JP2011513385A

JP2011513385A - 新規なピリミジン−ピリジン誘導体

Info

Publication number: JP2011513385A
Application number: JP2010549234A
Authority: JP
Inventors: ボリマーティン; レスコップシリル; マティスボリス; ミュラークラウス; ナイラーオリバー; シュタイナービート
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2008-03-06
Filing date: 2009-03-03
Publication date: 2011-04-28
Also published as: TW200940535A; US20110046170A1; WO2009109907A1; EP2262800A1; CN101965346A; AR070801A1; CA2714614A1

Abstract

本発明は、新規なピリミジン−ピリジン誘導体、それらの製造及び薬学的に活性な化合物としてのそれらの使用に関する。当該化合物は、特に免疫調節薬として作用する。
【化１】

【化２】

Description

発明の分野
本発明は、式（Ｉ）のＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体アゴニスト及び医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、化合物の製造のための方法、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、並びに血管機能を改善する化合物としての、及び免疫調節薬としての、単独又はその他の活性化合物若しくは療法と組み合わせたこれらの使用を含む関連した側面に関する。

発明の背景
ヒト免疫系は、感染又は疾患を生じさせる外来微生物及び物質から体を守るようにデザインされている。複雑な調節機構が、免疫応答が、侵入する物質又は生物体を標的とし、宿主を標的としないことを保証する。場合によっては、これらの制御メカニズムが制御されず、自己免疫応答を発症し得る。炎症反応が制御されない結果として、重篤な器官、細胞、組織又は関節の損傷が生じる。また、現在の治療では、通常、全免疫系が抑制されて、体が感染に応答する能力が大きく損なわれてしまう。この種の典型的な薬物には、アザチオプリン、クロランブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン又はメトトレキセートが含まれる。炎症を減少させて、免疫応答を抑制する副腎皮質ステロイドは、長期治療に使用されると、副作用の原因となることがある。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、疼痛及び炎症を減少させることができるが、しかし、これらは、かなりの副作用を示す。代わりの治療には、サイトカインシグナリングを活性化し、又は遮断する薬剤を含む。

免疫調節特性をもち、免疫応答を損なうことなく、そして副作用が減少された、経口で有効な化合物は、制御されない炎症性疾患の現在の治療を大幅に向上させるであろう。

臓器移植の分野では、器官拒絶反応を防止するために宿主免疫応答を抑制しなければならない。臓器移植レシピエントは、彼らが免疫抑制剤を服用するときでも、いくらか拒絶反応を受けることがある。拒絶反応は、移植後の最初の数週に最も頻繁に生じるが、拒絶反応の発症は、移植の何月も又は何年後でさえも生じ得る。副作用を最小にすると共に、拒絶反応から最大限保護するために、３つ又は４つまでの薬物療法の組み合わせが一般に使用されている。移植臓器の拒絶反応を治療するために使用される現在の標準薬は、Ｔ型又はＢ型白血球の活性化における別々の細胞内経路を妨げる。このような薬物の例には、サイトカイン放出又はシグナリングを妨げるシクロスポリン、ダクリズマブ、バシリキシマブ、エベロリムス若しくはＦＫ５０６；ヌクレオチド合成を阻害するアザチオプリン若しくはレフルノミド；又は白血球分化の阻害剤である１５−デオキシスペルグアリンがある。

広範な免疫抑制療法による有益な効果は、これらの効果に関連するが；しかし、これらの薬物により生じる全身的免疫抑制は、感染及び悪性腫瘍に対する免疫系の防御を減弱させる。さらにまた、標準的な免疫抑制剤は、高投薬量で使用されることが多く、器官損傷を引き起こし、又は促進し得る。

本発明の記述
本発明は、Ｇタンパク質結合受容体Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１のアゴニストであり、かつ循環及び浸潤するＴ及びＢリンパ球の数を減少させることによりこれらの成熟、記憶又は増殖に影響を及ぼさずに達成される強力かつ持続性の免疫抑制効果を有する式（Ｉ）の新規化合物を提供する。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１アゴニズムの結果としての循環Ｔ／Ｂリンパ球の減少により、おそらくＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１活性化と関連した内皮細胞層機能の改善が観察されることと合わせて、このような化合物が、抑制されていない炎症性疾患を治療するために、及び血管機能性を改善するために有用となる。

本発明の化合物は、単独で、又はＴ細胞活性化を阻害する標準薬と組み合わせて、標準的な免疫抑制療法と比較したときに感染の性向が減少した新たな免疫抑制療法を提供するために利用することができる。さらにまた、本発明の化合物は、投薬量を減少した従来の免疫抑制性療法と組み合わせて、一方では有効な免疫抑制活性を、一方では高用量の標準的な免疫抑制剤に付随した末端器官損傷の減少を提供するために使用することができる。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１活性化と関連した内皮細胞層機能の改善の観察は、血管機能を改善するための化合物のさらなる利点をもたらす。

ヒトＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体のためのヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、当技術分野において公知であり、例えばHla、T．及びMaciag、T．J．Biol Chem．265（1990）、9308−9313；１９９１年１０月１７日に公開された国際公開公報第９１／１５５８３号；１９９９年９月１６日に公開された国際公開公報第９９／４６２７７号に発表されている。式（Ｉ）の化合物の能力及び有効性は、ＥＣ_５０値を決定するためのＧＴＰγＳアッセイ法を使用して、及び経口投与後のラットにおける循環リンパ球を測定することによって、それぞれ評価される（実施例を参照されたい）。

ｉ）本発明は、式（Ｉ）の新規なピリミジン−ピリジン化合物に関する：

式中、
Ａは、

（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合（ａｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ^１は、Ｃ_１−４−アルコキシ、Ｃ_１−４−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ_１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ_１−３−アルキルアミノ、Ｃ_３−５−シクロアルキルアミノ、Ｃ_３−５−シクロアルキルメチルアミノ、ピロリジン又はピペリジンを表し；
Ｒ^２は、Ｃ_１−２−アルキル又はＣ_３−４−アルキルを表し；そして
ピリジン^１は、

（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合（ａｂｏｎｄ）を示す。）を表し；そして
Ｒ^１が、Ｃ_１−４−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ_１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ_１−３−アルキルアミノ、Ｃ_３−５−シクロアルキルアミノ又はＣ_３−５−シクロアルキルメチルアミノを表す場合には、ピリジン^１はまた、

（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合（ａｂｏｎｄ）を示す。）を表すこともでき；
Ｒ^３は、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ又はＮＲ^３ａＲ^３ｂを表し；
Ｒ^３ａは、Ｃ_１−２−アルキルを表し；
Ｒ^３ｂは、水素又はメチルを表し；そして
Ｒ^４は、水素、クロロ又はＣ_１−２−アルキルを表し；
Ｒ^５は、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ又はＮＲ^５ａＲ^５ｂを表し；
Ｒ^５ａは、Ｃ_１−３−アルキルを表し；
Ｒ^５ｂは、水素又はＣ_１−２−アルキルを表し；そして
Ｒ^６はＣ_１−２−アルキルを表し；
Ｒ^７はＣ_１−４−アルキルを表し、かつＲ^８はＣ_１−２−アルキルを表すか；又は
Ｒ^７はＣ_１−２−アルキルを表し、かつＲ^８はＣ_１−４−アルキルを表し；
Ｒ^９はＣ_１−２−アルキルを表し；そして
Ｒ^１０はＣ_１−４−アルキルを表し；
そして
Ｒ^１１はＣ_１−４−アルキルを表し；そして
Ｒ^１２はＣ_１−２−アルキルを表す。

上記及び下記において使用される一般的用語は、本開示の範囲内において、特に示さない限り、好ましくは以下の意味を有する。

Ｃ_ｘ−ｙ−アルキル（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する飽和の分岐鎖又は直鎖アルキル基を意味する。同様に、Ｃ_１−４−アルキルという用語は、１〜４個の炭素原子を有する飽和の分岐鎖又は直鎖アルキル基を意味する。Ｃ_１−４−アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル及びイソ−ブチル（好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル又はイソ−ブチル）である。同様に、Ｃ_１−３−アルキルという用語は、１〜３個の炭素原子を有する飽和の分岐鎖又は直鎖アルキル基を意味する。Ｃ_１−３−アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソ−プロピル（好ましくは、メチル又はエチル）である。

Ｃ_ｘ−ｙ−アルコキシという用語は、ＲがＣ_ｘ−ｙ−アルキルであるＲ−Ｏ基を意味する。Ｃ_１−４−アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ―プロポキシ、イソ−プロポキシ及びイソ−ブトキシである。

Ｃ_３−５−シクロアルキルという用語は、３〜５個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素環系、すなわちシクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルを意味する。

ｉｉ）本発明の別の態様は、ピリジン^１が

（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合（ａｂｏｎｄ）を示す。）を表す、態様ｉ）に従う式（Ｉ）のピリミジン−ピリジン誘導体に関する。

ｉｉｉ）本発明の別の態様は、Ａが、

（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合（ａｂｏｎｄ）を示す。）である、態様ｉ）又はｉｉ）に従う式（Ｉ）のピリミジン−ピリジン誘導体に関する。

ｉｖ）本発明の別の態様は、Ａが、

（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合（ａｂｏｎｄ）を示す。）を表す、態様ｉ）又はｉｉ）に従う式（Ｉ）のピリミジン−ピリジン誘導体に関する。

ｖ）本発明の別の態様は、Ａが、

を表す、態様ｉ）又はｉｉ）に従う式（Ｉ）のピリミジン−ピリジン誘導体に関する。

ｖｉ）本発明の別の態様は、Ｒ^１が、Ｃ_１−４−アルキルアミノ又はＮ−Ｃ_１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ_１−３−アルキルアミノを表す、態様ｉ）〜ｖ）のいずれか１つに従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。

ｖｉｉ）本発明の別の態様は、Ｒ^１がＣ_１−４−アルキルアミノを表す、態様ｉ）〜ｖ）のいずれか１つに従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。

ｖｉｉｉ）本発明の別の態様は、Ｒ^２がＣ_１−２−アルキルを表す、態様ｉ）〜ｖｉｉ）のいずれか１つに従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。

ｉｘ）本発明の別の態様は、Ｒ^２がメチルを表す、態様ｉ）〜ｖｉｉ）のいずれか１つに従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。

ｘ）本発明の別の態様は、ピリジン^１が

（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合（ａｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ^３が、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ又はＮＲ^３ａＲ^３ｂを表し；
Ｒ^３ａがＣ_１−２−アルキルを表し；
Ｒ^３ｂが水素又はメチルを表し；そして
Ｒ^４がクロロ又はＣ_１−２−アルキルを表し；
そして
Ｒ^５が、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ又はＮＲ^５ａＲ^５ｂを表し；
Ｒ^５ａがＣ_１−３−アルキルを表し；
Ｒ^５ｂが水素又はＣ_１−２−アルキルを表し；そして
Ｒ^６がＣ_１−２−アルキルである、態様ｉ）〜ｉｘ）のいずれか１つに従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。

ｘｉ）本発明の別の態様は、ピリジン^１が、

（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合（ａｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ^３が、Ｃ_１−４−アルキル又はＮＲ^３ａＲ^３ｂを表し；
Ｒ^３ａがＣ_１−２−アルキルを表し；
Ｒ^３ｂが水素又はメチルを表し；そして
Ｒ^４がメチルを表し；
そして
Ｒ^５が、Ｃ_１−４−アルキル又はＮＲ^５ａＲ^５ｂを表し；
Ｒ^５ａがＣ_１−３−アルキルを表し；
Ｒ^５ｂが水素又はメチルを表し；そして
Ｒ^６がメチルを表す、態様ｉ）〜ｉｘ）のいずれか１つに従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。

ｘｉｉ）本発明の別の態様は、ピリジン^１が

（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合（ａｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ^３が、Ｃ_１−４−アルキル又はＮＲ^３ａＲ^３ｂを表し；
Ｒ^３ａがＣ_１−２−アルキルを表し；
Ｒ^３ｂが水素又はメチルを表し；そして
Ｒ^４がメチルを表す、態様ｉ）〜ｉｘ）のいずれか１つに従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。

ｘｉｉｉ）本発明のさらなる態様は、
Ａが

（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合（ａｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ^１がＣ_１−２−アルコキシ、Ｃ_１−２−アルキルアミノ又はＮ−メチル−Ｎ−Ｃ_１−２−アルキル−アミノを表し；そして
Ｒ^２がメチルを表す、態様ｉ）、ｉｉ）及びｘ）〜ｘｉｉ）のいずれか１つに従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。

ｘｉｖ）本発明のさらなる態様は、
Ｒ^１が、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２又はＯＣＨ_３を表す、態様ｘｉｉｉ）に従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。

ｘｖ）本発明のさらなる態様は、
Ａが

（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合（ａｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ^１がＣ_３−４−アルキルアミノ又はＮ−Ｃ_３−４−アルキル−Ｎ−Ｃ_１−２−アルキル−アミノを表し；そして
Ｒ^２がメチルを表す、態様ｉ）、ｉｉ）及びｘ）〜ｘｉｉ）のいずれか１つに従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。

ｘｖｉ）本発明の別の態様は、
ピリジン^１が、

（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合（ａｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ^３がＣ_３−４−アルキルを表し；そして
Ｒ^４がＣ_１−２−アルキルを表す、態様ｉ）〜ｉｘ）及びｘｉｉｉ）〜ｘｖ）のいずれか１つに従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。

ｘｖｉｉ）本発明の別の態様は、
ピリジン^１が、

（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合（ａｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ^３がＣＨ_３を表し；そして
Ｒ^４がＣ_１−２−アルキルを表す、態様ｉ）〜ｉｘ）及びｘｉｉｉ）〜ｘｖ）のいずれか１つに従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。

ｘｖｉｉｉ）本発明のさらなる態様は、
Ａが

（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合（ａｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ^１がＣ_１−４−アルキルアミノ又はＮ−Ｃ_１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ_１−３−アルキルアミノを表し；
Ｒ^２がＣ_１−２−アルキルを表し；そして
ピリジン^１が、

（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合（ａｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ^３が、メチル、エチル、イソプロピル、メチルアミノ又はジメチルアミノを表し；そして
Ｒ^４が、メチル又はクロロを表す、態様ｉ）又はｉｉ）に従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。

ｘｉｘ）本発明のさらなる態様は、
Ａが

（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合（ａｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ^１がＣ_１−４−アルコキシ、Ｃ_１−４−アルキルアミノ又はＮ−Ｃ_１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ_１−３−アルキルアミノを表し；
Ｒ^２がＣ_１−２−アルキルを表し；そして
ピリジン^１が、

（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合（ａｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ^３が、Ｃ_１−４−アルキル又はＮＲ^３ａＲ^３ｂを表し；
Ｒ^３ａがＣ_１−２−アルキルを表し；
Ｒ^３ｂがメチルを表し；そして
Ｒ^４が、クロロ又はＣ_１−２−アルキルを表し；
そして
Ｒ^７及びＲ^８が共にＣ_１−２−アルキルを表す、態様ｉ）又はｉｉ）に従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。

ｘｘ）本発明のさらなる態様は、
Ａが

（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合（ａｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ｒ^１が、Ｃ_１−４−アルコキシ、Ｃ_１−４−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ_１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ_１−３−アルキルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ又はピロリジンを表し；
Ｒ^２が、Ｃ_１−２−アルキル又はＣ_３−４−アルキルを表し；そして
ピリジン^１が、

（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合（ａｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
そして、Ｒ^１が、Ｃ_１−４−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ_１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ_１−３−アルキルアミノ、シクロプロピルアミノ又はシクロプロピルメチルアミノを表す場合には、ピリジン^１はまた、

（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合（ａｂｏｎｄ）を示す。）を表すこともでき；
Ｒ^３が、Ｃ_１４−アルキル、メトキシ等のＣ_１−３−アルコキシ、又はＮＲ^３ａＲ^３ｂを表し；
Ｒ^３ａがＣ_１−２−アルキルを表し；
Ｒ^３ｂが水素又はメチルを表し；そして
Ｒ^４が、水素、クロロ又はメチル等のＣ_１−２−アルキルを表し；
Ｒ^５が、イソブチル等のＣ_１−４−アルキル、イソプロポキシ等のＣ_１−３−アルコキシ、又はＮＲ^５ａＲ^５ｂを表し；
Ｒ^５ａが、イソプロピル等のＣ_１−３−アルキルを表し；
Ｒ^５ｂが、メチル等のＣ_１−２−アルキルを表し；そして
Ｒ^６がＣ_１−２−アルキルを表し；
Ｒ^７が、メチル等のＣ_１−２−アルキルを表し、そしてＲ^８が、メチル又はイソブチル等のＣ_１−４−アルキルを表し；
Ｒ^９がメチル等のＣ_１−２−アルキルを表し；そして
Ｒ^１０が、メチル又はエチル等のＣ_１−４−アルキルを表し；
そして
Ｒ^１１がＣ_１−４−アルキルを表し；そして
Ｒ^１２が、メチル等のＣ_１−２−アルキルを表す、
態様ｉ）又はｉｉ）に従うピリミジン−ピリジン誘導体に関する。

式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子等の、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。

化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。

式（Ｉ）の化合物に対する上記又は下記のいずれの言及も、適切かつ好都合なように、式（Ｉ）の化合物の塩、特に薬学的に許容される塩をも指すものと理解されるべきである。

「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Salt selection for basic drugs”、Int．J．Pharm．（1986）、33、201−217」を参照してもよい。

好ましい化合物の例は、下記の化合物から成る群より選択される：
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−アミン；
エチル−｛４−［３−（２−エチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−プロピル−アミン；
｛４−［３−（２−エチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−プロピル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソプロピル−アミン；
｛４−［３−（２−エチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソプロピル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソブチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−メチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−メチル−プロピル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソブチル−メチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−エチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−アミン；
｛４−［５−（２−イソブチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；及び
｛４−［５−（２−イソブチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メトキシ−６−メチル−ピリミジン。

好ましい化合物の例は、さらに下記の化合物から成る群より選択される：
イソプロピル−｛４−メチル−６−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソプロピル−メチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−ジエチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−プロピル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−イソプロピル−アミン；
シクロプロピル−｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
シクロプロピル−｛４−［３−（２−エチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
イソプロピル−｛４−［３−（２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン；
４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−イソブトキシ−６−メチル−ピリミジン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−プロピル−ピリミジン−２−イル｝−メチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−プロピル−ピリミジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−エチル−ピリミジン−２−イル｝−プロピル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−エチル−ピリミジン−２−イル｝−イソプロピル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−エチル−ピリミジン−２−イル｝−イソブチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−エチル−ピリミジン−２−イル｝−イソブチル−メチル−アミン；
｛４−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−プロピル−アミン；
｛４−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソプロピル−アミン；
｛４−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソブチル−メチル−アミン；
｛４−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−ジエチル−アミン；
｛４−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−プロピル−アミン；及び
｛４−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−イソプロピル−アミン。

式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができ、循環するリンパ球の数を減少させ、活性化された免疫系と関連する疾患若しくは障害を予防及び／又は治療することに適している。

医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Remington、The Science and Practice of Pharmacy、21st Edition（2005）、Part 5、“Pharmaceutical Manufacturing”［Lippincott Williams & Wilkinsにより出版］を見よ。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。

式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、活性化された免疫系と関連する疾患又は障害の予防及び／又は治療に有用である。

活性化された免疫系と関連し、そして式（Ｉ）の化合物を用いて予防／治療されるべき、そのような疾患又は障害は、例えば、以下から成る群より選択される：移植された臓器、組織又は細胞に対する拒絶反応；移植によってもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチを含む自己免疫性症候群；全身性エリテマトーデス；抗リン脂質抗体症候群；橋本甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；多発性硬化症；重症筋無力症；Ｉ型糖尿病；ブドウ膜炎；上強膜炎；強膜炎；川崎病、ブドウ膜網膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット病関連ブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；慢性アレルギー性血管症；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；炎症性及び過増殖性皮膚疾患；乾癬；乾癬性関節炎；アトピー性皮膚炎；ミオパシー；筋炎；骨髄炎；接触皮膚炎；湿疹性皮膚炎；脂漏性皮膚炎；扁平苔癬；天疱瘡；水疱性類天疱瘡；表皮水疱症；蕁麻疹；血管性浮腫；脈管炎；紅斑；皮膚好酸球増加；アクネ（瘡）；強皮症；円形脱毛症；角結膜炎；春季カタル性結膜炎；角膜炎；ヘルペス性角膜炎；角膜上皮性ジストロフィー；角膜白斑；眼部天疱瘡；モーレン潰瘍；潰瘍性角膜炎；強膜炎；グレーブス眼症；フォークト・小柳・原田症候群；類肉腫症；花粉アレルギー；可逆性閉塞性気道疾患；気管支喘息；アレルギー喘息；内因性喘息；外因性喘息；塵埃喘息；慢性又は難治性喘息；遅発性喘息及び気道過敏症；細気管支炎；気管支炎；子宮内膜症；***；胃潰瘍；虚血性腸疾患；炎症性腸疾患；壊死性腸炎；熱傷関連腸病変；セリアック病；直腸炎；好酸球性胃腸炎；肥満細胞症；クローン病；潰瘍性大腸炎；虚血性疾患及び血栓症により惹起された血管損傷；アテローム性動脈硬化症；脂肪心；心筋炎；心筋梗塞；大動脈症候群；ウイルス性疾患による悪液質；血管血栓症；偏頭痛；鼻炎；湿疹；間質性腎炎；ＩｇＡ誘発腎障害；グッドパスチャー症候群；溶血性***症候群；糖尿病性腎障害；糸球体硬化；糸球体腎炎；尿細管間質性腎炎；間質性膀胱炎；多発筋炎；ギラン・バレ症候群；メニエール病；多発神経炎；多発性神経炎；脊髄炎；単神経炎；神経根障害；甲状腺機能亢進症；バセドウ病；甲状腺中毒症；真性赤血球系無形成症；再生不良性貧血；低形成貧血；特発性血小板減少性紫斑病；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性血小板減少症；顆粒球減少；悪性貧血；巨赤芽球性貧血；赤血球形成不全；骨粗しょう症；肺線維症；特発性間質性肺炎；皮膚筋炎；尋常性白斑；尋常性魚鱗癬；光線過敏症；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；結節性多発性動脈炎；ハンチントン舞踏病；シデナム舞踏病；心筋症；心筋炎；強皮症；ウェーゲナー肉芽腫；シェーグレン症候群；脂肪過多；好酸球性筋膜炎；歯肉、歯周靱帯、歯槽骨、セメント質の損傷・病変；若はげ又は老年性脱毛；筋ジストロフィー；膿皮症；セザリー症候群；下垂体炎；慢性副腎機能不全；アジソン病；保存時に起る臓器の虚血・再灌流損傷；エンドトキシンショック；偽膜性結腸炎；薬物又は放射線による結腸炎；虚血性急性腎不全；慢性腎不全；肺癌；リンパ起源の悪性腫瘍；急性又は慢性リンパ球性白血病；リンパ腫；肺気腫；白内障；鉄沈着症；網膜色素変性；老年性黄斑変性；硝子体瘢痕化；角膜アルカリ熱傷；紅斑性皮膚炎；水疱性皮膚炎；セメント皮膚炎；歯肉炎；歯周炎；敗血症；膵炎；抹消動脈疾患；発癌；固形癌腫瘍；癌転移；高山病；自己免疫肝炎；原発性胆汁性肝硬変；硬化性胆道炎；部分肝切除；急性肝壊死；肝硬変；アルコール肝硬変；肝不全；劇症肝不全；遅発性肝不全；「慢性期急性」肝不全を含む。

式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき、好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌及び腫瘍転移からなる群から選ばれるものである。

式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき、特に好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓及び肺から選択される移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病及び橋本甲状腺炎から選択される自己免疫症候群；及びアトピー性皮膚炎からなる群から選ばれるものである。非常に好ましくは、式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき疾患又は障害は、多発性硬化症及び乾癬から選択される。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な量を患者に投与することを含む、本明細書において言及した疾患若しくは障害の予防又は治療のための方法にも関する。

さらにまた、式（Ｉ）の化合物は、１つ又はいくつかの免疫調節薬と組み合わせて、本明細書において言及した疾患及び障害の予防及び／又は治療のために有用である。本発明の好ましい態様によれば、前記薬剤は、免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド、ＮＳＡＩＤ、細胞毒、接着分子阻害剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、サイトカイン受容体アンタゴニスト及び組換えサイトカイン受容体からなる群より選択される。

また、本発明は、任意に1つ又はいくつかの免疫調節薬と組み合わせて使用するための、本明細書において言及した疾患及び障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。

本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記に概説した反応の一般的順序に従って製造することができる。式（Ｉ）の化合物を生じる合成の可能性のうちの少数のみを記述してある。

５−ピリミジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体を表す式（Ｉ）の化合物は、ジオキサン、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、キシレン、トルエン、ベンゼン、ピリジン、ＤＭＦ、ジクロロメタン、酢酸、トリフルオロ酢酸等の溶媒中で、室温又は高温にて、酸（例えば、ＴＦＡ、酢酸、ＨＣｌ、その他）、塩基（例えば、ＮａＨ、ＮａＯＡｃ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、トリエチルアミン、その他）、テトラアルキルアンモニウム塩又は水除去剤（例えば、塩化オキサリル、カルボン酸無水物、ＰＯＣｌ_３、ＰＣｌ_５、Ｐ_４Ｏ_１０、モレキュラーシーブ、メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウムヒドロキシド（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）その他）等の添加剤の存在下又は非存在下において、構造１の化合物を反応させることによって製造される（文献：例えば、A．R．Gangloff、J．Litvak、E．J．Shelton、D．Sperandio、V．R．Wang、K．D．Rice、Tetrahedron Lett．42（2001）、1441−1443；T．Suzuki、K．Iwaoka、N．Imanishi、Y．Nagakura、K．Miyta、H．Nakahara、M．Ohta、T．Mase、Chem．Pharm．Bull．47（1999）、120−122；R．F．Poulain、A．L．Tartar、B．P．Deprez、Tetrahedron Lett．42（2001）、1495−1498；R．M．Srivastava、F．J．S．Oliveira、D．S．Machado、R．M．Souto−Maior、Synthetic Commun．29（1999）、1437−1450；E．O．John、J．M．Shreeve、Inorganic Chemistry 27（1988）、3100−3104；B．Kaboudin、K．Navaee、Heterocycles 60（2003）、2287−2292；C．T．Brain、J．M．Paul、Y．Loong、P．J．Oakley、Tetrahedron Lett． 40（1999）、3275−3278）。

構造１の化合物は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ等の溶媒中で、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＣＤＩ、ＢｙＢＯＰ等の１つ又は複数のカップリング試薬の存在下又は非存在下において、及びトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＮａＨ、Ｋ_２ＣＯ_３等の塩基の存在下又は非存在下において、構造２の化合物を構造３の化合物と反応させることによって製造してもよい（文献：例えば、A．Hamze、J．−F．Hernandez、P．Fulcrand、J．Martinez、J．Org．Chem．68（2003）7316−7321；及び前述の文献）。

３−ピリミジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体を表す式（Ｉ）の化合物は、構造４の化合物を構造５の化合物と反応させ、そして、続く対応するヒドロキシアミジンエステル中間体の環化により、同様の方法で製造される（文献：例えば、C．T．Brain、J．M．Paul、Y．Loong、P．J．Oakley、Tetrahedron Lett．40（1999） 3275−3278；W．J．Fanshawe、S．R．Safir US3，857，843（American Cyanamid Co．、USA））。

構造３及び４の化合物は、メタノール、エタノール、ピリジン等の溶媒中で、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、トリエチルアミン、ＫＯｔＢｕ等の塩基の存在下又は非存在下において、構造６及び７の化合物をヒドロキシルアミン又はその塩の１つと反応させることによって製造してもよい（文献：例えば、T．Suzuki、K．Iwaoka、N．Imanishi、Y．Nagakura、K．Miyta、H．Nakahara、M．Ohta、T．Mase、Chem．Pharm．Bull．47（1999）、120−122；J．Cui、D．Crich、D．Wink、M．Lam、A．L．Rheingold、D．A．Case、W．T．Fu、Y．Zhou、M．Rao、A．J．Olson、M．E．Johnson、Bioorg．Med．Chem．11（2003）、3379−3392；R．Miller、F．Lang、Z．J．Song、D．Zewge、国際公開公報第２００４／０３５５３８号（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．、Ｉｎｃ．、ＵＳＡ）；B．Kaboudin、K．Navaee、Heterocycles 60（2003）、2287−2292）。

構造６の化合物は、購入可能であるか、又は本明細書に記載された手順に従って、若しくは当業者に知られた手順に従って、構造５の化合物から製造される。

構造２の化合物を構造７の化合物に変換する方法、又はその逆を行う方法は、当業者に知られており、そして本明細書に記載される。

２−ピリミジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール又は２−ピリミジン−４−イル−［１，３，４］チアジアゾール誘導体を表す式（Ｉ）の化合物は、構造２の化合物を（ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＨＯＢｔ、ＣＤＩ等のカップリング試薬を用いて）ヒドラジンと反応させ、構造８の化合物を生成させることにより、同様に製造される。構造８の化合物は、構造５の化合物とカップリングされ、構造９の化合物を与える。構造９の化合物は、逆の反応順序に従うことにより、すなわち、最初に構造５の化合物をヒドラジンとカップリングさせ、続いて対応するヒドラジド中間体を構造２の化合物と反応させることにより製造することもできる。所望の２−ピリミジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール誘導体を生成させるための構造９の化合物の脱水反応は、トルエン、アセトニトリル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ_３等の溶媒中で、マイクロ波照射の存在下又は非存在下、２０℃と１２０℃の間の温度で、構造９の化合物を、トリフェニルホスフィン、Ｐ_２Ｏ_５、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬等と組み合わせてＰＯＣｌ_３、ＣＣｌ_４又はＣＢｒ_４等の試薬で処理することにより行われる（文献：例えば、M．A．Garcia、S．Martin−Santamaria、M．Cacho、F．Moreno de la Llave、M．Julian、A．Martinez、B．De Pascual−Teresa、A．Ramos、J．Med．Chem．48（2005）4068−4075；C．T．Brain、J．M．Paul、Y．Loong、P．J．Oakley、Tetrahedron Lett．40（1999）3275−3278）。同様に、２−ピリミジン−４−イル−［１，３，４］チアジアゾール誘導体は、構造９の化合物を、ピリジン、トルエン、ＴＨＦ、アセトニトリル等の溶媒の存在下又は非存在下、マイクロ波照射下又は非照射下で、任意にＰ_２Ｓ_５と組み合わせて、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬にて高温で環化することにより得られる（文献：例えば、A．A．Kiryanov、P．Sampson、A．J．Seed、J．Org．Chem．66（2001）7925−7929；Org．Prep．Proc．Int．37（2005）、213−222）。

構造２の化合物は、酸性媒体中で、メタノール、エタノール、ジオキサン等の追加の溶媒の存在下又は非存在下にて、好ましくは５０℃を超える温度で、２，４−ジオキソ−アルカン酸エステル（構造１０、式中、ＲはＣ_１−４−アルキル基（特に、エチル基）を表し、かつＲ^２は、好ましくはメチル又はエチルを表す。）を、尿素と反応させることにより、構造１１の化合物とすることにより製造してもよい。次に、構造１１の化合物をＰＯＣｌ_３と反応させて（文献：例えば、Palanki、M．S．S．、Erdman、P．E．、Gayo−Fung、L．M．、Shelvin、G．I．、Sullivan、R．W．、Suto、M．J．、Goldman、M．E．、Ransone、L．J．、Bennett、B．L．、Manning、A．M．、J．Med．Chem．43（2000） 3995−4004；Z．Budesinsky、F．Roubinek、Collection Czechoslov．Chem．Commun．26（1961）、2871−2885）構造１２の化合物を得、それを構造１３の化合物に加水分解することができる。構造１３の化合物は、ＴＨＦ、ジオキサン等の追加の溶媒の存在下又は非存在下にて、好ましくは５０℃を超える温度で、Ｈｕｅｎｉｇ塩基又はＮａＯＨ等の塩基と組み合わせて適宜なアミン又はアルコールと反応させることができ、構造２の化合物を与える。

Ｒ^１がモノアルキルアミノ基を表す場合には、式（Ｉ）の化合物の合成の過程で生じるかもしれない対応するモノアルキルアミノ−ピリミジン誘導体は、第二アミン官能基にて一時的な保護を必要とするかもしれない。

２つの残基Ｒ^１及びＲ^２を導入する上記の反応シークェンスは、母核が既により完成された化合物に対して適用してもよい。例えば、所望の残基Ｒ^１は、後の工程で、構造１４の化合物から導入してもよい。構造１４の化合物は、例えば、構造１３のピリミジン化合物の、構造３のピリジン化合物とのカップリング−環化シークェンスにより、本明細書に記載した方法と同様の方法で合成することができる。

あるいは、構造２の化合物は、メタノール、エタノール、ジオキサン等の追加の溶媒の存在下又は非存在下にて、好ましくは５０℃を超える温度で、構造１０の化合物をＳ−メチルイソチオウレア硫酸塩と反応させることにより、構造１５の化合物を得ることにより製造してもよい。次に、構造１５の化合物は、塩基条件下で、対応するカルボン酸誘導体に加水分解することができ、それをｍＣＰＢＡ等の酸化剤と反応させることにより、構造１６の化合物が得られる（文献：例えば、Z．Budesinsky、F．Roubinek、Collection Czechoslov．Chem．Commun．26（1961）、2871−2885）。構造１６の化合物は、ＴＨＦ、ジオキサン等の追加の溶媒の存在下又は非存在下にて、好ましくは５０℃を超える温度で、Ｈｕｅｎｉｇ塩基又はＮａＯＨ等の塩基と組み合わせて、適宜なアミン又はアルコールと反応させることができ、構造２の化合物を与える。

ピリジン^１が

を表す構造５の化合物は、２，６−ジクロロ−イソニコチン酸エステル（下記構造１７）を、アルキルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と、Ｆｅ（ａｃａｃ）_３の存在下、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ等の溶媒又はこれらの混合物中で、−７８〜２５℃の範囲の温度にて反応させることにより製造してもよい（Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒ条件、文献：例えば、A．Fuerstner、A．Leitner、M．Mendez、H．Krause、J．Am．Chem．Soc．124（2002）13856−13863；A．Fuerstner、A．Leitner、Angew。Chem．114（2002）632−635）。反応条件は、２−クロロ−６−アルキル−イソニコチン酸エステル又は２，６−ジアルキル−イソニコチン酸エステルが主生成物として得られるように選択される。２，６−ジクロロ−イソニコチン酸エステル中の２つの塩素原子は、２，６−ジクロロ−イソニコチン酸エステルを適宜なアルケニルボロン誘導体で、当業者に知られているＳｕｚｕｋｉ条件下で処理することにより、同一又は異なってもよい２つのアルケ−１−ニル（ａｌｋ−１−ｅｎｙｌ）基で、連続的に又は１工程で置換してもよい。得られた２、６−ジ−アルケニル−イソニコチン酸エステルは、対応する２，６−ジアルキル−イソニコチン酸エステルに水素化される。加えて、ＦｕｅｒｓｔｎｅｒとＳｕｚｕｋｉ条件を連続的に採用する手順を想定することも可能である。２，６−ジクロロ−イソニコチン酸エステル又は２−クロロ−６−アルキル−イソニコチン酸エステルはまた、高温にて、アルコール又はアルコラートで処理してもよく、対応する２−クロロ−６−アルコキシ−イソニコチン酸エステル又は２−アルコキシ−６−アルキル−イソニコチン酸エステルを与える（文献：例えばN．Wild、U．Groth、Eur．J．Org．Chem． 2003、4445−4449）。最後に、エステル官能基を開裂することにより、構造５の化合物が得られる。

Ｒ^３がＮＲ^３ａＲ^３ｂを表す上記構造５の化合物は、２，６−ジクロロ−イソニコチン酸エステル（構造１７、式中、ＲはＣ_１−４−アルキル、好ましくはイソプロピル又はｔｅｒｔ．−ブチル基を表す。）を、適宜なアミンＮＨＲ^３ａＲ^３ｂと、ＴＨＦ、ジオキサン、エタノール等の追加の溶媒の存在下又は非存在下において、好ましくは５０℃を越える温度にて反応させて、構造１８の化合物を得ることにより製造してもよい。次いで、構造１８の化合物は、適宜なアルキル−Ｚｎ試薬（例えば、Ｍｅ_２Ｚｎ、ＭｅＺｎＣｌ、Ｅｔ_２Ｚｎ等）と、Ｎｅｇｉｓｈｉ反応条件下（文献：例えば、H．Matsushita、E．Negishi、J．Org．Chem．47（1982）4161−4165）で反応させることができ、構造１９の化合物を与える。この化合物は、構造５の化合物に加水分解することができる。加えて、構造１９の化合物は、構造１８の化合物を、アルキルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と、Ｆｅ（ａｃａｃ）_３の存在下にて、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ等の溶媒、又はこれらの混合物中で、−７８〜２５℃の範囲の温度にて反応させることにより製造してもよい（Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒ条件、上記参照）。Ｒ^４がエチル基を表す場合には、対応する構造１９の化合物はまた、構造１８の化合物を、アルケニルボロン誘導体（例えば、２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサン）と、Ｓｕｚｕｋｉ条件下（文献：例えば、F．Kerins、D．F．O'Shea、J．Org．Chem．67（2002）4968−4971）で反応させることにより製造することもできる。得られた２−アミノ−６−アルケニル−イソニコチン酸誘導体は、対応する構造１９の化合物に水素化される。

構造１９の化合物はまた、構造２０の化合物を、適宜なアミンＮＨＲ^３ａＲ^３ｂと、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ条件下（文献：例えば、J．P．Wolfe、H．Tomori、J．P．Sadighi、J．Yin、S．L．Buchwald、J．Org．Chem．65（2000）1158−1174；S．Wagaw、S．L．Buchwald、J．Org．Chem．、61（1996）7240−7241；M．C．Harris、O．Geis、S．L．Buchwald、J．Org．Chem．、64（1999）6019−6022；S．R．Stauffer、S．Lee、J．P．Stambuli、S．I．Hauck、J．F．Hartwig、Org．Letters、2（2000）1423−1426）で反応させることにより製造してもよい。構造２０の化合物又はその対応する酸は、商業的に入手可能であるか、又は２，６−ジクロロ−イソニコチン酸エステル（構造１７）を、アルキルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬とＦｕｅｒｓｔｎｅｒ条件下で（上記参照）、若しくはアルキル−Ｚｎ試薬とＮｅｇｉｓｈｉ条件下で反応させることにより製造してもよい。Ｓｕｚｕｋｉ条件下における、構造１７の化合物のアルケニルボロン誘導体との反応、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ条件下における、対応するアルケニル−クロロ−イソニコチン酸エステルのアミンＮＨＲ^３ａＲ^３ｂによる処理、そして続く水素化によっても、構造１９の化合物を得ることができる。残基Ｒ^３ａ及びＲ^３ｂはまた、構造２１の化合物の連続的なアルキル化及び／又は還元的アミノ化（文献：例えば、N．Finch、T．R．Campbell、C．W．Gemenden、H．J．Povalski、J．Med．Chem．、23（1980）1405−1410）によって導入してもよく、構造２１の化合物は、構造２０の化合物を、水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒中、高温で、アンモニアと反応させることにより製造してもよい。

Ｒ^３ｂが水素を表す場合には、式（Ｉ）の化合物の合成過程において生成し得る対応するピリジン誘導体は、第二アミン官能基において、一時的な保護を必要とするかもしれない。

ピリジン¹が、

を表す構造５の化合物は、Ｆｅ（ａｃａｃ）_３の存在下にて、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ等の溶媒、又はこれらの混合物中で、−７８℃〜２５℃の範囲の温度にて反応させることにより製造してもよい（Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒ条件、上記参照）。５，６−ジクロロニコチン酸エステルをアルキルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と反応させることにより製造してもよい（Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒ条件、文献：例えばA．Fuerstner、A．Leitner、M．Mendez、H．Krause、J．Am．Chem．Soc．、124（2002）13856−13863；A．Fuerstner、A．Leitner、Angew．Chem．、114（2002）632−635）。反応条件は、５−クロロ−６−アルキル−ニコチン酸エステル又は５，６−ジアルキル−ニコチン酸エステルが主生成物として得られるように選択される。５，６−ジクロロ−ニコチン酸エステル中の２つの塩素原子は、５，６−ジクロロニコチン酸エステルを適宜なアルケニルボロン誘導体で、当業者に知られているＳｕｚｕｋｉ条件下で処理することにより、同一又は異なってもよい２つのアルケ−１−ニル（ａｌｋ−１−ｅｎｙｌ）基で、連続的に又は１工程で置換してもよい。得られた５、６−ジ−アルケニル−ニコチン酸エステルは、対応する５，６−ジアルキル−ニコチン酸エステルに水素化される。加えて、ＦｕｅｒｓｔｎｅｒとＳｕｚｕｋｉ条件を連続的に採用する手順を想定することも可能である。さらに、クロロニコチン酸はまた、Ｎｅｇｉｓｈｉ反応（上記参照）を用いて、対応するアルキルニコチン酸に変換してもよい。５，６−ジクロロニコチン酸エステルはまた、高温にて、アルコール又はアルコラートで処理してもよく、対応する５−クロロ−６−アルコキシ−ニコチン酸エステルを与える。最後に、エステル官能基を開裂することにより、構造５の化合物が得られる。

あるいは、Ｒ^６がメチル基を表す構造５の化合物は、当業者によく知られた方法を用いた、対応する６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸エステルの形成、続く、上記のＦｕｅｒｓｔｎｅｒ又はＳｕｚｕｋｉ条件を用いた誘導体化、そして最後にエステル官能基の開裂を介して、構造２２の化合物から製造してもよい。構造２２の化合物は、トルエン、ＴＨＦ、アセトニトリル、アセトン等の溶媒の存在下又は非存在下において、０℃と１２０℃の間の温度にて、ギ酸中ａｑ．Ｈ_２Ｏ_２、ＫＭｎＯ_４等の、当技術分野においてよく知られた酸化試薬を用いた、ホルミル基のカルボン酸への酸化により、既知の６−クロロ−３−ホルミル−５−メチル−ピリジン（文献：例えばＥＰ−０７０２００３）から製造することができる。Ｒ^６がメチル基を表す、対応する構造６のニトリルは、文献（文献：例えば、J．B．Paine III、J．Heterocyclic Chem．、1987、351−355）の方法に従って製造することができる。

ピリジン^１が、

を表す構造５の化合物（構造２３）は、Ｒ^７＝Ｒ^８＝ＣＨ_３の場合には購入可能であり、又は、以下に概説する反応シークエンスに従って製造してもよい：

構造２３のピコリン酸は、構造２４の化合物（購入可能であるか、又は、文献の手順、例えば、T．Kaminski、P．Gros、Y．Fort、Eur．J．Org．Chem．、19（2003）3855−3860；U．Ziener、E．Breuning、J．−M．Lehn、E．Wegelius、K．Rissanen、G．Baum、D．Fenske、G．Vaughan、Chemistry−A European Journal 6（2000）4132−4139；R．−A．Fallahpour、Synthesis 2000 1665−1667と同様に製造される。）を、Ｓｕｚｕｋｉ条件下にて、２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサンで処理して、構造２５の化合物を形成することにより製造してもよい。構造２５の化合物は、酸化そしてエステル化され、構造２６のピコリン酸となる。次いで、（ＲがＣ_１−２−アルキルを表す）構造２６の化合物は、適宜な２，４，６−トリアルケニル−シクロトリボロキサン（F．Kerins、D．F．O'Shea、J．Org．Chem．、67（2002）4968−4971に従って製造。）を用いたＳｕｚｕｋｉクロスカップリング条件に付され、水素化され、そしてけん化されるか、又は、Ｎｅｇｉｓｈｉ条件下において適宜なアルキル−Ｚｎ−試薬で処理された後、けん化され、所望の構造２３の化合物を与える。

ピリジン^１が

を表す構造５の化合物（構造２７又は構造３３）は、以下に概説する反応シークエンスに従って製造してもよい：

このように、Ｓｕｚｕｋｉ条件下にて、構造２８の化合物（購入可能であるか、又は、文献の手順、例えば、P．Pierrat、P．Gros、Y．Fort、Synlett 2004、2319−2322と同様に製造される。）を、２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサンと反応させて、構造２９の化合物を形成し、これを酸化、そしてエステル化して、（ＲがＣ_１−２−アルキルを表す）構造３０の化合物とする。適宜な２，４，６−トリアルケニル−シクロトリボロキサンを用いたＳｕｚｕｋｉ反応、水素化及びけん化、又は、適宜なアルキル−Ｚｎ−試薬を用いたＮｅｇｉｓｈｉ反応、続く構造３１の化合物のけん化により、構造２７の化合物が得られる。

ピリジン¹が、

を表す構造５の化合物（構造３２）は、以下に概説する反応シークエンスに従って製造してもよい：

すなわち、Ｓｕｚｕｋｉ条件下にて、構造３３の化合物を２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサンで処理し、構造３４の化合物を与える。酸化、続くエステル化により、（ＲがＣ_１−２−アルキルを表す）対応する構造３５の化合物が得られる。適宜な２，４，６−トリアルケニル−シクロトリボロキサンを用いたＳｕｚｕｋｉ反応、水素化及びけん化、又は、適宜なアルキル−Ｚｎ−試薬を用いたＮｅｇｉｓｈｉ反応、続くけん化により、所望の構造３２の化合物が得られる。Ｒ^１２がメチル基を表す構造３３の化合物は、購入可能である。Ｒ^１２がエチル基を表す構造３３の化合物は、例えば、購入可能な３−アミノ−２，６−ジクロロピリジンから、以下に概説するように、文献（例えば、国際公開公報第２００６／０９７８１７号（ＰｆｉｚｅｒＪａｐａｎＩｎｃ．）、84頁；S．R．Natarajanら、Bioorg．Med．Chem．Lett．、13（2003）273−276）の手順に従って製造することができる：

式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓＷｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、ＤａiceｌＣｈｉｒａｌＣｅｌＯＤ−Ｈ（５−１０ μｍ）カラム、又はＤａiceｌＣｈｉｒａｌＰａｋＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。トリエチルアミン又はジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。

実施例
以下の実施例は、本発明を例証するが、これらの範囲を全く限定するものではない。

すべての温度は、℃で記載する。化合物は、^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）又は^１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）によって（Ｂｒｕｃｋｅｒ；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項；ｑ＝四重項、ｑｕｉｎｔ＝五重項、ｈｅｘ−六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数は、Ｈｚで示してある）；ＬＣ−ＭＳによって（ＨＰ１１００ＢｉｎａｒｙＰｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＦｉｎｎｉｇａｎＮａｖｉｇａｔｏｒ、カラム：４．６×５０ｍｍ、ＺｏｒｂａｘＳＢ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、勾配：５〜９５％のアセトニトリルの水溶液、１分、０．０４％のトリフルオロ酢酸を含む、流速：４．５ｍＬ／分）、^＊を付した保持時間及びＬＣ−ＭＳは、塩基性条件下、すなわち、１３ｍＭの水酸化アンモニウムを含む水中のＭｅＣＮ勾配で溶出するＬＣを意味し、その他の条件は同じであること、を意味する、ｔ_Ｒは、分で示してある；ＴＬＣによって（ＭｅｒｃｋからのＴＬＣ−プレート、シリカゲル６０Ｆ_２５４）；又は融点によって特徴付けてある。化合物は、分取用ＨＰＬＣによって（カラム：Ｘ−ｔｅｒｒａＲＰ１８、５０×１９ｍｍ、５μｍ又はＸ−ＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＣ１８、３０×７５ｍｍ、５μｍ、勾配：０．５％のギ酸を含む１０〜９５％のアセトニトリルの水溶液）又はＭＰＬＣによって（ＬａｂｏｍａｔｉｃＭＤ−８０−１００ポンプ、ＬｉｎｅａｒＵＶＩＳ−２０１検出器、カラム：３５０×１８ｍｍ、Ｌａｂｏｇｅｌ−ＲＰ−１８−５ｓ−１００、勾配：１０％のメタノール水溶液〜１００％のメタノール）精製される。ラセミ体は、分取用ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａＫＡＤ２０×２５０ｍｍ、５μｍ、ヘキサン中１５％エタノール）によってそのエナンチオマーに分離することができる。

（上記又は下記において使用する）略語
ａｑ．水性
ａｔｍ雰囲気
ＢＳＡウシ血清アルブミン
ＣＣカラムクロマトグラフィー
ＣＤＩカルボニルジイミダゾール
ｄｂａジベンジリデンアセトン
ＤＣＣジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＥＡＤアゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡジイソプロピル−エチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、
エチル−ジイソプロピルアミン
ＤＭＥ１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ−κＰ）フェロセン
ＥＡ酢酸エチル
ＥＤＣＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド
ｅｑ．当量
Ｅｔエチル
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
Ｅｘ．実施例
Ｆｅ（ａｃａｃ）_３鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトン錯体
ｈ時間
ＨＢＴＵＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ高真空条件
ｉ−Ｂｕイソブチル
ｉ−Ｐｒイソプロピル
ＫＯｔＢｕカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＣ−ＭＳ液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｌｉｔ．文献
ｍＣＰＢＡメタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅメチル
ＭｅＯＨメタノール
ｍｉｎ分
ＭＰＬＣ中圧液体クロマトグラフィー
ＮａＯＡｃ酢酸ナトリウム
ｎ−ＢｕＬｉｎ−ブチル−リチウム
ＮＭＰＮ−メチルピロリジン−２−オン
ｎ−Ｐｒｎ−プロピル
ＯＡｃアセテート
ｏｒｇ．有機
Ｐｈフェニル
ＰｙＢＯＰベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスフォリウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ｐｒｅｐ．分取用
ｒｔ室温
ｓａｔ．飽和
Ｓ１Ｐスフィンゴシン１−リン酸
ＴＢＴＵ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−
１，２，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡトリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー
ｔ_Ｒ保持時間
Ｘａｎｔｐｈｏｓ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。

６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸
ａ）購入可能なメチル−２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボキシラート（６．００ｇ、３２．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍｌ）中の溶液に、ＮａＯＨの１Ｍ水溶液（４８．２ｍｌ）を０℃にて添加する。混合物を０℃にて１ｈ攪拌し、次に２５％ａｑ．ＨＣｌ（７ｍｌ）で酸性化する。揮発物を蒸発させ、そして水性溶液を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（４．２２ｇ）を、黄色の結晶性固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．４２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７２．９６；^１ＨＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ ２．５８（ｓ、３Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、１４．１（ｓｂｒ、１Ｈ）。

ｂ）２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とプロピルアミン（０．４８ｍｌ）のジオキサン（１ｍｌ）中の溶液を、７０℃にて１８ｈ攪拌した。反応混合物を濃縮し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ）で精製し、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸（８１ｍｇ）を、黄色の結晶性固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９６．０８；^１ＨＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓｂｒ、１Ｈ）、１３．２（ｓｂｒ、１Ｈ）。

６−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及び水中の４１％メチルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（２３０ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．３２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１６８．０４。

２−エチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ中２Ｍエチルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（２３３ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．４７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８２．０５。

２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とイソプロピルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（２４４ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９６．０５。

２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とイソブチルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（２７１ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１０．０８。

２−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ中２Ｍジメチルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（２３８ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．４４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８２．０８。

２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルメチルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（２３５ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９６．０８。

６−メチル−２−（メチル−プロピル−アミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルプロピルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を茶色の油状物（２８５ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１０．２２。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．９７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）。

２−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とジエチルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（１９２ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１０．０７。

２−（イソブチル−Ｎ−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）とＮ−イソブチルメチルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（２３５ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２４．２１。

６−メチル−２−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）とピロリジンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（２００ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０８．００。

２−シクロプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）とシクロプロピルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（３３６ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．４４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９３．９８。^１ＨＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ ０．４７（ｍ、２Ｈ）、０．６６（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓｂｒ、１Ｈ）。

２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）とシクロプロピルメチルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の油状物（２３０ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０８．００。

２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びイソプロピルメチルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の油状物（６４０ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．４４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１０．３１。^１ＨＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ １．１５（ｍ、６Ｈ）、２．３４（ｍ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、５．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、１３．２（ｓｂｒ、１Ｈ）。

２−（エチル−プロピル−アミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルプロピルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の油状物（５２６ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２４．２９。^１ＨＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ） δ ０．８８（ｍ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、１３．１（ｓｂｒ、１Ｈ）。

２−（エチル−イソプロピル−アミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルイソプロピルアミンを出発物質として、６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を茶色の油状物（３３４ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２４．０３。

２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
メチル−２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボキシラート（５．０ｇ）の、２Ｎａｑ．ＮａＯＨ（６７ｍｌ）及びＭｅＯＨ（６７ｍｌ）中の懸濁液を、ｒｔにて２４ｈ攪拌する。ＭｅＯＨを蒸発させ、そして水相を、０℃にて、２５％ａｑ．ＨＣｌで酸性化する。ベージュ色の結晶性固体を粉砕する。それをろ過し、水とヘプタンでリンスし、そして乾燥して、表題の化合物を得る（３．０ｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１６９．０１；^１ＨＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ ２．５０（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、１３．７（ｓｂｒ、１Ｈ）。

２−エトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びＨｕｅｎｉｇ塩基（０．８ｍｌ）のエタノール（１．７９ｍｌ）中の溶液を、７０℃にて２４ｈ攪拌する。エタノールを蒸発させ、そして水相を、０℃にて、２５％ａｑ．ＨＣｌで酸性化し、濃縮し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ）で精製し、２−エトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸（２０１ｍｇ）を黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８３．０４。

６−メチル−２−プロポキシ−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とｎ−プロパノールを出発物質として、２−エトキシ−６−メチル−アミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（１７４ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９７．０６。

２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とイソプロパノールを出発物質として、２−エトキシ−６−メチル−アミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（４７ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９７．０７。

２−イソブトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（２６５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）とイソブタノールを出発物質として、２−エトキシ−６−メチル−アミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（１６ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１１．０３。

６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸
ａ）Ｓ−メチルイソチオウレア硫酸塩（８７４ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）と２，４−ジオキソヘキサン酸エチルエステル（８００ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍｌ）中の溶液を、８０℃まで４８ｈ加熱する。次に、反応混合物をろ過し、蒸発させ、（ヘプタン／ＥＡ、１／１を溶出液として用いて）ｐｒｅｐ．ＴＬＣで精製し、５９０ｍｇの６−エチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステルを黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２７．２２。^１ＨＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ １．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）。

ｂ）６−エチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（５９０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の、エタノール（１２ｍｌ）とＴＨＦ（１２ｍｌ）中の溶液に、２Ｍａｑ．ＬｉＯＨ（４ｍｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１２ｈ攪拌した後、１Ｎａｑ．ＨＣｌで中和する。水性溶液を酢酸エチルで３回抽出し、そして合わせた有機抽出物を蒸発乾固して、５１０ｍｇの６−エチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９９．０２。

ｃ）６−エチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸（５１０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中の溶液に、０℃にて、ｍＣＰＢＡ（１．３３ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をｒｔにて１２ｈ攪拌し、次いで１０％ａｑ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３でクェンチし、そしてジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させる。次いで、粗製物質をｐｒｅｐ．ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、４／１）で精製し、３２５ｍｇの表題化合物を、黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３１．０５。

６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル
６−エチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（１１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液に、０℃にて、ｍＣＰＢＡ（２５８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をｒｔにて１２ｈ攪拌し、次に１０％ａｑ．Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３でクェンチし、そしてＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で蒸発させる。次いで、粗製物質をｐｒｅｐ．ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、４／１）で精製し、１１２ｍｇの表題化合物を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５９．０７。

２−メチルスルファニル−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル
２，４−ジオキソ−ヘプタン酸エチルエステル（４．０ｇ）とＳ−メチル−イソチオウレア硫酸塩を出発物質として、６−エチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステルと同様に、表題化合物を黄色の油状物（３．３５ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４０．９７。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．００（ｍ、３Ｈ）、１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）。

２−メタンスルフォニル−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル
２−メチルスルファニル−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステルを出発物質として、６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステルと同様に、表題化合物を黄色の固体（１０７ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７２．９６。

２−メタンスルフォニル−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−メチルスルファニル−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステルを出発物質として、６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の固体（３７１ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４４．９５。

６−イソブチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル
６−メチル−２，４−ジオキソ−ヘプタン酸エチルエステル（３．５ｇ）とＳ−メチル−イソチオウレア硫酸塩を出発物質として、６−エチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステルと同様に、表題化合物を黄色の油状物（２．３１ｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５４．９８。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ０．９８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）。

６−イソブチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル
６−イソブチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステルを出発物質として、６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステルと同様に、表題化合物を黄色の固体（１０７ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８６．９７。

６−イソブチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸
６−イソブチル−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステルを出発物質として、６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物をベージュ色の固体（６１０ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５８．９３。

６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸
６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸（３２５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中の溶液に、７０％エチルアミン水溶液（２．０ｍｌ）を添加する。混合物を７０℃にて一晩攪拌する。次いで、それを蒸発乾固し、そしてｐｒｅｐ．ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中７ＮＮＨ_３、４／１）で精製し、２００ｍｇの６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９４．０７。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３４（ｍ、６Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、１１．０（ｓｂｒ、１Ｈ）。

６−エチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸
６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸（６７ｍｇ）及びメチルアミンを出発物質として、６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の油状物（１４ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．４８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８２．００。

６−エチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸
６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ）及びプロピルアミンを出発物質として、６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の油状物（１２ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１０．００。

６−エチル−２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸
６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ）及びイソプロピルアミンを出発物質として、６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の油状物（１０ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１０．００。

６−エチル−２−イソブチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸
６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ）及びイソブチルアミンを出発物質として、６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の油状物（１０ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２４．０３。

２−ジメチルアミノ−６−エチル−−ピリミジン−４−カルボン酸
６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ）及びジメチルアミンを出発物質として、６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の油状物（２０ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９５．９９。

３−エチル−２−（イソブチルメチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸
６−エチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ）及びＮ−メチル−イソブチルアミンを出発物質として、６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の油状物（１２ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３８．０６。

２−メチルアミノ−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸
４０％ａｑ．メチルアミン（５ｍｌ）と２−メタンスルフォニル−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃に２ｈ加熱する。次いで、反応混合物を蒸発させ、そして粗製化合物を３ＮＮａＯＨ溶液（１０ｍｌ）中に溶解する。水溶液をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で洗浄し、次いで２５％ａｑ．ＨＣｌでｐＨ３に調整し、そして最後にＤＣＭ（３×１５ｍｌ）で抽出する。合わせたＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ、２−メチルアミノ−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸をベージュ色の粉末（１２８ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９６．００。

２−ジメチルアミノ−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−メタンスルフォニル−６−プロピルピリミジン−４−カルボン酸（１５４ｍｇ）及び４０％ａｑ．ジメチルアミンを出発物質として、２−メチルアミノ−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の油状物（１００ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０９．９７。

６−イソブチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸
６−イソブチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸を出発物質として、２−メチルアミノ−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物をベージュ色の固体（８４ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０９．９９。

２−ジメチルアミノ−６−イソブチル−ピリミジン−４−カルボン酸
６−イソブチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸と４０％ａｑ．ジメチルアミンを出発物質として、２−メチルアミノ−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物をベージュ色の固体（１３２ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２４．０３。

６−イソブチル−２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸
６−イソブチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸とイソプロピルアミンを出発物質として、２−メチルアミノ−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物をベージュ色の固体（１０３ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３８．０４。

２−メトキシ−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸
２−メタンスルフォニル−６−プロピル−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル、ＫＯｔＢｕ及びメタノールを出発物質として、２−エトキシ−６−エチル−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物をベージュ色の固体（８４ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９６．９６。

６−イソブチル−２−メトキシ−ピリミジン−４−カルボン酸
６−イソブチル−２−メタンスルフォニル−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル、ＫＯｔＢｕ及びメタノールを出発物質として、２−エトキシ−６−エチル−ピリミジン−４−カルボン酸と同様に、表題化合物を黄色の油状物（８２ｍｇ）として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１０．９６。

２，６−ジメチル−イソニコチン酸イソプロピルエステル
ａ）シトラジン酸（４０ｇ、０．２５８ｍｏｌ）及びテトラメチルアンモニウムクロリド（２９．４ｇ、０．２６８ｍｏｌ）の、ＰＯＣｌ_３（７１ｍＬ、０．７７４ｍｏｌ）中の懸濁液を、１３０℃まで１６ｈ加熱する。次いで、混合物をｒｔに冷却し、そしてＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈する。暗色の溶液を、イソプロパノール（１Ｌ）に滴下する。添加後、溶媒を蒸留により除き、そして粗生成物をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、１０％ＮａＯＡｃ溶液２００ｍＬに滴下する。４Ｎａｑ．ＮａＯＨの添加により、ｐＨを７−８周辺に維持する。層を分離し、そして有機相を、水（５００ｍＬ）、次いで塩水（ｂｒｉｎｅ）（１５０ｍＬ）で洗浄し、そして蒸発乾固する。暗色の固形物をＨＶ下の蒸留（９０℃）で精製して、２，６−ジクロロ−イソニコチン酸イソプロピルエステルを、白色の結晶固体（６０ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３３．９７。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、５．２９（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）。

ｂ）２，６−ジクロロ−イソニコチン酸イソプロピルエステル（５．２０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１８５ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を添加する。トルエン（５３ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）中１．２Ｍジメチル亜鉛を混合物に滴下した後、アルゴン雰囲気下、７５℃にて１８ｈ攪拌する。混合物水で注意深く希釈し、セライトを通してろ過し、次いでＥＡで抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、２，６−ジメチル−イソニコチン酸イソプロピルエステル（３．３０ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９４．０７。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．６１（ｓ、６Ｈ）、５．２７（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、２Ｈ）。

２−エチル−６−メチルイソニコチン酸エチルエステル
ａ）２−クロロ−６−メチルイソニコチン酸（５０ｇ、２９１．４ｍｍｏｌ）のエタノール（７５０ｍＬ）中の溶液に、数滴の濃硫酸を添加し、そして混合物を７５℃にて２４ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）、次いで塩水（２×７０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、２−クロロ−６−メチルイソニコチン酸エチルエステル（５４．９ｇ）を、ヘプタンからの結晶化の後、白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２００．１７。

ｂ）２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル（１５ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍＬ）中の溶液に、ビニルボロキシン（１８．１ｇ、７５．１ｍｍｏｌ）、次いで２Ｍａｑ．Ｋ_２ＣＯ_３（１５ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（１．０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃にて１５ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎａｑ．ＮａＯＨ及び塩水で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、４：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、６−メチル−２−ビニルイソニコチン酸エチルエステル（１０．１ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１９２．０７。

ｃ）６−メチル−２−ビニルイソニコチン酸エチルエステル（１０．１ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％Ｐｄ）を添加し、そして混合物を、１ａｔｍのＨ_２の下、ｒｔにて１６ｈ攪拌する。触媒をろ去し、そしてろ液を蒸発させて、２−エチル−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル（１０．０ｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１９４．０９^１ＨＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）。

６−メチル−２−プロピル−イソニコチン酸エチルエステル
ｔｒａｎｓ−プロペニルボロン酸を用いて、２−エチル−２−メチル−イソニコチン酸エチルエステルと同様に、表題化合物を製造する；無色の油状物；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝２０８．１２。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １．００（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）。

２−イソプロピル−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル
２，４，６−トリイソプロペニル−シクロトリボロキサン（F．Kerins、D．F．O’Shea J．Org．Chem．、67（2002）、4968−4971によって記載された手順と同様に製造。）を用いて、２−エチル−２−メチル−イソニコチン酸エチルエステルと同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝２０８．１１。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １．２４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）。

２−イソブチル−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル
２，４，６−トリイソプロペニル−シクロトリボロキサン（F．Kerins、D．F．O’Shea J．Org．Chem．、67（2002）、4968−4971によって記載された手順と同様に製造。）を用いて、２−エチル−２−メチル−イソニコチン酸エチルエステルと同様に、表題化合物を製造する；無色の油状物；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝２２２．１２。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ０．９６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）。

２，６−ジメチル−イソニコチン酸
２，６−ジメチル−イソニコチン酸イソプロピルエステル（１．８１ｇ）の、２５％ａｑ．ＨＣｌ（５０ｍＬ）中の溶液を、６５℃にて２４ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして生成物をＨＶ下で乾燥して、表題化合物の塩酸塩水和物（１．７５ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．２１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１５２．０６。

２−イソブチル−６−メチル−イソニコチン酸
表題化合物の塩酸塩水和物を、２−イソプロピル−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステルを出発物質として、２，６−ジメチル−イソニコチン酸と同様に得る；白色の固体；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１９４．０８。

２−ジメチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸
ａ）濃Ｈ_２ＳＯ_４（１．１６ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボン酸（１１．５８ｇ、６７．４９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の懸濁液に滴下する。次いで、反応混合物を７０℃にて２４ｈ攪拌する。Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３をゆっくりと添加して、ｐＨ８に到達させ、そして水溶液をＥＡで３回抽出する。有機抽出物を集め、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１１．８１ｇ）を、灰白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９９．９３。

ｂ）アルゴン下、２−クロロ−６−メチルピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３．４２ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）、Ｎａｔｅｒｔ．−ブトキシド（１．７７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９６７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（３７６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン（２０ｍＬ）中の溶液を、１１０℃にて１８ｈ攪拌する。さらに、ＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン１０ｍＬを添加し、そして混合物を、さらに２４ｈ攪拌する。暗色の反応混合物をｒｔに冷却し、６Ｎａｑ．ＨＣｌで希釈し、そしてジエチルエーテルで（４回）抽出する。有機抽出物を濃縮し、残渣を６Ｎａｑ．ＨＣｌに溶解し、そして１００℃に１８ｈ加熱する。オレンジ色の懸濁液を濃縮し、１Ｎａｑ．ＮａＯＨに溶解し、そして再び濃縮する。残渣を１Ｎａｑ．ＮａＯＨとメタノールに溶解し、そしてＭＰＬＣによってＲＰ−Ｃ_１８シリカゲル上で分離し、２−ジメチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸（０．８７１ｇ）を、ベージュ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．４４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８１．０７。

２−エチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸メチルエステル
アルゴン下、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６．８５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．３９ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（３１４ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中２Ｍエチルアミン（３０ｍＬ）を、２−クロロ−６−ピコリン−４−カルボン酸メチルエステル（１．３０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に添加する。反応混合物を９０℃にて１５ｈ攪拌する。次いで、反応混合物をろ過し、そして真空下で濃縮する。残渣を水で希釈し、そしてＥＡで（２回）抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして（ヘプタン：ＥＡ、７／３で溶出する）ＣＣで精製して、表題化合物を、黄色の油状物（０．６ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９５．００。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ１．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）。

５−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）ニコチン酸
ａ）５，６−ジクロロニコチン酸（１０．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（１９．６７ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）及びエタノール（５．５５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却した後、ＤＥＡＤ（３２．６５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を攪拌し、そしてｒｔに温める。攪拌を１６ｈ続けた後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加する。混合物を繰り返しＥＡで抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ＣＣ（ヘプタン：ＥＡ、７：３）で精製して、５，６−ジクロロニコチン酸エチルエステル（１１．４ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２２０．０２。

ｂ）５，６−ジクロロニコチン酸エチルエステル（２．９１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）とＮ−イソプロピル−メチル−アミン（４４．３４ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）の混合物を、封止した容器中で、８０℃にて４８ｈ攪拌する。混合物をｒｔに冷却し、そして濃縮する。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、そして１ＮＫＨＳＯ_４水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄する。洗浄液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で再抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、５−クロロ−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ニコチン酸エチルエステル（３．４２ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２５７．１１；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）。

ｃ）５−クロロ−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ニコチン酸エチルエステル（３．５３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（１１２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加する。この混合物に、ジエチル亜鉛（１０．２ｇ、８２．４ｍｍｏｌ、トルエン中の１．１Ｍ溶液として）を滴下する。混合物を７５℃にて２４ｈ攪拌した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（１１２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）とジエチル亜鉛（５．０９ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、トルエン中の１．１Ｍ溶液として）をさらに添加する。攪拌を７５℃にて２４ｈ続ける。反応混合物をｒｔに冷却し、そして水で注意深くクェンチする。混合物をセライト上でろ過し、そしてろ液をＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ＣＣ（ヘプタン：ＥＡ、９：１）で精製して、５−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）ニコチン酸エチルエステル（０．８５５ｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２５１．１９；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．６５（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。

ｄ）５−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）ニコチン酸エチルエステル（０．８５５ｇ）の２５％ａｑ．ＨＣｌ（５０ｍＬ）中の溶液を、６５℃にて１８ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして生成物をＨＶ下で乾燥して、表題化合物の塩酸塩水和物（２．３０ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２２３．１４。

６−イソプロポキシ−５−メチル−ニコチン酸
ａ）カリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（１．２６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３０ｍＬ）中の溶液に、２，５−ジブロモ−３−ピコリン（２．８９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて１５ｈ攪拌した後、カリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド（２．５３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）をさらに添加する。攪拌を８０℃にて２４ｈ続けた後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３−水溶液で希釈する。混合物をエーテルで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、５−ブロモ−２−イソプロポキシ−３−メチル−ピリジン（１．２４ｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝２３０．００；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．３５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、５．２７（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。

ｂ）５−ブロモ−２−イソプロポキシ−３−メチル−ピリジン（１．２４ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサンピリジン錯体（１．２７ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（１２ｍＬ）と２Ｍａｑ．Ｋ_２ＣＯ_３（５ｍＬ）中の溶液を脱気し、そしてアルゴン下に置いた後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１１２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて１５ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、２−イソプロポキシ−３−メチル−５−ビニル−ピリジン（７０３ｍｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝１７８．１１。

ｃ）２−イソプロポキシ−３−メチル−５−ビニル−ピリジン（７０３ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）中の溶液に、ＫＭｎＯ_４（１．６０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をｒｔにて１８ｈ攪拌する。暗茶色の懸濁液をろ過し、そして澄んだ無色のろ液を蒸発乾固して、６−イソプロポキシ−５−メチル−ニコチン酸（１．０６ｇ、カリウム塩として）を灰−白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝１９６．０９；^１ＨＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）：δ１．３１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、５．１５（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）。

６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸
ａ）オキシ塩化リン（１８３ｍＬ、２ｍｏｌ）を９０℃にて加熱し、そして購入可能な２−メチル−２−ブテンニトリル（７３ｇ、０．９ｍｏｌ）とＤＭＦ（１５４ｍＬ、２ｍｏｌ）の混合物を、温度を１００〜１１０℃に保ちながら、ゆっくりと添加する。混合物を１１０℃にて１５ｈ攪拌し、ｒｔに冷却し、そしてＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈する。混合物を０℃に冷却し、そして水（５００ｍＬ）で注意深くクェンチする。相を分離し、そして水相をＤＣＭ（全体で８００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させる。残渣をシクロヘキサンから結晶化して、６−クロロ−３−ホルミル−５−メチル−ピリジン（２８．３ｇ）を、わずかに黄色の結晶として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１５６．１４。

ｂ）６−クロロ−３−ホルミル−５−メチル−ピリジン（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ）のギ酸（２００ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、そして５０重量％のＨ_２Ｏ_２水溶液（９．６ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）を、この温度にて添加する。混合物を０℃にて１５ｈ攪拌し、水（２００ｍＬ）で注意深く希釈し、そしてＤＣＭ（８×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を１Ｍａｑ．ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し（残った過酸化物をチェックする。）乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、蒸発させる。残渣を乾燥して、表題化合物（９．５６ｇ）を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１７２．０。

６−イソブチル−５−メチル−ニコチン酸
ａ）数滴の濃Ｈ_２ＳＯ_４を含む、６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸（１３．８５ｇ、８０．７５ｍｍｏｌ）の乾燥エタノール（２００ｍＬ）中の溶液を、還流下で２日間攪拌する。溶液をｒｔに冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をＥＡ（２００ｍＬ）中に溶解し、そして飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２×８０ｍＬ）、１Ｍａｑ．ＫＨＳＯ_４（２×８０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（１２．６５ｇ）を固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝２００．１０；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．４３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。

ｂ）６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（４．９８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリ−（２−メチル−プロペニル）−シクロボロキサンピリジン錯体（５．７４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、F．Kerins、D．F．O’Shea J．Org．Chem、67（2002）、4968−4971によって記載された手順と同様に製造。）及びトリフェニルホスフィン（１．１５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（６０ｍＬ）中の溶液に、２ＭＫ_２ＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を添加する。混合物を脱気し、そしてＮ_２でフラッシュした後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を９０℃にて２０ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、ＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。粗生成物を、ＣＣ（ＳｉＯ_２、ヘプタン−ＥＡ）で精製して、５−メチル−６−（２−メチル−プロペニル）−ニコチン酸エチルエステル（３．９８ｇ）をオレンジ色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２２０．１５。

ｃ）５−メチル−６−（２−メチル−プロペニル）−ニコチン酸エチルエステル（３．９８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）とメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％Ｐｄ）を添加し、そして混合物を、１ａｔｍのＨ_２下、ｒｔにて１５ｈ攪拌する。触媒をろ去し、そしてろ液を蒸発させて、６−イソブチル−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（３．７６ｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝２２２．１５；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ ０．９７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．２０（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．００（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。

ｄ）６−イソブチル−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（３．７５ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）の１２．５％ａｑ．ＨＣｌ（５０ｍＬ）中の溶液を、６５℃にて２４ｈ攪拌した後、溶媒を蒸発させる。残渣をＨＶ下で乾燥して、表題化合物の塩酸塩（３．５５ｇ）を白色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１９４．２５。

６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
ａ）ｎ−ＢｕＬｉ（２１．１ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）のＴＨＦ中の溶液を、−７８℃に冷却した後、２，６−ジクロロピリジン（５．０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）中の溶液を２０ｍｉｎに渡って滴下する。反応混合物を−７８℃にて３０ｍｉｎ攪拌し、次いで、ヨードメタン（４．７９ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３０ｍｉｎ攪拌した後、−７８℃にて、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクェンチする。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、１９：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、位置異性体２，６−ジクロロ−３−メチル−ピリジンを含む２，６−ジクロロ−４−メチル−ピリジン（２．３４ｇ）を、無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１６１．９７。

ｂ）２，６−ジクロロ−４−メチル−ピリジン（２．３４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサンピリジン錯体（１．７５ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２７ｍＬ）中の溶液に、２ＭＫ_２ＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を添加する。混合物を脱気し、そしてアルゴン下に置いた後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて３ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製する。このようにして得られた生成物を、ＥＡに溶解し、５％ａｑ．クエン酸水溶液で繰り返し洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、６−クロロ−４−メチル−２−ビニル−ピリジン（１．２４ｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１５４．０３。

ｃ）６−クロロ−４−メチル−２−ビニル−ピリジン（１．２４ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の、水（５０ｍＬ）とアセトン（５０ｍＬ）中の溶液に、ＫＭｎＯ_４（６．５３ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を添加する。暗色の混合物が温かくなり（４０℃）、それをｒｔにて３ｈ攪拌した後、焼結ガラスフィルター上でろ過する。無色のろ液の溶媒を蒸発させて、粗製６−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸カリウム塩（３．２ｇ）を無色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝６７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１７１．９９。この物質をエタノール（１５０ｍＬ）に懸濁し、そして澄んだ溶液が生成するまでＨ_２ＳＯ_４（２ｍＬ）を添加する。混合物を７０℃に１８ｈ加熱する。ｐＨが９に達するまで、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で注意深く希釈する。混合物を、ＥＡで３回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、３：２で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、エチル６−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−カルボキシラート（５００ｍｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝２００．０４；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）。

ｄ）エチル６−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリス−（２−メチル−プロペニル）−シクロトリボロキサンピリジン錯体（８１４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（３２ｍＬ）中の溶液に、２ＭＫ_２ＣＯ_３（１２ｍＬ）水溶液を添加する。混合物を脱気し、そしてアルゴン下に置いた後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて６ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、４−メチル−６−（２−メチル−プロペニル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１７６ｍｇ）を黄色の油状物として得る；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）。

ｅ）４−メチル−６−（２−メチル−プロペニル）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１７５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）とエタノール（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％Ｐｄ）を添加する。混合物を、１ｂａｒのＨ_２下で、５０℃にて１５ｈ攪拌する。触媒をセライト上でろ去し、そしてろ液の溶媒を蒸発させて、６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１７４ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２２２．４８。

ｆ）６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１７４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の６Ｎａｑ．ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の溶液を、６５℃にて１８ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして残った残渣をＨＶ下で乾燥して、表題化合物の塩酸塩を緑色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１９４．０９。

５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
ａ）２，５−ジブロモ−４−ピコリン（９．００ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（９６ｍＬ）中の溶液に、２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサンピリジン錯体（８．６３ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）と２ＮＫ_２ＣＯ_３−水溶液（３６ｍＬ）を添加する。混合物を脱気し、そしてアルゴン下に置いた後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７４６ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて１５ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３−水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、５−ブロモ−４−メチル−２−ビニル−ピリジン（７．０４ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝１９８．２２；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ２．４１（ｓ、３Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）。

ｂ）５−ブロモ−４−メチル−２−ビニル−ピリジン（７．０４ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の、アセトン（２８０ｍＬ）と水（２８０ｍＬ）中の溶液に、ＫＭｎＯ_４（２８．８１ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を添加する。暗色の混合物を、ｒｔにて３日間攪拌した後、焼結ガラスパッド上でろ過する。無色のろ液を蒸発させ、粗製５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１０．９ｇ、カリウム塩として）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２１５．９０。

ｃ）粗製５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１０．９ｇ、約３５．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍＬ）中の懸濁液に、Ｈ_２ＳＯ_４（０．５ｍＬ）を添加する。混合物を７０℃にて１８ｈ攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ_３−水溶液の添加により、澄んだ溶液のｐＨをｐＨ９に調整し、そして混合物をジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（８．２０ｇ）を緑色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．８７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２４３．９１。

５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を、２，５−ジブロモ−６−ピコリンから、５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２５７．８８。

Ｎ−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−イソニコチンアミジン
ａ）２，６−ジメチル−イソニコチン酸イソプロピルエステル（３．０３ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ中７ＮＮＨ_３（２００ｍＬ）中の溶液を、２０ｈ、６０℃にて攪拌する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、２，６−ジメチル−イソニコチンアミドを白色の粉末（３．０ｇ）として得る。

ｂ）粗製２，６−ジメチル−イソニコチンアミド（２．４５ｇ、１６．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の懸濁液に、ピリジン（６．４ｍＬ、６５．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却した後、トリフルオロ無水酢酸（６．９１ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。攪拌を０℃にて２４ｈ続けた後、反応を水でクェンチする。混合物をＤＣＭで希釈し、そして有機相を分離し、５％クエン酸水溶液、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄する。洗浄液を、ＤＣＭで２回再抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、２，６−ジメチル−イソニコチノニトリル（１．５８ｇ）を黄色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１３３．４０。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ２．６１（ｓ、６Ｈ）、７．２１（ｓ、２Ｈ）。

ｃ）カリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド（１．２５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の氷***液に、ヒドロキシアミン塩酸塩（７７３ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を３０ｍｉｎ攪拌した後、２，６−ジメチル−イソニコチノニトリル（４９０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃にて１５ｈ攪拌した後、ろ過する。ろ液を蒸発乾固して、そして得られた固体を水で洗浄し、次いでＨＶ下で乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−イソニコチンアミジン（５０３ｍｇ）を白色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．２３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝１６６．０１；^１ＨＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ２．４３（ｓ、６Ｈ）、５．８８（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）。

２−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジン
表題化合物を、２−エチル−６−メチルイソニコチン酸エチルエステルから、Ｎ−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；白色の粉末；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．３１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１８０．０７；^１ＨＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．８９（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、２Ｈ）、９．８７（ｓｂｒ、１Ｈ）。

Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−メチル−イソニコチンアミジン
表題化合物を、２−イソプロピル−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステルを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．４２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１９４．０８；^１ＨＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ１．２２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．９１−３．０２（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、２Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）。

Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブチル−６−メチル−イソニコチンアミジン
表題化合物を、２−イソブチル−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステルを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２０８．２８；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．９４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．０６−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓｂｒ、１Ｈ）。

２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジン
表題化合物を、２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステルを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；白色の固体。ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１８６．２３；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．４７（ｓ、３Ｈ）、６．０４（ｓｂｒ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、１０．１（ｓ、１Ｈ）。

２−ジメチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジン
ａ）２，６−ジクロロイソニコチノニトリル（２．５０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ中２ＮＭｅ_２ＮＨ（２０ｍＬ）中の溶液を、封止した容器中で、１０５℃にて２４ｈ攪拌する。暗色の懸濁液をｒｔに冷却し、ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３−水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製２−クロロ−６−ジメチルアミノ−イソニコチノニトリルを得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１８２．００。この物質をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＰｄ（ｄｐｐｆ）（１２０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液に、ＭｅＺｎＣｌ（５．０２ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）をゆっくりと添加する。混合物を、ｒｔにて３０ｍｉｎ、次いで７５℃にて１６ｈ攪拌する。オレンジ色の懸濁液をｒｔに冷却し、ＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、そして水（２×５０ｍＬ）で洗浄する。水性の洗浄液を、ａｑ．ＮａＯＨの添加により塩基性化し、そして生成する沈殿をろ去する。ろ液をＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ＭｅＯＨを含むＥＡで溶出するシリカゲル上のＭＰＬＣで精製して、２−ジメチルアミノ−６−メチル−イソニコチノニトリル（６９９ｍｇ）を、ゆっくりと固化する、茶色がかった油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１６２．０５。

ｂ）カリウムｔｅｒｔ．−ブトキシド（１．７１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の氷***液に、ヒドロキシアミン塩酸塩（９０５ｍｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を３０ｍｉｎ攪拌した後、２−ジメチルアミノ−６−メチル−イソニコチノニトリル（６９９ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２ｈ還流した後、蒸発させる。残渣を少量の水に溶解し、そしてＲＰ−Ｃ_１８−シリカゲル上のＭＰＬＣで分離して、２−ジメチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジン（２８４ｍｇ）を茶色がかった樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１９５．４２。

２−（エチル−メチル−アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジン
表題化合物を、２，６−ジクロロ−イソニコチノニトリルを出発物質として、２−ジメチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．４５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２０９．１０；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．０６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．８２（ｓ、２Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｓ、１Ｈ）。

Ｎ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
表題化合物を、４，６−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（購入可能な酸から製造。）を出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．３８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１６６．１３。

Ｎ−ヒドロキシ−６−イソブチル−５−メチル−ニコチンアミジン
表題化合物を、６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸エチルエステルを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２０８．０４。

２−エチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジン
表題化合物を、２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸メチルエステルを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２０８．０４。

２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
ａ）２−クロロ−６−メチルピリミジン−４−カルボン酸（４．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（５．９５ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却した後、ＰｙＢＯＰ（１２．０６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５ｍｉｎ攪拌し、そしてジオキサン中０．５ＭＮＨ_３（９３ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）を添加する。攪拌を４８ｈ続け、次いで、反応混合物を蒸発させ、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ）で精製して、２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸アミドを、黄色の固体（１．６４ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．３３ｍｉｎ。^１ＨＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ２．５８（ｓ、３Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．２３（ｓｂｒ、１Ｈ）。

ｂ）２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸アミド（１．６０ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（３．０ｍＬ、３７．３０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却した後、トリフルオロ無水酢酸（２．５９ｍＬ、１８．６４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。攪拌を０℃にて１ｈ、次いでｒｔにて６ｈ続けた後、反応を水でクェンチする。混合物をＤＣＭで希釈し、そして有機相を分離し、２Ｎａｑ．ＨＣｌで洗浄する。水相をＤＣＭで２回抽出し、そして合わせた有機相を、水、次いで塩水で洗浄し、最後にＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニトリル（１．３６ｇ）を黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５０ｍｉｎ。^１ＨＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ２．５８（ｓ、３Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）。

ｃ）２−クロロ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボニトリル（１．２５ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３．４ｍＬ、２４．４２ｍｍｏｌ）の、エタノール（６５ｍＬ）中の溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩（１．１３ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をｒｔにて１ｈ攪拌し、次いで蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｍａｑ．Ｎａ_２ＣＯ_３、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、ＨＶ下で蒸発させて、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン（１．５６ｇ）を黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．３４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝１８７．４１。

Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミジン
２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン（１００ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）とプロピルアミン（０．５ｍＬ）の、アセトニトリル（２ｍＬ）中の溶液を、７０℃にて一晩攪拌する。次いで、混合物を、ＳｔｒａｔｏＳｈｅｒｅｓＰＬ−ＨＣＯ_３ＭＰＳＰＥ１ｇ、１，８ｍｍｏｌＮａ_２ＣＯ_３カートリッジを通してろ過し、そして２ｍＬのアセトニトリルでリンスする。ろ液を濃縮し、そしてＨＶ下で乾燥して、表題化合物（０．１２ｇ）を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．３３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝２１０．３０。

Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−メチルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンとＴＨＦ中２Ｎメチルアミンを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（８０ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝１８２．４０。

２−エチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンとＴＨＦ中２Ｎエチルアミンを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（１１７ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．２５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝１９６．４０。

Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンとイソプロピルアミンを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（１７９ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．３２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝２１０．３０。

Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブチルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンとイソブチルアミンを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（１２７ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．３９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝２２４．３０。

２−ジメチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンと２Ｍジメチルアミンを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（１１２ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．２８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝１９６．３０。

２−（エチル−メチル−アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンとＮ−エチルメチルアミンを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（１３９ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．３４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝２１０．３０。

Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−（メチル−プロピル−アミノ）−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンとＮ−エチルプロピルアミンを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（１４１ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝２２４．３０。

Ｎ−ヒドロキシ−２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンとＮ−イソプロピルメチルアミンを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（１５４ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．３９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝２２４．３０。

Ｎ−ヒドロキシ−２−（イソブチル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンとＮ−イソブチルメチルアミンを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（１５３ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝２３８．４０。

２−ジエチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンとジエチルアミンを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（１２５ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．４１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝２２４．３０。

２−（エチル−プロピル−アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンとＮ−エチルプロピルアミンを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（１２８ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝２３８．３０。

２−（エチル−イソプロピル−アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンとＮ−エチルイソプロピルアミンを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−２−プロピルアミノ−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（１２８ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝２３８．３０。

Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
水素化ナトリウム（５４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン（１００ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）の、メタノール中の溶液に添加する。反応混合物を、７０℃にて一晩攪拌し、次いで水で希釈し、そしてＥＡ（２回）で抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、次にろ過し、蒸発させて、表題化合物を、黄色の固体（７４ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．２７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝１８３．４０。

２−エトキシ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンとエタノールを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（３４ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．３６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝１９７．００。

Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンとイソプロパノールを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（２６ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝２１１．３０。

Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン
表題化合物を、２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンとイソブタノールを出発物質として、Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジンと同様に得る（２６ｍｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝２２５．３０。

２，６−ジメチル−イソニコチン酸ヒドラジド塩酸塩
ａ）２，６−ジメチル−イソニコチン酸ＨＣｌ塩（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、カルバジン酸ｔ−ブチル（３５９ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９３ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ中の溶液に、ＴＢＴＵ（１．０５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をｒｔにて５ｈ攪拌し、次いで、１ＭＮａＯＨ（４１ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、Ｎ−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝２６５．９８。

ｂ）Ｎ−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した後、ジオキサン中４ＮＨＣｌ（５ｍＬ）を添加する。反応混合物をｒｔにて１８ｈ攪拌し、次いで蒸発させる。白色の固体を、ジエチルエーテル中で超音波処理し、ろ過し、そしてＨＶ下で乾燥して、２，６−ジメチル−イソニコチン酸ヒドラジドを、そのＨＣｌ塩（０．７０ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］^＋＝１６５．９５。

Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−イソニコチンアミジン
ａ）２−メチル−ピリジン−４−カルボン酸（１．０ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）とＨ_２ＳＯ_４（０．５ｍＬ）中の懸濁液を、７０℃に加熱する。固形物が溶解し、そして攪拌を７０℃にて１８ｈ続ける。混合物をｒｔに冷却し、ろ過し、そしてろ液を蒸発させる。残った固体をジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して、メチル２−メチル−ピリジン−４−カルボキシラートを得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．３９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１５２．０５。この物質を、メタノール中７ＮＮＨ_３（２５ｍＬ）に溶解し、そして混合物を、封止したバイアル中で、６０℃にて２０ｈ攪拌した後、ろ過する。ろ液を蒸発させて、粗製２−メチル−イソニコチンアミド（２．１２ｇ）を、茶色がかった固体として得る。この物質のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（５．２４ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却した後、ＴＦＡＡ（８．１０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。攪拌を０℃にて２ｈ続けた後、反応を水でクェンチする。混合物をＤＣＭで希釈し、そして有機相を分離し、そして５％クエン酸水溶液、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄する。洗浄液をＤＣＭで２回再抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、４：１を用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製し、２−メチル−イソニコチノニトリル（３３０ｍｇ）を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１１９．１３。

ｂ）２−メチル−イソニコチノニトリル（３３０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）中の溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩（３８８ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ_３（４６９ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、封止したバイアル中で、６０℃にて１６ｈ攪拌した後、溶媒を蒸発させる。残渣を乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−イソニコチンアミジン（５５０ｍｇ）を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１５２．２５。

Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
ａ）ジメチル亜鉛（４．５８ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１１．７ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）（３９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４０ｍＬ）中の溶液に添加する。混合物が温かくなり、それをｒｔにて１ｈ攪拌する。さらにジメチル亜鉛（４．５８ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃にて２ｈ、次いで８０℃にて７２ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、そしてＥＡ（２５０ｍＬ）と氷−水（１５０ｍＬ）で希釈する。混合物を、２Ｎａｑ．ＨＣｌで酸性化し、有機相を分離し、そして水相をＥＡ（３×１００ｍＬ）とＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲル上のＭＰＬＣ（ヘプタン：ＥＡ勾配）で精製して、５，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４３４ｍｇ）を茶色がかった油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１７９．９８、^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。

ｂ）表題化合物を、上記５，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルから、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．４９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１６６．０３。

５−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
ａ）ジエチル亜鉛（９．７８ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル（１４．６ｇ、５６．５ｍｍｏｌ、５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルと同様に製造。）とＰｄ（ｄｐｐｆ）（４６１ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２５０ｍＬ）中の溶液に添加する。混合物を８０℃にて１８ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、氷−水（１５０ｍＬ）とＥＡ（２５０ｍＬ）で希釈し、そして２Ｎａｑ．ＨＣｌで酸性化する。有機層を分離し、そして水相をＥＡ（３×１００ｍＬ）とＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出する。水相を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加により中和し、そして再びＤＣＭ（４×７５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン中のＥＡの勾配で溶出するシリカゲル上のＭＰＬＣで精製して、５−エチル−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステル（７．０８ｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２０７．９９。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．３０（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

ｂ）表題化合物を、上記５−エチル−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸イソプロピルエステルから、Ｎ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．４９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１８０．０１；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．７７（ｓｂｒ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓｂｒ、１Ｈ）。

Ｎ−ヒドロキシ−５−イソブチル−６−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
表題化合物を、５−イソブチル−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルから、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２０８．５２；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ０．９６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．８６−１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．５８（ｍ、５Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
ａ）トリメチルボロキシン（２．８４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９．５８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）及びトリ−ｔｅｒｔ．ブチルホスフィン（１８３ｍｇ、９０５μｍｏｌ）を、５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（５．５２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に添加する。混合物を脱気し、そしてアルゴン下に置いた後、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４１４ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を添加する。灰色の懸濁液を１００℃にて１８ｈ攪拌する。混合物をろ過し、そしてろ液に、トリメチルボロキシン（２．８４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９．５８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（４１４ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及びトリ−ｔｅｒｔ．ブチルホスフィン（１８３ｍｇ、９０５μｍｏｌ）をさらに添加する。混合物を１００℃にて７２ｈ攪拌した後、再びろ過する。ろ液を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、そしてｓａｔ．Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（２×２５ｍＬ）、次いで塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製５，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１６６．０４。

ｂ）表題化合物を、上記５，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルから、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．４８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１６６．０５；^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）。

５−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
表題化合物を、５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルから、５−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．５４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１８０．０１；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．７７（ｓｂｒ、２Ｈ）、６．４４（ｓｂｒ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）。

Ｎ−ヒドロキシ−６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
表題化合物を、６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸から、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．６３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２０８．２９。

Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチル−イソニコチンアミジン
ａ）硫酸（１ｍＬ）を、２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸（４．１６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の懸濁液に添加する。澄んだ溶液を７０℃にて１８ｈ攪拌する。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加により中和し、次いでＥＡ（３×２５０ｍＬ）で３回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸エチルエステル（４．３２ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．００ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝２１５．８９。

ｂ）アルゴン下、ジメチル亜鉛（１４．２６ｇ、１４９ｍｍｏｌ、トルエン中の１．２Ｍ溶液を１２４ｍＬ）を、２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸エチルエステル（５．３７ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）（２０３ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）中の溶液に滴下する。混合物を７５℃に加熱し、そして１８ｈ攪拌した後、再びｒｔに冷却する。水を注意深く添加して反応をクェンチする。混合物を水でさらに希釈し、セライト上でろ過し、そしてろ液をＥＡ（２×２５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、４：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、２−メトキシ−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル（４．１０ｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１９５．９３。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．４１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）。

ｃ）表題化合物を、上記２−メトキシ−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステルから、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−ニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．４３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝１８１．９６。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓｂｒ、１Ｈ）。

５−ピリミジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体の製造のための一般的方法

適宜なピリミジンカルボン酸（１ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（２ｅｑ．）のＤＭＦ中の溶液に、ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ．）と、ＥＤＣ（１．１ｅｑ．）又はＴＢＴＵ（１．２ｅｑ．）を添加する。混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ攪拌する。適宜なＮ−ヒドロキシピリジン−カルボキサミジン（１ｅｑ．）を添加し、そして攪拌をｒｔにて１〜８ｈ続ける。アミド結合の形成をＬＣ−ＭＳによりモニターする。変換完了後すぐに、反応液を８５℃に加熱し、そして２４〜４８ｈ攪拌する。オキサジアゾールへの環化をＬＣ−ＭＳによりモニターする。混合物を蒸発させ、そして粗生成物を、シリカゲル上のＣＣ、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上でのクロマトグラフィー又はＨＰＬＣによって精製して、所望の５−ピリミジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体を、２２−８２％の収率で得る。

実施例１〜５７

５−ピリミジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体の製造のための一般的方法に従って、下記の実施例を製造する：

実施例８：^１ＨＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ１．１７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、６Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｍ、３Ｈ）。

実施例１５：^１ＨＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ ０．９２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、６Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、３Ｈ）。

実施例２１：^１ＨＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ１．１９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、６Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓｂｒ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）。

実施例５１：^１ＨＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ ０．９０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、６Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）。

実施例５８〜７８

実施例７９
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−エチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−アミン
表題化合物を、一般的手順を用いて、６−エチル−２−エチルアミノ−ピリミジン−４−カルボン酸及びＮ−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−イソニコチンアミジンから製造した；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．７５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝３２５．１６；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ１．３０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、６Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、５．３６（ｓｂｒ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）。

実施例８０
｛４−［３−（４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−プロピル−アミン
表題化合物を、一般的手順を用いて、２−プロピルアミノ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸及びＮ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボキサミジンから製造した；ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝０．９６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］^＋＝３２５．１９；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） δ １．０１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、５．５３（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）。

３−ピリミジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体の製造のための一般的方法

方法Ａ
適宜なピリジンカルボン酸（１ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（２ｅｑ．）のＤＭＦ中の溶液に、ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ．）と、ＥＤＣ（１．１ｅｑ．）又はＴＢＴＵ（１．２ｅｑ．）を添加する。混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ攪拌する。２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−４−カルボキサミジン（１ｅｑ．）を添加し、そして攪拌をｒｔにて１〜８ｈ続ける。アミド結合の形成をＬＣ−ＭＳによりモニターする。変換完了後すぐに、反応液を８５℃に加熱し、そして２４〜４８ｈ攪拌する。オキサジアゾールへの環化をＬＣ−ＭＳによりモニターする。混合物を蒸発させ、そして粗生成物を、シリカゲル上のＣＣ、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上でのクロマトグラフィー又はＨＰＬＣによって精製して、所望のクロロピリミジル−ピリジル−［１，２，４］オキサジアゾールを、１５％の収率で得る。次いで、化合物をアセトニトリルに溶解し、そして過剰の適宜なアミン又はアルコールと、ｒｔ〜６０℃の範囲の温度で反応させる（アルコールの反応に対しては、ＮａＨを用いる。）。混合物を蒸発させ、そして粗生成物を、シリカゲル上のＣＣ、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上でのクロマトグラフィー又はＨＰＬＣによって精製して、所望の化合物を、２２−７４％の収率で得る。

方法Ｂ
適宜なピリジンカルボン酸（１ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（２ｅｑ．）のＤＭＦ中の溶液に、ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ．）と、ＥＤＣ（１．１ｅｑ．）又はＴＢＴＵ（１．２ｅｑ．）を添加する。混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ攪拌する。適宜なＮ−ヒドロキシピリミジン−カルボキサミジン（１ｅｑ．）を添加し、そして攪拌をｒｔにて１〜８ｈ続ける。アミド結合の形成をＬＣ−ＭＳによりモニターする。変換完了後すぐに、反応液を８５℃に加熱し、そして２４〜４８ｈ攪拌する。オキサジアゾールへの環化をＬＣ−ＭＳによりモニターする。混合物を蒸発させ、そして粗生成物を、シリカゲル上のＣＣ、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上でのクロマトグラフィー又はＨＰＬＣによって精製して、所望の３−ピリミジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体を得る。

実施例８１〜９８
方法Ａを用いて、下記の３−ピリミジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体を製造する：

実施例８２：^１ＨＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ ０．９３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓｂｒ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）。

実施例８３：^１ＨＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ ０．９２（ｍ、９Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓｂｒ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）。

実施例８５：^１ＨＮＭＲ（Ｄ_７−ＤＭＦ）：δ １．３４（ｍ、１２Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓｂｒ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）。

実施例８７：^１ＨＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ ０．９３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）。

実施例８９：^１ＨＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ ０．９３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）。

実施例９１：^１ＨＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ ０．９３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）。

実施例９４：^１ＨＮＭＲ（Ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ ０．９３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）。

２−ピリミジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール誘導体の製造のための一般的方法

適宜なピリミジンカルボン酸（１ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（３ｅｑ．）のＤＭＦ中の溶液に、適宜なピリジンカルボン酸ヒドラジド（２ｅｑ．）、次いでＴＢＴＵ（１．５ｅｑ．）を添加する。混合物を、ｒｔにて３〜１２ｈ攪拌する。ヒドラジド結合の形成をＬＣ−ＭＳによりモニターする。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ_３、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をＤＣＭに溶解する。ピリジン（５ｅｑ．）を添加し、そして反応混合物を０℃に冷却した後、ＴＦＡＡ（１．１ｅｑ．）を添加し、そしてｒｔにて攪拌する。オキサジアゾールへの環化をＬＣ−ＭＳによりモニターする。水を混合物に添加し、有機相を集め、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、そして粗生成物を、シリカゲル上のＣＣ、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上でのクロマトグラフィー又はＨＰＬＣによって精製して、所望の２−ピリミジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール誘導体を得る。

実施例９９及び１００
上記の手順を用いて、下記の２−ピリミジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール誘導体を製造する：

実施例９９：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．０５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、６Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、５．３３（ｓｂｒ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）。

実施例１００：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．３１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、６Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）。

実施例１０１〜１３７

実施例１１３：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ０．５８（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｍ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、６Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、５．６２（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、２Ｈ）。

実施例１１７：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ０．３２（ｍ、２Ｈ）、０．５８（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．５６（ｓｂｒ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）。

実施例１３１：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．２４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）。

実施例１３２：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．４７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、６Ｈ）、５．４８（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）。

実施例１３６：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）。

実施例１３７：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．４８（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、５．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）。

実施例１３８〜１５０

実施例１３９：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．０４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．７４（ｍ、８Ｈ）、３．３２（ｓ、６Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）。

実施例１４０：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．０５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、６Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、３Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）。

実施例１４４：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．０３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、６Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、３Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）。

実施例１４９：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、６Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、６Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）。

実施例１５１〜１５９

実施例１５１：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．２８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、５．５８（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）。

実施例１５３：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ０．９７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、５．４４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）。

実施例１５６：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．３０（ｍ、９Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例１６０〜２０５

３−ピリミジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体の製造のための方法Ｂに従い、下記の実施例を製造する：

実施例２０６〜２３７

実施例２３８〜２５５

実施例２５６〜２６０

２−ピリミジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール誘導体の製造のための一般的方法に従って、下記の実施例を製造する：

実施例２５６：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、６Ｈ）、３．３２（ｓ、６Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）。

実施例２５９：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ０．９９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、６Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）。

２−ピリミジン−４−イル−［１，３，４］チアジアゾール誘導体の製造のための一般的方法

適宜なピリミジンカルボン酸（１ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（３ｅｑ．）のＤＭＦ中の溶液に、適宜なピリジンカルボン酸ヒドラジド（２ｅｑ．）、次いでＴＢＴＵ（１．５ｅｑ．）を添加する。混合物をｒｔにて３〜１２ｈ攪拌する。ヒドラジド結合の形成をＬＣ−ＭＳによりモニターする。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ_３、次いで塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させる。残渣をＴＨＦに溶解する。Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（２ｅｑ．）を添加し、そして反応混合物を、マイクロ波条件下にて、４０ｍｉｎ、１１０℃に加熱する。チアジアゾールへの環化をＬＣ−ＭＳによりモニターする。反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして有機溶液を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて、そして粗生成物を、シリカゲル上のＣＣ、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上でのクロマトグラフィー又はＨＰＬＣによって精製して、所望の５−ピリミジン−４−イル−［１，３，４］チアジアゾール誘導体を、６〜２６％の収率で得る。

実施例２６１〜２６５
５−ピリミジン−４−イル−［１，３，４］チアジアゾール誘導体の製造のための一般的方法に従って、下記の実施例を製造する：

実施例２６３：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．０４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、６Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．３６（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、２Ｈ）。

実施例２６５：^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．４６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、６Ｈ）、５．３９（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）。

実施例２６６〜２６８

５−ピリミジン−４−イル−［１，３，４］オキサジアゾール誘導体の製造のための一般的方法に従って、下記の実施例を製造する：

実施例２６６：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．００（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例２６９：ＥＣ_５０値を決定するためのＧＴＰγＳ結合アッセイ法
ＧＴＰγＳ結合アッセイ法は、９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ、４４２５８７）で、組換えヒトＳ１Ｐ１受容体を発現するＣＨＯ細胞の膜標品を用いて２００μｌの最終体積で行う。アッセイ条件は、２０ｍＭＨｅｐｅｓ（Ｆｌｕｋａ、５４４６１）、１００ｍＭＮａＣｌ（Ｆｌｕｋａ、７１３７８）、５ｍＭｍｇＣｌ_２（Ｆｌｕｋａ、６３０６４）、０．１％のＢＳＡ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、１２６６０９）、１μＭＧＤＰ（Ｓｉｇｍａ、Ｇ−７１２７）、２．５％のＤＭＳＯ（Ｆｌｕｋａ、４１６４４）、５０ｐＭの^３５Ｓ−ＧＴＰγＳ（ＡｍｅｒｓｈａｍＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＳＪ１３２０）である。ｐＨは、７．４である。試験化合物を溶解して、１００％のＤＭＳＯに希釈し、^３５Ｓ−ＧＴＰγＳの非存在下で１５０μｌの上記アッセイ緩衝液中でｒｔにて３０分間プレインキュベートする。５０μｌの、^３５Ｓ−ＧＴＰγＳの添加後、アッセイを室温にて１時間インキュベートする。アッセイをＰａｃｋａｒｄＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのセル‐ハーベスターを使用して反応混合物をＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＡＨＦＣ１Ｈ６０）に移すことによって終結させて、プレートを氷冷１０ｍＭＮａ_２ＨＰＯ_４／ＮａＨ_２ＰＯ_４（７０％／３０％）で洗浄して、乾燥させ、底面を封着して、２５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０（ＰａｃｋａｒｄＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｏｒｄｅｒｎｏ．６０１３６２１）を添加後に、上部を封着する。膜結合型の^３５Ｓ−ＧＴＰγＳをＰａｃｋａｒｄＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのＴｏｐＣｏｕｎｔで測定する。

ＥＣ_５０は、最大の特異的^３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合の５０％を誘導するアゴニストの濃度である。特異的結合は、非特異的結合を最大結合から減算することによって決定する。最大結合は、１０μＭのＳ１Ｐの存在下においてＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレートに結合したｃｐｍの量である。非特異的結合は、アッセイにおけるアゴニストの非存在下での結合の量である。

実施例５８、７０、７８、１８０、２２４、２２７、２２９、２３１、２３２、２３７、２４０、２４１、２４２、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５３、２５４、２５５及び２５７は、１０μＭを超えるＥＣ_５０値を示した。他のすべての例示化合物のＥＣ_５０値は、０．５〜８８８７ｎＭの範囲内であり、平均値は１０７９ｎＭである。上記の方法に従って測定した、式（Ｉ）の幾つかの化合物のアゴニスト活性を表１に示す：

実施例２７０：インビボでの有効性の評価
式（Ｉ）の化合物の有効性は、正常圧の雄ウィスターラットに対する３〜３０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物の経口投与後に、循環リンパ球を測定することによって評価する。動物は、１２時間−光／暗闇サイクルで気候制御条件に収容して、通常のラット固形飼料及び飲料水の自由な摂取をさせた。血液は、薬物投与前、並びに後の３、６及び２４時間に収集する。全血をＡｄｖｉａＨｅｍａｔｏｌｏｇｙシステム（ＢａｙｅｒＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用する血液検査に供する。

すべてのデータは、平均±ＳＥＭとして示してある。統計分析は、多重比較のためにＳｔａｔｉｓｔｉｃａ（ＳｔａｔＳｏｆｔ）及びＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ法を使用して分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって行う。帰無仮説は、ｐ＜０．０５のときに拒絶する。

一例として、表２には、式（Ｉ）のいくつかの化合物の、１０ｍｇ／ｋｇの経口投与の６時間後における、正常血圧の雄ウィスターラットでのリンパ球カウントに対する効果を、媒体だけで処理した動物群と比較して示す。

Claims

式（Ｉ）の化合物又はその塩：

式中、
Ａは、

（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合を示す。）を表し；
Ｒ^１は、Ｃ_１−４−アルコキシ、Ｃ_１−４−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ_１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ_１−３−アルキルアミノ、Ｃ_３−５−シクロアルキルアミノ、Ｃ_３−５−シクロアルキルメチルアミノ、ピロリジン又はピペリジンを表し；
Ｒ^２は、Ｃ_１−２−アルキル又はＣ_３−４−アルキルを表し；そして
ピリジン^１は、

（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合を示す。）を表し；
そしてＲ^１が、Ｃ_１−４−アルキルアミノ、Ｎ−Ｃ_１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ_１−３−アルキルアミノ、Ｃ_３−５−シクロアルキルアミノ又はＣ_３−５−シクロアルキルメチルアミノを表す場合には、ピリジン^１はまた、

（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合を示す。）を表すこともでき；
Ｒ^３は、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ又はＮＲ^３ａＲ^３ｂを表し；
Ｒ^３ａは、Ｃ_１−２−アルキルを表し；
Ｒ^３ｂは、水素又はメチルを表し；そして
Ｒ^４は、水素、クロロ又はＣ_１−２−アルキルを表し；
Ｒ^５は、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ又はＮＲ^５ａＲ^５ｂを表し；
Ｒ^５ａは、Ｃ_１−３−アルキルを表し；
Ｒ^５ｂは、水素又はＣ_１−２−アルキルを表し；そして
Ｒ^６はＣ_１−２−アルキルを表し；
Ｒ^７はＣ_１−４−アルキルを表し、かつＲ^８はＣ_１−２−アルキルを表すか；又は
Ｒ^７はＣ_１−２−アルキルを表し、かつＲ^８はＣ_１−４−アルキルを表し；
Ｒ^９はＣ_１−２−アルキルを表し；そして
Ｒ^１０はＣ_１−４−アルキルを表し；
そして
Ｒ^１１はＣ_１−４−アルキルを表し；そして
Ｒ^１２はＣ_１−２−アルキルを表す。
ピリジン^１が

（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合を示す。）を表す、請求項１に記載の化合物。
Ａが、

（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合を示す。）を表す、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
Ａが、

（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合を示す。）を表す、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
Ｒ^１が、Ｃ_１−４−アルキルアミノ又はＮ−Ｃ_１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ_１−３−アルキルアミノを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
Ｒ^１がＣ_１−４−アルキルアミノを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
Ｒ^２がＣ_１−２−アルキルを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
ピリジン^１が

（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合を示す。）を表し；
Ｒ^３が、Ｃ_１−４−アルキル又はＮＲ^３ａＲ^３ｂを表し；
Ｒ^３ａがＣ_１−２−アルキルを表し；
Ｒ^３ｂが水素又はメチルを表し；そして
Ｒ^４がメチルを表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
Ａが

（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合を示す。）を表し；
Ｒ^１が、Ｃ_１−２−アルコキシ、Ｃ_１−２−アルキルアミノ又はＮ−メチル−Ｎ−Ｃ_１−２−アルキル−アミノを表し；そして
Ｒ^２がメチルを表す、請求項１、２又は８に記載の化合物又はその塩。
Ａが

（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合を示す。）を表し；
Ｒ^１が、Ｃ_３−４−アルキルアミノ又はＮ−Ｃ_３−４−アルキル−Ｎ−Ｃ_１−２−アルキル−アミノを表し；そして
Ｒ^２がメチルを表す、請求項１、２又は８に記載の化合物又はその塩。
ピリジン^１が、

（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合を示す。）を表し；
Ｒ^３がＣ_３−４−アルキルを表し；そして
Ｒ^４がＣ_１−２−アルキルを表す、請求項１〜７及び９〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
ピリジン^１が、

（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合を示す。）；
Ｒ^３がＣＨ_３を表し；そして
Ｒ^４がＣ_１−２−アルキルを表す、請求項１〜７及び９〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその塩。
Ａが

（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のピリミジン基に結合する結合を示す。）を表し；
Ｒ^１がＣ_１−４−アルキルアミノ又はＮ−Ｃ_１−４−アルキル−Ｎ−Ｃ_１−３−アルキルアミノを表し；
Ｒ^２がＣ_１−２−アルキルを表し；そして
ピリジン^１が、

（式中、アスタリスクは、ピリジン環を式（Ｉ）の環Ａに結合させる結合を示す。）を表し；
Ｒ^３が、メチル、エチル、イソプロピル、メチルアミノ又はジメチルアミノを表し；そして
Ｒ^４が、メチル又はクロロを表す、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
以下からなる群より選択される請求項1又は２に記載の化合物：
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−アミン；
エチル−｛４−［３−（２−エチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−プロピル−アミン；
｛４−［３−（２−エチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−プロピル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソプロピル−アミン；
｛４−［３−（２−エチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソプロピル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソブチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−メチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−メチル−プロピル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソブチル−メチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−エチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−アミン；
｛４−［５−（２−イソブチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；及び
｛４−［５−（２−イソブチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メトキシ−６−メチル−ピリミジン；
又はそのような化合物の塩。
以下からなる群より選択される請求項1又は２に記載の化合物：
イソプロピル−｛４−メチル−６−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソプロピル−メチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−ジエチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−プロピル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−イソプロピル−アミン；
シクロプロピル−｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
シクロプロピル−｛４−［３−（２−エチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
イソプロピル−｛４−［３−（２−メトキシ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−アミン；
４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−イソプロポキシ−６−メチル−ピリミジン；
４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−イソブトキシ−６−メチル−ピリミジン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−プロピル−ピリミジン−２−イル｝−メチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−プロピル−ピリミジン−２−イル｝−ジメチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−エチル−ピリミジン−２−イル｝−プロピル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−エチル−ピリミジン−２−イル｝−イソプロピル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−エチル−ピリミジン−２−イル｝−イソブチル−アミン；
｛４−［３−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−エチル−ピリミジン−２−イル｝−イソブチル−メチル−アミン；
｛４−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−プロピル−アミン；
｛４−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソプロピル−アミン；
｛４−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−イソブチル−メチル−アミン；
｛４−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−ジエチル−アミン；
｛４−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−プロピル−アミン；及び
｛４−［５−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−ピリミジン−２−イル｝−エチル−イソプロピル−アミン；
又はそのような化合物の塩。
請求項１〜１５のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
医薬として使用するための、請求項１〜１５のいずれか1項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１６に記載の医薬組成物。
活性化された免疫系と関連する疾患又は障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、請求項１〜１５のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌及び腫瘍転移からなる群より選択される疾患又は障害の予防又は治療のための、請求項１８に記載の使用。