RU2442783C2 - Новые тиофеновые производные в качестве агонистов s1p1/edg1 рецептора - Google Patents

Новые тиофеновые производные в качестве агонистов s1p1/edg1 рецептора Download PDF

Info

Publication number
RU2442783C2
RU2442783C2 RU2009112536/04A RU2009112536A RU2442783C2 RU 2442783 C2 RU2442783 C2 RU 2442783C2 RU 2009112536/04 A RU2009112536/04 A RU 2009112536/04A RU 2009112536 A RU2009112536 A RU 2009112536A RU 2442783 C2 RU2442783 C2 RU 2442783C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oxadiazol
ethyl
hydroxypropyl
hydroxyacetamide
methyl
Prior art date
Application number
RU2009112536/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009112536A (ru
Inventor
Мартин БОЛЛИ (CH)
Мартин БОЛЛИ
Давид ЛЕМАНН (CH)
Давид ЛЕМАНН
Борис МАТИС (CH)
Борис МАТИС
Клаус МЮЛЛЕР (DE)
Клаус Мюллер
Оливер НАЙЛЕР (CH)
Оливер НАЙЛЕР
Беат ШТАЙНЕР (CH)
Беат ШТАЙНЕР
Йёрг ФЕЛЬКЕР (FR)
Йёрг ФЕЛЬКЕР
Original Assignee
Актелион Фармасьютиклз Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Актелион Фармасьютиклз Лтд filed Critical Актелион Фармасьютиклз Лтд
Publication of RU2009112536A publication Critical patent/RU2009112536A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2442783C2 publication Critical patent/RU2442783C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым тиофеновым производным формулы (I)
Figure 00000092
, где А представляет собой *-СО-СН2СН2-, *-CO-CH=CH-,
Figure 00000093
,
Figure 00000094
,
Figure 00000095
, где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с тиофеновой группой формулы (I); R1 представляет собой С2-5алкил; R2 представляет собой водород, метил или этил; R3 представляет собой водород; R4 представляет собой С1-4алкил; R5 представляет собой гидроксигруппу, 2,3-ди-гидроксипропоксигруппу или -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR52; R52 представляет собой гидроксиметил, и R6 представляет собой С1-4алкил; и к его соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей агонистической активностью в отношении S1P1/EDG1 рецептора, на основе указанных соединений. Технический результат - получены новые соединения и композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине в качестве иммуномодулирующих агентов. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к агонистам S1P1/EDG1 рецептора (липидактивируемый, сопряженный с G-белком, специфичный в отношении сфингозин-1-фосфата рецептор) формулы (I) и их применению в качестве активных ингредиентов при получении фармацевтических композиций. Изобретение также касается родственных аспектов, включающих способы получения соединений, фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (I), и их применение в качестве соединений, улучшающих сосудистую функцию, и в качестве иммуномоделирующих агентов, либо самостоятельно, либо в комбинации с другими активными соединениями или методами лечения.
Предпосылки создания изобретения
Человеческая иммунная система призвана защищать организм от посторонних микроорганизмов и субстанций, вызывающих инфекцию или болезнь. Комплексные регуляторные механизмы обеспечивают направленность иммунного ответа против внедрившейся субстанции или организма, но не направленного против хозяина. В некоторых случаях в таких контрольных механизмах нарушается регуляция, что может приводить к возникновению аутоиммунных ответов. Следствием неконтролируемого ответа на воспаление является серьезная опасность для органа, клетки, ткани или сустава. При современных методах лечения иммунная система в таких случаях в целом обычно подавляется, и способность организма реагировать на инфекцию также подвергается при этом серьезному риску. Типичные лекарства, применяемые в этом случае, включают азатиоприн, хлорамбуцил, циклофосфамид, циклоспорин или метотрексат. Кортикостероиды, которые ослабляют воспаление и подавляют иммунный ответ, могут вызывать побочные эффекты при длительном лечении. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут уменьшать боль и воспаление, однако они также проявляют нежелательные побочные эффекты. Альтернативные методы лечения включают применение агентов, активирующих или блокирующих цитокиновую передачу сигнала.
Перорально активные соединения с иммуномоделирующими свойствами без опасных иммунных ответов и с пониженными побочными эффектами значительно улучшают современные методы лечения воспалительных болезней.
В области трансплантации органов иммунный ответ хозяина должен быть супрессирован для предотвращения отторжения трансплантата. Трансплантируемый орган реципиента может подвергаться риску частичного отторжения даже при использовании иммуносупрессивных лекарств. Отторжение чаще всего происходит в первые несколько недель после трансплантации, но случаи отторжения могут наступить также и после нескольких месяцев или даже лет после трансплантации. Комбинации вплоть до трех или четырех лекарственных препаратов, используемых вместе, максимально защищают от отторжения и при этом минимизируют побочные эффекты. Современные стандартные лекарства, используемые для лечения отторжения трансплантируемых органов, входят во взаимодействие с дискретным метаболизмом при активации Т-типа или В-типа лимфоцитов. Примерами таких лекарств служат циклоспорин, даклицумаб, вазиликсимаб, эверолимус или FK506, которые взаимодействуют с процессами цитокиновой секреции или передачи сигнала; азатиоприн или лефлуномид, которые ингибирует синтез нуклеотидов; или 15-деоксиспергуалин, являющийся ингибитором дифференцировки лейкоцитов.
Наилучшие результаты, полученные при иммуносупрессивной терапии крови, относятся к действию, оказываемому этими лекарственными препаратами; однако генерализованная иммуносупрессия, которая достигается с помощью этих лекарств, ослабляет иммунную защиту организма против инфекции и злокачественных новообразований. Кроме того, стандартные иммуносупрессивные лекарства часто используются в больших дозах и могут быть причиной или ускорять повреждение органа.
Описание изобретения
Настоящее изобретение предлагает новые соединения формулы (I), которые являются агонистами для G белок-сопряженного рецептора S1P1/EDG1 и обладают сильнодействующим и продолжительным иммуномоделирующим эффектом, который достигается посредством сокращения числа циркулирующих и инфильтрацирующих Т- и В-лимфоцитов, без оказания при этом повреждающего воздействия на их созревание, память или экспансию. Сокращение циркуляции Т- и В-лимфоцитов в результате S1P1/EDG1 агонизма возможно в комбинации с наблюдаемым улучшением функции эндотелиального клеточного слоя, ассоциируемого с S1P1/EDG1 активацией, делает возможным применение таких соединений для лечения неконтролируемой воспалительной болезни и улучшения сосудистой функциональности.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться самостоятельно или в комбинации со стандартными лекарствами, ингибирующими Т-клеточную активацию, предоставляя новую иммуномоделирующую терапию с пониженной предрасположенностью к инфекциям по сравнению со стандартной иммуносупрессивной терапией. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с пониженными дозами лекарств, традиционно применяемых в иммуносупрессивной терапии для предоставления, иммуномоделирующей активности, что является очень важным, учитывая, с другой стороны, что снижение повреждения пересаженного органа ассоциируется с применением более высоких доз иммуносупрессивных лекарств. Результаты наблюдения по улучшению функции эндотелиального клеточного слоя, ассоциируемого с S1P1/EDG1 активацией, дополнительно свидетельствуют в пользу рассматриваемых соединений в связи с вызываемым ими улучшением сосудистой функции.
Нуклеотидная и аминокислотная последовательности для человеческого S1P1/EDG1 рецептора известна из области техники и публикаций, например, в: Нlа, Т., and Maciag, Т.J. Biol. Chem., 265 (1990), 9308-9313; WO 91/15583 (опубликован 17 октября 1991 г.); WO 99/46277 (опубликован 16 сентября 1999 г.). Потенциальная возможность и эффективность соединений формулы (I) исследовались с помощью GTPγS анализа для определения ЕС50 величин и посредством измерения циркулирующих лимфоцитов у крыс после орального введения, соответственно (см. в примерах).
Общие термины, используемые выше и далее, имеют в этом описании следующие значения, если не указано иначе.
При использовании множественной формы соединений, солей, фармацевтических композиций, болезней и им подобных терминов имеется в виду также единичная форма соединения, соли или им подобных.
Любая ссылка, используемая выше и далее, на соединение формулы (I) подразумевает также ссылку на соли, в частности фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I), как уместную и целесообразную.
Термин С1-5алкил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, подразумевает насыщенные, разветвленные или, предпочтительно, линейные группы с числом атомов углерода от одного до пяти. Предпочтительные примеры С1-5алкильных групп представляют собой метил, этил, н-пропил, н-бутил, изобутил и н-пентил.
Термин С1-4алкил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, подразумевает насыщенные, разветвленные или предпочтительно линейные группы с числом атомов углерода от одного до четырех, предпочтительно с числом атомов углерода от одного до трех, например С1-3алкил.
Предпочтительные примеры С1-4алкильных групп представляют собой метил, этил и н-пропил.
Аналогично термин С2-5алкил, самостоятельно или в комбинации с другими группами, подразумевает насыщенные, разветвленные или линейные группы с числом атомов углерода от двух до пяти. Предпочтительные примеры С2-5алкильных групп представляют собой этил, н-пропил, н-бутил, изобутил, н-пентил и изопентил.
Термин С1-5алкоксигруппа, самостоятельно или в комбинации с другими группами, подразумевает R-O-группу, где R обозначает С1-4алкил.
Термин С1-4алкоксигруппа, самостоятельно или в комбинации с другими группами, подразумевает R-O-группу, где R обозначает С1-4алкил. Предпочтительные примеры С1-4алкоксигрупп представляют собой метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу и изобутоксигруппу.
Термин С2-5алкоксигруппа, самостоятельно или в комбинации с другими группами, подразумевает R-O-группу, где R обозначает С2-5алкил.
Термин галоген подразумевает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор.
Соли представляют собой предпочтительно фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I).
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксичным, неорганическим или органическим кислотно- и/или основно-аддитивным солям, литература, например: "Salt selection for basic drugs". Int. J. Pharm., (1986), 33, 201-217.
Соединения формулы (I) могут содержать один или более стерео- или асимметрических центров, таких как один или более асимметрический атом углерода. Заместители при двойной связи или кольце могут присутствовать в цис-(=Z-) или транс-(=Е-) форме, если не указано иначе. Соединения формулы (I) могут таким образом присутствовать в виде смеси стереоизомеров или, предпочтительно, в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров могут быть разделены с использованием методов, известных специалистам в области техники.
i) Изобретение относится к новым тиофеновым соединениям формулы (I)
Figure 00000001
где А представляет собой *-СО-СН2СН2-, *-СО-СН=СН-,
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
или
Figure 00000009
где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с тиофеновой группой формулы (I);
R1 представляет собой С2-5алкил;
R2 представляет собой водород, метил или этил;
R3 представляет собой водород, С1-4алкил, С1-4алкоксигруппу или галоген;
R4 представляет собой водород, С1-4алкил, С1-4алкоксигруппу, галоген, трифторметил или трифторметоксигруппу;
R5 представляет собой водород, гидроксиС1-5алкил, 2,3-ди-гидроксипропил, ди-(гидроксиС1-4алкил)С1-4алкил, -CH2-(CH2)n-NHSO2R51, -(СН2)nСН(ОН)-СН2-NHSO2R51, -CH2-(CH2)n-NHCOR52, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR52, -CH2-(CH2)n-CONR53R54, -CO-NHR53, 1-(3-карбоксиазетидинил)-2-ацетил, 1-(2-карбоксипирролидинил)-2-ацетил, 1-(3-карбоксипирролидинил)-2-ацетил, 1-(3-карбоксиазетидинил)-3-пропионил, 1-(2-карбоксипирролидинил)-3-пропионил, 1-(3-карбоксипирролидинил)-3-пропионил, гидроксигруппу, С1-5алкоксигруппу, гидроксиС2-5алкоксигруппу, ди-(гидроксиС1-4алкил)С1-4алкоксигруппу, 2,3-дигидроксипропоксигруппу, 2-гидрокси-3-метоксипропоксигруппу, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R51, -ОСН2-СН(ОН)-CH2-NHSO2R51, -OCH2-(CH2)m-NHCOR52 или -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR52;
R51 представляет собой С1-3алкил, метиламиногруппу, этиламиногруппу или ди-метиламиногруппу;
R52 представляет собой гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил или 2,3-ди-гидроксипропил;
R53 представляет собой водород, C1-3алкил, 2-гидроксиэтил, 2-гидрокси-1-гидроксиметилэтил, 2,3-ди-гидроксипропил, карбоксиметил, 1-(С1-5алкилкарбокси)метил, 2-карбоксиэтил или 2-(С1-5алкилкарбокси)этил;
R54 представляет собой водород или метил;
m представляет собой целое число 1 или 2;
n представляет собой 0, 1 или 2; и
R6 представляет собой водород, С1-4алкил или галоген;
и их соли.
ii) Особый вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно варианту i), где А представляет собой
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
или
Figure 00000009
где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с тиофеновой группой формулы (I); и их солям.
iii) Другой особый вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно варианту i), где А представляет собой
Figure 00000002
,
Figure 00000003
,
Figure 00000004
,
Figure 00000005
или
Figure 00000006
где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с тиофеновой группой формулы (I); и их солям.
iv) Другой особый вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно варианту i), где А представляет собой
Figure 00000002
,
Figure 00000003
или
Figure 00000004
где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с тиофеновой группой формулы (I); и их солям.
v) Другой особый вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно варианту i), где А представляет собой
Figure 00000002
или
Figure 00000003
где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с тиофеновой группой формулы (I); и их солям.
vi) Другой особый вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно варианту i), где А представляет собой
Figure 00000004
,
и их солям.
vii) Другой особый вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно одному из вариантов i)-vii), где R1 представляет собой н-пропил или изобутил, и их солям.
viii) Другой особый вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно одному из вариантов i)-vii), где R2 представляет собой водород или метил, и их солям.
ix) Предпочтительный вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно одному из вариантов i)-vii), где R2 представляет собой водород, и их солям.
х) Другой предпочтительный вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно одному из вариантов i)-ix), где R3 представляет собой метоксигруппу, и R4 и R6 обозначают водород, и их солям.
xi) Другой предпочтительный вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно одному из вариантов i)-ix), где R3 представляет собой водород, R4 представляет собой метил, этил или метоксигруппу, и R6 представляет собой метил, этил или галоген, и их солям.
xii) Другой предпочтительный вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно одному из вариантов i)-ix), где R3 представляет собой водород, и R4 и R6 представляют собой метальную группу, и их солям.
xiii) Особенно предпочтительный вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно одному из вариантов i)-ix), где R3 представляет собой водород, R4 представляет собой метильную группу, и R6 представляет собой этильную группу, и их солям.
xiv) Особенно предпочтительный вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно одному из вариантов i)-ix), где R3 представляет собой водород, R4 представляет собой метоксигруппу и R6 представляет собой атом хлора, и их солям.
xv) Особенно предпочтительный вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно одному из вариантов i)-ix), где R3 представляет собой водород, R4 представляет собой метильную группу, и R6 представляет собой атом хлора, и их солям.
xvi) Другой предпочтительный вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно одному из вариантов i)-xv), где R5 представляет собой 2,3-ди-гидроксипропил, -CH2-(CH2)n-NHCOR52, -CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR52, гидроксигруппу, гидроксиС2-5алкоксигруппу, ди-(гидроксиС1-4алкил)-С1-4алкоксигруппу, 2,3-ди-гидроксипропоксигруппу, 2-гидрокси-3-метоксипропоксигруппу, -OCH2-(CH2)m-NHCOR52 или -ОСН2-СН(ОН)-СН2-NHCOR52, и их солям.
xvii) Другой предпочтительный вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно одному из вариантов i)-xv), где R5 представляет собой гидроксигруппу, гидроксиС2-5алкоксигруппу, ди-(гидроксиС1-4алкил)-С1-4алкоксигруппу, 2,3-ди-гидроксипропоксигруппу, 2-гидрокси-3-метоксипропоксигруппу, -OCH2-(CH2)m-NHCOR52 или -ОСН2-СН(ОН)-СН2-NHCOR52, и их солям.
xviii) Другой предпочтительный вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно одному из вариантов i)-xv), где R5 представляет собой 3-гидрокси-2-гидроксиметилпропоксигруппу, 2,3-ди-гидроксипропоксигруппу или
-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR52, и их солям.
xix) Другой предпочтительный вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно одному из вариантов i)-xv), где R5 представляет собой 2,3-ди-гидроксипропоксигруппу или -ОСН2-СН(ОН)-СН2-NHCOR52, где R52 представляет собой гидроксиметил, и их солям.
хх) Особенно предпочтительный вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно варианту i), где А представляет собой
Figure 00000002
,
Figure 00000003
или
Figure 00000004
,
где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с тиофеновой группой формулы (I); R1 представляет собой н-пропил или изобутил; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород или метоксигруппу; R4 представляет собой водород, метил, этил или метоксигруппу; R5 представляет собой 3-гидрокси-2-гидроксиметилпропоксигруппу, 2,3-ди-гидроксипропоксигруппу или
-ОСН2-CH(OH)-CH2-NHCOR52; и R6 представляет собой водород, метил, этил или хлор; и их солям.
xxi) Другой особенно предпочтительный вариант по изобретению относится к тиофеновым производным согласно варианту i), где
А представляет собой *-СО-СН2СН2-, *-СО-СН=СН-,
Figure 00000002
или
Figure 00000004
,
где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с тиофеновой группой формулы (I);
R1 представляет собой С2-5алкил;
R2 и R3 оба представляют собой водород;
R4 представляет собой С1-4алкил;
R5 представляет собой гидроксигруппу, 2,3-ди-гидроксипропоксигруппу или
-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR52;
R52 представляет собой гидроксиметил; и
R6 представляет собой С1-4алкил;
и их солям.
xxii) Особенно предпочтительными тиофеновыми соединениями согласно формуле (I) являются:
(2R)-N-(3-{4-[5-(5-этилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (
(2S)-N-(3-{4-[5-(5-этилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (
(2R)-N-(3-{2,6-диметил-4-[5-(5-бутилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (
(2S)-N-(3-{2,6-диметил-4-[5-(5-бутилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (
(2R)-N-(3-{2,6-диметил-4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (
(2S)-N-(3-{2,6-диметил-4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид, (
(2R)-N-(3-{2-этил-6-метил-4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (
(2S)-N-(3-{2-этил-6-метил-4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (
(2R)-N-(3-{2,6-диметил-4-[5-(5-пропилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (
(2S)-N-(3-{2,6-диметил-4-[5-(5-пропилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (
(2R)-N-(3-{2-этил-6-метил-4-[5-(5-пропилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (
(2S)-N-(3-{2-этил-6-метил-4-[5-(5-пропилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (
(2R)-N-(3-{2-этил-4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метил-фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (
(2S)-N-(3-{2-этил-4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (
(2R)-3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропан-1,2-диол (
(2S)-3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропан-1,2-диол (
(2R)-2-гидрокси-N-(2-гидрокси-3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси} пропил)ацетамид (
(2S)-2-гидрокси-N-(2-гидрокси-3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид (
(2R)-2-гидрокси-N-(2-гидрокси3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-этил-6-метилфенокси}пропил)ацетамид (
(2S)-2-гидрокси-N-(2-гидрокси-3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-этил-6-метилфенокси}пропил)ацетамид (и соли этих соединений.
xxiii) Кроме того, особенно предпочтительными тиофеновыми соединениями согласно формуле (I) являются:
2-гидрокси-N-((2S)-2-гидрокси-3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид (
N-((2S)-3-{2-этил-6-мeтил-4-[5-(5-пpoпилтиoфeн-2-ил)-[l,3,4]oкcaдиaзoл-2-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (
(2R)-3-{2-этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-6-метилфенокси}пропан-1,2-диол (
(2S)-3-{2-этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-6-метилфенокси}пропан-1,2-диол (
N-((2R)-3-{2-этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (
N-((2S)-3-{2-этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид
и соли этих соединений.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций для энтерального или парентерального введения.
Получение фармацевтических композиций может осуществляться методом, известным любому специалисту в области техники (см., например: Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science) посредством введения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически полезными субстанциями, в лекарственно вводимую форму вместе с соответствующим, нетоксичным, инертным, фармацевтически приемлемым твердым или жидким веществом, используемым в качестве носителя, и, если необходимо, стандартными фармацевтическими наполнителями.
Фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I), применяются для профилактики и/или лечения болезней и заболеваний, ассоциируемых с активированной иммунной системой.
Такие болезни или заболевания выбирают из группы, включающей: отторжение пересаженных органов, тканей или клеток; болезни «трансплантат против хозяина», возникающие при трансплантации; аутоиммунные синдромы, включая ревматоидный артрит; системную красную волчанку; антифосфолипидный синдром; тироидит Хашимото; лимфотический тироидит; рассеянный склероз; тяжелую псевдопаралитическую миастению; диабет типа I; увеит (воспаление сосудистой оболочки глаза); эписклерит; склерит; болезнь Кавасаки, увеоритинит; задний увеит; увеит, связанный с болезнью Бехчета; синдром увеоменингита; аллергический энцефаломиелит; хроническую аллотрансплантатную васкулопатию; постинфекционные аутоиммунные болезни, включая ревматическую лихорадку и постинфекционный гломерулонифрит; воспалительные и гиперпролиферативные кожные болезни; псориаз; псориатический артрит; атопический дерматит; миопатию; миозит; остеомиелит; контактный дерматит; экзематозный дерматит; себоррейный дерматит; плоский лишай; пузырчатку; буллезную пузырчатку; врожденный буллезный эпидермолиз; крапивницу; ангиодему; васкулит; эритему; кожную эозинофилию; угри; склеродерму; гнездную алопецию; кератоконьюктивит; хронический двухсторонний коньюктивит; кератит; герпический кератит; эпителиальную дистрофию роговицы; лейкому роговицы; глазную пузырчатку; язву Мурена; язвенный керотит; склерит; офтальмопатию Гравса; синдром Вогта-Коунаги-Харада; саркоидоз; сенную лихорадку; обратимую обструктивную болезнь дыхательных путей; бронхиальную астму; аллергическую астму; врожденную астму; полученную извне астму; пылевую астму; хроническую или застарелую астму; позднюю астму и гипервосприимчивость дыхательных путей; бронхиолит; бронхит; эндометриоз; орхит; язву желудка; ишемические болезни кишечника; воспалительные болезни кишечника; некротический энтероколит; повреждения кишечного тракта, связанные с термальными ожогами; болезнь брюшины; проктит; эозинофильный гастроэнтерит; мастоцитоз; болезнь Крона; язвенный колит; сосудистые повреждения, вызванные ишемической болезнью и тромбозом; атеросклероз; тучное сердце; миокардит; инфаркт миокарда; синдром воспаленной аорты; общий упадок сил, вызванный вирусной болезнью; тромбоз сосудов; мигрень; ринит; экзему; интерстициальный нефрит; IgA-индуцированную нефропатию; синдром Гудрасчера; гемолитико-уремический синдром; диабетическую нефропатию; гломерулосклероз; гломерулонефрит; табулоинтерстициальный нефрит; интерстициальный цистит; дерматомиозит; синдром Гийена-Барре; болезнь Миньера; полиневрит; мультиплетный неврит; миелит; мононеврит; радикулопатию; гипертиоридизм; Базедову болезнь; тиротоксикоз; беспримесную красноклеточную аплазию; апластическую анемию; гипопластическую анемию; идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру; аутоиммунную гемолитическую анемию; аутоиммунную тромбоцитопению; агранулоцитоз; злокачественную анемию; мегалобластическую анемию; анеритроплазию; остеопороз; фиброидное легкое; идиопатическую интерстициальную пневмонию; дерматит; лейкодерму vulgaris; диффузную кератому vulgaris; фотоаллергическую чувствительность; кожную Т-клеточную лимфому; нодозный полиартрит; хорею Хантингтона; хорею Сиденхама; миокардоз; миокардит; склеродерму; гранулему Вегенера; синдром Шегрена; адипоз; эозинофильный фасцит; повреждения десен, периодонта, альвеольной соединительной ткани, зубной субстанции при лечении; мужскую очаговую алопецию или старческую алопецию; мускульную дистрофию; пиодерму; синдром Сезари; гипофизит; хроническую недостаточность надпочечников; болезнь Аддисона; ишемически-реперфузионное повреждение органов, имеющее место при хранении; эндотоксический шок; псевдомембранный колит; колит, вызываемый лекарством или радиацией; острую ишемическую почечную недостаточность; хроническую почечную недостаточность; рак легкого; злокачественность лимфоидного происхождения; острую или хроническую лимфотическую лейкемию; лимфому; энфизему легких; катаракту; сидероз; воспаление сетчатой оболочки глаза; старческую пятнистую дегенерацию; рубцевание стекловидного тела; щелочной ожог роговицы; дерматитную эритему; буллезный дерматит; цементный дерматит; воспаление десен; периодонтит; сепсис; панкреатит; болезнь периферийных артерий; карциогенез; твердые раковые опухоли; метастаз карциномы; гепербаропатию; аутоиммунный гепатит; первичный цирроз печени; склеротический холангит; частичную резекцию печени; острый некроз печени; цирроз; алкогольный цирроз; печеночную недостаточность; скоротечную печеночную недостаточность; скрытую печеночную недостаточность; и "нацеленную на хроническую" печеночную недостаточность.
Предпочтительные болезни и заболевания, подлежащие лечению и/или профилактике с помощью соединений формулы (I), выбирают из группы, включающей отторжение пересаженных органов таких, как почка, печень, сердце, легкое, поджелудочная железа, роговица и кожа; болезни «трансплантат против хозяина», возникающие при трансплантации клеток спинного мозга; аутоиммунные синдромы, включающие ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника такие, как болезнь Крона и язвенный колит, псориаз, псориатический артрит, тироидит такой, как тироидит Хашимото, увеоретинит; атопические болезни такие, как ринит, коньюктивит, дерматит; астму; диабет типа I; постинфекционные аутоиммунные болезни, включая ревматоидную лихорадку, и постинфекционный гломерулонефрит; твердые раковые опухоли и опухолевое метастазирование.
Особенно предпочтительные болезни или заболевания, подлежащие лечению и/или профилактике с помощью соединений формулы (I), выбирают из группы, включающей отторжение пересаженных органов таких, как почка, печень, сердце и легкое; болезнь «трансплантат против хозяина», возникающую при трансплантации клеток спинного мозга; аутоиммунные синдромы, включающие ревматоидный артрит, рассеянный склероз, псориаз, псориатический артрит, болезнь Крона и тироидит Хашимото; и атопический дерматит.
Настоящее изобретение относится также к способу профилактики или лечения болезни или заболевания, упомянутых в описании выше, заключающемуся во введении субъекту фармацевтически активного количества соединения формулы (I).
Кроме того, соединения формулы (I) также применяются в комбинации с одним или несколькими иммуномоделирующими агентами, используемыми для профилактики и/или лечения болезней или заболеваний, упомянутых в описании выше. Согласно предпочтительному варианту по изобретению названные агенты выбираются из группы, включающей иммуносупрессанты, кортикостероиды, НПВП, цитотоксические лекарства, ингибиторы молекулярной адгезии, цитокины, ингибиторы цитокинов, антагонисты рецептора цитокина и рекомбинантные рецепторы цитокина.
Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I) для получения фармацевтической композиции, необязательно для применения в комбинации с одним или несколькими иммуномоделирующими агентами, используемыми для профилактики и/или лечения болезней или заболеваний, упомянутых в описании выше.
Соединения формулы (I) могут быть получены методами, приведенными ниже, методами, приведенными в примерах, или аналогичными методами. Оптимальные реакционные условия варьируются в зависимости от применяемых реагентов или растворителей, причем такие условия могут быть выбраны специалистом в области техники с помощью ряда оптимизирующих методик.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть получены согласно общей последовательности реакций, представленной ниже. Далее описаны только несколько из возможных синтетических путей, приводящих к соединениям формулы (I).
Figure 00000010
Figure 00000011
В случае когда А представляет собой -СО-СН=СН-, соединения формулы (I) могут быть получены путем реакции соединения структуры (1) с соединением структуры (2) в присутствии основания или кислоты. Функциональные группы, присутствующие в остатках R3-R6, могут нуждаться во временной защите или могут быть даже введены на дополнительных стадиях, которые следуют за реакцией конденсации. Соединения формулы (I), где А представляет собой -СО-СН2-СН2-, могут быть получены с помощью реакции соединения формулы (I), где А представляет собой -СО-СН=СН-, с водородом в присутствии катализатора такого, как Pd/C, Pt/C, PtO2, и им подобного, в растворителе таком, как этанол, метанол, ТГФ, и им подобные, или в их смесях.
Figure 00000012
Figure 00000013
Соединение структуры (1) может быть получено с помощью реакции соединения структуры (3) с метиловым реагентом Гриньяра или путем обработки соединения структуры (4) 2 эквивалентами метиллития в растворителе таком, как диэтиловый эфир, ТГФ и им подобные, в температурном интервале от -20 до 50°С. Амид Вайнреба структуры (3) получают обработкой соединения структуры (4) гидрохлоридом N,O-диметилгидроксиламина в присутствии конденсирующего реагента такого, как ЭДК, ДЦК и им подобных (литература: М.Mentzel, H.M.R.Hoffmann, N-Methoxy-N-метил amides (Weinreb amides) in modern organic synthesis. Journal for Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339 (1997), 517-524; J.Singh, N.Satyamurthi, I.S.Aidhen, The growing synthetic utility of Weinreb's amide. Journal for Praktische Chemie (Weinheim, Germany) 342 (2000) 340-347; V.К.Khiestkin, D.G.Mazhukin, Recent advances in the application of N,O-dialkylhydroxylamins in organic chemistry, Current Organic Chemistry, 7 (2003), 967-993).
Figure 00000014
Соединения формулы (I), представляющие собой производные 5-тиенил-[1,2,4]оксадиазола, получают с помощью реакции соединения структуры (5) в растворителе, таком как ксилол, толуол, бензол, пиридин, ДМФ, дихлорэтан, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и им подобные, при комнатной или повышенной температурах в присутствии или отсутствии вспомогательных веществ таких, как кислоты (например, ТФК, уксусная кислота, НСl и им подобные), основания (например, NaH, NaOAc, Nа2СО3, К2СО3, триэтилэтиламин и подобные им), тетраалкиламмонийные соли, или дегидратирующие агенты (например, оксалилхлорид, ангидрид карбоновой кислоты, РОСl3, РСl5, Р4O10, молекулярные сита, гидроксид метоксикарбонилсульфамоилтриэтиламмония (реагент Бургесса) и т.д.) (литература, например: A.R.Gangloff, J.Litvak, Е.J.Shelton, D.Sperandio, V.R.Wang, K.D.Rice, Tetrahedron Lett., 42 (2001), 1441-1443; Т.Suzuki, К.Iwaoka, N.Imanishi, Y.Nagakura, K.Miyta, H.Nakahara, M.Ohta, T.Mase, Chem. Pharm. Bull., 47 (1999), 120-122; R.F.Poulain, A.L.Tartar, B.P.Deprez, Tetrahedron Lett., 42 (2001), 1495-1498; R.M.Srivastava, F.J.S.Oliveira, D.S.Machado, R.M.Souto-Maior, Synthetic Commun., 29 (1999), 1437-1450; Е.О.John, J.M.Shreeve, Inorganic Chemistry, 27 (1988), 3100-3104; В.Kaboudin, K.Navaee, Heterocycles, 60 (2003), 2287-2292).
Соединения структуры (5) могут быть получены с помощью реакции соединения структуры (4) с соединением структуры (6) в растворителе таком, как ДМФ, ТГФ, ДХМ и им подобные, в присутствии или отсутствии одного или более конденсирующих агентов таких, как ТБТУ, ДЦК, ЭКД, ГБТУ, HOBt, КДИ и им подобные, и в присутствии или отсутствии основания такого, как триэтиламин, основание Хюнига, NaH, К2СО3, и т.п. (литература, например: А.Hamze, J.-F.Hernandez, P.Fulcrand, J.Martinez, J.Org. Chem., 68 (2003) 7316-7321; и литература, цитируемая выше).
Figure 00000015
Соединения формулы (I), представляющие собой производные 3-тиенил-[1,2,4]оксадиазола, получают аналогичным образом (литература, например: С.Т.Brain, J.M.Paul, Y.Loong, P.J.Oakley, Tetrahedron Lett., 40 (1999) 3275-3278) с помощью реакции соединения структуры (7) с соединением структуры (8) и последующей циклизации соответствующего промежуточного гидроксиамидинового эфира.
Figure 00000016
Figure 00000017
Соединения структуры (6) и (7) могут быть получены с помощью реакции соединения структуры (9) и (10), соответственно, с гидроксиламином или одной из его солей в растворителе таком, как метанол, этанол, пиридин и им подобном, в присутствии или отсутствие основания такого, как Nа2СО3, К2СО3, трет-бутилат калия, триэтиламин и им подобные (литература, например: Т.Suzuki, К.Iwaoka, N.Imanishi, Y.Nagakura, К.Miyta, H.Nakahara, M.Ohta, T.Mase, Chem. Pharm. Bull., 47 (1999), 120-122; J.Cui, D.Crich. D.Wink, M.Lam, A.L.Rheingold, D.A.Case, W.T.Fu, Y.Zhou, M.Rao, A.J.Olson, M.E.Johnson, Bioorg. Med. Chem., 11 (2003), 3379-3392; R.Miller, F.Lang, Z.J.Song, D.Zewge, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA); B.Kaboudin, K.Navaee, Heterocycles. 60 (2003), 2287-2292).
Figure 00000018
Figure 00000019
В зависимости от природы функциональных групп, присутствующих в остатках R3-R6 в структурах (2), (5), (6), (8) и (9), эти функциональные группы могут нуждаться во временной защите. Подходящие защитные группы известны специалистам в области техники и включают, например: бензильную или триалкилсилильную группу для защиты спирта, кетальную группу для защиты диола, и т.д. Эти защитные группы могут использоваться в соответствии с известными методами (например, Т.W.Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3х Edition, Wiley New York, 1991; P.J.Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994). Альтернативно, нужные остатки R3-R6, в частности R5, могут быть также введены на поздних стадиях, которые следуют за конденсацией тиофеновых соединений структуры (1), (4), (7) или (10) с фенильными производными структуры (2), (6), (8) или (9) с использованием соответствующего предшественника соединения структуры (2), (6), (8) и (9). Фенильные соединения структуры (2), (6), (8) и (9) или их предшественники либо коммерчески доступны, либо могут быть получены согласно методам, известным специалистам из области техники.
Figure 00000020
Figure 00000021
Соединения формулы (I), представляющие собой производные 3-тиенил-[1,2,4]оксадиазола или 2-тиенил-[1,3,4]тиадиазола, получают аналогично с помощью реакции соединения структуры (4) с гидразином (с использованием конденсирующего реагента такого, как ТБТУ, ДЦК, ЭКД, ГБТУ, HOBt, РуБОФ КДИ и т.п) с образованием соединения структуры (11), которое затем вводят в реакцию конденсации с соединением структуры (8), получая соединение структуры (12). Соединение структуры (12) может также быть получено посредством обратной реакционной последовательности, например, начиная с конденсации соединения структуры (8) с гидразином, а затем ввода в реакцию соответствующего промежуточного производного гидразида с соединением структуры (4). Дегидратация соединения структуры (12) с образованием нужного производного 2-тиенил-[1,3,4]оксадиазола осуществляется путем обработки соединения структуры (12) с помощью такого реагента, как РОСl3, ССl4 или СВr4 в комбинации с трифенилфосфином, P2O5, реагентом Бургесса и им подобными в растворителе таком, как толуол, ацетонитрил, диоксан, ТГФ или СНСl3, в температурном интервале от 20 до 120°C с использованием или без использования микроволнового облучения (литература, например: М.A.Garcia, S.Martin-Santamaria, М.Cacho, F.Moreno de la Llave, М.Julian, A.Martinez, B. De Pascual-Teresa, A.Ramos, J.Med. Chem., 48 (2005) 4068-4075; С.Т.Brain, J.М.Paul, Y.Loong, P.J.Oakley, Tetrahedron Lett., 40 (1999) 3275-3278). Подобным же образом, производные 2-тиенил-[1,3,4]тиадизола получают циклизацией соединения структуры (12) с реагентом Лавессона, необязательно в комбинации с P2S5, в отсутствие или присутствии растворителя такого, как пиридин, толуол, ТГФ или ацетонитрил, при повышенных температурах с использованием или без использования микроволнового облучения (литература, например: А.А.Kiryanov, P.Sampson, A.J.Seed, J.Org. Chem., 66 (2001) 7925-7929).
Figure 00000022
Соединения формулы (I), представляющие собой производные 5-тиенилоксазола или 5-тиенилтиазола, получают с помощью реакции соединения структуры (13) либо с РОСl3, РСl5, I2 в комбинации с трифенилфосфином и триэтиламином, реагентом Бургесса, ангидридом трифторуксусной кислоты в растворителе таком, как толуол, бензол, диоксан или ТГФ, при температурах в интервале от 20 до 120°С, либо с реагентом Лавессона, необязательно в комбинации с P2S5, в отсутствие или присутствии растворителя такого, как пиридин, толуол, ТГФ или ацетонитрил, при повышенных температурах с использованием или без использования микроволнового облучения, как описано выше (литература, например: N.Sato, Т.Shibata, M.Jitsuoka, Т.Ohno, Т.Takahashi, Т.Hirohashi, Т.Kanno, H.Iwaasa, A.Kanatani, Т.Fukami, Takehiro, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 14 (2004) 1761-1764). Соединения структуры (13) получают с помощью реакции соединения структуры (14) с соединением структуры (9). Аминокетонная структура (14) может быть получена из соединения структуры (1) методом, описанным в литературе (например, J.L.LaMattina, J.Heterocyclic Chem., 20 (1983) 533-538; M.Pesson, M.Antoine, P.Girard, J.L.Benichon, S.Chabassier, P.De Lajudie, S.Patte, F.Roquet, G.Montay, Eur. J.Med. Chem., 15 (1980) 263-268). Соединения формулы (I), представляющие собой производные 2-тиенилоксазола или 2-тиенилтиазола, получают аналогичным образом из соединения структуры (15) и соединения структуры (4).
Figure 00000023
Figure 00000024
Альтернативно, связи между тиофеновым или фенильным кольцом и центральным 5-членным гетероароматическим кольцом также могут быть образованы с использованием катализируемой палладием конденсации.
Figure 00000025
Соединения структуры (4) могут быть получены посредством алкилирования тиофен-2-карбоновой кислоты структуры (16) согласно литературным методикам (например, D.W.Knight, A.P.Nott, J.Chem. Soc. Perkin Trans., 1 1983 791-794). Тиофен-2-карбоновые кислоты структуры (16) или их метиловый или этиловый эфиры либо коммерчески доступны, либо могут быть получены согласно литературным методикам (например, S.Gronowitz, Т.Klingstedt, L.Svensson, U.Hansson, Lipids, 28 (1993) 889-897).
Figure 00000026
Figure 00000027
Соединения структуры (4) могут быть также получены с помощью реакции соединения структуры (17), где R представляет собой метил, этил, трет-бутил и т.п. с 2,4,6-триалкенилциклотрибороксаном в уловиях реации Судзуки (литература, например: F.Kerins, D.F.O'Shea, J.Org. Chem., 67 (2002) 4968-4971) с получением соединения структуры (18), где R представляет собой метил, этил, трет-бутил и им подобные, и Ra и Rb оба независимо представляют собой водород, метил, этил и им подобные, которое при гидрировании с последующим расщеплением сложного эфира превращается в соединение структуры (4). Соединения структуры (17) либо коммерчески доступны, либо могут быть получены согласно литературным методикам.
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Соединения структуры (4), где R2 представляет собой метил или этил, могут быть также получены с помощью реакции соединения структуры (19), где Rc представляет собой этил или н-пропил, с РОСl3 в ДМФ в условиях реакции Вилсмейера с образованием соединения структуры (20) (литература, например: G.Alvernhe, D.Greif, В.Langlois, A.Laurent, I.Le Drean, M.Pulst, A.Selmi, M.Weissenfels, Bull. Soc. Chim. Fr., 131 (1994) 167-172). Соединения структуры (20) обрабатывают эфиром меркаптоуксусной кислоты в присутствии такого основания, как NaH, NaOEt, NaOMe, трет-бутоксид калия, и им подобные, в ТГФ, диоксане, ДМФ, этаноле, метаноле и им подобных, или их смесях, с образованием промежуточной структуры (21). Циклизация в щелочных условиях с использованием безводных оснований таких, как NaOMe, NaOEt, KOtBu, ДБУ и им подобных, в растворителе таком, как метанол, этанол, ТГФ, ДМФ и им подобные, или их смеси, предпочтительно при повышенных температурах, с последующим омылением с использованием водной щелочи, такой как NaOH, водный раствор LiOH, водный раствором КОН и им подобные, или кислоты такой, как НСl, ТФК и им подобные, в растворителе таком, как вода, этанол, метанол, ТГФ и им подобные, или их смеси, приводит к соединениям структуры (4). Обработка соединения структуры (20) меркаптоацетонитрилом, который может быть получен in situ из S-цианометилового эфира тиоуксусной кислоты, приводит к соединению структуры (10).
Методы, приводящие к превращению соединения структуры (4) в соединение структуры (10), или наоборот, известны специалистам в области техники.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не лимитируя его объема.
Все температуры измерены в °C. Соединения охарактеризованы с помощью 1 H-ЯМР (300 МГц) или 13С-ЯМР (75 МГц) (Varian Oxford; химические сдвиги приведены в м.д. относительно используемого растворителя; мультиплеты: s = одиночный, d = дублет, t = триплет; p = пентлет, hex = гексет, hept = гептет, m = мультиплет, br = расширенный, константы сопряжения приведены в Гц); с помощью ЖХ-МС (Finnigan Navigator with HP 1100 Binary Pump и DAD, колонка: 4,6×50 мм, Zorbax SB-AQ, 5 мкм, 120 Å, градиент: 5-95% ацетонитрила в воде, 1 мин, с 0,04% трифторуксусной кислоты, скорость течения: 4,5 мл/мин), tR (время удерживания) приведено в мин; с помощью ТСХ (ТСХ-пластины от фирмы Merck, Silica gel 60 F254); или температурой плавления. Соединения очищают с помощью препаративной ВЭХЖ (колонка: X-terra RP18, 50×19 мм, 5 мкм, градиент: 10-95% ацетонитрила в воде, содержащих 0,5% муравьиной кислоты) или с помощью СДЖХ (жидкостная хроматография среднего давления) (Labomatic MD-80-100 насос. Linear UVIS-201 детектор, колонка: 350×18 мм, Labogel-RP-18-5s-100, градиент: от 10% метанола в воде до 100% метанола).
Аббревиатуры (используемые в данном описании):
водн. - водный, БСА - бычий сывороточный альбумин, Вu - бутил, КХ - колоночная хроматография, СДИ - карбонилдиимидазол, ДБУ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, ДЦК - дициклогексилкарбодиимид, ДХМ - дихлорметан, ДИРЭА - диизопропилэтиламин, основание Хюнига, этилдиизопропиламин, ДМЭ - 1,2-диметоксиэтан, ДМФ - диметилформамид, ДМСО - диметилсульфоксид, ЕА - этилацетат, ЭДК - N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид, Et - этил, EtOH - этанол, ч - час(ы), ГБТУ - гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-ил)-N',N,N',N'-тетраметилурония, ГОБТ - 1-гидроксибензотриазол, ВЭХЖ - высокоэффективная жидкостная хроматография, KOtBu - трет-бутоксид калия, ЖХ-МС - жидкостная хроматография - массспектрометрия, ЛДА - диизопропиламид лития, Лит. - литературная ссылка Me - метил, мин - минута(ы), СДЖХ - жидкостная хроматография среднего давления, NaOAc - ацетат натрия, N-MO - N-метилморфолин-N-оксид, орг. - органический, Ph - фенил, преп. - препаративный РуБОФ - гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинфосфония, КТ - комнатная температура, насыщ. - насыщенный, S1P - сфингозин 1-фосфат, ТБМЭ - трет-бутилметиловый эфир, ТБТУ - тетрафторборат 2-(1 Н-бензотриазол-1-ил)-1,2,3,3-тетраметилурония, ТФК - трифторуксусная кислота, ТГФ - тетрагидрофуран, ТСХ - тонкослойная хроматография, tR - время удерживания.
5-Этилтиофен-2-карбоновая кислота
Figure 00000031
Раствор тиофенкарбоновой кислоты (4,00 г, 30,9 ммолей) в ТГФ (24 мл) добавляют по каплям через шприц к перемешиваемому раствору литийдиизопропиламида (32,5 мл, 2-молярный раствор в толуоле) в ТГФ (40 мл), охлажденному до температуры -78°С. Температуру реакции поддерживают при -78°С в течение 10 мин, после чего добавляют йодэтан (4,87 г, 30,9 ммолей). Смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 1 ч и затем оставляют самопроизвольно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, после чего реакцию гасят добавлением воды. Затем смесь подкисляют и трижды экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические экстракты высушивают над MgSO4, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт очищают с помощью обращенно-фазовой СДЖХ на силикагеле, получая названное в заголовке соединение (1,10 г) в виде коричневатого твердого вещества;
ЖХ-МС: tR=0,80 мин, 1 H ЯМР (CDCl3): δ 1.34 (t, J=7,3 Гц, 3 Н), 2,90 (q, J=7,6 Гц, 2 Н), 6,84 (d, J=3,5 Гц, 1 Н), 7,73 (d, J=3,8 Гц, 1 Н).
5-н-Пропилтиофен-2-карбоновая кислота
Figure 00000032
Названное в заголовке соединение получают аналогично синтезу 5-этилтиофен-2-карбоновой кислоты, исходя из 2-тиофенкарбоновой кислоты и 1-йодпропана;
ЖХ-МС: tR=0.87 мин, 1 Н ЯМР (CDCl3): δ 0,99 (t, J=7,0 Гц, 3 Н), 1,74 (гексет, J=7,3 Гц, 2 Н), 2,83 (t, J=7,6 Гц, 2 Н), 6,82 (d, J=3,5 Гц, 1 Н), 7,73 (d, J=3,8 Гц, 1 Н).
5-н-Бутилтиофен-2-карбоновая кислота
Figure 00000033
Названное в заголовке соединение получают аналогично синтезу 5-этилтиофен-2-карбоновой кислоты, исходя из 2-тиофенкарбоновой кислоты и 1-йодбутана;
ЖХ-МС: tR=0,92 мин.
5-Изобутилтиофен-2-карбоновая кислота
Figure 00000034
К раствору 2-тиофен-карбоновой кислоты (4,16 г, 32,1 ммолей) в ТГФ (200 мл) медленно добавляют трет-бутиллитий (49 мл, 1,7-молярный раствор в пентане, 83,6 ммолей) при температуре -78°С. Смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин, после чего осторожно добавляют изобутилбромид (22,7 г, 160,7 ммолей) и перемешивают при температуре -78°С в течение 5 ч, а затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасят добавлением воды (400 мл). Смесь затем подкисляют и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт высушивают над MgSO4, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт очищают с помощью обращенно-фазовой СДЖХ на силикагеле, получая названное в заголовке соединение (1,67 г) в виде коричневатого масла;
ЖХ-МС: tR=0,91 мин, 1 Н ЯМР (СDСl3): δ 0,96 (d, J=6,7 Гц, 6 Н), 1,94 (гептет, J=6,7 Гц, 1 Н), 2,72 (d, J=7,0 Гц, 2 Н), 6,80 (d, J=3,8 Гц, 1 Н), 7,73 (d, J=3,8 Гц, 1 Н).
5-(2-Метилпропенил)-4-метилтиофен-2-карбоновая кислота
Figure 00000035
а) К раствору метил 5-бром-4-метилтиофен-2-карбоксилата (3,65 г, 15,53 ммолей) в диметоксиэтане (30 мл) добавляют вначале 2,4,6-трис-(2-метилпропенил)циклотрибороксан (5,04 г, 15,53 ммолей) (F. Kerins, D.F.O'Shea, J.Org. Chem., 67 (2002), 4968-4971), а затем 2-молярный водный раствор К2СО3 (12 мл). Раствор дегазируют, продувают аргоном и добавляют Рd(РРh3)4 (366 мг, 0,317 ммолей). Смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 10 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры, разбавляют диэтиловым эфиром (50 мл) и промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 (дважды по 30 мл). Органический экстракт высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют, получая метиловый эфир 4-метил-5-(2-метилпропенил)тиофен-2-карбоновой кислоты (4,08 г) в виде желтого масла;
ЖХ-МС: tR=1,04 мин, [М+1]+=211,04.
б) Раствор метилового эфира 4-метил-5-(2-метилпропенил)тиофен-2-карбоновой кислоты (4,08 г, 19,4 ммолей) в метаноле (33 мл) обрабатывают 2-нормальным водным раствором LiOH (10 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем при температуре 45°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром, органический слой отделяют и экстрагируют водой. Объединенную водную фазу подкисляют 1-молярным водным раствором НСl и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные вторичные органические экстракты высушивают над MgSO4, фильтруют и концентрируют, получая 4-метил-5-(2-метилпропенил)тиофен-2-карбоновую кислоту (3,05 г) в виде грязно-белого твердого вещества;
ЖХ-МС: tR=0,92 мин, [M+1]+=196,98.
1 -(5-Изобутилтиофен-2-ил)этанон
Figure 00000036
К раствору 5-изобутилтиофен-2-карбоновой кислоты (550 мг, 2,99 ммолей) в диэтиловом эфире (20 мл) медленно добавляют раствор метиллития (3,75 мл, 1,6-молярный раствор в диэтиловом эфире) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем дважды осторожно промывают водой, высушивают над MgSO4, фильтруют и выпаривают, получая названное в заголовке соединение (336 мг) в виде слегка желтого масла;
ЖХ-МС: tR=0,91 мин, [M+1]+=183,07.
4,N-Дигидрокси-3,5-диметилбензамидин
Figure 00000037
Названное в заголовке соединение получают из коммерчески доступного 4-гидрокси-3,5-диметилбензонитрила согласно литературной методике (например, Е.Meyer, А.С.Joussef, Н.Gallardo, Synthesis, 2003, 899-905);
1 H ЯМР (CD3OD): δ 7,20 (s, 2 H), 2,20 (s, 6 H).
4-Аллилокси-N-гидрокси-3,5-диметилбензамидин
Figure 00000038
Названное в заголовке соединение получают посредством аллилирования коммерчески доступного 4-гидрокси-3,5-диметилбензонитрила аллилбромидом в присутствии NaOH в изопропаноле при комнатной температуре. Нитрил превращают затем в гидроксиамидин согласно литературным методикам (например, Е.Меуеr, А.С.Joussef, Н.Gallardo, Synthesis, 2003, 899-905);
1 H ЯМР (CD3OD): δ 7,27 (s, 2 Н), 6,10 (m, 1 Н), 5,42 (m, 1 Н), 5,26 (m, 1 H), 4,31 (dt, J=5,6, 1,5 Гц, 2 H), 2,29 (s, 6 H).
3-Этил-4,N-дигидрокси-5-метилбензамидин
Figure 00000039
Названное в заголовке соединение получают из коммерчески доступного 2-этил-6-метилфенола, используя методики из следующих литературных источников (G.Trapani, A.Latrofa, M.Franco, С.Altomare, E.Sanna, M.Usala, G.Biggio, G.Liso, J.Med. Chem., 41 (1998) 1846-1854; А.К.Chakraborti, G.Kaur, Tetrahedron, 55 (1999) 13265-13268; E.Meyer, A.C.Joussef, H.Gallardo, Synthesis, 2003, 899-905); ЖХ-МС: tR=0.55 мин;
1 Н ЯМР (D6-ДМСО): δ 9,25 (s расширенный, 1 Н), 7,21 (s, 2 H), 5,56 (s, 2 H), 2,55 (q, J=7,6 Гц, 2 H), 2,15 (s, 3 Н), 1,10 (t, J=7,6 Гц, 3 Н).
4-Аллилокси-3-этил-N-гидрокси-5-метилбензамидин
Figure 00000040
Названное в заголовке соединение получают аллилированием 3-этил-4-гидрокси-5-метилбензальдегида, который, в свою очередь, получают из 2-этил-6-метилфенола, используя следующие литературные методики (см. получение 3-этил-4,N-дигидрокси-5-метилбензамидина). Альдегид превращают затем в соответствующий гидроксиамидин согласно литературным методикам (см. 3-этил-4,N-дигидрокси-5-метилбензамидин);
ЖХ-МС: tR=0,72 мин, [M+1]+=235,09; 1 Н ЯМР(СD3ОD): δ 7,31 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 6,10 (m, 1 H), 5,43 (dd, J=17,0, 1,5 Гц, 1 H), 5,27 (dd, J=10,3, 1.2 Гц, 1 H), 4,81 (s расширенный, 3 Н), 4,31 (d, J=5,6 Гц, 2 H), 2,67 (q, J=7,6 Гц, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 1,23 (t, J=7,6 Гц, 4 H).
3,5-Диэтил-4,N-дигидроксибензамидин
Figure 00000041
Названное в заголовке соединение получают из коммерчески доступного 2,6-диэтиланилина, используя следующие литературные методики (G.G.Ecke, J.Р.Napolitano, A.H.Filbey, A.J.Kolka, J.Org. Chem., 22 (1957) 639-642; и литературные ссылки для синтеза 3-этил-4,N-дигидрокси-5-метилбензамидина).
4-Аллилокси-N-гидрокси-2-метоксибензамидин
Figure 00000042
Названное в заголовке соединение получают из коммерчески доступного 4-гидрокси-2-метоксибензальдегида, используя следующие литературные методики (ссылки даны для синтеза 3-этил-4,N-дигидрокси-5-метилбензамидин);
ЖХ-МС: tR=0,64 мин; [M+1]+=223,24; 1 H ЯМР (D6-ДМСО): δ 9,33 (s расширенный, 1 Н), 7,30 (d, J=8,2 Гц, 1 Н), 6,60 (d, J=2,3 Гц, 1 Н), 6,50 (dd, J=2,3, 8,2 Гц, 1 Н), 6,10-5,94 (m, 1 Н), 5,50 (s, 2 H), 5,40 (d, J=17,0 Гц, 1 Н), 5,24 (d, J=10,6 Гц, 1 Н), 4,57 (d, J=4,7 Гц, 2 H), 3,76 (s, 3 Н).
Гидразид 4-аллилокси-3,5-диметилбензойной кислоты
Figure 00000043
а) Смесь 4-бром-2,6-диметилфенола (20,1 г, 100 ммолей) и аллилхлорида (32,7 г, 428 ммолей) в 3-нормальном водном растворе NaOH (100 мл) и изопропаноле (250 мл) перемешивают при температуре 60°С в течение 15 ч, после чего разбавляют 1-нормальным водным раствором NaOH (100 мл). Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (300 мл, 150 мл) и объединенные органические экстракты промывают 1-нормальным водным раствором. NaOH (дважды по 100 мл), 1-молярным водным раствором NaH2PO4 (50 мл), высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, получая 2-аллилокси-5-бром-1,3-диметилбензол (23,6 г) в виде желтого масла,
ЖХ-МС: tR=1,08 мин, [M+1]+=241,20.
б) К раствору 2-аллилокси-5-бром-1,3-диметилбензола (23,6 г, 98,0 ммолей) в ТГФ (150 мл) добавляют при температуре -75°С раствор н-BuLi (90 мл, 1,5-молярный раствор в диэтиловом эфире). Поддерживая температуру смеси при -75°С, перемешивают ее в течение 30 мин, а затем переносят с помощью сдвоенного шприца в охлажденный (0°С) раствор диметилкарбоната (21,4 г, 238 ммолей) в ТГФ (90 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч при 0°С, затем нагревают до комнатной температуры в течение 15 ч. Растворитель выпаривают из смеси, растворяют ее в этаноле и затем вновь выпаривают из этанола (200 мл), чтобы выделить наибольшее количество бутилацетата, являющегося побочным продуктом. Смесь переносят в 2-нормальный водный раствор LiOH (150 мл) и EtOH (200 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем при 60°С в течение 1 ч. Этанол выпаривают, а оставшуюся смесь разбавляют 0,5-нормальным водным раствором NaOH и экстрагируют диэтиловым эфиром (200 мл). Органические экстракты промывают 1-молярным водным раствором NaOH (пять раз по 50 мл) и объединенные водные промывные растворы экстрагируют эфиром (100 мл). Водную фазу подкисляют 25%-ным водным раствором НСl и экстрагируют ДХМ (пять раз по 50 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над Na2SO4, фильтруют, выпаривают и высушивают остаток в вакууме при температуре 60°С в течение 15 ч, получая 4-аллилокси-3,5-диметилбензойную кислоту (8,0 г) в виде желто-коричневого твердого вещества. ЖХ-МС: tR=0,90 мин.
в) К раствору 4-аллилокси-3,5-диметилбензойной кислоты (5,26 г, 25,5 ммолей) в СНСl3 (75 мл) добавляют при комнатной температуре тионилхлорид (7,5 мл, 103 ммолей). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем растворитель выпаривают, получая сырой хлорангидрид 4-аллилокси-3,5-диметилбензойной кислоты в виде коричневатого масла. К раствору хлорангидрида 4-аллилокси-3,5-диметилбензойной кислоты в ДХМ (50 мл) добавляют гидразин (75 мл 1-молярного раствора в ТГФ) в ДХМ (250 мл) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, разбавляют диэтиловым эфиром и экстрагируют 1-нормальным водным раствором НСl (75 мл, затем пять раз по 50 мл). Объединенные водные экстракты подщелачивают, добавляя 33%-ный водный раствор КОН, и экстрагируют ДХМ (пять раз по 50 мл). Объединенные ДХМ экстракты высушивают над Na2SO4, фильтруют и выпаривают, получая гидразид 4-аллилокси-3,5-диметилбензойной кислоты (5,39 г) в виде белого твердого вещества;
ЖХ-МС: tR=0,71 мин; [М+1]+=221,20; 1 Н ЯМР (D6-ДМСО): δ 2,22 (s, 6 H), 4,28-4,37 (m, 2 H), 4,39 (s, 2 H), 5,19-5,28 (m, 1 H), 5,36-5,47 (m, 1 H), 6,00-6,15 (m, 1 H), 7,49 (s, 2 H), 9,55 (s, 1 H).
Гидразид 4-бензилокси-3,5-диметилбензойной кислоты
Figure 00000044
Гидразид 4-бензилокси-3,5-диметилбензойной кислоты получают аналогично синтезу гидразида 4-аллилокси-3,5-диметилбензойной кислоты, исходя из 4-бензилокси-3,5-диметилбензойной кислоты;
ЖХ-МС: tR=0,81 мин; [M+1]+=271,41.
Гидразид 4-бензилокси-3-этил-5-метилбензойной кислоты
Figure 00000045
а) К раствору 3-этил-4-гидрокси-5-метилбензальдегида (34,9 г, 0,213 моля, полученного из 2-этил-6-метилфенола согласно литературной методики для синтеза 3-этил-4,N-дигидрокси-5-метилбензамидина) в ацетонитриле (350 мл) добавляют К2СО3 (58,7 г, 0,425 моля) и бензилбромид (36,4 г, 0,213 моля). Смесь перемешивают при температуре 60°С в течение 2 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают водой и концентрируют, получая сырой 4-бензилокси-3-этил-5-метилбензальдегид (45 г) в виде оранжевого масла.
1 H ЯМР (CDCl3): δ 1,29 (t, J=7,5 Гц, 3 Н), 2,40 (s, 3 H), 2,77 (q, J=7,8 Гц, 2 Н), 4,90 (s, 2 H), 7,31-7,52 (m, 5 H), 7,62 (d, J=1,5 Гц, 1 Н), 7,66 (d, J=1,8 Гц, 1 Н), 9,94 (s, 1 H).
б) К смеси 4-бензилокси-3-этил-5-метилбензальдегида (132 г, 0,519 моля) и 2-метил-2-бутена (364 г, 5,19 моля) в трет-бутаноле (1500 мл) добавляют раствор NaH2PO4 2 H2O (249 г, 2,08 моля) в воде (1500 мл). В эту смесь вносят порциями NaClO2 (187,8 г, 2,08 моля). При этом температуру реакционной смеси поддерживают ниже 30°С, удаляя образующийся газ. После окончательного добавления оранжевую 2-х-фазную смесь энергично перемешивают в течение 3 ч, после чего разбавляют ТБМЭ (1500 мл). Органический слой отделяют и промывают 20%-ным водным раствором NaHS (1500 мл) и водой (500 мл). Затем органическую фазу трижды экстрагируют 0,5-нормальным водным раствором NaOH (1000 мл), водную фазу подкисляют 25%-ным водным раствором НСl (500 мл) и дважды экстрагируют ТБМЭ (1000 мл). Эти органические экстракты объединяют и упаривают без досушивания, получая 4-бензилокси-3-этил-5-метилбензойную кислоту;
1 Н ЯМР (D6-ДМСО): δ 1,17 (t, J=7,5 Гц, 3 Н), 2,31 (s, 3 H), 2,67 (q, J=7,5 Гц, 2 Н), 4,86 (s, 2 H), 7,34-7,53 (m, 5 H), 7,68 (s, 2 H), 12,70 (s, 1 H).
в) 4-Бензилокси-3-этил-5-метилбензойную кислоту превращают в гидразид 4-бензилокси-3-этил-5-метилбензойной кислоты, применяя методику стадии в), используемую для синтеза гидразида 4-аллилокси-3,5-диметилбензойной кислоты;
ЖХ-МС: tR=0,82 мин, [M+1]+=285,44.
2,2-Диметил[1.3]диоксан-5-илметиловый эфир метансульфоновой кислоты
Figure 00000046
Названное в заголовке соединение получают, используя методики, приведенные в публикации: В.Xu, A.Stephens, G.Kirschenheuter, A.F.Greslin, X.Cheng, J.Sennelo, M.Cattaneo, M.L.Zighetti, A.Chen, S.-A.Kim, H.S.Kim, N.Bischofberger, G.Cook, K.A.Jacobson, J.Med. Chem., 45 (2002) 5694-5709.
Примеры
Пример 1
Figure 00000047
а) К раствору 5-этилтиофен-2-карбоновой кислоты (502 мг, 3,21 ммолей) и ДИПЭА (1,04 г, 8,03 ммолей) в ДХМ (16 мл) добавляют ТБТУ (1,13 г, 3,53 ммолей) при температуре 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, после чего реакцию гасят добавлением воды (2 мл). Затем ДХМ выпаривают, а остаток разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 и водой, высушивают над MgSO4, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт очищают посредством кристаллизации из ацетонитрила, получая 4,N-дигидрокси-3,5-диметилбензамидиновый эфир 5-этилтиофен-2-карбоновой кислоты (600 мг) в виде белого твердого вещества;
ЖХ-МС: tR=0,94 мин, [M+1]+=319,02.
б) Раствор 4,N-дигидрокси-3,5-диметилбензамидинового эфира 5-этилтиофен-2-карбоновой кислоты (600 мг, 1,88 ммолей) в диоксане (40 мл) перемешивают при температуре 100°С в течение 18 ч. Затем растворитель выпаривают, а остаток отделяют с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептан:этилацетат в соотношении 4:1 и получая 4-[5-(5-этилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенол (525 мг) в виде бледно-желтого масла;
ЖХ-МС: tR=1,09 мин, [М+1]+=301,11.
Пример 2
Figure 00000048
2,6-Диметил-4-[5-(5-пропилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенол получают аналогично примеру 1;
ЖХ-МС: tR=1,10 мин, [M+1]+=315,35.
Пример 3
Figure 00000049
4-[5-(5-Бутилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенол получают аналогично примеру 1;
ЖХ-МС: tR=1,15 мин, [M+1]+=329,15.
Пример 4
Figure 00000050
4-[5-(5-Изобутилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенол получают аналогично примеру 1;
ЖХ-МС: tR=1,15 мин, [М+1]+=329,09.
Пример 5
Figure 00000051
К раствору 4-[5-(5-этилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенола (79 мг, 0,263 ммолей) в изопропаноле (3 мл) и 3-нормальном водном растворе NaOH (0,6 мл) добавляют (R)-3-хлорпропан-1,2-диол (148 мг, 1,31 ммолей). Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и далее при температуре 65°С в течение 16 ч, после чего добавляют дополнительную порцию (R)-3-хлорпропан-1,2-диола (119 мг, 1,05 ммолей) и перемешивание продолжают при температуре 65°С в течение 24 ч. Реакционную смесь затем разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические экстракты высушивают над MgSO4, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ТСХ, используя в качестве элюента ДХМ, содержащий 4% 7-нормального раствора NН3 в метаноле, и получая (2R)-3-{4-[5-(5-этилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}пропан-1,2-диол в виде грязно-белого твердого вещества;
ЖХ-МС: tR=0,99 мин; [M+1]+=375,13; 1 H ЯМР (CDCl3): δ 7,83 (s, 2 H), 7,80 (d, J=3,8 Гц, 1 H), 6,93 (d, J=3,8 Гц, 1 H), 4,20-4,11 (m, 1 H), 3,97-3,93 (m, 1 H), 3,91 (dd, J=11,5, 4,3 Гц, 1 H), 3,85 (dd, J=11,5, 5,5 Гц, 1 H), 2,97 (q, J=7,5 Гц, 2 Н), 2,39 (s, 6 Н), 1,41 (t, J=7,5 Гц, 3 Н).
Примеры 6-12
Figure 00000052
Соединения следующих примеров получают аналогично примеру 5, исходя из примеров, указывающих на применение или (R)- или (S)-3-хлорпропан-1,2-диола:
Пример Исходя из примера Ra Rb ЖХ-МС
tR (мин) [M+H]+
6 1 этил
Figure 00000053
 0,99 375,01
7 2 н-пропил
Figure 00000054
 1,03 389,20
8 2 н-пропил
Figure 00000055
 1,00 389,38
9 3 н-бутил
Figure 00000056
 1,04 403,40
10 3 н-бутил
Figure 00000057
 1,06 403,11
11 4 изобутил
Figure 00000058
 1,03 403,40
12 4 изобутил
Figure 00000059
 1,06 403,05
Пример 12
1 Н ЯМР(СDСl3): δ 0,98 (d, J=6,4 Гц, 6 Н), 1,96 (гептет, J=6,5 Гц, 1 H), 2,35 (s, 6 Н), 2,76 (d, J=7,0 Гц, 2 Н), 3,76-3,94 (m, 4 Н), 4,09-4,18 (m, 1 Н), 6,86 (d, J=3,5 Гц, 1 Н), 7,77 (d, J=3,5 Гц, 1 Н), 7,80 (s, 2 Н).
Пример 13
Figure 00000060
а) Смесь 4-[5-(5-этилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенола (367 мг, 1,22 ммолей) и эпихлоргидрина (565 мг, 6,10 ммолей) в изопропаноле (20 мл) и 3-нормальном водным растворе NaOH (6 мл) перемешивают при температуре 40°С в течение 15 ч. Смесь затем разбавляют диэтиловым эфиром, промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 и водой, высушивают над MgSO4, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептан:этилацетат в соотношении 9:1 и получая 3-(3,5-диметил-4-оксиранилметоксифенил)-5-(5-этилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол (123 мг) в виде бледно-желтого масла;
ЖХ-МС: tR=1,15 мин, [M+1]+=357,11.
б) Раствор 3-(3,5-диметил-4-оксиранилметоксифенил)-5-(5-этилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазола (123 мг, 0,345 ммоля) в 7-нормальном растворе NН3 в метаноле (10 мл) перемешивают при температуре 45°C в течение 16 ч. Растворитель выпаривают и остаток отделяют с помощью препаративной ТСХ, используя в качестве элюента ДХМ, содержащий 6% 7-нормального NH3 в метаноле, и получая 1-амино-3-{4-[5-(5-этилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}пропан-2-ол (35 мг) в виде белого твердого вещества;
ЖХ-МС: tR=0,84 мин, [M+1]+=374,14.
в) К охлажденному (0°С) раствору 1-амино-3-{4-[5-(5-этилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}пропан-2-ола (32 мг, 86 мкмоля) в ДХМ (1 мл) добавляют ДИПЭА (45 мг, 345 мкмоля), гликолевую кислоту (13 мг, 172 мкмоля) и в конце ТБТУ (33 мг, 101 мкмоля). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего разбавляют этилацетатом и промывают водой. Водную фазу затем снова экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивают над MgSO4, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт очищают с помощью кристаллизации из ацетонитрила, получая N-(3-{4-[5-(5-этилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид (7 мг) в виде белого твердого вещества;
ЖХ-МС: tR=0,95 мин, [M+1]+=432,16.
Примеры 14-16
Figure 00000061
Соединения следующих примеров получают аналогично примеру 13, исходя из соединений указанных примеров:
Пример Исходя из примера Ra ЖХ-МС
tR (мин) [M+H]+
14 2 н-пропил 0,99 446,14
15 3 н-бутил 1,02 460,26
16 4 изобутил 1,01 460,18
Пример 15
1 Н ЯМР(D6-ДМСО): δ 0,93 (t, J=7,3 Гц, 3 Н), 1,33-1,44 (m, 2 Н), 1,63-1,72 (m, 2 Н), 2,33 (s, 6 Н), 2,93 (t, J=7,5 Гц, 2 Н), 3,20-3,30 (m, 1 Н), 3,37-3,48 (m, 1 Н), 3,69-3,80 (m, 2 Н), 3,84 (d, J=5,8 Гц, 2 Н), 3,91-3,99 (m, 1 Н), 5,30 (d, J=5,3 Гц, 1 Н), 5,56 (t, J=5,8 Гц, 1 Н), 7,12 (d, J=3,8 Гц, 1 Н), 7,69 (t, J=6,0 Гц, 1 Н), 7,72 (s, 2 Н), 7,90 (d, J=3,5 Гц, 1 Н).
Пример 16
1 H ЯМР (D6-ДМСО): δ 0,92 (d, J=6,4 Гц, 5 Н), 1,83-2,00 (m, 1 H), 2,30 (s, 5 Н), 2,78 (d, J=7,0 Гц, 2 H), 3,14-3,27 (m, 2 H), 3,36-3,48 (m, 2 H), 3,65-3,78 (m, 2 H), 3,81 (d, J=5,6 Гц, 2 H), 3,87-3,99 (m, 1 H), 5,26 (d, J=5,0 Гц, 1 H), 5,52 (t, J=5,6 Гц, 1 H), 7,07 (d, J=3,5 Гц, 1 H), 7,66 (m, 3 H), 7,89 (d, J=3,5 Гц, 1 H).
Пример 17
Figure 00000062
(2R)-N-(3-{2,6-Диметил-4-[5-(5-пропилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид получают аналогично примеру 13, исходя из методики примера 2 и используя (R)-2-хлорметилоксиран в качестве алкилирующего агента;
ЖХ-МС: tR=0,98 мин, [M+1]+=446,20.
Пример 18
Figure 00000063
(2S)-N-(3-{2,6-Диметил-4-[5-(5-пропилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид получают аналогично примеру 13, исходя из соединения примера 2 и используя (S)-2-хлорметилоксиран в качестве алкилирующего агента;
ЖХ-МС: tR=0,98 мин, [М+1]+=446,19, 1H ЯМР (CDCl3): δ 1,04 (t, J=7,3 Гц, 3 Н), 1,72-1,84 (m, 2 H), 2,36 (s, 6 H), 2,89 (t, J=7,5 Гц, 2 Н), 3,19 (s расширенный, 1 Н), 3,47-3,56 (m, 1 H), 3,60 (s расширенный, 1 Н), 3,73-3,92 (m, 3 H), 4,18 (s, 2 H), 6,90 (d, J=3,8 Гц, 1 Н), 7,12 (t, J=5,8 Гц, 1 Н), 7,78 (d, J=3,8 Гц, 1 Н), 7,80 (s, 2 H)
Пример 19
Figure 00000064
2-Этил-4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенол получают аналогично примеру 1, используя 3-этил-4,N-дигидрокси-5-метилбензамидин;
ЖХ-МС: tR=1,16 мин, [М+1]+=343,02.
Пример 20
Figure 00000065
N-(3-{2-Этил-4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид получают аналогично примеру 13, исходя из соединения примера 19;
ЖХ-МС: tR=1.01 мин; 1 H ЯМР (CDCl3): δ 0,99 (d, J=6,7 Гц, 3 H), 1,29 (t, J=7,6 Гц, 3 H), 1,90-2,05 (m, 1 H), 2,35 (s, 3 H), 2,57 (s расширенный, 1 Н), 2,67-2,80 (m, 4 H), 3,23 (s расширенный, 1 Н), 3,44-3,56 (m, 1 H), 3,72-3,92 (m, 3 H), 4,14-4,22 (m, 3 Н), 6,87 (d, J=3,5 Гц, 1 H), 6,97 (t расширенный, 1 H), 7,78 (d, J=3,8 Гц, 1 H), 7,82 (s, 1 Н), 7,84 (s, 1 H).
Пример 21
Figure 00000066
а) К раствору 5-изобутилтиофен-2-карбоновой кислоты (830 мг, 4,51 ммолей) и ДИПЭА (680 мг, 5,27 ммолей) в ДХМ (20 мл) добавляют ТБТУ (1,59 г, 4,96 ммолей) при комнатной температуре. Смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин, после чего добавляют гидразид 4-аллилокси-3,5-диметилбензойной кислоты (993 мг, 4,50 ммолей). Перемешивание продолжают в течение 2 ч, затем смесь разбавляют диэтиловым эфиром (200 мл) и промывают 1-молярным водным раствором НСl (трижды по 50 мл), 1-молярным водным раствором NaOH (трижды по 50 мл) и рассолом (50 мл). Органические экстракты высушивают над MgSO4, фильтруют и выпаривают, получая сырой N'-(5-изобутилтиофен-2-карбонил)гидразид 4-аллилокси-3,5-диметилбензойной кислоты (1,40 г) в виде желтого, медленно затвердевающего масла;
ЖХ-МС: tR=1,02 мин, [М+1]+=387,10.
б) Раствор N'-(5-изобутилтиофен-2-карбонил)гидразида 4-аллилокси-3,5-диметилбензойной кислоты (1,40 г, 3,62 ммолей) и реагента Бургесса (1,12 г, 4,71 ммолей) в ТГФ (15 мл) перемешивают при температуре 110°С в течение 3 мин при нагревании с помощью микроволнового облучения. Смесь затем разбавляют диэтиловым эфиром, промывают водой, высушивают над MgSO4, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептан:этилацетат в соотношении 9:1 и получая 2-(4-аллилокси-3,5-диметилфенил)-5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол (1,02 г) в виде бесцветного масла;
ЖХ-МС: tR=1,21 мин, [М+1]+=369,15.
в) К раствору 2-(4-аллилокси-3,5-диметилфенил)-5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазола (1,02 г, 2,77 ммолей) в ацетоне (24 мл) и воде (2,4 мл) добавляют N-MO (1,85 г, 13,7 ммолей) и OsO4 (128 мг, 13 мкмолей, в виде 2,5%-ного раствора в бутаноле) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 16 ч, после чего разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют этилацетатом (дважды по 100 мл). Объединенные органические экстракты высушивают над Na2SO4, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом и получая 3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропан-1,2-диол (680 мг) в виде бесцветного масла;
ЖХ-МС: tR=0,99 мин, [M+1]+=403,14.
Пример 22
Figure 00000067
а) К раствору 3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропан-1,2-диола (627 мг, 1,56 ммолей) и ДИПЭА (311 мг, 2,41 ммолей) в ДХМ (10 мл) добавляют хлорангидрид метансульфоновой кислоты (207 мг, 1,81 ммолей), затем смесь перемешивают при комнатной температуре, после чего добавляют еще одну порцию ДИПЭА (40 мг, 0,31 ммолей) и хлорангидрида метансульфоновой кислоты (36 мг, 0,31 ммолей). Смесь перемешивают в течение 1 ч, затем реакцию гасят водой, экстрагируют ДХМ и органические экстракты промывают водой, высушивают над MgSO4, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептан:этилацетат в соотношении 7:3 и получая 2-гидрокси-3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропиловый эфир метансульфоновой кислоты (220 мг) в виде бесцветного масла;
ЖХ-МС: tR=1,08 мин, [M+1]+=481,09.
б) Раствор 2-гидрокси-3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропилового эфира метансульфоновой кислоты (220 мг, 0,458 ммолей) в ТГФ (10 мл) и 7-нормальный раствор NН3 в метаноле (10 мл) перемешивают при температуре 65°С в течение 15 ч. Растворитель выпаривают, а остаток отделяют с помощью препаративной ТСХ, используя в качестве элюента ДХМ, содержащий 6% 7-нормального раствора NН3 в метаноле, и получая 1-амино-3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропан-2-ол (110 мг) в виде желтого масла;
ЖХ-МС: tR=0,83 мин, [М+1]+=402,48.
в) К раствору 1-амино-3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропан-2-ола (109 мг, 271 мкмоля) в ДХМ (10 мл) добавляют ДИПЭА (140 мг, 1,086 ммолей) и гликолевую кислоту (41 мг, 543 мкмоля), после чего добавляют ТБТУ (102 мг, 319 мкмоля) при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем разбавляют этилацетатом и промывают водой. Водную фазу отделяют и экстрагируют один раз этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивают над MgSO4, фильтруют и выпаривают. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ТСХ, используя в качестве элюента ДХМ, содержащий 4% 7-нормального раствора NH3 в метаноле, и получая 2-гидрокси-N-(2-гидрокси3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид (31 мг) в виде белого твердого вещества;
ЖХ-МС: tR=0,94 мин, [M+1]+=460,51.
Пример 23
Figure 00000068
К раствору 1-(5-изобутилтиофен-2-ил)этанона (336 мг, 1,84 ммолей) и 3,5-диметил-4-гидроксибензальдегида (277 мг, 1,84 ммолей) в этаноле (6 мл) добавляют 5-нормальный раствор НСl в изопропаноле (2,5 мл). Темный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, после чего растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (80 мл) и промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 (25 мл) и рассолом. Промывные воды снова экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты высушивают над MgSO4, фильтруют и выпаривают, получая 3-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1-(5-изобутилтиофен-2-ил)пропенон (682 мг) в виде желтого порошка;
ЖХ-МС: tR=1,10 мин, [М+1]+=315,15.
Пример 24
Figure 00000069
К раствору 3-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1-(5-изобутилтиофен-2-ил)пропенона (660 мг) в ТГФ (10 мл) и этаноле (5 мл) добавляют Pd/C (150 мг, 10% Pd) и суспензию перемешивают при комнатной температуре под давлением водорода (5 бар) в течение 23 ч. Затем добавляют следующую порцию Pd/C (150 мг) и продолжают перемешивание при комнатной температуре под давлением водорода (5 бар) в течение 8 ч. После этого катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, получая 3-(4-гидрокси-3,5-диметилфенил)-1-(5-изобутилтиофен-2-ил)пропан-1-он (554 мг) в виде оранжевого масла;
ЖХ-МС: tR=1,10 мин, [M+1]+=317,04.
Пример 25
Figure 00000070
2-Гидрокси-N-(2-гидрокси-3-{4-[3-(5-изобутилтиофен-2-ил)-3-оксопропил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид получают из соединения, синтезированного в примере 24 аналогично примеру 13;
ЖХ-МС: tR=0,97 мин, [M+1]+=448,21.
Пример 26
Figure 00000071
2-Этил-6-метил-4-[5-(5-пропилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенол получают аналогично примеру 1, исходя из 5-пропилтиофен-2-карбоновой кислоты и 3-этил-4,N-дигидрокси-5-метилбензамидина;
ЖХ-МС: tR=1,12 мин, [М+1]+=329,14.
Пример 27
Figure 00000072
(2R)-N-(3-{2-Этил-6-метил-4-[5-(5-пропилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид получают аналогично примеру 13, исходя из соединения, синтезированного в примере 26;
ЖХ-МС: tR=0,95 мин, [M+1]+=460,15.
Пример 28
Figure 00000073
(2S)-N-(3-{2-Этил-6-метил-4-[5-(5-пропилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид получают аналогично примеру 13 исходя из соединения, синтезированного в примере 26;
ЖХ-МС: tR=0,95 мин, [M+1]+=460,13.
Пример 29
Figure 00000074
2-(4-Бензилокси-3,5-диметилфенил)-5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол получают аналогично примеру 21 (стадии а и б) посредством конденсации и циклизации 5-изобутилтиофен-2-карбоновой кислоты с гидразидом 4-бензилокси-3,5-диметилбензойной кислоты, ЖХ-МС: tR=1,06 мин, [М+1]+=437,17. К раствору этого соединения (2,83 г, 6,75 ммолей) в этаноле (50 мл) и ТГФ (50 мл) добавляют Pd/C (10% Pd, 400 мг) и перемешивают суспензию при комнатной температуре в течение 48 ч под давлением водорода (5 бар). Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гептан:этилацетат в соотношении 8:25 и получая 4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенол (943 мг) в виде белого порошка;
ЖХ-МС: tR=1,09 мин, [M+1]+=329,36.
Пример 30
Figure 00000075
Исходя из 4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенола, 2-гидрокси-N-((2R)-2-гидрокси-3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид получают аналогично примеру 13;
ЖХ-МС: tR=0,95 мин, [M+1]+=460,18.
Пример 31
Figure 00000076
Исходя из 4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенола, 2-гидрокси-N-((2S)-2-гидрокси-3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид получают аналогично примеру 13;
ЖХ-МС: tR=0,95 мин, [М+1]+=460,18, 1Н ЯМР δ 0,99 (d, J=6,5 Гц, 6 Н), 1,90-2,01 (m, Н 1), 2,31 (s, 5 Н), 2,75 (d, J=7,0 Гц, 2 Н), 3,46-3,54 (m, 1 Н), 3,73-3,91 (m, 3 H), 4,15-4,23 (m, 3 H), 4,26 (s расширенный, 1 Н), 4,45 (s расширенный, 1 H), 6,84 (d, J=3,3 Гц, 1 H), 7,42 (t расширенный, J=5,5 Гц, 1 H), 7,64 (d, J=3,5 Гц, 1 H), 7,68 (s, 2 H).
Пример 32
Figure 00000077
2-Этил-6-метил-4-[5-(5-пропилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]фенол получают аналогично примеру 29, исходя из гидразида 4-бензилокси-3-этил-5-метилбензойной кислоты и 5-пропилтиофен-2-карбоновой кислоты;
ЖХ-МС: tR=0,99 мин, [M+1]+=329,13.
Пример 33
Figure 00000078
N-((2R)-3-{2-Этил-6-метил-4-[5-(5-пропилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид получают аналогично примеру 13 из соединения, синтезированного в примере 32;
ЖХ-МС: tR=0,85 мин, [М+1]+=460,08.
Пример 34
Figure 00000079
N-((2S)-3-{2-Этил-6-мeтил-4-[5-(5-пpoпилтиoфeн-2-ил)-[l,3,4]oкcaдиaзoл-2-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид получают аналогично примеру 13, исходя из соединения, синтезированного в примере 32;
ЖХ-МС: tR=0,85 мин, [М+1]+=460,08.
Пример 35
Figure 00000080
2-Этил-4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-6-метилфенол получают аналогично примеру 29 из 5-изобутилтиофен-2-карбоновой кислоты и гидразида 4-бензилокси-3-этил-5-метилбензойной кислоты;
ЖХ-МС: tR=1,03 мин, [М+1]+=343,22.
Пример 36
Figure 00000081
N-((2R)-3-{2-Этил-6-метил-4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид получают аналогично примеру 13, исходя из соединения, синтезированного в примере 35;
ЖХ-МС: tR=0,91 мин, [М+1]+=474,18.
Пример 37
Figure 00000082
N-((2S)-3-{2-Этил-6-метил-4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид получают аналогично примеру 13, исходя из соединения, синтезированного в примере 35;
ЖХ-МС: tR=0,91 мин, [M+1]+=474,17.
Пример 38
Figure 00000083
2-Этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-6-метилфенол получают из 4-метил-5-(2-метилпропенил)тиофен-2-карбоновой кислоты и гидразида 4-бензилокси-3-этил-5-метилбензойной кислоты аналогично примеру 29;
ЖХ-МС: tR=1,13 мин, [M+1]+=357,49.
Пример 39
Figure 00000084
(2R)-3-{2-Этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-6-метилфенокси}пропан-1,2-диол получают в виде белого твердого вещества, исходя из соединения, синтезированного в примере 38, аналогично примеру 5;
ЖХ-МС: tR=1,05 мин, [М+1]+=431,13; 1 Н ЯМР (CDCl3): δ 1,01 (d, J=6,8 Гц, 5 Н), 1,31 (t, J=7,5 Гц, 3 Н), 1,91-2,02 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,68 (d, J=7,0 Гц, 2 Н), 2,75 (q, J=7,3 Гц, 2 Н), 3,82-3,97 (m, 4 H), 4,14-4,22 (m, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H).
Пример 40
Figure 00000085
(2S)-3-{2-Этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-6-метилфенокси}пропан-1,2-диол получают в виде белого твердого вещества, исходя из соединения, синтезированного в примере 38, аналогично примеру 5;
ЖХ-МС: tR=1,05 мин, [M+1]+=431,14.
Пример 41
Figure 00000086
N-((2R)-3-{2-Этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-6-метил-фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид получают, исходя из соединения, синтезированного в примере 38, аналогично примеру 13;
ЖХ-МС: tR=1,00 мин, [M+1]+=488,19.
Пример 42
Figure 00000087
N-((2S)-3-{2-Этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид получают, исходя из соединения, синтезированного в примере 38, аналогично примеру 13;
ЖХ-МС: tR=1,00 мин, [M+1]+=488,17; 1Н ЯМР δ 1,00 (d, J=6,5 Гц, 6 Н), 1,27 (t, J=7,5 Гц, 3 Н), 1,90-2,01 (m, 1 Н), 2,21 (s, 3 Н), 2,34 (s, 3 Н), 2,67 (d, J=7,3 Гц, 2 Н), 2.71 (q, J=7,5 Гц, 2 H), 3,46-3,56 (m, 1 Н), 3,75-3,91 (m, 3 Н), 4,08 (s расширенный, 2 Н), 4,20 (s, 3 Н), 7,33 (t расширенный, J=5,5 Гц, 1 Н), 7,54 (s, 1 Н), 7.72 (s, 1 Н), 7,74 (s, 1 Н).
Пример 43: GTPγS анализ определения EC50 величин
Анализы GTPγS-связывания проводят в 96-ячеистых титровальных планшетах (Nunc, 442587) с конечным объемом 200 мкл, с использованием мембранных препаратов СНО клеток, экспрессирующих рекомбинантный человеческий S1P1 рецептор. Условия проведения анализа: 20 мМ Hepes (фирма Fluka, 54461), 100 мМ NaCl (фирма Fluka, 71378), 5 мМ MgCl2 (фирма Fluka, 63064), 0,1% БСА (фирма Calbiochem, 126609), 1 мкМ GDP (фирма Sigma, G-7127), 2,5% ДМСО (фирма Fluka, 41644), 50 pM 35S-GTPγS (фирма Amersham Biosciences, SJ1320), pH 7,4. Тестируемые соединения растворяют и разбавляют в 100% ДМСО и предварительно инкубируют при комнатной температуре в течение 30 мин в 150 мкл названного выше буфера для анализа, в отсутствие 35S-GTPγS. После добавления 50 мкл 35S-GTPγS анализируемую смесь инкубируют в течение 1 ч при комнатной температуре. Анализ останавливают посредством переноса реакционной смеси в Multiscreen планшет (Millipore, MAHFC1 H60, используя коллектор клеток от фирмы Packard Biosciences, после чего планшеты промывают охлажденным льдом раствором 10 мМ Na2 HPO4/NaH2PO4 (в соотношении 70%: 30%), высушивают, герметизируют в нижнем отделе и, после добавления 25 мкл MicroScint20 (Packard Biosciences, order# 6013621) герметизируют в верхней части. Мембранное связывание 35S-GTPγS измеряют с помощью TopCount от фирмы Packard Biosciences.
ЕС50 представляет собой концентрацию агониста, включающую 50% максимального специфического 35S-GTPγS связывания. Специфическое связывание определяется вычитанием неспецифического связывания из максимального связывания. Максимальное связывание представляет собой число импульсов в мин, связанных с Multiscreen планшетом в присутствии 10 мкМ S1P. Неспецифическое связывание представляет собой число связываний в отсутствие агониста при анализе.
В таблице 1 представлены ЕС50 величины некоторых соединений по настоящему изобретению. ЕС50 величины были определены с помощью метода, описанного выше.
Таблица 1
Соединение примера ЕС50 [нМ]
16 2,6
17 0,6
22 2,8
28 2,4
31 3,3
42 0,6
Пример 44: Оценка эффективности в условиях in vivo
Эффективность соединений формулы (I) оценивалась измерением циркулирующих лимфоцитов после орального введения от 3 до 30 мг/кг соединения формулы (I) нормотензивным мужским особям крыс Wistar. Животные содержались в условиях с контролируемым климатом с 12-часовым свет/темнота-циклом, и имели доступ к нормальной крысиной пище и питьевой воде. Кровь отбиралась перед и через 3, 6 и 24 ч после введения лекарства. Вся кровь подвергалась гематологическому анализу с использованием Advia Hematology system (Bayer Diagnostics, Zürich, Switzerland).
Все данные представлены, как средние ± SEM. Статистические анализы проводились с помощью вариантного анализа (ANOVA) с использованием Statistica (StatSoft) и Student-Newman-Keuls метода для мультиплетных сравнений. Сводящаяся к нулю гипотеза отбрасывалась, когда p<0,05.
В виде примера в таблице 2 представлен эффект, оказываемый на лимфоциты, через 6 ч после введения 10 мг/кг некоторых соединений по настоящему изобретению нормотензивным мужским особям крыс Wistar по сравнению с группой животных, обрабатываемых только растворителем.
Таблица 2
Соединение примера Количество лимфоцитов
17 -59±4%
37 -67±3%
40 -58±3%

Claims (17)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000088
,
где А представляет собой *-СО-СН2СH2-, *-СО-СН=СН-,
Figure 00000089
,
Figure 00000090
,
Figure 00000091

где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с тиофеновой группой формулы (I);
R1 представляет собой С2-5алкил;
R2 представляет собой водород, метил или этил;
R3 представляет собой водород;
R4 представляет собой С1-4алкил;
R5 представляет собой гидроксигруппу, 2,3-ди-гидроксипропоксигруппу или -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR52;
R52 представляет собой гидроксиметил, и
R6 представляет собой С1-4алкил;
и его соли.
2. Соединение по п.1, где А представляет собой
Figure 00000089
,
Figure 00000090
,
где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с тиофеновой группой формулы (I), и его соли.
3. Соединение по п.1, где А представляет собой
Figure 00000091
,
и его соли.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R1 представляет собой н-пропил или изобутил и его соли.
5. Соединение по одному из пп.1-3, где R2 представляет собой водород или метил и его соли.
6. Соединение по одному из пп.1-3, где R2 представляет собой водород и его соли.
7. Соединение по одному из пп.1-3, где R4 представляет собой метил или этил и R6 представляет собой метил или этил и его соли.
8. Соединение по одному из пп.1-3, где R4 и R6 представляют собой метил и его соли.
9. Соединение по одному из пп.1-3, где R4 представляет собой метил и R6 представляет собой этил и его соли.
10. Соединение по одному из пп.1-3, где R5 представляет собой 2,3-дигидроксипропоксигруппу или -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR52 и его соли.
11. Соединение по п.1, где А представляет собой
Figure 00000089
,
Figure 00000090
или
Figure 00000091
,
где звездочки указывают на связь, через которую осуществляется соединение с тиофеновой группой формулы (I); R1 представляет собой н-пропил или изобутил; R2 представляет собой водород; R4 представляет собой метил или этил; R5 представляет собой 2,3-дигидроксипропоксигруппу или -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR52; и R6 представляет собой метил или этил; и его соли.
12. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:
(2R)-N-(3-{4-[5-(5-этилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,
(2S)-N-(3-{4-[5-(5-этилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-2,6-диметилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,
(2R)-N-(3-{2,6-диметил-4-[5-(5-бутилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,
(2S)-N-(3-{2,6-диметил-4-[5-(5-бутилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,
(2R)-N-(3-{2,6-диметил-4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,
(2S)-N-(3-{2,6-диметил-4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,
(2R)-N-(3-{2-этил-6-метил-4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,
(2S)-N-(3-{2-этил-6-метил-4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,
(2R)-N-(3-{2,6-диметил-4-[5-(5-пропилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,
(2S)-N-(3-{2,6-диметил-4-[5-(5-пропилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,
(2R)-N-(3-{2-этил-6-метил-4-[5-(5-пропилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,
(2S)-N-(3-{2-этил-6-метил-4-[5-(5-пропилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,
(2R)-N-(3-{2-этил-4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,
(2S)-N-(3-{2-этил-4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,
(2R)-3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропан-1,2-диол,
(2S)-3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропан-1,2-диол, (2R)-2-гидрокси-N-(2-гидрокси-3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид, (2S)-2-гидрокси-N-(2-гидрокси-3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси} пропил)ацетамид, (2R)-2-гидрокси-N-(2-гидрокси-3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-этил-6-метилфенокси}пропил)ацетамид и
(2S)-2-гидрокси-N-(2-гидрокси-3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2-этил-6-метилфенокси}пропил)ацетамид, и соли этих соединений.
13. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:
2-гидрокси-N-((2S)-2-гидрокси-3-{4-[5-(5-изобутилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-2,6-диметилфенокси}пропил)ацетамид,
N-((2S)-3-{2-этил-6-метил-4-[5-(5-пропилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]фенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид,
(2R)-3-{2-этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-6-метилфенокси}пропан-1,2-диол,
(2S)-3-{2-этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-6-метилфенокси} пропан-1,2-диол,
N-((2R)-3-{2-этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид и
N-((2S)-3-{2-этил-4-[5-(5-изобутил-4-метилтиофен-2-ил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил]-6-метилфенокси}-2-гидроксипропил)-2-гидроксиацетамид, и соли этих соединений.
14. Соединение по одному из пп.1-3 и 11-13, или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенное для использования в качестве лекарственного средства, обладающего агонистической активностью в отношении S1P1/EDG1 рецептора.
15. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении S1P1/EDG1 рецептора, включающая соединение по одному из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтический приемлемый носитель.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, предназначенная для использования в качестве лекарственного средства.
17. Применение соединения по одному из пп.1-13, или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для профилактики или лечения болезней или заболеваний, ассоциируемых с активированной иммунной системой.
RU2009112536/04A 2006-09-07 2007-07-10 Новые тиофеновые производные в качестве агонистов s1p1/edg1 рецептора RU2442783C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB2006053150 2006-09-07
IBPCT/IB2006/053150 2006-09-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009112536A RU2009112536A (ru) 2010-10-20
RU2442783C2 true RU2442783C2 (ru) 2012-02-20

Family

ID=38969819

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009112536/04A RU2442783C2 (ru) 2006-09-07 2007-07-10 Новые тиофеновые производные в качестве агонистов s1p1/edg1 рецептора

Country Status (28)

Country Link
US (1) US8133910B2 (ru)
EP (1) EP2069322B1 (ru)
JP (1) JP5250555B2 (ru)
KR (1) KR101409560B1 (ru)
CN (1) CN101528726B (ru)
AR (1) AR061841A1 (ru)
AU (1) AU2007293113B2 (ru)
BR (1) BRPI0716482A2 (ru)
CA (1) CA2661102C (ru)
CL (1) CL2007001997A1 (ru)
CY (1) CY1113267T1 (ru)
DK (1) DK2069322T3 (ru)
ES (1) ES2393002T3 (ru)
HK (1) HK1134294A1 (ru)
HR (1) HRP20120962T1 (ru)
IL (1) IL197395A (ru)
MA (1) MA30765B1 (ru)
MX (1) MX2009002227A (ru)
MY (1) MY149869A (ru)
NO (1) NO20091395L (ru)
NZ (1) NZ575979A (ru)
PL (1) PL2069322T3 (ru)
PT (1) PT2069322E (ru)
RU (1) RU2442783C2 (ru)
SI (1) SI2069322T1 (ru)
TW (1) TWI408139B (ru)
WO (1) WO2008029306A2 (ru)
ZA (1) ZA200902391B (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI392671B (zh) * 2006-09-07 2013-04-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 吡啶-４-基衍生物
WO2008029370A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents
SI2125797T1 (sl) * 2007-03-16 2014-03-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivati amino-piridina kot agonisti receptorja s1p1/edg1
CN101896482B (zh) * 2007-12-10 2013-01-09 埃科特莱茵药品有限公司 作为s1p1/edg1激动剂的噻吩衍生物
EP2262799B1 (en) * 2008-03-06 2012-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pyridine compounds
US8575200B2 (en) * 2008-03-07 2013-11-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-2-yl derivatives as immunomodulating agents
CN102007107B (zh) * 2008-03-07 2014-07-23 埃科特莱茵药品有限公司 氨甲基苯衍生物
SI2278960T2 (sl) 2008-03-17 2020-02-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Režim odmerjanja za selektivni agonist receptorja sip1
KR20190004843A (ko) 2008-07-23 2019-01-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 자가면역성 및 염증성의 장애의 치료에 유용한 치환된 1,2,3,4-테트라히드로시클로펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 유도체
ES2583630T3 (es) 2008-08-27 2016-09-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de ácido tricíclico sustituido como agonistas del receptor S1P1 útiles en el tratamiento de trastornos autoinmunes e inflamatorios
US8536185B2 (en) 2008-09-22 2013-09-17 Cayman Chemical Company, Incorporated Multiheteroaryl compounds as inhibitors of H-PGDS and their use for treating prostaglandin D2 mediated diseases
ES2405054T3 (es) 2009-01-23 2013-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de pirazol-1,2,4-oxadiazol como agonistas de esfingosina-1-fosfato
JP2012515788A (ja) 2009-01-23 2012-07-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 自己免疫疾患および炎症性疾患の処置における、ｓ１ｐアゴニストとしての置換オキサジアゾール誘導体
US8354398B2 (en) 2009-01-23 2013-01-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted isoxazole compounds
MY153617A (en) 2009-07-16 2015-02-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyridin-4-yl derivatives
US8399451B2 (en) 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
CN103221391B (zh) 2010-01-27 2018-07-06 艾尼纳制药公司 (R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄基氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸及其盐的制备方法
CN105503882B (zh) 2010-03-03 2019-07-05 艾尼纳制药公司 制备s1p1受体调节剂及其晶体形式的方法
ES2548683T3 (es) * 2010-04-23 2015-10-20 Bristol-Myers Squibb Company Amidas del ácido 4-(5-isoxazolil o 5-pirrazolil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-mandélico como agonistas de receptor de esfingosina-1-fosfato 1
EP2595969B1 (en) 2010-07-20 2015-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 3-phenyl-1,2,4-oxadiazole compounds
EP2619190B1 (en) 2010-09-24 2015-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted oxadiazole compounds and their use as s1p1 agonists
WO2012098505A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-methoxy-pyridin-4-yl derivatives
CA2876215A1 (en) 2012-07-02 2014-01-09 Monsanto Technology Llc Processes for the preparation of 3,5-disubstituted-1,2,4-oxadiazoles
HUE050733T2 (hu) 2012-08-17 2021-01-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Eljárás (2Z,5Z)-5-(3-klór-4-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)benzilidén)-2-(pro-pilimino)-3-(O-tolil)tiazolidin-4-on elõállítására és ezen eljárásban alkalmazott köztitermék
MX2021011472A (es) 2015-01-06 2022-08-17 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
KR102541668B1 (ko) * 2015-03-06 2023-06-08 에이지씨 가부시키가이샤 1,2,4-옥사디아졸 유도체의 제조 방법
RS59788B1 (sr) 2015-05-20 2020-02-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Kristalni oblik jedinjenja (s)-3-{4-[5-(2-ciklopentil-6-metoksi-piridin-4-il)-[1,2,4]oksadiazol-3-il]-2-etil-6-metil-fenoksi}-propan-1,2-diola
US10111841B2 (en) 2015-06-19 2018-10-30 University Of South Florida Stabilization of alcohol intoxication-induced cardiovascular instability
US10301262B2 (en) 2015-06-22 2019-05-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline L-arginine salt of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclo-penta [b]indol-3-yl)acetic acid(Compund1) for use in SIPI receptor-associated disorders
MX2019009841A (es) 2017-02-16 2020-01-30 Arena Pharm Inc Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria.
MA47503A (fr) 2017-02-16 2021-04-21 Arena Pharm Inc Composés et méthodes pour le traitement de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin avec manifestations extra-intestinales
WO2020051378A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US11014940B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Thiazolidinone and oxazolidinone compounds and formulations
US11014897B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms comprising a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
US11013723B1 (en) 2018-10-16 2021-05-25 Celgene Corporation Solid forms of a thiazolidinone compound, compositions and methods of use thereof
US11186556B1 (en) 2018-10-16 2021-11-30 Celgene Corporation Salts of a thiazolidinone compound, solid forms, compositions and methods of use thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2003138074A (ru) * 2001-06-08 2005-02-20 Цитови Инк. (US) Замещенные 3-арил-5-арил-[1,2,4]-оксадиазолы и их аналоги в качестве активаторов каспаз и индукторов апоптоза, а также их применение

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7686891A (en) 1990-04-05 1991-10-30 American National Red Cross, The A protein family related to immediate-early protein expressed by human endothelial cells during differentiation
CA2051494C (en) 1990-09-20 2006-03-14 Robert J. Dinerstein 1-aryl-3-pyridinyl-2-propene-1-ones as calcium uptake inhibitors
WO1999046277A1 (en) 1998-03-09 1999-09-16 Smithkline Beecham Corporation HUMAN EDG-1c POLYNUCLEOTIDES AND POLYPEPTIDES AND METHODS OF USE
EP1470137B1 (en) 2002-01-18 2009-09-02 Merck & Co., Inc. Edg receptor agonists
US20040058894A1 (en) * 2002-01-18 2004-03-25 Doherty George A. Selective S1P1/Edg1 receptor agonists
US7351725B2 (en) 2002-01-18 2008-04-01 Merck & Co., Inc. N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as Edg receptor agonists
EP1549640A4 (en) 2002-06-17 2008-08-06 Merck & Co Inc 1 - ((5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOL-3-YL) BENZYL) AZETIDINE-3-CARBOXYLATE AND 1 - ((5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOL-3-YL) BENZYL) PYRROLIDIN-3-CARBOXYLATE AS EDG RECEPTOR AGONISTS
WO2004035538A1 (en) 2002-10-15 2004-04-29 Merck & Co., Inc. Process for making azetidine-3-carboxylic acid
EP1625123A4 (en) 2003-05-15 2007-08-29 Merck & Co Inc 3- (2-AMINO-1-AZACYCLYL) -5-ARYL-1,2,4-OXADIAZOLE AS S1P RECEPTOR AGONISTS
WO2005014525A2 (en) 2003-08-12 2005-02-17 Mitsubishi Pharma Corporation Bi-aryl compound having immunosuppressive activity
US20070043014A1 (en) * 2003-10-01 2007-02-22 Merck & Co., Inc. 3,5-Aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
CA2547198A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-30 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as s1p (edg) receptor agonists
WO2006010379A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
AU2005299851B2 (en) 2004-10-22 2011-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as S1P receptor agonists
KR20070116645A (ko) * 2005-03-23 2007-12-10 액테리온 파마슈티칼 리미티드 스핑고신-1-포스페이트-1 수용체 길항제로서의 신규한티오펜 유도체
ATE510831T1 (de) * 2005-03-23 2011-06-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Hydrierte benzoäcüthiophenderivate als immunmodulatoren
JP5063581B2 (ja) 2005-03-23 2012-10-31 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規チオフェン誘導体
TW200642683A (en) 2005-04-22 2006-12-16 Sankyo Co Heterocyclic compound
MX2007013263A (es) 2005-04-26 2008-01-22 Neurosearch As Novedosos derivados oxadiazol y su uso medico.
US20080306124A1 (en) 2005-06-08 2008-12-11 Rainer Albert Polycyclic Oxadiazoles or I Soxazoles and Their Use as Sip Receptor Ligands
MX2007016505A (es) 2005-06-24 2008-03-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Nuevos derivados de tiofeno.
JP2008546836A (ja) 2005-06-28 2008-12-25 アストラゼネカ アクチボラグ 新規な用途
AR057894A1 (es) 2005-11-23 2007-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tiofeno
TWI404706B (zh) * 2006-01-11 2013-08-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 新穎噻吩衍生物
KR20080092385A (ko) * 2006-01-24 2008-10-15 액테리온 파마슈티칼 리미티드 신규한 피리딘 유도체
GB0601744D0 (en) 2006-01-27 2006-03-08 Novartis Ag Organic compounds
RU2008137553A (ru) 2006-02-21 2010-03-27 Юниверсити Оф Вирджиния Пэтент Фаундейшн (Us) Фенил-циклоалкильные соединения, содержащие гетероциклические структуры
JP2008120794A (ja) 2006-10-16 2008-05-29 Daiichi Sankyo Co Ltd ヘテロ環化合物を含有する医薬組成物
SG177221A1 (en) 2006-12-15 2012-01-30 Abbott Lab Novel oxadiazole compounds
WO2008091967A1 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CN101896482B (zh) * 2007-12-10 2013-01-09 埃科特莱茵药品有限公司 作为s1p1/edg1激动剂的噻吩衍生物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2003138074A (ru) * 2001-06-08 2005-02-20 Цитови Инк. (US) Замещенные 3-арил-5-арил-[1,2,4]-оксадиазолы и их аналоги в качестве активаторов каспаз и индукторов апоптоза, а также их применение

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YAN ET AL, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol.16, no.14, 2006, p.p.3679-3683. *

Also Published As

Publication number Publication date
CL2007001997A1 (es) 2008-03-07
US8133910B2 (en) 2012-03-13
EP2069322B1 (en) 2012-09-12
SI2069322T1 (sl) 2012-12-31
MA30765B1 (fr) 2009-10-01
CY1113267T1 (el) 2016-04-13
MX2009002227A (es) 2009-03-16
ES2393002T3 (es) 2012-12-17
JP5250555B2 (ja) 2013-07-31
MY149869A (en) 2013-10-31
RU2009112536A (ru) 2010-10-20
CN101528726B (zh) 2012-11-14
WO2008029306A3 (en) 2008-05-15
IL197395A0 (en) 2009-12-24
PL2069322T3 (pl) 2013-02-28
ZA200902391B (en) 2015-08-26
US20100048648A1 (en) 2010-02-25
TW200813044A (en) 2008-03-16
HK1134294A1 (en) 2010-04-23
CA2661102C (en) 2014-10-14
CA2661102A1 (en) 2008-03-13
WO2008029306A2 (en) 2008-03-13
DK2069322T3 (da) 2012-11-05
NO20091395L (no) 2009-04-06
KR101409560B1 (ko) 2014-06-19
HRP20120962T1 (hr) 2012-12-31
AU2007293113B2 (en) 2013-02-14
KR20090059144A (ko) 2009-06-10
NZ575979A (en) 2012-02-24
AU2007293113A1 (en) 2008-03-13
BRPI0716482A2 (pt) 2013-03-12
IL197395A (en) 2014-06-30
PT2069322E (pt) 2012-11-21
JP2010502693A (ja) 2010-01-28
EP2069322A2 (en) 2009-06-17
CN101528726A (zh) 2009-09-09
TWI408139B (zh) 2013-09-11
AR061841A1 (es) 2008-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2442783C2 (ru) Новые тиофеновые производные в качестве агонистов s1p1/edg1 рецептора
RU2454413C2 (ru) Производные пиридин-3-ила в качестве иммуномодулирующих агентов
RU2442780C2 (ru) Фенильные производные и их применение в качестве иммуномодуляторов
RU2547098C2 (ru) Производные пиридин-4-ила
TWI404706B (zh) 新穎噻吩衍生物
RU2494099C2 (ru) Пиридин-2-ильные производные в качестве иммуномодулирующих агентов
BRPI0808789A2 (pt) Compostos e composição farmacêutica de derivados aminopiridina e uso destes

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20160711