CN101522670A - 作为免疫调制剂的吡啶-3-基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明关于式(I)吡啶－3－基衍生物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6及A均如说明文中所描述，其制备，及其作为医药活性化合物的用途。该化合物特别充作免疫调制剂。

Description

作为免疫调制剂的吡啶-3-基衍生物
技术领域
本发明关于式(I)的S1P1/EDG1受体催动剂，及其在医药组合物制备上作为活性成份的用途。本发明亦关于相关方面，包括制备此等化合物的方法，含有式(I)化合物的医药组合物，及其作为改善血管功能的化合物与作为免疫调制剂的用途，无论单独或并用其它活性化合物或疗法。本发明的进一步方面关于新颖式(II)化合物，其充作制备式(I)化合物的中间物。
背景技术
人类免疫***经设计以防御身体抵抗外来微生物及会造成感染或疾病的物质。复杂调节机制确保免疫响应以抵抗突入物质或生物体，而非以抵抗宿主作为标的。在一些情况中，此等控制机制未经调节，且自身免疫响应可展开。未经控制炎性响应的结果为严重器官、细胞、组织或关节伤害。在现行治疗下，整体免疫***经常被压抑，且身体对感染反应的能力亦严重地被危害。在此种类中的典型药物包括硝基咪唑硫嘌呤、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺、环孢素或胺甲喋呤。会降低发炎与压抑免疫响应的皮质类固醇，当被使用于长期治疗时，可造成副作用。非类固醇消炎药物(NSAID)可降低疼痛与发炎，但是，其显示大量的副作用。替代治疗药品包括会活化或阻断细胞活素发出讯息的药剂。
具有免疫调制性质、不会危害免疫响应及具有减少副作用的口服活性化合物，将显著地改善未经控制炎性疾病的现行治疗法。
在器官移植领域中，宿主免疫响应必须被压抑以防止器官排斥。器官移植接受者可能历经若干排斥，即使当其服用免疫抑制药物时亦然。排斥最频繁地发生于移植后的最初数周内，但排斥偶发事件亦可在移植后数个月或甚至数年发生。经常使用高达三种或四种药物的组合，以获得最高保护以抵抗排斥，同时使副作用降至最低。用以治疗经移植器官排斥的现行标准药物，会干扰T型或B型白血球活化作用中的分立胞内途径。此种药物的实例为环孢素、达可利诸伯(daclizumab)、巴西利马伯(basiliximab)、约洛利莫斯(everolimus)或FK506，其会干扰细胞活素释出或发出讯息；硝基咪唑硫嘌呤或列弗诺酰胺(leflunomide)，其会抑制核苷酸合成；或15-去氧史伯加林(deoxyspergualin)，一种白血球分化的抑制剂。
广义免疫抑制疗法的有利作用关于其作用；但是，此等药物所产生之一般化免疫抑制，会减少免疫***抵抗感染与恶性病症的防御。再者，标准免疫抑制药物经常在高剂量下使用，且可能造成或加速器官伤害。
发明内容
本发明提供新颖式(I)化合物，其为G蛋白质偶合受体S1P1/EDG1的催动剂，并具有强力且长效免疫调制作用，其藉由降低循环与浸润T-与B-淋巴细胞的数目而达成，不会影响其成熟、存储或扩张。由于S1P1/EDG1催动作用所造成循环T-/B-淋巴细胞的降低，且可能伴随着与S1P1/EDG1活化作用有关联内皮细胞层功能的所发现改善，使得此种化合物可用以治疗未经控制炎性疾病，及改善血管功能性。
本发明化合物可单独使用或并用会抑制T-细胞活化作用的标准药物，以提供新颖免疫调制疗法，当与标准免疫抑制疗法比较时，具有降低感染的倾向。再者，本发明化合物可并用降低剂量的传***免疫抑制疗法，一方面提供有效免疫调制活性，同时另一方面降低与较高剂量的标准免疫抑制药物有关联的末端器官伤害。与S1P1/EDG1活化作用有关联的经改善内皮细胞层功能的观察，提供化合物改善血管功能的附加利益。
关于人类S1P1/EDG1受体的核苷酸顺序与胺基酸顺序，为此项技艺中已知，且被发表于例如：Hla，T.与Maciag，T.J.Biol Chem.265(1990)，9308-9313；1991年10月17日公告的WO 91/15583；1999年9月16日公告的WO 99/46277中。式(I)化合物的药效与功效，在大白鼠中，于口服投药后，使用GTPγS检测以测定EC50值，及藉由度量循环淋巴细胞个别评估(参阅实例)。
于前文与后文所使用之一般术语，在本揭示内容内，较佳具有下述意义，除非另有指明：
在对化合物、盐、医药组合物、疾病等使用复数形式的情况下，其亦意谓单一化合物、盐或其类似物。
前文或后文对式(I)化合物的任何指称，应明了亦指称盐，尤其是式(I)化合物的药学上可接受盐，按适当与权宜方式。
C1-5-烷基一词，单独或与其它基团并用，意谓饱和、分枝状或直链基团，具有一至五个碳原子。C1-5-烷基的实例为甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、正-戊基及异戊基。
同样地，C1-4-烷基一词，单独或与其它基团并用，意谓饱和、分枝状或直链基团，具有一至四个碳原子。C1-4-烷基的实例为甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基及异丁基。
同样地，C1-3-烷基一词，单独或与其它基团并用，意谓饱和、分枝状或直链基团，具有一至三个碳原子，且表示甲基、乙基、正-丙基或异-丙基；较佳为甲基与乙基。
同样地，C2-5-烷基一词，单独或与其它基团并用，意谓饱和、分枝状或直链基团，具有二至五个碳原子。
同样地，C2-4-烷基一词，单独或与其它基团并用，意谓饱和、分枝状或直链基团，具有二至四个碳原子。C2-4-烷基的实例为乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基及异丁基。
C1-4-烷氧基一词，单独或与其它基团并用，意谓R-O基团，其中R为C1-4-烷基。C1-4-烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基及异丁氧基，较佳为甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基。
C2-5-烷氧基一词，单独或与其它基团并用，意谓R-O基团，其中R为C2-5-烷基。C2-5-烷氧基的实例为乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基及异戊氧基。
卤素一词意谓氟基、氯基、溴基或碘基，较佳为氟基或氯基，最佳为氯基。
盐较佳为式(I)化合物的药学上可接受盐。
＂药学上可接受的盐＂　一词，指无毒性、无机或有机酸及/或碱加成盐，文献例如＂碱性药物的盐选择＂　，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
式(I)化合物可含有一或多个立体原或不对称中心，譬如一或多个不对称碳原子。于双键或环上的取代基可以顺式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在，除非另有指明。因此，式(I)化合物可以立体异构物的混合物，或较佳以纯立体异构物存在。立体异构物的混合物可以熟谙此技术者已知的方式分离。
i)本发明关于式(I)吡啶-3-基衍生物，
Figure A200780033335D00121
式(I)
其中
A表示*-CONH-CH2-、*-CO-CH＝CH-、*-CO-CH2CH2-、
Figure A200780033335D00122
Figure A200780033335D00123
或
Figure A200780033335D00124
其中星号表示经连结至式(I)吡啶基团的键；
R1表示氢、C1-4-烷基或氯基；
R2表示C1-5-烷基或C1-4-烷氧基；
R3表示氢、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或卤素；
R4表示氢、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基；
R5表示2，3-二羟基丙基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷基、-CH2-(CH2)k-NHSO2R53、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、-CO-NHR51、1-(3-羧基-氮杂环丁烷基)-2-乙酰基、1-(2-羧基-吡咯烷基)-2-乙酰基、1-(3-羧基-吡咯烷基)-2-乙酰基、1-(3-羧基-氮杂环丁烷基)-3-丙酰基、1-(2-羧基-吡咯烷基)-3-丙酰基、1-(3-羧基-吡咯烷基)-3-丙酰基、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、羟基、羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、-OCH2-(CH2m-NHSO2R53、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54；
R51表示氢、C1-3-烷基、2-羟乙基、2-羟基-1-羟甲基-乙基、2，3-二羟基丙基、羧甲基、1-(C1-5-烷基羧基)甲基、2-羧乙基或2-(C1-5-烷基羧基)乙基；
R52表示氢、甲基或乙基；
R53表示C1-3-烷基、甲胺基、乙胺基或二甲胺基；
R54表示羟甲基、羟乙基、胺基甲基、甲胺基甲基、二甲胺基甲基、胺基乙基、2-甲胺基-乙基或2-二甲胺基-乙基；
k表示整数1，2或3；
m表示整数1或2；
n表示0，1或2；且
R6表示氢、C1-4-烷基或卤素。
ii)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)的吡啶-3-基衍生物，其中A表示
Figure A200780033335D00141
或
Figure A200780033335D00142
其中星号表示经连结至式(I)吡啶基团的键。
iii)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)的吡啶-3-基衍生物，其中A表示
Figure A200780033335D00143
Figure A200780033335D00144
或
Figure A200780033335D00145
其中星号表示经连结至式(I)吡啶基团的键。
iv)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)的吡啶-3-基衍生物，其中A表示
Figure A200780033335D00146
或
(尤其是A表示
Figure A200780033335D00148
或
Figure A200780033335D00149
其中星号表示经连结至式(I)吡啶基团的键。
v)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)的吡啶-3-基衍生物，其中A表示
Figure A200780033335D001410
或
Figure A200780033335D001411
其中星号表示经连结至式(I)吡啶基团的键。
vi)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)的吡啶-3-基衍生物，其中A表示
Figure A200780033335D00151
其中星号表示经连结至式(I)吡啶基团的键。
vii)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)的吡啶-3-基衍生物，其中A表示
viii)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至vii)的任一项的吡啶-3-基衍生物，其中R1表示C1-4-烷基或氯基。
ix)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至vii)的任一项的吡啶-3-基衍生物，其中R1表示C1-4-烷基。
x)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至vi)的任一项的吡啶-3-基衍生物，其中R1表示甲基或乙基。
xi)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至vi)的任一项的吡啶-3-基衍生物，其中R1表示甲基。
xii)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xi)的任一项的吡啶-3-基衍生物，其中R2表示C1-5-烷基。
xiii)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xi)的任一项的吡啶-3-基衍生物，其中R2表示C2-4-烷基。
xiv)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xi)的任一项的吡啶-3-基衍生物，其中R2表示乙基、正-丙基、异丙基或异丁基。
xv)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xi)的任一项的吡啶-3-基衍生物，其中R2表示正-丙基或异丁基。
xvi)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xi)的任一项的吡啶-3-基衍生物，其中R2表示C1-4-烷氧基。
xvii)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xvi)的任一项的吡啶-3-基衍生物，其中R3、R4及R6的至少一个表示氢以外的基团。
xviii)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xvi)的任一项的吡啶-3-基衍生物，其中R3表示甲基或甲氧基(尤其是甲氧基)，且R4与R6表示氢。
xix)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xvi)的任一项的吡啶-3-基衍生物，其中R3表示氢。
xx)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xvi)的任一项的吡啶-3-基衍生物，其中R3表示氢；且R4表示C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；及R6表示C1-4-烷基或卤素。
xxi)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xvi)的任一项的吡啶-3-基衍生物，其中R3表示氢，R4表示C1-3-烷基或甲氧基(尤其是甲基、乙基或甲氧基)；且R6表示甲基、乙基或卤素(尤其是氯基)。
xxii)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xvi)的任一项的吡啶-3-基衍生物，其中R3表示氢，且R4与R6表示甲基。
xxiii)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xvi)的任一项的吡啶-3-基衍生物，其中R3表示氢，R4表示甲基，且R6表示乙基。
xxiv)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xvi)的任一项的吡啶-3-基衍生物，其中R3表示氢，R4表示甲氧基，且R6表示氯基。
xxv)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xvi)的任一项的吡啶-3-基衍生物，其中R3表示氢，R4表示甲基，且R6表示氯基。
xxvi)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xxv)的任一项的吡啶-3-基衍生物，其中R5表示2，3-二羟基丙基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷基、-CH2-(CH2)k-NHSO2R53、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、-CO-NHR51、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、羟基、羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R53、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54。
xxvii)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xxv)的任一项的吡啶-3-基衍生物，其中R5表示2，3-二羟基丙基、-CH2-(CH2)k-NR51R52、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、-CO-NHR51、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54(尤其是R5表示2，3-二羟基丙基、-CH2-(CH2)k-NR51R52、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54)。
xxviii)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xxv)的任一项的吡啶-3-基衍生物，其中R5表示羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54。
xxix)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xxv)的任一项的吡啶-3-基衍生物，其中R5表示3-羟基-2-羟甲基-丙氧基、2，3-二羟基-丙氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54(尤其是R5表示2，3-二羟基-丙氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54，其中R54表示羟甲基)。
xxx)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xxv)的任一项的吡啶-3-基衍生物，其中R5表示-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54，其中R54表示羟甲基。
xxxi)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)至xxv)的任一项的吡啶-3-基衍生物，其中R5表示2，3-二羟基-丙氧基。
xxxii)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)的吡啶-3-基衍生物，其中A表示
或
Figure A200780033335D00182
(尤其是A表示
Figure A200780033335D00183
或
其中星号表示经连结至式(I)吡啶基团的键；
R1表示甲基、乙基或氯基(尤其是甲基或乙基)；
R2表示正-丙基、异丁基或异丙氧基(尤其是正-丙基或异丁基)；
R3表示氢、甲基或甲氧基(尤其是氢或甲氧基)；
R4表示氢、甲基、乙基或甲氧基；
R5表示羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54(尤其是R5表示2，3-二羟基-丙氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54)；
R54表示羟甲基、甲胺基甲基或2-甲胺基-乙基；且
R6表示氢、甲基、乙基或氯基；
其中关于本发明具体实施例，一或多个取代基或基团的意义可被关于该具体实施例v)至vii)、x)、xi)、xv)、xvii)至xix)、xxii)至xxv)及xxix)至xxxi)的任一项中的取代基或基团所予的意义置换。
xxxiii)本发明的另一项具体实施例关于根据具体实施例i)的吡啶-3-基衍生物，其中
A表示
Figure A200780033335D00185
或
Figure A200780033335D00186
(尤其是A表示
Figure A200780033335D00191
或
Figure A200780033335D00192
其中星号表示经连结至式(I)吡啶基团的键；
R1表示氢、C1-4-烷基或氯基；
R2表示C1-5-烷基或C1-4-烷氧基；
R3表示氢；
R4表示C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
R5表示羟基、羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54；
R51表示氢、2-羟乙基或2-羟基-1-羟甲基-乙基(尤其是氢)；
R52表示氢；
R54表示羟甲基；且
R6表示C1-4-烷基或卤素；
其中关于本发明具体实施例，一或多个取代基或基团的意义可被关于该具体实施例vi)至xvi)、xxi)至xxv)及xxix)至xxxi)的任一项中的取代基或基团所予的意义置换。
xxxiv)根据式(I)的吡啶-3-基衍生物的实例选自：
3-{4-[5-(5-氯基-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-(3-{4-[5-(5-氯基-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
3-{4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
N-(3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
3-{4-[5-(5，6-二异丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-(3-{4-[5-(5，6-二乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
N-(3-{2-氯基-4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-(3-{2-氯基-4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[3-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
(S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-乙基-6-异丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-(3-{2-乙基-4-[5-(5-乙基-6-异丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
(R)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基1-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
3-{2-乙基-4-[5-(6-异丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羟基-乙基)-丙酰胺；
(R)-3-{2-乙基-4-[3-(6-异丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{2-乙基-4-[3-(6-异丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；及
3-{2-乙基-4-[5-(6-异丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸。
xxxv)于另一项具体实施例中，根据式(I)的吡啶-3-基衍生物的实例选自：
(R)-3-{4-[5-(5-氯基-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{4-[5-(5-氯基-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-((R)-3-{4-[5-(5-氯基-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{4-[5-(5-氯基-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
(R)-3-{4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
2-羟基-N-((R)-2-羟基-3-{4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
2-羟基-N-((S)-2-羟基-3-{4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
(R)-3-{4-[5-(5，6-二异丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{4-[5-(5，6-二异丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-((R)-3-{4-[5-(5，6-二乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{4-[5-(5，6-二乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
2-羟基-N-((R)-2-羟基-3-{4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
2-羟基-N-((S)-2-羟基-3-{4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
N-((R)-3-{2-氯基-4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-氯基-4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((R)-3-{2-氯基-4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-氯基-4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[3-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
(S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-乙基-6-异丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(5-乙基-6-异丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-乙基-6-异丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
(R)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
3-{2-乙基-4-[5-(6-异丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羟基-乙基)-丙酰胺；
(R)-3-{2-乙基-4-[3-(6-异丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{2-乙基-4-[3-(6-异丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；及
3-{2-乙基-4-[5-(6-异丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸。
xxxvi)本发明的进一步方面关于新颖式(II)吡啶-3-基衍生物
Figure A200780033335D00231
式(II)
其中A，R1，R2及n均如权利要求1中的定义；R3表示氢；R4表示C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；且R6表示C1-4-烷基或卤素。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可作为药剂使用，例如呈医药组合物形式，供经肠或非经肠投药。
医药组合物的制造可以任何熟谙此技术者所熟悉的方式达成(参阅，例如Mark Gibson编辑的医药预调配与配方，IHS保健集团，Englewood，CO，USA，2001；Remington，制药科学与实务，第20版，Philadelphia药学与科学学院)，其方式是致使所述的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，视情况并用其它治疗上有价值的物质，成为盖伦投药形式，伴随着适当无毒性惰性治疗上可兼容固体或液体载剂物质，及若需要则包含常用医药佐剂。
包含式(I)化合物的医药组合物可用于预防及/或治疗与经活化免疫***有关联的疾病或病症。
此种疾病或病症选自包括经移植器官、组织或细胞的排斥；因移植所导致的移植物-对-宿主疾病；自身免疫征候簇，包括风湿性关节炎；***红斑狼疮；抗磷脂征候簇；桥本氏病；淋巴球甲状腺炎；多发性硬化；重症肌无力；第I型糖尿病；葡萄膜炎；上巩膜炎；巩膜炎；Kawasaki氏疾病、葡萄膜-视网膜炎；后葡萄膜炎；与Behcet氏疾病有关联的葡萄膜炎；葡萄膜脑膜炎征候簇；过敏性脑脊髓炎；慢性同种移植脉管病；感染后自身免疫疾病，包括风湿热与感染后丝球体性肾炎；炎性与过高增生性皮肤病；牛皮癣；牛皮癣关节炎；异位性皮炎；肌病；肌炎；骨髓炎；接触性皮肤炎；湿疹性皮肤炎；皮脂漏皮炎；扁平苔藓；天疱疮；大泡类天疱疮；大泡性表皮松懈；荨麻疹；血管神经性水肿；脉管炎；红斑；皮肤嗜伊红血球过多；粉刺；硬皮病；簇状秃发；角膜结膜炎；春季结合膜炎；角膜炎；单疱疹角膜炎；营养不良上皮角膜；角膜白斑病；眼睛天疱疮；Mooren氏溃疡；溃疡角膜炎；巩膜炎；格雷武司(Graves)氏眼病；Vogt-Koyanagi-Harada征候簇；肉状瘤病；花粉过敏反应；可逆阻塞气道疾病；枝气管性气喘；过敏性气喘；内因性气喘；外因性气喘；粉尘气喘；慢性或痼疾气喘；晚期气喘与气道高响应性；细枝气管炎；枝气管炎；子宫内膜组织异位形成；睪丸炎；胃溃疡；绝血性肠疾病；炎性肠疾病；坏死性小肠结肠炎；与热灼伤有关联的肠损伤；腹腔疾病；直肠炎；嗜伊红胃肠炎；着色性荨麻疹；克隆氏病；溃疡性结肠炎；因绝血性疾病与血栓形成所造成的血管伤害；动脉粥瘤硬化；多脂肪心脏；心肌炎；心梗塞形成；主动脉炎征候簇；由于病毒疾病所致的恶病质；血管血栓形成；偏头痛；鼻炎；湿疹；组织间隙肾炎；IgA-所引致的肾病；Goodpasture氏征候簇；溶血-***征候簇；糖尿病患者的肾病；向管球硬化；丝球体性肾炎；管状组织间隙肾炎；间质性膀胱炎；多发性肌炎；Guillain-Barre征候簇；Meniere氏疾病；多发性神经炎；多发性神经炎；脊髓炎；单神经炎；神经根病；甲状腺机能亢进；巴塞杜氏病；甲状腺毒症；纯红血球发育不全；再生障碍性贫血；发育不全贫血；原发性血小板减少紫癜病；自身免疫溶血性贫血；自身免疫血小板减少症；粒性白血球缺乏症；恶性贫血症；巨胚红血球贫血；红血球成形不能；骨质疏松症；纤维性肺；自发性间质性肺炎；皮肌炎；寻常白斑病；寻常鱼鳞癣；敏感光过敏性；皮肤T细胞淋巴瘤；节结性多动脉炎；亨丁顿氏舞蹈症；Sydenham氏舞蹈病；心肌变性病；心肌炎；硬皮病；Wegener氏肉芽肿；Sjogren氏征候簇；肥胖病；嗜伊红筋膜炎；齿龈、齿周膜、齿槽骨、齿骨质的损害；雄性型式秃发或老年秃发；肌肉营养不良；脓皮病；发音异常征候簇；脑垂体炎；慢性肾上腺机能不全；阿狄森氏病；发生在保存时的器官绝血-再灌注损伤；内毒素休克；假膜性结肠炎；因药物或辐射所造成的结肠炎；绝血性急性肾机能不全；慢性肾机能不全；肺癌；淋巴样起源的恶性病症；急性或慢性淋巴球白血病；淋巴瘤；肺气肿；白内障；铁质沉着；色素性视网膜炎；老年斑点变性；玻璃状体伤疤；角膜碱灼伤；皮炎红斑；大泡性皮炎；泥状皮炎；齿龈炎；齿周膜炎；败血病；胰腺炎；末梢动脉疾病；致癌作用；固态癌症肿瘤；癌瘤转移；低气压病；自身免疫肝炎；原发性胆硬化；硬化性胆管炎；部份肝脏切除；急性肝脏坏死；肝硬化；酒精性肝硬化；肝衰竭；暴发性肝衰竭；晚期展开肝衰竭；及＂　慢性外延急性＂肝衰竭。
欲使用式(I)化合物治疗或预防的较佳疾病或病症选自包括经移植器官的排斥，譬如肾脏、肝脏、心脏、肺脏、胰脏、角膜及皮肤；因干细胞移植所导致的移植物-对-宿主疾病；自身免疫征候簇，包括风湿性关节炎、多发性硬化，炎性肠疾病，譬如克隆氏病与溃疡性结肠炎，牛皮癣、牛皮癣关节炎，甲状腺炎，譬如桥本氏病、葡萄膜-视网膜炎；异位疾病，譬如鼻炎、结合膜炎、皮肤炎；气喘；第I型糖尿病；感染后自身免疫疾病，包括风湿热与感染后丝球体性肾炎；固态癌症与肿瘤转移。
欲使用式(I)化合物治疗及/或预防的特佳疾病或病症选自包括经移植器官的排斥，选自肾脏、肝脏、心脏及肺脏；因干细胞移植所导致的移植物-对-宿主疾病；自身免疫征候簇，选自风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、牛皮癣关节炎、克隆氏病及桥本氏病；及异位性皮炎。
本发明亦关于预防或治疗本文中所提及疾病或病症的方法，其包括对病患投予医药活性量的式(I)化合物。
再者，式(I)化合物亦可并用一或数种免疫调制剂，用于预防及/或治疗本文中所提及的疾病与病症。根据本发明之一项较佳具体实施例，该药剂选自包括免疫抑制剂、皮质类固醇、NSAID、细胞毒性药物、黏连分子抑制剂、细胞活素、细胞活素抑制剂、细胞活素受体拮抗剂及重组细胞活素受体。
本发明亦关于利用式(I)化合物以制备医药组合物，视情况与一或数种免疫调制剂合并使用，以预防或治疗本文中所提及的疾病与病症。
式(I)化合物可藉由下文所予的方法，藉由实例中所予的方法，或藉由类似方法制造。最适宜反应条件可随着所使用的特定反应物或溶剂而改变，但此种条件可由熟谙此技术者，藉由例行最佳化程序测定。
本发明的式(I)化合物可根据下文所概述反应之一般顺序制备。只有少数会导致式(I)化合物的合成可能性经描述。
Figure A200780033335D00261
若A表示-CO-CH＝CH-，则式(I)化合物可经由使结构1化合物与结构2化合物，于碱或酸存在下反应而制成。存在于残基R3至R6中的官能基可能需要暂时保护，或甚至可在缩合反应后的其它步骤中引进。式(I)化合物，其中A表示-CO-CH2-CH2-，可经由使式(I)化合物，其中A表示-CO-CH＝CH-，与氢，于触媒存在下，譬如Pd/C、Pt/C、PtO2等，在溶剂譬如EtOH、MeOH、THF等或其混合物中反应而制成。
Figure A200780033335D00262
结构3                         结构4
结构1的化合物可经由使结构3化合物与甲基Grignard试剂反应，或藉由以2当量的甲基锂，在溶剂中，譬如醚、THF等，于-20与50℃间的温度下处理结构4化合物而制成。结构3的Weinreb酰胺化合物经由以N，O-二甲基羟基胺盐酸盐处理结构4化合物，于偶合试剂譬如EDC、DCC等存在下而制成(M.Mentzel，H.M.R.Hoffmann，于现代有机合成中的N-甲氧基N-甲基酰胺(Weinreb酰胺)Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339(1997)，517-524；J.Singh，N.Satyamurthi，I.S.Aidhen，Weinreb酰胺的成长中合成利用性，Journal fuer Praktische Chemie(Weinheim，Germany)342(2000)340-347；V.K.Khlestkin，D.G.Mazhukin，N，O-二烷基羟基胺类于有机化学应用上的最近进展，现代有机化学7(2003)，967-993)。
式(I)化合物，其中A表示-CO-NH-CH2-，可经由使结构5化合物与具有结构4的化合物，利用偶合试剂譬如EDC、DCC、TBTU、PyBOP等偶合，或经由使结构5化合物与结构4化合物的相应氯化酰或溴化酰偶合而制成。
式(I)化合物，其表示5-吡啶-3-基-[1，2，4]恶二唑衍生物，经由使结构6化合物，于溶剂中，譬如二恶烷、THF、DME、二甲苯、甲苯、苯、吡啶、DMF、DCM、醋酸、TFA等，在室温或经提高的温度下，于辅助剂存在或不存在下反应而制成，该辅助剂譬如酸类(例如TFA、醋酸、HCl等)、碱类(例如NaH、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、NEt3等)、四烷基铵盐或水移除剂(例如氯化草酰、羧酸酐、POCl3、PCl5、P4O10、分子筛、Burgess试剂等)(文献：例如A.R.Gangloff，J.Litvak，E.J.Shelton，D.Sperandio，V.R.Wang，K.D.Rice，Tetrahedron Lett.42(2001)，1441-1443；T.Suzuki，K.Iwaoka，N.Imanishi，Y Nagakura，K.Miyta，H.Nakahara，M.Ohta，T.Mase，Chem.Pharm.Bull.47(1999)，120-122；R.F.Poulain，A.LTartar，B.P.Deprez，Tetrahedron Lett.42(2001)，1495-1498；R.M.Srivastava，F.J.S.Oliveira，D.S.Machado，R.M.Souto-Maior，SyntheticCommun.29(1999)，1437-1450；E.O.John，J.M.Shreeve，无机化学27(1988)，3100-3104；B.Kaboudin，K.Navaee，Heterocycles 60(2003)，2287-2292)。
Figure A200780033335D00272
结构6化合物可经由使结构4化合物与结构7化合物，在溶剂中，譬如DMF、THF、DCM等，于一或多种偶合剂存在或不存在下，譬如TBTU、DCC、EDC、HBTU、HOBt、CDI等，且于碱譬如NEt3、DIPEA、NaH、K2CO3等存在或不存在下反应而制成(文献：例如A.Hamze，J.-F.Hernandez，P.Fulcrand，J.Martinez，J.Org.Chem.68(2003)7316-7321；及上文引述的文献)。
Figure A200780033335D00281
式(I)化合物，其表示3-吡啶-3-基-[1，2，4]恶二唑衍生物，以类似方式制成(文献，例如C.T.Brain，J.M.Paul，Y Loong，P.J.Oakley，Tetrahedron Lett.40(1999)3275-3278)，其方式是使结构8化合物与结构9化合物反应，及其相应的羟基脒酯中间物的后续环化。
Figure A200780033335D00282
结构8                           结构9
结构7与8的化合物可经由使结构10与11的化合物，个别与羟胺或其盐之一，在溶剂中，譬如MeOH、EtOH、吡啶等，于碱譬如Na2CO3、K2CO3、NEt3、KOtBu等存在或不存在下反应而制成(文献：例如T.Suzuki，K.Iwaoka，N.Imanishi，Y.Nagakura，K.Miyta，H.Nakahara，M.Ohta，T.Mase，Chem.Pharm.Bull.47(1999)，120-122；J.Cui，D.Crich，D.Wink，M.Lam，A.L.Rheingold，D.A.Case，W.T.Fu，Y.Zhou，M.Rao，A.J.Olson，M.E.Johnson，Bioorg.Med.Chem.11(2003)，3379-3392；R.Miller，F.Lang，Z.J.Song，D.Zewge，WO2004/035538(Merck公司，USA)；B.Kaboudin，K.Navaee，Heterocycles 60(2003)，2287-2292)。
Figure A200780033335D00291
依存在于结构2、5、6、7、9及10中的残基R3至R6中的官能基性质而定，此等官能基可能需要暂时保护。适当保护基为熟谙此技术者所已知，且包括例如基或三烷基硅烷基以保护醇，缩酮以保护二醇等。此等保护基可根据标准操作法(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，有机合成的保护基，第3版，Wiley，New York，1991；P.J.Kocienski，保护基，Thieme Stuttgart，1994)采用。或者，所要的残基R3至R6，特别是R5，亦可在结构1、4、8或11的吡啶化合物与结构2、5、7、9或10的苯基衍生物，利用结构2、5、7、9及10化合物的适当先质偶合后，于稍后步骤中引进。结构2、5、7、9及10的苯基化合物或其先质为无论是市购可得，或根据熟谙此技术者已知的程序制成。
Figure A200780033335D00292
式(I)化合物，其表示2-吡啶-3-基-[1，3，4]恶二唑或2-吡啶-3-基-[1，3，4]恶二唑衍生物，以类似方式制成，经由使结构4化合物与反应(利用偶合试剂，譬如TBTU、DCC、EDC、HBTU、PyPOB、HOBt、CDI等)，以形成结构12化合物，然后，使其与结构9化合物偶合，获得结构13化合物。结构13化合物亦可按照逆反应顺序制成，意即首先经由使结构9化合物与肼偶合，接着使其相应的酰肼中间物与结构4化合物反应。结构13化合物的脱水作用以形成所要的2-吡啶-3-基-[1，3，4]恶二唑衍生物，经由以试剂譬如POCl3、CCl4或CBr4，且并用PPh3、P2O5、Burgess试剂等，于溶剂中，譬如甲苯、MeCN、二恶烷、THF、CHCl3等，在20与120℃间的温度下，于微波照射存在或不存在下，处理结构13化合物而达成(文献，例如M.A.Garcia，S.Martin-Santamaria，M.Cacho，F.Moreno de la Llave，M.Julian，A.Martinez，B.DePascual-Teresa，A.Ramos，J.Med.Chem.48(2005)4068-4075，C.T.Brain，J.M.Paul，Y Loong，P.J.Oakley，Tetrahedron Lett.40(1999)3275-3278)。同样地，2-吡啶-3-基-[1，3，4]恶二唑衍生物经由使结构13化合物以Lawesson氏试剂，视情况并用P2S5，于溶剂存在或不存在下，譬如吡啶、甲苯、THF、MeCN等，在高温下，使用或未使用微波照射，进行环化而获得(文献，例如A.A.Kiryanov，P.Sampson，A.J.Seed，J.Org.Chem.66(2001)7925-7929)。
Figure A200780033335D00301
结构14
式(I)化合物，其表示5-吡啶-3-基-恶唑或5-吡啶-3-基-噻唑衍生物，以下述方式制成，将结构14化合物无论是以POCl3、PCl5、I2，且并用PPh3与NEt3、三氟醋酸酐、Burgess试剂等，在溶剂中，譬如甲苯、苯、二恶烷、THF等，于20与120℃间的温度下，或以Lawesson氏试剂，视情况并用P2S5，于溶剂存在或不存在下，譬如吡啶、甲苯、THF、MeCN等，在高温下，使用或未使用如上文所提及的微波照射进行处理(文献，例如N.Sato，T.Shibata，M.Jitsuoka，T.Ohno，T.Takahashi，T.Hirohashi，T.Kanno，H.Iwaasa，A.Kanatani，T.Fukami，Takehiro Bioorg.& Med.Chem.Lett.14(2004)1761-1764)。结构14化合物经由使结构15化合物与结构9化合物反应而制成。结构15的胺基酮基可制自结构1化合物，藉由文献上所予的程序(例如J.L.LaMattina，J.Heterocyclic Chem.20(1983)533-538；M.Pesson，M.Antoine，P.Girard，J.L.Benichon，S.Chabassier，P.De Lajudie，S.Patte，F.Roquet，G.Montay，Eur.J.Med.Chem.15(1980)263-268)。式(I)化合物，其表示2-吡啶-3-基-恶唑或2-吡啶-3-基-噻唑衍生物，以类似方式制自结构16化合物与结构4化合物。
结构15                           结构16
或者，在吡啶或苯环与中心5-员杂芳族环间的键亦可藉由施加钯催化交叉偶合反应而形成。
会达成结构4化合物转变成结构11化合物或相反的方法，为熟谙此技术者所已知。
结构4化合物可经由使5，6-二氯烟碱酸酯与烷基Grignard试剂，于Fe(acac)3存在下，在溶剂中，譬如THF、二恶烷、DMF、NMP等或其组合，于温度范围为-78至25℃下反应而制成(Furstner条件，文献例如A.Furstner，A.Leitner，M.Mendez，H.Krause J.Am.Chem.Soc.124(2002)13856-13863；A.Furstner，A.Leitner Angew.Chem.114(2002)632-635)。反应条件可经选择，以致获得无论是5-氯基-6-烷基-烟碱酸酯或5，6-二烷基-烟碱酸酯，为主产物。在5，6-二氯烟碱酸酯中的两个氯原子亦可无论是相继地或在单步骤中，被两个可为相同或不同的烷-1-烯基取代，其方式是将5，6-二氯烟碱酸酯以适当烯基硼衍生物，于熟谙此技术者已知的Suzuki偶合条件下处理。使所获得的5，6-二-烯基-烟碱酸酯氢化成其相应的5，6-二烷基烟碱酸酯。此外，可设想到其中Furstner与Suzuki条件相继地被采用的程序。5，6-二氯-烟碱酸酯亦可以醇或醇化物，在高温下处理，以获得其相应的5-氯基-6-烷氧基-烟碱酸酯类。最后，酯官能基的***释出结构4化合物。
或者，结构4化合物，其中R1表示甲基，可制自结构17化合物，经由其相应的6-氯基-5-甲基-烟碱酸酯类的形成，使用此项技艺中所习知的方法，接着为使用如上文所述的Furstner或Suzuki条件的衍化作用，及酯官能基的后续***。结构17化合物可制自已知的6-氯基-3-甲酰基-5-甲基-吡啶(文献例如EP-0702003)，藉由甲酰基的氧化成羧酸，使用此项技艺中所习知的氧化作用试剂，譬如H2O2水溶液，在甲酸、KMnO4等中，于溶剂存在或不存在下，譬如甲苯、THF、MeCN、丙酮等，在0与120℃间的温度下。结构11化合物，其中R1表示甲基，可替代地按上述制自结构4化合物，其中R1表示甲基；或根据文献方法(文献：例如J.B.Paine III，J.Heterocyclic Chem.1987，351-355)。
Figure A200780033335D00321
结构17
无论何时式(I)化合物以手性异构物的混合物形式获得，该手性异构物可使用熟谙此技术者已知的方法分离：例如藉由非对映异构盐的形成与分离，或藉由手性固定相上的HPLC，譬如RegisWhelk-O1(R，R)(10微米)管柱、Daicel Chiralcel OD-H(5-10微米)管柱或Daicel ChiralPak IA(10微米)或AD-H(5微米)管柱。手性性HPLC的典型条件为溶离剂A(EtOH，于胺存在或不存在下，譬如NEt3、二乙胺)与溶离剂B(己烷)的恒定组成混合物，在0.8至150毫升/分钟的流率下。
实施方式
实验部份
I)化学
下述实例说明本发明，但绝非限制其范围。
所有温度均以摄氏度数叙述。化合物藉由1H-NMR(300MHz)或13C-NMR(75MHz)(Varian Oxford；化学位移以相对于所使用溶剂的ppm表示；多重性：s＝单重峰，d＝双重峰，t＝三重峰；p＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽广，偶合常数以Hz表示)；藉LC-MS(Finnigan Navigator，具有HP 1100二元泵与DAD，管柱：4.6 x 50毫米，Zorbax SB-AQ，5微米，120
Figure A200780033335D0032141436QIETU
，梯度液：水中的5-95％乙腈，1分钟，具有0.04％TFA，流量：4.5毫升/分钟)，tR以分钟表示；(以*或以LC-MS*标示的滞留时间指在碱性条件下的LC操作，意即以MeCN在含有13mM氢氧化铵的水中的梯度液溶离，在其它方面相同条件)；藉TLC(TLC-板，得自Merck，硅胶60F254)；或藉由熔点表现其特征。化合物藉预备的HPLC(管柱：X-terra RP18，50 x 19毫米，5微米，梯度液：水中的10-95％ MeCN，含有0.5％甲酸)，或藉MPLC(Labomatic MD-80-100泵，线性UVIS-201侦测器，管柱：350 x 18毫米，L abogel-RP-18-5s-100，梯度液：水中的10％ MeOH至100％ MeOH)纯化。外消旋物可藉预备的HPLC(管柱：ChiralPaK AD 20 x 250毫米，5微米，己烷中的15％ EtOH)分离成其手性异构物。
缩写(当于本文中使用时)
aq.                  水溶液
atm                  大气压
BSA                  牛血清白蛋白
Burgess试剂          甲氧羰基胺磺酰基三乙基氢氧化铵
CC                   管柱层析
CDI                  羰基二咪唑
DCC                  二环己基碳化二亚胺
DCM                  二氯甲烷
DEAD                 重氮基二羧酸二乙酯
DIPEA                Hunig氏碱，二乙基异丙胺
DMF                  1，2-二甲氧基乙烷
DMF                  二甲基甲酰胺
DMSO                 二甲亚
dppf                 1，1′-双(二苯基膦基)二环戊二烯铁
EA                   醋酸乙酯
EDC                  N-(3-二甲胺基丙基)-N′-乙基-碳化二亚胺
ether                ***
EtOH                 乙醇
Fe(acac)3            铁(III)乙酰丙酮-复合物
h                    小时
HBTU                 O-(苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸
                     盐
HOBt                 1-羟基-苯并***
HPLC                 高性能液相层析法
HV                   高真空条件
Lawesson氏试剂       2，4-双(4-甲氧苯基)-1，3，2，4-二硫二磷四环-2，4-二
                     硫化物
LC-MS                液相层析法-质量光谱法
MeCN                 乙腈
MeOH                 甲醇
min                  分钟
MPLC               中压液相层析法
NaOAc              醋酸钠
NEt3               三乙胺
NMO                N-甲基-吗啉-N-氧化物
NMP                1-甲基-2-吡咯烷酮
OAc                醋酸盐
org.               有机
Ph                 苯基
PPh3               三苯膦
PyBOP              六氟磷酸苯并***-1-基-氧基-参-吡咯烷-鏻
prep.              预备
rac                外消旋
rt                 室温
sat.               饱和
S1P                神经鞘胺醇1-磷酸盐
TBME               第三-丁基甲基醚
TBTU               四氟硼酸2-(1H-苯并***-1-基)-1，2，3，3-四甲基
                   脲
tert.              第三
TFA                三氟醋酸
THF                四氢喃
TLC                薄层层析法
tR                 滞留时间
中间物的合成
烟碱酸1
Figure A200780033335D00341
将5，6-二氯烟碱酸(1.95克，10毫摩尔)添加至KOtBu(2.28克，20毫摩尔)在异丙醇(20毫升)中的溶液内。将混合物于80℃下加热15小时。以水(60毫升)稀释混合物，并以1M HCl水溶液酸化。以醚(5 x 50毫升)萃取水溶液，并使合并的有机萃液脱水干燥(Na2SO4)，过滤，及蒸发，提供5-氯基-6-异丙氧基-烟碱酸；1H NMR(d6-DMSO)δ 1.38(d，J＝6.2Hz，7H)，5.44(七重峰，J＝6.2Hz，1H)，8.18(d，J＝2.1Hz，1H)，8.65(d，J＝2.1Hz，1H)
烟碱酸2
a)将5，6-二氯烟碱酸(5.25克，27.3毫摩尔)在甲苯(200毫升)中的悬浮液加热至80℃，接着慢慢以N，N-二甲基甲酰胺二-第三丁基缩醛(20.0克，98.0毫摩尔)处理。混合物变成稍微黄色且透明。持续加热并搅拌3小时，然后，使溶液冷却至室温，以醚稀释，且以饱和Na2CO3水溶液洗涤。将有机相以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发溶剂。使残留物藉MPLC(SiO2)纯化，而得5，6-二氯烟碱酸第三-丁酯(5.13克)。1HNMR(CDCl3)：δ 1.62(s，9H)，8.30(d，J＝2.0Hz，1H)，8.83(d，J＝2.0Hz，1H).
b)在78℃下，于5，6-二氯烟碱酸第三-丁酯(3.37克，13.6毫摩尔)、Fe(acac)3(719毫克，2.04毫摩尔)及NMP(1.95毫升，20毫摩尔)在THF(300毫升)中的溶液内，慢慢添加氯化甲基镁在THF中的溶液(3M，5.4毫升，16.3毫摩尔)。褐色溶液转变成混浊且黑色。在-75℃下持续搅拌1小时，然后，使其温热至0℃。反应未完成，并使混合物于-70℃下再一次冷却。在-70℃下，慢慢添加另一批次的THF中的溴化甲基镁(3M，5.4毫升，16.3毫摩尔)。使深绿色混合物慢慢温热至-20℃，并以0.7N HCl水溶液(150毫升)小心地使反应淬灭。以醚(5 x 60毫升)萃取混合物。使合并的有机萃液以Na2SO4脱水干燥，过滤，并蒸发，而得粗制5-氯基-6-甲基-烟碱酸第三-丁酯，为黄色油(4.66克)；LC-MS：tR＝1.03分钟，[M+1]+＝228.22.
c)使5-氯基-6-甲基-烟碱酸第三-丁酯(3.09克，13.5毫摩尔)、Fe(acac)3(719毫克，2.04毫摩尔)及NMP(1.95毫升，20毫摩尔)溶于THF(3M，500毫升)中，并在-78℃下冷却。于-75℃下，慢慢添加异丁基溴化镁在THF中的溶液(2M，13.6毫摩尔)。褐色溶液转变成混浊且黄色。在-75℃下持续搅拌1小时，然后，使其慢慢温热至室温。反应未完成，添加另外的Fe(acac)3(719毫克，2.04毫摩尔)，并使混合物于-70℃下再一次冷却。在-70℃下，慢慢添加另外的THF中的溴化甲基镁(2M，13.6毫摩尔)。使深绿色混合物慢慢温热至室温，并搅拌15小时。以0.7N HCl水溶液(150毫升)小心地使混合物淬灭。以EA(6 x 60毫升)萃取混合物。使合并的有机萃液以Na2SO4脱水干燥，过滤，及蒸发。将残留物藉逆相MPLC纯化，而得6-甲基-5-异丁基-烟碱酸第三-丁酯，为黑色油(0.50克)；LC-MS：tR＝0.84分钟，[M+1]+＝250.14.
d)使6-甲基-5-异丁基-烟碱酸第三-丁酯溶液(0.50克，2毫摩尔)溶于二恶烷(20毫升)中，并添加二恶烷中的4N HCl(30毫升)。将混合物搅拌3小时。蒸发溶剂，获得6-甲基-5-异丁基-烟碱酸盐酸盐(0.52克)；LC-MS：tR＝0.54分钟；[M+1]+＝194.29；1H NMR(d6-DMSO)δ　0.91(d，J＝6.5Hz，6H)，1.91(七重峰，J＝6.5Hz)，2.68(d，J＝7.3Hz，2H)，2.73(s，3H)，8.47(d，J＝1.8Hz，1H)，8.90(d，J＝2.0Hz，1H).
烟碱酸3
a)于5，6-二氯烟碱酸第三-丁酯(5.00克，20.0毫摩尔)与2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶复合物(9.700毫克，40毫摩尔)在二恶烷(30毫升)中的溶液内，添加2M K2CO3水溶液(6毫升)，接着为Pd(PPh3)4(620毫克，0.38毫摩尔)与PPh3(620毫克，3.8毫摩尔)。将混合物在100℃下搅拌2小时，冷却至室温，并以醚(200毫升)稀释。以1M NaOH水溶液(2 x 50毫升)与盐水(50毫升)萃取混合物。使有机相脱水干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发。将残留物藉FC(SiO2，EA-庚烷)纯化，而得5-氯基-6-乙烯基-烟碱酸第三-丁酯(4.0克)，为黄色油；LC-MS：tR＝1.05分钟，[M+1+CH3CN]+＝281.36.
b)使5-氯基-6-乙烯基-烟碱酸第三-丁酯(2.0克)、Cs2CO3(3.4克)、三(第三-丁基)膦(0.04当量)、参(二苯亚甲基丙酮)二钯(0.02当量)及2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶复合物(2.0克)在二恶烷(30毫升)中的混合物脱气，并于100℃下加热15小时。使混合物冷却至室温，并以醚(200毫升)稀释。以1M NaOH水溶液(2x 50毫升)与盐水(50毫升)萃取混合物。使有机相脱水干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发。将残留物藉FC(SiO2，EA-庚烷)纯化，而得5，6-二乙烯基-烟碱酸第三-丁酯(0.89克)，为油状物。LC-MS：tR＝1.01分钟，[M+1]+＝232.04.
c)于5，6-二乙烯基-烟碱酸第三-丁酯(890毫克，3.8毫摩尔)在含有一些MeOH的THF(20毫升)中的溶液内，添加Pd/C(100毫克，10％ Pd)，并将混合物在1大气压的H2及室温下搅拌3小时。滤出触媒，及蒸发滤液。使其余残留物藉FC(SiO2，EA-庚烷)纯化，而得5，6-二乙基-烟碱酸第三-丁酯(860毫克)，为油状物；LC-MS：tR＝0.79分钟，[M+1]+＝236.14.
d)将5，6-二乙基-烟碱酸第三-丁酯(860毫克，3.65毫摩尔)在6N HCl水溶液(15毫升)中的溶液，于65℃下搅拌3小时，然后蒸发溶剂。使残留物在HV下干燥，获得5，6-二乙基-烟碱酸盐酸盐(923毫克)，为油状物；LC-MS：tR＝0.50分钟，[M+1]+＝180.05.
烟碱酸4
Figure A200780033335D00371
6-乙基-5-异丁基-烟碱酸类似烟碱酸3，制自5-氯基-6-乙烯基-烟碱酸第三-丁酯与2，4，6-三-(2-甲基-丙烯基)-环硼氧烷吡啶复合物，后者类似由F.Kerins，D.F.O′Shea J.Org.Chem.67(2002)4968-4971)所予的程序制成；LC-MS：tR＝0.64分钟，[M+1]+＝207.98.
烟碱酸5
a)将5，6-二氯烟碱酸(5.0克，26毫摩尔)在无水EtOH(300毫升)与氯基三甲基硅烷(33毫升，10当量)中的溶液，于室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，使残留物溶于醚(200毫升)中，并以饱和Na2CO3水溶液(75毫升)与盐水(50毫升)洗涤。使有机相以Na2SO4脱水干燥，过滤，并蒸发，获得5，6-二氯烟碱酸乙酯(5.8克)，为固体；LC-MS：tR＝0.96分钟，[M+1]+＝219.93.
b)于5，6-二氯烟碱酸乙酯(0.8克，3.6毫摩尔)与2，4，6-三-(2-甲基-丙烯基)-环硼氧烷吡啶复合物(1.78克，5.49毫摩尔)在DME(20毫升)中的溶液内，添加2M K2CO3水溶液(5毫升)，接着为Pd(PPh3)4(50毫克，0.068毫摩尔)与PPh3(110毫克，0.68毫摩尔)。将混合物在100℃下搅拌2天，然后，使其冷却至室温，并以醚(100毫升)稀释。分离液相，并以醚(50毫升)再萃取水相。以1M NaOH水溶液(2 x 40毫升)与盐水(40毫升)洗涤合并的有机萃液，脱水干燥(Na2SO4)，过滤，及蒸发。使粗产物藉FC(SiO2，EA-庚烷)纯化，而得5，6-二(2-甲基-丙烯基)-烟碱酸乙酯(52毫克)，为无色油；LC-MS：tR＝1.11分钟，[M+1]+＝260.24.
c)使5，6-二(2-甲基-丙烯基)-烟碱酸乙酯(52毫克，0.3毫摩尔)溶于THF(10毫升)中，添加Pd/C(20毫克，10％Pd)，并将混合物在1大气压H2及室温下搅拌15小时。滤出触媒，并蒸发滤液，而得5，6-二异丁基-烟碱酸乙酯(52毫克)，为油状物；LC-MS：tR＝1.12分钟，[M+1]+＝264.19.
d)将5，6-二异丁基-烟碱酸乙酯(52毫克，0.2毫摩尔)在6NHCl水溶液(2毫升)中的溶液于65℃下搅拌15小时，然后，使其冷却至室温，并以醚(2 x 10毫升)萃取。蒸发水相，并使残留物在HV下干燥，而得5，6-二异丁基-烟碱酸盐酸盐(0.12克)，为无色固体；LC-MS：tR＝0.73分钟；[M+1]+＝236.40.
烟碱酸6
a)将氯化磷酰(183毫升，2摩尔)在90℃下加热，并慢慢添加市购可得的2-甲基-2-丁烯(73克，0.9摩尔)与DMF(154毫升，2摩尔)的混合物，同时保持温度在100至110℃下。将混合物于110℃下搅拌15小时，冷却至室温，并以DCM(500毫升)稀释。使混合物在0℃下冷却，并以水(500毫升)小心地使反应淬灭。分离液相，并以DCM(总共800毫升)萃取水相，使合并的有机萃液脱水干燥(Na2SO4)，过滤，及蒸发。使残留物自环己烷结晶，提供6-氯基-3-甲酰基-5-甲基-吡啶(28.3克)，为微黄色晶体；LC-MS：tR＝0.76分钟，[M+1]+＝156.14.
b)使6-氯基-3-甲酰基-5-甲基-吡啶(10克，64毫摩尔)在甲酸(200毫升)中的溶液在0℃下冷却，并在此温度下，添加H2O2在水中的50重量％水溶液(9.6毫升，360毫摩尔)。将混合物在0℃下搅拌15小时，以水(200毫升)小心地稀释，并以DCM(8 x100毫升)萃取。将合并的有机萃液以1M HCl水溶液(100毫升)洗涤(检查残留过氧化物)，脱水干燥(MgSO4)，过滤，及蒸发。使残留物干燥，获得6-氯基-5-甲基-烟碱酸(9.56克)；LC-MS：tR＝0.72分钟，[M+1]+＝172.0.
c)将6-氯基-5-甲基-烟碱酸(13.85克，80.75毫摩尔)在含有一些浓H2SO4的无水EtOH(200毫升)中的溶液，于回流下搅拌2天。使溶液冷却至室温，蒸发溶剂，使残留物溶于EA(200毫升)中，并以饱和Na2CO3水溶液(2 x 80毫升)、1M KHSO4水溶液(2 x 80毫升)及盐水(50毫升)洗涤。使有机相以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发，而得6-氯基-5-甲基-烟碱酸乙酯(12.65克)，为固体；LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+1]+＝200.10；1H NMR(CDCl3)δ 1.43(t，J＝7.0Hz，3H)，2.46(s，3H)，4.43(q，J＝7.3Hz，2H)，8.16(m，1H)，8.84(d，J＝2.0Hz，1H).
d)于6-氯基-5-甲基-烟碱酸乙酯(4.98克，24.9毫摩尔)、2，4，6-三-(2-甲基-丙烯基)-环硼氧烷吡啶复合物(5.74克，17.7毫摩尔，类似由F.Kerins D.F.O′Shea J.Org.Chem.67(2002)4968-4971所予的程序制成)及PPh3(1.15克，4.4毫摩尔)在DME(60毫升)中的溶液内，添加2M K2CO3水溶液(20毫升)。使混合物脱气，并以N2冲洗，然后添加Pd(PPh3)4(460毫克，0.4毫摩尔)。将混合物于90℃下搅拌20小时，接着，使其冷却至室温，以EA(150毫升)稀释，并以饱和NaHCO3水溶液(2 x 50毫升)洗涤。使有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发。将粗产物藉FC(SiO2，庚烷-EA)纯化，获得5-甲基-6-(2-甲基-丙烯基)-烟碱酸乙酯(3.98克)，为橘色油；LC-MS：tR＝0.72分钟，[M+1]+＝220.15.
e)使5-甲基-6-(2-甲基-丙烯基)-烟碱酸乙酯(3.98克，18.2毫摩尔)溶于THF(100毫升)与MeOH(100毫升)中，添加Pd/C(500毫克，10％ Pd)，并将混合物在1大气压H2及室温下搅拌15小时。滤出触媒，并蒸发滤液，获得6-异丁基-5-甲基-烟碱腈酸乙酯(3.76克)，为无色油；LC-MS：tR＝0.75分钟；[M+1]+＝222.15；1H NMR(CDCl3)δ 0.97(d，J＝6.8Hz，6H)，1.42(t，J＝7.3Hz，3H)，2.20(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.75(d，J＝7.0Hz，2H)，4.41(q，J＝7.3Hz，2H)，8.03(d，J＝1.8Hz，1H)，9.00(d，J＝2.0Hz，1H).
f)将6-异丁基-5-甲基-烟碱腈酸乙酯(3.75克，16.95毫摩尔)在12.5％ HCl水溶液(50毫升)中的溶液，于65℃下搅拌24小时，然后蒸发溶剂。使残留物在HV下干燥，获得6-异丁基-5-甲基-烟碱腈酸盐酸盐(3.55克)，为白色粉末；LC-MS：tR＝0.57分钟，[M+1]+＝194.25.
烟碱酸7
Figure A200780033335D00401
5-甲基-6-丙基-烟碱酸(1.85克，为盐酸盐)类似烟碱酸6，制自6-氯基-5-甲基-烟碱酸乙酯(2.0克)与市购可得的反式-1-丙烯-1-基二羟基硼烷(1.3克)；1H NMR(d6-DMSO)δ 0.96(t，J＝7.3Hz，3H)，1.72(m，2H)，3.05(t，J＝7.5Hz，2H)，8.66(m，1H)，8.86(d，J＝1.5Hz，1H).
烟碱酸8
Figure A200780033335D00402
6-异丁基-烟碱酸类似烟碱酸2，制自市购可得的6-氯基烟碱酸乙酯与异丁基氯化镁；LC-MS：tR＝0.52分钟，[M+1]+＝180.30.
烟碱酸9
Figure A200780033335D00403
a)于5，6-二氯烟碱酸乙酯(2.40克，10.9毫摩尔)与2，4，6-参-(2-甲基-丙烯基)-环三硼氧烷吡啶复合物(2.02克，6.22毫摩尔，类似由F.Kerins D.F.O′Shea J.OrgChem.67(2002)4968-4971所予的程序制成)在二恶烷(40毫升)与2M K2CO3水溶液(10毫升)中的溶液内，添加PPh3(114毫克，0.436毫摩尔)。使混合物脱气，并放置于N2下，然后添加Pd(PPh3)4(160毫克，0.218毫摩尔)。将混合物在100℃下搅拌1.5小时，接着添加另一份2，4，6-参-(2-甲基-丙烯基)-环三硼氧烷吡啶复合物(1.01克，3.11毫摩尔)。于100℃下持续搅拌3小时，然后，使混合物冷却至室温，以醚稀释，以1N NaOH水溶液，接着以水洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩。将粗产物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷：EA 9：1溶离，获得5-氯基-6-(2-甲基-丙烯基)-烟碱酸乙酯(2.4克)，为油状物；LC-MS：tR＝1.05分钟，[M+1]+＝240.02。于此物质在二恶烷中的溶液(40毫升)内，添加2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶复合物(1.84克，7.63毫摩尔)、Cs2CO3(4.62克，14.2毫摩尔)，接着为三-第三-丁基膦(88毫克，0.436毫摩尔)。使混合物脱气，并放置于N2下，然后添加Pd2(dba)3(200毫克，0.218毫摩尔)。将混合物在100℃下搅拌16小时，接着添加另一份2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶复合物(1.84克，7.63毫摩尔)与Pd2(dba)3(200毫克，0.218毫摩尔)。于100℃下持续搅拌24小时，然后以EA稀释混合物，以1N NaOH水溶液洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩。将粗产物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷：EA 10：1溶离，获得第一份6-(2-甲基-丙烯基)-5-乙烯基-烟碱酸乙酯。此外，单离未反应的5-氯基-6-(2-甲基-丙烯基)-烟碱酸乙酯。将此物质按先前所述，以2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶复合物再一次处理。处理，纯化，及合并两个部份，获得6-(2-甲基-丙烯基)-5-乙烯基-烟碱酸乙酯(1.37克)，为油状物；LC-MS：tR＝0.87分钟，[M+1]+＝232.13.
b)于6-(2-甲基-丙烯基)-5-乙烯基-烟碱酸乙酯(1.37克，6.74毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液内，添加Pd/C(100毫克，10％Pd)，接着为EtOH(20毫升)。将混合物在1大气压的H2及室温下搅拌24小时。藉过滤移除触媒，及浓缩滤液。将粗产物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷：EA 4：1溶离，获得5-乙基-6-异丁基-烟碱酸乙酯(970毫克)，为无色油。LC-MS：tR＝0.79分钟，[M+1]+＝236.20；1H NMR(CDCl3)：δ 0.97(d，J＝6.8Hz，6H)，1.27(t，J＝7.5Hz，3H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)，2.17-2.28(m，1H)，2.69-2.78(m，4H)，4.42(q，J＝7.0Hz，2H)，8.07(s，1H)，9.00(s，1H).
c)将5-乙基-6-异丁基-烟碱酸乙酯(970毫克，4.12毫摩尔)在25％HCl水溶液中的溶液于95℃下搅拌8小时。蒸发溶剂，并使残留物在高真空下干燥，而得5-乙基-6-异丁基-烟碱酸盐酸盐(1.15克，假定为水合物)，为无色树脂，LC-MS：tR＝0.62分钟，[M+1]+＝208.35.
烟碱酸10
6-(3-甲基-丁基)-烟碱酸按关于烟碱酸2所述，经由使6-氯-烟碱酸第三-丁酯与3-甲基-丁基溴化镁在Furstner条件下反应而制成；LC-MS：tR＝0.58分钟，[M+1]+＝194.30.
烟碱酸11
Figure A200780033335D00421
a)于第三-丁醇钾(1.26克，11.3毫摩尔)在异丙醇(30毫升)中的溶液内，添加2，5-二溴基-3-甲基吡啶(2.89克，11.3毫摩尔)。将混合物于80℃下搅拌15小时，然后添加另一份第三-丁基化钾(2.53克，27.5毫摩尔)。于80℃下持续搅拌24小时，然后以饱和NaHCO3水溶液稀释混合物。以醚萃取混合物，使有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩。将粗产物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷：EA 9：1溶离，获得5-溴基-2-异丙氧基-3-甲基-吡啶(1.24克)，为无色油；LC-MS：tR＝1.06分钟；[M+1]+＝230.00；1H NMR(CDCl3)：δ 1.35(d，J＝6.3Hz，6H)，2.16(s，3H)，5.27(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，7.48(d，J＝1.5Hz，1H)，8.02(d，J＝2.0Hz，1H).
b)使5-溴基-2-异丙氧基-3-甲基-吡啶(1.24克，5.39毫摩尔)与2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶复合物(1.27克，5.26毫摩尔)在DME(12毫升)与2M K2CO3水溶液(5毫升)中的溶液脱气，并放置于氩气下，然后添加Pd(PPh3)4(112毫克，0.097毫摩尔)。将混合物在80℃下搅拌15小时，然后，使其冷却至室温，以醚(50毫升)稀释，以饱和NaHCO3水溶液(2 x 30毫升)洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩。将粗产物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷：EA 9：1溶离，获得2-异丙氧基-3-甲基-5-乙烯基-吡啶(703毫克)，为淡黄色油；LC-MS：tR＝1.01分钟；[M+1]+＝178.11.
c)于2-异丙氧基-3-甲基-5-乙烯基-吡啶(703毫克，3.97毫摩尔)在丙酮(80毫升)中的溶液内，添加KMnO4(1.60克，10.1毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌18小时。过滤深褐色悬浮液，并使透明无色滤液蒸发至干涸，获得6-异丙氧基-5-甲基-烟碱酸(1.06克，为钾盐)，为灰白色固体；LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+1]+＝196.09；1H NMR(D2O)：δ 1.31(d，J＝6.3Hz，6H)，2.14(s，3H)，5.15(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.34(s，1H).
N-羟基-6-异丁基-5-甲基-烟碱脒
Figure A200780033335D00422
a)将6-异丁基-5-甲基-烟碱酸乙酯(2.86克，12.9毫摩尔)在MeOH中的7N NH3(80毫升)中的溶液于60℃下搅拌20小时，然后在真空中移除溶剂。使残留物干燥，而得6-异丁基-5-甲基-烟碱酰胺(1.89克)，为黄色油；LC-MS：tR＝0.66分钟，[M+1]+＝193.29；1H NMR(D6-DMSC)：δ 0.91(d，J＝6.5Hz，6H[)，2.08-2.20(m，1H)，2.32(s，3H)，2.65(d，J＝7.3Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.95(s，1H)，8.01(m，lH)，8.78(s，1H).
b)于6-异丁基-5-甲基-烟碱酰胺(1.89克，9.85毫摩尔)在DCM(40毫升)与吡啶(2.83克，39.4毫摩尔)中的溶液内，在0℃下分次添加TFA酐(5.17克，24.6毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌24小时，以DCM稀释，并以水、4％柠檬酸水溶液，接着以饱和NaHCO3水溶液洗涤。使有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩。将粗产物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷：EA 9：1溶离，获得6-异丁基-5-甲基-烟碱腈(1.35克)，为白色固体；LC-MS：tR＝0.89分钟，[M+1]+＝175.11.
c)于第三-丁酸钾(3.04克，27.1毫摩尔)在MeOH(60毫升)中的溶液内，在0℃下添加羟胺盐酸盐(1.62克，23.2毫摩尔)。于此悬浮液中，添加6-异丁基-5-甲基-烟碱腈(1.35克，7.75毫摩尔)。使混合物回流3小时，冷却至室温，过滤，并使滤液蒸发至干涸。使残留物悬浮于少量水中，接着以EA萃取。浓缩有机萃液，并在高真空下干燥，获得N-羟基-6-异丁基-5-甲基-烟碱脒(1.53克)，为淡黄色油；LC-MS：tR＝0.68分钟，[M+1]+＝208.22；1H NMR(D6-DMSO)：δ 0.91(d，J＝6.8Hz，6H)，2.06-2.17(m，1H)，2.29(s，3H)，2.61(d，J＝7.0Hz，2H)，5.85(s br，2H)，7.76(s，1H)，8.60(s，1H)，9.68(s，1H).
N-羟基-6-异丙氧基-5-甲基-烟碱脒
标题化合物类似N-羟基-6-异丁基-5-甲基-烟碱腈，制自烟碱酸11；LC-MS：tR＝0.64分钟，[M+1]+＝210.08.
4-烯丙氧基-N-羟基-苯甲脒
Figure A200780033335D00432
标题化合物类似4-烯丙氧基-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒，经由使市购可得的4-羟基-苯甲腈烯丙基化，接着使腈转变成羟基脒而制成；LC-MS：tR＝0.59分钟，[M+1]+＝193.58.
4-烯丙氧基-N-羟基-2-甲基-苯甲脒
Figure A200780033335D00441
标题化合物类似4-烯丙氧基-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲脒，自市购可得的4-羟基-2-甲基-苯甲醛开始而制成；LC-MS：tR＝0.62分钟，[M+1]+＝207.10；13CNMR(CDCl3)：δ 20.72，68.91，104.72，112.75，116.45，118.32，118.53，132.25，134.19，144.09，161.71.
4-烯丙氧基-N-羟基-2-甲氧基-苯甲脒
Figure A200780033335D00442
标题化合物按照文献程序(关于3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒所引述的参考资料)，制自市购可得的4-羟基-2-甲氧基-苯甲醛；LC-MS：tR＝0.64分钟；[M+1]+＝223.24；1H NMR(D6-DMSO)：δ 9.33(s br，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，6.60(d，J＝2.3Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，6.10-5.94(m，1H)，5.50(s，2H)，5.40(d，J＝17.0Hz，1H)，5.24(d，J＝10.6Hz，1H)，4.57(d，J＝4.7Hz，2H)，3.76(s，3H).
4-烯丙氧基-N-羟基-3-甲氧基-苯甲脒
Figure A200780033335D00443
标题化合物类似4-烯丙氧基-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒，经由使市购可得的4-羟基-3-甲氧基-苯甲腈烯丙基化，接着使腈转变成羟基脒而制成；LC-MS：tR＝0.59分钟，[M+1]+＝223.18.
4-烯丙氧基-3-溴-N-羟基-苯甲脒
Figure A200780033335D00451
标题化合物类似4-烯丙氧基-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒，经由使市购可得的3-溴-4-羟基-苯甲腈烯丙基化，接着使腈转变成羟基脒而制成；LC-MS：tR＝0.68分钟，[M+1]+＝270.96.
4-烯丙氧基-3-氯-N-羟基-5-甲基-苯甲脒
标题化合物类似4-烯丙氧基-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲脒，自市购可得的3-氯基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛开始而制成；LC-MS：tR＝0.69分钟，[M+1]+＝241.10.
4-烯丙氧基-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒
Figure A200780033335D00453
标题化合物经由使市购可得的4-羟基-3，5-二甲基-苯甲腈在NaOH存在下，于异丙醇中，在室温下，以3-溴丙烯进行烯丙基化而制成。然后，根据文献程序(例如E.Meyer A.C.Joussef，H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)，使腈转变成羟基脒；1H NMR(CD3OD)：δ 7.27(s，2H)，6.10(m，1H)，5.42(m，1H)，5.26(m，1H)，4.31(dt，J＝5.6，1.5Hz，2H)，2.29(s，6H).
4-烯丙氧基-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲脒
标题化合物经由使3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛烯丙基化而制成，其按照文献程序(参阅3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒)，制自2-乙基-6-甲基-酚。然后，根据文献程序(参阅3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒)，使醛转变成其相应的羟基；LC-MS：tR＝0.72分钟；[M+1]+＝235.09；1H NMRR(CD3OD)：δ 7.31(s，1H)，7.29(s，1H)，6.10(m，1H)，5.43(dd，J＝17.0，1.5Hz，1H)，5.27(dd，J＝10.3，1.2Hz，1H)，4.81(sbr，3H)，4.31(d，J＝5.6Hz，2H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.23(t，J＝7.6Hz，4H).
4-烯丙氧基-3-氯-N-羟基-5-甲氧基-苯甲脒
Figure A200780033335D00461
标题化合物经由使市购可得的3-氯基-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛烯丙基化而制成(参阅4-烯丙氧基-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲脒)。然后，根据文献程序(参阅3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒)，使醛转变成其相应的羟基；
LC-MS：tR＝0.69分钟；[M+1]+＝257.26.
4，N-二羟基-3，5-二甲基-苯甲脒
Figure A200780033335D00462
标题化合物根据文献程序(例如E.Meyer A.C.Joussef H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)，制自市购可得的4-羟基-3，5-二甲基-苯甲腈；1H NMR(CD3OD)：δ 7.20(s，2H)，2.20(s，6H).
3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒
Figure A200780033335D00463
标题化合物按照文献程序(G.Trapani，A.Latrofa，M.Franco，C.Altomare，E.Sanna，M.Usala，G.Biggio，G.Liso，J.Med.Chem.41(1998)1846-1854；A.K.Chakraborti，G.Kaur，Tetrahedron 55(1999)13265-13268；E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)，制自市购可得的2-乙基-6-甲基-酚；LC-MS：tR＝0.55分钟；1H NMR(d6-DMSO)：δ 9.25(s br，1H)，7.21(s，2H)，5.56(s，2H)，2.55(q，J＝7.6Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.10(t，J＝7.6Hz，3H).
3，5-二乙基-4，N-二羟基-苯甲脒
标题化合物按照文献程序(G.G.Ecke，J.P.Napolitano，A.H.Filbey，A.J.Kolka，J.Org.Chem.22(1957)639-642；及关于3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒所引述的文献)，制自市购可得的2，6-二乙基苯胺；LC-MS：tR＝60分钟；[M+1]+＝209.46.
3-氯基-4，N-二羟基-5-甲氧基-苯甲脒
Figure A200780033335D00472
标题化合物类似关于3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒所引述的文献，制自市购可得的3-氯基-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛；LC-MS：tR＝0.49分钟；[M+1]+＝216.96；1H NMR(D6-DMSO)：δ 3.84(s，3H)，5.79(s，2H)，7.22(d，J＝1.5Hz，1H)，7.27(d，J＝1.8Hz，1H)，9.52(s，1H)，9.58(s br，1H).
[4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-苯基]-醋酸
Figure A200780033335D00473
a)于(4-氰基苯基)醋酸甲酯(4.00克，27.8毫摩尔)在MeOH(20毫升)中的溶液内，添加羟胺盐酸盐(3.17克，45.7毫摩尔)与NaHCO3(3.84克，45.7毫摩尔)。将此悬浮液于60℃下搅拌18小时，然后，将其过滤，并浓缩滤液。使残留物溶于DCM中，以水，接着以盐水洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，浓缩，并干燥，获得[4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-苯基]-醋酸甲酯(3.67克)，为无色油；LC-MS：tR＝0.50分钟，[M+1]+＝209.05.
b)将[4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-苯基]-醋酸甲酯(3.67克，17.6毫摩尔)在25％ HCl水溶液(15毫升)中的溶液，于65℃下搅拌4小时。在真空中移除溶剂，并使残留物于高真空下干燥，获得[4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-苯基]-醋酸(3.80克，假定为盐酸盐)，为黄色固体；LC-MS：tR＝0.34分钟，[M+1]+＝195.05.
{4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯基}-醋酸
Figure A200780033335D00481
标题化合物类似实例13，自烟碱酸6与[4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-苯基]-醋酸开始而制成；LC-MS：tR＝0.96分钟，[M+1]+＝352.39.
3-[2-乙基-4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-6-甲基-苯基]-丙酸第三-丁酯
Figure A200780033335D00482
a)于3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲酸(80.3克，0.446摩尔)在DMF(500毫升)中的溶液内，添加KHCO3(53.5克，0.535摩尔)，接着为溴化(114.3克，0.668摩尔)。将混合物于50℃下搅拌18小时，然后，使其冷却至室温，以水(250毫升)稀释，并以TBME(2 x250毫升)萃取。以水洗涤有机萃液，然后浓缩。将粗产物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷：EA 19：1至9：1溶离，获得3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲酸苄酯(108.5克)，为米黄色固体；1HNMR(CDCl3)：δ 1.28(t，J＝7.5Hz，3H)，2.30(s，3H)，2.68(q，J＝7.8Hz，2H)，5.24(s，1H)，5.37(s，2H)，7.33-7.45(m，3H)，7.45-7.50(m，2H)，7.77(s，1H)，7.79(s，1H).
b)在0℃下，于3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲酸苄酯(97.5克，0.361摩尔)与吡啶(57.1克，0.721摩尔)在DCM(1000毫升)中的溶液内，逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(122.1克，0.433摩尔)在DCM(100毫升)中的溶液。在添加完成后，将混合物于室温下搅拌2小时，然后，将其以2N HCl水溶液(500毫升)，接着以水(500毫升)洗涤。浓缩有机萃液，并干燥，获得3-乙基-5-甲基-4-三氟甲烷磺酰氧基-苯甲酸(140.5克)，为橘色油；1H NMR δ 1.30(t，J＝7.5Hz，3H)，2.46(s，3H)，2.83(q，J＝7.5Hz，2H)，5.39(s，2H)，7.35-7.50(m，5H)，7.87(s，1H)，7.91(s，1H).
c)在N2大气下，于3-乙基-5-甲基-4-三氟甲烷磺酰氧基-苯甲酸(10.0克，25毫摩尔)、第三-丙烯酸丁酯(6.37克，50毫摩尔)、NEt3(5.03克，50毫摩尔)及DPPP(0.82克，2毫摩尔)在DMF(100毫升)中的溶液内，添加Pd(OAc)2(0.45克，2毫摩尔)。将混合物于115℃下搅拌3小时，然后冷却至室温，在硅藻土垫上过滤。以TBME(250毫升)洗涤垫片，并将水(500毫升)添加至滤液中。分离液层，并将有机层以水(2 x 500毫升)洗涤两次，以MgSO4脱水干燥，并蒸发至干涸。于粗产物中，添加EtOH(100毫升)。形成浓稠悬浮液。收集固体物质，以冰冷EtOH(10毫升)洗涤，获得4-(2-第三-丁氧羰基-乙烯基)-3-乙基-5-甲基-苯甲酸苄酯(3.8克)，为灰白色固体。
d)在氮气下，于4-(2-第三-丁氧羰基-乙烯基)-3-乙基-5-甲基-苯甲酸酯(10.0克，26毫摩尔)在THF(100毫升)中的溶液内，添加Pd/C(0.5克，20％Pd)。将混合物在1巴H2及室温下搅拌48小时。于硅藻土垫上滤出触媒，并使滤液浓缩至干涸，获得4-(2-第三-丁氧羰基-乙基)-3-乙基-5-甲基-苯甲酸(7.64克)，为白色固体；1H NMR δ 1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，1.49(s，9H)，2.36-2.41(m，2H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，2.99-3.05(m，2H)，7.77(s，1H)，7.80(s，1H).
e)于4-(2-第三-丁氧羰基-乙基)-3-乙基-5-甲基-苯甲酸(36.0克，123毫摩尔)在异丙醇(400毫升)中的溶液内，添加HOBT(18.3克，135毫摩尔)，接着为EDC HCl(27.1克，142毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后添加氨水溶液(69毫升，25％溶液)。持续搅拌1小时，然后以DCM(500毫升)稀释混合物，并以半饱和NaHCO3水溶液(3 x 400毫升)，接着以水(400毫升)洗涤。使有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩。将粗产物以TBME(8250毫升)研制。收集固体物质，以另外的TBME(50毫升)洗涤，并在高真空下干燥，获得3-(4-胺甲酰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸第三-丁酯(31.91克)，为白色固体。
f)于3-(4-胺甲酰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸第三-丁酯(30.0克，103毫摩尔)与NEt3(31.3克，309毫摩尔)在DCM(300毫升)中的溶液内，慢慢添加三氟醋酸酐(23.8克，113毫摩尔)。以冷却使放热反应保持低于5℃。在添加完成后，将混合物于室温下搅拌1小时。将混合物以水(2 x 300毫升)洗涤两次，并使有机萃液蒸发至干涸，获得3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸第三-丁酯(28.4克)，为淡黄色油；1H NMR δ 1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，1.48(s，9H)，2.32-2.37(m，2H)，2.38(s，3H)，2.70(q，J＝7.5Hz，2H)，2.95-3.02(m，2H)，7.30(s，1H)，7.34(s，1H).
g)将3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸第三-丁酯(37.0克，135毫摩尔)、羟胺盐酸盐(14.1克，203毫摩尔)及NEt3(27.4克，271毫摩尔)在MeOH(400毫升)中的溶液加热至回流，历经7小时，然后，使其冷却至室温。蒸发溶剂，并使残留物溶于醋酸异丙酯(500毫升)中，并以水(500毫升)洗涤两次。使有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，蒸发，及干燥，获得3-[2-乙基-4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-6-甲基-苯基]-丙酸第三-丁酯(40.8克)，为淡黄色固体；1H NMR δ 1.26(t，J＝7.5Hz，3H)，1.49(s，9H)，2.33-2.41(m，5H)，2.66-2.74(m，2H)，2.93-3.01(m，2H)，4.85(s，1H)，7.28(s，2H).
3-[2-乙基-4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-6-甲基-苯基]-丙酸
Figure A200780033335D00501
a)3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸乙酯类似3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸第三-丁酯制成；1H NMR(CDCl3)：δ1.21-1.31(m，6H)，2.37(s，3H)，2.41-2.47(m，2H)，2.69(q，J＝7.5Hz，2H)，2.99-3.05(m，2H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，7.30(s，1H)，7.33(s，1H).
b)将3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸乙酯(55.0克，224毫摩尔)在THF(220毫升)与1N NaOH水溶液(220毫升)中的溶液在室温下搅拌2小时，然后，将其以水(200毫升)稀释，并以DCM(2 x 200毫升)萃取。于15-30℃下，将水相添加至32％HCl水溶液(50毫升)中。形成沉淀物。收集固体物质，以水洗涤，并在高真空下干燥，获得3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸(40.87克)，为淡褐色晶体；1H NMR(D6-DMSO)：δ 1.17(t，J＝7.5Hz，3H)，2.30-2.39(m，5H)，2.67(q，J＝7.3Hz，2H)，2.87-2.94(m，2H)，7.47(s，2H)，12.30(s，1H).
c)于3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸(10.0克，46.0毫摩尔)在EtOH(80毫升)中的溶液内，添加NEt3(13.97克，138.1毫摩尔)，接着为羟胺盐酸盐(6.40克，92.1毫摩尔)。使混合物回流7小时，然后使其冷却至室温。在真空中移除溶剂。使残留物溶于2N HCl水溶液中，并藉由添加32％ NaOH水溶液调整pH至5。收集所形成的沉淀物，以水洗涤，并于高真空下，在40℃下干燥18小时，获得3-[2-乙基-4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-6-甲基-苯基]-丙酸(11.7克)，为米黄色结晶性粉末；LC-MS：tR＝0.60分钟，[M+1]+＝251.09.
3-{2-乙基-4-[5-(6-异丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸
Figure A200780033335D00511
标题化合物类似实例13，制自烟碱酸11与3-[2-乙基-4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-6-甲基-苯基]-丙酸；LC-MS：tR＝1.15分钟，[M+1]+＝410.10.
3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲酸
Figure A200780033335D00512
a)于H2SO4(150毫升)在水(250毫升)中的冰***液内，添加2-乙基-6-甲基苯胺(15.0克，111毫摩尔)。将溶液以冰(150克)处理，然后，逐滴添加NaNO2(10.7克，155毫摩尔)在水(150毫升)与冰(50克)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时。添加50％H2SO4水溶液(200毫升)，并于室温下持续搅拌18小时。以DCM萃取混合物，使有机萃液以MgSO4脱水干燥，及蒸发。将粗产物于硅胶上藉CC纯化，以庚烷：EA 9：1溶离，获得2-乙基-6-甲基-酚(8.6克)，为深红油；LC-MS：tR＝0.89分钟；1H NMR(CDCl3)：δ 7.03-6.95(m，2H)，6.80(t，J＝7.6Hz，1H)，4.60(s，1H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H).
b)将2-乙基-6-甲基-酚(8.40克，61.7毫摩尔)与六亚甲基四胺(12.97克，92.5毫摩尔)在醋酸(60毫升)与水(14毫升)中的溶液加热至115℃。于117℃下，蒸馏出水，并使用Dean-Stark装置收集。然后，以回流冷凝器置换水分离器，并使混合物回流3小时。使混合物冷却至室温，以水稀释(100毫升)，及以EA萃取。将有机萃液以饱和NaHCO3水溶液洗涤，以MgSO4脱水干燥，且蒸发。使残留固体溶于EA中，并以庚烷处理，以引发结晶化作用。收集固体物质，并干燥，获得3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(3.13克)，为无色结晶性粉末，1H NMR(CDCl3)：δ 9.83(s，1H)，7.58-7.53(m，2H)，5.30(s br，1H)，2.69(q，J＝7.6Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H).
c)于3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(78.8克，0.48摩尔)在DMSO(585毫升)中的溶液内，添加NaH2PO4二水合物(17.3克，0.144摩尔)在水(160毫升)中的溶液，历经13分钟期间。将混合物在室温下搅拌，并添加NaClO2(65.17克，0.577摩尔)在水(160毫升)中的溶液，同时使混合物以冰浴冷却。将混合物搅拌1小时，然后添加第二份水(100毫升)中的NaClO2(43.44克，0.480摩尔)，同时以冰浴使温度保持在25与40℃的间。将黄色悬浮液于室温下搅拌24小时，然后，使其以32％ HCl水溶液酸化至pH 2-3。以TBME(250毫升)萃取混合物，以水洗涤有机萃液，并将洗液以TBME逆萃取。使合并的有机萃液的溶剂蒸发，而得粗制3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲酸(80.3克)，为黄色固体。
4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酸酰肼
Figure A200780033335D00521
于4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酸(文献：参阅US 3,262,946)(5.26克，25.5毫摩尔)在CHCl3(75毫升)中的溶液内，添加二氯化亚硫酰(7.5毫升)，并将混合物于回流下加热2小时。蒸发混合物，并将已溶于DCM(50毫升)中的残留物添加至THF(75毫升)中的1M在DCM(250毫升)中的经冷却(0℃)溶液内。于15小时期间，使混合物慢慢温热至室温，以醚(150毫升)稀释，并以1M HCl水溶液(5 x 50毫升)洗涤。将含水萃液以醚(50毫升)洗涤，并抛弃有机相。使含水萃液以33％KOH水溶液碱化，且以DCM(5 x 50毫升)萃取。使有机萃液脱水干燥(Na2SO4)，过滤，及蒸发，而得标题化合物(5.39克)，为白色固体；LC-MS：tR＝0.71分钟；[M+1]+＝221.20.
甲烷磺酸2，2-二甲基-[1，3]二恶烷-5-基甲酯
标题化合物按照B.Xu，A.Stephens，G.Kirschenheuter，A.F.Greslin，X.Cheng，J.Sennelo，M.Cattaneo，M.L.Zighetti，A.Chen，S.-A.Kim，H.S.Kim，N.Bischofberger，G.Cook，K.A.Jacobson，J.Med.Chem.45(2002)5694-5709中所示的程序制成。
实例的合成
实例1
Figure A200780033335D00531
a)将5-氯基-6-异丙氧基-烟碱酸(202.9毫克，0.94毫摩尔)、TBTU(332毫克，1.04毫摩尔)、Hunig氏碱(607毫克，4.70毫摩尔)及4-烯丙氧基-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒(230毫克，1.04毫摩尔)在DCM(7毫升)中的溶液，于室温下搅拌24小时。以醚(150毫升)稀释混合物，以1N HCl水溶液(2 x 20毫升)、1N KHSO4水溶液(20毫升)及盐水(20毫升)洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物于硅胶上藉MPLC纯化，以EA在庚烷中的梯度液溶离，而得5-氯基-6-异丙氧基-烟碱酸(4-烯丙氧基-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒)酯(258毫克)，为白色粉末；LC-MS：tR＝1.12分钟，[M+1]+＝418.07.
b)将5-氯基-6-异丙氧基-烟碱酸(4-烯丙氧基-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒)酯(200毫克，0.48毫摩尔)在二恶烷(6毫升)中的溶液于90℃下搅拌2天。蒸发溶剂，获得粗制3-[3-(4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-5-氯基-6-异丙氧基-吡啶(279毫克)；LC-MS：tR＝1.27分钟.
c)于3-[3-(4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-5-氯基-6-异丙氧基-吡啶(191毫克，0.48毫摩尔)在丙酮(10毫升)与水(1毫升)中的溶液内，添加NMO(97毫克，0.72毫摩尔)，接着为OsO4(12毫克，0.048毫摩尔)。将混合物于45℃下搅拌16小时，然后，将其以1N KHSO4水溶液稀释，并以醚(3 x 50毫升)萃取。使合并的有机萃液以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。将粗产物(299毫克)的试样(15毫克)于预备的TLC板上藉层析纯化，使用庚烷：EA 1：2，获得(RS)-3-{4-[5-(5-氯基-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇(10.6毫克)；LC-MS：tR＝1.06分钟，[M+1]+＝434.06.
实例2
Figure A200780033335D00541
在0℃下，于粗制(RS)-3-{4-[5-(5-氯基-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇(265毫克，0.61毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液内，添加Hunig氏碱(158毫克，1.22毫摩尔)，接着为氯化甲烷磺酰(77毫克，0.67毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后添加MeOH中的7MNH3(2毫升)。将混合物于65℃下搅拌16小时，然后在真空中移除溶剂，而得粗制(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(5-氯基-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇；LC-MS：tR＝0.92分钟，[M+1+CH3CN]+＝474.44.
实例3
Figure A200780033335D00542
于(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(5-氯基-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇(313毫克，0.6毫摩尔)在DCM(10毫升)中的溶液内，添加乙醇酸(95毫克，1.25毫摩尔)与Hunig氏碱(233毫克，1.8毫摩尔)。使混合物冷却至0℃，并添加TBTU(236毫克，0.74毫摩尔)。将混合物于0℃下搅拌1小时，接着在室温下16小时，然后，将其以EA(250毫升)稀释，以1NNaOH水溶液(3 x 25毫升)、1N KHSO4水溶液(25毫升)及盐水(25毫升)洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，且浓缩。将粗产物藉预备的HPLC纯化，获得N-((RS)-3-{4-[5-(5-氯基-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺(42毫克)，为白色粉末；LC-MS：tR＝1.06分钟；[M+1]+＝491.48；1H NMR(CD3Od)δ 1.45(d，J＝6.3Hz，6H)，2.38(s，6H)，3.47(dd，J＝13.6，7.3Hz，1H)，3.66(dd，J＝13.6，4.5Hz，1H)，3.87(m，2H)，4.04(s，2H)，4.14(m，1H)，5.52(m，1H)，7.78(s，2H)，8.43(s，1H)，8.85(s，1H)
实例4
Figure A200780033335D00551
(RS)-3-{4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似实例1制成；LC-MS：tR＝0.92分钟，[M+1]+＝412.21.
实例5
Figure A200780033335D00552
2-羟基-N-((RS)-2-羟基-3-{4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺类似实例2与3制成；LC-MS：tR＝0.89分钟，[M+1]+＝469.57.
实例6
Figure A200780033335D00553
(RS)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似实例1制成；LC-MS：tR＝0.95分钟，[M+1]+＝426.14.
实例7
Figure A200780033335D00554
(RS)-1-胺基-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇类似实例2制成；LC-MS：tR＝0.82分钟，[M+1]+＝425.17.
实例8
Figure A200780033335D00561
N-((RS)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似实例3制成；LC-MS：tR＝0.91分钟，[M+1]+＝483.21.
实例9
Figure A200780033335D00562
(RS)-3-{2-乙基-4-[5-(5-异丁基-6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似实例1制成；LC-MS：tR＝0.96分钟，[M+1]+＝426.12.
实例10
Figure A200780033335D00563
(RS)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(5-甲基-6-丙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似实例1制成；LC-MS：tR＝0.87分钟，[M+1]+＝398.54.
实例11
Figure A200780033335D00564
(RS)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(5-甲基-6-丙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似实例1制成；LC-MS：tR＝0.91分钟，[M+1]+＝412.56.
实例12
Figure A200780033335D00571
(RS)-3-{4-[5-(5，6-二异丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似实例1制成；LC-MS：tR＝1.01分钟；[M+1]+＝454.56.
实例13
Figure A200780033335D00572
于5，6-二乙基-烟碱酸盐酸盐(920毫克，4.3毫摩尔)与Hunig氏碱(2.76克，21毫摩尔)在DCM(50毫升)中的溶液内，添加TBTU(1.785克，5.55毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌5分钟。添加3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒(1.14克，4.7毫摩尔)，并将混合物搅拌0.5小时。以DCM稀释混合物，以饱和NaHCO3水溶液洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗制5，6-二乙基-烟碱酸(3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒)酯(LC-MS：tR＝0.79分钟)溶于二恶烷(50毫升)中，并加热至100℃，历经18小时。蒸发溶剂，且使粗产物于硅胶上藉FC纯化，以庚烷：EA 10：1溶离，获得4-[5-(5，6-二乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-酚(0.42克)，为固体；LC-MS：tR＝1.03分钟，[M+1]+＝338.09.
实例14
Figure A200780033335D00573
于4-[5-(5，6-二乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-酚(100毫克，0.296毫摩尔)在异丙醇(10毫升)与3N NaOH水溶液(3毫升)中的溶液内，添加(S)-3-氯基-1，2-丙二醇(98毫克，0.89毫摩尔)。将混合物于60℃下搅拌24小时，然后添加另一份(S)-3-氯基-1，2-丙二醇(98毫克，0.89毫摩尔)。于60℃下持续搅拌2天。以EA稀释混合物，并以饱和NaHCO3水溶液洗涤。使有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发。将粗产物于预备的TLC板上，藉层析以EA-庚烷纯化，而得(S)-3-{4-[5-(5，6-二乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇(14毫克)，为红色油；LC-MS：tR＝0.93分钟，[M+1]+＝412.16.
实例15
Figure A200780033335D00581
2-{4-[5-(5，6-二乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基甲基}-丙烷-1，3-二醇以类似实例14的两步骤，使用甲烷磺酸2，2-二甲基-[1，3]二恶烷-5-基甲酯作为烷基化剂而制成。使所获得的经保护二醇(32毫克)溶于THF(5毫升)中，并添加水(0.5毫升)与TFA(0.25毫升)。将混合物在室温下搅拌1小时，以EA稀释，并以饱和NaHCO3水溶液洗涤。蒸发有机相，并使残留物于预备的TLC板上，以DCM-MeOH藉层析纯化，而得2-{4-[5-(5，6-二乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基甲基}-丙烷-1，3-二醇；LC-MS：tR＝0.95分钟，[M+1]+＝426.09.
实例16
Figure A200780033335D00582
2-{4-[5-(5，6-二乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙醇类似实例14，使用溴基乙醇作为烷基化剂而制成；LC-MS：tR＝1.01分钟；[M+1]+＝382.17；1HNMR(CDCl3)δ1.22-1.45(m，9H)，2.42(s，3H)，2.72-2.87(m，4H)，2.96(q，J＝7.5Hz，2H)，4.00(m，5H)，7.89(s，1H)，7.90(s，1H)，8.24(s，1H)，9.21(s，1H).
实例17
Figure A200780033335D00583
a)于4-[5-(5，6-二乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-酚(150毫克，0.445毫摩尔)在异丙醇(10毫升)与3N NaOH水溶液(3毫升)中的溶液内，添加环氧氯丙烷(164毫克，1.78毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌20小时。以EA稀释混合物，并以饱和NaHCO3水溶液洗涤。使有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发。将粗产物于预备的TLC板上，藉层析以EA-庚烷纯化，而得(RS)-2，3-二乙基-5-[3-(3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-吡啶(92毫克)，为油状物。
b)使(RS)-2，3-二乙基-5-[3-(3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-吡啶(92毫克)溶于MeOH中的7NNH3(20毫升)内，并在60℃下，于螺帽瓶中加热15小时。蒸发混合物，而得粗制(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(5，6-二乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇(99毫克)；LC-MS：tR＝0.80分钟，[M+1]+＝411.09.
实例18
Figure A200780033335D00591
于(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(5，6-二乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇(99毫克，0.24毫摩尔)、乙醇酸(18.5毫克，0.244毫摩尔)及Hunig氏碱(78毫克，0.61毫摩尔)在DCM(5毫升)中的溶液内，添加PyBOP(126.7毫克，0.24毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。以EA稀释混合物，以饱和NaHCO3水溶液洗涤以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物于预备的TLC板上藉层析纯化，以DCM：MeOH 10：1溶离，获得N-((RS)-3-{4-[5-(5，6-二乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺(90毫克)，为油状物；LC-MS：tR＝0.88分钟，[M+1]+＝469.25.
实例19
Figure A200780033335D00592
2-乙基-4-[5-(6-乙基-5-异丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-酚类似实例13制成；LC-MS：tR＝1.09分钟，[M+1]+＝366.19.
实例20
Figure A200780033335D00601
(S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-乙基-5-异丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似实例14制成；LC-MS：tR＝1.00分钟，[M+1]+＝440.20.
实例21
(S)-2-{2-乙基-4-[5-(6-乙基-5-异丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-乙醇类似实例16制成；LC-MS：tR＝1.08分钟，[M+1]+＝410.15.
实例22
Figure A200780033335D00603
(RS)-1-胺基-3-{2-乙基-4-[5-(6-乙基-5-异丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇类似实例17制成；LC-MS：tR＝0.85分钟，[M+1]+＝439.17.
实例23
N-((RS)-3-{2-乙基-4-[5-(6-乙基-5-异丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似实例18制成；LC-MS：tR＝0.95分钟，[M+1]+＝497.17.
实例24
4-[5-(6-异丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-酚类似实例13制成；LC-MS：tR＝1.04分钟，[M+1]+＝324.36.
实例25
Figure A200780033335D00612
(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(6-异丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇类似实例17制成；LC-MS：tR＝0.8分钟.
实例26
Figure A200780033335D00613
2-羟基-N-((RS)-2-羟基-3-{4-[5-(6-异丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺类似实例18制成；LC-MS：tR＝0.89分钟，[M+1]+＝455.48.
实例27
Figure A200780033335D00614
(RS)-3-{2-氯基-4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似实例1制成；LC-MS：tR＝0.94分钟，[M+1]+＝448.21.
实例28
Figure A200780033335D00615
a)在0℃下，于6-异丁基-5-甲基-烟碱腈酸盐酸盐(50毫克，0.22毫摩尔)、DIPEA(0.12毫升，0.7毫摩尔)及TBTU(97毫克，0.30毫摩尔)在DCM(5毫升)中的溶液内，添加4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酸酰(50.6毫克，0.23毫摩尔)，并将混合物在0℃下搅拌4小时。以EA(15毫升)稀释混合物，并以1M NaH2PO4水溶液(5毫升)、1M NaOH水溶液(5毫升)及水(5毫升)洗涤。使有机相脱水干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发，提供6-异丁基-5-甲基-烟碱腈酸N′-(4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酰基)-酰(85毫克)；LC-MS：tR＝0.81分钟，[M+1]+＝396.20.
b)将6-异丁基-5-甲基-烟碱腈酸N′-(4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酰基)-酰(89毫克，0.224毫摩尔)与Burgess试剂(162毫克，0.68毫摩尔)在THF(4毫升)中的溶液，于微波炉中，在110℃下加热6分钟。以EA(15毫升)稀释混合物，并以1M NaH2PO4水溶液(5毫升)、1M NaOH水溶液(5毫升)及水(5毫升)洗涤。使有机相脱水干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发，提供粗制5-[5-(4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2-异丁基-3-甲基-吡啶(80毫克)；LC-MS：tR＝1.07分钟，[M+1]+＝378.3.
c)(RS)-3-{4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似实例1，制自5-[5-(4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2-异丁基-3-甲基-吡啶；LC-MS：tR＝0.83分钟；[M+1]+＝412.23；1H NMR(D6-DMSO)δ 0.94(d，J＝6.5Hz，6H)，2.19(七重峰，J＝6.5Hz，1H)，2.36(s，6H)，2.42(s，3H)，2.73(d，J＝7.3Hz，2H)，3.50(t，J＝5.5Hz，2H)，3.76(m，1H)，3.84(m，1H)，3.89(m，1H)，4.65(t，J＝5.5Hz，1H)，4.97(d，J＝5.0Hz，1H)，7.84(s，2H)，8.24(d，J＝1.0Hz，1H)，9.05(d，J＝1.5Hz，1H).
实例29
Figure A200780033335D00621
自烟碱酸2开始，(RS)-3-{4-[5-(5-异丁基-6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似实例1制成；LC-MS：tR＝0.93分钟；[M+1]+＝412.18.
实例30至34
外消旋
下列实例类似实例1，自烟碱酸6开始而制成。
Figure A200780033335D00632
实例34
1H NMR(CDCl3)：δ 1.01(d，J＝6.8Hz，6H)，2.18-2.31(m，1H)，2.45(s，3H)，2.46(s，3H)，2.80(d，J＝7.3Hz，2H)，3.82-3.96(m，2H)，4.06-4.13(m，2H)，4.15-4.23(m，1H)，7.95(d，J＝0.8Hz，1H)，8.09(d，J＝1.5Hz，1H)，8.21(s，1H)，9.19(s，1H).
实例35至39
Figure A200780033335D00633
外消旋
下列实例类似实例2制自先前实例。
Figure A200780033335D00641
实例40至43
Figure A200780033335D00642
外消旋
下列实例类似实例3制自先前实例。
Figure A200780033335D00643
实例40
1H NMR(CDCl3)：δ 1.01(d，J＝6.5Hz，6H)，2.17-2.30(m，1H)，2.46(s，3H)，2.68(s，3H)，2.80(d，J＝7.3Hz，2H)，3.13-3.19(m，1H)，3.47-3.56(m，1H)，3.72-3.80(m，1H)，3.99-4.08(m，2H)，4.17-4.24(m，3H)，6.85-6.90(m，2H)，7.08(t br，J＝5.5Hz，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)，8.21(s，1H)，9.20(s，1H)
实例44
Figure A200780033335D00651
(RS)-1-{2-氯基-4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-3-(2-羟基-乙胺基)-丙-2-醇类似实例2，经由使甲烷磺酰基化中间物与乙醇胺反应，制自实例27，LC-MS：tR＝0.82分钟，[M+1]+＝491.06；1H NMR(CDCl3)：δ 1.00(d，J＝6.5Hz，6H)，2.18-2.29(m，1H)，2.46(s，3H)，2.79(d，J＝7.3Hz，2H)，2.83-2.92(m，4H)，3.68-3.73(m，2H)，4.01(s，3H)，4.04-4.16(m，2H)，4.24-4.31(m，1H)，7.64(s，1H)，7.87(s，1H)，8.21(s，1H)，9.18(s，1H).
实例45与46
Figure A200780033335D00652
使实例8的外消旋化合物于手性固定相(ChiralPak ADH 4.6 x250毫米，5微米，20％ EtOH，含有庚烷中的0.1％二乙胺，40分钟，流率：0.8毫升/分钟)上，藉预备的HPLC解析成纯手性异构物。
 
实例 ＊手性性 滞留时间[分钟]  
45 R 13.5
46 S 11.8
实例47
Figure A200780033335D00653
2-乙基-4-[3-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-6-甲基-酚类似实例13，制自N-羟基-6-异丁基-5-甲基-烟碱脒与3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲酸，LC-MS：tR＝1.02分钟，[M+1]+＝352.09.
实例48至53
自实例47开始，下列实例类似先前实例制成。
Figure A200780033335D00662
实例49
1H NMR(CDCl3)：δ 1.00(d，J＝6.3Hz，6H)，1.33(t，J＝7.3Hz，3H)，2.17-2.27(m，2H)，2.43(s，6H)，2.79(m，4H)，2.90(s br，1H)，3.82-4.01(m，4H)，4.15-4.24(m，1H)，7.93(s，1H)，7.94(s，1H)，8.18(s，1H)，9.15(s，1H).
实例53
1H NMR(CDCl3)：δ 1.01(d，J＝6.5Hz，6H)，1.33(t，J＝7.3Hz，3H)，2.16-2.28(m，1H)，2.41(s，3H)，2.44(s，3H)，2.74-2.82(m，4H)，3.39(s br，1H)，3.49-3.58(m，1H)，3.77-3.95(m，3H)，4.20-4.27(m，3H)，7.01(s br，1H)，7.93(s，1H)，7.94(s，1H)，8.19(s，1H)，9.15(s，1H).
实例54
Figure A200780033335D00671
a)于烟碱酸6(50毫克，0.218毫摩尔)在DCM(5毫升)中的溶液内，添加TBTU(97毫克，0.301毫摩尔)与DIPEA(90毫克，0.696毫摩尔)在DCM(5毫升)中的溶液。将混合物搅拌，并冷却至0℃，然后添加4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酸酰(51毫克，0.232毫摩尔)。将混合物在0℃下搅拌16小时，然后，将其以EA(15毫升)稀释，以饱和NaHCO3水溶液(5毫升)与1M NaOH水溶液(5毫升)洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩，并在真空下干燥，而得酰肼中间物；LC-MS：tR＝0.81分钟，[M+1]+＝396.37。于此物质在THF中的溶液(3毫升)内，添加Lawesson氏试剂(129毫克，0.318毫摩尔)，并将混合物在微波中，于110℃下加热5分钟。以EA(30毫升)稀释混合物，以饱和Na2CO3水溶液洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。将粗产物于预备的TLC板上，以含有10％ MeOH中的7N NH3的DCM纯化，而得5-[5-(4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2-异丁基-3-甲基-吡啶(67毫克)，为黄色固体，LC-MS：tR＝1.04分钟，[M+1]+＝394.10.
b)将5-[5-(4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2-异丁基-3-甲基-吡啶按实例1的步骤c)中所述以OsO4处理，获得(RS)-3-{4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；LC-MS：tR＝0.78分钟，[M+1]+＝428.50；1H NMR(CDC13)：δ 1.01(d，J＝6.5Hz，6H)，2.17-2.28(m，1H)，2.39(s，6H)，2.43(s，3H)，2.76(d，J＝7.3Hz，2H)，3.82-3.99(m，4H)，4.14-4.21(m，1H)，7.70(s，2H)，8.13(s，1H)，8.90(s，1H).
实例55
Figure A200780033335D00672
于{4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯基}-醋酸(50毫克，142微摩尔)在DMF(3毫升)中的溶液内，添加EDCHCl(33毫克，171微摩尔)、HOBt(23毫克，171微摩尔)及DIPEA(28毫克，213微摩尔)。将混合物在室温下搅拌5分钟，然后添加乙醇胺(10毫克，157微摩尔)。于室温下持续搅拌72小时。以EA稀释混合物，以水洗涤，及浓缩。将粗产物在预备的TLC板上，以含有10％ MeOH的DCM纯化，而得N-(2-羟基-乙基)-2-{4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯基}-乙酰胺(26毫克)，为白色固体；LC-MS：tR＝0.82分钟，[M+1]+＝395.15；1H NMR(CDCl3)：δ 1.01(d，J＝6.5Hz，6H)，2.19-2.29(m，1H)，2.46(s，3H)，2.53(s br，1H)，2.80(d，J＝7.3Hz，2H)，3.44(q，J＝4.8Hz，2H)，3.69(s，2H)，3.71-3.75(m，2H)，5.96(s br，1H)，7.46(d，J＝7.5Hz，2H)，8.18(d，J＝7.8Hz，2H)，8.17(s)，8.19(s)，8.22(s，1H)，9.20(s，1H).
实例56
Figure A200780033335D00681
N-(2-羟基-1-羟甲基-乙基)-2-{4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯基}-乙酰胺类似实例55，使用2-胺基-丙烷-1，3-二醇而制成；tR＝0.78分钟，[M+1]+＝425.19.
实例57
Figure A200780033335D00682
1-(2-{4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯基}-乙酰基)-氮杂环丁烷-3-羧酸类似实例55，制自{4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-苯基}-醋酸与氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯；将此物质在3N NaOH水溶液/二恶烷中，于室温下搅拌20小时，获得所要的化合物；LC-MS：tR＝0.60，[M+1]+＝434.96.
实例58
Figure A200780033335D00691
(RS)-3-{4-[5-(6-异丁基-吡啶-3-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似实例28，自烟碱酸8开始而制成；LC-MS：tR＝0.85，[M+1]+＝398.36.
实例59
Figure A200780033335D00692
(RS)-1-胺基-3-{4-[5-(6-异丁基-吡啶-3-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙-2-醇类似实例2制自实例58；LC-MS：tR＝0.75，[M+1]+＝397.29.
实例60
(RS)-2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(6-异丁基-吡啶-3-基)-[1，3，4]恶二唑-2-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺类似实例3制自实例59；LC-MS：tR＝0.80，[M+1]+＝455.19；1H NMR(CD3OD)：δ 0.97(d，J＝6.7Hz，6H)，2.06-2.20(m，1H)，2.38(s，6H)，2.76(d，J＝7.0Hz，2H)，3.38-3.57(m，1H)，3.59-3.73(m，1H)，3.78-3.94(m，2H)，4.01(s，2H)，4.05_4.16(m，1H)，7.50(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81(s，2H)，8.41(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，9.16(d，J＝2.1Hz，1H).
实例61至70
Figure A200780033335D00701
下列实例类似先前实例，自烟碱酸8开始而制成。
Figure A200780033335D00702
实例66
1H NMR(CDCl3)：δ 0.99(d，J＝6.5Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.15-2.26(m，1H)，2.40(s，3H)，2.72-2.83(m，4H)，3.49-3.58(m，1H)，3.78-3.94(m，3H)，4.17-4.26(m，3H)，6.98(s br，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.89(s，1H)，8.39(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，9.37(d，J＝1.3Hz，1H).
实例71至77
Figure A200780033335D00711
下列实例类似先前实例，制自烟碱酸9与3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒。
Figure A200780033335D00712
实例75
1H NMR(CDCl3)：δ 1.01(d，J＝6.8Hz，6H)，1.33(m，6H)，2.15(s br，1H)，2.22-2.34(m，2H)，2.42(s，3H)，2.73-2.85(m，4H)，3.51(s，1H)，3.96-4.09(m，5H)，7.89(s，1H)，7.92(s，1H)，8.25(d，J＝1.8Hz，1H)，9.21(d，J＝2.0Hz，1H).
实例78至81
Figure A200780033335D00721
下列实例类似先前实例，制自烟碱酸10与3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒。
Figure A200780033335D00722
实例81
1H NMR(CDCl3)：δ 1.01(d，J＝6.0Hz，6H)，1.33(t，J＝7.8Hz，3H)，1.67-1.77(m，2H)，2.14(s br，1H)，2.27-2.35(m，1H)，2.42(s，3H)，2.77(q，J＝7.5Hz，2H)，2.93-2.99(m，2H)，3.99-4.09(m，5H)，7.86-7.91(m，3H)，7.94(s，1H)，8.79(d，J＝5.0Hz，1H).
实例82至88
Figure A200780033335D00723
下文实例类似先前实例，自烟碱酸11与3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒开始而制成。
Figure A200780033335D00724
Figure A200780033335D00731
实例88
1H NMR(CDCl3)：δ 1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，1.42(d，J＝6.0Hz，6H)，2.28(s，3H)，2.39(s，3H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，3.41(m，1H)，3.48-3.58(m，1H)，3.76-3.93(m，3H)，4.17-4.25(m，3H)，5.43-5.52(m，1H)，7.03(t br，J＝4.3Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.87(s，1H)，8.14(s，1H)，8.84(s，1H).
实例89
Figure A200780033335D00732
3-{2-乙基-4-[5-(6-异丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羟基-乙基)-丙酰胺类似实例55，制自3-{2-乙基-4-[5-(6-异丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸；LC-MS：tR＝1.07，[M+1]+＝453.23；1H NMR(CDCl3)：δ1.31(t，J＝7.3Hz，3H)，1.42(d，J＝5.5Hz，6H)，2.28(s，3H)，2.38-2.48(m，5H)，2.53(s br，1H)，2.77(q，J＝7.3Hz，2H)，3.06-3.14(m，2H)，3.42-3.50(m，2H)，3.71-3.79(m，2H)，5.42-5.52(m，1H)，5.89(s br，1H)，7.82(s，1H)，7.85(s，1H)，8.15(s，1H)，8.85(s，1H).
实例90至92
Figure A200780033335D00741
下列实例类似实例13，自3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲酸与N-羟基-6-异丙氧基-5-甲基-烟碱脒开始而制成。
Figure A200780033335D00742
实例92
1H NMR(CDCl3)：δ 1.34(t，J＝7.5Hz，3H)，1.41(d，J＝6.0Hz，6H)，2.03(t，J＝6.0Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.43(s，3H)，2.70(d，J＝5.0Hz，1H)，2.79(q，J＝7.3Hz，2H)，3.82-3.99(m，4H)，4.15-4.21(m，1H)，5.41-5.49(m，1H)，7.92(s，1H)，7.96(s，1H)，8.11(s，1H)，8.79(s，1H).
II)生物学
i)GTPγS检测以测定EC50值
GTPγS结合检测在96井微滴定板(Nunc，442587)中，于最后体积200微升中，使用表现重组人类S1P1受体的CHO细胞的细胞膜制剂进行。检测条件为20mM Hepes(Fluka，54461)，100mM NaCl(Fluka，71378)，5mM MgCl2(Fluka，63064)，0.1％ BSA(Calbiochem，126609)，1μM GDP(Sigma，G-7127)，2.5％ DMSO(Fluka，41644)，50pM35S-GTP γS(Amersham Biosciences，SJ1320)。pH值为7.4。使待测化合物溶解，并稀释于100％ DMSO中，及在150微升上述检测缓冲剂中，于35S-GTP γS不存在下，在室温下预培养30分钟。于添加50微升35S-GTP γS后，使检测物在室温下培养1小时。经由反应混合物转移至Multiscreen板(Millipore，MAHFC1H60)使检测终止，使用得自Packard Bioscienee的细胞采集器，并将板以冰冷10mM Na2 HPO4/NaH2 PO4(70％/30％)洗涤，干燥，于底部密封，并于添加25微升Microscint20(Packard Bioscience，订单#6013621)后，于顶部密封。细胞膜结合的35S-GTP γS以得自Packard Bioscience的TopCount度量。
EC50为引致最高专一35S-GTP γS结合的50％的催动剂浓度。专一性结合经由从最高结合减去非专一性结合而测得。最高结合为于10μM S1P存在下，结合至Multiscreen板的化合物量。非专一性结合为在此检测中，于催动剂不存在下的结合量。
得自92种举例化合物中的62种的催动剂活性(EC50值)已被度量。经度量的EC50值在0.1至9410nM的范围内，具有平均为492nM。经选择化合物的催动剂活性显示于表1中。
表1：
 
实例的化合物 EC50[nM]
1 0.6
5 2.7
42 0.6
43 4.0
77 1.2
88 0.1
89 3.5
92 5.1
活体内功效的评估
式(I)化合物的功效在口服投予3至30毫克/公斤式(I)化合物至血压正常雄性Wistar大白鼠之后，藉由度量循环淋巴细胞进行评估。动物被饲养在气候控制条件中，具有12小时-亮/暗循环，且具有自由获取的大白鼠食物与饮用水。于药物投药的前及3、6及24小时后，收集血液。使全血液接受血液学检测，使用Advia血液学***(Bayer诊断剂，Zurich，Switzerland)。
所有数据均以平均值±SEM呈现。***计分析藉由方差分析(ANOVA)，使用Statistica(StatSoft)与Student-Newman-Keuls程序进行，供多重比较。当p<0.05时，解消假设被舍弃。
作为实例，表2显示在口服投予10毫克/公斤本发明化合物至血压正常雄性Wistar大白鼠后6小时，当与仅以媒剂处理的动物组群比较时，对于淋巴细胞计数的作用。在口服投药后6小时的淋巴细胞计数，已针对6种举例的化合物进行度量，且在-77％至-61％的范围内，具有平均为-68％。
表2：
 
实例的化合物 淋巴细胞计数
3 -71％
8 -61％
12 -61％
74 -77％
84 -76％

Claims (23)

1.一种式(I)化合物，
Figure A200780033335C00021
式(I)
其中
A表示*-CONH-CH2-、*-CO-CH＝CH-、*-CO-CH2CH2-、
Figure A200780033335C00023
或
Figure A200780033335C00024
其中星号表示经连结至式(I)吡啶基团的键；
R1表示氢、C1-4-烷基或氯基；
R2表示C1-5-烷基或C1-4-烷氧基；
R3表示氢、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或卤素；
R4表示氢、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基；
R5表示2，3-二羟基丙基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷基、-CH2-(CH2)k-NHSO2R53、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、-CO-NHR51、1-(3-羧基-氮杂环丁烷基)-2-乙酰基、1-(2-羧基-吡咯烷基)-2-乙酰基、1-(3-羧基-吡咯烷基)-2-乙酰基、1-(3-羧基-氮杂环丁烷基)-3-丙酰基、1-(2-羧基-吡咯烷基)-3-丙酰基、1-(3-羧基-吡咯烷基)-3-丙酰基、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、羟基、羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(氮杂环丁烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(吡咯烷-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R53、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54；R51表示氢、C1-3-烷基、2-羟乙基、2-羟基-1-羟甲基-乙基、2，3-二羟基丙基、羧甲基、1-(C1-5-烷基羧基)甲基、2-羧乙基或2-(C1-5-烷基羧基)乙基；
R52表示氢、甲基或乙基；
R53表示C1-3-烷基、甲胺基、乙胺基或二甲胺基；
R54表示羟甲基、羟乙基、胺基甲基、甲胺基甲基、二甲胺基甲基、胺基乙基、2-甲胺基-乙基或2-二甲胺基-乙基；
k表示整数1，2或3；
m表示整数1或2；
n表示0，1或2；且
R6表示氢、C1-4-烷基或卤素；
及此种化合物的盐。
2.如权利要求1的化合物，其中A表示
Figure A200780033335C00041
Figure A200780033335C00042
或
其中星号表示经连结至式(I)吡啶基团的键；及此种化合物的盐。
3.如权利要求1的化合物，其中A表示
Figure A200780033335C00044
 或
Figure A200780033335C00045
其中星号表示经连结至式(I)吡啶基团的键；及此种化合物的盐。
4.如权利要求1的化合物，其中A表示
Figure A200780033335C00046
及此种化合物的盐。
5.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1表示C1-4-烷基或氯基；及此种化合物的盐。
6.如权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1表示C1-4-烷基；及此种化合物的盐。
7.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中R2表示C1-5-烷基；及此种化合物的盐。
8.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中R2表示正-丙基或异丁基；及此种化合物的盐。
9.如权利要求1至6中任一项的化合物，其中R2表示C1-4-烷氧基；及此种化合物的盐。
10.如权利要求1至9中任一项的化合物，其中R3表示氢；及此种化合物的盐。
11.如权利要求1至9中任一项的化合物，其中R3表示氢；且R4表示C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；及R6表示C1-4-烷基或卤素；及此种化合物的盐。
12.如权利要求1至9中任一项的化合物，其中R3表示氢，R4表示C1-3-烷基或甲氧基，且R6表示甲基、乙基或卤素；及此种化合物的盐。
13.如权利要求1至12中任一项的化合物，其中R5表示2，3-二羟基丙基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷基、-CH2-(CH2)k-NHSO2R53、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、-CO-NHR51、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、羟基、羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R53、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54；及此种化合物的盐。
14.如权利要求1至12中任一项的化合物，其中R5表示2，3-二羟基丙基、-CH2-(CH2)k-NR51R52、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、-CO-NHR51、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54；及此种化合物的盐。
15.如权利要求1至12中任一项的化合物，其中R5表示羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54；及此种化合物的盐。
16.如权利要求1至12中任一项的化合物，其中R5表示3-羟基-2-羟甲基-丙氧基、2，3-二羟基-丙氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54；及此种化合物的盐。
17.如权利要求1的化合物，其选自包括：
3-{4-[5-(5-氯基-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-(3-{4-[5-(5-氯基-6-异丙氧基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
3-{4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
N-(3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
3-{4-[5-(5，6-二异丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-(3-{4-[5-(5，6-二乙基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
N-(3-{2-氯基-4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-(3-{2-氯基-4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲氧基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[3-(6-异丁基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
(S)-3-{2-乙基-4-[5-(5-乙基-6-异丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-(3-{2-乙基-4-[5-(5-乙基-6-异丁基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
(R)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-((R)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
3-{2-乙基-4-[5-(6-异丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羟基-乙基)-丙酰胺；
(R)-3-{2-乙基-4-[3-(6-异丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-{2-乙基-4-[3-(6-异丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；及
3-{2-乙基-4-[5-(6-异丙氧基-5-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，4]恶二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸；
及此种化合物的盐。
18.一种式(II)化合物
Figure A200780033335C00071
式(II)
其中A，R1，R2及n均如权利要求1中的定义；R3表示氢；R4表示
C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；且R6表示C1-4-烷基或卤素。
19.一种医药组合物，其包含如权利要求1至17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载剂。
20.如权利要求1至17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求19的医药组合物，其作为药剂使用。
21.一种如权利要求1至17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐于医药组合物制备上的用途，该组合物用于预防或治疗与经活化免疫***有关联的疾病或病症。
22.如权利要求21的用途，其用于预防或治疗疾病或病症，选自包括经移植器官的排斥，该器官譬如肾脏、肝脏、心脏、肺脏、胰脏、角膜及皮肤；因干细胞移植所导致的移植物-对-宿主疾病；自身免疫征候簇，包括风湿性关节炎、多发性硬化，炎性肠疾病，譬如克隆氏病与溃疡性结肠炎，牛皮癣、牛皮癣关节炎，甲状腺炎，譬如桥本氏病，葡萄膜-视网膜炎；异位疾病，譬如鼻炎、结合膜炎、皮肤炎；气喘；第I型糖尿病；感染后自身免疫疾病，包括风湿热与感染后丝球体性肾炎；固态癌症及肿瘤转移。
23.一种如权利要求1至17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐于医药组合物制备上的用途，该组合物并用一或数种药剂，选自包括免疫压抑剂、皮质类固醇、NSAID、细胞毒性药物、粘连分子抑制剂、细胞活素、细胞活素抑制剂、细胞活素受体拮抗剂及重组细胞活素受体，以预防或治疗与经活化免疫***有关联的疾病或病症，
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