KR20090060327A

KR20090060327A - 면역조절제로서 피리딘-3-일 유도체

Info

Publication number: KR20090060327A
Application number: KR1020097006863A
Authority: KR
Inventors: 마틴 볼리; 데이비드 레흐만; 보리스 매티스; 클라우스 무엘레르; 올리버 네이레르; 비트 스테이네르; 조르그 벨케르
Original assignee: 액테리온 파마슈티칼 리미티드
Priority date: 2006-09-08
Filing date: 2007-09-06
Publication date: 2009-06-11
Also published as: RU2454413C2; SI2069335T1; RU2009112726A; KR101454937B1; CA2661315A1; TWI399371B; TW200817358A; CL2007002594A1; MY150661A; EP2069335A1; AU2007292992A1; DK2069335T3; EP2069335B1; CA2661315C; MX2009002234A; CY1113858T1; JP5253400B2; ES2400163T3; HRP20130180T1; PL2069335T3

Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 피리딘-3-일 유도체, 이들의 제조 및 제약학적 활성 화합물로서 이들의 용도에 관계한다:

화학식 I

A, R¹, R², R³, R⁴, R⁵와 R⁶은 상세한 설명에서 기술된 바와 동일하다. 상기 화합물은 특히, 면역조절제(immunomodulating agent)로서 기능한다.

피리딘-3-일 유도체

Description

피리딘-3-일 유도체{PYRIDINE-3-YL DERIVATIVES}

본 발명은 화학식(formula) (I)의 S1P1/EDG1 수용체 작동약 및 제약학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로서 이들의 용도에 관계한다. 본 발명은 또한, 이들 화합물의 제조 방법; 화학식 (I) 화합물을 함유하는 제약학적 조성물; 단독으로 또는 다른 활성 화합물이나 치료제와 공동으로, 혈관 기능을 개선하는 화합물과 면역조절제로서 이들의 용도를 비롯한 관련 측면에 관계한다. 본 발명의 다른 측면은 화학식 (I) 화합물을 제조하기 위한 중간물질(intermediate)로서 기능하는 신규한 화학식 (II) 화합물에 관계한다.

인간 면역계는 감염이나 질병을 유발하는 외래 미생물과 물질로부터 신체를 보호하도록 설계된다. 복합적 조절 기전은 면역 반응이 숙주 자체가 아닌 침입 물질이나 생물체를 표적하도록 담보한다. 일부 사례에서, 이들 조절 기전은 통제되지 않으면 자가면역 반응이 발생할 수 있다. 통제되지 않은 염증 반응의 결과는 심각한 장기, 세포, 조직 또는 관절 손상이다. 현재의 치료에서는 통상적으로 전체 면역계가 억제되고, 감염에 대한 신체의 반응 능력 역시 심각하게 약화된다. 이런 분류의 전형적인 약제는 아자티오프린(azathioprine), 클로람부실(chlorambucil), 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 사이클로스포린(cyclosporin), 또는 메토 트렉세이트(methotrexate)이다. 염증을 감소시키고 면역반응을 억제하는 코르티코스테로이드(corticosteroid)는 치료에 장기간 사용되는 경우에 심각한 부작용을 유발할 수 있다. 비스테로이드성 소염제(NSAID)는 통증과 염증을 감소시킬 수 있긴 하지만 상당한 부작용을 유발한다. 대체 치료제는 사이토킨 신호전달을 활성화시키거나 차단하는 약제이다.

면역 반응을 약화시키지 않고 부작용이 적으면서 면역조절 특성을 갖는 경구 활성 화합물은 통제되지 않은 염증 질환의 현재 치료제를 현저하게 개선할 것이다.

장기 이식 분야에서, 숙주 면역 반응은 장기 거부반응(organ rejection)을 예방하기 위하여 억제되어야 한다. 이식 장기 수용자는 면역억제제를 복용함에도 일부 거부반응을 경험할 수 있다. 거부반응은 이식후 첫 수주일 이내에 가장 빈번하게 나타나지만, 이식후 수개월 또는 수년이 지난 시점에도 나타날 수 있다. 부작용을 최소화하면서 거부반응으로부터 최대 보호를 제공하기 위하여 최대 3가지 내지 4가지 약제의 조합이 통상적으로 사용된다. 이식된 장기의 거부반응을 치료하기 위하여 현재 사용되고 있는 표준 약제는 T-형이나 B-형 백혈구 세포의 활성화에서 별개의 세포내 경로를 간섭한다. 이들 약제의 실례는 사이토킨 방출이나 신호전달을 간섭하는 사이클로스포린(cyclosporin), 다실리주맙(daclizumab), 바실릭시맙(basiliximab), 에베로리무스(everolimus), 또는 FK506; 뉴클레오티드 합성을 저해하는 아자티오프린(azathioprine) 또는 레플루노마이드(leflunomide); 또는 백혈구 분화의 저해물질인 15-디옥시스페르구알린(15-deoxyspergualin)이다.

이들 치료제의 유익한 효과는 이들의 폭넓은 면역억제 효과에 기인한다; 하 지만, 이들 약제가 유도하는 전체적인 면역억제는 감염과 악성 종양에 대한 면역계의 방어를 약화시킨다. 더 나아가, 표준 면역억제제는 대부분 높은 용량으로 사용되기 때문에, 장기 손상을 유발하거나 가속화시킬 수 있다.

본 발명은 G 단백질-결합된 수용체 S1P1/EDG1에 대한 작동약으로서 기능하고, 순환하고 침윤하는 T-와 B-림프구의 성숙, 기억 또는 확장에 영향을 주지 않으면서 이들의 숫자를 감소시킴으로써 달성되는 강력하고 장기적인 면역조절 효과를 보유하는 신규한 화학식 (I) 화합물을 제시한다. S1P1/EDG1 활성화와 연관하여 관찰된 내피 세포층 기능의 개선과 공동으로, S1P1/EDG1 작동효과(agonism)의 결과로서 순환 T-/B-림프구의 감소로 인하여, 이들 화합물은 통제되지 않은 염증 질환을 치료하고 혈관 기능성을 개선하는데 유효하다.

본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 T-세포 활성화를 저해하는 표준 약제와 공동으로 사용되어, 표준 면역억제제에 비하여 감염에 대하여 감소된 경향을 나타내는 새로운 면역조절제를 제공할 수 있다. 더 나아가, 본 발명의 화합물은 감소된 용량의 전통적인 면역억제제와의 조합으로 사용되어, 높은 용량의 표준 면역억제제와 연관된 최종 장기 손상을 감소시키면서 효과적인 면역조절 활성을 제공할 수 있다. S1P1/EDG1 활성화와 연관된 개선된 내피 세포층 기능의 관찰은 혈관 기능을 개선하는 이들 화합물의 추가적인 이점을 제공한다.

인간 S1P1/EDG1 수용체에 대한 뉴클레오티드 서열과 아미노산 서열은 당분야에 공지되어 있고 예로써, Hla, T., and Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990), 9308-9313; WO91/15583(1991년 10월 17일 공개); WO99/46277(1999년 9월 16일 공개)에서 보고되었다. 화학식 (I) 화합물의 잠재력과 효능은 각각, EC₅₀ 수치를 결정하는 GTPγS 검사를 이용하고, 경구 투여후 쥐에서 순환 림프구(circulating lymphocyte)를 측정함으로써 평가된다.

본 명세서에 이용된 일반적인 용어는 달리 명시하지 않는 경우에, 가급적 아래의 의미를 갖는다.

화합물, 염, 제약학적 조성물, 질환 등에 복수 형태가 이용되는 경우에, 이는 단일 화합물, 염 등을 또한 의미하도록 의도된다.

본 명세서에서 화학식 (I) 화합물에 대한 언급은 편의적으로, 화학식 (I) 화합물의 염, 특히, 제약학적으로 허용되는 염 역시 언급하는 것으로 간주된다.

단독으로 또는 다른 기와의 조합으로, C_1-5-알킬은 1개 내지 5개의 탄소 원자를 보유하는 포화된, 가지형 또는 선형 사슬 기를 의미한다. C_1-5-알킬 기의 실례는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, n-펜틸과 이소-펜틸이다.

유사하게, 단독으로 또는 다른 기와의 조합으로, C_1-4-알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 포화된, 가지형 또는 선형 사슬 기를 의미한다. C_1-4-알킬 기의 실례는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸과 이소-부틸이다.

유사하게, 단독으로 또는 다른 기와의 조합으로, C_1-3-알킬은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 보유하는 포화된, 가지형 또는 선형 사슬 기를 의미하고, 메틸, 에틸, n-프로필과 이소-프로필 기를 포함한다; 메틸과 에틸이 선호된다.

유사하게, 단독으로 또는 다른 기와의 조합으로, C_2-5-알킬은 2개 내지 5개의 탄소 원자를 보유하는 포화된, 가지형 또는 선형 사슬 기를 의미한다.

유사하게, 단독으로 또는 다른 기와의 조합으로, C_2-4-알킬은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 포화된, 가지형 또는 선형 사슬 기를 의미한다. C_2-4-알킬 기의 실례는 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸과 이소-부틸이다.

단독으로 또는 다른 기와의 조합으로, C_1-4-알콕시는 R이 C_1-4-알킬인 R-O 기를 의미한다. C_1-4-알콕시 기의 실례는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시와 이소-부톡시이고, 바람직하게는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시와 이소-프로폭시이다.

단독으로 또는 다른 기와의 조합으로, C_2-5-알콕시는 R이 C_2-5-알킬인 R-O 기를 의미한다. C_2-5-알콕시 기의 실례는 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 이소-부톡시와 이소-펜톡시이다.

할로겐은 플루오르, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는, 플루오르 또는 클로로, 가장 바람직하게는, 클로로를 의미한다.

염은 바람직하게는, 화학식 (I) 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이다.

"제약학적으로 허용되는 염"은 비-독성의 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염(addition salt)을 지칭한다 (참조: "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217).

화학식 (I) 화합물은 하나이상의 입체생성 중심(stereogenic center) 또는 비대칭 중심(asymmetric center), 예를 들면, 하나이상의 비대칭 탄소 원자를 보유한다. 이중 결합 또는 고리에 위치하는 치환기는 달리 명시하지 않는 경우에, cis-(=Z-) 또는 trans-(=E-) 형태로 존재한다. 따라서, 화학식 (I) 화합물은 입체이성질체의 혼합물, 또는 바람직하게는, 순수한 입체이성질체로서 존재한다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리될 수 있다.

i) 본 발명은 화학식 (I)의 피리딘-3-일 유도체에 관계한다:

A는 *-CONH-CH₂-, *-CO-CH=CH-, *-CO-CH₂CH₂-,

또는

이고, 별표는 화학식 (I)의 피리딘 기에 연결된 결합을 지시하고;

R¹은 수소, C_1-4-알킬, 또는 클로로이고;

R²는 C_1-5-알킬, 또는 C_1-4-알콕시이고;

R³은 수소, C_1-4-알킬, C_1-4-알콕시, 또는 할로겐이고;

R⁴는 수소, C_1-4-알킬, C_1-4-알콕시, 할로겐, 트리플루오르메틸, 또는 트리플루오르메톡시이고;

R⁵는 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-C_1-4-알킬)-C_1-4-알킬, -CH₂-(CH₂)_k-NHSO₂R⁵³, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁵³, -CH₂-(CH₂)_k-NHCOR⁵⁴, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴, -CH₂-(CH₂)_n-CONR⁵¹R⁵², -CO-NHR⁵¹, 1-(3-카르복시-아제티디닐)-2-아세틸, 1-(2-카르복시-피롤리디닐)-2-아세틸, 1-(3-카르복시-피롤리디닐)-2-아세틸, 1-(3-카르복시-아제티디닐)-3-프로피오닐, 1-(2-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, 1-(3-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵², 하이드록시, 하이드록시-C_2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C_1-4-알킬)-C_1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m-NR⁵¹R⁵², 2-[(아제티딘-3-카 르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(아제티딘-3-카르복실산 C_1-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산 C_1-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵², 3-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복실산 C_1-5-알킬에스테르)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산 C_1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복실산 C_1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R⁵³, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁵³, -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁵⁴, 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴이고;

R⁵¹은 수소, C_1-3-알킬, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 카르복시메틸, 1-(C_1-5-알킬카르복시)메틸, 2-카르복시에틸, 또는 2-(C_1-5-알킬카르복시)에틸이고;

R⁵²는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

R⁵³은 C_1-3-알킬, 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 디메틸아미노이고;

R⁵⁴는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 아미노에틸, 2-메틸아미노-에틸, 또는 2-디메틸아미노-에틸이고;

k는 정수 1, 2, 또는 3이고;

m은 정수 1 또는 2이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

R⁶은 수소, C_1-4-알킬, 또는 할로겐이다.

ii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i)에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 A는

또는

이고, 별표는 화학식 (I)의 피리딘 기에 연결된 결합을 지시한다.

iii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i)에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 A는

또는

iv) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i)에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 A는

또는

이고(특히, A는

또는

이고), 별표는 화학식 (I)의 피리딘 기에 연결된 결합을 지시한다.

v) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i)에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 A는

또는

vi) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i)에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 A는

vii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i)에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 A는

이다.

viii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 vii) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 R¹은 C_1-4-알킬 또는 클로로이다.

ix) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 vii) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 R¹은 C₁ _-4-알킬이다.

x) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 vi) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 R¹은 메틸 또는 에틸이다.

xi) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 vi) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 R¹은 메틸이다.

xii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xi) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 R²는 C_1-5-알킬이다.

xiii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xi) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 R²는 C_2-4-알킬이다.

xiv) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xi) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 R²는 에틸, n-프로필, 이소프로필, 또는 이소부틸이다.

xv) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xi) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 R²는 n-프로필, 또는 이소부틸이다.

xvi) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xi) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 R²는 C_1-4-알콕시이다.

xvii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xvi) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 R³, R⁴와 R⁶ 중에서 최소한 하나는 수소 이외의 기이다.

xviii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xvi) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 R³은 메틸 또는 메톡시(특히, 메톡시)이고, R⁴와 R⁶은 수소이다.

xix) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xvi) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 R³은 수소이다.

xx) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xvi) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 R³은 수소이고, R⁴는 C_1-4-알킬, 또는 C_1-4-알콕시이고, R⁶은 C_1-4-알킬, 또는 할로겐이다.

xxi) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xvi) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 R³은 수소이고, R⁴는 C_1-3-알킬, 또는 메톡시(특히, 메틸, 에틸 또는 메톡시)이고, R⁶은 메틸, 에틸, 또는 할로겐(특히, 클로로)이다.

xxii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xvi) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 R³은 수소이고, R⁴와 R⁶은 메틸 기 이다.

xxiii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xvi) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 R³은 수소이고, R⁴는 메틸 기이고, R⁶은 에틸 기이다.

xxiv) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xvi) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 R³은 수소이고, R⁴는 메톡시 기이고, R⁶은 클로로이다.

xxv) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xvi) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 R³은 수소이고, R⁴는 메틸 기이고, R⁶은 클로로이다.

xxvi) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xxv) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 R⁵는 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-C_1-4-알킬)-C_1-4-알킬, -CH₂-(CH₂)_k-NHSO₂R⁵³, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁵³, -CH₂-(CH₂)_k-NHCOR⁵⁴, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴, -CH₂-(CH₂)_n-CONR⁵¹R⁵², -CO-NHR⁵¹, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵², 하이드록시, 하이드록시-C_2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C_{1- 4}-알킬)-C_1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m-NR⁵¹R⁵², -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵², -OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R⁵³, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁵³, -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁵⁴, 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴이다.

xxvii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xxv) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 R⁵는 2,3-디하이드록시프로필, -CH₂-(CH₂)_k-NR⁵¹R⁵², -CH₂-(CH₂)_k-NHCOR⁵⁴, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴, -CH₂-(CH₂)_n-CONR⁵¹R⁵², -CO-NHR⁵¹, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵², 하이드록시-C_2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C_1-4-알킬)-C_1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m-NR⁵¹R⁵², -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵², -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁵⁴, 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴이다(특히, R⁵는 2,3-디하이드록시프로필, -CH₂-(CH₂)_k-NR⁵¹R⁵², -CH₂-(CH₂)_k-NHCOR⁵⁴, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴, -CH₂-(CH₂)_n-CONR⁵¹R⁵², (CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵², 하이드록시-C_2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C_1-4-알킬)-C_1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m- NR⁵¹R⁵², -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵², -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁵⁴, 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴이다).

xxviii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xxv) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 R⁵는 하이드록시-C_2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C_1-4-알킬)-C_1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m-NR⁵¹R⁵², -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵², -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁵⁴, 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴이다.

xxix) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xxv) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 R⁵는 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시, 2,3-디하이드록시-프로폭시 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴이고(특히, R⁵는 2,3-디하이드록시-프로폭시 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴이고), R⁵⁴는 하이드록시메틸이다.

xxx) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xxv) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 R⁵는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴이고, R⁵⁴는 하이드록시메틸이다.

xxxi) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i) 내지 xxv) 중에서 임의의 하나에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 R⁵는 2,3-디하이드록시-프로폭시이다.

xxxii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i)에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 A는

또는

이고(특히, A는

또는

이고), 별표는 화학식 (I)의 피리딘 기에 연결된 결합을 지시하고;

R¹은 메틸, 에틸, 또는 클로로(특히, 메틸 또는 에틸)이고;

R²는 n-프로필, 이소부틸, 또는 이소프로폭시(특히, n-프로필 또는 이소부틸)이고;

R³은 수소, 메틸, 또는 메톡시(특히, 수소 또는 메톡시)이고;

R⁴는 수소, 메틸, 에틸, 또는 메톡시;

R⁵는 하이드록시-C_2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C_1-4-알킬)-C_1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵², 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴이고(특히, R⁵는 2,3-디하이드록시-프로폭시, 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴이고);

R⁵⁴는 하이드록시메틸, 메틸아미노메틸, 또는 2-메틸아미노-에틸이고;

R⁶은 수소, 메틸, 에틸 또는 클로로이고;

본 구체예에서, 하나이상의 치환기 또는 기능기의 의미는 구체예 v) 내지 vii), x), xi), xv), xvii) 내지 xix), xxii) 내지 xxv), xxix) 내지 xxxi) 중에서 임의의 하나에서 이들 치환기 또는 기능기에 부여된 의미로 대체될 수도 있다.

xxxiii) 본 발명의 다른 구체예는 구체예 i)에 따른 피리딘-3-일 유도체에 관계하는데, 여기서 A는

또는

이고(특히, A는

또는

R¹은 수소, C_1-4-알킬 또는 클로로이고;

R²는 C_1-5-알킬, 또는 C_1-4-알콕시이고;

R³은 수소이고;

R⁴는 C_1-4-알킬, 또는 C_1-4-알콕시이고;

R⁵는 하이드록시, 하이드록시-C_2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C_1-4-알킬)-C_1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵², 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴이고;

R⁵¹은 수소, 2-하이드록시에틸, 또는 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸이고(특히, 수소이고);

R⁵²는 수소이고;

R⁵⁴는 하이드록시메틸이고;

R⁶은 C_1-4-알킬 또는 할로겐이고;

본 구체예에서, 하나이상의 치환기 또는 기능기의 의미는 구체예 vi) 내지 xvi), xxi) 내지 xxv), xxix) 내지 xxxi) 중에서 임의의 하나에서 이들 치환기 또는 기능기에 부여된 의미로 대체될 수도 있다.

xxxiv) 화학식 (I)에 따른 피리딘-3-일 유도체의 실례는 아래에서 선택된다:

3-{4-[5-(5-클로로-6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;

N-(3-{4-[5-(5-클로로-6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

3-{4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;

2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;

N-(3-{2-에틸-4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

3-{4-[5-(5,6-디이소부틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;

N-(3-{4-[5-(5,6-디에틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;

N-(3-{2-클로로-4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

N-(3-{2-클로로-4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

N-((R)-3-{2-에틸-4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

N-((S)-3-{2-에틸-4-[3-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(6-이소부틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

(S)-3-{2-에틸-4-[5-(5-에틸-6-이소부틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;

N-(3-{2-에틸-4-[5-(5-에틸-6-이소부틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

(R)-3-{2-에틸-4-[5-(6-이소프로폭시-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;

(S)-3-{2-에틸-4-[5-(6-이소프로폭시-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;

N-((R)-3-{2-에틸-4-[5-(6-이소프로폭시-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(6-이소프로폭시-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

3-{2-에틸-4-[5-(6-이소프로폭시-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-N-(2-하이드록시-에틸)-프로피온아마이드;

(R)-3-{2-에틸-4-[3-(6-이소프로폭시-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;

(S)-3-{2-에틸-4-[3-(6-이소프로폭시-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;

3-{2-에틸-4-[5-(6-이소프로폭시-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-프로피온산; 또는

이들 화합물의 염.

xxxv) 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 피리딘-3-일 유도체의 실례는 아래에서 선택된다:

(R)-3-{4-[5-(5-클로로-6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;

(S)-3-{4-[5-(5-클로로-6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;

N-((R)-3-{4-[5-(5-클로로-6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸- 3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

N-((S)-3-{4-[5-(5-클로로-6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

(R)-3-{4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;

(S)-3-{4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;

2-하이드록시-N-((R)-2-하이드록시-3-{4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;

2-하이드록시-N-((S)-2-하이드록시-3-{4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;

N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

(R)-3-{4-[5-(5,6-디이소부틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;

(S)-3-{4-[5-(5,6-디이소부틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;

N-((R)-3-{4-[5-(5,6-디에틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸- 6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

N-((S)-3-{4-[5-(5,6-디에틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

2-하이드록시-N-((R)-2-하이드록시-3-{4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;

2-하이드록시-N-((S)-2-하이드록시-3-{4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;

N-((R)-3-{2-클로로-4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

N-((R)-3-{2-클로로-4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

N-((S)-3-{2-클로로-4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(6-이소부틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]- 6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

N-((R)-3-{2-에틸-4-[5-(5-에틸-6-이소부틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(5-에틸-6-이소부틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

(S)-3-{2-에틸-4-[3-(6-이소프로폭시-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아 졸-5-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;

이들 화합물의 염.

xxxvi) 본 발명의 다른 측면은 화학식 (II)의 신규한 피리딘-3-일 유도체에 관계한다:

여기서, A, R¹, R²와 n은 청구항 1에서 정의된 바와 동일하고; R³은 수소이고; R⁴는 C₁ _-4-알킬, 또는 C₁ _-4-알콕시이고; R⁶은 C₁ _-4-알킬, 또는 할로겐이다.

화학식 (I) 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 예로써, 위관(enteral) 또는 비경구(parental) 투여를 위한 제약학적 조성물 형태의 약물로 사용될 수 있다.

이런 제약학적 조성물의 생산은 다른 치료 물질과 선택적으로 조합되는 상기한 화학식 (I) 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 적절한 비-독성의 불활성 치료적합성 고형 또는 액상 담체 물질 및 원하는 경우 통상적인 제약학적 어쥬번트와 함께 생약 투약 형태로 통합함으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 달성될 수 있다 (참조: Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science).

화학식 (I) 화합물을 함유하는 제약학적 조성물은 활성화된 면역계와 연관된 질환이나 질병의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

이들 질병이나 질환은 이식된 장기, 조직 또는 세포의 거부반응; 이식에 의해 유발된 이식편-숙주 질환; 류머티스 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 항인지질항체 증후군(antiphspholipid syndrome), 하시모토 갑상선염, 림프구성 갑상선염, 다발성 경화증, 중증근무력증, I형 당뇨병, 포도막염, 상공막염, 공막염, 카와사키병, 포도막-망막염(uveo-retinitis), 후포도막염, 베체트병과 연관된 포도막염, 포도막수막염 증후군, 알레르기성 뇌척수염, 만성 동종이식편 혈관병증을 비롯한 자가면역 증후군; 류머티스성 열병과 감염후 사구체신염을 비롯한 감염후 자가면역 질환; 염증성과 과다증식성 피부 질환; 건선; 건선성 관절염; 아토피성 피부염; 근질환; 근염; 골수염; 접촉 피부염; 습진성 피부염; 지루성 피부염; 편평 태선; 천포창; 수포성 유천포창; 수포성 표피박리증; 두드러기; 맥관부종; 맥관염; 홍반; 피부 호산구 증가증; 여드름; 공피증; 원형 탈모증; 각결막염; 봄철 결막염; 각막염; 헤르페스성 각막염; 각막 상피 변성; 각막백반(corneal leukoma); 안구 천포창; 무렌 궤양; 궤양성 각막염; 공막염; 그레이브스 안병증(Graves' ophthalmopathy); 보그트-고야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군; 유육종증; 화분 알레르기; 가역성 폐쇄 기도 질환; 기관지성 천식; 알레르기성 천식; 내재성 천식; 외인성 천식; 먼지 천식; 만성이나 고질적 천식; 후기 천식과 기도 과다반응증; 급성 세기관지염; 기관지염; 자궁내막증; 고환염; 위궤양; 허혈성 장 질환; 염증성 장 질환; 괴사성 소장결장염; 열화상(thermal burn)과 연관된 장 병소; 소아 지방병증 질환; 직장염; 호산구성 위장염; 비반세포증; 크론병; 궤양성 대장염; 허혈성 질환과 혈전증에 의해 유발된 혈관 손상; 죽상경화증; 지방성 심장; 심근염; 심근 경색; 대동맥염 증후군; 바이러스 질환에 기인한 악액질; 혈관 혈전증; 편두통; 비염; 습진; 장 신염; IgA-유도된 신증; 굿파스튜어 증후군; 용혈-요독증 증후군; 당뇨성 신증; 사구체경화증; 사구체신염; 뇨세관사이질콩팥염; 간질성 방광염; 다발성 근염; 길랑 바레 증후군; 메니에르병; 다발성신경염; 복수신경염; 척수염; 단발성신경염; 신경근증; 갑상선기능항진증; 바세도우병; 갑상선 중독증; 적혈구계 무형성증(pure red cell aplasia); 재생불량성 빈혈증; 형성부전성 빈혈증; 특발성 혈소판감소성 자반증; 자가면역 용혈 빈혈증; 자가면역성 혈소판감소증; 무과립구증; 악성 빈혈증; 거대적모구성 빈혈증; 적혈구무형성증; 골다공증; 폐섬유증; 특발성 장 폐렴; 피부근염; 심상성 백반(leukoderma vulgaris); 심상성 어린선(ichthyosis vulgaris); 광알레르기성 과민증; 피부 T 세포 림프종; 결절성 다발동맥염; 헌팅턴무도병; 시덴함 무도병; 심근 장애; 심근증; 경피증; 웨그너 육아종; 쇼그렌 증후군; 비만; 호산구성 근막염(eosinophilic fascitis); 잇몸, 치주 조직, 치조골, 치 아 골질의 병소; 남성형 탈모증 또는 노인성 탈모증; 근 위축증; 농피증; 세자리 증후군; 뇌하수체염; 만성 부신피질 기능부전; 애디슨병; 보관직후에 발생하는 장기의 허혈-재관류 손상; 내독소 쇽; 위막성 장염; 약물이나 방사선에 의해 유발된 장염; 허혈성 급성 신부전; 만성 신부전; 폐암; 임파계 기원의 악성 종양; 급성이나 만성 림프구성 백혈병; 림프종; 건선; 폐 기종; 백내장; 철침착증; 망막색소상피 변성증; 노인성 황반변성; 유리체 상처; 각막 알칼리 화상(corneal alkali burn); 피부염 홍반; 수포성 피부염; 시멘트 피부염; 치은염; 치주염; 패혈증; 췌장염; 말초 동맥 질환; 발암; 고형암 종양; 암의 전이; 고산병; 자가면역 간염; 원발성 담즙성 경변증; 경화성 담도염; 부분 간 절제; 급성 간괴사; 경변증; 알코올성 경변증; 간부전; 전격성 간부전; 후기-발병 간부전; "만성의 급성화" 간부전으로 구성되는 군에서 선택된다.

적절하게는, 화학식 (I) 화합물로 치료 및/또는 예방되는 질환은 이식된 장기, 예를 들면, 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막, 피부의 거부반응; 줄기 세포 이식에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환; 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염을 비롯한 자가면역 증후군; 크론병과 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환; 하시토모 갑상선염, 포도막-망막염과 같은 갑상선염; 비염, 결막염, 피부염과 같은 아토피성 질환; 천식; I형 당뇨병; 류머티스성 열병과 감염후 사구체신염을 비롯한 감염후 자가면역 질환; 고형 암과 종양 전이로 구성되는 군에서 선택된다.

특히 적절하게는, 화학식 (I) 화합물로 치료 및/또는 예방되는 질환이나 질 병은 신장, 간, 심장 또는 폐에서 선택되는 이식된 장기의 거부반응(rejection); 줄기 세포 이식(stem cell transplantation)에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환(graft-versus-host disease); 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 건선(psoriasis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 크론병(Crohn's disease), 또는 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis)에서 선택되는 자가면역 증후군(autoimmune syndrome); 아토피성 피부염(atopic dermatitis)으로 구성되는 군에서 선택된다.

본 발명은 또한, 본 명세서에 언급된 질환이나 질병의 예방 또는 치료를 위한 방법에 관계하는데, 상기 방법은 화학식 (I) 화합물의 제약학적 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.

더 나아가, 화학식 (I) 화합물은 또한, 본 명세서에 언급된 질환과 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 한가지이상의 면역조절제(immunomodulating agent)와의 조합으로 유용하다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따라, 상기 작용제는 면역억제제, 코르티코스테로이드, NSAID, 세포독성제(cytotoxic drug), 부착 분자(adhesion molecule) 저해물질, 사이토킨, 사이토킨 저해물질, 사이토킨 수용체 길항물질과 재조합 사이토킨 수용체로 구성되는 군에서 선택된다.

본 발명은 또한, 본 명세서에 언급된 질환과 질병의 예방 또는 치료를 위하여, 선택적으로, 한가지이상의 면역조절제와의 조합으로, 제약학적 조성물의 제조를 위한 화학식 (I) 화합물의 용도에 관계한다.

화학식 (I) 화합물은 아래에 기재된 방법, 실시예에 기재된 방법, 또는 유사 한 방법으로 제조될 수 있다. 최적 반응 조건은 사용된 특정 시약 또는 용매에 따라 달라지지만, 이들 조건은 통상적인 최적화 절차로 당업자에 의해 결정될 수 있다.

본 발명의 화학식 (I) 화합물은 아래에 개설된 전반적인 반응 순서에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (I) 화합물을 결과하는 가능한 합성 방법 중에서 일부만 기술된다.

A가 -CO-CH=CH-이면, 화학식 (I) 화합물은 염기 또는 산의 존재에서 구조식 1의 화합물을 구조식 2의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 잔기 R³ 내지 R⁶ 내에 존재하는 기능기는 일시적인 보호가 요구되거나, 또는 축합 반응(condensation reaction) 이후의 추가 단계에서 도입될 수도 있다. A가 -CO-CH₂-CH₂-인 화학식 (I) 화합물은 에탄올(EtOH), 메탄올(MeOH), THF 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 내에서 Pd/C, Pt/C, PtO₂등과 같은 촉매의 존재에서, A가 -CO-CH=CH-인 화학식 (I) 화합물을 수소와 반응시킴으로써 제조된다.

구조식 1의 화합물은 -20 내지 50℃ 온도에서 에테르, THF 등과 같은 용매 내에서, 구조식 3의 화합물을 메틸 Grignard 시약과 반응시키거나, 또는 구조식 4의 화합물을 2 당량의 메틸리튬으로 처리함으로써 제조된다. 구조식 3의 Weinreb 아마이드 화합물은 EDC, DCC 등과 같은 결합제(coupling reagent)의 존재에서, 구조식 4의 화합물을 N,O-디메틸하이드록실아민 염산염으로 처리함으로써 제조된다(M. Mentzel, H. M. R. Hoffmann, N-Methoxy N-methyl amides (Weinreb amides) in modern organic synthesis, Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339 (1997), 517-524; J. Singh, N. Satyamurthi, I. S. Aidhen, The growing synthetic utility of Weinreb's amide, Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Germany) 342 (2000) 340-347; V. K. Khlestkin, D. G. Mazhukin, Recent advances in the application of N,O-dialkylhydroxylamines in organic chemistry, Current Organic Chemistry 7 (2003), 967-993).

A가 CO-NH-CH₂-인 화학식 (I) 화합물은 EDC, DCC, TBTU, PyBOP 등과 같은 결합제(coupling reagent)를 이용하여 구조식 5의 화합물을 구조식 4의 화합물과 결합시킴으로써, 또는 구조식 5의 화합물을 구조식 4의 화합물의 상응하는 산 염화물 또는 브롬화물과 결합시킴으로써 제조된다.

5-피리딘-3-일-[1,2,4]옥사디아졸 유도체를 나타내는 화학식 (I) 화합물은 실온 또는 상승된 온도에서, 산(가령, TFA, 아세트산, HCl, 등), 염기(가령, NaH, NaOAc, Na₂CO₃, K₂CO₃, NEt₃ 등), 테트라알킬암모늄 염, 또는 수분 제거제(water removing agent)(가령, 옥살릴 염화물, 카르복실산 무수물, POCl₃, PCl₅, P₄O₁₀, 분자체, Burgess reagent 등)와 같은 보조제의 존재 또는 부재에서, THF, 디옥산, DME, 자일렌, 톨루엔, 벤젠, 피리딘, DMF, DCM, 아세트산, TFA 등과 같은 용매 내에서 구조식 6의 화합물을 반응시킴으로써 제조된다 (참조: A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120- 122; R. F. Poulain, A. L. Tartar, B. P. Deprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun. 29 (1999), 1437-1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).

구조식 6의 화합물은 TBTU, DCC, EDC, HBTU, HOBt, CDI 등과 같은 하나이상의 결합제의 존재 또는 부재에서 및 NEt₃, DIPEA, NaH, K₂CO₃ 등과 같은 염기의 존재 또는 부재에서 DMF, THF, DCM 등과 같은 용매 내에서 구조식 4의 화합물을 구조식 7의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다 (참조: A. Hamze, J.-F. Hernandez, P. Fulcrand, J. Martinez, J. Org. Chem. 68 (2003) 7316-7321 및 상기 문헌에 언급된 참고문헌).

3-피리딘-3-일-[1,2,4]옥사디아졸 유도체를 나타내는 화학식 (I) 화합물은 구조식 8의 화합물을 구조식 9의 화합물과 반응시키고, 이후 상응하는 하이드록시아미딘 에스테르 중간물질을 고리화(cyclisation)시킴으로써 유사한 방식으로 제조된다 (참조: C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278).

구조식 7과 8의 화합물은 Na₂CO₃, K₂CO₃, NEt₃, KOtBu 등과 같은 염기의 존재 또는 부재에서 MeOH, EtOH, 피리딘 등과 같은 용매 내에서 구조식 10과 11의 화합물을 각각, 하이드록실아민 또는 이의 염 중에서 하나와 반응시킴으로써 제조된다 (참조: T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem.Pharm.Bull.47(1999),120-122;J.Cui, D. Crich, D. Wink, M. Lam, A. L. Rheingold, D. A. Case, W. T. Fu, Y. Zhou, M. Rao, A. J. Olson, M. E. Johnson, Bioorg. Med. Chem. 11(2003),3379-3392; R. Miller, F. Lang, Z. J. Song, D. Zewge, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA); B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles60(2003),2287-2292)

구조식 2, 5, 6, 7, 9와 10에서 잔기 R³ 내지 R⁶에 존재하는 기능기(functionality)의 특성에 따라, 이들 기능기는 일시적인 보호를 요할 수도 있다. 적절한 보호기는 당업자에게 공지되어 있는데, 여기에는 예로써, 알코올을 보호하는 벤질 또는 트리알킬실릴 기, 디올(diol)을 보호하는 케탈(ketal) 등이 포함된다. 이들 보호기는 표준 방법에 따라 이용될 수 있다 (가령, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Edition, Wiley New York, 1991; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). 대안으로, 원하는 잔기 R³ 내지 R⁶, 특히 R⁵는 구조식 2, 5, 7, 9와 10의 화합물의 적절한 전구물질(precursor)을 이용함으로써 구조식 1, 4, 8 또는 11의 피리딘 화합물과 구조식 2, 5, 7, 9 또는 10의 페닐 유도체의 결합에 뒤이은 후기 단계에 도입될 수도 있다. 구조식 2, 5, 7, 9와 10의 페닐 화합물 또는 이들의 전구물질은 상업적으로 가용하거나, 또는 당업자에게 공지된 절차에 따라 제조된다.

2-피리딘-3-일-[1,3,4]옥사디아졸 또는 2-피리딘-3-일-[1,3,4]티아디아졸 유도체를 나타내는 화학식 (I) 화합물은 구조식 4의 화합물을 히드라진과 반응시켜(TBTU, DCC, EDC, HBTU, PyBOP, HOBt, CDI 등과 같은 결합제(coupling reagent)를 이용함으로써) 구조식 12의 화합물을 형성함으로써 유사하게 제조되는데, 상기 구조식 12의 화합물은 이후, 구조식 9의 화합물과 결합되어 구조식 13의 화합물을 제공한다. 구조식 13의 화합물은 반대의 반응 순서(reaction order)를 추종함으로써, 다시 말하면, 구조식 9의 화합물을 히드라진과 먼저 결합시키고, 이후 상응하는 하이드라지드 중간물질을 구조식 4의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수도 있다. 소요의 2-피리딘-3-일-[1,3,4]옥사디아졸 유도체를 형성하는 구조식 13의 화합물의 탈수(dehydration)는 마이크로파 조사(microwave irradiation)의 존재 또는 부재에서 20 내지 120℃ 온도에서 톨루엔, MeCN, 디옥산, THF, CHCl₃ 등과 같은 용매 내에서, 구조식 13의 화합물을 PPh₃, P₂O₅, Burgess 시약 등과의 조합으로 POCl₃, CCl₄ 또는 CBr₄와 같은 시약으로 처리함으로써 달성된다 (참조: M. A. Garcia, S. Martin-Santamaria, M. Cacho, F. Moreno de la Llave, M. Julian, A. Martinez, B. De Pascual-Teresa, A. Ramos, J. Med. Chem. 48 (2005) 4068-4075, C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278). 유사하게, 2-피리딘-3-일-[1,3,4]티아디아졸 유도체는 마이크로파 조사의 존재 또는 부재에서 상승된 온도에서 피리딘, 톨루엔, THF, MeCN 등과 같은 용매의 존재 또는 부재에서, 구조식 13의 화합물을 선택적으로, P₂S₅와의 조합으로 Lawesson 시약으로 고리화함으로써 획득된다 (참조: A. A. Kiryanov, P. Sampson, A. J. Seed, J. Org. Chem. 66 (2001) 7925-7929).

5-피리딘-3-일-옥사졸 또는 5-피리딘-3-일-티아졸 유도체를 나타내는 화학식 (I) 화합물은 앞서 언급된 바와 같이 마이크로파 조사의 존재 또는 부재에서, 20 내지 120℃ 온도에서 톨루엔, 벤젠, 디옥산, THF 등과 같은 용매 내에서 PPh₃, NEt₃, Burgess 시약, 트리플루오르아세트산 무수물 등과의 조합으로 POCl₃, PCl₅, I₂로, 또는 상승된 온도에서 피리딘, 톨루엔, THF, MeCN 등과 같은 용매의 존재 또는 부재에서, 선택적으로 P₂S₅와의 조합으로 Lawesson 시약으로 구조식 14의 화합물을 처리함으로써 제조된다 (참조: N. Sato, T. Shibata, M. Jitsuoka, T. Ohno, T. Takahashi, T. Hirohashi, T. Kanno, H. Iwaasa, A. Kanatani, T. Fukami, Takehiro Bioorg . & Med . Chem . Lett . 14 (2004) 1761-1764). 구조식 14의 화합물은 구조식 15의 화합물을 구조식 9의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 구조식 15의 아미노케톤은 기존 문헌 (가령, J. L. LaMattina, J. Heterocyclic Chem. 20 (1983) 533-538; M. Pesson, M. Antoine, P. Girard, J. L. Benichon, S. Chabassier, P. De Lajudie, S. Patte, F. Roquet, G. Montay, Eur. J. Med. Chem. 15 (1980) 263-268)에 제시된 절차에 의해 구조식 1의 화합물로부터 제조될 수 있다. 2-피리딘-3-일-옥사졸 또는 2-피리딘-3-일-티아졸 유도체를 나타내는 화학식 (I) 화합물은 구조식 16의 화합물과 구조식 4의 화합물로부터 유사한 방식으로 제조된다.

대안으로, 피리딘 또는 페닐 고리 및 중심 5-원 헤테로방향족 고리(5-membered heteroaromatic ring) 사이에 결합 역시 팔라듐(palladium) 촉매된 교차 결합 반응(cross coupling reaction)을 적용함으로써 형성될 수 있다.

구조식 4의 화합물의 구조식 11의 화합물로의 전환(transformation), 또는 이의 역을 달성하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다.

구조식 4의 화합물은 -78 내지 25℃ 범위의 온도에서 THF, 디옥산, DMF, NMP, 또는 이들의 조합과 같은 용매 내에서 Fe(acac)₃의 존재에서, 5,6-디클로로니 코틴산 에스테르를 알킬 Grignard 시약과 반응시킴으로써 제조된다 (Furstner 조건; 참조: A. Furstner, A. Leitner, M. Mendez, H. Krause J. Am. Chem. Soc. 124 (2002) 13856-13863; A. Fursten, A. Leitner Angew. Chem. 114 (2002) 632-635). 이들 반응 조건은 5-클로로-6-알킬-니코틴산 에스테르 또는 5,6-디알킬-니코틴산 에스테르가 주요 산물로서 획득되도록 선택될 수 있다. 또한, 5,6-디클로로니코틴산 에스테르에서 2개의 염소 원자는 당업자에게 공지된 Suzuki 결합 조건 하에 5,6-디클로로니코틴산 에스테르를 적절한 알케닐 붕소 유도체로 처리함으로써, 동일하거나 상이한 2개의 알크-1-에닐(alk-1-enyl) 기로 순차적으로 또는 한 단계씩 치환될 수 있다. 획득된 5,6-디-알케닐-니코틴산 에스테르는 상응하는 5,6-디알킬-니코틴산 에스테르로 수소처리된다. 이에 더하여, Furstner와 Suzuki 조건이 순차적으로 이용되는 절차가 안출될 수 있다. 5,6-디클로로-니코틴산 에스테르는 또한, 상응하는 5-클로로-6-알콕시-니코틴산 에스테르를 제공하기 위하여 상승된 온도에서 알코올 또는 알코올레이트(alcoholate)로 처리될 수도 있다. 최종적으로, 에스테르 기능의 절단은 구조식 4의 화합물을 전달한다.

대안으로, R¹이 메틸 기인 구조식 4의 화합물은 당분야에 널리 공지된 방법을 이용한 상응하는 6-클로로-5-메틸-니코틴산 에스테르의 형성, 앞서 기술된 바와 같은 Furstner 또는 Suzuki 조건을 이용한 유도체화(derivatisation), 이후 에스테르 기능기의 절단을 통하여 구조식 17의 화합물로부터 제조될 수 있다. 구조식 17의 화합물은 0 내지 120℃ 온도에서 톨루엔, THF, MeCN, 아세톤 등과 같은 용매의 존재 또는 부재에서, 포름산에 담긴 H₂O₂, KMnO₄ 등과 같은 당분야에 널리 공지된 산화 시약(oxidation reagent)을 이용한 포르밀 기의 카르복실산으로의 산화에 의해 공지된 6-클로로-3-포르밀-5-메틸-피리딘으로부터 제조될 수 있다 (참조: EP-0702003). R¹이 메틸 기인 구조식 11의 화합물은 대안으로, R¹이 메틸 기인 구조식 4의 화합물로부터 상기한 바와 같이, 또는 기존 문헌의 방법 (참조: J.B.Paine III, J. Heterocyclic Chem. 1987, 351-355)에 따라 제조될 수 있다.

화학식 (I) 화합물이 거울상이성질체(enantiomer)의 혼합물 형태로 수득되면, 이들 거울상이성질체는 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면, 부분입체이성질성 염(diastereomeric salt)의 형성과 분리에 의해, 또는 Regis Whelk-O1(R,R)(10 ㎛) 칼럼, Daicel ChiralCel OD-H(5-10 ㎛) 칼럼, 또는 Daicel ChiralPak IA(10 ㎛) 또는 AD-H(5 ㎛) 칼럼과 같은 키랄 정지상(chiral stationary phase) 위에서 HPLC에 의해 분리될 수 있다. 키랄(chiral) HPLC의 전형적인 조건은 0.8 내지 150 ㎖/min의 유속(flow rate)에서, 용리제 A(NEt₃, 디에틸아민과 같은 아민의 존재 또는 부재에서, EtOH)와 용리제 B(헥산)의 정조성 혼합물(isocratic mixture)이다.

실험 부분

I) 화학적 성상

아래의 실시예는 본 발명을 예시하지만, 이의 범위를 한정하지 않는다.

모든 온도는 ℃로 표시된다. 화합물은 ¹H-NMR (300 MHz) 또는 ¹³C-NMR (75 MHz) (Varian Oxford; 화학적 변화 (chemical shift)는 사용된 용매와 관련하여 ppm으로 표시된다; 다중도: s=단일항, d=이중항, t=삼중항, p=오중항, hex=육중항, hept=칠중항, m=복수항, br=넓음 (broad), 결합 상수는 Hz로 표시된다); LC-MS (HP 1100 Binary Pump와 DAD가 구비된 Finnigan Navigator, 칼럼: 4.6x50 ㎜, Zorbax SB-AQ, 5 ㎛, 120Å; 농도구배: 물에서 5-95% MeCN, 1분, 0.04% TFA 포함, 유속: 4.5 ㎖/min), t_R은 분 (min.)으로 표시된다, (*로 표시된 또는 LC-MS*로서 체류 시간 (retention time)은 염기 조건, 다시 말하면, 13 mM의 암모늄 수산화물을 포함하는 물에서 MeCN의 농도구배 (gradient)로 용리, 달리 동일한 조건)에서 이동된 LC를 지칭한다); TLC (Merck로부터 TLC (Thin Layer Chromatography)-플레이트, 실리카 겔 60 F₂₅₄); 또는 융점으로 특성화된다. 화합물은 예비 HPLC (칼럼: X-terra RP18, 50x19 ㎜, 5 ㎛, 농도구배: 0.5 % 포름산을 함유하는 물에서 10-95% 아세토니트릴), 또는 MPLC (Labomatic MD-80-100 펌프, 선형 UVIS-201 검출기, 칼럼: 350x18 ㎜, Labogel-RP-18-5s-100, 농도구배: 물에서 10% 메탄올 내지 100% 메탄올)로 정제된다. 라셈체(racemate)는 예비 HPLC(칼럼: ChiralPaK AD 20x250 ㎜, 5 ㎜, 헥산에서 15% EtOH)에 의해 거울상이성질체로 분리될 수 있다.

약어(본 명세서에서)

aq. 수성

atm 기압(atmosphere)

BSA 소 혈청 알부민

Burgess 시약 메톡시카르보닐술파모일 트리에틸암모늄 수산화물

CC 칼럼 크로마토그래피

CDI 카르보닐 디이미다졸

DCC 디사이클로헥실 카르보디이미드

DCM 디클로로메탄

DEAD 디에틸-디아조디카르복실산염

DIPEA Huning 염기, 디에틸이소프로필아민

DME 1,2-디메톡시에탄

DMF 디메틸포름아마이드

DMSO 디메틸술폭시드

dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센

EA 에틸 아세트산염

EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드

에테르 디에틸 에테르

EtOH 에탄올

Fe(acac)₃ 철(III) 아세틸아세톤-복합체

h 시간

HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄

헥사플루오르인산염

HOBt 1-하이드록시-벤조트리아졸

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

HV 높은 진공 조건

Lawesson 시약 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-

이황화물

LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분석법

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

min 분

MPLC 중간 압력 액체 크로마토그래피

NaOAc 나트륨 아세트산염

NEt₃ 트리에틸아민

NMO N-메틸-모르폴린-N-산화물

NMP 1-메틸-2-피롤리돈

OAc 아세트산염

org. 유기

Ph 페닐

PPh₃ 트리페닐포스핀

PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄-

헥사플루오르-인산염

prep. 예비

rac 라세미

rt 실온

sat. 포화된

S1P 스핑고신 1-인산염

TBME tert.-부틸 메틸 에테르

TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,2,3,3-테트라메틸우로늄

테트라플루오르붕산염

tert. 3차

TFA 트리플루오르아세트산

THF 테트라하이드로푸란

TLC 박층 크로마토그래피

t_R 체류 시간

중간물질의 합성

니코틴산 1

5,6-디클로로니코틴산 (1.95 g, 10 mmol)은 이소프로판올 (20 ㎖)에 녹인 KOtBu (2.28 g, 20 mmol) 용액에 첨가한다. 혼합물은 80℃에서 15 시간 동안 가열한다. 혼합물은 물 (60 ㎖)로 희석하고 1M aq. HCl로 산성화시킨다. 수용액은 에테르 (5 x 50 ㎖)로 추출하고, 모아진 유기 추출물은 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켜 5-클로로-6-이소프로폭시-니코틴산을 수득한다; ¹H NMR (d⁶-DMSO) δ 1.38 (d, J = 6.2 Hz, 7 H), 5.44 (hept, J = 6.2 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 2.1 Hz, 1 H)

니코틴산 2

a) 톨루엔 (200 ㎖)에 녹인 5,6-디클로로니코틴산 (5.25 g, 27.3 mmol)의 현탁액은 80℃로 가열하고, 이후 N,N-디메틸포름아마이드 di-tert. 부틸아세탈 (20.0 g, 98.0 mmol)로 천천히 처리한다. 혼합물은 약간 황색으로 변하고 투명하다. 가열과 교반은 3시간 동안 지속하고, 이후 용액은 실온으로 냉각하고, 에테르로 희석하고 sat. aq. Na₂CO₃-용액으로 세척한다. 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물은 MPLC (SiO₂)로 정제하여 5,6-디클로로니코틴산 tert.-부틸 에스테르 (5.13 g)를 얻는다. ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.62 (s, 9 H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1 H).

b) THF (300 ㎖)에 녹인 5,6-디클로로니코틴산 tert.-부틸 에스테르 (3.37 g, 13.6 mmol), Fe(acac)₃ (719 ㎎, 2.04 mmol)과 NMP (1.95 ㎖, 20 mmol)의 용액에, THF에 녹인 메틸마그네슘 염화물 (3M, 5.4 ㎖, 16.3 mmol) 용액을 -78℃에서 천천히 첨가한다. 갈색 용액은 흐려지고 검어진다. 교반은 -75℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 0℃로 데운다. 반응은 불완전하고, 혼합물은 -70℃에서 다시 냉각한다. THF에 녹인 추가의 메틸마그네슘 브롬화물 (3M, 5.4 ㎖, 16.3 mmol)을 -70℃에서 천천히 첨가한다. 짙은 녹색 혼합물은 -20℃로 천천히 데우고, 0.7 N aq. HCl (150 ㎖)로 조심스럽게 진정시킨다. 혼합물은 에테르 (5 x 60 ㎖)로 추출한다. 모아진 유기 추출물은 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 정제되지 않은 5-클로로-6-메틸-니코틴산 tert.-부틸 에스테르를 황색 오일 (4.66 g)로서 얻는다; LC-MS: t_R = 1.03 min, [M+1]⁺ = 228.22.

c) 5-클로로-6-메틸-니코틴산 tert.-부틸 에스테르 (3.09 g, 13.5 mmol), Fe(acac)₃ (719 ㎎, 2.04 mmol)과 NMP (1.95 ㎖, 20 mmol)는 THF (3M, 500 ㎖)에 용해시키고 -78℃에서 냉각한다. THF에 녹인 이소부틸마그네슘 브롬화물 (2M, 13.6 mmol) 용액은 -75℃에서 천천히 첨가한다. 갈색 용액은 흐려지고 황색으로 변한다. 교반은 -75℃에서 1시간 동안 지속하고, 이후 실온으로 천천히 데운다. 반응은 불완전하고, 추가의 Fe(acac)₃ (719 ㎎, 2.04 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 -70℃에서 다시 냉각한다. THF에 녹인 추가의 메틸마그네슘 브롬화물 (2M, 13.6 mmol)을 -70℃에서 천천히 첨가한다. 짙은 녹색 혼합물은 실온으로 천천히 데우고 15시간 동안 교반한다. 혼합물은 0.7 N aq. HCl (150 ㎖)로 조심스럽게 진정시킨다. 혼합물은 EA (6 x 60 ㎖)로 추출한다. 모아진 유기 추출물은 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 잔류물은 역상 MPLC로 정제하여 6-메틸-5-이소부틸-니코틴산 tert.-부틸 에스테르를 검은색 오일 (0.50 g)로서 얻는다; LC-MS: t_R = 0.84 min, [M+1]⁺ = 250.14.

d) 6-메틸-5-이소부틸-니코틴산 tert.-부틸 에스테르 (0.50 g, 2 mmol)의 용액은 디옥산 (20 ㎖)에 용해시키고, 디옥산 (30 ㎖)에 녹인 4 N HCl을 첨가한다. 혼합물은 3 시간 동안 교반한다. 상기 용매를 증발시켜 6-메틸-5-이소부틸-니코틴산 염산염 (0.52 g)을 수득한다; LC-MS: t_R = 0.54 min; [M+1]⁺ =194.29; ¹H NMR (d⁶-DMSO) δ 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.91 (hept, J = 6.5 Hz), 2.68 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 8.47 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1 H).

니코틴산 3

a) 디옥산 (30 ㎖)에 녹인 5,6-디클로로니코틴산 tert.-부틸 에스테르 (5.00 g, 20.0 mmol)와 2,4,6-트리비닐사이클로트리보록산 피리딘 복합체 (9.700 ㎎, 40 mmol)의 용액에, 2 M aq. K₂CO₃ (6 ㎖) 용액, Pd(PPh₃)₄ (620 ㎎, 0.38 mmol)와 PPh₃ (620 ㎎, 3.8 mmol)을 순차적으로 첨가한다. 혼합물은 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 에테르 (200 ㎖)로 희석한다. 혼합물은 1M aq. NaOH (2 x 50 ㎖)와 염수 (50 ㎖)로 추출한다. 유기상은 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 증발시킨다. 잔류물은 FC (SiO₂, EA-헵탄)로 정제하여 5-클로로-6-비닐-니코틴산 tert.-부틸 에스테르 (4.0 g)를 황색 오일로서 얻는다; LC-MS: t_R = 1.05 min, [M+1+CH₃CN]⁺ = 281.36.

b) 디옥산 (30 ㎖)에 녹인 5-클로로-6-비닐-니코틴산 tert.-부틸 에스테르 (2.0 g), Cs₂CO₃ (3.4 g), 트리(tert.-부틸)포스핀 (0.04 eq.), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.02 eq.)과 2,4,6-트리비닐사이클로트리보록산 피리딘 복합체 (2.0 g)의 혼합물은 탈기(degassing)하고 100℃에서 15시간 동안 가열한다. 혼합물은 실온으로 냉각하고 에테르 (200 ㎖)로 희석한다. 혼합물은 1M aq. NaOH (2 x 50 ㎖)와 염수 (50 ㎖)로 추출한다. 유기상은 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 증발시킨다. 잔류물은 FC (SiO₂, EA-헵탄)로 정제하여 5,6-디비닐-니코틴산 tert.-부틸 에스테르 (0.89 g)를 오일로서 얻는다. LC-MS: t_R = 1.01 min, [M+1]⁺ = 232.04.

c) 약간의 MeOH를 함유하는 THF (20 ㎖)에 녹인 5,6-디비닐-니코틴산 tert-부틸 에스테르 (890 ㎎, 3.8 mmol) 용액에, Pd/C (100 ㎎, 10% Pd)를 첨가하고, 혼합물은 1 atm H₂ 하에 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 촉매는 여과로 제거하고, 여과액은 증발시킨다. 남아있는 잔류물은 FC (SiO₂, EA-헵탄)로 정제하여 5,6-디에틸-니코틴산 tert-부틸 에스테르 (860 ㎎)를 오일로서 얻는다; LC-MS: t_R = 0.79 min, [M+1]⁺ = 236.14.

d) 6 N aq. HCl (15 ㎖)에 녹인 5,6-디에틸-니코틴산 tert-부틸 에스테르 (860 ㎎, 3.65 mmol) 용액은 65℃에서 3시간 동안 교반하고, 이후 상기 용매를 증발시킨다. 잔류물은 HV 하에 건조시켜 5,6-디에틸-니코틴산 염산염 (923 ㎎)을 오 일로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.50 min, [M+1]⁺ = 180.05.

니코틴산 4

6-에틸-5-이소부틸-니코틴산은 5-클로로-6-비닐-니코틴산 tert.-부틸 에스테르와 F. Kerins, D. F. O'Shea J. Org. Chem. 67 (2002) 4968-4971)에 제시된 절차에서와 유사하게 제조된 2,4,6-트리-(2-메틸-프로페닐)-사이클로보록산 피리딘 복합체로부터 니코틴산 3에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.64 min, [M+1]⁺ =207.98.

니코틴산 5

a) 건성 EtOH (300 ㎖)와 클로로트리메틸실란 (33 ㎖, 10 eq.)에 녹인 5,6-디클로로니코틴산 (5.0 g, 26 mmol) 용액은 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 상기 용매는 증발시키고, 잔류물은 에테르 (200 ㎖)에 용해시키고 sat. aq. Na₂CO₃ (75 ㎖)과 염수 (50 ㎖)의 용액으로 세척한다. 유기상은 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 5,6-디클로로니코틴산 에틸 에스테르 (5.8 g)를 고체로서 얻는다; LC-MS: t_R = 0.96 min, [M+1]⁺ = 219.93.

b) DME (20 ㎖)에 녹인 5,6-디클로로니코틴산 에틸 에스테르 (0.8 g, 3.6 mmol)와 2,4,6-트리-(2-메틸-프로페닐)-사이클로보록산 피리딘 복합체 (1.78 g, 5.49 mmol)의 용액에, 2 M aq. K₂CO₃ (5 ㎖) 용액, Pd(PPh₃)₄ (50 ㎎, 0.068 mmol)와 PPh₃ (110 ㎎, 0.68 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 100℃에서 2일 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각하고 에테르 (100 ㎖)로 희석한다. 상은 분리하고, 수상은 에테르 (50 ㎖)로 재-추출한다. 모아진 유기 추출물은 1M aq. NaOH (2 x 40 ㎖)와 염수 (40 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 FC (SiO₂, EA-헵탄)로 정제하여 5,6-디(2-메틸-프로페닐)-니코틴산 에틸 에스테르 (52 ㎎)를 무색 오일로서 얻는다; LC-MS: t_R =1.11 min, [M+1]⁺ = 260.24.

c) 5,6-디(2-메틸-프로페닐)-니코틴산 에틸 에스테르 (52 ㎎, 0.3 mmol)는 THF (10 ㎖)에 용해시키고, Pd/C (20 ㎎, 10% Pd)를 첨가하고, 혼합물은 1 atm H₂ 하에 실온에서 15시간 동안 교반한다. 촉매는 여과로 제거하고, 여과액은 증발시켜 5,6-디이소부틸-니코틴산 에틸 에스테르 (52 ㎎)를 오일로서 얻는다; LC-MS: t_R = 1.12 min, [M+1]⁺ = 264.19.

d) 6 N aq. HCl (2 ㎖)에 녹인 5,6-디이소부틸-니코틴산 에틸 에스테르 (52 ㎎, 0.2 mmol) 용액은 65℃에서 15시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각하고 에테르 (2 x 10 ㎖)로 추출한다. 수상은 증발시키고, 잔류물은 HV 하에 건조시켜 5,6-디이소부틸-니코틴산 염산염 (0.12 g)을 무색 고체로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.73 min; [M+1]⁺ = 236.40.

니코틴산 6

a) 포스포르옥시염화물 (183 ㎖, 2 mol)은 90℃에서 가열하고, 온도를 100 내지 110℃에서 유지하면서 상업적으로 가용한 2-메틸-2-부텐니트릴 (73 g, 0.9 mol)과 DMF (154 ㎖, 2 mol)의 혼합물을 천천히 첨가한다. 혼합물은 110℃에서 15시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, DCM (500 ㎖)으로 희석한다. 혼합물은 0℃에서 냉각하고 물 (500 ㎖)로 조심스럽게 진정시킨다. 상은 분리하고, 수상은 DCM (총 800 ㎖)으로 추출한다. 모아진 유기 추출물은 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하 고, 증발시킨다. 잔류물은 사이클로헥산으로부터 결정화시켜 6-클로로-3-포르밀-5-메틸-피리딘 (28.3 g)을 약간 황색 결정으로 얻는다; LC-MS: t_R = 0.76 min, [M+1]⁺ = 156.14.

b) 포름산 (200 ㎖)에 녹인 6-클로로-3-포르밀-5-메틸-피리딘 (10 g, 64 mmol) 용액은 0℃에서 냉각하고, 물에 녹인 H₂O₂ (9.6 ㎖, 360 mmol)의 aq. 50% wt 용액을 상기 온도에서 첨가한다. 혼합물은 0℃에서 15시간 동안 교반하고, 물 (200 ㎖)로 조심스럽게 희석하고, DCM (8 x 100 ㎖)으로 추출한다. 모아진 유기 추출물은 1M aq. HCl (100 ㎖)로 세척하고(남아있는 과산화물을 점검한다), 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시킨다. 잔류물은 건조시켜 6-클로로-5-메틸-니코틴산 (9.56 g)을 얻는다; LC-MS: t_R = 0.72 min, [M+1]⁺ = 172.0.

c) 몇 방울의 농축된 H₂SO₄를 함유하는 건성 EtOH (200 ㎖)에 녹인 6-클로로-5-메틸-니코틴산 (13.85 g, 80.75 mmol) 용액은 환류에서 2일 동안 교반한다. 용액은 실온으로 냉각하고 용매를 증발시키고, 잔류물은 EA (200 ㎖)에 용해시키고 sat. aq. Na₂CO₃ (2 x 80 ㎖), 1M aq. KHSO₄ (2 x 80 ㎖)와 염수 (50 ㎖)의 용액으로 세척한다. 유기상은 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 6-클로로-5-메틸-니코틴산 에틸 에스테르 (12.65 g)를 고체로서 얻는다; LC-MS: t_R = 0.92 min; [M+1]⁺ = 200.10; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 4.43 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 8.16 (m, 1 H), 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1 H).

d) DME (60 ㎖)에 녹인 6-클로로-5-메틸-니코틴산 에틸 에스테르 (4.98 g, 24.9 mmol), 2,4,6-트리-(2-메틸-프로페닐)-사이클로보록산 피리딘 복합체 (5.74 g, 17.7 mmol, F. Kerins, D. F. O'Shea J. Org. Chem. 67 (2002) 4968-4971에 제시된 절차에서와 유사하게 제조됨)와 PPh₃ (1.15 g, 4.4 mmol)의 용액에, 2 M aq. K₂CO₃ (20 ㎖)의 용액을 첨가한다. 혼합물은 탈기하고 N₂로 정화하고, 이후 Pd(PPh₃)₄ (460 ㎎, 0.4 mmol)를 첨가한다. 혼합물은 90℃에서 20시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각하고, EA (150 ㎖)로 희석하고, sat. aq. NaHCO₃ (2 x 50 ㎖)로 세척한다. 유기 추출물은 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 FC (SiO₂, 헵탄-EA)로 정제하여 5-메틸-6-(2-메틸-프로페닐)-니코틴산 에틸 에스테르 (3.98 g)를 오렌지색 오일로서 얻는다; LC-MS: t_R = 0.72 min, [M+1]⁺ = 220.15.

e) 5-메틸-6-(2-메틸-프로페닐)-니코틴산 에틸 에스테르 (3.98 g, 18.2 mmol)는 THF (100 ㎖)와 MeOH (100 ㎖)에 용해시키고, Pd/C (500 ㎎, 10% Pd)를 첨가하고, 혼합물은 1 atm H₂ 하에 실온에서 15 시간 동안 교반한다. 촉매는 여과로 제거하고, 여과액은 증발시켜 6-이소부틸-5-메틸-니코틴산 에틸 에스테르 (3.76 g) 를 무색 오일로서 얻는다; LC-MS: t_R = 0.75 min; [M+1]⁺ = 222.15;¹H NMR (CDCl₃) δ 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 2.20 (hept, J = 6.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3 H), 2.75 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.41 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1 H).

f) 12.5% aq. HCl (50 ㎖)에 녹인 6-이소부틸-5-메틸-니코틴산 에틸 에스테르 (3.75 g, 16.95 mmol) 용액은 65℃에서 24시간 동안 교반하고, 이후 상기 용매를 증발시킨다. 잔류물은 HV 하에 건조시켜 6-이소부틸-5-메틸-니코틴산 염산염 (3.55 g)을 백색 분말로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.57 min, [M+1]⁺ = 194.25.

니코틴산 7

5-메틸-6-프로필-니코틴산 (염산염으로 1.85 g)은 6-클로로-5-메틸-니코틴산 에틸 에스테르 (2.0 g)와 상업적으로 가용한 trans-1-프로펜-1-일 보론산 (1.3 g)으로부터 니코틴산 6에서와 유사하게 제조된다; ¹H NMR (d⁶-DMSO) δ 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.72 (m, 2 H), 3.05 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 8.66 (m, 1 H), 8.86 (d, J = 1.5 Hz, 1 H).

니코틴산 8

6-이소부틸-니코틴산은 상업적으로 가용한 6-클로로니코틴산 에틸 에스테르와 이소부틸마그네슘 염화물로부터 니코틴산 2에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.52 min, [M+1]⁺ = 180.30.

니코틴산 9

a) 디옥산 (40 ㎖)과 2 M aq. K₂CO₃ 용액 (10 ㎖)에 녹인 5,6-디클로로니코틴산 에틸 에스테르 (2.40 g, 10.9 mmol)와 2,4,6-트리스-(2-메틸-프로페닐)-사이클로트리보록산 피리딘 복합체 (2.02 g, 6.22 mmol, F. Kerins, D. F. O'Shea J. Org. Chem. 67 (2002) 4968-4971)에 제시된 절차에서와 유사하게 제조됨)의 용액에, PPh₃ (114 ㎎, 0.436 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 탈기하고 N₂ 하에 위치시키고, 이후 Pd(PPh₃)₄ (160 ㎎, 0.218 mmol)를 첨가한다. 혼합물은 100℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이후 추가 분량의 2,4,6-트리스-(2-메틸-프로페닐)-사이클로트리보 록산 피리딘 복합체 (1.01 g, 3.11 mmol)를 첨가한다. 교반은 100℃에서 3시간 동안 지속하고, 이후 혼합물은 실온으로 냉각하고, 에테르로 희석하고, 1N aq. NaOH 용액과 물로 순차적으로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 9:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 5-클로로-6-(2-메틸-프로페닐)-니코틴산 에틸 에스테르 (2.4 g)를 오일로서 얻는다; LC-MS: t_R = 1.05 min, [M+1]⁺ = 240.02. 디옥산 (40 ㎖)에 녹인 상기 물질의 용액에, 2,4,6-트리비닐사이클로트리보록산 피리딘 복합체 (1.84 g, 7.63 mmol), Cs₂CO₃ (4.62 g, 14.2 mmol)과 트리-tert-부틸포스핀 (88 ㎎, 0.436 mmol)을 순차적으로 첨가한다. 혼합물은 탈기하고 N₂ 하에 위치시키고, 이후 Pd₂(dba)₃ (200 ㎎, 0.218 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 100℃에서 16시간 동안 교반하고, 이후 추가 분량의 2,4,6-트리비닐사이클로트리보록산 피리딘 복합체 (1.84 g, 7.63 mmol)와 Pd₂(dba)₃ (200 ㎎, 0.218 mmol)을 첨가한다. 교반은 100℃에서 24시간 동안 지속하고, 이후 혼합물은 EA로 희석하고, 1 N aq. NaOH 용액으로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 10:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 첫 번째 분량의 6-(2-메틸-프로페닐)-5-비닐-니코틴산 에틸 에스테르를 얻는다. 이에 더하여, 반응하지 않은 5-클로로-6-(2-메틸-프로페닐)-니코틴산 에틸 에스테르를 분리한다. 상기 물질은 앞서 기술된 바와 같이, 2,4,6-트리비닐사이클로트리보록산 피리딘 복합체로 다시 처리한다. 검사(work-up), 정제와 두 분량의 통합으로, 6-(2-메틸-프로페닐)-5-비닐-니코틴산 에틸 에스테르 (1.37 g)를 오일로서 얻는다; LC-MS: t_R = 0.87 min, [M+1]⁺ = 232.13.

b) THF (20 ㎖)에 녹인 6-(2-메틸-프로페닐)-5-비닐-니코틴산 에틸 에스테르 (1.37 g, 6.74 mmol)의 용액에, Pd/C (100 ㎎, 10% Pd)와 EtOH (20 ㎖)를 순차적으로 첨가한다. 혼합물은 1 atm H₂ 하에 실온에서 24시간 동안 교반한다. 촉매는 여과로 제거하고, 여과액은 농축한다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 4:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 5-에틸-6-이소부틸-니코틴산 에틸 에스테르 (970 ㎎)를 무색 오일로서 얻는다, LC-MS: t_R = 0.79 min, [M+1]⁺ = 236.20; ¹H NMR (CDCl₃): δ 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 2.17-2.28 (m, 1 H), 2.69-2.78 (m, 4 H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H).

c) 25% aq. HCl에 녹인 5-에틸-6-이소부틸-니코틴산 에틸 에스테르 (970 ㎎, 4.12 mmol) 용액은 95℃에서 8시간 동안 교반한다. 상기 용매는 증발시키고, 잔류물은 높은 진공 하에 건조시켜 5-에틸-6-이소부틸-니코틴산 염산염 (1.15 g, 아마도 수화물로서)을 무색 수지로서 수득한다, LC-MS: t_R = 0.62 min, [M+1]⁺ = 208.35.

니코틴산 10

6-(3-메틸-부틸)-니코틴산은 니코틴산 2에서 기술된 바와 같은 Furstner 조건 하에 6-클로로-니코틴산 tert-부틸 에스테르를 3-메틸-부틸마그네슘 브롬화물과 반응시킴으로써 제조된다; LC-MS: t_R = 0.58 min, [M+1]⁺ = 194.30.

니코틴산 11

a) 이소프로판올 (30 ㎖)에 녹인 칼륨 tert. 부틸산염 (1.26 g, 11.3 mmol) 용액에, 2,5-디브로모-3-피콜린 (2.89 g, 11.3 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 80℃에서 15시간 동안 교반하고, 이후 추가 분량의 칼륨 tert.-부틸산염 (2.53 g, 27.5 mmol)을 첨가한다. 교반은 80℃에서 24시간 동안 지속하고, 이후 혼합물은 sat. aq. NaHCO₃-용액으로 희석한다. 혼합물은 에테르로 추출하고, 유기 추출물은 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 9:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 5-브로모-2-이소프로폭시-3-메틸-피리딘 (1.24 g)을 무색 오일로서 얻는다; LC-MS: t_R = 1.06 min; [M+1]⁺ = 230.00; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.35 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 2.16 (s, 3 H), 5.27 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H).

b) DME (12 ㎖)와 2 M aq. K₂CO₃ (5 ㎖)에 녹인 5-브로모-2-이소프로폭시-3-메틸-피리딘 (1.24 g, 5.39 mmol)과 2,4,6-트리비닐사이클로트리보록산 피리딘 복합체 (1.27 g, 5.26 mmol)의 용액은 탈기하고 아르곤 하에 위치시키고, 이후 Pd(PPh₃)₄ (112 ㎎, 0.097 mmol)를 첨가한다. 혼합물은 80℃에서 15시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각하고, 에테르 (50 ㎖)로 희석하고, sat. aq. NaHCO₃ 용액 (2x30 ㎖)으로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 9:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 2-이소프로폭시-3-메틸-5-비닐-피리딘 (703 ㎎)을 연한 황색 오일로서 얻는다; LC-MS: t_R = 1.01 min; [M+1]⁺ = 178.11.

c) 아세톤 (80 ㎖)에 녹인 2-이소프로폭시-3-메틸-5-비닐-피리딘 (703 ㎎, 3.97 mmol) 용액에, KMnO₄ (1.60 g, 10.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물은 실온에서 18시간 동안 교반한다. 짙은 갈색 현탁액은 여과하고, 투명한 무색의 여과액은 증발 건조시켜 6-이소프로폭시-5-메틸-니코틴산 (1.06 g, 칼륨염으로서)을 회백색 고체 로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.86 min; [M+1]⁺ = 196.09; ¹H NMR (D₂O): δ 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 2.14 (s, 3 H), 5.15 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H).

N-하이드록시-6-이소부틸-5-메틸-니코틴아미딘

a) MeOH (80 ㎖)에 담긴 7 N NH₃에 녹인 6-이소부틸-5-메틸-니코틴산 에틸 에스테르 (2.86 g, 12.9 mmol) 용액은 60℃에서 20시간 동안 교반하고, 이후 상기 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물은 건조시켜 6-이소부틸-5-메틸-니코틴아마이드 (1.89 g)를 황색 오일로서 얻는다; LC-MS: t_R = 0.66 min, [M+1]⁺ = 193.29; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 2.08-2.20 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.65 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.01 (m, 1 H), 8.78 (s, 1 H).

b) DCM (40 ㎖)과 피리딘 (2.83 g, 39.4 mmol)에 녹인 6-이소부틸-5-메틸-니코틴아마이드 (1.89 g, 9.85 mmol) 용액에, TFA 무수물 (5.17 g, 24.6 mmol)을 0℃에서 분량으로 첨가한다. 혼합물은 실온에서 24시간 동안 교반하고, DCM으로 희석 하고, 물, 4% aq. 구연산 용액과 sat. aq. NaHCO₃ 용액으로 순차적으로 세척한다. 유기 추출물은 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 9:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 6-이소부틸-5-메틸-니코티노니트릴 (1.35 g)을 백색 고체로서 얻는다; LC-MS: t_R = 0.89 min, [M+1]⁺ = 175.11.

c) MeOH (60 ㎖)에 녹인 칼륨 tert-부틸산염 (3.04 g, 27.1 mmol) 용액에, 하이드록실아민 염산염 (1.62 g, 23.2 mmol)을 0℃에서 첨가한다. 상기 현탁액에, 6-이소부틸-5-메틸-니코티노니트릴 (1.35 g, 7.75 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 3시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각하고, 여과하고, 여과액은 증발 건조시킨다. 잔류물은 소량의 물에 현탁시키고, 이후 EA로 추출한다. 유기 추출물은 농축하고 높은 진공 하에 건조시켜 N-하이드록시-6-이소부틸-5-메틸-니코틴아미딘 (1.53 g)을 연한 황색 오일로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.68 min, [M+1]⁺ = 208.22; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 2.06-2.17 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.61 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 5.85 (s br, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H).

N-하이드록시-6-이소프로폭시-5-메틸-니코틴아미딘

표제 화합물은 니코틴산 11로부터 N-하이드록시-6-이소부틸-5-메틸-니코틴아미딘에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.64 min, [M+1]⁺ = 210.08.

4-알릴옥시-N-하이드록시-벤즈아미딘

표제 화합물은 상업적으로 가용한 4-하이드록시-벤조니트릴을 알릴화(allylation)시키고, 이후 니트릴을 하이드록시아미딘으로 전환시킴으로써 4-알릴옥시-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.59 min, [M+1]⁺ = 193.58.

4-알릴옥시-N-하이드록시-2-메틸-벤즈아미딘

표제 화합물은 상업적으로 가용한 4-하이드록시-2-메틸-벤즈알데히드를 출발 물질로 하여 4-알릴옥시-3-에틸-N-하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.62 min, [M+1]⁺ = 207.10; ¹³C NMR (CDCl₃): δ 20.72, 68.91, 104.72, 112.75, 116.45, 118.32, 118.53, 132.25, 134.19, 144.09, 161.71.

4-알릴옥시-N-하이드록시-2-메톡시-벤즈아미딘

표제 화합물은 기존 문헌 (3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘에서 언급된 참고문헌)에 따라, 상업적으로 가용한 4-하이드록시-2-메톡시-벤즈알데히드 로부터 제조된다; LC-MS: t_R = 0.64 min; [M+1]⁺ = 223.24; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 9.33 (s br, 1H), 7.30 (d, J =8.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.10-5.94 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.40 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H).

4-알릴옥시-N-하이드록시-3-메톡시-벤즈아미딘

표제 화합물은 상업적으로 가용한 4-하이드록시-3-메톡시-벤조니트릴을 알릴화시키고, 이후 니트릴을 하이드록시아미딘으로 전환시킴으로써, 4-알릴옥시-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.59 min, [M+1]⁺ = 223.18.

4-알릴옥시-3-브로모-N-하이드록시-벤즈아미딘

표제 화합물은 상업적으로 가용한 3-브롬-4-하이드록시-벤조니트릴을 알릴화 시키고, 이후 니트릴을 하이드록시아미딘으로 전환시킴으로써 4-알릴옥시-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.68 min, [M+1]⁺ = 270.96.

4-알릴옥시-3-클로로-N-하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘

표제 화합물은 상업적으로 가용한 3-클로로-4-하이드록시-5-메틸-벤즈알데히드를 출발 물질로 하여 4-알릴옥시-3-에틸-N-하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.69 min, [M+1]⁺ = 241.10.

4-알릴옥시-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘

표제 화합물은 실온에서 이소프로판올에서 NaOH의 존재에서 알릴브롬화물로 상업적으로 가용한 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤조니트릴을 알릴화시킴으로써 제조 된다. 이후, 니트릴은 기존 문헌 (가령, E. Meyer, A. C. Joussef, 시간 동안. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905)의 절차에 따라 하이드록시아미딘으로 전환된다; ¹H NMR (CD₃OD): δ 7.27 (s, 2 H), 6.10 (m, 1 H), 5.42 (m, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.31 (dt, J = 5.6, 1.5 Hz, 2 H), 2.29 (s, 6 H).

4-알릴옥시-3-에틸-N-하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘

표제 화합물은 기존 절차 (3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘 참조)에 따라 2-에틸-6-메틸-페놀로부터 제조되는 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤즈알데히드를 알릴화시킴으로써 제조된다. 이후, 알데히드는 기존 절차 (3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘 참조)에 따라, 상응하는 하이드록시아미딘으로 전환된다; LC-MS: t_R = 0.72 min; [M+1]⁺ = 235.09; ¹H NMR(CD₃OD): δ 7.31 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 6.10 (m, 1 H), 5.43 (dd, J = 17.0, 1.5 Hz, 1 H), 5.27 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1 H), 4.81 (s br, 3H), 4.31 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 4 H).

4-알릴옥시-3-클로로-N-하이드록시-5-메톡시-벤즈아미딘

표제 화합물은 상업적으로 가용한 3-클로로-4-하이드록시-5-메톡시-벤즈알데히드를 알릴화시킨다(4-알릴옥시-3-에틸-N-하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘 참조). 이후 알데히드는 기존 절차 (3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘 참조)에 따라, 상응하는 하이드록시아미딘으로 전환시킨다; LC-MS: t_R = 0.69 min, [M+1]⁺ = 257.26.

4,N-디하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘

표제 화합물은 기존 문헌 (가령, E. Meyer, A. C. Joussef, 시간 동안. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905)의 절차에 따라, 상업적으로 가용한 4-하이드록시-3,5-디메틸-벤조니트릴로부터 제조된다; ¹H NMR (CD₃OD): δ 7.20 (s, 2H), 2.20 (s, 6H).

3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘

표제 화합물은 기존 문헌 (G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, 시간 동안. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905)의 절차에 따라, 상업적으로 가용한 2-에틸-6-메틸-페놀로부터 제조된다; LC-MS: t_R = 0.55 min; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 9.25 (s br, 1H), 7.21 (s, 2H), 5.56 (s, 2H), 2.55 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

3,5-디에틸-4,N-디하이드록시-벤즈아미딘

표제 화합물은 기존 문헌 (G. G. Ecke, J. P. Napolitano, A. 시간 동안. Filbey, A. J. Kolka, J. Org. Chem. 22 (1957) 639-642; 3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘에서 언급된 참고문헌)의 절차에 따라, 상업적으로 가용한 2,6-디에틸아닐린으로부터 제조된다; LC-MS: t_R = 0.60 min; [M+1]⁺ = 209.46.

3-클로로-4,N-디하이드록시-5-메톡시-벤즈아미딘

표제 화합물은 3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘에서 언급된 참고문헌에서와 유사하게 상업적으로 가용한 3-클로로-4-하이드록시-5-메톡시-벤즈알데히드로부터 제조된다; LC-MS: t_R = 0.49 min; [M+1]⁺ = 216.96; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 3.84 (s, 3 H), 5.79 (s, 2 H), 7.22 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 9.58 (s br, 1 H).

[4-(N-하이드록시카르밤이미도일)-페닐]-아세트산

a) MeOH (20 ㎖)에 녹인 메틸 (4-시아노페닐)아세트산염 (4.00 g, 27.8 mmol) 용액에, 하이드록실아민 염산염 (3.17 g, 45.7 mmol)과 NaHCO₃ (3.84 g, 45.7 mmol)을 첨가한다. 현탁액은 60℃에서 18시간 동안 교반하고, 이후 여과하고, 여과액은 농축한다. 잔류물은 DCM에 용해시키고, 물과 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 건조시켜 메틸 [4-(N-하이드록시카르밤이미도일)-페닐]-아세트산염 (3.67 g)을 무색 오일로서 얻는다; LC-MS: t_R = 0.50 min, [M+1]⁺ = 209.05.

b) 25% aq. HCl (15 ㎖)에 녹인 메틸 [4-(N-하이드록시카르밤이미도일)-페닐]-아세트산염 (3.67 g, 17.6 mmol) 용액은 65℃에서 4시간 동안 교반한다. 상기 용매는 진공에서 제거하고, 잔류물은 높은 진공 하에 건조시켜 [4-(N-하이드록시카르밤이미도일)-페닐]-아세트산 (3.80 g, 아마도, 염산염으로)을 황색 고체로서 수득한다: LC-MS: t_R = 0.34 min, [M+1]⁺ = 195.05.

{4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-아 세트산

표제 화합물은 실시예 13에서와 유사하게 니코틴산 6과 [4-(N-하이드록시카르밤이미도일)-페닐]-아세트산을 출발 물질로 하여 제조된다; LC-MS: t_R = 0.96 min, [M+1]⁺ = 352.39.

3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르밤이미도일)-6-메틸-페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르

a) 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤조산 (80.3 g, 0.446 mol)의 용액에, DMF (500 ㎖), KHCO₃ (53.5 g, 0.535 mol)과 벤질브롬화물 (114.3 g, 0.668 mol)을 순차적으로 첨가한다. 혼합물은 50℃에서 18시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각하고, 물 (250 ㎖)로 희석하고, TBME (2x250 ㎖)로 추출한다. 유기 추출물은 물로 세척하고, 이후 농축한다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 19:1 내지 9:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤조산 벤질 에스테르 (108.5 g)를 베이지색 고체로서 얻는다; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.68 (q, J = 7.8 Hz, 2 H), 5.24 (s, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 7.33-7.45 (m, 3 H), 7.45-7.50 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H).

b) DCM (1000 ㎖)에 녹인 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤조산 벤질 에스테르 (97.5 g, 0.361 mol)와 피리딘 (57.1 g, 0.721 mol)의 용액에, DCM (100 ㎖)에 녹인 트리플루오르메탄술폰산 무수물 (122.1 g, 0.433 mol) 용액을 0℃에서 방울방울 첨가한다. 첨가의 완결후, 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 2 N aq. HCl (500 ㎖)과 물 (500 ㎖)로 순차적으로 세척한다. 유기 추출물은 농축하고 건조시켜 3-에틸-5-메틸-4-트리플루오르메탄술포닐옥시-벤조산 (140.5 g)을 오렌지색 오일로서 얻는다; ¹H NMR δ 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 7.35-7.50 (m, 5 H), 7.87 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H).

c) DMF (100 ㎖)에 녹인 3-에틸-5-메틸-4-트리플루오르메탄술포닐옥시-벤조산 (10.0 g, 25 mmol), tert.-부틸 아크릴레이트 (6.37 g, 50 mmol), NEt₃ (5.03 g, 50 mmol)과 DPPP (0.82 g, 2 mmol)의 용액에, Pd(OAc)₂ (0.45 g, 2 mmol)를 N₂-대기 하에 첨가한다. 혼합물은 115℃에서 3시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각하고, 셀리트 패드(celite pad) 위에서 여과한다. 상기 패드는 TBME (250 ㎖)로 세척 하고, 물(500 ㎖)을 여과액에 첨가한다. 층은 분리하고, 유기층은 물 (2x500 ㎖)로 2회 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 증발 건조시킨다. 정제되지 않은 산물에 EtOH (100 ㎖)를 첨가한다. 진한 현탁액이 형성된다. 고형 물질은 회수하고 차가운 EtOH (10 ㎖)로 세척하여 4-(2-tert-부톡시카르보닐-비닐)-3-에틸-5-메틸-벤조산 벤질 에스테르 (3.8 g)를 회백색 고체로서 얻는다.

d) THF (100 ㎖)에 녹인 4-(2-tert-부톡시카르보닐-비닐)-3-에틸-5-메틸-벤조산 벤질 에스테르 (10.0 g, 26 mmol) 용액에, Pd/C (0.5 g, 20% Pd)를 질소 하에 첨가한다. 혼합물은 1 bar H₂ 하에 실온에서 48시간 동안 교반한다. 상기 촉매는 셀리트 패드 위에서 여과하고, 여과액은 농축 건조시켜 4-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-3-에틸-5-메틸-벤조산 (7.64 g)을 백색 고체로서 얻는다; ¹H NMR δ 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.49 (s, 9 H), 2.36-2.41 (m, 2 H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.99-3.05 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H).

e) 이소프로판올 (400 ㎖)에 녹인 4-(2-tert-부톡시카르보닐-에틸)-3-에틸-5-메틸-벤조산 (36.0 g, 123 mmol) 용액에, HOBT (18.3 g, 135 mmol)와 EDC HCl (27.1 g, 142 mmol)을 순차적으로 첨가한다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 aq. 암모니아 (69 ㎖의 25% 용액)를 첨가한다. 교반은 1시간 동안 지속하고, 이후 혼합물은 DCM (500 ㎖)으로 희석하고 절반 포화된 sat. aq. NaHCO₃ 용액 (3x400 ㎖)과 물 (400 ㎖)로 순차적으로 세척한다. 유기 추출물은 MgSO₄에서 건조시 키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 TBME (250 ㎖)로 분쇄한다. 고형 물질은 회수하고, 추가의 TBME (50 ㎖)로 세척하고, 높은 진공 하에 건조시켜 3-(4-카바모일-2-에틸-6-메틸-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (31.91 g)를 백색 고체로서 얻는다.

f) DCM (300 ㎖)에 녹인 3-(4-카바모일-2-에틸-6-메틸-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (30.0 g, 103 mmol)와 NEt₃ (31.3 g, 309 mmol)의 용액에, 트리플루오르아세트산 무수물 (23.8 g, 113 mmol)을 천천히 첨가한다. 발열 반응(exothermic reaction)은 냉각(cooling)으로 5℃ 미만으로 유지한다. 첨가의 완결후, 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물은 물 (2x300 ㎖)로 2회 세척하고, 유기 추출물은 증발 건조시켜 3-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (28.4 g)를 연한 황색 오일로서 얻는다; ¹H NMR δ 1.25 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.48 (s, 9 H), 2.32-2.37 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.70 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.95-3.02 (m, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H).

g) MeOH (400 ㎖)에 녹인 3-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (37.0 g, 135 mmol), 하이드록실아민 염산염 (14.1 g, 203 mmol)과 NEt₃ (27.4 g, 271 mmol)의 용액은 7시간 동안 환류로 가열하고, 이후 실온으로 냉각한다. 상기 용매는 증발시키고, 잔류물은 이소프로필아세트산염 (500 ㎖)에 집어넣고 물 (500 ㎖)로 2회 세척한다. 유기 추출물은 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 건조시켜 3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르밤이미도일)-6-메틸- 페닐]-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (40.8 g)를 연한 황색 고체로서 수득한다; ¹H NMR δ 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.49 (s, 9 H), 2.33-2.41 (m, 5 H), 2.66-2.74 (m, 2 H), 2.93-3.01 (m, 2 H), 4.85 (s, 1 H), 7.28 (s, 2 H).

3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르밤이미도일)-6-메틸-페닐]-프로피온산

a) 3-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르는 3-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르에서와 유사하게 제조된다; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.21-1.31 (m, 6 H), 2.37 (s, 3 H), 2.41-2.47 (m, 2 H), 2.69 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.99-3.05 (m, 2 H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H).

b) THF (220 ㎖)와 1 N aq. NaOH 용액 (220 ㎖)에 녹인 3-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (55.0 g, 224 mmol) 용액은 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 물 (200 ㎖)로 희석하고 DCM (2x200 ㎖)으로 추출한다. 수상은 15-30℃에서 32 % aq. HCl 용액 (50 ㎖)에 첨가한다. 침전물이 형성된다. 고형 물질은 회수하고, 물로 세척하고, 높은 진공 하에 건조시켜 3-(4-시아노-2-에틸 -6-메틸-페닐)-프로피온산 (40.87 g)을 연한 갈색 결정으로 얻는다; ¹H NMR (D₆-DMSO): δ 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.30-2.39 (m, 5 H), 2.67 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.87-2.94 (m, 2 H), 7.47 (s, 2 H), 12.30 (s, 1 H).

c) EtOH (80 ㎖)에 녹인 3-(4-시아노-2-에틸-6-메틸-페닐)-프로피온산 (10.0 g, 46.0 mmol) 용액에, NEt₃ (13.97 g, 138.1 mmol)과 하이드록실아민 염산염 (6.40 g, 92.1 mmol)을 순차적으로 첨가한다. 혼합물은 7시간 동안 환류시키고, 이후 실온으로 냉각한다. 상기 용매는 진공에서 제거한다. 잔류물은 2 N aq. HCl에 용해시키고, 32% aq. NaOH 용액을 첨가함으로써 pH를 5로 조정한다. 형성된 침전물은 회수하고, 물로 세척하고, 높은 진공 하에 40℃에서 18시간 동안 건조시켜 3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르밤이미도일)-6-메틸-페닐]-프로피온산 (11.7 g)을 베이지색 결정성 분말로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.60 min, [M+1]⁺ = 251.09.

3-{2-에틸-4-[5-(6-이소프로폭시-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-프로피온산

표제 화합물은 실시예 13에서와 유사하게 니코틴산 11과 3-[2-에틸-4-(N-하이드록시카르밤이미도일)-6-메틸-페닐]-프로피온산으로부터 제조된다; LC-MS: t_R = 1.15 min, [M+1]⁺ = 410.10.

3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤조산

a) 물 (250 ㎖)에 녹인 H₂SO₄ (150 ㎖)의 차가운 용액에 2-에틸-6-메틸아닐린 (15.0 g, 111 mmol)을 첨가한다. 용액은 얼음 (150 g)으로 처리하고, 이후 물 (150 ㎖)과 얼음 (50 g)에 녹인 NaNO₂ (10.7 g, 155 mmol) 용액을 방울방울 첨가한다. 혼합물은 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 50% aq. H₂SO₄ (200 ㎖)를 첨가하고, 교반은 실온에서 18시간 동안 지속한다. 혼합물은 DCM으로 추출하고, 유기 추출물은 MgSO₄에서 건조시키고 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 9:1로 용리하는 실리카 겔에서 CC로 정제하여 2-에틸-6-메틸-페놀 (8.6 g)을 진홍색 오일로서 얻는다; LC-MS: t_R = 0.89 min; ¹H NMR (CDCl₃): δ 7.03-6.95 (m, 2H), 6.80 (t, J =7.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

b) 아세트산 (60 ㎖)과 물 (14 ㎖)에 녹인 2-에틸-6-메틸-페놀 (8.40 g, 61.7 mmol)과 헥사메틸렌 테트라아민 (12.97 g, 92.5 mmol)의 용액은 115℃로 가열한다. 물은 117℃에서 증류하고 Dean-Stark 기구로 회수한다. 이후, 물 분리기(water separator)는 환류 콘덴서(reflux condensor)로 교체하고, 혼합물은 3시간 동안 환류시킨다. 혼합물은 실온으로 냉각하고, 물 (100 ㎖)로 희석하고, EA로 추출한다. 유기 추출물은 sat. aq. NaHCO₃으로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 증발시킨다. 남아있는 고체는 EA에 용해시키고 헵탄으로 처리하여 결정화(crystallisation)를 시작한다. 고형 물질은 회수하고 건조시켜 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤즈알데히드 (3.13 g)를 무색 결정성 분말로서 얻는다, ¹H NMR (CDCl₃): δ 9.83 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 5.30 (s br, 1H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

c) DMSO (585 ㎖)에 녹인 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤즈알데히드 (78.8 g, 0.48 mol) 용액에, 물 (160 ㎖)에 녹인 NaH₂PO₄ 이수화물 (17.3 g, 0.144 mol) 용액을 13분 동안 첨가한다. 혼합물은 실온에서 교반하고, 물 (160 ㎖)에 녹인 NaClO₂ (65.17 g, 0.577 mol) 용액을 첨가하고, 혼합물은 얼음-중탕으로 냉각시킨다. 혼합물은 1시간 동안 교반하고, 이후 물 (100 ㎖)에 녹인 NaClO₂ (43.44 g, 0.480 mol)의 두 번째 분량을 첨가하고, 이때 온도는 얼음-중탕으로 25 내지 40℃에 유지된다. 황색 현탁액은 실온에서 24시간 동안 교반하고, 이후 32% aq. HCl로 pH 2-3으로 산성화시킨다. 혼합물은 TBME (250 ㎖)로 추출하고, 유기 추출물은 물로 세척하고, 세척액은 TBME로 역 추출한다. 모아진 유기 추출물에서 상기 용매를 증발시켜 정제되지 않은 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤조산 (80.3 g)을 황색 고체로서 수득한다.

4-알릴옥시-3,5-디메틸-벤조산 하이드라지드

CHCl₃ (75 ㎖)에 녹인 4-알릴옥시-3,5-디메틸-벤조산 (참조: US 3,262,946) (5.26 g, 25.5 mmol) 용액에 티오닐염화물 (7.5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물은 환류에서 2시간 동안 가열한다. 혼합물은 증발시키고, 잔류물은 DCM (50 ㎖)에 용해시키고, 이후 DCM (250 ㎖)에 담긴 THF (75 ㎖)에 녹인 1M 히드라진의 냉각된(-0℃) 용액에 첨가한다. 혼합물은 15시간 동안 실온으로 천천히 데우고, 에테르 (150 ㎖)로 희석하고, 1M aq. HCl (5 x 50 ㎖)로 세척한다. 수성 추출물은 에테르 (50 ㎖)로 세척하고, 유기상은 버린다. 수성 추출물은 33% aq. KOH로 염기화시키고 DCM (5x50 ㎖)로 추출한다. 유기 추출물은 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 증발시켜 표제 화 합물 (5.39 g)을 백색 고체로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.71 min; [M+1]⁺ = 221.20.

메탄술폰산 2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일메틸 에스테르

표제 화합물은 B. Xu, A. Stephens, G. Kirschenheuter, A. F. Greslin, X. Cheng, J. Sennelo, M. Cattaneo, M. L. Zighetti, A. Chen, S.-A. Kim, H. S. Kim, N. Bischofberger, G. Cook, K. A. Jacobson, J. Med. Chem. 45 (2002) 5694-5709에서 제시된 절차에 따라 제조된다.

실시예의 합성

실시예 1

a) DCM (7 ㎖)에 녹인 5-클로로-6-이소프로폭시-니코틴산 (202.9 ㎎, 0.94 mmol), TBTU (332 ㎎, 1.04 mmol), Hunig 염기 (607 ㎎, 4.70 mmol)와 4-알릴옥시- N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘 (230 ㎎, 1.04 mmol)의 용액은 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 혼합물은 에테르 (150 ㎖)로 희석하고, 1 N aq. HCl (2 x 20 ㎖), 1 N aq. KHSO₄ 용액 (20 ㎖)과 염수 (20 ㎖)로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 헵탄에서 EA의 농도구배(gradient)로 용리하는 실리카 겔에서 MPLC로 정제하여 5-클로로-6-이소프로폭시-니코틴산 (4-알릴옥시-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘) 에스테르 (258 ㎎)를 백색 분말로서 얻는다; LC-MS: t_R = 1.12 min, [M+1]⁺ = 418.07.

b) 디옥산 (6 ㎖)에 녹인 5-클로로-6-이소프로폭시-니코틴산 (4-알릴옥시-N-하이드록시-3,5-디메틸-벤즈아미딘) 에스테르 (200 ㎎, 0.48 mmol) 용액은 90℃에서 2일 동안 교반한다. 상기 용매를 증발시켜 정제되지 않은 3-[3-(4-알릴옥시-3,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-5-클로로-6-이소프로폭시-피리딘 (279 ㎎)을 얻는다; LC-MS: t_R = 1.27 min.

c) 아세톤 (10 ㎖)과 물 (1 ㎖)에 녹인 3-[3-(4-알릴옥시-3,5-디메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-5-클로로-6-이소프로폭시-피리딘 (191 ㎎, 0.48 mmol) 용액에, NMO (97 ㎎, 0.72 mmol)와 OsO₄ (12 ㎎, 0.048 mmol)를 첨가한다. 혼합물은 45℃에서 16시간 동안 교반하고, 이후 1 N aq. KHSO₄-용액으로 희석하고 에테르 (3x50 ㎖)로 추출한다. 모아진 유기 추출물은 Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물 (299 ㎎)의 샘플 (15 ㎎)은 헵탄:EA 1:2를 포함하는 prep. TLC 플레이트에서 크로마토그래피로 정제하여 (RS)-3-{4-[5-(5-클로로-6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올 (10.6 ㎎)을 수득한다; LC-MS: t_R = 1.06 min, [M+1]⁺ = 434.06.

실시예 2

THF (5 ㎖)에 녹인 정제되지 않은 (RS)-3-{4-[5-(5-클로로-6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올 (265 ㎎, 0.61 mmol)의 용액에, Hunig 염기 (158 ㎎, 1.22 mmol)와 메탄술포닐염화물 (77 ㎎, 0.67 mmol)을 0℃에서 첨가한다. 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이후 MeOH (2 ㎖)에 녹인 7 M NH₃을 첨가한다. 혼합물은 65℃에서 16시간 동안 교반하고, 이후 상기 용매를 진공에서 제거하여 정제되지 않은 (RS)-1-아미노-3-{4-[5-(5-클로로-6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올을 수득한다; LC-MS: t_R = 0.92 min, [M+1+CH₃CN]⁺ = 474.44.

실시예 3

DCM (10 ㎖)에 녹인 (RS)-1-아미노-3-{4-[5-(5-클로로-6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올 (313 ㎎, 0.6 mmol) 용액에, 글리콜산 (95 ㎎, 1.25 mmol)과 Hunig 염기 (233 ㎎, 1.8 mmol)를 첨가한다. 혼합물은 0℃로 냉각하고 TBTU (236 ㎎, 0.74 mmol)를 첨가한다. 혼합물은 0℃에서 1시간 동안, 이후 실온에서 16시간 동안 교반하고, EA (250 ㎖)로 희석하고, 1 N aq. NaOH 용액 (3x25 ㎖), 1 N aq. KHSO₄ (25 ㎖)와 염수 (25 ㎖)으로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 prep. HPLC로 정제하여 N-((RS)-3-{4-[5-(5-클로로-6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드 (42 ㎎)를 백색 분말로서 수득한다; LC-MS: t_R = 1.06 min; [M+1]⁺ = 491.48; ¹H NMR (CD3OD) δ 1.45 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 2.38 (s, 6 H), 3.47 (dd, J = 13.6, 7.3 Hz, 1 H), 3.66 (dd, J = 13.6, 4.5 Hz, 1 H), 3.87 (m, 2 H), 4.04 (s, 2 H), 4.14 (m, 1 H), 5.52 (m, 1 H), 7.78 (s, 2 H), 8.43 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H)

실시예 4

(RS)-3-{4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 1에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.92 min, [M+1]⁺ = 412.21.

실시예 5

2-하이드록시-N-((RS)-2-하이드록시-3-{4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드는 실시예 2와 3에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.89 min, [M+1]⁺ = 469.57.

실시예 6

(RS)-3-{2-에틸-4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 1에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.95 min, [M+1]⁺ = 426.14.

실시예 7

(RS)-1-아미노-3-{2-에틸-4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-2-올은 실시예 2에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.82 min, [M+1]⁺ = 425.17.

실시예 8

N-((RS)-3-{2-에틸-4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 3에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.91 min, [M+1]⁺ = 483.21.

실시예 9

(RS)-3-{2-에틸-4-[5-(5-이소부틸-6-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 1에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.96 min, [M+1]⁺ = 426.12.

실시예 10

(RS)-3-{2,6-디메틸-4-[5-(5-메틸-6-프로필-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 1에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.87 min, [M+1]⁺ = 398.54.

실시예 11

(RS)-3-{2-에틸-6-메틸-4-[5-(5-메틸-6-프로필-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 1에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.91 min, [M+1]⁺ = 412.56.

실시예 12

(RS)-3-{4-[5-(5,6-디이소부틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 1에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 1.01 min; [M+1]⁺ = 454.56.

실시예 13

DCM (50 ㎖)에 녹인 5,6-디에틸-니코틴산 염산염 (920 ㎎, 4.3 mmol)과 Hunig 염기 (2.76 g, 21 mmol)의 용액에 TBTU (1.785 g, 5.55 mmol)를 첨가하고, 혼합물은 실온에서 5분 동안 교반한다. 3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘 (1.14 g, 4.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 0.5 시간 동안 교반한다. 혼합물은 DCM으로 희석하고, sat. aq. NaHCO₃ 용액으로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 5,6-디에틸-니코틴산 (3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘) 에스테르 (LC-MS: t_R = 0.79 min)는 디옥산 (50 ㎖)에 용해시키고 18 시간 동안 100℃로 가열한다. 상기 용매는 증발시키고, 정제되지 않은 산물은 헵탄:EA 10:1로 용리하는 실리카 겔에서 FC로 정제하여 4-[5-(5,6-디에틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (0.42 g)을 고체로서 수득한다; LC-MS: t_R = 1.03 min, [M+1]⁺ =338.09.

실시예 14

이소프로판올 (10 ㎖)과 3 N aq. NaOH (3 ㎖)에 녹인 4-[5-(5,6-디에틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (100 ㎎, 0.296 mmol)의 용액에, (S)-3-클로로-1,2-프로판디올 (98 ㎎, 0.89 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 60℃에서 24시간 동안 교반하고, 이후 추가 분량의 (S)-3-클로로-1,2-프로판디올 (98 ㎎, 0.89 mmol)을 첨가한다. 교반은 60℃에서 2일 동안 지속한다. 혼합물은 EA로 희석하고 sat. aq. NaHCO₃ 용액으로 세척한다. 유기 추출물은 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 EA-헵탄을 포함하는 prep. TLC 플레이트에서 크로마토그래피로 정제하여 (S)-3-{4-[5-(5,6-디에틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올 (14 ㎎)을 적색 오일로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.93 min, [M+1]⁺ = 412.16.

실시예 15

2-{4-[5-(5,6-디에틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시메틸}-프로판-1,3-디올은 메탄술폰산 2,2-디메틸-[1,3]디옥산-5-일메틸 에스테르를 알킬화제(alkylating agent)로서 이용하여 실시예 14에서와 유사하게 2 단계로 제조된다. 획득된 보호된 디올 (32 ㎎)은 THF (5 ㎖)와 물 (0.5 ㎖)에 용해시키고 TFA (0.25 ㎖)를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반하고, EA로 희석하고, sat. aq. NaHCO₃으로 세척한다. 유기상은 증발시키고, 잔류물은 DCM-MeOH를 포함하는 prep. TLC 플레이트에서 크로마토그래피로 정제하여 2-{4-[5-(5,6-디에틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시메틸}-프로판-1,3-디올을 수득한다; LC-MS: t_R = 0.95 min, [M+1]⁺ = 426.09.

실시예 16

2-{4-[5-(5,6-디에틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-에탄올은 브로모에탄올을 알킬화제로서 이용하여 실시예 14에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 1.01 min; [M+1]⁺ = 382.17; ¹H NMR (CDCl₃) δ 1.22-1.45 (m, 9 H), 2.42 (s, 3 H), 2.72-2.87 (m, 4 H), 2.96 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.00 (m, 5 H), 7.89 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H).

실시예 17

a) 이소프로판올 (10 ㎖)과 3 N aq. NaOH (3 ㎖)에 녹인 4-[5-(5,6-디에틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페놀 (150 ㎎, 0.445 mmol) 용액에, 에피클로르하이드린 (164 ㎎, 1.78 mmol)을 첨가한다. 혼합물은 실온에서 20 시간 동안 교반한다. 혼합물은 EA로 희석하고 sat. aq. NaHCO₃ 용액으로 세척한다. 유기 추출물은 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 EA-헵탄을 포함하는 prep. TLC 플레이트에서 크로마토그래피로 정제하여 (RS)-2,3-디에틸-5-[3-(3-에틸-5-메틸-4-옥시라닐메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피리딘 (92 ㎎)을 오일로서 얻는다.

b) (RS)-2,3-디에틸-5-[3-(3-에틸-5-메틸-4-옥시라닐메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-피리딘 (92 ㎎)은 MeOH (20 ㎖)에 담긴 7N NH₃에 용해시키고 스크루 캡 병(screw cap bottle) 내에서 60℃에서 15 시간 동안 가열한다. 혼합물은 증발시켜 정제되지 않은 (RS)-1-아미노-3-{4-[5-(5,6-디에틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-2-올 (99 ㎎)을 수득한다; LC-MS: t_R = 0.80 min, [M+1]⁺ = 411.09.

실시예 18

DCM (5 ㎖)에 녹인 (RS)-1-아미노-3-{4-[5-(5,6-디에틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-프로판-2-올 (99 ㎎, 0.24 mmol), 글리콜산 (18.5 ㎎, 0.244 mmol)과 Hunig 염기 (78 ㎎, 0.61 mmol)의 용액에 PyBOP (126.7 ㎎, 0.24 mmol)를 첨가하고, 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반한다. 혼합물은 EA로 희석하고, sat. aq. NaHCO₃ 용액으로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 DCM:MeOH 10:1로 용리하는 prep. TLC 플레이트에서 크로마토그래피로 정제하여 N-((RS)-3-{4-[5-(5,6-디에틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드 (90 ㎎)를 오일로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.88 min, [M+1]⁺ =469.25.

실시예 19

2-에틸-4-[5-(6-에틸-5-이소부틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페놀은 실시예 13에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 1.09 min, [M+1]⁺ = 366.19.

실시예 20

(S)-3-{2-에틸-4-[5-(6-에틸-5-이소부틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 14에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 1.00 min, [M+1]⁺ = 440.20.

실시예 21

(S)-2-{2-에틸-4-[5-(6-에틸-5-이소부틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-에탄올은 실시예 16에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 1.08 min, [M+1]⁺ = 410.15.

실시예 22

(RS)-1-아미노-3-{2-에틸-4-[5-(6-에틸-5-이소부틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-2-올은 실시예 17에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.85 min, [M+1]⁺ = 439.17.

실시예 23

N-((RS)-3-{2-에틸-4-[5-(6-에틸-5-이소부틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드는 실시예 18에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.95 min, [M+1]⁺ = 497.17.

실시예 24

4-[5-(6-이소부틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페놀은 실시예 13에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 1.04 min, [M+1]⁺ = 324.36.

실시예 25

(RS)-1-아미노-3-{4-[5-(6-이소부틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올은 실시예 17에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.8 min.

실시예 26

2-하이드록시-N-((RS)-2-하이드록시-3-{4-[5-(6-이소부틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드는 실시예 18에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.89 min, [M+1]⁺ = 455.48.

실시예 27

(RS)-3-{2-클로로-4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 1에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.94 min, [M+1]⁺ = 448.21.

실시예 28

a) DCM (5 ㎖)에 녹인 6-이소부틸-5-메틸-니코틴산 염산염 (50 ㎎, 0.22 mmol), DIPEA (0.12 ㎖, 0.7 mmol)와 TBTU (97 ㎎, 0.30 mmol)의 용액에 0℃에서 4-알릴옥시-3,5-디메틸-벤조산 하이드라지드 (50.6 ㎎, 0.23 mmol)를 첨가하고, 혼합물은 0℃에서 4 시간 동안 교반한다. 혼합물은 EA (15 ㎖)로 희석하고 1M aq. NaH₂PO₄ (5 ㎖), 1M aq. NaOH (5 ㎖)와 물 (5 ㎖)로 세척한다. 유기상은 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 6-이소부틸-5-메틸-니코틴산 N'-(4-알릴옥시-3,5-디메틸-벤조일)-하이드라지드 (85 ㎎)를 얻는다; LC-MS: t_R = 0.81 min, [M+1]⁺ = 396.20.

b) THF (4 ㎖)에 녹인 6-이소부틸-5-메틸-니코틴산 N'-(4-알릴옥시-3,5-디메틸-벤조일)-하이드라지드 (89 ㎎, 0.224 mmol)와 Burgess 시약 (162 ㎎, 0.68 mmol)의 용액은 전자레인지 내에서 110℃에서 6분 동안 가열한다. 혼합물은 EA (15 ㎖)로 희석하고 1M aq. NaH₂PO₄ (5 ㎖), 1M aq. NaOH (5 ㎖)와 물 (5 ㎖)로 세척한 다. 유기상은 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜 정제되지 않은 5-[5-(4-알릴옥시-3,5-디메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-이소부틸-3-메틸-피리딘 (80 ㎎)을 수득한다; LC-MS: t_R = 1.07 min, [M+1]⁺ = 378.3.

c) (RS)-3-{4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 1에서와 유사하게 5-[5-(4-알릴옥시-3,5-디메틸-페닐)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2-이소부틸-3-메틸-피리딘으로부터 제조한다; LC-MS: t_R = 0.83 min; [M+1]⁺ = 412.23; ¹H NMR (d⁶D₆-DMSO) δ 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 2.19 (hept, J = 6.5 Hz, 1 H), 2.36 (s, 6 H), 2.42 (s, 3 H), 2.73 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.50 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.76 (m, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 3.89 (m, 1 H), 4.65 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.84 (s, 2 H), 8.24 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 9.05 (d, J = 1.5 Hz, 1 H).

실시예 29

니코틴산 2를 출발 물질로 하여, (RS)-3-{4-[5-(5-이소부틸-6-메틸-피리딘- 3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 실시예 1에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.93 min; [M+1]⁺ = 412.18.

실시예 30 내지 34

아래의 실시예는 니코틴산 6을 출발 물질로 하여 실시예 1에서와 유사하게 제조된다.

실시예	R _a	R _b	R _c	LC-MS t _R [min] [M+H] ⁺
30	H	H	H	0.83	384.50
31	CH₃	H	H	0.86	398.48
32	H	OCH₃	H	0.75	414.20
33	H	Br	H	0.93	462.20
34	H	CH₃	Cl	0.95	432.26

실시예 34

¹H NMR (CDCl₃): δ 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 2.18-2.31 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.80 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.82-3.96 (m, 2 H), 4.06-4.13 (m, 2 H), 4.15-4.23 (m, 1 H), 7.95 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H).

실시예 35 내지 39

아래의 실시예는 실시예 2에서와 유사하게 이전 실시예로부터 제조된다.

실시예	R _a	R _b	R _c	LC-MS t _R [min] [M+H] ⁺
35	CH₃	H	H	0.78	397.07
36	H	OCH₃	H	0.68	413.17
37	H	CH₃	Cl	0.82	431.49
38	H	OCH₃	Cl	0.81	447.15
39	H	CH₃	CH₃

실시예 40 내지 43

아래의 실시예는 실시예 3에서와 유사하게 이전 실시예로부터 제조된다.

실시예	R _a	R _b	R _c	LC-MS t _R [min] [M+H] ⁺
40	CH₃	H	H	0.84	455.45
41	H	OCH₃	H	0.73	471.22
42	H	CH₃	Cl	0.90	489.20
43	H	OCH₃	Cl	0.90	505.16

실시예 40

¹H NMR (CDCl₃): δ 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 2.17-2.30 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.68 (s, 3 H), 2.80 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.13-3.19 (m, 1 H), 3.47-3.56 (m, 1 H), 3.72-3.80 (m, 1 H), 3.99-4.08 (m, 2 H), 4.17-4.24 (m, 3 H), 6.85-6.90 (m, 2 H), 7.08 (t br, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H)

실시예 44

(RS)-1-{2-클로로-4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-3-(2-하이드록시-에틸아미노)-프로판-2-올은 메탄술포닐화된 중간물질을 에탄올아민과 반응시킴으로써 실시예 2에서와 유사하게 실시예 27 로부터 제조된다, LC-MS: t_R = 0.82 min, [M+1]⁺ = 491.06; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 2.18-2.29 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.79 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.83-2.92 (m, 4 H), 3.68-3.73 (m, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 4.04-4.16 (m, 2 H), 4.24-4.31 (m, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 9.18 (s, 1 H).

실시예 45와 46

실시예 8의 라세미 화합물은 키랄 정지상(chiral stationary phase) (ChiralPak ADH 4.6 x 250 ㎜, 5 ㎛, 헵탄에 녹인 0.1% 디에틸아민을 함유하는 20% EtOH, 40 분, 유속: 0.8 ㎖/min)에서 prep. HPLC에 의해 순수한 거울상이성질체(enantiomer)로 분리된다.

실시예	*키랄성	체류 시간[min]
45	R	13.5
46	S	11.8

실시예 47

2-에틸-4-[3-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페놀은 실시예 13에서와 유사하게 N-하이드록시-6-이소부틸-5-메틸-니코틴아미딘과 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤조산으로부터 제조된다, LC-MS: t_R = 1.02 min, [M+1]⁺ = 352.09.

실시예 48 내지 53

실시예 47을 출발 물질로 하여, 아래의 실시예는 이전 실시예에서와 유사하게 제조된다.

실시예	유사 실시예	R	LC-MS t _R [(min]) [M+H] ⁺
48	14		0.99	425.82
49	14		0.99	425.90
50	17		0.74	425.08
51	17		0.74	425.24
52	18		0.92	483.12
53	18		0.92	483.07

실시예 49

¹H NMR (CDCl₃): δ 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 2.17-2.27 (m, 2 H), 2.43 (s, 6 H), 2.79 (m, 4 H), 2.90 (s br, 1 H), 3.82-4.01 (m, 4 H), 4.15-4.24 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H).

실시예 53

¹H NMR (CDCl₃): δ 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.33 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 2.16-2.28 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 2.74-2.82 (m, 4 H), 3.39 (s br, 1 H), 3.49-3.58 (m, 1 H), 3.77-3.95 (m, 3 H), 4.20-4.27 (m, 3 H), 7.01 (s br, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H).

실시예 54

a) DCM (5 ㎖)에 녹인 니코틴산 6 (50 ㎎, 0.218 mmol) 용액에, DCM (5 ㎖)에 녹인 TBTU (97 ㎎, 0.301 mmol)와 DIPEA (90 ㎎, 0.696 mmol)의 용액을 첨가한다. 혼합물은 교반하고 0℃로 냉각하고, 이후 4-알릴옥시-3,5-디메틸-벤조산 하이드라지드 (51 ㎎, 0.232 mmol)를 첨가한다. 혼합물은 0℃에서 16시간 동안 교반하고, 이후 EA (15 ㎖)로 희석하고, sat. aq. NaHCO₃ 용액 (5 ㎖)과 1 M aq. NaOH (5 ㎖)로 세척하고, MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 진공 하에 건조시켜 하이드라지드 중간물질을 얻는다; LC-MS: t_R = 0.81 min, [M+1]⁺ = 396.37. THF (3 ㎖)에 녹인 상기 물질의 용액에, Lawesson 시약(129 ㎎, 0.318 mmol)을 첨가하고, 혼합물은 전자레인지 내에서 110℃에서 5분 동안 가열한다. 혼합물은 EA (30 ㎖)로 희석하고, sat. aq. Na₂CO₃ 용액으로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 MeOH에 녹인 10%의 7 N NH₃을 함유하는 DCM을 포함하는 prep. TLC 플레이트에서 정제하여 5-[5-(4-알릴옥시-3,5-디메틸-페닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-2-이소부틸-3-메틸-피리딘 (67 ㎎)을 황색 고체로서 얻는다, LC-MS: t_R = 1.04 min, [M+1]⁺ = 394.10.

b) 5-[5-(4-알릴옥시-3,5-디메틸-페닐)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-2-이소부틸-3-메틸-피리딘은 실시예 1의 단계 c)에서 기술된 바와 같이 OsO₄로 처리하여 (RS)-3-{4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,3,4]티아디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올을 수득한다; LC-MS: t_R = 0.78 min, [M+1]⁺ = 428.50; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 2.17-2.28 (m, 1 H), 2.39 (s, 6 H), 2.43 (s, 3 H), 2.76 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.82-3.99 (m, 4 H), 4.14-4.21 (m, 1 H), 7.70 (s, 2 H), 8.13 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H).

실시예 55

DMF (3 ㎖)에 녹인 {4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아 졸-3-일]-페닐}-아세트산 (50 ㎎, 142 μmol) 용액에, EDC HCl (33 ㎎, 171 μmol), HOBt (23 ㎎, 171 μmol)와 DIPEA (28 ㎎, 213 μmol)를 첨가한다. 혼합물은 실온에서 5분 동안 교반하고, 이후 에탄올아민 (10 ㎎, 157 μmol)을 첨가한다. 교반은 실온에서 72 시간 동안 지속한다. 혼합물은 EA로 희석하고, 물로 세척하고, 농축한다. 정제되지 않은 산물은 10% MeOH를 함유하는 DCM을 포함하는 prep. TLC 플레이트에서 정제하여 N-(2-하이드록시-에틸)-2-{4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-아세트아마이드 (26 ㎎)를 백색 고체로서 수득한다; LC-MS: t_R = 0.82 min, [M+1]⁺ = 395.15; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 2.19-2.29 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.53 (s br, 1 H), 2.80 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.44 (q, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.69 (s, 2 H), 3.71-3.75 (m, 2 H), 5.96 (s br, 1 H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 8.17 (s), 8.19 (s), 8.22 (s, 1 H), 9.20 (s, 1 H).

실시예 56

N-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-2-{4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리 딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-아세트아마이드는 2-아미노-프로판-1,3-디올을 이용하여 실시예 55에서와 유사하게 제조된다; t_R = 0.78 min, [M+1]⁺ = 425.19.

실시예 57

1-(2-{4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-아세틸)-아제티딘-3-카르복실산은 실시예 55에서와 유사하게 {4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-페닐}-아세트산과 아제티딘-3-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조된다; 3 N aq. NaOH/디옥산 내에서 실온에서 20시간 동안 상기 물질을 교반하면, 소요의 화합물이 산출된다; LC-MS: t_R = 0.60, [M+1]⁺ = 434.96.

실시예 58

(RS)-3-{4-[5-(6-이소부틸-피리딘-3-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올은 니코틴산 8을 출발 물질로 하여 실시예 28에서와 유사하게 제조된다; LC-MS: t_R = 0.85, [M+1]⁺ = 398.36.

실시예 59

(RS)-1-아미노-3-{4-[5-(6-이소부틸-피리딘-3-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-2-올은 실시예 2에서와 유사하게 실시예 58로부터 제조된다; LC-MS: t_R = 0.75, [M+1]⁺ = 397.29.

실시예 60

(RS)-2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(6-이소부틸-피리딘-3-일)-[1,3,4]옥사디아졸-2-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드는 실시예 3에서와 유사하게 실시예 59로부터 제조된다; LC-MS: t_R = 0.80, [M+1]⁺ = 455.19; ¹H NMR (CD₃OD): δ 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 2.06-2.20 (m, 1 H), 2.38 (s, 6 H), 2.76 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.38-3.57 (m, 1 H), 3.59-3.73 (m, 1 H), 3.78-3.94 (m, 2 H), 4.01 (s, 2 H), 4.05-4.16 (m, 1 H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.81 (s, 2 H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1 H), 9.16 (d, J = 2.1 Hz, 1 H).

실시예 61 내지 70

아래의 실시예는 니코틴산 8을 출발 물질로 하여 이전 실시예에서와 유사하게 제조된다.

실시예	유사 실시예	R _a	R _b	R _c	LC-MS t _R [(min]) [M+H] ⁺
61	13	CH₃	CH₃	OH	1.04	324.36
62	13	OCH₃	Cl	OH	1.03	360.01
63	17	CH₂CH₃	CH₃		0.81	411.47
64	17	CH₂CH₃	CH₃		0.81	411.41
65	18	CH₂CH₃	CH₃		0.92	469.25
66	18	CH₂CH₃	CH₃		0.92	469.24
67	17	OCH₃	Cl		0.81	433.12
68	17	OCH₃	Cl		0.81	433.10
69	18	OCH₃	Cl		0.91	491.02
70	18	OCH₃	Cl		0.91	491.04

실시예 66

¹H NMR (CDCl₃): δ 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.33 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 2.15-2.26 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.72-2.83 (m, 4 H), 3.49-3.58 (m, 1 H), 3.78-3.94 (m, 3 H), 4.17-4.26 (m, 3 H), 6.98 (s br, 1 H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 8.39 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 9.37 (d, J = 1.3 Hz, 1 H).

실시예 71 내지 77

아래의 실시예는 이전 실시예에서와 유사하게 니코틴산 9와 3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘으로부터 제조된다.

실시예	유사 실시예	R	LC-MS t _R [(min]) [M+H] ⁺
71	13	OH	1.08	366.10
72	16		1.06	410.15
73	16		1.09	424.32
74	14		0.98	440.29
75	15		1.01	454.37
76	17		0.85	439.28
77	18		0.94	497.36

실시예 75

¹H NMR (CDCl₃): δ 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.33 (m, 6 H), 2.15 (s br, 1 H), 2.22-2.34 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.73-2.85 (m, 4 H), 3.51 (s, 1 H), 3.96-4.09 (m, 5H), 7.89 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.21 (d, J = 2.0 Hz, 1 H).

실시예 78 내지 81

아래의 실시예는 이전 실시예에서와 유사하게 니코틴산 10과 3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘으로부터 제조된다.

실시예	유사 실시예	R	LC-MS t _R [(min]) [M+H] ⁺
78	13	OH	1.05	352.52
79	16		1.04	396.15
80	14		0.96	426.11
81	15		0.99	440.24

실시예 81

¹H NMR (CDCl₃): δ 1.01 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 1.33 (t, J = 7.8 Hz, 3 H), 1.67-1.77 (m, 2 H), 2.14 (s br, 1 H), 2.27-2.35 (m, 1 H), 2.42 (s, 3 H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.93-2.99 (m, 2 H), 3.99-4.09 (m, 5 H), 7.86-7.91 (m, 3 H), 7.94 (s, 1 H), 8.79 (d, J = 5.0 Hz, 1 H).

실시예 82 내지 88

아래의 실시예는 니코틴산 11과 3-에틸-4,N-디하이드록시-5-메틸-벤즈아미딘을 출발 물질로 하여 이전 실시예에서와 유사하게 제조된다.

실시예	유사 실시예	R	LC-MS t _R [(min]) [M+H] ⁺
82	13	OH	1.18	354.14
83	14		1.08	428.21
84	14		1.08	428.21
85	17		0.88	427.13
86	17
87	18		1.03	485.28
88	18		1.03	485.23

실시예 88

¹H NMR (CDCl₃): δ 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 2.28 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.41 (m, 1 H), 3.48-3.58 (m, 1 H), 3.76-3.93 (m, 3 H), 4.17-4.25 (m, 3 H), 5.43-5.52 (m, 1 H), 7.03 (t br, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.84 (s, 1 H).

실시예 89

3-{2-에틸-4-[5-(6-이소프로폭시-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-N-(2-하이드록시-에틸)-프로피온아마이드는 실시예 55에서와 유사하게 3-{2-에틸-4-[5-(6-이소프로폭시-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-프로피온산으로부터 제조된다; LC-MS: t_R = 1.07, [M+1]⁺ = 453.23; ¹H NMR (CDCl₃): δ 1.31 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.42 (d, J = 5.5 Hz, 6 H), 2.28 (s, 3 H), 2.38-2.48 (m, 5 H), 2.53 (s br, 1 H), 2.77 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.06-3.14 (m, 2 H), 3.42-3.50 (m, 2 H), 3.71-3.79 (m, 2 H), 5.42-5.52 (m, 1 H), 5.89 (s br, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H).

실시예 90 내지 92

아래의 실시예는 3-에틸-4-하이드록시-5-메틸-벤조산과 N-하이드록시-6-이소프로폭시-5-메틸-니코틴아미딘을 출발 물질로 하여 실시예 13에서와 유사하게 제조된다.

실시예	유사 실시예	R	LC-MS t _R [(min]) [M+H] ⁺
90	13	OH	1.18	354.10
91	14		1.12	428.05
92	14		1.12	428.06

실시예 92

¹H NMR (CDCl₃): δ 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.41 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 2.03 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.70 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 2.79 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.82-3.99 (m, 4 H), 4.15-4.21 (m, 1 H), 5.41-5.49 (m, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H).

II) 생물검사

EC₅₀ 수치를 결정하는 GTPγS 검사

GTPγS 결합 검사는 재조합 인간 S1P1 수용체를 발현하는 CHO 세포의 막 제조물을 이용하여 96 웰 마이크로역가 평판 (Nunc, 442587)에서 200 ㎕의 최종 부피로 수행한다. 검사 조건은 20 mM Hepes (Fluka, 54461), 100 mM NaCl (Fluka, 71378), 5 mM MgCl₂(Fluka, 63064), 0.1% BSA (Calbiochem, 126609), 1 ｕM GDP (Sigma, G-7127), 2.5% DMSO (Fluka, 41644), 50 pM ³⁵S-GTPγS (Amersham Biosciences, SJ1320)이다. pH는 7.4이다. 검사 화합물은 100% DMSO에 용해시키고 희석하며, ³⁵S-GTPγS의 부재 하에 150 ㎕의 상기 검사 완충액 내에 실온에서 30분간 사전-배양한다. 50 ㎕의 ³⁵S-GTPγS의 첨가후, 시금물은 실온에서 1시간 동안 배양한다. 상기 검사는 세포 수집기 (Packard Biosciences)를 이용한 반응 혼합물의 다중스크린 플레이트 (Millipore, MAHFC1H60)로의 이전으로 종결되는데, 이들 플레이트는 차가운 10 mM Na₂HPO₄/NaH₂PO₄(70%/30%)로 세척하고, 건조시키고, 하부에서 밀봉하고, 25 ㎕ MicroScint20 (Packard Biosciences, order# 6013621)의 첨가후 상부에서 밀봉한다. 막-결합된 ³⁵S-GTPγS는 TopCount (Packard Biosciences)로 측정한다.

EC₅₀은 최대 특이적 ³⁵S-GTPγS 결합의 50 %를 유도하는 작동약(agonist)의 농도이다. 특이적인 결합은 최대 결합으로부터 비-특이적 결합을 제외함으로써 결정된다. 최대 결합은 10 μM S1P의 존재 하에 다중스크린 플레이트에 결합된 양(cpm)이다. 비-특이적 결합은 상기 검사에서 작동약의 부재 하에 결합의 양이다.

92개의 예시된 화합물로부터 62개의 작동 활성(agonistic activity)(EC₅₀ 수치)을 측정하였다. 측정된 EC₅₀ 수치는 0.1 내지 9410 nM 범위 내에 존재하고, 492 nM의 평균을 갖는다. 선택된 화합물의 작동 활성은 표 1에 제시된다.

실시예의 화합물	EC ₅₀ [nM]
1	0.6
5	2.7
42	0.6
43	4.0
77	1.2
88	0.1
89	3.5
92	5.1

생체내 효능의 평가

화학식 (I) 화합물의 효능은 정상혈압(normotensive) 수컷 Wistar 쥐에 3 내지 30 ㎎/㎏의 화학식 (I) 화합물의 경구 투여후 순환 림프구(circulating lymphocyte)를 측정함으로써 평가한다. 이들 동물은 12-시간 명/암 주기의 기후-통제된 조건하에 사육하고, 통상의 쥐 사료와 음용수에 자유롭게 접근할 수 있도록 한다. 약제 투여 이전 및 투여 이후 3시, 6시와 24시 시점에 혈액을 수집한다. Advia 혈액계수기(Bayer Diagnostics, Zurich, Switzerland)를 이용하여 전혈에서 혈구 검사(hematology)를 수행한다.

모든 데이터는 평균ㅁSEM으로 표시된다. 통계학적 분석은 다중 비교를 위하여 Statistica(StatSoft)와 Student-Newman-Keuls 절차를 이용한 분산 분석(ANOVA)으로 수행한다. 이러한 귀무가설(null hypothesis)은 p<0.05일 때 거부된다.

실례로써, 표 2에서는 운반제 단독으로 처리된 동물 군에 비하여 10 ㎎/㎏의 본 발명의 화합물을 정상혈압 수컷 Wistar 쥐에 경구 투여한 이후 6시 시점에, 림프구 수치에 대한 효과를 보여준다. 경구 투여후 6시 시점에 림프구 수치는 6개의 예시된 화합물에 대하여 측정하였는데, -77% 내지 -61% 범위 내에 존재하고, -68%의 평균을 갖는다.

실시예의 화합물	림프구 수치
3	-71%
8	-61%
12	-61%
74	-77%
84	-76%

Claims

화학식 (I) 화합물, 또는 이런 화합물의 염:

화학식 I

A는 *-CONH-CH₂-, *-CO-CH=CH-, *-CO-CH₂CH₂-,

또는

이고, 별표는 화학식 (I)의 피리딘 기에 연결된 결합을 지시하고;

R¹은 수소, C_1-4-알킬, 또는 클로로이고;

R²는 C_1-5-알킬, 또는 C_1-4-알콕시이고;

R³은 수소, C_1-4-알킬, C_1-4-알콕시, 또는 할로겐이고;

R⁴는 수소, C_1-4-알킬, C_1-4-알콕시, 할로겐, 트리플루오르메틸, 또는 트리플루오르메톡시이고;

R⁵는 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-C_1-4-알킬)-C_1-4-알킬, -CH₂-(CH₂)_k-NHSO₂R⁵³, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁵³, -CH₂-(CH₂)_k-NHCOR⁵⁴, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴, -CH₂-(CH₂)_n-CONR⁵¹R⁵², -CO-NHR⁵¹, 1-(3-카르복시-아제티디닐)-2-아세틸, 1-(2-카르복시-피롤리디닐)-2-아세틸, 1-(3-카르복시-피롤리디닐)-2-아세틸, 1-(3-카르복시-아제티디닐)-3-프로피오닐, 1-(2-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, 1-(3-카르복시-피롤리디닐)-3-프로피오닐, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵², 하이드록시, 하이드록시-C_2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C_1-4-알킬)-C_1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m-NR⁵¹R⁵², 2-[(아제티딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(아제티딘-3-카르복실산 C_1-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복실산 C_1-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵², 3-[(아제티딘-3-카르복실 산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복실산 C_1-5-알킬에스테르)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복실산 C_1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복실산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복실산 C_1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R⁵³, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁵³, -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁵⁴, 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴이고;

R⁵¹은 수소, C_1-3-알킬, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 카르복시메틸, 1-(C_1-5-알킬카르복시)메틸, 2-카르복시에틸, 또는 2-(C_1-5-알킬카르복시)에틸이고;

R⁵²는 수소, 메틸, 또는 에틸이고;

R⁵³은 C_1-3-알킬, 메틸아미노, 에틸아미노, 또는 디메틸아미노이고;

R⁵⁴는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 아미노에틸, 2-메틸아미노-에틸, 또는 2-디메틸아미노-에틸이고;

k는 정수 1, 2, 또는 3이고;

m은 정수 1 또는 2이고;

n은 0, 1, 또는 2이고;

R⁶은 수소, C_1-4-알킬, 또는 할로겐이다.
청구항 1에 있어서, A는

또는

이고, 별표는 화학식 (I)의 피리딘 기에 연결된 결합을 지시하는 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1에 있어서, A는

또는

이고, 별표는 화학식 (I)의 피리딘 기에 연결된 결합을 지시하는 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1에 있어서, A는

인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, R¹은 C_1-4-알킬 또는 클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1 내지 4중 어느 한 항에 있어서, R¹은 C_1-4-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1 내지 6중 어느 한 항에 있어서, R²는 C_1-5-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1 내지 6중 어느 한 항에 있어서, R²는 n-프로필, 또는 이소부틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1 내지 6중 어느 한 항에 있어서, R²는 C_1-4-알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1 내지 9중 어느 한 항에 있어서, R³은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1 내지 9중 어느 한 항에 있어서, R³은 수소이고, R⁴는 C_1-4-알킬, 또는 C_1-4-알콕시이고, R⁶은 C_1-4-알킬, 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1 내지 9중 어느 한 항에 있어서, R³은 수소이고, R⁴는 C_1-3-알킬, 또는 메톡시이고, R⁶은 메틸, 에틸, 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1 내지 12중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 2,3-디하이드록시프로필, 디 -(하이드록시-C_1-4-알킬)-C_1-4-알킬, -CH₂-(CH₂)_k-NHSO₂R⁵³, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁵³, -CH₂-(CH₂)_k-NHCOR⁵⁴, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴, -CH₂-(CH₂)_n-CONR⁵¹R⁵², -CO-NHR⁵¹, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵², 하이드록시, 하이드록시-C_2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C_1-4-알킬)-C_1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m-NR⁵¹R⁵², -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵², -OCH₂-(CH₂)_m-NHSO₂R⁵³, -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHSO₂R⁵³, -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁵⁴, 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1 내지 12중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 2,3-디하이드록시프로필, -CH₂-(CH₂)_k-NR⁵¹R⁵², -CH₂-(CH₂)_k-NHCOR⁵⁴, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴, -CH₂-(CH₂)_n-CONR⁵¹R⁵², -CO-NHR⁵¹, -(CH₂)_nCH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵², 하이드록시-C_2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C_1-4-알킬)-C_1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m-NR⁵¹R⁵², -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵², -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁵⁴, 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1 내지 12중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 하이드록시-C_2-5-알콕시, 디-(하이드록시-C_1-4-알킬)-C_1-4-알콕시, 2,3-디하이드록시-프로폭시, -OCH₂-(CH₂)_m-NR⁵¹R⁵², -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NR⁵¹R⁵², -OCH₂-(CH₂)_m-NHCOR⁵⁴, 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1 내지 12중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시, 2,3-디하이드록시-프로폭시 또는 -OCH₂-CH(OH)-CH₂-NHCOR⁵⁴인 것을 특징으로 하는 화합물.
청구항 1에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

3-{4-[5-(5-클로로-6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;

N-(3-{4-[5-(5-클로로-6-이소프로폭시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

3-{4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;

2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;

N-(3-{2-에틸-4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

3-{4-[5-(5,6-디이소부틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2,6-디메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;

N-(3-{4-[5-(5,6-디에틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-2-에틸-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

2-하이드록시-N-(2-하이드록시-3-{4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-3-메틸-페녹시}-프로필)-아세트아마이드;

N-(3-{2-클로로-4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

N-(3-{2-클로로-4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메톡시-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

N-((R)-3-{2-에틸-4-[5-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

N-((S)-3-{2-에틸-4-[3-(6-이소부틸-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(6-이소부틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

(S)-3-{2-에틸-4-[5-(5-에틸-6-이소부틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;

N-(3-{2-에틸-4-[5-(5-에틸-6-이소부틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

(R)-3-{2-에틸-4-[5-(6-이소프로폭시-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;

(S)-3-{2-에틸-4-[5-(6-이소프로폭시-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;

N-((R)-3-{2-에틸-4-[5-(6-이소프로폭시-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

N-((S)-3-{2-에틸-4-[5-(6-이소프로폭시-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페녹시}-2-하이드록시-프로필)-2-하이드록시-아세트아마이드;

3-{2-에틸-4-[5-(6-이소프로폭시-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-N-(2-하이드록시-에틸)-프로피온아마이드;

(R)-3-{2-에틸-4-[3-(6-이소프로폭시-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;

(S)-3-{2-에틸-4-[3-(6-이소프로폭시-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-6-메틸-페녹시}-프로판-1,2-디올;

3-{2-에틸-4-[5-(6-이소프로폭시-5-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-6-메틸-페닐}-프로피온산; 또는

이들 화합물의 염.
화학식 (II) 화합물:

화학식 II

A, R¹, R²와 n은 청구항 1에서 정의된 바와 동일하고; R³은 수소이고; R⁴는 C_1-4-알킬, 또는 C_1-4-알콕시이고; R⁶은 C_1-4-알킬, 또는 할로겐이다.
청구항 1 내지 17중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 제약학적 조성물.
약제로서 이용되는, 청구항 1 내지 17중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 청구항 19에 따른 제약학적 조성물.
활성화된 면역계와 연관된 질환이나 질병의 예방 또는 치료를 위한 제약학적 조성물의 제조에서, 청구항 1 내지 17중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
청구항 21에 있어서, 질환이나 질병은 신장, 간, 심장, 폐, 췌장, 각막, 또는 피부와 같은 이식된 장기의 거부반응(rejection); 줄기 세포 이식(stem cell transplantation)에 의해 유발된 이식편-대-숙주 질환(graft-versus-host disease); 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 건선, 건선성 관절염을 비롯한 자가면역 증후군; 크론병과 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환; 하시토모 갑상선염, 포도막-망막염과 같은 갑상선염; 비염, 결막염, 피부염과 같은 아토피성 질환; 천식; I형 당뇨병; 류머티스성 열병과 감염후 사구체신염을 비롯한 감염후 자가면역 질환; 고형 암과 종양 전이로 구성되는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
활성화된 면역계와 연관된 질환이나 질병의 예방 또는 치료를 위하여, 면역억제제, 코르티코스테로이드, NSAID, 세포독성제, 부착 분자 저해물질, 사이토킨, 사이토킨 저해물질, 사이토킨 수용체 길항물질과 재조합 사이토킨 수용체로 구성되는 군에서 선택되는 한가지이상의 작용제와 조합으로 이용되는 제약학적 조성물의 제조를 위한 청구항 1 내지 17중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.