.38(d，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝378，tR＝1.96min.
实施例37A
(E)-2-(1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙亚基氨基氧基)乙基氨基甲酸甲酯
向(E)-1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮O-2-氨基乙基肟(实施例34)(6mg，0.017mmol)的DCM(5mL)溶液中，加入氯甲酸甲酯(2.66mg，0.028mmol)和三乙胺(3.35mg，0.033mmol)。将混合物在室温下搅拌10h。浓缩后，将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到3.4mg(46％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.41(s，1H)，8.93(s，1H)，8.14(dd，2H)，7.92(s，1H)，7.84(dd，1H)，7.44(m，1H)，6.12(s，2H)，4.42(t，2H)，3.69(s，3H)，3.60(m，2H)，2.39(s，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝421，tR＝1.95min.
实施例37B
(E)-1-(2-(1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙亚基氨基氧基)乙基)脲
向(E)-1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮O-2-氨基乙基肟(实施例34)(15mg，0.041mmol)的DCM(5mL)溶液中，加入三甲基硅烷基异氰酸酯(19.07mg，0.166mmol)。将混合物搅拌24h。浓缩后，将粗产物通过硅胶色谱法纯化，得到11.6mg(69％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.32(s，1H)，8.89(dd，1H)，8.35(d，1H)，8.01(m，2H)，7.82(d，1H)，7.53(dd，1H)，6.21(s，2H)，6.05(t，1H)，5.50(s，2H)，4.27(t，2H)，3.35(m，2H)，2.32(s，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝406，tR＝1.91min.
实施例38
(E)-1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-甲醛O-2-羟基乙基肟
6-((6-乙烯基-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(38.1)
向6-((6-溴-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(22.2)(1.2g，3.52mmol)的DMF(10mL)脱气溶液中，加入Pd(PPh3)4(610mg，0.528mmol)。将溶液搅拌20min，然后加入三丁基(乙烯基)锡烷(1.227g，3.87mmol)。将反应混合物在120℃下加热5h。加入NH4Cl水溶液淬灭反应，随后加入EtOAc。将混合物通过硅藻土过滤并将滤液用饱和的NaHCO3和NH4Cl溶液洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其用Analogix***在硅胶上纯化(己烷∶EtOAc)，得到210mg(20％)的标题化合物。LCMS(方法B)：[MH]+＝288，tR＝2.05min.
1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-甲醛(38.2)
向6-((6-乙烯基-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(100mg，0.347mmol)和2，6-二甲基吡啶(74.3mg，0.694mmol)的混合物中，加入氧化锇(VIII)(297mg，1.387mmol)的水(1.333mL)溶液，随后加入高碘酸钠(88mg，6.94μmol)的1，4-二烷(4mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌10h。真空除去溶剂，加入DCM以稀释残留物。将得到的溶液用饱和的NaHCO3溶液、NH4Cl和盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到粗产物，将其用Analogix***在硅胶上纯化(己烷∶EtOAc)，得到45mg(43％)的标题化合物。LCMS(方法B)：[MH]+＝291，tR＝1.00min.
(E)-1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-甲醛O-2-羟基乙基肟(实施例38)
标题化合物由1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-甲醛和2-(氨基氧基)乙醇盐酸盐采用如实施列22的合成中所述的相同方法以45％产率制备。1H-NMR(400MHz，CD3OD)，δppm 9.27(s，1H)，8.84(m，1H)，8.36(s，1H)，8.34(d，1H)，8.01(d，1H)，8.00(s，1H)，7.85(d，1H)，7.53(dd，1H)，6.20(s，2H)，4.39(t，2H)，3.87(t，2H).LCMS(方法B)：[MH]+＝350，tR＝1.94min.
实施例39(实施例39-R，实施例39-S)
(E)-1-(3-(1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙醇(39.1)
在-100℃，向5-溴-6-氟-1-甲基-1H-吲唑(中间体L)(1.800g，7.86mmol)的THF(79mL)溶液中，滴加n-BuLi(5.40mL，8.64mmol)。在-100℃搅拌1h后，滴加1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)乙酮(中间体M)(1.691g，8.64mmol)的THF(20mL)溶液。将反应溶液再搅拌2h，并用NH4Cl(aq)淬灭。将得到的混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用NH4Cl(aq)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc)，以34％产率得到标题化合物。LCMS(方法B)：[MH]+＝346，tR＝2.14min.
6-氯-3-(1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(39.2)
将1-(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙醇(1.1g，3.18mmol)、I2(2.019g，7.95mmol)和次膦酸(0.840g，12.73mmol)的乙酸(10mL)混合物在120℃下加热5h。冷却后，将反应混合物在真空下浓缩。将残留物用水溶取，并用NaOH水溶液调至pH 8。然后将混合物用DCM萃取，用Na2SO4干燥并浓缩。将残留物用柱色谱法纯化(MeOH∶EtOAc)，得到900mg(60％)的标题化合物。LCMS(方法B)：[MH]+＝330，tR＝2.59min.
6-(1-乙氧基乙烯基)-3-(1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(39.3)
向6-氯-3-(1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(900mg，1.910mmol)的DMF(8mL)溶液中，加入Pd(Ph3P)4(221mg，0.191mmol)。将混合物搅拌20min，加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(784mg，2.102mmol)。将得到的混合物在100℃下加热直到LC-MS显示反应完成。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将固体用***洗涤。将合并的滤液用水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。将残留物通过采用己烷∶EtOAc梯度的柱色谱法纯化，得到450mg(52％)的标题化合物。
1-(3-(1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(39.4)
向6-(1-乙氧基乙烯基)-3-(1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(450mg，0.985mmol)的乙酸(8mL)溶液中，加入3N HCl(0.5mL)。将溶液在室温下搅拌2h并在减压下除去溶剂。将残留物用水稀释，并用NaHCO3水溶液将其pH调至碱性，用DCM萃取。将有机层用NaHCO3(aq)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空下浓缩。将残留物通过柱色谱法纯化，得到300mg(81％)的标题化合物，为黄色固体。LCMS(方法B)：[MH]+＝338，tR＝2.49min.
(E)-1-(3-(1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟(实施例39、实施例39-R、实施例39-S)
向1-(3-(1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(100mg，0.267mmol)的甲醇(10mL)溶液中，加入2-(氨基氧基)乙醇盐酸盐(30.3mg，0.267mmol)。滴加三乙胺以调节pH至5～6。将反应混合物在30℃下搅拌20h。真空除去溶剂并将残留物溶解在DCM中，用NaHCO3(aq)和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并在真空下浓缩得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化，得到19mg(17％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.01(d，1H)，7.91(s，1H)，7.77(s，1H)，7.58(d，1H)，7.50(s，1H)，7.49(d，1H)，4.91(q，1H)，4.76(t，1H)，4.20(t，2H)，3.95(s，3H)，3.65(m，2H)，2.13(s，3H)，1.76(d，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝397，tR＝2.50min.手性分离(方法K)提供对映异构体纯的化合物实施例39-R和实施例39-S。
实施例40
(E)-1-(3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲醇(40.1)
类似于化合物39.1的合成，由6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲醛制备标题化合物，为黄色固体。LCMS(方法B)：[MH]+＝332，tR＝2.09min.
6-氯-3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(40.2)
类似于化合物39.2的合成，由(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲醇制备标题化合物，为黄色固体。LCMS(方法B)：[MH]+＝316，tR＝2.56min.
6-(1-乙氧基乙烯基)-3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(40.3)
类似于化合物39.3的合成，由6-氯-3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪制备标题化合物。
1-(3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(40.4)
类似于化合物39.4的合成，由6-(1-乙氧基乙烯基)-3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪制备标题化合物，为白色固体。LCMS(方法B)：[MH]+＝324，tR＝2.41min.
(E)-1-(3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟(实施例40)
向1-(3-((6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(50mg，0.155mmol)的甲醇(7mL)溶液中，加入2-(氨基氧基)乙醇盐酸盐(17.6mg，0.155mmol)。滴加三乙胺以调节pH至5～6。将反应混合物在30℃下搅拌20h。真空除去溶剂并将残留物溶解在DCM中，用NaHCO3(aq)和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并在真空下浓缩得到粗产物，其通过柱色谱法纯化，得到43mg(70％)的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.05(d，1H)，7.97(s，1H)，7.70(d，1H)，7.63(d，1H)，7.62(s，1H)，7.53(d，1H)，4.75(t，1H)，4.43(s，1H)，4.23(t，2H)，3.97(s，3H)，3.68(q，2H)，2.28(s，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝383，tR＝2.45min.
实施例41
(E)-1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-甲基肟
6-((6-(1-乙氧基乙烯基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉(41.1)
将6-((6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉(中间体O)(50mg，0.169mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.06mL，0.178mmol)的DMF(6mL)溶液用N2冲洗30min，然后加入Pd(PPh3)4(9.77mg，0.0085mmol)。将得到的溶液在100℃下加热3h。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取三次。将有机层合并，用KF溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。浓缩后，没有进一步纯化将粗产物直接用于下一步骤。LCMS(方法A)：[MH]+＝332.1，tR＝4.969min.
1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(41.2)
向6-((6-(1-乙氧基乙烯基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)喹啉的MeOH(30mL)溶液中，加入过量的3N HCl溶液。将溶液在室温下搅拌过夜，并用饱和的NaHCO3溶液中和。蒸发有机溶剂，并将残留物用EtOAc萃取三次。将有机层合并，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，并将粗产物用柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝95∶5)，得到标题化合物，为黄色固体(51.3％)。LCMS(方法B)：[MH]+＝304.1，tR＝1.708min.
(E)-1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-甲基肟(实施例41)
将1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(60mg，0.198mmol)和O-甲基羟胺(49.6mg，0.593mmol)的MeOH(10mL)溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将粗产物通过HPLC纯化(用0.05％TFA成酸性，然后中和为游离碱)，得到40mg(60.8％)的标题化合物，为白色固体。1H-NMR(400MHz，MeOH-δppm 8.82(s，1H)，8.32(d，1H)，8.12(d，1H)，7.98(m，3H)，7.84(d，1H)，7.54(m，1H)，4.83(s，2H)，4.09(s，3H)，2.28(s，3H).LC-MS(方法B)：[MH]+＝333.1，tR＝2.34min.
实施例42
(E)-1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-乙基肟
将1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(41.2)(30mg，0.099mmol)和O-乙基羟胺(18.12mg，0.297mmol)的5mL MeOH溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂将粗产物通过HPLC(用0.05％TFA成酸性)纯化，得到15.8mg(46.1％)的为白色TFA盐的标题化合物。1H-NMR(400MHz，MeOH-d4δppm 9.05(s，1H)，8.85(d，1H)，8.23(s，1H)，8.12(m，3H)，7.98(d，1H)，7.89(m，1H)，4.91(s，2H)，4.36(q，2H)，2.30(s，3H)，1.36(t，3H).LC-MS(方法B)：[MH]+＝347.1.1，tR＝2.50min.
实施例43
(E)-1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-1-羟基丙-2-基肟
将1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(41.2)(40mg，0.132mmol)和2-(氨基氧基)丙-1-醇(中间体Q)(33.6mg，0.264mmol)的15mL MeOH的溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并将粗产物通过HPLC(用0.05％NH4OH成碱性)纯化，得到22mg(44％)的标题化合物，为白色固体。1H-NMR(400MHz，MeOH-δppm 8.82(s，1H)，8.33(d，1H)，8.12(d，1H)，7.98(t，3H)，7.84(d，1H)，7.55(m，1H)，4.84(s，2H)，4.50(m，1H)，3.72(d，2H)，2.32(s，3H)，1.33(d，3H).LC-MS(方法B)：[MH]+＝377.0，tR＝1.867min.
实施例44
(E)-1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
将一水合肼(3.96mg，0.124mmol)加入到2-(2-羟基乙氧基)异二氢吲哚-1，3-二酮(用类似中间体B的方法制备)(25.6mg，0.124mmol)的5mLMeOH溶液中。将溶液加热回流2h，然后冷却至室温。将白色沉淀物滤过，并加入1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(41.2)(15mg，0.049mmol)。用1N HCl溶液将溶液的pH值调至5-6。然后将反应溶液在室温下搅拌2h。蒸发溶剂并将粗产物通过HPLC纯化(用0.05％TFA酸化)，得到8mg(44.5％)的标题化合物，为白色的TFA盐。1H-NMR(400MHz，MeOH-d4.)δppm 9.09(s，1H)，8.93(d，1H)，8.27(s，1H)，8.16(m，3H)，7.98(d，1H)，7.93(m，1H)，4.92(s，2H)，4.38(t，2H)，3.86(t，2H)，2.34(s，3H).LC-MS(方法B)：[MH]+＝363.1，tR＝2.31min.
实施例45
(E)-1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-1，3-二羟基丙-2-基肟
标题化合物(12mg，28.6％)由2-(1，3-二羟基丙-2-基氧基)异二氢吲哚-1，3-二酮(中间体B)(152mg，0.643mmol，异构体混合物)、一水合肼(14mg，0.27mmol)和1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(41.2)(30mg，0.11mmol)采用如实施列44的合成中所述的相同方法合成。通过HPLC纯化后(用0.05％TFA酸化，然后中和至碱性)，得到标题化合物，为白色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.89(d，1H)，8.12(d，1H)，8.08(d，1H)，7.97(d，1H)，7.86(s，1H)，7.82(d，1H)，7.73(d，1H)，7.42(m，1H)，4.77(s，2H)，4.49(m，1H)，4.00(dd，4H)，2.33(s，3H).LC-MS(方法B)：[MH]+＝393.2，tR＝1.708min.
实施例46
(E)-1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2，3-二羟基丙基肟
标题化合物(6mg，14.3％)由2-(2，3-二羟基丙氧基)异二氢吲哚-1，3-二酮(中间体B)(152mg，0.643mmol，异构体混合物)、一水合肼(14mg，0.27mmol)和1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(41.2)(30mg，0.11mmol)采用如实施列44的合成中所述的相同方法合成。通过HPLC纯化后(用0.05％TFA酸化，然后中和至碱性)，得到标题化合物，为白色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3.)δppm 8.89(d，1H)，8.12(d，1H)，8.08(d，1H)，7.98(d，1H)，7.86(s，1H)，7.83(d，1H)，7.74(d，1H)，7.42(m，1H)，4.78(s，2H)，4.37(d，2H)，4.15(m，1H)，3.75(m，2H)，2.32(s，3H).LC-MS(方法B)：[MH]+＝393.2，tR＝1.841min.
实施例47
(E)-1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-3-(三氟甲基)苯基肟
将一水合肼(2.6mg，0.052mmol)加入到2-(3-(三氟甲基)苯氧基)异二氢吲哚-1，3-二酮(Organic Lett.，2001，31，139)(19.75mg，0.064mmol)的5mL的MeOH溶液中。将溶液加热回流2h，然后冷却至室温。将白色沉淀物过滤，并加入1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(41.2)(15mg，0.049mmol)。用1N HCl溶液将溶液的pH值调至5-6。将反应溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将粗产物通过HPLC纯化(用0.05％TFA酸化)得到标题化合物，为白色固体(TFA盐，15mg，65.6％)。1H-NMR(400MHz，MeOH-d4.)δppm 9.07(s，1H)，8.90(d，1H)，8.26(m，2H)，8.16(m，3H)，7.91(m，1H)，7.60(m，3H)，7.43(d，1H)，4.96(s，2H)，2.59(s，3H).LC-MS(方法E)：[MH]+＝463.1，tR＝6.03min.
实施例48
(E)-1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-苯基肟
将一水合肼(5.45mg，0.109mmol)加入到2-苯氧基异二氢吲哚-1，3-二酮(Organic Lett.，2001，31，139)(30.8mg，0.129mmol)的10mL MeOH溶液中。将溶液加热回流2h，然后冷却至室温。将白色沉淀物过滤，并加入1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(41.2)(30mg，0.1mmol)。用1N HCl溶液将溶液的pH值调至5-6。然后将反应溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将粗产物通过HPLC纯化(用0.05％TFA酸化)，得到23mg(59％)的标题化合物，为白色固体(TFA盐)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.23(d，1H)，8.68(d，1H)，8.53(d，1H)，8.15(m，3H)，8.04d，1H)，7.83(m，1H)，7.40(t，2H)，7.29(m，2H)，7.15(t，1H)，4.92(s，2H)，2.56(s，3H).LC-MS(方法H)：[MH]+＝395.2，tR＝2.42min.
实施例49
(E)-1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-苄基肟
标题化合物由1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(41.2)和O-苄基羟胺(中间体H)采用如实施例41的合成中所述的相同方法制备。1H-NMR(400MHz，CHCl3-d1.)δppm 8.87(d，1H)，8.06(m，2H)，7.95(d，1H)，7.84(s，1H)，7.80(m，2H)，7.38(m，6H)，5.30(s，2H)，4.77(s，2H)，2.32(s，3H).LC-MS(方法J)：[MH]+＝409.1，tR＝2.42min.
实施例50
(E)-1-(3-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
1-(3-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(50.1)
标题化合物，为淡黄色油状物(180mg，30％，80％纯度)，其由6-((6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)二氟甲基)喹啉(中间体R)(500mg，1.507mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2.55mL，7.54mmol)和PdCl2(PPh3)2(106mg，0.151mmol)的1，4-二烷采用如化合物41.2的合成所述的相似方法合成。1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 9.17(s，1H)，8.91(d，1H)，8.65(s，1H)，8.43(d，1H)，8.28(q，2H)，7.96(d，1H)，7.92(m，1H)，2.61(s，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝340.1，tR＝2.16min.
(E)-1-(3-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟(实施例50)
将1-(3-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(54mg，0.159mmol)和2-(氨基氧基)乙醇(中间体S)(36.1mg，0.318mmol)的8mL MeOH溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残留物在水和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂并将粗产物通过HPLC纯化(用0.05％NH4OH碱化)，得到35mg(55％)的标题化合物，为白色固体。1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.98(d，1H)，8.52(d，1H)，8.43(s，1H)，8.23(d，1H)，8.19(d，1H)，8.06(d，1H)，8.04(d，1H)，7.66(m，1H)，4.36(m，2H)，3.84(m，2H)，2.18(s，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝398.9，tR＝2.29min.
实施例51(实施例51-R、实施例51-S)
(E)-1-(3-(1-(4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
1-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-(4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙醇(51.1)
在-78℃下，向4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑(中间体P)(600mg，3.57mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入n-BuLi(1.6M的己烷溶液，2.56mL，4.1mmol)。将溶液在该温度下搅拌1h，然后滴加1-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-乙酮(中间体M)(698mg，3.57mmol)的无水THF(10mL)溶液。将得到的溶液在该温度下搅拌3h并缓慢地升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc萃取三次。将有机层合并并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。将粗产物通过快速色谱法纯化(DCM∶MeOH＝95∶5)，得到530mg(41％)的标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.05(d，1H)，8.0(s，1H)，7.85(s，1H)，7.1(d，1H)，6.85(d，1H)，4.0(s，3H)，2.3(s，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝363.9，tR＝2.15min.
6-氯-3-[1-(4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪(51.2)
将1-(6-氯-咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)-1-(4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙醇(530mg，1.457mmol)、碘(925mg，3.64mmol)和次膦酸(50％，0.556mL)的20mL乙酸溶液在110℃下加热2h。蒸发溶剂并将残留物溶解在水中，用饱和的NaHCO3溶液中和并用DCM萃取三次。将有机层合并并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。然后蒸发溶剂并将粗产物通过快速色谱法纯化(己烷∶EtOAc＝1∶2)得到标题化合物，为淡黄色固体(320mg，63.2％)。1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.03(s，1H)，8.0(d，1H)，7.8(s，1H)，7.23(d，1H)，7.19(d，1H)，5.1(q，1H)，4.0(s，3H)，1.92(d，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝347.9，tR＝2.69min.
3-[1-(4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-6-(1-乙氧基-乙烯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪(51.3)
将6-氯-3-[1-(4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1，2-b]哒嗪(80mg，0.23mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(0.234mL，0.69mmol)的15mL DMF溶液用N2冲洗30min，然后加入Pd(PPh3)4(80mg，0.069mmol)并将溶液在95℃下加热过夜。反应完成后，将该溶液用水淬灭，用EtOAc萃取三次。将有机层合并，用KF溶液洗涤然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂并且粗产物(80mg，90％)不需要进一步纯化用于下一步骤。LCMS(方法C)：[MH]+＝384.0，tR＝4.67min
1-(3-(1-(4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(51.4)
将2mL的3N HCl溶液加入到3-[1-(4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-6-(1-乙氧基-乙烯基)-咪唑并[1，2-b]哒嗪的10mL MeOH溶液中。将反应溶液在室温下搅拌3h，然后用饱和的NaHCO3溶液中和。蒸发溶剂并将残留物通过色谱法纯化(DCM∶MeOH＝10∶1)得到标题化合物，为黄色固体(30mg，41％)。LCMS(方法C)：[MH]+＝355.9，tR＝3.75min
(E)-1-(3-(1-(4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟(实施例51、实施例51-R、实施例51-S)
将1-(3-(1-(4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(110mg，0.31mmol)和2-(氨基氧基)乙醇(中间体S)(35.1mg，0.31mmol)的10mL MeOH溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残留物在水和EtOAc之间分配。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层合并，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂并将粗产物通过HPLC纯化(用0.05％NH4OH碱化)，得到55mg(43％)的标题化合物，为白色固体。1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.01(s，1H)，7.88(d，1H)，7.78(s，1H)，7.76(s，1H)，7.16(d，1H)，5.16(m，1H)，4.29(m，2H)，3.99(s，3H)，3.82(m，2H)，2.17(s，3H)，1.95(d，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝415.0，tR＝2.64min.手性分离(方法G)提供对映异构体纯的化合物实施例51-R和实施例51-S。
实施例52
(E)-1-(3-((4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲醇(52.1)
为黄色固体的标题化合物(60mg，41％)由(中间体P)(70mg，0.416mmol)和6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲醛(中间体N)(76mg，0.416mmol)采用如化合物51.1的合成中所述的相同方法合成。1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.08(s，1H)，8.03(d，1H)，7.85(s，1H)，7.26(q，2H)，6.76(s，1H)，4.03(s，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝349.9，tR＝2.12min.
6-氯-3-((4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(52.2)
为淡黄色固体的标题化合物(370mg，78％)由(6-氯咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)(4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲醇(500mg，1.43mmol)、碘(907mg，3.57mmol)和次膦酸(50％，0.55mL)采用如化合物51.2的合成中所述的相同方法合成。1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.07(s，1H)，8.01(d，1H)，7.44(s，1H)，7.29(d，1H)，7.27(d，1H)，4.46(s，2H)，4.04(s，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝333.9，tR＝2.68min.
1-(3-((4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(52.3)
为淡黄色固体的标题化合物(350mg，71.3％)由6-氯-3-((4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪(360mg，1.079mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.095mL，3.24mmol)和Pd(PPh3)4(374mg，0.324mmol)采用如化合物51.3和51.4的合成中所述的相同方法合成。1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.09(s，1H)，8.07(s，1H)，7.78(d，1H)，7.71(s，1H)，7.26(d，1H)，4.59(s，2H)，4.02(s，3H)，2.74(s，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝342.0，tR＝2.39min.
(E)-1-(3-((4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟(实施例52)
将1-(3-((4，6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)乙酮(62mg，0.136mmol)和2-(氨基氧基)乙醇(中间体S)(77mg，0.681mmol)的3mL MeOH和2mL DCM的溶液在室温下搅拌2天。蒸发溶剂得到残留物，其通过色谱法纯化(DCM∶MeOH 10∶1)并从MeOH中结晶得到标题化合物，为白色固体(32mg，59％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.16(s，1H)，8.04(d，1H)，7.62(t，2H)，7.48(d，1H)，4.44(s，2H)，4.24(t，2H)，4.00(s，3H)，3.68(m，2H)，2.29(s，3H).LCMS(方法E)：[MH]+＝401.1，tR＝5.591min.
实施例53(实施例53-S和实施例53-R)
(E)-1-(3-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
2-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-丙酸甲酯(53.1)
在-78℃向LDA(1.2M的THF溶液，9.5mL，11.4mmol)的干燥的THF(30mL)溶液中滴加(5，7-二氟喹啉-6-基)-乙酸甲酯(2.12g，9.5mmol)的THF(20mL)溶液。30min后，滴加MeI(0.9mL，14.2mmol)，并将反应混合物自然地升温至0℃。1h后，将反应用饱和的NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到2.272g(95％)的标题化合物，为浅黄色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.93(d，1H)，8.39(dd，1H)，7.61(dd，1H)，7.41-7.46(m，1H)，4.29(q，1H)，3.73(s，3H)，1.62(d，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝252，tR＝5.09min.(5，7-二氟喹啉-6-基)-乙酸甲酯采用WO2008/144767p108(中间体2)所述的方法，然后采用WO2008/144767p114中间体12步骤1所述的方法合成。
2-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-丙酰肼(53.2)
向2-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-丙酸甲酯(2.270g，9.57mmol)的乙醇(25mL)溶液中，加入一水合肼(3mL，96mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并且残留物不需要进一步纯化即使用。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.06(s，1H)，8.97(dd，1H)，8.45(d，1H)，7.58-7.67(m，2H)，4.23(br s，2H)，4.08(q，1H)，1.51(d，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝252，tR＝3.82min.
6-[1-(6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5，7-二氟-喹啉(53.3)
将2-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-丙酰肼(2.404g，9.404mmol)和3，6-二氯哒嗪(2.138g，14.35mmol)的丁-1-醇(60mL)溶液在135℃下封闭管中搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并将残留物通过柱色谱法纯化得到1.476g(45％，两步)的标题化合物，为浅黄色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.93(dd，1H)，8.36(dd，1H)，8.07(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.43(dd，1H)，7.05(d，1H)，5.26(q，1H)，2，13(d，1H).LCMS(方法A)：[MH]+＝346，tR＝5.00min.
6-{1-[6-(1-乙氧基-乙烯基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基]-乙基}-5，7-二氟-喹啉(53.4)
将6-[1-(6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5，7-二氟-喹啉(1.500g，4.34mmol)的二烷(60mL)溶液用氩气冲洗3min，随后连续地加入三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(2.2mL，6.51mmol)和PdCl2(PPh3)2(150mg，0.21mmol)。将混合物用氩气再冲洗半分钟。将反应混合物在80-85℃、氩气下下搅拌6h。LC/MS显示反应完全。将反应混合物用EtOAc稀释，连续用KF水溶液(2x25mL)、水和盐水洗涤。将有机相用无水Na2SO4干燥，浓缩得到粗的标题化合物，其不需要进一步纯化即使用。LCMS(方法A)：[MH]+＝382，tR＝5.05min.
1-{3-[1-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基}-乙酮(53.5)
将由上面步骤得到的粗6-{1-[6-(1-乙氧基-乙烯基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基]-乙基}-5，7-二氟-喹啉溶解在HOAc(50mL)中，加入3N HCl水溶液(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。LC/MS显示反应完全。在减压下除去溶剂。加入EtOAc，并将冷的1N NaOH水溶液缓慢地加入直至pH 8-9。将混合物用EtOAc萃取，并将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过柱色谱法纯化得到1.0g(65％，两步)的标题化合物，为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.92(dd，1H)，8.32(d，1H)，8.14(d，1H)，7.68(d，1H)，7.61(d，1H)，7.42(dd，1H)，5.32(q，1H)，2.43(s，3H)，2.21(d，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝354，tR＝4.42min.
(E)-1-(3-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟(实施例53)
向1-{3-[1-(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基}-乙酮(4.2g，11.9mmol)的甲醇(250mL)混悬液中加入2-(氨基氧基)乙醇盐酸盐(中间体S)(2.70g，23.8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS显示反应完全。将1N NaOH水溶液缓慢地加入直至pH 8-9。将混合物浓缩，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过梯度柱色谱法(EtOAc∶己烷＝2∶1，然后100％EtOAc，然后MeOH∶EtOAc＝1∶12作为洗脱液)纯化，得到4.8g(98％)的标题化合物，为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.97(dd，1H)，8.44(m，1H)，8.25(d，1H)，7.64-7.70(m，2H)，7.59(dd，1H)，5.25(q，1H)，4.70(t，1H)，4.19(t，2H)，3.62(dd，2H)，2.02(d，3H)，1.88(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝413，tR＝5.09min.
(E)-1-(3-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟(实施例53-S和实施例53-R)
使用方法I通过分离外消旋混合物(E)-1-(3-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟(4.2g)得到标题化合物。实施例53-S(1.5g)的数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.96(d，1H)，8.44(d，1H)，8.25(d，1H)，7.64-7.71(m，2H)，7.59(dd，1H)，5.25(q，1H)，4.70(t，1H)，4.19(t，2H)，3.62(dd，2H)，2.02(d，3H)，1.88(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝413，tR＝5.09min.实施例53-R(1.6g)的数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.96(d，1H)，8.44(d，1H)，8.25(d，1H)，7.64-7.71(m，2H)，7.59(dd，1H)，5.25(q，1H)，4.70(t，1H)，4.19(t，2H)，3.62(dd，2H)，2.02(d，3H)，1.88(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝413，tR＝5.09min.
实施例54
(E)-1-(3-((5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
标题化合物采用如实施列53的合成中所述的相同方法制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.00(d，1H)，8.50(d，1H)，8.27(d，1H)，7.72-7.76(m，2H)，7.63(dd，1H)，4.78(s，3H)，4.27(t，2H)，3.69(t，2H)，2.20(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝399，tR＝4.86min.
实施例55
(E)-1-(3-((5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-氟乙基肟
在0℃下，向(E)-1-(3-((5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟(实施例54)(20mg，0.05mmol)的干燥的DCM(4mL)溶液中加入双-(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(3.2M的甲苯溶液，0.13mL，0.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后在35℃下搅拌过夜。LC-MS显示反应完全，并加入5mL的饱和的NaHCO3溶液。将混合物用DCM萃取；将有机相用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过柱色谱法纯化得到6.8mg(34％)的标题化合物，为白色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.95(dd，1H)，8.41(dd，1H)，8.00(d，1H)，7.81(d，1H)，7.66(d，1H)，7.46(dd，1H)，4.83(s，2H)，4.78(dd，1H)，4.67(dd，1H)，4.56(dd，1H)，4.49(dd，1H)，2.33(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝401，tR＝5.44min.
实施例56
(E)-1-(3-((5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-3-羟基丙基肟
标题化合物采用如实施列53的合成中所述的相同方法制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.99(dd，1H)，8.49(dd，1H)，8.26(d，1H)，7.72-7.75(m，2H)，7.62(dd，1H)，4.76(s，2H)，4.52(t，1H)，4.32(t，2H)，3.48-3.53(m，2H)，2.18(s，3H)，1.80-1.88(m，2H).LCMS(方法A)：[MH]+＝413，tR＝5.21min.
实施例57
(E)-1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
标题化合物采用如实施列53的合成中所述的相同方法制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.89(d，1H)，8.36(d，1H)，8.29(d，1H)，8.06(d，1H)，7.74-7.81(m，2H)，7.51(dd，1H)，4.77(s，3H)，3.68-3.70(m，2H)，2.23(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝381，tR＝4.66min.
实施例58
(E)-1-(3-((5-氟喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
标题化合物采用如实施列53的合成中所述的相同方法制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.95(d，1H)，8.50(d，1H)，8.27(d，1H)，7.85(d，1H)，7.70-7.81(m，2H)，7.63(dd，1H)，4.78(s，2H)，4.26(t，2H)，4.09(s br，1H)，3.68-3.69(m，2H)，2.23(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝381，tR＝5.05min.
实施例59
(E)-1-(3-(1-(喹啉-6-基)环丙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-乙基肟
1-(喹啉-6-基)环丙烷甲酸甲酯(59.1)
在氮气、-78℃下，将LDA(1.8M甲苯溶液，14.8mL，26.6mmol)滴加到喹啉-6-基-乙酸甲酯(2.14g，10.64mmol)的干燥THF(40mL)溶液中。30min后，历经3min滴加1，2-二溴乙烷(2.40g，12.76mmol)。将得到的混合物在室温下搅拌1h，然后用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，用DCM萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并在减压下蒸发。将残留物通过快速色谱法在硅胶上采用EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到为黄色固体的标题化合物(463mg，20％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.91(dd，1H)，8.12(d，1H)，8.07(d，1H)，7.77-7.74(m，2H)，7.40(dd，1H)，3.65(s，3H)，1.73-1.71(m，2H)，1.33-1.30(m，2H).LCMS(方法A)：[MH]+＝228，tR＝4.37min.
1-(喹啉-6-基)环丙烷甲酰肼(59.2)
将1-(喹啉-6-基)环丙烷甲酸甲酯(513mg，2.26mmol)和一水合肼(3.39
g，67.7mmol)的5mL甲醇溶液加热回流过夜。冷却后，真空除去溶剂得到标题化合物(513mg，100％)。LCMS(方法A)：[MH]+＝228，tR＝2.88min.
6-(1-(6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)环丙基)喹啉(59.3)
将封闭管中装载1-(喹啉-6-基)环丙烷甲酰肼(513mg，2.26mmol)、3，6-二氯-哒嗪(437mg，2.93mmol)和5mL正丁醇。将混合物在140℃下加热12h。冷却后，真空下除去溶剂并将残留物通过快速色谱法在硅胶上采用EtOAc/甲醇梯度洗脱纯化，得到标题化合物(196mg，41％)。LCMS(方法A)：[MH]+＝322，tR＝4.38min.
1-(3-(1-(喹啉-6-基)环丙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(59.4)
在氮气下，将6-[1-(6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)-环丙基]-喹啉(30mg，0.093mmol)、PdCl2(PPh3)2(6.5mg，0.0093mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(67mg，0.186mmol)的3mL 1，4-二烷混合物在90℃下加热3h。将反应混合物用EtOAc稀释，用KF水溶液洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空下浓缩。将残留物溶解在HOAc和3N HCl中，并将溶液在室温下搅拌3h。在减压下除去溶剂并将残留物溶解在DCM中。用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空下浓缩。将残留物通过快速色谱法在硅胶上采用EtOAc/MeOH梯度洗脱纯化，得到为黄色固体的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.89(dd，1H)，8.13-8.04(m，3H)，7.93(d，1H)，7.87(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.40(dd，1H)，2.51(s，3H)，1.92-1.89(m，2H)，1.73-1.69(m，2H).LCMS(方法A)：[MH]+＝330，tR＝4.18min.
(E)-1-(3-(1-(喹啉-6-基)环丙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-乙基肟(实施例59)
将1-(3-(1-(喹啉-6-基)环丙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(30mg，0.09mmol)和O-乙基-羟胺盐酸盐(18mg，0.18mmol)的2mL DCM溶液在40℃下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并将残留物通过快速色谱法在硅胶上采用EtOAc/甲醇梯度洗脱纯化，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.84(d，1H)，8.29(d，1H)，8.25(d，1H)，7.92-7.91(m，2H)，7.72-7.68(m，2H)，7.49(dd，1H)，4.26(q，2H)，2.01(s，3H)，1.76(s，2H)，1.66(s，2H)，1.27(t，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝373，tR＝5.56min.
实施例60
(E)-1-(3-(1-(喹啉-6-基)环丙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
将1-(3-(1-(喹啉-6-基)环丙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(30mg，0.09mmol)(59.4)和2-氨基氧基-乙醇盐酸盐(中间体S)(14mg，0.18mmol)的4mL DCM和0.5mL乙酸溶液在40℃下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并将残留物通过快速色谱法在硅胶上采用EtOAc/甲醇梯度洗脱纯化，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.84(t，1H)，8.30(d，1H)，8.25(d，1H)，7.93-7.91(m，2H)，7.71-7.68(m，2H)，7.51(dd，1H)，4.73(t，1H)，4.23(t，2H)，3.65(q，2H)，2.02(s，3H)，1.78-1.75(m，2H)，1.68-1.64(m，2H).LCMS(方法A)：[MH]+＝389，tR＝4.55min.
实施例61
(E)-2-(1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙亚基-氨基氧基)乙酰胺
将微波管装载着2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基氧基)乙酰胺(中间体V)(166mg，0.76mmol)、一水合肼(34.4mg，0.69mmol)和2mL的甲醇。将该管在95℃、微波辐射下加热12h。冷却后，通过过滤除去固体并将溶液在减压下浓缩。
将残留物用甲醇稀释，然后加入1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(41.2)(32mg，0.105mmol)和0.3mL的乙酸，并将混合物在40℃下搅拌过夜。浓缩后，将残留物通过制备HPLC纯化得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.86(dd，1H)，8.33-8.27(m，2H)，7.98-7.95(m，2H)，7.78(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.31(d，2H)，4.77(s，2H)，4.63(s，2H)，2.32(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝376，tR＝4.02min.
实施例62(实施例62-S和实施例62-R)
(E)-1-(3-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
2-(7-氟喹啉-6-基)丙烷酰肼(62.1)
将2-(7-氟喹啉-6-基)丙酸甲酯(756mg，3.24mmol)和一水合肼(1.5mL)的甲醇(5mL)溶液在50℃下加热过夜。冷却后，真空除去溶剂得到标题化合物(756mg，100％)其不需要进一步纯化使用。LCMS(方法A)：[MH]+＝234，tR＝3.14min.
6-(1-(6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基)-7-氟喹啉(62.2)
将封闭管中装载2-(7-氟喹啉-6-基)丙烷酰肼(11.4g，48.9mmol)、3，6-二氯-哒嗪(8.01g，53.8mmol)和190mL正丁醇。将混合物在140℃下加热12h。冷却后，真空除去溶剂并将残留物通过快速色谱法在硅胶上采用EtOAc/甲醇梯度洗脱纯化，得到标题化合物(7.1g，44％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.95(d，1H)，8.49-8.46(m，2H)，7.96(d，1H)，7.84(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.48(dd，1H)，5.17(q，1H)，1.88(d，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝328，tR＝5.00min.
1-(3-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(62.3)
在氮气下，将6-(1-(6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)乙基)-7-氟喹啉(100mg，0.305mmol)、PdCl2(PPh3)2(21.4mg，0.031mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(220mg，0.61mmol)的5mL 1，4-二烷混合物在90℃下加热5h。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空下浓缩。将残留物溶解在HOAc和3N HCl中，并在室温下搅拌3h。在减压下除去溶剂并将残留物溶解在DCM中，用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空下浓缩。将残留物通过快速色谱法在硅胶上采用EtOAc/MeOH梯度洗脱纯化，得到为黄色固体的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.87(d，1H)，8.16(d，1H)，8.03(d，1H)，7.80(d，1H)，7.73(d，2H)，34(dd，1H)，5.39(q，1H)，2.62(s，3H)，2.09(d，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝336，tR＝4.95min.
(E)-1-(3-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟(实施例63、实施例62-S、实施例62-R)
作为外消旋的混合物的标题化合物采用如实施列53的合成中所述的相同方法制备。外消旋混合物实施例63的数据：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.88(d，1H)，8.11(d，1H)，8.00(d，1H)，7.86(d，1H)，7.75(d，2H)，7.38(dd，1H)，5.36(q，1H)，4.38(t，2H)，3.93(s，3H)，2.24(s，3H)，2.06(d，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝395，tR＝4.89min.
用方法H分离该外消旋混合物的对映异构的组分：实施例62-S，tR＝9.293min和实施例62-R，tR＝11.519min。
实施例63
(E)-1-(3-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)乙酸甲酯(63.1)
将2-(3-溴喹啉-6-基)乙酸甲酯(1.0g，3.57mmol)、1-甲基哌嗪(0.429g，4.28mmol)、Pd2(dba)3(65mg，0.071mmol)、BINAP(133mg，0.214mmol)和Cs2CO3(1.628g，5.00mmol)的10mL甲苯溶液在100℃下加热18h。冷却后，过滤除去固体并将滤液在减压下浓缩。将残留物通过快速色谱法采用EtOAC/己烷梯度洗脱在硅胶上纯化，得到599mg(56％)的为黄色固体的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.77(s，1H)，7.94(d，1H)，7.57(s，1H)，7.42(d，1H)，7.30(s，1H)，3.78(s，2H)，3.72(s，3H)，3.41-3.33(m，4H)，2.65-2.63(m，4H)，2.39(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝300，tR＝2.06min.
2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)乙酰肼(63.2)
标题化合物采用如53.2的合成中所述的相同方法制备.LCMS(方法A)：[MH]+＝300，tR＝1.30min.
6-((6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基)甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉(63.3)
标题化合物采用如53.3的合成中所述的相同方法制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.75(d，1H)，8.05(d，1H)，7.92(d，1H)，7.68(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.28(s，1H)，7.10(d，1H)，4.70(s，2H)，3.33-3.30(m，4H)，2.65-2.63(m，4H)，2.39(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝394，tR＝2.679min.
1-(3-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(63.4)
标题化合物采用如53.4和53.5的合成中所述的相同方法制备。LCMS(方法A)：[MH]+＝402，tR＝2.506min.
(E)-1-(3-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟(实施例63)
标题化合物采用如实施列53的合成中所述的相同方法制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.74(d，1H)，7.96(d，1H)，7.90(d，1H)，7.74(d，1H)，7.66(s，1H)，7.56(dd，1H)，7.23(d，1H)，4.72(s，2H)，4.40(t，2H)，3.95(t，2H)，3.30(t，4H)，2.63(t，4H)，2.38(s，3H)，2.32(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝461，tR＝2.965min.
实施例64
(E)-1-(3-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-甲氧基乙基肟
将(E)-1-(3-((5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟(31.0mg，0.078mmol)(实施例54)、氢化钠(6.85mg，0171mmol)和碘甲烷(221mg，1.556mmol)的5mL THF和0.5mL DMF溶液在室温下搅拌3h。将反应通过缓慢地加入3mL的甲醇淬灭。在减压下除去溶剂并将残留物通过快速色谱法在硅胶上采用EtOAc/甲醇梯度洗脱纯化，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.97(dd，1H)，8.45(dd，1H)，8.26(d，1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.60(dd，1H)，5.26(q，1H)，4.30(dd，2H)，3.58(dd，2H)，3.23(s，3H)，2.02(d，3H)，1.88(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝427，tR＝5.50min.
实施例65
(E)-1-(3-((5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-4-羟基丁基肟
标题化合物采用如实施列53的合成中所述的相同方法制备。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.93(dd，1H)，8.39-8.36(m，1H)，7.98(d，1H)，7.82(d，1H)，7.62(d，1H)，7.43(dd，1H)，4.81(s，2H)，4.32(t，2H)，3.73-3.69(m，2H)，2.26(s，3H)，1.88-1.81(m，2H)，1.73-1.66(m，2H).LCMS(方法A)：[MH]+＝427，tR＝4.839min.
实施例66
(E)-1-(3-((5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-4-氟丁基肟
在-78℃下，向(E)-1-(3-((5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-4-羟基丁基肟(30mg，0.070mmol)(实施例65)的4mLDCM溶液中加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(180mg，0.813mmol)。将混合物在该温度下搅拌1h，并在室温下搅拌过夜。将混合物倾入饱和的NaHCO3水溶液，用DCM萃取，用Na2SO4干燥，过滤并真空下浓缩。通过快速色谱法在硅胶上采用DCM/甲醇洗脱得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.94(s，1H)，8.37(d，1H)，7.98(d，1H)，7.81(d，1H)，7.63(d，1H)，7.44(dd，1H)，4.81(s，2H)，4.58-4.57(m，1H)，4.45(t，1H)，4.32(t，2H)，2.26(s，3H)，1.90-1.78(m，4H).LCMS(方法A)：[MH]+＝429，tR＝5.239min.
实施例67
(E)-1-(6-((6-((E)-1-(2-羟基乙氧基亚氨基)乙基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉-3-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
(3-溴-喹啉-6-基)-甲醇(67.1)
在0℃下，向搅拌的3-溴-喹啉-6-甲酸甲酯(1.09g，4mmol)的THF(50mL)溶液分小部分地加入LiAlH4(0.155g，4mmol)。将得到的混合物在0℃下搅拌0.5h。滴加水(0.2mL)，然后加入0.2mL的10％aq.NaOH和0.2mL的水。除去固体并将溶剂在真空下浓缩。将残留物通过快速色谱法在硅胶上采用EtOAc/己烷梯度洗脱纯化，得到标题化合物(413mg，42％).LCMS(方法A)：[MH]+＝238/240，tR＝4.453min.
2-(3-溴-喹啉-6-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(67.2)
在0℃下，向邻苯二甲酰亚胺(281mg，1.9mmol)、三苯基膦(500mg，1.9mmol)的10mL THF溶液中滴加DIAD(386mg，1.9mmol)并将混合物在该温度下搅拌10min。将(3-溴-喹啉-6-基)-甲醇(413mg，1.7mmol)一次性加入到上述溶液中，并将得到的溶液在室温下搅拌30min，然后在40℃下加热5h。冷却后，将反应混合物用EtOAc溶取，用水洗涤，用EtOAc萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩。将残留物通过快速色谱法在硅胶上采用EtOAc/己烷梯度洗脱，得到标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.89(d，1H)，8.31(d，1H)，8.06(d，1H)，7.90-7.86(m，3H)，7.82-7.73(m，3H)，5.04(s，2H).LCMS(方法A)：[MH]+＝368/370，tR＝5.54min.
(3-溴喹啉-6-基)甲胺(67.3)
将2-(3-溴-喹啉-6-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(635g，1.73mmol)的15mL甲醇和1mL一水合肼的溶液在80℃下加热2h。冷却后，真空除去溶剂并将残留物通过快速色谱法在硅胶上采用EtOAc/甲醇梯度洗脱纯化，得到标题化合物。LCMS(方法A)：[MH]+＝237/239，tR＝2.795min.
6-溴-N2-((3-溴喹啉-6-基)甲基)吡嗪-2，3-二胺(67.4)
将微波管装载(3-溴喹啉-6-基)甲胺(237mg，1.0mmol)、3，5-二溴吡嗪-2-胺(253mg，1.0mmol)、DIPEA(0.6mL)和5mL的乙醇。将该管在120℃微波辐射下加热15h。冷却后，在减压下除去溶剂并将残留物通过快速色谱法在硅胶上采用DCM/甲醇梯度洗脱纯化，得到标题化合物。LCMS(方法E)：[MH]+＝406/408/410，tR＝5.803min.
3-溴-6-((6-溴-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(67.5)
在20℃下，向6-溴-N2-((3-溴喹啉-6-基)甲基)吡嗪-2，3-二胺(300mg，0.73mmol)的5mL乙酸溶液中滴加NaNO2(150mg，2.17mmol)的0.5mL水溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并将残留物通过快速色谱法在硅胶上采用DCM/甲醇梯度洗脱纯化，得到标题化合物(130mg，42％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.84(s，1H)，8.71(s，1H)，8.24(s，1H)，8.01(d，1H)，7.74(s，2H)，5.99(s，2H).LCMS(方法E)：[MH]+＝421，tR＝5.50min.
1-(6-((6-乙酰基-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉-3-基)乙酮(67.6)
在氮气下，将3-溴-6-((6-溴-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉(128mg，0.305mmol)、Pd(PPh3)4(51.5mg，0.045mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(253mg，0.701mmol)的5mL DMF溶液在95℃下加热1h。将反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并真空下浓缩。将残留物溶解在HOAc和3NHCl中，并在室温下搅拌3h。在减压下除去溶剂并将残留物溶解在DCM中，用饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空下浓缩。将残留物通过快速色谱法在硅胶上采用DCM/MeOH梯度洗脱纯化，得到标题化合物(74mg，45％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.47-9.45(m，2H)，8.70(d，1H)，8.19(d，1H)，8.05(d，1H)，7.97(dd，1H)，6.21(s，2H)，2.82(s，3H)，2.74(s，3H).LCMS(方法E)：[MH]+＝347，tR＝4.503min.
(E)-1-(6-((6-((E)-1-(2-羟基乙氧基亚氨基)乙基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉-3-基)乙酮O-2-羟基乙基肟(实施例67)
将1-(6-((6-乙酰基-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)喹啉-3-基)乙酮(74mg，0.213mmol)和2-氨基氧基-乙醇(35mg，0.45mmol)的5mL的甲醇和0.1mL的乙酸的溶液在40℃下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并将残留物用DCM和甲醇稀释。收集沉淀物，用DCM洗涤，干燥，得到标题化合物(16mg，15％)，为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.31(s，1H)，9.23(d，1H)，8.52(d，1H)，8.03(d，1H)，7.98(s，1H)，7.86(dd，1H)，6.22(s，2H)，4.76(d，2H)，4.31(t，2H)，4.22(t，2H)，3.72-3.69(m，4H)，2.32(s，3H)，2.29(s，3H).LCMS(方法E)：[MH]+＝465，tR＝4.85min.
实施例68(实施例68-R、实施例68-S)
(E)-2-(1-(3-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙亚基氨基氧基)乙酸
将2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基氧基)乙酸甲酯(237mg，1.01mmol)和一水合肼(50mg，1.0mmol)溶解在甲醇(3mL)中，并在70℃下加热2h。过滤后，将固体用EtOAc洗涤。将合并的溶液浓缩并将残留物用甲醇稀释。加入NaOH溶液(6N，3mL)并将混合物在70℃下搅拌2h。将溶液浓缩，用3NHCl酸化至pH 1并过滤。将固体用水洗涤，并将合并的溶液浓缩。将残留物用DCM稀释，然后加入酮53.5(40mg，0.113mmol)和HCl(4NHCl在二烷中，0.7mL)。将其在室温下搅拌24h。浓缩后，将残留物通过制备HPLC纯化，得到21mg(34％)的标题化合物，为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.90(s，1H)，8.97(d，1H)，8.45(d，1H)，8.26(d，1H)，7.70(d，1H)，7.60(d，1H)，5.27(q，1H)，4.76(s，2H)，2.03(d，3H)，1.94(s，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝427，tR＝2.259min.手性分离(方法L)提供对映异构体纯的化合物实施例68-R(tR＝7.71min)和实施例68-S(tR＝9.99min)。
实施例69
(E)-1-(1-((5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
(5，7-二氟喹啉-6-基)甲醇(69.1)
向5，7-二氟喹啉-6-甲醛(4.00g，20.71mmol)的MeOH(120mL)溶液中分次加入NaBH4(0.79g，20.71mmol)。搅拌15min后，加入饱和的NH4Cl水溶液。将水相用CH2Cl2(4x25mL)萃取。将有机层合并并用NaSO4干燥。将产物通过硅胶采用己烷∶EtOAc纯化，得到(5，7-二氟喹啉-6-基)甲醇(3.80g，94％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.97(m，1H)，8.42(m，1H)，7.63(d，1H)，7.46(m，1H)，4.99(d，2H)，2.07(t，1H).LCMS(方法B)：[MH]+＝196.0，tR＝1.67min
2-(5，7-二氟喹啉-6-基甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(69.2)
将(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二异丙酯(4.72g，23.36mmol)和三苯基膦(6.13g，23.36mmol)的THF(100mL)混合物搅拌15min，并滴加(5，7-二氟喹啉-6-基)甲醇(3.80g，19.47mmol)和异二氢吲哚-1，3-二酮(3.15g，21.42mmol)的THF(200mL)溶液。将反应混合物在40℃下加热24h。冷却和蒸发后，将残留物通过硅胶采用己烷∶EtOAc纯化，得到2-(5，7-二氟喹啉-6-基甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(5.10g，81％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.93(m，1H)，8.39(m，1H)，7.85(m，2H)，7.72(m，2H)，7.59(d，1H)，7.43(m，1H)，5.15(s，2H).
(5，7-二氟喹啉-6-基)甲胺(69.3)
向2-(5，7-二氟喹啉-6-基甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(5.10g，15.73mmol)的CH3OH(150mL)溶液中加入一水合肼(0.50g，15.73mmol)。将溶液加热回流3h。冷却后，将混合物通过硅藻土过滤。将滤液在真空下浓缩。加入EtOAc来稀释残留物，过滤并在真空下浓缩，得到(5，7-二氟喹啉-6-基)甲胺(2.70g，88％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.93(d，1H)，8.38(d，1H)，7.59(d，1H)，7.43(m，1H)，4.12(s，2H).LCMS(方法B)：[MH]+＝195.0，tR＝0.17min.
6-溴-N2-(5，7-二氟喹啉-6-基甲基)吡嗪-2，3-二胺(69.4)
将(5，7-二氟喹啉-6-基)甲胺(2.7g，13.9mmol)、3，5-二溴吡嗪-2-胺(2.4mg，9.49mmol)和三乙胺(4.8g，47.5mmol)的CH3CN(6mL)混合物在微波辐射、180℃下加热40min。将反应混合物在真空下浓缩并通过柱色谱法纯化(己烷∶EtOAc)，得到6-溴-N2-(5，7-二氟喹啉-6-基甲基)吡嗪-2，3-二胺(1.50g，43％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.00(d，1H)，8.52(d，1H)，7.73(d，1H)，7.64(m，1H)，7.21(s，1H)，7.00(s，1H)，6.21(s，2H)，4.69(d，2H).LCMS(方法B)：[MH]+＝367.9，tR＝2.36min
6-((6-溴-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)-5，7-二氟喹啉(69.5)
向6-溴-N2-(5，7-二氟喹啉-6-基甲基)吡嗪-2，3-二胺(1.5g，4.10mmol)的乙酸(50mL)和水(10mL)溶液中加入亚硝酸钠(283mg，4.10mmol)的水(3mL)溶液。在室温下搅拌3h后，真空除去溶剂，将残留物用NaHCO3(aq.)溶解，用CH2Cl2萃取。将有机层用NH4Cl(aq.)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空下浓缩，并通过硅胶色谱法采用己烷∶EtOAc纯化，得到6-((6-溴-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)-5，7-二氟喹啉(1.02g，65％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.99(d，1H)，8.79(s，1H)，8.43(d，1H)，7.65(d，1H)，7.49(m，1H)，6.13(s，2H).LCMS(方法B)：[MH]+＝376.8，tR＝2.23min.
6-((6-(1-乙氧基乙烯基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)-5，7-二氟喹啉(69.6)
向6-((6-溴-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)-5，7-二氟喹啉(10mg，0.03mmol)的DMF(1mL)脱气溶液中加入Pd(Ph3P)4(3.1mg，2.65μmol)。搅拌20min后，加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(14.4mg，0.04mmol)。将反应在100℃下加热直至LC-MS显示反应完全。将反应混合物通过硅藻土过滤并用***洗涤。将滤液用水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。将粗产物通过柱色谱法采用己烷∶EtOAc纯化，得到6-((6-(1-乙氧基乙烯基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)-5，7-二氟喹啉(6.0mg，61％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.16(s，1H)，8.98(d，1H)，8.43(d，1H)，7.65(d，1H)，7.48(m，1H)，6.17(s，2H)，5.60(s，1H)，4.57(s，1H)，4.04(q，2H)，1.49(t，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝369.0，tR＝2.45min.
1-(1-((5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮(69.7)
向6-((6-(1-乙氧基乙烯基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)甲基)-5，7-二氟喹啉(6.0mg，0.45mmol)的乙酸溶液中，加入3N HCl(0.1mL)。将该溶液在室温下搅拌2h。在减压下除去溶剂。将残留物用水稀释，用NaHCO3水溶液处理，用DCM萃取。将有机层连续地用NaHCO3(aq.)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空下浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法用己烷∶乙酸乙酯纯化，得到黄色固体1-(1-((5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮(3.5mg)，产率63％。LCMS(方法B)：[MH]+＝340.9，tR＝2.09min.
(E)-1-(1-((5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟(实施例69)
向1-(1-((5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮(3.5mg，0.01mmol)的MeOH(1mL)溶液中加入2-(氨基氧基)乙醇盐酸盐(中间体S)(1.6mg，0.02mmol)，将溶液加热到50℃过夜。真空除去溶剂。将残留物用水稀释，用NaHCO3水溶液处理，用DCM萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空下浓缩。将粗产物通过制备HPLC纯化，得到白色固体(E)-1-(1-((5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟(2.4mg，56％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.38(s，1H)，8.98(d，1H)，8.42(d，1H)，7.64(d，1H)，7.48(m，1H)，6.18(s，2H)，4.45(m，2H)，3.98(m，2H)，2.36(s，3H)，1.96(m，1H).LCMS(方法B)：[MH]+＝399.9，tR＝2.19min.
实施例70
(E)-1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮O-1-羟基-2-甲基丙-2-基肟
标题化合物由1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮(22.4)和2-(氨基氧基)-2-甲基丙-1-醇盐酸盐采用如实施列22的合成中所述的相同方法以94％产率制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.35(s，1H)，8.89(m，1H)，8.35(dd，1H)，8.01(m，2H)，7.82(m，1H)，7.52(dd，1H)，6.20(s，2H)，4.73(t，1H)，3.51(d，2H)，2.29(s，3H)，1.13(s，6H).LCMS(方法B)：[MH]+＝392，tR＝2.40min.
实施例71
(E)-1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮O-氧杂环丁-3-基肟
标题化合物由1-(1-(喹啉-6-基甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮(22.4)和O-(氧杂环丁-3-基)羟胺(中间体U)采用如实施列22的合成中所述的相同方法以23％产率制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.27(s，1H)，8.89(m，1H)，8.35(d，1H)，8.01(m，2H)，7.82(m，1H)，7.52(dd，1H)，6.22(s，2H)，5.45(t，1H)，4.86(t，2H)，4.66(m，2H)，2.40(s，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝376，tR＝2.26min.
实施例72
(E)-1-(1-((7-氟喹啉-6-基)甲基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮肟
标题化合物(68.0mg，62％)由1-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-3H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-5-基]-乙酮(15.4)(100.0mg，0.31mmol)和羟胺盐酸盐(43.1mg，0.62mmol)采用如实施列15的合成中所述的相同方法合成。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.49(bs，1H)，9.31(s，1H)，8.92(d，1H)，8.40(d，1H)，8.18(d，1H)，7.82(d，1H)，7.54(d，1H)，6.22(s，2H)，2.23(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝338，tR＝5.15min.
实施例73
(E)-1-(1-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙醇(73.1)
在-78℃下，向5，7-二氟喹啉-6-甲醛(5.0g，25.9mmol)的THF(80mL)溶液中加入乙基碘化镁(3M，9.5mL，28.5mmol)。在-78℃下搅拌1小时后，将反应用饱和的NH4Cl淬灭并在减压下浓缩。将残留物用水稀释，用DCM萃取三次。将有机层合并，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过色谱法纯化(己烷/EtOAc)得到标题化合物，为白色固体(3.3g，58％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.97(dd，1H)，8.47(d，1H)，7.66～7.58(m，2H)，5.54(d，1H)，5.29(m，1H)，1.56(d，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝210，tR＝4.71min.
2-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(73.2)
将(E)-二氮烯-1，2-二甲酸二异丙酯(3.8g，18.9mmol)和三苯基膦(5.4g，20.5mmol)的THF(50mL)混合物搅拌30min，并滴加1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙醇(3.3g，15.8mmol)和异二氢吲哚-1，3-二酮(2.7g，17.4mmol)的THF(50mL)溶液。将反应混合物在50℃下加热过夜。冷却并蒸发后，将残留物用硅胶纯化并用己烷/EtOAc洗脱得到标题化合物，为白色固体(2.6g，49％)。LCMS(方法A)：[MH]+＝339，tR＝5.81min.
1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙胺(73.3)
向2-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)异二氢吲哚-1，3-二酮(2.6g，7.7mmol)的CH3OH(50mL)溶液中加入一水合肼(0.38g，7.7mmol)。将溶液在50℃下加热并搅拌过夜。冷却并蒸发后，将残留物通过硅胶纯化并用己烷/EtOAc洗脱得到标题化合物(1.0g，60％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.95(d，1H)，8.45(d，1H)，7.65(d，1H)，7.60(dd，1H)，4.49(q，1H)，2.20(bs，2H)，1.48(d，3H).
6-溴-N2-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2，3-二胺(73.4)
将1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙胺(800mg，3.8mmol)、3，5-二溴吡嗪-2-胺(972.0mg，3.8mmol)和DIPEA(2.0g，15.4mmol)的乙腈(50mL)混合物使用微波辐射法在180℃下加热45min。将反应混合物在减压下浓缩，用水稀释，用DCM萃取三次。将合并的有机层分离并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MeOH)得到为黄色固体的标题化合物(508mg，35％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.95(d，1H)，8.46(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.11(s，1H)，7.08(dd，1H)，6.36(bs，2H)，5.45(m，1H)，1.70(d，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝380/382，tR＝5.03min.
6-(1-(6-溴-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5，7-二氟喹啉(73.5)
向6-溴-N2-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)吡嗪-2，3-二胺(450mg，1.2mmol)的乙酸(12mL)溶液中加入亚硝酸钠(82.0mg，1.2mmol)的水(2mL)溶液。在室温下搅拌2小时后，真空除去溶剂。将残留物用NaHCO3(aq.)稀释，用DCM萃取。将有机层分离并用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空下浓缩得到为黄色固体的标题化合物(423mg，91％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.01(dd，1H)，8.95(s，1H)，8.52(d，1H)，7.75(d，1H)，7.64(dd，1H)，6.77(q，1H)，2.30(d，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝391/393，tR＝5.59min.
6-(1-(6-(1-乙氧基乙烯基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5，7-二氟喹啉(73.6)
将6-(1-(6-溴-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5，7-二氟喹啉(423.0mg，1.2mmol)、Pd(Ph3P)4(125.0mg，0.12mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(781.0mg，2.2mmol)的DMF(5mL)混合物用氮气冲洗，然后在100℃下加热12小时。在减压下除去溶剂后，将残留物用DCM稀释，连续地用KF水溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥并真空下浓缩。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上采用梯度(DCM/MeOH＝50∶1)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(370mg，91％)。LCMS(方法E)：[MH]+＝383，tR＝4.24min.
1-(1-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮(73.7)
将6-(1-(6-(1-乙氧基乙烯基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-1-基)乙基)-5，7-二氟喹啉(100.0mg，0.24mmol)和3N HCl(0.1mL)的CH3OH(10mL)溶液在50℃下搅拌2小时。在减压下除去溶剂。将反应混合物在真空下浓缩，得到为黄色固体的标题化合物(80.0mg，96％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.23(s，1H)，9.01(dd，1H)，8.53(d，2H)，7.76(d，1H)，7.64(dd，1H)，6.87(q，1H)，2.49(s，3H)，2.40(d，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝355，tR＝5.36min.
(E)-1-(1-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟(实施例73)
向1-(1-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮(76.5mg，0.22mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入2-(氨基氧基)乙醇盐酸盐(49.0mg，0.43mol)。将混合物在45℃下加热过夜。在减压下除去溶剂。将残留物通过柱色谱法用梯度(DCM/MeOH＝10∶1)纯化，得到标题化合物，为白色固体(58.0mg，62％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.23(s，1H)，9.01(dd，1H)，8.52(d，1H)，7.74(d，1H)，7.63(dd，1H)，6.80(q，1H)，4.74(t，1H)，4.27(t，2H)，3.68(m，2H)，2.36(d，3H)，2.10(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝414，tR＝5.44min.
实施例74
(E)-1-(1-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮肟
标题化合物(26.4mg，63％)由1-(1-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)-1H-[1，2，3]***并[4，5-b]吡嗪-6-基)乙酮(73.7)(40.0mg，0.11mmol)和羟胺盐酸盐(15.7mg，0.23mmol)采用如实施列73的合成中所述的相同方法合成。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.28(bs，1H)，9.23(s，1H)，9.01(d，1H)，8.52(d，1H)，7.73(d，1H)，7.63(dd，1H)，6.80(q，1H)，2.36(d，3H)，2.05(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝370，tR＝5.53min.
实施例75-S和75-R
(S，E)-和(R，E)-1-(3-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟
(E)-1-(3-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟(实施例75)
将1-(3-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(53.5，491mg，1.390mmol)的甲醇(30mL)溶液加入到羟胺盐酸盐(140mg，2.015mmol)中，然后滴加盐酸得到浅黄色澄清溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完全。在0℃下，加入NaOH水溶液(1N)直至pH 8-9。蒸发溶剂，并将残留物通过柱色谱法纯化，得到410mg(88％产率)的标题化合物，为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.21(s，1H)，8.97(dd，1H)，8.45(d，1H)，8.22(d，1H)，7.57-7.71(m，3H)，5.25(q，1H)，2.01(d，3H)，1.84(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝369，tR＝5.45min.
(S，E)-和(R，E)-1-(3-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟(实施例75-S和75-R)
通过采用SFC(方法L)分离外消旋混合物(E)-1-(3-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟(75，12.0g)，得到标题化合物。实施例75-S(4.98g)的数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.20(s，1H)，8.96(d，1H)，8.44(d，1H)，8.22(d，1H)，7.56-7.70(m，3H)，5.25(q，1H)，2.01(d，3H)，1.84(s，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝369，tR＝2.35min.实施例75-R(5.08g)的数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.20(s，1H)，8.96(d，1H)，8.44(d，1H)，8.22(d，1H)，7.56-7.70(m，3H)，5.25(q，1H)，2.01(d，3H)，1.84(s，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝369，tR＝2.35min.
实施例76-S和76-R
(S，E)-和(R，E)-1-(3-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-环丙基甲基肟
(E)-1-(3-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-环丙基甲基肟(实施例76)
将2-(环丙基甲氧基)异二氢吲哚-1，3-二酮(300mg，1.42mmol)和一水合肼(35μL，0.71mmol)的甲醇(5mL)溶液在75℃下加热3hr。将反应混合物冷却，并将沉淀物滤过，并用最小量的甲醇洗涤两次。向合并的甲醇溶液中加入1-(3-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮(53.6，100mg，0.28mmol)，然后滴加盐酸(1N在二烷中)得到澄清溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，LCMS显示反应完全。加入1N NaOH水溶液直至pH 8-9。将混合物浓缩，并通过柱色谱法纯化得到109mg(91％产率)的标题化合物，为白色固体。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.93(dd，1H)，8.33(d，1H)，7.96(d，1H)，7.75(d，1H)，7.59(d，1H)，7.41(dd，1H)，5.28(q，1H)，4.03(d，2H)，2.19(d，3H)，2.02(s，3H)，1.13-1.22(m，1H)，0.52-0.62(m，2H)，0.22-0.31(m，2H).LCMS(方法A)：[MH]+＝423，tR＝5.49min.
(S，E)-和(R，E)-1-(3-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-环丙基甲基肟(实施例76-S和76-R)
采用SFC(方法I)分离外消旋混合物(E)-1-(3-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-环丙基甲基肟(76，102mg)得到标题化合物。实施例76-S(32mg)的数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.96(dd，1H)，8.44(d，1H)，8.24(d，1H)，7.66(dd，2H)，7.9(dd，1H)，5.25(q，1H)，4.01(d，2H)，2.02(d，3H)，1.89(s，3H)，1.04-1.18(m，1H)，0.45-0.56(m，2H)，0.26-0.31(m，2H).实施例76-R(42mg)的数据：1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.96(dd，1H)，8.44(d，1H)，8.24(d，1H)，7.66(dd，2H)，7.9(dd，1H)，5.25(q，1H)，4.01(d，2H)，2.02(d，3H)，1.89(s，3H)，1.04-1.18(m，1H)，0.45-0.56(m，2H)，0.26-0.31(m，2H).
实施例77-R
(R，E)-1-(3-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-氨基甲酰基肟
在0℃下，向先前制备的(E)-1-(3-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟(75-R，100mg，0.271mmol)的无水THF(8mL)溶液中滴加双光气(0.1mL，0.829mmol)，并将反应混合物在50℃下加热4hr。除去油浴，并将反应混合物在冰-水浴中冷却。滴加氨溶液(0.5N在二烷中，8.0mL，4.0mmol)。将温度自然地升至室温，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残留物通过柱色谱法纯化(8％甲醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱液)，得到64mg(45.8％产率)的标题化合物，为白色固体，其对于亲核物质如甲醇不稳定，并且易于降解成初始原料75-R。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.96(d，1H)，8.44(d，1H)，8.34(d，1H)，8.10(d，1H)，7.56-7.74(m，2H)，7.34(s br，2H)，5.27(q，1H)，2.02(d，3H)，2.03(s，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝412，tR＝2.25min.
实施例77-S
(S，E)-1-(3-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-氨基甲酰基肟
标题化合物由(E)-1-(3-(1-(5，7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟(75-S)采用如实施例77-R相似的方法获得。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.96(d，1H)，8.44(d，1H)，8.34(d，1H)，8.10(d，1H)，7.56-7.74(m，2H)，7.34(s br，2H)，5.27(q，1H)，2.02(d，3H)，2.03(s，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝412，tR＝2.20min.
实施例78
(E)-1-(3-((5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟
(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酰肼(78.1)
向(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酸甲酯(1.023g，4.32mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入一水合肼(2mL)并将混合物在30℃下搅拌24h。真空除去溶剂得到1.024g的标题化合物，为白色固体，其不需要进一步纯化即使用。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.33(s，1H)，8.97(d，1H)，8.46(d，1H)，7.67(d，1H)，7.61(dd，1H)，4.27(s，2H).LCMS(方法A)：[MH]+＝238，tR＝3.24min。采用WO2008/144767p108(中间体2)描述的方法，随后应用WO2008/144767p114对中间体12，步骤1描述的方法合成(5，7-二氟喹啉-6-基)-乙酸甲酯。
6-(6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-5，7-二氟-喹啉(78.2)
将(5，7-二氟-喹啉-6-基)-乙酰肼(1.024g，4.32mmol)和3，6-二氯哒嗪(0.772g，5.18mmol)的60mL丁-1-醇溶液在135℃、封闭管中加热16h。真空除去溶剂，并将残留物通过快速色谱法纯化，得到842mg的标题化合物，为灰色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.96(dd，1H)，8.26(d，1H)，7.60-7.66(m，2H)，7.45(d，1H)，4.81(s，2H).LCMS(方法A)：[MH]+＝332，tR＝4.88min.
6-[6-(1-乙氧基-乙烯基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基]-5，7-二氟-喹啉(78.3)
将6-(6-氯-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基)-5，7-二氟-喹啉(58mg，0.175mmol)的二烷(5mL)溶液用氩气冲洗1min。然后加入三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)锡烷(0.2mL，0.53mmol)，随后加入PdCl2(PPh3)2(14.4mg，0.021mmol)。将反应混合物用氩气再冲洗半分钟。将反应混合物在80-85℃下搅拌4h；LC/MS显示反应完全。将反应混合物用EtOAc稀释，并加入15mL的KF水溶液。将混合物用EtOAc萃取，用无水Na2SO4干燥，浓缩得到粗的标题化合物，其不需要进一步纯化即使用。LCMS(方法A)：[MH]+＝368，tR＝5.39min.
1-[3-(5，7-二氟-喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基]乙酮(78.4)
将3N HCl水溶液(0.2mL，0.6mmol)加入到6-[6-(1-乙氧基-乙烯基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-3-基甲基]-5，7-二氟-喹啉(87mg，0.237mmol)的HOAc(2mL)溶液中。将反应混合物在40℃下搅拌6h。LC/MS显示反应完全。真空除去溶剂，并将溶解在EtOAc中的残留物中和，并用EtOAc萃取。将有机层干燥，浓缩并通过快速色谱法纯化，得到40mg的标题化合物，为浅黄色固体。1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)δppm 8.95(dd，1H)，8.56(d，1H)，8.29(d，1H)，7.85(d，1H)，7.60-7.67(m，2H)，4.94(s，2H)，2.67(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝339，tR＝4.88min.
(E)-1-(3-((5，7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟(实施例78)
将1-[3-(5，7-二氟-喹啉-6-基甲基)-[1，2，4]***并[4，3-b]哒嗪-6-基]乙酮(78.4，320mg，0.943mmol)和羟胺盐酸盐(131mg，1.886mmol)的甲醇(30mL)在室温下搅拌过夜。LCMS显示反应完全。将反应溶液用1N NaOH水溶液调节直至pH 8-9，蒸发溶剂，并将残留物通过柱色谱法纯化，得到310mg(93％产率)的为黄色固体的标题化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.29(s，1H)，8.99(dd，1H)，8.49(d，1H)，8.24(d，1H)，7.74(d，2H)，7.63(dd，1H)，4.76(s，2H)，2.15(s，3H).LCMS(方法A)：[MH]+＝355，tR＝5.32min.
实施例79
(E)-1-(7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基)乙酮O-2-羟基乙基肟
6-溴-1，2，4-三嗪-3-胺(79.1)
将3-氨基-1，2，4-三嗪(50.0g，521mmol)的水(6000mL)混合物冷却至0-5℃。历经1h将溴(70mL，1.30mmol)滴加到反应混合物中。然后将混合物在0-10℃下搅拌过夜。将饱和的Na2SO3水溶液加入至反应中，并将混合物用6NNaOH水溶液中和至pH＝12。将混合物用二氯甲烷萃取，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到50.0g(54％)的为黄色固体的标题化合物。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 8.40(s，1H)，7.47(s，2H).LCMS(方法B)：[MH]+＝175/177，tR＝0.328min.
6-(1-乙氧基乙烯基)-1，2，4-三嗪-3-胺(79.2)
将6-溴-1，2，4-三嗪-3-胺(780mg，4.46mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液用四(三苯基膦)钯(0)(258mg，0.22mmol)、N，N-二异丙基乙胺(2284mg，11.14mmol)、氯化锂(661mg，15.6mmol)和乙烯基三-正丁基锡(2093mg，5.79mmol)处理，并将反应在120℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩溶剂。将残留物用二氯甲烷稀释并用KF水溶液洗涤。将粗产物通过快速色谱法在硅胶上采用洗脱乙酸乙酯/己烷梯度纯化，得到380mg(51％)的为黄色固体的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.48(s，1H)，5.41-5.39(m，3H)，4.36(s，1H)，3.98(q，2H)，1.43(t，2H).
6-((2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基)甲基)喹啉(79.3)
将6-(1-乙氧基乙烯基)-1，2，4-三嗪-3-胺(120mg，0.72mmol)、2-氯-3-(喹啉-3-基)丙醛(317mg，1.44mmol)的乙二醇(8mL)溶液在140℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，用饱和的Na2CO3水溶液中和并用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂并将残留物通过快速色谱法在硅胶上采用乙酸乙酯/己烷梯度洗脱纯化，得到135mg(54％)的为黄色固体的标题化合物。LCMS(方法B)：[MH]+＝348，tR＝2.03min.
1-(7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基)乙酮(79.4)
将6-((2-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-基)甲基)喹啉(130mg，0.37mmol)的3NHCl(5mL)溶液在90℃下搅拌0.5h。将反应混合物冷却至室温，用饱和的Na2CO3水溶液中和，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到85mg(75％)的为黄色固体的标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.06(s，1H)，8.91(d，1H)，8.12(t，2H)，8.04(s，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.48-7.39(m，1H)，4.60(s，2H)，2.70(s，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝304，tR＝1.81min.
(E)-1-(7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基)乙酮O-2-羟基乙基肟(实施例79)
将1-(7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基)乙酮(40mg，0.13mmol)、2-(氨基氧基)乙醇盐酸盐(30mg，0.26mmol)和HCl(4N在1，4-二烷中，0.1mL)的甲醇(5mL)溶液在室温下搅拌48h。将反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液中和并用水稀释，用二氯甲烷萃取，用Na2SO4干燥。真空中除去溶剂并将残留物通过硅胶快速色谱法采用乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱纯化，到35mg(74％)的为黄色固体的标题化合物。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 8.94(s，1H)，8.84(d，1H)，8.28(d，1H)，7.97-7.91(m，3H)，7.77(d，1H)，7.49(dd，1H)，4.77(t，1H)，4.56(s，2H)，4.30-4.27(m，2H)，3.71-3.70(m，2H)，2.25(s，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝363，tR＝2.08min.
实施例80
(E)-1-(7-(喹啉-6-基甲基)咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-2-基)乙酮肟
标题化合物采用如实施列79的合成中所述的相同方法制备。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm 12.27(s，1H)，8.93(s，1H)，8.85(s，1H)，8.29(d，1H)，7.95(d，1H)，7.90(d，2H)，7.77(d，1H)，7.50(s，1H)，4.56(s，2H)，2.21(s，3H).LCMS(方法B)：[MH]+＝319，tR＝2.065min.
实施例81
1-(3-喹啉-6-基甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)-乙酮肟
1-(3-喹啉-6-基甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)-乙酮肟可以由1-(3-喹啉-6-基甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)-乙酮(中间体W)和羟胺生成。
实施例82
1-(3-喹啉-6-基甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)-乙酮O-(2-羟基-乙基)-肟可以由1-(3-喹啉-6-基甲基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基)-乙酮(中间体W)和2-氨基氧基-乙醇生成。
在本发明的另一实施方案中，提供了实施例53S化合物的晶形。与无定形形式相比，所述晶形在加工性质方面提供了显著的改进，并在热稳定性和吸湿性方面提供改善。此外，结晶方法有助于除去杂质。
实施例1：实施例53S化合物的无定形形式
实施例53S的无定形形式采用下面方法获得：
1A.室温缓慢蒸发结晶方法
溶剂：丙酮、异戊醇、二氯甲烷、甲基乙基酮、正丙醇、四氢呋喃、戊醇、EtOH/水1∶1。
步骤：
(1)将约2mg药物溶解在0.2ml溶剂中。
(2)在室温缓慢蒸发溶剂
(3)将固体产物在真空干燥箱中在40℃干燥过夜并用XRPD分析。
IB.抗溶剂方法：
(1)将约2mg药物溶解在0.2ml溶剂中。
(2)加入抗溶剂以使化合物沉淀。
(3)将小瓶冷冻过夜。
(4)使溶剂缓慢蒸发。
(5)将固体产物在真空干燥箱中在40℃干燥过夜并用XRPD分析。
IC.浆体方法：
溶剂：乙酸乙酯
(1)将约2mg药物混悬在0.2ml溶剂中。
(2)在室温缓慢蒸发溶剂
(3)将固体产物在真空干燥箱中在40℃干燥过夜并用XRPD分析。
实施例2：实施例53S化合物的晶形I
采用不同的结晶方法获得实施例53S化合物的晶形I：
2A.室温缓慢蒸发结晶方法
溶剂：乙腈、乙醇、***、乙酸乙酯、甲醇、甲基叔丁基醚、乙酸丁酯、2-甲基-1-丙醇、甲苯、水、95％EtOH。
(1)将约2mg药物溶解在0.2ml溶剂中。
(2)在室温缓慢蒸发溶剂
(3)将固体产物在真空干燥箱中在40℃干燥过夜并用XRPD分析。将按比例放大生产的样品进一步用XRPD、DSC和TGA鉴定。
获得Ex 53S晶形I。
2B.抗溶剂方法：
(1)将约2mg药物溶解在0.2ml溶剂中
(2)加入抗溶剂以使化合物沉淀
(3)将小瓶冷冻过夜
(4)缓慢蒸发溶剂
(5)将固体产物在真空干燥箱中在40℃干燥过夜并用XRPD分析。将按比例放大生产的样品用XRPD、DSC和TGA鉴定。
  溶剂   抗溶剂
  乙腈   水
  甲醇   己烷
  乙醇   水
  THF   己烷
  丙酮   ***
获得实施例53S晶形I。
2C.浆体方法
溶剂：***、己烷、甲基叔丁基醚、乙酸丁酯、甲苯、水、戊烷。
(1)将约2mg药物混悬在0.2ml溶剂中并平衡24小时。
(2)在室温缓慢蒸发溶剂
(3)将固体产物在真空干燥箱中在40℃干燥过夜并用XRPD研究。将按比例放大生产的样品进一步用XRPD、DSC和TGA鉴定。
获得实施例53S晶形I。
表1：实施例53S晶形I的XRPD数据
在本发明的一特别实施方案中，提供了实施例53S化合物的晶形，其包含下列峰：
实施例3：实施例53S化合物的晶形II
采用不同的结晶方法获得实施例53S化合物的晶形II
3A.室温缓慢蒸发结晶方法：
溶剂：环己烷、己烷、甲醇、正丁醇、戊烷。
(1)将约2mg药物溶解在0.2ml溶剂中。
(2)在室温缓慢蒸发溶剂
(3)将固体产物在真空干燥箱中在40℃干燥过夜并用XRPD分析。将按比例放大生产的样品进一步用XRPD、DSC和TGA鉴定。
获得实施例53S晶形II。
3B.抗溶剂方法：
(1)将约2mg药物溶解在0.2ml二氯甲烷中。
(2)加入抗溶剂己烷以使化合物沉淀。
(3)将小瓶冷冻过夜
(4)缓慢蒸发溶剂
(5)将固体产物在真空干燥箱中在40℃干燥过夜并用XRPD分析。将按比例放大生产的样品进一步用XRPD、DSC和TGA鉴定。
获得实施例53S晶形II。
3C.浆体方法
溶剂：环己烷
(1)将约2mg药物混悬在0.2ml溶剂中。
(2)在室温缓慢蒸发溶剂
(3)将固体产物在真空干燥箱中在40℃干燥过夜并用XRPD分析。将按比例放大生产的样品进一步用XRPD、DSC和TGA鉴定。
获得Ex 53S晶形II。
表2.实施例53S晶形II的XRPD数据
在本发明的一特别实施方案中，提供了实施例53S的化合物的晶形，其包含下列的峰：
仪器名称：X射线衍射仪
模型：D8Discover
生产商：Bruker AXS GMBH
波长：
发生器设置：40.00KV，40.00mA
单色器
检测器：HI-STAR
框大小(Frame Size)：1024像素，107.79mm
实验方法：2-θ
2-θ开始：5.0度
2-θ结束：45.0度
像素重叠：20％
积分步长：0.02度
扫描时间：120秒
温度：室温
C-Met酶分析
许多本发明的化合物用如下基于抗体的激酶磷酰化分析进行分析。
EPK cMET谱(profiling)分析：
应用包含酶的胞质域的纯化的重组GST-融合蛋白，建立了cMET受体酪氨酸激酶的EPK激酶分析。GST-cMET(969-1390)是通过亲和色谱纯化的。
激酶分析基于LanthaScreenTM技术。LanthaScreenTM是时间分辨-荧光共振能量转移(TR-FRET)的检测，其应用镧系元素螯合物测定多种结合伙伴之间的相互作用。在TR-FRET激酶分析中，将长寿命镧系元素供体物质轭合至特异性结合用适合的受体荧光基团标记的激酶反应的磷酸化产物的抗体上。该抗体介导的相互作用使镧系元素供体和受体靠近，从而发生共振能量转移，导致可检测的FRET信号升高。
激酶反应在384孔微量滴定板中进行，总反应体积为10.05μL。将每孔0.05μL的适合试验浓度的试验化合物配制在分析板中，如“化合物稀释液的制备”下描述的。通过将5μL的ATP溶液与5μL的酶底物混合物(包含激酶和底物)合并而启动反应。激酶反应中的终浓度为25mMTris/HCl、1mM DTT、0.025％吐温20、10μM原钒酸钠、0.25％BSA、0.5％DMSO、10mM MgCl2、3mM MnCl2、2μM ATP、50nM荧光素-PolyEAY和0.3nM酶。
将反应在室温下温育60分钟，并且通过加入5μL终止缓冲液(50mMEDTA、0.04％NP40、20mM Tris/HCl)来终止反应。
随后将5μL的检测混合物(50mM Tris/HCl、2mM DTT、0.05％吐温20、20μM原钒酸钠、1％BSA、1nM Tb-PY20抗体)加入至终止的反应中。在室温黑暗条件下温育45分钟后，在Perkinelmer Envision荧光读数器上测量板。所有分析中化合物对酶活性的作用是通过线性发展曲线获得的并且通过单点读数来测量的(终点测量)。
结果列于下表中。本发明的“活性”化合物在该酶分析中具有小于5000nM、优选小于1000nM、更优选小于200nM并最优选小于10nM的IC50。
GTL16细胞生存分析：
GTL16细胞系获自胃癌患者。由于基因扩增，GTL16表达高水平的cMet受体酪氨酸激酶。GTL16的生长高度依赖于cMet激酶活性；因此其被用作监测cMet激酶抑制剂的细胞活性的基于细胞的分析。
将GTL16细胞以5000细胞/孔/90μL接种在96孔板中的具有10％FBS和1％Pene.&Strep.的DMEM培养基中，并在37℃、在5％CO2培养箱中温育过夜以使附着。将10倍系列稀释的化合物以10μL/孔加至细胞。最终分析体积为100μL/孔。将分析板在37℃、5％CO2培养箱中温育24小时。根据销售商建议的方案采用CellTiter Glo(目录#G7573Promega)测量细胞的生存力。简而言之，将板在室温冷却10分钟，向各孔中加入100μlCellTiter Glo试剂。将板振摇10分钟。在Perkin Elmer的Envision中读取化学发光光单位。所有测试一式三份地进行。采用Spotfire软件计算IC50。
表1化合物的抑制活性

Claims (14)

1.选自以下的化合物或其药学上可接受的盐：
(E)-1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-甲基肟，
(E)-1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-1-羟基丙-2-基肟，
(E)-1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟，
(E)-1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-1,3-二羟基丙-2-基肟，
(E)-1-(3-((5,7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-氟乙基肟，
(E)-1-(3-((7-氟喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟，
(E)-1-(3-((5-氟喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟，
(S,E)-1-(3-(1-(7-氟喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟，
(E)-1-(3-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-甲氧基乙基肟，
(E)-1-(3-((5,7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-4-羟基丁基肟，
(S,E)-2-(1-(3-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙亚基氨基氧基)乙酸，
(E)-1-(3-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟，
(R,E)-1-(3-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟，
(S,E)-1-(3-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-环丙基甲基肟，
(E)-1-(3-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-氨基甲酰基肟，和
(R,E)-1-(3-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-氨基甲酰基肟。
2.(E)-1-(3-((5,7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-3-羟基丙基肟，
或其药学上可接受的盐。
3.(S,E)-1-(3-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟，
或其药学上可接受的盐。
4.(E)-1-(3-((5,7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟，
或其药学上可接受的盐。
5.(E)-1-(3-(二氟(喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟，
或其药学上可接受的盐。
6.(S,E)-1-(3-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟，
或其药学上可接受的盐。
7.(S,E)-1-(3-(1-(5,7-二氟喹啉-6-基)乙基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-氨基甲酰基肟，
或其药学上可接受的盐。
8.(E)-1-(3-((5,7-二氟喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮肟，
或其药学上可接受的盐。
9.(E)-1-(3-(喹啉-6-基甲基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-乙基肟，
或其药学上可接受的盐。
10.(E)-1-(3-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-基)甲基)-[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪-6-基)乙酮O-2-羟基乙基肟，
或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1至10中任意一项所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗增殖性疾病或炎性疾病的药物中的用途。
12.如权利要求1至10中任意一项所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗一种或多种c-Met酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的用途。
13.药物组合物，其包含如权利要求1至10中任意一项所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体，和任选的一种或多种其它治疗剂。
14.如权利要求1至10中任意一项所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其它治疗活性剂的组合产品。
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