CN1859908A - 作为s1p受体激动剂的3,5－芳基、杂芳基或环烷基取代的－1,2,4－噁二唑类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明包括式I化合物：(I)以及其可药用的盐。该化合物可用于治疗免疫介导的疾病和病症，如骨髓、器官和组织移植排斥。还包括药物组合物以及其使用方法。

Description

作为S1P受体激动剂的3，5-芳基、 杂芳基或环烷基取代的-1，2，4-二唑类化合物
技术领域
本发明涉及是S1P1/Edg1受体激动剂并且因此通过调控白细胞通量、螯合二级淋巴组织中的淋巴细胞、和干扰有效免疫响应中所需的细胞：细胞相互作用而具有免疫活性的化合物。本发明还涉及包含该类化合物的药物组合物以及一些治疗或预防方法。
背景技术
已经表明免疫抑制剂可用于许多自身免疫和慢性炎性疾病，包括全身性红斑狼疮(systemic lupus erythematosis)、慢性类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、多发性硬化和其它病症如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、肉样瘤病、牛皮癣、自身免疫性肌炎、韦格纳氏肉芽肿、鱼鳞病、格雷夫斯氏眼病、特应性皮炎和哮喘。还证明其可用作用于治疗癌症、淋巴瘤和白血病的化疗方案的一部分。
虽然这些病症中各病症发病机理的基础可能完全不同，但是其都出现大量自身抗体和/或自身反应性(self-reactive)淋巴细胞。该类自身反应性可能部分是由于丧失了正常免疫***在其下进行运转的稳态控制而造成的。类似地，在骨髓或器官移植后，宿主淋巴细胞识别该外来的组织抗原并开始产生细胞和体液响应，包括抗体、细胞因子和细胞毒性淋巴细胞，其导致了移植物排斥。
自身免疫或排斥过程的一种最终结果是由于其所释放的炎性细胞和介质而造成组织破坏。抗炎剂如NSAIDs主要通过阻断这些介质的作用或分泌来起作用，但是其并不会改变所说疾病的免疫学基础。另一方面，细胞毒素剂如环磷酰胺以一种非特异性方式起作用，从而使得既切断了正常响应又切断了自身免疫响应。因为感染是其自身免疫性疾病，所以用该类非特异性免疫抑制剂进行治疗的患者实际上很可能会死于感染。
环孢菌素A是一种被用来预防移植器官排斥的药物。FK-506是另一种被批准用于预防移植器官排斥并且特别是肝移植排斥的药物。环孢菌素A和FK-506是通过抑制机体的免疫***使之不能调动其排斥移植性外来蛋白的天然保护剂的巨大储库而起作用的。
环孢菌素A被批准用于治疗严重的牛皮癣并且已经被一些欧洲管理机构(European regulatory agencies)批准用于治疗特应性皮炎。
虽然可有效延迟或抑制移植排斥，但是已知环孢菌素A和FK-506可造成几种不希望出现的副作用，包括肾毒性、神经毒性、和肠胃不适。因此，仍然需要并且十分希望研制一种没有这些副作用的免疫抑制剂。
免疫抑制性化合物FTY720是目前正在进行临床试验的淋巴细胞螯合剂。FTY720在哺乳动物体内被代谢成是有效的鞘氨醇1-磷酸酯受体激动剂的化合物。鞘氨醇1-磷酸酯受体的激动调控着白细胞通量、在没有淋巴细胞耗竭(lymphodepletion)的情况下诱导了***和派伊尔班中淋巴细胞(T-细胞和B-细胞)的螯合、和破坏了脾的体系结构，从而干扰了T细胞依赖性和非T细胞依赖性抗体响应。希望用该类免疫抑制来预防器官移植后的排斥和用于治疗自身免疫性病症。
鞘氨醇1-磷酸酯是一种由造血细胞分泌和储存并由被活化的血小板释放的生物活性的鞘脂代谢物。Yatomi，Y.，T.Ohmori，G.Rile，F.Kazama，H.Okamoto，T.Sano，K.Satoh，S.Kume，G.Tigyi，Y.Igarashi，和Y.Ozaki.2000.Blood.96：3431-8。其可作为G蛋白-偶合的受体族的激动剂来调节细胞增生、分化、存活、和能动性。Fukushima，N.，I.Ishii，J.J.A.Contos，J.A.Weiner，和J.Chun.2001.溶血磷脂受体(Lysophospholipids Receptor).Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.41：507-34；Hla，T.，M.-J.Lee，N.Ancellin，J.H.Paik，and M.J.Kluk.2001.溶血磷脂-受体启示(Lysophospholipids-Receptorrevelations).Science.294：1875-1878；Spiegel，S.，和S.Milstien.2000.新鞘氨醇-1-磷酸酯受体族的功能(Functions of a new family ofsphingosine-1-phosphate receptors).Biochim.Biophys.Acta.1484：107-16；Pyne，S.，和N.Pyne.2000.通过G-蛋白偶合的受体的内皮分化基因族发信号的鞘氨醇1-磷酸酯(Sphingosine 1-phosphatesignalling via the endothelial differentiation gene family of G-proteincoupled receptors).Pharm.&Therapeutics.88：115-131。已经确定出了五种鞘氨醇1-磷酸酯受体(S1P1、S1P2、S1P3、S1P4和S1P5，也被称为内皮分化基因Edg1、Edg5、Edg3、Edg6、Edg8)，其广泛分布在细胞和组织中并且在人和啮齿动物种属体内被良好保存(见表)。与S1P受体的结合引起了通过Gq-、Gi/o、G12-、G13-、和Rho-依赖性途径进行的信号转导。已经表明配体诱导的S1P1和S1P3的活化促进了通过Rac-和Rho-进行的血管生成、趋化性、和粘附连接集合，见Lee，M.-J.，S.Thangada，K.P.Claffey，N.Ancellin，C.H.Liu，M.Kluk，M.Volpi，R.I.Sha′afi，和T.Hla.1999.Cell.99：301-12，而S1P2的激动促进了轴突收缩，见Van Brocklyn，J.R.，Z.Tu，L.C.Edsall，R.R.Schmidt，和S.Spiegel.1999.J.Biol.Chem.274：4626-4632，并通过阻断Rac活化而抑制了趋化性，见Okamoto，H.，N.Takuwa，T.Yokomizo，N.Sugimoto，S.Sakurada，H.Shigematsu，和Y.Takuwa.2000.Mol.Cell.Biol.20：9247-9261。S1P4集中于造血细胞和组织，见M.H.，G.Bernhardt，and M.Lipp.1999.Curr.Top.Microbiol.Immunol.246：131-6，而S1P5主要是在淋巴组织中有一些表达的神经元受体，见Im，D.S.，C.E.Heise，N.Ancellin，B.F.O′Dowd，G.J.Shei，R.P.Heavens，M.R.Rigby，T.Hla，S.Mandala，G.McAllister，S.R.George，和K.R.Lynch.2000.J.Biol.Chem.275：14281-6。
给动物使用鞘氨醇1-磷酸酯诱导了全身外周血淋巴细胞螯合到二级淋巴器官中，从而产生了治疗学上有用的免疫抑制，见Mandala，S.，R.Hajdu，J.Bergstrom，E.Quackenbush，J.Xie，J.Milligan，R.Thornton，G.-J.Shei，D.Card，C.Keohane，M.Rosenbach，J.Hale，C.L.Lynch，K.Rupprecht，W.Parsons，H.Rosen.2002.Science.296：346-349。但是，鞘氨醇1-磷酸酯也具有一些限制其作为治疗剂的实用性的心血管和支气管收缩作用。鞘氨醇1-磷酸酯的静脉内给药降低了大鼠的心率、心室收缩和血压，见Sugiyama，A.，N.N.Aye，Y.Yatomi，Y.Ozaki，和K.Hashimoto.2000.Jpn.J.Pharmacol.82：338-342。在人气道平滑肌细胞中，鞘氨醇1-磷酸酯调控着收缩、细胞生长和促进支气管收缩的细胞因子产生、气道炎症和哮喘中的改型，见Ammit，A.J.，A.T.Hastie，L.C.Edsall，R.K.Hoffman，Y.Amrani，V.P.Krymskaya，S.A.Kane，S.P.Peters，R.B.Penn，S.Spiegel，R.A.Panettieri.Jr.2001，FASEB J.15：1212-1214。该不希望出现的鞘氨醇1-磷酸酯的作用与其无选择性地对所有的S1P受体都具有有效的激动剂活性有关。
发明内容
本发明包括是S1P1/Edg1受体激动剂的选择性高于S1P3/Edg3受体的化合物。S1P1/Edg1受体选择性激动剂具有优于目前疗法的优点并且扩大了淋巴细胞螯合剂的治疗窗，治疗窗的扩大使得可以耐受更高的剂量并且从而改善了其作为单一疗法的功效。
虽然免疫抑制剂的主要应用是用于治疗骨髓、器官和移植排斥，但是该类化合物的其它应用还包括可用于治疗关节炎，特别是类风湿性关节炎、胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病、多发性硬化、牛皮癣、炎性肠病、克罗恩氏病、红斑狼疮(lupus erythematosis)等等。
因此，本发明聚焦于提供一些比现有技术化合物更安全更有效的免疫抑制剂化合物。通过这里的详细描述，本发明的这些和其它目的对于本领域普通技术人员而言将是明显的。
S1P受体的概述
  名称   同义词   偶合的G-蛋白   mRNA表达
  S1P1   Edg1，LPB1   Gi/o   广泛分布，内皮细胞
  S1P2   Edg5，LPB2，AGR16，H218   Gi/o，Gq，G12/13   广泛分布，血管平滑肌细胞
  S1P3   Edg3，LPB3   Gi/o，Gq，G12/13   广泛细胞，内皮细胞
  S1P4   Edg6，LPC1   Gi/o   淋巴组织，淋巴细胞系
  S1P5   Edg8，LPB4，NRG1   Gi/o   脑，脾
发明概述
本发明包括式I的化合物以及其可药用的盐：
该化合物可用于治疗免疫介导的疾病和病症，如骨髓、器官和组织移植排斥。包括一些药物组合物和应用方法。
本发明的详细描述
本发明包括式I的化合物或其可药用的盐：
Figure A20048002829900172
其中：
A选自下列基团：苯基、萘基和HET1，其各自被一至三个独立地选自：卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素取代的C3-6环烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的-C1-6烷氧基的取代基所取代，或者
A是C3-6环烷基，其任选地被一至三个独立地选自：卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素取代的C3-6环烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的-C1-6烷氧基的取代基所取代；
B选自下列基团：苯基、萘基、HET2和C3-6环烷基，其各自任选地被一至三个独立地选自：卤素、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基和羟基-取代的C1-4烷基的取代基所取代；
HET1选自下列基团：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并***基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘啶基、二唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、***基、氮杂环丁烷基、1，4-二烷基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢二唑基、二氢唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢***基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基，所说的HET1任选地被1-2个氧代所取代；
HET2选自下列基团：呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异唑基、二唑基、唑基、吡唑基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基和***基；和
X选自下列基团：甲基、甲氧基、硝基、氨基、三氟甲基和卤素，其中X在相对于式I所示的1，2，4-二唑基的连接而言邻位的环B上取代。短语“X在相对于1，2，4-二唑的连接而言邻位的环B上取代”指的是其1，2-位并且在下面的实施例中进行了举例说明。
本发明的一个实施方案包括一种式I的化合物，其中：
A选自下列基团：被一至两个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素取代的C3-6环烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的-C1-6烷氧基的取代基取代的苯基、吡啶基和吡嗪基，或者
A是任选地被一至两个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素取代的C3-6环烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的-C1-6烷氧基的取代基取代的C3-6环烷基。
本发明的另一个实施方案包括一种式I化合物，其中：
A是在相对于式I所示的1，2，4-二唑基的连接而言的对位上被选自C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素取代的C3-6环烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的-C1-6烷氧基的取代基取代的苯基。
本发明的另一个实施方案包括一种式I化合物，其中：
A是在相对于式I所示的1，2，4-二唑基的连接而言的1，4-位上被选自C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素取代的C3-6环烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的-C1-6烷氧基的取代基取代的吡啶基。“1，4-位”指的是例如下面实施例6至11和16所示的位置。
本发明的另一个实施方案包括一种其中A是环己基的式I的化合物。
本发明的另一个实施方案包括其中B是任选地被选自卤素、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基和羟基-取代的C1-4烷基的取代基取代的苯基的式I的化合物。
本发明的另一个实施方案包括其中B选自：各自任选地被选自卤素、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基和羟基-取代的C1-4烷基的取代基取代的异唑基、噻二唑基和噻吩基的式I的化合物。
本发明的另一个实施方案包括其中X是甲基的式I的化合物。
本发明还包括式Ia的化合物或其可药用的盐
Figure A20048002829900191
其中：
A选自下列基团：被一至两个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素取代的C3-6环烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的-C1-6烷氧基的取代基取代的苯基、吡啶基和吡嗪基，或者
A是任选地被一至两个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素取代的C3-6环烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的-C1-6烷氧基的取代基取代的C3-6环烷基。
本发明的一个实施方案包括式Ib的化合物或其可药用的盐
Figure A20048002829900192
其中：
B选自：苯基、异唑基、噻二唑基和噻吩基，其各自任选地被一个选自：卤素、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基和羟基-取代的C1-4烷基的取代基所取代；和
X选自下列基团：甲基、甲氧基、硝基、氨基、三氟甲基和卤素，其中X在相对于式I所示的1，2，4-二唑基连接而言为邻位的环B上取代。
本发明的另一个实施方案包括一种式Ic的化合物或其可药用的盐，
其中：
z选自下列基团：C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素取代的C3-6环烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的-C1-6烷氧基；
B选自下列基团：苯基、异唑基、噻二唑基和噻吩基，其各自任选地被一个选自：卤素、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基和羟基-取代的C1-4烷基的取代基所取代；和
X选自下列基团：甲基、甲氧基、硝基、氨基、三氟甲基和卤素，其中X在相对于式I所示的1，2，4-二唑基连接而言为邻位的环B上取代。
本发明的另一个实施方案包括一种其中z是C1-6烷氧基或卤素取代的-C1-6烷氧基的式I的化合物。
用下面的实施例对本发明进一步进行了举例说明。
本发明还包含一种治疗需要该类治疗的哺乳动物患者的免疫调节异常的方法，其包括以有效治疗所说的免疫调节异常的数量给所说的患者使用式I的化合物。
在这种实施方案中包括其中所说的免疫调节异常是选自：全身性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、多发性硬化、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、肉样瘤病、牛皮癣、自身免疫性肌炎、韦格纳氏肉芽肿、鱼鳞病、格雷夫斯氏眼病和哮喘的自身免疫性或慢性炎性疾病的上述方法。
在这种实施方案中还包括其中所说的免疫调节异常是骨髓或器官移植排斥或移植物抗宿主疾病的上述方法。
在这种实施方案中还包括其中所说的免疫调节异常选自：器官或组织的移植、由移植造成的移植物抗宿主疾病、包括类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮在内的自身免疫性综合征、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、变应性脑脊髓炎、肾小球性肾炎、包括风湿热和感染后的肾小球性肾炎在内的感染后的自身免疫性疾病、炎性和过度增生性皮肤病、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松懈症、荨麻疹、血管性水肿、结节性脉管炎、红斑、皮肤上的嗜曙红细胞增多、红斑狼疮、痤疮、斑秃、角膜结膜炎、春季结膜炎、与贝切特氏病有关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良(dystrophia epithelialiscorneae)、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦氏溃疡、巩膜炎、格雷夫斯氏眼病(Graves’opthalmopathy)、伏格特-小柳-原田三氏综合征、肉样瘤病、花粉***反应、可逆性阻塞性气道疾病、支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、慢性或慢性顽固性哮喘、晚期哮喘(late asthma)和气道高反应性、支气管炎、胃溃疡、由局部缺血性疾病和血栓形成造成的血管损害、局部缺血性肠疾病、炎性肠病、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤有关的小肠损害、腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增生病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、肺出血肾炎综合征、溶血性***综合征、糖尿病肾病、糖多发性肌炎、格-巴二氏综合征、美尼尔氏病、多发性神经炎、多神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺功能亢进、巴塞多氏病、单纯性红细胞再生障碍、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨幼红细胞贫血、红细胞发生不能、骨质疏松症、肉样瘤病、纤维化肺、特发性间质性肺炎、皮肤肌炎、寻常性白斑病、寻常性鱼鳞病、光变应性敏感性、皮肤T细胞淋巴瘤、动脉硬化、动脉粥样硬化、大动脉炎综合征、结节性多动脉炎、非炎性心肌病、硬皮病、韦格纳氏坏死性肉芽肿、口腔干燥-风湿性关节炎综合征、肥胖症、嗜曙红细胞性筋膜炎、龈、牙周组织、牙槽骨的损害、substantia ossea dentis、肾小球性肾炎、男性型脱发或老年性脱发(通过预防脱发或提供头发萌芽和/或促进头发产生和头发生长)、肌营养不良、脓皮病和赛杂瑞氏综合征、阿狄森氏综合征、在保护、移植或局部缺血性疾病时发生的器官的局部缺血-再灌注性损伤、内毒素休克、假膜性结肠炎、由药物或辐射造成的结肠炎、局部缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、由肺-氧或药物造成的毒素病、肺癌、肺气肿、白内障、铁尘肺、视网膜色素变性、老年性黄斑变性、vitreal瘢痕形成、角膜强碱烧伤、多形性红斑皮炎(dermatitis erythemamultiforme)、linear IgA ballous dermatitis和cement dermatitis、齿龈炎、牙周炎、脓毒症、胰腺炎、由环境污染造成的疾病、衰老、癌发生、癌转移和高空病、由组胺或白三烯-C4释放造成的疾病、贝切特氏病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、部分肝切除术、急性肝坏死、由毒素造成的坏死、病毒性肝炎、休克、或缺氧症、B-病毒肝炎、非-A/非-B型肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝衰竭、暴发性肝功能衰竭、晚期发作的肝衰竭(late-onset hepaticfailure)、“acute-on-chronic”肝衰竭、化疗作用的强化、巨细胞病毒感染、HCMV感染、AIDS、癌症、老年性痴呆、创伤、和慢性细菌感染的上述方法。
这种实施方案中还包括其中免疫调节异常选自：
1)多发性硬化，
2)类风湿性关节炎，
3)全身性红斑狼疮，
4)牛皮癣，
5)被移植器官或组织的排斥，
6)炎性肠病，
7)淋巴来源的恶性肿瘤，
8)急性和慢性淋巴细胞白血病和淋巴瘤以及
9)胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病的上述方法。
本发明还包括一种抑制需要免疫抑制的哺乳动物患者的免疫***的方法，其包括给所说的患者使用免疫抑制有效量的式I的化合物。
本发明还包括一种包含式I的化合物和与之结合的可药用载体的药物组合物。
本发明还包括一种治疗需要该类治疗的哺乳动物患者的呼吸疾病或病症的方法，其包括以可有效治疗所说的呼吸疾病或病症的数量给所说的患者使用式I的化合物。在这种实施方案中包括其中所说的呼吸疾病或病症选自：哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫综合征、婴儿呼吸窘迫综合征、咳嗽、嗜酸细胞性肉芽肿、呼吸道合胞体病毒细支气管炎、支气管扩张、特发性肺纤维化、急性肺损伤和阻塞性细支气管炎组织肺炎(bronchiolitis obliteransorganizing pneumonia)的上述方法。
在这种实施方案中还包括其中所说的患者还患有呼吸疾病或病症的上述方法。
在这种实施方案中还包括其中所说的患者还患有心血管疾病或病症的上述方法。
除非特别表明，否则用下面的定义来对本发明进行描述。
当在本发明说明书的结构式中出现氮原子时，应当理解的是存在满足该氮原子效价的足够的氢原子或取代基。
术语“卤素”或“卤素(halo)”包括F、Cl、Br和I。
术语“烷基”指的是具有所示碳原子数的直链或支链结构以及其组合。因此，例如C1-6烷基包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、仲-和叔-丁基、丁基、戊基、己基、1，1-二甲基乙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“烷氧基”指的是具有所示碳原子数的直链、支链或环状构型的烷氧基。例如，C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基等等。
术语“环烷基”指的是具有所示碳原子数的任选地结合有直链或支链结构的单-、二-或三-环结构。环烷基的实例包括环丙基、环戊基、环庚基、金刚烷基、环十二烷基甲基、2-乙基-1-二环[4.4.0]癸基、环丁基甲基等等。
术语“卤素取代的烷基”指的是在高至最大数目个可取代位置上被一个或多个上面所定义的卤素基团取代的上面所定义的烷基，如三氟甲基等等。
术语“卤素取代的烷氧基”指的是在高至最大数目个可取代位置上被一个或多个上面所定义的卤素基团取代的上面所定义的烷氧基，如三氟烷氧基等等。
术语“卤素取代的环烷基烷基”指的是在高至最大数目个可取代位置上被一个或多个上面所定义的卤素基团取代的上面所定义的环烷基。
术语“羟基-取代的烷基”指的是在高至最大数目个可取代的位置上被一个或多个羟基取代的上面所定义的烷基。
术语“治疗”不仅包括治疗，患者用于缓解患者疾病或病症的迹象和症状，而且还包括对无症状患者进行的用于防止所说疾病或病症开始或阻止其进程的预防性治疗。术语“治疗有效的量”指的是将引起研究人员、兽医、内科医生或其它临床医师所寻求的组织、***、动物或人的生物或医学响应的药物或药学活性剂的数量。该术语还包括研究人员、兽医、内科医生或其它临床医师寻求的将防止组织、***、动物或人出现生物学或医学事件的风险予以防止或降低的药物的数量。
这里所述的本发明包括可药用的盐以及水合物。可药用的盐既包括金属(无机)盐又包括有机盐；在Remington′s PharmaceuticalSciences，第17版，第1418页(1985)中给出了其目录。本领域技术人员众所周知的是，适宜盐形式的选择是以物理和化学稳定性、可流动性、吸湿性以及溶解度为基础的。正如本领域技术人员将理解的那样，可药用的盐非限制性地包括无机酸的盐如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴化物、以及硝酸盐或有机酸的盐如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐或扑酸盐、水杨酸盐和硬脂酸盐。相似地，可药用的阳离子非限制性地包括钠、钾、钙、铝、锂和铵(尤其是与仲胺形成的铵盐)。由于上面所列举的理由，本发明优选的盐包括钾、钠、钙和铵盐。本发明的范围内还包括式I化合物的结晶形式、水合物和溶剂化物。
对于本说明书的目的而言，“可药用的水合物”指的是本发明的化合物与一分子或多分子水一起结晶从而形成的一种水合的形式。
本发明还包括的落在式I的化合物还包括其一种或多种立体异构体形式、基本纯的形式或立体异构体的混合物的形式。所有该类异构体都被包括在本发明的范围内。
由于其S1P1/Edg1激动剂活性，本发明的化合物是用于治疗或预防自身免疫性或慢性炎性疾病的免疫调节剂。本发明的化合物可用于抑制其中免疫抑制状况井然有序情况中的免疫***如可用于骨髓、器官或移植排斥、自身免疫性和慢性炎性疾病，包括全身性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、多发性硬化、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、肉样瘤病、牛皮癣、自身免疫性肌炎、韦格纳氏肉芽肿、鱼鳞病、格雷夫斯氏眼病和哮喘。
本发明的化合物更具体地可用于治疗或预防选自：器官或组织的移植、由移植造成的移植物抗宿主疾病、包括类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮在内的自身免疫性综合征、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、变应性脑脊髓炎、肾小球性肾炎、包括风湿热和感染后的肾小球性肾炎在内的感染后的自身免疫性疾病、炎性和过度增生性皮肤病、牛皮癣，特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松懈症、荨麻疹、血管性水肿、结节性脉管炎、红斑、皮肤上的嗜曙红细胞增多、红斑狼疮、痤疮、斑秃、角膜结膜炎、春季结膜炎、与贝切特氏病有关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良(dystrophia epithelialiscorneae)、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦氏溃疡、巩膜炎、格雷夫斯氏眼病(Graves’opthalmopathy)、伏格特-小柳-原田三氏综合征、肉样瘤病、花粉***反应、可逆性阻塞性气道疾病、支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、慢性或慢性顽固性哮喘、晚期哮喘和气道高反应性、支气管炎、胃溃疡、由局部缺血性疾病和血栓形成造成的血管损害、局部缺血性肠疾病、炎性肠病、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤有关的小肠损害、腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增生病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、肺出血肾炎综合征、溶血性***综合征、糖尿病肾病、糖多发性肌炎、格-巴二氏综合征、美尼尔氏病、多发性神经炎、多神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺功能亢进、巴塞多氏病、单纯性红细胞再生障碍、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨幼红细胞贫血、红细胞发生不能、骨质疏松症、肉样瘤病、纤维化肺、特发性间质性肺炎、皮肤肌炎、寻常性白斑病、寻常性鱼鳞病、光变应性敏感性、皮肤T细胞淋巴瘤、动脉硬化、动脉粥样硬化、大动脉炎综合征、结节性多动脉炎、非炎性心肌病、硬皮病、韦格纳氏坏死性肉芽肿、口腔干燥-风湿性关节炎综合征、肥胖症、嗜曙红细胞性筋膜炎、龈、牙周组织、牙槽骨的损害、substantiaossea dentis、肾小球性肾炎、男性型脱发或老年性脱发(通过预防脱发或提供头发萌芽和/或促进头发产生和头发生长)、肌营养不良、脓皮病和赛杂瑞氏综合征、阿狄森氏综合征、在保扩、移植或局部缺血性疾病时发生的器官的局部缺血-再灌注性损伤、内毒素休克、假膜性结肠炎、由药物或辐射造成的结肠炎、局部缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、由肺-氧或药物造成的毒素病、肺癌、肺气肿、白内障、铁尘肺、视网膜色素变性、老年性黄斑变性、vitreal瘢痕形成、，角膜强碱烧伤、多形性红斑皮炎(dermatitis erythema multiforme)、linear IgA ballous dermatitis和cement dermatitis、齿龈炎、牙周炎、脓毒症、胰腺炎、由环境污染造成的疾病、衰老、癌发生、癌转移和由组胺或白三烯-C4释放造成的高空病、贝切特氏病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、部分肝切除术、急性肝坏死、由毒素造成的坏死、病毒性肝炎、休克、或缺氧症、B-病毒肝炎、非-A/非-B型肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝衰竭、暴发性肝功能衰竭、晚期发作的肝衰竭(late-onset hepatic failure)、“acute-on-chronic”肝衰竭、化疗作用的强化、巨细胞病毒感染、HCMV感染、AIDS、癌症、老年性痴呆、创伤、和慢性细菌感染的疾病或紊乱。
本发明的化合物还可用于治疗或预防阿耳茨海默氏病。
本发明还包括一种预防或治疗需要该类预防或治疗的哺乳动物患者对器官或组织移植的耐受性或移植排斥的方法，其包括使用治疗有效量的式I的化合物。
本发明的另一个实施方案是一种抑制需要该类抑制的哺乳动物患者的免疫***的方法，其包括给该患者使用可抑制免疫***数量的式I的化合物。
这里所述的方法最特定地包括一种治疗或预防骨髓或器官移植排斥的方法，其包括以可以有效治疗或预防骨髓或器官移植排斥的数量给需要该类治疗或预防的哺乳动物患者使用式I的化合物或其可药用的盐或其水合物。
本发明的化合物还可用于治疗呼吸疾病或病症，如哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫综合征、婴儿呼吸窘迫综合征、咳嗽、嗜酸细胞性肉芽肿、呼吸道合胞体病毒细支气管炎、支气管扩张、特发性肺纤维化、急性肺损伤和阻塞性细支气管炎组织肺炎。
此外，本发明的化合物还是具有对S1P3/Edg3受体选择性的对S1P1/Edg1受体的选择性激动剂。Edg1选择性激动剂具有优于目前疗法的优点并且扩大了淋巴细胞螯合剂的治疗窗，治疗窗的扩大使得可以耐受更高的剂量并且从而改善了其作为单一疗法的功效。
本发明还包括包含可药用载体和式I的化合物或其可药用的盐或水合物的药物制剂。所说制剂一种优选的实施方案是一种其中还包括第二种免疫抑制剂的制剂。该类第二种免疫抑制剂的实例非限制性地包括硫唑嘌呤、布喹那钠、脱氧精胍菌素、mizaribine、霉酚酸吗啉酯(morpholino ester)、环孢菌素、FK-506、雷帕霉素、FTY720和ISAtx247(Isotechnika)。本发明还包括将式I的化合物与包括一种或多种上述物质在内的第二种免疫抑制剂共同给药的方法。
本发明的化合物包括其盐和水合物可用于治疗自身免疫性疾病，包括用于预防骨髓移植物、外来器官移植物的排斥和/或相关的折磨、疾病和病患。
可以用可使该活性成分化合物与温血动物体内的作用部位相接触的任何方法来将本发明的化合物进行给药。例如，可以将其口服给药、局部给药，包括经皮给药、眼睛给药、颊给药、鼻内给药、吸入给药、***内给药、直肠给药、脑池内给药和胃肠外给药。这里所用的术语“胃肠外”指的是包括皮下、静脉内、肌内、关节内注射或输入、胸骨内和腹膜内的给药模式。
可以用任何适于以单个治疗剂或治疗剂联合形式与药物联合应用的任何可获得的方便手段来将所说的化合物进行给药。其可以被单独给药，但是通常是与在所选择的给药途径和标准药学实践的基础上所选择的药用载体一起进行给药。
给药剂量将取决于接受者的年龄、健康和体重、疾病的程度、如果存在的话的并行治疗的种类、所需的治疗频率和作用性质。活性成分化合物的日剂量通常为每天约0.1-2000毫克。一般地，每天一次或分多次应用的1至100毫克活性化合物可有效获得所需的结果。这些剂量是治疗自身免疫性疾病、预防外来器官移植物的排斥和/或相关的痛苦、疾病和病患的有效量。
所说的活性成分可以以固体剂型或液体剂型形式被口服给药，所说的固体剂型如胶囊、片剂、锭剂、糖锭剂、颗粒和粉剂，所说的液体剂型如酏剂、糖浆剂、乳剂、分散体、和混悬液。所说的活性成分还可以以无菌液体剂型如分散体、混悬液或溶液的形式被胃肠外给药。可以用于将所说活性成分进行给药的其它剂型还有用于局部给药的软膏、乳膏、滴剂、经皮贴剂或粉；用于眼睛给药的眼用溶液或混悬液形式，即滴眼液；用于吸入或鼻内给药的气雾剂喷雾剂或粉末组合物、或用于直肠或***给药的乳膏、软膏、喷雾或栓剂。
明胶胶囊包含活性成分和粉状载体，如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等等。还可以用相似的稀释剂来制备压缩片。片剂和胶囊都可以被制备成用于在数小时内提供药物的持续释放的缓释产品。可以对压缩片包糖衣或包膜衣以掩盖任何令人不愉快的味道和保护该片剂不受大气影响，或者可以对其包肠衣以选择性在胃肠道内崩解。
用于口服给药的液体剂型可包含着色剂和矫味剂以增加患者的接受性。
一般而言，水、适宜的油、盐水、水性右旋糖(葡萄糖)、以及相关的糖溶液和二醇如丙二醇或聚乙二醇是适用于胃肠外溶液的载体。用于胃肠外给药的溶液优选地包含活性成分的水溶性盐、适宜的稳定剂、和如果需要的话的缓冲物质。适宜的抗氧化剂例如单独或联合使用的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、或抗坏血酸，是适宜的稳定剂。还可以使用枸橼酸以及其盐和EDTA钠。此外，胃肠外溶液还可以包含防腐剂，如苯扎氯铵、尼泊金甲酯或尼泊金丙酯、和氯丁醇。
在Remington′s Pharmaceutical Sciences，A.Osol(本领域中的一种标准参考教科书)中对适宜的药用载体进行了描述。
对于吸入给药而言，本发明的化合物可以方便地从加压包装或喷雾器中以气雾剂喷雾形式被传递。该化合物还可以以进行了配制的粉末形式被传递，并且可以在吹入粉末吸入器装置的帮助下来吸入所说的粉末组合物。对于吸入而言，优选的传递***是一种计量剂量的吸入(MDI)气雾剂，其可以被制备成式I的化合物在适宜推进剂如碳氟化合物或烃中的混悬液或溶液的形式。
对于眼睛给药而言，眼用制剂可以用在适宜的眼用基质中具有适宜重量百分比式I化合物的溶液或混悬液来进行制备，从而使得所说的化合物可以与眼睛表面接触足够的时间从而使得该化合物可以渗透到眼睛的角膜和内部区域中。
可用于将本发明化合物进行给药的药物剂型如下所述：
                        胶囊
通过用100毫克粉状活性成分、150毫克乳糖、50毫克纤维素、和6毫克硬脂酸镁对各标准的两部分式硬明胶胶囊进行填充来制备许多单位胶囊。
                     软明胶胶囊
制备活性成分在可消化的油如豆油、棉子油或橄榄油中的混合物并通过容积泵将其注射到明胶中从而形成包含100毫克活性成分的软明胶胶囊。对这些胶囊进行洗涤和干燥。
                       片剂
用常规方法制备许多片剂从而使得该剂量单位为100毫克活性成分、0.2毫克胶体二氧化硅、5毫克硬脂酸镁、275毫克微晶纤维素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖。可以应用适宜的包衣以增加其适口性或延迟吸收。
                   可注射的制剂
通过将1.5％重量的活性成分在10％体积的丙二醇中进行搅拌来制备一种适于注射给药的胃肠外组合物。用注射用水将该溶液的体积调节至足量并对其进行灭菌。
                      混悬液
制备一种用于口服给药的水性混悬液，从而使得每5毫升混悬液包含100毫克分割得很细的活性成分、100毫克羧甲基纤维素钠、5毫克苯甲酸钠、1.0克山梨醇溶液，U.S.P.、和0.025毫升香草醛。
当本发明的化合物被逐步给药或者与另一种治疗剂联用时，通常可以使用相同的剂型。当这些药物以物理组合形式被给药时，可以根据所合并药物的相容性来对剂型和给药途径进行选择。因此，术语共同给药被理解为包括将两种活性剂相伴给药或相继给药，或者以两种活性组分固定剂量组合物的形式进行给药。
合成方法
在下面的实施例中对制备本发明化合物的方法进行了描述。本领域的从业者将容易地识别出另外供选择的途径。
一种制备本发明通式结构i的化合物的适当方法如反应路线1所示。为了进行酰化，可以用试剂如N，N′-二环己基碳化二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺、1，1′-羰基二咪唑、或二(2-氧代-3-唑烷基)次膦酰氯在存在适宜的碱(如果需要的话)如三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、或碳酸氢钠的情况下在溶剂如1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯类、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中将芳族羧酸ii活化。然后，可以向其中加入通式结构iii的芳基N-羟基脒，从而形成酰基N-羟基脒iv。可以用本领域技术人员已知的方法(例如，结晶、硅胶色谱、HPLC)将这种中间体分离出来，并且在随后的步骤中，通过在适宜的溶剂(例如，1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯类、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)中温热来对其进行环化/脱水，从而得到结构i的1，2，4-二唑。iii向iv的转化可能需要加入碱，在该类情况中可以使用试剂如吡啶、N，N-二异丙基乙基胺或氟化四丁基铵。在不将N-羟基脒iv分离出来会更方便或者希望不将其分离出来时，在这种情况中可以以一种连续过程的形式将ii转化成i。
可以使用除被活化的芳族羧酸ii之外的酰化剂来得到化合物i。更特定地，其可有利地用或可能希望用芳族羧酰氯、羧酸酐、羧酰胺或腈代替芳族羧酸ii和酰基活化剂来制备上述1，2，4-二唑化合物i。用这些其它酰化剂以及与本发明相关的其它方法制备1，2，4-二唑类的方法对于本领域技术人员而言是已知的并且已经在文献中对其进行了综述(见，Clapp，L.B.，“1，2，3-和1，2，4-二唑类”，第366-91页，综合杂环化学(Comprehensive Heterocyclic Chemistry)，第6卷，Potts，K.T.主编，Pergamon Press，1984)。
反应路线1
制备用于制备本发明化合物所用的芳族N-羟基脒中间体iii的一种适宜方法如反应路线2所示。对于这种中间体而言，用羟胺(得自羟胺水溶液或通过用碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、或碳酸氢钠对盐酸羟胺进行处理产生的)在适宜的溶剂(甲醇、乙醇、水、N，N-二甲基甲酰胺)在环境温度或高于环境温度的温度下对相应的芳族腈v进行处理。然后，用本领域技术人员已知的方法(例如，结晶、硅胶色谱、HPLC)可以将这种中间体分离出来。
反应路线2
许多芳族腈v以及芳族羧酸ii可以通过商业来源获得或者可以由本领域技术人员用所报道的文献中的操作来进行制备。虽然通式结构i是非手性的，但是应当理解的是其两个芳族环中的任何一个或者两个上的任何基团可能具有不对称中心，在这种情况中可以用本领域技术人员已知的方法获得i的各立体异构体，所说的方法(非限制性地)包括：立体有择合成、用对映纯(enantiopure)的酸或碱对i的盐或在其制备中所用任何中间体进行拆分、用使用对映纯的固定相的HPLC对i或其制备中所用的任何中间体进行拆分。
典型实施例
对本发明的化合物举例说明如下：
                         通则
在减压下在旋转蒸发器上进行溶液的浓缩。在硅胶(230-400目)上进行常规闪式色谱。还在所标注大小的预填装的筒中在硅胶(32-63mM，60孔径)上用Biotage闪式色谱仪(DyaxCorp.)来进行闪式色谱。除非特别说明，否则NMR谱是在CDCl3溶液中获得的。偶合常数(J)的单位为赫兹(Hz)。缩写：二乙基醚(***)、三乙胺(TEA)、N，N-二异丙基乙基胺(DIEA)、饱和水溶液(sat′d)、室温(rt)、小时(h)、分钟(min)。
                       HPLC方法
HPLC A：YMC ODS A，5μ，4.6×50mm柱，梯度：在4.5min内，10∶90-95∶5v/v的CH3CN∶H2O+0.05％ TFA，然后在95∶5 v/v的CH3CN:H2O+0.05％TFA下保持1.5min；2.5mL/min，二极管阵列检测200-400nM
HPLC B：Analytical Sales & Service ARMOR C185m 2×25cm柱，梯度：在15min内，10∶90-100∶0 v/v的CH3CN∶H2O+0.05％TFA，然后将其在100.0 v/v的CH3CN∶H2O+0.05％TFA下保持10min；20mL/min，二极管阵列检测200-400nM。
                  羧酸中间体的制备
                        羧酸1
                 3-氟-4-环戊基-苯甲酸
将0.45g(1.45mmol)3-氟-4-溴-苯甲酸苄酯(0.45g，1.45mmol)在4.4mL 0.5M溴化环戊基锌THF溶液中的溶液用～5mg二(三-叔-丁基膦)钯(O)进行处理，并将所得的混合物在rt下搅拌24h。用1∶1的己烷/EtOAc作为洗脱剂在Biotage 40S 筒上直接对该反应混合物进行纯化。将所得固体(0.27g，0.91mmol)和10％Pd/C在5mL MeOH中的混合物在1atm H2下搅拌3h。对该反应过滤并浓缩。用HPLC B纯化，得到标题化合物：
                                                              1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.83(dd，J＝1.6，8.0，1H)，7.72(dd，J＝1.6，10.5，1H)，7.36(t，J＝7.7，1H)，3.30(m，1H)，2.05-2.14(m，2H)，1.58-1.90(m，6H).
                       羧酸2
           (+/-)-4-(1-氧代-2-甲基丁基)苯甲酸
步骤A：(+/-)-4-(1-氧代-2-甲基丁基)苯甲酸乙酯
将0.58g(4.5mmol)(+/-)-2-甲基丁酰氯在10mL 0.5M碘化4-(乙氧基羰基)苯基锌THF溶液中的溶液用～5mg二(三-叔-丁基膦)钯(O)进行处理并将所得的混合物在rt下搅拌1h。将该反应在50mL EtOAv乙酸乙酯和25mL 2N HCl之间进行分配并进行层分离。将有机层用25mL sat′d NaCl进行洗涤，将其干燥并进行浓缩。用硅胶色谱进行纯化，用15∶1 v/v己烷/乙酸乙酯(15∶1)作为洗脱剂，得到标题化合物：
                                   1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝8.4，2H)，7.98(d，J＝8.5，2H)，4.40(q，J＝7.2，2H)，3.40(m，1H)，1.83(m，1H)，1.51(m，1H)，1.41(t，J＝7.2，3H)，1.20(d，J＝6.8 3H)，0.91(t，J＝7.5 3H).
步骤B：(+/-)-4-(1-氧代-2-甲基丁基)苯甲酸
将0.57g(2.4mmol)(+/-)-4-(1-氧代-2-甲基丁基)苯甲酸乙酯(得自步骤A)在10mL MeOH、3mL THF和2.4mL 5N NaOH中的溶液在rt下搅拌16h。将该混合物用20mL H2O进行稀释并用25mL CH2Cl2进行萃取。将水层酸化(pH1)并用50mL EtOAc对其进行萃取。将有机层用25mL sat′d NaCl洗涤，将其干燥并进行浓缩，得到0.41g标题化合物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.21(d，J＝8.4，2H)，8.03(d，J＝8.5，2H)，3.41(m，1H)，1.85(m，1H)，1.52(m，1H)，1.21(d，J＝6.9，3H)，0.93(t，J＝7.5，3H).
                            羧酸3
                  4-(1-氧代-2-甲基丙基)苯甲酸
标题化合物是用与制备羧酸2所述的方法相似的方法来进行制备的，用异丁酰氯代替步骤A中的(+/-)-2-甲基丁酰氯：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.21(d，J＝8.5，2H)，8.03(d，J＝8.5，2H)，3.57(m，1H)，1.24(d，J＝6.9，6H).
                              羧酸4
4-(环丁基二氟甲基)苯甲酸
步骤A：4-(环丁基羰基)苯甲酸乙酯
标题化合物是用与制备羧酸2的方法相似的方法来进行制备的，用环丁烷碳酰氯代替步骤A中的(+/-)-2-甲基丁酰氯：
                  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝8.2，2H)，7.93(d，J＝8.5，2H)，4.40(q，J＝7.2，2H)，4.01(m，1H)，2.37-2.46(m，2H)，2.28-2.36(m，2H)，2.04-2.15(m，1H)，1.88-1.97(m，1H)，1.41(t，J＝7.1，3H).
步骤B：4-(环丁基二氟甲基)苯甲酸乙酯
将810mg(3.5mmol)乙基4-(环丁基羰基)苯甲酸(得自步骤A)在5mL甲苯中的溶液用1.30g(5.9mmol)三氟化[二(2-甲氧基乙基)氨基]硫和0.41mL(0.7mmol)EtOH进行处理并将所得的混合物加热至80℃加热18h。将该反应浓缩。用硅胶色谱进行纯化，用20∶1 v/v的己烷/EtOAc进行洗脱，得到标题化合物：
                                                           1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝8.2，2H)，7.51(d，J＝8.5，2H)，4.39(q，J＝7.2，2H)，2.96(m，1H)，2.15-2.27(m，2H)，1.80-1.99(m，4H)，1.40(t，J＝7.1，3H).
步骤C：4-(环丁基二氟甲基)苯甲酸
将360mg(1.4mmol)4-(环丁基二氟甲基)苯甲酸乙酯(得自步骤B)在4mL 1∶1 v/v MeOH/THF中的溶液用2.1mL 1.0N NaOH进行处理。将所得的混合物在50℃下搅拌3h，然后将其冷却并浓缩。将所得的残余物在EtOAc和2N HCl之间进行分配。将有机层用2NHCl(25ml)、25mL sat′d NaCl洗涤，将其干燥并进行浓缩，得到280mg标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝8.5，2H)，7.56(d，J＝8.4，2H)，2.97(m，1H)，2.17-2.27(m，2H)，1.80-2.02(m，4H).
                          羧酸5
                4-(1，1-二氟-2-甲基丙基)苯甲酸
标题化合物是用与制备羧酸4所述的方法相似的方法来进行制备的，用4-(异丙基羰基)苯甲酸乙酯代替步骤B中的4-(环丁基羰基)苯甲酸乙酯：
                      1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝8.3，2H)，7.56(d，J＝8.4，2H)，2.34(m，1H)，1.00(d，J＝6.8，6H).
                      羧酸6
           3-氟-4-(2-甲基丙酰基)苯甲酸
步骤A：1-溴-3-氟-4-(2′-甲基)苯基乙基酮
在-78℃下，将1.00g(3.8mmol)N-甲氧基-N-甲基(4-溴-2-氟)苯甲酰胺在10mL THF中的溶液用2.3mL 2.0M氯化异丙基镁的THF溶液进行处理。使该反应温热至rt并将其搅拌3h。将该反应用50mL***稀释，用25mL 2N HCl、25mL sat’d NaCl洗涤，将其干燥并进行浓缩。用硅胶色谱进行纯化，用50∶1 己烷/EtOAc作为洗脱剂，得到143mg标题化合物：
                                                                  1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.67(t，J＝8.2，1H)，7.38(dd，J＝1.8，8.4，1H)，7.33(dd，J＝1.6，10.3，1H)，3.35(m，1H)，1.19(d，J＝6.9，6H).
步骤B：3-氟-4-异丁酰苯甲酸
将143mg(0.58mmol)1-溴-3-氟-4-(2′-甲基)苯基乙基酮(得自步骤A)、41mg(0.35mmol)氰化锌、11mg(0.011mmol)三(二亚苄基丙酮)-二钯(O)和15mg(0.026mmol)1，1-二(二苯基膦基)-二茂铁(15mg，0.026mmol)在2mL DMF和0.030mL水中的溶液加热至85℃加热3h。使该反应冷却，将其负载到硅胶上并己烷/乙酸乙酯(20∶1)对其进行洗脱，得到黄色固体形式的产物(36mg)。将这种固体在甲醇(2mL)中的溶液用过量5N NaOH进行处理并将其在60℃下加热3h。使该反应冷却，用50mL EtOAc稀释，用25mL 2N HCl洗涤，将其干燥并进行浓缩，得到化合物。
                        羧酸7
           3-三氟甲基-4-(2-(S)-丁氧基)苯甲酸
步骤A：3-三氟甲基-4-(2-(S)-丁氧基)苄腈
将1.1g(5.9mmol)4-氟-3-三氟甲基苄腈和485mg(6.5mmol)(S)-(+)-2-丁醇在10mL THF中的溶液在-10℃下用235mg(5.9mmol)氢化钠进行处理。将所得的混合物冷却搅拌2h，然后用10mL H2O将其淬熄。将该被淬熄的溶液用30mL Et2O萃取，用MgSO4干燥并浓缩。在Biotage 40M筒上用色谱进行纯化，用4∶1 v/v己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂，得到550mg标题化合物：
                                            1H NMR(500MHz)δ0.99(t，J＝7.6，3H)，1.35(d，J＝6.2，3H)，1.58-1.83(m，2H)，4.51(七重峰，1H)，7.04(d，J＝8.7，1H)，7.75(d，J＝8.7，1H)，7.85(s，1H).
步骤B：3-三氟甲基-4-(2-(S)-丁氧基)苯甲酸
将550mg(2.2mmol)3-三氟甲基-4-(2-(S)-甲基丙氧基)苄腈(得自步骤A)在5mL乙醇中的溶液用1.5mL 5.0N NaOH进行处理并将其加热至80℃加热3h。然后，将该反应浓缩，用2N HCl处理，用30mLEtOAc萃取，将其干燥并进行浓缩，得到600mg标题化合物：
                                                                                 1H NMR(500Mhz)δ0.99(t，J＝7.3，3H)，1.43(d，J＝5.9，3H)，1.73-1.83(m，2H)，4.54(七重峰，1H)，7.02(d，J＝8.9，1H)，8.21(d，J＝8.9，1H)，8.32(s，1H).
                          羧酸8-14
用与制备羧酸7所述的这些方法相似的方法来制备下面的中间体，用适宜的醇代替步骤A中的(S)-2-丁醇。
Figure A20048002829900361
Figure A20048002829900362
Figure A20048002829900371
                        羧酸15
  3-三氟甲基-4-(1-(S)-甲基-2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸
步骤A：1-(S)-甲基-2，2，2-三氟乙醇
标题化合物是用Ramachandran，P.V.等人在Tetrahedron，1993，49(9)，1725-38中所述的方法来进行制备的。
步骤B：3-三氟甲基-4-(1-(S)-甲基-2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸
标题化合物是用与制备羧酸7所述的方法相似的方法来进行制备的，用1-(S)-甲基-2，2，2-三氟乙醇(得自步骤A)代替羧酸7步骤A中的(S)-2-丁醇。通过将其转化成相应的甲酯(过量的2.0M三甲基甲硅烷基重氮甲烷在环己烷中的溶液，THF/MeOH，5分钟)和用HPLC进行分析来测定标题化合物的对映纯度。条件：Chiralcel OD 4.6×250mm柱，98∶2 v/v庚烷/iPrOH，1.0mL/min，λ＝254nM.(R)-对映异构体＝8.5min，(S)-对映异构体＝10.4min。
                         羧酸16
              3-氟-4-(2-(S)-丁氧基)苯甲酸
步骤A：3-氟-4-(2-(S)-丁氧基)苯甲醛
将750mg(5.4mmol)3-氟-4-羟基苯甲醛、403mg(5.4mmol)(R)-(-)-2-丁醇和2g(7.5mmol)三苯基磷在10mL THF中的溶液用1.5mL偶氮二甲酸二异丙酯进行处理。将所得的溶液在rt下搅拌14h，冷却至rt并将其浓缩。用Biotage 40M筒色谱进行纯化，用4∶1 v/v的己烷/EtzO作为洗脱剂，得到130mg标题化合物：
                                                                      1H NMR(500Mhz)δ0.99(t，J＝7.6，3H)，1.35(d，J＝6.2，3H)，1.58-1.83(m，2H)，4.47(m，1H)，7.05(t，J＝8.2，1H)，7.59(d，J＝8.2，1H)，7.61(s，1H)，9.84(s，1H).
步骤B：3-氟-4-(2-(S)-丁氧基)苯甲酸
将130mg(0.66mmol)3-氟-4-(2-(S)-丁氧基)苯甲醛(得自步骤A)在1mL丙酮中的溶液用73mg(0.73mmol)氧化铬(VI)在3∶1 v/v的水/硫酸的混合物中在0℃下进行处理。使该反应温热至rt并将其搅拌2hr，然后用10mL乙酸乙酯进行萃取，用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到130mg标题化合物：
                                                                  1H NMR(500Mhz)δ1.00(t，J＝7.6，3H)，1.36(d，J＝6.2，3H)，1.70(m，1H)，1.82(m，1H)，4.44(m，1H)，6.99(t，J＝8.2，1H)，7.79(d，J＝8.2，1H)，7.85(s，1H).
                     羧酸17
         3，5-二氟-4-(2-(S)-丁氧基)苯甲酸
步骤A：1-溴-3，5-二氟-4-(2-(S)-丁氧基)苯
标题化合物是用与羧酸16，步骤A所述方法相似的方法来进行制备的，用4-溴-2，6-二氟苯酚代替3-氟-4-羟基苯甲醛。
步骤B：3，5-二氟-4-(2-(S)-丁氧基)苄腈
制备400mg(1.5mmol)1-溴-3，5-二氟-4-(2-(S)-丁氧基)苯(得自步骤A)、106mg(0.9mmol)氰化锌、69mg三(二亚苄基丙酮)二钯(O)和100mg(0.18mmol)1，1′-二(二苯基膦基(phosino))二茂铁在3mL DMF和30μL水中的溶液。将所得的溶液加热至80℃加热1小时，然后将其冷却并将其浓缩。用Biotage 40M筒色谱进行纯化，用20∶1 v/v的己烷/EtOAc作为洗脱剂，得到280mg标题化合物：1HNMR(500Mhz)δ1.01(t，J＝7.6，3H)，1.35(d，J＝6.2，3H)，1.68(m，1H)，1.79(m，1H)，4.47(m，1H)，7.25(d，2H).
步骤C：3，5-二氟-4-(2-(S)-丁氧基)苯甲酸
标题化合物是用于羧酸7，步骤B中所述方法相似的方法来进行制备的，用3，5-二氟-4-(2-(S)-丁氧基)苄腈(得自步骤B)代替3-三氟甲基-4-(2-(S)-甲基丙氧基)苄腈：
                                                                     1H NMR(500Mhz)δ1.0(t，J＝7.3，3H)，1.32(d，J＝5.9，3H)，1.68(m，1H)，1.79(m，1H)，4.45(m，1H)，7.65(d，J＝8.3，2H).
                       羧酸18
              4-(2-(S)-丁氧基)苯甲酸
步骤A：4-(2-(S)-丁氧基)苯甲酸甲酯
标题化合物是用与羧酸16，步骤A所述方法相似的方法来进行制备的，用4-羟基苯甲酸甲酯代替3-氟-4-羟基苯甲醛。
步骤B：4-(2-(S)-丁氧基)苯甲酸
在rt下，将1.0g(4.8mmol)4-(2-(S)-丁氧基)苯甲酸甲酯在15mLMeOH中的溶液用1mL 5.0N NaOH处理1h。将该溶液浓缩，用6mL2N HCl酸化，用EtOAc萃取，将其干燥并进行浓缩，得到800mg(86％)标题化合物。
                         羧酶19
               4-(2-(S)-丁氧基-2-氟-苯甲酸
步骤A：4-(2-(S)-丁氧基-2-氟-苄腈
标题化合物是用与羧酸16，步骤A所述方法相似的方法来进行制备的，用2-氟-4-羟基-苄腈代替3-氟-4-羟基苯甲醛。
步骤B：4-(2-(S)-丁氧基-2-氟-苯甲酸
将770mg(4.0mmol)4-(2-(S)-丁氧基-2-氟-苄腈(得自步骤A)、20mL EtOH和8mL 5N NaOH(8ml)的混合物在80℃下搅拌20小时。将该溶液浓缩，用2N HCl酸化，用EtOAc萃取，将其干燥并进行浓缩，得到0.57g标题化合物：
                                  1H NMR(500Mhz)δ7.99(t，J＝8.8，1H)，6.75(dd，J＝2.0，6.9，1H)，6.66(dd，J＝2.1，11.0，1H)，4.38-4.44(m，2H)，1.75-1.85(m，1H，1.65-1.75(m，1H)，1.37(d，J＝6.0，3H)，1.02(t，J＝7.4，3H).
                          羧酸20
           3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸
步骤A：5-溴-1，3-二氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯
将1.25g(6mmol)4-溴-2，6-二氟苯酚和3.93g(12mmol)碳酸铯在10mL乙腈中的混合物用1.4g(6mmol)of 2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯进行处理并将其在rt下搅拌2h。将该反应混合物用EtOAc稀释并用2NHCl对其进行洗涤。将有机层干燥并对其进行浓缩。用硅胶色谱进行纯化，用9∶1的己烷/EtOAc作为洗脱剂，得到230mg标题化合物：1H NMR(500Mhz)δ7.16(d，J＝7.3，2H)，4.41-4.50(m，2H).
步骤B：3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄腈
将230mg(1.8mmol)5-溴-1，3-二氟-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯(得自步骤A)、63mg(1.1mmol)氰化锌、41mg(0.09mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和60mg(0.21mmol)1，1′-二(二苯基膦基(phosino))二茂铁在1.5mL DMF和15μL水中的混合物在95℃下加热2h。将该反应混合物冷却并将其浓缩。用硅胶色谱进行纯化，用9∶1的己烷/EtOAc作为洗脱剂，得到50mg标题化合物。
步骤C：3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸
标题化合物是用与羧酸7，步骤B所述方法相似的方法来进行制备的，用3，5-二氟-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄腈代替3-三氟甲基-4-(2-(S)-甲基丙氧基)苄腈：
1H NMR(500Mhz)δ7.71(d，J＝8.1，2H)，4.58-4.64(m，2H).
                   羧酸21
         5-(2-甲基-1-氧代丙基)吡啶-2-甲酸
步骤A：(+/-)-5-(2-甲基-1-羟基丙基)-2-溴吡啶
在0℃下，将1.00g(4.4mmol)2，5-二溴吡啶在10mL THF中的溶液用2.5mL 2M氯化异丙基镁的THF溶液进行处理并将所得的混合物冷却搅拌1h。将该混合物用0.46mL(5.1mmol)异丁醛进行处理，将其加温至rt并搅拌16h。将该混合物在50mL EtOAc和50mL水之间进行分配并进行层分离。将有机层用25mL sat’d NaCl洗涤，将其干燥并进行浓缩。用硅胶色谱进行纯化，用3∶1 v/v的己烷/EtOAc作为洗脱剂，得到290mg标题化合物：
                                                                     1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.29(d，J＝2.3，，1H)，7.55(dd，J＝2.3，8.0，1H)，7.47(d，J＝8.3，1H)，4.45(d，J＝6.7，1H)，1.94(m，1H)，0.97(d，J＝6.6，3H)，0.85(d，J＝6.9，3H).
步骤B：5-(2-甲基-1-氧代丙基)-2-溴吡啶
将290mg(1.25mmol)5-(2-甲基-1-羟基丙基)-2-溴吡啶(得自步骤A)和220mg(1.9mmol)N-甲基吗啉-N-氧化物在5mL CH2Cl2中的混合物用20mg过钌酸(perruthenate)四丙基铵进行处理。将该混合物在rt下搅拌3h。将该反应混合物用硅胶色谱进行纯化，用10∶1 v/v的己烷/EtOAc作为洗脱剂，得到230mg标题化合物：
                                                                          1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.29(d，J＝2.5，，1H)，8.07(dd，J＝2.6，8.3，1H)，7.61(d，J＝8.5，1H)，3.45(m，1H)，1.23(d，J＝6.8，6H).
步骤C：5-(2-甲基-1-氧代丙基)吡啶-2-腈
将300mg(1.3mmol)5-(2-甲基-1-氧代丙基)-2-溴吡啶(得自步骤B)、氰化锌(0.093g，0.789mmol)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(24mg，0.026mmol)和1，1-二(二苯基膦基)-二茂铁(33mg，0.059mmol)在2mL DMF和0.03mL水中的溶液在80℃下加热2.5h。使该反应冷却，将其负载到硅胶上并用5∶1 v/v的己烷/EtOAc进行洗脱，从而得到224mg产物：
                                                                             1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.21(d，J＝1.8，，1H)，8.34(dd，J＝2.3，8.0，1H)，7.83(d，J＝8.0，1H)，3.50(m，1H)，1.25(d，J＝6.8，6H).
步骤D：5-(2-甲基-1-氧代丙基)吡啶-2-甲酸
将125mg(0.7mmol)5-(2-甲基-1-氧代丙基)吡啶-2-腈(得自步骤C)和0.7mL 5.0N NaOH在2.5mL EtOH中的溶液在75℃下搅拌1h。使该反应冷却，用50mL EtOAc稀释，用20mL 2N HCl、25mL sat′dNaCl洗涤，将其干燥并进行浓缩，得到108mg标题化合物。
                       羧酸22
       5-(1，1-二氟-2-甲基丙基)吡啶-2-甲酸
标题化合物是用与羧酸4，步骤B和C中所述方法相似的方法由5-(2-甲基-1-氧代丙基)吡啶-2-腈(得自羧酸21，步骤C)来进行制备的：
                                                          1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.30(d，J＝8.0，1H)，8.01(dd，J＝2.1，8.3，1H)，2.37(m，1H)，1.04(d，J＝6.9，6H)；ESI-MS 216.7(M+H).
                       羧酸23
            (S)-4-(3，3-二氟环戊基)苯甲酸
步骤A：(S)-3-(4-溴苯基)环戊酮
在氮气下，向7.2g(35.8mmol)、4-溴苯基硼酸、186mg(0.72mmol)乙酰基acetonato二(亚乙基)铑(I)和446mg(0.71mmol)(S)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′联萘(BINAP)在60mL二烷和6mL H2O中的混合物中加入1.0mL(11.9mmol)2-环戊烯-1-酮。在回流5.5h后，将该反应浓缩。将该残余物在300mL EtOAc和300mL 1N NaHCO3之间进行分配。在进行相分离后，将有机层用300mL盐水洗涤，用Na2SO4干燥并将其浓缩。将该残余物在40M Biotage柱进行纯化，用9∶1 v/v的己烷/EtOAc作为洗脱剂，得到1.90g白色固体形式的标题化合物：1H-NMR(500MHz)δ1.97(m，1H)，2.29-2.37(m，2H)，2.43-2.52(m，2H)，2.69(m，1H)，3.40(m，1H)，7.16(d，J＝8.5，2H)，7.49(d，J＝8.5，2H).
步骤B：(S)-3-(4-溴苯基)-1，1-二氟环戊烷
在偶尔搅拌的情况下，使2.1mL(11.4mmol)三氟化[二(2-甲氧基乙基)氨基]硫和0.10mL(0.7mmol)醚合三氟化硼在7mL甲苯中的混合物在0℃下静置1.3h。向其中加入1.9g(7.9mmol)(S)-3-(4-溴苯基)环戊酮(得自步骤A)在13mL甲苯中的溶液。将该反应在55℃下搅拌2天。在冷却后，将该混合物在0℃下加入到250mL 2N NaOH和250mL Et2O中。在搅拌30min后，进行相分离。将有机层用250mL1N NaOH和250mL H2O洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将残余物在40M Biotage柱上纯化，用49∶1 v/v的己烷/Et2O作为洗脱剂，得到1.47g标题化合物：
                                              1H-NMR(500MHz)δ1.85(m，1H)，2.09-2.26(m，3H)，2.35(m，1H)，2.56(m，1H)，3.30(m，1H)，7.13(d，J＝8.3，2H)，7.46(d，J＝8.3，2H).
步骤C：(S)-4-(3，3-二氟环戊基)苯甲酸
在-78℃下，将1.0g(3.8mmol)(S)-3-(4-溴苯基)-1，1-二氟环戊烷(得自步骤B)在15mL THF中的溶液用1.6mL(4.0mmol)2.5M BuLi的己烷溶液进行处理。在搅拌15min后，将该反应加入到干冰在200mLEt2O中的混悬液中。使该混合物温热至rt。用100mL 1N NaOH对该反应混合物进行萃取。在进行相分离后，用浓HCl将水层酸化至pH1-2。将水相用3×100mL CH2Cl2进行萃取。将所合并的有机相干燥并进行浓缩，得到0.67g标题化合物：
        1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ1.87(m，1H)，2.13-2.37(m，4H)，2.54(m，1H)，3.41(m，1H)，7.39(d，J＝8.2，2H)，7.97(d，J＝8.2，2H).
                          羧酸24
              (R)-4-(3，3-二氟环戊基)苯甲酸
标题化合物是用与制备羧酸23的方法相似的方法来进行制备的，只是在步骤A中用(R)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′联萘(BINAP)代替(S)-2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′联萘(BINAP)。
                        制备实施例
                          实施例1
3-(2-甲基-5-氯苯基)-5-(4-(2-甲基丙基)苯基)-1，2，4-二唑
步骤A：N-羟基-(2-甲基-5-氯)苄脒
将2.50g(16.5mmol)5-氯-2-甲基苄腈、2.30g(33mmol)盐酸羟胺和6.90g(82.5mmol)碳酸氢钠在25mL MeOH甲醇中的混合物在50℃下搅拌16h。将该反应混合物冷却，用50mL 2N HCl稀释，然后用3×30mL CH2Cl2和1×30mL EtOAc进行萃取。将所合并的有机物干燥并进行浓缩，得到2.15g标题化合物：
1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ7.29-7.34(m，2H)，7.23(d，J＝8.0，1H)，2.38(s，3H).步骤B：3-(2-甲基-5-氯苯基)-5-(4-(2-甲基丙基)苯基)-1，2，4-二唑
将500mg(2.8mmol)4-(2-甲基丙基)苯甲酸、600mg(3.1mmol)盐酸1-(3-(二甲基氨基)丙基)-3-乙基碳化二亚胺和420mg(3.1mmol)1-羟基苯并***在10mL乙腈中的混合物在rt下搅拌10min。将该混合物用520mg(2.8mmol)N-羟基-(2-甲基-5-氯)苄脒(得自步骤A)进行处理并将所得的混合物在80℃下加热16h。将该反应冷却并将其浓缩。用硅胶色谱进行纯化，用19∶1 v/v的己烷/EtOAC作为洗脱剂，得到330mg标题化合物：
                                    1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.11-8.13(m，3H)，7.37(dd，J＝2.3，8.2，1H)，7.33(d，J＝8.3，2H)，7.25-7.28(m，1H)，2.58(d，J＝7.3，2H)，2.52(s，3H)，1.94(m，1H)，0.94(d，J＝6.6，6H)；ESI-MS 327(M+H).
                         实施例2-18
用与实施例1所述这些方法相似的方法制备下面的化合物，在步骤B中用适宜的羧酸代替4-(2-甲基丙基)苯甲酸。
Figure A20048002829900441
Figure A20048002829900442
Figure A20048002829900451
Figure A20048002829900471
                       实施例19-25
用与实施例1所述这些方法相似的方法制备下面的化合物，在步骤A中用适宜的腈代替(2-甲基-5-氯)苄腈和在步骤B中用4-(环己基)苯甲酸代替4-(2-甲基丙基)苯甲酸。
Figure A20048002829900473
Figure A20048002829900491
                   实施例26-31
用与实施例1所述这些方法相似的方法制备下面的化合物，在步骤A中用适宜的腈代替(2-甲基-5-氯)苄腈和在步骤B中用适宜的羧酸代替4-(2-甲基丙基)苯甲酸。
Figure A20048002829900493
生物学活性
用下面的试验可以对本发明化合物的S1P1/Edg1、S1P3，/Edg3、S1P2/Edg5、S1P4/Edg6或S1P5/Edg8活性进行评估：
配体与Edg/S1P受体的结合试验
用具有鞘氨醇激酶活性的粗酵母菌提取物在包含50mMKH2PO4、1mM巯基乙醇、1mM Na3VO4、25mM KF、2mM氨基脲、1mM Na2EDTA、5mM MgCl2、50mM鞘氨醇、0.1％TritonX-114、和1mCi γ33P-ATP(NEN；比活度3000Ci/mmol)的反应混合物中由γ33P-ATP和鞘氨醇来进行33P-鞘氨醇-1-磷酸酯的酶合成。用丁醇对该反应产物进行萃取并用HPLC对33P-鞘氨醇-1-磷酸酯进行纯化。
用不含酶的解离溶液(Specialty Media，Lavallette，NJ)来收获表达EDG/S1P受体的细胞。将其在冷PBS中洗涤一次并将其混悬于由50mM HEPES-Na，pH7.5、5mM MgCl2、1mM CaCl2、和0.5％不含脂肪酸的BSA所组成的结合试验缓冲剂中。将33P-鞘氨醇-1-磷酸酯与0.1nM鞘氨醇-1-磷酸酯一起在结合试验缓冲剂中进行声处理；向位于96孔微量滴定皿中的100μl细胞(1×106个细胞/ml)中加入100μl所说的配体混合物。在温和混合的情况下使其在室温下结合60min。然后，用Packard Filtermate Universal Harvester将细胞收集到GF/B滤板上。在将该滤板干燥30min后，向各孔中加入40μl Microscint 20并在Wallac Microbeta闪烁计数器上对结合进行测定。非特异性结合被定义为在存在0.5μM冷鞘氨醇-1-磷酸酯的情况下剩余的放射性活性的量。
或者，在由表达Edg/S1P受体的细胞制备的膜上进行配体结合试验。用不含酶的解离溶液来收获细胞并将其在冷PBS中洗涤一次。通过用Kinematica polytron在冰冷的20mM HEPES pH7.4、10mMEDTA中进行匀化(标度5，10秒)来破碎这些细胞。将这些匀浆在48,000xg下在4℃下离心15min并将小丸混悬于20mM HEPES pH7.4，0.1mM EDTA中。在第二次离心后，将该最后的小丸混悬于20mMHEPES pH7.4，100mM NaCl，10mM MgCl2中。用0.5至2μg膜蛋白如上所述的那样进行配体结合试验。
可以在该该33P-鞘氨醇-1-磷酸酯结合试验中确定Edg/S1P受体的激动剂和拮抗剂。将用DMSO、甲醇或其它溶剂稀释的化合物与包含33P-鞘氨醇-1-磷酸酯的探针和结合试验缓冲剂在微量滴定皿中进行混合。向其中加入由表达Edg/S1P受体的细胞制备的膜，并如所示那样进行与33P-鞘氨醇-1-磷酸酯的结合。测定存在各种浓度化合物情况下的结合数量并用非线性回归软件如MRLCalc(Merck ResearchLaboratories)或PRISM(GraphPad软件)对数据进行分析以测量这些化合物对所说受体的亲合力。通过用由被各受体(S1P1/Edg1，S1P3/Edg3，S1P2/Edg5，S1P4/Edg6，S1P5/Edg8)转染的细胞制得的膜在存在所说化合物的情况下测量33P-鞘氨醇-1-磷酸酯结合的水平来测定化合物对Edg/S1P受体的选择性。
35S-GTPγS结合试验
用35S-GTPγS结合试验测量S1P/Edg受体与G蛋白的功能性偶合。将如 配体与Edg/S1P受体结合试验中所述那样制备的膜(1-10μg膜蛋白)在200μl包含20mM HEPES pH7.4，100mM NaCl，10mMMgCl2，5μM GDP，0.1％不含脂肪酸的BSA(Sigma，catalog A8806)，各种浓度的鞘氨醇-1-磷酸酯，和125pM 35S-GTPγS(NEN；比活度1250Ci/mmol)的体积中在96孔微量滴定皿中进行培养。将其在温和混合的情况下在室温下进行1小时的结合，通过用Packard FiltermateUniversal Harvester将该膜收集到GF/B滤板上来终止结合。在将该滤板干燥30min后，向各孔中加入40μl Microscint 20并在WallacMicrobeta闪烁计数器对结合进行测量。
可以在所说的35S-GTPγS结合试验中确定S1P/Edg受体的激动剂和拮抗剂。将用DMSO、甲醇或其它溶剂稀释的化合物加入到微量滴定皿中从而得到0.01nM至10μM的最终浓度。向其中加入由表达S1P/Edg受体的细胞制备的膜，并如所述的那样与35S-GTPγS进行结合。当在不存在天然配体或其它已知激动剂的情况下进行试验时，认为在高于内源性水平的水平上刺激35S-GTPγS结合的化合物是激动剂，而认为抑制35S-GTPγS结合的内源性水平的化合物是反相激动剂。在存在低于最大水平的天然配体或已知的S1P/Edg受体激动剂的情况下用35S-GTPγS结合试验来探测拮抗剂，在这种情况中这些化合物降低了35S-GTPγS结合的水平。用在存在各种浓度化合物的情况下测定的结合数量来测量化合物作为S1P/Edg受体的激动剂、反相激动剂、或拮抗剂的效力。为了对激动剂进行评估，将高于基准的刺激百分比计算为在存在化合物情况下的结合除以不存在配体情况下的结合再乘以100的形式。用非线性回归曲线拟合程序MRLCalc(Merck ResearchLaboratories)作剂量响应曲线，并将EC50值定义为获得其自身最大刺激50％所需的激动剂浓度。通过用由各受体转染的细胞制得的膜测量存在化合物情况下35S-GTPγS的结合水平来测定化合物对S1P/Edg受体的选择性。
细胞内钙通量试验
用FLIPR(荧光成像板读数器，分子装置(Fluorescence ImagingPlate Reader，Molecular Devices))测量与细胞内钙活动有关的S1P/Edg受体与G蛋白的功能性偶合。收获表达S1P/Edg受体的细胞并将其用试验缓冲剂(包含20mM HEPES，0.1％BSA和710μg/ml丙磺舒(probenicid)的Hanks Buffered盐水溶液(BRL)(Sigma))洗涤一次。在37℃和5％CO2下在包含500nM钙敏感的染料Fluo-4(分子探针)的相同缓冲剂中对这些细胞标记1小时。用缓冲剂将这些细胞洗涤两次，然后将其以每孔1.5×105的数量(90μl)涂镀在涂覆了多熔素的96孔黑色微量滴定皿中。通过用200μl试验缓冲剂将鞘氨醇-1-磷酸酯或其它激动剂稀释至为最终试验浓度2倍的浓度来制备一种96-孔配体板。将该配体板和细胞板负载到该FLIPR仪器上以对其进行分析。使这些板平衡至37℃。通过将等体积的配体转移到细胞板中来开始试验，并以3min的间隔记录钙通量。以面积(总和)或最大峰高(max)的形式对细胞响应进行定量。在不存在天然配体的情况下，通过用适宜的溶剂对化合物进行稀释并将其转移到Fluo-4标记的细胞中来对激动剂进行评估。在通过加入天然配体或其它S1P/Edg受体激动剂来开始钙流出之前通过用各种浓度的化合物对该Fluo-4标记的细胞预处理15分钟来对拮抗剂进行评估。
表达S1P/Edg受体细胞的制备
可以用许多方法中的任何一种来克隆S1P1/Edg1、S1P3/Edg3、S1P2/Edg5、S1P4/Edg6或S1P5/Edg8。这些方法非限制性地包括：(1)RACE PCR克隆技术(Frohman等人，1988，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：8998-9002)。可以用5′和/或3′RACE来产生全长型cDNA序列；(2)在适宜的表达载体***中在构建了包含S1P/Edg的cDNA文库后Edg/S1P cDNA的直接功能性表达；(3)用由该S1P/Edg蛋白的氨基酸序列设计的进行了标记的简并寡核苷酸探针对在噬菌体或质粒穿梭载体中构建的包含S1P/Edg的cDNA文库进行筛选；(4)用编码所说的S1P/Edg蛋白的不完全cDNA对在噬菌体或质粒穿梭载体中构建的包含S1P/Edg的cDNA文库进行筛选。这种不完全cDNA是通过设计得自与S1P/Edg蛋白相关的其它蛋白已知的氨基酸序列的简并寡核苷酸引发剂由S1P/Edg DNA片断的特定PCR扩增而获得的；(5)用与哺乳动物S1P/Edg蛋白具有同源性的部分cDNA或寡核苷酸对在噬菌体或质粒穿梭载体重构建的包含S1P/Edg的cDNA文库进行筛选。对于S1P/Edg cDNA的PCR扩增而言，这种策略可能还涉及使用基因特异性的寡核苷酸引发剂；或(6)用S1P/Edg核苷酸序列作为模板设计5′和3′基因特异性的寡核苷酸，从而使得可以用已知的RACE技术来产生全长型cDNA，或者可以用这些用于产生和分离出一种部分编码区域的相同已知RACE技术来产生编码区域的一部分并用其作为用于从许多类cDNA和/或基因组文库中筛选出一种的探针，从而分离出编码S1P/Edg的核苷酸序列的全长型版本。
本领域技术人员显而易见的是可以用其它类型的文库以及由其它细胞类型或种属类型构建的数据库来分离编码S1P/Edg的DNA或S1P/Edg同系物。其它类型的文库非限制性地包括得自其它细胞的cDNA文库。
本领域技术人员显而易见的是可以由具有S1P/Edg活性的细胞或细胞系制备适宜的cDNA文库。可以通过首先用用于该类目的的任何可获得的已知试验测量与细胞有关的S1P/Edg活性来对用于制备用来分离出编码S1P/Edg的cDNA的cDNA文库的细胞或细胞系进行选择。
可以用现有技术公知的标准技术来进行cDNA文库的制备。例如可以在Sambrook等人，1989，分子克隆：实验室手册(MolecularCloning：A Laboratory Manual)；Cold Spring Harbor Laboratory，ColdSpring Harbor，纽约中找到众所周知的cDNA文库构建技术。互补DNA文库还可以由许多商业来源获得，所说的商业来源非限制性地包括Clontech Laboratories，Inc.和Stratagene。
对于S1P/Edg在重组宿主细胞中的表达而言，可以使用包含编码S1P/Edg-样蛋白的DNA的表达载体。可以将该类重组宿主细胞在适宜的条件下进行培养从而制备出S1P/Edg或生物学等值的形式。表达载体可以非限制性地包括克隆载体、改性的克隆载体、特定设计的质粒或病毒。通过商业途径获得的哺乳动物表达载体可能适用于重组的S1P/Edg表达。
重组的宿主细胞可以是原核或真核细胞，非限制性地包括细菌如大肠杆菌、真菌细胞如酵母菌、哺乳动物细胞，非限制性地包括牛、猪、猴子和啮齿动物源的细胞系；和昆虫细胞，非限制性地包括得自果蝇和蚕的细胞系。
各种S1P/Edg受体的核苷酸序列在现有技术中是已知的。例如可参见下面的文献：
S1P1/Edg1人
Ela，T.和T.Maciag 1990，在分化的人内皮细胞中诱导的大量转录物编码了具有与G-蛋白偶合受体的结构相似结构的多肽(An abundanttranscript induced in differentiating human endothelial cells encodes apolypeptide with structural similarities to G-protein coupledreceptors).J.Biol Chem.265：9308-9313，其在这里被全部引入作为参考。
WO91/15583，公开于1991年10月17日，其在这里被全部引入作为参考。
WO99/46277，公开于1999年9月16日，其在这里被全部引入作为参考。
S1P1/Edg1小鼠
WO0059529，公开于2000年10月12日，其在这里被全部引入作为参考。
US 6,323,333，在2001年11月27日被授权，其在这里被全部引入作为参考。
S1P1/Edg1大鼠
Lado，D.C.，C.S.Browe，A.A.Gaskin，J.M.Borden，和A.J.MacLennan.1994，大鼠edg-1即早基因的克隆：表达方式表明了功能的多样性(Cloning of the rat edg-1 immediate-early gene：expressionpattern suggests diverse functions).Gene 149：331-336，其在这里被全部引入作为参考。
US 5,585,476，在1996年12月17日被授权，其在这里被全部引入作为参考。
US 5856,443，在1999年1月5日被授权，其在这里被全部引入作为参考。
S1P3/Edg3人
An，S.，T.Bleu，W.Huang，O.G.Hallmark，S.R.Coughlin，E.J.Goetzl 1997，编码溶血磷脂(lysosphingolipids)FEBS的两种G-蛋白偶合受体的cDNAs的鉴定(Identification of cDNAs encoding two Gprotein-coupled receptors for lysosphingolipids FEBS)Lett.417：279-282，其在这里被全部引入作为参考。
WO 99/60019，公开于1999年11月25日，其在这里被全部引入作为参考。
US 6,130,067，于2000年10月10日，其在这里被全部引入作为参考。
S1P3/Edg3小鼠
WO 01/11022，公开于2001年2月15日，其在这里被全部引入作为参考。
S1P3/Edg3大鼠
WO 01/27137，公开于2001年4月19日，其在这里被全部引入作为参考。
S1P2/Edg5人
An，S.，Y.Zheng，T.Bleu 2000鞘氨醇1-磷酸酯诱导的细胞增生、存活和G-蛋白偶合受体Edg3和Edg5介导的相关发信号事件(Sphingosine 1-Phosphate-induced cell proliferation，survival，andrelated signaling events mediated by G Protein-coupled receptors Edg3and Edg5).J.Biol.Chem 275：288-296，其在这里被全部引入作为参考。
WO 99/35259，公开于1999年7月15日，其在这里被全部引入作为参考。
WO 99/54351，公开于1999年10月28日，其在这里被全部引入作为参考。
WO 00/56135，公开于2000年9月28日，其在这里被全部引入作为参考。
S1P2/Edg5小鼠
WO 00/60056，公开于2000年10月12日，其在这里被全部引入作为参考。
S1P2/Edg5大鼠
Okazaki，H.，N.Ishizaka，T.Sakurai，K.Kurokawa，K.Goto，M.Kumada，Y.Takuwa 1993，在心血管***中表达的有争议的新型G蛋白偶合受体的分子克隆(Molecular cloning of a novel putative Gprotein-coupled receptor expressed in the cardiovascular system).Biochem.Biophys.Res.Comm.190：1104-1109，其在这里被全部引入作为参考。
MacLennan，A.J.，C.S.Browe，A.A.Gaskin，D.C.Lado，G.Shaw1994，在发育中可能涉及的有争议的G蛋白偶合受体的克隆和特性(Cloning and characterization of a putative G-protein coupled receptorpotentially involved in development).Mol.Cell.Neurosci.5：201-209，其在这里被全部引入作为参考。
US 5,585,476，于1996年12月17日被授权，其在这里被全部引入作为参考。
US 5856,443，于1999年1月5日被授权，其在这里被全部引入作为参考。
S1P4/Edg6人
Graler，M.H.，G.Bernhardt，M.Lipp 1998 EDG6，一种在淋巴组织中被特定表达的与生物活性溶血磷脂受体有关的新型G蛋白偶合受体(a novel G-protein-coupled receptor related to receptors for bioactivelysophospholipids，is specifically expressed in lymphoid tissue).Genomics 53：164-169，其在这里被全部引入作为参考。
WO 98/48016，公开于1998年10月29日，其在这里被全部引入作为参考。
US 5,912,144，于1999年6月15日被授权，其在这里被全部引入作为参考。
WO 98/50549，公开于1998年11月12日，其在这里被全部引入作为参考。
US 6,060,272，于2000年5月9日被授权，其在这里被全部引入作为参考。
WO 99/35106，公开于1999年7月15日，其在这里被全部引入作为参考。
WO 00/15784，公开于2000年3月23日，其在这里被全部引入作为参考。
WO 00/14233，公开于2000年3月16日，其在这里被全部引入作为参考。
S1P4/Edg6小鼠
WO 00/15784，公开于2000年3月23日，其在这里被全部引入作为参考。
S1P5/Edg8人
Im，D.-S.，J.Clemens，T.L.Macdonald，K.R.Lynch 2001，人和小鼠鞘氨醇1-磷酸酯受体，S1P5(Edg-8)的特性：鞘氨醇1-磷酸酯受体的结构-活性的关系(Characterization of the human and mousesphingosine 1-phsophate  receptors，S1P5(Edg-8)：Structure-Activityrelationship of sphingosine 1-phsophate receptors).Biochemistry40：14053-14060，其在这里被全部引入作为参考。
WO 00/11166，公开于2000年3月2日，其在这里被全部引入作为参考。
WO 00/31258，公开于2000年6月2日，其在这里被全部引入作为参考。
WO 01/04139，公开于2001年1月18日，其在这里被全部引入作为参考。
EP 1 090 925，公开于2001年4月11日，其在这里被全部引入作为参考。
S1P5/Edg8大鼠
Im，D.-S.，C.E.Heise，N.Ancellin，B.F.O′Dowd，G.-J.Shei，R.P.Heavens，M.R.Rigby，T.Hla，S.Mandala，G.McAllister，S.R.George，K.R.Lynch 2000，新型鞘氨醇1-磷酸酯受体，Edg-8的特性(Characterization of a novel sphingosine 1-phsophate receptors，Edg-8).J.Biol.Chem.275：14281-14286，其在这里被全部引入作为参考。
WO 01/05829，公开于2001年1月25日，其在这里被全部引入作为参考。
心血管作用的测量
可以用下面的方法来评估本发明化合物对心血管参数的作用：
用具有股动脉和静脉导管的仪器装备成年雄性大鼠(体重大约为350g)来分别测量动脉压和静脉内给药化合物。将动物用戊巴比妥(55mg/kg，ip)麻醉。在Gould Po-Ne-Mah数据采集***上记录其血压和心率。心率是由动脉脉冲波获得的。在适应期后，进行基准读数(大约20分钟)并将该数据平均。将化合物静脉内给药(大约5秒的推注或持续输注15分钟)，在将化合物给药后每隔一分钟对数据进行记录，记录60分钟。以心率中的峰改变或平均动脉压的形式来对数据进行计算或者用心率或血压改变对时间作图的曲线下面积形式来进行计算。将数据表示为均值±SEM。用单侧斯图登成对t-检验来将其与基准值进行统计学比较，并且认为在p＜0.05下有显著意义。
在Sugiyama，A.，N.N.Aye，Y.Yatomi，Y.Ozaki，K.Hashimoto 2000鞘氨醇-1-磷酸酯——一种天然存在的生物学活性溶血磷脂对大鼠心血管***的作用(Effects of Sphingosine-1-Phosphate，a naturallyoccurring  biologically  active lysophospholipid，on the ratcardiovascular system).Jpn.J.Pharmacol.82：338-342中对S1P对大鼠心血管***的作用进行了描述，其在这里被全部引入作为参考。
小鼠急性毒性的测量
用0.1ml被溶解于无毒基质中的试验化合物对每只小鼠静脉内(尾静脉)给药并观察其毒性迹象。严重的迹象可能包括死亡、癫痫发作、麻痹或丧失意识(unconciousness)。还可能会发现轻微的中毒迹象，轻微的中毒迹象可以包括共济失调、呼吸缓慢、生气或相对于正常小鼠而言活性降低。在注意到这些迹象时，用相同的基质对给药溶液进行稀释。以相同的方式将该被稀释了的剂量给药于第二只小鼠并同样观察其迹象。重复该过程直至达到不产生任何迹象的剂量。认为其是估算的无作用的水平。以这种水平对另外一只小鼠进行给药以证实不存在迹象。
淋巴细胞减少的评估
如小鼠急性毒性测量中所述的那样将化合物进行给药并在给药后3小时如下所述那样对小鼠的淋巴细胞减少进行评估。在用CO2使小鼠丧失意识时，打开其胸部，通过直接心脏穿刺取0.5ml血，立即用EDTA对血液进行稳定并用已进行了校准的用于进行鼠科动物白细胞分类计数的临床血液学自动分析仪(H2000，CARESIDE，Culver City CA)对其血液学进行评估。通过将三只小鼠的血液学参数与三只用基质处理的小鼠进行比较来确定试验治疗中淋巴细胞的降低。用上述稀释方法的变型通过耐受性来确定这种评估所用的剂量。对于此目的而言，希望无作用，可接受有轻微的作用，将产生严重毒性的剂量连续稀释至仅产生轻微的作用的水平。
实施例的体外活性
正如通过在上述试验中测量出来的其作为S1P1/Edg1受体有效的选择性激动剂(相对于S1PR3/Edg3受体而言)活性所证明的那样，这里所公开的实施例可用作免疫调节剂。如在上述35S-GTPγS结合试验中估算的对S1P1/Edg1受体的EC50与对S1P3/Edg3受体的EC50的比例测得的那样，这里所公开的实施例特别是对S1P1/Edg1受体的选择性比对S1PR3/Edg3受体的选择性高100倍以上并且如通过上述35S-GTPγS结合试验估算出来的那样，其对S1P1/Edg1受体的结合的EC50低于10nM。

Claims (22)

1.一种式I所示的化合物或其可药用的盐，
Figure A2004800282990002C1
其中：
A选自下列基团：苯基、萘基和HET1，其各自被一至三个独立地选自下列基团的取代基所取代：卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素取代的C3-6环烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的-C1-6烷氧基，或者
A是C3-6环烷基，其任选地被一至三个独立地选自：卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素取代的C3-6环烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的-C1-6烷氧基的取代基所取代；
B选自下列基团：苯基、萘基、HET2和C3-6环烷基，其各自任选地被一至三个独立地选自：卤素、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基和羟基-取代的C1-4烷基的取代基所取代；
HET1选自下列基团：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并***基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘啶基、二唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、***基、氮杂环丁烷基、1，4-二烷基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢二唑基、二氢唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢***基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基，所说的HET1任选地被1-2氧代基取代；
HET2选自下列基团：呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异唑基、二唑基、唑基、吡唑基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基和***基；和
X选自下列基团：甲基、甲氧基、硝基、氨基、三氟甲基和卤素，其中X在相对于式I中所示的1，2，4-二唑基团的连接而言为邻位的环B上取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
A选自下列基团：被一至两个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素取代的C3-6环烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的-C1-6烷氧基的取代基取代的苯基、吡啶基和吡嗪基，或者
A是任选地被一至两个独立地选自卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素取代的C3-6环烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的-C1-6烷氧基的取代基取代的C3-6环烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中：
A是在相对于式I中所示1，2，4-二唑基的连接而言的对位上被一个选自C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素取代的C3-6环烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的-C1-6烷氧基的取代基取代的苯基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中：
A是在相对于式I中所示1，2，4-二唑基的连接而言的1，4-位上被一个选自C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素取代的C3-6环烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的-C1-6烷氧基的取代基取代的吡啶基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中A是环己基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中B是任选地被一个选自卤素、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基和羟基-取代的C1-4烷基的取代基取代的苯基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中B选自下列基团：异唑基、噻二唑基和噻吩基，其各自任选地被一个选自：卤素、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基和羟基取代的C1-4烷基的取代基所取代。
8.如权利要求1所述的化合物，其中X是甲基。
9.如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其具有式Ia结构
Figure A2004800282990004C1
其中：
A选自下列基团：被一至两个独立地选自：卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素取代的C3-6环烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的-C1-6烷氧基的取代基取代的苯基、吡啶基和吡嗪基，或者
A是任选地被一至两个独立地选自：卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素取代的C3-6环烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的-C1-6烷氧基的取代基取代的C3-6环烷基。
10.如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其具有式Ib结构
其中：
B选自下列基团：苯基、异唑基、噻二唑基和噻吩基，其各自任选地被一个选自：卤素、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基和羟基-取代的C1-4烷基的取代基所取代，和
X选自下列基团：甲基、甲氧基、硝基、氨基、三氟甲基和卤素，其中X在相对于式I中所示的1，2，4-二唑基的连接而言为邻位的环B上取代。
11.如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其具有式Ic结构
Figure A2004800282990005C1
其中：
Z选自下列基团：C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素取代的C3-6环烷基、C1-6烷氧基和卤素取代的-C1-6烷氧基；
B选自下列基团：苯基、异唑基、噻二唑基和噻吩基，其各自任选地被一个选自：卤素、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基和羟基-取代的C1-4烷基的取代基所取代；和
X选自下列基团：甲基、甲氧基、硝基、氨基、三氟甲基和卤素，其中X在相对于式I中所示的1，2，4-二唑基的连接而言为邻位的环B上取代。
12.如权利要求11所述的化合物，其中Z是C1-6烷氧基或卤素-取代的-C1-6烷氧基。
13.一种化合物，其选自下表中的一种化合物：
                   表A
Figure A2004800282990005C2
Figure A2004800282990005C3
Figure A2004800282990006C1
Figure A2004800282990007C1
                           表B
Figure A2004800282990007C3
Figure A2004800282990008C1
                      表C
或上述任何一种化合物的可药用的盐。
14.一种治疗需要该类治疗的哺乳动物患者的免疫调节异常的方法，其包括以可以有效治疗所说免疫调节异常的数量给所说的患者使用如权利要求1所述的化合物。
15.如权利要求14所述的方法，其中所说的免疫调节异常是一种选自：全身性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、多发性硬化、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎；大疱性类天疱疮、肉样瘤病、牛皮癣、自身免疫性肌炎、韦格纳氏肉芽肿、鱼鳞病、格雷夫斯氏眼病和哮喘的自身免疫性或慢性炎性疾病。
16.如权利要求14所述的方法，其中所说的免疫调节异常是骨髓或器官移植排斥或移植物抗宿主疾病。
17.如权利要求14所述的方法，其中所说的免疫调节异常选自：器官或组织的移植、由移植造成的移植物抗宿主疾病，包括类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮在内的自身免疫性综合征、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、变应性脑脊髓炎、肾小球性肾炎、包括风湿热和感染后的肾小球性肾炎在内的感染后的自身免疫性疾病、炎性和过度增生性皮肤病、牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松懈症、荨麻疹、血管性水肿、结节性脉管炎、红斑、皮肤上的嗜曙红细胞增多、红斑狼疮、痤疮、斑秃、角膜结膜炎、春季结膜炎、与贝切特氏病有关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良(dystrophiaepithelialis corneae)、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦氏溃疡、巩膜炎、格雷夫斯氏眼病(Graves’opthalmopathy)、伏格特-小柳-原田三氏综合征、肉样瘤病、花粉***反应、可逆性阻塞性气道疾病、支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、慢性或慢性顽固性哮喘、晚期哮喘和气道高反应性、支气管炎、胃溃疡、由局部缺血性疾病和血栓形成造成的血管损害、局部缺血性肠疾病、炎性肠病、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤有关的小肠损害、腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增生病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、肺出血肾炎综合征、溶血性***综合征、糖尿病肾病、糖多发性肌炎、格-巴二氏综合征、美尼尔氏病、多发性神经炎、多神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺功能亢进、巴塞多氏病、单纯性红细胞再生障碍、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨幼红细胞贫血、红细胞发生不能、骨质疏松症、肉样瘤病、纤维化肺、特发性间质性肺炎、皮肤肌炎、寻常性白斑病、寻常性鱼鳞病、光变应性敏感性、皮肤T细胞淋巴瘤、动脉硬化、动脉粥样硬化、大动脉炎综合征、结节性多动脉炎、非炎性心肌病、硬皮病、韦格纳氏坏死性肉芽肿、口腔干燥-风湿性关节炎综合征、肥胖症、嗜曙红细胞性筋膜炎、龈、牙周组织、牙槽骨的损害、substantiaossea dentis、肾小球性肾炎、男性型脱发或老年性脱发(通过预防脱发或提供头发萌芽和/或促进头发产生和头发生长)、肌营养不良、脓皮病和赛杂瑞氏综合征、阿狄森氏综合征、在保护、移植或局部缺血性疾病时发生的组织的局部缺血-再灌注性损伤、内毒素休克、假膜性结肠炎、由药物或辐射造成的结肠炎、局部缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、由肺-氧或药物造成的毒素病、肺癌、肺气肿、白内障、铁尘肺、视网膜色素变性、老年性黄斑变性、vitreal瘢痕形成、角膜强碱烧伤、多形性红斑皮炎(dermatitis erythema multiforme)、linear IgA ballous dermatitis和cement dermatitis、齿龈炎、牙周炎、脓毒症、胰腺炎、由环境污染造成的疾病、衰老、癌发生、癌转移和高空病、由组胺或白三烯-C4释放造成的疾病、贝切特氏病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、部分肝切除术、急性肝坏死、由毒素造成的坏死、病毒性肝炎、休克、或缺氧症、B-病毒肝炎、非-A/非-B型肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝衰竭、暴发性肝功能衰竭、晚期发作的肝衰竭(late-onset hepatic failure)、“acute-on-chronic”肝衰竭、化疗作用的强化、巨细胞病毒感染、HCMV感染、AIDS、癌症、老年性痴呆、创伤、和慢性细菌感染。
18.如权利要求14所述的方法，其中所说的免疫调节异常选自下列：
1)多发性硬化，
2)类风湿性关节炎，
3)全身性红斑狼疮，
4)牛皮癣，
5)被移植器官或组织的排斥，
6)炎性肠病，
7)淋巴来源的恶性肿瘤，
8)急性和慢性淋巴细胞白血病和淋巴瘤以及
9)胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病。
19.一种抑制需要免疫抑制的哺乳动物患者内的免疫***的方法，其包括给所说的患者使用免疫抑制有效量的如权利要求1所述的化合物。
20.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物和与之结合的可药用载体。
21.一种治疗需要该类治疗的哺乳动物患者的呼吸疾病或病症的方法，其包括以可以有效治疗所说呼吸疾病或病症的数量给所说的患者使用如权利要求1所述的化合物。
22.如权利要求21所述的方法，其中所说的呼吸疾病或病症选自下列：哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫综合征、婴儿呼吸窘迫综合征、咳嗽、嗜酸细胞性肉芽肿、呼吸道合胞体病毒细支气管炎、支气管扩张、特发性肺纤维化、急性肺损伤和阻塞性细支气管炎组织肺炎。
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