CN101484420B - 作为5-ht6调节剂的吲哚 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)的化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物，涉及用于它们的制备的方法，以及涉及所述化合物用于制备针对5-HT6受体相关疾病的药物的应用，其中m，n，R0，R1，R2，R3和R4如本文所定义。

Description

作为5-HT6调节剂的吲哚
技术领域
本发明涉及新的化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物，涉及它们的制备方法，以及涉及所述化合物用于制备针对5-HT6受体相关疾病的药物的应用。
背景技术
肥胖症是一种特征在于身体脂肪含量增加导致体重超过可接受的标准的疾病。肥胖症是西方世界中最重要的营养性疾病之一并且代表许多工业化国家的主要健康问题。该疾病由于增加疾病如心血管疾病、消化***疾病、呼吸道疾病、癌症和2型糖尿病的发病率而可以导致增加的死亡率。对减少体重的化合物的寻找已经进行了数十年。一种研究路线包括通过直接激活5-羟色胺受体亚型或通过抑制5-羟色胺再摄取来激活5-羟色胺能***。但是认为所需要的精确的受体亚型模式还是未知的。
认为5-羟色胺(5-羟基色胺或5-HT)是外周和中枢神经***的关键递质，并且认为其调节广泛多样的生理和病理功能，包括例如焦虑，睡眠调节，攻击，摄食和抑郁。已经报道了多种5-羟色胺受体亚型的鉴定和克隆。数个研究组在1993年已经报道了5-HT6受体的克隆。见，例如(Ruat，M.等(1993)Biochem.Biophys.Res.Commun.(生物化学生物物理研究通讯)193：268-276；Sebben，M.等(1994)NeuroReport(神经学报道)5：2553-2557)。认为该受体与腺苷酸环化酶正偶联并且已经显示对于精神安定药如氯氮平的亲和性。最近，已经报道了5-HT6拮抗剂和5-HT6反义寡核苷酸减少大鼠的食物摄取的作用。见例如(Bentley，J.C.等(1999)Br J Pharmacol.(英国药物学杂志)增刊126,66页；Bentley，J.C.等(1997)J.Psychopharmacol.(精神药物学杂志)增刊A64，255；Woolley M.L.等(2001)Neuropharmacology(神经药物学)41：210-219)。
已经鉴定了对于5-HT6受体具有增加的亲和性和选择性的化合物，例如参见WO 00/34242和Isaac，M.等(2000)6-Bicyclopiperazinyl-1-aryl-sulphonylindoles and 6-Bicyclopiperidinyl-1-arylsulphonylindoles derivativesas novel，potent and selective 5-HT6receptor antagonists(6-二环哌嗪基-1-芳基磺酰基吲哚和6-二环哌啶基-1-芳基磺酰基吲哚衍生物作为新的有效的和选择性的5-HT6受体拮抗剂)。Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(生物有机和医药化学通讯)10：1719-1721(2000)，Bioorganic & MedicinalChemistry Letters(生物有机和医药化学通讯)13：3355-3359(2003)，ExpertOpinion Therapeutic Patents(专家观点治疗剂专利)12(4)513-527(2002)。
发明内容
本发明一般涉及某些吲哚和二氢吲哚化合物，其显示对于5-HT6受体的亲和性。
令人惊奇地发现某些吲哚和二氢吲哚化合物显示在纳摩尔范围内的对于5-HT6受体的亲和性。一般而言，本文所述的优选的化合物特征在于在吲哚或二氢吲哚4位上的苄型氨基官能团，优选地在吲哚4位上的苄型氨基官能团。这类胺已经改善了体内性质并且预计不会代谢为不需要的代谢物。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，吲哚化合物)和它们的药用盐可以具有5-HT6受体拮抗剂活性。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，吲哚化合物)和它们的药用盐可以具有5-HT6受体激动剂和部分激动剂活性。优选的化合物可以包括那些具有拮抗剂活性的化合物。因此，认为本文所述的化合物用于下列各项中的一种或多种：治疗或预防肥胖症和2型糖尿病，减少体重和体重增加，以及治疗或预防中枢神经***的疾病，如焦虑，抑郁，惊恐发作，记忆障碍，认知障碍，癫痫，睡眠障碍，偏头痛，厌食症，食欲过盛，狂饮-进食障碍，强迫症，精神病，阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿舞蹈病和/或精神***症，惊恐发作，注意缺陷多动障碍(ADHD)，药物滥用脱瘾病(例如滥用***，***滥用和/或烟碱)，特征在于受损的神经元生长的神经变性疾病，和疼痛。在某些实施方案中，体重和体重增加的减少(例如治疗体重疾病)可以特别通过减少食物摄取来实现。用于本文时，术语“体重疾病”指由能量摄取和能量消耗之间的不平衡导致异常(例如过量)体重所引起的疾病。所述体重疾病包括肥胖症。
在一个方面中，本发明涉及式(I)的化合物
Figure G2007800247680D00031
其中：
Figure G2007800247680D00032
表示单键或双键；
m是0，1或2(例如，2)；
n是0，1，2或3(例如，3)；
在实施方案中，当m是1时，那么吲哚/二氢吲哚环***的C2和C3之一(见式I-A)被氢取代，并且吲哚/二氢吲哚环***的C2和C3中的另一个被氢或被在R0的定义中所述的非氢可能物(possibility)的其中之一取代；
在实施方案中，当m是0时，那么吲哚/二氢吲哚环***的C2和C3的每一个被氢取代；
在实施方案中，当n是2时，那么吲哚/二氢吲哚环***的C5，C6和C7其中之一(见式I-A)是氢，并且吲哚/二氢吲哚环***的C5，C6和C7中的其它两个分别独立地被氢或被在R2的定义中所述的非氢可能物之一取代；
在实施方案中，当n是1时，那么吲哚/二氢吲哚环***的C5，C6和C7的其中两个是氢，吲哚/二氢吲哚环***的C5，C6和C7中的另一个被氢或被在R2的定义中所述的非氢可能物之一取代；
在实施方案中，当n是0时，那么吲哚/二氢吲哚环***的C5，C6和C7的每一个被氢取代；
每个R0独立地选自：
(a)氢，
(b)卤素，优选地氯，
(c)C1-6-烷基，
(d)C3-7-环烷基，
(e)羟基-C1-4-烷基，
(f)-COOR6，
(g)-CONR5R5，
(h)-CO-R8，
(i)-CN，
(j)芳基，和
(k)杂芳基，
其中当R0是或包括杂芳基或芳基残基时，每个杂芳基或芳基残基可以任选地在一个或多个位置(例如，1-5，1-4，1-3，1-2，或1)被取代基取代，所述取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)C1-4-烷基，
(c)C1-4-烷硫基，
(d)C1-4-烷氧基，
(e)-CF3，
(f)-CN，和
(g)羟甲基；
R1是选自以下的基团：
(a)C1-6-烷基，
(b)C3-7-环烷基，
(c)C3-6-链烯基，
(d)芳基，
(e)芳基-C2-6-链烯基，
(f)芳基-C1-6-烷基，
(g)杂芳基，
(h)杂芳基-C2-6-链烯基，和
(i)杂芳基-C1-6-烷基，
其中当R1是或包括任何杂芳基或芳基残基时，单独地或作为其它基团的一部分，所述杂芳基或芳基残基任选地独立地在一个或多个(例如，1-5，1-4，1-3，1-2，或1)位置被取代基取代，所述取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)C1-6-烷基，
(c)氟-C1-6-烷基，
(d)C3-7-环烷基，
(e)C2-6-链烯基，
(f)氟-C2-6-链烯基，
(g)乙炔基，
(h)羟基-C1-4-烷基，
(i)羟基，
(j)C1-6-烷氧基，
(k)氟-C1-6-烷氧基，
(1)-SCF3，
(m)-SCF2H，
(n)-SO2NR5R5，
(o)-S(O)eR8，其中e是0，1，2或3，
(p)-CN，
(q)-NR5R5，
(r)-NHSO2R8，
(s)-NR6COR8，
(t)-NO2，
(u)-CONR5R5，
(v)-C(＝O)R8，
(w)-COOH，
(x)C1-6-烷氧基羰基，
(y)C3-7-环烷氧基，
(z)苯基，其任选地被一个或多个卤素，C1-4-烷基，C1-4-烷硫基，C1-4-烷氧基，氰基，或三氟甲基取代，
(aa)苯氧基，其任选地被一个或多个卤素，C1-4-烷基，C1-4-烷硫基，C1-4-烷氧基，氰基，或三氟甲基取代，
(ab)苄氧基，其任选地被一个或多个卤素，C1-4-烷基，C1-4-烷硫基，C1-4-烷氧基，氰基，或三氟甲基取代，
(ac)苯甲酰基，其任选地被一个或多个卤素，C1-4-烷基，C1-4-烷硫基，C1-4-烷氧基，氰基，或三氟甲基取代，和
(ad)杂芳基，其任选地被三氟甲基和甲基取代；
每个R2独立地选自：
(a)氢
(b)卤素，
(c)C1-6-烷基，
(d)氟-C1-6-烷基，
(e)C3-7-环烷基，
(f)C2-6-链烯基，
(g)氟-C2-6-链烯基，
(h)乙炔基，
(i)羟基-C1-4-烷基，
(j)羟基，
(k)C1-6-烷氧基，
(1)氟-C1-6-烷氧基，
(m)C3-7-环烷氧基，
(n)氟-C3-7-环烷氧基，
(o)-SCF3，
(p)-SCF2H，
(q)-SO2NR5R5，
(r)-S(O)eR8，其中e是0，1，2或3，
(s)-CN，
(t)-NR5R5，
(u)-NHSO2R8，
(v)-NR6COR8，
(w)-NO2，
(x)-CONR5R5，
(y)-OCONR5R5，
(z)-C(＝O)R8，
(aa)-COOH，
(ab)C1-6-烷氧基羰基，和
(ac)-OR11；
R3是选自以下的基团：
Figure G2007800247680D00071
其中
X选自O或-NR6；
z是2；并且
(i)两个R4都是氢；或
(ii)R4之一是氢，而另一个是
(a)C1-4-烷基，
(b)氟-C1-4-烷基，
(c)羟基-C1-4-烷基，和
(d)氰基；或
(iii)两个R4都是甲基；
R5分别独立地选自：
(a)氢，
(b)C1-6-烷基，
(c)氟-C1-6-烷基，
(d)杂芳基-C1-2-烷基
(e)C3-7-环烷基，或
两个R5基团与它们所连接的氮一起形成杂环；
R6分别独立地选自：
(a)氢，
(b)C1-4-烷基，
(c)氟-C2-4-烷基，和
(d)羟基-C1-3-烷基；
R7选自：
(a)氢，
(b)C1-4-烷基，
(c)氟-C2-4-烷基，
(d)2-氰基乙基，
(e)羟基-C2-4-烷基，
(f)C3-4-链烯基，
(g)C3-4-炔基，
(h)C3-7-环烷基，
(i)C3-4-环烷基-C1-4-烷基，和
(j)C1-4-烷氧基-C2-4-烷基；
R8分别独立地选自：
(a)C1-6-烷基，
(b)氟-C1-6-烷基，
(c)C3-7-环烷基，
(d)芳基，和
(e)杂芳基，
其中当R8是杂芳基或芳基残基时，每个杂芳基或芳基残基任选地独立地在一个或多个(例如，1-5，1-4，1-3，1-2，或1)位置被取代基取代，所述取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)C1-4-烷基，
(c)C1-4-烷硫基，
(d)C1-4-烷氧基，
(e)-CF3，
(f)-OCF3，
(g)-CN，和
(h)羟甲基；
R9选自：
(a)氢，
(b)氟，条件是所述氟是不与邻近环氮原子的碳原子连接，
(c)C1-4-烷基，
(d)-NR6R6，条件是所述-NR6R6基团不与邻近环氮原子的碳原子连接，
(e)羟基，条件是所述羟基不与邻近环氮原子的碳原子连接，和
(f)羟基-C1-4-烷基；
R10分别独立地选自：
(a)氢，
(b)羟基-C2-4-烷基，
(c)C1-3-烷氧基-C2-4-烷基，
(d)环丙基；
(e)环丁基，
(f)苄基，和
(g)C1-4-烷基，条件是当两个R10都表示乙基时，那么
Figure G2007800247680D0009114330QIETU
表示双键；
R11选自
(a)-CH2CN
(b)苄基；
R12分别独立地选自：
(a)氢，
(b)C1-4-烷基，
(c)氟-C1-4-烷基，
(d)羟基-C1-3-烷基，和
(e)C1-6-烷氧基羰基；
及其药用盐，水合物，溶剂合物，几何异构体，互变异构体，光学异构体，和代谢物，(例如，药用盐)，特别是叔胺、去甲基胺的N-氧化物和N-氧化的杂芳环。
在一些实施方案中，条件是式(I)的化合物不是N-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲胺。
在另一个方面中，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
表示单键或双键；
m是1；
n是1；
R0是选自以下的基团：
(a)氢，
(b)C1-6-烷基，
(c)C3-7-环烷基，
(d)羟基-C1-4-烷基，
(e)-COOR6，
(f)-CONR5R5，
(g)-CO-R8，
(h)-CN，
(i)芳基，和
(j)杂芳基，
其中当R0是或包括杂芳基或芳基残基时，每个杂芳基或芳基残基可以任选地在一个或多个(例如，1-5，1-4，1-3，1-2，或1)位置被取代基取代，所述取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)C1-4-烷基，
(c)C1-4-烷硫基，
(d)C1-4-烷氧基，
(e)-CF3，
(f)-CN，和
(g)羟甲基；
R3是选自以下的基团：
Figure G2007800247680D00111
Figure G2007800247680D00112
并且
X，R1，R2，R4，R6，R7，R9，R10，R11，和R12如关于式(I)所定义。
在式(I)中优选X是-NR6。更优选地，X是-NR6，其中R6是H。
在式(I)中还优选：
Figure G2007800247680D00113
表示双键；
R0是选自以下的基团：
(a)氢，
(b)C1-6-烷基，
(c)C3-7-环烷基，
(d)羟基-C1-4-烷基，
(e)-CO-R8，
(f)-CN，
(g)芳基，和
(h)杂芳基，
其中任何杂芳基或芳基残基任选地独立地在一个或多个位置被取代基取代，所述取代基选自：
(a)卤素，
(b)C1-4-烷基，
(c)C1-4-烷硫基，
(d)C1-4-烷氧基，
(e)-CF3，
(f)-CN，和
(g)羟甲基；
R1是选自以下的基团：
(a)芳基，
(b)杂芳基，
其中任何杂芳基或芳基残基任选地独立地在一个或多个位置被取代基取代，所述取代基选自：
(a)卤素，
(b)C1-6-烷基，
(c)氟-C1-6-烷基，
(d)C3-7-环烷基，
(e)C2-6-链烯基，
(f)氟-C2-6-链烯基，
(g)乙炔基，
(h)羟基-C1-4-烷基，
(i)羟基，
(j)C1-6-烷氧基，
(k)氟-C1-6-烷氧基，
(1)-SCF3，
(m)-SCF2H，
(n)-SO2NR5R5，
(o)-S(O)eR8，其中e是0，1，或2，
(p)-CN，
(q)-NR5R5，
(r)-NHSO2R8，
(s)-NR6COR8，
(t)-NO2，
(u)-CONR5R5，和
(v)-C(＝O)R8；
R2是选自以下的基团：
(a)氢，
(b)卤素，
(c)C1-6-烷基，
(d)C3-7-环烷基，
(e)羟基-C1-4-烷基，
(f)羟基，
(g)C1-6-烷氧基，
(h)-SCF3，
(i)-SCF2H，
(j)-SO2NR5R5，
(k)-S(O)eR8，其中e是0，1，2或3，
(1)-CN，
(m)-NR5R5，
(n)-NHSO2R8，
(o)-NR6COR8，
(p)-CONR5R5，
(q)-OCONR5R5，
(r)-C(＝O)R8，和
(s)-OR11；
R3是选自以下的基团：
Figure G2007800247680D00141
R4是选自以下的基团：
(a)氢，
(b)C1-4-烷基，和
(c)羟基-C1-4-烷基；
R5分别独立地选自：
(a)氢，和
(b)C1-3-烷基，
或两个R5基团与它们所连接的氮一起形成杂环；
R6分别独立地选自：
(a)氢，
(b)甲基，和
(c)乙基；
R7选自：
(a)氢，
(b)C1-4-烷基，
(c)2-氰基乙基，
(d)2-羟基乙基，
(e)C3-4-链烯基，
(f)C3-7-环烷基，
(h)C3-4-环烷基-C1-4-烷基，和
(i)C1-4-烷氧基-C2-4-烷基；
R8分别独立地选自：
(a)C1-3-烷基，
(b)C3-7-环烷基，
(c)芳基，和
(d)杂芳基，
其中任何杂芳基或芳基残基任选地独立地在一个或多个位置被取代基取代，所述取代基选自：
(a)氟，
(b)氯
(c)溴，
(d)C1-4-烷基，
(e)C1-4-烷硫基，
(f)C1-4-烷氧基，
(g)-CF3，
(h)-CN，和
(i)羟甲基；
R9选自：
(a)氢，
(b)C1-4-烷基，
(c)-NR6R6，条件是所述-NR6R6基团不与邻近环氮原子的碳原子连接，
(d)羟基，条件是所述羟基基团不与邻近环氮原子的碳原子连接，和
(e)羟甲基；
R10分别独立地选自：
(a)氢，
(b)羟基-C2-4-烷基，
(c)C1-3-烷氧基-C2-4-烷基，
(d)C1-4-烷基
(e)环丙基，和
(f)环丁基；
R11选自
(a)-CH2CN
(b)苄基；
R12分别独立地选自：
(a)氢，
(b)C1-2-烷基，和
(c)羟基-C1-2-烷基。
在式(I)中还优选：
Figure G2007800247680D00161
表示双键；
R0是选自以下的基团：
(a)氢，
(b)甲基，和
(c)羟甲基；
R1是选自以下的基团：
(a)芳基，和
(b)杂芳基；
其中任何杂芳基或芳基残基任选地独立地在一个或多个位置被取代基所取代，所述取代基选自：
(a)卤素，
(b)甲基，
(c)三氟甲基，
(d)甲氧基，
(e)叔丁基，和
(f)-CN；
R2是选自以下的基团：
(a)氢，
(b)氟，
(c)氯，
(d)溴，
(e)羟基，
(f)甲氧基，
(g)乙氧基，
(h)异丙氧基，
(i)-OCON(Me)2，和
(j)-OR11；
R3是选自以下的基团：
R4是氢；
R7选自：
(a)氢，
(b)甲基，
(c)正丙基，
(d)异丙基，和
(e)2-甲氧基乙基；
R9选自：
(a)氢，
(b)甲基，
(c)-NH2，条件是所述-NH2基团不与邻近环氮原子的碳原子连接，
(d)羟基，条件是所述羟基基团不与邻近环氮原子的碳原子连接，和
(e)羟甲基；
R10分别独立地选自：
(a)氢，
(b)甲基，
(c)乙基，
(d)异丙基，
(e)2-羟基乙基，
(f)2-甲氧基乙基
(g)环丙基，和
(h)环丁基；
R11选自
(a)-CH2CN，
(b)苄基；
R12分别独立地选自：
(a)氢，
(b)甲基，和
(c)羟甲基。
在更优选的式(I)的化合物中：
表示双键；
R0是选自以下的基团：
(a)氢，
(b)甲基，和
(c)羟甲基；
R1是选自以下的基团：
(a)苯基，
(b)吡啶基，和
(c)2-噻吩基，
其中任何杂芳基或芳基残基任选地独立地在一个或多个位置被取代基所取代，所述取代基选自：
(a)氯，
(b)氟，
(c)甲基，
(d)三氟甲基，
(e)甲氧基，和
(f)-CN；
R2是选自以下的基团：
(a)氢，
(b)氟，
(c)羟基，
(d)甲氧基，
(e)乙氧基，
(f)异丙氧基，
(g)-OCON(Me)2，和
(h)-OR11；
R3是选自以下的基团：
Figure G2007800247680D00191
R4是氢；
R7选自：
(a)氢，
(b)甲基，
(c)正丙基，
(d)异丙基，和
(e)2-甲氧基乙基；
R9选自：
(a)氢，
(b)甲基，
(c)-NH2，条件是所述-NH2基团不与邻近环氮原子的碳原子连接，
(d)羟基，条件是所述羟基基团不与邻近环氮原子的碳原子连接，和
(e)羟甲基；
R10分别独立地选自：
(a)氢，
(b)甲基，
(c)乙基，
(d)异丙基，
(e)2-羟基乙基，
(f)2-甲氧基乙基；和
R11选自
(a)-CH2CN，
(b)苄基；
R12分别独立地选自：
(a)氢，
(b)甲基，和
(c)羟甲基。
其它优选的式(I)的化合物是其中R1选自由下列各项组成的组的那些：
(a)氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基，优选地6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基，
(b)3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯基(dioxepinyl)，优选地3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-7-基，
(c)2，1，3-苯并噻二唑基，优选地2，1，3-苯并噻二唑-4-基，
(d)三氟甲氧基苯基，优选地4-三氟甲氧基苯基，
(e)甲基-1-苯并噻吩基，优选地5-甲基-1-苯并噻吩-2-基，
(f)二甲基-1H-咪唑基，优选地1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基，
(g)喹啉基，优选地喹啉-8-基，
(h)[甲基(三氟甲基)-1H-吡唑基]噻吩基，优选地5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基，
(i)1-萘基，
(j)2-萘基，和
(k)甲基；并且R0和R2-R12分别可以彼此独立地如本文其它地方定义。
还优选这样的式(I)的化合物，其中
R3是选自以下的基团：
Figure G2007800247680D00211
其中z，R4，R9和R10如关于式(I)所定义。
还优选这样的式(I)的化合物，其中
R3是选自以下的基团：
R4是氢或甲基；
R9是氢，
R10分别独立地选自：
(a)氢，和
(b)甲基。
优选地在式(I)的化合物中，
R3是
Figure G2007800247680D00213
R4是氢或甲基；和
R10分别独立地选自：
(a)氢，和
(b)甲基。
优选的一个亚类的化合物由式(Ib)的化合物所表示：
Figure G2007800247680D00214
其中：
R0是选自以下的基团：
(a)氢，
(b)甲基，和
(c)羟甲基；
R1是选自以下的基团：
(a)苯基，
(b)2-萘基，
(c)2-噻吩基，和
(d)6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基
其中任何杂芳基或芳基残基任选地独立地在一个或多个位置被取代基所取代，所述取代基选自：
(a)氯，
(b)氟，
(c)溴，
(d)甲基，
(e)三氟甲基，
(f)甲氧基，和
(g)-CN；
R2是选自以下的基团：
(a)氢，
(b)氟，
(c)羟基，
(d)甲氧基，
(e)乙氧基，
(f)异丙氧基，
(g)-OCON(Me)2，和
(h)-OR11.
在另一个方面中，本发明的特征在于式(I)的化合物，其中：
Figure G2007800247680D00221
表示单键；
R1是选自以下的基团：
(a)苯基，
(b)吡啶基，和
(c)2-噻吩基，
其中任何杂芳基或芳基残基任选地独立地在一个或多个位置被取代基所取代，所述取代基选自：
(a)氯，
(b)氟，
(c)甲基，
(d)三氟甲基，
(e)甲氧基，和
(f)-CN；
R2是选自以下的基团：
(a)氢，
(b)氟，
(c)羟基，
(d)甲氧基，
(e)乙氧基，
(f)异丙氧基，
(g)-OCON(Me)2，和
(h)-OR11；和
R11选自
(a)-CH2CN和
(b)苄基。
优选的化合物包括：
1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚，
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚，
1-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}吡咯烷-3-胺，
1-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}吡咯烷-3-胺，
1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚，
1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚，
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚，
4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚，
1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚，
4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚，
1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚，
1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚，
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚，
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-4-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚，
N-({1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)哌啶-4-胺，
1-异丙基-N-({1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)哌啶-4-胺，
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚，
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-4-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]二氢吲哚，
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]二氢吲哚，
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-4-(吡咯烷-1-基甲基)二氢吲哚，
({1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}甲基)二甲基胺，
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-4-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚，
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚，
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚，
({1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)二甲基胺，
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚，
1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚，
1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚，
1-({1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)吡咯烷-3-醇，
1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚，
2-[甲基({1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)氨基]乙醇，
N，N-二甲基-1-{1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲胺，
4-(哌嗪-1-基甲基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚，
{(2R)-1-[(1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚-4-基)甲基]吡咯烷-2-基}甲醇，
4-(吡咯烷-1-基甲基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚，
2-{甲基[(1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚-4-基)甲基]氨基}乙醇，
N，N-二甲基-1-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚-4-基)甲胺，
4-(哌嗪-1-基甲基)-1-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚，
N-乙基-N-{[1-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}乙胺，
4-(吡咯烷-1-基甲基)-1-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚，
4-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚，
N，N-二甲基-1-[1-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲胺，
4-(哌嗪-1-基甲基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚，
N，N-二甲基-1-[1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲胺，
1-(吡啶-3-基磺酰基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚，
1-(苯基磺酰基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚，
N，N-二甲基-1-[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲胺，
3-甲基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚，
3-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚，
3-甲基-1-(苯基磺酰基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚，
N，N-二甲基-1-[3-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲胺，
6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚，
{[6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲基胺，
6-甲氧基-4-{[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚，
6-甲氧基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚，
6-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚，
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)-6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚，
6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚，
2-[{[6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}(甲基)氨基]乙醇，
6-氟-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚，
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)-6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚，
6-氟-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚，
6-氟-4-{[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚，
6-氟-1-(苯基磺酰基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚，
2-[{[6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}(甲基)氨基]乙醇，
{[6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲基胺，
6-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚，
1-(苯基磺酰基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基二甲基氨基甲酸酯，
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-醇，
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚，
6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚，
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚，
1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚，
1-[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚，
2-{[6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}苄腈，
({1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)胺，
N-({1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)乙胺，
7-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚，
2-甲基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚，
4-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}哌嗪-2-羧酸甲酯，
(4-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}哌嗪-2-基)甲醇，
(2-甲氧基乙基){[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}胺，
N-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}丙-2-胺，
4-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚，
((2R)-1-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}吡咯烷-2-基)甲醇，
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚，
5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，
5-甲氧基-N-甲基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酰胺，
N-乙基-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酰胺，
5-乙氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-N-(2-噻吩基甲基)-1H-吲哚-2-羧酰胺，
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚，
1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-5-醇，
1-(苯基磺酰基)-4-哌嗪-2-基-1H-吲哚，
4-(1，4-二甲基哌嗪-2-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚，
[7-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基](哌嗪-1-基)乙腈，
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-7-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚，
{[1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}乙腈，
5-异丙氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚，
5-(苄氧基)-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚，
4-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇，
4-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇，
[1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基]甲醇，
5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚，
5-乙氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚，
1-苯基-N-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}甲胺，
N-{[5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}环丙胺，
{[5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲基胺，
N-{[5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}环丁胺，
N-{[5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}-N-甲基环丁胺，
1-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}氮杂环丁烷-3-醇，
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚，
4-{[4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}苄腈，
2-((2S)-1-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}氮杂环丁烷-2-基)丙-2-醇，
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚，
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-[(2-氯苯基)磺酰基]-1H-吲哚，
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-1H-吲哚，
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-(2-萘基磺酰基)-1H-吲哚，
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚，
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吲哚，
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1H-吲哚，
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-[(2，6-二氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚，
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚，
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}苄腈，
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-{[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚，
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚，
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚，
[(5-甲氧基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚-4-基)甲基]二甲基胺，
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-7-(苄氧基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚，
({1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}甲基)二甲基胺，
4-[(二甲基氨基)甲基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇，
{[5-乙氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲基胺，
({5-乙氧基-1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)二甲基胺，
{[5-乙氧基-1-(1-萘基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲基胺，
{[5-乙氧基-1-(2-萘基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲基胺，
({1-[(2-氯苯基)磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-4-基}甲基)二甲基胺，
({1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-4-基}甲基)二甲基胺，
({5-甲氧基-1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)二甲基胺，
({1-[(2，3-二氯苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}甲基)二甲基胺，
{[5-乙氧基-1-(喹啉-8-基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲基胺，
{[5-乙氧基-1-({5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲基胺，
({1-[(2，5-二氯苯基)磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-4-基}甲基)二甲基胺，
({5-乙氧基-1-[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)二甲基胺，
1-[5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-N-甲基甲胺，
({1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)甲基胺，
4-[(二甲基氨基)甲基]-6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇，
1-[6-氟-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-N，N-二甲基甲胺，
6-氟-1-(苯基磺酰基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-醇，
6-氟-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚，
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇，
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-6-氟-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚，
4-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇，
N-{[6-氟-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}-N-甲基乙胺，
6-氟-4-[(甲基氨基)甲基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇，
{[6-氟-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}甲基胺，
1-{5-甲氧基-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}-N，N-二甲基甲胺，
1-{1-[(3-氯苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N，N-二甲基甲胺，
1-{1-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N，N-二甲基甲胺，
1-(1-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺，
1-[5-甲氧基-1-(喹啉-8-基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-N，N-二甲基甲胺，
1-{1-[(2-氯苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N，N-二甲基甲胺，
1-{1-[(2-氯-6-甲基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N，N-二甲基甲胺，
1-{1-[(3-氯-4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N，N-二甲基甲胺，
1-{5-甲氧基-1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}-N，N-二甲基甲胺，
2-({4-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基}磺酰基)苄腈，
1-{1-[(2，6-二氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N，N-二甲基甲胺，
1-{1-[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N，N-二甲基甲胺，
1-{5-甲氧基-1-[(5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}-N，N-二甲基甲胺，
1-{5-甲氧基-1-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}-N，N-二甲基甲胺，
1-{1-[(2，4-二氯苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N，N-二甲基甲胺，
1-{1-[(5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N，N-二甲基甲胺，
1-[1-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基]-N，N-二甲基甲胺，
1-[1-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-7-基磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基]-N，N-二甲基甲胺，
1-{1-[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N，N-二甲基甲胺，
1-(5-甲氧基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺，
1-(5-甲氧基-1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺，
3-({4-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基}磺酰基)苄腈，
1-[5-甲氧基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-N，N-二甲基甲胺，
甲基{1-[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺，
{1-[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺，
二甲基{1-[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺，
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2，3-二氯-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚，
{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}胺，
4-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇，
1-[5，6-二甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-N，N-二甲基甲胺，
{[3-氯-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲基胺，
{[3-氯-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}甲基胺，
{[5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}胺，
6-氟-4-[1-(甲基氨基)乙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇，
4-[1-(二甲基氨基)乙基]-6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇，
{1-[6-氟-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}甲基胺，和
{1-[6-氟-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}二甲基胺
及其药用盐。
在另一个方面中，本发明涉及制备本发明的根据式(I)的化合物的方法，其包括：
a)4-甲基-1-R1-取代的磺酰基-1H-吲哚与N-溴琥珀酰亚胺反应；
b)来自步骤a)的产物与选自以下的基团、或其盐或保护的衍生物反应；
Figure G2007800247680D00311
其中基团R1，R7，R9，R10，R12和X如关于(I)所定义；
并任选地此后形成式(I)的化合物的药用盐。
在另一个方面，本发明涉及制备根据式(I)的化合物的方法，其中
Figure G2007800247680D00321
表示双键，其包括：
bb)使式(III)的4-溴吲哚衍生物
Figure G2007800247680D00322
其中m，n，R0和R2如上定义，
与式R1SO2Cl的磺酰氯反应，其中R1如上定义，
以得到式(IV)的化合物
其中R0，R1和R2如上定义；
bb)使式(IV)的化合物与三丁基(乙烯基)锡烷在存在作为催化剂的钯复合物如双(三苯膦)钯(II)二乙酸盐[Pd(PPh3)2OAc2]的情况下反应
以得到式(V)的化合物
其中m，n，R0，R1和R2如上定义；
dd)使式(V)的化合物与四氧化锇(OsO4)和高碘酸钠反应以产生式(VI)的醛衍生物
Figure G2007800247680D00325
其中m，n，R0，R1和R2如上定义；
dd)使式(VI)的化合物与适合的胺或其盐或被保护的衍生物反应，所述胺选自：
Figure G2007800247680D00331
其中X是NR6，并且R6，R7，R9，R10，和R12如上定义，
所述反应在适合的还原剂如NaBH4，NaBH3CN或三乙酰氧基硼氢化钠[NaB(OAc)3]H]存在下进行，产生式(I)的化合物，
其中
Figure G2007800247680D00332
表示双键；并且任选地此后形成式(I)的化合物的药用盐。
在一个方面，本发明涉及制备根据式(I)的化合物方法，其中
Figure G2007800247680D00333
表示单键，所述方法包括：
aaa)使式(IV)的化合物与还原剂如NaBH3CN在三氟乙酸(TFA)中反应以得到式(VII)的化合物
Figure G2007800247680D00334
其中R0，R1和R2如上定义；
bbb)根据上述步骤bb)-dd)使式(VII)的化合物反应以产生式(I)的化合物，其中
Figure G2007800247680D00335
表示单键；并且任选地在其后形成式(I)的化合物的药用盐。
在上述方法中所用的反应可以使用本领域技术人员已知和/或本文举例说明的常规方法和试剂进行。制备本文所述的化合物的必要的原材料是本领域已知的，或可以以类似于已知化合物的制备方法的方式进行制备，和/或可以如本文所述制备。
在反应步骤aa)中，反应可以在存在碱如碱金属氢氧化物如例如氢氧化钠的水溶液和相转移催化剂如硫酸氢四丁铵的情况下，在溶剂如二氯甲烷中进行。见，例如：Liebigs Ann.Chem.1986，2065-2080。
在反应步骤bb)中，所述钯催化的偶联反应(Stille偶联)可以在溶剂如甲苯或乙腈中进行。所述反应可以任选地在微波的作用下进行。
在反应步骤cc)中，可以通过在Org.Lett.(有机通讯)2004，6，3217-3219中所述的条件进行将烯氧化裂解为醛官能团。所述烯在碱如2，6-二甲基吡啶存在下，在极性溶剂如二噁烷和水的混合物中用四氧化锇/高碘酸钠进行处理。
在反应步骤dd)中，可以使用用于还原性胺化的标准方法进行反应。见，例如：J.Med.Chem(药物化学杂志).2005，48，1745-1758(制备本文中的化合物68)和J.Org.Chem.(有机化学杂志)1996，61，3849-3862。另外，所述反应可以任选地在微波的作用下进行。
反应步骤aaa)可以如例如在Tetrahedron Lett.(四面体通讯)1989，30，6833-6836中所述进行。
如果在步骤b)或dd)中对应于选自以下的基团的反应胺：
Figure G2007800247680D00341
具有另外的伯氨基氮或仲氨基氮，在反应前可以将适合的保护基如叔丁氧羰基(t-BOC)引入从而防止在所述伯氨基氮或仲氨基氮上的不合乎需要的反应。具有超过一个反应性氮原子的示例性的N-保护的胺是N-叔丁氧羰基哌嗪和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯。当不再需要提供式(I)的化合物时，所述保护基可以被裂解下来。去除所述保护基的反应条件取决于该基团的选择和特征。因此，可以通过用适合的酸处理来去除叔丁氧羰基。保护基方法(保护和去保护)是本领域已知的并且在例如TW.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in organic Synthesis(在有机合成中的保护基)，第3版，John Wiley & Sons(1999)中描述。
可以通过本领域众所周知的方法将获得的式(I)的化合物转化为其他的式(I)的化合物。例如，可以通过裂解醚的标准文献方法，将其中R2选自C1-4-烷氧基的式(I)的化合物转化为其中R2是羟基的另一种式(I)的化合物。反应条件可以是在实施例70中所述的那些。
另外的实例包括将其中R2选自羟基的式(I)的化合物转化为其中R2选自-OCONR5R5的另一种式(I)的化合物，其中R5如上定义，所述转化通过与适合的式ClCONR5R5的氨基甲酰氯衍生物的反应进行。反应条件可以是在实施例69中所述的那些。
此外，可以将其中R1是任选取代的芳基的式(I)的化合物转化为其中R1是不同的任选取代的芳基的另一种式(I)的化合物。反应条件可以是在中间体40和实施例73中所述的那些。
式(III)的化合物是商购的，可以使用本文所述的方法或通过与其类似的方法或根据已知方法进行制备。
在另一个方面中，本发明涉及将本文所述的式(I)和式(Ib)的化合物用于治疗的应用，例如用于治疗或预防5-HT6受体相关疾病或实现体重和/或体重增加的减少。
在另一个方面中，本发明涉及药物制剂，所述药物制剂包括上文提及的化合物作为活性成分，以及药用稀释剂或载体，例如用于治疗或预防5-HT6受体相关疾病或实现体重和/或体重增加的减少。
在一个方面中，本发明涉及用于治疗患有5-HT6受体相关疾病的人或动物受试者的方法，或在人或动物受试者中用于实现体重和/或体重增加的减少的方法。所述方法可以包括向需要其的受试者(例如人或动物，狗，猫，马，牛)施用有效量的一种或多种本文式(I)或式(Ib)的任一种的化合物，它们的盐，或包含所述化合物或盐的组合物。
在另一个方面中，本发明涉及治疗患有5-HT6受体相关疾病的人或动物受试者的方法，所述方法包括向需要其的受试者(例如人或动物，狗，猫，马，牛)施用有效量的一种或多种本文式(I)或式(Ib)的任一种的化合物，它们的盐，或包含所述化合物或盐的组合物。
在另一个方面中，本发明涉及在人或动物受试者中减少体重和/或减少体重增加的方法，所述方法包括向需要其的受试者(例如人或动物，狗，猫，马，牛)施用有效量的一种或多种本文式(I)或式(Ib)的任一种的化合物，它们的盐，或包含所述化合物或盐的组合物。所述受试者可以是过重或肥胖受试者。在一些实施方案中，所述受试者可以具有从约18.5kg/m2到约39.9kg/m2(例如，从约18.5kg/m2到约24.9kg/m2；从约25.0kg/m2到约29.9kg/m2；从约30.0kg/m2到约34.9kg/m2；从约35.0kg/m2到约39.9kg/m2)的体重指数(BMI)。在一些实施方案中，所述受试者可以具有等于或大于约40kg/m2的BMI。在一些实施方案中，所述受试者可以具有等于或大于约35英寸的腰围(例如，等于或大于约40英寸的腰围)。在某些实施方案中，所述受试者可以是具有等于或大于约35英寸的腰围的女性受试者。在某些实施方案中，所述受试者可以是具有等于或大于约40英寸的腰围的男性受试者。在一些实施方案中，所述受试者可以具有本文所述的BMI和腰围的任何组合(例如但不限于，所述受试者可以具有从约18.5kg/m2到约24.9kg/m2的BMI和等于或大于约35英寸的腰围(例如等于或大于约40英寸的腰围))。BMI和腰围的测量可以根据在例如Aronne，L.J.Obesity Research(肥胖症研究)2002，10，105S(Arrone)中所述的方法进行。还可以使用其他的标志物如在Arrone中所述的那些进行过重或肥胖受试者的鉴定。
在一个方面中，本发明涉及在需要其的人或动物受试者中治疗II型糖尿病的方法，所述方法包括向需要其的受试者(例如人或动物，狗，猫，马，牛)施用有效量的一种或多种本文的式(I)或式(Ib)的任一种的化合物，它们的盐或包含所述化合物或盐的组合物。
在另一个方面中，本发明涉及在需要其的人或动物受试者中治疗中枢神经***疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者(例如人或动物，狗，猫，马，牛)施用有效量的一种或多种本文的式(I)或式(Ib)任一种的化合物，它们的盐或包含所述化合物或盐的组合物。所述中枢神经***疾病可以是例如焦虑，抑郁，惊恐发作，记忆障碍，认知障碍，癫痫，睡眠障碍，偏头痛，厌食症，食欲过盛，狂饮-进食障碍，强迫症，精神病，阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿舞蹈病，精神***症，注意缺陷多动障碍或药物滥用脱瘾病。
在另一个方面中，本发明涉及在需要其的人或动物受试者中治疗疼痛的方法，所述方法包括向需要其的受试者(例如人或动物，狗，猫，马，牛)施用有效量的一种或多种本文的式(I)或式(Ib)任一种的化合物，它们的盐，或包含所述化合物或盐的组合物。
在一个方面中，本发明涉及在需要其的人或动物受试者中治疗神经变性疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者(例如人或动物，狗，猫，马，牛)施用有效量的一种或多种本文的式(I)或式(Ib)任一种的化合物，它们的盐或包含所述化合物或盐的组合物。所述神经变性疾病可以是例如阿尔茨海默病，帕金森病或亨廷顿舞蹈病。
在另一个方面中，本发明涉及改善(需要其的)哺乳动物的身体外观的方法，所述方法包括向所述哺乳动物以有效减少食欲的剂量口服施用一种或多种本文式(I)或式(Ib)的任一种的化合物，它们的盐，或包含所述化合物或盐的组合物。所述方法可以包括重复给药直到获得在美容上(cosmetically)有益的体重减轻。
本文所述的方法还可以包括鉴定需要治疗5-HT6受体相关疾病，或实现体重减轻和/或减少体重增加的受试者的步骤。鉴定需要所述治疗的受试者可以由受试者或保健专业人员判断并且可以是主观的(例如意见)或客观的(例如，可通过测试或诊断方法进行测量)。
本发明的另一个目的是预防5-HT6受体相关疾病，或实现体重减轻和/或体重增加减少的方法，所述方法包括向需要所述治疗的受试者施用有效量的如上提及的化合物。
在一个方面，本发明涉及调节5-HT6受体活性的方法。所述方法可以包括使5-HT6受体与一种或多种本文的式(I)或式(Ib)的任一种的化合物，它们的盐或包含所述化合物或盐的组合物接触(例如，向需要所述治疗的受试者施用有效量的如上提及的化合物)。
在另一个方面，本发明涉及将本文的式(I)或式(Ib)的任一种的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于预防或治疗5-HT6受体相关疾病或实现体重减轻和/或体重增加的减少。
如上提及的化合物可以是5-HT6受体的激动剂，部分激动剂或拮抗剂。优选地，所述化合物作为5-HT6受体的部分激动剂或拮抗剂。更优选地，所述化合物作为5-HT6受体的拮抗剂。
5-HT6受体相关疾病的实例包括肥胖症；II型糖尿病；中枢神经***的疾病如焦虑，抑郁，惊恐发作，记忆障碍，认知障碍，癫痫，睡眠障碍，偏头痛，厌食症，食欲过盛，狂饮-进食障碍，强迫症，精神病，阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿舞蹈病，精神***症，注意缺陷多动障碍(ADHD)，药物滥用脱瘾病(例如滥用***，***和/或烟碱)，特征在于受损的神经元生长的神经变性疾病，和疼痛。
所述化合物和组合物用于治疗疾病或实现体重减轻和/或体重增加减少。所述疾病包括肥胖症；II型糖尿病；中枢神经***疾病如焦虑，抑郁，惊恐发作，记忆障碍，认知障碍，癫痫，睡眠障碍，偏头痛，厌食症，食欲过盛，狂饮-进食障碍，强迫症，精神病，阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿舞蹈病，精神***症，注意缺陷多动障碍(ADHD)，药物滥用脱瘾病(例如滥用***，***和/或烟碱)，特征在于受损的神经元生长的神经变性疾病，和疼痛。
在一个方面中，本发明涉及本文所述的式(I)的化合物例如用于减轻体重的美容应用，以及包含作为活性成分的所述化合物和美容用的稀释剂或载体的美容组合物。本发明还提供改善健康非肥胖哺乳动物的身体外观的非治疗方法，所述方法包括以有效减少食欲的剂量向所述哺乳动物口服施用如本文所述的式I的化合物，或其药用盐，(和重复所述剂量直到已经发生在美容上有益的体重减少或体重增加的减少。)
定义
下列定义将贯穿整个说明书和后附的权利要求使用。
除非另外指出或指定，术语“C1-6-烷基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。所述C1-6-烷基的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基以及直链和支链戊基和已基。对于范围＂C1-6-烷基＂的部分，意欲包括其所有的亚群如C1-5-烷基，C1-4-烷基，C1-3-烷基，C1-2-烷基，C2-6-烷基，C2-5-烷基，C2-4-烷基，C2-3-烷基，C3-6-烷基，C4-5-烷基，等。同样地，“芳基-C1-6-烷基”是指被一个或多个芳基取代的C1-6-烷基。
除非另外指出，“氟-C1-6-烷基”是指被一个或多个氟原子取代的C1-6-烷基。所述氟-C1-6-烷基的实例包括2-氟乙基，氟甲基，三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。
除非另外指出或指定，术语“羟基-C1-4-烷基”指其氢原子被OH替代的直链或支链烷基。所述羟基-C1-4-烷基的实例包括羟甲基，2-羟基乙基，2-羟基丙基和2-羟基-2-甲基丙基。
除非另外指出或指定，术语“C1-6-烷氧基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。所述＂C1-6烷氧基＂的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基以及直链和支链戊氧基和已氧基。对于范围＂C1-6-烷氧基＂的部分，意欲包括其所有的亚群如C1-5-烷氧基，C1-4-烷氧基，C1-3-烷氧基，C1-2-烷氧基，C2-6-烷氧基，C2-5-烷氧基，C2-4-烷氧基，C2-3-烷氧基，C3-6-烷氧基，C4-5-烷氧基，等。
除非另外指出或指定，“氟-C1-6-烷氧基”是指被一个或多个氟原子取代的C1-6-烷氧基。所述氟-C1-6-烷氧基的实例包括三氟甲氧基，二氟甲氧基，单氟甲氧基，2-氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，和1，1，2，2-四氟乙氧基。
除非另外指出或指定，术语“C1-4-烷氧基-C2-4-烷基”指与具有1-4个碳原子的烷基连接的、具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基。所述C1-4-烷氧基-C2-4-烷基的实例包括甲氧基甲基，乙氧基甲基，异丙氧基甲基，正丁氧基甲基，和叔丁氧基甲基。对于范围“C1-4-烷氧基-C2-4-烷基”的部分，意欲包括其所有的亚群如C1-3-烷氧基-C2-4-烷基，C1-4-烷氧基-C2-3-烷基，C1-2-烷氧基-C2-3-烷基，C2-4-烷氧基-C2-4-烷基，C2-3-烷氧基-C2-4-烷基，C2-4-烷氧基-C2-3-烷基，等。
除非另外指出或指定，术语“C2-6-链烯基”指具有2-6个碳原子的直链或支链链烯基。所述C2-6-链烯基的实例包括乙烯基，烯丙基，2，3-二甲基烯丙基，1-丁烯基，1-戊烯基，和1-已烯基。对于范围“C2-6-链烯基”的部分，意欲包括其所有的亚群如C2-5-链烯基，C2-4-链烯基，C2-3-链烯基，C3-6-链烯基，C4-5-链烯基，等。同样地，“芳基-C2-6-链烯基”是指被一个或多个芳基取代的C2-6-链烯基。所述芳基-C2-6-链烯基的实例包括苯乙烯基和肉桂基。
除非另外指出或指定，术语“氟-C2-6-链烯基”指被一个或多个氟原子取代的具有2-6个碳原子的直链或支链链烯基。所述氟-C2-6-链烯基的实例包括1-氟乙烯基，1，2-二氟乙烯基，三氟乙烯基，和2-氟丙烯基。
除非另外指出或指定，术语“C3-4-炔基”指具有3-4个碳原子的直链或支链炔基。所述C3-4-炔基的实例包括1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，和2-丁炔基。
除非另外指出或指定，术语“C3-7-环烷基”指具有3-7个碳原子的环尺寸的环烷基。所述环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环已基，甲基环已基和环庚基。对于范围＂C3-7-环烷基＂的部分，意欲包括其所有的亚群如C3-6-环烷基，C3-5-环烷基，C3-4-环烷基，C4-7-环烷基，C4-6-环烷基，C4-5-环烷基，C5-7-环烷基，C6-7-环烷基，等。
除非另外指出或指定，术语“芳基”指具有至少一个芳香环并具有6-14个碳原子的一个、两个或三个环的烃环***。芳基的实例是苯基，并环戊二烯基，茚基，茚满基，1，2，3，4-四氢萘基，1-萘基，2-萘基，芴基和蒽基。所述芳环可以被任选地取代。同样地，苯氧基指与氧原子连接的苯基。
不管环碳是在芳香环中还是在部分饱和的环中，芳基可以通过任何可用的环碳连接于分子的其余部分。
术语＂杂芳基＂指单环或二环芳香环***，仅有一个环需要是芳族的，并且所述杂芳基部分可以通过任何环中的碳或氮原子连接于分子的其余部分，并且具有5-10个环原子(单环或二环)，其中一个或多个环原子不是碳，例如是氮，硫，氧和硒。所述杂芳基环的实例包括呋喃基，吡咯基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，咪唑并噻唑基，苯并二氢吡喃基，喹唑啉基，吲哚基，异吲哚基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，吲唑基，吡唑基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并二噁烯基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并***基，咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基，和3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯基。如果二环杂芳基环被取代，其可以在任何环中被取代。
除非另外指出或指定，术语“杂环”指具有4-10个环原子的非芳香族(即，部分或完全饱和的)单或二环***，所述环原子中具有至少一个杂原子如O，N，或S，并且其余的环原子是碳。杂环基的实例包括哌啶基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，氮杂
Figure G2007800247680D0041134637QIETU
基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吗啉基，咪唑啉基，硫代吗啉基，吡喃基，二噁烷基，和哌嗪基。当在杂环基团中出现时，硫原子可以任选地以氧化形式存在(即，S＝O或O＝S＝O)。
除非另外指出或指定，术语“卤素”是指氟，氯，溴或碘。
术语-S(O)eR8，其中e是0，1，2或3，具有由式(VIII)-(XI)举例说明的含义：
Figure G2007800247680D00411
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或事实可能发生，但是不必要发生，并且所述描述包括其中事件或事实发生或其中事件或事实不发生的情况。
“药用的”是指用于制备药物组合物，其通常是安全的，非毒性的并且既不是生物学上也不是其它方面不合乎需要的，包括用于兽医应用以及人的药物应用。
＂治疗＂用于本文时包括预防所谓的疾病或病症，或当疾病一旦形成时来改善或消除它。
“有效量”指这样的化合物的量，其对于被治疗的受试者赋予治疗效果。所述治疗效果可以是客观的(即，可通过一些测试或标记物来测量)或主观的(即，受试者给出效果的指示或感觉)。
术语＂前药形式＂意指药用衍生物，如酯或酰胺，所述衍生物在体内被生物转化以形成活性药物。参考Goodman和Gilman′s，The Pharmacologicalbasis of Therapeutics(治疗剂的药理学基础)，第8版.，Mc-Graw-Hill，Int.Ed.1992，＂Biotransformation of Drugs(药物的生物转化)＂，13-15页；和RichardB.Silverman的“The organic Chemistry of Drug Design and Drug Action”(药物设计和药物作用的有机化学原理)，Richard B.Silverman.第8章，352页.(Academic Press，Inc.1992.ISBN 0-12-643730-0)。
使用下列缩写
CV是指变动系数，
DCM是指二氯甲烷，
DMSO是指二甲亚砜，
EDTA是指乙二胺四乙酸，
EGTA是指乙烯双(氧乙烯基次氨基)四乙酸，
ESI是指电喷雾电离，
HEPES是指4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸，
HPLC是指高效液相色谱，
LAH是指氢化铝锂，
LSD是指麦角酸，二乙胺，
MeCN是指乙腈，
SPA是指闪烁亲近测定法
TFA是指三氟乙酸，
THF是指四氢呋喃，
UV是指紫外线
aq.是指水性
sat.是指饱和的
rt.或r.t.是指室温
deg是指摄氏度
MeOH是指甲醇
TLC是指薄层液相色谱
eq.是指当量
对于本文所述的化合物，所有可能的异构体形式(纯的对映异构体，互变异构体，两种对映异构体的外消旋混合物和不等的混合物)在本发明的范围内。所述化合物还可以以顺式或反式E-或Z-双键异构体形式存在。意欲包括所有的异构体形式。
式(I)的化合物可以原样使用，或如果适合时作为其药用盐(酸或碱加成盐)使用。上述提及的药用加成盐意欲包括化合物能够形成的治疗活性的非毒性酸和碱加成盐形式。可以通过用适合的酸处理碱形式而将具有碱性性质的化合物转化为它们的药用酸加成盐。示例性的酸包括无机酸，如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸；和有机酸如甲酸，乙酸，丙酸，羟基乙酸，乳酸，丙酮酸，乙醇酸，马来酸，丙二酸，草酸，苯磺酸，甲苯磺酸，甲磺酸，三氟乙酸，富马酸，琥珀酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，水杨酸，对氨基水杨酸，双羟萘酸，苯甲酸，抗坏血酸等。示例性的碱加成盐形式是钠盐，钾盐，钙盐和与药用胺形成的盐，所述药用胺如例如氨，烷基胺，苄星和氨基酸如例如精氨酸和赖氨酸。术语加成盐用于本文时还包括化合物及其盐能够形成的溶剂合物，如例如水合物，醇化物等。
对于临床应用，可将本发明的化合物配制为用于口服，直肠，肠胃外或其它施用方式的药物制剂。药物制剂通常通过将活性物质或其药用盐与常规药物赋形剂混合而制备。赋形剂的实例是水，明胶，***树胶，乳糖，微晶纤维素，淀粉，淀粉羟乙酸钠，磷酸氢钙，硬脂酸镁，滑石，胶体二氧化硅等。所述制剂还可以包含药用活性剂和常规添加剂，如稳定剂，湿润剂，乳化剂，调味剂，缓冲剂等。通常，活性化合物的量在制剂的0.1-95重量％之间，优选地在用于肠胃外的制剂的0.2-20重量％之间和更优选地在用于口服应用的制剂的1-50重量％之间。
具体化合物的剂量水平和给药频率将根据各种因素而变化，所述因素包括所用的具体化合物的效力，代谢稳定性和所述化合物的作用时间长度，患者的年龄，体重，一般健康，性别，饮食，施用的方式和时间，分泌速率，药物组合，待治疗的疾病的严重性，和患者正在进行的治疗。当以从约0.001mg/kg/天到约200mg/kg/天(例如，从约0.01mg/kg/天到约200mg/kg/天，从约0.1mg/kg/天到约200mg/kg/天；从约1mg/kg/天到约200mg/kg/天；或从约5mg/kg/天到约200mg/kg/天；从约0.001mg/kg/天到约100mg/kg/天；从约0.01mmg/kg/天到约100mg/kg/天，从约0.1mg/kg/天到约100mg/kg/天；从约1mmg/kg/天到约100mg/kg/天；或从约5mg/kg/天到约100mg/kg/天；从约0.001mg/kg/天到约50mg/kg/天；从约0.01mg/kg/天到约50mg/kg/天，从约0.1mg/kg/天到约50mg/kg/天；从约1mg/kg/天到约50mg/kg/天；或从约5mg/kg/天到约50mg/kg/天)的范围给药时，预期所用的化合物具有有益效果。在一些实施方案中，每日剂量可以例如在约0.001mg到约100mg/kg体重的范围内，以单次或多次剂量给药，例如每次约0.01mg到约25mg。一般情况下，所述剂量口服给药，但是也可以选择肠胃外给药。
所述制剂还可以通过已知方法如成粒，压制，微囊化，喷涂等进行制备。所述制剂可以通过常规方法以片剂，胶囊，颗粒，粉末，糖浆，混悬剂，栓剂或注射剂等剂型进行制备。液体制剂可以通过将活性物质溶解或悬浮在水或其它适合的赋形剂中进行制备。片剂和颗粒可以以常规方式进行包被。
在另一个方面中，本发明涉及制备本文任一分子式的化合物的方法，所述方法包括使本文所述的分子式的任何一种或多种化合物反应，包括本文所述的任一方法。上述式(I)的化合物可以通过常规方法或以类似于常规方法的方式进行制备。
可以进行上述方法以得到本发明的化合物，其以游离碱的形式或作为酸加成盐的形式存在。可以根据从碱化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将游离碱溶解在适合的有机溶剂中并用酸处理该溶液获得药用酸加成盐。形成加成盐的酸的实例在上面提及。
式(I)的化合物可以具有一个或多个手性碳原子，并且它们可以因此以光学异构体的形式获得，例如作为纯的对映异构体，或作为对映异构体的混合物(外消旋物)或作为包含非对映异构体的混合物获得。分离光学异构体的混合物以获得纯的对映异构体是本领域已知的并且可以例如通过具有光学活性(手性)酸的盐的分步结晶或通过在手性柱上的色谱分离而获得。
在本文所述的合成途径中所用的化学品可以包括例如溶剂，试剂，催化剂和保护基和去保护基试剂。上述方法还可以在本文特别描述的步骤之前或之后另外包括步骤以增加或去除适合的保护基，从而最终容许合成所述化合物。
此外，可以以交替的次序或顺序进行各种合成步骤以获得需要的化合物。用于合成可应用的化合物的合成化学转化是本领域已知的并且包括，例如在R.Larock，Comprehensive Organic Transformations(有机转化大全)，VCH出版商(1989)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis(用于有机合成的Fieser和Fieser’s试剂)，John Wiley和Sons(1994)；和L Paquette，编辑.，Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis(有机合成的试剂的百科全书)，John Wiley和Sons(1995)及其再版中描述的那些。
制备式(I)的化合物的必要的原材料是本领域已知的或可以以类似制备已知化合物的方式进行制备。
现在，本发明将通过下面的非限制性实施例进一步举例说明。下面具体的实施例仅被解释为举例说明性的，而不以任何方式对公开内容的其它部分进行限定。不需要进一步阐释，相信本领域技术人员可以基于本文的描述，以最充分的程度使用本发明。特此将本文引用的所有的出版物完全结合在本文作为参考。
方法
1H核磁共振(NMR)和13C NMR在Bruker Advance DPX 400分光光度计上分别以400.1和100.6MHz进行记录，或在Varian Inova 400分光光度计上分别以400和100，5MHz进行记录，或在Bruker NMR 500分光光度计上分别以500.1MHz和125.1MHz进行记录，或在JEOL eclipse 270分光光度计上分别以270.0MHz和67.5MHz进行记录。使用残余的溶剂作为内标记录所有的光谱。
在Waters/Micromass平台ZQ***上进行制备HPLC/MS，其装备有***A：ACE 5 C8柱(19 x 50mm)，洗脱剂：MilliQ水，MeCN和MilliQ/MeCN/0.1％TFA和***B：Xterra MS C18，5μm柱(19 x 50mm)，洗脱剂：MilliQ水，MeCN和NH4HCO3(50mM)和***C：Gilson/YMC AQC18；150 x 30mm.使用安捷伦(Agilent)1100系列液相色谱/质量选择检测器(MSD)或在Perkin-Elmer API150EX质谱仪上进行电喷雾质谱(MS)，以获得目标分子的假分子[M+H]+离子。在Gilson***上进行制备HPLC/UV，其装备有***A：YMC ODS-AQ(150 x 30mm)梯度时间8.5分钟，或***B：ACE 5 C8(5μm，30×100mm)柱，或***C：YMC ODS-AQ(50 x 20mm)梯度时间5分钟，使用洗脱剂***：水/0.1％ TFA和CH3CN。在安捷伦1100***上进行分析HPLC，其装备有***A：ACE 3(C8，50 x 3.0mm)或***B：YMC ODS-AQ，(33 x 3.0mm)，使用洗脱剂***：水/0.1％ TFA和CH3CN，1mL/分钟，梯度时间3分钟。在Hewlett Packard 5890气相色谱上进行GC-MS分析，所述气相色谱具有与5971 MS检测器连接的HP-5MS15m*0.25mm*0.25μm柱。在Merck硅胶60(230-400网眼)上进行制备急骤色谱法。使用ACD Name 6.0来命名化合物。用个人化学Smith创造者(Personal Chemistry Smith Creator)，使用0.5-2mL或2-5mL Smith处理瓶进行微波反应，所述瓶配有铝帽和隔片。
Figure G2007800247680D00461
Figure G2007800247680D00471
Figure G2007800247680D00481
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Figure G2007800247680D00501
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Figure G2007800247680D00531
Figure G2007800247680D00541
Figure G2007800247680D00551
Figure G2007800247680D00561
Figure G2007800247680D00571
Figure G2007800247680D00581
Figure G2007800247680D00591
Figure G2007800247680D00611
Figure G2007800247680D00621
中间体1
4-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
所述物质根据文献方法进行制备(Chemical & PharmaceuticalBulletin(化学和药物学报)(1994)，42(10)，2150-3，Tetrahedron Letters(四面体通讯)(1993)，34(3)，489-92)。MS(ESI+)C15H13NO2S m/z 272(M+H)+.
中间体2
4-(溴甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
Figure G2007800247680D00631
使用N-溴琥珀酰亚胺(1.2当量)作为溴化剂，和过氧化苯甲酰(0.25当量)作为引发剂，在CCl4中获得化合物。通过急骤色谱法(洗脱剂-***氯仿-已烷1:1)纯化最终产物，产率61.6％，3.5g)。MS(ESI+)C15H12BrNO2Sm/z 351(M+H)+(先前已经在WO 9602502 A1 19960201中描述了标题化合物)。
实施例1
1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 盐酸盐
将4-(溴甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚中间体2(1.025g)，NaHCO3(1.5当量)和N-BOC-哌嗪(1.5当量)在乙醇中回流40分钟。通过TLC监测反应(洗脱剂-***CHCl3-EtOH 20:1)。粗制产物的后处理-提取并通过柱色谱法(洗脱剂-CHCl3)进行进一步纯化-产生作为油的最终产物。在i-PrOH中，用HCl5M处理该物质以产生最终产物的盐(300mg，24％)。将制备实施例1的合成途径描述在下面的方案中：
错误！编辑域代码不能产生目标物。
产率(HCl-盐)300mg(24％)；MS(ESI+)C19H21N3O2S*HCl m/z 356(M+H)+
实施例2
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚 盐酸盐
将4-(溴甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚中间体2，NaHCO3和1-BOC-高哌嗪溶解于乙醇并在85℃回流过夜。蒸发溶剂并将残余物使用制备HPLC/MS进行纯化，(***A)，20-50％，产生25.3mg(19％)的保护的产物。将保护的产物溶解于无水DCM并加入在二***中的2M HCl。搅拌6小时后，蒸发溶剂以产生16.5mg(83％)的作为HCl盐的产物。1H NMR(400MHz，MeOD) δppm2.18(s，2H)3.30-3.51(m，4H)3.64(app.d，4H)4.61(s，2H)7.07(s，1H)7.34-7.50(m，4H)7.51-7.58(m，1H)7.79(d，J＝3.51Hz，1H)7.90(d，J＝7.53Hz，2H)8.07(d，J＝8.28Hz，1H)。
实施例3
1-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}吡咯烷-3-胺
使用吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，进行实施例2的实验。产率：821mg(84％)。(ESI+)C19H21N3O2S m/z 356(M+H)+.
实施例4
1-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}吡咯烷-3-胺 三氟乙酸盐
使用3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，进行实施例2的实验。产率：163mg(99％)。(ESI+)C19H21N3O2S m/z 356(M+H)+.
中间体3
4-溴-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚
将4-溴吲哚(1.24g，6.3mmol)，对甲苯磺酰氯(1.32g，6.9mmol)和硫酸氢四丁基铵(42mg，0.1mmol)溶解于DCM(50mL)。加入NaOH 2.5 M的水溶液(6mL，15mmol)并将所述混合物剧烈搅拌1小时。用水和DCM稀释，收集DCM相并将其用水洗涤两次，干燥并浓缩以产生产物，其为白色结晶物质(2.07g，5.9mmol)。产率94％.MS(ESI+)C15H12BrNO2S m/z352(M+H)+.
中间体4
1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-乙烯基-1H-吲哚
将4-溴-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚(600mg，1.71mmol；中间体3)，三丁基(乙烯基)锡烷(0.550mL，1.88mmol)和Pd(PPh3)2OAc2(32mg，0.043mmol)在无水甲苯(8mL)中混合并使用STEM模块(block)在110℃搅拌24小时，接着在室温搅拌40小时。过滤反应混合物并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化粗制产物(20％在已烷中的DCM-50％在已烷中的DCM)。产生390mg，77％的标题化合物，其为无色粘性油。MS(ESI+)C17H15NO2S m/z 298(M+H)+.
中间体5；批次1
1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-甲醛
将OsO4(6mg，0.023mmol)加入1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-乙烯基-1H-吲哚(68mg，0.23mmol；中间体4)和2，6-二甲基吡啶(54μL，0.46mmol)在二噁烷(6mL)中的搅拌混合物中。混合物在1分钟内由无色转为黑色。加入在水(1.5mL，加温以溶解)中的高碘酸钠(0.197g，0.92mmol)。立即形成灰色沉淀。将混合物搅拌20分钟并在2M HCl水溶液(25mL)和DCM(25mL)中分配。将有机层干燥，过滤并与中间体5批次2合并。
中间体5；批次2
1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-甲醛
按照中间体5批次1的实验进行，使用OsO4(27mg，0.11mmol)，1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-乙烯基-1H-吲哚(0.321g，1.08mmol；中间体4)，2，6-二甲基吡啶(0.251mL，0.23mmol)，二噁烷(12mL)，高碘酸钠(0.924g，4.32mmol)和水(4mL)。将混合物搅拌20分钟并在2M HCl水溶液(25mL)和DCM(25mL)中分配。将有机层干燥，过滤并与中间体5批次1合并，并浓缩以形成总产率390mg，99％的黑色固体。MS(ESI+)C16H13NO3S m/z300(M+H)+.
实施例5
1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
将1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-甲醛(40mg，0.13mmol；中间体5)，1-BOC-哌嗪(27mg，0.15mmol)，乙酸(76μL，1.33mmol)和NaB(OAc)3H(57mg，0.27mmol)以该顺序加入无水THF(4mL)中。在130℃，将混合物使用微波照射600秒。加入另外的1-BOC-哌嗪(27mg，0.15mmol)和NaB(OAc)3H(57mg，0.27mmol)并将所述混合物在130℃照射300秒。得到向产物的100％转化。过滤反应混合物并浓缩。将残余物溶解于MeOH(1.5mL)和浓HCl(0.5mL)并使用微波在100℃照射300秒。过滤混合物并使用制备HPLC/UV(***A，25-47％ MeCN，0.1％ TFA)纯化。获得标题化合物(29mg，36％)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C20H23N3O2Sm/z 370(M+H)+.
实施例6
1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
除了去保护步骤之外，使用2-甲基哌嗪(15mg，0.15mmol)进行实施例5的实验。使用制备HPLC/UV(***A，22-44％ MeCN，0.1％ TFA)进行纯化。获得标题化合物(32mg，39％)，其为棕色固体。MS(ESI+)C21H25N3O2S m/z 384(M+H)+.
实施例7
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
将1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-甲醛(30mg，0.10mmol；中间体5)，1-BOC-高哌嗪(30mg，0.15mmol)，乙酸(57μL，1.00mmol)和NaB(OAc)3H(51mg，0.24mmol)以该顺序加入无水THF(4mL)中。将混合物在130℃使用微波照射420秒。过滤反应混合物并浓缩。将残余物溶解于MeOH(1.5mL)和浓HCl(0.5mL)中并在100℃使用微波照射300秒。过滤混合物并使用制备HPLC/UV(***A，21-43％ MeCN，0.1％ TFA)纯化。获得标题化合物(24mg，39％)，其为棕色固体。MS(ESI+)C21H25N3O2S m/z 384(M+H)+.
实施例8
4-[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基]-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚双(三氟乙酸盐)
除了去保护步骤以外，使用N-甲基高哌嗪(17mg，0.15mmol)进行实施例7的方法。制备HPLC/UV(***A，23-44％ MeCN，0.1％ TFA)。获得标题化合物(35mg，56％)，其为棕色固体。MS(ESI+)C22H27N3O2S m/z 398(M+H)+.
实施例9
1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
除了去保护步骤以外，按照实施例7的方法，使用N-甲基哌嗪(15mg，0.15mmol)进行.制备HPLC/UV(***A，25-48％ MeCN，0.1％ TFA)。获得标题化合物(24mg，40％)，其为灰色固体。MS(ESI+)C21H25N3O2S m/z384(M+H)+.
实施例10
4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
除了去保护步骤以外，使用1-异丙基哌嗪(19mg，0.15mmol)进行实施例7的方法。制备HPLC/UV(***A，28-50％ MeCN，0.1％ TFA)。获得标题化合物(21mg，32％)，其为棕色固体。MS(ESI+)C23H29N3O2S m/z 412(M+H)+.
实施例11
1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
除了去保护步骤以外，使用N-丙基哌嗪二氢溴酸盐(44mg，0.15mmol)进行实施例7的方法。另外的N-丙基哌嗪二氢溴酸盐(15mg，0.05mmol)和NaB(OAc)3H(20mg，0.09mmol)和在130℃照射达300秒提供了完全的转化。制备HPLC/UV(***A，28-51％ MeCN，0.1％ TFA)。获得标题化合物(19mg，29％)，其为灰色固体。MS(ESI+)C23H29N3O2S m/z 412(M+H)+.
实施例12
1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚 三氟乙酸盐
除了去保护步骤以外，使用吡咯烷(13μL，0.115mmol)进行实施例7的方法。制备HPLC/UV(***A，30-53％ MeCN，0.1％ TFA)。获得标题化合物(20mg，44％)，其为棕色固体。MS(ESI+)C20H22N2O2S m/z 355(M+H)+.
中间体6
4-溴-1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚
使用(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰氯，进行对于中间体3的方法。产率1.4g(72％)。MS(ESI+)C16H14BrNO3S m/z 382(M+H)+.
中间体7
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-4-乙烯基-1H-吲哚
将4-溴-1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚(518mg，1.36mmol；中间体6)，三丁基(乙烯基)锡烷(0.438mL，1.50mmol)和Pd(PPh3)2OAc2(51mg，0.068mmol)在无水甲苯(8mL)中混合并在110℃使用STEM模块在110℃搅拌17小时。过滤混合物并加入另外的三丁基(乙烯基)锡烷(0.200mL，0.68mmol)和Pd(PPh3)2OAc2(30mg，0.040mmol)，伴随持续搅拌23小时。再一次重复相同的步骤(另外的试剂)，伴随持续的搅拌24小时，从而得到完全的转化。过滤混合物并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化粗制产物(DCM/已烷2:3)。得到需要的产物(2.62g，59％)，其为灰白色的固体。MS(ESI+)C18H17NO3S m/z 328(M+H)+.
中间体8
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-甲醛
将OsO4(10mg，0.05mmol)加入1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-4-乙烯基-1H-吲哚(262mg，0.80mmol；中间体7)和2，6-2，6-二甲基吡啶(186μL，0.46mmol)在二噁烷(9mL)中的搅拌混合物。混合物在1分钟内从无色转变为黑色。加入在水中(3mL，加温以溶解)的高碘酸钠(0.684g，3.2mmol)。灰色的沉淀立即形成。将混合物搅拌30分钟并在2M HCl水溶液(25mL)和DCM(25mL)之间分配。将有机层干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物(290mg，110％，根据HNMR仍有一些二噁烷)，其为黑色固体。MS(ESI+)C17H15NO4S m/z 330(M+H)+.
实施例13
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
将1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-甲醛(27mg，0.082mmol；中间体8)，1-BOC-哌嗪(23mg，0.12mmol)，乙酸(47μL，0.82mmol)和NaB(OAc)3H(42mg，0.20mmol)以该顺序加入无水THF(4mL)。将混合物使用微波在130℃照射达420秒。加入另外的1-BOC-哌嗪(23mg，0.12mmol)，乙酸(23μL，0.41mmol)和NaB(OAc)3H(42mg，0.20mmol)并将反应混合物在130℃再一次照射600秒。过滤混合物并浓缩。将残余物溶解于MeOH(1.5mL)和浓HCl(0.5mL)中并用微波在100℃照射达300秒。过滤混合物并使用制备HPLC/UV(***A，23-44％ MeCN，0.1％ TFA)纯化。获得标题化合物(22mg，45％)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C21H25N3O3S m/z400(M+H)+.
实施例14
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-4-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
将1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-甲醛(27mg，0.082mmol；中间体8)，2-甲基哌嗪(12mg，0.12mmol)，乙酸(47μL，0.82mmol)和NaB(OAc)3H(42mg，0.20mmol)以该顺序加入无水THF(4mL)。将混合物使用微波在130℃照射达420秒。过滤反应混合物并浓缩。通过制备HPLC/UV(***A，25-47％ MeCN，0.1％ TFA)进行纯化。获得标题化合物(18mg，34％)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C22H27N3O3S m/z 414(M+H)+.
实施例15
N-({1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)哌啶-4-胺 双(三氟乙酸盐)
将1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-甲醛(27mg，0.082mmol；中间体8)，4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(25mg，0.12mmol)，乙酸(47μL，0.82mmol)和NaB(OAc)3H(42mg，0.20mmol)以该顺序加入无水THF(4mL)。将混合物使用微波在130℃照射达420秒。加入另外的4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(25mg，0.12mmol)，乙酸(23μL，0.41mmol)和NaB(OAc)3H(42mg，0.20mmol)并将所述反应混合物在130℃再一次照射600秒。仍旧存在约30％的原材料。过滤混合物并在DCM(15mL)和饱和的NaHCO3水溶液(15mL)之间分配。浓缩有机层。通过闪光管(flash tube)(FlashTubeTM
Figure G2007800247680D0070135544QIETU
Trikonex；用在DCM中的10％MeOH洗脱)纯化得到50mg的物质。将该物质的一部分(25mg)溶解于MeOH(1.5mL)和浓HCl(0.5mL)并使用微波在100℃照射达300秒。通过制备HPLC/UV(***A，23-44％ MeCN，0.1％ TFA)进行纯化。获得标题化合物(7mg，27％)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C22H27N3O3S m/z 414(M+H)+.
实施例16
1-异丙基-N-({1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)哌啶-4-胺 双(三氟乙酸盐)
将1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-甲醛(27mg，0.082mmol；中间体8)，1-异丙基哌啶-4-胺(17mg，0.12mmol)，乙酸(47μL，0.82mmol)和NaB(OAc)3H(42mg，0.20mmol)以该顺序加入无水THF(4mL)。将混合物使用微波在130℃照射达420秒。加入另外的1-异丙基哌啶-4-胺(17mg，0.12mmol)，乙酸(23μL，0.41mmol)和NaB(OAc)3H(42mg，0.20mmol)并将反应混合物在130℃再一次照射60分钟。约45％的原材料仍旧存在。过滤混合物并浓缩。通过制备HPLC/UV(***A，24-46％ MeCN，0.1％TFA)进行纯化。获得标题化合物(16mg，29％)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C25H33N3O3S m/z 456(M+H)+.
实施例17
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-4-[(2-甲基吡咯烷-1-基)甲基]-1H-吲哚三氟乙酸盐
使用2-甲基吡咯烷(13μL，0.12mmol)，按照实施例16的方法进行。制备HPLC/UV(***A，32-55％ MeCN，0.1％ TFA)。获得标题化合物(16mg，36％)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C22H26N2O3S m/z 399(M+H)+.
中间体9
4-溴-1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]二氢吲哚
将NaBH3CN(480mg，7.63mmol)在N2下，逐份加入冰冷的TFA(15mL)中。将混合物搅拌15分钟并按份加入4-溴-1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚(645mg，1.70mmol；中间体6)。使混合物达到室温并搅拌1.5小时。加入另外的NaBH3CN(480mg，7.63mmol)，伴随持续搅拌1小时。将反应混合物用水(30mL)猝灭并用DCM提取两次。合并DCM层并用Na2CO3水溶液(～pH 10)提取。将有机层干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物(525mg，80％)，其为黄色粘性油。MS(ESI+)C16H16BrNO3S m/z 382(M+H)+.
中间体10
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-4-乙烯基二氢吲哚
将在无水甲苯(总共(tot)12mL)中的4-溴-1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]二氢吲哚(总共721mg，1.89mmol；中间体9)，三丁基(乙烯基)锡烷(总共1.10mL，3.78mmol)和Pd(PPh3)2OAc2(总共142mg，0.19mmol)分布到3个管中并使用STEM模块在110℃搅拌过周末(68小时)。还有约30％的原材料。将反应物合并，过滤并浓缩。重新溶解于无水MeCN(8mL)，分布在2个微波管中，随后将三丁基(乙烯基)锡烷(300μL，1.03mmol)和Pd(PPh3)2OAc2(30mg，0.04mmol)加入每个管中。将所述混合物用微波在180℃照射600秒。过滤，浓缩随后通过急骤色谱法(flash)纯化(30％已烷，在DCM中)得到标题化合物(300mg，48％)，其为无色粘性油。MS(ESI+)C18H19NO3S m/z 330(M+H)+.
中间体11
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]二氢吲哚-4-甲醛
将OsO4(9mg，0.05mmol)加入1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-4-乙烯基二氢吲哚(240mg，0.73mmol；中间体10)和2，6-二甲基吡啶(170μL，1.46mmol)在二噁烷(12mL)中的搅拌混合物。混合物在1分钟内由无色转变为黑色。加入在水(4mL，加温以溶解)中的高碘酸钠(0.625g，2.92mmol)。立即形成灰色沉淀。将混合物搅拌25分钟，与早些批次的该中间体(按照该实验并起始自中间体10；60mg，18mmol)合并，并将其分配在2M HCl(25mL)水溶液和DCM(25mL)之间。将有机层干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物(360mg，根据HNMR仍旧有一些二噁烷)，其为黑色粘性油。MS(ESI+)C17H17NO4S m/z 332(M+H)+.
实施例18
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-4-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]二氢吲哚 双(三氟乙酸盐)
将1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]二氢吲哚-4-甲醛(30mg，0.091mmol；中间体11)，2-甲基哌嗪(18mg，0.18mmol)，乙酸(52μL，0.91mmol)和NaB(OAc)3H(58mg，0.27mmol)以该顺序加入无水THF(4mL)。将混合物用微波在130℃照射660秒，过滤，浓缩并使用制备HPLC/UV(***A，MeCN/H2O，0.1％ TFA)纯化。获得标题化合物(13mg，22％)。MS(ESI+)C22H29N3O3S m/z 416(M+H)+.
实施例19
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]二氢吲哚双(三氟乙酸盐)
使用1-甲基哌嗪(18mg，0.18mmol)，进行实施例18的实验。获得标题化合物(21mg，36％)，其为无色固体。MS(ESI+)C22H29N3O3S m/z 416(M+H)+.
实施例20
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-4-(吡咯烷-1-基甲基)二氢吲哚 三氟乙酸盐
使用吡咯烷(15μL，0.18mmol)进行实施例18的实验。获得标题化合物(15mg，33％)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C21H26N2O3S m/z 387(M+H)+.
实施例21
({1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}甲基)二甲基胺三氟乙酸盐
使用二甲基胺盐酸盐(15mg，0.18mmol)进行实施例18的实验。获得标题化合物(13mg，30％)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C19H24N2O3S m/z361(M+H)+.
中间体12
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-4-乙烯基-1H-吲哚
进行对于中间体7的实验。急骤色谱法(30％ DCM，在已烷中)提供了347mg，75％的白色固体。MS(ESI+)C16H12FNO2S m/z 302(M+H)+.
中间体13
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-甲醛
使用OsO4(15mg，0.058mmol)，1-[(4-氟苯基)磺酰基]-4-乙烯基-1H-吲哚(347mg，1.15mmol；中间体12)，2，6-二甲基吡啶(268μL，2.3mmol)，二噁烷(15mL)，高碘酸钠(0.984g，4.6mmol)和水(5mL)进行对于中间体8的方法。获得标题化合物(360mg，103％，根据HNMR仍旧有一些二噁烷)，其为黑色粘性油。MS(ESI+)C15H10FNO3S m/z 304(M+H)+.
实施例22
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-4-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
将1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-甲醛(30mg，0.099mmol；中间体13)，2-甲基哌嗪(20mg，0.20mmol)，乙酸(57μL，0.99mmol)和NaB(OAc)3H(63mg，0.30mmol)以该顺序加入无水THF(4mL)。将混合物使用微波在130℃照射900秒。过滤混合物并浓缩。通过制备HPLC/UV(***A，MeCN，0.1％ TFA)进行纯化。获得标题化合物(26mg，43％)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C20H22FN3O2S m/z 388(M+H)+.
实施例23
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
将1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-甲醛(30mg，0.099mmol；中间体13)，1-BOC-高哌嗪(39μL，0.20mmol)，乙酸(57μL，0.99mmol)和NaB(OAc)3H(63mg，0.30mmol)以该顺序加入无水THF(4mL)。将混合物使用微波在130℃照射900秒。过滤混合物并浓缩。将残余物溶解于MeOH(1.5mL)和浓HCl(0.5mL)并使用微波在100℃照射达300秒。过滤混合物并通过制备HPLC/UV(***A，MeCN，0.1％TFA)纯化。获得标题化合物(24mg，39％)，其为无色固体。MS(ESI+)C20H22FN3O2S m/z 388(M+H)+.
实施例24
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚 三氟乙酸盐
使用吡咯烷(16μL，0.20mmol)进行实施例22的实验。获得标题化合物(21mg，45％)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C19H19FN2O2S m/z 359(M+H)+.
实施例25
({1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)二甲基胺 三氟乙酸盐
使用二甲基胺盐酸盐(16mg，0.20mmol)进行实施例22的实验。获得标题化合物(13mg，29％)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C17H17FN2O2S m/z333(M+H)+.
实施例26
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
将1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-甲醛(75mg，0.25mmol；中间体13)，1-BOC-哌嗪(92mg，0.50mmol)，乙酸(0.141mL，2.47mmol)和NaB(OAc)3H(157mg，0.74mmol)以该顺序加入无水THF(5mL)。将混合物使用微波在130℃照射达900秒。过滤混合物并浓缩。将残余物溶解于MeOH(3mL)和浓HCl(1.5mL)并使用微波在100℃照射达300秒。蒸发MeOH并将得到的淤浆在DCM和饱和的Na2CO3水溶液之间分配。将有机层干燥，过滤并浓缩。将一半量的粗制产物通过制备HPLC/UV(***A，MeCN，0.1％ TFA)纯化。获得标题化合物(26mg，17％)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C19H20FN3O2S m/z 374(M+H)+.
中间体14
4-溴-1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚
将2.5M NaOH水溶液(5mL)加入4-溴-1H-吲哚(1000mg，5.3mmol)，2-甲基苯磺酰氯(1100mg，5.6mmol)和硫酸氢四丁铵(173mg，0.5mmol)在DCM(10mL)中的搅拌混合物。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用DCM和水稀释并分离所述层。用水洗涤DCM两次，干燥(MgSO2)并浓缩以得到1.6g的粗制物质，其在使用急骤色谱法(SiO2，洗脱剂EtOAc：已烷9:1)纯化后，得到标题产物(1g，54％)。MS(ESI+)C15H12BrNO2S m/z 350(M+H)+
中间体15
1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-4-乙烯基-1H-吲哚
将4-溴-1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚(500mg，1.43mmol；中间体14)溶解于无水MeCN(8mL)并分布在两个微波瓶中。将三丁基(乙烯基)锡烷(0.417mL，1.43mmol)和Pd(PPh3)2OAc2(27mg，0.036mmol)加入每个瓶中。将反应混合物用微波在180℃照射720秒。合并混合物，过滤并浓缩。通过急骤色谱法进行纯化(30％已烷，在DCM中)。这提供了产物(300mg，71％)，其为黄色粘性油。MS(ESI+)C17H15NO2S m/z 298(M+H)+.
中间体16
1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-甲醛
将OsO4(15mg，0.06mmol)加入1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-4-乙烯基-1H-吲哚(300mg，1.01mmol；中间体15)和2，6-二甲基吡啶(235μL，2.02mmol)在二噁烷(24mL)中的搅拌混合物。混合物在3分钟内从无色转变为黑色。加入在水(8mL，加温以溶解)中的高碘酸钠(0.865g，4.04mmol)。立即形成灰色沉淀。将混合物搅拌1.40小时并用2M HCl水溶液(25mL)和DCM(2 x 25mL)提取。合并有机层，干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物(358mg，118％，根据HNMR仍旧有一些二噁烷)，其为黑色胶。MS(ESI+)C16H13NO3S m/z 300(M+H)+.
实施例27
1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
将1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-甲醛(50mg，0.17mmol；中间体16)，1-BOC-哌嗪(62mg，0.33mmol)，乙酸(95μL，1.67mmol)和NaB(OAc)3H(106mg，0.50mmol)以该顺序加入无水THF(4mL)。将混合物用微波在130℃照射720秒。过滤混合物并浓缩。将残余物溶解于MeOH(1.5mL)和浓HCl(0.5mL)并使用微波在100℃照射达300秒。过滤混合物，并使用制备HPLC/UV(***A，19-42％ MeCN，0.1％ TFA)进行纯化。获得标题化合物(7mg，7％)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C20H23N3O2S m/z 370(M+H)+.
实施例28
1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
将1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-甲醛(50mg，0.17mmol；中间体16)，1-甲基哌嗪(34μL，0.33mmol)，乙酸(95μL，1.67mmol)和NaB(OAc)3H(106mg，0.50mmol)以该顺序加入无水THF(4mL)。将混合物用微波在130℃照射720秒，过滤，浓缩并使用制备HPLC/UV(***A，23-50％ MeCN，0.1％ TFA)进行纯化。获得标题化合物(17mg，16％)，其为灰白色的固体。MS(ESI+)C21H25N3O2S m/z 384(M+H)+.
实施例29
1-({1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)吡咯烷-3-醇 三氟乙酸盐
使用吡咯烷-3-醇(28μL，0.33mmol)进行实施例28的实验。HPLC/UV(***A，22-49％ MeCN，0.1％ TFA)。获得标题化合物(17mg，20％)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C20H22N2O3S m/z 371(M+H)+.
实施例30
1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚 三氟乙酸盐
使用吡咯烷(28μL，0.33mmol)进行实施例28的实验。HPLC/UV(***A，28-53％ MeCN，0.1％ TFA)。获得标题化合物(12mg，17％)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C20H22N2O2S m/z 355(M+H)+.
实施例31
2-[甲基({1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)氨基]乙醇 三氟乙酸盐
使用2-(甲基氨基)乙醇(27μL，0.33mmol)进行实施例28的实验。HPLC/UV(***A，22-49％ MeCN，0.1％ TFA)。获得标题化合物(16mg，21％)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C19H22N2O3S m/z 359(M+H)+.
实施例32
N，N-二甲基-1-{1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲胺 三氟乙酸盐
使用二甲基胺盐酸盐(27mg，0.33mmol)进行实施例28的实验。HPLC/UV(***A，23-50％ MeCN，0.1％ TFA)。获得标题化合物(11mg，15％)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C18H20N2O2S m/z 329(M+H)+.
中间体17
4-溴-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚
将2.5M NaOH水溶液加入4-溴-1H-吲哚(1000mg，5.3mmol)，3-(三氟甲基)苯磺酰氯(1300mg，5.6mmol)和硫酸氢四丁铵(173mg，0.5mmol)在DCM(10mL)中的搅拌混合物。将所述反应混合物在环境温度搅拌过夜。将混合物用DCM和水稀释并分离各层。将DCM用水洗涤2次，干燥(MgSO-2)并浓缩以得到1.6g的粗制物质，其使用急骤色谱法(SiO2，洗脱剂EtOAc:已烷9:1)进行纯化，得到标题产物(0.91g，44％)。MS(ESI+)C15H9BrF3NO2Sm/z 404.2(M+H)+.
中间体18
1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4-乙烯基-1H-吲哚
使用4-溴-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚(500mg，1.24mmol；中间体17)，三丁基(乙烯基)锡烷(总共0.723mL，2.86mmol)和Pd(PPh3)2OAc2(总共46mg，0.062mmol)进行中间体15的实验。获得标题化合物(348mg，80％)，其为黄色粘性的油。MS(ESI+)C17H12F3NO2S m/z 352(M+H)+.
中间体19
1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚-4-甲醛
使用1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-4-乙烯基-1H-吲哚(348mg，0.99mmol；中间体18)，OsO4(13mg，0.05mmol)，2，6-二甲基吡啶(230μL，2.0mmol)和高碘酸钠(0.848g，3.96mmol)进行中间体16的实验。获得标题化合物(368mg，105％，根据HNMR仍旧有一些二噁烷)，其为黑色胶。MS(ESI+)C16H10F3NO3S m/z 354(M+H)+.
实施例33
4-(哌嗪-1-基甲基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
将1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚-4-甲醛(58mg，0.16mmol；中间体19)，1-BOC-哌嗪(61mg，0.33mmol)，乙酸(94μL，1.64mmol)和NaB(OAc)3H(104mg，0.49mmol)以该顺序加入无水THF(4mL)。将混合物用微波在130℃照射720秒。过滤混合物并浓缩。将残余物溶解于MeOH(1.5mL)和浓HCl(0.5mL)并使用微波在100℃照射达300秒。过滤混合物并使用制备HPLC/UV(***A，20-45％ MeCN，0.1％ TFA)进行纯化。获得标题化合物(57mg，53％)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C20H20F3N3O2S m/z 424(M+H)+.
实施例34
{(2R)-1-[(1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚-4-基)甲基]吡咯烷-2-基}甲醇 三氟乙酸盐
将1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚-4-甲醛(58mg，0.16mmol；中间体19)，(2R)-吡咯烷-2-基甲醇(32μL，0.33mmol)，乙酸(94μL，1.64mmol)和NaB(OAc)3H(104mg，0.49mmol)以该顺序加入无水THF(4mL)。将混合物用微波在130℃照射720秒，过滤，浓缩并使用制备HPLC/UV(***A，27-49％ MeCN，0.1％ TFA)纯化。获得标题化合物(40mg，44％)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C21H21F3N2O3S m/z 439(M+H)+.
实施例35
4-(吡咯烷-1-基甲基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚 三氟乙酸盐
使用吡咯烷(27μL，0.33mmol)进行实施例34的实验。制备HPLC/UV(***A，29-51％ MeCN，0.1％ TFA)。获得标题化合物(32mg，38％)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C20H19F3N2O2S m/z 409(M+H)+.
实施例36
2-{甲基[(1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚-4-基)甲基]氨基}乙醇 三氟乙酸盐
使用2-(甲基氨基)乙醇(26μL，0.33mmol)进行实施例34的实验。制备HPLC/UV(***A，27-49％ MeCN，0.1％ TFA)。获得标题化合物(33mg，38％)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C19H19F3N2O3S m/z 413(M+H)+.
实施例37
N，N-二甲基-1-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚-4-基)甲胺 三氟乙酸盐
使用二甲基胺盐酸盐(27mg，0.33mmol)进行实施例34的实验。制备HPLC/UV(***A，27-49％ MeCN，0.1％ TFA)。获得标题化合物(33mg，38％)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C18H17F3N2O2S m/z 383(M+H)+.
中间体20
4-溴-1-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚
将2.5M NaOH水溶液(3mL)加入2-噻吩磺酰氯(1.03g，5.61mmol)，4-溴吲哚(1.00g，5.10mmol)和硫酸氢四丁铵(87mg，0.05mmol)的搅拌混合物。将反应物搅拌过夜(22小时)。加入另外的2-噻吩磺酰氯(50mg，0.27mmol)，伴随持续搅拌3小时。分离各层。用水洗涤有机层两次，干燥并浓缩以得到标题化合物(1.67g，96％)，其为灰色固体。MS(ESI+)C12H8BrNO2S2 m/z 342(M+H)+.
中间体21
1-(2-噻吩基磺酰基)-4-乙烯基-1H-吲哚
使用4-溴-1-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚(500mg，1.46mmol；中间体20)，三丁基(乙烯基)锡烷(总共0.864mL，2.92mmol)和Pd(PPh3)2OAc2(总共55mg，0.073mmol)进行中间体15的实验。获得标题化合物(333mg，79％)，其为无色固体。MS(ESI+)C14H11NO2S2 m/z 290(M+H)+.
中间体22
1-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛
使用1-(2-噻吩基磺酰基)-4-乙烯基-1H-吲哚(333mg，1.15mmol；中间体21)，OsO4(15mg，0.06mmol)，2，6-二甲基吡啶(268μL，2.30mmol)和高碘酸钠(0.984g，4.60mmol)进行中间体16的实验。获得标题化合物(306mg，91％，根据HNMR仍旧有一些二噁烷)，其为黑色胶。MS(ESI+)C13H9NO3S2 m/z 292(M+H)+.
实施例38
4-(哌嗪-1-基甲基)-1-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚双(三氟乙酸盐)
将1-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(51mg，0.18mmol；中间体22)，1-BOC-哌嗪(65mg，0.35mmol)，乙酸(100μL，1.75mmol)和NaB(OAc)3H(111mg，0.53mmol)以该顺序加入无水THF(4mL)。将混合物在130℃用微波照射720秒。过滤混合物并浓缩。将残余物溶解于MeOH(1.5mL)和浓HCl(0.5mL)并使用微波在100℃照射达300秒。过滤混合物并使用制备HPLC/UV(***A，18-44％ MeCN，0.1％ TFA)进行纯化。获得标题化合物(32mg，31％)，其为棕色固体。MS(ESI+)C17H19N3O2S2 m/z 362(M+H)+.
实施例39
N-乙基-N-{[1-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}乙胺 三氟乙酸盐
将1-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(51mg，0.18mmol；中间体22)，N-乙基乙胺(36μL，0.35mmol)，乙酸(100μL，1.75mmol)和NaB(OAc)3H(111mg，0.53mmol)以该顺序加入无水THF(4mL)。将混合物用微波在130℃照射720秒，过滤，浓缩并使用制备HPLC/UV(***A，23-50％ MeCN，0.1％ TFA)进行纯化。获得标题化合物(7mg，9％)，其为棕色固体。MS(ESI+)C17H20N2O2S2 m/z 349(M+H)+。
施例40
4-(吡咯烷-1-基甲基)-1-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚 三氟乙酸盐
使用吡咯烷(29μL，0.35mmol)进行实施例39的实验。制备HPLC/UV(***A，21-48％ MeCN，0.1％ TFA)。获得标题化合物(34mg，43％)，其为棕色固体。MS(ESI+)C17H18N2O2S2 m/z 347(M+H)+.
实施例41
4-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
使用1-丙基哌嗪二氢溴酸盐(102mg，0.35mmol)进行实施例39的实验。制备HPLC/UV(***A，19-45％ MeCN，0.1％ TFA)。获得标题化合物(24mg，45％)，其为灰色固体。MS(ESI+)C20H25N3O2S2 m/z 404(M+H)+.
实施例42
N，N-二甲基-1-[1-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲胺 三氟乙酸盐
使用二甲基胺盐酸盐(29mg，0.35mmol)进行实施例39的实验。制备HPLC/UV(***A，20-45％ MeCN，0.1％ TFA)。获得标题化合物(20mg，26％)，其为棕色固体。MS(ESI+)C15H16N2O2S2 m/z 321(M+H)+.
中间体23
吡啶-3-磺酰氯盐酸盐
将吡啶-3-磺酸(3.00g，18.8mmol)和PCl5(4.79g，23.0mmol)在POCl3(6mL)中混合。搅拌反应物并在120℃回流过夜(15小时)。冷却到室温，用CHCl3(20mL)稀释并用HCl(g)饱和。得到白色的沉淀，将其滤去，用CHCl3洗涤并在减压下干燥以得到标题化合物(3.36g，83％)，其为白色粉末。
中间体24
4-溴-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚
将2M NaOH水溶液(1mL)加入吡啶-3-磺酰氯盐酸盐(240mg，1.12mmol；中间体23)，4-溴吲哚(200mg，1.02mmol)和硫酸氢四丁铵(35mg，0.10mmol)的搅拌混合物。将反应物搅拌45分钟，使所述层分离。用稀释的NaOH水溶液洗涤有机层两次，干燥并浓缩以得到标题化合物(325mg，95％)，其为灰白色的固体。MS(ESI+)C13H9BrN2O2S m/z 337(M+H)+.
中间体25
1-(吡啶-3-基磺酰基)-4-乙烯基-1H-吲哚
使用在无水MeCN(5mL，一小瓶)中的4-溴-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚(285mg，0.85mmol；中间体24)，三丁基(乙烯基)锡烷(0.494mL，1.69mmol)和Pd(PPh3)2OAc2(32mg，0.042mmol)进行中间体15的实验。急骤色谱法(1％ MeOH，在DCM中)得到标题化合物(208mg，80％)，其为黄色粘性的油。MS(ESI+)C15H12N2O2S m/z 285(M+H)+.
中间体26
1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛
用1-(吡啶-3-基磺酰基)-4-乙烯基-1H-吲哚(208mg，0.73mmol；中间体25)，OsO4(9mg，0.04mmol)，2，6-二甲基吡啶(170μL，1.46mmol)和高碘酸钠(0.625g，2.92mmol)进行中间体16的实验。在通过急骤色谱法急骤纯化后，一些物质在DCM/MeOH中不溶并且被滤去。获得标题化合物(123mg，59％，根据HNMR仍旧有一些二噁烷)，其为黑色胶。MS(ESI+)C14H10N2O3S m/z 287(M+H)+.
实施例43
4-(哌嗪-1-基甲基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚三(三氟乙酸盐)
将1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(41mg，0.14mmol；中间体26)，1-BOC-哌嗪(53mg，0.29mmol)，乙酸(82μL，1.43mmol)和NaB(OAc)3H(91mg，0.43mmol)以该顺序加入无水THF(4mL)。另外的1-BOC-哌嗪(27mg，0.14mmol)，乙酸(41μL，0.72mmol)和NaB(OAc)3H(45mg，0.21mmol)。将混合物用微波在130℃照射达900秒。过滤混合物并浓缩。将残余物溶解于MeOH(1.5mL)和浓HCl(0.5mL)并使用微波在100℃照射达300秒。过滤混合物并使用制备HPLC/UV(***A，13-33％ MeCN，0.1％ TFA)进行纯化。获得标题化合物(9mg，9％)，其为棕色固体。MS(ESI+)C18H20N4O2S m/z 357(M+H)+.
实施例44
N，N-二甲基-1-[1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲胺双(三氟乙酸盐)
将1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(41mg，0.14mmol；中间体26)，二甲基胺盐酸盐(23mg，0.29mmol)，乙酸(82μL，1.43mmol)和NaB(OAc)3H(91mg，0.43mmol)以该顺序加入无水THF(4mL)。另外的二甲基胺盐酸盐(12mg，0.14mmol)，乙酸(41μL，0.72mmol)和NaB(OAc)3H(45mg，0.21mmol)将混合物用微波在130℃照射达900秒，过滤，浓缩并通过制备HPLC/UV(***A，18-45％ MeCN，0.1％ TFA)进行纯化。获得标题化合物(5mg，7％)，其为棕色固体。MS(ESI+)C16H17N3O2S m/z 316(M+H)+.
实施例45
1-(吡啶-3-基磺酰基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
使用吡咯烷(24μL，0.29mmol)进行实施例44的实验。制备HPLC/UV(***A，22-48％ MeCN，0.1％ TFA)。获得标题化合物(12mg，15％)，其为棕色固体。MS(ESI+)C18H19N3O2S m/z 342(M+H)+.
实施例46
1-(苯基磺酰基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚 三氟乙酸盐
将K2CO3(59mg，0.43mmol)和吡咯烷(35μL，0.43mmol)加入在无水MeCN(4mL)中的4-(溴甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(30mg，0.086mmol；中间体2)。将混合物用微波在150℃照射600秒。过滤反应混合物，浓缩并通过制备HPLC/UV(***A，25-52％ MeCN，0.1％ TFA)进行纯化。获得标题化合物(23mg，60％)，其为无色固体。MS(ESI+)C19H20N2O2S m/z 341(M+H)+.
实施例47
N，N-二甲基-1-[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲胺 三氟乙酸盐
使用二甲基胺盐酸盐(35mg，0.43mmol)和K2CO3(118mg，0.86mmol)进行实施例46的实验。制备HPLC/UV(***A，20-46％ MeCN，0.1％ TFA)。获得标题化合物(20mg，55％)，其为无色固体。MS(ESI+)C17H18N2O2S m/z315(M+H)+.
比较例48
4-{[(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]甲基}-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚 三氟乙酸盐
将1-甲基吡咯烷-3-醇(3.2mg，0.030mmol)溶解于无水THF(1mL)，加入碳酸钾(7.9mg，0.060mmol)并将混合物在STEM-模块中在75℃加热。20分钟后，加入4-(溴甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(0.01g，0.03mmol；中间体2)并将所述混合物再加热1小时。加入水(2mL)和乙酸乙酯(2mL)并分离。用盐水(2mL)提取有机层并蒸发溶剂。通过制备HPLC/UV(***A10-40％ MeCN 0.1％T FA)纯化残余物，产生2.9mg(14％)的标题化合物，其为浅黄色胶。MS(ESI+)C20H22N2O3S m/z 371(M+H)+.
中间体27
4-溴-1H-吲哚-3-甲醛
将POCl3(1.02g，6.63mmol)逐滴加入冰冷的DMF(3mL)并搅拌15分钟。缓慢加入在DMF(1mL)中的4-溴吲哚(1.00g，5.10mmol)。将混合物加热到35℃，伴随持续搅拌1.20小时(形成黄色沉淀)。将反应混合物在冰上冷却并用冰和20％ W/w NaOH水溶液处理到pH 14(粉红色)。回流加热15分钟得到黄色的澄清溶液，当使其达到室温时，其形成白色沉淀。将沉淀滤去，用冰冷的水漂洗，并在减压下干燥过周末以得到标题化合物(1.14g，65％)，其为灰白色的固体。MS(ESI+)C9H6BrNO m/z 224(M+H)+.
中间体28
4-溴-3-甲基-1H-吲哚
将LAH(1.0M，在THF中，5.75mL，5.75mmol)逐滴加入在无水THF(20mL)中回流的4-溴-1H-吲哚-3-甲醛(644mg，2.87mmol；中间体27)。将混合物回流1小时，使其达到室温并用水(220μL)，W/w 15％ NaOH水溶液(220μL)和水(650μL)猝灭。滤去得到的沉淀，浓缩滤液并用NaOH水溶液(10mL)和DCM(2 x 10mL)提取。将有机层与该中间体的早些批次(按照该实验并起始自4-溴-1H-吲哚-3-甲醛，100mg，0.45mmol；中间体27)合并，干燥并浓缩以产生标题化合物(556mg，80％)，其为浅棕色油。MS(ESI+)C9H8BrNm/z 210(M+H)+.
中间体29
4-溴-3-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
将4M NaOH水溶液(3mL)加入4-溴-3-甲基-1H-吲哚(456mg，2.17mmol；中间体28)，苯磺酰氯(306μL g，2.39mmol)和硫酸氢四丁铵(74mg，0.22mmol)在DCM(30mL)中的搅拌混合物。将反应混合物搅拌1小时，与该中间体的早期批次合并(按照该实验并用4-溴-3-甲基-1H-吲哚，100mg，0.48mmol；中间体28起始)，用水洗涤两次，干燥并浓缩。通过急骤色谱法纯化粗制产物(DCM/已烷1:3)。获得产物(650mg，70％)，其为白色固体。MS(ESI+)C15H12BrNO2S m/z 350(单一同位素+H)+.
中间体30
3-甲基-1-(苯基磺酰基)-4-乙烯基-1H-吲哚
将三丁基(乙烯基)锡烷(0.400mL，1.37mmol)和Pd(PPh3)2OAc2(51mg，0.069mmol)加入在无水MeCN(4mL)中的4-溴-3-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(240mg，0.69mmol；中间体29)。将所述反应混合物用微波在180℃照射720秒。将混合物与该中间体的早期批次(按照该实验并用4-溴-3-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚，50和310mg；中间体29起始)合并，过滤并浓缩。通过急骤色谱法(30％已烷，在DCM中)进行纯化。这产生产物(420mg，82％)，其为白色固体。MS(ESI+)C17H15NO2S m/z 298(M+H)+.
中间体31
3-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛
将OsO4(29mg，0.12mmol)加入3-甲基-1-(苯基磺酰基)-4-乙烯基-1H-吲哚(342mg，1.15mmol；中间体30)和2，6-二甲基吡啶(268μL，2.3mmol)在二噁烷(15mL)中的搅拌混合物。混合物在1分钟内由无色转变为黑色。加入在水(5mL，加温以溶解)中的高碘酸钠(0.984g，4.6mmol)。立即形成灰色沉淀。将混合物搅拌50分钟，与该中间体的早期批次(按照该实验并用3-甲基-1-(苯基磺酰基)-4-乙烯基-1H-吲哚，70mg；中间体30起始)合并，用水(30mL)和DCM(2 x 30mL)提取。合并有机层，干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物(463mg，89％)，其为黑色固体。MS(ESI+)C16H13NO3S m/z300(M+H)+.
施例49
3-甲基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
将3-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(40mg，0.13mmol；中间体31)，1-BOC-哌嗪(50mg，0.27mmol)，乙酸(76μL，1.34mmol)和NaB(OAc)3H(85mg，0.40mmol)以该顺序加入无水THF(4mL)。将混合物用微波在130℃照射720秒，过滤并浓缩。将残余物溶解于MeOH(1.5mL)和浓HCl(0.5mL)并使用微波在100℃照射达300秒。过滤混合物并使用制备HPLC/UV(***A，20-45％ MeCN，0.1％ TFA)纯化。获得标题化合物(32mg，40％)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C20H23N3O2S m/z 370(M+H)+.
实施例50
3-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
将3-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(40mg，0.13mmol；中间体31)，1-甲基哌嗪(27mg，0.27mmol)，乙酸(76μL，1.34mmol)和NaB(OAc)3H(85mg，0.40mmol)以该顺序加入无水THF(4mL)。将混合物用微波在130℃照射720秒，过滤，浓缩并使用制备HPLC/UV(***A，23-50％ MeCN，0.1％ TFA)进行纯化。获得标题化合物(31mg，38％)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C21H25N3O2S m/z 384(M+H)+.
实施例51
3-甲基-1-(苯基磺酰基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚 三氟乙酸盐
使用吡咯烷(22μL，0.27mmol)进行实施例50的实验。制备HPLC/UV(***A，28-53％ MeCN，0.1％ TFA)。获得标题化合物(20mg，32％)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C20H22N2O2S m/z 355(M+H)+
实施例52
N，N-二甲基-1-[3-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲胺三氟乙酸盐
使用二甲基胺盐酸盐(22mg，0.27mmol)进行实施例50的实验。制备HPLC/UV(***A，23-50％ MeCN，0.1％ TFA)。获得标题化合物(12mg，20％)，其为无色固体。MS(ESI+)C18H20N2O2S m/z 329(M+H)+.
中间体32
4-溴-6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
将4-溴-6-甲氧基吲哚(0.07g，0.3mmol)溶解于无水二氯甲烷(4mL)并加入苯磺酰氯(0.06g，0.3mmol)，硫酸氢四丁铵(0.01g，0.01mmol)和4NNaOH(0.5mL)，将混合物在室温搅拌50分钟。将混合物用水提取(2 x 4mL)，干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗制产物与该中间体(按照该实验并用4-溴-6-甲氧基吲哚(0.35g，1.5mmol)起始)的早期批次合并。MS(ESI+)C15H12BrNO3S m/z 366(M+H)+.
中间体33
6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-4-乙烯基-1H-吲哚
将4-溴-6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(0.33g，0.9mmol；中间体32)溶解于无水甲苯(4mL)并加入三丁基(乙烯基)锡烷(0.53mL，1.8mmol)和双(三苯膦)钯(II)乙酸盐(0.03g，0.05mmol)。将混合物在STEM-模块中在110℃搅拌16小时。将粗制产物与该中间体的早期批次合并，过滤并蒸发溶剂。使用异已烷:二氯甲烷1:1作为洗脱剂，通过急骤色谱法纯化残余物，产生0.30g(89％)的标题化合物。MS(ESI+)C17H15NO3S m/z 314(M+H)+.
中间体34
6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛
将6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-4-乙烯基-1H-吲哚(0.27g，0.9mmol；中间体33)溶解于二噁烷(24mL)并加入2，6-二甲基吡啶(0.2mL，1.7mmol)。加入四氧化锇(0.011g，0.04mmol)并在搅拌15分钟后，化合物的颜色变为黑色。加入溶解于水(8mL，加温以溶解)中的高碘酸钠(0.74g，3.4mmol)，并开始形成沉淀。在室温搅拌1小时后，将混合物在2N HCl和二氯甲烷中分配。干燥有机层(Na2SO4)并浓缩以得到0.41g的粗制产物。MS(ESI+)C16H13NO4S m/z 316(M+H)+
实施例53
6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
将6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(0.03g，0.1mmol；中间体34)溶解于无水THF(2mL)并加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.035g，0.2mmol)，乙酸(0.05mL，1.0mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.061g，0.3mmol)。将混合物在微波中在130℃照射600秒。过滤混合物并蒸发溶剂。将残余物溶解于1.5mL甲醇并加入数滴浓HCl，将混合物在STEM-模块中在50℃1小时来进行BOC-去保护。将混合物通过制备HPLC/UV，(***A20-50％ MeCN 0.1％ TFA)进行纯化产生15mg(25％)的产物，其为棕色胶。MS(ESI+)C20H23N3O3S m/z 386(M+H)+.
实施例54
{[6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲基胺 三氟乙酸盐
使用二甲基胺 盐酸盐(0.021g，0.3mmol)通过实施例53所述的方法进行制备。在通过制备HPLC/UV(***A20-50％ MeCN 0.1％ TFA)纯化后产生16mg(38％)的棕色胶。MS(ESI+)C18H20N2O3S m/z 345(M+H)+.
实施例55
6-甲氧基-4-{[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
使用(2R)-2-甲基哌嗪(0.025g，0.30mmol)，通过实施例53所述的方法进行制备。在通过制备HPLC/UV(***A 20-50％ MeCN 0.1％ TFA)纯化后产率：22mg(37％)的棕色胶。MS(ESI+)C21H25N3O3S m/z 400(M+H)+
实施例56
6-甲氧基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
使用(2S)-2-甲基哌嗪(0.025g，0.3mmol)，通过实施例53所述的方法进行制备。在通过制备HPLC/UV(***A 20-50％ MeCN 0.1％TFA)后产率：26mg(44％)的棕色胶。MS(ESI+)C21H25N3O3S m/z 400(M+H)+.
实施例57
6-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
使用1-甲基哌嗪(0.03mL，0.3mmol)，通过实施例53所述的方法进行制备。在通过制备HPLC/UV(***A 20-50％ MeCN 0.1％ TFA)纯化后，产率：40mg(67％)的灰色胶。MS(ESI+)C21H25N3O3S m/z 400(M+H)+.
实施例58
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)-6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
使用BOC-高哌嗪(0.051g，0.3mmol)，通过实施例53所述的方法进行制备。在通过制备HPLC/UV(***A 20-50％ MeCN 0.1％ TFA)纯化后，产率：41mg(69％)的浅棕色胶。MS(ESI+)C21H25N3O3S m/z 400(M+H)+.
实施例59
6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚 三氟乙酸盐
使用吡咯烷(0.02mL，0.2mmol)，通过实施例53所述的方法进行制备。在通过制备HPLC/UV(***A 20-50％ MeCN 0.1％ TFA)纯化后，产率：27mg(59％)棕色胶。MS(ESI+)C20H22N2O3S m/z 371(M+H)+.
实施例60
2-[{[6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}(甲基)氨基]乙醇 三氟乙酸盐
使用2-(甲基氨基)乙醇(0.02mL，0.1mmol)，通过实施例53所述的方法进行制备。在通过制备HPLC/UV(***A 20-50％ MeCN 0.1％ TFA)纯化后，产率：11mg(30％)棕色胶。MS(ESI+)C19H22N2O4S m/z 375(M+H)+.
中间体35
4-溴-6-氟-1H-吲哚
将1-溴-5-氟-2-甲基-3-硝基苯(2.00g，8.55mmol)和(二甲氧基甲基)二甲基胺(5.66mL，42.7mmol)在无水DMF(20mL)中在氮气下回流8小时，接着室温过夜。将混合物用DCM稀释，并用水提取5次。将有机层干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物溶解于AcOH(10mL)并逐滴加入Fe(s，精细粉末)在AcOH(10mL)中的煮沸混合物。将混合物回流40分钟，在DCM和饱和的Na2CO3/盐水溶液中分配(在相分离前通过硅藻土过滤混合物)。用DCM再次提取水层。合并有机层，干燥并浓缩。通过急骤色谱法进行纯化(DCM/已烷1:3)并得到标题化合物(660mg，39％)，其为黄色的油。MS(ESI+)C8H5BrFN m/z 214(M+H)+.
中间体36
4-溴-6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
将4M NaOH的水溶液(5mL)加入4-溴-6-氟-1H-吲哚(500mg，2.34mmol；中间体35)，苯磺酰氯(329μLg，2.57mmol)和硫酸氢四丁铵(78mg，0.23mmol)在DCM(30mL)中的搅拌混合物。将反应混合物搅拌1小时，与该中间体(按照该实验并用4-溴-6-氟-1H-吲哚，152mg，0.71mmol；中间体35起始)的早期批次合并，用水洗涤两次，干燥并浓缩。获得产物(1.08g，100％)，其为米色固体。MS(ESI+)C14H9BrFNO2S m/z 354(M+H)+.
中间体37
6-氟-1-(苯基磺酰基)-4-乙烯基-1H-吲哚
将三丁基(乙烯基)锡烷(0.413mL，1.41mmol)和Pd(PPh3)2OAc2(53mg，0.071mmol)加入2个微波小瓶中，所述小瓶分别包含在无水MeCN(4mL)中的4-溴-6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(250mg，0.71mmol；中间体36)。将反应混合物用微波在180℃照射720秒。将混合物与该中间体(按照该实验并用4-溴-6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚，50mg；中间体36起始)的早期批次合并，过滤并浓缩。通过急骤色谱法(已烷/DCM2:1)进行纯化。得到产物(316mg，68％)，其为白色固体。MS(ESI+)C16H12FNO2S m/z 302(M+H)+.
中间体38
6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛
将OsO4(26mg，0.1mmol)加入6-氟-1-(苯基磺酰基)-4-乙烯基-1H-吲哚(309mg，1.03mmol；中间体37)和2，6-二甲基吡啶(239μL，2.05mmol)在二噁烷(18mL)中的搅拌混合物。混合物在1分钟内由无色转变为黑色。加入在水(6mL，加温以溶解)中的高碘酸钠(0.877g，4.1mmol)。立即形成灰色沉淀。将混合物搅拌15分钟，用水(30mL)和DCM(2 x 30mL)提取。合并有机层，干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物(326mg，105％)，其为黑色固体。MS(ESI+)C15H10FNO3S m/z 304(M+H)+.
实施例61
6-氟-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
将6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(38mg，0.13mmol；中间体38)，1-BOC-哌嗪(47mg，0.25mmol)，乙酸(72μL，1.25mmol)和NaB(OAc)3H(80mg，0.38mmol)以该顺序加入无水THF(4mL)。将混合物用微波在130℃照射720秒，过滤并浓缩。将残余物溶解于MeOH(1.5mL)和浓HCl(0.5mL)并使用微波在100℃照射300秒。过滤混合物并使用制备HPLC/UV(***A，20-50％ MeCN，0.1％ TFA)进行纯化。获得标题化合物(35mg，47％)，其为灰白色的固体。MS(ESI+)C19H20FN3O2S m/z 374(M+H)+.
实施例62
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)-6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
使用1-BOC-高哌嗪(50mg，0.25mmol)进行实施例61的实验。制备HPLC/UV(***A，20-50％ MeCN，0.1％ TFA)。获得标题化合物(35mg，45％)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C20H22FN3O2S m/z 388(M+H)+.
实施例63
6-氟-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
将6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(38mg，0.13mmol；中间体38)，(2S)-2-甲基哌嗪(25mg，0.25mmol)，乙酸(72μL，1.25mmol)和NaB(OAc)3H(80mg，0.38mmol)以该顺序加入无水THF(4mL)。将混合物用微波在130℃照射720秒，过滤，浓缩并使用制备HPLC/UV(***A，25-55％ MeCN，0.1％ TFA)进行纯化。获得标题化合物(13mg，17％)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C20H22FN3O2S m/z 388(M+H)+.
实施例64
6-氟-4-{[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
使用(2R)-2-甲基哌嗪(25mg，0.25mmol)进行实施例63的实验。制备HPLC/UV(***A，23-50％ MeCN，0.1％ TFA)。获得标题化合物(16mg，20％)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C20H22FN3O2S m/z 388(M+H)+.
实施例65
6-氟-1-(苯基磺酰基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚 三氟乙酸盐
使用吡咯烷(21μL，0.25mmol)进行实施例63的实验。制备HPLC/UV(***A，25-55％ MeCN，0.1％ TFA)。获得标题化合物(22mg，37％)，其为无色固体。MS(ESI+)C19H19FN2O2S m/z 359(M+H)+.
实施例66
2-[{[6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}(甲基)氨基]乙醇 三氟乙酸盐
使用2-(甲基氨基)乙醇(20μL，0.25mmol)进行实施例63的实验。制备HPLC/UV(***A，20-50％ MeCN，0.1％ TFA)。获得标题化合物(25mg，42％)，其为无色固体。MS(ESI+)C18H19FN2O3S m/z 363(M+H)+.
实施例67
{[6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲基胺 三氟乙酸盐
使用二甲基胺盐酸盐(20mg，0.25mmol)进行实施例63的实验。制备HPLC/UV(***A，22-52％ MeCN，0.1％ TFA)。获得标题化合物(15mg，27％)，其为无色固体。MS(ESI+)C17H17FN2O2S m/z 333(M+H)+.
实施例68
6-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
使用1-甲基哌嗪(28μL，0.25mmol)进行实施例63的实验。制备HPLC/UV(***A，22-52％ MeCN，0.1％ TFA)。获得标题化合物(15mg，27％)，其为棕色固体。MS(ESI+)C20H22FN3O2S m/z 388(M+H)+.
中间体39
1-(苯基磺酰基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-醇
使用6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚(0.018g，0.05mmol；实施例59)通过实施例70所述的方法进行制备。产率：12mg(71％)的棕红色固体。MS(ESI+)C19H20N2O3S m/z 357(M+H)+.
实施例69
1-(苯基磺酰基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-基二甲基氨基甲酸酯 三氟乙酸盐
将1-(苯基磺酰基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-6-醇(12.2mg；0.034mmol；中间体39)溶解于1mL吡啶并加入二甲基氨基甲酰氯(18.0mmg；0.171mmol)。使所述反应搅拌1小时。将反应物除去溶剂并通过制备HPLC纯化粗制物质。产率：4.9mg(25％)。MS(ESI+)C22H25N3O4S m/z 428(M+H)+.
实施例70
4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-醇
向4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基甲基)-6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(0.12g，0.03mmol；实施例58)中加入在乙酸(2mL)中的33％HBr并将混合物在STEM-模块中在125℃回流20小时，其70％转化为产物。加入另外的在乙酸(1mL)中的HBr并将混合物再回流20小时，得到90％的转化产物。加入另外的在乙酸(1mL)中的HBr并将混合物再回流21小时。将混合物冷却到室温，加入饱和的NaHCO3-溶液(起泡)直到中性pH。将混合物用3*EtOAc/乙醇(10:1)提取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤并蒸发溶剂产生9.5mg(82％)的棕红色固体。MS(ESI+)C20H23N3O3S m/z 386(M+H)+.
中间体40
4-[(6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将40％ W/w NaOH水溶液(1mL)加入在EtOH(10mL)中的4-({1-[(4-氟苯基)磺酰基]-6-甲氧基-1H-吲哚-4-基}甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(626mg，1.12mmol)。将反应物回流1.5小时，使其达到室温并用DCM(2 x 50mL)和水(40mL)提取。合并有机层，干燥并浓缩以产生450mg粗制产物。通过制备HPLC/UV(***A，30-65％ MeCN，0.1％ NH4OAc)进行纯化。用DCM和水提取残余物并将有机层干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物(130mg，32％，来自1-[(4-氟苯基)磺酰基]-6-甲氧基-4-乙烯基-1H-吲哚；根据中间体33的方法进行制备)，其为浅棕色固体。MS(ESI+)C19H27N3O3 m/z 346(M+H)+.
实施例71
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 乙酸盐
将NaH(6mg，0.14mmol，60％，在矿物油中)加入在无水THF(1mL)中的4-[(6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10mg，0.029mmol；中间体40)。将反应混合物搅拌5分钟，加入在无水THF(0.5mL)中的4-氟苯磺酰氯(8mg，0.044mmol)并将混合物搅拌过夜。将反应混合物在冰上冷却并用冰猝灭，蒸发THF。将残余物溶解于MeOH(3mL)并加入浓HCl(0.5mL)。将混合物通过微波在100℃照射300秒，体积浓缩到～1.5mL，随后过滤并通过制备HPLC/UV(***A，25-55％ MeCN，0.1％ NH4OAc)进行纯化。获得标题化合物(5mg，39％)，其为白色固体。MS(ESI+)C20H22FN3O3S m/z404(M+H)+.
实施例72
6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
将NaH(8mg，0.20mmol，60％，在矿物油中)加入在无水THF(1.5mL)中的4-[(6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(23mg，0.067mmol；中间体40)。将反应混合物搅拌45分钟，加入在无水THF(2mL)中的3-(三氟甲基)苯磺酰氯(16μL，0.099mmol)并将混合物搅拌过夜。加入另外的NaH(1当量)和3-(三氟甲基)苯磺酰氯(1.5当量)，伴随持续搅拌1小时30分钟。加入另外的NaH(3当量)，伴随持续搅拌1小时。将混合物在冰上冷却，用数滴水猝灭，并用浓HCl(0.5mL)酸化。蒸发THF，并加入MeOH(1.5mL)。将混合物通过微波在100℃照射300秒，随后过滤并通过制备HPLC/UV(***A，33-63％ MeCN，0.1％ TFA)进行纯化。获得标题化合物(10mg，21％)，其为无色固体。MS(ESI+)C21H22F3N3O3S m/z 454(M+H)+.
实施例73
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
将NaH(18mg，0.47mmol，60％，在矿物油中)加入在无水THF(1.5mL)中的4-[(6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(23mg，0.067mmol；中间体40)。将反应混合物搅拌30分钟，颜色从橙色转变为绿色。加入在无水THF(0.5mL)中的2-氯苯磺酰氯(36μL，0.27mmol)并将混合物搅拌过夜。加入另外的NaH(3当量)，伴随持续搅拌1.40小时。加入另外的NaH(3当量)，搅拌15分钟，随后加入2-氯苯磺酰氯(1当量)，伴随持续搅拌2小时。这得到了～90％转化为产物。将混合物在冰上冷却，用数滴水猝灭，并用DCM(x2)和盐水提取。合并有机层，干燥并浓缩。将残余物溶解于MeOH(1.5mL)和浓HCl(0.5mL)并使用微波在100℃照射达300秒。过滤混合物并使用制备HPLC/UV(***A，20-50％ MeCN，0.1％ TFA)进行纯化。获得标题化合物(10mg，24％)，其为蓝色固体。MS(ESI+)C20H22ClN3O3Sm/z 420(M+H)+.
实施例74
1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
将NaH(18mg，0.47mmol，60％，在矿物油中)加入在无水THF(1.5mL)中的4-[(6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(23mg，0.067mmol；中间体40)。将反应混合物搅拌30分钟，颜色由橙色转变为绿色。加入在无水THF(0.5mL)中的3-氯-2-甲基苯磺酰氯(60mg，0.27mmol)并将混合物搅拌过夜。加入另外的NaH(3当量)，伴随持续搅拌1.40小时。加入另外的NaH(3当量)，搅拌15分钟，随后加入3-氯-2-甲基苯磺酰氯(2当量)，伴随持续搅拌2小时。加入另外的NaH(3当量)和3-氯-2-甲基苯磺酰氯(1当量)，伴随持续搅拌过夜。这得到了～80％转化为产物。将混合物在冰上冷却，用数滴水猝灭，并用DCM(x2)和盐水提取。合并有机层，干燥并浓缩。将残余物溶解于MeOH(1.5mL)和浓HCl(0.5mL)并使用微波在100℃照射达300秒。过滤混合物并使用制备HPLC/UV(***A，20-50％ MeCN，0.1％ TFA)进行纯化。获得标题化合物(14mg，32％)，其为蓝色固体。MS(ESI+)C21H24ClN3O3S m/z 434(M+H)+.
实施例75
1-[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
将NaH(18mg，0.47mmol，60％，在矿物油中)加入在无水THF(1.5mL)中的4-[(6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(23mg，0.067mmol；中间体40)。将反应混合物搅拌30分钟，颜色从橙色转变为绿色。加入在无水THF(0.5mL)中的2，5-二甲氧基苯磺酰氯(63mg，0.27mmol)并将混合物搅拌过夜。加入另外的NaH(3当量)，伴随持续搅拌1.40小时。加入另外的NaH(3当量)，搅拌15分钟，随后加入2，5-二甲氧基苯磺酰氯(2当量)伴随持续搅拌2小时。将混合物在冰上冷却，用数滴水猝灭并用DCM(x2)和盐水提取。合并有机层，干燥并浓缩。将残余物溶解于MeOH(1.5mL)和浓HCl(0.5mL)并使用微波在100℃照射达300秒。过滤混合物并使用制备HPLC/UV(***A，20-50％ MeCN，0.1％ TFA)进行纯化。获得标题化合物(14mg，31％)，其为蓝色固体。MS(ESI+)C22H27N3O5S m/z 446(M+H)+.
实施例76
2-{[6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}苄腈 双(三氟乙酸盐)
将NaH(18mg，0.47mmol，60％，在矿物油中)加入在无水THF(1.5mL)中的4-[(6-甲氧基-1H-吲哚-4-基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(23mg，0.067mmol；中间体40)。将反应混合物搅拌30分钟，并且颜色由橙色转变为绿色。加入在无水THF(0.5mL)中的2-氰基苯磺酰氯(54mg，0.27mmol)并将混合物搅拌过夜。加入另外的NaH(2当量)和2-氰基苯磺酰氯(1当量)，伴随持续搅拌1.40小时。加入的另外的NaH(3当量)，搅拌15分钟随后加入2-氰基苯磺酰氯(1当量)，伴随持续搅拌2小时。这得到～70％的转化为产物。将混合物在冰上冷却，用数滴水猝灭，并用DCM(x2)和盐水提取。合并有机层，干燥并浓缩。将残余物溶解于MeOH(1.5mL)和浓HCl(0.5mL)并使用微波在100℃照射达300秒。过滤混合物并使用制备HPLC/UV(***A，16-47％ MeCN，0.1％ TFA)进行纯化。获得标题化合物(13mg，31％)，其为蓝色固体。MS(ESI+)C21H22N4O3S m/z 411(M+H)+.
实施例77
({1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)胺，三氟乙酸盐
向在无水MeOH(2mL)中的1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-甲醛(30mg，0.10mmol；中间体13)中加入乙酸铵(76mg，1.0mmol)和NaBH3CN(19mg，0.30mmol)。将混合物用微波在130℃照射10分钟，随后过滤并通过制备HPLC/UV(***A，20-50％ MeCN，0.1％ TFA)进行纯化。这得到标题化合物(5mg，12％)，其为无色固体。MS(ESI+)C15H13FN2O2S m/z 288[M-NH2]+.
实施例78
N-({1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)乙胺，三氟乙酸盐
将乙胺(2M，在THF中，0.20mL，0.40mmol)加入在无水THF(3mL)中的1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-甲醛(30mg，0.10mmol；中间体13)。将混合物搅拌20分钟，随后加入乙酸(57μL，0.99mmol)和NaBH3(OAc)3(105mg，0.50mmol)。并将反应混合物用微波在130℃照射30分钟，过滤并浓缩。通过制备HPLC/UV(***A，20-50％ MeCN，0.1％ TFA)进行纯化。这得到了标题化合物(4mg，10％)，其为无色固体。MS(ESI+)C17H17FN2O2S m/z 333(M+H)+.
中间体41
4-溴-3-甲基-2-硝基酚
将2-硝基-3-甲基酚(10g，65mmol)溶解于CHCl3(10mL)并在冰上冷却。将Br2(3.2mL，62mmol)溶解于浓乙酸(7.5mL)并逐滴加入溶液。将反应混合物在0℃搅拌2小时。加入冰并分离各层。用CHCl3提取水层，用H2O和盐水洗涤合并的有机层，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到4-溴-3-甲基-2-硝基酚，15g(99％)。
中间体42
4-溴-3-甲基-2-硝基苯基甲醚
将4-溴-3-甲基-2-硝基酚(7.17g，31mmol，中间体41)溶解于丙酮(50mL)。加入K2CO3(8.65g，62mmol)，随后加入MeI(3.9mL，62mmol)并将反应混合物在环境温度搅拌18个小时。浓缩粗制混合物，加入水并将混合物用CH2Cl2提取，通过Na2SO4干燥，过滤并蒸发以得到4-溴-3-甲基-2-硝基苯基甲醚7g(92％)。
中间体43
4-溴-7-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
将4-溴-3-甲基-2-硝基苯基甲醚(6.8g，27.6mmol，中间体42)溶解于DMF(20mL)。加入二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(6mL)和吡咯烷(2.3mL，28mmol)，将反应混合物在90℃加热18小时。使反应混合物冷却到环境温度，加入CH2Cl2并将混合物用H2O提取，通过Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。
将粗制物质溶解于乙酸，并逐滴加入Fe(4.5g，82mmol)在煮沸的乙酸(40mL)中的溶液。将反应混合物在回流加热30分钟，接着冷却到环境温度。加入H2O并将混合物用Na2CO3中和，用CH2Cl2提取，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷1:1)纯化粗制物质以得到4-溴-7-甲氧基吲哚，其为黑色的油。将所述物质立即用在下一个步骤中。
将4-溴-7-甲氧基吲哚(2g，8.8mmol)溶解于CH2Cl2(300mL)。加入PhSO2Cl(2.4g，9.4mmol，随后依序加入硫酸氢四丁铵(0.34g，0.88mmol)和4M NaOH水溶液(17mL)。将反应混合物在环境温度搅拌3小时。分离各层并用CH2Cl2提取水层，用H2O洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗制物质从乙醇再结晶以得到4-溴-7-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚，0.9g。
实施例79
7-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
将4-溴-7-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(200mg，0.55mmol，中间体43)，三丁基乙烯基锡(348mg，1.1mmol)和双(乙酸盐)双(三苯膦)-钯(II)(46mg，0.06mmol)在无水乙腈(2mL)中混合并在微波中在180℃加热10分钟。通过硅藻土过滤反应混合物并浓缩。通过硅胶柱色谱法(CHCl3/已烷7:3)纯化粗制产物以得到4-乙烯基-7-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚，0.19g，将其立即用在下一个步骤中。
将该物质(0.19g，0.61mmol)溶于二噁烷(7mL)，加入2，6-二甲基吡啶(0.13g，1.22mmol)和OsO4(23mg，0.09mmol)，将混合物在环境温度搅拌1分钟，并加入在H2O(约1mL)中的NaIO4(0.51g，2.4mmol)。将混合物在环境温度搅拌30分钟。加入CHCl3并将混合物用2M HCl水溶液提取，通过Na2SO4，干燥，过滤并浓缩以产生甲醛(Carbaldehyde)-7-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚。将该粗制醛用在下一个步骤中，而没有经过进一步纯化。
将4-甲醛-7-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(0.25g，0.8mmol)溶解于甲醇(10mL)，加入boc-哌嗪(0.3g，1.6mmol)和NaCNBH3(64mg，0.96mmol)，随后加入乙酸(直到pH＝5)。将反应混合物在环境温度搅拌18小时。
将反应混合物浓缩并在硅胶上通过柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷2:1)进行纯化以得到4-{[7-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯，0.38g，将其直接用在下一个步骤中。将4-{[7-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.38g，0.78mmol)溶解于甲醇(1ml)，加入甲醇/浓HCl 4:1(1ml)，并将反应混合物在微波中在100℃加热3分钟。加入H2O并将混合物用CHCl3进行提取，用Na2CO3碱化并用乙酸乙酯提取，通过Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗制产物，将其通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用ACE Prep UV C8 150 x 30mm，流速38ml/min，梯度时间8.5分钟，使用洗脱剂***：水/0.1％ TFA和CH3CN(15-45％ MeCN)，基于UV信号(254nm)收集级分。合并最纯的级分并蒸发乙腈。产率：12mg(2.5％)。浅棕色胶。MS(电喷雾；[M+H]+)m/z 386.
中间体44
4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
将氢化钠(2.8g，60％，70.4mmol)用庚烷洗涤以在反应前去除矿物油。将氢化钠与THF(250mL)混合并在冰浴上冷却，之后加入4-溴吲哚(4.6g，23.5mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，之后加入苯磺酰氯(6.22g，35.2mmol)。将反应混合物在室温在冰上搅拌并加入水，随后加入EtOAc。分离各相，并用EtOAc提取水相两次。干燥合并的有机相(MgSO4)，之后蒸发溶剂。获得的粗制产物是纯的足以用在下一个步骤中。得到8.52g的油，其在静置过程中固化，产率100％.MS(ESI+)C14H10BrNO2S m/z 336(M+H)+.
中间体45
1-(苯基磺酰基)-4-乙烯基-1H-吲哚
在氮气气氛下，将4-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(8.52g，25.3mmol，中间体44)溶解于无水甲苯(20mL)，之后加入乙烯基锡烷(16.07g，50.7mmol)和双[三苯膦)钯(II)乙酸盐(0.95g，1.3mmol)。将反应物加热到110℃达16小时，冷却反应混合物到室温，通过硅藻土垫过滤反应混合物，并蒸发溶剂。在乙腈和已烷中溶解获得的油，分离各相。蒸发乙腈相并通过急骤色谱法，使用在已烷中的30％ DCM纯化获得的粗制产物。分离4.4g的需要的产物，其为白色固体，产率62％.MS(ESI+)C16H13NO2S m/z 284(M+H)+.
中间体46
2-甲基-1-(苯基磺酰基)-4-乙烯基-1H-吲哚
将1-(苯基磺酰基)-4-乙烯基-1H-吲哚(190mg，0.7mmol，中间体45)称取到预先干燥的反应瓶中并用氮气清洗1小时。加入无水THF(50mL)并使反应瓶冷却到-78℃，之后加入LDA(0.35mL，0.7mmol，2M)。将反应物搅拌15分钟，之后加入碘代甲烷(95.2mg，0.7mmol)。使反应混合物缓慢达到室温。加入1mL MeOH并在硅胶上蒸发反应混合物。使用在已烷中的20％ DCM，通过急骤色谱法进行纯化。得到61mg的白色固体，30％产率。MS(ESI+)C17H15NO2S m/z 298(M+H)+.
中间体47
2-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛
将2-甲基-1-(苯基磺酰基)-4-乙烯基-1H-吲哚-4(61mg，0.2mmol，中间体46)溶解于二噁烷(50mL)，之后加入2，6-二甲基吡啶(44mg，0.4mmol)。加入固体的四氧化锇(2.61mg，0.01mmol)。将溶解于水(6mL)(加温以溶解)的高碘酸钠(175mg，0.8mmol)加入二噁烷溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时。加入水和DCM，分离各相。用DCM提取水相5次。干燥合并的有机相(MgSO4)并蒸发溶剂。使用在已烷中的15％DCM作为洗脱剂，通过急骤色谱法纯化粗制产物。得到50mg的产物，其为紫色的油，产率83％。MS(ESI+)C16H13NO3S m/z 300(M+H)+。
中间体48
4-{[2-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(94mg，0.3mmol，中间体47)溶解于THF(无水)(4mL)，之后加入boc-哌嗪(87.7mg，0.5mmol)，然后再加入乙酸(188mg，3.1mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(199mg，0.9mmol)。将反应混合物在微波中在130℃加热720秒。蒸发溶剂，加入水和DCM。分离各相，并用DCM提取水相两次。将合并的有机相进行干燥(MgSO4)并蒸发溶剂。通过制备HPLC(30-60)纯化粗制产物。分离110mg，其为油，产率80％。MS(ESI+)C25H31N3O4S m/z 470(M+H)+.
实施例80
2-甲基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 盐酸盐
将4-{[2-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(110mg，0.23mmol，中间体48)溶解于MeOH(4mL)和1mL浓HCl并在微波中加热到100℃达3分钟。蒸发所述溶剂，得到86mg的白色固体，产率100％。MS(ESI+)C20H23N3O2S m/z 370(M+H)+.
中间体49
1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛
将1H-吲哚-4-甲醛(0.300g，2.01mmol)，苯磺酰氯(0.47g，2.67mmol)和硫酸氢四丁铵(0.070g，0.21mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)并加入在水(3mL)中的NaOH(413mg，10.33mmol)。将混合物搅拌过夜并用水稀释，用二氯甲烷(1x)提取。将合并的有机物干燥(MgSO4)并用硅胶塞，使用在二氯甲烷中的1％ MeOH作为洗脱剂来纯化粗制产物。产率：541mg(95％)。白色固体。MS(电喷雾；[M+H]+)m/z 286.3.
中间体50
2-甲基4-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}哌嗪-1，2-二羧酸1-叔丁酯
将2-甲基哌嗪-1，2-二羧酸1-叔丁酯(0.205g，0.64mmol)，1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(0.160g，0.56mmol，中间体49)和乙酸(0.100g，1.68mmol)溶解于MeOH(5mL)并搅拌3分钟，之后加入氰基硼氢化钠(0.060g，0.95mmol)。将混合物在室温搅拌15分钟，并蒸发混合物，将其在水和二氯甲烷中分配。干燥有机相(MgSO4)并蒸发。通过急骤色谱法，使用在二氯甲烷中的1％ MeOH到2.5％ MeOH纯化粗制产物。无色的油。将该中间体直接用在下一个步骤中以产生中间体51。MS(电喷雾；[M+H]+)m/z514.6.
中间体51
1-(叔丁氧基羰基)-4-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}哌嗪-2-羧酸
将2-甲基4-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}哌嗪-1，2-二羧酸1-叔丁酯(所用的中间体50)溶解于在MeOH(3mL)和THF(3mL)中的1MKOH(3mL)并搅拌过夜。蒸发所述混合物并用二氯甲烷和水稀释。将pH用1N HCl(2.5mL)和饱和的磷酸二氢盐溶液调节到4。蒸发有机相，并通过急骤色谱法使用在二氯甲烷中的2.5％ MeOH到5％ MeOH进行纯化。产率：85mg(30％，从1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛计算)。白色固体。MS(电喷雾；[M+H]+)m/z 500.4.
实施例81
4-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}哌嗪-2-羧酸甲酯 双(三氟乙酸盐)
将2-甲基4-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}哌嗪-1，2-二羧酸1-叔丁酯(0.013g，0.025mmol，中间体50)溶解于二氯甲烷(1mL)并加入TFA(0.5mL)。将混合物搅拌1小时并蒸发。产率：16mg(100％)。无色油。MS(电喷雾；[M+H]+)m/z 414.6.
实施例82
(4-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}哌嗪-2-基)甲醇 双(三氟乙酸盐)
将在THF(0.2mL，0.2mmol)中的1M BH3逐滴加入1-(叔丁氧基羰基)-4-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}哌嗪-2-羧酸(0.010g，0.020mmol，中间体51)在THF(0.5mL)中的溶液并将混合物在室温搅拌2天。加入TFA(1mL)和水(0.5mL)并将混合物搅拌过夜。蒸发混合物并将其溶解于MeOH，过滤并通过反相制备HPLC进行纯化，所述HPLC使用ACEPrep UV C8 150 x 30mm，流速38mL/min，梯度时间8.5分钟，使用洗脱剂***：水/0.1％ TFA和CH3CN(31-62％ MeCN)，基于UV信号收集级分(254nm)。合并最纯的级分并蒸发乙腈。产率：2.7mg(22％)。无色的油。MS(电喷雾；[M+H]+)m/z 386.4.
用在实施例83-87中的还原性胺化的一般方法：
将1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(0.015g，0.053mmol，中间体49)，需要的胺(0.16mmol)和乙酸(0.031g，0.53mmol)溶解于THF(1mL)并加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.033g，0.16mmol)。将混合物在40℃搅拌3小时，蒸发并如下述纯化：
实施例83
(2-甲氧基乙基){[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}胺 三氟乙酸盐
胺：2-甲氧基乙胺(0.012g，0.16mmol)
通过反相制备HPLC纯化，所述HPLC使用ACE Prep UV C8 21x50mm，流速25mL/min，梯度时间11分钟，使用洗脱剂***：水/0.1％ TFA和CH3CN(11-41％ MeCN)，基于UV信号(254nm)收集级分。合并最纯的级分并蒸发乙腈.产率：22.3mg.无色胶。MS(电喷雾；[M+H]+)m/z 345.4.
实施例84
N-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}丙-2-胺 三氟乙酸盐
胺：异丙基胺(0.0093g，0.16mmol)
通过反相制备HPLC纯化，所述HPLC使用ACE Prep UV C8 21x50mm，流速25mL/min，梯度时间11分钟，使用洗脱剂***：水/0.1％TFA和CH3CN(12-42％ MeCN)，基于UV信号收集级分(254nm)。合并最纯的级分并蒸发乙腈。产率：6.2mg.白色固体。MS(电喷雾；[M+H]+)m/z 329.4.
实施例85
4-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
胺：1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(0.015g，0.11mmol)
通过反相制备HPLC纯化，所述HPLC使用ACE Prep UV C8 21 x 50mm，流速25mL/min，梯度时间11分钟，使用洗脱剂***：水/0.1％ TFA和CH3CN(9-39％ MeCN)，基于UV信号(254nm)收集级分。合并最纯的级分并蒸发乙腈。产率：24.1mg(86％)。无色胶。MS(电喷雾；[M+H]+)m/z414.5.
实施例86
((2R)-1-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}吡咯烷-2-基)甲醇 三氟乙酸盐
胺：D-脯氨醇(Prolinol)(0.011g，0.11mmol)
通过反相制备HPLC纯化，所述HPLC使用ACE Prep UV C8 21x50mm，流速25mL/min，梯度时间11分钟，使用洗脱剂***：水/0.1％ TFA和CH3CN(11-41％ MeCN)，基于UV信号收集级分(254nm)。合并最纯的级分并蒸发乙腈.
产率：23.0mg(86％)。无色胶。MS(电喷雾；[M+H]+)m/z 371.4.
实施例87
4-氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚 三氟乙酸盐
胺：氮杂环丁烷盐酸盐(0.010g，0.11mmol)
通过反相制备HPLC纯化，所述HPLC使用ACE Prep UV C8 21x50mm，流速25mL/min，梯度时间11分钟，使用洗脱剂***：水/0.1％ TFA和CH3CN(11-41％ MeCN)，基于UV信号收集级分(254nm)。合并最纯的级分并蒸发乙腈.
产率：14.9mg(64％)。无色胶。MS(电喷雾；[M+H]+)m/z 327.4.
中间体52
4-溴-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
根据文献(Kruse，L.I.，Meyer，M.D.Ergoline synthons.2.1，5-DiHydrobenz[cd]indol-4(3H)-ones and 1，3，4，5-Tetrahydrobenz[cd]indol-4-amines(合成1，5-二氢苯并[cd]吲哚-4(3H)-酮和1，3，4，5-四氢苯并[cd]吲哚-4-胺.J.org.Chem.(有机化学杂志)1984，49，4761-4768)；来合成目标分子。MS(ESI+)C12H12BrNO3m/z 298/300(M+H)+.
中间体53
4-溴-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
方法；如中间体44.
4-溴-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.5g，5.0mmol，中间体52)得到0.96g的白色粉末，产率44％.MS(ESI+)C18H16BrNO5S m/z 438(M+H)+.
中间体54
5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-4-乙烯基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
方法；如中间体45.
4-溴-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.96g，2.2mmol，中间体53)得到定量产率的灰白色固体的产物。MS(ESI+)C20H19NO5S m//z386(M+H)+.
中间体55
4-甲酸基-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
方法，如中间体47.
5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-4-乙烯基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(860mg，2.2mmol，中间体54)得到440mg的灰白色固体的产物，产率51％.MS(ESI+)C19H17NO6S m/z 388(M+H)+.
中间体56
4-{[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]甲基}-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
方法如中间体48.
4-甲酸基-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(440mg，1.2mmol，中间体55)得到330mg的作为无色固体的需要的产物，产率52％.MS(ESI+)C28H35N3O7S m/z 558(M+H)+.
实施例88
5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
方法，如实施例80.
4-{[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]甲基}-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(32mg，0.057mmol，中间体56)得到15.9mg，在中性条件制备后，产率61％。MS(ESI+)C23H27N3O5S m/z 458(M+H)+.
中间体57
4-{[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]甲基}-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸锂
将4-{[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]甲基}-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(330mg，0.6mmol，中间体56)溶解于THF(10mL)，之后加入氢氧化锂(17mg，0.7mmol)，随后加入4mL水。将反应混合物加热到70℃达24个小时，之后完成反应。蒸发反应混合物。得到3g的白色固体，其用数份热DCM，接着用热THF洗涤。蒸发合并的洗涤相。得到270mg的淡棕色固体。产率83％.MS(ESI+)C26H30N3O7SLi m/z530(M+H)+.
中间体58
4-{[5-甲氧基-2-[(甲基氨基)羰基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-{[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]甲基}-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(14mg，0.0274mmol，中间体57)溶解于DCM(5mL)之后加入三乙胺(11mg，109mmol)，再加入甲胺盐酸盐(4mg，0.055mmol)。向反应混合物中加入二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(11mg，0.055mmol)和1-羟基苯并***(10mg，0.055mmol)。将反应混合物在40℃搅拌24小时。加入水并分离各相。蒸发有机相，并通过制备HPLC纯化获得的粗制产物。得到3.4mg的白色固体的产物，产率23％.MS(ESI+)C27H34N4O6S m/z 543(M+H)+.
中间体59
4-{[2-[(乙基氨基)羰基]-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
方法如中间体58.
使用4-{[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]甲基}-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(14mg，0.0274mmol，中间体57)和甲胺盐酸盐(3.709mg，0.0549mmol作为原材料得到6.3mg的白色固体的产物，产率42％.MS(ESI+)C28H36N4O6S m/z 557(M+H)+.
中间体60
4-[(5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-2-{[(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-4-基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
方法如中间体58.
使用4-{[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]甲基}-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(14mg，0.0274mmol，中间体57)和1-(2-噻吩基)甲胺(6.21mg，0.0549mmol)作为原材料，得到2.8mg的白色固体的产物，产率16％.MS(ESI+)C31H36N4O6S2m/z 625(M+H)+.
实施例89
5-甲氧基-N-甲基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酰胺 三氟乙酸盐
将4-{[5-甲氧基-2-[(甲基氨基)羰基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.4mg，0.063mmol，中间体58)溶解于DCM(2mL)，之后加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，之后完成反应。蒸发溶剂，将获得的油溶解于甲醇并蒸发溶剂。在真空下贮存获得的棕色固体24小时。获得定量产率。MS(ESI+)C22H26N4O4S m/z 443(M+H)+.
实施例90
N-乙基-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酰胺 三氟乙酸盐
方法；如实施例89
4-{[2-[(乙基氨基)羰基]-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.3mg，0.113mmol，中间体59)，得到定量产率的产物，其作为棕色固体获得。MS(ESI+)C23H28N4O4S C2HF3O2 m/z 457(M+H)+.
实施例91
5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-N-(2-噻吩基甲基)-1H-吲哚-2-羧酰胺 三氟乙酸盐
方法；如实施例89.
将4-[(5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-2-{[(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}-1H-吲哚-4-基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.8mg，0.0045mmol，中间体60)，得到定量产率的产物，其作为棕色固体获得。MS(ESI+)C26H28N4O4S2C2HF3O2 m/z 525(M+H)+.
实施例92
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚 三氟乙酸盐
将6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(中间体34，0.020g，0.063mmol)，氮杂环丁烷盐酸盐(0.071g，0.76mmol)和乙酸(0.019g，0.32mmol)溶解于MeOH(2mL)并加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.67g，0.32mmol)。将混合物搅拌1小时，之后加入5滴1N HCl，过滤混合物，并通过反相制备HPLC纯化，所述HPLC使用ACE Prep UV C8 150 x 30mm，流速38mL/min，梯度时间8.5分钟，使用洗脱剂***：水/0.1％ TFA和CH3CN(25-51％ MeCN)，基于UV信号收集级分(254nm)。合并最纯的级分并蒸发乙腈。产率：15mg(51％)。白色固体。MS(电喷雾；[M+H]+)m/z 357.4.
中间体61
4-溴-5-(苄氧基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
使用如中间体44相同的方法，从5-(苄氧基)-4-溴-1H-吲哚，3.85g(12.7mmol)开始产生5.71g(101％)，深绿色结晶的油。MS(ESI+)C21H16BrNO3Sm/z 442/444(M+H)+.
中间体62
5-(苄氧基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛
使用与中间体75相同的方法，用中间体61，4.74g(10.7mmol)作为原材料进行反应。在硅胶柱上对粗制产物进行色谱分离，开始用石油醚/EtOAc 90/10，随后用80/20作为洗脱剂以得到5-(苄氧基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛，2.44g(58％)，其为黄色固体。MS(ESI+)C22H17NO4Sm/z 392(M+H)+.
中间体63
4-{[5-(苄氧基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向在二氯甲烷[DCE](10mL)中的5-(苄氧基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛，中间体62 250mg(0.52mmol)中加入BOC-哌嗪，137mg(0.74mmol)，NaBH(OAc)3，333mg(1.6mmol)和HOAc，45mg(0.8mmol)并将混合物在室温在封闭的测试管中搅拌过夜。加入水，分离相，干燥(MgSO4)有机相并在减压下蒸发有机相，将黑色的残余物在硅胶柱上进行色谱分离，用CHCl3100％作为洗脱剂以产生260mg(88％)的带黑色的油。MS(ESI+)C31H35N3O5S m/z 562(M+H)+.
中间体64
4-{[5-羟基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向5-(苄氧基)-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚，中间体63，1.20g(2.1mmol)在MeOH中的溶液加入10％Pd/C，200mg并将混悬液用N2冲洗数次。终止搅拌并放入Pd/C，加入甲酸铵，再次应用N2-气氛并将反应混合物在室温搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤反应混合物，在减压下去除溶剂并将浅黄色的油在具有CHCl3(100％)的硅胶柱上进行色谱分离以产生目标分子，其为无色泡沫，0.59g(59％)。MS(ESI+)C24H29N3O5S m/z472(M+H)+.
实施例93
1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-5-醇 三氟乙酸盐
将4-{[5-羟基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯，(10mg，0.018mmol，中间体64)溶解于DCM/TFA 50/50(1mL)并在室温留置4小时，随后在减压下去除溶剂，并将残余物在制备HPLC上、方法A进行纯化以产生5.5mg(53％)的目标分子，其为无色的油。MS(ESI+)C19H21N3O3S m/z 372(M+H)+.
中间体65
4-吡嗪-2-基-1H-吲哚
将4-溴吲哚(0.1g，0.51mmol)，双(邻二叔醇根合(pinacolato))二硼(0.172g，0.77mmol)，乙酸钾(0.075g，0.765mmol)和PdCl2(0.022g，0.031mmol)溶解于DME(3mL)并在微波中在125℃加热900秒。冷却反应物加入NaHCO3(0.129g，1.53mmol)，2-氯吡嗪(0.087g，0.77mmol)四(三苯膦)钯(0.0295g，0.026mmol)，H2O(1mL)和DME(1mL)，并将混合物在微波中在120℃加热900秒。将混合物用二氯甲烷稀释并过滤。将滤液用水(2x)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。使用在二氯甲烷中的2.5％到5％ CH3OH的急骤色谱法纯化粗制产物。不纯，使用已烷/EtOAc 7:3到1:1作为洗脱剂，通过急骤色谱法进行纯化。产率：93mg(47％)。白色固体。MS(电喷雾；[M+H]+)m/z 196.3.
中间体66
1-(苯基磺酰基)-4-吡嗪-2-基-1H-吲哚
将4-吡嗪-2-基-1H-吲哚(0.060g，0.307mmol，中间体65)，苯磺酰氯(0.071g，0.40mmol)和硫酸氢四丁铵(0.010g，0.031mmol)溶解于在二氯甲烷(3mL)和水(1mL)中的NaOH(0.061g，1.5mmol)。将混合物在室温搅拌过夜并将混合物用二氯甲烷和水稀释，用二氯甲烷(2x)提取。干燥(MgSO4)有机相并蒸发。使用CH2Cl2到在CH2Cl2中的1％ MeOH作为洗脱剂，通过急骤色谱法纯化粗制产物。产率：81mg(79％)。白色固体。MS(电喷雾；[M+H]+)m/z 336.4.
实施例94
1-(苯基磺酰基)-4-哌嗪-2-基-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
将1-(苯基磺酰基)-4-吡嗪-2-基-1H-吲哚(0.081g，0.242mmol，中间体66)和Pd(OAc)2(0.020g，0.089mmol)溶解于乙酸(20mL)并在H2气氛下摇动(55psi)。在2.5小时后，蒸发反应物，并将其在二氯甲烷和1N Na2CO3之间分配。干燥有机相(MgSO4)并蒸发。通过反相制备HPLC纯化粗制产物，所述HPLC使用ACE Prep UV C8 150 x 30mm，流速38mL/min，梯度时间8.5分钟，使用洗脱剂***：水/0.1％ TFA和CH3CN(10-35％ MeCN)，基于UV信号(254nm)收集级分。合并最纯的级分并蒸发乙腈。其作为TFA盐分离。产率：30mg(22％)。白色固体。MS(电喷雾；[M+H]+)m/z 342.4.
实施例95
4-(1，4-二甲基哌嗪-2-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
将1-(苯基磺酰基)-4-哌嗪-2-基-1H-吲哚双(三氟乙酸盐)(0.015g，0.044mmol，实施例94)和在水中的30％甲醛(0.044g，0.44mmol)溶解于MeOH(2mL)并加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.046g，0.22mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，并加入3滴1N HCl。过滤反应物并通过反相制备HPLC纯化，所述HPLC使用ACE Prep UV C8 150 x 30mm，流速38mL/分钟，梯度时间8.5分钟，使用洗脱剂***：水/0.1％ TFA和CH3CN(19-46％ MeCN)，基于UV信号(254nm收集级分)。产率：4.0mg(15％)。白色固体。MS(电喷雾；[M+H]+)m/z 370.4.
实施例96
[7-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基](哌嗪-1-基)乙腈 三氟乙酸盐
将1-苯磺酰基-7-甲氧基-1H-吲哚-4-甲醛(50mg，0.2mmol，如实施例79制备)，哌嗪(28mg，0.3mmol)和甲醇(0.5mL)置于适合微波照射的管中。将混合物在微波炉中在100°加热1分钟。加入三甲基甲硅烷基氰化物(21μl，0.2mmol)并重复在100°热处理1分钟。LCMS显示预期的产物形成。使用在YMC柱上的制备LC(在16分钟内24-52％ MeCN)来纯化粗制产物。获得26.2mg(40％)。MS ESI+ C16H13NO4S，m/z 325(M-哌嗪)+，m/z 384(M-nitrile)+，m/z 411(M+H)+.
实施例97
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-7-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚 三氟乙酸盐
将1-苯磺酰基-7-甲氧基-1H-吲哚-4-甲醛(20mg，0.06mmol如实施例79制备)氮杂环丁烷盐酸盐(30mg，0.32mmol)和乙酸钠(26mg，0.32mmol)在1，2-二氯乙烷中混合(1mL)并在40°搅拌1小时，冷却到室温，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(22mg，0.1mmol)。将混合物搅拌过夜。根据LCMS没有剩余的原材料。将混合物蒸发，溶解于DMF，过滤，在制备HPLC YMC 40mL/分钟22-50mL MeCN上在16分钟内进行纯化。获得9.8mg(43％)。MS ESI+C19H20N2O3S m/z 357(M+H)+.
实施例98
{[1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基]oxy}乙腈
向4-{[5-羟基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(45mg，0.10mmol；中间体64)在无水DCM(2mL)中的溶液中加入溴乙腈，57mg(0.48mmol)，硫酸氢四丁铵8mg(0.02mmol)，2M NaOH(1mL)并将两相***在室温剧烈搅拌过夜。分离有机相并将水相用水洗涤一次。在减压将溶剂从合并的有机相中去除并将残余物在制备HPLC上纯化，方法B以产生2.9mg(7％)的目标化合物，其为浅棕色油。MS(ESI+)C21H22N4O3S m/z 411(M+H)+.
实施例99
5-异丙氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚
使用异丙醇作为醇，用与实施例105相同的方法，获得4.6mg(31％)的目标化合物。MS(ESI+)C22H27N3O3S m/z 414(M+H)+.
实施例100
5-(苄氧基)-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚
将4-{[5-(苄氧基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(30mg，0.05mmol，中间体63)与TFA/二氯甲烷的50/50混合物(3mL)一起在室温一起搅拌四小时。在减压去除溶剂并将粗制产物在制备HPLC上，方法B进行纯化以得到9.5mg(40％)的无色的油。MS(ESI+)C26H27N3O3S m/z 462(M+H)+.
实施例101
4-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇
向5-(苄氧基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(50mg，0.12mmol，中间体62)在DCE(3mL)中的溶液中加入N-甲基乙醇胺，22mg(0.26mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠，80mg(0.38mmol)并将混合物在封闭的测试管中在40℃加热过夜。在减压去除溶剂并将残余物溶解于MeOH(2mL)，加入10％ Pd/C，20mg并将混合物用氮气冲洗，加入NH4 +HCOO-(50mg，0.8mmol)，再次将反应混合物用氮气冲洗并将反应混合物在40℃搅拌过夜。在减压将溶剂去除，并将半固体在CHCl3/H2O之间进行吸收，用H2O(x1)，盐水(x1)洗涤，干燥(MgSO4)并在减压去除溶剂。移去样品，并将其在制备HPLC上，以方法B进行纯化从而产生6.3mg的无色的油。
MS(ESI+)C18H20N2O4S m/z 361(M+H)+.
实施例102
4-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇
使用3-羟基吡咯烷，利用与实施例101相同的方法合成6.7mg的目标化合物。MS(ESI+)C19H20N2O4S m/z 373(M+H)+.
中间体66
[3-溴-4-(三氟甲基)苯基]肼 盐酸盐
将NaNO2(949mg，13.75mmol)在水(4mL)中的溶液逐滴加入[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]胺(3.00g，12.5mmol)在浓HCl/水(8mL，1:1)中的冰冷混合物。将反应混合物在0℃搅拌1小时。加入NaNO2(431mg，6.25mmol)在水(2mL)中的另外两个溶液，在每次加入后持续搅拌1小时。缓慢加入在浓HCl(8mL)中的SnCl2(8.46g，37.5mmol)(乳状混悬液)；立即形成棕色沉淀。将混合物用水稀释，用W/w 50％的NaOH水溶液碱化并用DCM(x2)与盐水一起提取。将水层用***再一次提取并使相分离过周末。合并有机层，干燥，过滤并浓缩。通过急骤柱色谱法(DCM->2％ MeOH，在DCM中)纯化粗制产物。将在***中的2M HCl加入以得到标题化合物(1.13g，31％)，其为灰白色的固体。MS(ESI+)C7H6BrF3N2 m/z 255(M+H)+.
中间体67
4-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和6-溴-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将[3-溴-4-(三氟甲基)苯基]肼盐酸盐中间体66(554mg，1.90mmol)，丙酮酸乙酯(211μL，1.90mmol)和对甲苯磺酸一水合物(11mg，0.06mmol)在无水甲苯(15mL)中，使用迪安-斯达克榻分水器回流2小时。将该混合物加入对甲苯磺酸一水合物在无水甲苯(15mL)中的回流的混合物(2小时，迪安-斯达克榻分水器)。将回流持续过夜。使反应物冷却并用DCM和饱和的NaHCO3水溶液提取。将有机层干燥，过滤并浓缩。通过急骤柱色谱法(DCM/已烷)纯化粗制产物以得到标题化合物(285mg，45％)，未分离，其为灰白色的固体。GCMS对于C12H9BrF3NO2 m/z 335(单一同位素)+，显示具有相同质量的两个峰。
中间体68
4-溴-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和6-溴-1-(苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将4M NaOH水溶液(1.5mL)加入4-溴-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和6-溴-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯中间体67(283mg，0.84mmol)，苯磺酰氯(164mg，0.93mmol)和硫酸氢四丁铵(17mg，0.084mmol)在DCM(10mL)中的混合物。将反应混合物搅拌5小时并加入另外的苯磺酰氯(11μL，0.084mmoL)，伴随持续搅拌2小时。将反应混合物在冰箱中过夜。将混合物用DCM稀释并用水洗涤两次。将有机层干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物(369mg，92％)，其为红色粘性的油。GCMSC18H13BrF3NO4S m/z 477(单一同位素)+，显示具有相同质量的两个峰。
中间体69
[4-溴-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基]甲醇和[6-溴-1-(苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基]甲醇
在10分钟内将LAH(32mg，0.85mmol)按份加入4-溴-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和6-溴-1-(苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯中间体68(290mg，0.61mmol)在无水THF:醚(2:1，6mL)中的冰***液。将混合物在0℃搅拌10分钟，并加入冰冷的水。将得到的沉淀滤去，用THF漂洗并浓缩洗脱物。用DCM(x2)和水提取残余物，将有机层干燥，过滤，浓缩并与[4-溴-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基]甲醇和[6-溴-1-(苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基]甲醇的前面的批次(按照与上述相同的方法，使用78mg原材料)合并。通过急骤柱色谱法纯化(DCM/已烷3:1)得到产物(100mg，30％)，其为白色固体。GCMSC16H11BrF3NO3S m/z 433(单一同位素)+，显示具有相同质量的两个峰。
中间体70
[1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-4-乙烯基-1H-吲哚-2-基]甲醇和[1-(苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6-乙烯基-1H-吲哚-2-基]甲醇
将三丁基(乙烯基)锡烷(0.114mL，0.39mmol)和Pd(PPh3)2OAc2(15mg，0.020mmol)分别加入在无水MeCN(2mL)中的[4-溴-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基]甲醇和[6-溴-1-(苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基]甲醇中间体69(85mg，0.20mmol)。将反应混合物用微波在180℃照射720秒。将混合物与标题化合物的前述批次(按照与上述相同的实验方法，使用13mg原材料)合并，过滤并浓缩。通过急骤柱色谱法纯化(已烷/DCM1:3)这得到产物(85mg，99％)，其为无色粘性油。
中间体71
2-(羟甲基)-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-甲醛和2-(羟甲基)-1-(苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲醛
将OsO4(5mg，0.02mmol)加入[1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-4-乙烯基-1H-吲哚-2-基]甲醇和[1-(苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-6-乙烯基-1H-吲哚-2-基]甲醇中间体70(82mg，0.22mmol)和2，6-二甲基吡啶(50μL，0.43mmol)在二噁烷(6mL)中的搅拌混合物。混合物在1分钟内由无色转变为黑色。加入在水(2mL，加温以溶解)中的高碘酸钠(0.184g，0.86mmol)。立即形成灰色沉淀。将混合物搅拌30分钟，用水(20mL)和DCM(2 x 20mL)提取。合并有机层，干燥，过滤并浓缩以得到标题化合物(94mg，114％)，其为黑色胶。MS(ESI+)C17H12F3NO4S m/z 384(M+H)+.
实施例103
[1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基]甲醇 双(三氟乙酸盐)
将在无水THF(8mL)中的2-(羟甲基)-1-(苯基磺酰基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-4-甲醛和2-(羟甲基)-1-(苯基磺酰基)-4-(三氟甲基)-1H-吲哚-6-甲醛(中间体71)分配在两个微波小瓶(每个47mg，0.12mmol)，随后将1-BOC-哌嗪(46mg，0.25mmol)，乙酸(70μL，1.23mmol)和NaB(OAc)3H(78mg，0.37mmol)加入每个瓶中。将混合物用微波在130℃照射720秒，过滤并浓缩。将残余物溶解于MeOH(1.5mL)和浓HCl(0.5mL)并使用微波在100℃照射达300秒，过滤并使用制备HPLC/UV(***A，20-50％ MeCN，0.1％ TFA)纯化。浓缩来自化合物的具有最短停留时间的级分，得到38mg的[1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基]甲醇。通过制备HPLC/UV(***A，20-50％ MeCN，0.1％ NH4OAc)进行纯化。浓缩随后用DCM(x2)和Na2CO3水溶液/盐水进行提取。合并有机层，干燥，过滤并浓缩以得到7mg，6％的浅黄色固体。HPLC纯度98％RT＝1.59分钟(***A，在3分钟内10-97％ MeCN)，98％RT＝1.35分钟(***B，在3分钟内10-97％ MeCN)。1H NMR(500MHz，氯仿-D)δppm 2.37(s，4H)2.88(t，J＝4.71Hz，4H)3.60(s，2H)4.95(s，2H)6.82(s，1H)7.45(t，J＝7.85Hz，2H)7.49(s，1H)7.56(t，J＝7.54Hz，1H)7.85(d，J＝8.48Hz，2H)8.19(s，1H)。13C NMR(126MHz，氯仿-D)δppm 45.97(s，2C)54.23(s，2C)58.43(s，1C)63.31(s，1C)109.04(s，1C)117.93(s，1C)121.88-127.09(m，1C)122.09(s，1C)124.91(s，2C)126.55(s，2C)129.49(s，2C)134.32(s，1C)135.61(s，1C)137.53(s，1C)138.15(s，1C)141.98(s，1C)。还进行COSY，HSQC和HMBC以证实结构。MS(ESI+)C21H22F3N3O3Sm/z 454(M+H)+
中间体72
2-溴-3-甲基-4-硝基-酚
如在文献(Muntwyler，R.，Widmer，J.，Keller-Schierlein，W.Synthesedes 5-Chlor-6-methyl-
Figure G2007800247680D0118143749QIETU
-，eines Abbauproduktes desChlorothricins.Helv Chim Acta 1970，53，1544-1547)中所述进行3-甲基-4-硝基酚的溴化。这得到2-溴-3-甲基-4-硝基酚和2-溴-5-甲基-4-硝基酚的2：1混合物。2-溴-5-甲基-4-硝基-酚，1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 2.58(s，3H)5.98(s，1H)6.94(s，1H)8.29(s，1H)。2-溴-3-甲基-4-硝基-酚，1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm 2.67(s，3H)6.16(s，1H)6.98(d，J＝9.03Hz，1H)7.88(d，J＝9.03Hz，1H)。MS(ESI+)C7H6BrNO3 m/z 232/234(M+H)+.
中间体73
4-溴-5-甲氧基-1H-吲哚
将2-溴-3-甲基-4-硝基-酚，(100g，0.43mol，中间体72，)溶解于丙酮(500mL)，加入研磨的K2CO3，119g(0.86mol)和甲基碘，83g(0.59mol)并将反应混合物在回流下加热1小时。过滤混悬液并在减压去除溶剂以得到棕色自发结晶的油，将其直接用在下一个合成步骤中。定量产率。
将粗制甲氧基醚106g(0.43mol)溶解于无水DMF(350mL)，加入二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛[DMFDMA]，103g(0.87mol)，并将反应物加热，在90℃搅拌2天。在接下来三天，每天加入一份DMFDMA，20g(0.17mol)，同时将混合物持续加热。在减压去除溶剂，并将黑/红色油性残余物溶解于HOAc(300mL)。将粘性溶液小心加入铁粉72g(1.3mol)在加温的HOAc(700mL)中的充分搅拌的混悬液，加入的速率容许放热反应。在回流将稠的反应混合物加热1小时，滤去固体并在减压去除溶剂。将黑色残余物溶解于加温的CHCl3(700mL)，加入庚烷(600mL)和50g的硅胶，通过硅胶垫过滤混合物，用50/50 CHCl3/庚烷洗涤，并再次将溶剂在减压去除。在硅胶柱上，用石油醚/EtOAc 90/10作为洗脱剂对黑色残余物进行色谱分离以得到14.9g(15％)的目标化合物，其为橄榄绿色的固体。MS(ESI+)C9H8BrNO m/z 226/228(M+H)+.
中间体74
4-溴-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
向4-溴-5-甲氧基-1H-吲哚，2.59g(11.5mmol，中间体73)在DCM(20mL)中的溶液中加入苯磺酰氯2.12g(12.0mmol)硫酸氢四丁铵，0.23g(0.7mmol)和2M NaOH(20mL)，并将两相混合物在室温剧烈搅拌30分钟。将有机相用水洗涤1次，和盐水洗涤1次，干燥(MgSO4)并在减压去除溶剂以产生磺胺，其为自发结晶的油。4.20g(98％).
中间体75
5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛
向4-溴-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(3.91g，10.7mmol，中间体74)在甲苯(7mL)中的加温溶液中加入三丁基乙烯基锡，5.08g(16.0mmol)和Pd(PPh3)2Cl2，0.37g(0.5mmol)。将所述溶液在回流加热过夜，加入一茶匙的硅胶并通过硅胶垫过滤混合物。在减压去除溶剂并将得到的油用石油醚研磨以得到半结晶的团块，将其直接用在下一个步骤中。
将上述粗制产物溶解于二噁烷(110mL)，加入2，6-二甲基吡啶，2.29g(21.3mmol)和OsO4，0.27g(1.1mmol)并将混合物在室温搅拌5分钟。向深色的溶液中加入高碘酸钠，6.85g(32.0mmol)在水(35mL)中的加温溶液，并将得到的混悬液搅拌过夜。加入更多的二噁烷(40mL)，滤去固体并将溶剂在减压从滤液中蒸发，以得到深红色的油，其从EtOH中再结晶以在两个步骤中产生1.55g(46％)的浅棕色固体。MS(ESI+)C16H13NO4S m/z 316(M+H)+.
中间体76
4-{[5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(0.10g，0.317mmol，中间体75)，boc-哌嗪(0.118g，0.634mmol)和乙酸(0.095g，1.58mmol)溶解于THF(5mL)并加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.134g，0.63mmol)。将混合物搅拌2小时并用二氯甲烷和1N Na2CO3稀释。将混合物用二氯甲烷(2x)提取，将合并的有机物质干燥(MgSO4)并蒸发。将粗制产物流过硅胶塞，用在二氯甲烷中的5％MeOH进行洗脱。产率100mg(65％)。白色固体。MS(ESI+)C25H31N3O5S m/z 486.4(M+H)+.
实施例104
5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 双(三氟乙酸盐)
将4-{[5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.050g，0.102mmol，中间体76)溶解于二氯甲烷(4mL)并加入TFA(1mL)。将混合物在室温搅拌2小时并蒸发。通过反相制备HPLC纯化粗制产物，所述HPLC使用ACE Prep UV C8 150 x 30mm，流速38mL/分钟，梯度时间8.5分钟，使用洗脱剂***：水/0.1％ TFA和CH3CN(20-40％ MeCN)，基于UV信号(254nm)收集级分。合并最纯的级分并蒸发乙腈。产率：29mg(46％)。在1小时后，棕色液体，灰白色固体。作为TFA盐分离。MS(ESI+)C20H23N3O3S m/z 386.4(M+H)+.
实施例105
5-乙氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚 三氟乙酸盐
向4-{[5-羟基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯，60mg(0.13mmol)中间体64在无水DCM(4mL)中的溶液中加入三苯膦，43mg(0.16mmol)，TMAD，33mg(0.19mmol)和EtOH，9mg(0.19mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。减压去除溶剂并将油性残余物溶解于TFA/二氯甲烷的50/50混合物，并搅拌4小时。减压去除来自deBOC:ed的粗制产物中的溶剂并在制备HPLC上，方法B纯化残余物以产生8.3mg(12％)的目标化合物，其为无色的油。MS(ESI+)C21H25N3O3S m/z 400(M+H)+.
实施例106
1-苯基-N-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}甲胺 三氟乙酸盐
向中间体49,300mg(1.1mmol)在DCE(15mL)的溶液中加入苄基胺(135mg，1.3mmol)和NaBH(OAc)3，(443mg，2.1mmol)并将混合物在40℃搅拌5小时。加入水并将反应物搅拌15分钟，分离各相并用水洗涤有机相一次。取小量分析样品并在制备HPLC，ACE C8柱上，用0.1％ TFA/ACN作为洗脱剂进行纯化以得到6.2mg的目标化合物。MS(ESI+)C22H20N2O2S m/z 377(M+H)+.
实施例107
N-{[5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}环丙胺 三氟乙酸盐
将5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(50mg，0.16mmol；中间体75)溶解于无水THF(4mL)，之后加入环丙胺(57mg，0.24mmol)，随后加入乙酸(95mg，1.59mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(101mg，0.48mmol)。将反应混合物在微波中在130℃加热720秒。去除溶剂并使用制备HPLC/UV(***A，30-60％ MeCN，0.1％ TFA)纯化粗制产物。获得标题化合物(39.4mg，69％)，其为白色固体。MS(ESI+)C19H20N2O3S C2HF3O2 m/z357(M+H)+.
实施例108
{[5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲基胺 盐酸盐
将5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(0.5g，1.6mmol；中间体75)，在EtOH(5ml，27.5mmol)中的5.5M二甲胺和乙酸(2ml，31.7mmol)溶解于MeOH(50ml)并加热到50℃达20分钟，之后将所有的氰基硼氢化钠(0.5g，7.9mmol)以一份加入。将混合物搅拌30分钟并蒸发到一半体积。将混合物逐滴加入冷的0.1N NaOH溶液并用二氯甲烷(2x)提取。用盐水洗涤合并的有机物质，干燥(MgSO4)并蒸发。使用在含有1％ NEt3的二氯甲烷中的2.5％ MeOH到在二氯甲烷中的5％ MeOH，通过急骤色谱法纯化粗制产物以得到440mg(63％)的产物，其为无色的油。将油溶解于二***并逐滴加入在二***(1.5ml，1.5mmol)中的1N HCl，同时搅拌。蒸发混合物并在真空中干燥白色的晶体。MS(ESI+)C18H20N2O3S m/z 345(M+H)+.
实施例109
N-{[5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}环丁胺 三氟乙酸盐
将5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(50mg，0.16mmol；中间体75)溶解于无水THF(4mL)之后加入环丁胺(71mg，0.24mmol)，之后加入乙酸(95mg，1.59mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(101mg，0.48mmol)。将反应混合物在微波中在130℃加热720秒。去除溶剂并将粗制产物使用制备HPLC/UV(***A，30-60％ MeCN，0.1％ TFA)进行纯化。获得标题化合物(10mg，17％)，其为白色固体。MS(ESI+)C20H22N2O3S C2HF3O2 m/z 371(M+H)+.
实施例110
N-{[5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}-N-甲基环丁胺 三氟乙酸盐
将5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(50mg，0.16mmol，中间体75)溶解于无水THF(4mL)之后加入环丁胺(71mg，0.24mmol)，随后加入乙酸(95mg，1.59mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(101mg，0.48mmol)。将反应混合物在微波中在130℃加热720秒。加入乙酸(95mg，1.59mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(101mg，0.48mmol)和甲醛水溶液(1mL)并将反应混合物在微波中在130℃再一次加热720秒。去除溶剂，并使用制备HPLC/UV(***A，30-60％ MeCN，0.1％ TFA)纯化粗制产物。获得标题化合物(24.5mg，40％)，其为白色固体。MS(ESI+)C21H24N2O3S C2HF3O2 m/z385(M+H)+.
实施例111
1-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}氮杂环丁烷-3-醇 三氟乙酸盐
将氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(27mg，0.27mmol)和NaOAc(30mg，0.36mmol)悬浮于DMSO(2mL)中，并用超声波处理约2分钟。加入中间体49(35mg，0.12mmol)和NaBH(OAc)3，(62mg，0.29mmol)并将反应混合物在40°搅拌30分钟。加入水并将反应混合物用DCM提取3次，用水洗涤合并的有机相1次，并蒸发有机相。在制备LC，***B上纯化得到的油，以得到19.9mg，(35％)的目标化合物，其为无色的油。MS(ESI+)C18H18N2O3S m/z 343(M+H)+.
实施例112
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚 三氟乙酸盐
将5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(50mg，0.16mmol；中间体75)溶解于无水THF(4mL)之后加入氮杂环丁烷(13mg，0.24mmol)，随后加入乙酸(95mg，1.59mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(101mg，0.48mmol)。反应混合物在微波中在130℃加热720秒。去除溶剂并使用制备HPLC/UV(***A，30-60％ MeCN，0.1％ TFA)纯化粗制产物。获得标题化合物(22.3mg，40％)，其为白色固体。MS(ESI+)C19H20N2O3S C2HF3O2 m/z357(M+H)+.
中间体77
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吲哚
将三乙酰氧基硼氢化钠(1.46g，6.9mmol)加入1H-吲哚-4-甲醛(0.5g，3.4mmol)和氮杂环丁烷(0.39g，6.87mmol)在THF(15ml)的溶液中。将混合物搅拌1小时，并用二氯甲烷和NaHCO3(水溶液)稀释。用盐水(1x)洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗制产物溶解于二氯甲烷并加入已烷(1:1)。过滤灰白色粉末，并用二氯甲烷、已烷(1:1)的混合物洗涤。产率：400mg(52％)。灰白色固体。MS(ESI+)C12H14N2 m/z 187(M+H)+.
实施例113
4-{[4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}苄腈 三氟乙酸盐
在室温，将DMF(1ml)加入包含4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吲哚(10mg，0.054mmol；中间体77)和60％ NaH(4.3mg，0.1mmol)的小瓶中。将混合物搅拌20分钟，之后加入4-氰基苯磺酰氯(21.7mg，0.11mmol)。将混合物搅拌30分钟，并加入2滴1N HCl。过滤混合物并使用制备HPLC，用ACE C8 5μm(21.2 x 100mm)柱进行纯化。将包含0.1％TFA的水和乙腈用作流动相，流速20mL/分钟，梯度时间11.5分钟。
产率：6.0mg(24％)。浅棕色的油。MS(ESI+)C19H17N3O2S m/z 352(M+H)+.
中间体78
(2S)-1-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}氮杂环丁烷-2-羧酸甲酯 三氟乙酸盐
用与实施例111相同的方法，使用中间体49,124mg(0.43mmol)和(2S)-氮杂环丁烷-2-羧酸甲酯盐酸盐，100mg(0.66mmol)制备目标化合物。将粗制物质在制备HPLC上进行纯化，所述HPLC具有ACE C8-柱，以0.1％ TFA/ACN作为洗脱剂，以得到72mg(33％)的目标化合物，其为无色的油。MS(ESI+)C20H20N2O4S m/z 385(M+H)+.尽管以LC方法充分纯化，仍旧有一些芳香族杂质，其在1-NMR光谱中显示约10mol％的强度。
实施例114
2-((2S)-1-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}氮杂环丁烷-2-基)丙-2-醇三氟乙酸盐
将中间体78(25mg，0.065mmol)，分配在冰冷的0.1M NaOH/CHCl3之间，将水相用CHCl3提取一次，干燥合并的有机相(Na2SO4)并在减压去除溶剂。将得到的无色的油溶解于无水THF(5mL)，在氮气气氛下加入1.2M在THF中的MeLi，0.5mL(0.6mmol)溶液，并将棕色的溶液在室温放置20分钟。加入MeOH，在减压蒸发溶剂并用制备HPLC，***B纯化残余物以得到4.8mg(15％)的无色的油。MS(ESI+)C21H24N2O3S m/z 385(M+H)+.
实施例115
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚 三氟乙酸盐
将2-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(32mg，0.11mmol；中间体47)溶解于无水THF(4mL)，之后加入氮杂环丁烷(9.2mg，0.16mmol)，随后加入乙酸(64mg，1.07mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(68mg，0.32mmol)。将反应混合物在微波中在130℃加热720秒。去除溶剂并使用制备HPLC/UV(***A，30-60％ MeCN，0.1％ TFA)纯化粗制产物。获得标题化合物(2.3mg，6％)，其为澄清的油。MS(ESI+)C19H20N2O2S C2HF3O2 m/z 341(M+H)+.
实施例116
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-[(2-氯苯基)磺酰基]-1H-吲哚 三氟乙酸盐
在室温，将DMF(1ml)加入包含4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吲哚(10mg，0.054mmol；中间体77)和60％ NaH(5.4mg，0.13mmol)的小瓶中。将混合物搅拌20分钟，之后加入2-氯苯磺酰氯(22.7mg，0.11mmol)。使混合物搅拌1小时，加入2滴1N HCl。将混合物用MeOH稀释，过滤，并使用制备HPLC纯化，所述HPLC具有ACE C8 5μm(21.2 x 100mm)柱。将包含0.1％ TFA的水和乙腈用作流动相，其流速为20mL/分钟，梯度时间11.5分钟。产率：12.0mg(47％)。白色固体。MS(ESI+)C18H17ClN2O2Sm/z 361(M+H)+.
实施例117
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-1H-吲哚 三氟乙酸盐
在室温，将DMF(1ml)加入包含4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吲哚(10mg，0.054mmol；中间体77)和60％NaH(5.4mg，0.13mmol)的小瓶中。将混合物搅拌20分钟，之后加入5-氯噻吩-2-磺酰氯(23.3mg，0.11mmol)。将混合物搅拌1小时，加入2滴1N HCl。将混合物用MeOH稀释，过滤，并使用制备HPLC纯化，所述HPLC具有ACE C8 5μm(21.2 x 100mm)柱。将包含0.1％ TFA的水和乙腈用作流动相，其流速为20mL/分钟，梯度时间11.5分钟。产率：12.0mg(46％)。白色固体。MS(ESI+)C16H15ClN2O2S2m/z 367(M+H)+.
实施例118
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-(2-萘基磺酰基)-1H-吲哚 三氟乙酸盐
在室温，将DMF(1ml)加入包含4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吲哚(10mg，0.054mmol；中间体77)和60％ NaH(5.4mg，0.13mmol)的小瓶中。将混合物搅拌20分钟，之后加入2-萘磺酰氯(24.3mg，0.11mmol)。将混合物搅拌1小时，并加入2滴1N HCl。将混合物用MeOH稀释，过滤，并使用制备HPLC纯化，所述HPLC具有ACE C8 5μm(21.2 x 100mm)柱。将包含0.1％ TFA的水和乙腈用作流动相，流速为20ml/分钟，梯度时间11.5分钟。产率：7.5mg(28％)。浅红色固体。MS(ESI+)C22H20N2O2S m/z 377(M+H)+.
实施例119
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚 三氟乙酸盐
在室温将DMF(1ml)加入包含4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吲哚(10mg，0.054mmol；中间体77)和60％NaH(5.4mg，0.13mmol)的小瓶中。将混合物搅拌20分钟之后加入6-甲氧基-间甲苯磺酰氯(22.7mg，0.11mmol)。将混合物搅拌1小时并加入2滴1N HCl。将混合物用MeOH稀释，过滤，并使用制备HPLC纯化，所述HPLC具有ACE C8 5μm(21.2 x 100mm)柱。将包含0.1％TFA的水和乙腈用作流动相，流速为20ml/分钟，梯度时间11.5分钟。产率：13.3mg(50％)。白色固体。MS(ESI+)C20H22N2O3Sm/z 371(M+H)+.
实施例120
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吲哚 三氟乙酸盐
在室温，将DMF(1ml)加入包含4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吲哚(10mg，0.054mmol；中间体77)和60％NaH(5.4mg，0.13mmol)的小瓶中。将混合物搅拌20分钟之后加入6-氯咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰氯(23.7mg，0.11mmol)。将混合物搅拌1小时并加入2滴1N HCl。将混合物用MeOH稀释，过滤，并使用制备HPLC纯化，所述HPLC具有ACE C8 5μm(21.2 x 100mm)柱。将包含0.1％ TFA的水和乙腈用作流动相，流速为20ml/分钟，梯度时间11.5分钟。产率：8.9mg(32％)。白色固体。MS(ESI+)C17H15ClN4O2S2 m/z 407(M+H)+.
实施例121
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1H-吲哚 三氟乙酸盐
在室温将DMF(1ml)加入包含4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吲哚(10mg，0.054mmol；中间体77)和60％ NaH(5.4mg，0.13mmol)的小瓶中。将混合物搅拌20分钟之后加入4-叔丁基苯磺酰氯(27.6mg，0.11mmol)。将混合物搅拌1小时，并加入2滴1N HCl。将混合物用MeOH稀释，过滤，并使用制备HPLC纯化，所述HPLC具有ACE C8 5μm(21.2 x 100mm)柱。将包含0.1％ TFA的水和乙腈用作流动相，流速为20ml/分钟，梯度时间11.5分钟。产率：4.3mg(16％)。无色液体。MS(ESI+)C22H26N2O2S m/z 383(M+H)+.
实施例122
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-[(2，6-二氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚 三氟乙酸盐
在室温将DMF(1ml)加入包含4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吲哚(10mg，0.054mmol；中间体77)和60％NaH(5.4mg，0.13mmol)的小瓶中。将混合物搅拌20分钟之后加入2，6-二氟苯磺酰氯(20.5mg，0.11mmol)。将混合物搅拌1小时并加入2滴1N HCl。将混合物用MeOH稀释，过滤，并使用制备HPLC纯化，所述HPLC具有ACE C8 5μm(21.2 x 100mm)柱。将包含0.1％ TFA的水和乙腈用作流动相，流速为20ml/分钟，梯度时间11.5分钟。产率：8.0mg(31％)。浅棕色固体。MS(ESI+)C18H16F2N2O2Sm/z 363(M+H)+.
实施例123
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚 三氟乙酸盐
在室温，将DMF(1ml)加入包含4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吲哚(10mg，0.054mmol；中间体77)和60％ NaH(5.4mg，0.13mmol)的小瓶中。将混合物搅拌20分钟之后加入2-三氟甲基磺酰氯(22.8mg，0.11mmol)。将混合物搅拌1小时，并加入2滴1N HCl。将混合物用MeOH稀释，过滤，并使用制备HPLC纯化，所述HPLC具有ACE C8 5μm(21.2 x 100mm)柱。将包含0.1％ TFA的水和乙腈用作流动相，流速为20ml/分钟，梯度时间11.5分钟。产率：13.7mg(50％)。浅棕色液体。MS(ESI+)C19H17F3N2O2S m/z 395(M+H)+.
实施例124
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}苄腈 三氟乙酸盐
在室温，将DMF(1ml)加入包含4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吲哚(10mg，0.054mmol；中间体77)和60％ NaH(5.4mg，0.13mmol)的小瓶中。将混合物搅拌20分钟之后加入3-氰基(cyanao)苯磺酰氯(26.3mg，0.11mmol)。将混合物搅拌1小时并加入2滴1N HCl。将混合物用MeOH稀释，过滤，并使用制备HPLC纯化，所述HPLC具有ACE C8 5μm(21.2 x 100mm)柱。将包含0.1％ TFA的水和乙腈用作流动相，流速为20ml/分钟，梯度时间11.5分钟。产率：2.4mg(10％)。无色液体。MS(ESI+)C19H17N3O2Sm/z 352(M+H)+.
实施例125
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-{[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚 三氟乙酸盐
在室温，将DMF(1ml)加入包含4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吲哚(10mg，0.054mmol；中间体77)和60％ NaH(5.4mg，0.13mmol)的小瓶中。将混合物搅拌20分钟之后加入4-溴-2-(三氟甲基)苯磺酰氯(24.2mg，0.11mmol)。将混合物搅拌1小时并加入2滴1N HCl。将混合物用MeOH稀释，过滤，并使用制备HPLC纯化，所述HPLC具有ACE C8 5μm(21.2 x 100mm)柱。将包含0.1％ TFA的水和乙腈用作流动相，流速为20ml/分钟，梯度时间11.5分钟。产率：11mg(35％)。浅棕色液体。MS(ESI+)C19H16BrF3N2O2S m/z 475(M+H)+.
实施例126
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚 三氟乙酸盐
在室温，将DMF(1ml)加入包含4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吲哚(10mg，0.054mmol；中间体77)和60％ NaH(5.4mg，0.13mmol)的小瓶中。将混合物搅拌20分钟之后加入2-噻吩磺酰氯(26.4mg，0.11mmol)。将混合物搅拌1小时并加入2滴1N HCl。将混合物用MeOH稀释，过滤，并使用制备HPLC纯化，所述HPLC具有ACE C8 5μm(21.2 x 100mm)柱。将包含0.1％ TFA的水和乙腈用作流动相，流速为20ml/分钟，梯度时间11.5分钟。产率：12mg(50％)。无色液体。MS(ESI+)C16H16N2O2S2 m/z 333(M+H)+.
实施例127
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚 三氟乙酸盐
在室温，将DMF(1ml)加入包含4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吲哚(10mg，0.054mmol；中间体77)和60％ NaH(5.4mg，0.13mmol)的小瓶中。将混合物搅拌20分钟之后加入2，5-二氟苯磺酰氯(19.6mg，0.11mmol)。将混合物搅拌1小时并加入2滴1N HCl。将混合物用MeOH稀释，过滤，并使用制备HPLC纯化，所述HPLC具有ACE C8 5μm(21.2 x 100mm)柱。将包含0.1％ TFA的水和乙腈用作流动相，流速为20ml/分钟，梯度时间11.5分钟。无色液体。MS(ESI+)C18H16F2N2O2S m/z 363(M+H)+.
中间体79
(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基甲基)-二甲基-胺
将5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(366mg，1.16mmol；中间体75)溶解于DCE，顺序加入二甲基胺(3.48mmol，在MeOH中2M)和三乙酰氧基硼氢化钠(738mg，3.48mmol)。将反应混合物在室温搅拌23小时，用DCM稀释，加入NaOH(2M水溶液)直到维持pH在10。分离有机相，并将水相用DCM提取一次。通过Na2SO4干燥合并的有机相，并通过制备HPLC纯化。产率：57mg残余物***
实施例128
[(5-甲氧基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚-4-基)甲基]二甲基胺三氟乙酸盐
将(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基甲基)-二甲基-胺(23.5mg，0.115mmol；中间体79)以两份分配在DMF中，加入NaH(60％)并将混合物搅拌30分钟，之后加入3-三氟甲基苯-磺酰氯(56.3mg，0.230mmol)。将反应混合物用水稀释并用DCM提取，干燥并浓缩。将该残余物通过制备HPLC纯化。产率：7mg.MS(ESI+)C19H19F3N2O3S m/z 413(M+H)+.
中间体80
4-溴-3-甲基-2-硝基酚
将3-甲基-2-硝基酚(11.4g，74.4mmol)溶解于氯仿(11ml)并在冰水浴上冷却。将在HOAc(9ml)中的溴(3.8ml，74.4mmol)逐滴加入搅拌的冷却溶液。将溶液在0°搅拌2小时。将冰加入反应混合物。分离有机相并将水相用氯仿提取。用盐水和水洗涤合并的有机相。蒸发得到17.2g。MS(ESI+)C7H6BrNO3 m/z 232，234(M+H)+.
中间体81
苄基4-溴-3-甲基-2-硝基苯基醚
将中间体80(17.2g，74.1mmol)溶解于丙酮(150ml)。加入K2CO3(15.4g，111.2mmol，1.5当量)。将所述溶液搅拌5分钟，接着加入苄基溴(10ml，81.2mmol，1.1当量)。将所述溶液回流90分钟。滤去碳酸钾并蒸发溶液。将残余物从乙醇中再结晶。获得20.2g。
中间体82
1-{(E)-2-[3-(苄氧基)-6-溴-2-硝基苯基]乙烯基}吡咯烷
将1-苄氧基-4-溴-3-甲基-2-硝基-苯(20g，62.1mmol；中间体81)溶解于DMF。加入DMFDMA(9.93ml，74.5mmol)和吡咯烷(6.22ml，74.5mmol)。将所述溶液在110°，在氮气下加热。TLC(EtOAc/已烷1/3)显示，原材料在2小时内消耗。结束加热。使反应混合物采取室温并留待过夜。蒸发溶液并将残余物在冰箱中静置固化。加入50mL的甲醇并加热混合物。固体部分溶解。使混合物达到室温并接着过滤。用甲醇洗涤固体并干燥。获得17g。
中间体83
7-(苄氧基)-4-溴-1H-吲哚
将悬浮于HOAc(25mL)中的1-[-2-(3-苄氧基-6-溴-2-硝基-苯基)-乙烯基]-吡咯烷(10g，24.8mmol；
中间体82)加入铁(4.15g，74.4mmol)在HOAc中的煮沸混合物。2小时煮沸后，TLC显示没有原材料剩余。过滤反应混合物同时仍旧加温。蒸发残余物并溶解于甲苯。将甲苯淤浆加样到二氧化硅柱上并用甲苯已烷1/1洗脱。获得3.1g.MS(ESI+)C15H12BrNO m/z 302，304(M+H)+.
中间体84
7-(苄氧基)-4-溴-1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚
将氢化钠(60％油性混悬液)(0.48g，19.9mmol)用已烷洗涤并在真空中干燥。将溶解于DMF(12ml)的吲哚衍生物(2.0g，5.6mmol；中间体83)加入。将混悬液搅拌10分钟，接着加入甲磺酰氯(1.54ml，19.9mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。加入水并将反应混合物用DCM提取。蒸发得到固体，将其用甲醇洗涤。获得1.6g.MS(ESI+)C16H14BrNO3S m/z 380，382(M+H)+.
中间体85
7-(苄氧基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛
向7-苄氧基-1-甲磺酰基-4-乙烯基-1H-吲哚(1.3g，3.9mmol；中间体84)在二噁烷(25ml)中的溶液中，加入二甲基吡啶(900μl，7.9mmol)，偏高碘酸钠(3.37g，15.8mmol)(在水(10ml)中)和四氧化锇(100mg，0.1mmol)(以该顺序)。几乎立刻形成沉淀物，并将混合物在室温搅拌1小时。加入水，将沉淀物滤去，并用水洗涤。用乙腈提取固体物质。蒸发乙腈溶液。通过狭窄(strait)相色谱法，使用Biotage急骤色谱，在石油醚中的5-40％EtOAc 40-60℃纯化产物。
获得0.40mg.MS(ESI+)C17H15NO4S m/z 330(M+H)+.
实施例129
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-7-(苄氧基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚 三氟乙酸盐
将氮杂环丁烷盐酸盐(17mg，0.18mmol)和7-苄氧基-1-甲磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛(30mg，0.09mmol)溶解于2mL1，2-二氯乙烷。加入乙酰氧基硼氢化钠(58mg，0.27mmol)并在室温将混合物搅拌过夜。通过反相制备HPLC(YMC C8，0.1％ TFA/CH3CN)纯化产物以得到标题化合物7.8mg的三氟乙酸盐。MS ESI+m/z 371(M+H)+.
实施例130
({1-[(6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}甲基)二甲基胺 三氟乙酸盐
将5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(296mg，0.939mmol；中间体75)溶解于DCE，并顺序加入二甲基胺(2.82mmol，在MeOH中的2M)和三乙酰氧基硼氢化钠(597mg，2.82mmol)。反应混合物在室温搅拌4小时。加入NaOH水溶液直到碱性并将混合物用DCM提取，干燥并浓缩。
随后，加入10mL的EtOH和2mL的NaOH(6M水溶液)并将反应混合物加热回流2小时，放置室温过夜。通过制备HPLC纯化中间体脱磺酰产物(desulfonylate)。
将该产物(46mg，0.23mmol)溶解于1mL DMF，加入NaH(60％)(10.8mg，0.45mmol)并将混合物搅拌30分钟，之后加入6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰氯(115mg，0.45mmol)。加入TFA以中和过量的碱并通过制备HPLC纯化粗制产物。产率：6mg.MS(ESI+)C17H17ClN4O3S2 m/z 425(M+H)+.
中间体86
5-(苄氧基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
将DCM(200mL)加入5-苄基氧代吲哚(15g，67mmol)，苄基磺酸(17.8g，101mmol)和四丁基硫酸铵(6.84g，20mmol)，随后加入5M NaOH(40mL)。将反应混合物在室温搅拌3小时。用DCM(2 x 30mL)洗涤水层，合并有机层并用盐水(30mL)洗涤。干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，随后从MeOH结晶以得到83％产率(20.3g)的产物。
中间体87
1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇
向5-(苄氧基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(0.50g，1.37mmol；中间体86)在EtOH(3mL)中的溶液，加入Pd/C(30wt％，0.15g)，环已烷(1mL)，和HCl(1mL)。使用微波加热将反应混合物加温到150℃1小时。滤去Pd/C并在减压下去除溶剂。使用产物(约95％纯)，而不经过进一步纯化。
实施例131
4-[(二甲基氨基)甲基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇 三氟乙酸盐
将低聚甲醛(65mg，2.20mmol)和在EtOH中(1.1ml，2.20mmol)的2M二甲胺加热直到获得澄清溶液。将溶液加入在EtOH(10ml)中的1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇(500mg，1.82mmol；
中间体87)并将混合物在环境温度搅拌3天。蒸发溶剂。产率：528mg(87％)；白色固体。LC-MS：88％纯。使用在0.1％ TFA中的15-50％ MeCN，在Gilson HPLC上纯化小份(28mg)。产率：18mg；棕色胶。MS(ESI+)C17H18N2O3S m/z 331(M+H)+.
实施例132
{[5-乙氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲胺 三氟乙酸盐
在环境温度，将NaH(95％)(101mg，4.23mmo)加入4-[(二甲基氨基)甲基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇(700mg，2.11mmol；实施例131)在DMF(20ml)中的溶液。将混合物搅拌15分钟，之后加入碘乙烷(0.203ml，2.54mmol)。1小时后，加入水并将混合物用Et2O提取。使用在0.1％ TFA中的20-50％ MeCN，在Gilson HPLC上纯化小份。产率：65mg；无色的油。MS(ESI+)C19H22N2O3S m/z 359(M+H)+.
中间体88
1-(5-乙氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺
将{[5-乙氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲胺(655mg，1.831mmol；实施例133)加入EtOH(5ml)和2M NaOH(5ml)并在70oC加热5小时。加入水并有白色物质沉淀。将混合物用DCM提取。将有机相用1M HCl(3 x 20ml)提取。使用2M NaOH使水相成碱性(pH9)并用DCM提取(3 x 50ml)。干燥(MgSO4)合并的有机层并蒸发。产率：293mg(74％)；棕色的油。MS(ESI+)C13H18N2O m/z 219(M+H)+.
实施例133
({5-乙氧基-1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)-二甲胺三氟乙酸盐
将NaH(7mg，0.29mmol)加入1-(5-乙氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(28mg，0.128mmol；中间体88)在DMF(1ml)中的溶液并将混合物在室温搅拌10分钟，之后加入6-甲氧基-3-甲基磺酰氯(42mg，0.192mmol)将混合物在室温搅拌1小时，之后将混合物在水(2ml)和DCM(10ml)之间分配。将水相用DCM(5ml)提取并浓缩合并的有机层。使用在0.1％TFA中的30-60％ MeCN作为洗脱剂，将残余物在Gilson HPLC上进行纯化。产率：15.8mg(24％)；棕色的油。MS(ESI+)C21H26N2O4S m/z 403(M+H)+.
实施例134
{[5-乙氧基-1-(1-萘基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲胺 三氟乙酸盐
将NaH(7mg，0.29mmol)加入1-(5-乙氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(28mg，0.128mmol；中间体88)在DMF(1ml)中的溶液，并将混合物在室温搅拌10分钟，之后加入1-萘(naphthalene)磺酰氯(44mg，0.192mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，之后将混合物在水(2ml)和DCM(10ml)之间分配。将水相用DCM(5ml)提取并浓缩合并的有机层。使用在0.1％ TFA中的30-60％ MeCN作为洗脱剂，将残余物在Gilson HPLC上进行纯化。产率：25.3mg(38％)；棕色的油。MS(ESI+)C23H24N2O3S m/z 409(M+H)+.
实施例135
{[5-乙氧基-1-(2-萘基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲胺 三氟乙酸盐
将NaH(7mg，0.29mmol)加入1-(5-乙氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(28mg，0.128mmol；中间体88)在DMF(1ml)中的溶液，并将混合物在室温搅拌10分钟，之后加入2-萘磺酰氯(44mg，0.192mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，之后将混合物分在水(2ml)和DCM(10ml)之间。将水相用DCM(5ml)提取并浓缩合并的有机层。使用在0.1％ TFA中的30-60％ MeCN作为洗脱剂，将残余物在Gilson HPLC上进行纯化。产率：13.8mg(21％)；棕色的油。MS(ESI+)C23H24N2O3S m/z 409(M+H)+.
实施例136
({1-[(2-氯苯基)磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-4-基}甲基)二甲胺 三氟乙酸盐
将NaH(7mg，0.29mmol)加入1-(5-乙氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(28mg，0.128mmol；中间体88)在DMF(1ml)中的溶液并将混合物在室温搅拌10分钟，之后加入2-氯苯-1-磺酰氯(41mg，0.192mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，之后将混合物分在水(2ml)和DCM(10ml)之间。将水相用DCM(5ml)提取并浓缩合并的有机层。使用在0.1％ TFA中的30-60％ MeCN作为洗脱剂，将残余物在Gilson HPLC上进行纯化。产率：28.5mg(44％)；棕色的油。MS(ESI+)C19H21ClN2O3S m/z 393(M+H)+.
实施例137
({1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-4-基}甲基)二甲胺 三氟乙酸盐
将NaH(7mg，0.29mmol)加入1-(5-乙氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(28mg，0.128mmol；中间体88)在DMF(1ml)中的溶液并将混合物在室温搅拌10分钟，之后加入3-氯-2-甲基苯磺酰氯(43mg，0.192mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，之后将混合物分在水(2ml)和DCM(10ml)之间。将水相用DCM(5ml)提取并浓缩合并的有机层。使用在0.1％TFA中的30-60％ MeCN作为洗脱剂，将残余物在Gilson HPLC上进行纯化。产率：17.8mg(27％)；棕色的油。MS(ESI+)C20H23ClN2O3S m/z 407(M+H)+.
中间体89
[(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)甲基]二甲胺 三氟乙酸盐
将{[5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲胺三氟乙酸盐(127mg，0.278mmol)在EtOH(2ml)和1M NaOH(2ml)中回流3小时。将混合物用DCM提取。使用在0.1％ TFA中的20-40％ MeCN，将产物在Gilson HPLC上进行纯化。产率：54.6mg(62％)；无色的油。
实施例138
({5-甲氧基-1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)-二甲胺三氟乙酸盐
将NaH(4mg，0.160mmol，95％)加入1-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(17mg，0.053mmol，TFA-盐；中间体89)在DMF(1ml)中的溶液并将混合物搅拌10分钟，之后加入2-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯(18mg，0.080mmol)。在1小时后，将反应物用数滴TFA猝灭并用MeOH稀释，过滤。使用在0.1％ TFA中的15-60％ MeCN，将混合物在Waters HPLC上纯化。产率：2.4mg(9％)；棕色的油。MS(ESI+)C20H24N2O4S m/z 389(M+H)+.
实施例139
({1-[(2，3-二氯苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}甲基)二甲胺 三氟乙酸盐
将NaH(4mg，0.160mmol，95％)加入1-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(17mg，0.053mmol，TFA-盐；中间体77)在DMF(1ml)中的溶液并将混合物搅拌10分钟，之后加入2，3-二氯苯磺酰氯(20mg，0.080mmol)。1小时后，将反应物用数滴TFA猝灭并用MeOH稀释，过滤。使用在0.1％ TFA中的15-60％ MeCN，将混合物在Waters HPLC上纯化。产率：7.7mg(28％)；棕色的油。MS(ESI+)C18H18Cl2N2O3S m/z 413(M+H)+.
实施例140
{[5-乙氧基-1-(喹啉-8-基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲胺 双(三氟乙酸盐)
将NaH(5mg，0.21mmol)加入1-(5-乙氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(14mg，0.064mmol；中间体88)在DMF(0.5ml)中的溶液并将混合物在室温搅拌10分钟，之后加入8-喹啉磺酰氯(22mg，0.096mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，之后将混合物分在水(2ml)和DCM(10ml)之间。将水相用DCM(5ml)提取并浓缩合并的有机层。使用在0.1％ TFA中的30-60％ MeCN作为洗脱剂，将残余物在Gilson HPLC上进行纯化。产率：5.7mg(17％)；棕色的油。MS(ESI+)C22H23N3O3S m/z 410(M+H)+.
实施例141
{[5-乙氧基-1-({5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲胺 三氟乙酸盐
将NaH(5mg，0.21mmol)加入1-(5-乙氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(14mg，0.064mmol；中间体88)在DMF(0.5ml)中的溶液并将混合物在室温搅拌10分钟。加入5-(1-甲基-3-氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-磺酰氯(32mg，0.096mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，之后将混合物分在水(2ml)和DCM(10ml)之间。将水相用DCM(5ml)提取并浓缩合并的有机层。使用在0.1％ TFA中的15-60％ MeCN作为洗脱剂，将残余物在GilsonHPLC上进行纯化。产率：4.4mg(11％)；棕色的油。MS(ESI+)C22H23F3N4O3S2 m/z 513(M+H)+.
实施例142
({1-[(2，5-二氯苯基)磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-4-基}甲基)二甲胺 三氟乙酸盐
将NaH(5mg，0.21mmol)加入1-(5-乙氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(14mg，0.064mmol；中间体88)在DMF(0.5ml)中的溶液并将混合物在室温搅拌10分钟，之后加入2，5-二氯苯磺酰氯(23.5mg，0.096mmol)。将混合物在室温搅拌20分钟，之后用将混合物用数滴TFA猝灭，用MeOH稀释，并过滤。使用在水中的0.1％ TFA中的15-60％ MeCN，将混合物在Waters HPLC上纯化。产率：11.3mg(33％)；棕色的油。MS(ESI+)C19H20Cl2N2O3S m/z 427(M+H)+.
实施例143
({5-乙氧基-1-[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)二甲胺 三氟乙酸盐
将NaH(5mg，0.21mmol)加入1-(5-乙氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(14mg，0.064mmol；中间体88)在DMF(0.5ml)中的溶液并将混合物在室温搅10分钟，之后加入2，4，6-三氯苯磺酰氯(26.9mg，0.096mmol)。将混合物在室温搅拌20分钟，之后将混合物用数滴TFA猝灭，用MeOH稀释，并过滤。使用在水中的0.1％ TFA中的15-60％ MeCN，将混合物在Waters HPLC上纯化。产率：8.4mg(23％)；棕色的油。MS(ESI+)C19H19Cl3N2O3S m/z 461(M+H)+
实施例144
1-[5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-N-甲基甲胺 三氟乙酸盐
将在MeOH(0.1ml，0.2mmol)中的2M甲胺加入5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(10mg，0.032mmol；中间体75)在THF(1ml)中的溶液，并在室温搅拌10分钟，之后加入三乙酰氧基硼氢化钠(10mg，0.048mmol)。将混合物搅拌过夜并加入NaBH4(2mg，0.053mmol)。将混合物搅拌40分钟并加入1滴水，将混合物通过制备HPLC纯化，所述HPLC使用ACE C8 5μm(21.2 x 100mm)柱。将包含0.1％ TFA的水和乙腈用作流动相，流速20ml/分钟，梯度时间11.5分钟。产率：5.1mg(36％)。无色的油。MS(ESI+)C17H18N2O3S m/z 331(M+H)+.
中间体90
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-甲醛
向氢化钠(165mg，6.9mmol)在DMF(5ml)中的淤浆加入吲哚-4-甲醛(carboxaldehyde)(500mg，3.4mmol，)。将混合物搅拌15分钟，接着加入2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰氯(1140mg，5.2mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。加入水并用EtOAc提取反应混合物。蒸发得到1.2g.MS(ESI+)C17H15NO4S m/z 330(M+H)+.
实施例145
({1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)甲基胺 三氟乙酸盐
将中间体90(50mg，0.2mmol)溶解于DCE(2ml)并加入在THF(152μl，0.3mmol)中的甲胺2M。将所述溶液搅拌10分钟，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(64mg，0.3mmol)。3小时后，原材料消耗，所需要的产物以及二聚体m/z 659形成。
蒸发反应混合物。加入水并将反应混合物用EtOAc提取。EtOAc相包含二聚体和仅少量的单聚体。用1M NaOH使水相成碱性，并用EtOAc提取。蒸发EtOAc相并在反相制备HPLC上纯化。获得11.6mg.MS(ESI+)m/z 345(M+H)+
中间体91
5-羟基-4-氟-2-硝基甲苯
将25g(198.2mmol，1当量)的2-氟-5-甲基酚溶解于53.5mL的乙酸和7.9mL的浓硫酸的混合物中，并在0℃搅拌。在2小时内，向该混合物中，加入在40mL水中的13.7g(198.2mmol，1当量)的NaNO2的溶液。将棕色混悬液搅拌1小时，并倾入大量冰水。将亚硝基化合物滤去并部分干燥。接着将其按份加入17.8mL的70％硝酸和53.5mL的水的搅拌溶液并保持在40-50℃直到气体蒸发停止，将混悬液的颜色变为浅黄色。将混悬液倾入大量的冰水，滤去浅黄色的沉淀物，并在真空中干燥。使用1％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，在二氧化硅凝胶柱上纯化化合物以得到24.0g(140.2mmol)的5-羟基-4-氟-2-硝基甲苯，其为淡黄色固体(产率71％)。可以通过再结晶从CH2Cl2/异已烷或甲苯中另外纯化化合物。MS(ESI-)C7H6FNO3 m/z 170(M-H)-.
中间体92
5-苄氧基-4-氟-2-硝基甲苯
将22.0g(128.6mmol，1当量)的中间体溶解于250mL的无水乙腈并将35.5g(257.2mmol，2当量)的K2CO3加入所述溶液。向该混悬液中逐滴加入16.8mL(141.4mmol，1.1当量)的苄基溴，并将反应混合物在60℃加热过夜。蒸发溶剂并将残余物溶解于CH2Cl2/水。分离各相，通过MgSO4干燥有机相，过滤并蒸发以得到粗制产物，其为淡黄色-黄色固体。将所述物质从热的二***中再结晶以产生29.5g(112.9mmol)的浅黄色晶体(产率88％)。
中间体93
5-苄氧基-6-氟吲哚
将10.55g(40.4mmol，1当量)的中间体92在13.5mL(64.6mmol，1.6当量)的双-二甲基氨基-叔丁氧基甲烷中的混悬液在90℃搅拌过夜。将得到的红-橙色固体在真空中干燥并重新溶解在250mL的乙醇/二噁烷的1/10混合物中，并加入～1g的阮内镍。使用氢气在室温氢化化合物5小时。通过硅藻土滤去催化剂，并蒸发溶剂以得到粗制吲哚，其为深棕色的油。将粗制产物在二氧化硅凝胶上，使用CH2Cl2作为洗脱剂进行色谱以产生2.2g(9.1mmol)产物，其为黄色固体(产率23％)。将化合物另外通过从CH2Cl2/异已烷中再结晶来纯化。MS(ESI+)C15H12FNO m/z 242(M+H)+.
中间体94
N-苯磺酰基-5-苄氧基-6-氟吲哚
在0℃，向2.0g(8.29mmol，1当量)的中间体93在30mL无水DMF中的搅拌溶液中加入0.35g(8.70mmol，1.05当量)的NaH(60％，在矿物油中)，并将溶液在室温搅拌30分钟。在反应混合物再次冷却到0℃后，逐滴加入1.17mL(9.12mmol，1.1当量)的苯磺酰氯。将反应混合物在4℃保持过夜，接着加入一滴甲醇并在真空中去除溶剂。将粗制吲哚溶解于CH2Cl2并倾入饱和的NaHCO3中。分离各相，并将有机层通过MgSO4干燥，过滤并蒸发以得到中间体94，其为黄色的油。将化合物在二氧化硅凝胶上，使用CH2Cl2作为洗脱剂进行色谱分离以得到2.88g产物(7.54mmol)，其为浅黄色的油，将其静置固化(产率91％)。MS(ESI+)C21H16FNO3S m/z 382(M+H)+.
中间体95
6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇
向2.5g(6.55mmol)中间体94在100mL的乙醇中的溶液加入0.25g的10％ Pd/C。将混悬液在室温氢化2小时。通过硅藻土滤去催化剂并去除溶剂。使用0.5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂在二氧化硅凝胶柱上纯化粗制产物以得到1.79g(6.16mmol)的终产物，其为白色固体(产率94％)。MS(ESI+)C14H10FNO3S m/z 292(M+H)+.
实施例146
4-[(二甲基氨基)甲基]-6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇 三氟乙酸盐
将低聚甲醛(48.7mg，1.620mmol)和2M二甲胺在MeOH(0.85ml，1.70mmol)中加热直到获得澄清溶液。将其加入6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇(236mg，0.810mmol；中间体95)在EtOH(4ml)中的混悬液并将混合物在微波炉中在90oC加热10分钟。蒸发溶剂。产率：277mg；白色固体。使用在0.1％ TFA中的20-60％ MeCN，在Waters HPLC上纯化25mg的物质。产率：28.4mg(73％，两步)；无色的油。MS(ESI+)C17H17FN2O3Sm/z 349(M+H)+.
实施例147
1-[6-氟-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-N，N-二甲基甲胺
将N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.964ml，7.233mmol)加入4-[(二甲基氨基)甲基]-6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇(252mg，0.723mmol；实施例146)在DMF(8ml)中的溶液并将混合物分在两个管中，在180℃在微波炉中加热180秒。蒸发溶剂，并将残余物在Gilson HPLC上纯化，使用在50nM碳酸氢铵缓冲液中的30-70％ MeCN作为洗脱剂(Xterra)。产率：101.7mg(39％)；白色固体。MS(ESI+)C18H19FN2O3S m/z 363(M+H)+.
实施例148
6-氟-1-(苯基磺酰基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚-5-醇
将低聚甲醛(20.6mg，0.686mmol)和吡咯烷(0.057ml，0.686mmol)在EtOH(1ml)中加热直到获得澄清溶液。向所述溶液加入在EtOH(1ml)中的6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇(100mg，0.343mmol；中间体95)并将混合物在90℃加热10分钟。蒸发溶剂。产率：137mg并将约20％的物质在Gilson HPLC上纯化，使用在50nM碳酸氢铵缓冲液中的15-45％MeCN。产率：21mg(82％)；白色固体。MS(ESI+)C19H19FN2O3S m/z 375(M+H)+.
实施例149
6-氟-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吲哚 三氟乙酸盐
将低聚甲醛(20.6mg，0.686mmol)和吡咯烷(0.057ml，0.686mmol)在EtOH(1ml)中加热直到获得澄清溶液。向该溶液加入在EtOH(1ml)中的6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇(100mg，0.343mmol；中间体95)并将混合物在90℃加热10分钟。蒸发溶剂。产率：137mg并将约20％的物质在Gilson HPLC上纯化，使用在50nM碳酸氢铵缓冲液中的15-45％MeCN。产率：21mg(82％)；白色固体。将80％的来自上述的粗制物质加入DMF(2.5ml)和DMF-DMA(500μl)并将混合物在180℃在微波炉中加热180秒。LC-MS：sm:prod1:2.蒸发溶剂并将残余物使用在0.1％ TFA中的15-60％ MeCN，在Waters HPLC上纯化。产率：28mg(26％)；棕色的油。MS(ESI+)C20H21FN2O3S m/z 389(M+H)+.
实施例150
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇 三氟乙酸盐
将低聚甲醛(20.6mg，0.686mmol)和氮杂环丁烷(0.041ml，0.686mmol)在EtOH(1ml)中加热直到获得澄清溶液。向所述溶液加入在EtOH(1ml)中的6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇(100mg，0.343mmol；中间体95)并将混合物在微波炉中在90℃加热10分钟。蒸发溶剂并使用在0.1％中的20-60％ MeCN，在Waters HPLC上纯化20％的物质。产率：16.5mg(51％)；棕色的油。MS(ESI+)C18H17FN2O3S m/z 361(M+H)+.
实施例151
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-6-氟-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚 三氟乙酸盐
将低聚甲醛(20.6mg，0.686mmol)和氮杂环丁烷(0.041ml，0.686mmol)在EtOH(1ml)中加热直到获得澄清溶液。向所述溶液加入在EtOH(1ml)中的6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇(100mg，0.343mmol，中间体95)并将混合物在微波炉中在90℃加热10分钟。蒸发溶剂并使用在0.1％TFA中的20-60％ MeCN，在Waters HPLC上纯化20％的物质。产率：16.5mg(51％)；棕色的油。加入溶解于DMF(2.5ml)和DMF-DMA(500μl)中的80％的来自上述的粗制物质。将混合物在180℃加热180秒。蒸发溶剂并使用在0.1％ TFA中的20-60％ MeCN，将残余物在Waters HPLC上进行纯化。产率：21.1mg；棕色的油。MS(ESI+)C19H19FN2O3S m/z 375(M+H)+.
实施例152
4-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇
将低聚甲醛(20.6mg，0.686mmol)和N-乙基甲胺(0.059ml，0.686mmol)在EtOH(1ml)中加热直到获得澄清溶液。向该溶液中加入在EtOH(1ml)中的6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇(100mg，0.343mmol；中间体95)并将混合物在微波炉中在90℃加热10分钟。蒸发溶剂并使用在50nM碳酸氢铵缓冲液中的15-45％ MeCN，在Gilson HPLC上纯化20％的物质。产率：13mg；白色固体。MS(ESI+)C18H19FN2O3S m/z 363(M+H)+.
实施例153
N-{[6-氟-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}-N-甲基乙胺 三氟乙酸盐
将低聚甲醛(20.6mg，0.686mmol)和N-乙基甲胺(0.059ml，0.686mmol)在EtOH(1ml)中加热直到获得澄清溶液。向该溶液中加入在EtOH(1ml)中的6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇(100mg，0.343mmol；中间体95)，并将混合物在微波炉中在90℃加热10分钟。蒸发溶剂并使用在50nM碳酸氢铵缓冲液中的15-45％ MeCN，在Gilson HPLC上纯化20％的物质。产率：13mg；白色固体。
将来自上述的80％的粗制物质溶解于DMF(2.5ml)和DMF-DMA(500μl)，将混合物在180℃加热180秒。蒸发溶剂，并使用在0.1％ TFA中的20-60％MeCN，在Waters HPLC上纯化残余物两次。产率：2.8mg；棕色的油。MS(ESI+)C19H21FN2O3S m/z 377(M+H)+.
N-{[6-氟-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}-N-甲基乙胺 三氟乙酸盐
中间体96
6-氟-5-羟基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛
将6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇(200mg，687μmol；中间体95)在MeOH(2.14mL)中的溶液用2M NaOH(860μL)和甲醛(2mL在水中的37重量％溶液，26.8mmol)处理并在Emrys优化器(optimiser)(MW)中在120℃加热5分钟。在真空中去除溶剂，用水和1M HCl(pH1)吸收残余物，用EtOAc(3x)提取，用饱和NaHCO3，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并将溶剂在真空中去除以产生淡棕色浆(265mg)，将其直接用在氧化步骤中。将粗制6-氟-4-(羟甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇(858μmol)在CH2Cl2/MeOH(4.5+0.1mL)中的溶液用MnO2(1.12g，12.9mmol)处理并在室温搅拌30分钟。通过SiO2塞过滤反应混合物，并将其用CH2Cl2(40mL)洗涤，以得到标题化合物，其为黄色固体(72mg)。将该物质直接用在下一个步骤中。
实施例154
6-氟-4-[(甲基氨基)甲基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇 三氟乙酸盐
将粗制6-氟-5-羟基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(25mg，78.3μmol；中间体96)，甲胺(49μL的8M溶液，在EtOH中，392μmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(66.4mg，313μmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中混合并在室温搅拌4小时。在真空中去除溶剂，用MeOH吸收残余物并通过制备HPLC/UV(***A，5-35％ MeCN，0.1％ TFA)纯化以产生标题化合物，其为棕色玻璃状物。(4.3mg，12％)。MS(ESI+)C16H16FN2O3S m/z 335(M+H)+.
实施例155
{[6-氟-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}甲胺 三氟乙酸盐
将粗制6-氟-5-羟基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(40.1mg，126μmol；中间体96)悬浮于丙酮(3.5mL)中，用K2CO3(34.7mg，251μmol)和MeI(15.6μL，251μmol)处理并在封闭的管中，在65℃搅拌1小时45分钟。将反应混合物冷却到室温并用CH2Cl2稀释，用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)并将溶剂在真空中去除以得到明黄色(intense yellow)、透明的固体(41.4mg)，将其直接用在还原胺化中。将粗制6-氟-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(41.4mg，124μmol)，甲胺(78.6μL的8M溶液，在EtOH中，629μmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(66.5mg，314μmol)在1，2-二氯乙烷(4mL)中混合并在室温搅拌18.5小时。在真空中去除溶剂，用MeOH吸收残余物，通过制备HPLC/UV(***A，9-39％ MeCN，0.1％ TFA)纯化以产生标题化合物，其为灰白色固体(26.1mg，45％)。MS(ESI+)C17H18FN2O3S m/z349(M+H)+.
中间体97
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺
向溶解于EtOH(100mL)中的5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲胺(1.50g，4.36mmol)，加入2M NaOH(40mL)并将反应混合物加温到70℃达7小时。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物用DCM洗涤。收集有机层，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。获得标题化合物(830mg，93％)，其为棕色固体。MS(ESI+)C12H16N2O m/z 205(M+H)+.
实施例156
1-{5-甲氧基-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}-N，N-二甲基甲胺
在室温，向1-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(15mg，0.07mmol；中间体97)在DMF(1mL)中溶液，加入NaH(4mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟并加入4-甲氧基苯-1-磺酰氯(23mg，0.11mmol)。使反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入水猝灭反应。使用制备HPLC/UV(***B)的纯化获得标题产物(2mg，6％)，其为白色固体。MS(ESI+)C19H22N2O4S m/z 375(M+H)+.
实施例157
1-{1-[(3-氯苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N，N-二甲基甲胺
在室温，向1-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(15mg，0.07mmol；中间体97)在DMF(1mL)中的溶液，加入NaH(4mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟并加入3-氯苯-1-磺酰氯(23mg，0.11mmol)。使反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入水猝灭反应。使用制备HPLC/UV(***B)的纯化获得标题产物(3mg，10％)，其为白色固体。MS(ESI+)C18H19ClN2O3S m/z 379(M+H)+.
实施例158
1-{1-[(2，5-二氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N，N-二甲基甲胺
在室温，向1-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(15mg，0.07mmol；中间体97)在DMF(1mL)中的溶液，加入NaH(4mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟并加入2，5-二氟苯磺酰氯(23mg，0.11mmol)。使反应混合物在室温搅拌过夜.通过加入水猝灭反应。通过制备HPLC/UV(***B)的纯化获得标题产物(3mg，10％)，其为白色固体。MS(ESI+)C18H18F2N2O3S m/z 381(M+H)+.
实施例159
1-(1-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺
在室温，向1-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(15mg，0.07mmol；中间体97)在DMF(1mL)中溶液，加入NaH(4mg，0.15mmol)。使反应混合物在室温搅拌15分钟并加入4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰氯(29mg，0.11mmol)。使反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入水猝灭反应。通过制备HPLC/UV(***B)的纯化获得标题产物(3mg，8％)，其为白色固体。MS(ESI+)C19H18F4N2O3S m/z 431(M+H)+.
实施例160
1-[5-甲氧基-1-(喹啉-8-基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-N，N-二甲基甲胺
在室温，向1-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(15mg，0.07mmol；中间体97)在DMF(1mL)中的溶液中，加入NaH(4mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟并加入8-喹啉磺酰氯(25mg，0.11mmol)。使反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入水猝灭反应。通过制备HPLC/UV(***B)的纯化获得标题产物(3mg，11％)，其为白色固体。MS(ESI+)C21H21N3O3S m/z 396(M+H)+.
实施例161
1-{1-[(2-氯苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N，N-二甲基甲胺
在室温，向1-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(15mg，0.07mmol；中间体97)在DMF(1mL)中的溶液中，加入NaH(4mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟并加入2-氯苯-1-磺酰氯(23mg，0.11mmol)。使反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入水猝灭反应。通过制备HPLC/UV(***B)的纯化获得标题产物(5mg，17％)，其为棕色固体。MS(ESI+)C18H19ClN2O3S m/z 379(M+H)+.
实施例162
1-{1-[(2-氯-6-甲基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N，N-二甲基甲胺
在室温，向1-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(15mg，0.07mmol；中间体97)在DMF(1mL)中的溶液中，加入NaH(4mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟并加入2-氯-5-甲基苯-1-磺酰氯(25mg，0.11mmol)。使反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入水猝灭反应。通过制备HPLC/UV(***B)的纯化获得标题产物(7mg，24％)，其为白色固体。MS(ESI+)C19H21ClN2O3S m/z 394(M+H)+.
实施例163
1-{1-[(3-氯-4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N，N-二甲基甲胺
在室温，向1-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(15mg，0.07mmol；中间体97)在DMF(1mL)中的溶液中，加入NaH(4mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟并加入3-氯-4-氟苯-1-磺酰氯(25mg，0.11mmol)。使反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入水猝灭反应。通过制备HPLC/UV(***B)的纯化获得标题产物(4mg，14％)，其为白色固体。MS(ESI+)C18H18ClFN2O3S m/z 397(M+H)+.
实施例164
1-{5-甲氧基-1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}-N，N-二甲基甲胺
在室温，向1-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(15mg，0.07mmol；中间体97)在DMF(1mL)中的溶液中，加入NaH(4mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟并加入2-甲基苯-1-磺酰氯(21mg，0.11mmol)。使反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入水猝灭反应。通过制备HPLC/UV(***B)的纯化获得标题产物(7mg，28％)，其为白色固体。MS(ESI+)C19H22N2O3S m/z 359(M+H)+.
实施例165
2-({4-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基}磺酰基)苄腈
在室温，向1-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(15mg，0.07mmol；中间体97)在DMF(1mL)中的溶液中，加入NaH(4mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟并加入2-氰基苯磺酰氯(22mg，0.11mmol)。使反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入水猝灭反应。通过制备HPLC/UV(***B)的纯化获得标题产物(6mg，22％)，其为白色固体。MS(ESI+)C19H19N3O3S m/z 370(M+H)+.
实施例166
1-{1-[(2，6-二氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N，N-二甲基甲胺
在室温，向1-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(15mg，0.07mmol；中间体97)在DMF(1mL)中的溶液中，加入NaH(4mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟并加入2，6-二氟苯磺酰氯(23mg，0.11mmol)。使反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入水猝灭反应。通过制备HPLC/UV(***B)的纯化获得标题产物(6mg，24％)，其为白色固体。MS(ESI+)C18H18F2N2O3S m/z 381(M+H)+.
实施例167
1-{1-[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N，N-二甲基甲胺
在室温，向1-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(15mg，0.07mmol；中间体97)在DMF(1mL)中的溶液中，加入NaH(4mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟并加入1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(21mg，0.11mmol)。使反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入水猝灭反应。通过制备HPLC/UV(***B)的纯化获得标题产物(4mg，14％)，其为棕色固体。MS(ESI+)C17H22N4O3S m/z 386(M+H)+.
实施例168
1-{5-甲氧基-1-[(5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}-N，N-二甲基甲胺
在室温，向1-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(15mg，0.07mmol；中间体97)在DMF(1mL)中的溶液中，加入NaH(4mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟并加入5-甲基-1-苯并噻吩-2-磺酰氯(27mg，0.11mmol)。使反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入水猝灭反应。通过制备HPLC/UV(***B)的纯化获得标题产物(8mg，27％)，其为白色固体。MS(ESI+)C21H22N2O3S2 m/z 415(M+H)+.
实施例169
1-{5-甲氧基-1-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}-N，N-二甲基甲胺
在室温，向1-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(15mg，0.07mmol；中间体97)在DMF(1mL)中的溶液中，加入NaH(4mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟并加入2-甲氧基-4-甲基苯磺酰氯(24mg，0.11mmol)。使反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入水猝灭反应。通过制备HPLC/UV(***B)的纯化获得标题产物(5mg，17％)，其为白色固体。MS(ESI+)C20H24N2O4S m/z 389(M+H)+.
实施例170
1-{1-[(2，4-二氯苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N，N-二甲基甲胺
在室温，向1-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(15mg，0.07mmol；中间体97)在DMF(1mL)中的溶液中，加入NaH(4mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟并加入2，4-二氯苯磺酰氯(27mg，0.11mmol)。使反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入水猝灭反应。通过制备HPLC/UV(***B)的纯化获得标题产物(5mg，17％)，其为白色固体。MS(ESI+)C18H18Cl2N2O3S_m/z 414(M+H)+.
实施例171
1-{1-[(5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N，N-二甲基甲胺
在室温，向1-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(15mg，0.07mmol；中间体97)在DMF(1mL)中的溶液中，加入NaH(4mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟并加入5-溴-2-甲氧基苯磺酰氯(31mg，0.11mmol)。使反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入水猝灭反应。通过制备HPLC/UV(***B)的纯化获得标题产物(9mg，27％)，其为白色固体。MS(ESI+)C19H21BrN2O4S m/z 454(M+H)+.
实施例172
1-[1-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基]-N，N-二甲基甲胺
在室温，向1-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(15mg，0.07mmol；中间体97)在DMF(1mL)中的溶液中，加入NaH(4mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟并加入2，1，3-苯并噻二唑-4-磺酰氯(26mg，0.11mmol)。使反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入水猝灭反应。通过制备HPLC/UV(***B)的纯化获得标题产物(3mg，11％)，其为黄色固体。MS(ESI+)C18H18N4O3S2 m/z 403(M+H)+.
实施例173
1-[1-(3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-7-基磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基]-N，N-二甲基甲胺
在室温，向1-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(15mg，0.07mmol；中间体97)在DMF(1mL)中的溶液中，加入NaH(4mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟并加入3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯-7-磺酰氯(27mg，0.11mmol)。使反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入水猝灭反应。通过制备HPLC/UV(***B)的纯化获得标题产物(5mg，17％)，其为黄色固体。MS(ESI+)C21H24N2O5S m/z 417(M+H)+.
实施例174
1-{1-[(2，5-二甲氧基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N，N-二甲基甲胺
在室温，向1-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(15mg，0.07mmol；中间体97)在DMF(1mL)中的溶液中，加入NaH(4mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟并加入2，5-二甲氧基苯磺酰氯(26mg，0.11mmol)。使反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入水猝灭反应。通过制备HPLC/UV(***B)的纯化获得标题产物(5mg，17％)，其为米色固体。MS(ESI+)C20H24N2O5S m/z 405(M+H)+.
实施例175
1-(5-甲氧基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺
在室温，向1-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(15mg，0.07mmol；中间体97)在DMF(1mL)中的溶液中，加入NaH(4mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟并加入2-(三氟甲基)苯磺酰氯(27mg，0.11mmol)。使反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入水猝灭反应。通过制备HPLC/UV(***B)纯化获得标题产物(5mg，17％)，其为无色固体。MS(ESI+)C19H19F3N2O3S m/z 413(M+H)+.
实施例176
1-(5-甲氧基-1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺
在室温，向1-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(15mg，0.07mmol；中间体97)在DMF(1mL)中的溶液中，加入NaH(4mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟并加入4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯(29mg，0.11mmol)。使反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入水猝灭反应。通过制备HPLC/UV(***B)纯化获得标题产物(6mg，21％)，其为白色固体。MS(ESI+)C19H19F3N2O4S m/z 429(M+H)+.
实施例177
3-({4-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基}磺酰基)苄腈
在室温，向1-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(15mg，0.07mmol；中间体97)在DMF(1mL)中的溶液中，加入NaH(4mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟并加入3-氰基苯磺酰氯(22mg，0.11mmol)。使反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入水猝灭反应。通过制备HPLC/UV(***B)纯化获得标题产物(4mg，13％)，其为白色固体。MS(ESI+)C19H19N3O3S m/z 370(M+H)+.
实施例178
1-[5-甲氧基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-N，N-二甲基甲胺
将5M NaOH(2mL)加入1-(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N，N-二甲基甲胺(30mg，0.15mmol；中间体97)和吡啶-3-磺酰氯盐酸盐(43mg，0.20mmol)在DCM(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。收集有机相并在减压下去除溶剂。通过制备HPLC/UV(***B)的纯化获得标题产物(2mg，4％)，其为白色固体。MS(ESI+)C17H19N3O3S m/z 346(M+H)+.
中间体98
1-[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙醇
在N2下，将吲哚-4-甲醛(carboxaldehyde)(1.00g，6.89mmol)在DMF(60mL)中的溶液用NaH(95％；20.7mmol，496mg)在室温处理15分钟，加入苯磺酰氯(972μL，7.58mmol)，并持续搅拌1分钟。将其冷却到0℃并用H2O猝灭。将反应混合物用EtOAc(3x)提取，用H2O(3x)，盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)。在真空中浓缩得到橙色胶液(1.79g)，将其直接用在格利雅加成中。
将粗制1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛在THF(60mL)中的溶液用MeMgBr(9.84mL的1.4M在甲苯/THF中的溶液，13.78mmol)在室温处理20分钟，随后加入另外的9.84mL(2当量)的格氏试剂，并再持续搅拌5分钟。
将反应混合物用饱和的NH4Cl猝灭，用EtOAc(3x)提取，用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)并将溶剂在真空中去除以得到黄色-淡棕色胶液(2.21g)。将粗制产物进行急骤色谱法(SiO2，CH2Cl2:MeOH＝100:1)，以产生标题化合物，其为黄色/橙色泡沫(1.687g，在2个步骤中81％)。MS(ESI+)C16H15NO3S m/z 284(M-OH)+.
中间体99
4-(1-碘乙基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
在室温，向在CH2Cl2(7.5mL)的PPh3(457mg，1.74mmol)加入I2(442mg，1.74mmol；中间体99)，将其搅拌5分钟，随后加入1-[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙醇(500mg，1.66mmol；中间体98)在CH2Cl2(7.5mL)中的溶液，并在室温持续搅拌3.5小时。将反应混合物用Na2S2O3洗涤(以去除过量的I2)，干燥(Na2SO4)，将溶剂在真空中去除并通过柱色谱法(SiO2，CH2Cl2＝100％)纯化获得的残余物，以得到黄色/淡棕色固体(235.5mg)，将其直接用在下一个步骤中。
实施例179
甲基{1-[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺
将4-(1-碘乙基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(50mg，122μmol；中间体99)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液用MeNH2(153μL的在EtOH中的8M溶液，1.22mmol)在室温处理2小时。将反应混合物在真空中浓缩，用MeOH/THF吸收获得的残余物并通过制备HPLC(***B，22-52％ MeCN，50mMNH4HCO3)纯化以产生标题化合物，其为白色，蜡状固体(13.2mg，在两个步骤中12％)。MS(ESI+)C17H18N2O2S m/z 284(M-NHMe)+，315(M+H)+.
实施例180
{1-[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺三氟乙酸盐
将4-(1-碘乙基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(50mg，122μmol；中间体99)在DMF(1.5mL)中的溶液用邻苯二甲酰亚胺钾盐(113mg，610μmol)在室温处理6小时。加入肼一水合物(296μL，6.10mmol)，将反应混合物加温到75℃并持续搅拌1小时。将粗制混合物用H2O吸收，用EtOAc(3x)提取，用盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)并将溶剂在真空中去除。将获得的残余物用THF吸收并通过制备HPLC(***A，5-35％ MeCN，0.1％TFA)纯化以产生标题化合物，其为灰白色固体(15.1mg，在两个步骤中10％)。MS(ESI+)C16H16N2O2S m/z 284(M-NH2)+.
实施例181
二甲基{1-[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺
将4-(1-碘乙基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(40mg，97.3μmol；中间体99)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液中用Me2NH(174μL的5.6M在EtOH中的溶液，973μmol)在室温处理1小时。将反应混合物在真空中浓缩，用MeOH/THF吸收获得的残余物并通过制备HPLC(***B，30-60％ MeCN，50mMNH4HCO3)纯化，以产生标题化合物，其为白色蜡状固体(10.6mg，11％在两个步骤中)。MS(ESI+)C18H20N2O2S m/z 329(M+H)+.
实施例182
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2，3-二氯-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚 三氟乙酸盐
将4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚盐酸盐，(250mg，0.64mmol；实施例112)通过在CHCl3/1M NaOH之间提取而转化为其游离碱。加入溶解于无水THF(4mL)，NCS，425mg(3.2mmol)的游离碱并将澄清溶液在40℃搅拌30分钟。在减压蒸发溶剂并将得到的油吸收在0.1M NaOH/CHCl3之间。减压蒸发干燥(MgSO4)的有机相，并通过制备HPLC(ACE C8 5mm，包含0.1％ TFA-CH3CN的水)纯化得到的棕色的油以得到33mg(9.6％)的标题化合物，其为浅黄色固体，以及64mg(20％)的3-氯化产物。MS(ESI+)C19H18Cl2N2O3SMS m/z　25(M+H)+.
实施例183
{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}胺
{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}胺盐酸盐
将4-(溴甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(30mg，0.09mmol；中间体2)溶解于DMF(2ml)并加入邻苯二甲酰亚胺钾(5当量)，将混合物在室温搅拌过夜。加入水并将反应混合物用EtOAc提取。蒸发EtOAc相。将EtOAc相(3ml)和肼一水合物(235μl)加入残余物。将混合物在78°搅拌30分钟。加入水并将淤浆用EtOAc提取。蒸发乙酸乙酯相并加入100μl的在二***中的HCl(1M)。形成固体。将二***从固体中蒸发，并将固体用EtOAc洗涤，获得19.3mg的作为HCl盐的产物。MS(ESI+)m/z 270(M+H-NH3)+
中间体100
5-(苄氧基)-6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
向5-苄氧基-6-甲氧基吲哚(5.0g，20mmol)，苯磺酰氯(5.2g，30mmol)和硫酸氢四丁铵(2.0g，6mmol)中加入DCM(200mL)和4M NaOH(50mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。收集有机层，并用DCM(2 x 30mL)洗涤水相。接着用盐水(2 x 50mL)洗涤合并的有机层。干燥，(MgSO4)，过滤并蒸发得到棕色的油。当加入二***时，产物沉淀。从MeOH中再结晶提供84％产率(6.55g)的标题化合物，其为浅黄色晶体。MS(ESI+)C22H19NO4S m/z 94(M+H)+.
中间体101
6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇
向5-(苄氧基)-6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(6.6g，17mmol；中间体100)和Pd/C(2g，30wt％)中，加入EtOH(30mL)，环已烷(9mL)和HCl(9mL)。使用微波加热将反应混合物加温到150℃达5分钟。滤去Pd/C并在减压下去除溶剂以得到定量产率(5g)的标题化合物，其为黑色胶。将产物用在下一步骤中，而不经过任何进一步纯化。MS(ESI+)C15H13NO4Sm/z 304(M+H)+.
实施例184
4-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇
将低聚甲醛(28mg，0.932mmol)和2M Me2NH在MeOH(0.47ml，0.932mmol)中加热直到获得澄清溶液。将溶液加入在EtOH(1.5ml)中的6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇(61mg，0.201mmol；中间体101)，并将混合物在微波炉中在80℃加热10分钟。使用在50nM碳酸氢铵中的25-55％ MeCN作为洗脱剂，在Gilson HPLC上纯化小部分。
产率：3.8mg；白色固体。MS(ESI+)C18H20N2O4S m/z 61(M+H)+.
施例185
1-[5，6-二甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-N，N-二甲基甲胺
将4-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇(60mg，0.166mmol；实施例184)溶解于DMF(2ml)并加入DMF-DMA(300μl)。将混合物在微波炉中在180℃加热180秒。蒸发溶剂并使用在50nM碳酸氢铵缓冲液中的30-60％ MeCN作为洗脱剂，在Gilson HPLC上纯化残余物。产率：13.2mg(21％)；棕色的油。MS(ESI+)C19H22N2O4S m/z 375(M+H)+.
实施例186
{[3-氯-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲胺 三氟乙酸盐
将{[5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲胺(80.0mg，0.23mmol；实施例108)溶解于无水THF(4ml)，并加入NCS(93.4mg，0.7mmol)。将混合物搅拌3小时并蒸发。通过使用在二氯甲烷中的2.5％MeOH到在二氯甲烷中的5％ MeOH以及1％NEt3作为洗脱剂的急骤色谱法，接着通过制备HPLC ACE C8 5μm(21.2 x 100mm)柱纯化粗制产物。将包含0.1％ TFA的水和乙腈用作流动相，流速20mL/分钟，梯度时间11.5分钟以得到标题化合物。产率：7mg(6％)。浅黄色油。MS(ESI+)C18H19ClN2O3S m/z 379(M+H)+.
中间体102
{[5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}甲基氨基甲酸叔丁酯
将{[5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}甲胺(0.627g，1.9mmol；实施例144)溶解于二氯甲烷(25ml)并加入boc-酐(0.62g，2.8mmol)。将混合物搅拌2小时，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。使用在二氯甲烷中的5％ MeOH作为洗脱剂，通过二氧化硅塞纯化粗制产物。产率0.628g(78％)。白色固体。MS(ESI+)对于C22H26N2O5S m/z 375(M+H)+.
实施例187
[3-氯-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}甲胺 三氟乙酸盐
将[(5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)甲基]甲基氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，0.103mmol；中间体102)溶解于THF(2ml)并加入NCS(25.0mg，0.19mmol)。将混合物搅拌3小时并用二氯甲烷稀释。用水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。将该氯化的粗制中间体(33.0mg，0.10mmol)溶解于DMF(2ml)并加入NaH(10.1mg，0.25mmol)，将混合物搅拌10分钟之后加入苯磺酰氯(35.9mg，0.20mmol)，将混合物搅拌20分钟并用二氯甲烷和水稀释。分离有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷(2ml)，并加入三氟乙酸(0.5ml)。将混合物搅拌1小时并蒸发。
使用具有ACE C8 5μm(21.2 x 100mm)柱的制备HPLC纯化粗制产物。将包含0.1％ TFA的水和乙腈用作流动相，流速20mL/分钟，梯度时间11.5分钟。产率：1.2mg(2.5％)。深色胶。MS(ESI+)对于C17H17ClN2O3S364.0648 m/z 365(M+H)+.
实施例188
{[5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}胺 三氟乙酸盐
将乙酸铵(0.146g，1.90mmol)加入5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(30mg，0.095mmol；中间体75)在MeOH(3ml)中的溶液并在50℃搅拌20分钟，之后加入NaCNBH3(6mg，0.095mmol)。将混合物搅拌1小时，用3滴水猝灭并蒸发。通过使用在含有％NEt3的二氯甲烷中的1％ MeOH到2.5％ MeOH作为洗脱剂的急骤色谱法，纯化粗制产物，接着使用具有ACE C8 5μm(21.2 x 100mm)柱的制备HPLC进行纯化。将包含0.1％ TFA的水和乙腈用作流动相，流速20mL/分钟，梯度时间11.5分钟以得到标题化合物。产率：4.6mg(15％)。白色固体。HPLC纯度99％.MS(ESI+)C16H16N2O3S 316.0882(M-16)+m/z 300.
中间体103
6-氟-4-(1-羟基乙基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇
将粗制6-氟-5-羟基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(86.4mg，271μmol；中间体96)在THF(3mL)中的溶液在室温用MeMgBr(774μL的1.4M在甲苯/THF中的溶液，4当量)处理并搅拌30分钟。在30分钟后，加入另外的2当量格氏溶液和在45分钟后加入另外的4当量的格氏溶液并持续搅拌15分钟。将反应混合物用饱和的NH4Cl猝灭，用EtOAc(3x)提取，用盐水洗涤合并的有机相，干燥并将溶剂在真空中去除以得到黄色-淡棕色固体(95.6mg)。将该物质通过制备HPLC(15-45％MeCN/50mM NH4HCO3)纯化以产生标题化合物，其为淡黄色固体(31.8mg，在3个步骤中11％)。MS(ESI+)C16H14FNO4S m/z 318(M-OH)+，358(M+Na)+.
中间体104
6-氟-4-(1-碘乙基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇
在室温，向PPh3(24.6mg，93.9μmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入I2(23.8mg，93.9μmol)，并将其搅拌5分钟，随后加入6-氟-4-(1-羟基-乙基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇(30.0mg，89.5μmol；中间体103)在CH2Cl2(1mL)中的溶液，并在室温持续搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，并将获得的粗制产物直接用在随后的胺化步骤中。
实施例189
6-氟-4-[1-(甲基氨基)乙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇 三氟乙酸盐
将粗制6-氟-4-(1-碘乙基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇(约44.5μmmol；中间体1034)在CH2Cl2(1mL)中的溶液在室温用MeNH2(111μL的8M在EtOH中的溶液，888μmol)处理1.5小时。将反应混合物在真空中浓缩，用MeOH吸收获得的残余物并通过制备HPLC(6-36％ MeCN，0.1％ TFA)纯化以产生标题化合物，其为白色蜡状固体(7.1mg，34％在两个步骤中)。MS(ESI+)C17H17FN2O3S m/z 349(M+H)+.
实施例190
4-[1-(二甲基氨基)乙基]-6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇
将粗制6-氟-4-(1-碘乙基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇(约44.5μmol；中间体104)在CH2Cl2(1mL)中的溶液用Me2NH(159μL的5.6M在EtOH中的溶液，890μmol)在室温处理1.5小时。将反应混合物在真空中浓缩，用MeOH吸收获得的残余物，并通过制备HPLC(25-55％ MeCN，50mMNH4HCO3)纯化以产生标题化合物，为灰白色固体(10.0mg，在两个步骤中62％)。MS(ESI+)C18H19FN2O3S m/z 363(M+H)+.
中间体105
1-[6-氟-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙醇
将粗制6-氟-5-羟基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(85mg，266μmol；中间体96)悬浮于丙酮(5mL)中并用K2CO3(73.6mg，532μmol)和MeI(49.7μL，798μmol)处理并在封闭的管中在65℃搅拌1小时30分钟。将反应混合物冷却到室温，并用CH2Cl2稀释，用H2O洗涤，干燥(Na2SO4)并将溶剂在真空中去除以得到6-氟-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛，其为明黄色，透明固体(72.3mg)，根据LC/MS是65％纯的，将其直接用在随后的格利雅加成中。
将粗制6-氟-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲醛(72.3mg，217μmol)在THF(2mL)中的溶液在室温用MeMgBr(310μL的1.4M在甲苯/THF中的溶液，2当量)处理并搅拌20分钟(50％转化)。在20分钟后，加入另外2当量的格氏溶液并持续搅拌15分钟。用饱和的NH4Cl猝灭反应混合物，用EtOAc(3x)提取，用盐水洗涤合并的有机相，干燥并在真空中去除溶剂以得到黄色-淡棕色泡沫(81.9mg)，根据LC/MS为56％纯的。将该物质通过制备HPLC(25-55％ MeCN/50mM NH4HCO3)纯化以产生标题化合物，其为灰白色固体(26.5mg，在4个步骤中9％)。MS(ESI+)C17H16FNO4Sm/z 332(M-OH)+.
中间体106
6-氟-4-(1-碘乙基)-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
向PPh3(20.9mg，79.6μmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液中加入I2(20.2mg，79.6μmol)并将其搅拌5分钟，随后加入1-[6-氟-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙醇(26.5mg，75.8μmol；中间体105)在CH2Cl2(1mL)中的溶液，并在室温持续搅拌4.5小时。将反应混合物在真空中浓缩并将获得的粗制产物直接用在随后的胺化步骤中。
实施例191
{1-[6-氟-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}甲胺 三氟乙酸盐
将粗制6-氟-4-(1-碘乙基)-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(约37.9μmol；中间体106)在CH2Cl2(1mL)中的溶液用MeNH2(95μL的8M在EtOH中的溶液，758μmol)在室温处理3小时。将反应混合物在真空中浓缩，用MeOH吸收获得的残余物并通过制备HPLC(13-43％ MeCN，0.1％ TFA)纯化以产生标题化合物，其为黄色-棕色固体(9.4mg，在两个步骤中52％)。MS(ESI+)C18H19FN2O3S m/z 363(M+H)+.
实施例192
{1-[6-氟-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}二甲胺 三氟乙酸盐
将粗制6-氟-4-(1-碘乙基)-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(约37.9μmol；中间体106)在CH2Cl2(1mL)中的溶液用Me2NH(135μL的5.6M在EtOH中的溶液，758μmol)在室温处理1小时。将反应混合物在真空中浓缩，用MeOH吸收获得的残余物并通过制备HPLC(12-42％ MeCN，0.1％ TFA)纯化以产生标题化合物，其为白色，蜡状固体(9.5mg，在两个步骤中51％)。MS(ESI+)C19H21FN2O3S m/z 377(M+H)+.
生物学测试
可以使用本领域已知的体内和体外测试确定根据本发明的化合物与5-HT6受体结合的能力，以及用于药用的能力。
(a)5-HT6受体结合测试
根据Boess F.G等Neuropharmacology(神经药理学)36(4/5)713-720，1997所述的一般方法，使用[3H]-LSD作为标记的配体，在用5-HT6受体转染的HEK293细胞中进行人5-HT6受体的结合亲和性实验。
材料
细胞培养
将用人5-HT6受体转染的HEK-293细胞系在Dulbeccos改良Eagles培养基中培养，所述培养基包含5％渗析了的胎牛血清(GibcoBRL10106-169)，0.5mM的丙酮酸钠和400μg/mL的遗传霉素(G-418)(Gibco BRL10131-019)。将细胞传代1:10，每周两次。
化学品
放射性配体[3H]LSD 60-240 Ci/mmol，获自Amersham PharmaciaBiotech(阿莫仙药物科技)，(Buckinghamshire，英格兰)在乙醇中并贮存在-20℃。将化合物溶解于100％ DMSO并用结合缓冲液稀释。
处理
将化合物在Costar 96孔V-底聚丙烯板(Coming Inc.Costar，NY，美国)中稀释。将样品在Packard光学平板(Optiplate)(Packard Instruments(Packard仪器)B.V.，Groningen，荷兰)中温育。在存在MicroscintTM 20闪烁液(Packard Bioscience(Packard生物科学)，Meriden，CT，美国)的情况下，在Packard 24-孔Barex板(Packard Instruments(Packard仪器)B.V.，Groningen，荷兰)中测量加入的放射性配体的总量。
缓冲液
结合缓冲液由20mM HEPES，150mM NaCl，10mM MgCl2，和1mM，EDTA，pH 7.4组成。
方法
膜分离
将细胞在24.5 x 24.5mm培养皿上培养到约90％汇合。吸出培养基并在用冰冷的PBS洗涤后，使用25mL Tris缓冲液(50mM Tris-HCl，1mMEDTA，1mM EGTA，pH 7.4)和窗式刮器(window scraper)将细胞刮掉。接着用Polytron匀浆器将细胞破碎，并通过低速离心1000x g5分钟来去除剩余的颗粒物质。最终，通过高速离心(20000x g)收集膜，将其悬浮在结合缓冲液中，并以等分试样冷冻在-70℃。
放射性配体结合
将冷冻的细胞膜解冻，立即用Polytron匀浆器再次匀浆，并在持续摇动管的条件下与SPA麦胚凝集素(Amersham Life Sciences(阿莫仙生物科学)，Cardiff，英格兰)偶联30分钟。偶联后，将珠在1000g离心10分钟，随后悬浮在20mL结合缓冲液/96孔板中。接着，通过加入放射性配体和测试化合物到珠-膜混悬液中来起始结合反应。在室温温育后，使测试板进行闪烁计数。
进行起始的SPA方法，除了所述膜制备自表达人5-HT6受体的HEK293细胞，而不是制备自HeLa细胞(Dinh DM，Zaworski PG，Gill GS，Schlachter SK，Lawson CF，Smith MW。确认在HeLa细胞膜中表达的人5-HT6受体：饱和结合研究，标准的CNS试剂的药理学曲线和SPA显影(The Upjohn Company Technical Report(Upjohn公司技术报道)7295-95-0641995；27December(1995年12月27日))。[3H]-LSD的特异性结合是可饱和的，而非特异性结合与加入的放射性配体的浓度成线性增加。[3H]-LSD以高亲和性结合于5-HT6受体。基于四个单独的实验，估计Kd值为2.6±0.2nM。
在3nM下的[3H]-LSD的总结合典型地是6000dpm，其是用在竞争性实验中的放射性配体浓度，而特异性结合超过70％。当针对两种不同的膜制剂测试时，5-HT导致浓度依赖性抑制[3H]-LSD结合，其总体平均Ki值为236nM。在三个实验中的测试间变异性显示10％的CV，其平均Ki值为173nM(SD 30)，并且希尔系数为0.94(SD 0.09)。测试间变异是3％(n＝4)。所有的未标记配体以浓度依赖性方式置换[3H]-LSD的特异性结合，尽管是以不同的效力取代。参考化合物与5-HT6受体的亲和性的等级顺序是甲替平(methiothepin)(Ki 2nM)>米安色林(190nM)≈5-HT(236nM)>美西麦角(482nM)>美舒麦角(1970nM)。
蛋白质测定
用BioRad蛋白质测定(Bradford MM.A rapid and sensitie method forthe quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle ofprotein-dye binding(使用蛋白质-染料结合原理量化蛋白质的微克定量的快速和敏感的方法)。Anal.Biochem.1976；72：248-54)确定蛋白质浓度。使用牛血清白蛋白作为标准。
闪烁计数
在Packard TopCountTM闪烁计数器(Packard Instruments(Packard仪器)，Meriden，CT，美国)中确定放射性活性，其计数效率为约20％。在单独的实验组中确定计数效率。
饱和实验
将至少6个浓度的放射性配体(0.1-20nM的[3H]-LSD)一式两份用在饱和实验中。将特异性结合计算为在总的结合和非特异性结合之间的差异，将其确定为在存在5μM麦角乙脲的情况下放射性配体的结合。使用等式1，通过非线性回归分析确定Bmax和解离常数Kd。Lu是未结合的放射性配体的浓度，并且y是结合的量。
错误！目标不能从编辑域代码产生(等式1)
竞争性实验
将放射性配体的总的和非特异性结合分别以8次重复进行确定。在11个浓度上一式两份运行包含测试化合物的样品。在室温温育3小时。将IC50值，即抑制放射性配体的特异性结合的50％的测试化合物的浓度，用非线性回归分析进行确定，并使用等式2[Cheng Y.C.Biochem.Pharmacol(生物化学药物)22，3099-3108，1973]进行计算Ki值。
错误！目标不能从编辑域代码产生(等式2)
L＝放射性配体的结合
kd＝放射性配体的亲和性
(b)5-HT6固有活性测定
通过测量对表达人5-HT6受体的HEK 293细胞中5-HT诱导的cAMP的增加的抑制来表征针对人5-HT6受体的拮抗剂(见Boess等(1997)Neuropharmacology(神经药理学)36：713-720)。简而言之，将HEK293/5-HT6细胞以25，000个/孔的密度接种在聚赖氨酸包被的96-孔板中，并在37℃，在5％CO2培养箱中培养在DMEM(Dulbecco’s改良的Eagle培养基)(不含酚红)中达48小时，所述培养基包含5％渗析了的胎牛血清。接着吸出培养基并用0.1mL测试培养基(Hanks平衡盐溶液，其包含20mM HEPES，1.5mM异丁基甲基黄嘌呤和1mg/mL牛血清白蛋白)替代。在加入50μl溶解于测试培养基中的测试物质后，将细胞在37℃，在5％ CO2培养箱中温育10分钟。将培养基再次吸出，并使用放射性cAMP试剂盒(Amersham Pharmacia Biotech(阿莫仙药物生物科技)，BIOTRAK RPA559)确定cAMP含量。通过使用式IC50，corr＝IC50/(1+[5HT]/EC50)确定导致对5-HT(在[5-HT]＝EC50的8倍)诱导的cAMP增加的50％抑制的浓度来量化拮抗剂的效力。
根据本发明的化合物具有针对人5-HT6受体的选择性，其Ki和IC50，corr值在0.5nM和5μM之间，或在50nM显示对[3H]-LSD的％抑制≥20％，并且其是针对人5-HT6受体的拮抗剂、激动剂或部分激动剂。所述化合物显示对人5-HT1a，5-HT1b，5-HT2a，5-HT2b，和5-HT2c受体的良好的选择性。
表2
对h5-HT6受体的结合亲和性(Ki)
 
实施例 Ki(nM)
1 1.8
47 3.3
87 0.9
表3
对h5-HT6受体的拮抗剂效力
 
实施例 Ki(nM)
1 6
15 403
21 96
42 59
48 436
69 96
77 66
82 17
87 0.6
91 63
95 106
96 216
103 19
(c)食物摄取减少的体内测试
对于5-羟色胺和食物摄取的综述，见Blundell，J.E.和Halford，J.C.G.(1998)Serotonin and Appetite Regulation.Implications for thePharmacological Treatment of Obesity(5-羟色胺和食欲调节。对于肥胖症药物治疗的启示)。CNS Drugs(CNS药物)9：473-495.
选择肥胖(ob/ob)小鼠作为初始动物模型来进行筛选，这是因为这种突变小鼠消耗大量的食物，导致高信噪比。为了进一步证实和比较功效数据，还在野生型(C57BL/6J)小鼠中研究所述化合物对食物消耗的影响。记录了在输注化合物15小时期间的食物的消耗量。
将具有平均体重为50g(肥胖)和25g(瘦)的8-9周龄的雄性小鼠(肥胖C57BL/6JBom-Lepob和较瘦野生型C57BL/6JBom；Bomholtsgaard，丹麦)用在所有的研究中。将动物在23±1℃，40-60％湿度单独容纳在笼中，随意取用水和标准的实验室食物。设置12/12-小时光照/黑暗周期，并且在下午5点关灯。在实验开始前使动物至少适应一周。
将测试化合物溶解于适合于每种具体化合物的溶剂如环糊精，环糊精/甲烷磺酸，聚乙二醇/甲烷磺酸，盐水。对于每次研究制备新鲜的溶液。使用30，50和100mg kg-1天-1的剂量。测试化合物的纯度是分析级别的。
在研究开始时称量动物，并将其基于体重随机分组。使用Alzet渗透微型泵(型号2001D；输注速率8μl/h)，并基本如Alzet技术信息手册(AlzaScientific Products(Alza科技产品)，1997；Theeuwes，F.和Yam，S.I.Ann.Biomed.Eng.4(4)。343-353，1976)推荐进行上样。使用持续的皮下输注，持续时间24小时。用溶解于赋形剂的不同浓度的测试化合物或仅用赋形剂溶液填充微型泵，并将其维持在预加温到37℃的赋形剂中(约1小时)。在短期作用麻醉(metofane/***)下，将微型泵皮下植入颈/后部区。该外科手术方法持续约5分钟。
在植入渗透微型泵之前(基线)和之后一天，在下午5点和8点测量食物小丸的重量，测量2天。用计算机辅助的Mettler Toledo PR 5002天平进行称量。校正偶尔的溢出(spillage)。在研究结束时，通过颈脱位法处死动物并取躯干血样来进行随后的血浆药物浓度分析。
用甲醇沉淀血浆样品蛋白，离心，并将上清液转移到HPLC小瓶中，并将其注射到液相/质谱***中。将质谱仪设定为电喷雾阳离子模式和多重反应监测。使用强迫通过原点的标准的线性回归分析来计算未知样品的浓度。
测量食物消耗达15个小时，连续测量三天，对于每只动物得出治疗前后日期的基线水平值的百分比。将所述值表示为每个剂量组8只动物的平均值±SD和±SEM。使用百分比基线值，通过Kruskal-Wallis单向ANOVA进行统计学评估。如果在p<0.05水平上达到统计学显著性，进行Mann-Whitney U-检验以在对照组和处理组之间进行统计学比较。

Claims (9)

1.式(I)的化合物，
Figure FDA0000377039940000011
其中:
Figure FDA0000377039940000012
表示单键或双键;
n是0,1,或2;
m是0,1或2;
每个R0独立地选自:
C1-6-烷基,
卤素,
羟基-C1-4-烷基,
C1-3烷基-NHCO-,或C1-4烷氧羰基;
R1是苯基、吡啶基、噻吩基、萘基、喹啉基、苯并噻唑基、咪唑基、咪唑并噻唑基、苯并噻吩基或苯并噻二唑基，它们中任一个可以任选地在一个或多个位置被取代基所取代，所述取代基选自:C1-6-烷基,C1-6-烷氧基,卤素,氟-C1-6-烷基,氟-C1-6-烷氧基,和氰基；
R2是C1-6-烷氧基,卤素,氟-C1-6-烷基，羟基，苄氧基，氰基甲氧基，或(C1-6-烷基)2-N-CO-；
R3是选自下列的基团:
Figure FDA0000377039940000021
其中
z是2且(i)两个R4都是氢，或(ii)一个R4是氢且另一个R4是C1-4烷基或氰基，或(iii)两个R4都是甲基；
R7是氢，C1-4-烷基或羟基-C2-4-烷基；
R9是(i)氢，(ii)NH2，(iii)C1-4-烷基，(iv)羟基，条件是所述羟基基团不与邻近环氮原子的碳原子连接，或(v)羟基-C1-4-烷基；
R10分别独立地选自氢，苄基，羟基-C2-4-烷基，C1-3-烷氧基-C2-4-烷基，环丙基，环丁基，或C1-4-烷基，条件是当两个R10都是乙基时，则
Figure FDA0000377039940000022
表示双键；
R12分别独立地选自：
(a)氢,
(b)C1-4-烷基,
(c)羟基-C1-3-烷基,和
(d)C1-6-烷氧基羰基；
及其药用盐,
条件是式(I)的化合物不是N-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲胺。
2.根据权利要求1的化合物,其中
Figure FDA0000377039940000023
表示双键;
n、m、R0、R1和R2如权利要求1中所述；
R7是氢，或C1-4烷基；
R9是氢，C1-4烷基，羟基，或羟基-C1-4烷基，其中R9是羟基的条件是所
羟基不与邻近环氮原子的碳原子连接；
R10如权利要求1中所述；
及其药用盐,
条件是式(I)的化合物不是N-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-甲胺。
3.根据权利要求1的化合物,其中
表示双键;
n是0或1;
m是0或1;
R0是氯；
R1是苯基或吡啶基；
R2是甲氧基；
R3是以下基团：
其中
z是2且(i)两个R4都是氢，或(ii)一个R4是氢且另一个R4是甲基，或(iii)两个R4都是甲基；
R10分别独立地选自氢和甲基；
及其药用盐。
4.根据权利要求1的化合物，其中
表示双键;
n是0;
m是1;
R0是氯；
R1是2-吡啶基；
R3是以下基团：
Figure FDA0000377039940000041
其中
z是2且每个R4都是氢；
一个R10是氢且另一个R10是甲基；
及其药用盐。
5.根据权利要求1的化合物，其是化合物：
1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚,
1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚,
1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚,
1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚,
4-[(4-异丙基哌嗪-1-基)甲基]-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚,
1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚,
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚,
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-4-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚,
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-4-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]二氢吲哚,
1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]二氢吲哚,
({1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基}甲基)二甲胺,
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-4-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚,
({1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)二甲胺,
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚,
1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚,
1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-吲哚,
2-[甲基({1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)氨基]乙醇,
N,N-二甲基-1-{1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲胺,
4-(哌嗪-1-基甲基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚,
2-{甲基[(1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚-4-基)甲基]氨基}乙醇,
N,N-二甲基-1-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚-4-基)甲胺,
4-(哌嗪-1-基甲基)-1-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚,
N-乙基-N-{[1-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}乙胺,
4-[(4-丙基哌嗪-1-基)甲基]-1-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚,
N,N-二甲基-1-[1-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲胺,
4-(哌嗪-1-基甲基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚,
N,N-二甲基-1-[1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲胺,
N,N-二甲基-1-[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲胺,
3-甲基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚,
3-甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚,
N,N-二甲基-1-[3-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲胺,
6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚,
{[6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲胺,
6-甲氧基-4-{[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚,
6-甲氧基-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚,
6-甲氧基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚,
2-[{[6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}(甲基)氨基]乙醇,
6-氟-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚,
6-氟-4-{[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚,
6-氟-4-{[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚,
2-[{[6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}(甲基)氨基]乙醇,
{[6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲胺,
6-氟-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚,
1-[(4-氟苯基)磺酰基]-6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚,
6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚,
1-[(2-氯苯基)磺酰基]-6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚,
1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚,
1-[(2,5-二甲氧基苯基)磺酰基]-6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚,
2-{[6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}苄腈,
({1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)胺,
N-({1-[(4-氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)乙胺,
7-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚,
2-甲基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚,
4-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}哌嗪-2-羧酸甲酯,
(4-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}哌嗪-2-基)甲醇,
(2-甲氧基乙基){[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}胺,
N-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}丙-2-胺,
4-{[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚,
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚,
5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯,
5-甲氧基-N-甲基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酰胺,
N-乙基-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-羧酰胺,
5-乙氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-N-(2-噻吩基甲基)-1H-吲哚-2-羧酰胺,
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚,
1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-5-醇,
[7-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基](哌嗪-1-基)乙腈,
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-7-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚,
{[1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氧基}乙腈,
5-异丙氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚,
5-(苄氧基)-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚,
4-{[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]甲基}-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇,
[1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基]甲醇,
5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚,
5-乙氧基-1-(苯基磺酰基)-4-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚,
1-苯基-N-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}甲胺,
N-{[5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}环丙胺,
{[5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲胺,
N-{[5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}环丁胺,
N-{[5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}-N-甲基环丁胺,
1-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}氮杂环丁烷-3-醇,
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚,
4-{[4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}苄腈,
2-((2S)-1-{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}氮杂环丁烷-2-基)丙-2-醇,
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚,
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-[(2-氯苯基)磺酰基]-1H-吲哚,
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-1H-吲哚,
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-(2-萘基磺酰基)-1H-吲哚,
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚,
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-[(6-氯咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基)磺酰基]-1H-吲哚,
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-1H-吲哚,
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-[(2,6-二氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚,
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚,
3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}苄腈,
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-{[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚,
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-(2-噻吩基磺酰基)-1H-吲哚,
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-[(2,5-二氟苯基)磺酰基]-1H-吲哚,
[(5-甲氧基-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚-4-基)甲基]二甲胺,
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-7-(苄氧基)-1-(甲基磺酰基)-1H-吲哚,
({1-[(6-氯咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}甲基)二甲胺,
4-[(二甲基氨基)甲基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇,
{[5-乙氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲胺,
({5-乙氧基-1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)二甲胺,
{[5-乙氧基-1-(1-萘基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲胺,
{[5-乙氧基-1-(2-萘基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲胺,
({1-[(2-氯苯基)磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-4-基}甲基)二甲胺,
({1-[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-4-基}甲基)二甲胺,
({5-甲氧基-1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)二甲胺,
({1-[(2,3-二氯苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}甲基)二甲胺,
{[5-乙氧基-1-(喹啉-8-基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲胺,
{[5-乙氧基-1-({5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-2-噻吩基}磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲胺,
({1-[(2,5-二氯苯基)磺酰基]-5-乙氧基-1H-吲哚-4-基}甲基)二甲胺,
({5-乙氧基-1-[(2,4,6-三氯苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)二甲胺,
1-[5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-N-甲基甲胺,
({1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}甲基)甲基胺,
4-[(二甲基氨基)甲基]-6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇,
1-[6-氟-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-N,N-二甲基甲胺,
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇,
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-6-氟-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚,
4-{[乙基(甲基)氨基]甲基}-6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇,
N-{[6-氟-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}-N-甲基乙胺,
6-氟-4-[(甲基氨基)甲基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇,
{[6-氟-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}甲基胺,
1-{5-甲氧基-1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}-N,N-二甲基甲胺,
1-{1-[(3-氯苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N,N-二甲基甲胺,
1-{1-[(2,5-二氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N,N-二甲基甲胺,
1-(1-{[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基)-N,N-二甲基甲胺,
1-[5-甲氧基-1-(喹啉-8-基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-N,N-二甲基甲胺,
1-{1-[(2-氯苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N,N-二甲基甲胺,
1-{1-[(2-氯-6-甲基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N,N-二甲基甲胺,
1-{1-[(3-氯-4-氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N,N-二甲基甲胺,
1-{5-甲氧基-1-[(2-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}-N,N-二甲基甲胺,
2-({4-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基}磺酰基)苄腈,
1-{1-[(2,6-二氟苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N,N-二甲基甲胺,
1-{1-[(1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N,N-二甲基甲胺,
1-{5-甲氧基-1-[(5-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}-N,N-二甲基甲胺,
1-{5-甲氧基-1-[(2-甲氧基-4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吲哚-4-基}-N,N-二甲基甲胺,
1-{1-[(2,4-二氯苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N,N-二甲基甲胺,
1-{1-[(5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N,N-二甲基甲胺,
1-[1-(2,1,3-苯并噻二唑-4-基磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基]-N,N-二甲基甲胺,
1-[1-(3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-7-基磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基]-N,N-二甲基甲胺,
1-{1-[(2,5-二甲氧基苯基)磺酰基]-5-甲氧基-1H-吲哚-4-基}-N,N-二甲基甲胺,
1-(5-甲氧基-1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚-4-基)-N,N-二甲基甲胺,
1-(5-甲氧基-1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1H-吲哚-4-基)-N,N-二甲基甲胺,
3-({4-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲氧基-1H-吲哚-1-基}磺酰基)苄腈,
1-[5-甲氧基-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-N,N-二甲基甲胺,
甲基{1-[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺,
{1-[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺,
二甲基{1-[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}胺,
4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2,3-二氯-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚,
{[1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}胺,
4-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇,
1-[5,6-二甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]-N,N-二甲基甲胺,
{[3-氯-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}二甲胺,
{[3-氯-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}甲基胺,
{[5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]甲基}胺,
6-氟-4-[1-(甲基氨基)乙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇,
4-[1-(二甲基氨基)乙基]-6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-5-醇,
{1-[6-氟-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}甲基胺,和
{1-[6-氟-5-甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基]乙基}二甲胺,
或其药用盐。
6.一种药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物以及药用载体。
7.一种药物组合物，其包含根据权利要求2的化合物以及药用载体。
8.一种药物组合物，其包含根据权利要求3的化合物以及药用载体。
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求4的化合物以及药用载体。
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2007343063B2 (en) * 2007-01-08 2011-02-17 Suven Life Sciences Limited 5-(Heterocyclyl)alkyl-N-(arylsulfonyl)indole compounds and their use as 5-HT6 ligands
EP2121602B1 (en) * 2007-01-08 2015-03-18 Suven Life Sciences Limited 4-(heterocyclyl)alkyl-n-(arylsulfonyl) indole compounds and their use as 5-ht6 ligands
WO2012064744A2 (en) * 2010-11-08 2012-05-18 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline and related bicyclic compounds for inhibition of rorϒ activity and the treatment of disease
WO2013050795A1 (en) * 2011-10-03 2013-04-11 Femtonics Kft. Use of photoactive compounds
WO2013138600A1 (en) * 2012-03-16 2013-09-19 Rosen Eliot M Radioprotector compounds
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
EP2844259A4 (en) * 2012-04-30 2015-11-11 Anderson Gaweco MMR MODULATORS AND USES THEREOF
US9447069B2 (en) * 2012-04-30 2016-09-20 Innov17 Llc ROR modulators and their uses
US9056874B2 (en) 2012-05-04 2015-06-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
AP2014008040A0 (en) * 2012-05-04 2014-10-31 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
KR20150007300A (ko) 2012-05-08 2015-01-20 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ror감마 활성의 억제를 위한 테트라히드로나프티리딘 및 관련 비시클릭 화합물 및 질환의 치료
EP2847198B1 (en) 2012-05-08 2016-12-14 Lycera Corporation Tetrahydro[1,8]naphthyridine sulfonamide and related compounds for use as agonists of ror-gamma and the treatment of disease
WO2014133059A1 (ja) 2013-02-28 2014-09-04 武田薬品工業株式会社 スルホニルクロライド化合物の製造法
US9475806B2 (en) 2013-03-14 2016-10-25 Novartis Ag Complement factor B inhibitors and uses there of
US9394285B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
EP3057422B1 (en) 2013-10-15 2019-05-15 Janssen Pharmaceutica NV Quinolinyl modulators of ror(gamma)t
JP2016535042A (ja) 2013-10-30 2016-11-10 ノバルティス アーゲー ２−ベンジル−ベンゾイミダゾール補体因子ｂ阻害剤およびその使用
WO2015095795A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE, BENZOXAZINE, AZA-BENZOXAZINE, AND RELATED BICYCLIC COMPOUNDS FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE
WO2015095792A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbamate benzoxaxine propionic acids and acid derivatives for modulation of rorgamma activity and the treatment of disease
US9663502B2 (en) 2013-12-20 2017-05-30 Lycera Corporation 2-Acylamidomethyl and sulfonylamidomethyl benzoxazine carbamates for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
JP6454346B2 (ja) 2013-12-20 2019-01-16 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 芳香族複素環式化合物及び医薬におけるその応用
US10532088B2 (en) 2014-02-27 2020-01-14 Lycera Corporation Adoptive cellular therapy using an agonist of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma and related therapeutic methods
CA2947290A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of rory and the treatment of disease
EP3209641A4 (en) 2014-05-05 2018-06-06 Lycera Corporation Benzenesulfonamido and related compounds for use as agonists of ror and the treatement of disease
CN105541693B (zh) * 2014-07-08 2018-10-16 广东东阳光药业有限公司 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用
CN105367473B (zh) * 2014-08-12 2020-02-11 广东东阳光药业有限公司 吲哚啉类衍生物及其在药物上的应用
CN105367472B (zh) * 2014-08-12 2020-04-21 广东东阳光药业有限公司 吲哚啉类衍生物及其在药物上的应用
CA2975997A1 (en) 2015-02-11 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
CA2982847A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Lycera Corporation Dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of ror.gamma. and the treatment of disease
KR20180025894A (ko) 2015-06-11 2018-03-09 라이세라 코퍼레이션 Rory의 작용제로서 사용하기 위한 아릴 디히드로-2h-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물 및 질환의 치료
WO2017075178A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED BICYCLIC PYRAZOLE COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
CA3002853A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted benzoic acids as rorgammat inhibitors and uses thereof
CN108431009A (zh) 2015-10-27 2018-08-21 默沙东公司 作为RORγT抑制剂的取代的吲唑化合物及其用途
CN107935905B (zh) * 2017-11-28 2021-09-17 大理大学 Indiacens A的合成方法
CN111362859B (zh) * 2020-03-16 2021-05-11 东莞市东阳光新药研发有限公司 芳杂环类衍生物的盐及其用途
CN116368125A (zh) * 2020-10-30 2023-06-30 第一三共株式会社 3-甲基-4-卤代-吲哚衍生物的制造方法
CN114870018A (zh) * 2022-05-12 2022-08-09 江南大学 炎症小体nlrp3抑制剂通过抑制神经***炎症在制备治疗阿尔茨海默症药物中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6187805B1 (en) * 1998-09-15 2001-02-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Indole and indoline derivatives as 5-HT6 selective ligands
WO2005037834A1 (en) * 2003-10-20 2005-04-28 Biovitrum Ab NOVEL TETRAYDROSPIRO{PIPERIDINE-2,7’ -PYRROLO[3,2-b]PYRIDINE DERIVATIVES AND NOVEL INDOLE DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF 5-HT6 RECEPTOR -RELATED DISORDERS

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2194984C (en) 1994-07-26 2002-07-02 John Eugene Macor 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
US6133287A (en) * 1998-03-24 2000-10-17 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Piperidine-indole compounds having 5-HT6 affinity
DE60011269T2 (de) * 1999-08-12 2005-06-23 Nps Allelix Corp., Mississauga Azaidole mit serotonin rezeptor affinität
MXPA03003397A (es) 2000-10-20 2004-06-30 Biovitrum Ab N1-(bencensulfonil)indoles sustituidos en las posiciones 2-, 3-, 4-, o 5 y su uso en terapia.
WO2002041889A2 (en) 2000-11-24 2002-05-30 Smithkline Beecham P.L.C. Indolsulfonyl compounds useful in the treatment of cns disorders
ATE331707T1 (de) 2001-06-15 2006-07-15 Hoffmann La Roche 4 piperazinylindolderivate mit affinität zum 5- ht6-rezeptor
MXPA04012122A (es) 2002-06-05 2005-04-19 Hoffmann La Roche Derivados de 1-sulfonil-4-aminoalcoxi indol como moduladores del receptor 5-hidroxitriptamina 6 (5-5-ht6) para tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (snc).
ES2222828B1 (es) * 2003-07-30 2006-04-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 1-sulfonilindoles, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
US7960374B2 (en) * 2006-10-30 2011-06-14 Proximagen Limited Tricyclic compounds, compositions, and methods useful in the treatment or prophylaxis of 5-HT6 receptor-related disorders

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6187805B1 (en) * 1998-09-15 2001-02-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Indole and indoline derivatives as 5-HT6 selective ligands
WO2005037834A1 (en) * 2003-10-20 2005-04-28 Biovitrum Ab NOVEL TETRAYDROSPIRO{PIPERIDINE-2,7’ -PYRROLO[3,2-b]PYRIDINE DERIVATIVES AND NOVEL INDOLE DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF 5-HT6 RECEPTOR -RELATED DISORDERS

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