CN113135913A - 3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物及其制法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明的3‑取代基‑6‑吡啶类取代基‑六元并五元杂环类衍生物及其制法与用途，属于医药技术领域。该杂环类衍生物的结构式如式(I)所示。本发明的化合物具有很好的抗肿瘤活性，在制备抗肿瘤药物领域，可以用作***的治疗剂，同时也可作为PI3K抑制剂；
Description
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物及其制法与用途。
背景技术：
PI3K/Akt/mTOR信号通路可以被上游的FGFR、EGFR等多种生长因子激活，被激活的PI3K能够磷酸化PI-4-P(PIP)并生成PI-3,4-P2(PIP2)，使PI-4,5-P2(PIP2)发生磷酸化生成PI-3,4,5-P3(PIP3)，使胞内的PIP3水平升高，最终使得丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B(PKB)被激活，发生活化的PKB从细胞质膜解离并转移到胞质和核中，通过一系列的级联放大进一步使Akt/mTOR活化，从而调控细胞生命活动的进程。所以，PI3K在肿瘤发生中起到很重要的作用，已成为当前很有潜力的肿瘤治疗靶点之一，依据结构和磷酸化底物的不同PI3K分为I、II、III三种类型，通常把I型PI3K简称为PI3K。I型PI3K由一个调节亚单位p85和一个催化亚单位p110(即PIK3CA，又分为p110α、p110β、p110δ、p110γ)组成，I型PI3K根据其催化亚单位的不同分为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ四种亚型。研究表明，四种亚型的功能也有所不同，其中PI3Kα和肿瘤的关系最为密切，PI3Kβ、PI3Kδ和PI3Kγ分别在血栓形成、免疫功能和过敏及炎症反应中发挥作用，当然后三种亚型也与肿瘤的发生发展有关系。
截至目前，有4个上市的PI3K抑制剂，2014年，美国FDA批准Idelalisib上市，作用于PI3Kδ，用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤；2017 年，FDA加速批准Copanlisib上市，泛I型PI3K抑制剂，且主要针对PI3Kα和PI3Kδ种亚型具有抑制活性，用于治疗罹患复发性滤泡性淋巴瘤；2018年9月，FDA批准Duvelisib上市，同时抑制PI3Kδ和PI3Kγ的活性，用于治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤的成年患者；2019年5月，FDA批准Alpelisib上市，作用于PI3Kα，与氟维司群(Fulvestrant)联合使用，用于治疗HR+/HER2-且携带PIK3CA突变的绝经后女性或男性晚期及转移性乳腺癌患者。因此，开发拥有我国自主知识产权的PI3K药物很有必要。
发明内容：
本发明的目的是克服上述现有技术存在的不足，提供一种3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物及其制法与用途。该类化合物有很好的抗肿瘤活性，可以作为新型抗肿瘤药物，用于预防或者***及其肿瘤并发症。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物及其盐，所述的衍生物结构通式如式(I)所示：
其中：
R1为H、氨基、不同取代的胺基、C1-C6烷氧基、卤素或CN；优选为H，Cl或甲氧基；
R2为CN、CF3、取代或未取代的磺酰胺基、取代或未取代的甲酰胺基，所述取代基为：卤素、C1-C4烷基取代的苯基或C1-C6烷基；
R3为H、OH、NH2、COOH、取代或未取代的酰胺基、C1-C6烷氧基，C1-C6烷基胺基，5-10元杂环基，吗啉基，哌嗪基，咪唑基或吡唑基，所述取代基为：C1-C6烷基、C1-C6杂环基；所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；
U为C或N；当U为C时，R4为H、卤素、CN、甲基、乙基或甲氧基；当U为N时， R4无基团；
V为-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-SO2-、-SO2-NH-、-CH＝N-、-N＝CH-、NH、O、S或Se；
W为CH或N；
X为CH、N或O；
Y为CH或N；
Z为CH或N；
n取值为0-6，优选为0、2、3或4；
优选的，所述的结构通式(I)中：
R1为H、氨基、C1-C6烷氧基、卤素或CN；
R2为CN、CF3、取代的磺酰胺基、取代的甲酰胺基，所述取代基为：卤素、C1-C4烷基取代的苯基、C1-C6烷基；
R3为H、OH、NH2、COOH、取代或未取代的酰胺基、C1-C6烷氧基，C1-C6烷基胺基， 5-10元杂环基，所述取代基为：C1-C6烷基、C1-C6杂环基；所述的杂环基含有1-3个N、O 或S的杂原子；
U为C；
V为-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-SO2-、-SO2-NH-、-CH＝N-、-N＝CH-；
Y为N；
n取值为0-4。
优选的，所述的结构通式(I)中：
R1为氨基、C1-C6烷氧基、卤素或CN；
R2为CN、CF3、取代的磺酰胺基，所述的取代基为：C1-C4烷基取代的苯基；
R3为H、OH、NH2、COOH、取代或未取代的酰胺基、C1-C6烷氧基，C1-C6烷基胺基，吗啉基、哌嗪基、咪唑基、吡唑基，所述取代基为：C1-C6烷基、C1-C6杂环基；
U为C；
V为-NH-CO-、-CO-NH-、-CH＝N-、-N＝CH-；
Y为N；
n取值为0-4；
优选的，所述的结构通式(I)中：
R1为氨基、甲氧基、乙氧基、氯或氟；
R2为取代的磺酰胺基，所述取代基为：甲基、乙基、丁基、未取代或卤素、甲基取代的苯基；
R3为OH、NH2、COOH、取代或未取代的酰胺基、C1-C6烷氧基，C1-C6烷基胺基，所述取代基为：C1-C6烷基、C1-C6杂环基；
U为C；
V为-NH-CO-、-CO-NH-；
Y为N；
n取值为2或3；
优选的，所述的3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物为以下14种化合物中的一种：
所述的盐为药学上可接受的盐，具体为所述的杂环类衍生物与无机酸或有机酸反应形成的盐，其中所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸或酒石酸。
一种药物组合物，包括上述3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物及其盐和药学上可接受的赋形剂。
上述3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物及其盐，或药物组合物在制备 PI3K抑制剂中的应用，所述的PI3K抑制剂为对PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ四种亚型均有选择性的PI3K抑制剂。
上述3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物及其盐，或药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述的3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
1)使用式A化合物作为起始原料，经过取代，偶联，水解反应得到中间体II；
2)式II化合物与不同的芳香胺类化合物进行酰胺化反应，得到式I所示化合物；
式中所述的R1、R2、R3、R4、U、V、W、X、Y、Z、n、
如权利要求和说明书所述。
所述的步骤1)中，化合物A为6-溴咪唑并[1,2-A]吡啶-3-羧酸乙酯。
本发明的有益效果：
本发明提供了3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物，同时提供了该衍生物的制备方法，该方法合成步骤简便且易于操作。该类化合物具有非常好的抗肿瘤活性，在制备抗肿瘤药物领域，具有重要的实用价值和应用前景。
具体实施方式：
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均为市售。
实施例1 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-(1-(2-甲氧基羰甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备(化合物1)
步骤1)3-乙氧甲酰基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯的合成
于100mL圆底烧瓶中，加入6-溴咪唑并[1,2-A]吡啶-3-羧酸乙酯0.27g(1mmol)，双联频哪醇硼酸酯0.26g(1mmol)，20mL无水DMF，双三苯基磷二氯化钯0.07g(0.1mmol)，N2保护下，100℃搅拌6小时，制得3-乙氧甲酰基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯，无需纯化，可直接进行下一步反应。
步骤2)6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
于上述合成3-乙氧甲酰基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯的烧瓶中，加入3-溴-6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶0.38g(0.1mmol)，加入水0.5ml，碳酸铯0.65g(2mmol)，双三苯基磷二氯化钯0.07g(0.1mmol)，N2保护下，90℃搅拌4小时，之后将DMF浓缩，用乙酸乙酯萃取100ml×3，采用硅胶柱色谱分离，流动相采用二氯甲烷和甲醇***柱层析，得到白色粉末状化合物目标化合物6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-甲酸乙酯。
结构确证数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.43(s,1H),9.35(s,1H),8.38(d,J＝2.3Hz,1H),8.32(s, 1H),7.97–7.74(m,4H),7.65–7.54(m,1H),7.24(td,J＝8.5,1.9Hz,1H),4.40(q,J＝7.1Hz, 2H),3.70(s,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO)δ165.6(dd,J＝12,252Hz),159.8(dd,J＝13,256Hz),160.3, 158.1,147.4,142.7,141.9,133.7,132.3(d,J＝10.6Hz),128.0,126.4,125.4(dd,J＝14.2,3.5Hz), 124.6,124.5,120.5,118.2,116.2,112.4(dd,J＝22.4,3.5Hz),106.3(t,J＝26.1Hz),60.8,54.0, 14.7.
MS:m/z 489.1[M+H]+.
步骤3)6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸的制备
于50mL圆底烧瓶中，加入6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a] 吡啶-3-甲酸乙酯2.44g(5mmol)，加入乙醇：水：氢氧化钠(7:3:1.5mol)溶液50ml，80℃下反应 0.5h，浓缩，反应液用1M盐酸调节pH 5-6，大量白色固体析出，抽滤，得白色固体，干燥得6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸产品。
结构确证数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.20(s,1H),10.42(s,1H),9.42(s,1H),8.38(s,1H),8.29(s, 1H),7.91-7.69(m,4H),7.59(t,J＝9.2Hz,1H),7.23(t,J＝8.4Hz,1H),3.69(s,3H).
13C NMR(100MHz,DMSO)δ167.4,165.6(dd,J＝11.6,252.5Hz),159.9(dd,J＝13.4,270.9Hz),158.1,147.4,142.7,141.9,133.7,132.4(d,J＝10.8Hz),127.8,126.6,125.4(dd,J＝ 14.2,3.5Hz),124.7,124.3,120.5,118.2,116.9,112.4(dd,J＝22.4,3.5Hz),106.3(t,J＝25.8Hz), 54.0.
MS:m/z 461.0[M+H]+.
步骤4)6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-(1-(2-甲氧基羰甲基)-1H-吡唑 -4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备(化合物1)
(1)2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯的合成
于50mL圆底烧瓶中，加入4-硝基吡唑0.11g(1mmol)，加入10mL DMF，加入K2CO30.28g (2mmol)，加入氯乙酸甲酯0.13g(1.2mmol)，60℃下搅拌12h，倒入水中，白色固体析出，抽滤得白色固体，干燥得2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯产品。
结构确证数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.89(s,1H),8.32(s,1H),5.21(s,2H),3.72(s,3H).
(2)2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯的合成
于50mL圆底烧瓶中，加入上述2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯0.15g(1mmol)，加入 10mL乙醇，钯碳30mg，室温条件下催化加氢12h。薄层检测反应完毕，回收乙醇得油状粘稠液体，即为2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯，无需纯化直接进行下一步。
(3)化合物1制备
在上述含有2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙酸甲酯的50mL圆底烧瓶中，加入10ml无水四氢呋喃，加入6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸 0.23g(0.5mmol)，加入HOBt 0.075g，EDCI 0.1g，室温搅拌过夜，倒入5ml水中，用乙酸乙酯萃取100ml×3，采用硅胶柱色谱分离，流动相采用二氯甲烷和甲醇***柱层析，得到目标化合物1。
结构确证数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.56(s,1H),10.47–10.31(m,1H),9.73–9.66(m,1H),8.50 (s,1H),8.38(d,J＝2.3Hz,1H),8.19(s,1H),7.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.86(dd,J＝9.3,0.6Hz, 1H),7.85–7.78(m,2H),7.66(s,1H),7.62–7.55(m,1H),7.23(td,J＝8.5,2.3Hz,1H),5.10(s, 2H),3.70(s,3H),3.69(s,3H).
13C NMR(150MHz,DMSO)δ169.28,165.60(dd,J＝11.7,252.8Hz),162.77,159.86(dd,J ＝13.5,256.2Hz),158.08,157.63,146.70,142.65,138.07,133.74,132.40(d,J＝10.8Hz),131.52, 127.09,126.72,125.49(dd,J＝2.9,14.0Hz),124.85,122.79,121.89,120.53,118.87,118.07, 112.41(dd,J＝22.0,2.8Hz),106.34(t,J＝25.8Hz),53.97,53.10,52.64.
实施例2 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备(化合物2)
合成路线同化合物1，用6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-甲酸与1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-胺合成。
结构确证数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.60–10.44(m,1H),10.40(s,1H),9.68(s,1H),8.49(m,,1H),8.36–8.35(m,1H),8.10(t,J＝4.2Hz,1H),7.89–7.78(m,4H),7.61(m,2H),7.22(s,1H), 4.89(s,1H),4.14(s,2H),3.72(s,3H),3.67(t,J＝3.6Hz 2H).
13C NMR(150MHz,DMSO)δ165.61(dd,J＝11.7,252.6Hz),159.85(dd,J＝13.2,255.9 Hz),158.06,157.53,146.66,142.65,137.95,133.72,132.40(d,J＝10.8Hz),130.53,127.07, 126.74,125.45(d,J＝14.3Hz),124.85,123.81,121.87,121.31,120.51,118.92,118.06,112.43(dd, J＝21.9,7.5Hz),106.25(t,J＝26.1Hz),60.68,54.72,53.97.
其余化合物采用以上相似的合成路线可得到。
实施例3 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-(1-(3-甲氧基羰乙基)-1H-吡唑 -4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备(化合物3)
合成路线同化合物1，用6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-甲酸与1-(3-甲氧基羰乙基)-1H-吡唑-4-胺合成。
结构确证数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.57(s,1H),10.47(s,1H),9.74(s,1H),8.56(s,1H),8.43(d, J＝2.1Hz,1H),8.16(s,1H),7.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.87(ddd,J＝13.7,10.8,5.4Hz,3H),7.68 (s,1H),7.65(dd,J＝14.0,5.5Hz,1H),7.35–7.25(m,1H),4.42(t,J＝6.6Hz,2H),3.74(s,3H), 3.66(s,3H),2.95(t,J＝6.6Hz,2H).
13C NMR(150MHz,DMSO)δ171.67,165.57(dd,J＝11.4,252.8Hz),159.81(dd,J＝13.5, 256.2Hz),158.06,157.57,146.67,142.67,138.03,133.74,132.40(d,J＝10.9Hz),130.92, 127.09,126.74,125.45(dd,J＝2.9,14.3Hz),124.85,123.80,121.54,121.45,120.49,118.88, 118.05,112.42(dd,J＝22.1,2.4Hz),106.34(t,J＝26.0Hz),53.97,52.00,47.57,34.60.
实施例4 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-(1-(3-羟丙基)-1H-吡唑-4-基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备(化合物4)
合成路线同化合物1，用6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-甲酸与1-(3-羟丙基)-1H-吡唑-4-胺合成。
结构确证数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ11.07(s,1H),10.98(s,1H),10.27(d,J＝0.7Hz,1H),9.07(s, 1H),8.96(d,J＝2.1Hz,1H),8.67(s,1H),8.47(d,J＝2.3Hz,1H),8.43(d,J＝9.3Hz,1H),8.42– 8.35(m,2H),8.19(s,1H),8.18–8.13(m,1H),7.81(td,J＝8.5,2.3Hz,1H),5.17(s,1H),4.75(t, J＝6.9Hz,2H),4.26(s,3H),3.97(t,J＝3.6Hz,2H),3.08(q,J＝1.8Hz,2H).
13C NMR(150MHz,DMSO)δ165.59(dd,J＝11.7,252.5Hz),159.81(dd,J＝13.4,256.2 Hz),158.10,157.55,146.64,142.78,137.94,133.89,132.39(d,J＝10.8Hz),130.53,127.11, 126.75,125.42(dd,J＝14.3,3.6Hz),124.87,123.78,121.44,121.28,120.39,118.92,118.05, 112.42(dd,J＝22.0,2.8Hz),106.34(t,J＝25.8Hz),58.18,53.98,49.03,33.62.
实施例5 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-(1-(3-氨基羰乙基)-1H-吡唑-4- 基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备(化合物5)
合成路线同化合物1，用6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-甲酸与1-(3-氨基羰乙基)-1H-吡唑-4-胺合成。
结构确证数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.53(s,1H),10.44(s,1H),9.72(s,1H),8.52(s,1H),8.41(d, J＝1.9Hz,1H),8.07(s,1H),7.93(d,J＝2.3Hz,1H),7.85(ddd,J＝16.9,14.6,8.9Hz,3H),7.66 (s,1H),7.64–7.57(m,1H),7.44(s,1H),7.27(td,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.95(s,1H),4.34(t,J＝ 6.8Hz,2H),3.71(s,3H),2.66(t,J＝6.8Hz,2H).
13C NMR(150MHz,DMSO)δ172.05,165.59(dd,J＝11.7,252.6Hz),159.81(dd,J＝13.7, 256.4Hz),158.11,157.52,146.63,142.79,137.91,133.93,132.38(d,J＝10.7Hz),130.63,127.14, 126.75,125.42(dd,J＝14.4,3.5Hz),124.88,123.81,121.36(2C),120.39,118.92,118.02,112.42 (dd,J＝22.0,2.9Hz),106.34(t,J＝26.0Hz),53.97,48.20,36.07.
实施例6 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-(1-(3-甲氨基羰乙基)-1H-吡唑 -4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备(化合物6)
合成路线同化合物1，用6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-甲酸与1-(3-甲氨基羰乙基)-1H-吡唑-4-胺合成。
结构确证数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.48(s,1H),10.40(s,1H),9.71–9.65(m,1H),8.48(s,1H), 8.37(d,J＝2.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.88–7.77(m,4H),7.63–7.61(m, 1H),7.61–7.55(m,1H),7.23(td,J＝8.4,2.3Hz,1H),4.32(t,J＝6.9Hz,2H),3.68(s,3H),2.62 (t,J＝6.9Hz,2H),2.56(d,J＝4.8Hz,3H).
13C NMR(150MHz,DMSO)δ170.29,165.59(dd,J＝11.6,252.8Hz),159.81(dd,J＝13.5, 256.2Hz),158.08,157.54,146.62,142.75,137.90,133.83,132.40(d,J＝10.8Hz),130.69,127.15, 126.72,125.41(dd,J＝14.3,3.6Hz),124.87,123.82,121.36,121.35,120.41,118.92,118.03, 112.43(dd,J＝22.1,3.0Hz),106.35(t,J＝26.0Hz),53.98,48.94,36.29,25.93.
实施例7 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-(6-(3-羟丙基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备(化合物7)
合成路线同化合物1，用6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸与6-(3-羟丙基)吡啶-3-胺。
结构确证数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.36(s,1H),10.31(s,1H),9.63(d,J＝0.7Hz,1H),8.58(s, 1H),8.48(d,J＝2.7Hz,1H),8.36(d,J＝2.3Hz,1H),8.06(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.90(d,J＝ 2.3Hz,1H),7.86(dd,J＝9.3,0.6Hz,1H),7.81(ddd,J＝9.3,7.5,4.2Hz,2H),7.62–7.53(m,1H), 7.22(td,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.85(d,J＝8.9Hz,1H),4.55(t,J＝5.0Hz,1H),4.30(t,J＝6.5Hz, 2H),3.68(s,3H),3.56(dd,J＝11.0,6.0Hz,2H),1.87(p,J＝6.4Hz,2H).
13C NMR(150MHz,DMSO)δ165.58(dd,J＝11.6,252.8Hz),160.29,159.81(dd,J＝13.4, 256.1Hz),159.13,158.04,146.90,142.68,139.39,138.81,133.78,133.19,132.38(d,J＝10.7Hz), 129.76,127.33,126.70,125.42(dd,J＝3.8,14.4Hz),125.02,123.90,120.45,118.80,118.07, 112.41(dd,J＝2.9,22.4Hz),110.66,106.34(t,J＝26.0Hz),63.34,57.96,53.97,32.49.
实施例8 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-(4-(2-羟乙氧基)苯基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备(化合物8)
合成路线同化合物1，用6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-甲酸与4-(2-羟乙氧基)苯胺合成。
结构确证数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.38(s,1H),10.15(s,1H),9.65(s,1H),8.56(s,1H),8.36(d, J＝2.1Hz,1H),7.89(d,J＝2.3Hz,1H),7.84(d,J＝9.3Hz,1H),7.82–7.75(m,2H),7.65(d,J＝ 9.0Hz,2H),7.60–7.52(m,1H),7.21(td,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.95(d,J＝9.0Hz,2H),4.85(s, 1H),3.97(t,J＝5.0Hz,2H),3.71(d,J＝4.5Hz,2H),3.67(s,3H).
13C NMR(150MHz,DMSO)δ165.58(dd,J＝11.7,252.8Hz),159.81(dd,J＝13.2,256.1 Hz),158.86,158.03,155.51,146.77,142.69,138.45,133.78,132.38(d,J＝10.8Hz),132.05, 127.13,126.75,125.42(dd,J＝3.3,14.1Hz),125.04,123.75,122.54(2C),120.43,119.14,118.04, 114.93(2C),112.43(dd,J＝22.0,2.9Hz),106.35(t,J＝26.0Hz),70.13,60.10,53.98.
实施例9 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-(2-羟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备(化合物9)
合成路线同化合物1，用6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-甲酸与3-氟-4-(2-羟乙氧基)苯胺合成。
结构确证数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.39(s,1H),10.29(s,1H),9.62(s,1H),8.58(s,1H),8.36(d, J＝1.7Hz,1H),7.90(d,J＝1.7Hz,1H),7.85(t,J＝8.5Hz,1H),7.81(t,J＝9.8Hz,2H),7.75(dd, J＝13.6,1.9Hz,1H),7.57(t,J＝8.9Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.29–7.16(m,2H),4.92(t, J＝4.7Hz,1H),4.06(t,J＝4.8Hz,2H),3.74(d,J＝4.5Hz,2H),3.69(s,3H).
13C NMR(150MHz,DMSO)δ165.58(dd,J＝252.9,11.6Hz),159.81(dd,J＝256.4,13.5 Hz),158.94,158.03,151.54(d,J＝240.6Hz),146.92,143.07(d,J＝10.4Hz),142.68,138.77, 133.76,132.64(d,J＝9.3Hz),132.38(d,J＝10.7Hz),127.32,126.71,125.43(dd,J＝14.1,3.4 Hz),125.04,123.88,120.45,118.92,118.06,116.72(d,J＝3.0Hz),115.68(d,J＝1.6Hz),112.41 (dd,J＝22.2,2.6Hz),109.27(d,J＝22.9Hz),106.34(t,J＝26.0Hz),71.38,60.00,53.97.
实施例10 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-(2-甲氧羰基甲氧基) 苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备(化合物10)
合成路线同化合物1，用6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-甲酸与3-氟-4-(2-甲氧羰基甲氧基)苯胺合成。
结构确证数据如下：
1H NMR(600MHz,D2O)δ10.40(s,1H),10.31(s,1H),9.66(s,1H),8.37(d,J＝2.2Hz,1H), 7.95(s,2H),7.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.85–7.73(m,4H),7.61–7.53(m,1H),7.44(d,J＝8.9Hz, 1H),7.23(td,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.14(t,J＝9.3Hz,1H),4.88(s,2H),3.71(s,3H),3.68(s,3H).
13C NMR(150MHz,DMSO)δ169.44,165.59(dd,J＝11.7,252.6Hz),159.85(dd,J＝13.2, 244.2Hz),158.91,158.05,151.40(d,J＝240.8Hz),142.72(2C),141.95(d,J＝10.7Hz),138.92, 133.79,133.37(d,J＝9.5Hz),132.38(d,J＝10.8Hz),127.40,126.70,125.36(dd,J＝14.1,3.3 Hz),125.17,123.96,120.43(2C),118.12,116.59(d,J＝3.0Hz),115.76(d,J＝1.4Hz),112.42(dd, J＝22.1,2.9Hz),109.34(d,J＝22.7Hz),106.34(t,J＝25.8Hz),65.97,53.98,52.35.
实施例11 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-(3-氟-4-(2-甲氧乙氧基)苯基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备(化合物11)
合成路线同化合物1，用6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-甲酸与3-氟-4-(2-甲氧乙氧基)苯胺合成。
结构确证数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.44(s,1H),10.33(s,1H),9.66(s,1H),8.62(s,1H),8.41(d, J＝2.2Hz,1H),7.94(d,J＝2.2Hz,1H),7.92–7.82(m,3H),7.81–7.76(m,1H),7.61(td,J＝ 10.3,4.9Hz,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(ddd,J＝26.0,13.5,5.6Hz,2H),4.29–4.13(m, 2H),3.81–3.68(m,5H),3.36(s,3H).
13C NMR(150MHz,DMSO)δ165.59(dd,J＝252.9,11.6Hz),159.81(dd,J＝256.2,13.4 Hz),158.94,158.03,151.55(d,J＝240.8Hz),146.93,142.84(d,J＝10.7Hz),142.70,138.77, 133.78,132.79(d,J＝9.6Hz),132.38(d,J＝10.7Hz),127.34,126.71,125.43(dd,J＝14.3,3.6 Hz),125.04,123.89,120.44,118.91,118.07,116.70(d,J＝3.0Hz),115.74(d,J＝1.8Hz),112.41 (dd,J＝21.9,2.9Hz),109.27(d,J＝22.7Hz),106.35(t,J＝25.8Hz),70.80,68.87,58.69,53.97.
实施例12 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-(3-甲氧基-4-(2-甲氧乙氧基) 苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备(化合物12)
合成路线同化合物1，用6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-甲酸与3-甲氧基-4-(2-甲氧乙氧基)苯胺合成。
结构确证数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.45(s,1H),10.20(s,1H),9.71(s,1H),8.64(s,1H),8.42(d, J＝2.3Hz,1H),8.08–8.01(m,1H),7.96(d,J＝2.3Hz,1H),7.94–7.89(m,1H),7.86(ddd,J＝ 12.1,10.9,5.1Hz,2H),7.67–7.60(m,1H),7.51(d,J＝2.3Hz,2H),7.36(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H), 7.28(td,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.7Hz,1H),4.89(s,1H),4.02(t,J＝5.1Hz,2H),3.85(s, 3H),3.77(d,J＝6.0Hz,2H),3.74(d,J＝8.4Hz,3H).
13C NMR(150MHz,DMSO)δ165.58(dd,J＝11.9,252.9Hz),159.82(dd,J＝13.5,256.2 Hz),158.86,158.00,149.27,146.82,144.97,142.70,138.51,133.81,132.77,132.40(d,J＝10.8 Hz),127.21,126.78,125.39(dd,J＝3.5,14.4Hz),125.07,123.81,120.40,119.16,118.05,113.90, 112.91,112.41(dd,J＝22.1,2.7Hz),106.35(t,J＝25.8Hz),106.08,70.95,60.12,55.91,53.97.
实施例13 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-(4-(2-羟乙基)苯基)咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备(化合物13)
合成路线同化合物1，用6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-甲酸与(4-(2-羟乙基)苯胺合成。
结构确证数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.40(s,1H),10.21(s,1H),9.66(s,1H),8.62(s,1H),8.37(d, J＝2.3Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.86(d,J＝9.3Hz, 1H),7.85–7.78(m,2H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(ddd,J＝17.0, 13.0,5.0Hz,2H),7.46–7.38(m,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),4.64(s,1H),3.69(s,3H),3.61(t,J ＝7.1Hz,2H),2.71(d,J＝7.1Hz,2H).
13C NMR(150MHz,DMSO)δ165.58(dd,J＝11.7,252.8Hz),159.81(dd,J＝13.5,255.8 Hz),159.01,158.02,146.87,142.68,138.70,137.07,135.33,133.76,132.38(d,J＝10.8Hz), 129.53(2C),127.22,126.75,125.43(dd,J＝14.3,3.3Hz),125.06,123.81,120.75(2C),120.45, 119.10,118.06,112.42(dd,J＝22.0,2.9Hz),106.35(t,J＝25.8Hz),62.72,53.97,38.99.
实施例14 6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)-N-(3-氯-4-(2-羟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的制备(化合物14)
合成路线同化合物1，用6-(6-甲氧基-5-(2,4-二氟苯磺酰胺基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶 -3-甲酸与3-氯-4-(2-羟乙氧基)苯胺合成。
结构确证数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.40(s,1H),10.25(s,1H),9.63(s,1H),8.58(s,1H),8.37(d, J＝2.2Hz,1H),7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(d,J＝2.2Hz,1H),7.88–7.77(m,3H),7.64(dd,J ＝8.9,2.4Hz,1H),7.62–7.54(m,1H),7.23(td,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.19(d,J＝9.0Hz,1H),4.90 (s,1H),4.08(t,J＝5.0Hz,2H),3.76(t,J＝4.8Hz,2H),3.69(s,3H).
13C NMR(150MHz,DMSO)δ165.59(d,J＝12.0,252.8Hz),159.82(d,J＝13.4,256.1Hz), 158.91,158.03,150.78,146.91,142.72,138.73,133.81,132.86,132.38(d,J＝10.9Hz),127.35, 126.71,125.42(dd,J＝14.3,3.5Hz),125.05,123.91,122.39,121.49,120.57,120.42,118.90, 118.05,114.65,112.41(dd,J＝22.1,2.9Hz),106.34(t,J＝26.0Hz),71.29,59.98,53.97.
活性测试1体外抗肿瘤实验
用硫罗丹明B(SRB)细胞蛋白染色法对实施例1-14制备的化合物活性进行了评价。在96 孔板中用2nM、8nM、40nM、200nM、1000nM、5000nM浓度的化合物处理细胞，并在 37℃下在含5％CO2的湿空气中培养72小时。处理后，用10％TCA溶液固定细胞，并用SRB 测定细胞活力。细胞生长抑制率的计算公式如下。使用非线性回归分析(生长百分比与浓度) 计算IC50值。生长抑制率＝100-100×(ODsample-ODDay0)/(ODneg对照-ODDay0)。
通过计算获得实施例1-14制备的化合物的IC50值，单位μM。
| T47D | HCT116 | Hep3B | |
| 1 | 3.25 | 1.04 | 0.17 |
| 2 | >5 | 0.76 | 0.42 |
| 3 | 0.02 | 0.13 | 0.053 |
| 4 | 0.03 | 0.29 | 0.088 |
| 5 | >5 | 3.42 | 0.93 |
| 6 | >5 | 1.53 | 0.58 |
| 7 | 0.11 | 0.19 | 0.023 |
| 8 | 0.09 | 0.15 | 0.020 |
| 9 | 0.04 | 0.07 | 0.013 |
| 10 | 0.09 | 0.30 | 0.091 |
| 11 | 0.12 | 0.20 | 0.089 |
| 12 | 0.10 | 0.19 | 0.019 |
| 13 | 0.16 | 0.25 | 0.046 |
| 14 | 0.05 | 0.10 | 0.012 |
活性测试2激酶抑制活性实验
1)按照布置每孔加入1μL10X化合物(待测化合物1-14或各种激酶的阳性对照物)溶液，全抑制对照及零抑制对照孔加入1μL反应液。
2)按照布置每孔加入4μL2.5X激酶溶液。全抑制对照孔加入4μL反应液。
3)将检测板1000rpm离心以混匀。
4)将4XATP溶液与4X底物溶液等体积混合，得到2X ATP-底物溶液。
5)按照布置每孔加入5μL上述2X ATP-底物溶液。
6)将检测板1000rpm离心以混匀。
7)将检测板置于30℃反应1小时。
8)每孔加入10μL Kinase glo plus或ADP-Glo反应试剂，27℃放置20分钟。
9)每孔加入20μL Kinase Detection试剂，27℃放置30分钟。
10)Envision读取荧光数值。
Prism5.0分析原始数据。
计算所测化合物的激酶抑制率。
激酶抑制系率＝(化合物孔荧光值-零对照孔荧光值)/(全抑制对照孔荧光值-零对照孔荧光值)×100％
将细胞活性较好的代表性化合物3、4和9，测试了4种PI3K亚型的IC50值，单位nM。
| 化合物 | PI3Kα | PI3Kβ | PI3Kγ | PI3Kδ |
| 化合物3 | 0.17 | 2.2 | 0.34 | 0.35 |
| 化合物4 | 0.27 | 2.0 | 0.73 | 0.83 |
| 化合物9 | 0.24 | 7.3 | 1.0 | 1.6 |
通过细胞和激酶测试实验结果表明，本发明的化合物具有很好的抗肿瘤活性，特别是化合物3、4和9具有很好的开发价值。
Claims (13)
1.一种3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物及其盐，其特征在于，所述的衍生物结构通式如式(I)所示：
其中：
R1为H、氨基、不同取代的胺基、C1-C6烷氧基、卤素或CN；
R2为CN、CF3、取代或未取代的磺酰胺基、取代或未取代的甲酰胺基，所述取代基为：卤素、C1-C4烷基取代的苯基、C1-C6烷基；
R3为H、OH、NH2、COOH、取代或未取代的酰胺基、C1-C6烷氧基，C1-C6烷基胺基，5-10元杂环基，吗啉基，哌嗪基，咪唑基或吡唑基，所述取代基为：C1-C6烷基、C1-C6杂环基；所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；
U为C或N；其中，当U为C时，R4为H、卤素、CN、甲基、乙基或甲氧基；当U为N时，R4无基团；
V为-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-SO2-、-SO2-NH-、-CH＝N-、-N＝CH-、NH、O、S或Se；
W为CH或N；
X为CH、N或O；
Y为CH或N；
Z为CH或N；
n取值为0-6；
2.根据权利要求1所述的3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物及其盐，其特征在于，所述的结构通式(I)中：
R1为H、氨基、C1-C6烷氧基、卤素或CN；
R2为CN、CF3、取代的磺酰胺基或取代的甲酰胺基，所述取代基为：卤素、C1-C4烷基取代的苯基或C1-C6烷基；
R3为H、OH、NH2、COOH、取代或未取代的酰胺基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基或5-10元杂环基，其中，所述的取代基为：C1-C6烷基或C1-C6杂环基；所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子；
U为C；
V为-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-SO2-、-SO2-NH-、-CH＝N-或-N＝CH-；
Y为N；
n取值为0-4。
3.根据权利要求1所述的3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物及其盐，其特征在于，所述的结构通式(I)中：
R1为氨基、C1-C6烷氧基、卤素或CN；
R2为CN、CF3或取代的磺酰胺基，所述取代基为：C1-C4烷基取代的苯基；
R3为H、OH、NH2、COOH、取代或未取代的酰胺基、C1-C6烷氧基，C1-C6烷基胺基，吗啉基、哌嗪基、咪唑基或吡唑基，所述的取代基为：C1-C6烷基或C1-C6杂环基；
U为C；
V为-NH-CO-、-CO-NH-、-CH＝N-或-N＝CH-；
Y为N；
n取值为0-4；
4.根据权利要求1所述的3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物及其盐，其特征在于，所述的结构通式(I)中：
R1为氨基、甲氧基、乙氧基、氯或氟；
R2为取代的磺酰胺基，所述取代基为：甲基、乙基、丁基、未取代或卤素、甲基取代的苯基；
R3为OH、NH2、COOH、取代或未取代的酰胺基、C1-C6烷氧基，C1-C6烷基胺基，所述取代基为：C1-C6烷基或C1-C6杂环基；
U为C；
V为-NH-CO-或-CO-NH-；
Y为N；
n取值为2或3；
5.根据权利要求1所述的3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物及其盐，其特征在于，所述的3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物为以下14种化合物中的一种：
6.根据权利要求1所述的3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物及其盐，其特征在于，所述的盐为药学上可接受的盐，具体为所述的杂环类衍生物与无机酸或有机酸反应形成的盐，其中所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸或酒石酸。
7.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-6任一项所述的3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物及其盐和药学上可接受的赋形剂。
8.权利要求1-6任何一项所述的3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物及其盐在制备PI3K抑制剂中的应用，所述的PI3K抑制剂为对PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ四种亚型均有选择性的PI3K抑制剂。
9.权利要求7所述的药物组合物在制备PI3K抑制剂中的应用，所述的PI3K抑制剂为对PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ四种亚型均有选择性的PI3K抑制剂。
10.权利要求1-6任何一项所述的3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
11.权利要求7所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
12.权利要求1所述的3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)使用式A化合物作为起始原料，经过取代，偶联，水解反应得到中间体II；
2)式II化合物与不同的芳香胺类化合物进行酰胺化反应，得到式I所示化合物；
式中所述的R1、R2、R3、R4、U、V、W、X、Y、Z、n、
如权利要求1-4任一项所述。
13.根据权利要求12所述的3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物的制备方法，其特征在于，所述的步骤1)中，化合物A为6-溴咪唑并[1,2-A]吡啶-3-羧酸乙酯。
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