CN101522645B - 苯衍生物及其免疫调节剂的用途 - Google Patents

苯衍生物及其免疫调节剂的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101522645B
CN101522645B CN2007800354771A CN200780035477A CN101522645B CN 101522645 B CN101522645 B CN 101522645B CN 2007800354771 A CN2007800354771 A CN 2007800354771A CN 200780035477 A CN200780035477 A CN 200780035477A CN 101522645 B CN101522645 B CN 101522645B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
phenyl
compound
expression
isopropoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2007800354771A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101522645A (zh
Inventor
马丁·博利
大卫·莱曼
博里斯·马蒂斯
克劳斯·米勒
奥利弗·内勒
比特·斯蒂内
约尔格·韦尔克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of CN101522645A publication Critical patent/CN101522645A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101522645B publication Critical patent/CN101522645B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C07D271/107—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with two aryl or substituted aryl radicals attached in positions 2 and 5

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的苯基衍生物，其制备方法和作为药学活性物质的用途。所述的化合物特别作为免疫调节剂。

Description

苯衍生物及其免疫调节剂的用途
技术领域
本发明涉及式(I)的S1P1/EDG1受体激动剂及其在药物组合物的制备中作为活性成分的用途。本发明还涉及该化合物制备方法、包含式(I)的化合物的药物组合物，及其单独使用或与其他活性物质或疗法联合使用作为改善血管功能的化合物的用途和作为免疫调节剂的用途。
发明背景
人体免疫***是用来保护身体、抵抗引起感染或疾病的外来微生物和物质。复合调节机制保证了免疫反应的目标是入侵物质或生物，而不针对寄主。有时候，这些控制机理是未经调整的，并且可以形成自身免疫反应。不受控的炎症反应的结果是严重的器官、细胞、组织或连接损伤。根据现有的治疗方法，通常整个免疫***都会被抑制，并且身体针对感染的反应能力也遭到严重损害。典型的这类药物包括咪唑硫嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、环孢子菌素、氨甲蝶呤。皮质类固醇激素可减轻炎症和抑制免疫反应，长期的治疗可能引起副作用。非甾体抗炎药物(NSAIDs)可以减轻疼痛和炎症，然而其具有相当大的副作用。另一种治疗包括活化或阻断细胞因子信号的试剂。
具有免疫调节特性、且不会损害免疫反应、并且副作用降低了的口服活性化合物将显著改善目前不受控炎症疾病的治疗。
在器官移植方面，必须抑制宿主免疫应答以防止器官排异反应。器官移植接受者可能经历一些排异反应，即使他们服用免疫抑制药物。排异反应经常发生在移植后的最初几周内，但也可能发生在移植后的几个月甚至几年之后。通常组合使用多达3～4种药物以便获得对排异反应的最大保护和最小副作用。当前被用于治疗器官抑制排异反应的标准药物会对活化的T型或B型白血球中离散的细胞内通路产生干扰。该药物的实例包括对细胞因子释放或信号产生抑制作用的环孢子菌素、达利珠单抗(daclizumab)、舒莱(Basiliximab)、依维莫司(everolimus)或FK506；抑制核苷酸合成的咪唑硫嘌呤或来氟米特(leflunomide)；15-脱氧精瓜素等白细胞分化抑制剂。
广泛免疫调节疗法的优点在于其疗效；然而，在广谱免疫抑制中的这些药物会减弱免疫***对抗感染和恶性肿瘤的保护能力。此外，标准免疫抑制药物常需要使用较大剂量并因而可能引起或加速器官损伤。
发明内容
本发明提供式(I)的新化合物，它是G蛋白偶联受体S1P1/EDG1的激动剂，并且具有强大而持久的免疫抑制效果，所述的免疫抑制效果是通过减少循环和渗透的T-和B-淋巴细胞数目，并且不影响它们的成熟、存储和膨胀来实现的。SIP1/EDG1激动的结果是循环的T-和B-淋巴细胞减少，可能的情况下，再加上所观察到的与S1P1/EDG1活化相关的内皮细胞层功能的改善，使得该化合物适用于治疗不受控的炎症疾病和改善血管功能。
本发明的化合物可以单独使用或者与抑制T细胞活化的标准药物结合使用，从而提供一种的新的免疫调节疗法，与标准免疫调节疗法相比，该新的免疫调节疗法的感染倾向性降低了。此外，本发明的化合物可与传统的免疫调节疗法相结合来减少剂量，一方面提供免疫抑制活性的效果，另一方面减少由标准免疫抑制药物高剂量引起的器官损伤。所观测到的与S1P1/EDG1活化有关的改善了的内皮细胞层功能使得用于改善血管功能的化合物具有另外的优点。
人类S1P1/EDG1受体的核苷酸序列和氨基酸序列是本技术领域已知的，并已经被公开在例如Hla，T.和Maciag，T.J.Biol Chem.265(1990)，9308-9313；1991年10月17日公开的WO91/15583；1999年9月16日公开的WO99/46277等文献中。分别通过使用GTPγS实验测定EC50值并通过测量口服给药后老鼠体内循环的淋巴细胞来评价式(I)化合物的药效和功效(参阅实施例)。
除非另有描述，本文中使用的通用术语优选具有以下含义：
其中，化合物、盐、药物组合物、疾病等的复数形式同样表示单个化合物、盐等。
本文中之前或之后任何提及的式(I)化合物应酌情和适当的理解为还涉及式(I)化合物的盐(尤其是药学上可接受的盐)。
单独使用或组合使用的术语C1-5烷基是指含有1～5个碳原子的饱和支链或直链基。C1-5烷基优选的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基和异戊基。
同样地，单独使用或组合使用的术语C1-4烷基是指含有1～4个碳原子的饱和支链或直链基。C1-4烷基优选的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基。
同样地，单独使用或组合使用的术语C1-3烷基是指含有1～3个碳原子的饱和支链或直链基，优选甲基、乙基、正丙基或异丙基。
同样地，单独使用或组合使用的术语C2-5烷基是指含有2～5个碳原子的饱和支链或直链基，C2-5烷基优选的实例是乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基和异戊基。
同样地，单独使用或组合使用的术语C2-4烷基是指含有2～4个碳原子的饱和支链或直链基，C2-4烷基优选的实例是乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基。
单独使用或组合使用的术语C1-4烷氧基是指R-O基，其中R是C1-4烷基。C1-4烷氧基优选的实例是乙氧基、丙氧基、异丙氧基和异丁氧基。
单独使用或组合使用的术语C1-3烷氧基是指R-O基，其中R是C1-3烷基。
单独使用或组合使用的术语C2-5烷氧基是指R-O基，其中R是C2-5烷基。C2-5烷氧基优选的实例是乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基和异戊氧基。
术语卤素是指氟、氯、溴或碘、优选氟或氯。
盐优选为式(I)化合物药学上可接收的盐。
术语“药学上可接受的盐”是指无毒的无机或有机酸和/或碱加成盐，参考文献“Salt selection for basic drugs”Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
式(I)化合物可以包含一个或多个立体结构或不对称中心，例如一个或多个不对称碳原子。因此，式(I)化合物可以是立体异构体混合物，优选纯的立体异构体。立体异构体的混合物可以根据本领域技术人员熟知的方法分离。
本发明涉及新的式(I)苯化合物，
Figure G2007800354771D00031
式(I)
其中，符号#表示含R1、R2和R3的苯环上的两个碳原子，其中两者均可连接A基团；其中
A表示
其中星号表示连接式(1)含R1、R2和R3的苯环的键；
R1表示氢、C1-3烷基、氟、氯、甲氧基或氰基；
R2表示C2-5烷基或C1-4烷氧基；
R3表示氢，如果A连接式(1)含R1、R2和R3的苯环上的R2的对位，R3还可以表示甲基；
R4表示氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素；
R5表示氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素；
R6表示羟基-C1-5烷基、2，3-二羟基丙基、二-(羟基-C1-4烷基)-C1-4烷基、-CH2-(CH2)k-NR61R62、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR61R62、-CH2-(CH2)n-NHSO2R63、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R63、-CH2-(CH2)n-NHCOR64、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR64、羟基、羟基-C2-5烷氧基、二-(羟基-C1-4烷基)-C1-4烷氧基、2，3-二羟基丙氧基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR61R62、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R63、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63、-OCH2-(CH2)m-NHCOR64、或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64，
R61表示氢、C1-3烷基、2-羟乙基、2-羟基-1-羟甲基-乙基、2，3-二羟基丙基、羧甲基、1-(C1-5烷基羧基)甲基、2-羧乙基、或2-(C1-5烷基羧基)乙基；
R62表示氢、甲基或乙基；
R63表示C1-3烷基、甲胺基、乙胺基或二甲胺基；
R64表示羟甲基、2-羟乙基、2-羟基-1-羟甲基-乙基、或2，3-二羟基丙基；
k表示整数1、2或3；
m表示整数1或2；
n表示0、1或2；
R7表示氢、C1-3烷基、卤素；
及其盐。
ii)本发明的特别的具体实例涉及根据具体实例i)的苯基衍生物，其中A表示
Figure G2007800354771D00051
其中星号表示连接式(1)含R1、R2和R3的苯环的键，
及其盐。
iii)本发明的另一个特别的具体实例涉及根据具体实例i)的苯基衍生物，其中A表示
Figure G2007800354771D00052
其中星号表示连接式(1)含R1、R2和R3的苯环的键，
及其盐。
iv)本发明的另一个特别的具体实例涉及根据具体实例i)的苯基衍生物，其中A表示
Figure G2007800354771D00053
其中星号表示连接式(1)含R1、R2和R3的苯环的键，
及其盐。
v)本发明的另一个特别的具体实例涉及根据具体实例i)的苯基衍生物，其中A表示
Figure G2007800354771D00061
及其盐。
vi)本发明优选的具体实例涉及根据具体实例i)～v)任一项的苯基衍生物，其中R1表示甲基，及其盐。
vii)另一个本发明优选的具体实例涉及根据具体实例i)～vi)任一项的苯基衍生物，其中R2表示正丙基、正丁基、异丁基、异戊基、丙氧基或异丙氧基，及其盐。
viii)另一个本发明优选的具体实例涉及根据具体实例i)～vi)任一项的苯基衍生物，其中R2表示异丁基或异丙氧基，及其盐。
ix)本发明优选的具体实例涉及根据具体实例i)～viii)任一项的苯基衍生物，其中R3表示氢，及其盐。
x)另一个本发明优选的具体实例涉及根据具体实例i)～ix)任一项的苯基衍生物，其中R4表示氢，R5表示甲基、乙基或甲氧基，R7表示甲基、乙基或卤素，及其盐。
xi)另一个本发明优选的具体实例涉及根据具体实例i)～ix)任一项的苯基衍生物，其中R4表示氢，R5和R7表示甲基，及其盐。
xii)本发明特别优选的具体实例涉及根据具体实例i)～ix)任一项的苯基衍生物，其中R4表示氢，R5表示甲基，R7表示乙基，及其盐。
xiii)另一个本发明优选的具体实例涉及根据具体实例i)～ix)任一项的苯基衍生物，其中R4表示氢，R5表示甲氧基，R7表示氯原子，及其盐。
xiv)另一个本发明优选的具体实例涉及根据具体实例i)～xiii)任一项的苯基衍生物，其中R6表示羟基-C1-5烷基，2，3-二羟基丙基，-CH2-(CH2)k-NR61R62，-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR61R62，-CH2-(CH2)n-NHCOR64，-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR64，羟基，羟基-C2-5烷氧基，二-(羟基-C1-4烷基)-C1-4烷氧基，2，3-二羟基丙氧基，2-羟基-3-甲氧基-丙氧基，-OCH2-(CH2)m-NR61R62，-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62，-OCH2-(CH2)m-NHSO2R63，-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63，-OCH2-(CH2)m-NHCOR64，或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64，及其盐。
xv)另一个本发明优选的具体实例涉及根据具体实例i)～xiii)任一项的苯基衍生物，其中R6表示羟基，羟基一C2-5烷氧基，二-(羟基-C1-4烷基)-C1-4烷氧基，2，3-二羟基丙氧基，2-羟基-3-甲氧基-丙氧基，-OCH2-(CH2)m-NHCOR64或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64，及其盐。
xvi)另一个本发明优选的具体实例涉及根据具体实例i)～xiii)任一项的苯基衍生物，其中R6表示3-羟基-2-羟基甲基-丙氧基，2，3-二羟基丙氧基，或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64，及其盐。
xvii)另一个本发明优选的具体实例涉及根据具体实例i)～xiii)任一项的苯基衍生物，其中R6表示-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64，R64表示羟甲基，及其盐。
xviii)另一个本发明优选的具体实例涉及根据具体实例i)～xvii)任一项的苯基衍生物，其中A连接式(1)含R1、R2和R3的苯环上的R2的对位，及其盐。
xix)本发明特别优选的具体实例涉及根据具体实例i)的苯基衍生物，其中A表示
Figure G2007800354771D00071
其中星号表示连接式(1)含R1、R2和R3的苯环的键；R1表示甲基；R2表示异丁基或异丙氧基；R3表示氢；R4表示氢后甲氧基；R5表示氢、甲基、乙基或甲氧基；R6表示3-羟基-2-羟基甲基-丙氧基，2，3-二羟基丙氧基，或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64；R7表示氢、甲基、乙基或氯，及其盐。
xx)另一个本发明非常优选的具体实例涉及根据具体实例i)的苯基衍生物，其中A表示
其中星号表示连接式(1)含R1、R2和R3的苯环的键；
R1表示氢或C1-3烷基；
R2表示C2-5烷基或C1-4烷氧基；
R3表示氢，如果A连接式(1)含R1、R2和R3的苯环上的R2的对位，R3还可以表示甲基；
R4表示氢；
R5表示C1-3烷基；
R6表示羟基，2，3-二羟基丙氧基，-OCH2-CH(OH)-CH2-NR61R62，或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64；
R61和R62都表示氢；
R64表示羟甲基；
R7表示C1-3烷基；
及其盐。
xxi)根据式(I)特别优选的苯基化合物包括：
2-羟基-N-((2R)-2-羟基-3-{4-[5-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺，
2-羟基-N-((2S)-2-羟基-3-{4-[5-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺，
N-((2R)-3-{2-乙基-4-[5-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺，
N-((2S)-3-{2-乙基-4-[5-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰按，
2-羟基-N-((2R)-2-羟基-3-{4-[5-(3-异丙氧基-4-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺，
2-羟基-N-((2S)-2-羟基-3-{4-[5-(3-异丙氧基-4-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺，
2-羟基-N-((2R)-2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺，
2-羟基-N-((2S)-2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺，
2-羟基-N-((2R)-2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺，
2-羟基-N-((2S)-2-羟基-3-{4-[5-(4-异丁基-3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺，
N-((2R)-3-{2-乙基-4-[5-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺，和
N-((2S)-3-{2-乙基-4-[5-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酚胺，
以及这些化合物的盐。
式(I)的化合物及其药物上可接受的盐可作为药物，例如以药物组合物的形式用于肠内的、非肠道或局部给药。
可以通过本领域熟练技术任意公知的方式(参阅Mark Gibson，PharmaceuticalPreformulation and Formulation，IHS Health Group，Englewood，CO，USA，2001；Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Philadelpha College ofPharmacy and Science)来制造药物组合物：将所述的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，任选地与其他有治疗价值的物质混合，与适当的、无毒性、惰性、药学上可接受的固体或液体载体材料，以及如果需要，常见的药品辅助剂，制成一种盖仑制剂服用形式。
包含式(I)化合物的药物组合物具有预防和/或治疗与活化免疫***有关的疾病或病症的用途。
该疾病或病症选自下列的组：包括器官、组织或细胞移植的排异反应；通过移植造成的移植物抗宿主病；自身免疫综合症，包括类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、抗磷脂抗体综合征、淋巴瘤性甲状腺肿、淋巴细胞性甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、巩膜表外层炎、巩膜炎、川崎(Kawasaki′s)疾病、葡萄膜视网膜炎(uveo-retinitis)、后葡萄膜炎、与***有关的葡萄膜炎、眼色素膜脑膜炎综合症、变应性脑脊髓炎、慢性异源移植血管病变、后感染性自身免疫疾病，如风湿热和后感染性血管球性肾炎、炎症性和细胞增生型皮肤病、牛皮癣、牛皮癣关节炎、特应性皮炎、肌病、肌炎、骨髓炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱的类天疱疮、表皮水疱症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红疹、皮肤嗜曙红细胞增多、粉刺、硬皮病、斑形脱发、角膜结膜炎、春季结膜炎、麻痹性角膜炎、疱疹性角膜炎；角膜上皮营养不良、角膜角膜白斑、眼天疱疮、角膜侵蚀性溃疡、溃疡性角膜炎、巩膜炎、甲状腺(Graves)眼病、沃格特-小柳-原田综合征、结节病、花粉变应性、可逆的阻塞性气道疾病、支气管性哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、尘埃性哮喘、慢性或顽固性哮喘、晚期哮喘、航空反应过度症、毛细支气管炎、支气管炎、子宫内膜异位、***、胃溃疡、缺血性肠部疾病、炎症性肠部疾病、坏死性小肠结肠炎、热灼伤有关的肠内损伤、腹腔病、直肠炎、嗜曙红肠胃炎、肥大细胞病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、缺血性疾病和血栓引起的血管损伤、动脉粥样硬化、脂肪心、心肌炎、心肌梗塞、主动脉炎综合症、由于病毒病的恶病质、血管血栓、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、lgA引起的肾病、古德帕斯彻氏综合征、溶血性尿毒综合症、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、血管球性肾炎、小管间质性肾炎、间质性膀胱炎、多重肌炎、格林-巴利(guillain-barré)综合症、耳性眩晕病、多发性神经炎(polyneuritis)、多发性神经炎(multiple neuritis)、脊髓炎、单神经炎、神经根病、甲亢、巴塞多氏病、甲亢毒症、纯红血球发育不全、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫血小板减少、粒性白细胞缺乏症、恶性贫血、巨成红细胞性贫血、红细胞发生不能、骨质疏松症、纤维状肺、突发性间质性肺炎、皮肤肌炎、寻常性白斑病、寻常性鱼鳞癣、光变应性敏感、皮肤T细胞淋巴瘤、多发性结节性动脉炎、慢性舞蹈病、西登哈姆氏舞蹈病、心肌疾、心肌炎、硬皮病、韦格纳坏死性肉芽肿、斯耶格伦综合征、肥胖症、嗜曙红筋膜炎、牙龈损伤、牙周组织、牙槽骨、牙骨质(ossea dentis)、男性型秃发或老年脱发、肌肉萎缩、脓皮病、T细胞红皮病(sezary)综合症、垂体炎、慢性肾上腺机能不全、阿狄森氏病、维护时发生的器官局部缺血再灌注损伤、内毒素休克、假膜性结肠炎、药物或放射引起的结肠炎、缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、肺癌、淋巴源恶性肿瘤、急性或慢性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、肺气肿、白内障、高铁血、色素性视网膜炎、老年性黄斑变性、玻璃体(vitreal)疮疤、角膜碱烧伤、皮炎红疹、表皮松懈(ballous)皮炎、胶接剂皮炎、齿龈炎、牙周炎、败血症、胰腺炎、末梢动脉病、辐射诱发的癌肿、固体癌症肿瘤、恶性肿瘤转移、高空病、自身免疫肝炎、夏科氏肝硬变、硬化性胆管炎、部分肝脏切除术、急性肝坏死、肝硬化、酒精性肝硬变、肝功能衰竭、暴发性肝衰竭、晚期肝功能衰竭、和“慢加急性”肝功能衰竭。
式(I)的化合物优选的治疗和/或预防疾病或病症包括：器官移植的排异反应，如肾、肝、心脏、肺、胰腺、角膜和皮肤；干细胞移植造成的移植物抗宿主病；自身免疫综合症，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎症性肠疾病(如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、牛皮癣、牛皮癣关节炎、甲状腺炎(如桥本甲状腺炎)、葡萄膜视网膜炎(uveo-retinitis)、特应性疾病(如鼻炎、结膜炎、皮炎、哮喘、I型糖尿病)、后感染性自身免疫疾病(如风湿热和后感染性血管球性肾炎)、固体癌瘤和瘤转移。
式(I)的化合物特别优选的治疗和/或预防疾病或病症包括：器官移植的排异反应，如肾、肝、心脏和肺；干细胞移植造成的移植物抗宿主病；自身免疫综合症，包括类风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、牛皮癣关节炎、克罗恩氏病、桥本甲状腺炎和特应性皮炎。
本发明还涉及预防或治疗本文提及的疾病或病症的方法，包括使用式(I)化合物按药学上的活性量给患者服用。
此外，式(I)化合物与一种或多种免疫调节剂结合用于预防和/或治疗本文提及的疾病或病症。根据本发明优选的具体实例，所述的试剂包括免疫抑制剂、皮质类固醇激素、NSAID’s、细胞毒类药物、粘着分子抑制剂、细胞因子、细胞因子抑制剂、细胞因子受体拮抗体和重组体细胞因子受体。
本发明还涉及式(I)化合物任选地与一种或多种免疫调节剂组合，用于制备预防和/或治疗本文提及的疾病或病症的药物组合物的用途。
可以通过下述实施例中所给出的方法或类似方法制造式(I)的化合物。最佳的反应条件随着所使用的具体反应物和溶剂不同，但本领域熟练的技术人员可以通过常规优化步骤来决定该条件。
可以通过如下所述的通用的反应步骤来制备本发明的式(I)化合物。只描述了几种可能的获得式(I)化合物的合成路线。
Figure G2007800354771D00111
Figure G2007800354771D00121
表示结构1的[1，2，4]噁二唑衍生物的式(I)化合物可以由结构2的化合物在溶剂中(例如二甲苯、甲苯、苯、吡啶、DMF、二氯甲烷、乙酸、三氟乙酸等)在室温或高温下，在使用或不使用添加剂，例如酸(例如TFA、乙酸、HCl等)、碱(例如NaH、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、三乙胺等)、四烷基铵盐、或除水试剂(例如草酰氯、羧酸酸酐、POCl3、PCl5、P4O10、分子筛、甲氧基羰酰磺胺酰三乙基氢氧化铵(伯吉斯试剂)等)的条件下反应制得(参考文献：例如C.T.Brain，J.M.Paul，Y.Loong，P.J.Oakley，Tetrahedron Lett.40(1999)3275-3278；A.R.Gangloff，J.Litvak，E.J.Shelton，D.Sperandio，V.R.Wang，K.D.Rice，TetrahedronLett.42(2001)，1441-1443；T.Suzuki，K.Iwaoka，N.Imanishi，Y.Nagakura，K.Miyta，H.Nakahara，M.Ohta，T.Mase，Chem.Pharm.Bull.47(1999)，120-122；R.F.Poulain，A.L.Tartar，B.P.Déprez，Tetrahedron Lett.42(2001)，1495-1498；R.M.Srivastava，F.J.S.Oliveira，D.S.Machado，R.M.Souto-Maior，Synthetic Commun.29(1999)，1437-1450；E.O.John，J.M.Shreeve，Inorganic Chemistry27(1988)，3100-3104；B.Kaboudin，K.Navaee，Heterocycles 60(2003)，2287-2292)。
Figure G2007800354771D00122
结构2的化合物可以由结构3的化合物与结构4的化合物在溶剂中(例如DMF、THF、DCM等)，在使用或不使用一种或多种偶联剂(例如TBTU、DCC、EDC、HBTU、PyBOP、CDI等)、使用或不使用碱(例如三乙胺、Hünig′s碱、NaH、K2CO3等)的条件下反应制得。
Figure G2007800354771D00131
同样，结构5的羟基脒与结构6的苯甲酸环化反应为羟基脒酯中间体，得到结构7的[1，2，4]噁二唑衍生物。
结构4和5的化合物可以由结构9和8的化合物，分别与羟胺或其中一种盐，在溶剂中(例如甲醇、乙醇、吡啶等)，在使用或不使用碱(Na2CO3、K2CO3、叔丁醇钾、三乙胺等)的条件下反应制得(参考文献：例如T.Suzuki，K.Iwaoka，N.Imanishi，Y.Nagakura，K.Miyta，H.Nakahara，M.Ohta，T.Mase，Chem.Pharm.Bull.47(1999)，120-122；J.Cui，D.Crich，D.Wink，M.Lam，A.L.Rheingold，D.A.Case，W.T.Fu，Y.Zhou，M.Rao，A.J.Olson，M.E.Johnson，Bioorg.Med.Chem.11(2003)，3379-3392；R.Miller，F.Lang，Z.J.Song，D.Zewge，WO 2004/035538(Merck & Co.，Inc.，USA)；B.Kaboudin，K.Navaee，Heterocycles 60(2003)，2287-2292)。
Figure G2007800354771D00141
根据结构1、2、4、6、7和9中R4～R7残基的功能特性的不同，可暂时保护该功能。适当的保护基是本领域熟练的技术人员所熟知的，包括苯甲基或三烷基硅基保护醇，缩酮保护二醇等。可以根据标准方法使用这些保护基(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Edition，Wiley New York，1991；P.J.Kocienski，Protecting Groups，Thieme Stuttgart，1994)。另外，也可在将结构4和6苯基化合物分别与结构3和5的苯基衍生物欧联之后的后续步骤中，通过使用适当的结构4和6的前体化合物来引入所需的残基R4～R7，特别是R6。结构4、6和9或其前体的苯基化合物是市售的，或者根据本领域熟练的技术人员熟知的步骤制备。
Figure G2007800354771D00142
表示[1，3，4]噁二唑或[1，3，4]噻二唑衍生物的式(I)化合物可以类似地由结构3的化合物与肼(通过使用偶联剂，例如TBTU、DCC、EDC、HBTU、PyBOP、HOBt、CDI等)反应得到结构10的化合物，然后结构10的化合物与结构6的化合物偶联，得到结构11的化合物。结构11的化合物还可以根据下列逆反应制得，例如，首先，结构6的化合物与肼偶联，然后相应的酰肼中间体与结构3的化合物反应。脱水得到所需的[1，3，4]噁二唑衍生物，在溶剂中(例如甲苯、乙腈、二氧己环、THF、CHCl3等)，在20～120℃，使用或不使用微波照射，使用结构11化合物与试剂(例如POCl3、CCl4或CBr4)结合三苯基膦、P2O5、伯吉斯试剂等处理(参考文献：例如M.A.Garcia，S.Martin-Santamaria，M.Cacho，F.Moreno de la Llave，M.Julian，A.Martinez，B.De Pascual-Teresa，A.Ramos，J.Med.Chem.48(2005)4068-4075；C.T.Brain，J.M.Paul，Y.Loong，P.J.Oakley，Tetrahedron Lett.40(1999)3275-3278)。同样地，结构11化合物与Lawesson′s试剂，任选组合P2S5，使用或不使用溶剂(例如吡啶、甲苯、THF、乙腈等)在高温下，使用或不使用微波照射环化得到[1，3，4]噻二唑衍生物(参考文献：例如A.A.Kiryanov，P.Sampson，A.J.Seed，J.Org.Chem.66(2001)7925-7929)。
Figure G2007800354771D00151
表示噁唑或噻唑衍生物的式(I)化合物可以由结构12或13的化合物与POCl3、PCl5、I2结合三苯基膦和三乙胺、伯吉斯试剂、三氟乙酸酐等，在溶剂中(例如甲苯、苯、二氧己环、THF等)，在20～120℃，或与Lawesson′s试剂，任选结合P2S5，使用或不使用溶剂(例如吡啶、甲苯、THF、乙腈等)，在高温下，使用或不使用微波照射，如上所述处理得到(参考文献：例如N.Sato，T.Shibata，M.Jitsuoka，T.Ohno，T.Takahashi，T.Hirohashi，T.Kanno，H.Iwaasa，A.Kanatani，T.Fukami，Takehiro，Bioorg.& Med.Chem.Lett.14(2004)1761-1764)。结构12和13的化合物可以由结构14和15的化合物分别与结构6和3的化合物反应得到。
Figure G2007800354771D00152
结构14和15的氨基酮可根据以下文献制得(例如R.A.Glennon，M.L.Bondarev，N.Khorana，R.Young，J.A.May，M R.Hellberg，M.A.McLaughlin，N.A.Sharif，J.Med.Chem.47(2004)6034-6041)。
此外，位于两个苯环之一与中心5员杂原子环之间的键，可以通过钯催化交叉偶联反应形成。
结构3、5和8的化合物可根据以下文献步骤，由市售的前体通过一步或多步反应制备得到(例如，利用钯催化Suzuki，Heck，或Stille偶联反应，Friedel Crafts烷化、Grignard型烷化、苯酚烷化反应、苯基锂衍生物加成亲电子试剂等)。实现从结构3的化合物转变为结构8的化合物(或相反)的方法是本领域熟练的技术人员熟知的。
实施例
以下实施例用来解释本发明，但并非限制其范围。
所有的温度均为℃。通过1H-NMR(300MHz)或13C-NMR(75MHz)(VarianOxford；化学位移单位ppm，其相对于所使用的溶剂；叠加次数：s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、p＝五重峰、hex＝六重峰、hept＝七重峰、m＝多重谱线、br＝宽峰、偶联常数单位Hz)；LC-MS(Finnigan Navigator with HP 1100 Binary Pump和DAD，柱：4.6×50mm，Zorbax SB-AQ，5μm，120
Figure G2007800354771D00161
梯度：5-95％乙腈溶于水，1分钟，与0.04％TFA，流速：4.5mL/min)，tR单位分钟；TLC(TLC薄板来自Merck，硅胶60F254)；或通过熔点来表征化合物。通过制备HPLC纯化化合物(柱：X-terra RP18，50x19mm，5μm，梯度：10-95％乙腈溶于水，含0.5％甲酸)或MPLC(Labomatic MD-80-100pump，Linear UVIS-201检测器，柱：350×18mm，Labogel-RP-18-5s-100，梯度：10％甲醇溶于水～100％甲醇)。
缩写(本文使用的)
aq.        含水的
BSA        牛血清清蛋白
Bu         丁基
CC         柱色谱法
CDI        1，1′-羰基二咪唑
DCC        二环己基碳二亚胺
DCM        二氯甲烷
DIPEA      二异丙基乙胺
DMF     二甲基甲酰胺
DMSO    二甲基亚砜
EA      酸乙酯
EDC     N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺
EtOH    乙醇
h       小时
HBTU    2-(1H-苯并***-1-基)-1，2，3，3-四甲基脲六氟
        磷酸盐
HOBt    1-羟基苯并***
HPLC    高效液相色谱法
HV      高真空条件
LC-MS   液相色谱质谱分析法
Lit.    文献
min     分钟
MPLC    中压液相色谱
NaOAc   乙酸钠
NMO     N-甲基吗啉氧化物
org.    有机
prep.   制备
PyBOP   六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷
rt      室温
sat.    饱和的
S1P     鞘氨醇1-磷酸
TBTU    2-(1H-苯并三氮唑-1-基)-1，2，3，3-四甲基脲四
        氟硼酸酯
TFA     三氟乙酸
THF     四氢呋喃
TLC     薄层色谱法
tR     停留时间
4-异丙氧基-苯甲酸
Figure G2007800354771D00181
4-异丙氧基-苯甲酸是市售的。
4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酸
向4-羟基-3-甲基-苯甲酸(2.00g，13.15mmol)的DMF(50mL)溶液中加入K2CO3(8.17g，59.15mmol)，然后加入2-碘丙烷(6.70g，39.44mmol)。悬浮液回流20小时。过滤混合物，蒸发滤液的溶剂。将残余物溶于EA并用水洗涤。有机萃取物浓缩，然后通过CC(柱色谱法)在硅胶上洗脱(庚烷∶EA 5∶1)分离得到4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酸异丙酯，再溶于甲醇(50mL)和2N aq.LiOH溶液(10mL)。混合物用1Naq.HCl酸化后在80℃下搅拌5小时，用水稀释，用EA萃取。有机萃取物用水洗涤并浓缩。晶状产物在HV下干燥得到白色晶体的4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酸(1.77g)；LC-MS：tR＝0.90min，[M+1]+＝195.14
4-异丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酸
Figure G2007800354771D00183
4-溴-2，6-二甲基苯酚(4.69g，23.3mmol)、2-碘-丙烷(15.81g，93.0mmol)与异丙醇(200mL)和1N aq.NaOH(50mL)的混合物在室温下搅拌24小时。混合物用***稀释，用1N aq.HCl和1N aq.NaOH洗涤，在Na2SO4上干燥、过滤并浓缩得到粗制的橙色油状5-溴-2-异丙氧基-1，3-二甲基-苯(4.62g)；LC-MS：tR＝1.07min。将该芳基溴溶于THF(100mL)并冷却至-78℃。缓慢加入BuLi(15mL 1.6N溶于己烷)(30分钟)，在-78℃下搅拌混合物30分钟。混合物经由针晶转移至冷却的(0℃)二甲基碳酸盐(10.7g，118.8mmol)溶于THF(50mL)的溶液中。搅拌混合物15小时，用3N aq.LiOH(100mL)淬灭，并在60℃下搅拌24小时。混合物用醚(200mL)和1M aq.NaOH(100mL)稀释，分离相，有机相用NaOH(50mL)再萃取。含水相用***(2×50mL)洗涤，用25％HCl小心酸化至pH 3。排除有机相。水相用DCM(5×75mL)萃取。有机萃取物在Na2SO4上干燥、过滤并蒸发，得到米色固体的4-异丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酸(2.23g)；LC-MS：tR＝0.91min，[M+1]+＝209.07，1HNMR(CDCl3)：δ1.34(d，J＝6.3Hz，6H)，2.34(s，6H)，4.32(hept，J＝6.0Hz，1H)，7.81(s，2H)。
3-异丙氧基-4-甲基-苯甲酸
以3-羟基-4-甲基-苯甲酸(2.00g)为原料，按照类似于4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酸的方法制备3-异丙氧基-4-甲基-苯甲酸(1.70g)；LC-MS：tR＝0.91min。
4-异丁基-苯甲酸
Figure G2007800354771D00192
4-异丁基-苯甲酸是市售的。
4-异丁基-3-甲基-苯甲酸
将4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(9.47g，39.3mmol)、2-甲基丙基硼酸(2.0g，9.62mmol)、K2CO3(8.13g，58.9mmol)和Ag2O(10.9g，47.1mmol)的二氧己环(150mL)混合物排气，并放置于N2气压中，然后加入1，1-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物(808mg，0.99mmol)。混合物在75℃下搅拌24小时。加入另一份1，1-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物(808mg，0.99mmol)，继续在75℃下搅拌20小时。混合物经硅藻土过滤，蒸发滤液的溶剂。粗制品经制备HPLC纯化得到无色油状4-异丁基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.65g)。将该油溶于甲醇(50mL)和2N LiOH(10mL)，并在室温下搅拌20小时。混合物用aq.HCl酸化，并用EA萃取2次。合并的有机萃取物在MgSO4上干燥、过滤并蒸发得到白色晶体的4-异丁基-3-甲基-苯甲酸(1.65g)；LC-MS：tR＝0.93min，[M+1+CH3CN]+＝234.16，1HNMR(CDCl3)：δ0.87(d，J＝6.4Hz，6H)，1.75-1.91(m，1H)，2.29(s，3H)，2.47(d，J＝7.3Hz，2H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79(d，J＝7.9Hz，1H)，7.82(s，1H)。
3-异丁基-苯甲酸
Figure G2007800354771D00201
在烘干的圆底烧瓶中，Mg(1.13g，46.6mmol)翻转悬浮于THF(1mL)。当混合物开始加热至回流时，小心加入1-溴-3-甲基丁烷(6.37g，46.5mmol)。搅拌混合物约30分钟直到Mg溶化。将混合物加入冷的(5℃)ZnBr2(10.47g，46.5mmol)的THF(80mL)溶液。在0℃下搅拌稠悬浮液20分钟，然后冷却至-75℃。加入1，1-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物(184mg，0.225mmol)，然后加入3-溴苯甲酸甲酯(5.0g，23.3mmo)。将混合物升至室温，然后搅拌24小时。反应混合物用水稀释，并用EA萃取。有机萃取物在MgSO4上干燥、过滤并蒸发。粗制品经CC在硅胶上洗脱(庚烷∶EA20∶1)纯化得到无色油状3-异丁基-苯甲酸甲酯(4.34g)。将原料溶于甲醇(50mL)和2N aq.LiOH(10mL)，并在室温下搅拌16小时。混合物加入1N aq.HCl酸化，并用EA萃取。有机萃取物在MgSO4上干燥、过滤并蒸发，得到无色油状3-异丁基-苯甲酸(3.84g)；LC-MS：tR＝0.91min；1HNMR(CDCl3)：δ0.87(d，J＝6.7Hz，6H)，1.77-1.94(m，1H)，2.48(d，J＝7.0Hz，2H)，7.29-7.35(m，2H)，7.86(s，1H)，7.88-7.94(m，1H)。
4，N-二羟基-3，5-二甲基-苯甲脒
标题化合物可由市售的4-羟基-3，5-二甲基-苯基氰为原料，按照文献记载的步骤(例如E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)制备；1HNMR(CD3OD)：δ7.20(s，2H)，2.20(s，6H)。
4-烯丙氧基-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒
Figure G2007800354771D00211
标题化合物可由市售的4-羟基-3，5-二甲基-苯基氰与烯丙基溴，在NaOH存在下，在异丙醇中，在室温下烯丙基化制得。按照文献所记载的步骤(例如E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)，该腈随后转变为羟基脒；1HNMR(CD3OD)：δ7.27(s，2H)，6.10(m，1H)，5.42(m，1H)，5.26(m，1H)，4.31(dt，J＝5.6，1.5Hz，2H)，2.29(s，6H)。
3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒
Figure G2007800354771D00212
标题化合物可由市售的2-乙基-6-甲基-苯酚按照文献记载的步骤制备(G.Trapani，A.Latrofa，M.Franco，C.Altomare，E.Sanna，M.Usala，G.Biggio，G.Liso，J.Med.Chem.41(1998)1846-1854；A.K.Chakraborti，G.Kaur，Tetrahedron 55(1999)13265-13268；E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)；LC-MS：tR＝0.55min；1HNMR(D6-DMSO)：δ9.25(s br，1H)，7.21(s，2H)，5.56(s，2H)，2.55(q，J＝7.6Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.10(t，J＝7.6Hz，3H)。
4-烯丙氧基-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲脒
标题化合物可由3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(以2-乙基-6-甲基-苯酚为原料，按照文献记载的步骤制备，参考3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒)烯丙基化制得。按照文献所记载的步骤，该醛随后转变为相应的羟基脒(参阅3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒)；LC-MS：tR＝0.72min，[M+1]+＝235.09，1HNMR(CD3OD)：δ7.31(s，1H)，7.29(s，1H)，6.10(m，1H)，5.43(dd，J＝17.0，1.5Hz，1H)，5.27(dd，J＝10.3，1.2Hz，1H)，4.81(s br，3H)，4.31(d，J＝5.6Hz，2H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.23(t，J＝7.6Hz，4H)。
3，5-二乙基-4，N-二羟基-苯甲脒
Figure G2007800354771D00221
标题化合物可由市售的2，6-二乙苯胺为原理，根据文献所记载的步骤制得(G.G.Ecke，J.P.Napolitano，A.H.Filbey，A.J.Kolka，J.org.Chem.22(1957)639-642；以及参考3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒)。
4-烯丙氧基-N-羟基-2-甲氧基-苯甲脒
Figure G2007800354771D00222
标题化合物可由市售的4-羟基-2-甲氧基-苯甲醛为原料，根据文献所记载的步骤制得(参阅3-乙基-4，N-二羟基-5-甲基-苯甲脒的制备用所引用的文献)；LC-MS：tR＝0.64min，[M+1]+＝223.24，1HNMR(D6-DMSO)：δ9.33(sbr，1H)，7.30(d，J＝8.2Hz，1H)，6.60(d，J＝2.3Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，6.10-5.94(m，1H)，5.50(s，2H)，5.40(d，J＝17.0Hz，1H)，5.24(d，J＝10.6Hz，1H)，4.57(d，J＝4.7Hz，2H)，3.76(s，3H)。
4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酸酰肼
Figure G2007800354771D00223
a)4-溴-2，6-二甲基-苯酚(20.1g，100mmol)和烯丙基氯化物(32.7g，428mmol)的3N aq.NaOH(100mL)和异丙醇(250mL)混合物在60℃下搅拌15小时，用1Naq.NaOH(100mL)稀释。混合物用***(300mL，150mL)萃取，合并的有机萃取物用1N aq.NaOH(2x100mL)，1M aq.NaH2PO4(50mL)洗涤，在Na2SO4上干燥、过滤并浓缩得到黄色油状2-烯丙氧基-5-溴-1，3-二甲基-苯(23.6g)，LC-MS：tR＝1.08min，[M+1]+＝241.20。
b)在-75℃下，向2-烯丙氧基-5-溴-1，3-二甲基-苯(23.6g，98.0mmol)的THF(150mL)溶液中加入n-BuLi溶液(90mL，1.5M溶于***)。维持温度在-75℃。搅拌混合物30分钟，然后经双梢套管(double-tip canula)转入冷却的(0℃)二甲基碳酸盐(21.4g，238mmol)的THF(90mL)溶液中。混合物在0℃下搅拌2小时，然后在15小时内升至室温。蒸发混合物溶剂，使用EtOH(200mL)在蒸发除去大部分乙酸丁酯副产品。混合物在2N aq.LiOH(150mL)和EtOH(200mL)中处理，在室温下搅拌2小时，然后在60℃搅拌1小时。蒸发EtOH，剩余混合物用0.5N aq.NaOH稀释，然后用***(200mL)萃取。有机萃取物用1M aq.NaOH(5×50mL)洗涤，合并的含水洗涤液用醚(100mL)再萃取。水相用25％aq.HCl酸化，用DCM(5×50mL)萃取。合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥、过滤并蒸发，在60℃下在真空中干燥15小时，得到黄棕色固体4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酸(8.0)。LC-MS：tR＝0.90min。
c)在室温下，向4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酸(5.26g，25.5mmol)的CHCl3(75mL)溶液中加入亚硫酰二氯(7.5mL，103mmol)。混合物回流2小时，蒸发溶剂得到淡褐色油状的粗制品4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酸氯化物。在0℃下，向酰基氯的DCM(50mL)溶液中加入肼(75mL 1M溶于THF)的DCM(250mL)溶液。混合物在室温下搅拌15小时，用***稀释，用1Naq.HCl(75mL，然后5x50mL)萃取。合并的含水萃取物中加入33％aq.KOH溶液碱化，用DCM(5x50mL)萃取。合并的DCM萃取物经Na2SO4干燥、过滤并蒸发，得到白色固体4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酸酰肼(5.39g)；LC-MS：tR＝0.71min，[M+1]+＝221.20，1HNMR(D6-DMSO)：δ2.22(s，6H)，4.28-4.37(m，2H)，4.39(s，2H)，5.19-5.28(m，1H)，5.36-5.47(m，1H)，6.00-6.15(m，1H)，7.49(s，2H)，9.55(s，1H)。
4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸酰肼
Figure G2007800354771D00241
a)以市售的2-乙基-6-甲基-苯酚为原料，按照文献记载的步骤制备3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(G.Trapani，A.Latrofa，M.Franco，C.Altomare，E.Sanna，M.Usala，G.Biggio，G.Liso，J.Med.Chem.41(1998)1846-1854；A.K.Chakraborti，G.Kaur，Tetrahedron 55(1999)13265-13268；E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)；1H NMR(CDCl3)：δ9.83(s，1H)，7.58-7.53(m，2H)，5.30(s br，1H)，2.69(q，J＝7.6Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)。
b)向3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(8.00g，48.7mmol)的丙酮(130mL)溶液中加入K2CO3(20.2g，146.2mmol)，然后加入溴化苄(12.5g，73.1mmol)。悬浮液回流搅拌16小时，过滤并在真空中除去滤液溶剂。残余物经CC在硅胶上分离，得到浅黄色油状4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(9.07g)；LC-MS：tR＝1.09min，[M+1]+＝255.08。
c)向4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(5.6g，22.0mmol)的丙酮(150mL)溶液中加入KMnO4(4.52g，28.6mmol)。将混合物加热至微温(45℃)，并在室温下搅拌90分钟。过滤混合物，蒸发滤液。残余物用水和10％棕檬酸水溶液处理，并用EA萃取两次。合并的有机萃取物在MgSO4上干燥、过滤并浓缩，在HV中干燥得到白色固体的4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基苯甲酸(4.38g)；LC-MS：tR＝1.00min，[M+1+CH3CN]+＝312.09。
d)向4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基苯甲酸(4.38g，17.2mmol)的氯仿(60mL)溶液中加入亚硫酰二氯(5mL，68.9mmol)。混合物回流2.5小时，在真空中蒸发溶剂。将剩余的红色油溶于THF(150mL)，然后逐滴加入水合肼(3.46g，69.3mmol)的THF(80mL)溶液。混合物在室温下搅拌2小时，用***稀释，用1N aq.HCl洗涤，在MgSO4上干燥、过滤并浓缩，得到白色固体的4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸酰肼(1.16g)；LC-MS：tR＝0.82min，[M+1]+＝285.47，1HNMR(CDCl3)：δ0.98(t，J＝7.3Hz，3H)，1.98(s，3H)，2.39(q，J＝7.3Hz，2H)，4.49(s，2H)，7.20-7.32(m，5H)7.57(s，1H)，7.65(s，1H)，11.23(s，1H)。
2，2-二甲基-[1，3]二氧己环-5-基甲磺酸甲酯
Figure G2007800354771D00251
标题化合物可根据以下步骤制备：B.Xu，A.Stephens，G.Kirschenheuter，A.F.Greslin，X.Cheng，J.Sennelo，M.Cattaneo，M.L.Zighetti，A.Chen，S.-A.Kim，H.S.Kim，N.Bischofberger，G.Cook，K.A.Jacobson，J.Med.Chem.45(2002)5694-5709。
实施例1
Figure G2007800354771D00252
a)向4，N-二羟基-3，5-二甲基-苯甲脒(2.29g，8.88mmol)和4-异丙氧基苯甲酸(2.00g，11.1mmol)的DMF(50mL)溶液中加入TBTU(4.64g，14.4mmol)和DIPEA(5.02g，38.8mmol)。混合物在室温下搅拌16小时，在真空中除去溶剂。残余物用EA稀释，用水洗涤，在MgSO4上干燥、过滤并浓缩。粗制品经CC在硅胶上洗脱(庚烷∶EA4∶1)得到橙色固体的4-异丙氧基-苯甲酸(4，N-二羟基-3，5-二甲基-苯甲脒)酯(1.36g)。
b)在90℃下，4-异丙氧基-苯甲酸(4，N-二羟基-3，5-二甲基-苯甲脒)酯(1.36g，3.97mmol)的乙腈(25mL)和甲苯(25mL)溶液搅拌72小时。蒸发溶剂，粗制品经CC在硅胶上洗脱(庚烷∶EA 17∶3)得到淡褐色的结晶固体4-[5-(4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯酚(380mg)；LC-MS：tR＝1.08min，[M+1]+＝325.13，1HNMR(CDCl3)：δ8.14(d，J＝5.9Hz，2H)，7.81(s，2H)，7.00(d，J＝5.6Hz，2H)，4.91(s br，1H)，4.72-4.62(m，1H)，2.32(s，6H)，1.39(s，6H)。
实施例2
Figure G2007800354771D00261
a)在室温下，4-[5-(4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯酚(370mg，1.14mmol)和环氧丙烷(317mg，3.42mmol)的异丙醇(5mL)和3N aq.NaOH(1.5mL)混合物搅拌16小时。混合物用EA稀释，用水洗涤，在MgSO4上干燥、过滤并浓缩。粗制品在制备TLC薄板上(庚烷∶EA 3∶1)色谱法纯化得到白色固体的3-(3，5-二甲基-4-环氧乙基甲氧基-苯基)-5-(4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(256mg)；LC-MS：tR＝1.14min，[M+1]+＝381.18。
b)在60℃下，3，5-二甲基-4-环氧乙基甲氧基-苯基)-5-(4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(250mg，0.657mmol)与7N NH3的甲醇(10mL)溶液搅拌16小时。蒸发溶剂，剩余物在HV中干燥得到米色油状1-氨-3-{4-[5-(4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-2-醇(278mg)；LC-MS：tR＝0.86min，[M+1]+＝398.44。
实施例3
Figure G2007800354771D00262
在室温下，1-氨基-3-{4-[5-(4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-2-醇(277mg，0.698mmol)、羟基乙酸(80mg，1.05mmol)、DIPEA(362mg，2.80mmol)和TBTU(382mg，1.19mmol)的DMF(10mL)溶液搅拌16小时，用EA稀释，用水洗涤并浓缩。粗制品在制备TLC薄板上(DCM含10％甲醇)色谱法纯化得到浅黄固体的2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(4-异丙氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺(64mg)；LC-MS：tR＝0.94min，[M+1]+＝456.18，1HNMR(D6-DMSO)：δ1.30(d，J＝5.9Hz，6H)，2.31(s，6H)，3.16-3.25(m，2H)，3.63-3.79(m，2H)，3.81(d，J＝5.6Hz，2H)，3.86-3.97(m，1H)，4.72-4.83(m，1H)，5.28(d，J＝5.3Hz，1H)，5.54(t，J＝5.9Hz，1H)，7.14(d，J＝9.1Hz，2H)，7.68(t，J＝5.6Hz，1H)，7.73(s，2H)，8.08(d，J＝9.1Hz，2H)。
实施例4～9
Figure G2007800354771D00271
以4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酸和4，N-二羟基-3，5-二甲基-苯甲脒(实施例4～6)或4，N-二羟基-3-乙基-5-甲基-苯甲脒(实施例7～9)为原料，按照类似于之前的实施例步骤制备以下实施例：
Figure G2007800354771D00272
实施例6
1HNMR(D6-DMSO)：δ1.31(d，J＝6.2Hz，6H)，2.21(s，3H)，2.31(s，6H)，3.13-3.26(m，1H)，3.36-3.47(m，1H)，3.65-3.78(m，2H)，3.81(d，J＝5.3Hz，2H)，3.86-3.99(m，1H)，4.69-4.82(m，1H)，5.28(d，J＝5.0Hz，1H)，5.54(t，J＝5.9Hz，1H)，7.18(d，J＝9.4Hz，1H)，7.68(t，J＝5.9Hz，1H)，7.73(s，2H)，7.94-7.99(m，2H)。
实施例9
1HNMR(D6-DMSO)：δ1.20(t，J＝7.3Hz，3H)，1.32(d，J＝6.2Hz，6H)，2.21(s，3H)，2.32(s，3H)，2.70(q，J＝7.6Hz，2H)，3.14-3.25(m，1H)，3.37-3.46(m，1H)，3.68-3.77(m，2H)，3.81(d，J＝5.6Hz，2H)，3.89-3.98(m，1H)，4.69-4.81(m，1H)，5.27(d，J＝5.3Hz，1H)，5.52(t，J＝5.6Hz，1H)，7.18(d，J＝9.4Hz，1H)，7.66(t br，J＝5.9Hz，1H)，7.74(s，2H)，7.93-8.00(m，2H)。
实施例10
Figure G2007800354771D00281
a)在0℃下，向4-异丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酸(175mg，794μmol)、4-烯丙氧基-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲脒(165mg，792μmol)和DIPEA(128mg，993μmol)的DCM(10mL)溶液中加入TBTU(321mg，1.00mmol)。混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌5小时，用EA(100mL)稀释，用饱和的NaHCO3水溶液(2×30mL)洗涤。有机萃取物在Na2SO4上干燥、过滤并蒸发。将残余物溶于二氧己环(10mL)，并在90℃下搅拌2天。蒸发溶剂，残余物干燥得到粗制的3-(4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯基)-5-(4-异丙氧基-3，5-二甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(346mg)；LC-MS：tR＝1.25min，[M+1]+＝393.47。
b)向粗制的3-(4-烯丙氧基-3，5-二甲基-苯基)-5-(4-异丙氧基-3，5-二甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑(346mg，0.794mmol)的丙酮(10mL)和水(1mL)溶液中加入NMO(535mg，3.96mmol)和OsO4(36mg，4μmol，2.5％溶于丁醇)。混合物在室温下搅拌2天，用水(50mL)稀释，并用EA(100mL，2x50mL)萃取。合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥、过滤并浓缩。粗制品经CC在硅胶上洗脱(EA)纯化得到缓慢凝结的无色油状3-{4-[5-(4-异丙氧基-3，5-二甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇(175mg)；LC-MS：tR＝1.07min，[M+1]+＝427.19，1HNMR(D6-DMSO)：δ1.27(d，J＝6.3Hz，6H)，2.31(s，6H)，2.33(s，6H)，3.51(t，J＝5.5Hz，2H)，3.71-3.78(m，1H)，3.80-3.89(m，2H)，4.31(hept，J＝6.0Hz)，4.64(t，J＝5.5Hz，1H)，4.96(d，J＝5.3Hz，1H)，7.74(s，2H)，7.84(s，2H)。
实施例11
Figure G2007800354771D00291
使用4-异丙氧基-3，5-二甲基-苯甲酸和4-烯丙氧基-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲脒为原料，根据类似实施例10的步骤制备3-{2-乙基-4-[5-(4-异丙氧基-3，5-二甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；LC-MS：tR＝1.09min，[M+1]+＝441.25。
实施例12～23
使用4，N-二羟基-3，5-二甲基-苯甲脒和3-异丙氧基-4-甲基-苯甲酸(实施例12～14)、4-异丁基苯甲酸(实施例15～17)、4-异丁基-3-甲基-苯甲酸(实施例18 to 20)或3-异丁基苯甲酸(实施例21～23)为原料，按照类似于之前的实施例步骤制备以下实施例：
Figure G2007800354771D00292
Figure G2007800354771D00301
实施例12
1HNMR(CDCl3：δ1.40(d，J＝6.2Hz，6H)7，2.28(s，3H)，2.33(s，6H)，4.71(hept，J＝5.9Hz，1H)，4.98(s，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝1.5Hz，1H)，7.69(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.82(s，2H)。
实施例15
1HNMR(D6-DSMO)：δ0.87(d，J＝6.4Hz，6H)，1.82-1.96(m，1H)，2.24(s，6H)，2.55(d，J＝7.3Hz，2H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.65(s，2H)，8.06(d，J＝8.2Hz，2H)，8.95(s，1H)。
实施例20
1HNMR(CDCl3：δ0.95(d，J＝6.4Hz，6H)，1.82-1.99(m，1H)，2.35(s，6H)，2.39(s，3H)，2.55(d，J＝7.3Hz，2H)，3.41-3.57(m，2H)，3.71-3.91(m，3H)，4.18(s，2H)，7.04(t，J＝5.6Hz，1H)，7.25(d，J＝7.9Hz，1H)，7.83(s，2H)，7.93(d，J＝7.9Hz)，7.97(s，1H)。
实施例24
Figure G2007800354771D00311
a)向4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酸(1.35g，6.95mmol)的氯仿(20mL)溶液中加入亚硫酰二氯(2.48g，20.9mmol)。混合物回流2小时，在真空中除去溶剂得到粗制的4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酸氯化物；LC-MS：tR＝1.00min。
b)向4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸酰肼(1.12g，3.95mmol)的DCM(20mL)悬浮液中加入三乙胺(500mg，4.94mmol)。将透明溶液冷却至5℃，然后逐滴加入4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酸氯化物(700mg，3.29mmol)的DCM(10mL)溶液。悬浮液在室温下搅拌1小时，用EA稀释，用1Naq.HCl洗涤，然后用水洗涤，在MgSO4上干燥、过滤并浓缩干燥得到白色固体的4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸N′-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰)-酰肼(1.57g)；LC-MS：tR＝1.05min，[M+1]+＝461.66。
c)4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸N′-(4-异丙氧基-3-甲基-苯甲酰)-酰肼(1.57g，3.40mmol)和Burgess试剂(1.06g，4.43mmol)的THF(30mL)溶液，在微波照射下加热至110℃3分钟。冷却混合物，用***稀释，用水洗涤，在MgSO4上干燥、过滤并浓缩。粗制品经CC在硅胶上洗脱(庚烷∶EA 5∶1)纯化得到无色油状2-(4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-5-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑(1.25g)；LC-MS：tR＝1.24min，[M+1]+＝443.58。
d)向2-(4-苯甲氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-5-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑(1.25g，2.82mmol)的THF(10mL)溶液中加入Pd/C(100mg，10％Pd)的EtOH(10mL)溶液。混合物在室温下，在1个H2气压下搅拌16小时，过滤除去催化剂。滤液浓缩，经CC在硅胶上洗脱(庚烷∶EA4∶1)分离得到浅绿色固体2-乙基-4-[5-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-苯酚(0.79g)；LC-MS：tR＝1.12min，[M+1]+＝353.17，1HNMR(D6-DMSO)：δ9.02(s br，1H)，7.90-7.86(m，2H)，7.70-7.66(m，2H)，7.13(d，J＝9.4Hz，1H)，4.72(hept，J＝5.0^9Hz，1H)，2.65(q，J＝7.6Hz，2H)，2.26(s，3H)，2.20(s，3H)，1.31(d，J＝5.9Hz，6H)，1.17(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例25
Figure G2007800354771D00321
使用2-乙基-4-[5-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-苯酚为原料，根据类似实施例2的步骤制备1-氨-3-{2-乙基-4-[5-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-2-醇；LC-MS：tR＝0.84min，[M+1]+＝426.45。
实施例26
Figure G2007800354771D00322
使用1-氨-3-{2-乙基-4-[5-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-2-醇为原料，根据类似实施例2的步骤制备N-(3-{2-乙基-4-[5-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；LC-MS：tR＝0.98min，[M+1]+＝484.24。
实施例27
GTPγS试验测定EC50值
在96孔微量滴定板(Nunc，442587)最终容积200μl中进行GTPγS结合试验，使用CHO细胞的膜标本表达重组体人类S1P1受体。试验条件是：20mM Hepes(Fluka，54461)，100mMNaCl(Fluka，71378)，5mM MgCl2(Fluka，63064)，0.1％BSA(Calbiochem，126609)，1μM GDP(Sigma，G-7127)，2.5％DMSO(Fluka，41644)，50pM35S-GTPγS(Amersham Biosciences，SJ1320)。pH7.4。测试化合物溶于100％DMSO并稀释，在室温下，在缺少35S-GTPγS的情况下，在150μl上述评价缓冲液中预培养30分钟。加入50μl 35S-GTPγS后，试验在室温下培养1小时。终止试验，使用细胞收集器(来自Packard Biosciences)将反应混合物转入多筛薄板(Multiscreen plate)(Millipore，MAHFC1H60)，用冰冷的10mMNa2HPO4/NaH2PO4(70％/30％)洗涤薄板，干燥，密封底部，加入25μl MicroScint20(Packard Biosciences，order#6013621)后，密封顶部。使用TopCount(来自PackardBiosciences)测量膜结合35S-GTPγS。
EC50是引起50％最大特定的35S-GTPγS结合的激动剂浓度。特定结合取决于减去最大结合中的非特定结合。最大结合是在10μl S1P存在下，与多筛薄板(Multiscreen plate)结合cpm的量。非特定结合是在试验中，在没有激动剂时结合的量。
表1显示了本发明的一些化合物的EC50值。根据上述的方法测定EC50值：
表1：
  实施例化合物   EC50[nM]
  6   0.1
  20   0.8
实施例28：体内功效评定
通过测量正常血压的雄性Wistar老鼠口服3～30mg/kg式(I)化合物后循环淋巴细胞来评定式(I)化合物的功效。把动物放在气候受控的条件下，12小时光亮/黑暗周期，可以自由获得正常的老鼠食物和饮用水。收集用药前、用药后3小时、6小时、24小时的血液。。将全部的血液进行血液学分析，使用Advia Hematologysystem(Bayer Diagnostics，Zürich，Switzerland)。
所有提供的数据是均值±SEM。使用Statistica(StatSoft)和Student-Newman-Keuls步骤用于多重比较，通过方差分析(ANOVA)进行统计分析。当p＜0.05时无效假设是排除的。
例如，表2显示正常血压的雄性Wistar老鼠口服10mg/kg本发明的化合物6小时后的淋巴细胞量与一组仅服用赋形剂的动物比较的效果。
  实施例化合物   淋巴细胞量
  9   -70±2％

Claims (4)

1.式(I)化合物，
Figure FSB00000888788800011
式(I)
其中，A表示
其中星号表示连接式(I)含R1、R2和R3的苯环的键；
R1表示甲基；
R2表示异丁基或异丙氧基；
R3和R4表示氢；
R5表示甲基或乙基；
R6表示-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64；
R64表示羟甲基；和
R7表示甲基或乙基；
及其盐。
2.根据权利要求1的化合物，其选自以下组：
2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺，
N-(3-{2-乙基-4-[5-(4-异丙氧基-3-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺，
以及这些化合物的盐。
3.一种药物组合物，包括根据权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
4.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防和/或治疗与活化免疫***有关的疾病或病症的药物组合物的用途。
CN2007800354771A 2006-09-21 2007-07-10 苯衍生物及其免疫调节剂的用途 Expired - Fee Related CN101522645B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
WOPCT/IB2006/053426 2006-09-21
IBPCT/IB2006/053426 2006-09-21
IB2006053426 2006-09-21
PCT/IB2007/052746 WO2008035239A1 (en) 2006-09-21 2007-07-10 Phenyl derivatives and their use as immunomodulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101522645A CN101522645A (zh) 2009-09-02
CN101522645B true CN101522645B (zh) 2013-01-09

Family

ID=38753508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007800354771A Expired - Fee Related CN101522645B (zh) 2006-09-21 2007-07-10 苯衍生物及其免疫调节剂的用途

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8044076B2 (zh)
EP (1) EP2069318B1 (zh)
JP (1) JP5250556B2 (zh)
KR (1) KR20090051774A (zh)
CN (1) CN101522645B (zh)
AU (1) AU2007298593A1 (zh)
BR (1) BRPI0716909A2 (zh)
CA (1) CA2662673A1 (zh)
ES (1) ES2393412T3 (zh)
IL (1) IL197693A0 (zh)
MA (1) MA30784B1 (zh)
MX (1) MX2009002915A (zh)
NO (1) NO20091553L (zh)
RU (1) RU2442780C2 (zh)
WO (1) WO2008035239A1 (zh)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI392671B (zh) * 2006-09-07 2013-04-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 吡啶-４-基衍生物
ES2400163T3 (es) * 2006-09-08 2013-04-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de piridil-3-ilo como agentes de inmunomodulación
MX2009006304A (es) 2006-12-15 2009-06-23 Abbott Lab Nuevos compuestos de oxadiazol.
MX2009009597A (es) * 2007-03-16 2009-09-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de amino-piridina como agonistas del receptor s1p1/edg1.
PL2195311T3 (pl) * 2007-08-17 2011-08-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pochodne pirydynowe jako modulatory receptora S1P1/EDG1
EP2217594B1 (en) * 2007-11-01 2014-01-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel pyrimidine derivatives
JP2011513385A (ja) * 2008-03-06 2011-04-28 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規なピリミジン−ピリジン誘導体
ES2389042T3 (es) * 2008-03-06 2012-10-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Compuestos de piridina
BRPI0909055A2 (pt) * 2008-03-07 2019-02-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto derivado de piridin-2-il, composição farmacêutica que o contém e uso desse composto.
KR20100125380A (ko) * 2008-03-07 2010-11-30 액테리온 파마슈티칼 리미티드 신규한 아미노메틸 벤젠 유도체
LT2278960T (lt) 2008-03-17 2017-02-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd. S1p1 receptoriaus selektyvaus agonisto dozavimo režimas
CN104311472B9 (zh) 2008-07-23 2020-03-17 艾尼纳制药公司 经取代的1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-3-基乙酸衍生物
US9149459B2 (en) 2008-07-23 2015-10-06 Novartis Ag Sphingosine 1 phosphate receptor modulators and their use to treat muscle inflammation
EA036955B1 (ru) 2008-08-27 2021-01-19 Арена Фармасьютикалз, Инк. Производные замещенных трициклических кислот в качестве агонистов рецептора s1p1, применимые при лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний
CN102361869A (zh) 2009-01-23 2012-02-22 百时美施贵宝公司 在治疗自身免疫性疾病和炎性疾病中作为s1p激动剂的取代的噁二唑衍生物
JP2012515787A (ja) 2009-01-23 2012-07-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 自己免疫疾患および炎症性疾患の処置におけるｓ１ｐアゴニストとしての置換オキサジアゾール誘導体
WO2010085584A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole-i, 2, 4 -oxad iazole derivatives as s.phing0sine-1-ph0sphate agonists
MX2012000414A (es) 2009-07-16 2012-02-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados piridin-4-ilo.
US8399451B2 (en) 2009-08-07 2013-03-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds
PL3406142T3 (pl) * 2009-11-13 2021-08-30 Receptos Llc Selektywne modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu i sposoby syntezy chiralnej
JP5856980B2 (ja) 2010-01-27 2016-02-10 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド （Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸およびその塩の調製のためのプロセス
CA2789480A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof
EP2560969B1 (en) 2010-04-23 2015-08-12 Bristol-Myers Squibb Company 4-(5-isoxazolyl or 5-pyrrazolyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-mandelic acid amides as sphingosin-1-phosphate 1 receptor agonists
JP5788507B2 (ja) 2010-07-20 2015-09-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 置換３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール化合物
JP5869579B2 (ja) 2010-09-24 2016-02-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 置換オキサジアゾール化合物およびそれらのｓ１ｐ１アゴニストとしての使用
UA109804C2 (xx) 2011-01-19 2015-10-12 2-метоксипіридин-4-ільні похідні
US8865754B2 (en) 2011-03-03 2014-10-21 Proteotech Inc. Compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
CA2848129A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Allergan, Inc. 3-(4-(5-phenyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenoxy)propan-2-ol derivatives as sphingosine-1 phosphate receptors modulators
EP2885266B1 (en) 2012-08-17 2020-03-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of (2z,5z)-5-(3-chloro-4-((r)-2,3-dihydroxypropoxy)benzylidene)-2-(propylimino)-3-(o-tolyl)thiazolidin-4-one and intermediate used in said process
EA029309B1 (ru) 2013-03-15 2018-03-30 Идорсиа Фармасьютиклз Лтд Производные пиридин-4-ила в качестве агонистов s1p/edg1
MX2017008925A (es) 2015-01-06 2017-10-11 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
DK3298008T3 (da) 2015-05-20 2020-02-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Krystallinsk form af forbindelsen (s)-3-{4-[5-(2-cyclopentyl-6-methoxy-pyridin-4-yl)-[1,2,4]oxadiazol-3-yl]-2-ethyl-6-methyl-phenoxy}-propan-1,2-diol
US10111841B2 (en) 2015-06-19 2018-10-30 University Of South Florida Stabilization of alcohol intoxication-induced cardiovascular instability
HUE060476T2 (hu) 2015-06-22 2023-03-28 Arena Pharm Inc (R)-2-(7-(4-ciklopentil-3-(trifluormetil)benziloxi)-1,2,3,4- tetrahidrociklopenta[B]indol-3-il)ecetsav kristályos L-arginin-sója S1P1 receptorral kapcsolatos rendellenességek esetén való alkalmazásra
WO2018151873A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of primary biliary cholangitis
US11478448B2 (en) 2017-02-16 2022-10-25 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
WO2020051378A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
EP4173485A1 (en) 2021-10-27 2023-05-03 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Protein aggregation inhibiting compounds for plant disease control

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51143669A (en) * 1975-06-06 1976-12-10 Takeda Chem Ind Ltd A process for preparing 1,2,4- oxadiazole derivatives
AU7686891A (en) 1990-04-05 1991-10-30 American National Red Cross, The A protein family related to immediate-early protein expressed by human endothelial cells during differentiation
JPH1046149A (ja) * 1996-07-31 1998-02-17 Canon Inc 液晶組成物の調製方法
US6423508B1 (en) 1998-03-09 2002-07-23 Smithkline Beecham Corporation Polynucleotide sequences of human EDG-1c
UA75871C2 (en) 1999-08-19 2006-06-15 Nps Pharma Inc 1,2,4-oxadiazole derivatives and use thereof as antagonists at metabotropic glutamate receptors
US6579880B2 (en) * 2000-06-06 2003-06-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Isoxazoles and oxadiazoles as anti-inflammatory inhibitors of IL-8
RU2319701C2 (ru) 2001-02-21 2008-03-20 Астразенека Аб ГЕТЕРОПОЛИЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ МЕТАБОТРОПНЫХ ГЛЮТАМАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ mGluR ГРУППЫ I
JP4709488B2 (ja) 2002-01-18 2011-06-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｅｄｇ受容体作動薬としてのＮ−（ベンジル）アミノアルキルカルボン酸化合物、ホスフィン酸化合物、ホスホン酸化合物およびテトラゾール類
US7229987B2 (en) * 2002-05-13 2007-06-12 Eli Lilly And Company Multicyclic compounds for use as melanin concentrating hormone antagonists in the treatment of obesity and diabetes
CA2488117A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Merck & Co., Inc. 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)azetidine-3-carboxylates and 1-((5-aryl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl)pyrrolidine-3-carboxylates as edg receptor agonists
WO2004035538A1 (en) 2002-10-15 2004-04-29 Merck & Co., Inc. Process for making azetidine-3-carboxylic acid
JP2006528980A (ja) 2003-05-15 2006-12-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｓ１ｐ受容体作働薬としての３−（２−アミノ−１−アザシクロ）−５−アリール−１，２，４−オキサジアゾール類
TW200505416A (en) 2003-08-12 2005-02-16 Mitsubishi Pharma Corp Bi-aryl compound having immunosuppressive activity
CA2539438A1 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Merck And Co., Inc. 3,5-aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
AU2004299456B2 (en) 2003-12-17 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as S1P (Edg) receptor agonists
EA014729B1 (ru) 2004-05-29 2011-02-28 7ТиЭм ФАРМА А/С Лиганды crth2 рецептора и их применение
UA76239C2 (en) * 2004-06-03 2006-07-17 Labour Red Banner Order Dnipro A method for producing 2,5-di(p-aminophenyl)-1,3,4- oxadiazole
EP2592066B1 (en) * 2004-12-13 2014-12-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminocarboxylic acid derivative and medical use thereof
KR101382733B1 (ko) * 2005-03-23 2014-04-14 액테리온 파마슈티칼 리미티드 면역조절물질로서의 수첨 벤조(ｃ) 티오펜 유도체
RU2007139255A (ru) 2005-04-26 2009-06-10 Ньюросерч А/С (DK) Новые оксадиазольные производные и их медицинское применение
US20080306124A1 (en) 2005-06-08 2008-12-11 Rainer Albert Polycyclic Oxadiazoles or I Soxazoles and Their Use as Sip Receptor Ligands
WO2006135694A2 (en) 2005-06-10 2006-12-21 Acadia Pharmaceuticals Inc. Uii-modulating compounds and their use
US20090054491A1 (en) 2005-06-28 2009-02-26 Astrazeneca Ab Use
GB0601744D0 (en) 2006-01-27 2006-03-08 Novartis Ag Organic compounds
EA200802058A1 (ru) 2006-05-09 2009-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и их фармацевтические композиции
TWI392671B (zh) 2006-09-07 2013-04-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd 吡啶-４-基衍生物
ES2400163T3 (es) 2006-09-08 2013-04-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de piridil-3-ilo como agentes de inmunomodulación
RU2009115963A (ru) 2006-09-29 2010-11-10 Новартис АГ (CH) Производные оксадиазола, обладающие противовоспалительными и иммунодепрессантными свойствами
MX2009006304A (es) 2006-12-15 2009-06-23 Abbott Lab Nuevos compuestos de oxadiazol.
WO2008091967A1 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
MX2009009597A (es) 2007-03-16 2009-09-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de amino-piridina como agonistas del receptor s1p1/edg1.
EP2217594B1 (en) 2007-11-01 2014-01-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel pyrimidine derivatives
JP2011513385A (ja) 2008-03-06 2011-04-28 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規なピリミジン−ピリジン誘導体
ES2389042T3 (es) 2008-03-06 2012-10-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Compuestos de piridina
BRPI0909055A2 (pt) 2008-03-07 2019-02-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd composto derivado de piridin-2-il, composição farmacêutica que o contém e uso desse composto.
KR20100125380A (ko) 2008-03-07 2010-11-30 액테리온 파마슈티칼 리미티드 신규한 아미노메틸 벤젠 유도체

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Zhen Li, et al..Discovery of Potent 3,5-Diphenyl-1,2,4-oxadiazole Sphingosine-1-phosphate-1 (S1P1) Receptor Agonists with Exceptional Selectivity against S1P2 and S1P3.《Journal of Medicinal Chemistry》.2005,第48卷(第20期),第6169-6173页. *
ZhenLi et al..Discovery of Potent 3

Also Published As

Publication number Publication date
EP2069318A1 (en) 2009-06-17
EP2069318B1 (en) 2012-09-12
CA2662673A1 (en) 2008-03-27
KR20090051774A (ko) 2009-05-22
US8044076B2 (en) 2011-10-25
NO20091553L (no) 2009-04-20
US20100087495A1 (en) 2010-04-08
MX2009002915A (es) 2009-03-31
JP5250556B2 (ja) 2013-07-31
WO2008035239A1 (en) 2008-03-27
BRPI0716909A2 (pt) 2013-11-05
ES2393412T3 (es) 2012-12-21
RU2009114749A (ru) 2010-10-27
CN101522645A (zh) 2009-09-02
AU2007298593A1 (en) 2008-03-27
MA30784B1 (fr) 2009-10-01
IL197693A0 (en) 2009-12-24
RU2442780C2 (ru) 2012-02-20
JP2010504320A (ja) 2010-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101522645B (zh) 苯衍生物及其免疫调节剂的用途
RU2454413C2 (ru) Производные пиридин-3-ила в качестве иммуномодулирующих агентов
RU2442783C2 (ru) Новые тиофеновые производные в качестве агонистов s1p1/edg1 рецептора
CN101970430B (zh) 嘧啶衍生物
JP5588040B2 (ja) Ｓ１ｐ１／ｅｄｇ１受容体アゴニストとしてのアミノ−ピリジン誘導体
CN101146529B (zh) 新颖噻吩衍生物作为鞘氨醇-1-磷酸酯-1受体激动剂
RU2547098C2 (ru) Производные пиридин-4-ила
RU2494099C2 (ru) Пиридин-2-ильные производные в качестве иммуномодулирующих агентов
CN102007107B (zh) 氨甲基苯衍生物
CA2900910C (en) Pyridin-4-yl derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1135977

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130109

Termination date: 20140710

EXPY Termination of patent right or utility model
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1135977

Country of ref document: HK