CN101970430B - 嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖嘧啶衍生物，其制备，及其作为药物活性化合物的用途。所述化合物特别是用作免疫调节剂。式(I)，
Figure DSB00000375730400011
其中A代表式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、或式(IX)

Description

嘧啶衍生物
技术领域
本发明涉及式(I)的S1P1/EDG1受体激动剂，及其在药物组合物制备上作为活性成份的用途。本发明还涉及相关方面，包括制备该种化合物的方法，含有式(I)化合物的药物组合物，及其无论单独或并用其它活性化合物或疗法作为改善血管功能的化合物与作为免疫调节剂的用途。 
背景技术
人类免疫***经设计以防御身体抵抗外来微生物及会造成感染或疾病的物质。复杂调节机制确保免疫应答以抵抗侵入物质或生物体，而非以抵抗宿主作为标的。在一些情况中，该种控制机制未经调节，且自身免疫应答可展开。未经控制炎性应答的结果是严重器官、细胞、组织或关节伤害。在现行治疗下，整体免疫***经常被压抑，且身体对感染反应的能力亦严重地被危害。在该类别中的典型药物包括硝基咪唑硫嘌呤、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺、环孢素或胺甲喋呤。会降低发炎与压抑免疫应答的皮质类固醇，当被使用于长期治疗时，可造成副作用。非类固醇消炎药物(NSAID)可降低疼痛与发炎，但是，其显示大量的副作用。替代治疗药品包括会活化或阻断细胞活素发出讯息的药剂。 
具有免疫调制性质、不会危害免疫应答及具有减少副作用的口服活性化合物，将显著地改善未经控制炎性疾病的现行治疗法。 
在器官移植领域中，宿主免疫应答必须被压抑以防止器官排斥。器官移植接受者可能历经若干排斥，即使当其服用免疫抑制药物时也是如此。排斥最频繁地发生于移植后的最初数周内，但排斥偶发事件亦可在移植后数个月或甚至数年发生。经常使用高达三种或四种药物的组合，以获得最高保护以抵抗排斥，同时使副作用降至最低。用以治疗经移植器官排斥的现行标准药物，会干扰T型或B型白血球活化作用中的分立胞内途径。该种药物的实例为环孢素、达利珠单抗(daclizumab)、巴利昔单抗(basiliximab)、约洛利莫斯(everolimus)或FK506，其会干扰细胞活素释出或发出讯息；硝基咪唑硫嘌呤或列弗诺酰胺(leflunomide)，其会抑制核苷酸合成；或15-脱氧史伯加林(deoxyspergualin)，一种白血球分化的抑制剂。 
广义免疫抑制疗法的有利作用涉及其作用；但是，该种药物所产生的一般化免疫抑制，会减少免疫***抵抗感染与恶性病症的防御。此外，标准免疫抑制药物经常在高剂量下使用，且可能造成或加速器官伤害。 
发明内容
本发明提供新颖式(I)化合物，其为G蛋白质偶合受体S1P1/EDG1的激动剂，并具有强力且长效免疫调制作用，其通过降低循环与浸润T-与B-淋巴细胞的数目而达成，不会影响其成熟、存储或扩张。由于S1P1/EDG1激动作用所造成循环T-/B-淋巴细胞的降低，且可能伴随着与S1P1/EDG1活化作用有关联内皮细胞层功能的观察改善，使得该种化合物可用以治疗未经控制炎性疾病，及改善血管功能性。 
本发明化合物可单独使用或并用会抑制T-细胞活化作用的标准药物，以提供新颖免疫调制疗法，当与标准免疫抑制疗法比较时，具有降低感染的倾向。此外，本发明化合物可并用降低剂量的传统免疫抑制疗法，一方面提供有效免疫调制活性，同时另一方面降低与较高剂量的标准免疫抑制药物有关联的末梢器官伤害。与S1P1/EDG1活化作用有关联的经改善内皮细胞层功能的观察，提供化合物改善血管功能的附加利益。 
关于人类S1P1/EDG1受体的核苷酸序列与胺基酸序列，为本领域已知，且被发表于例如：Hla，T.与Maciag，T.J.Biol Chem.265(1990)，9308-9313；1991年10月17日公告的WO 91/15583；1999年9月16日公告的WO 99/46277中。式(I)化合物的药效与功效，在大白鼠中，于口服施用后，使用GTPγS检测以测定EC50值，及通过测量循环淋巴细胞分别评估(参阅实例)。 
i)本发明涉及新颖式(I)嘧啶化合物 
其中 
A表示 
Figure GPA00001118781200041
其中星号表示经连接至式(I)嘧啶基团的键； 
R1表示C1-4-烷氧基、C1-4-烷胺基、N-C1-4-烷基-N-C1-3-烷胺基、C3-5-环烷胺基、C3-5-环烷基甲胺基、四氢吡咯(如四氢吡咯-1-基)或哌啶； 
R2表示C1-2-烷基或C3-4-烷基； 
R3表示氢、C1-4-烷基或C1-3-烷氧基； 
R4表示氢、C1-4-烷基或C1-3-烷氧基； 
R5表示2，3-二羟基丙基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷基、-CH2-(CH2)k-NHSO2R53、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、 1-(3-羧基-吖丁啶基)-2-乙酰基、1-(2-羧基-四氢吡咯基)-2-乙酰基、1-(3-羧基-四氢吡咯基)-2-乙酰基、1-(3-羧基-吖丁啶基)-3-丙酰基、1-(2-羧基-四氢吡咯基)-3-丙酰基、1-(3-羧基-四氢吡咯基)-3-丙酰基、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基(如较佳为(S)-2，3-二羟基-丙氧基)、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、2-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吖丁啶-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[-(四氢吡咯-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(四氢吡咯-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、3-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(吖丁啶-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(四氢吡咯-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(四氢吡咯-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(四氢吡咯-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(四氢吡咯-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R53、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54(其中羟基所连接的碳原子优选呈S-构型)； 
R51表示氢、C1-3-烷基、2-羟乙基、2-羟基-1-羟甲基-乙基、2，3-二羟基丙基、羧甲基、(C1-5-烷基羧基)甲基、2-羧乙基、2-(C1-5-烷基羧基)乙基或2-胺基乙基； 
R52表示氢、甲基或乙基； 
R53表示C1-3-烷基、甲胺基、乙胺基或二甲胺基； 
R54表示羟基-C1-2-烷基或R55R56N-C1-2-烷基； 
R55与R56独立地表示氢或甲基； 
k表示整数1，2或3； 
m表示整数1或2； 
n表示0，1或2；且 
R6表示氢、C1-4-烷基或卤素。 
于前文与后文所使用的一般术语，在本披露内，优选具有下述意义，除非另有指明： 
术语Cx-y-烷基，x与y为整数，表示具有x至y个碳原子的饱和、分枝状或直链烷基。同样地，术语C1-4-烷基表示具有一至四个碳原子的饱和、分枝状或直链烷基。C1-4-烷基的实例为甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基及异丁基(优选为甲基、乙基、正-丙基、异丙基或异丁基)。同样地，术语C1-3-烷基表示具有一至三个碳原子的饱和、分枝状或直链烷基。C1-3-烷基的实例为甲基、乙基、正-丙基及异丙基(优选为甲基或乙基)。 
术语Cx-y-烷氧基，表示R-O基团，其中R为Cx-y-烷基。C1-4-烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基及异丁氧基。 
术语C3-5-环烷基指具有3至5个碳原子的饱和环状烃环***，即环丙基、环丁基或环戊基。 
术语卤素表示氟、氯、溴或碘(优选为氟或氯；更优选氯)。 
ii)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)的嘧啶衍生物，其中A表示 
Figure GPA00001118781200071
其中星号表示经连接至式(I)嘧啶基团的键。 
iii)本发明的另一项实施方式涉及根据实施方式i)的嘧啶衍生物，其中A表示 
Figure GPA00001118781200072
其中星号表示经连接至式(I)嘧啶基团的键。 
iv)本发明的另一项实施方式涉及根据实施方式i)的嘧啶衍生物，其中A表示 
Figure GPA00001118781200081
其中星号表示经连接至式(I)嘧啶基团的键。 
v)本发明的另一项实施方式涉及根据实施方式i)的嘧啶衍生物，其中A表示 
Figure GPA00001118781200082
vi)本发明的另一项实施方式涉及根据实施方式i)至v)的任一项的嘧啶衍生物，其中R1表示C1-4-烷胺基或N-C1-4-烷基-N-C1-3-烷胺基。 
vii)本发明的另一项实施方式涉及根据实施方式i)至v)的任一项的嘧啶衍生物，其中R1表示C1-4-烷胺基。 
viii)本发明的另一项实施方式涉及根据实施方式i)至vii)的任一项的嘧啶衍生物，其中R2表示C1-2-烷基。 
ix)本发明的另一项实施方式涉及根据实施方式i)至vii)的任一项的嘧啶衍生物，其中R2表示甲基。 
x)本发明的另一项实施方式涉及根据实施方式i)至ix)的任一项的嘧啶衍生物，其中R3表示氢。 
xi)本发明的另一项实施方式涉及根据实施方式i)至ix)的任一项的嘧啶衍生物，其中R3表示甲氧基，且R4与R6表示氢。 
xii)本发明的另一项实施方式涉及根据实施方式i)至ix)的任一项的嘧啶衍生物，其中R3表示氢，R4表示C1-3-烷基或甲氧基，且R6表示C1-2-烷基或氯基。 
xiii)本发明的另一项实施方式涉及根据实施方式i)至ix)的任一项的嘧啶衍生物，其中R3表示氢，R4表示甲基或乙基，且R6表示甲基。 
xiv)本发明的另一项实施方式涉及根据实施方式i)至ix)的任一项的嘧啶衍生物，其中R3表示氢，R4表示甲氧基或甲基，且R6表示氯基。 
xv)本发明的另一项实施方式涉及根据实施方式i)至xiv)的任一项的嘧啶衍生物，其中R5表示2，3-二羟基丙基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷基、-CH2-(CH2)k-NHSO2R53、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R53、 -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54。 
xvi)本发明的另一项实施方式涉及根据实施方式i)至xiv)的任一项的嘧啶衍生物，其中R5表示2，3-二羟基丙基、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-CH2-(CH2)k-NHSO2R53、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R53、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54。 
xvii)本发明的另一项实施方式涉及根据实施方式i)至xiv)的任一项的嘧啶衍生物，其中R5表示-CH2-(CH2)n-CONR51R52、羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R53、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54。 
xviii)本发明的另一项实施方式涉及根据实施方式i)至xiv)的任一项的嘧啶衍生物，其中R5表示羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、 -OCH2-(CH2)m-NR51R52、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R53、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54。 
xix)本发明的另一项实施方式涉及根据实施方式i)至xiv)的任一项的嘧啶衍生物，其中R5表示2，3-二羟基-丙氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54。 
xx)本发明的另一项实施方式涉及根据实施方式i)至xviii)的任一项的嘧啶衍生物，其中R51表示2-羟乙基或2-羧乙基。 
xxi)本发明的另一项实施方式涉及根据实施方式i)至xviii)的任一项的嘧啶衍生物，其中R52表示氢。 
xxii)本发明的另一项实施方式涉及根据实施方式i)至xviii)的任一项的嘧啶衍生物，其中R53表示甲基或甲胺基。 
xxiii)本发明的另一项实施方式涉及根据实施方式i)至xix)的任一项的嘧啶衍生物，其中R54表示羟甲基。 
xxiv)本发明的另一项实施方式涉及根据实施方式i)至xvii)的任一项的嘧啶衍生物，其中n表示整数1。 
xxv)本发明的另一项实施方式涉及根据实施方式i)至xvi)的任一项的嘧啶衍生物，其中k表示整数1或2。 
xxvi)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)的嘧啶衍生物，其中 
A表示 
Figure GPA00001118781200121
其中星号表示经连接至式(I)嘧啶基团的键； 
R1表示C1-4-烷氧基、C1-4-烷胺基或N-C1-4-烷基-N-C1-3-烷胺基； 
R2表示C1-2-烷基； 
R3表示氢； 
R4表示C1-2-烷基； 
R5表示2，3-二羟基-丙氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54； 
R54表示羟基-C1-2-烷基；且 
R6表示C1-3-烷基。 
xxvii)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式xxvi)的嘧啶衍生物，其中R1表示C1-4-烷胺基或N-C1-4-烷基-N-C1-3-烷胺基。 
xxviii)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)至v)及viii)至xxvi)的任一项的新颖嘧啶衍生物，其中R1表示C1-4-烷氧基。 
xxix)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)的新颖嘧啶衍生物，其中A表示 
Figure GPA00001118781200131
其中星号表示经连接至式(I)嘧啶基团的键； 
R1表示C1-4-烷氧基、C1-4-烷胺基、N-C1-4-烷基-N-C1-3-烷胺基、C3-5-环烷胺基、C3-5-环烷基甲胺基或四氢吡咯(如四氢吡咯-1-基)； 
R2表示C1-2-烷基或C3-4-烷基； 
R3表示氢、C1-4-烷基或C1-3-烷氧基； 
R4表示氢、C1-4-烷基或C1-3-烷氧基； 
R5表示2，3-二羟基丙基、-CH2-(CH2)k-NHSO2R53、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、1-(3-羧基-吖丁啶基)-2-乙酰基、1-(2-羧基-四氢吡咯基)-2-乙酰基、1-(3-羧基-四氢吡咯基)-2-乙酰基、1-(3-羧基-吖丁啶基)-3-丙酰基、1-(2-羧基-四氢吡咯基)-3-丙酰基、1-(3-羧基-四氢吡咯基)-3-丙酰基、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基(如优选为(S)-2，3-二羟基-丙氧基)、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、2-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吖丁啶-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(四氢吡咯-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(四氢吡咯-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、3-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(吖丁啶-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(四氢吡咯-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(四氢吡咯-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(四氢吡咯-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(四氢吡咯-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R53、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54(其中羟基所连接的碳原子优选呈S-构型)； 
R51表示氢、C1-3-烷基、2-羟乙基、2-羟基-1-羟甲基-乙基、2，3-二羟基丙基、2-羧乙基、2-(C1-5-烷基羧基)乙基或2-胺基乙基； 
R52表示氢； 
R53表示C1-3-烷基或二甲胺基； 
R54表示羟基-C1-2-烷基或R55R56N-C1-2-烷基； 
R55与R56均表示氢； 
k与m表示整数1； 
n表示0或1；且 
R6表示氢、C1-4-烷基或卤素。 
xxx)本发明的进一步实施方式涉及根据实施方式i)的新颖嘧啶衍生物，其中A表示 
Figure GPA00001118781200151
其中星号表示经连接至式(I)嘧啶基团的键； 
R1表示C1-4-烷氧基； 
R2表示C1-2-烷基或C3-4-烷基； 
R3表示氢； 
R4表示C1-4-烷基或C1-3-烷氧基； 
R5表示-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、2-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(四氢吡咯-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、3-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(四氢吡咯-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(四氢吡咯-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54； 
R51表示氢、C1-3-烷基、2-羟乙基、2-羟基-1-羟甲基-乙基、2，3-二羟基丙基、羧甲基、(C1-5-烷基羧基)甲基、2-羧乙基、2-(C1-5-烷基羧基)乙基或2-胺基乙基； 
R52表示氢、甲基或乙基； 
R53表示C1-3-烷基、甲胺基、乙胺基或二甲胺基； 
R54表示羟基-C1-2-烷基或R55R56N-C1-2-烷基； 
R55与R56独立表示氢或甲基； 
m表示整数1或2； 
n表示0，1或2；且 
R6表示氢、C1-4-烷基或卤素。 
式(I)化合物可含有一或多个立体原或不对称中心，如一或多个不对称碳原子。在双键处的取代基可以Z-或E-构型存在，除非另有指明。因此，式(I)化合物可以立体异构体的混合物，或优选以纯立体异构体存在。立体异构体的混合物可以本领域技术人员已知的方式分离。 
在对化合物、盐、药物组合物、疾病等使用复数形式的情况下，其亦表示单一化合物、盐或其类似物。 
前文或后文对式(I)化合物的任何指称，应明了亦指称盐，尤其是式(I)化合物的药学上可接受盐，按适当与权宜方式。 
盐优选为式(I)化合物的药学上可接受的盐。 
术语″药学上可接受的盐″，指无毒性、无机或有机酸及/或碱加成盐。可参考″碱性药物的盐选择″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。 
优选化合物的实例选自： 
N-(3-{2，6-二甲基-4-[5-(6-甲基-2-甲胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-(3-{4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-(3-{2，6-二甲基-4-[5-(6-甲基-2-丙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-(3-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-(3-{4-[5-(2-异丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((S)-3-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-(3-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-(3-{4-[5-(2-二甲胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-(3-{4-[5-(2-(乙基-甲基胺基)-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-(3-{4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
3-{4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
3-{2，6-二甲基-4-[5-(6-甲基-2-丙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
3-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
3-{4-[5-(2-异丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
3-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；及 
3-{4-[5-(2-(乙基-甲基胺基)-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇。 
优选化合物的实例进一步选自： 
N-((S)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(6-甲基-2-甲胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((R)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(6-甲基-2-甲胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((S)-3-{4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((R)-3-{4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((S)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(6-甲基-2-丙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((R)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(6-甲基-2-丙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((S)-3-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((R)-3-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((S)-3-{4-[5-(2-异丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((R)-3-{4-[5-(2-异丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((S)-3-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((S)-3-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((R)-3-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((S)-3-{4-[5-(2-二甲胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((R)-3-{4-[5-(2-二甲胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((S)-3-{4-[5-(2-(乙基-甲基胺基)-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((R)-3-{4-[5-(2-(乙基-甲基胺基)-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((S)-3-{4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((R)-3-{4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
(S)-3-{4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
(R)-3-{4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
(S)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(6-甲基-2-丙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
(R)-3-{2，6-二甲基-4-[5-(6-甲基-2-丙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
(S)-3-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
(R)-3-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
(S)-3-{4-[5-(2-异丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
(R)-3-{4-[5-(2-异丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
(S)-3-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
(R)-3-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
(S)-3-{4-[5-(2-(乙基-甲基胺基)-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；及 
(R)-3-{4-[5-(2-(乙基-甲基胺基)-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇。 
优选化合物的其它实例选自： 
N-(3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-[3-(2-乙基-4-{5-[2-(异丁基-甲基-胺基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺； 
N-(3-{4-[5-(2-环丙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-[3-(4-{5-[2-(环丙基甲基-胺基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2-乙基-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺； 
N-(3-{2-乙基-4-[5-(6-乙基-2-乙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-(3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲胺基-6-丙基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-2-甲胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-(3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-(3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-(3-{4-[5-(2-乙氧基-6-乙基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-(3-{2-乙基-4-[5-(2-甲氧基-6-丙基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-(3-{2-氯基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； 
N-(3-{2-氯基-4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
3-{4-[5-(2-环丙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
3-{2-乙基-4-[5-(6-乙基-2-乙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
3-{2-乙基-4-[5-(6-乙基-2-乙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
3-{4-[5-(6-乙基-2-乙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
3-{4-[5-(6-乙基-2-乙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
3-{2-氯基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
3-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
3-{2-氯基-4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
N-((S)-3-{2-乙基-4-[3-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
3-(3-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙胺基)-丙酸；及 
3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羟基-乙基)-丙酰胺。 
优选化合物的其它实例进一步选自： 
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-[(S)-3-(2-乙基-4-{5-[2-(异丁基-甲基-胺基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺； 
N-((S)-3-{4-[5-(2-环丙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-[(S)-3-(4-{5-[2-(环丙基甲基-胺基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2-乙基-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺； 
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-乙基-2-乙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((S)-3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲胺基-6-丙基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-2-甲胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((S)-3-{4-[5-(2-乙氧基-6-乙基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-甲氧基-6-丙基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
N-((S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
2-羟基-N-((S)-2-羟基-3-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺； 
N-((S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
(S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
(S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
(S)-3-{4-[5-(2-环丙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
(S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-乙基-2-乙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
(R)-3-{2-乙基-4-[5-(6-乙基-2-乙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
(S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
(S)-3-{4-[5-(6-乙基-2-乙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
(R)-3-{4-[5-(6-乙基-2-乙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
(S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
(S)-3-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
(S)-3-{2-氯基-4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇； 
N-((S)-3-{2-乙基-4-[3-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺； 
3-((S)-3-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙胺基)-丙酸；及 
3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羟基-乙基)-丙酰胺。 
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可作为药剂使用，例如呈药物组合物的形式，供经肠或肠胃外施用，且适用于降低循环淋巴细胞的数目，及预防及/或治疗与活化免疫***有关联的疾病或病症。 
药物组合物的制造可以任何本领域技术人员所熟悉的方式达成(参阅，例如Remington，制药科学与实务，第21版(2005)，第5部份，″药物制造″[由Lippincott Williams& Wilkins出版])，其方式是致使所述的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，任选地并用其它治疗上有价值的物质，成为盖伦施用形式，伴随着适当无毒性惰性治疗上可兼容固体或液体载体物质，及若需要则包含常用药物佐剂。 
与活化的免疫***有关联而可以式(I)化合物治疗及/或预防的疾病或病症包括经移植器官、组织或细胞的排斥；因移植所导致的移植物-对-宿主疾病；自身免疫综合症，包括风湿性关节炎；***红斑狼疮；抗磷脂综合症；桥本氏病；淋巴球甲状腺炎；多发性硬化；重症肌无力；I型糖尿病；葡萄膜炎；上巩膜炎；巩膜炎；Kawasaki氏疾病、葡萄膜-视网膜炎；后葡萄膜炎；与Behcet氏疾病有关联的葡萄膜炎；葡萄膜脑膜炎综合症；过敏性脑脊髓炎；慢性同种移植脉管病；感染后自身免疫疾病，包括风湿热与感染后肾小球性肾炎；炎性与过高增生性皮肤病；牛皮癣；牛皮癣关节炎；异位性皮炎；肌病；肌炎；骨髓炎；接触性皮肤炎；湿疹性皮肤炎； 皮脂漏皮炎；扁平苔藓；天疱疮；大泡类天疱疮；大泡性表皮松懈；荨麻疹；血管神经性水肿；脉管炎；红斑；皮肤嗜伊红血球过多；粉刺；硬皮病；簇状秃发；角膜结膜炎；春季结合膜炎；角膜炎；疱疹角膜炎；营养不良上皮角膜；角膜白斑病；眼睛天疱疮；Mooren氏溃疡；溃疡角膜炎；巩膜炎；格雷武司(Graves)氏眼病；Vogt-Koyanagi-Harada综合症；肉状瘤病；花粉过敏反应；可逆阻塞气道疾病；枝气管性气喘；过敏性气喘；内因性气喘；外因性气喘；粉尘气喘；慢性或痼疾气喘；晚期气喘与气道高应答性；细枝气管炎；枝气管炎；子宫内膜组织异位形成；睪丸炎；胃溃疡；绝血性肠疾病；炎性肠疾病；坏死性小肠结肠炎；与热灼伤有关联的肠损伤；腹腔疾病；直肠炎；嗜伊红胃肠炎；着色性荨麻疹；克隆氏病；溃疡性结肠炎；因绝血性疾病与血栓形成所造成的血管伤害；动脉粥瘤硬化；多脂肪心脏；心肌炎；心梗塞形成；主动脉炎综合症；由于病毒疾病所致的恶病质；血管血栓形成；偏头痛；鼻炎；湿疹；组织间隙肾炎；IgA-所引致的肾病；Goodpasture氏综合症；溶血-***综合症；糖尿病患者的肾病；向管球硬化；肾小球性肾炎；管状组织间隙肾炎；间质性膀胱炎；多发性肌炎；Guillain-Barre综合症；Meniere氏疾病；多发性神经炎；多发性神经炎；脊髓炎；单神经炎；神经根病；甲状腺机能亢进；巴塞杜氏病；甲状腺毒症；纯红血球发育不全；再生障碍性贫血；发育不全贫血；原发性血小板减少紫癜病；自身免疫溶血性贫血；自身免疫血小板减少症；粒性白血球缺乏症；恶性贫血症；巨胚红血球贫血；红血球成形不能；骨质疏松症；纤维性肺；自发性间质性肺炎；皮肌炎；寻常白斑病；寻常鱼鳞癣； 敏感光过敏性；皮肤T细胞淋巴瘤；节结性多动脉炎；亨丁顿氏舞蹈症；Sydenham氏舞蹈病；心肌变性病；心肌炎；硬皮病；Wegener氏肉芽肿；Sjogren氏综合症；肥胖病；嗜伊红筋膜炎；齿龈、齿周膜、齿槽骨、齿骨质的损害；雄性型式秃发或老年秃发；肌肉营养不良；脓皮病；发音异常综合症；脑垂体炎；慢性肾上腺机能不全；阿狄森氏病；发生在保存时的器官绝血-再灌注损伤；内毒素休克；假膜性结肠炎；因药物或辐射所造成的结肠炎；绝血性急性肾机能不全；慢性肾机能不全；肺癌；淋巴样起源的恶性病症；急性或慢性淋巴球白血病；淋巴瘤；肺气肿；白内障；铁质沉着；色素性视网膜炎；老年斑点变性；玻璃状体伤疤；角膜碱灼伤；皮炎红斑；大泡性皮炎；泥状皮炎；齿龈炎；齿周膜炎；败血病；胰腺炎；末梢动脉疾病；致癌作用；实体癌肿瘤；癌瘤转移；低气压病；自身免疫肝炎；原发性胆硬化；硬化性胆管炎；部份肝脏切除；急性肝脏坏死；肝硬化；酒精性肝硬化；肝衰竭；暴发性肝衰竭；晚期展开肝衰竭；及″慢性外延急性″肝衰竭。 
欲使用式(I)化合物治疗或预防的优选疾病或病症选自包括经移植器官的排斥，如肾脏、肝脏、心脏、肺脏、胰脏、角膜及皮肤；因干细胞移植所导致的移植物-对-宿主疾病；自身免疫综合症，包括风湿性关节炎、多发性硬化，炎性肠疾病，如克隆氏病与溃疡性结肠炎，牛皮癣、牛皮癣关节炎，甲状腺炎，如桥本氏病、葡萄膜-视网膜炎；异位疾病，如鼻炎、结合膜炎、皮肤炎；气喘；I型糖尿病；感染后自身免疫疾病，包括风湿热与感染后肾小球性肾炎；实体癌与肿瘤转移。 
欲使用式(I)化合物治疗及/或预防的特佳疾病或病症选自包括经移植器官的排斥，选自肾脏、肝脏、心脏及肺脏；因干细胞移植所导致的移植物-对-宿主疾病；自身免疫综合症，选自风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、牛皮癣关节炎、克隆氏病及桥本氏病；及异位性皮炎。欲使用式(I)化合物治疗及/或预防的疾病或病症，极佳选自多发性硬化与牛皮癣。 
本发明还涉及预防或治疗本文中所提及疾病或病症的方法，其包括对病患施用药物活性量的式(I)化合物。 
此外，式(I)化合物亦可并用一或数种免疫调节剂，用于预防及/或治疗本文中所提及的疾病与病症。根据本发明的一项优选实施方式，该药剂选自包括免疫抑制剂、皮质类固醇、NSAID、细胞毒性药物、黏连分子抑制剂、细胞活素、细胞活素抑制剂、细胞活素受体拮抗剂及重组细胞活素受体。 
本发明还涉及利用式(I)化合物以制备药物组合物，任选地与一或数种免疫调节剂合并使用，以预防或治疗本文中所提及的疾病与病症。 
式(I)化合物可通过下文所给的方法，通过实例中所给的方法，或通过类似方法制造。最适宜反应条件可随着所使用的特定反应物或溶剂而改变，但该种条件可由本领域技术人员，通过常规最佳化方法测定。 
本发明的式(I)化合物可根据下文所概述反应的一般顺序制备。只有少数会导致式(I)化合物的合成可能性经描述。 
Figure GPA00001118781200351
式(I)化合物，其表示5-嘧啶-4-基-[1，2，4]噁二唑衍生物，可通过使结构1化合物，于溶剂中，如二噁烷、THF、二甲氧基乙烷、二甲苯、甲苯、苯、吡啶、DMF、二氯甲烷、醋酸、三氟醋酸等，在室温或经提高的温度下，于辅助剂存在或不存在下反应而制备，该辅助剂如酸类(例如TFA、醋酸、HCl等)、碱类(例如NaH、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、三乙胺等)、四烷基铵盐或水移除剂(例如氯化草酰、羧酸酐、POCl3、PCl5、P4O10、分子筛、甲氧羰基胺磺酰基三乙基氢氧化铵(Burgess试剂)等)(文献：例如A.R.Gangloff，J.Litvak，E.J.Shelton，D.Sperandio，V.R.Wang，K.D.Rice，Tetrahedron Lett.42(2001)，1441-1443；T.Suzuki，K.Iwaoka，N.Imanishi，Y.Nagakura，K.Miyta，H.Nakahara，M.Ohta，T.Mase，Chem.Pharm.Bull.47(1999)，120-122；R.F.Poulain，A.L.Tartar，B.P.Deprez，Tetrahedron Lett.42(2001)，1495-1498；R.M.Srivastava，F.J.S.Oliveira，D.S.Machado，R.M.Souto-Maior，Synthetic Commun.29(1999)，1437-1450；E.O.John，J.M.Shreeve，无机化学27(1988)， 3100-3104；B.Kaboudin，K.Navaee，Heterocycles 60(2003)，2287-2292)。 
Figure GPA00001118781200361
结构1化合物可通过使结构2化合物与结构3化合物，在溶剂中，如DMF、THF、DCM等，于一或多种偶合剂存在或不存在下，如TBTU、DCC、EDC、HBTU、HOBt、CDI、PyBOP等，且于碱如三乙胺、DIPEA、NaH、K2CO3等存在或不存在下反应而制备(文献：例如A.Hamze，J.-F.Hernandez，P.Fulcrand，J.Martinez，J.Org.Chem.68(2003)7316-7321；及上文引述的文献)。 
Figure GPA00001118781200362
式(I)化合物，其表示3-嘧啶-4-基-[1，2，4]噁二唑衍生物，以类似方式制备(文献：例如C.T.Brain，J.M.Paul，Y.Loong，P.J.Oakley，Tetrahedron Lett.40(1999)3275-3278)，其方 式是使结构4化合物与结构5化合物反应，及其相应的羟基咪酯中间物的后续环化。结构5化合物为无论是已有市售，或根据本文中所述的方法或根据本领域技术人员已知的方法制备。 
Figure GPA00001118781200371
结构3与4的化合物可通过使结构6与7的化合物，分别与羟胺或其盐之一，在溶剂中，如甲醇、乙醇、吡啶等，于碱如Na2CO3、K2CO3、三乙胺、KOtBu等存在或不存在下反应而制备(文献：例如T.Suzuki，K.Iwaoka，N.Imanishi，Y.Nagakura，K.Miyta，H.Nakahara，M.Ohta，T.Mase，Chem.Pharm.Bull.47(1999)，120-122；J.Cui，D.Crich，D.Wink，M.Lam，A.L.Rheingold，D.A.Case，W.T.Fu，Y.Zhou，M.Rao，A.J.Olson，M.E.Johnson，Bioorg.Med.Chem.11(2003)，3379-3392；R.Miller，F.Lang，Z.J.Song，D.Zewge，WO2004/035538(Merck公司，USA)；B.Kaboudin，K.Navaee，Heterocycles 60(2003)，2287-2292)。结构6的化合物为无论是已有市售，或根据本文中所述方法或根据本领域技术人员已知的方法制备。 
会达成结构2化合物转变成结构7化合物或相反的方法，为本领域技术人员所已知。 
Figure GPA00001118781200381
式(I)化合物，其表示2-嘧啶-4-基-[1，3，4]噁二唑或2-嘧啶-4-基-[1，3，4]噻二唑衍生物，以类似方式制备，通过使结构2化合物与肼反应(利用偶合试剂，如TBTU、DCC、EDC、HBTU、PyPOB、HOBt、CDI等)，以形成结构8化合物，然后，使其与结构5化合物偶合，获得结构9化合物。结构9化合物亦可按照逆反应顺序制备，即首先通过使结构5化合物与肼偶合，接着使其相应的酰肼中间物与结构2化合物反应。结构9化合物的脱水作用以形成所要的2-嘧啶-4-基-[1，3，4]噁二唑衍生物，通过以试剂如POCl3、CCl4或CBr4，且并用三苯膦、P2O5、Burgess试剂等，于溶剂中，如甲苯、乙腈、二噁烷、THF、CHCl3等，在20与120℃间的温度下，于微波照射存在或不存在下，处理结构9化合物而达成(文献：例如M.A.Garcia，S.Martin-Santamaria，M.Cacho，F.Moreno de la Llave，M.Julian，A.Martinez，B.De Pascual-Teresa，A.Ramos，J.Med.Chem.48(2005)4068-4075，C.T.Brain，J.M.Paul，Y.Loong，P.J.Oakley，Tetrahedron Lett.40(1999)3275-3278)。同样地，2-嘧啶-4-基-[1，3，4]噻二唑衍生物通过使结构9化合物以Lawesson氏试剂，任选地并用P2S5，于溶剂存在或不存在下，如吡啶、甲苯、THF、乙腈等，在高温下，使用或未使用微波照射，进行环化而获得(文献：例如A.A.Kiryanov，P.Sampson，A.J.Seed，J.Org.Chem.66(2001)7925-7929)。 
Figure GPA00001118781200391
式(I)化合物，其表示5-嘧啶-4-基-噁唑或5-嘧啶-4-基-噻唑衍生物，以下述方式制备，将结构10化合物无论是以POCl3、PCl5、I2，且并用三苯膦与三乙胺、三氟醋酸酐、Burgess试剂等，在溶剂中，如甲苯、苯、二噁烷、THF等，于20与120℃间的温度下，或以Lawesson氏试剂，任选地并用P2S5，于溶剂存在或不存在下，如吡啶、甲苯、THF、乙腈等，在高温下，使用或未使用如上文所提及的微波照射进行处理(文献：例如N.Sato，T.Shibata，M.Jitsuoka，T.Ohno，T.Takahashi，T.Hirohashi，T.Kanno，H.Iwaasa，A.Kanatani，T.Fukami，Takehiro Bioorg.& Med.Chem.Lett.14(2004)1761-1764)。结构10化合物通过使结构11化合物与结构5化合物反应而制备。结构11的胺基酮基可制自结构2化合物，通过文献上所给的方法(例如J.L.LaMattina，J.Heterocyclic Chem.20(1983)533-538；M.Pesson，M.Antoine，P.Girard，J.L.Benichon，S.Chabassier，P.De Lajudie，S.Patte，F.Roquet，G.Montay，Eur.J.Med.Chem.15(1980)263-268)。式(I)化合物，其表示2-嘧啶-4-基-噁唑或2-嘧啶-4-基-噻唑衍生物，以类似方式制自结构12化合物与结构2化合物。结构12化合物类似文献方法制备(例如W.A.Loughlin，L.C.Henderson，K.E.Elson，M.E.Murphy，Synthesis2006，1975-1980；L.Widler，J.Green，M.Missbach，M.Susa，E. Altmann，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters11(2001)849-852；J.M.Holub等人，Molecules 9(2004)135-157)。 
Figure GPA00001118781200401
根据存在于结构1、3、5、6、9、10及12中的残基R3至R6中的官能团性质而定，该种官能团可能需要暂时保护。适当保护基为本领域技术人员所已知，且包括例如苄基或三烷基硅烷基以保护醇，缩酮以保护二醇等。该种保护基可根据标准操作法(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，有机合成的保护基，第3版，Wiley，New York，1999；P.J.Kocienski，保护基，Thieme Stuttgart，1994)采用。或者，所要的残基R3至R6，特别是R5，亦可在根据本文中所述的方法或根据本领域技术人员已知的方法，于嘧啶与苯环间的A-环形成后，在稍后步骤中引进。 
或者，在嘧啶或苯环与中心5-元杂芳族环间的键亦可通过施加钯催化交叉偶合反应而形成。 
Figure GPA00001118781200402
Figure GPA00001118781200411
结构2化合物可以下述方式制备，使2，4-二酮基-烷酸酯(结构13，其中R2优选表示甲基或乙基)与尿素，在酸性媒质中，于另一种溶剂存在或不存在下，如甲醇、乙醇、二噁烷等，优选在高于50℃的温度下反应，而得结构14化合物。然后，可使结构14化合物与POCl3反应(文献：例如Palanki，M.S.S.，Erdman，P.E.，Gayo-Fung，L.M.，Shelvin，G.I.，Sullivan，R.W.，Suto，M.J.，Goldman，M.E.，Ransone，L.J.，Bennett，B.L.，Manning，A.M.，J.Med.Chem.43(2000)3995-4004)而得结构15化合物，其可被水解成结构16化合物。可使结构16化合物与适当胺或醇，且并用碱，如Hunig氏碱，于另一种溶剂存在或不存在下，如THF、二噁烷等，优选在高于50℃的温度下反应，获得结构2化合物。结构13化合物为无论是已有市售，或根据本领域技术人员已知的方法制备。 
Figure GPA00001118781200412
或者，结构2化合物亦可通过使结构17化合物与烯基硼衍生物(例如2，4，6-三乙烯基-环三硼氧烷)，在Suzuki条件下反应而制备(文献：例如F.Kerins，D.F.O′Shea，J.Org.Chem.67(2002)4968-4971)。所获得的2-氯基-6-烯基-嘧 啶羧酸酯衍生物与适当胺或醇反应，然后氢化，及最后水解成其相应的结构2化合物。 
Figure GPA00001118781200421
结构17化合物为无论是已有市售，或可通过使乳清酸的甲酯，与POCl3反应而制备(文献：例如S.Miltschitzky，V.Michlova，S.Stadbauer，B.Koenig，Heterocycles 67(2006)135-160)。 
在R1表示单烷胺基的情况下，其相应的单烷胺基嘧啶衍生物，其可在式(I)化合物的合成过程中出现，可能需要在仲胺官能团上暂时保护。 
允许引进两个残基R1与R2的上述反应顺序，亦可被应用至其中骨架已被进一步精巧地制备的化合物。例如，所要的残基R1亦可在稍后步骤中自结构18化合物 引进，该化合物可通过类似本文中所述的方法合成，例如通过结构16嘧啶化合物与结构3苯基化合物的偶合-环化顺序。 
或者，结构2化合物亦可以下述方式制备，使结构13化合物与S-甲基异硫脲硫酸盐，于另一种溶剂存在或不存在下，如甲醇、乙醇、二噁烷等，优选在高于50℃的温度下反应，获得结构19化合物。然后，可使结构19化合物在碱性条件下水解成其相应的羧酸衍生物，其与氧化剂如mCPBA反应，而得结构20化合物(文献：例如Z.Budesinsky，F.Roubinek，Collection Czechoslov.Chem.Commun.26(1961)，2871-2885)。可使结构20化合物与适当胺或醇，且并用碱，如Hunig氏碱或NaOH，于另一种溶剂存在或不存在下，如THF、二噁烷等，优选在高于50℃的温度下反应，而得结构2化合物。其中R1＝C1-4烷氧基的结构2化合物亦可通过使结构19化合物与mCPBA反应，接着为以适当醇化物的亲核性置换而取得。 
Figure GPA00001118781200431
具体实施方式
实例 
下述实例说明本发明，但绝非限制其范围。 
所有温度均以℃叙述。化合物通过1H-NMR(400MHz)或13C-NMR(100MHz)(Bruker；化学位移以相对于所使用溶剂的ppm表示；多重性：s＝单重峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽广，偶合常数以Hz表示)；通过LC-MS(Finnigan Navigator，具有HP 1100二元泵与DAD，柱：4.6x50毫米，Zorbax SB-AQ，5微米， 
Figure GPA00001118781200441
梯度液：水中的5-95％乙腈，1分钟，具有0.04％三氟醋酸，流量：4.5毫升/分钟)，tR以分钟表示；以*标示的滞留时间或LC-MS指在碱性条件下操作的LC，即以MeCN在含有13mM氢氧化铵的水中的梯度液洗脱，在其它方面为相同条件)；通过TLC(TLC-板，得自Merck，硅胶60F254)；或通过熔点作特征鉴定。化合物通过制备HPLC(柱：X-Bridge PrepC18，30x75毫米，5微米，梯度液：水中的10-95％腈，含有0.5％甲酸)，或通过MPLC(LabomaticMD-80-100泵，线性UVIS-201检测器，柱：350x18毫米，Labogel-RP-18-5s-100，梯度液：水中的10％甲醇至100％甲醇)纯化。外消旋物可通过制备HPLC(柱：ChiralPaK AD20x250毫米，5微米，己烷中的15％乙醇)分离成其手性异构体。 
缩写(当于本文中使用时)： 
AcOH醋酸 
aq.水溶液 
Boc叔丁氧羰基 
BSA牛血清白蛋白 
CC柱层析 
CDI羰基二咪唑 
DCC二环己基碳化二亚胺 
DCM二氯甲烷 
DEAD偶氮二羧酸二乙酯 
DIPEA二异丙基-乙胺、Hunig氏碱、乙基-二异丙基胺 
DMF二甲基甲酰胺 
DMSO二甲亚砜 
EA醋酸乙酯 
EDCN-(3-二甲胺基丙基)-N′-乙基-碳化二亚胺 
eq.当量 
Et乙基 
EtOAc醋酸乙酯 
Ex.实例 
h小时 
HBTU六氟磷酸O-(苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲 
HOBt 1-羟基苯并*** 
HPLC高效液相层析法 
iBu异丁基 
iPr异丙基 
KOtBu叔丁醇钾 
LC-MS液相层析法-质谱法 
Lit.文献 
mCPBA间-氯过苯甲酸 
Me甲基 
MeOH甲醇 
min分钟 
MPLC中压液相层析法 
NaOAc醋酸钠 
nPr正-丙基 
org.有机 
Ph苯基 
prep.制备 
PyBOP六氟磷酸苯并***-1-基-氧基-参-四氢吡咯鏻 
rt室温 
sat.饱和 
S1P神经鞘胺醇1-磷酸盐 
TBTU四氟硼酸2-(1H-苯并***-1-基)-1，2，3，3-四甲基脲 
TFA三氟醋酸 
TFFA三氟醋酸酐 
THF四氢呋喃 
TLC薄层层析法 
tR滞留时间 
6-甲基-2-丙胺基-嘧啶-4-羧酸 
a)于已有市售的2-氯基-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(6.00克，32.15毫摩尔)在乙腈(500毫升)中的溶液内，在0℃下添加1M NaOH水溶液(48.2毫升)。将混合物于0℃下搅拌1 小时，然后以25％HCl水溶液(7毫升)酸化。蒸发挥发性物质，并将水溶液以醋酸乙酯萃取，以盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩，而得2-氯基-6-甲基嘧啶-4-羧酸(4.22克)，为黄色结晶性固体；LC-MS：tR＝0.42分钟，[M+H]+＝172.96；1H NMR(D6-DMSO)：δ2.58(s，3H)，7.95(s，1H)，14.1(s br，1H). 
b)将2-氯基-6-甲基嘧啶-4-羧酸(100毫克，0.58毫摩尔)与丙胺(0.48毫升)在二噁烷(1毫升)中的溶液于70℃下搅拌18小时。使反应混合物浓缩，并通过制备HPLC纯化(X-Bridge)，而得6-甲基-2-丙胺基-嘧啶-4-羧酸(81毫克)，为黄色结晶性固体；LC-MS：tR＝0.56分钟，[M+H]+＝196.08；1H NMR(D6-DMSO)：δ0.89(t，J＝7.3Hz，3H)，1.53(m，2H)，2.32(s，3H)，3.25(m，2H)，6.92(s，1H)，7.36(s br，1H)，13.2(s br，1H). 
6-甲基-2-甲胺基-嘧啶-4-羧酸 
标题化合物类似6-甲基-2-丙胺基-嘧啶-4-羧酸，自2-氯基-6-甲基嘧啶-4-羧酸(265毫克，1.54毫摩尔)与水中的41％甲胺开始而获得，为黄色固体(230毫克)；LC-MS：tR＝0.32分钟，[M+H]+＝168.04. 
2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸 
标题化合物类似6-甲基-2-丙胺基-嘧啶-4-羧酸，自2-氯基-6-甲基嘧啶-4-羧酸(265毫克，1.54毫摩尔)与THF中的2M乙胺开始而获得，为黄色固体(233毫克)；LC-MS：tR＝0.47分钟，[M+H]+＝182.05. 
2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸 
标题化合物类似6-甲基-2-丙胺基-嘧啶-4-羧酸，自2-氯基-6-甲基嘧啶-4-羧酸(265毫克，1.54毫摩尔)与异丙胺开始而获得，为黄色固体(244毫克)；LC-MS：tR＝0.55分钟，[M+H]+＝196.05. 
2-异丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸 
标题化合物类似6-甲基-2-丙胺基-嘧啶-4-羧酸，自2-氯基-6-甲基嘧啶-4-羧酸(265毫克，1.54毫摩尔)与异丁基胺开始而获得，为黄色固体(271毫克)；LC-MS：tR＝0.64分钟，[M+H]+＝210.08. 
2-二甲胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸 
标题化合物类似6-甲基-2-丙胺基-嘧啶-4-羧酸，自2-氯基-6-甲基嘧啶-4-羧酸(265毫克，1.54毫摩尔)与THF中的2M二甲胺开始而获得，为黄色固体(238毫克)；LC-MS：tR＝0.44分钟，[M+H]+＝182.08. 
2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸 
标题化合物类似6-甲基-2-丙胺基-嘧啶-4-羧酸，自2-氯基-6-甲基嘧啶-4-羧酸(265毫克，1.54毫摩尔)与二乙胺开始而获得，为黄色固体(192毫克)；LC-MS：tR＝0.64分钟，[M+H]+＝210.07. 
2-(乙基-甲基)胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸 
标题化合物类似6-甲基-2-丙胺基-嘧啶-4-羧酸，自2-氯基-6-甲基嘧啶-4-羧酸(265毫克，1.54毫摩尔)与N-乙基甲胺开始而获得，为黄色固体(235毫克)；LC-MS：tR＝0.54分钟，[M+H]+＝196.08. 
2-N-异丁基-N-甲基-胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸 
标题化合物类似6-甲基-2-丙胺基-嘧啶-4-羧酸，自2-氯基-6-甲基嘧啶-4-羧酸(300毫克，1.74毫摩尔)与N-异丁基甲胺开始而获得，为黄色固体(235毫克)；LC-MS：tR＝0.80分钟，[M+H]+＝224.21. 
6-甲基-2-四氢吡咯-1-基-嘧啶-4-羧酸 
标题化合物类似6-甲基-2-丙胺基-嘧啶-4-羧酸，自2-氯基-6-甲基嘧啶-4-羧酸(200毫克，1.16毫摩尔)与四氢吡咯开始而获得，为黄色固体(200毫克)；LC-MS：tR＝0.50分钟，[M+H]+＝208.00. 
2-环丙胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸 
标题化合物类似6-甲基-2-丙胺基-嘧啶-4-羧酸，自2-氯基-6-甲基嘧啶-4-羧酸(500毫克，2.90毫摩尔)与环丙基胺开始而获得，为黄色固体(336毫克)；LC-MS：tR＝0.44分钟，[M+H]+＝193.98.1H NMR(D6-DMSO)δ0.47(m，2H)，0.66(m，2H)，2.35(s，3H)，2.79(m，1H)，6.99(s，1H)，7.55(s br，1H). 
2-(环丙基甲基-胺基)-6-甲基-嘧啶-4-羧酸 
标题化合物类似6-甲基-2-丙胺基-嘧啶-4-羧酸，自2-氯基-6-甲基嘧啶-4-羧酸(250毫克，1.45毫摩尔)与环丙基甲胺开始而获得，为黄色油(230毫克)；LC-MS：tR＝0.57分钟，[M+H]+＝208.00. 
2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸 
将2-氯基-6-甲基嘧啶-4-羧酸甲酯(5.0克)在2N NaOH水溶液(67毫升)与甲醇(67毫升)中的悬浮液于室温下搅拌24小时。蒸发甲醇，并在0℃下以25％HCl水溶液使水相酸化。米黄色结晶性固体粉碎析出。将其过滤，以水与庚烷冲洗，及干燥(3.0克)；LC-MS：tR＝0.55分钟，[M+H]+＝169.01；1H NMR(D6-DMSO)：δ2.50(s，3H)，3.94(s，3H)，7.52(s，1H)，13.7(s br，1H). 
2-乙氧基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸 
将2-氯基-6-甲基嘧啶-4-羧酸(265毫克，1.54毫摩尔)与Hunig氏碱(0.8毫升)在乙醇(1.79毫升)中的溶液于70℃下搅拌24小时。蒸发乙醇，并在0℃下以25％HCl水溶液使水相酸化，浓缩，及通过制备HPLC纯化(X-Bridge)，而得2-乙氧基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸(201毫克)，为黄色固体；LC-MS：tR＝0.63分钟，[M+H]+＝183.04. 
6-甲基-2-丙氧基-嘧啶-4-羧酸 
标题化合物类似2-乙氧基-6-甲基-胺基-嘧啶-4-羧酸，自2-氯基-6-甲基嘧啶-4-羧酸(265毫克，1.54毫摩尔)与正- 丙醇开始而获得，为黄色固体(174毫克)；LC-MS：tR＝0.72分钟，[M+H]+＝197.06. 
2-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸 
标题化合物类似2-乙氧基-6-甲基-胺基-嘧啶-4-羧酸，自2-氯基-6-甲基嘧啶-4-羧酸(265毫克，1.54毫摩尔)与异丙醇开始而获得，为黄色固体(47毫克)；LC-MS：tR＝0.71分钟，[M+H]+＝197.07. 
2-异丁氧基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸 
标题化合物类似2-乙氧基-6-甲基-胺基-嘧啶-4-羧酸，自2-氯基-6-甲基嘧啶-4-羧酸(265毫克，1.54毫摩尔)与异丁醇开始而获得，为黄色固体(16毫克)；LC-MS：tR＝0.80分钟，[M+H]+＝211.03. 
6-乙基-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸乙酯 
将S-甲基异硫脲硫酸盐(874毫克，4.65毫摩尔)与2，4-二酮基己酸乙酯(800毫克，4.65毫摩尔)在乙醇(4毫升)中的溶液加热至80℃，历经48小时。然后，将反应混合物过滤，蒸发，并通过制备TLC纯化(使用庚烷/EA 1/1作为洗脱剂)，获得590毫克6-乙基-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸乙酯，为黄色油；LC-MS：tR＝0.91分钟，[M+H]+＝227.22.1HNMR(D6-DMSO)：δ1.24(t，J＝7.5Hz，3H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，2.56(s，3H)，2.81(q，J＝7.5Hz，2H)，4.37(q，J＝7.0Hz，2H)，7.58(s，1H). 
6-乙基-2-甲烷磺酰基-嘧啶-4-羧酸乙酯 
于6-乙基-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸乙酯(600毫克，2.65毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液内，在0℃下，添加mCPBA(1.37克，5.57毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌12小时，然后，以10％Na2S2O3水溶液使反应淬灭，并以DCM(3x 40毫升)萃取。将合并的有机层以饱和NaHCO3水溶液洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下蒸发。接着，使粗制物质通过CC纯化(EA/庚烷1/9)，获得333毫克标题化合物，为黄色油；LC-MS：tR＝0.80分钟，[M+H]+＝259.07. 
6-乙基-2-甲烷磺酰基-嘧啶-4-羧酸 
a)于6-乙基-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸乙酯(590毫克，2.61毫摩尔)在乙醇(12毫升)与THF(12毫升)中的溶液内，添加2M LiOH水溶液(4毫升)。将混合物在室温下搅拌12小时，然后以1N HCl水溶液中和。将水溶液以醋酸乙酯萃取3次，并使合并的有机层蒸发至干燥，获得510毫克6-乙基-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸，为白色固体；LC-MS：tR＝0.75分钟，[M+H]+＝199.02. 
b)于6-乙基-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸(510毫克，2.57毫摩尔)在DCM(15毫升)中的溶液内，在0℃下，添加mCPBA(1.33克，5.40毫摩尔)。将反应混合物于室温下搅拌12小时，然后，以10％Na2S2O3水溶液使反应淬灭，并以DCM(3x20毫升)萃取。将合并的有机层以饱和NaHCO3水溶液洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及在减压下蒸 发。接着，使粗制物质通过制备TLC纯化(DCM/MeOH4/1)，获得325毫克标题化合物，为黄色油；LC-MS：tR＝0.54分钟，[M+H]+＝231.05. 
2-甲硫基-6-丙基-嘧啶-4-羧酸乙酯 
标题化合物类似6-乙基-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸乙酯，自2，4-二酮基-庚酸乙酯(4.0克)与S-甲基-异硫脲硫酸盐开始而获得，为黄色油(3.35克)；LC-MS：tR＝0.99分钟，[M+H]+＝240.97.1H NMR(CDCl3)δ1.00(m，3H)，1.44(m，3H)，1.82(m，2H)，2.64(s，3H)，2.77(m，2H)，4.47(q，J＝7.3Hz，2H)，7.47(s，1H). 
2-甲烷磺酰基-6-丙基-嘧啶-4-羧酸乙酯 
标题化合物类似6-乙基-2-甲烷磺酰基-嘧啶-4-羧酸乙酯，自2-甲硫基-6-丙基-嘧啶-4-羧酸乙酯开始而获得，为黄色固体(107毫克)；LC-MS：tR＝0.85分钟，[M+H]+＝272.96. 
2-甲烷磺酰基-6-丙基-嘧啶-4-羧酸 
标题化合物类似6-乙基-2-甲烷磺酰基-嘧啶-4-羧酸，自2-甲硫基-6-丙基-嘧啶-4-羧酸乙酯开始而获得，为黄色固体(371毫克)；LC-MS：tR＝0.65分钟，[M+H]+＝244.95. 
6-异丁基-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸乙酯 
标题化合物类似6-乙基-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸乙酯，自6-甲基-2，4-二酮基-庚酸乙酯(3.5克)与S-甲基-异硫脲硫 酸盐开始而获得，为黄色油(2.31克)；LC-MS：tR＝1.03分钟，[M+H]+＝254.98.1H NMR(CDCl3)δ0.98(d，J＝6.8Hz，6H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)，2.20(m，1H)，2.64(s，3H)，2.67(d，J＝7.0Hz，2H)，4.48(q，J＝7.0Hz，2H)，7.44(s，1H). 
6-异丁基-2-甲烷磺酰基-嘧啶-4-羧酸乙酯 
标题化合物类似6-乙基-2-甲烷磺酰基-嘧啶-4-羧酸乙酯，自6-异丁基-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸乙酯开始而获得，为黄色固体(107毫克)；LC-MS：tR＝0.91分钟，[M+H]+＝286.97. 
6-异丁基-2-甲烷磺酰基-嘧啶-4-羧酸 
标题化合物类似6-乙基-2-甲烷磺酰基-嘧啶-4-羧酸，自6-异丁基-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸乙酯开始而获得，为米黄色固体(610毫克)；LC-MS：tR＝0.72分钟，[M+H]+＝258.93. 
6-乙基-2-乙胺基-嘧啶-4-羧酸 
于6-乙基-2-甲烷磺酰基-嘧啶-4-羧酸(325毫克，1.41毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液内，添加水中的70％乙胺(2.0毫升)。将混合物在70℃下搅拌过夜。然后，使其蒸发至干燥，并通过制备TLC纯化(DCM/MeOH中的7NNH34/1)，获得6-乙基-2-乙胺基-嘧啶-4-羧酸，为黄色油(200毫克)；LC-MS：tR＝0.58分钟，[M+H]+＝194.07.1H NMR(CDCl3)：δ1.34(m，6H)，2.84(d，J＝7.5Hz，2H)，3.64(m，2H)，7.26(s，1H)，11.0(s br，1H). 
2-甲胺基-6-丙基-嘧啶-4-羧酸 
将40％甲胺水溶液(5毫升)与2-甲烷磺酰基-6-丙基-嘧啶-4-羧酸(150毫克，0.614毫摩尔)的溶液加热至70℃，历经2小时。然后蒸发反应混合物，并使粗制化合物溶于3N NaOH溶液(10毫升)中。将水溶液以EtOAc(5毫升)洗涤，接着以25％HCl水溶液调整至pH 3，且最后以DCM(3x15毫升)萃取。使合并的DCM萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发，而得2-甲胺基-6-丙基-嘧啶-4-羧酸，为米黄色粉末(128毫克)；LC-MS：tR＝0.56分钟，[M+H]+＝196.00. 
6-异丁基-2-甲胺基-嘧啶-4-羧酸 
标题化合物类似2-甲胺基-6-丙基-嘧啶-4-羧酸，自6-异丁基-2-甲烷磺酰基-嘧啶-4-羧酸开始而获得，为米黄色固体(84毫克)；LC-MS：tR＝0.63分钟，[M+H]+＝209.99. 
2-二甲胺基-6-异丁基-嘧啶-4-羧酸 
标题化合物类似2-甲胺基-6-丙基-嘧啶-4-羧酸，自6-异丁基-2-甲烷磺酰基-嘧啶-4-羧酸与40％二甲胺水溶液开始而获得，为米黄色固体(132毫克)；LC-MS：tR＝0.78分钟，[M+H]+＝224.03. 
6-异丁基-2-异丙基胺基-嘧啶-4-羧酸 
标题化合物类似2-甲胺基-6-丙基-嘧啶-4-羧酸，自6-异丁基-2-甲烷磺酰基-嘧啶-4-羧酸与异丙胺开始而获 得，为米黄色固体(103毫克)；LC-MS：tR＝0.77分钟，[M+H]+＝238.04. 
2-乙氧基-6-乙基-嘧啶-4-羧酸 
于6-乙基-2-甲烷磺酰基-嘧啶-4-羧酸乙酯(100毫克，0.39毫摩尔)在乙醇(4毫升)中的溶液内，添加乙醇钠(134毫克，1.94毫摩尔)。将反应混合物搅拌2小时，蒸发乙醇，并使残留物溶于EtOAc(25毫升)中。将有机溶液以1M KHSO4水溶液，接着以盐水洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发，获得2-乙氧基-6-乙基-嘧啶-4-羧酸，为黄色油(35毫克)；LC-MS：tR＝0.72分钟，[M+H]+＝197.07. 
2-甲氧基-6-丙基-嘧啶-4-羧酸 
标题化合物类似2-乙氧基-6-乙基-嘧啶-4-羧酸，自2-甲烷磺酰基-6-丙基-嘧啶-4-羧酸乙酯、KOtBu及甲醇开始而获得，为米黄色固体(84毫克)；LC-MS：tR＝0.71分钟，[M+H]+＝196.96. 
6-异丁基-2-甲氧基-嘧啶-4-羧酸 
标题化合物类似2-乙氧基-6-乙基-嘧啶-4-羧酸，自6-异丁基-2-甲烷磺酰基-嘧啶-4-羧酸乙酯、KOtBu及甲醇开始而获得，为黄色油(82毫克)；LC-MS：tR＝0.77分钟，[M+H]+＝210.96. 
3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛 
3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛按照文献方法(G.Trapani，A.Latrofa，M.Franco，C.Altomare，E.Sanna，M.Usala，G.Biggio，G.Liso，J.Med.Chem.41(1998)1846-1854；A.K.Chakraborti，G.Kaur，Tetrahedron 55(1999)13265-13268；E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)，制自已有市售的2-乙基-6-甲基-酚；1H NMR(CDCl3)：δ1.28(t，J＝7.6Hz，3H)，2.32(s，3H)，2.69(q，J＝7.6Hz，2H)，5.30(s br，1H)，7.58-7.53(m，2H)，9.83(s，1H). 
4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛 
将碳酸钾(4.38克，32毫摩尔)添加至3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛(2.6克，16毫摩尔)在丙酮(70毫升)中的经搅拌溶液内。然后逐滴添加溴化苄(2.07毫升，17毫摩尔)，并将反应混合物加热至60℃，历经3小时。将此悬浮液过滤，蒸发滤液，且使粗产物于硅胶上通过CC纯化，以庚烷∶EA 9∶1洗脱，而得4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(3.66克)，为无色油；1H NMR(CDCl3)：δ1.28(t，J＝7.5Hz，3H)，2.40(s，3H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，4.90(s，2H)，7.50-7.35(m，5H)，7.62(s，1H)，7.65(s，1H)，9.94(s，1H). 
4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸 
使4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲醛(1.4克，5.5毫摩尔)溶于丙酮(20毫升)中，并慢慢添加至KMnO4(1.74克，11毫摩尔)在20％丙酮水溶液(25毫升)中的***液内。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后蒸发丙酮。以10％柠檬酸(60毫升)使残留水相酸化，且以DCM(80毫升，60毫升，60毫升)萃取。将合并的有机萃液以盐水洗涤， 以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗产物于硅胶上通过CC纯化，以庚烷∶EA(5∶1至2∶1)洗脱，而得4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸(1.16克)，为灰白色固体；LC-MS：tR＝0.56分钟*；1H NMR(CDCl3)：δ1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，4.90(s，2H)，7.53-7.36(m，5H)，7.86(s，1H)，7.89(s，1H)，12.0(s br，1H). 
3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲腈 
标题化合物按照文献方法(A.K.Chakraborti，G.Kaur，Tetrahedron 55(1999)13265-13268)，制自3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲醛；LC-MS：tR＝0.90分钟；1H NMR(CDCl3)：δ1.24(t，J＝7.6Hz，3H)，2.26(s，3H)，2.63(q，J＝7.6Hz，2H)，5.19(s，1H)，7.30(s，2H). 
(S)-4-(3-胺基-2-羟基丙氧基)-3-乙基-5-甲基苯甲腈 
a)于3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲腈(5.06克，31.4毫摩尔)在THF(80毫升)中的溶液内，添加PPh3(9.06克，34.5毫摩尔)与(R)-缩水甘油(2.29毫升，34.5毫摩尔)。使混合物冷却至0℃，然后添加甲苯中的DEAD(15.8毫升，34.5毫摩尔)。将混合物搅拌18小时，同时温热至室温。蒸发溶剂，并使粗产物于硅胶上通过CC纯化，以庚烷∶EA 7∶3洗脱，而得3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯甲腈(5.85克)，为黄色油；LC-MS：tR＝0.96分钟；[M+42]+＝259.08. 
b)使上述环氧化物溶于甲醇中的7N NH3(250毫升)内，并将溶液在65℃下搅拌18小时。蒸发溶剂，获得粗 制(S)-4-(3-胺基-2-羟基丙氧基)-3-乙基-5-甲基苯甲腈(6.23克)，为黄色油；LC-MS：tR＝0.66分钟；[M+H]+＝235.11. 
N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺 
a)于(S)-4-(3-胺基-2-羟基丙氧基)-3-乙基-5-甲基苯甲腈(6.23克，26.59毫摩尔)的溶液中，添加乙醇酸(2.43克，31.9毫摩尔)、HOBt(4.31克，31.9毫摩尔)及EDC盐酸盐(6.12克，31.9毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后，将其以饱和NaHCO3水溶液稀释，并以EA萃取两次，使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物通过CC以含有8％甲醇的DCM纯化，而得(S)-N-[3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺(7.03克)，为黄色油；LC-MS：tR＝0.74分钟；[M+H]+＝293.10；1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.5Hz，3H)，2.32(s，3H)，2.69(q，J＝7.5Hz，2H)，3.48-3.56(m，3H)，3.70-3.90(m，3H)，4.19(s，br，3H)，7.06(m，1H)，7.36(s，1H)，7.38(s，1H). 
b)根据文献方法(例如E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)，使上述腈转化成N-羟基-苯甲咪；LC-MS：tR＝0.51分钟；[M+H]+＝326.13；1H NMR(D6-DMSO)：δ1.17(t，J＝7.4Hz，3H)，2.24(s，3H)，2.62(q，J＝7.4Hz，2H)，3.23(m，1H)，3.43(m，1H)，3.67(m，2H)，3.83(s，2H)，3.93(m，1H)，5.27(s br，1H)，5.58(s br，1H)，5.70(s，2H)，7.34(s，1H)，7.36(s，1H)，7.67(m，1H)，9.46(s br，1H). 
外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲咪 
标题化合物通过使已有市售的4-羟基-3，5-二甲基-苯甲腈以D，L-α-β-亚异丙基甘油，于Mitsunobu条件下，在PPh3与DEAD存在下，于THF中O-烷基化而制备。然后，根据文献方法(例如E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，Synthesis2003，899-905)，使腈转变成羟基咪；LC-MS：tR＝0.67分钟；[M+H]+＝295.06；1H NMR(CDCl3)：δ1.32(s，3H)，1.36(s，3H)，2.27(s，6H)，3.75-3.85(m，2H)，3.89(m，1H)，4.10(m，1H)，4.41(m，1H)，7.54(s，2H). 
4-溴基-2-乙基-6-甲基-苯胺 
标题化合物按照文献方法(R.A.Benkeser，R.A.Hickner，D.I.Hoke，O.H.Thomas，J.Am.Chem.Soc.80(1958)5289-5293)，制自已有市售的2-乙基-6-甲基-苯胺；1H NMR(CDCl3)：δ1.27(t，J＝7.3Hz，3H)，2.18(s，3H)，2.51(q，J＝7.3Hz，2H)，3.61(s br，2H)，7.09(s，2H). 
4-胺基-3-乙基-5-甲基-苯甲腈 
标题化合物按照文献方法(J.Zanon，A.Klapars，S.Buchwald J.Am.Chem.Soc.125(2003)2890-2891)，制自4-溴基-2-乙基-6-甲基-苯胺；1H NMR(CDCl3)：δ1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，2.19(s，3H)，2.52(q，J＝7.5Hz，2H)，4.10(s br，2H)，7.25(sbr，2H). 
4-溴基-3-乙基-5-甲基-苯甲腈 
标题化合物按照文献方法(M.P.Doyle，B.Siegfried，J.F.Dellaria Jr.，J.Org.Chem.42(1977)2426-2429)，制自4-胺基-3- 乙基-5-甲基-苯甲腈与溴化铜(II)；1H NMR(CDCl3)：δ1.26(t，J＝7.5Hz，3H)，2.47(s，3H)，2.83(q，J＝7.5Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.37(s，1H). 
3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸乙酯 
标题化合物按照文献方法(G.Battistuzzi，S.Cacchi，G.Fabrizi，R.Bernini，Synlett 8(2003)1133-1136)，制自4-溴基-3-乙基-5-甲基-苯甲腈与已有市售的丙烯醛二乙基缩醛；LC-MS：tR＝0.91分钟；1H NMR(CDCl3)：δ1.2(m，6H)，2.38(s，3H)，2.44(m，2H)，2.70(q，J＝7.5Hz，2H)，3.03(m，2H)，4.18(q，J＝7.3Hz，2H)，7.30(s，1H)，7.34(s，1H). 
3-[2-乙基-4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-6-甲基-苯基]-丙酸乙酯 
根据文献方法，使用三乙胺作为碱(例如E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)，使3-(4-氰基-2-乙基-6-甲基-苯基)-丙酸乙酯转变成其相应的羟基咪；LC-MS：tR＝0.77分钟；[M+H]+＝279.52；1H NMR(D6-DMSO)：δ1.19(m，6H)，2.29(s，3H)，2.41(m，2H)，2.62(q，J＝7.5Hz，2H)，2.88(m，2H)，4.09(q，J＝7.0Hz，2H)，5.68(s br，2H)，7.31(s，1H)，7.33(s，1H)，9.47(s，1H). 
4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲腈 
标题化合物类似文献方法(参阅3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲腈)，制自已有市售的2-羟基-3-甲氧基-甲苯；LC-MS：tR＝0.84分钟。1H NMR(CDCl3)：δ2.27(s，3H)，3.93(s，3H)，6.24(s，1H)，6.97(d，J＝1.3Hz，1H)，7.12(s，1H). 
3-氯基-4-羟基-5-甲基-苯甲腈 
标题化合物类似文献方法(参阅3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲腈)，制自已有市售的2-氯基-6-甲基-酚；LC-MS：tR＝0.85分钟。1H NMR(CDCl3)：δ2.33(s，3H)，6.10(s，1H)，7.38(s，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H). 
4-羟基-2-甲氧基-苯甲腈 
标题化合物类似文献方法(参阅3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲腈)，制自已有市售的4-羟基-2-甲氧基-苯甲醛；LC-MS：tR＝0.74分钟。1H NMR(D6-DMSO)：δ3.84(s，3H)，6.47(d，J＝8.5Hz，1H)，6.54(s，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，10.6(s，1H). 
4-羟基-2-甲基-苯甲腈 
使4-甲氧基-2-甲基苯甲腈(5.0克，33.97毫摩尔)在DCM(150毫升)中的溶液冷却至0℃，然后逐滴添加DCM溶液中的1M BBr3(136毫升，136毫摩尔)。使反应混合物达到室温，接着于45℃下持续搅拌5天。然后添加冰水(500毫升)，并将反应混合物搅拌1小时，接着添加饱和NaHCO3水溶液(250毫升)。将混合物以DCM(200毫升，然后4x100毫升)萃取，且使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发，而得标题化合物，为褐色固体(4.7克)；LC-MS：tR＝0.76分钟。1H NMR(D6-DMSO)：δ2.38(s，3H)，6.73(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，10.49(s，1H). 
N-((R)-3-[2-乙基-4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺 
标题化合物类似N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺，自3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲腈与(S)-缩水甘油开始而获得，为黄色油(1.36克)；LC-MS：tR＝0.51分钟，[M+H]+＝326.00. 
(S)-2-羟基-N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺 
标题化合物类似N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺，自4-羟基-3，5-甲基-苯甲腈与(R)-缩水甘油开始而获得，为白色固体(0.90克)；LC-MS：tR＝0.47分钟，[M+H]+＝311.98. 
(R)-2-羟基-N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺 
标题化合物类似N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺，自4-羟基-3，5-甲基-苯甲腈与(S)-缩水甘油开始而获得，为黄色油(0.60克)；LC-MS：tR＝0.47分钟，[M+H]+＝311.99. 
(S)-2-羟基-N-(2-羟基-3-[4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基]-丙基)-乙酰胺 
标题化合物类似N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺，自4- 羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲腈开始而获得，为带红色油(1.3克)；LC-MS：tR＝0.49分钟，[M+H]+＝327.98. 
(S)-N-(-3-[2-氯基-4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺 
标题化合物类似N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺，自3-氯基-4-羟基-5-甲基-苯甲腈开始而获得，为米黄色蜡状物(1.1克)；LC-MS：tR＝0.48分钟，[M+H]+＝331.94. 
(S)-2-羟基-N-(2-羟基-3-[4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-3-甲氧基-苯氧基]-丙基)-乙酰胺 
标题化合物类似N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺，自4-羟基-2-甲氧基-苯甲腈开始而获得，为米黄色蜡状物(0.52克)；LC-MS：tR＝0.45分钟，[M+H]+＝313.91. 
(S)-2-羟基-N-(2-羟基-3-[4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-3-甲基-苯氧基]-丙基)-乙酰胺 
标题化合物类似N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺，自4-羟基-2-甲基-苯甲腈开始而获得，为米黄色油(1.0克)；LC-MS：tR＝0.35分钟，[M+H]+＝297.99. 
(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲咪 
标题化合物类似外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲咪，使用L-α-β-亚异丙基甘油获得，为白色固体(0.81克)；LC-MS：tR＝0.66分钟，[M+H]+＝295.00. 
(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲咪 
标题化合物类似外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲咪，使用D-α-β-亚异丙基甘油获得，为黄色泡沫物(0.34克)；LC-MS：tR＝0.67分钟，[M+H]+＝295.01. 
(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲咪 
标题化合物类似外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲咪，自3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲腈与L-α-β-亚异丙基甘油开始而获得，为米黄色油(0.86克)；LC-MS：tR＝0.67分钟，[M+H]+＝308.99. 
(S)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲咪 
标题化合物类似外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲咪，自3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲腈与D-α-β-亚异丙基甘油开始而获得，为黄色油(0.77克)；LC-MS：tR＝0.68分钟，[M+H]+＝308.99. 
(R)-3-氯基-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-N-羟基-5-甲基-苯甲咪 
标题化合物类似外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲咪，自3-氯基-4-羟基-5-甲基-苯甲腈与L-α-β-亚异丙基甘油开始而获得，为无色油(1.39克)；LC-MS：tR＝0.66分钟，[M+H]+＝314.96. 
(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-N-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲咪 
标题化合物类似外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲咪，自4-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲腈与L-α-β-亚异丙基甘油开始而获得，为米黄色油(1.16克)；LC-MS：tR＝0.65分钟，[M+H]+＝311.0. 
(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-N-羟基-2-甲氧基-苯甲咪 
标题化合物类似外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲咪，自4-羟基-2-甲氧基-苯甲腈与L-α-β-亚异丙基甘油开始而获得，为米黄色油(2.46克)；LC-MS：tR＝0.62分钟，[M+H]+＝296.97. 
(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-N-羟基-2-甲基-苯甲咪 
标题化合物类似外消旋-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲咪，自4-羟基-2-甲基 -苯甲腈与L-α-β-亚异丙基甘油开始而获得，为米黄色油(0.65克)；LC-MS：tR＝0.62分钟，[M+H]+＝281.0. 
4-苄氧基-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲咪 
a)使3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲腈(6.0克，37毫摩尔)溶于乙腈(80毫升)中，并添加K2CO3(10.1克，73毫摩尔)与溴化苄(6.56克，38毫摩尔)。将所形成的悬浮液在60℃下搅拌18小时，然后添加水(100毫升)，且收集有机相。以EtOAc(100毫升)萃取水相，并将合并的有机萃液以水，接着以盐水洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，蒸发，及通过CC纯化(以庚烷/EtOAc 9∶1洗脱)，而得4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲腈，为黄色油(7.02克)；LC-MS：tR＝1.11分钟，[M+H]+＝293.16. 
b)于上述苯甲腈中间物(540毫克，2.15毫摩尔)在MeOH(120毫升)中的溶液内，添加羟胺盐酸盐(448毫克，6.45毫摩尔)与NaHCO3(632毫克，7.52毫摩尔)。在过滤的前，将反应混合物于60℃下搅拌18小时，然后冷却至室温。蒸发滤液，并溶于DCM中，以水，接着以盐水洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发，而得标题化合物(420毫克)，为黄色油；LC-MS：tR＝0.79分钟，[M+H]+＝285.14. 
4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸酰肼 
于4-苄氧基-3-乙基-3-甲基-苯甲酸(8.3克，30.7毫摩尔)在DCM(300毫升)中的溶液内，添加DIPEA(10.7毫升)，并使混合物冷却至0℃，然后添加PyBOP(14.5克， 33.8毫摩尔)。10分钟后，逐滴添加1M肼在THF中的溶液(100毫升)，且使混合物在2小时期间慢慢温热至室温。接着，将反应混合物以饱和NaHCO3水溶液，接着以盐水洗涤。收集有机相，以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发，而得标题化合物(24克，40％纯度)，为黄色蜡状物；LC-MS：tR＝0.82分钟；[M+H]+＝285.10. 
N-羟基-4-乙烯基-苯甲咪 
根据文献方法，使用羟胺盐酸盐与NaHCO3作为碱(例如E.Meyer，A.C.Joussef，H.Gallardo，Synthesis 2003，899-905)，使4-氰基苯乙烯转变成其相应的羟基咪；LC-MS：tR＝0.55分钟；[M+H]+＝163.04；1H NMR(D4-甲醇)：δ4.86(s br，3H)，5.30(d，J＝11.0Hz，1H)，5.85(d，J＝17.6Hz，1H)，6.77(dd，J＝17.6，10.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.3Hz，2H)，7.63(d，J＝8.0Hz，2H). 
4-烯丙基-N-羟基-苯甲咪 
标题化合物类似N-羟基-4-乙烯基-苯甲咪，自3-(4-氰基苯基)-1-丙烯开始而获得；LC-MS：tR＝0.59分钟，[M+H]+＝177.03. 
N-羟基-4-(2-羟基-乙基)-苯甲咪 
标题化合物类似N-羟基-4-乙烯基-苯甲咪，自4-(2-羟乙基)-苯甲腈开始而获得；LC-MS：tR＝0.51分钟，[M+H]+＝181.27. 
[4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-苯基]-醋酸甲酯 
标题化合物类似N-羟基-4-乙烯基-苯甲咪，自4-(氰基苯基)醋酸甲酯开始而获得；LC-MS：tR＝0.59分钟，[M+H]+＝209.07. 
2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基)-甲醇 
标题化合物按照B.Xu，A.Stephens，G.Kirschenheuter，A.F.Crealin，X.Cheng，J.Sennelo，M：Cattaneo，M.L.Zighetti，A.Chen，S.-A.Kim，H.S.Kim，N.Bischofberger，G.Cook，K.A.Jacobson，J.Med.Chem 45(2002)，5694-5709中所给的方法制备。 
4-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基甲氧基)-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲咪 
标题化合物类似4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲咪，通过使3-乙基-4-羟基-5-甲基-苯甲腈以2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基)-甲醇于Mitsunobu条件下O-烷基化而制备；LC-MS：tR＝0.71分钟；[M+H]+＝323.03. 
N-羟基-2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧甲咪 
a)于2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸(1.27克，6.53毫摩尔)在乙醇(20毫升)中的溶液内，添加浓H2SO4(4毫升)。将反应混合物于80℃下搅拌18小时，然后蒸发。使残留物溶于EtOAc中，以饱和NaHCO3水溶液与水洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗制化合物于硅胶上通过CC纯化(以庚烷/EtOAc 4∶1洗脱)，而得2-异丙基 胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸乙酯，为黄色油(1.46克)；LC-MS：tR＝0.97；[M+H]+＝224.49. 
b)将2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸乙酯(1.46克，6.54毫摩尔)在MeOH中的3M NH3(50毫升)内的溶液于60℃下搅拌1天。蒸发挥发性物质，获得粗制2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸酰胺，为淡黄色固体(1.24克)；LC-MS：tR＝0.59；[M+H]+＝195.0. 
c)于2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸酰胺(1.24克，6.4毫摩尔)在DCM(20毫升)中的悬浮液内，添加吡啶(2.53毫升，25.6毫摩尔)，接着为TFFA(2.7毫升，19.2毫摩尔)。将反应混合物搅拌4小时，然后以水使反应淬灭。以DCM萃取混合物。将有机相以饱和NaHCO3水溶液洗涤，并以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发。于硅胶上通过CC纯化(以庚烷/EtOAc 4∶1洗脱)，获得2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-甲腈，为黄色油(2.81克)；LC-MS：tR＝0.89；[M+H]+＝177.04. 
d)将2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-甲腈(2.8克，16.0毫摩尔)添加至NaHCO3(4.71克，56.1毫摩尔)与羟胺盐酸盐(3.34克，48.1毫摩尔)在MeOH(20毫升)中的悬浮液内。将反应混合物在室温下搅拌1天，并过滤，及蒸发。使残留物溶于DCM中，以水，接着以盐水洗涤，并干燥，而得N-羟基-2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧甲咪，为黄色油(1.38克)；LC-MS：tR＝0.55；[M+H]+＝209.96. 
2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-酚(中间物1)
a)于2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸(200毫克，1.02毫摩尔)与DIPEA(0.43毫升)在DMF(100毫升)中的溶液内，添加TBTU(395毫克，1.23毫摩尔)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后添加4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸酰肼。持续搅拌1小时，接着，将反应混合物以EtOAc稀释，并以饱和NaHCO3水溶液洗涤。以EtOAc萃取水相，且使合并的有机相以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发，而得褐色油。使此油溶于THF(5.0毫升)中，并添加Burgess试剂(155毫克，0.65毫摩尔)。将反应混合物在微波条件下加热至110℃，历经15分钟。蒸发反应混合物，并通过制备TLC纯化(以庚烷/EA 9∶1洗脱)，而得{4-[5-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-异丙基-胺，为黄色油(125毫克，56％)；LC-MS：tR＝1.16；[M+H]+＝444.08. 
b)使上述苄氧基衍生物(360毫克，0.813毫摩尔)溶于EtOAc(3.0毫升)中，并添加33％HBr在AcOH中的溶液(1毫升)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后以EtOAc稀释，且以饱和NaHCO3水溶液中和。收集有机相，并再一次以饱和NaHCO3水溶液洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发，而得残留物，使其通过制备HPLC纯化，获得标题化合物(140毫克)，为米黄色固体；LC-MS：tR＝1.00；[M+H]+＝354.42. 
2-乙基-4-[5-(2-异丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-酚(中间物2)
标题化合物类似2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-酚，自2-异丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸开始而获得；LC-MS：tR＝1.05分钟，[M+H]+＝368.24. 
2-乙基-4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-酚(中间物3)
标题化合物类似2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-酚，自2-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸开始而获得；LC-MS：tR＝1.03分钟，[M+H]+＝355.05. 
2-乙基-4-[5-(2-异丁氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-酚(中间物4)
标题化合物类似2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-酚，自2-异丁氧基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸开始而获得；LC-MS：tR＝1.08分钟，[M+H]+＝369.08. 
2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-6-甲基-酚(中间物5)
标题化合物类似2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-6-甲基-酚(中间物1)，使用Lawesson试剂(1.3当量)替代Burgess试剂，供进行环化作 用，在微波条件(30分钟，110℃)下获得；LC-MS：tR＝1.03分钟，[M+H]+＝370.31. 
2-乙基-4-[5-(2-异丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-6-甲基-酚(中间物6)
标题化合物类似2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-6-甲基-酚(中间物5)，自2-异丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸开始而获得；LC-MS：tR＝1.06分钟，[M+H]+＝383.85. 
2-乙基-4-[5-(2-异丁氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-6-甲基-酚(中间物7)
标题化合物类似2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-6-甲基-酚(中间物5)，自2-异丁氧基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸开始而获得；LC-MS：tR＝1.14分钟，[M+H]+＝385.00. 
异丙基-{4-甲基-6-[3-(4-乙烯基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-嘧啶-2-基}-胺(中间物8)
于2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸(1.9克，11.8毫摩尔)在DMF(25毫升)中的悬浮液内，添加HOBt(1.8克，13.4毫摩尔)，接着为EDC(2.6克，13.4毫摩尔)。将反应混合物搅拌40分钟，直到获得透明溶液为止，并添加N-羟基-4-乙烯基-苯甲咪(2.09克，10.7毫摩尔)在DMF(20毫升)中的溶液。2小时后，将EtOAc(320毫升)添加至反应混合物中，然后，将溶液以饱和NaHCO3水溶液(3x100 毫升)，以盐水洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发，而得红色油。使此油溶于二噁烷(50毫升)中，且将溶液加热至95℃，历经2小时。蒸发反应混合物，并在硅胶上通过CC纯化，获得标题化合物，为黄色油(2.79克)；LC-MS：tR＝1.12；[M+H]+＝321.95. 
{4-[3-(4-烯丙基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-异丙基-胺(中间物9)
标题化合物类似异丙基-{4-甲基-6-[3-(4-乙烯基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-嘧啶-2-基}-胺，自4-烯丙基-N-羟基-苯甲咪开始而获得；LC-MS：tR＝1.14分钟，[M+H]+＝336.04. 
3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸盐酸盐(中间物10) 
a)在标准条件下，使用EDC(1.5当量)、HOBt(1.5当量)及DIPEA(2.0当量)，使已溶于DMF(10毫升)中的2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸(500毫克，2.56毫摩尔)偶合至3-[2-乙基-4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-6-甲基-苯基]-丙酸乙酯(786毫克，2.79毫摩尔)，获得羟基咪酯中间物。使此物质溶于二噁烷(20毫升)中，并将所形成的溶液在85℃下搅拌18小时。于真空中移除溶剂，且使粗产物在硅胶上通过CC纯化，而得所要的3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸乙酯(0.87克)。 
b)以6N HCl水溶液(69毫升)使上述乙酯水解，获得3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸盐酸盐，为黄色粉末(825毫克)；LC-MS：tR＝1.05分钟；[M+H]+＝410.02. 
4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-酚(中间物11) 
a)于2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸(5.56克，27.0毫摩尔毫摩尔)与4-苄氧基-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲咪(7.69克，27毫摩尔)在DMF(80毫升)中的溶液内，在0℃下添加EDC(6.74克，35.2毫摩尔)与HOBt(4.75克，35.2毫摩尔)。于室温下持续搅拌2小时，然后，将反应混合物以EtOAc稀释，并以饱和NaHCO3水溶液洗涤。以EtOAc萃取水相，且使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发，而得褐色油。使此油溶于二噁烷(30毫升)中，并将溶液加热至85℃，历经18小时。蒸发反应混合物，及通过CC纯化(以庚烷/EA 9∶1洗脱)，而得{4-[3-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-二乙基-胺，为黄色油(4.3克，35％)；LC-MS：tR＝1.35；[M+H]+＝458.48. 
b)使上述苄氧基衍生物(4.3克，9.4毫摩尔)溶于THF(300毫升)中，并添加Pd/C(600毫克)，接着为AcOH(5毫升)。将反应混合物在H2气氛下搅拌1小时，然后过滤，及蒸发。使残留物通过CC纯化(以庚烷/EtOAc 9∶1洗脱)，而得标题化合物(2.61克)，为黄色结晶性固体；LC-MS：tR＝1.17；[M+H]+＝368.10.1H NMR(D6-DMSO)δ1.19(m，9H)， 2.28(s，3H)，2.44(s，3H)，2.68(q，J＝7.5Hz，2H)，3.67(q，J＝7.0Hz，4H)，7.29(s，1H)，7.68(s，2H)，8.96(s br，1H). 
(S)-二乙基-{4-[3-(3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-胺(中间物12) 
于4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-酚(700毫克，1.90毫摩尔)在异丙醇(12毫升)中的溶液内，添加3M NaOH水溶液(4毫升)与R-环氧氯丙烷(1.49毫升，19.0毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，然后以EtOAc稀释，并以1M NaOH水溶液，接着以盐水洗涤。使有机相以Na2SO4脱水干燥，过滤，蒸发，及通过CC纯化(以庚烷/EtOAc 4∶1洗脱)，而得标题化合物，为黄色油(882毫克)；LC-MS：tR＝1.23；[M+H]+＝424.04.1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.0Hz，6H)，1/33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.41(s，3H)，2.47(s，3H)，2.79(m，3H)，2.94(t，J＝4.5Hz，1H)，3.42(m，1H)，3.76(q，J＝7.0Hz，4H)，3.83(dd，J＝11.0，5.8Hz，1H)，4.13(dd，J＝11.0，3.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.89(d，J＝5.5Hz，2H). 
2-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙醇(中间物13) 
于2-二乙胺基-6-甲基嘧啶-4-羧酸(1.31克，6.28毫摩尔)在DMF(20毫升)中的悬浮液内，添加DIPEA(3.23毫升，18.8毫摩尔)，接着为TBTU(2.62克，8.17毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后添加N-羟基-4-(2-羟基-乙基)-苯甲咪(1.24克，6.91毫摩尔)。于搅拌1小时后，以EtOAc稀释反应混合物，并将溶液以饱和NaHCO3水溶液洗涤。以EtOAc萃取水相，且使合并的有机萃液 以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩，而得粗制羟基咪酯中间物(3.56克)。使此物质溶于二噁烷(50毫升)中，并将所形成的溶液在85℃下搅拌16小时。蒸发溶剂，且使粗产物通过CC纯化(以EtOAc/庚烷1∶4洗脱)，获得2-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙醇，为黄色固体(1.30克)；LC-MS：tR＝1.07分钟；[M+H]+＝354.07.1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.0Hz，6H)，1.45(m，1H)，2.47(s，3H)，2.98(t，J＝6.5Hz，2H)，3.75(q，J＝7.0Hz，4H)，3.95(m，2H)，7.23(s，1H)，7.41(d，J＝7.8Hz，2H)，8.15(d，J＝7.5Hz，2H). 
(4-{3-[4-(2-胺基-乙基)-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-嘧啶-2-基)-二乙基-胺(中间物14) 
a)于2-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙醇(1.2克，3.40毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液内，添加DIPEA(5.09毫摩尔)，接着为氯化甲烷磺酰(466毫克，4.07毫摩尔)。将反应混合物搅拌1小时，然后以EtOAc稀释，并以饱和NaHCO3水溶液洗涤。以EtOAc萃取水相，且使合并的有机相以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发，而得甲烷磺酸盐中间物，为淡褐色固体(1.46克)；LC-MS：tR＝1.13分钟；[M+H]+＝432.00. 
b)使甲烷磺酸盐中间物(1.46克，3.40毫摩尔)溶于DMF(10毫升)中，并添加NaN3(1.13克，16.97毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后以EtOAc稀释，且以水与盐水洗涤。使有机相以MgSO4脱水干燥，过滤， 及蒸发，而得迭氮化物中间物，为黄色油(1.45克)；LC-MS：tR＝1.20分钟；[M+H]+＝379.07. 
c)将三苯膦(1.33克，5.09毫摩尔)添加至迭氮化物衍生物(1.28克)在THF(30毫升)中的溶液内。将反应混合物于室温下搅拌4天，然后蒸发，并使残留物通过制备HLPC纯化，而得(4-{3-[4-(2-胺基-乙基)-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-嘧啶-2-基)-二乙基-胺，为黄色油(435毫克)；LC-MS：tR＝0.80分钟；[M+H]+＝353.1.1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，J＝7.0Hz，6H)，2.88(t，J＝6.8Hz，2H)，3.07(t，J＝7.0Hz，2H)，3.75(q，J＝7.0Hz，4H)，7.22(s，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，2H)，8.13(d，J＝8.3Hz，2H). 
{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-醋酸(中间物15) 
标题化合物类似3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸盐酸盐(中间物10)，自2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸与[4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-苯基]-醋酸乙酯开始而获得；LC-MS：tR＝1.05分钟，[M+H]+＝368.04. 
实例1 
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺 
于2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸(40毫克，0.221毫摩尔)在DMF(3.0毫升)中的溶液内，添加HOBt(36毫克， 0.266毫摩尔)与EDC·HCl(47毫克，0.243毫摩尔)。将反应混合物搅拌5分钟，然后添加(S)-N-(3-[2-乙基-4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺(72毫克，0.221毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌1小时，接着，将其以醋酸乙酯稀释，以饱和NaHCO3水溶液与盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩，而得羟基咪酯中间物。使此物质溶于二噁烷(3毫升)中，并将所形成的溶液在85℃下搅拌16小时。蒸发溶剂，且使粗产物通过制备HPLC纯化(X-Bridge)，获得N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺(31毫克)，为黄色结晶性固体；LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝471.30. 1H NMR(D6-DMSO)：δ1.16(t，J＝7.3Hz，3H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，2.34(s，3H)，2.41(s，3H)，2.73(q，J＝7.5Hz，2H)，3.25(m，1H)，3.34-3.50(m，3H)，3.75(m，2H)，3.84(d，J＝5.8Hz，2H)，3.96(m，1H)，5.31(d，J＝5.8Hz，1H)，5.55(t，J＝5.8Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.62(s br，1H)，7.69(t，J＝5.8Hz，1H)，7.78(s，2H). 
实例2 
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺 
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺，使用2-异丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸制 备；LC-MS：tR＝0.96分钟；[M+H]+＝499.25.1H NMR(D6-DMSO)：δ0.92(d，J＝6.5Hz，6H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，1.91(m，1H)，2.35(s，3H)，2.41(s，3H)，2.73(q，J＝7.5Hz，2H)，3.15-3.28(m，3H)，3.43(m，1H)，3.70-3.80(m，2H)，3.84(d，J＝4.8Hz，2H)，3.96(m，1H)，5.30(d，J＝5.0Hz，1H)，5.55(m，1H)，7.29(s，1H)，7.69(m，2H)，7.78(s，2H). 
实例3 
N-((S)-3-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺 
N-((S)-3-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺，使用2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸制备；LC-MS：tR＝1.03分钟；[M+H]+＝499.23.1H NMR(D6-DMSO)：δ1.18(t，J＝7.0Hz，6H)，1.22(t，J＝7.3Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.44(s，3H)，2.73(q，J＝7.3Hz，2H)，3.25(m，1H)，3.44(m，1H)，3.67(q，J＝7.0Hz，4H)，3.76(m，2H)，3.84(d，J＝5.8Hz，2H)，3.96(m，1H)，5.31(d，J＝5.0Hz，1H)，5.55(t，J＝5.5Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.69(t，J＝5.5Hz，1H)，7.78(s，2H). 
实例4 
外消旋-N-(3-{4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺 
外消旋-N-(3-{4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺，使用2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸与2-羟基-N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基胺甲酰胺基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺制备；LC-MS：tR＝0.86分钟；[M+H]+＝457.27. 1H NMR(D6-DMSO)：δ1.16(t，J＝7.0Hz，3H)，2.34(s，6H)，2.41(s，3H)，3.25(m，1H)，3.35-3.50(m，3H)，3.70-3.80(m，2H)，3.84(d，J＝5.3Hz，2H)，3.96(m，1H)，5.29(d，J＝5.0Hz，1H)，5.55(t，J＝5.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.63(s br，1H)，7.69(t，J＝5.3Hz，1H)，7.76(s，2H). 
实例5 
外消旋-N-(3-{2，6-二甲基-4-[5-(6-甲基-2-甲胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺 
外消旋-N-(3-{2，6-二甲基-4-[5-(6-甲基-2-甲胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺，使用6-甲基-2-甲胺基-嘧啶-4-羧酸与2-羟基-N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基胺甲酰胺基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺制备；LC-MS：tR＝0.85分钟；[M+H]+＝443.21. 
实例6 
外消旋-N-(3-{2，6-二甲基-4-[5-(6-甲基-2-丙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺 
外消旋-N-(3-{2，6-二甲基-4-[5-(6-甲基-2-丙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺，使用6-甲基-2-丙胺基-嘧啶-4-羧酸与2-羟基-N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基胺甲酰胺基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺制备；LC-MS：tR＝0.92分钟，[M+H]+＝471.25. 
实例7 
外消旋-N-(3-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺 
外消旋-N-(3-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺，使用2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸与2-羟基-N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基胺甲酰胺基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺制备；LC-MS：tR＝0.92分钟，[M+H]+＝471.25. 
实例8 
外消旋-N-(3-{4-[5-(2-异丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺 
外消旋-N-(3-{4-[5-(2-异丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺，使用2-异丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸与2-羟基-N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基胺甲酰胺基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺制备；LC-MS：tR＝0.96分钟；[M+H]+＝485.31. 
实例9 
外消旋-N-(3-{4-[5-(2-(乙基-甲基胺基)-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺 
外消旋-N-(3-{4-[5-(2-(乙基-甲基胺基)-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺，使用2-乙基-甲基胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸与2-羟基-N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基胺甲酰胺基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺制备；LC-MS：tR＝0.98分钟；[M+H]+＝471.26. 
实例10 
外消旋-N-(3-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺 
外消旋-N-(3-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺，使用2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸与2-羟基-N-{2-羟基-3-(N-羟基胺甲酰胺基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺制备；LC-MS：tR＝1.01分钟；[M+H]+＝485.30.1H NMR(D6-DMSO)：δ1.18(t，J＝6.8Hz，6H)，2.34(s，6H)，2.43(s，3H)，3.25(m，1H)，3.45(m，1H)，3.67(q，J＝6.8Hz，4H)，3.70-3.82(m，2H)，3.84(d，J＝5.5Hz，2H)，3.96(m，1H)，5.29(d，J＝5.3Hz，1H)，5.55(t，J＝5.5Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.69(t，J＝5.5Hz，1H)，7.76(s，2H). 
实例11 
外消旋-N-(3-{4-[5-(2-二甲胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺 
外消旋-N-(3-{4-[5-(2-二甲胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺，使用6-甲基-2-甲胺基-嘧啶-4-羧酸与2-羟基-N-{2-羟基-3-(N-羟基胺甲酰胺基)-2，6-二甲基-苯 氧基]-丙基}-乙酰胺制备；LC-MS：tR＝0.94分钟；[M+H]+＝457.31. 
实例12 
外消旋-N-(3-{4-[5-(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺 
外消旋-N-(3-{4-[5-(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺，使用2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸与2-羟基-N-(2-羟基-3-[4-(N-羟基胺甲酰胺基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺制备；LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+＝444.19. 
实例13 
外消旋-N-(3-{4-[5-(2-乙氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺 
外消旋-N-(3-{4-[5-(2-乙氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺，使用2-乙氧基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸与2-羟基 -N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基胺甲酰胺基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺制备；LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝458.20. 
实例14 
外消旋-N-(3-{4-[5-(6-甲基-2-丙氧基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺 
外消旋-N-(3-{4-[5-(6-甲基-2-丙氧基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺，使用6-甲基-2-丙氧基-嘧啶-4-羧酸与2-羟基-N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基胺甲酰胺基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺制备；LC-MS：tR＝0.96分钟；[M+H]+＝472.23. 
实例15 
外消旋-N-(3-{4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺 
外消旋-N-(3-{4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺类似N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺，使用2-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸与2-羟基-N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基胺甲酰胺基)-2，6-二甲 基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺制备；LC-MS：tR＝0.95分钟；[M+H]+＝472.21. 
实例16 
外消旋-3-{4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇 
方法A 
a)类似实例1，使2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸与4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲咪偶合，接着环化，获得(4-{3-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-3，5-二甲基-苯基]-[1，2，4]-噁二唑-5-基}-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙基-胺；LC-MS：tR＝1.12分钟；[M+H]+＝440.21. 
b)使上述中间物溶于乙腈/甲醇1∶1中，然后添加丙醇中的5N HCl。将混合物在室温下搅拌1小时，接着以氢氧化铵碱化，浓缩，并通过制备HPLC纯化(X-Bridge)，获得外消旋-3-{4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇，为白色结晶性固体；LC-MS：tR＝0.80分钟*；[M+H]+＝400.06；1H NMR(D6-DMSO)：δ1.17(t，J＝7.0Hz，3H)，2.35(s，6H)，2.42(s，3H)，3.37(m，2H)，3.50(t，J＝5.3Hz，2H)，3.75(dd，J＝5.5与8.8Hz，1H)，3.80-3.90(m，2H)，4.64(t，J＝5.3Hz，1H)，4.94(d，J＝5.0Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.65(s br，1H)，7.76(s，2H). 
方法B 
a)于2-氯基-6-甲基嘧啶-4-羧酸(293毫克，1.70毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液内，在5℃下，添加HOBt(275毫克，2.04毫摩尔)与EDC·HCl(358毫克，1.87毫摩尔)。将反应混合物搅拌5分钟，然后添加4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲咪(500毫克，1.70毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌1小时，接着，将其以醋酸乙酯稀释，以饱和NaHCO3水溶液与盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩，而得羟基咪酯中间物。使此物质溶于二噁烷(3毫升)中，并将所形成的溶液在85℃下搅拌16小时。蒸发溶剂，且使粗产物通过制备HPLC纯化(X-Bridge)，获得2-氯基-4-{3-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-3，5-二甲基-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-嘧啶(93毫克)，为黄色固体。 
b)于上述2-氯基-6-甲基-嘧啶中间物(22毫克，0.052毫摩尔)在二噁烷(1毫升)中的溶液内，添加水中的乙胺70％(0.21毫升，2.61毫摩尔)与2M NaOH水溶液(0.15毫升)。将混合物在70℃下搅拌18小时，然后浓缩，并通过制备HPLC纯化(X-Bridge)，获得(4-{3-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-3，5-二甲基-苯基]-[1，2，4]-噁二唑-5-基}-6-甲基-嘧啶-2-基)-乙基-胺(16毫克)，为淡黄色固体；LC-MS：tR＝1.12分钟；[M+H]+＝440.21. 
c)按方法A b)中所述，使上述亚异丙基甘油衍生物水解，获得外消旋-3-{4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇。 
实例17 
外消旋-3-{2，6-二甲基-4-[5-(6-甲基-2-甲胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇 
外消旋-3-{2，6-二甲基-4-[5-(6-甲基-2-甲胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似外消旋-3-{4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇，使用6-甲基-2-甲胺基-嘧啶-4-羧酸制备；LC-MS：tR＝0.75分钟*；[M+H]+＝386.15. 
实例18 
外消旋-3-{2，6-二甲基-4-[5-(6-甲基-2-丙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇 
外消旋-3-{2，6-二甲基-4-[5-(6-甲基-2-丙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似外消旋-3-{4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇，使用6-甲基-2-丙胺基-嘧啶-4-羧酸制备；LC-MS：tR＝0.85分钟*；[M+H]+＝414.15. 
实例19 
外消旋-3-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇 
外消旋-3-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似外消旋-3-{4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3- 基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇，使用2-异丙基-胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸制备；LC-MS：tR＝0.85分钟*；[M+H]+＝414.12. 
实例20 
外消旋-3-{4-[5-(2-异丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇 
外消旋-3-{4-[5-(2-异丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似外消旋-3-{4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇，使用2-异丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸制备；白色结晶性固体；LC-MS：tR＝0.90分钟*；[M+H]+＝428.25；1H NMR(D6-DMSO)：δ0.93(d，J＝6.8Hz，6H)，1.91(m，1H)，2.35(s，6H)，2.41(s，3H)，3.18(m，2H)，3.50(t，J＝5.5Hz，2H)，3.75(dd，J＝5.5与8.8Hz，1H)，3.79-3.91(m，2H)，4.64(t，J＝5.5Hz，1H)，4.96(d，J＝5.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.65(s br，1H)，7.76(s，2H). 
实例21 
外消旋-3-{4-[5-(2-二甲胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇 
外消旋-3-{4-[5-(2-二甲胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似外消旋-3-{4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇，使用2-二甲基-胺 基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸制备；LC-MS：tR＝0.89分钟*；[M+H]+＝400.11. 
实例22 
外消旋-3-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇 
外消旋-3-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似外消旋-3-{4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇，使用2-二乙基-胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸制备；LC-MS：tR＝1.02分钟*；[M+H]+＝428.02. 
实例23 
外消旋-3-{4-[5-(2-(乙基-甲基胺基)-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇 
外消旋-3-{4-[5-(2-(乙基-甲基胺基)-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似外消旋-3-{4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇，使用2-(乙基-甲基)胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸制备；LC-MS：tR＝0.96分钟*；[M+H]+＝414.10. 
实例24 
外消旋-3-{4-[5-(2-乙氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇 
外消旋-3-{4-[5-(2-乙氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似外消旋-3-{4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇，使用2-乙氧基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸制备；LC-MS：tR＝0.81分钟*；[M+H]+＝401.07. 
实例25 
外消旋-3-{2，6-二甲基-4-[5-(6-甲基-2-丙氧基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇 
外消旋-3-{2，6-二甲基-4-[5-(6-甲基-2-丙氧基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似外消旋-3-{4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇，使用6-甲基-2-丙氧基-嘧啶-4-羧酸制备；LC-MS：tR＝0.87分钟*；[M+H]+＝415.08. 
实例26 
外消旋-3-{4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇 
外消旋-3-{4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇类似外消旋-3-{4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3- 基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇，使用2-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸制备；LC-MS：tR＝0.86分钟*；[M+H]+＝415.09. 
实例27至43 
Figure GPA00001118781200941
下列实例类似实例1中所示的方法，自N-((S)-3-[2-乙基-4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺与适当嘧啶-4-羧酸开始而制备。 
Figure GPA00001118781200942
Figure GPA00001118781200951
实例28：1H NMR(CDCl3)：δ1.31(m，9H)，2.38(s，3H)，2.50(s，3H)，2.56(m，1H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，3.34(d，J＝2.8Hz，1H)，3.55(m，1H)，3.81(m，2H)，3.91(m，1H)，4.21(m，3H)，4.32(m，1H)，5.28(m，1H)，6.99(m，1H)，7.30(s，1H)，7.91(s，1H)，7.92(s，1H). 
实例32：1H NMR(CDCl3)：δ0.32(m，2H)，0.57(m，2H)，1.13(m，1H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，2.38(s，3H)，2.50(s，3H)， 2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，3.41(t，J＝5.8Hz，2H)，3.55(m，1H)，3.81(m，2H)，3.90(m，1H)，4.20(m，3H)，5.60(m，1H)，7.04(m，1H)，7.32(s，1H)，7.89(s，1H)，7.90(s，1H). 
实例36：1H NMR(CDCl3)：δ1.01(d，J＝6.5Hz，6H)，1.30(m，9H)，2.22(m，1H)，2.38(m，3H)，2.59(d，J＝7.3Hz，2H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，3.05(s br，1H)，3.52(m，2H)，3.81(m，2H)，3.90(m，1H)，4.20(m，3H)，4.29(m，1H)，5.31(m，1H)，7.09(s，1H)，7.29(s，1H)，7.89(s，1H)，7.90(s，1H). 
实例38：1H NMR(CDCl3)：δ1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，2.37(m，3H)，2.64(m，3H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，3.55(dd，J＝7.0，5.5Hz，1H)，3.81(m，2H)，3.91(m，1H)，4.16(m，3H)，4.20(m，3H)，7.13(m，1H)，7.74(s，1H)，7.88(s，1H)，7.89(s，1H). 
实例42：1H NMR(CDCl3)：δ1.05(t，J＝7.5Hz，3H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，1.88(m，2H)，2.39(m，3H)，2.75(m，2H)，2.85(m，2H)，3.54(m，1H)，3.82(m，2H)，3.91(m，1H)，4.17(m，3H)，4.20(m，3H)，7.03(m，1H)，7.73(s，1H)，7.90(s，1H)，7.91(s，1H). 
实例44至45 
下列实例类似实例1中所示的方法，自N-((R)-3-[2-乙基-4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺与适当嘧啶-4-羧酸开始而制备。 
Figure GPA00001118781200971
实例46至47 
Figure GPA00001118781200972
下列实例类似实例1中所示的方法，自(S)-2-羟基-N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺与适当嘧啶-4-羧酸开始而制备。 
Figure GPA00001118781200981
实例46：1H NMR(CDCl3)：δ1.09(d，J＝6.8Hz，6H)，2.18(m，1H)，2.33(s，6H)，2.61(s，3H)，3.54(m，1H)，3.74(m，1H)，3.85(m，2H)，4.07(s，1H)，4.17(m，4H)，4.27(d，J＝6.5Hz，2H)，7.36(t，J＝5.8Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.81(s，2H). 
实例48至49 
Figure GPA00001118781200982
下列实例类似实例1中所示的方法，自(R)-2-羟基-N-{2-羟基-3-[4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-2，6-二甲基-苯氧基]-丙基}-乙酰胺与适当嘧啶-4-羧酸开始而制备。 
Figure GPA00001118781200983
实例50至57 
Figure GPA00001118781200991
下列实例类似实例1中所示的方法，自(S)-N-(-3-[2-氯基-4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-6-甲基-苯氧基]-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺(实例50与54)或(S)-2-羟基-N-(2-羟基-3-[4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基]-丙基)-乙酰胺(实例51与55)或(S)-2-羟基-N-(2-羟基-3-[4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-3-甲基-苯氧基]-丙基)-乙酰胺(实例52与56)或(S)-2-羟基-N-(2-羟基-3-[4-(N-羟基碳胺基亚胺基)-3-甲氧基-苯氧基]-丙基)-乙酰胺(实例53与57)及适当嘧啶-4-羧酸开始而制备。 
Figure GPA00001118781200992
实例51：1H NMR(CDCl3)：δ1.29(d，J＝6.3Hz，6H)，2.35(s，3H)，2.48(s，3H)，3.47(m，1H)，3.73(m，1H)，3.96(m，4H)，4.09(m，2H)，4.17(m，2H)，4.30(m，1H)，5.30(m，1H)，7.17(m，1H)，7.28(s，1H)，7.56(d，J＝1.5Hz，1H)，7.67(s，1H). 
实例54：1H NMR(CDCl3)：δ1.47(d，J＝6.3Hz，6H)，2.43(s，3H)，2.63(s，3H)，2.82(s br，1H)，3.57(m，2H)，3.81(ddd，J＝14.1，6.5，3.3Hz，1H)，4.00(m，1H)，4.06(m，1H)，4.23(m，3H)，5.48(m，1H)，7.08(m，1H)，7.69(s，1H)，7.95(d，J＝1.5Hz，1H)，8.09(d，J＝2.3Hz，1H). 
实例56：1H NMR(CDCl3)：δ1.47(d，J＝6.0Hz，6H)，2.61(s，3H)，2.68(s，3H)，3.53(m，1H)，3.72(m，1H)，4.05(d，J＝4.5Hz，2H)，4.19(m，3H)，5.48(m，1H)，6.87(m，2H)，7.15(m，1H)，7.67(s，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H). 
实例58至73 
Figure GPA00001118781201002
下列实例类似实例16中所示的方法A，自(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲咪或(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲咪及适当嘧啶-4-羧酸开始而制备。 
Figure GPA00001118781201011
Figure GPA00001118781201021
实例60：1H NMR(CDCl3)：δ1.09(d，J＝6.5Hz，6H)，1.31(t，J＝7.5Hz，3H)，2.07(m，1H)，2.37(s，3H)，2.73(m，5H)，3.56(t，J＝5.8Hz，2H)，3.82(m，1H)，3.89(m，3H)，4.16(m，1H)，7.40(s，1H)，7.77(s，1H)，7.79(s，1H)，8.85(s，1H). 
实例65：1H NMR(CDCl3)：δ1.24-1.37(m，9H)，2.37(s，3H)，2.74(m，5H)，3.20(s br，1H)，3.57(五重峰，J＝6.8Hz，2H)，3.83(m，1H)，3.91(m，3H)，4.17(m，1H)，5.53(s，1H)，7.30(s，1H)，7.87(s，1H)，7.89(s，1H). 
实例69：1H NMR(CDCl3)：δ1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，1.47(d，J＝6.3Hz，6H)，2.18(m，1H)，2.40(s，3H)，2.62(s，3H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，2.81(s br，1H)，3.85(m，1H)，3.94(m，3H)，4.17(m，1H)，5.49(七重峰，J＝6.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.89(s，1H)，7.90(s，1H). 
实例71：1H NMR(CDCl3)：δ1.05(t，J＝7.3Hz，3H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，1.88(h，J＝7.5Hz，2H)，2.09(m，1H)，2.41(s，3H)，2.74(s br，1H)，2.77(q，J＝7.8Hz，2H)，2.85(m，2H)，3.85(m，1H)，3.92(m，1H)，3.96(m，2H)，4.17(s，4H)，7.74(s，1H)，7.91(s，1H)，7.92(s，1H). 
实例74 
外消旋-3-{4-[5-(2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇 
标题化合物类似实例16(方法A)，自2-甲氧基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸开始而制备；LC-MS：tR＝0.88分钟；[M+H]+＝387.11. 
实例75至76 
Figure GPA00001118781201031
下列实例类似实例16中所示的方法A，自(S)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲咪或(S)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-N-羟基-3，5-二甲基-苯甲咪及6-乙基-2-乙胺基-嘧啶-4-羧酸开始而制备。 
Figure GPA00001118781201032
实例75：1H NMR(CDCl3)：δ1.25-1.37(m，9H)，2.39(s，3H)，2.61(s，1H)，2.75(m，4H)，2.89(s br，1H)，3.58(五重峰，J＝7.0 Hz，2H)，3.87(m，2H)，3.96(m，2H)，4.17(m，1H)，5.42(s br，1H)，7.32(s，1H)，7.90(s，1H)，7.91(s，1H). 
实例77至84 
Figure GPA00001118781201041
下列实例类似实例16中所示的方法A，自(R)-3-氯基-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-N-羟基-5-甲基-苯甲咪(实例77与81)或(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-N-羟基-3-甲氧基-5-甲基-苯甲咪(实例78与82)或(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-N-羟基-2-甲氧基-苯甲咪(实例79与83)或(R)-4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊烷-4-基甲氧基)-N-羟基-2-甲基-苯甲咪(实例80与84)及适当嘧啶-4-羧酸开始而制备。 
Figure GPA00001118781201042
Figure GPA00001118781201051
实例78：1H NMR(CDCl3)：δ1.30(d，J＝6.5Hz，6H)，2.29(m，1H)，2.39(s，3H)，2.50(s，3H)，3.41(d，J＝4.3Hz，1H)，3.83(m，2H)，3.99(m，3H)，4.06(m，2H)，4.16(m，1H)，4.31(m，1H)，5.27(m，1H)，7.30(s，1H)，7.60(d，J＝1.5Hz，1H)，7.71(d，J＝1.3Hz，1H). 
实例83：1H NMR(CDCl3)：δ1.47(d，J＝6.3Hz，6H)，2.07(t，J＝5.8Hz，1H)，2.62(s，3H)，2.65(d，J＝4.0Hz，1H)，2.70(s，3H)，3.81(m，1H)，3.90(m，1H)，4.16(m，3H)，5.48(m，1H)，6.90(s，1H)，7.69(s，2H)，8.10(d，J＝8.8Hz，1H). 
实例85 
(S)-N-(3-{2-乙基-4-[3-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺 
a)于4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸(893毫克，3.30毫摩尔)在DMF(20毫升)中的溶液内，添加DIPEA(1.70毫升，9.9毫摩尔)，接着为TBTU(1.27克，3.96毫摩尔)。将反应混合物搅拌15分钟，然后添加N-羟基-2-异丙基胺基 -6-甲基-嘧啶-4-羧甲咪(691毫克，3.30毫摩尔)。3小时后，以EtOAc稀释反应混合物，并将有机溶液以饱和NaHCO3水溶液洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发，而得羟基咪酯中间物。使此物质溶于二噁烷(10毫升)中，且将所形成的溶液在95℃下搅拌7天。于真空中移除溶剂，并使粗制化合物于硅胶上通过CC纯化，获得所要的{4-[5-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-异丙基-胺(322毫克)，为黄色油；LC-MS：tR＝1.19分钟；[M+H]+＝444.09. 
b)使上述苄氧基衍生物(321毫克，0.72毫摩尔)溶于EtOAc(3毫升)中，并添加33％HBr在醋酸中的溶液(1毫升)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后以EtOAc稀释，且以饱和NaHCO3水溶液中和。使有机相以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发，而得2-乙基-4-[3-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-酚(278毫克)，为黄色固体；LC-MS：tR＝0.99；[M+H]+＝354.05. 
c)类似中间物1，使2-乙基-4-[3-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-酚与R-环氧氯丙烷反应，获得(S)-{4-[5-(3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-异丙基-胺，为黄色油；LC-MS：tR＝1.10分钟；[M+H]+＝410.55. 
d)将(S)-{4-[5-(3-乙基-5-甲基-4-环氧乙烷基甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-异丙基-胺(48毫克，0.12毫摩尔)在MeOH中的7M NH3(5毫升)内的溶液于65℃下搅拌24小时。在真空中移除挥发性物质，获得粗 制1-胺基-3-{2-乙基-4-[3-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇，为黄色油(43毫克)；LC-MS：tR＝0.76分钟；[M+H]+＝426.80. 
e)于粗制1-胺基-3-{2-乙基-4-[3-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-丙-2-醇(43毫克，97微摩尔)在DMF中的溶液内，添加乙醇酸(11毫克，146微摩尔)、HOBt(20毫克，146微摩尔)及EDC盐酸盐(28毫克，146微摩尔)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后，将其以饱和NaHCO3水溶液稀释，并以EtOAc萃取两次。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物通过制备TLC板，以含有10％在MeOH中的7M NH3的DCM纯化，获得(S)-N-(3-{2-乙基-4-[3-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺(21毫克)，为白色固体；LC-MS：tR＝0.85分钟；[M+H]+＝485.14；1H NMR(CDCl3)：δ1.29(m，9H)，2.35(m，3H)，2.46(s，3H)，2.72(q，J＝7.5Hz，2H)，3.52(m，1H)，3.76(m，1H)，3.87(m，3H)，4.20(m，3H)，4.31(m，1H)，5.31(m，1H)，7.22(s，1H)，7.25(t，J＝6.0Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.91(s，1H). 
实例86 
(S)-N-[3-(2-乙基-4-{3-[2-(异丁基-甲基-胺基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺 
标题化合物类似实例85，使用2-N-异丁基-N-甲基-胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸制备；LC-MS：tR＝1.0分钟；[M+1]+＝513.16. 
实例87至94 
Figure GPA00001118781201081
实例87、88、89及90按照关于实例85(段落c)至e))所述的方法，分别制自中间物1、2、3及4。 
实例91、92、93及94按下文所述，分别制自中间物1、2、3及4： 
于1当量的中间物1、2、3或4(浓度：0.02摩尔/升)在iPrOH中的溶液内，添加3M NaOH水溶液，接着为S-3-氯基-1，2-丙二醇(10当量)。将反应混合物在室温下搅拌15-48小时(通过LC-MS监测)，然后以EtOAc稀释，并以1MNaOH水溶液，接着以盐水洗涤。使有机溶液以Na2SO4脱水干燥，过滤，及蒸发。使粗制化合物通过制备HPLC或制备TLC纯化。 
Figure GPA00001118781201082
实例89：1H NMR(CDCl3)：δ1.29(t，J＝7.3Hz，3H)，1.47(d，J＝6.3Hz，6H)，2.38(s，3H)，2.60(s，3H)，2.74(q，J＝7.5Hz，2H)，3.55(m，2H)，3.77(m，1H)，3.87(m，2H)，4.18(m，3H)，5.47(m，1H)，5.70(m，1H)，7.22(m，1H)，7.69(s，1H)，7.88(s，1H)，7.89(s，1H). 
实例91：1H NMR(CDCl3)：δ1.31(d，J＝6.5Hz，6H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，2.41(s，3H)，2.48(s，3H)，2.72(m，1H)，2.77(q， J＝7.5Hz，2H)，3.85(m，1H)，3.91(m，1H)，3.96(m，2H)，4.18(m，1H)，4.32(m，1H)，5.21(m，1H)，7.89(s，1H)，7.91(m，1H). 
实例95至99 
Figure GPA00001118781201101
实例95至99类似实例87-94，分别自中间物5、6及7开始而制备。 
Figure GPA00001118781201102
实例96：1H NMR(CDCl3)：δ1.10(d，J＝6.8Hz，6H)，1.30(t，J＝7.5Hz，3H)，2.20(m，1H)，2.37(s，3H)，2.59(s，3H)，2.73(q，J＝7.8Hz，2H)，3.54(m，1H)，3.77(m，1H)，3.86(m，2H)，4.21(m，5H)，7.23(t，J＝5.8Hz，1H)，7.70(d，J＝1.8Hz，1H)，7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78(s，1H). 
实例97：1H NMR(CDCl3)：δ1.04(d，J＝6.5Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，1.96(m，1H)，2.07(s br，1H)，2.41(s，3H)，2.47(s，3H)，2.72(s br，1H)，2.77(q，J＝7.3Hz，2H)，3.35(t，J＝6.3Hz，2H)，3.84(m，1H)，3.91(m，1H)，3.96(m，2H)，4.18(m，1H)，5.26(m，1H)，7.42(s，1H)，7.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78(d，J＝2.0Hz，1H). 
实例100 
2-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，3-二醇 
于中间物11(150毫克，0.41毫摩尔)在乙腈(10毫升)中的溶液内，添加K2CO3(80毫克，0.61毫摩尔)与氯基丙二酸二甲酯(82毫克，0.49毫摩尔)。将反应混合物在65℃下搅拌3小时，然后以EtOAc稀释，以水洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发。使残留物通过制备TLC纯化(以庚烷/EA 4∶1洗脱)，接着溶于乙醇(10毫升)中。添加NaBH4(60毫克，1.59毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。于冷却至5℃后，添加水，且以EtOAc萃取化合物两次。使有机相以MgSO4脱水干燥，过滤，浓缩，及通过制备TLC纯化(以庚烷/EA 1∶1洗脱)，而得 标题化合物，为黄色蜡状物(54毫克)；LC-MS：tR＝1.06分钟；[M+H]+＝442.0. 
实例101 
2-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基甲基}-丙烷-1，3-二醇 
类似异丙基-{4-甲基-6-[3-(4-乙烯基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-嘧啶-2-基}-胺(中间物8)，使用HOBt与EDC，使2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸(180毫克，0.86毫摩尔)与4-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基甲氧基)-3-乙基-N-羟基-5-甲基-苯甲咪(277毫克，0.86毫摩尔)反应，接着在二噁烷中环化，获得噁二唑中间物(150毫克)。然后，使缩醛缩醛官能团以二噁烷中的4M HCl(5毫升)水解，于通过制备TLC纯化(以DCM/MeOH 9∶1洗脱)后，获得标题化合物，为黄色固体(92毫克)；LC-MS：tR＝1.10分钟；[M+H]+＝456.14. 
实例102 
2-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙醇 
于中间物11(1.5克，4.08毫摩尔)在异丙醇(20毫升)中的溶液内，添加3M NaOH水溶液(5毫升)，接着为溴基乙醇(2.90毫升，40.8毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，然后以EtOAc稀释。将有机溶液以1M NaOH水溶液，接着以盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤， 及浓缩。使粗制化合物通过CC纯化(以庚烷/EA 4∶1洗脱)，而得标题化合物，为黄色油(1.77克)；LC-MS：tR＝1.16分钟；[M+H]+＝412.09.1H NMR(CDCl3)δ1.26(t，J＝7.0Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，2.41(s，3H)，2.47(s，3H)，2.78(q，J＝7.5Hz，2H)，2.16(t，J＝5.5Hz，1H)，3.76(q，J＝7.0Hz，4H)，4.01(m，4H)，7.23(s，1H)，7.90(d，J＝5.8Hz，2H). 
实例103至110 
Figure GPA00001118781201131
实例103至110根据下文所述的一般方法，制自实例102： 
a)于2-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙醇(895毫克，2.44毫摩尔)在DCM(20毫升)中的溶液内，添加Et3N(0.47毫升，3.41毫摩尔)。使反应混合物冷却至5℃，然后添加氯化甲烷磺酰(0.23毫升，2.92毫摩尔)，并在室温下持续搅拌2小时。接着，以EtOAc稀释混合物，且将有机溶液以饱和NaHCO3水溶液，接着以盐水洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩，而得甲烷磺酸2-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙酯，为褐色油(1.07克)；LC-MS：tR＝1.19分钟；[M+H]+＝489.89. 
b)于甲烷磺酸盐中间物(1当量)在乙醇中的溶液内，添加适当亲核剂(4-5当量：乙醇胺或3-吖丁啶羧甲基酯或S-脯胺酸甲酯或3-四氢吡咯羧甲基酯或β-丙胺酸)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时至72小时(通过LC-MS监测)，然后以DCM稀释，并以饱和NaHCO3水溶液洗涤。使有机相脱水干燥，过滤，及蒸发，且使粗制化合物通过制备TLC纯化。 
c)胺基酸衍生物105、107及109通过其相应的胺基羧酯类104、106及108使用20-30当量在MeOH中的2M LiOH水溶液的水解作用制备。 
Figure GPA00001118781201151
实例103：1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.0Hz，6H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.46(s，3H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，2.93(m，2H)，3.09(t，J＝5.0Hz，2H)，3.75(m，6H)，3.96(t，J＝5.3Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.87(s，1H)，7.88(s，1H). 
实例105：1H NMR(CDCl3)：δ1.24(t，J＝7.0Hz，6H)，1.30(t，J＝7.8Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.45(s，3H)，2.72(m，2H)，3.25(s，2H)，3.39(m，1H)，3.74(q，J＝6.8Hz，4H)，3.98(m，4H)，4.13(m，2H)，7.20(s，1H)，7.83(s，1H)，7.85(s，1H). 
实例111至113 
Figure GPA00001118781201152
实例111至113根据下文所述的一般方法，制自实例102： 
a)将衍生自实例102的甲烷磺酸2-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙酯(850毫克，1.74毫摩尔)在MeOH中的7M NH3(20毫升)内的溶液于60℃下搅拌18小时。然后蒸发挥发性物质，并使残留物通过CC纯化(以EA/MeOH 10∶1洗脱)，获得(4-{3-[4-(2-胺基-乙氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-[1，2，4]噁二 唑-5-基}-6-甲基-嘧啶-2-基)-二乙基-胺，为黄色固体(700毫克)；LC-MS：tR＝0.92分钟；[M+H]+＝410.95. 
b)使上述胺基中间物(1当量)偶合至适当羧酸衍生物(1.2当量：乙醇酸或Boc-甘胺酸或Boc-β-丙胺酸)在前文所述的标准条件下，使用DMF作为溶剂，及EDC(1.5当量)与HOBt(1.5当量)作为偶合剂。反应的完成通过LC-MS监测。 
c)实例112与113在DCM中使用TFA的标准Boc***后获得。 
Figure GPA00001118781201161
实例111：1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝7.0Hz，6H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，2.38(s，3H)，2.43(m，1H)，2.47(s，3H)，2.75(m，2H)，3.77(m，6H)，3.97(t，J＝4.8Hz，2H)，4.23(d，J＝2.0Hz，2H)，7.04(m，1H)，7.23(s，1H)，7.88(s，1H)，7.89(s，1H). 
实例114 
N-(2-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-乙基)-N′，N′-二甲基-胺基磺酸酰胺 
于4-{3-[4-(2-胺基-乙氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-[1，2，4]噁二唑-5-基}-6-甲基-嘧啶-2-基)-二乙基-胺(50毫克，0.122毫摩尔)在DCM(5毫升)中的溶液内，添加DIPEA(25微升，0.146毫摩尔)，接着为氯化N，N-二甲基胺磺酰(28微升，0.268毫摩尔)。将反应混合物于40℃下搅拌18小时，然后蒸发，并通过制备HPLC纯化，而得标题化合物(13毫克)；LC-MS：tR＝1.2分钟；[M+H]+＝518.13. 
实例115至126 
Figure GPA00001118781201171
实例115至126按照下文所述的一般方法，制自中间物12： 
a)于中间物12(1当量)在MeOH或DMF中的溶液内，添加适当亲核剂(5当量：甲酸酯或甲胺或乙醇胺或乙磺酰胺或胺基酸羧酯类)。将反应混合物在80℃下搅拌1天(反应的完成通过LC-MS监测)，然后以DCM稀释。将有机溶液以饱和NaHCO3水溶液，接着以盐水洗涤，以 MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发，而得粗制化合物，使其通过标准方法如制备HPLC或制备TLC纯化。 
b)酯类118、120、122及125使用MeOH中的2M LiOH水溶液水解，获得实例119、121、123及126。 
Figure GPA00001118781201181
实例115：1H NMR(CDCl3)：δ1.26(t，J＝7.0Hz，6H)，1.32(t，J＝7.5Hz，3H)，2.40(s，3H)，2.47(s，3H)，2.59(d，J＝4.0Hz，1H)，2.77(q，J＝7.3Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.66(m，2H)，3.76(q，J＝6.5Hz，4H)，3.92(d，J＝5.3Hz，2H)，4.23(m，1H)，7.23(s，1H)，7.88(s，1H)，7.89(s，1H). 
实例117：1H NMR(CDCl3)：δ1.26(t，J＝7.0Hz，6H)，1.33(t，J＝7.5Hz，3H)，1.44(t，J＝7.3Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.48(s，3H)，2.75(m，2H)，3.14(q，J＝7.5Hz，2H)，3.35(m，1H)，3.50(m，1H)，3.76(q，J＝7.0Hz，4H)，3.91(m，2H)，4.24(m，1H)，4.78(m，1H)，7.23(s，1H)，7.89(s，1H)，7.90(s，1H). 
实例124：1H NMR(CDCl3)：δ1.25(t，J＝6.8Hz，6H)，1.31(t，J＝7.3Hz，3H)，2.38(m，4H)，2.46(s，3H)，2.74(m，2H)，3.06(m，2H)，3.11(m，1H)，3.75(q，J＝6.8Hz，4H)，3.86(t，J＝4.5Hz，2H)，3.90(d，J＝4.5Hz，2H)，4.33(m，1H)，7.22(s，1H)，7.86(s，1H)，7.88(s，1H). 
实例127 
N-(2-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-2-羟基-乙酰胺 
于乙醇酸(33毫克，0.43毫摩尔)与DIPEA(146微升，0.85毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液内，添加EDC(82毫克，0.43毫摩尔)，接着为HOBt(58毫克，0.43毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后添加中间物12(100毫克，0.28毫摩尔)。持续搅拌18小时，接着，将反应混合物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3水溶液洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发。使残留物通过制备TLC 纯化(以DCM/MeOH 10∶1中的7M NH3洗脱)，而得标题化合物(50毫克)，为黄色固体；tR＝1.05分钟；[M+H]+＝411.75. 
实例128 
N-(2-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-甲烷磺酰胺 
于中间物12(100毫克，0.28毫摩尔)与DIPEA(97微升，0.57毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液内，在0℃下，逐滴添加氯化甲烷磺酰(33微升，0.43毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后以EtOAc稀释，并以饱和NaHCO3水溶液洗涤。使有机相以MgSO4脱水干燥，过滤，蒸发，及通过制备TLC纯化(以庚烷/EtOAc 1∶1洗脱)，而得标题化合物(71毫克)，为黄色固体；LC-MS：tR＝1.07分钟；[M+H]+＝431.07. 
实例129 
N-(2-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-N′，N′-二甲基-胺基磺酸酰胺 
实例129类似实例128，使用氯化N，N-二甲基胺磺酰制备；LC-MS：tR＝1.12分钟；[M+H]+＝460.01. 
实例130至133 
Figure GPA00001118781201211
实例130至133通过按照下文所述的方法，使中间物15与适当胺基羧酯类或胺偶合而制备。 
于{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-醋酸(中间物15)在DMF中的悬浮液内，添加TBTU(1.5当量)与DIPEA(3当量)。将所形成的溶液搅拌5分钟，然后添加适当胺或胺基羧酸酯。反应的完成通过LC-MS监测。接着，将反应混合物以EtOAc稀释，以饱和NaHCO3水溶液洗涤，脱水干燥，过滤，浓缩，及通过制备TLC纯化。 
胺基酸衍生物131、132及133通过其相应的胺基羧甲基酯类使用20-30当量在MeOH中的2M LiOH水溶液的水解作用制备。 
Figure GPA00001118781201212
Figure GPA00001118781201221
实例130：1H NMR(CDCl3)：δ1.11(t，J＝7.3Hz，3H)，1.26(t，J＝6.8Hz，6H)，2.48(s，3H)，3.30(m，2H)，3.65(m，2H)，3.77(m，4H)，5.36(m，1H)，7.22(s，1H)，7.43(s，1H)，7.45(s，1H)，8.18(s，1H)，8.20(s，1H). 
实例134至140 
Figure GPA00001118781201222
实例134至140通过按照关于实例130-133所述的方法，使3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酸(中间物10)与适当胺基羧酯类或胺基醇类偶合而制备。 
Figure GPA00001118781201223
Figure GPA00001118781201231
实例137：1H NMR(CDCl3)：δ1.30(m，9H)，2.20(m，1H)，2.27(m，1H)，2.44(d，J＝2.0Hz，4H)，2.48(m，4H)，2.76(qd，J＝7.5，1.5Hz，2H)，3.13(m，3H)，3.40(m，1H)，3.55(m，2H)，3.71(m，1H)，3.82(m，1H)，4.32(m，1H)，7.27(s，1H)，7.84(s，1H)，7.86(s，1H). 
实例139：1H NMR(CDCl3)：δ1.31(m，9H)，2.43(m，5H)，2.50(s，3H)，2.77(m，3H)，2.93(s br，1H)，3.10(m，2H)，3.45(m，2H)，3.58(m，2H)，3.79(m，1H)，4.32(m，1H)，5.28(m，1H)，5.88(m，1H)，7.31(s，1H)，7.86(s，1H)，7.88(s，1H). 
实例141 
N-(2-胺基-乙基)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酰胺二盐酸盐 
于中间物10(25毫克，0.061毫摩尔)在DMF中的悬浮液内，添加DIPEA(16微升，0.092毫摩尔)，接着为TBTU(23.5毫克，0.073毫摩尔)。将反应混合物搅拌5分钟，然后添加N-Boc-乙二胺(12微升，0.073毫摩尔)，并持续搅拌2小时。将反应混合物以EtOAc(20毫升)稀释，且以饱 和NaHCO3水溶液(15毫升)洗涤。接着，使有机相以Na2SO4脱水干燥，过滤，及蒸发，而得黄色油，使其通过制备TLC纯化(以DCM/MeOH 95∶5洗脱)，获得[2-(3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酰基胺基)-乙基]-胺甲基酸叔丁酯(27毫克)，为白色固体；LC-MS：tR＝1.09分钟；[M+1]+＝552.30. 
然后，使上述中间物(23毫克，0.042毫摩尔)溶于二噁烷(0.5毫升)中，并添加0.5毫升在二噁烷中的4N HCl。将反应混合物搅拌1.5小时，及蒸发，获得黄色固体，使其在Et2O(2毫升)中超声，过滤，并干燥，而得20毫克N-(2-胺基-乙基)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-丙酰胺二盐酸盐，为白色固体；LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+＝452.17. 
实例142(参考实例) 
外消旋-1-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙烷-1，2-二醇 
于异丙基-{4-甲基-6-[3-(4-乙烯基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-嘧啶-2-基}-胺(中间物8：2.78克，8.67毫摩尔)在丙酮(45毫升)中的溶液内，添加水(4毫升)与2.5％OsO4水溶液(136微升)，接着为N-甲基-吗福-N-氧化物单水合物(1.4克，10.4毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。添加另外68微升的2.5％OsO4水溶液，并再持续搅拌3小时。然后，将混合物以DCM(150毫升)稀释，且以 水(3x 50毫升)洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发，而得0.97克外消旋1-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙烷-1，2-二醇，为褐色固体；LC-MS：tR＝0.84分钟；[M+H]+＝356.04.1H NMR(CDCl3)δ1.30(d，J＝6.5Hz，6H)，2.16(s br，1H)，2.49(s，3H)，2.74(s br，1H)，3.72(dd，J＝11.0，8.0Hz，1H)，3.86(dd，J＝11.0，3.3Hz，0H)，4.31(m，1H)，4.94(dd，J＝7.8，3.3Hz，1H)，5.28(sbr，1H)，7.30(s，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，2H)，8.20(d，J＝8.3Hz，2H). 
实例143 
外消旋-2-(2-羟基-乙胺基)-1-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙醇 
a)使实例142(868毫克，2.44毫摩尔)与DIPEA(0.84毫升，4.88毫摩尔)在THF(30毫升)中的溶液冷却至-5℃，然后添加氯化甲烷磺酰(152微升，1.95毫摩尔)在THF(1毫升)中的溶液。将反应混合物于-5℃下搅拌1小时，接着在室温下再一小时。于以DCM(250毫升)稀释后，将有机溶液以饱和NaHCO3水溶液(3x50毫升)洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及蒸发，而得粗制甲烷磺酸2-羟基-2-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙酯，为灰色油(1.28克)；LC-MS：tR＝0.95分钟；[M+H]+＝443.95. 
b)将乙醇胺(3.0毫升，49.85毫摩尔)添加至甲烷磺酸2-羟基-2-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙酯(152毫克，0.35毫摩尔)在二噁烷(2.0 毫升)中的溶液内。将反应混合物于80℃下搅拌18小时，然后蒸发，并通过制备TLC纯化(以DCM/MeOH 10∶1洗脱)，获得99毫克标题化合物，为黄色油；LC-MS：tR＝0.74分钟；[M+H]+＝399.07.1H NMR(CDCl3)δ1.29(d，J＝6.5Hz，6H)，2.48(s，3H)，2.84(m，3H)，2.97(dd，J＝12.3，3.5Hz，1H)，3.73(t，J＝5.0Hz，1H)，4.31(m，1H)，4.85(dd，J＝8.8，3.3Hz，1H)，5.30(s br，1H)，7.29(s，1H)，7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，8.17(d，J＝8.0Hz，2H). 
实例144 
外消旋-2-胺基-1-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙醇 
将7M NH3在甲醇中的溶液(35毫升)添加至甲烷磺酸2-羟基-2-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙酯(606毫克，1.40毫摩尔，关于实例143所述的合成)中。将反应混合物于65℃下搅拌18小时，然后蒸发，获得293毫克外消旋-2-胺基-1-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙醇，为黄色油；LC-MS：tR＝0.73分钟；[M+H]+＝355.06. 
实例145 
外消旋-N-(2-羟基-2-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-甲烷磺酰胺 
于外消旋-2-胺基-1-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙醇(39毫克，0.11毫摩尔)与DIPEA(30微升，0.176毫摩尔)在DCM(6毫升)中的 溶液内，在0℃下，逐滴添加氯化甲烷磺酰(10微升，0.132毫摩尔)在DCM(2毫升)中的溶液。将反应混合物于0℃下搅拌1小时，接着在室温下再一小时。蒸发反应混合物，并通过制备TLC纯化，以DCM/MeOH中的7M NH3 10∶1洗脱，获得外消旋-N-(2-羟基-2-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-甲烷磺酰胺(19毫克)，为白色固体；tR＝0.89分钟；[M+H]+＝432.99. 
实例146 
外消旋-N-(2-羟基-2-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-N′，N′-二甲基-胺基磺酸酰胺 
实例146类似实例145，使用氯化二甲基胺磺酰制备；LC-MS：tR＝0.94分钟；[M+H]+＝461.99. 
实例147 
外消旋-2-羟基-N-(2-羟基-2-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺 
标题化合物类似实例127，使用外消旋-2-胺基-1-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙醇(实例144)与乙醇酸制备；LC-MS：tR＝0.81分钟；[M+H]+＝413.03. 
实例148 
外消旋-2-胺基-N-(2-羟基-2-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-乙基)-乙酰胺 
实例148类似实例147，使用Boc-甘胺酸，接着为标准Boc***，使用DCM中的TFA制备；LC-MS：tR＝0.73分钟；[M+H]+＝412.07. 
实例149 
外消旋-3-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯基}-丙烷-1，2-二醇 
实例149类似实例142，使用3-(4-氰基苯基)-1-丙烯(中间物9)制备；LC-MS：tR＝0.73分钟；[M+H]+＝412.07；1HNMR(MeOH-D4)δ1.29(d，J＝6.5Hz，6H)，2.47(s，3H)，2.78(dd，J＝13.6，7.8Hz，1H)，2.97(dd，J＝13.6，5.0Hz，1H)，3.54(m，2H)，3.89(m，1H)，4.30(m，1H)，7.33(s，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，2H)，8.09(d，J＝8.3Hz，2H). 
实例150至155 
Figure GPA00001118781201281
下列实例类似先前实例143-148，自实例149开始而制备。 
Figure GPA00001118781201291
实例156 
(S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-噁唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇 
a)于2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸(2.0克，10.2毫摩尔)在DCM(45毫升)中的溶液内，添加DIPEA(8.8毫升，51.2毫摩尔)，接着为TBTU(3.9克，12.3毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加N，O-二甲基羟基胺(1.20克，12.3毫摩尔)。将混合物于室温下搅拌18小时，接着，将其以DCM稀释，以饱和NaHCO3水溶液，然后以水洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物于硅胶上通过CC纯化，以庚烷∶EA 1∶2洗脱，获得2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(2.39克)，为黄色油；LC-MS：tR＝0.66分钟，[M+H]+＝239.03； 1H NMR(D6-DMSO)：δ1.14(d，J＝6.5Hz，6H)，2.28(s，3H)，3.23(s，3H)，3.67(s，3H)，4.05(m，1H)，6.50(s br，1H)，7.12(s br，1H). 
b)于2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(2.39克，10.0毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液内，在5℃下，逐滴添加溴化甲基镁(7.0毫升，在醚中的3M溶液，20.1毫摩尔)。将混合物于5℃下搅拌1.5小时。通过添加NH4Cl使反应淬灭。将混合物以EtOAc(75毫升)稀释，以饱和NaHCO3水溶液洗涤，以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩，而得1-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙酮(1.71克)，为黄色固体。LC-MS：tR＝0.75分钟，[M+H]+＝194.01；1H NMR(CDCl3)：δ1.29(d，J＝6.5Hz，6H)，2.41(s，3H)，2.62(s，3H)，4.22(m，1H)，5.02(m，1H)，6.97(s，1H). 
c)将羟胺盐酸盐(737毫克，10.6毫摩尔)在水(3.0毫升)与1N NaOH水溶液(11毫升)中的溶液，添加至1-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙酮(1.71克，8.85毫摩尔)中。将溶液于80℃下搅拌2小时，并添加MeOH，以保持混合物的均一性。使混合物冷却至室温，且收集所形成的沉淀物，以水洗涤，及在真空中干燥，而得1-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙酮肟(1.54克)，为黄色固体；LC-MS：tR＝0.72分钟，[M+H]+＝209.52；1H NMR(D6-DMSO)：δ1.15(d，J＝6.5Hz，6H)，2.10(s，3H)，2.25(s，3H)，4.07(m，1H)，6.80(s，1H)，6.86(d，J＝7.5Hz，1H)，11.62(s，1H). 
d)于1-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙酮肟(920毫克，4.42毫摩尔)在吡啶(5毫升)中的溶液内，在5℃下添加氯化对-甲苯磺酰(1.43克，7.5毫摩尔)。将混合物于5℃ 下搅拌24小时。蒸发溶剂，并使其余残留物在水(40毫升)与EtOAc(100毫升)之间作分液处理。分离有机相，以水洗涤，以MgSO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物于硅胶上通过CC纯化，以庚烷∶EA 0∶1至1∶1洗脱，而得1-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙酮肟对-甲苯磺酸盐(1.46克)，为淡褐色固体；LC-MS：tR＝0.99分钟，[M+H]+＝363.0. 
e)于5℃下，将乙醇化钾溶液(24％，在水中，0.18毫升)添加至1-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙酮肟对-甲苯磺酸盐(300毫克，0.83毫摩尔)在乙醇(1.5毫升)中的溶液内。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物以醚稀释，并搅拌30分钟，然后，使其经过硅藻土过滤。使滤液浓缩，且溶于醚(20毫升)中。添加2N HCl水溶液(10毫升)，并将混合物在室温下搅拌1小时。分离有机相，及以2N HCl水溶液(10毫升)萃取。合并含水萃液，并于30℃下浓缩，获得粗制[4-(2-胺基-1，1-二乙氧基-乙基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-异丙基-胺二盐酸盐(174毫克)，为黄色油；LC-MS：tR＝0.85分钟，[M+H]+＝283.03. 
f)于4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯甲酸(224毫克，0.83毫摩尔)在DMF(5毫升)中的溶液内，添加EDC(175毫克，0.91毫摩尔)与HOBt(124毫克，0.91毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后添加DIPEA(0.57毫升，3.3毫摩尔)与粗制[4-(2-胺基-1，1-二乙氧基-乙基)-6-甲基-嘧啶-2-基]-异丙基-胺二盐酸盐(174毫克，0.83毫摩尔)在DMF(2.0毫升)中的溶液。将混合物于室温下搅拌4小时，以EtOAc(30毫升)稀释，并以饱和NaHCO3水溶液(15毫升) 与盐水(15毫升)洗涤。使有机萃液以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩。使粗产物于制备TLC板上，以庚烷/EtOAc1∶1纯化，获得4-苄氧基-N-[2，2-二乙氧基-2-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙基]-3-乙基-5-甲基-苯甲酰胺(348毫克)，为黄色油；LC-MS：tR＝1.02分钟，[M+H]+＝535.22. 
g)于4-苄氧基-N-[2，2-二乙氧基-2-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-乙基]-3-乙基-5-甲基-苯甲酰胺(346毫克，0.65毫摩尔)在THF(8毫升)中的溶液内，添加25％HCl水溶液(500微升)，并将混合物在65℃下搅拌18小时。使混合物冷却至0℃，通过添加1N NaOH水溶液中和，且以EtOAc萃取两次。使合并的有机萃液以Na2SO4脱水干燥，过滤，及浓缩，而得粗制4-苄氧基-3-乙基-N-[2-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-2-酮基-乙基]-5-甲基-苯甲酰胺(325毫克)，为黄色油；LC-MS：tR＝0.94分钟，[M+H]+＝461.13. 
h)于粗制4-苄氧基-3-乙基-N-[2-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-2-酮基-乙基]-5-甲基-苯甲酰胺(300毫克，0.65毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液内，添加Burgess试剂(775毫克，3.3毫摩尔)。将混合物在80℃下搅拌18小时，然后，使其浓缩。使粗产物于制备TLC板上，以庚烷/EA1∶1纯化，获得{4-[2-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-噁唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-异丙基-胺(27毫克)，为黄色固体；LC-MS：tR＝1.05分钟，[M+H]+＝442.81. 
i)于{4-[2-(4-苄氧基-3-乙基-5-甲基-苯基)-噁唑-5-基]-6-甲基-嘧啶-2-基}-异丙基-胺(27毫克，61微摩尔)在THF(2 毫升)与MeOH(2毫升)中的溶液内，添加10％Pd/C(50毫克)。将反应混合物在H2气氛下搅拌18小时，并经过硅藻土过滤。蒸发滤液，获得2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-噁唑-2-基]-6-甲基-酚(21毫克)，为黄色油；LC-MS：tR＝0.88分钟，[M+H]+＝353.03. 
j)于2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-噁唑-2-基]-6-甲基-酚(30毫克，85微摩尔)在iPrOH(4毫升)中的溶液内，添加3M NaOH水溶液(1毫升)，接着为(S)-3-氯-丙烷-1，2-二醇(67微升，0.85毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌15小时，然后以EtOAc稀释，并以1M NaOH水溶液，接着以盐水洗涤。使有机溶液以Na2SO4脱水干燥，过滤，及蒸发，而得3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-噁唑-2-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇(9毫克)，为黄色固体；LC-MS：tR＝0.79分钟，[M+H]+＝426.80. 
实例157：GTPγS检测以测定EC50值 
GTPγS结合检测在96孔微滴定板(Nunc，442587)中，于最后体积200微升中，使用表现重组人类S1P1受体的CHO细胞的细胞膜制剂进行。检测条件为20mM Hepes(Fluka，54461)，100mM NaCl(Fluka，71378)，5mM MgCl2(Fluka，63064)，0.1％BSA(Calbiochem，126609)，1μM GDP(Sigma，G-7127)，2.5％DMSO(Fluka，41644)，50pM 35S-GTPγS(Amersham Biosciences，SJ1320)。pH值为7.4。使待测化合物溶解，并稀释于100％DMSO中，及在150微升上述检测缓冲剂中，于35S-GTPγS不存在下，在室温下预孵育30 分钟。于添加50微升35S-GTPγS后，使检测物在室温下孵育1小时。通过反应混合物转移至Multiscreen板(Millipore，MAHFC1H60)使检测终止，使用得自PackardBioscience的细胞采集器，并将板以冰冷10mMNa2HPO4/NaH2PO4(70％/30％)洗涤，干燥，于底部密封，并于添加25微升Microscint20(Packard Bioscience，订单#6013621)后，于顶部密封。细胞膜结合的35S-GTPγS以得自Packard Bioscience的TopCount测量。 
EC50为引致最高特异性35S-GTPγS结合的50％的激动剂浓度。特异性结合通过从最高结合减去非特异性结合而测得。最高结合为于10μM S1P存在下，结合至Multiscreen板的化合物量。非特异性结合为在此检测中，于激动剂不存在下的结合量。 
实例132的化合物显示EC50值高于10μM。所有其它举例化合物的EC50值在0.17至9360nM的范围内，平均为260nM。 
根据上述方法所测得的一些式(I)化合物的激动活性显示于表1中。 
表1： 
  实例的化合物   EC50[nM]
  1   1.15
  2   1.20
  4   0.46
  7   0.88
  14   26
  19   2.27
  31   0.17
[0788] 
  35   1.37
  41   4.5
  43   0.97
  46   3.7
  54   1.0
  63   0.25
  78   5.8
  81   7.4
  86   5.7
  89   39.4
  99   3730
  100   5.1
  103   72.1
  109   8.4
  112   12.5
  117   22.3
  126   1.4
  128   74.4
  131   44.6
  134   2.0
  140   12.6
  144   80.3
  149   25
  154   331
实例158：活体内功效的评估 
式(I)化合物的功效在口服施用3至30毫克/公斤式(I)化合物至血压正常雄性Wistar大白鼠之后，通过测量循环淋巴细胞进行评估。动物被饲养在气候控制条件中，具有12小时-亮/暗循环，且具有自由获取的大白鼠食物与饮用水。于药物施用之前及3、6及24小时后，收集血液。使全血液接受血液学检测，使用Advia血液学***(Bayer诊断剂，Zurich，Switzerland)。 
所有数据均以平均值±SEM呈现。统计分析通过方差分析(ANOVA)，使用Statistica(StatSoft)与Student-Newman-Keuls方法进行，供多重比较。当p＜0.05时，解消假设被舍弃。 
作为实例，表2显示在口服施用10毫克/公斤的一些本发明化合物至血压正常雄性Wistar大白鼠后6小时，当与仅以溶媒处理的动物组群比较时，对于淋巴细胞计数的作用。 
表2： 
  实例的化合物   淋巴细胞计数
  1   -70±3％
  3   -70±2％
  10   -50±2％
  16   -74±1％
  20   -55±1％
  29   -73±2％
  32   -58±1％
  33   -65±2％
  40   -69±2％
  51   -61±2％
  59   -69±2％
  65   -60±4％
  85   -68±1％
  138   -74±1％

Claims (15)

1.一种式(I)化合物
式(I)
其中
A表示
Figure FSB00001020120600012
其中星号表示经连接至式(I)嘧啶基团的键；
R1表示C1-4-烷氧基、C1-4-烷胺基、N-C1-4-烷基-N-C1-3-烷胺基、C3-5-环烷胺基、C3-5-环烷基甲胺基、或四氢吡咯；
R2表示C1-2-烷基或C3-4-烷基；
R3表示氢、C1-4-烷基或C1-3-烷氧基；
R4表示氢、C1-4-烷基或C1-3-烷氧基；
R5表示2，3-二羟基丙基、-CH2-(CH2)k-NHSO2R53、
-(CH2)n CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-CH2-
(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)n CH(OH)-CH2-NHCOR54、
-CH2-(CH2)n-CONR51R52、1-(3-羧基-吖丁啶基)-2-乙酰基、1-(3-羧基-四氢吡咯基)-2-乙酰基、1-(3-羧基-吖丁啶基)-3-丙酰基、1-(2-羧基-四氢吡咯基)-3-丙酰基、1-(3-羧基-四氢吡咯基)-3-丙酰基、-(CH2)n CH(OH)-CH2-NR51R52、羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、2-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(吖丁啶-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、2-[(四氢吡咯-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(四氢吡咯-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、3-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、3-[(吖丁啶-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(四氢吡咯-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(四氢吡咯-3-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(四氢吡咯-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(四氢吡咯-2-羧酸C1-5-烷基酯)-1-基]-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R53、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54；
R51表示氢、C1-3-烷基、2-羟乙基、2-羟基-1-羟甲基-乙基、2，3-二羟基丙基、2-羧乙基、2-(C1-5-烷基羧基)乙基或2-胺基乙基；
R52表示氢；
R53表示C1-3-烷基、或二甲胺基；
R54表示羟基-C1-2-烷基或R55R56N-C1-2-烷基；
R55与R56独立表示氢；
k表示整数1；
m表示整数1；
n表示0，或1；且
R6表示氢、C1-4-烷基或卤素；
或该种化合物的盐。
2.如权利要求1的化合物，其中A表示
Figure FSB00001020120600031
其中星号表示经连接至式(I)嘧啶基团的键；或该种化合物的盐。
3.如权利要求1的化合物，其中A表示
Figure FSB00001020120600032
其中星号表示经连接至式(I)嘧啶基团的键；或该种化合物的盐。
4.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1表示C1-4-烷胺基或N-C1-4-烷基-N-C1-3-烷胺基；或该种化合物的盐。
5.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1表示C1-4-烷氧基；或该种化合物的盐。
6.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R2表示C1-2-烷基；或该种化合物的盐。
7.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R3表示氢；或该种化合物的盐。
8.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R5表示2，3-二羟基丙基、-CH2-(CH2)k-NHSO2R53、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R53、-CH2-(CH2)k-NHCOR54、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR54、-CH2-(CH2)n-CONR51R52、-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR51R52、羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、2-羟基-3-甲氧基-丙氧基、
-OCH2-(CH2)m-NR51R52、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、-OCH2-(CH2)m-NHSO2R53、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54；或该种化合物的盐。
9.如权利要求1至3中任一项的化合物，其中R5表示2，3-二羟基-丙氧基或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54；或该种化合物的盐。
10.如权利要求1的化合物，其中A表示
Figure FSB00001020120600051
其中星号表示经连接至式(I)嘧啶基团的键；
R1表示C1-4-烷氧基；
R2表示C1-2-烷基或C3-4-烷基；
R3表示氢；
R4表示C1-4-烷基或C1-3-烷氧基；
R5表示-(CH2)n CH(OH)-CH2-NHCOR54、
-CH2-(CH2)n-CONR51R52、羟基-C2-5-烷氧基、二-(羟基-C1-4-烷基)-C1-4-烷氧基、2，3-二羟基-丙氧基、-OCH2-(CH2)m-NR51R52、2-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、2-[(四氢吡咯-3-羧酸)-1-基]-乙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NR51R52、3-[(吖丁啶-3-羧酸)-1-基]-2-羟基丙氧基、2-羟基-3-[(四氢吡咯-3-羧酸)-1-基]-丙氧基、2-羟基-3-[(四氢吡咯-2-羧酸)-1-基]-丙氧基、-OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R53、-OCH2-(CH2)m-NHCOR54或-OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR54；
R51表示氢、C1-3-烷基、2-羟乙基、2-羟基-1-羟甲基-乙基、2，3-二羟基丙基、2-羧乙基、2-(C1-5-烷基羧基)乙基或2-胺基乙基；
R52表示氢；
R53表示C1-3-烷基、或二甲胺基；
R54表示羟基-C1-2-烷基或R55R56N-C1-2-烷基；
R55与R56独立表示氢；
m表示整数1；
n表示0，或1；且
R6表示氢、C1-4-烷基或卤素；
或该种化合物的盐。
11.如权利要求1的化合物，其选自：
N-(3-{2，6-二甲基-4-[5-(6-甲基-2-甲胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-(3-{4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-(3-{2，6-二甲基-4-[5-(6-甲基-2-丙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-(3-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-(3-{4-[5-(2-异丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-(3-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-(3-{4-[5-(2-二甲胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-(3-{4-[5-(2-(乙基-甲基胺基)-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-(3-{4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
3-{4-[5-(2-乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
3-{2，6-二甲基-4-[5-(6-甲基-2-丙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
3-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
3-{4-[5-(2-异丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
3-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；及
3-{4-[5-(2-(乙基-甲基胺基)-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
或该种化合物的盐。
12.如权利要求1的化合物，其选自：
N-(3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-[3-(2-乙基-4-{5-[2-(异丁基-甲基-胺基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；
N-(3-{4-[5-(2-环丙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-[3-(4-{5-[2-(环丙基甲基-胺基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-2-乙基-6-甲基-苯氧基)-2-羟基-丙基]-2-羟基-乙酰胺；
N-(3-{2-乙基-4-[5-(6-乙基-2-乙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-(3-{2-乙基-6-甲基-4-[5-(2-甲胺基-6-丙基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-2-甲胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-(3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-(3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-(3-{4-[5-(2-乙氧基-6-乙基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-(3-{2-乙基-4-[5-(2-甲氧基-6-丙基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
N-(3-{2-氯基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
2-羟基-N-(2-羟基-3-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}-丙基)-乙酰胺；
N-(3-{2-氯基-4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
3-{2-乙基-4-[5-(2-异丁基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
3-{4-[5-(2-环丙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
3-{2-乙基-4-[5-(6-乙基-2-乙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
3-{2-乙基-4-[5-(6-异丁基-2-甲氧基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
3-{4-[5-(6-乙基-2-乙胺基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2，6-二甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
3-{2-氯基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
3-{4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-甲氧基-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
3-{2-氯基-4-[5-(2-异丙氧基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯氧基}-丙烷-1，2-二醇；
N-((S)-3-{2-乙基-4-[3-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙基)-2-羟基-乙酰胺；
3-(3-{4-[5-(2-二乙胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-2-乙基-6-甲基-苯氧基}-2-羟基-丙胺基)-丙酸；及
3-{2-乙基-4-[5-(2-异丙基胺基-6-甲基-嘧啶-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-6-甲基-苯基}-N-(2-羟基-乙基)-丙酰胺；或该种化合物的盐。
13.一种药物组合物，其包含如权利要求1至12中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
14.一种如权利要求1至12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在药物组合物制备上的用途，该组合物用于预防或治疗与活化免疫***有关联的疾病或病症。
15.如权利要求14的用途，其用于预防或治疗疾病或病症，选自包括经移植器官的排斥；因干细胞移植所导致的移植物-对-宿主疾病；自身免疫综合症；异位疾病；哮喘；I型糖尿病；感染后自身免疫疾病；实体癌及肿瘤转移。
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