BRPI0713328A2 - derivados de piridina e pirazina como inibidores de cinase mnk - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS DE PIRIDINA E PIRAZINA COMO INIBIDORES DE CINASE MNK. A presente invenção se refere aos compostos de fórmula geral (I), em que X, Y, Z, A, AR, R1, R2, R3 e R4 são conforme definido no presente relatório descritivo, cujos compostos são inibidores de MNK2 e MNK1. A invenção também se refere ao uso dos compostos em terapia, a composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos e ao uso dos compostos para preparação de um medicamento para a profilaxia e tratamento de distúrbios correlacionados com a indesejada atividade das cinases MNK1 e/ou MNK2.

Description

"DERIVADOS DE PIRIDINA E PIRAZINA COMO INIBIDORES DE CINASE MNK "
Campo Técnico da Invenção
A presente invenção se refere a certos compostos de pirazina e piridina que atuam como inibidores das cinases MNK2a, MNK2b e MNKl que interagem com a cinase MAP. A invenção se refere ainda a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos e ao uso de tais compostos na preparação de um medicamento para a profilaxia e tratamento de diabetes tipo 2, obesidade e condicionamentos inflamatórios, assim como, a métodos de tratamento de tais distúrbios.
Antecedentes da Técnica
Um dos principais hormônios que influenciam o metabolismo é a insulina, a qual é sintetizada nas células beta das ilhotas de Langerhans do pâncreas. A insulina regula, principalmente, a direção do metabolismo, modificando diversos processos no sentido de armazenar os substratos e afastá-los de sua decomposição (para maiores detalhes, consultar, por exemplo, Shepherd P.R. e outros (1998), Biochem J., 333:471-490; Alessi D.R. e Downes C.P. (1998), Biochim. Biophys. Acta, 1436:151-164). Acredita-se que a insulina está envolvida no transporte da glicose e aminoácidos, como, também, de minerais chaves, tais como, potássio, magnésio e fosfato, do sangue para dentro das células. A insulina é também acreditada como sendo reguladora de uma variedade de reações enzimáticas dentro das células, o que envolve a síntese de grandes moléculas, a partir de unidades menores de construção em bloco. A deficiência na ação da insulina (diabetes melito) pode provocar graves danos (i) no armazenamento da glicose na forma de glicogênio e na oxidação da glicose para produção de energia; (ii) na síntese e armazenamento de gordura a partir de ácidos graxos e seus precursores e complementação da oxidação do ácido graxo; e (iii) na síntese de proteínas a partir de aminoácidos.
Existem duas variedades de diabetes. 0 tipo I corresponde à diabetes melito dependente de insulina (IDDM; antigamente referida como diabetes com início na idade juvenil) , para a qual a administração de insulina se faz necessário. Nesse tipo, a insulina não é secretada pelo pâncreas e, conseqüentemente, deve ser administrada. A diabetes tipo II, isto é, diabetes melito não-dependente de insulina (NIDDM), é caracterizada clinicamente por hiperglicemia e resistência à insulina, sendo comumente associada com a obesidade. A diabetes tipo II é um grupo heterogêneo de distúrbios, no qual a hiperglicemia resulta, tipicamente, de uma resposta secretória à insulina prejudicada para a glicose e de uma reduzida eficácia da insulina na estimulação da absorção de glicose pelo músculo esquelético e da restrição da produção de glicose hepática (resistência à insulina). Antes da diabetes se desenvolver, os pacientes, geralmente, perdem a primitiva resposta secretória à insulina para a glicose, podendo secretar quantidades relativamente grandes de pró-insulina. Nas diabetes estabelecidas, embora os níveis de insulina do plasma no jejum possam ser normais ou mesmo aumentados nos pacientes de diabetes tipo II, a secreção de insulina estimulada por glicose é claramente diminuída. Os níveis reduzidos de insulina, tipicamente, reduzem a absorção de glicose mediada por insulina e são deficientes na restrição da produção de glicose hepática.
A homeostase da glicose depende de um equilíbrio entre a produção de glicose pelo fígado e a utili zação da glicose pelos tecidos dependentes de insulina, tais como, gordura e músculo e tecidos independentes de insulina, tais como, cérebro e rins. Na diabetes tipo II, a entrada de glicose dentro da gordura e músculo é reduzida e a produção de glicose no fígado é aumentada, devido à resistência à insulina nos tecidos.
0 receptor de tirosina-cinases (RTKs) constitui uma classe de receptores de superfície celular. Os ligandos para os RTKs incluem os hormônios de peptídeo/proteína, incluindo o fator de crescimento de nervos (NGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PGGF), fator de crescimento epidérmico (EGF) e insulina. A ligação de um ligando a um RTK é acreditada de estimular a atividade da proteína de tirosina-cinase intrínseca do receptor, a qual, subseqüentemente, pode estimular uma cascata de transdução de sinal, levando a mudanças na fisiologia celular e padrões de expressão de gene. Os caminhos de sinalização de RTK apresentam um amplo espectro de funções, incluindo a regulação da proliferação e diferenciação celular, promoção de sobrevivência da célula e modulação do metabolismo celular.
Ras é uma proteína de mudança de ligação à GTP, que atua de maneira similar a uma molécula básica de sinalização nos caminhos disparados pela ativação do RTKs. Em geral, o RTKs ligado a Ras nas células de mamíferos parece utilizar um caminho de transdução de sinal altamente conservado, no qual a Ras ativada induz uma cascata de cinase que culmina na ativação da cinase MAP (cinase da Proteína Ativada por Mitógeno). Essa cinase de serina/treonina, que pode se deslocar dentro do núcleo, fosforila muitas proteínas diferentes, incluindo os fatores de transcrição que regulam a expressão do que se considera como sendo proteínas importantes de ciclo celular e de diferenciação específica.
Os produtos de genes MNKl e MNK2 de murinos ("cinase interativa de cinase MAP" ou "cinase integrante do sinal de cinase MAP", 1 e 2) constituem cinases de serina/treonina de domínio único, que compartilham 72% de identidade de seqüência (Waskiewicz A.J. e outros (1997), EMBO J., 16:1909-1920; Protocolo do GenBank de Nos. Y11091 e Y11092). A MNKl humana também foi descrita (Fukunaga R. e outros (1999), EMBO J., 16:1921-1933; Protocolo do GenBank No. AB000409). Todas essas três proteínas foram identificadas, em parte, por sua capacidade de ligação hermética com as cinases MAP. Ambas MNKl e MNK2 se ligam às cinases reguladas por sinal extracelular, ERKl e ERK2 e a MNKl também se liga à cinase ativada por tensão, p38. 0 fator de iniciação eucariótico 4E (elF4E) foi identificado como um dos substratos fisiológicos de MNKl e MNK2 (Scheper G.C. e outros (2001), Mol. Cell. Biol., 21:743-754). De acordo com as descobertas de Harris e outros (Blood (2004), volume 104:5, páginas 1314-1323), algumas elFs, tal como, eIF4E, seletivamente aumentam a expressão da promoção do crescimento (isto é, ciclina D) e dos mRNAs correlacionados à metástase (por exemplo, fator do crescimento endotelial vascular), dessa forma, sugerindo que o controle da translação através da regulação de elFs possa desempenhar um importante papel no controle do crescimento de tumores.
O gene mnk2 humano foi identificado e caracterizado através de uma seleção híbrida de duas leveduras, em que a proteína MNK2 interagiu com o domínio de ligação do ligando do receptor de estrogênio (ΕΙΐβ) (Slentz-Kesler Κ. e outros (2000), Genomics, 69:63-71). Foi mostrado que o gene MNK2 humano apresenta duas variantes de união de terminal C, designadas por mnk2a (as seqüências de nucleotídeo e aminoácidos de mnk2a e MNK2a, respectivamente, designadas por SEQ ID NOS: 1 e 2, respectivamente; Protocolo do GenBank No. AF 237775) e mnk2b (as seqüências de nucleotídeo e aminoácidos de mnk2b e MNK2b, respectivamente, designadas por SEQ ID NOS: 3 e 4, respectivamente; Protocolo do GenBank No. AF 237776) . As duas isoformas foram mostradas como sendo idênticas em relação aos primeiros 3 85 aminoácidos da seqüência de codificação e diferem apenas no exon final que codifica um adicional de 80 resíduos para mnk2a e 29 resíduos para mnk2b. Foi ainda mostrado que a interação de MNK2 foi seletiva para o receptor de estrogênio (ER), opostamente ao ERI e que a interação foi específica para o MNK2b, opostamente ao MNK2a ou MNKl.
O documento de patente WO 02/1033 61 divulga que o MNK2 está envolvido no caminho de sinalização da insulina e caracteriza um método de identificação de um modulador de absorção de glicose.
0 documento de patente WO 03/0373 62 sugere que as cinases MNK, particularmente, MNK2 (MNK2a e MNK2b) estão envolvidas na regulação do peso do corpo e da termogênese, assim, podem estar associadas com as doenças metabólicas, como a obesidade, assim como, com os distúrbios correlacionados, como, por exemplo, distúrbio de descontrole de alimentação, caquexia, diabetes melito, hipertensão, doença cardíaca coronariana,
hipercolesterolemia, dislipidemia, osteoartrite, cálculo de vesícula, e apnéia do sono, e distúrbios correlacionados à defesa de ROS, tais como, diabetes melito, distúrbios neurodegenerativos e câncer, por exemplo, câncer dos órgãos reprodutores.
De acordo com o documento de patente WO .2005/003785, as cinases MNK são acreditadas de serem alvos promissores para terapia antiinflamatória.
Também, na citação, por exemplo, de Buxadé e outros (Immunity (2005); volume 23:177-189), a ribonucleoproteína nuclear heterogênea Al, hnRNP Al, é mostrada como sendo outro substrato para MNKl. A hnRNP Al está envolvida na síntese do TNFa.
A proteína MNKl foi também mostrada por Worch e outros (Oncogene (2004), 23:9162-9172) para ser induzida por produtos de deslocamento de leucemia mielóide (AML), PML-RARa, PLZF-RARa e AMLl-ETO, em linhas celulares, através da estabilização da proteína MNKl. A inibição da MNKl intensificou a diferenciação da célula hematopoiética. Nos pacientes de AML, 25 de 99 amostras de medula óssea mostraram expressão de MNKl com localização cotoplásmica e, nesses pacientes, a expressão de MNKl foi associada com a expressão da proteína do oncogene, c-Myc.
Para obtenção de uma regulação de sintonia fina da sinalização de RTK, se utilizam células de múltiplos mecanismos de retroalimentação negativa, que interceptam os caminhos de RTK em diferentes níveis. Um desses mecanismos envolve o antagonista conservado de diversos RTKs, Sprouty (Spry). A proteína MNKl foi recentemente identificada por Da Silva e outros (Mol. Cell. Biology (2006); volume 26: .1898-1907) para fosforilar o Spry2 humano. A desrregulação da sinalização de RTK foi implicada no estabelecimento de distúrbios em desenvolvimento e na progressão de diversos tipos de câncer.
Resumo da Invenção
A presente invenção, de um modo geral, se refere a certos compostos de pirazina e piridina, os quais podem atuar como inibidores das cinases MNK2a, MNK2b e MNKl que interagem com a cinase MAP (por exemplo, MNK2a e MNK2b) e a composições farmacêuticas e métodos correlacionados a tais compostos.
Em um aspecto, a presente invenção se refere a um composto de fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidratos, isômeros geométricos, racematos, tautômeros, isômeros óticos, N- óxidos e formas de pró-drogas dos mesmos, em que:
- X é N ou CH;
- Y e Z são individualmente selecionados de N ou CH; quando Y e/ou Z forem CH, o hidrogênio da porção CH pode ser substituído por qualquer um dentre R2, R3 ou R4;
- A é uma ligação, -NH- ou -N-C1-S alquila;
- R1 é H ou NH2;
- Ar é benzofuranila, indolila, hidroxifenila, tienila, benzotiofenila, pirrolila, aminocarbonilfenila ou azaindolila, cada um destes sendo não-substituído ou substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados de hidróxi, halogênio, -CN, -NO2, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, acila, C1-6 alquilssulfonila, -C(O)NH2, -NH- C(O)-R7 e arilssulfonila;
-R2 e R3, cada qual independentemente, se localizam numa posição orto ou meta com relação à A; e, independentemente, representam, individualmente, H, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila, carbóxi-C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alcóxi-C1-6 alcóxi, di-C1-6 alquilamino-C1-6 alcóxi ou di-C1-6 alquilaminocarbonil-C1-6 alcóxi;
- R4 se localiza numa posição para ou meta com relação à A, sendo -C(O)NR5R6 ou -S (O)2NR5R6 ;
- R5 é H, Ci_6 alquila ou aril-Ci-6 alquila;
- R6 é H, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, di-C1-6 alqui lamino-C1-6 alquila, mono-C1-6 alquilamino-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquilamino-C1-6 alquila, di (hidróxi-C1-6alquil) amino-C1-6alquila, hidróxi-C1-6 alquila, diidróxi-C3-6 alquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclil-C1-6 alquila ou heteroaril-C1-6 alquila, em que os grupos heterociclila ou heteroarila não são substituídos ou substituídos por 1-2 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila, C1-6 alquil-OC(O) - ou aril-C1-6 alquila, dito C1-6 alquil-OC (0) - sendo fixado a um átomo de N do anel; ou
- R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram fixados formam um grupo heterociclila de 4 a 7 membros, em que o grupo heterociclila de 4 a 7 membros, opcionalmente, inclui um segundo heteroátomo de anel, selecionado de N, SeO (nessas modalidades, dois dos elementos de anel do grupo heterociclila são heteroátomos; um dos dois heteroátomos é o átomo de nitrogênio que liga R5 e R6 e o outro é Ν, S ou O) e em que o grupo heterociclila de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila, C1-2 alcóxi-C2-4 alquila, di-C1-6 alquilamino, mono-C1-6 alquilamino-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, oxo, heterociclil-C1-4 alquila, C1-6 alquil-OC(O)NH- e heteroaril-carbonila; ou em que dois substituintes geminados no dito grupo heterociclila de 4 a 7 membros formam juntos um segundo grupo heterociclila de 5 a 6 membros, proporcionando um radical espiro, o qual é opcionalmente substituído; e
- R7 é H ou C1-6 alquila; com as condições de que:
- quando R1 for NH2, então A será uma ligação; e
- quando A for -NH- ou -N-C1-6 alquila, então R1 será H.
Numa outra modalidade, a invenção se refere a um composto de fórmula geral (II) : <formula>formula see original document page 11</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidratos, isômeros geométricos, racematos, tautômeros, isômeros óticos, N- óxidos e formas de pró-drogas dos mesmos, em que: - X é N ou CH (ou X pode ser um átomo de carbono substituído por qualquer substituinte aqui descrito);
- A é uma ligação, ou -NH-;
- R1 é H ou NH2;
- Ar é benzofuranila, indolila, hidroxifenila, tienila, benzotiofenila, pirrolila, cada um destes sendo não- substituído ou substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados de hidróxi, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, acila, C1-6 alquilssulfonila e arilssulfonila;
- R2 e R3, cada qual independentemente, se localizam numa posição orto ou meta com relação à A; e, independentemente, representam, individualmente, H, halogênio, Ci_6 alquila, hidróxi-Ci-6 alquila, carbóxi-Ci-6 alquila ou Ci_6 alcóxi;
- R4 se localiza numa posição para ou meta com relação à A, sendo -C(O)NR5R6 ou -S (O)2NR5R6;
- R5 é H, C1-6 alquila ou aril-C1-6 alquila;
- R6 é H, C1-6 alquila, halo-C1-6 alquila, di-C1-6 alquilamino-C1-6 alquila, mono-C1-6 alquilamino-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquilamino-C1-6 alquila, di (hidróxi-Ci_6alquil) amino-C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila, diidróxi-C3-6 alquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclil-C1-6 alquila ou heteroaril-Ci-6 alquila, em que os grupos heterociclila ou heteroarila não são substituídos ou substituídos por 1-2 substituintes independentemente selecionados de Ci-6 alquila, C1-6 alquil-OC (0) - ou aril-C1-6 alquila, dito C1-6 alquil-OC (0) - sendo fixado a um átomo de N do anel; ou
- R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram fixados formam um grupo de anel heterociclila de 4 a 7 membros, em que o grupo de anel heterociclila de 4 a 7 membros, opcionalmente, inclui um segundo elemento heteroátomo de anel, selecionado de N, SeO (nessas modalidades, dois dos elementos de anel do grupo heterociclila são heteroátomos; um dos dois heteroátomos é o átomo de nitrogênio que liga R5 e R6 e o outro é N ou O) e em que o grupo heterociclila de anel de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados de C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila, di-C1-6 alquilamino, mono-C1-6 alquilamino, amino, di-C1-6 alqui Iamino-C1-6 alquila, mono-C1-6 alquilamino-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, C1-6 alquil- OC(O)NH- e heteroaril-carbonila; com as condições de que:
- quando R1 for NH2, então A será uma ligação; e
- quando A for -NH-, então R1 será H.
Em outro aspecto, a presente invenção se refere à inibição das cinases MNK2a, MNK2b e MNKl que interagem com a cinase MAP (por exemplo, MNK2a e/ou MNK2b) , mediante os compostos aqui descritos. Em algumas modalidades, os métodos podem incluir, por exemplo, contatar uma ou mais das cinases MNK2a, MNK2b ou MNKl que interagem com a cinase MAP em uma amostra com um composto tendo quaisquer das fórmulas aqui descritas. Em outras modalidades, os métodos podem incluir a administração de um composto tendo quaisquer das fórmulas aqui descritas a um sujeito (por exemplo, um sujeito com tal necessidade, por exemplo, um mamífero, no caso, um ser humano, por exemplo, um ser humano tendo sido identificado como portador, em risco de ser portador ou ser identificado como estando em risco de ter uma ou mais das doenças ou distúrbios aqui descritos).
Em algumas modalidades, os compostos da fórmula acima podem exibir uma atividade inibidora de MNK2 correspondente a um IC50 de cerca de 1 nM a cerca de 3 μΜ (isto é, de cerca de 1 nM a cerca de 2 μΜ, cerca de 1 nM a cerca de 1 μΜ, cerca de 1 nM a cerca de 500 nM, cerca de 1 nM a cerca de 100 nM, cerca de 1 nM a cerca de 25 nM e de cerca de 1 nM a cerca de 10 nM).
Embora não se deseje estar condicionado pela teoria, acredita-se que os compostos aqui descritos podem ser usados, por exemplo, para o tratamento ou prevenção da diabetes tipo 2; e/ou como agentes antiinflamatórios e/ou no tratamento de distúrbios correlacionados à homeostase energética e à regulação do peso do corpo e termogênese e no tratamento de doenças metabólicas e distúrbios correlacionados e de distúrbios correlacionados à defesa de ROS, distúrbios neurodegenerativos e câncer.
Em um adicional aspecto, a presente invenção se refere a um método para tratamento ou profilaxia (por exemplo, tratamento de uma doença, distúrbio ou condicionamento correlacionado à indesejada atividade das cinases MNKl e/ou MNK2 (por exemplo, obesidade, distúrbio de descontrole de alimentação, caquexia, diabetes melito, hipertensão, doença cardíaca coronariana, hipercolesterolemia, dislipidemia, hiperlipidemia, osteoartrite, cálculo de vesícula, apnéia do sono, e distúrbios neurodegenerativos, câncer, condicionamentos inflamatórios e diabetes tipo 2) . 0 método inclui a administração a um sujeito (por exemplo, um sujeito com tal necessidade, por exemplo, um mamífero, no caso, um ser humano, por exemplo, um ser humano tendo sido identificado como portador, em risco de ser portador ou ser identificado como estando em risco de ter uma ou mais das doenças ou distúrbios aqui descritos) de uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga do mesmo.
Em um aspecto, a presente invenção se refere a um método para tratamento ou profilaxia (por exemplo, tratamento) de diabetes tipo 2, incluindo a administração a um sujeito (por exemplo, um sujeito com necessidade de um tratamento conforme aqui descrito) de uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga do mesmo.
Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para tratamento ou profilaxia (por exemplo, tratamento) de um condicionamento inflamatório, incluindo a administração a um sujeito (por exemplo, um sujeito com necessidade de um tratamento conforme aqui descrito) de uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga do mesmo.
Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para tratamento ou profilaxia (por exemplo, tratamento) de câncer, incluindo a administração a um sujeito (por exemplo, um sujeito com necessidade de um tratamento conforme aqui descrito) de uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga do mesmo.
Em um particular aspecto, a presente invenção se refere a um método para tratamento ou profilaxia (por exemplo, tratamento) da obesidade, incluindo a administração a um sujeito (por exemplo, um sujeito com necessidade de um tratamento conforme aqui descrito) de uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-droga do mesmo.
Em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método para redução do peso do corpo de um sujeito, incluindo a administração ao sujeito (por exemplo, um sujeito com necessidade de um tratamento conforme aqui descrito) de uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró- droga do mesmo.
Em algumas modalidades, o sujeito pode ser um sujeito com tal necessidade (por exemplo, um sujeito identificado como estando em necessidade de tratamento, conforme aqui descrito). A identificação de um sujeito com necessidade de tratamento pode ser feita baseada no julgamento de uma pessoa ou de um profissional de cuidados com a saúde, podendo ser subjetiva (por exemplo, uma opinião) ou objetiva (por exemplo, aferida através de um teste ou método de diagnóstico). Em algumas modalidades, o sujeito pode ser um mamífero. Em determinadas modalidades, o sujeito é um ser humano. Em um adicional aspecto, a presente invenção se refere ao uso de um composto de fórmula (I) (por exemplo, como um medicamento) ou se refere à fabricação de um medicamento contendo um composto de fórmula (I) para o tratamento ou profilaxia (por exemplo, tratamento) de uma doença, distúrbio ou condicionamento correlacionado à indesejada atividade das cinases MNKl e/ou MNK2, conforme acima descrito.
Em um aspecto, a invenção se refere a um composto (incluindo um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) de quaisquer das fórmulas aqui apresentadas (por exemplo, um composto tendo as fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V) ou (VI) (ou subgênero das mesmas), incluindo os compostos específicos aqui descritos); ou uma composição ou formulação (por exemplo, uma composição ou formulação farmacêutica) compreendendo um composto (incluindo um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) ou quaisquer das fórmulas aqui apresentadas (por exemplo, um composto tendo as fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V) ou (VI) (ou subgênero das mesmas), incluindo os compostos específicos aqui descritos). Em algumas modalidades, a composição ou formulação pode ainda incluir um adjuvante, veículo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis. Quaisquer desses compostos podem ser usados nos métodos aqui descritos.
Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) pode ser um derivado de pirazina de fórmula (III). <formula>formula see original document page 18</formula>
ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, isômeros geométricos, racematos, tautômeros, isômeros óticos, N- óxidos e formas de pró-drogas dos mesmos, em que: - Υ, Z, A, Ar, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 podem ser definidos em qualquer lugar do presente relatório. É proporcionado que quando R1 for NH2, então A será uma ligação; e quando A for -NH- ou -N-C1-6 alquila, então R1 será H.
Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) pode ser um derivado de piridina de fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 18</formula>
ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, isômeros geométricos, racematos, tautômeros, isômeros óticos, N- óxidos e formas de pró-drogas dos mesmos, em que:
- Υ, Z, A, Ar, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 podem ser definidos em qualquer lugar do presente relatório. É proporcionado que quando R1 for NH2, então A será uma ligação; e quando A for -NH- ou -N-C1-6 alquila, então R1 será H.
Os detalhes de uma ou mais modalidades da invenção são estabelecidos na descrição abaixo. Outras características e vantagens da invenção se tornarão evidentes a partir da descrição seguinte e reivindicações anexas.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção, de um modo geral, se refere a determinados compostos de pirazina e piridina que podem atuar como inibidores das cinases MNK2a, MNK2b e MNKl que interagem com a cinase MAP (por exemplo, MNK2a e MNK2b) e a composições farmacêuticas e métodos correlacionados a tais compostos.
Em algumas modalidades, determinados derivados de pirazina inibem as cinases MNK2a e MNK2b que interagem com a cinase MAP. Foi surpreendentemente descoberto que quando da substituição de um anel de pirazina por iam anel de piridina, a atividade foi mantida para os compostos testados. Portanto, os presentes inventores acreditam que os correspondentes derivados de piridina também exibem similar atividade. Os compostos da presente invenção são, geralmente, representados pela fórmula geral (I), apresentada acima.
Além disso, os compostos da invenção foram surpreendentemente descobertos pelos presentes inventores, também, como tendo atividade de MNKl. Com base nos compostos testados, as atividades de MNKl e MNK2 (testadas como MNK2a) dos compostos da invenção são acreditadas como sendo de similar magnitude, como, geralmente, dentro de uma proporção de atividade de 1:20 a 20:1.
De acordo com o documento de patente WO 2005/003785, as cinases MNKs (englobando MNKl e MNK2) são acreditadas como sendo alvos promissores para terapia antiinflamatória. Embora não se deseje estar condicionado pela teoria, uma vez que os presentes compostos foram descobertos como sendo acentuadamente ativos na inibição de MNK2, e também de MNKl, conforme descrito acima, os presentes compostos são acreditados como sendo de utilidade na terapia antiinflamatória.
Os presentes compostos são também acreditados como sendo de utilidade na terapia anti-câncer, como no caso do tratamento de AML.
Em uma modalidade, a invenção se refere aos derivados de pirazina representados pela fórmula geral (III) abaixo: <formula>formula see original document page 20</formula>
Em outra modalidade, a invenção se refere aos derivados de piridina representados pela fórmula geral (IV) abaixo: <formula>formula see original document page 21</formula>
Em uma modalidade, a invenção se refere aos derivados de pirazina representados pela fórmula geral (V) abaixo:
<formula>formula see original document page 21</formula>
Em uma modalidade, a invenção se refere aos derivados de piridina representados pela fórmula geral (VI) abaixo:
Definições
As definições seguintes devem ser aplicadas em todo o presente relatório e reivindicações anexas.
A menos que indicado em contrário, o termo "MNK2", conforme aqui usado, se refere coletivamente às cinases MNK2a e MNK2b que interagem com a cinase MAP.
Os termos "distúrbio correlacionado à MNK2", "distúrbio ou condicionamento associado com a atividade de MNK2" e "distúrbio correlacionado à atividade indesejada de MNK2" foram aqui usados de forma permutável, para indicar qualquer distúrbio ou sintoma em que a MNK2 está envolvida no processo ou na apresentação do distúrbio ou do sintoma. Os distúrbios correlacionados à MNK2 incluem, por exemplo, sem que seja a isso limitado, a diabetes tipo 2 e condicionamentos inflamatórios.
De modo similar, os termos "distúrbio correlacionado à MNKl", "distúrbio ou condicionamento associado com a atividade de MNKl" e "distúrbio correlacionado à atividade indesejada de MNKl" foram aqui usados de forma permutável, para indicar qualquer distúrbio ou sintoma em que a MNKl está envolvida no processo ou na apresentação do distúrbio ou do sintoma. Os distúrbios correlacionados à MNKl incluem, por exemplo, sem que seja a isso limitado, os condicionamentos inflamatórios e a diabetes tipo 2.
A menos que indicado em contrário, o termo "C1-6 alquila" indica um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada, tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Para as partes da variação do grupo "C1-6 alquila", todos os subgrupos do mesmo são contemplados, tais como, C1-6 alquila, C1-4 alquila, C1-3 alquila, C1-2 alquila, C2-6 alquila, C2-5 alquila, C2-4 alquila, C2-3 alquila, C3-6 alquila, C4-5 alquila, etc. Exemplos do dito grupo alquila inferior incluem, metila, etila, n-propila, iso-propila, n- butila, iso-butila, sec-butila, t-butila e pentila e hexila de cadeias reta e ramificada. 0 termo "halo-C1-6 alquila" significa um grupo C1-6 alquila substituído por um ou mais átomos de halogênio. Expressões derivadas, tais como " C1-6 alcóxi" e "C1-6 alquilamino" devem ser consideradas em conformidade, onde um grupo óxi, grupo tio ou um grupo amino, respectivamente, está ligando o grupo C1-6 alquila ao nó no qual o substituinte é substituído. Para as partes da variação do grupo C1-6 alcóxi", todos os subgrupos do mesmo são contemplados, tais como, C1-5 alcóxi, C1-4 alcóxi, C1-3 alcóxi, C1-2 alcóxi, C2-6 alcóxi, C2-5 alcóxi, C2-4 alcóxi, C2-3 alcóxi, C3-6 alcóxi, C4-5 alcóxi, etc. Exemplos do dito "C1-6 alcóxi" incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n- butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, t-butóxi, e pentóxi e hexóxi de cadeias reta e ramificada. Os subgrupos de C1-6 alquilamino, também, devem ser considerados em conformidade.
A menos que indicado em contrário, o termo "cicloalquila" indica um grupo alquila cíclico, tendo um tamanho de anel de 3 a 7 átomos de carbono, opcionalmente e adicionalmente, substituído por C1-3 alquila. Para as partes da variação do grupo "C3-7 cicloalquila", todos os subgrupos do mesmo são contemplados, tais como, C3-6 cicloalquila, C3-5 cicloalquila, C3-4 cicloalquila, C4-7 cicloalquila, etc. Exemplos do dito cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, metilcicloexila e cicloeptila.
O termo "acila", usado para especificar um opcional substituinte sobre Ar, o qual pode ser de cadeia reta, ramificada, cíclica ou aromática, indica um hidrocarboneto tendo de 1 a 6 átomos de carbono e um grupo carbonila. Para as partes da variação do grupo "C1-6 acila", todos os subgrupos do mesmo são contemplados, tais como, C1- acila, C1-4 acila, C1-3 acila, C1-2 acila, C2-6 acila, C2-5 acila, C2-4 acila, C2-3 acila, C3-6 acila, C4-5 acila, etc. Exemplos de grupos acila incluem formila, acetila, propanoíla, butanoíla, pentanoíla, hexanoíla, benzoíla, preferivelmente, benzoíla.
A menos que indicado em contrário, o termo "C1-6 alquilssulfonila", o qual pode ser um grupo de cadeia reta, ramificada ou cíclica, indica um hidrocarboneto tendo de 1 a 6 átomos de carbono, contendo um grupo sulfonila. Para as partes da variação do grupo "C1-6 alquilssulfonila", todos os subgrupos do mesmo são contemplados, tais como, C1-5 alquilssulfonila, C1-4 alquilssulfonila, C1-3 alquilssulfonila, C1-2 alquilssulfonila, C2-6 alquilssulfonila, C2-5 alquilssulfonila, C2-A alquilssulfonila, C2-3 alquilssulfonila, C3-6 alquilssulfonila, C4-5 alquilssulfonila, etc. Exemplos de grupos alquilssulfonila incluem metilssulfonila, etilssulfonila, propilssulfonila, n-butilssulfonila, sec- butilssulfonila, terc-butilssulfonila, pentilssulfonila e hexilssulfonila.
A menos que indicado em contrário, o termo "halogênio" deve significar flúor, cloro, bromo ou iodo.
A menos que de outro modo indicado, o termo "arila" se refere a um sistema de anel de hidrocarboneto, selecionado de fenila, pentalenila, indenila, diidroindenila, naftila e fluorenila, ou derivados desidrogenados dos mesmos. Os anéis de arila, opcionalmente, podem ser substituídos por C1-6 alquila. Exemplos de grupos arila substituídos incluem benzila e 2- metilfenila. Expressões derivadas, tais como, "arilóxi" e "ari1-carboniIa" devem ser consideradas em conformidade, quando um grupo óxi ou um grupo carbonila, respectivamente, estiver ligando o grupo arila ao nó no qual o substituinte é substituído. Exemplos de grupo arilóxi incluem fenóxi e naftóxi e um exemplo de um grupo aril-carbonila é benzoíla.
0 termo "heteroarila" se refere a um sistema de anel de hidrocarboneto, selecionado do grupo que consiste dos grupos furila, pirrolila, tienila, oxazolila, isoxazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, piridila, pirimidinila, azaindolila, quinazolinila, indolila, isoindolila, 1,3-diidro-isoindolila, pirazolila, piridazinila, quinolinila, quinoxalinila, tiadiazolila, indazolila, cromanila, purinila, benzofuranila, 2,3- diidrobenzofuranila, benzodioxololila, benzodioxinila, 2,3- diidro-1,4-benzodioxinila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzotiadiazolila e benzotriazolila.
Expressões derivadas, tais como, "heteroarilóxi" e "heteroaril-carbonila" devem ser consideradas em conformidade quando um grupo óxi ou um grupo carbonila, respectivamente, estiver ligando o grupo heteroarila ao nó no qual o substituinte é substituído. Exemplos de grupos heteroaril-carbonila incluem furoíla e isonicotinoíla.
A menos que indicado em contrário, o termo "heterociclila" se refere a um sistema de anel de hidrocarboneto, contendo de 4 a 8 membros de anel, que apresentam, pelo menos, um heteroátomo (por exemplo, S, N, ou 0) como parte do anel. Tal termo inclui os heterocíclicos saturados, parcialmente insaturados e não- aromáticos insaturados. Adequados grupos heterocíclicos incluem os grupos azetidinila, tetraidrofuranila, pirrolidinila, pirazolidinila, piperidila, azepinila, piperazinila, diazepanila, peridrodiazepinila, morfolinila, tiomorfolinila, piranila e dioxanila. Quando dois substituintes geminados sobre um grupo heterociclila formam juntos um segundo anel heterociclila de 5 a 6 membros, proporcionando um radical espiro, tal exemplo de radical espiro é 2,7-diazaspiro[4, 5]dec-2-ila.
O termo "agente de acoplamento" se refere a uma substância capaz de catalisar uma reação de acoplamento, tal como, amidação ou esterificação. Exemplos de agentes de acoplamento incluem, sem que seja a isso limitado, carbonildiimidazol, dicicloexilcarbodiimida, piridina, 4- dimetilaminopiridina e trifenilfosfina. Outro exemplo de agente de acoplamento é cloridrato de 1-[3- (dimetilaminopropil) ] -3-etilcarbodiimida, o qual é usado na presença de hidroxibenzotriazol e de uma base, tal como, trietilamina.
O termo "agente redutor" se refere a uma substância capaz de reduzir outra substância e a substância em si é oxidada. Exemplos de agentes redutores incluem, sem que seja a isso limitado, hidrogênio, sódio, potássio, boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, triacetoxiboroidreto de sódio, hidreto de alumínio-lítio e hidreto de diisobutilalumínio.
O termo "farmaceuticamente aceitável" significa ser de utilidade na preparação de uma composição farmacêutica que seja geralmente segura, não-tóxica e nem biologicamente ou de outro modo indesejável e inclui a utilidade para uso veterinário, assim como, para uso farmacêutico humano.
O termo "tratamento", conforme aqui usado, inclui a profilaxia do distúrbio ou condicionamento relacionado ou a melhoria ou eliminação do distúrbio, tão logo o mesmo tenha se estabelecido.
O termo "mamífero" inclui organismos, os quais compreendem camundongos, ratos, vacas, ovelhas, porcos, coelhos, cabras, cavalos, macacos, cachorros, gatos e, preferivelmente, seres humanos.
Uma "quantidade efetiva" se refere a uma quantidade de um composto que confere um efeito terapêutico (por exemplo, trata, controla, melhora, previne, retarda o início ou reduz o risco de desenvolvimento de uma doença, distúrbio ou condicionamento ou sintomas dos mesmos) ao sujeito tratado. 0 efeito terapêutico pode ser objetivo (isto é, pode ser aferido por meio de algum teste ou marcador) ou subjetivo (isto é, o sujeito dá uma indicação do efeito ou da sua percepção).
0 termo "formas de pró-drogas" significa um
derivado farmacologicamente aceitável, tal como, um éster ou uma amida, cujo derivado é biotransformado no corpo, de modo a formar a droga ativa. É feito referência a Goodman e Gilman's, nThe Pharmacological basis of Therapeuticsl 8a.
edição, Mc-Graw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", páginas 13-15.
Quando dois dos termos acima mencionados são usados em conjunto, é pretendido que o último grupo seja substituído pelo primeiro. Por exemplo, halo-Ci_6 alquila
significa um grupo Ci-6 alquila que é substituído por um ou mais átomos de halogênio.
No caso de um grupo halo-Ci-6 alquila, tal como, um grupo halo-Ci-3 alquila, o significado preferido de halo é flúor.
Em um grupo preferido de compostos de fórmulas
(I), (III) e (IV) acima,
- X é conforme definido acima para a respectiva fórmula;
- Υ, Z, Ar, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definido para a fórmula (I); A é uma ligação ou -NH-,
desde que quando R1 for NH2, então A será uma ligação; e quando A for -NH-, então R1 será H.
Em um grupo preferido de compostos de fórmulas (I), (III) e (IV) acima, - X é conforme definido acima para a respectiva fórmula; -Y e Z são como definido para a fórmula (I);
- A é uma ligação ou -NH-,
- Ar é benzofuranila, indolila, hidroxifenila, tienila, benzotiofenila, pirrolila, aminocarbonilfenila ou azaindolila, cada qual sendo não-substituído ou substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados de hidróxi, halogênio, -CN, -NO2, Ç1-6 alquila, C1-6 alcóxi, acila, C1-6 alquilssulfonila, -C(O)NH2 e arilssulfonila;
- R1 e R4 são como definido para a fórmula (I) ;
- R2 e R3, cada qual independentemente, se localizam numa posição orto ou meta com relação à A e, independentemente, representam, individualmente, H, halogênio, hidróxi, Ci-3 alquila, C1-3 alcóxi, C1-3 alcóxi-C1-3 alcóxi, di-C1-6 alquilamino-C1-6 alcóxi ou di-C1-6 alquilaminocarbonil-C1-6 alcóxi;
- R5 é H, C1-3 alquila ou aril-Ci-3 alquila;
- R6 é H, C1-3 alquila, halo-C1-3 alquila, di-C1-4 alquilamino-C1-6 alquila, mono-C1-4 alquilamino-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila, hidróxi-C1-3 alquilamino-C1-5 alquila, di (hidróxi-C1-3alquil) amino-C1-5alquila, hidróxi-C1-5 alquila, diidróxi-propila, cicloalquila, heterociclila, heterociclil-C1-4 alquila ou heteroaril-C1-3 alquila, em que os grupos heterociclila ou heteroarila não são substituídos ou são substituídos por 1-2 substituintes, preferivelmente, um substituinte, independentemente selecionado de C1-3 alquila, C1-5 alquil-OC (0) - ou aril-C1-3 alquila, dito C1-5 alquil-OC(0)- sendo fixado a um átomo de N do anel, mais preferivelmente, R6 é di-C1-3 alquilamino-C1-4 alquila, mono- C1-3-alqui lamino-C1-4 alquila, amino-C1-4 alquila,
heterociclila ou heterociclil-C1-3 alquila, em que o grupo heterociclila, preferivelmente, contém 4, 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de 0 e N, em que o grupo heterociclila não é substituído ou substituído por 1-2 substituintes, preferivelmente, um substituinte, independentemente selecionado de C1-3 alquila, C1-5_alquil- ºC(O)- ou aril-C1-3-alquila, pref erivelmente, C1-3 alquila, dito C1-5 alquil-ºC (O) - sendo fixado a um átomo de N do anel; ou
- R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram fixados formam um grupo heterociclila de 4 a 7 membros, em que o grupo heterociclila de 4 a 7 membros, opcionalmente, inclui um segundo heteroátomo de anel, selecionado de N e 0 (nessas modalidades, dois dos elementos de anel do grupo heterociclila são heteroátomos; um dos dois heteroátomos é o átomo de nitrogênio que liga R5 e R6 e o outro é N ou 0) , e em que o grupo heterociclila de 4 a 7 membros não é substituído ou substituído por 1-2 substituintes, preferivelmente, um substituinte,
independentemente selecionado de C1-3 alquila, hidróxi-C1-3 alquila, C1-2 alcóxi-C2-4 alquila, di-C1-3 alquilamino, mono- C1-3 alquilamino, amino, di-C1-3 alquilamino-C1-4 alquila, mono-C1-3 alquilamino-C1-4 alquila, amino-C1-4 alquila, C5-6 cicloalquila, C1-6 alquil-OC(O)NH-, heterociclilmetila ou heteroaril-carbonila; ou em que dois substituintes geminados no dito grupo heterociclila de 4 a 7 membros, preferivelmente, heterociclila de 5 membros, formam juntos um segundo grupo heterociclila de 5 a 6 membros, proporcionando um radical espiro, com as condições de que:
- quando R1 for NH2, então A será uma ligação; e
- quando A for -NH-, então R1 será H.
Em um grupo de compostos preferidos, um de Y e Z é N.
Em outro grupo de compostos preferidos, ambos Y e Z representam CH.
Nos compostos da presente invenção, é preferido que quando R2 e R3 forem diferentes de H, então, R2 e R3 não se encontrem na posição orto de A.
Em algumas modalidades, quando R2 e R3 forem diferentes de H, então, ambos R2 e R3 não serão localizados numa posição que seja orto com relação à A. Por exemplo, R2 e R3 podem ser, individual e independentemente, halogênio, hidróxi, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi, C1-3 alcóxi-C1-3 alcóxi, di-C1-6-alquilamino-C1-6-alcóxi ou di-C1-6-alquilamino- carbonil-C1-6 alcóxi; e ambos de R2 e R3 podem ser individualmente localizados em uma posição que é meta com relação à A. Quando R2 e R3 são localizados numa posição que é meta com relação à A, então, R4 estará localizado numa posição que é para com relação à A.
Em um grupo preferido de compostos, R2 é localizado numa posição que é orto com relação à A, R3 é localizado numa posição que é meta com relação à A, e R4 é localizado numa posição que é para ou meta com relação à A; quando Ar for um grupo heteroarila, R4 será mais preferivelmente localizado na posição para com relação à A, isto é, os substituintes R2i R3 e R4 nas fórmulas acima (I) , (III) e (IV) serão localizados nas posições orto, meta e para, respectivamente, de A, conforme mostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 32</formula>
- onde YeZ podem ser definidos como CH ou N.
Em outro grupo de compostos preferidos, os substituintes R2, R3 e R4 das fórmulas acima (I) , (II) , (IV) e (VI) são localizados nas posições orto, meta e para, respectivamente, de A, conforme mostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 32</formula>
Exemplos particularmente preferidos dos substituintes R2 e R3 nos compostos da presente invenção incluem, H, halogênio, hidróxi, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, C1-6 alcóxi-C1-6 alcóxi, di-C1-6-alquilamino-C1-6 alcóxi, ou di-C1-6-alquilaminocarbonil-C1-6-alcóxi, mais pref erivelmente, H, flúor, cloro, hidróxi, metila, metóxi, 2-etóxi-etóxi, 2- (dimetilamino)etóxi, e dimetilaminocarbonilmetóxi. Em um grupo preferido de compostos, R4 é -C(O)NR5R6.
Exemplos preferidos de R5 incluem metila, etila e benzila.
Em um grupo de compostos preferidos, R6 é selecionado de di-C1-3-alquilamino-C1-3 alquila, mono-C1-3 alquilamino-C1-3 alquila, amino-C1-3 alquila, heterociclila e heterociclila-C1-3 alquila, em que o grupo heterociclila contém 4, 5 ou 6 membros, contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O e N, preferivelmente, contém 5 membros e um heteroátomo, o qual é um átomo de N; em que o grupo heterociclila não é substituído ou substituído por 1-2 substituintes, preferivelmente, um substituinte, independentemente selecionado de C1-3 alquila, C1-5 alquil- OC(O)-, ou aril-C1-3 alquila, e, pref erivelmente, C1-3 alquila, dito C1-5 alquil-OC (O) - sendo fixado a um átomo de N do anel do grupo heterociclila; ou R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram fixados formam um grupo heterociclila de 4, 5, 6 ou 7 membros, cujo grupo heterociclila, no caso conter 6 membros, inclui, preferivelmente, um segundo heteroátomo selecionado de N e O, pref erivelmente, N, cujo grupo heterociclila de 4, 5, 6 ou 7 membros não é substituído ou substituído por 1-2 substituintes, preferivelmente, um substituinte, independentemente selecionado de Ci-3 alquila, hidróxi-Ci-3 alquila, C1-2-alcóxi-C2-4-alquila, di-C1-3 alquilamino, mono- C1-3 alquilamino, amino, di-C1-3 alquilamino-C1-3 alquila, mono-C1-3 alquilamino-C1-3 alquila, amino-C1-3 alquila, C5-6 cicloalquila, C1-6 alquil-OC(O)NH-, heterociclilmetila ou heteroarilcarbonila; ou quando dois substituintes geminados no dito grupo heterociclila de 4 a 7 membros, formam juntos um segundo grupo heterociclila de 5 a 6 membros, proporcionando um radical espiro.
Exemplos de R6 incluem hidrogênio, metila, isopropila, ciclopentila, trifluororetila, hidroxietila, hidroxipentila, diiidroxipropila, dimetilaminoetila, di- etilaminoetiIa, dimetilaminopropiIa, 3-dimetilamino-2,2- dimetilpropiIa, hidroxipropilaminoetila, [bis(2- hidroxietil)amino]propila, morfoliniletila, morfolinil- propila, azetidinila, pirrolidinila, pirrolidiniletila, furilmetila, piridinilmetila, piperidinila, piperidinilmetila, tetraidrofuranilmetila, imidazoliletila, pirazolidinila, em que qualquer grupo heterociclila ou heteroarila é substituído por 1-2 substituintes, preferivelmente, um substituinte, independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 alquil-OC (O) - ou aril-C1-6 alquila, dito C1-6 alquil-OC (O) - sendo fixado a um átomo de N do anel, mais preferivelmente, metila, C4 alquil-OC(O)- ou benzila, especialmente metila, dito C4 alquil-OC(O) - sendo fixado a um átomo de N do anel.
Exemplos específicos de R6 incluem hidrogênio, metila, isopropila, ciclopentila, 2,2,2-trifluororetila, 2- hidroxietila, l-hidroximetil-2-metilpropila, 2,3- diidróxipropila, 2-dimetilaminoetila, 2-dietilaminoetila, .3-dimetilaminopropila, 3-dimetilamino-2,2-dimetilpropila, .2-(2-hidroxipropilamino)etila, 3-[bis(2-hidroxietil)amino]- propila, 2-(4-morfolinil)etila, 3-(4-morfolinil)propila, N- metil-pirrolidin-3-ila, 2(pirrolidin-l-il)etila, piperidin- .3-ila,N-(t-butiloxicarbonil-piperidin)-3-ilmetila, 2- furilmetila, piridino-2-ilmetila, tetraidrofuran-2-il- metila, l-benzilpiperidin-4-ila, 2-(lH-imidazol-4-il)etila, .1,2-dietilpirazolidin-4-ila, azetidin-3-ila e N-(t- butiloxicarbonil)-azetidin-3-ila. Preferivelmente, R6 é N- metil-pirrolidin-3-ila, 2-(pirrolidin-l-il)etila, N-(t- butiloxicarbonil-piperidin)3-ilmetila, piridin-2-ilmetila, ou l-benzilpiperidin-4-ila.
Exemplos de grupo heterociclila de 4 a 7 membros formado por R5 e R6, junto com o nitrogênio ao qual se encontram fixados, incluem azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila e peridrodiazepinila, os quais podem ser não-substituídos ou substituídos em uma ou duas posições, preferivelmente, uma posição, independentemente por C1-6 alquila, hidróxi-C1-6 alquila, di-C1-6 alquilamino, mono-C1-6 alquilamino, amino, di-C1-6 alquilamino-C1-6 alquila, mono-C1-6 alquilamino-C1-6 alquila, amino-C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, heteroaril- carbonila e C1-6 alquil-OC (O) NH-, pref erivelmente, por C1-3 alquila, hidróxi-C1-3 alquila, C1_2-alcóxi-C2-4-alquila, di- C1-3 alquilamino, mono-C1-3 alquilamino, amino, di-C1-3 alquilamino-C1-4 alquila, mono-Ci-3 alquilamino-Ci_4 alquila, amino-C1-4 alquila, C5-7 cicloalquila, C1-6 alquil-OC (O) NH-, tal como, C4-alquil-OC(O)NH-, heterociclilmetila, e heteroaril-carbonila, tal como, furanil-carbonila; ou em que dois substituintes geminados no dito grupo heterociclila de 4 a 7 membros, preferivelmente, heterociclila de 5 membros, formam juntos um segundo grupo heterociclila de 5 a 6 membros, proporcionando um radical espiro.
Exemplos específicos do grupo heterociclila de 4 a 7 membros formado por R5 e R6, junto com o nitrogênio ao qual se encontram fixados, incluem 3-aminoazetidin-l-ila,3-aminopirrolidin-l- ila, 3,5-dimetilpiperazin-l-ila, 3- metilpiperazin-l-ila, 4-isopropilpiperazin-l-ila, 4- etilpiperazin-l-ila, 4-(2-metóxi-etóxi)piperazin-l-ila, 4- (2-hidroxietil)piperazin-l-ila, 2-(pirrolidin-l-ilmetil)- pirrolidin-l-ila, 3- (t-butiloxicarbonilamino)-azetidin-1- ila, morfolin-4-ila, piperidin-l-ila, 2-[(dimetilamino)- metil]piperidin-l-ila, 4-(2-furoil)-piperazin-l-ila, 4-[3- (dimetilamino)-propil]-piperazin-l-ila, 3-(dimetilamino)- pirrolidin-l-ila, 4-(hidroximetil)-piperidin-l-ila, tiomorfolin-4-ila, 4-cicloexilpiperazin-l-ila, 4-metil-l,4- diazepan-l-ila, 4-metilpiperazin-l-ila, 4- [2- (dimetilamino)etil]piperazin-l-ila, 3-(t-butiloxi- carbonilamino)-pirrolidin-l-ila, 2-metoxietilpiperazin-l- ila, pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidin-l-ila e 2,7- diazaspiro[4,5]dec-2-ila.
Em um grupo de compostos preferidos de fórmulas (I), (III) e (IV) acima, - X é como definido acima para a respectiva fórmula;
- Υ, Z, A, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definido para a fórmula (I); - Ar é benzofuranila, indolila, hidroxifenila, tienila, benzotiofenila, pirrolila, aminocarbonilfeniIa ou azaindolila, em que os grupos benzofuranila, indolila, tienila, benzotiofenila, pirrolila e azaindolila não são substituídos ou são substituídos por 1-2 substituintes, independentemente selecionados de hidróxi, halogênio, -CN, -NO2, Ci-6 alquila, Ci_6 alcóxi, acila, Ci-6 alquilssulfonila, -C(O)NH2 e arilssulfonila.
Compostos especialmente preferidos de fórmulas (I), (III) e (IV) acima são aqueles em que Ar é hidroxifenila, metoxiidroxifenila, fluoroidroxifenila, (benzoil)hidroxifenila, benzofuranila, aminocarboniIfenila ou indolila, mais preferivelmente, benzofuranila ou indolila, mais ainda preferivelmente, indolila. A benzofuranila ou indolila, preferivelmente, é 2- benzofuranila e 2- ou 5-indolila, mais preferivelmente, 2- benzofuranila e 2-indolila.
Compostos especialmente preferidos de fórmulas (II) , (V) e (VI) acima são aqueles em que Ar é hidroxifenila, benzofuranila, aminocarboniIfenila ou indolila, mais preferivelmente, benzofuranila ou indolila, mais ainda preferivelmente, indolila. A benzofuranila ou indolila, preferivelmente, é 2-benzofuranila e 2- ou 5- indolila, mais preferivelmente, 2-benzofuranila e 2- indolila.
Também, especialmente preferidos são os compostos de fórmulas (I), (III), (IV), (V) e (VI) acima, em que Ar e azaindolila, mais preferivelmente, 5- ou 6-azaindol-2-ila. Em um grupo preferido de compostos, quando Ar for benzofuranila, indolila, tienila, benzotiofenila, pirrolila, aminocarboniIfenila ou azaindolila, Ar não será substituído ou será substituído por hidróxi, halogênio, -CN, -NO2, C1-3 alquila, C1-2 alcóxi, benzoíla, C1-3 alquilssulfonila, -C(O)NH2 e fenilssulfonila; preferivelmente, por hidróxi, halogênio, ciano, C1-3 alquila, C1-2 alcóxi, metilssulfonila, isopropilssulfonila e -C(O)NH2; mais preferivelmente, por hidróxi, flúor, cloro, ciano, metila, metóxi e -C(O)NH2.
Em um grupo preferido de compostos de fórmulas (I) , (III) e (IV) acima,
- X é como definido acima para a respectiva fórmula;
- um de Y e Z é N, isto é, proporcionando um anel de piridina;
- A é -NH-; e
- Ar, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são conforme definido na fórmula (I).
Em todo o presente relatório descritivo e nas reivindicações anexas, uma dada fórmula ou nome químico deve abranger todos os isômeros estéreos e óticos e racematos dos mesmos, onde tais isômeros existem. Todas as formas diastereoméricas possíveis (enantiômeros puros, tautômeros, misturas racêmicas e misturas desiguais de dois enantiômeros) estão dentro do escopo da presente invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem ser usados como tais ou, quando apropriado, como sais farmacologicamente aceitáveis (sais de adição de ácido ou base) dos mesmos. Os sais de adição farmacologicamente aceitáveis mencionados acima devem significar como compreendendo as formas de sais de adição de ácido e sais de adição de base não-tóxicos e terapeuticamente ativos que os compostos são capazes de formar. Os compostos que apresentam propriedades básicas podem ser convertidos em seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, mediante tratamento da forma de base com um apropriado ácido. Exemplos de ácidos incluem o ácidos inorgânicos, tais como, cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, iodeto de hidrogênio, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; e ácidos orgânicos, tais como, ácido fórmico, ácido acético, ácido propanóico, ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido glicólico, ácido maléico, ácido malônico, ácido oxálico, ácido benzenossulfõnico, ácido toluenossulfônico, ácido metanossulfõnico, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido citrico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico, ácido pamóico, ácido benzóico, ácido ascórbico e outros. Exemplos de formas de sais de adição de base incluem os sais de sódio, potássio, cálcio e os sais com aminas farmaceuticamente aceitáveis, tais como, por exemplo, amônia, alquilaminas, benzatina, e aminoácidos, como, por exemplo, arginina e lisina. 0 termo sal de adição de ácido, conforme aqui usado, compreende também os solvatos, que os compostos e sais dos mesmos são capazes de formar, como, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares. Os compostos aqui descritos podem ser usados no tratamento ou profilaxia de qualquer distúrbio ou condicionamento associado com a atividade de MNKl, MNK2a e/ou MNK2b, tais como, as doenças metabólicas, por exemplo, obesidade, assim como, os distúrbios correlacionados, tais como, distúrbio de descontrole de alimentação, caquexia, diabetes melito, hipertensão, doença cardíaca coronariana, hipercolesterolemia, dislipidemia, hiperlipidemia,
hiperglicernia, osteoartrite, cálculo de vesícula, e apnéia do sono, e distúrbios correlacionados à defesa de ROS, tais como, diabetes melito, distúrbios neurodegenerativos e câncer, por exemplo, câncer dos órgãos reprodutores, leucemia (por exemplo, leucemia do tipo mielóide aguda (AML)) e condicionamentos inflamatórios. Os compostos podem também ser usados no tratamento ou profilaxia de distúrbios correlacionados ao caminho de sinalização de insulina. Exemplos de tais distúrbios incluem a diabetes tipo 2. Preferivelmente, o composto é usado no tratamento ou profilaxia de diabetes tipo 2, câncer, condicionamentos inflamatórios e obesidade, mais preferivelmente, no tratamento de diabetes tipo 2, condicionamentos inflamatórios e obesidade.
Outro aspecto da presente invenção se refere a um método para o tratamento ou profilaxia de quaisquer dos condicionamentos ou distúrbios mencionados acima, especialmente, diabetes tipo 2, o dito método compreendendo a administração a um sujeito (por exemplo, um mamífero, um ser humano ou um animal) com necessidade de tal tratamento, de uma quantidade efetiva de um composto conforme descrito acima.
Um adicional aspecto da invenção se refere a um método para o tratamento ou profilaxia de distúrbios correlacionados ao caminho de sinalização da insulina, o dito método compreendendo a administração a um sujeito (por exemplo, um mamífero, um ser humano ou um animal) com necessidade de tal tratamento, de uma quantidade efetiva de um composto conforme descrito acima.
Outro aspecto da invenção se refere a um método para o tratamento ou profilaxia de condicionamentos antiinflamatórios, o dito método compreendendo a administração a um sujeito (por exemplo, um mamífero, ser humano ou animal) em necessidade de tal tratamento de uma quantidade efetiva de um composto conforme descrito acima. Os condicionamentos inflamatórios podem incluir artrite, artrite reumatóide, espondilartropatias, artrite gotosa, osteoartrite, lúpus eritematoso sistêmico, artrite juvenil, asma, bronquite, cólica menstrual, tendinite, bursite, danos ou distúrbios do tecido conectivo, condicionamentos correlacionados à pele, psoríase, eczema, queimaduras, dermatite, condicionamentos gastrintestinais, doença inflamatória do intestino, úlcera gástrica, varizes gástricas, doença de Crohn, gastrite, síndrome do intestino irritável, colite ulcerativa, câncer, câncer colorretal, infecções de herpes simples, HIV, edema pulmonar, cálculos renais, danos secundários, cicatrização de feridas, vaginite, candidíase (fungos vaginais), espodilantrose lombar, espondilartrose lombar, doenças vasculares, enxaquecas, cefaléias provenientes de fístulas, cefaléias provenientes de tensão, dor de dente, periarterite nodosa, tireoidite, anemia plástica, doença de Hodgkin, esclerodoma, febre reumática, diabetes tipo 1, miastenia grave, esclerose múltipla, sarcoidose, síndrome nefrótica, síndrome de Behcet,polimiosite, gengivite, hipersensibilidade, inchação após traumatismos, isquemia do miocárdio, doenças oftálmicas, retinite, retinopatias, conjuntivite, uveite, fotofobia ocular, traumatismo agudo ao tecido ocular, inflamação pulmonar, infecções virais, fibrose cística, distúrbios do sistema nervoso central, demências corticais e doença de Alzheimer.
Um adicional aspecto da presente invenção se refere a um método para o tratamento ou profilaxia do câncer, o dito método compreendendo a administração a um sujeito (por exemplo, um mamífero, ser humano ou animal) em necessidade de tal tratamento de uma quantidade efetiva de um composto conforme descrito acima. "Câncer" se refere a estados doentios de proliferação celular, incluindo, sem que seja a isso limitado; Câncer Cardíaco: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma; Câncer do Pulmão: carcinoma broncogênico (célula escamosa, célula pequena não-diferenciada, célula grande não-diferenciada, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hanlartoma condromatoso, mesotelioma; Câncer Gastrintestinal: esôfago (carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinóides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinóides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma); Trato Genital-urinário: rins (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), bexiga e uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula transitória, adenocarcinoma) , próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula intersticial, fibroma, fibroadenona, tumores adenomatóides, lipoma); Fígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma,
angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Câncer Ósseo: sarcoma osteogênico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula reticulada), mieIoma múltiplo, cordoma tumoral de célula gigante maligna, osteocronfroma (exostose osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteóide e tumores da célula gigante; Sistema Nervoso: crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteíte deformante) , meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatose), cérebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congênitos), neurofibroma da coluna vertebral, meningioma, glioma, sarcoma); Sistema Ginecológico: útero (carcinoma endometrial), colo (carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumor), ovários (carcinoma ovariano [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não- classifiçado], tumores de célula tecal granulosa, tumores de célula de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de célula transparente, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrióide [rabdomiosarcoma embrionário], tubos de falópio (carcinoma); Hematológico: sangue (leucemia mielóide) [aguda e crônica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica crônica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplástica), doença de Hodgkin, linfoma diferente da doença de Hodgkin [linfoma maligno]; Pele: melanoma maligno, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Karposi, nevos displásticos moles, lipoma, angioma, dermatofibroma, quelóides, psoríase; e região Adrenal: neuroblastoma. Assim, o termo "célula cancerosa", conforme aqui provido, inclui uma célula afligida por quaisquer dos condicionamentos identificados acima.
A invenção também caracteriza um método de redução do peso do corpo (por exemplo, tratamento de distúrbios do peso do corpo). 0 método inclui a administração a um sujeito com tal necessidade de uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (I) . Conforme aqui usado, o termo "distúrbio do peso do corpo" se refere aos distúrbios causados por um desequilíbrio entre a absorção de energia e o gasto de energia, o que resulta em pesos do corpo anormais (por exemplo, excessivos). Esses distúrbios de peso do corpo incluem a obesidade.
Os métodos aqui apresentados podem também incluir a etapa de identificação de que um sujeito se encontra com necessidade de tratamento de um distúrbio correlacionado à MNKl ou MNK2, como, por exemplo, a diabetes tipo 2.
Um adicional aspecto da presente invenção se refere a um método para modulação da atividade da MNKl ou MNK2 (por exemplo, antagonizando a MNK2), compreendendo a administração a um sujeito (por exemplo, um mamífero, ser humano ou animal) em necessidade da mesma, de uma quantidade efetiva de um composto conforme descrito acima, ou de uma composição compreendendo um composto conforme descrito acima.
Outro aspecto da presente invenção compreende o uso de um composto conforme descrito acima, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento ou profilaxia de qualquer distúrbio ou condicionamento associado com a atividade de MNKl, MNK2a e/ou MNK2b, como, por exemplo, os condicionamentos especificados acima, incluindo as doenças metabólicas, por exemplo, obesidade, assim como, os distúrbios correlacionados, tais como, distúrbio de controle de alimentação, caquexia, diabetes melito, hipertensão, doença cardíaca coronariana, hipercolesterolemia, dislipidemia, hiperlipidemia, hiperglicemia, osteoartrite, cálculo de vesícula, e apnéia do sono, e distúrbios correlacionados à defesa de ROS, tais como, diabetes melito, distúrbios neurodegenerativos e câncer, por exemplo, câncer dos órgãos reprodutores, leucemia, por exemplo, leucemia do tipo mielóide aguda (AML) e condicionamentos inflamatórios e, especialmente, diabetes tipo 2, câncer, condicionamentos inflamatórios e obesidade.
Adequadamente, outro aspecto da presente invenção compreende uma formulação farmacêutica contendo um composto, conforme descrito acima, como um ingrediente ativo, em combinação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. A formulação farmacêutica pode ser usada no tratamento ou profilaxia de quaisquer dos condicionamentos relatados acima, em que o ingrediente ativo é um composto conforme descrito acima. Normalmente, a quantidade dos compostos ativos se situa entre 0,1-95% em peso da preparação, preferivelmente, entre 0,2-20% em peso, nas preparações para uso parenteral e, preferivelmente, entre 1 e 50% em peso, nas preparações para administração oral.
Para uso clínico, os compostos da invenção são formulados dentro de formulações farmacêuticas para administração oral, retal, parenteral ou outro modo de administração. As formulações farmacêuticas, normalmente, são preparadas mediante mistura da substância ativa ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, com excipientes farmacêuticos convencionais. Exemplos de excipientes incluem água, gelatina, goma arábica, lactose, celulose microcristalina, amido, glicolato de amido de sódio, fosfato ácido de cálcio, estearato de magnésio, talco, dióxido de silício coloidal e similares. Essas formulações podem também conter outros agentes farmacologicamente ativos e aditivos convencionais, tais como, por exemplo, estabilizadores agentes de umectação, emulsificantes, agentes aromatizantes, agentes de tamponamento e similares.
As formulações podem ser ainda preparadas através de métodos conhecidos, tais como, granulação, compressão, microencapsulamento, revestimento por spray, etc. As formulações podem ser preparadas através de métodos convencionais na forma de dosagem de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, xaropes, suspensões, supositórios ou injeções. As formulações líquidas podem ser preparadas mediante dissolução ou suspensão da substância ativa em água ou em outros veículos adequados. Os comprimidos e grânulos podem ser revestidos de uma maneira convencional.
Em um adicional aspecto, a invenção se refere a métodos de fabricação de compostos de quaisquer das fórmulas aqui descritas, compreendendo reagir um ou mais dos compostos das fórmulas apresentadas acima, incluindo quaisquer processos indicados acima. Os compostos de fórmula (I) acima podem ser preparados por métodos convencionais ou em analogia com os mesmos.
Os processos descritos acima podem ser realizados para proporcionar um composto da invenção na forma de uma base livre ou de um sal de adição de ácido. Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável pode ser obtido mediante dissolução da base livre em um adequado solvente orgânico e tratamento da solução com um ácido, conforme os procedimentos convencionais de preparação de sais de adição de ácido a partir de compostos de base. Exemplos de ácidos formadores de sal de adição são mencionados acima.
Os compostos de fórmula (I) podem possuir um ou mais átomos de carbono quirálico e, portanto, podem ser obtidos na forma de isômeros óticos, por exemplo, na forma de um enantiômero puro, ou como uma mistura de enantiômeros (racemato) ou como uma mistura contendo diastereômeros, conforme mencionado acima. A separação de misturas dos isômeros óticos para obtenção de enantiômeros puros é bem conhecida na técnica e pode, por exemplo, ser conseguida através da cristalização fracionária dos sais com ácidos oticamente ativos (quiral) ou mediante separação cromatográfica em colunas quirálicas.
Os produtos químicos utilizados nas rotas sintéticas aqui apresentadas podem incluir, por exemplo, solventes, reagentes, catalisadores e reagentes de grupos de proteção e de grupos de desproteção. Os métodos acima descritos podem, também, adicionalmente incluir algumas etapas, antes ou após as etapas especificamente aqui descritas, para adicionar ou remover adequados grupos de proteção para, finalmente, permitir a síntese dos compostos. Além disso, diversas etapas de síntese podem ser executadas em uma seqüência ou ordem alternada, para proporcionar os compostos desejados. Transformações de química sintética e metodologias de grupos de proteção (proteção e desproteção) de utilidade na sintetização aplicável aos compostos são conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, aquelas descritas por R. Larock, Compreensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a. Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser e M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organie Synthesis, John Wiley and Sons (1994); e L. Paquette, Ed., Enciclopédia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) e subseqüentes edições das mesmas.
Os necessários materiais de partida para preparação de compostos de fórmula (I) são conhecidos ou podem ser preparados em analogia com a preparação de compostos conhecidos. 0 nível e freqüência de dosagem do composto específico irá variar, dependendo de uma variedade de fatores, incluindo a atividade farmacológica do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e a duração de ação desse composto, a idade do paciente, o peso do corpo, a condição geral de saúde, o sexo, o regime alimentar, o modo e o tempo de administração, a velocidade de excreção, a composição da droga, a gravidade do condicionamento a ser tratado e a terapia que está sendo submetida ao paciente. A dosagem diária pode, por exemplo, variar de cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg, por quilo de peso de corpo, administrada em doses individuais ou doses múltiplas, por exemplo, de cerca de 0,01 mg a cerca de 25 mg, por cada dose. Normalmente, tal dosagem é fornecida oralmente, mas, uma administração parenteral pode ser também escolhida.
A invenção será ainda ilustrada pelos seguintes exemplos não-limitativos de compostos da invenção e por métodos para sua preparação. Os compostos dos exemplos exibem uma atividade inibidora de MNK2 correspondente a um IC50 de 0,6 μπι a cerca de 1 nM, conforme testado para a atividade de MNK2a, conforme o ensaio in vitro HTRF para o MNK2a, o qual será descrito em maiores detalhes abaixo.
Métodos de Preparação
As seguintes abreviações foram usadas:
- DCM: diclorometano;
- DMF: dimetilformamida;
- HPLC: cromatografia líquida de alto desempenho;
- R.T. (rt.): temperatura ambiente;
- TFA: ácido trifluoroacético;
- THF: tetraidrofurano;
- NBS: N-bromosuccinimida;
- HOBT: hidrato de 1-hidroxibenzotriazol;
EDC: cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida;
- TEA: trietilamina; - TBTU: tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν',N'- tetra-metilurônio;
- ACN: acetonitrila.
Os exemplos específicos abaixo devem ser considerados simplesmente como ilustrativos e, de nenhum modo, não-limitativos do restante da presente divulgação. Sem adicional elaboração, é acreditado que um especialista na técnica poderá, com base na presente descrição, utilizar a presente invenção em toda a sua integridade. Todas as publicações aqui citadas são, dessa forma, incorporadas integralmente por meio das respectivas referências.
Comentários Gerais
Os ensaios de ressonância magnética nuclear (1H- NMR) e (13C-NMR) foram registrados em um espectrômetro Bruker PMR 500, em freqüências, respectivamente, de 500,1 e 125,1 MHz, em um espectrômetro Bruker Advance DPX 400, em freqüências, respectivamente, de 400,1 e 100,6 MHz, ou em um espectrômetro JEOL, eclipse 270, em freqüências de, respectivamente, 270,0 e 67,5 MHz. Todos os espectros foram registrados usando solvente residual ou tetrametilsilano (TMS) como padrão interno. 0 procedimento de espectrometria de massa por eletropulverização (MS) foi obtido usando um espectrômetro de massa Agilent MSD. Medições precisas de massa foram realizadas em uma sonda dupla Micromass LCT. As análise elementares foram realizadas em um instrumento Vario EL ou enviadas para Mikro Kemi em Uppsala.
As reações de microondas foram realizadas com um dispositivo Personal Chemistry Smith Creator ou Sintetizadorm usando frascos Smith Process de 0,5-2 mL ou 2-5 mL, adaptados com tampas de alumínio e septo.
0 procedimento de HPLC analítico foi realizado em um sistema Agilent 1100, equipado com Sistema A: ACE 3 (C8, 50 χ 3,0 mm) ou Sistema B: YMC ODS-AQ (33 χ 3,0 mm), usando o sistema eluente água/TFA 0,1%/CH3CN, 1 mL/min, com um tempo de gradiente de 3 minutos.
0 procedimento de HPLC preparatório foi executado em um sistema Gilson, equipado com o Sistema A: coluna ACE 5 C8 (50 χ 20 mm), tempo de gradiente de 5 minutos; Sistema B: YMC ODS-AQ (150 χ 30 mm), tempo de gradiente de 8,5 minutos; Sistema C: YMC ODS-AQ (50 χ 20 mm), tempo de gradiente de 5 minutos ou Sistema D: coluna ACE 5 C8 (150 χ 30 mm), tempo de gradiente de 8,5 minutos, usando o sistema eluente água/TFA 0,1%/CH3CN, a menos que de outro modo indicado. Sistema E: coluna Xterra MS C18, 5 um (19 χ 50 mm), tempo de gradiente de 5 minutos, usando o eluente água/NH4HCO3 10 mM/NH3, tampão de pH 10/MeCN. Os compostos foram automaticamente denominados usando a nomenclatura ACD 6.0 ou 10.0.
Esquema Geral 1 <formula>formula see original document page 53</formula>
N-bromosuccinimida (NBS) (100 g, 561,8 mmol) foi adicionado em pequenas porções a uma solução agitada de 2- aminopirazina (25 g, 263 mmol), em diclorometano (600 mL) , durante um período de 1 hora. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e lavada com água. A fase orgânica foi seca (MgSO4) e evaporada. 0 produto bruto foi filtrado através de um tampão de sílica, usando MeOH a 2,5%, em diclorometano como eluente.
Produção: 25 g (38%);
HPLC (99%) (Sistema A);
MS (pulverização de elétrons), M+H+ m/z 254,4;
1HNMR (400 MHz, Clorofórmio-D) δ ppm, 5,04 (s, 2 H) ; 8,03 (s, 1H) . Intermediário 2
4-(6-Cloropirazin-2-il)fenol
<formula>formula see original document page 54</formula>
A um tubo, foram adicionados os compostos de 2,6- dicloropirazina (149 mg, 1,0 mmol), ácido 4- hidroxifenilborônico (152 mg, 1,1 mmol), tetrakis paládio (58 mg, 0,05 mmol), carbonato de potássio (345 mg, 2,5 mmol), 1,4-dioxano (4 mL) e água (1 mL). Após aquecimento em um dispositivo wStemblock", sob temperatura de IOO0C durante uma hora e meia, a mistura foi evaporada e o resíduo foi fracionado em água (10 mL) e acetato de etila (2x 15 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e evaporadas. 0 procedimento de purificação por cromatografia fIash (gradiente DCM - DCM/EtOAc (9:1)), produziu um sólido branco.
HPLC (54%); pureza = 100%, m/z = 207 (M+H)+;
1HNMR (270 MHz, DMSO-D6) δ ppm, 6,86-6,97 (m, 2 H) ; 7,94- 8,03 (m, 2 H); 8,60 (s, 1 H) ; 9,15 (s, 1 H) ; 10,14 (s, 1H) .
Intermediário 3
4-(2-Amino-5-bromopirazin-3-il)fenol
<formula>formula see original document page 54</formula> Os compostos de 3,5-dibromopirazin-2-amina (486 mg, 0,054 mmol), ácido 4-hidroxifenilborônico (13 mg, 0,060 mmol), tetrakis(trifeniIfosfino)paládio (Pd(tetrakis)) (111 mg, 0,10 mmol) e Na2CO3 (509 mg, 4,80 mmol) em 20 mL de dioxano/água (4:1) foram aquecidos à temperatura de IOO2C durante 1 hora. A reação foi diluída com dioxano e filtrada através de um meio de filtração Celite. 0 procedimento de purificação através de cromatografia flash (DCM/MeOH/Heptano, 4:1:5), proporcionou 370 mg (72%) . HPLC, pureza = 92%, m/z = 267 (M+H)+.
Método A:
Os compostos de amida (1 eq.), PdCl2 (dppf) (0,05 eq.), KOAc (4 eq.) e bis-pinacolatoborano (1,5 eq. ) foram dissolvidos em 2 mL de DMF anidra e a mistura foi aquecida à temperatura de 8O0C durante 1 hora. Em seguida, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e foram adicionados água (0,5 mL) , NaHCO3 (6 eq.), PdCl2 (dppf) (0,05 eq.) e 4-(2-amino-5-bromopirazin-3-il)fenol (Intermediário 3) (1,2 eq.), e a mistura resultante foi aquecida à temperatura de IOO0C durante a noite. A reação bruta foi filtrada, concentrada e purificada, usando o sistema D de HPLC preparatória.
Método Bs
Os compostos de amida (1 eq.), PdCl2 (dppf) (0,05 eq.), KOAc (4 eq.) e bis-pinacolatoborano (1,5 eq. ) foram dissolvidos em 2 mL de DMF anidra e a mistura foi aquecida à temperatura de 8O0C durante 1 hora. Em seguida, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e foram adicionados água (0,5 mL) , NaHCO3 (6 eq.), PdCl2 (dppf) (0,05 eq.) e 4-(6-cloropirazin-2-il)fenol (Intermediário 2) (1,2 eq.), e a mistura resultante foi aquecida à temperatura de IOO0C durante a noite. A reação bruta foi filtrada, concentrada e purificada, usando o sistema D de HPLC preparatória.
Método C:
Os compostos de sulfonamida (1 eq.), PdCl2 (dppf) (0,05 eq.), KOAc (4 eq. ) e bis-pinacolatoborano (1,5 eq. ) foram dissolvidos em 2 mL de DMF anidra e a mistura foi aquecida à temperatura de 80°C durante 1 hora. Em seguida, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e foram adicionados água (0,5 mL), NaHCO3 (6 eq.), PdCl2 (dppf) (0,05 eq.) e 4-(2-amino-5-bromopirazin-3-il)fenol (Intermediário 3) (1,2 eq. ) , e a mistura resultante foi aquecida à temperatura de IOO0C durante a noite. A reação bruta foi depois filtrada, concentrada e purificada, usando o sistema D de HPLC preparatória.
Método D:
Os compostos de sulfonamida (1 eq.), PdCl2 (dppf) (0,05 eq.), KOAc (4 eq. ) e bis-pinacolatoborano (1,5 eq. ) foram dissolvidos em 2 mL de DMF anidra e a mistura foi aquecida à temperatura de 80°C durante 1 hora. Em seguida, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e foram adicionados água (0,5 mL) , NaHCO3 (6 eq.), PdCl2 (dppf) (0,05 eq.) e 4-( 6-cloropirazin-2-il)fenol (Intermediário 2) (1,2 eq.), e a mistura resultante foi aquecida à temperatura de IOO0C durante a noite. A reação bruta foi depois filtrada, concentrada e purificada, usando o sistema D de HPLC preparatória.
As amidas/sulfonamidas presentes nos Métodos A-D foram produzidas por meio de acoplamento convencional de amida entre ácidos fenilcarboxílicos/cloretos de fenilssulfonila e aminas alifáticas.
Método E:
Os compostos de ácido borônico (1,3 eq.) , Pd(tetrakis) (0,05 eq.), NaHCO3 (3 eq.) foram misturados com 3-bromo-5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2- amina (Intermediário 8) (1 eq. ) em 1 mL de DME e 0,5 mL de H2O e, depois, aquecidos à temperatura de 12O0C durante 900 segundos em um dispositivo de microondas. A reação bruta foi filtrada e concentrada, depois, purificada, usando os sistemas A, C ou D de HPLC preparatória.
Método Fi
Os compostos de ácido borônico (1,3 eq.), Pd(tetrakis) (0,05 eq.), NaHCO3 (3 eq.) foram misturados com 3-cloro-5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazina (1 eq. ) em 1 mL de DME e 0,5 mL de H2O e, depois, aquecidos à temperatura de 120°C durante 900 segundos em um dispositivo de microondas. A reação bruta foi filtrada e concentrada, depois, purificada, usando os sistemas A, C ou D de HPLC preparatória.
A estrutura central da piridina presente nos Métodos E-F foi feita por meio de um acoplamento de Suzuki entre 3-amino-2,6-dibromopirazina/2,6-dicloropirazina e ácido [4(morfolino-4-carbonil)fenil]borônico.
Método G:
Os compostos de ácido borônico (1,3 eq.), Pd(tetrakis) (0,05 eq.), NaHCO3 (3 eq. ) foram misturados com 5-bromo-3-[lH-indol-2-il]pirazin-2-amina (1 eq.) em 1 mL de DME e 0,5 inL de H2O e, depois, aquecidos à temperatura de 120°C durante 900 segundos em um dispositivo de microondas. A reação bruta foi filtrada e concentrada, depois, purificada, usando os sistemas A, C ou D de HPLC preparatória.
Método H:
Os compostos de ácido borônico (1,3 eq.), Pd(tetrakis) (0,05 eq.), NaHCO3 (3 eq. ) foram misturados com 2- [6-cloropirazin-2-il] -lH-indol (1 eq. ) em 1 mL de DME e 0,5 mL de H2O e, depois, aquecidos à temperatura de 12O0C durante 900 segundos em um dispositivo de microondas. A reação bruta foi filtrada e concentrada, depois, purificada, usando os sistemas A, C ou D de HPLC preparatória.
Método J: Os compostos de ácido borônico (1,3 eq.), Pd(tetrakis) (0,05 eq.) , NaHCO3 (3 eq. ) foram misturados com 3-(l-benzofuran-2-il)-5-bromopirazin-2-amina (preparado no Exemplo 54) (1 eq. ) em 1 mL de DME e 0,5 mL de H2O e, depois, aquecidos à temperatura de 12OºC durante 900 segundos em um dispositivo de microondas. A reação bruta foi filtrada e concentrada, depois, purificada, usando os sistemas A, C ou D de HPLC preparatória.
Método K:
Os compostos de amida (1 eq.), PdCl2 (dppf) (0,05 eq.), KOAc (4,5 eq.) e bis-(neopentil-glicolato)diboro (1,5 eq.) foram dissolvidos em 2 mL de DME anidra e a mistura foi aquecida à temperatura de 125ºC durante 1200 segundos em um dispositivo de microondas. Em seguida, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e foram adicionados água (0,5 mL) , NaHCO3 (2 eq. ) , Pd(tetrakis) (0,05 eq. ) e 2- (6-cloropirazin-2-il)-lH-indol (0,95 eq.), e a mistura resultante foi aquecida à temperatura de 120°C durante 700 segundos em um dispositivo de microondas. A reação bruta foi filtrada e concentrada, depois, purificada, usando os sistemas A, C ou D de HPLC preparatória.
Método L:
Os compostos de amida (1 eq.), PdCl2 (dppf) (0,05 eq.), KOAc (4,5 eq.) e bis-(neopentil-glicolato)diboro (1,5 eq. ) foram dissolvidos em 2 mL de DME anidra e a mistura foi aquecida à temperatura de 125°C durante 1200 segundos em um dispositivo de microondas. Em seguida, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e foram adicionados água (0,5 mL) , NaHCO3 (2 eq. ) , Pd(tetrakis) (0,05 eq.) e 5- bromo-3-(1H-indol-2-il)-pirazin-2-amina (0,95 eq.), e a mistura resultante foi aquecida à temperatura de 120°C durante 700 segundos em um dispositivo de microondas. A reação bruta foi filtrada e concentrada, depois, purificada, usando os sistemas A, C ou D de HPLC preparatória.
Método M:
Os compostos de amida (1 eq.), PdCl2 (dppf) (0,05 eq.), KOAc (4,5 eq.) e bis-(neopentil-glicolato)diboro (1,5 eq.) foram dissolvidos em 2 mL de DME anidra e a mistura foi aquecida à temperatura de 125°C durante 1200 segundos em um dispositivo de microondas. Em seguida, a reação foi resfriada para a temperatura ambiente e foram adicionados água (0,5 mL) , NaHCO3 (2 eq.) , Pd(tetrakis) (0,05 eq. ) e 3- (1-benzofuran-2-il)-5-bromopirazin-2-amina (0,95 eq.), e a mistura resultante foi aquecida à temperatura de 120°C durante 700 segundos em um dispositivo de microondas. A reação bruta foi filtrada e concentrada, depois, purificada, usando os sistemas A, C ou D de HPLC preparatória.
A estrutura central da pirazina presente nos Métodos G-M foi feita por meio de um acoplamento geral de Suzuki, entre o ácido benzofuran-2-borônico/ácido 1-Boc- indol-2-borônico e 3-amino-2,6-dibromopirazina/2,6- dicloropirazina. As amidas nos Métodos K-M foram feitas por meio de acoplamento convencional de amida, entre ácidos fenilcarboxílicos e aminas alifáticas.
Método N:
Os compostos de ácido 4-[5-amino-6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]benzóico (1 eq.), amina (1,5 eq.), HOBT (1,3 eq.), EDC (1,3 eq. ) e TEA (1,3 eq. ) foram dissolvidos em 3 mL de THF e agitados à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi concentrada e depois purificada usando os sistemas A, C ou D de HPLC preparatória. Método O:
Os compostos de ácido 4-[6(lH-indol-2-il)pirazin-2-il]benzóico (1 eq.), amina (1,5 eq.), HOBT (1,3 eq.), EDC (1,3 eq. ) e TEA (1,3 eq.) foram dissolvidos em 3 mL de THF e agitados à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi concentrada e depois purificada usando os sistemas A, C ou D de HPLC preparatória.
A estrutura central da pirazina presente nos Métodos NeO foi feita por meio de dois acoplamentos gerais de Suzuki, o primeiro entre o ácido benzofuran-2- borônico/ácido l-Boc-indol-2-borônico e 3-amino-2,6- dibromopirazina/2,6-dicloropirazina, e o segundo entre os correspondentes Intermediários do primeiro e ácido 4- carboxifenilborônico.
Quaisquer materiais de partida usados nos Exemplos, cuja preparação não tenha sido aqui descrita, são comercialmente disponíveis e/ou podem ser preparados por um especialista versado na técnica usando, simplesmente, procedimentos e caminhos de síntese padrão conhecidos no campo da química orgânica preparatória.
Exemplo 1
4-{3-amino-6-[3-metil-4-(morfolin-4-ilcarbonil)-fenil]- pirazin-2-ilfenol
(22 mg, 0,08 mmol) foi tratado de acordo com o Método A, proporcionando o produto na forma de um sólido marrom claro, numa quantidade de 4,2 mg (rendimento de 13%). HPLC (sistema A) 99 %, Rt = 1,527 min (10-97% MeCN, durante
HPLC (sistema B) 99%, Rt = 1,391 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI + ) para C22H22N4O3, m/z 391 (M+H+) ;
1HNMR (400MHz, MeOD) ppm, 2,19 (s, 3H) ; 3,61-3,81 (m, 4H) ; 3,90-4,06 (m, 4H); 6,72 (d, J=9,12, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (d, J= 7,98, 1H) ; 8,12 (d, J=8,84, 2H) ; 8,23 (s, 1H) ; 8, 59(d, J=8,18, 1H) .
O composto de 4-(4-bromo-2-metilbenzoil)morfolina 3 min);
Exemplo 2 .4-(3-amino-6-{2-metil-4-[(4-metilpiperazin-lil)carbonil]- fenil}pirazin-2-il)fenol <formula>formula see original document page 63</formula>
0 composto de 1-(4-bromo-3-metilbenzoil)-4- metilpiperazina (19 mg, 0,06 mmol) foi tratado de acordo com o Método A1 para proporcionar o produto na forma de um sólido marrom, numa quantidade de 4,1 mg (rendimento de 17%) .
HPLC (sistema A) 97%, Rt = 1,099 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
HPLC (sistema B) 99%, Rt = 0,956 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI+) para C23H25N5O2, m/z 404 (M+H+) . Exemplo 3
.4-(6-{2-fluoro-4-[(4-metilpiperazin-l-il)-carbonil]-fenil}- pirazin-2-il)fenol <formula>formula see original document page 63</formula>
0 composto de 4-(4-bromo-3-fluorobenzoil) - metilpiperazina (32 mg, 0,11 mmol) foi tratado de acordo com o Método B, para proporcionar o produto na forma de um sólido amarelo, numa quantidade de 2,8 mg (rendimento de 7%) .
HPLC (sistema A) 95%, Rt = 1,441 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
HPLC (sistema B) 98%, Rt = 1,285 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI + ) para C22H2IFN4O2, m/z 393 (M+H+) . Exemplo 4
4-{6-(3-fluoro-4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]pirazin-2- ilJfenol
sulfonil]morfolina (30 mg, 0,09 mmol) foi tratado de acordo com o Método D, para proporcionar o produto na forma de um sólido bege, numa quantidade de 7,1 mg (rendimento de 19%). HPLC (sistema A) 100%, Rt = 2,083 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 2,067 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI + ) para C20Hi3FN3O4S, m/z 416 (M+H+) ;
1HNMR (400MHz, MeOD) ppm 2,77-2,92 (m, 4H); 3,59-3,70 (m, 4H) ; 6,83 (d, J=8,97, 2H) ; 7,73 (s, 2H); 7,81-7,90 (m, 1H) ;
O composto de 4-[(4-bromo-2-fluorofenil)- .8,11 (d, J=9,56, 1H); 8,23 (d, J=9,04, 1H); 8,71 (d, J=8,77, 2H) .
Exemplo 5
.4-{3-amino-6-(2-metil-4- (morfolin-4-ilcarbonil)-fenil]- pirazin-2-il}fenol <formula>formula see original document page 65</formula> 0 composto de 4-(4-bromo-3-metilbenzoil)morfolina (18 mg, 0,06 mmol) foi tratado de acordo com o Método A, para proporcionar o produto na forma de uma goma amarela clara, numa quantidade de 1,9 mg (rendimento de 8%). HPLC (sistema A) 96%, Rt = 1,466 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
HPLC (sistema B) 96 %, Rt = 1,304 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI+) para C22H22N4O3, m/z 391 (M+H+) . Exemplo 6
.4-{3-amino-6-(2-fluoro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)- fenilpirazin-2-ilJfenol
<formula>formula see original document page 65</formula> O composto de 4-(4-bromo-3-fluorobenzoil)- morfolina (17 mg, 0,05 mmol) foi tratado de acordo com o Método A, para proporcionar o produto na forma de um sólido marrom claro, numa quantidade de 2,7 mg (rendimento de 14%) .
HPLC (sistema A) 100%, Rt = 1,507 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 1,389 min (10-97% MeCN, durante 3 min) ;
MS (ESI+) para C2IHi9FN4O3, m/z 395 (M+H+) .
Exemplo 7
4-(6-{2-metil-4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-fenil} pirazin-2-il)fenol
<formula>formula see original document page 66</formula>
O composto de 1-(4-bromo-3-metilbenzoil)-4- metilpiperazina (19 mg, 0,06 mmol) foi tratado de acordo com o Método B, para proporcionar o produto na forma de um sólido amarelo claro, numa quantidade de 0,8 mg (rendimento de 4%).
HPLC (sistema A) 97%, Rt = 1,397 min (10-97% MeCN, durante 3 min) ;
HPLC (sistema B) 97%, Rt = 1,255 min (10-97% MeCN, durante 3 min) ; MS (ESI + ) para C23H24N4O2, m/z 389 (M+H+) .
Exemplo 8
4-(3-amino-6-{3-fluoro-4-[(4-metilpiperazin-l-il)sulfonil]- fenil}pirazin-2-il)fenol
<formula>formula see original document page 67</formula>
0 composto de 1-[(4-bromo-2-fluorofenil)- sulfonil]-4-metilpiperazina (30 mg, 0,09 mmol) foi tratado de acordo com o Método C, para proporcionar o produto na forma de um sólido marrom claro, numa quantidade de 3,2 mg (rendimento de 8%) .
HPLC (sistema A) 100%, Rt = 1,487 min (10-97% MeCN, durante 3 min) ;
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 1,355 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI + ) para C2IH22FN5O3S, m/z 444 (M+H+) .
Exemplo 9
4-{3-amino-6- [3-meti1-4-(morfolin-4-ilsulfonil)-fenil]- pirazin-2-il}fenol
<formula>formula see original document page 67</formula> O composto de 4-[ (4-bromo-2-metilfenil)-
sulfonil]morfolina (30 mg, 0,09 mmol) foi tratado de acordo com o Método C1 para proporcionar o produto na forma de um sólido marrom, numa quantidade de 4,7 mg (rendimento de 12%).
HPLC (sistema A) 95%, Rt = 1,851 min (10-97% MeCN, durante 3 min) ;
HPLC (sistema B) 95%, Rt = 1,760 min (10-97% MeCN, durante 3 min) ;
MS (ESI + ) para C2IH22N4O4S, m/z 427 (M+H+) .
Exemplo 10
4-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]-2-metil-N-(2- pirrolidin-l-iletil)benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 68</formula>
O composto de 4-bromo-2-metil-N-(2-pirrolidin-l- iletil)benzenossulfonamida (30 mg, 0,09 mmol) foi tratado de acordo com o Método Cr para proporcionar o produto na forma de uma goma marrom, numa quantidade de 1,9 mg (rendimento de 5%).
HPLC (sistema A) 96%, Rt = 1,434 min (10-97% MeCN, durante 3 min) ; HPLC (sistema Β) 97%, Rt = 1,292 min (10-97% MeCN, durante .3 min);
MS (ESI + ) para C23H27N5O3S, m/z 454 (M+H+) .
Exemplo 11
.2-fluoro-4-[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]-N-(2- pirrolidin-l-iletil)benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 69</formula>
0 composto de 4-bromo-2-fIuoro-N-(2-pirrolidin-l- iletil)benzenossulfonamida (30 mg, 0,09 mmol) foi tratado de acordo com o Método D, para proporcionar o produto na forma de uma goma amarela, numa quantidade de 0,5 mg (rendimento de 1%) .
HPLC (sistema A) 100%, Rt = 1,614 min (10-97% MeCN, durante .3 min) ;
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 1,473 min (10-97% MeCN, durante .3 min) ;
MS (ESI + ) para C22H23FN4O3S, m/z 443 (M+H+) .
Exemplo 12
.4-{6-[3-metil-4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]pirazin-2- il}fenol <formula>formula see original document page 70</formula> 0 composto de 4-[(4-bromo-2-metilfenil)- sulfonilJmorfolina (30 mg, 0,09 mmol) foi tratado de acordo com o Método D, para proporcionar o produto na forma de uma goma marrom, numa quantidade de 6,2 mg (rendimento de 17%). HPLC (sistema A) 98%, Rt = 2,100 min (10-97% MeCN, durante 3 min) ;
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 2,082 min (10-97% MeCN, durante 3 min) ;
MS (ESI + ) para C2IH2iN3O4S, m/z 412 (M+H+) .
Exemplo 13
.4- [6- (4-hidroxifenil)pirazin-2-il] -2-metil-N- (2-pirrolidin- l-iletil)benzenossulfonamida <formula>formula see original document page 70</formula> 0 composto de 4-bromo-2-metil-N-(2-pirrolidin-l- iletil)benzenossulfonamida (30 mg, 0,09 mmol) foi tratado de acordo com o Método D, proporcionando o produto na forma de um sólido amarelo, numa quantidade de 0,2 mg (rendimento de 0,5%). HPLC (sistema A) 93%, Rt = 1,655 min (10-97% MeCN, durante .3 min);
HPLC (sistema B) 92%, Rt = 1,509 min (10-97% MeCN, durante .3 min);
MS (ESI + ) para C23H26N4O3S, m/z 439 (M+H+) . Exemplo 14
.4-{3-amino-6-I3-fluoro-4-(morfolin-4-ilsulfonil)-fenil]- pirazin-2-il}fenol
<formula>formula see original document page 71</formula>
0 composto de 4-[(4-bromo-2-fluorofenil)- sulfonil]morfolina (30 mg, 0,09 mmol) foi tratado de acordo com o Método C, proporcionando o produto na forma de um sólido bege, numa quantidade de 1,3 mg (rendimento de 4%). HPLC (sistema A) 96%, Rt = 1,863 min (10-97% MeCN, durante .3 min);
HPLC (sistema B) 96%, Rt = 1,795 min (10-97% MeCN, durante .3 min);
MS (ESI + ) para C20Hi9FN4O4S, m/z 431 (M+H+) ;
.1HNMR (400MHz, MeOD) ppm 2,72-2,87 (m, 4H) ; 3,55-3,69 (m, .4H) ; 6,71 (d, J=8,77, 2H) ; 7,77 (d, J=10,14, 1H) ; 7,96 (d, J=9,06, 1H) ; 8,12 (d, J=8,70, 2H) ; 8,19-8,27 (ι, 1H); 8,30 (s, 1H) . Exemplo 15
4-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]-2-fluoro-N-(2- pirrolidin-1-iletil)benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 72</formula>
O composto de 4-bromo-2-fluoro-N-(2-pirrolidin-1 iletil)benzenossulfonamida (30 mg, 0,09 mmol) foi tratado de acordo com o Método C1 proporcionando o produto na forma de um sólido amarelo, numa quantidade de 4,3 mg (rendimento de 10%).
HPLC (sistema A) 100%, Rt = 1,418 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 1,283 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI + ) para C22H24FN5O3S, m/z 458 (M+H+) ;
1HNMR (400MHz, MeOD) ppm 1,67-1,75 (m, 4H); 2,37-2,50 (m, 6H) ; 2,95-3,04 (m, 2H) ; 6,73 (d, J=7,80, 2H) ; 7,74 (d, J=8,12, 1H); 8,00 (d, J=7,97, 1H) ; 8,09 (d, J=8,36, 2H) ; 8,15-8,24 (m, 1H); 8,30 (s, 1H).
Exemplo 16
4-(3-amino-6-{3-metil-4-[(4-metilpiperazin-1-il] sulfonil]- fenil}pirazin-2-il)fenol <formula>formula see original document page 73</formula>
O composto de 1-[(4-bromo-2-metilfenil)- sulfonil] -4-metilpiperazina (30 mg, 0,09 iraiol) foi tratado de acordo com o Método C, proporcionando o produto na forma de um sólido bege, numa quantidade de 1,1 mg (rendimento de 3%) .
HPLC (sistema A) 100%, Rt = 1,467 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 1,335 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI + ) para C22H25N5O3S, m/z 440 (M+H+) ;
1HNMR (400MHz, MeOD) ppm 2,39-2,52 (m, 7H) ; 2,71 (s, 3H) ; 3,08-3,14 (m, 4H) ; 6,72 (d, J=8,73, 2H) ; 7,57 (d, J=8,58, 2H); 7,94 (s, 1H); 8,10 (d, J=8,64, 2H); 8,27 (s, 1H).
Exemplo 17
4-(6-{3-fluoro-4-[(4-metilpiperazin-l-il]sulfonil]-fenil}- pirazin-2-il)fenol
<formula>formula see original document page 73</formula>
O composto de 1-[(4-bromo-2-fluorofenil)- sulfonil]-4-metilpiperazina (29 mg, 0,09 mmol) foi tratado de acordo com o Método D1 proporcionando o produto na forma de um sólido marrom, numa quantidade de 3,8 mg (rendimento de 10%).
HPLC (sistema A) 100%, Rt = 1,641 min (10-97% MeCN, durante min);
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 1,510 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI + ) para C21H21FN4O3S, m/z 429 (M+H+) ;
1HNMR (500MHz, MeOD) ppm 2,40-2,52 (m, 7H); 3,00-3,14 (m, 4H) ; 6,84 (d, J=8,77, 2H) ; 7,68 (s, 1H); 7,76 (d, J=8,69, 2H) ; 7,96 (s, 1H) ; 8,13 (d, J=8,70, 1H) ; 8,38 (d, J=8,82, 2H).
Exemplo 18
Trifluoroacetato de de 4-(3-amino-6-{3-metil-4-[(4- metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}pirazin-2-il)fenol (sal)
<formula>formula see original document page 74</formula>
0 composto de 1-(4-bromo-2-metilbenzoil)-4- metilpiperazina (19 mg, 0,06 mmol) foi tratado de acordo com o Método A, porém, purificado, usando o sistema C, para proporcionar o produto na forma de uma goma amarela, numa quantidade de 2,8 mg (rendimento de 12%). HPLC (sistema A) 100%, Rt = 1,121 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 1,005 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI+) para C23H25N5O2, m/z 404 (M+H+) ;
1HNMR (400MHz, MeOD) ppm 2,11 (s, 3H) ; 2,25 (s, 3H) ; 2,73- 2,81 (m, 4H) ; 3,78-3,86 (m, 4H); 6,75 (d, J=8,50, 2H); 7,35 (d, J=8, 61, 1H) ; 7,47 (s, 1H) ; 8,13 (d, J=8,59, 2H) ; 8,23 (s, 1H); 8,49 (d, J=8,40, 1H).
Exemplo 19
4-(3-amino-6-{3-fluoro-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]- fenil}-pirazin-2-il)fenol
<formula>formula see original document page 75</formula>
O composto de 1-(4-bromo-2-fluorobenzoil)-4- metilpiperazina (19 mg, 0,06 mmol) foi tratado de acordo com o Método A, proporcionando o produto na forma de um sólido bege, numa quantidade de 2,5 mg (rendimento de 10%). HPLC (sistema A) 100%, Rt = 1,223 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 1,116 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI + ) para C22H22FN5O2, m/z 408 (M+H+); 1HNMR (400MHz, McOD) ppm 2,25 (s, 3H) ; 2,67-2,81 (m, 4H) ; 3,77-3,88 (m, 4H); 6,73 (d, J=8,68, 2H); 7,70-7,78 (m, 2H) ; 8,12 (d, J=8,70, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,57 (s, 1H).
Exemplo 20
4-(3-amino-6-{3-cloro-4-[(4-metilpiperazin-lil)carbonil]- fenil}pirazin-2-il)fenol
<formula>formula see original document page 76</formula>
O composto de 1-(4-bromo-2-clorobenzoil)-4- metilpiperazina (9 mg, 0,03 mmol) foi tratado de acordo com o Método A, proporcionando o produto na forma de um sólido bege, numa quantidade de 0,6 mg (rendimento de 5%).
HPLC (sistema A) 100%, Rt = 1,278 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 1,164 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI + ) para C22H22ClN5O2, m/z 424 (M+H+) ;
1HNMR (400MHz, MeOD) ppm 2,25 (s, 3H) ; 2,67-2,81 (m, 4H) ; 3,78-3,89 (m, 4H); 6,71 (d, J=8,78, 2H) ; 7,58 (d, J=8,18, 1H) ; 7,70 (d, J=8,71, 1H) ; 8,13 (d, J=8,71, 2H); 8,36 (s, 1H) ; 8, 47 (s, 1H) .
Exemplo 21 .4-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]-2-cloro-N- (2- pirrolidin-l-iletil)benzamida
<formula>formula see original document page 77</formula>
O composto de 4-bromo-2-cloro-N-(2-pirrolidin-l- iletil)benzamida (17 mg, 0,05 mmol) foi tratado de acordo com o Método A, proporcionando o produto na forma de um sólido amarelo, numa quantidade de 0,5 mg (rendimento de .2%) .
HPLC (sistema A) 100%, Rt = 1,355 min (10-97% MeCN, durante .3 min) ;
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 1,233 min (10-97% MeCN, durante .3 min);
MS (ESI + ) para C23H24ClN5O2, m/z 438 (M+H+) ; .1HNMR (400MHz, MeOD) ppm 1,70-1,81 (m, 4H); 2,46-2,61 (m, .6H) ; 3,37 (d, J=5,71, 2H) ; 6,73 (d, J=8,70, 2H) ; 7,62 (d, J=8,21, 1H); 7,73 (d, J=8,67, 1H) ; 8,14 (d, J=8,71, 2H) ; .8,36 (s, 1H); 8,62 (s, 1H).
Exemplo 22
.4-{6-[3,5-difluoro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)-fenil]pirazin- .2-ilJfenol <formula>formula see original document page 78</formula>
O composto de 4-(4-bromo-2,6-difluorobenzoil)- morfolina (15 mg, 0,05 mmol) foi tratado de acordo com o 5 Método B, proporcionando o produto na forma de um sólido bege, numa quantidade de 4,0 mg (rendimento de 2 0%). HPLC (sistema A) 100%, Rt = 1,882 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
HPLC (sistema B) 98%, Rt = 1,812 min (10-97% MeCN, durante 10 3 min) ;
MS (ESI + ) para C2IHi7F2N3O3, m/z 398 (M+H+) .
Exemplo 23
5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3-(3-tienil)pirazin-2- 15 amina
0 composto de ácido 3-tiopênico borônico (9 mg, 20 0,0715 mmol) foi tratado de acordo com o Método E, proporcionando o produto na forma de um sólido marrom claro, numa quantidade de 3,1 mg (rendimento de 15%).
H2N N' HPLC (sistema A) 96%, Rt = 1,772 min (10-97% MeCN, durant. 3 min);
HPLC (sistema B) 98%, Rt = 1,652 min (10-97% MeCN, durante .3 min);
MS (ESI + ) para Ci9Hi8N4O2S, m/z 367 (M+H+) . Exemplo 24
.5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3-[1-(fenilssulfonil)- lH-indol-2il]pirazin-2-amina
<formula>formula see original document page 79</formula>
O composto de ácido 1-(fenilssulfonil)-lH-indol- .2-il borônico (22 mg,0,0715 mmol) foi tratado de acordo com o Método Ef proporcionando o produto na forma de um sólido verde claro, numa quantidade de 0,1 mg (rendimento de .0,4%).
HPLC (sistema A) 96%, Rt = 2,259 min (10-97% MeCN, durante .3 min);
HPLC (sistema B) 95%, Rt = 2,028 min (10-97% MeCN, durante .3 min);
MS (ESI + ) para C29H25N5O4S, m/z 540 (M+H+) ;
.1HNMR (400MHz, MeOD) ppm 3,39-3,77 (m, 8H) ; 6,92 (s, 1H) ; .7,19-7,35 (m, 4H); 7,42-7,54 (m, 3H); 7,71 (d, J=9,13, 2H) ; .7,85-8,00 (m, 3H); 8,06-8,13 (m, 2H) Exemplo 25
4-{4-[6-(l-benzotien-2-il)pirazin-2-il]benzoil}morfolina
<formula>formula see original document page 80</formula>
0 composto de ácido benzotiofeno-2-borônico (15 mg, 0,0858 mmol) foi tratado de acordo com o Método F, proporcionando o produto na forma de um sólido amarelo, numa quantidade de 2,2 mg (rendimento de 9%). HPLC (sistema A) 99%, Rt = 2,401 min (10-97% MeCN, durante .3 min);
HPLC (sistema B) 98 %, Rt = 2,247 min (10-97% MeCN, durante .3 min);
MS (ESI+) para C23H19N3O2S, m/z 402 (M+H+) ;
.1HNMR (400MHz, MeOD) ppm 3,37-3,81 (m, 8H); 7,31-7,35 (m, .2H) ; 7,56 (d, J=8,71, 2H); 7,80-7,88 (m, 2H); 8,14 (s, 1H) ; .8,24 (d, J=9,21, 2H); 8,98 (s, 1H); 9,10 (s, 1H).
Exemplo 26
.4-{4-[6-(5-cloro-2-tienil)pirazin-2-il]benzoil}morfolina O composto de ácido 5-cloro-2-tiofeno-borônico (15 mg, 0,0858 mmol) foi tratado de acordo com o Método F, proporcionando o produto na forma de um sólido amarelo, numa quantidade de 6,5 mg (rendimento de 25%). HPLC (sistema A) 99%, Rt = 2,351 min (10-97% MeCN, durante
HPLC (sistema B) 98%, Rt = 2,160 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI + ) para Ci9Hi6ClN3O2S, m/z 386 (M+H+) . Exemplo 27
4-{4-[6-(1H-pirrol-2-il)pirazin-2-il]benzoilJmorfolina
<formula>formula see original document page 81</formula>
0 composto de ácido 1-Boc-pirrol-2-borônico (18 mg, 0,0858 mmol) foi tratado de acordo com o Método F, peroporcionando o produto (o qual foi desprotegido durante a síntese) , na forma de uma goma amarela, numa quantidade de 2,1 mg (rendimento de 9%).
HPLC (sistema A) 98%, Rt = 1,892 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
HPLC (sistema B) 98%, Rt = 1,661 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI + ) para C19H18N4O2, m/z 335 (M+H+) ; 1HNMR (400MHz, MeOD) ppm 3,38-3,74 (m, 8H) ; 6,19-6,22 (m,1H); 6,86-6,91 (m, 1H); 6,94-6,98 (m, 1H); 7,52 (d, J=9,16,2H) ; 8,27 (d, J=9,21, 2H); 8,73 (d, J= 8,47, 2H) .
Exemplo 28
Cloridrato de 5-metóxi-2-{6-(4-(morfolln-4-ilcarbonil)- fenil]pirazin-2-il}-lH-indol <formula>formula see original document page 82</formula> composto de ácido l-Boc-5-metoxiindol-2- borônico (24 mg, 0,0858 mmol) é tratado de acordo com o Método F, proporcionando o produto (o qual é desprotegido usando HCl conc. e suave aquecimento) na forma de um sólido de cor laranja, numa quantidade de 1,2 mg (rendimento de 4%) .
HPLC (sistema A) 100%, Rt = 2,160 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 2,155 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI + ) para C24H22N4O3, m/z 415 (M+H+) .
Exemplo 29
Cloridrato de 2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-lH-indol <formula>formula see original document page 83</formula>
O composto de ácido l-Boc-indol-2-borônico (22 mg, 0,0858 mmol) foi tratado de acordo com o Método F, proporcionando o produto (o qual foi desprotegido usando HCl conc. e suave aquecimento) na forma de uma goma amarela clara, numa quantidade de 0,1 mg (rendimento de 0,4%). HPLC (sistema A) 100%, Rt = 2,272 min (10-97% MeCN, durante .3 min) ;
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 2,245 min (10-97% MeCN, durante .3 min);
MS (ESI+) para C23H20N4O2, m/z 385 (M+H+) .
Exemplo 30
TS Trifluoroacetato de 3-(lH-indol-2-il) -5- [4- (morfolin-4- ilcarbonil) -fenil] -pirazin-2-amina
<formula>formula see original document page 83</formula>
0 composto de ácido 4-(morfolin-4-ilcarbonil)- fenil-borônico (193 mg, 0,82 mmol) foi tratado de acordo com o Método G (mas com a estrutura do indol contendo o grupo Boc que parcialmente sai durante a reação) proporcionando o produto na forma de uma goma marrom, numa quantidade de 18,1 mg (rendimento de 6%).
HPLC (sistema A) 98%, Rt = 2,094 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 2,037 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI + ) para C23H2IN5O2, m/z 400(M+H+);
1HNMR (400MHz, MeOD) ppm 3,50-3,78 (m, 8H) ; 6,43-6,49 (m, 1H) ; 7,04-7,08 (m, 2H) ; 7,42 (s, 1H) ; 7,66 (d, J=8,28, 2H) ; 8,46 (d, J=8,29, 2H); 8,99 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).
Exemplo 31
5-{6- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil) pirazin-2-il}-IH-indol
<formula>formula see original document page 84</formula>
O composto de ácido lH-indol-5borônico (15 mg, 0,09 mmol) foi tratado de acordo com o Método F, proporcionando o produto na forma de uma goma amarelo claro, numa quantidade de 21,2 mg (rendimento de 7%).
HPLC (sistema A) 100%, Rt = 1,851 min (10-97% MeCN, durante 3 min) ; HPLC (sistema Β) 97%, Rt = 1,692 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI + ) para C23H20N4O2, m/z 385 (M+H+) ;
1HNMR (400MHz, MeOD) ppm 3,50-3,78 (m, 8H) ; 6,43-6,49 (m, 1H) ; 7,04-7,08 (m, 2H); 7,42 (s, lH) ; 7,66 (d, J=8,28, 2H) ; 8,46 (d, J=8,29, 2H); 8,99 (s, 1H); 9,12 (s, lH).
Exemplo 32
2-(6-{2-fluoro-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-fenil}- pirazin-2-il)-lH-indol
<formula>formula see original document page 85</formula>
metilpiperazina (100 mg 0,33 mmol) foi tratado de acordo com o Método K, proporcionando o produto na forma de uma goma verde claro, numa quantidade de 8,2 mg (rendimento de 7%).
HPLC (sistema A) 100%, Rt = 1,937 min (10-97% MeCN, durante 3 min) ;
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 1,768 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI + ) para C24H22FN5O, m/z 416(M+H+);
1HNMR (400MHz, MeOD) ppm 3,50-3,78 (m, 8H); 6,43-6,49 (m, 1H) ; 7,04-7,08 (m, 2H) ; 7,42 (s, lH) ; 7,66 (d, J=8,28, 2H) ; 8,46 (d, J=8,29, 2H); 8,99 (s, 1H); 9,12 (s, lH). Exemplo 33
5-{2-fluoro-4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}-3- (1H-indol-2-il)pirazin-2-amina
<formula>formula see original document page 86</formula>
O composto de 4-(4-bromo-3-fluorobenzoil)- metilpiperazina (100 mg 0,33 mmol) foi tratado de acordo com o Método Lr proporcionando o produto na forma de uma goma amarelo claro, numa quantidade de 10,7 mg (rendimento de 8%).
HPLC (sistema A) 100%, Rt = 1,790 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 1,632 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI+) para C24H22FN6O, m/z 431(M+H+);
1HNMR (400MHz, MeOD) ppm 3,50-3,78 (m, 8H); 6,43-6,49 (m, 1H) ; 7,04-7,08 (m, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,66 (d, J=8,28, 2H) ; 8,46 (d, J=8,29, 2H); 8,99 (s, 1H); 9,12 (s, 1H).
Exemplo 34
2-{6-[2-fluoro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2- il}-1H-indol <formula>formula see original document page 87</formula>
O composto de 4-(4-bromo-3-fluorobenzoil)-
morfolina (100 mg 0,33 mmol) foi tratado de acordo com o Método K, proporcionando o produto na forma de uma goma amarelo claro, numa quantidade de 1 mg (rendimento de .0,8%).
HPLC (sistema A) 100%, Rt = 2,342 min (10-97% MeCN, durante .3 min);
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 2,350min (10-97% MeCN, durante .3 min);
MS (ESI + ) para C23Hi9FN4O2, m/z 403 (M+H+) . Exemplo 35
.5-[2-fluoro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3-(lH-indol-2- il)pirazin-2-amina
<formula>formula see original document page 87</formula>
O composto de 4-(4-bromo-3-fluorobenzoil)- morfolina (100 mg 0,33 mmol) foi tratado de acordo com o Método L, proporcionando o produto na forma de uma goma amarelo claro, numa quantidade de 1,2 mg (rendimento de 0,9%).
HPLC (sistema A) 95%, Rt = 2,098 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
HPLC (sistema B) 95%, Rt = 2,057 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI + ) para C23H20FN5O2, m/z 418 (M+H+) . Exemplo 36
.6-metil-2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-lH-indol <formula>formula see original document page 88</formula> 0 composto de ácido [4-(morfolino-4- carbonil)fenil]borônico (3,1 mg 0,013 mmol) foi tratado de acordo com o Método H (porém, com 2-(6-cloropirazin-2-il)-6-metil-lH- indol como estrutura central) , proporcionando o produto na forma de uma goma amarela, numa quantidade de 2, 2 mg (rendimento de 45%) .
HPLC (sistema A) 99%, Rt = 2,346 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
HPLC (sistema B) 99%, Rt = 2,329min (10-97% MeCN, durante 3 min) ;
MS (ESI + ) para C24H22N4O2, m/z 3 99 (M+H+) . Exemplo 37
5-fluoro-2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2- il}-lH-indole
<formula>formula see original document page 89</formula>
O composto de ácido [4-(morfolino-4- carbonil)fenil]borônico (3,6 mg 0,0154 mmol) foi tratado de acordo com o Método H, (porém, com 2-(6-cloropirazin-2-il)- 5-fluoro-lH-indol como estrutura central), proporcionando o produto na forma de uma goma amarela, numa quantidade de 1,5 mg (rendimento de 24%).
HPLC (sistema A) 99%, Rt = 2,257 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
HPLC (sistema B) 99%, Rt = 2,223min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI + ) para C23Hi9FN4O2, m/z 403 (M+H+).
Exemplo 38
1-(metilssulfonil)-2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)-fenil]- pirazin-2-il}lH-indol
<formula>formula see original document page 89</formula> O composto de 2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)- fenil]pirazin-2-il}-1H-indol (cujo cloridrato foi descrito no Exemplo 29) (25 mg, 0,065 mmol) foi dissolvido em 2 mL de DCM, foi adicionado NaOH (3 mg, 0,09 mmol) e a mistura foi agitada por 10 minutos. Depois, foi adicionado cloreto de metilssulfonila (11 mg, 0,095 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite e posteriormente purificada, usando os sistemas C ou D de HPLC preparatória, para proporcionar o produto na forma de uma goma marrom claro, 2,2 mg (rendimento de 7%).
HPLC (sistema A) 100%, Rt = 2,198 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 2,102 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI + ) para C24H22N4O4S, m/z 463 (M+H+) . Exemplo 39
1-(isopropilssulfonil)-2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)- fenil]pirazin-2-il}-1H-indol
<formula>formula see original document page 90</formula>
O composto de 2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)- fenil]pirazin-2-il}-1H-indol (cujo cloridrato foi descrito no Exemplo 29) (25 mg, 0,065 mmol) foi dissolvido em 2 mL de DCM, foi adicionado NaOH (3 mg, 0,09 mmol) e a mistura foi agitada por 10 minutos. Após isso, foi adicionado cloreto de isopropilssulfonila (13 mg, 0,095 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite e posteriormente purificada, usando os sistemas C ou D de HPLC preparatória, para proporcionar o produto na forma de uma goma amarelo claro, 1,0 mg (rendimento de 3%).
HPLC (sistema A) 100%, Rt = 2,372 min (10-97% MeCN, durante .3 min) ;
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 2,290 min (10-97% MeCN, durante . 3 min) ;
MS (ESI + ) para C26H26N4O4S, m/z 491 (M+H+) .
Exemplo 40
.4-[5-amino-6-(l-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N-(2,3- diidroxipropil )benzamida
<formula>formula see original document page 91</formula>
O composto de 3-amino-l,2-dipropanodiol (8,2 mg, .0,09 mmol) foi tratado de acordo com o Método N, para proporcionar o produto na forma de um sólido amarelo, numa quantidade de 0,6 mg (rendimento de 2,5%).
HPLC (sistema A) 100%, Rt = 1,805 min (10-97% MeCN, durante .3 min);
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 1,701 min (10-97% MeCN, durante .3 min); MS (ESI + ) para C22H20N4O4, m/z 405(M+H+). Exemplo 41
.4-[5-amino-6-(l-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N-[1- (hidroximetil) -2-metilpropil]benzamida <formula>formula see original document page 92</formula>
0 composto de 2-amino-3-metil-l-butanol (9,3 mg, 0,09 mmol) foi tratado de acordo com o Método N, proporcionando o produto na forma de um sólido amarelo, numa quantidade de 1,3 mg (rendimento de 5%).
HPLC (sistema A) 100%, Rt = 2,181 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 2,136 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI + ) para C24H=N4O3, m/z 417 (M+H+) ;
.1HNMR (400MHz, MeOD) ppm 0,92-0,97 (m, 6H); 1,94-1,99 (m, 1H) ; 3,64-3,68 (m, 2H) ; 3,85-3,89 (m, 1H) ; 7,22-7,33 (m, 2H) ; 7,52-7,65 (m, 4H) ; 7,88 (d, J=8,53, 1H) ; 8,08 (d, J=8,78, 1H) ; 8,27 (s, 1H); 8,52 (s, 1H) .
Exemplo 42
.4-[5-amino-6-(l-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N-[(2S)-2,3- dl±droxipropil]bexizamida <formula>formula see original document page 93</formula>
O composto de (S) -(-)-3-amino-l,2-propanodiol (8,2 mg, 0,09 mmol) foi tratado de acordo com o Método N, proporcionando o produto na forma de um sólido amarelo, numa quantidade de 1,6 mg (rendimento de 7%) . HPLC (sistema A) 100%, Rt = 1,805 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 1,701 min (10-97% MeCN, durante 3 min) ;
MS (ESI + ) para C22H20N4O4, m/z 405(M+H+);
1HNMR (400MHz, MeOD) ppm 3,44-3,51 (m, 2H) ; 3,56-3,64 (m, 2H) ; 3,86-3-91 (m, 1H) ; 7,32-7,43 (m, 2H) ; 7,67-7,76 (m, 4H) ; 7,98 (d, J=8,53, 1H) ; 8,18 (d, J=8,79, 1H) ; 8,62 (s,2H) .
Exemplo 43
terc-butil (1-{4-[5-amino-6-(l-benzofuran-2-il)pirazin-2- i1]benzoi1}pirrolidin-3-il)carbamato
<formula>formula see original document page 93</formula> O composto de 3-(tert-butoxicarbonilamino)-
pirrolidina (16,7 mg, 0,09 mmol) foi tratado de acordo com o Método N, proporcionando o produto na forma de uma goma amarela, numa quantidade de 3,2 mg (rendimento de 11%). HPLC (sistema A) 97%, Rt = 2,407 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
HPLC (sistema B) 93%, Rt = 2,383 min (10-97% MeCN, durante 3 min) ;
MS (ESI+) para C23H2gN5O4, m/z 500(M+H+); 1HNMR (400MHz, MeOD) ppm 1,42 (s, 9H) ; 2,05-2,20 (m, 2H) ;3,49-3,89 (m, 4H) ; 4,05-4,11 (m, 1H) ; 7,32-7,46 (m, 2H) ;7,61-7,70 (m, 4H); 7,74 (d, J=7,78, 1H) ; 8,16 (d, J=8,54,1H); 8,59 (s, 2H).
Exemplo 44
.4-[5-amino-6-(l-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N-{3-[bis(2- hidroxietil)amino]propilJbenzamida <formula>formula see original document page 94</formula> O composto de N-(3-aminopropil)dietanolamina (14,6 mg, 0,09 mmol) foi tratado de acordo com o Método N, proporcionando o produto na forma de um sólido amarelo, numa quantidade de 5,3 mg (rendimento de 19%). HPLC (sistema A) 94%, Rt = 1,739 min (10-97% MeCN, durante 3 min); HPLC (sistema Β) 94%, Rt = 1,582 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI + ) para C26H29N5O4, m/z 476(M+H+);
1HNMR (400MHz, MeOD) ppm 1,98-2,05 (m, 2H); 3,04-3,10 (m, 4H) ; 3,50-3,58 (m, 4H) ; 3,76-3,81 (m, 4H) ; 7,32-7,43 (m, 2H) ; 7,66-7,75 (m, 4H) ; 7,97 (d, J=8,53, 1H) ; 8,18 (d, J=8,79, 1H); 8,61 (s, 2H).
Exemplo 45
N-(2,3-diidroxipropil)-4-(6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-il]- benzamida
<formula>formula see original document page 95</formula>
0 composto de 3-amino-l,2-dipropanodiol (8,6 mg, 0,095 mmol) foi tratado de acordo com o Método O, proporcionando o produto na forma de uma goma amarela, numa quantidade de 2,5 mg (rendimento de 10%).
HPLC (sistema A) 100%, Rt = 1,972 min (10-97% MeCN, durante 3 min) ;
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 1,897 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI +) para C22H20N4O3, m/z 389 (Mh-H+) .
Exemplo 46 N-((2S)-2,3-diidroxipropil]-4-(6-(lH-indol-2-il)pirazin-2- il]benzamida <formula>formula see original document page 96</formula>
O composto de (S)-(-)-3-amino-l,2-propanodiol (8,6 mg, 0,095 mmol) foi tratado de acordo com o Método O, para proporcionar o produto na forma de uma goma amarela, numa quantidade de 1,0 mg (rendimento de 4%). HPLC (sistema A) 100%, Rt = 1,975 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 1,900 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI + ) para C22H20N4O3, m/z 389 (M+H+) .
Exemplo 47
terc-butil l-{4-[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-il]-benzoil}- pirrolidin-3-il)carbamato <formula>formula see original document page 96</formula>
O composto de 3-(terc-butoxicarbonilamino)- pirrolidina (17,7 mg, 0,095 mmol) foi tratado de acordo com o Método Or proporcionando o produto na forma de uma goma amarela, numa quantidade de 4,2 mg (rendimento de 14%). HPLC (sistema A) 100%, Rt = 2,507 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 2,461 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI + ) para C28H29N5O3, m/z 484 (M+H+) ;
1HNMR (400MHz, MeOD) ppm 1,82 (s, 9H) ; 2,06-2,18 (m, 2H) ; 3,34-3,80 (m, 4H) ; 3,99-4,04 (m, 1H) ; 6,98 (t, J=14,30, 1H) ; 7,12 (t, J=15,31, 1H) ; 7,22 (s, lH) ; 7,44 (d, J=7,53, 2H); 7,55 (d, J=8,03, 2H); 7,64 (t, J=17,82, lH); 8,32-8,35 (m, 1H); 8,89 (s, lH); 9,01 (s, 1H).
Exemplo 48
terc-butil 3-[ ({4-[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2il]benzoil}- amino)metil]piperidino-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 97</formula>
O composto de 3-(aminometil)-1-N-Boc-piperidina (20,3 mg, 0,095 mmol) foi tratado de acordo com o Método O, proporcionando o produto na forma de uma goma amarela, numa quantidade de 3,9 mg (rendimento de 14%).
HPLC (sistema A) 91%, Rt = 2,683 min (10-97% MeCN, durante 3 min); HPLC (sistema Β) 90%, Rt = 2,749 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI + ) para C30H33N5O3, m/z 412 (M-Boc+H+) ; 1HNMR (400MHz, MeOD) ppm 1,32-1,38 (m, 3H) ; 1,53-1,59 (m, 2H) ; 1,76-1,85 (m, 4H) ; 1,90 (s, 9H) ; 1,95 (s, 2H) ; 7,00 (t, J=15,06, 1H); 7,15 (t, J-15,31, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,43 (d, J=8,28, 2H); 7,56 (d, J=8,03, 2H) ; 7,94 (d, J=6,78, 1H); 8,36 (d, J=8,54, 1H); 8,85 (s, 2H).
Exemplo 49
4-[5-amino-6-(l-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N-etil-N-(2- hidroxietil)benzamida
<formula>formula see original document page 98</formula>
O composto de 2-(etilamino)etanol (8,0 mg, 0,09 mmol) foi tratado de acordo com o Método N, proporcionando o produto na forma de um sólido amarelo claro, numa quantidade de 0,7 mg (rendimento de 3%).
HPLC (sistema A) 100%, Rt = 2,061 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 1,982 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI + ) para C23H22N4O3, m/z 403 (M+H+) .
Exemplo 50 N-etil-N-(2-hidroxietil)-4-[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2- il]benzamida
<formula>formula see original document page 99</formula> O composto de 2-(etilamino)etanol (8,5 mg, 0,095 mmol) foi tratado de acordo com ó Método O, proporcionando o produto na forma de uma goma amarelo claro, numa quantidade de 0,6 mg (rendimento de 2%). HPLC (sistema A) 97%, Rt = 2,143 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
HPLC (sistema B) 98%, Rt = 2,073 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI + ) para C23H22N4O2, m/z 387 (M+H+) . Exemplo 51
N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2- il]-N-metIlbenzamida <formula>formula see original document page 99</formula> O composto de N,N,N'-trimetil-l,3-propanodiamina (11,2 mg, 0,095 mmol) foi tratado de acordo com o Método O, para proporcionar o produto na forma de uma goma amarela, numa quantidade de 1,3 mg (rendimento de 5%). HPLC (sistema A) 100%, Rt = 1,915 min (10-97% MeCN, durante .3 min);
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 1,733 min (10-97% MeCN, durante .3 min); MS (ESI + ) para C25H27N5O, m/z 414 (M+H+) .
Exemplo 52
.3-(4-{4-[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-il]benzoil Jpiperazin-I- il)-N,N-dimetilpropan-l-amina
<formula>formula see original document page 100</formula>
O composto de 1-[3-(dimetilamino)propil]- piperazina (16,2 mg, 0,095 mmol) foi tratado de acordo com o Método O, proporcionando o produto na forma de uma goma amarela, numa quantidade de 6,0 mg (rendimento de 2 0%). HPLC (sistema A) 100%, Rt = 1,723 min (10-97% MeCN, durante .3 min) ;
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 1,528 min (10-97% MeCN, durante .3 min);
MS (ESI + ) para C28H32N6O, m/z 469 (M+H+) ;
.1HNMR (400MHz, MeOD) ppm 2,24-2,32 (m, 2H); 2,72-2,80 (m, .2H) ; 2, 95 (s, 8H) ; 3,24-3,30 (m, 4H) ; 3,40-3,54 (m, 4H) ; .7,09 (t, J=15, 06 , 1Η); 7,23 (t, J=15,06, 1H); 7,34 (s, 1H) ;7,54 (d, J=8, 28 , 1H); 7,66 (d, J=7,78, 1H); 7,73(d, J=8,28,2H); 8,49 (d, J=8,28, 2H); 9,01 (s, 1H); 9,13 (s, 1H).
Exemplo 53
.5-fluoro-2-(6-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)-carbonil]fenil}- pirazin-2-il)-lH-indol <formula>formula see original document page 101</formula>
.200 mg (1,35 mmol) de 2, 6-dicloropirazina foram misturadas com 232 mg (1,4 mmol) de ácido 4-carboxifenil borônico, 146 mg (4,7 mmol) de NaHCO3 e 7 mg Pd(tetrakis) em 3,5 mL de DME e 1 mL de H2O. A mistura foi aquecida em um dispositivo de microondas durante 900 segundos, à temperatura de 120°C. Ao mesmo tubo de microondas, foram adicionados 360 mg (1,2 mmol) de ácido l-Boc-5-fluoroindol-2- borônico e 7 mg de Pd(tetrakis). A mistura foi aquecida à temperatura de 120°C durante 900 segundos em um dispositivo de microondas. A solução foi concentrada, diluída em MeOH, e filtrada através de um meio de filtração Celite. Após isso, a solução foi concentrada em um sólido amarelo, consistindo do ácido 4-[ 6-(5-fluoro-1(H/Boc)-indol-2- il)pirazin-2-il]benzóico desprotegido e protegido, numa quantidade de 250 mg.
.250 mg (0,75 mmol) do ácido 4-[6-(5-fluoro-1 (H/Boc)-indol-2-il)pirazin-2-il]benzóico foram dissolvidas em 25 mL de DMF, e foram adicionados TBTU (481 mg, 1,5 mmol) e TEA (114 mg, 1,1 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, depois, concentrada na forma de uma goma vermelho-amarronzada. O procedimento de purificação por HPLC preparatória proporcionou o produto na forma de uma goma amarela, numa quantidade de 27,3 mg (rendimento de 9%).
HPLC (sistema A) 100%, Rt = 1,950 min (10-97% MeCN, durante .3 min);
HPLC (sistema B) 100%, Rt = 1,765 min (10-97% MeCN, durante .3 min);
MS (ESI + ) para C24H22FN5O, m/z 416 (M+H+) ;
.1HNMR (400MHz, MeOD) ppm 2,27 (s, 3H) ; 2,35-3,44 (m, 4H) ; .2,45-2,51 (m, 4H) ; 6,88-6,93 (m, 1H) ; 7,20-7,23 (m, 1H) ; .7,39-7,44 (m, 1H) ; 7,54 (d, J-8,53, 2H) ; 7,60(d, J=8,28, .2H) ; 8,36 (t, J=16,56, 1H) ; 8,91-8,94 (m, 1H) ; 9,00-9,04 (m, 1H) .
Exemplo 54
.3-(1-benzofuran-2-il)-5-{2-fluoro-4-[(4-metilpiperaz in-1- il)carbonil]fenil}pirazin-2-amina
<formula>formula see original document page 102</formula>
Uma grama (1 g) (3,9 mmol) do composto de 3- amino-2, 6-dibromopirazina foi misturada com 704 mg (4,3 mmol) do ácido benzofuran-2-borônico, 3 63 mg (11,7 mmol) de NaHCO3 e 22 mg de Pd(tetrakis) em 25 mL de DME e 5 mL de H2O. A mistura foi aquecida à temperatura de IOO0C durante a noite. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e depois fracionada em água e DCM. A fase orgânica foi filtrada através de um meio de filtração Celite e concentrada, proporcionando o composto de 3-(1-benzofuran-2-il)-5- bromopirazin-2-amina na forma de um sólido de cor laranja amarronzada, numa quantidade de 960 mg. .14 mg (0,045 mmol) do composto de 1-(4-bromo-3- fluorobenzoil)-4-metilpiperazina foram misturadas com 15 mg (0,068 mmol) do composto de bis(neopentil glicolato)diboro, mg (0,2 mmol) de KOAc, 3 mg de PdCl2 (dppf) , que foram depois dissolvidas em 1,5 mL de DME anidra e aquecidas em um dispositivo de microondas durante 750 segundos à temperatura de 125°C. Ao mesmo tubo de microondas, foram depois adicionadas 12 mg (0,04 mmol) de 3-(l-benzofuran-2- il) -5-bromopirazin-2-amina, 37 mg (0,09 mmol) de NaHCO3, 7 mg de Pd(tetrakis) e 0,5 mL de H2O. A mistura foi aquecida no microondas durante 600 segundos à temperatura de 120°C. A mistura reacional foi filtrada, concentrada e purificada por HPLC preparatória, proporcionando o produto na forma de uma goma marrom, numa quantidade de 4,1 mg (rendimento de 21%) .
HPLC (sistema A) 94%, Rt = 1,770 min (10-97% MeCN, durante 3min);
HPLC (sistema B) 95%, Rt = 1,618 min (10-97% MeCN, durante 3 min); MS (ESI+) para C24H22FN5O2, m/z 432 (M+H+) ;
1HNMR (400MHz, CDCl3) ppm 2,29 (s, 3H) ; 3,40-3,53 (m, 4H) ; 3,71-3,82 (m, 4H); 5,95 (s, 1H) ; 7,22-7,33 (m, 2H) ; 7,47- 7,55 (m, 2H) ; 7,62 (d, J=7,03, 2H); 8,07-8,11 (m, 1H); 8,52 (s, 1H).
Intermediário 4
2-(6-cloropirazin-2-il)-5-fluoro-1H-indol
<formula>formula see original document page 104</formula>
530 mg (3,6 mmol) de 2, 6-dicloropirazina foram misturadas com Ig (3,6 mmol) de ácido 1-Boc-5-fluoroindol- 2-borônico, 390 mg (12,6 mmol) de NaHCO3 e 20 mg de Pd(tetrakis) em 10 mL de DME e 2 mL de H2O. A mistura foi aquecida à temperatura de 100°C durante a noite, depois, filtrada através de um meio de filtração Celite e concentrada, proporcionando o composto de 2-(6- cloropirazin-2-il)-5-fluoro-lH-indol na forma de um sólido amarelo, numa quantidade de 850 mg.
Exemplo 55
3-fluoro-4-[6-(6-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2-il-N-metil- N- (1-metilpirrolidin-3-il)benzamida <formula>formula see original document page 105</formula>
.40 mg (0,18 mmol) de ácido 4-bromo-3-fluoro benzóico firam dissolvidas em 2 mL de DMF e foram adicionadas 21 mg (0,22 mmol) de Ν,N'-dimetil-3- aminopirrolidina, 88 mg (0,27 mmol) de TBTU e 22 mg (0,22 mmol) de TEA. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, depois, concentrada e purificada por HPLC preparatória, proporcionando o composto de 4-bromo-3- fluoro-N-metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida na forma de uma goma amarela, numa quantidade de 81 mg.
.20 mg (0,063 mmol) do composto de 4-bromo-3- fluoro-N-metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida, 22 mg (0,1 mmol) de bis(neopentil-glicolato)diboro, 30 mg (0,30 mmol) de KOAc e 4 mg de PdCl2 foram aquecidas à temperatura de 125°C durante 900 segundos em um dispositivo de microondas. Ao mesmo tubo de microondas, foram depois adicionadas 15 mg (0,06 mmol) de 2-(6-cloropirazin-2-il)-5- fluoro-lH-indol, 4 mg (0,12 mmol) de NaHCO3 e 4 mg de Pd(tetrakis). A mistura foi aquecida à temperatura de 120°C durante 700 segundos, depois, filtrada através de um meio de filtração Celite. Finalmente, um procedimento de purificação usando HPLC preparatória proporcionou o produto na forma de uma goma marrom, numa quantidade de 1 mg (rendimento de 3,5%). HPLC (sistema A) 90%, Rt = 1,983 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
HPLC (sistema B) 94%, Rt = 1,862 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
MS (ESI+) para C25H23F2N5O, m/z 448 (M+H+). Exemplo 56
2-(4-{3-fluoro-5-[6-(6-fluoro-1H-indol-2-il)pirazin-2- il]benzoil}piperazin-1-il)-Ν,Ν-dimetiletanamina
<formula>formula see original document page 106</formula>
40 mg (0,18 mmol) de ácido 3-bromo-5-fluoro benzóico foram dissolvidas em 2 mL de DMF e foram adicionadas 29 mg (0,22 mmol) de 1-[2-(dimetilamino)- etil]piperazina, 88 mg (0,27 mmol) de TBTU e 22 mg (0,22 mmol) de TEA. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, depois, concentrada e purificada por HPLC preparatória, proporcionando o composto de 2-[4-(3-bromo-5- fluorobenzoil)piperazin-1-il]-Ν,Ν-dimetiletanamina na forma de uma goma amarela, numa quantidade de 85 mg.
21 mg (0,062 mmol) do composto de 2-[4-(3-bromo- 5-fluorobenzoil)piperazin-1-il]-Ν,Ν-dimetiletanamina, 22 mg (0,1 mmol) de bis(neopentil-glicolato)diboro, 30 mg (0,30 mmol) de KOAc e 4 mg de PdCl2 foram aquecidas à temperatura de 125°C durante 900 segundos em um dispositivo de microondas. Ao mesmo tubo de microondas, foram depois adicionadas 15 mg (0,06 mmol) de 2-(6-cloropirazin-2-il)-5- fluoro-lH-indol, 4 mg (0,12 mmol) de NaHCO3 e 4 mg de Pd(tetrakis). A mistura foi aquecida à temperatura de 120°C durante 700 segundos, depois, filtrada através de um meio de filtração Celite. Finalmente, um procedimento de purificação usando HPLC preparatória proporcionou o produto na forma de uma goma marrom claro, numa quantidade de 0,9 mg (rendimento de 3%) .
HPLC (sistema A) 94%, Rt = 1,874 min (10-97% MeCN, durante .3 min) ;
HPLC (sistema B) 98%, Rt = 1,748 min (10-97% MeCN, durante .3 min); MS (ESI + ) para C27H28F2N6O, m/z 491 (M+H+) .
Exemplo 57
.3-fluoro-5-[6-(6-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2-il]-N- metil-N-(lmetilpirrolidin-3-ilJbenzamida
<formula>formula see original document page 107</formula>
.40 mg (0,18 mmol) de ácido 3-bromo-5-fluoro benzóico foram dissolvidas em 2 mL de DMF e foram adicionadas 21 mg (0,22 mmol) de Ν,N'-dimetil-3- aminopirrolidina, 88 mg (0,27 mmol) de TBTU e 22 mg (0,22 mmol) de TEA. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, depois, concentrada e purificada por meio de HPLC preparatória, proporcionando o composto de 3-bromo- 5-fluoro-N-metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida na forma de uma goma amarela, numa quantidade de 81 mg.
20 mg (0,063 mmol) do composto de 4-bromo-3- fluoro-N-metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida, 22 mg (0,1 mmol) de bis (neopentil-glicolato) diboro, 30 mg (0,30 mmol) de KOAc e 4 mg de PdCl2 foram aquecidas à temperatura de 125°C durante 900 segundos em um dispositivo de microondas. Ao mesmo tubo de microondas, foram depois adicionadas 15 mg (0,06 mmol) de 2-(6-cloropirazin-2-il)-5- fluoro-1H-indol, 4 mg (0,12 mmol) de NaHCO3 e 4 mg de Pd(tetrakis). A mistura foi aquecida à temperatura de 120°C durante 700 segundos, depois, filtrada através de um meio de filtração Celite. Finalmente, um procedimento de purificação usando HPLC preparatória proporcionou o produto na forma de uma goma marrom, numa quantidade de 2,2 mg (rendimento de 8%).
HPLC (sistema A) 95%, Rt = 1,997 min (10-97% MeCN, durante 3 min);
HPLC (sistema B) 97%, Rt = 1,885 min (10-97% MeCN, durante 3 min) ; e
MS (ESI +) para C25H23F2N5O, m/z 448 (M+H+).
Exemplo 58
3-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il)benzamida
<formula>formula see original document page 108</formula> Os compostos de 4-(2-amino-5-bromopirazin-3- il) fenol (15 mg, 0,06 mmol), ácido (3- aminocarbonilf enil) borônico (15 mg, 0,086 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paládio (4 mg, 0,0034 mmol) e Na2CO3 (aquoso) (0,2 ml, 0,2 mmol) foram colocados em suspensão em DME (1 mL) e aquecidos no dispositivo de microondas à temperatura de 120°C durante 15 minutos. A mistura foi evaporada e dissolvida em MeOH (1 mL) e purificada por HPLC preparatória de fase reversa, usando coluna XTerra Prep MS C18, 5μιη, 19 χ 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 50 mM, pH 10, NH4HC03/ACN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (254 nm) . Produção de 10,6 mg (62%). Sólido amarelo claro.
MS (pulverização de elétrons) M+H+, m/z 307,1.
Exemplo 59
4-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]-N-(2-furil- metil)benzamida
<formula>formula see original document page 109</formula> Os compostos de 4-(2-amino-5-bromopirazin-3- il) fenol (15 mg, 0,06 mmol), ácido ( [4- (furfurilaminocarbonil) fenil]-borônico (21 mg, 0,086 mmol), tetrakis(trifenilfosfino) paládio (4 mg, 0,0034 mmol) e Na2CO3 (aq. ) (0,2 ml, 0,2 mmol) foram colocados em suspensão em DME (1 mL) e aquecidos no dispositivo de microondas à temperatura de 120°C durante 15 minutos. A mistura foi evaporada e dissolvida em MeOH (1 mL) e purificada por HPLC preparatória de fase reversa, usando coluna XTerra Prep MS C18, 5µm, 19 χ 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 50 mM, pH 10, NH4HCO3/ACN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (254 nm) . Produção de 6,9 mg (33%). Sólido amarelo claro.
MS (pulverização de elétrons) M+H+, m/z 387,0.
Exemplo 60
4-{3-amino-6-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2- il}fenol
<formula>formula see original document page 110</formula>
Os compostos de 4-(2-amino-5-bromopirazin-3- il)fenol (15 mg, 0,06 mmol), ácido [3-(morfolino-4- carbonil)fenil]borônico (20 mg, 0,086 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paládio (4 mg, 0,0034 mmol) e Na2CO3 (aq.) (0,2 ml, 0,2 mmol) foram colocados em suspensão em DME (1 mL) e aquecidos no dispositivo de microondas à temperatura de 120°C durante 15 minutos. A mistura foi evaporada e dissolvida em MeOH (1 mL) e purificada por HPLC preparatória de fase reversa, usando coluna XTerra Prep MS C18, 5μm, 19 χ 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 50 mM, pH 10, NH4HCO3/ACN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (254 nm) . Produção de 12,0 mg (57%). Sólido amarelo claro.
MS (pulverização de elétrons) M+H+, m/z 377,1.
Exemplo 61
.3-[5-amino-6-(4-hidroxifenil-pirazin-2-il]-N-(2- furilmetll) benzamida <formula>formula see original document page 111</formula>
Os compostos de 4-(2-amino-5-bromopirazin-3- il)fenol (15 mg, 0,06 mmol), ácido [3- (furfurilaminocarbonil)fenil]borônico (21 mg, 0,086 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paládio (4 mg, 0,0034 mmol) e Na2C03 (aq.) (0,2 ml, 0,2 mmol) foram colocados em suspensão em DME (1 mL) e aquecidos no dispositivo de microondas à temperatura de 120°C durante 15 minutos. A mistura foi evaporada e dissolvida em MeOH (1 mL) e purificada por HPLC preparatória de fase reversa, usando coluna XTerra Prep MS C18, 5μm, 19 χ 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 50 mM, pH 10, NH4HCO3/ACN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (254 nm). Produção de 13,2 mg (61%). Sólido amarelo claro.
MS (pulverização de elétrons) M+H+, m/z 387,0.
Exemplo 62
4-{3-amino-6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2- il}fenol
<formula>formula see original document page 112</formula>
Os compostos de 4-(2-amino-5-bromopirazin-3- il)fenol (15 mg, 0,06 mmol), ácido [4-(morfolino-4- carbonil)fenil]borônico (20,2 mg, 0,086 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paládio (4 mg, 0,0034 mmol) e Na2CO3 (aq.) (0,2 ml, 0,2 mmol) foram colocados em suspensão em DME (1 mL) e aquecidos no dispositivo de microondas à temperatura de 120°C durante 15 minutos.
A mistura foi evaporada e dissolvida em MeOH (1 mL) e purificada por HPLC preparatória de fase reversa, usando coluna XTerra Prep MS C18, 5|im, 19 χ 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 50 mM, pH 10, NH4HC03/ACN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (2 54 nm). Produção de 3,2 mg (15%). Sólido amarelo claro. MS (pulverização de elétrons) M+H+, m/z 377,1. Intermediário 5
Ácido 4-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]benzóico
<formula>formula see original document page 113</formula>
Os compostos de 4-(2-amino-5-bromopirazin-3- il)fenol (15 mg, 0,06 mmol), ácido 4-carboxibenzeno borônico (21 mg, 0,086 mmol), tetrakis- (trifenilfosfino)paládio (4 mg, 0,0034 mmol) e Na2CO3 (aq) (0,2 ml, 0,2 mmol) foram colocados em suspensão em DME (1 mL) e aquecidos no dispositivo de microondas à temperatura de 120°C durante 15 minutos.
A mistura foi evaporada e dissolvida em MeOH (1 mL) e purificada por HPLC preparatória de fase reversa, usando coluna XTerra Prep MS C18, 5fim, 19 χ 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 50 mM, pH 10, NH4HCO3MCN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (2 54 nm) . Produção de 8,8 mg (51%). Sólido amarelo claro. MS (pulverização de elétrons) M+H+, m/z 308,1.
Método Geral para a Preparação dos Exemplos 63-76
O ácido 4-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)-pirazin-2- il]benzóico (Intermediário 5) foi dissolvido em THF (15,5 mL) e (1 mL, 0,033 mmol) foi pipetado dentro de 15 frascos individuais. A cada frasco foi adicionada a amina necessária (0,066 mmol), trietilamina (10 mg, 0,1 mmol), hidroxibenzotriazol (6,76 mg, 0,050 mmol) e EDC (9,59 mg, .0,050 mmol). As reações foram agitadas à temperatura ambiente durante a noite. As misturas foram evaporadas e dissolvidas em MeOH/água (9:1) (1,5 mL) , filtradas e purificadas, conforme descrito abaixo.
Exemplo 63
.4-{3-amino-6-[4-(piperidin-l-ilcarbonil)fenil]pirazin-2- il}fenol <formula>formula see original document page 114</formula> Amina: piperidina (5,6 mg). Purificada por HPLC preparatória de fase reversa, usando coluna XTerra Prep MS C18, 5μm, 19 χ 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 50 mM, pH 10, NH4HCO3/ACN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (254 nm) . Produção de 5,6 mg (45%). Sólido amarelo. HPLC 100% (sistema A), 10-97% MeCN, durante 3 minutos; MS (pulverização de elétrons) M+H+, m/z 375,4; 1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,39-1,71 (m, J=3,65 Hz, 8H);2,73-3,10 (m, 2H) ; 6,22 (s, 2H) ; 6,90 (d, J=8,53 Hz, 2H) ;7,42 (d, J=7,92 Hz, 2H) ; 7,65 (d, J=8,53 Hz, 2H) ; 8,03 (d, J=8,53 Hz, 2H); 8,52 (s, 1H) ; 9,69 (s, 1H) . .4-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]-N-(2-morfolin-4- Iletil)benzamida <formula>formula see original document page 115</formula>
Amina: N-(2-aminoetil)morfolina (8,6 mg). Purificada por HPLC preparatória de fase reversa, usando coluna XTerra Prep MS C18, 5μιη, 19 χ 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 50 mM, pH 10, NH4HCO3/ACN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (254 nm) . Produção de 9,2 mg (66%). Sólido amarelo.
HPLC 100% (sistema A), 10-97% MeCN, durante 3 minutos;
MS (pulverização de elétrons) M+H+, m/z 420,4.
Exemplo 65
4-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]-N-(3-morfoiin-4- ilpropil)benzamida
<formula>formula see original document page 115</formula>
Amina: N-(3-aminopropil)morfolina (9,5 mg). Purificada por HPLC preparatória de fase reversa, usando coluna XTerra Prep MS C18, 5(im, 19 χ 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 50 mM, pH 10, NH4HCO3/ACN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (254 nm) . Produção de 2,3 mg (16%). Sólido amarelo. HPLC 100% (sistema A), 10-97% MeCN, durante 3 minutos; MS (pulverização de elétrons) M+H+, m/z 434,4.
Exemplo 66
4-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]-N-ciclopentil- benzamida
<formula>formula see original document page 116</formula>
Amina: ciclopentilamina (5,6 mg). Purificada por HPLC preparatória de fase reversa, usando coluna XTerra Prep MS C18, 5μm, 19 χ 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 50 mM, pH 10, NH4HCO3/ACN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (254 nm) . Produção de 6,7 mg (54%). Sólido amarelo claro.
HPLC 100% (sistema A), 10-97% MeCN, durante 3 minutos; MS (pulverização de elétrons) M+H+, m/z 375,4.
Exemplo 67
4-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]-N- isopropilbenzamida
<formula>formula see original document page 116</formula> Amina: isopropi lamina (3,9 mg). Purificada por HPLC preparatória de fase reversa, usando coluna XTerra Prep MS C18, 5fim, 19 χ 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 50 mM, pH 10, NH4HCO3/ACN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (254 nm) . Produção de 6,7 mg (58%). Sólido amarelo. HPLC 100% (sistema A), 10-97% MeCN, durante 3 minutos; MS (pulverização de elétrons) M+H+, m/z 349,4. 1H NMR (500 MHz, DMSO-D5) δ ppm 1,18 (d, J=6,70 Hz, 6H) ; 4,07-4,16 (m, 1H); 6,25 (s, 2H) ; 6,90 (d, J=8,53 Hz, 2H) ; 7,64 (d, J=8,53 Hz, 2H); 7,90 (d, J=8,53 Hz, 2H); 8,04 (d, J=7,92 Hz, 2H) ; 8,17 (d, J=7,92 Hz, 1H) ; 8,55 (s, 1H) ; 9,70
(S, 1H).
Exemplo 68
4- (3-amino-6-{4- [ (4-metilpiperazin-l-il)carbonil] -fenil}- pirazin-2-il)fenol
<formula>formula see original document page 117</formula>
Amina: 1-metilpiperazina (6,6 mg). Purificada por HPLC preparatória de fase reversa, usando coluna XTerra Prep MS C18, 5μm, 19 χ 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 50 mM, pH 10, NH4HCO3/ACN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (254 nm). Produção de 8,1 mg (63%). Sólido amarelo.
HPLC 100% (sistema A), 10-97% MeCN, durante 3 minutos; MS (pulverização de elétrons) M+H+, m/z 390,4. Exemplo 69
4-[5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]-N-etil-N-(2- hidroxietil)benzamida
<formula>formula see original document page 118</formula>
Amina: 2-(etilamino)metanol (5,9 mg). Purificada por HPLC preparatória de fase reversa, usando coluna XTerra Prep MS C18, 5μm, 19 x 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 50 mM, pH 10, NH4HCO3/ACN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (254 nm) . Produção de 0,9 mg (7%). Sólido amarelo claro.
HPLC 95% (sistema A), 10-97% MeCN, durante 3 minutos; MS (pulverização de elétrons) M+H+, m/z 379,4.
Exemplo 70
4 - [3-amino-6-(4-{[4 -(hidroximetil) piperidin-1-i1] carbonil}- fenil)pirazin-2-il]fenol
<formula>formula see original document page 118</formula>
Amina: 4-piperidinometanol (7,6 mg). Purificada por HPLC preparatória de fase reversa, usando coluna XTerra Prep MS C18, 5µm, 19 x 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 50 mM, pH 10, NH4HCO3MCN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (254 nm) . Produção de 5,6 mg (45%). Sólido amarelo claro.
HPLC 95% (sistema A), 10-97% MeCN, durante 3 minutos; MS (pulverização de elétrons) M+H+, m/z 375,4.
Exemplo 71
R-4- [5-amino-6- (4-hidroxifenil)pirazin-2-il] -N- [1- (hi droximeti1) - 2 -met i lpropi 1 ] benzamida <formula>formula see original document page 119</formula>
Amina: (R)-2-amino-3-metil-l-butanol (6,8 mg). Purificada por HPLC preparatória de fase reversa, usando coluna XTerra Prep MS C18, 5μιη, 19 χ 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 50 mM, pH 10, NH4HCO3/ACN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (254 nm) . Produção de 7,1 mg (55%). Sólido amarelo.
HPLC 99% (sistema A), 10-97% MeCN, durante 3 minutos; MS (pulverização de elétrons) M+H+, m/z 393,4.
Exemplo 72
.4-{3-amino-6-[4-({4-[3-(dimetilamino)propil]piperazin-l- ilJcarbonil)fenil]pirazin-2-ilJfenol <formula>formula see original document page 120</formula> Amina: 1-(3-dimetilaminopropil)-piperazina (11,3 mg). Purificada por HPLC preparatória de fase reversa, usando coluna XTerra Prep MS C18, 5|lm( 19 χ 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 50 mM, pH 10, NH4HCO3MCN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (254 nm) . Produção de 6,2 mg (41%). Sólido amarelo.
HPLC 100% (sistema A), 10-97% MeCN, durante 3 minutos; MS (pulverização de elétrons) M+H+, m/z 461,4.
Exemplo 73
.4-[3-amino-6-(4-{[4-(2-furoil)piperazin-l-il]carbonil}- fenil)pirazin-2-il]fenol <formula>formula see original document page 120</formula> Amina: 1-(2-furoil)-piperazina (11,9 mg). Purificada por HPLC preparatória de fase reversa, usando coluna XTerra Prep MS C18, 5μιη, 19 χ 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 50 mM, pH 10, NH4HCO3/ACN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (254 nm) . Produção de 8,2 mg (53%). Sólido esbranquiçado.
HPLC 99% (sistema A), 10-97% MeCN, durante 3 minutos; MS (pulverização de elétrons) M+H+, m/z 470,4; 1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,42-3,87 (m, 8H) ; 6,25 (s, 2H); 6,63 (s, 1H); 6,90 (d, J=7,92 Hzi 2H); 7,02 (d, J=3,05 Hz, 1H); 7,51 (d, J=8,53 Hz, 2H); 7,63-7,69 (m, J=8,53 Hz, 2H); 7,81-7,87 (m, 1H); 8,06 (d, J=7,92 Hz, 2H); 8,54 (s, 1H) ; 9,70 (S, 1H).
Exemplo 74
4-(3-amino-6-{4-[(4-cicloexilpiperazin-l-il)carbonil] 10 fenil}pirazin-2-il)fenol
<formula>formula see original document page 121</formula>
Amina: 1-cicloexilpiperazina (11,1 mg). Purificada por HPLC preparatória de fase reversa, usando coluna XTerra Prep MS C18, 5μιη, 19 χ 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 50 mM, pH 10, NH4HCO3/ACN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (254 nm). Produção de 7,6 mg (50%). Sólido amarelo.
HPLC 99% (sistema A), 10-97% MeCN, durante 3 minutos;
MS (pulverização de elétrons) M+H+, m/z 458,4.
Exemplo 75
4-(5-amino-6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il)-N-benzil-N-[2- (dimetilamino) etil] benzamida <formula>formula see original document page 122</formula>
Amina: N-benzil-N,N-dimetiletilenodiamina (11,8 mg).
Purificada por HPLC preparatória de fase reversa, usando coluna XTerra Prep MS C18, 5|lm, 19 χ 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 50 mM, pH 10, NH4HCO3/ACN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (254 nm) . Produção de 7,6 mg (51%). Sólido amarelo.
HPLC 94% (sistema A), 10-97% MeCN, durante 3 minutos; MS (pulverização de elétrons) M+H+, m/z 468,4.
Exemplo 76
4-[5- amino-6-(4-hidroxi feni1)piraz in-2-i1]-N,N-dimetil- benzamida
<formula>formula see original document page 122</formula>
Amina: cloridrato de dimetilamina (5,4 mg). Purificada por HPLC preparatória de fase reversa, usando coluna XTerra 20 Prep MS C18, 5(lm, 19 χ 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 50 mM, pH 10, NH4HCO3/ACN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (254 nm) . Produção de 9,5 mg (86%). Sólido amarelo claro.
HPLC 100% (sistema A), 10-97% MeCN, durante 3 minutos; MS (pulverização de elétrons) M+H+, m/z 335,4; 1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,97 (s, 6H) ; 6,22 (s, 2H) ; 6,90 (d, J=8,53 Hz, 2H); 7,46 (d, J=8,53 Hz, 2H); 7,65 (d, J=8, 53 Hz, 2H) ; 8,03 (d, J=7,92 Hz, 2H); 8,52 (s, 1H); 9,69 (S, 1H).
Exemplo 77
4-{6-(4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il)fenol
<formula>formula see original document page 123</formula>
Os compostos de 4-(6-cloropirazin-2-il)fenol (200 mg, 0,97 mmol), ácido 4-(morfolino-4-carbonil)- fenil]borônico, (300 mg, 1,27 mmol), tetrakis- (trifenilfosfino)paládio (20 mg, 0,017), NaHCO3 (200 mg, 2,3 8 mmol) e água (1 mL) foram colocados em suspensão em DME (3 mL) e aquecidos à temperatura de 13O0C durante 10 minutos no dispositivo de microondas. A mistura foi diluída com diclorometano, filtrada e transferida para um funil de separação. A fase orgânica foi lavada com água (Ix) , salmoura (Ix) , seca (MgSO4) e evaporada. O produto bruto foi purificado mediante suspensão do mesmo em diclorometano (fracamente solúvel) e filtrado. O pó cinza foi lavado com diclorometano (2x) e seco a vácuo. Produção de 118 mg (33%). Sólido cinza. HPLC 96% Rt=1,74, (sistema A) 10-97% MeCN, durante 3 minutos).
HPLC 95% Rt=I,62, (sistema B) 10-97% MeCN, durante 3 minutos).
MS (pulverização de elétrons); [M+H]+), m/z 362,4.
.1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,49-3,75 (m, 6H) ; 6,93 (d, J=8,78 Hz7 2H) ; 7,58 (d, J=8,28 Hz, 2H) ; 8,13 (d, J=8,78 Hz, 2H) ; 8,30 (d, J=8,53 Hz, 2H) ; 9,13 (s, 2H) ; 9,95 (s,1H) .
Intermediário 6 .5-bromopirazin-2-amina
O composto de N-bromosuccinimida (NBS) (45 g, 253 mmol) foi adicionado em porções a uma suspensão de 2- aminopirazina (25 g, 263 mmol) em diclorometano (500 mL) durante um período de 2 horas. A mistura foi filtrada e evaporada. 0 resíduo foi colocado em suspensão em diclorometano (60 mL) e agitado durante 10 minutos, antes de ser adicionado hexano (60 mL) . A mistura foi agitada vigorosamente durante 15 minutos e filtrada. 0 pó cinza foi lavado com CH2Cl2Zhexano (1:1) (3x) . 0 sólido foi dissolvido em éter dietílico e lavado com água (3x) , seco (MgSC>4) e evaporado. Produção: 15,0 g (33%). Sólido amarelo claro. HPLC 95% Rt=1,04, (sistema A) 10-97% MeCN, durante 3 minutos); HPLC 95% Rt=O,78 (sistema Β) 10-97% MeCN, durante 3 minutos) ;
MS (pulverização de elétrons); [M+H}+ 174,4; 1HNMR (400 MHz, Clorofórmio-D) δ ppm 4,60 (s, 2H) ; 7,76 (d, J=1,51 Hz, 1H); 8,08 (d, J=1,51 Hz, 1H).
Intermediário 7
5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina
<formula>formula see original document page 125</formula> Os compostos de 5-bromo-2-aminopirazina (100 mg,0,57 mmol), éster de pinacol do ácido 4-(morfolino-4- carbonil)fenil]borônico (220 mg, 0,69 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paládio (10 mg, 0,0086), NaHCO3 (70 mg, 0,833 mmol) e água (2 ml) foram colocados em suspensão em DME (1 mL) e aquecidos à temperatura de 140°C durante 10 minutos no dispositivo de microondas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi fracionado em água e diclorometano e extraído com diclorometano (2x) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e evaporados. 0 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash, usando 2,5%-5% de MeOH em diclorometano como eluente. Produção de 90 mg (55%) . Sólido amarelo claro.
HPLC 100% (sistema A), 10-97% MeCN, durante 3 minutos; HPLC 100% (sistema Β), 10-97% MeCN, durante 3 minutos). MS (pulverização de elétrons); M+H+, m/z 285,1; .1HNMR (400 MHz, Clorofórmio-D) δ ppm 3,49-3,87 (m, 8H) ;4,66 (s, 2H) ; 7,46-7,51 (m, 2H) ; 7,90-7,95 (m, 2H) ; 8,06 (d, J=I,51 Hz, 1H); 8,46 (d, J=I,51 Hz, 1H).
Intermediário 8
.3-bromo-5- [4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenil]pirazin-2-amina <formula>formula see original document page 126</formula>
Uma solução de NBS (0,95 g, 5,3 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionada na forma de gotas a uma solução de 5- [4- (morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina (1,4 g, 4,9 mmol) em DMF (55 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 110 mL de água e agitada por 1 hora (precipitação). 0 sólido vermelho foi filtrado e lavado com éter dietílico (2x) e novamente dissolvido em diclorometano (3 00 mL) . A fase orgânica foi extraída com uma mistura de salmoura e Na2CO3 IN (1:1), seca (MgSO4) e evaporada. 0 produto bruto foi colocado em suspensão em diclorometano (20 mL) e foram adicionados 100 mL de éter dietílico. 0 pó foi filtrado e lavado com éter dietílico (2x) e seco a vácuo.
Produção de 0,95 g (53%). Sólido amarelo.
HPLC 98% (sistema A) 10-97% MeCN, durante 3 minutos); HPLC 98% (sistema Β) 10-97% MeCN, durante 3 minutos); MS (pulverização de elétrons); [M+H]+), m/z 363,4; 1HNMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,38-3,79 (m, 8H) ; 6,97 (s, 2H) ; 7,47 (d, J=8,53 Hz, 2H) ; 7,95 (d, J=8,53 Hz, 2H) ; 8,64 (s, 1H).
Procedimento Geral para a Síntese dos Exemplos 78 e 79
Os compostos de 3-bromo-5-[4-(morfolin-4- ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina (15 mg, 0,041 mmol), ácido borônico necessário (0,050 mmol), tetrakis- (trifenilfosfino)paládio (3 mg, 0,0026 mmol), NaHCO3 (10 mg, 0,12 mmol) e água (0,5 ml) foram colocados em suspensão em DME (1 mL) e aquecidos à temperatura de 120°C durante 10 minutos mo dispositivo de microondas.
Exemplo 78
4-{3-amino-6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il>- 2-metoxifenol
<formula>formula see original document page 127</formula>
Ácido Borônico: 2-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (12,5 mg). O produto bruto foi purificado usando uma coluna XTerra Prep MS C18, 5fim, 19 χ 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 50 mM, pH 10, NH4HCO3/ACN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (2 54 nm) . Produção de 1,7 mg (10%). Sólido marrom. Pureza por HPLC, 95%. MS (pulverização de elétrons) M+H+, m/z 407,4.
Exemplo 79
3- (1-benzofuran-2-il) -5- [4- (morfolin-4-ilcarbonil)- fenil]pirazin-2amina
<formula>formula see original document page 128</formula>
Ácido Borônico: Ácido benzo[b]furan-2-borônico (8,1 mg). O produto bruto foi purificado usando uma coluna XTerra Prep MS C18, 5µm, 19 x 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 50 mM, pH 10, NH4HCO3/ACN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (254 nm) . Produção de 3,2 mg (19%). Sólido amarelo. Pureza por HPLC, 100%. MS (pulverização de elétrons) M+H+, m/z 401,4.
Procedimento Geral para a Síntese dos Exemplos 80, 81 e 82
Os compostos de 4-(2-amino-5-bromopirazin-3- il)fenol (10 mg, 0,038 mmol), ácido borônico necessário (0,050 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paládio (2 mg, 0,0026 mmol), NaHCO3 (10 mg, 0,12 mmol) e água (0,5 mL) foram colocados em suspensão em DME (1 mL) e aquecidos à temperatura de 120°C durante 15 minutos no dispositivo de microondas. A mistura foi evaporada e dissolvida em MeOH e água (9:1) (1,5 mL), filtrada e purificada, conforme descrito abaixo.
Exemplo 80
.4-{3-amino-6- [3-cloro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]- pirazin-2-il}fenol <formula>formula see original document page 129</formula>
Ácido Borônico: Ácido 3-cloro-4-(morfolino-4-carbonil)- fenil]-borônico (13,47 mg, 0,05 mmol). O produto foi purificado através de HPLC preparatória de fase reversa, usando uma coluna ACE Prep 5 C8, 5μιη, 50 χ 21,2 mm, fluxo de 25 mL/min, pH 7,0, NH4OAcMCN (1%), onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (2 54 nm) . Produção de 2,0 mg (13%). Sólido amarelo claro.
HPLC 99% (sistema A) 10-97% MeCN, durante 3 minutos); HPLC 99% (sistema B) 10-97% MeCN, durante 3 minutos); MS (pulverização de elétrons); [M+H]+), m/z 411,4.
Exemplo 81
.4-{3-amino-6-[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]pirazin-2- ilJfenol Ácido Borônico: Ácido 4-(N-morfolinil-sulfonamidofenil) borônico (13,6 mg, 0,05 mmol). O produto foi purificado através de HPLC preparatória de fase reversa, usando uma coluna ACE Prep 5 C8, 5μιη, 50 χ 21,2 mm, fluxo de 25 mL/min, pH 7,0, NH40Ac/ACN (1%), onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (254 nm) . Produção de 2,3 mg (15%). Sólido amarelo claro.
HPLC 98% (sistema A) 10-97% MeCN, durante 3 minutos);
HPLC 98% (sistema B) 10-97% MeCN, durante 3 minutos);
MS (pulverização de elétrons); [M+H]+), m/z 413,4.
Exemplo 82
4-{3-amino-6-(4-(tiomorfolin-4-ilssulfonila)fenilJpirazin- 2-il}fenol
Ácido Borônico: Ácido 4-(N-tiomorfolinil-sulfonamidofenil)- borônico (14,4 mg, 0,05 mmol). O produto foi purificado através de HPLC preparatória de fase reversa, usando uma coluna ACE Prep 5 C8, 5|im, 50 χ 21,2 mm, fluxo de 25 mL/min, pH 7,0, NH40Ac/ACN (1%), onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (254 nm) . Produção de 0,8 mg (5%). Sólido amarelo claro.
HPLC 90% (sistema A) 10-97% MeCN, durante 3 minutos); HPLC 90% (sistema B) 10-97% MeCN, durante 3 minutos); MS (pulverização de elétrons); [M+H]+), m/z 429,4.
Procedimento Geral para a Síntese dos Exemplos 83, 84 e 85
Uma solução estoque de 4-(6-cloropirazin-2- il)fenol foi feita mediante dissolução de 210 mg em 14 mL de DME e 1 mL foi adicionado a cada frasco (15 mg, 0,073 mmol). Em seguida, outra solução estoque foi feita mediante dissolução de 260 mg de NaHCO3 em 6,7 6 mL de H2O e 0,5 mL (0,24 mmol) foi adicionado a cada frasco. Após isso, foi adicionado o necessário ácido borônico a cada frasco (0,1 mmol) e tetrakis(trifenilfosfino)paládio (3 mg, 0,0026 mmol) . A mistura foi aquecida à temperatura de 130°C durante 600 segundos, evaporada e dissolvida em MeOH/água (9:1) (1,5 mL) , depois, filtrada e purificada conforme descrito abaixo.
Exemplo 83
.4-{6-[4-(morfolin-4-ilssulfonil)fenil]pirazin-2-il]fenol <formula>formula see original document page 131</formula>
Ácido Borônico: ácido 4-(N-morfolinil-sulfonamidofenil)- borônico (27 mg, 0,1 mmol). 0 produto foi purificado através de HPLC preparatória de fase reversa, usando uma coluna ACE Prep UV C18, 5|im, 19 χ 50 mm, fluxo de 2 5 mL/min, 50 mM, pH 7,0, NH4OAc/ACN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (254 nm) . Produção de 4,0 mg (14%). Sólido branco.
MS (pulverização de elétrons); M+H+, m/z 398,4.
Exemplo 84
4-{6-[3-cloro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2- il}fenol
<formula>formula see original document page 132</formula>
Ácido Borônico: N-morfolinil-2-cloro-4-boronobenzamida (26,9 mg, 0,1 mmol). 0 produto foi purificado através de HPLC preparatória de fase reversa, usando uma coluna ACE Prep UV C18, 5μπι, 19 χ 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 50 mM, pH 7,0, NH4OAc/ACN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (254 nm) . Produção de 7,1 mg (25%). Sólido branco.
MS (pulverização de elétrons); M+H+, m/z 396,6.
Exemplo 85
4-[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]benzamida <formula>formula see original document page 133</formula> Ácido Borônico: Ácido 4-aminocarbonil-fenilborônico (16,5 mg, 0,1 mmol). 0 produto foi purificado através de HPLC preparatória de fase reversa, usando uma coluna ACE Prep UV C18, 5μm, 19 χ 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 50 mM, pH 7,0, NH4OAC/ACN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (254 nm). Produção de 0,7 mg (3%). Sólido branco. MS (pulverização de elétrons); M+H+, m/z 292,4.
Exemplo 86
.4-{3-amino-6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il>-2-fluorofenol <formula>formula see original document page 133</formula> Os compostos de 3-bromo-5-[4-(morfolin-4- ilcarbonil]pirazin-2-amina (Intermediário 8) (10 mg, 0,028 mmol), ácido 3-fluoro-4-hidroxiborônico (7,8 mg, 0,050 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paládio (3 mg, 0,0026 mmol), NaHCO3 (10 mg, 0,12 minol) e água (0,5 mL) foram colocados em suspensão em DME (1 mL) e aquecidos à temperatura de 120°C durante 10 minutos no dispositivo de microondas. A mistura foi evaporada e dissolvida em MeOH e água (9:1) (1,5 mL), filtrada e purificada por HPLC preparatória de fase reversa, usando uma coluna ACE Prep UV C18, 5μιη, 19 χ 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 50 mM, pH 7,0, NH4OAC/ACN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (254 nm). Produção de 3,2 mg (29%). Sólido branco. MS (pulverização de elétrons); M+H+, m/z 395,4. 1HNMR (400 MHz, Clorofórmio-D) δ ppm 2,09 (s, 1H) ; 3,3 8-3,91 (m, 8H) ; 5,14 (s, 2H) ; 7,12 (t, J=8,53 Hz, 1H) ; 7,47 -7,54 (m, 3H) ; 7,58 (dd, J=Il,29, 2,01 Hz, 1H) ; 7,97-8,01 (m, 2H) ; 8,39 (s, 1H) .
Procedimento Geral para a Síntese dos Exemplos 87 e 88
il)benzoil] morfolina (10 mg, 0,033 mmol), ácido borônico necessário (0,050 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paládio (3 mg, 0,0026 mmol), NaHCO3 (10 mg, 0,12 mmol) e água (0,2 mL) foram colocados em suspensão em DME (1 mL) e aquecidos à temperatura de 120°C durante 10 minutos no dispositivo de microondas. A mistura foi evaporada e dissolvida em MeOH e água (9:1) (1,5 mL), filtrada e purificada, conforme descrito abaixo.
Exemplo 87
.3-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}fenol
Os compostos de 4-[4-(6-cloropirazin-2-
<formula>formula see original document page 134</formula>
O Ácido Borônico: Ácido 3-hidroxifenilborônico (6,9 mg, 0,050 itimol) . O produto foi purificado através de HPLC preparatória de fase reversa, usando uma coluna ACE Prep UV C18, 5 fim, 19 χ 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 25 mM, pH 10,0, NH4CO3/ACN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (254 nm). Produção de 3,6 mg (30%). Sólido branco. HPLC 95% Rt=I,79 (sistema A) 10-97% MeCN, durante 3 minutos); HPLC 95% Rt=I, 67 (sistema B) 10-97% MeCN, durante 3 minutos); MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 362,4; .1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,41-3,77 (m, 9H) ; 6,93 (d, J=7,31 Hz, 1H) ; 7,34-7,40 (m, 1H); 7,61 (d, J=7,92 Hz, 2H); .7,65-7,70 (m, 2H) ; 8,32 (d, J=8,53 Hz, 2H) ; 9,16 (s, 1H) ; .9,23 (s, 1H).
Exemplo 88
(2-hidróxi-5-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2- il}fenil)(fenil)-metanona
<formula>formula see original document page 135</formula>
Ácido Borônico: [2-hidróxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil](fenilJmetanona (16,2 mg, 0,05 mmol) . 0 produto foi purificado através de HPLC preparatória de fase reversa, usando toma coluna ACE Prep UV C18, 5μm, 19 x 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 25 mM, pH 10,0, NH4CO3/ACN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (254 nm). Produção de 5,4 mg (35%). Sólido branco. HPLC 95% Rt=2,36 (sistema A) 10-97% MeCN, durante 3 minutos);
HPLC 95% Rt=2,39 (sistema B) 10-97% MeCN, durante 3 minutos);
MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 466,4; 1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,42-3,77 (m, 9H) ; 7,15 (d, J-8,53 Hz, 1H); 7,53-7,60 (m, 4H); 7,68 (t, J=7,31 Hz, 1H) ; 7,81 (d, J=7,31 Hz, 2H); 8,25-8,31 (m, J=7,92 Hz, 3H); 8,35 (d, J=9,14 Hz, 1H); 9,18 (d, J=6,70 Hz, 2H).
Intermediário 9
3- (1-benzofuran-2-il) -5-bromopirazin-2-amina
<formula>formula see original document page 136</formula>
Os compostos de 3,5-dibromo-2-aminopirazina (100 mg, 0,395 mmol), ácido benzo[b]furan-2-borônico, (72,9 mg, 0,45 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paládio (5 mg, 0,0043 mmol), NaHCO3 (126 mg, 1,5 mmol) e água (1 mL) foram colocados em suspensão em DME (1 mL) e aquecidos à temperatura de 120°C durante 10 minutos no dispositivo de microondas. O produto bruto foi evaporado, dissolvido em MeOH e purificado através de HPLC preparatória. O produto foi purificado através de HPLC preparatória de fase reversa, usando uma coluna ACE Prep UV Cl8, 5μχη, 19 χ 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 25 mM, pH 10,0, NH4C03/ACN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (2 54 nm) . Produção de 7,2 mg (15%). Sólido amarelo claro. HPLC 95% Rt=I,5 (sistema A) 10-97% MeCN, durante 3 minutos);
HPLC 95% Rt=2,31 (sistema B) 10-97% MeCN, durante 3 minutos);
MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 291,4; 1HNMR (400 MHz, Clorofórmio-D) δ ppm 5,74 (s, 2H) ; 7,27-7,40 (m, 2H); 7,51-7,56 (m, 2H) ; 7,65 (d, J=7,53 Hz, 1H) ;8,06 (s, 1H).
Exemplo 89
.3-(l-benzofuran-2-il)-5-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)- carbonil] fenil}pirazin-2-aiaina
Os compostos de 3-(l-benzofuran-2-il)-5-
bromopirazin-2-amina (7,2 mg, 0,025 mmol), l-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil]- piperazine (16,5 mg, 0,05 mmol), tetrakis- (trifenilfosfino)paládio (2 mg, 0,0017 mmol), NaHCO3 (8,4 mg, 0,1 mmol) e água (0,1 mL) foram colocados em suspensão em DME (1 mL) e aquecidos à temperatura de 12O0C durante 10 minutos no dispositivo de microondas. Uma quantidade adicional de Pd foi juntada (1 mg) e a mistura foi aquecida à temperatura de 12O2C durante 5 minutos. A mistura foi evaporada, dissolvida em MeOH e filtrada. 0 produto foi purificado através de HPLC preparatória de fase reversa, usando uma coluna ACE Prep UV C18, 5μιη, 19 χ 50 mm, fluxo de 25 mL/min, 25 mM, pH 10,0, NH4CO3MCN, onde as frações coletadas se basearam no sinal de UV (254 nm) . Produção de 2,2 mg (21%). Sólido amarelo claro.
HPLC 99% Rt=I, 80 (sistema A) 10-97% MeCN, durante 3 minutos);
HPLC 99% Rt=I,61 (sistema B) 10-97% MeCN, durante 3 minutos);
MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 413,4; 1HNMR (400 MHz, Clorofórmio-D) δ ppm 2,33 (s, 3H) ; 2,36- 2,55 (m, J=39,15 Hz, 4H) ; 3,44-3,57 (m, 2H); 3,76-3,90 (m, 2H) ; 5,85 (s, 2H) ; 7,28-7,40 (m, 2H) ; 7,49-7,59 (m, 3H) ; 7,63-7,70 (m, 2H); 8,04 (d, J=8,53 Hz, 2H); 8,50 (s, 1H).
Intermediário 10
Sódio 4-[5-(IH-indol-2-il)piridin-3-il]benzoato
Etapa (i) : Uma mistura de 3,5-dibromo-piridina (250 mg, 1,05 mmol, 300 mg), ácido N-Boc-indol-2-il-borônico (300 mg, 1,15 mmol), tetrakis(trifenilfosfino)paládio (6 mg), bicarbonato de sódio (113 mg, 3,6 mmol) em DME (3,5 mL) e água (1 mL) foi aquecida em um reator de microondas, à temperatura de 120°C durante 900 segundos, para efetivação do acoplamento de Suzuki. O material foi depois aquecido no dispositivo de microondas à temperatura de 150°C durante 300 segundos e, posteriormente, à temperatura de 180°C por mais 300 segundos, para efetivar a remoção do grupo Boc. A fase orgânica da mistura reacional de duas fases foi removida a vácuo, antes da purificação do material bruto através de HPLC preparatória, de modo a proporcionar o composto de trifluoroacetato de 2-(5-bromopiridin-3-il)-IH- indol (210 mg, 52%) .
Etapa (ii): Uma mistura de trifluoroacetato de 2-(5- bromopiridin-3-il) -lH-indol (100 mg, 0,26 mmol), ácido 4- carbóxi-fenilborônico (47 mg, 0,28 mmol), NaHCO3 (84 mg, 1 mmol) e tetrakis(trifenilfosfino)paládio (6 mg, 0,005 mmol) em DME (3,5 mL) e água (1 mL) foi aquecida à temperatura de 120°C no dispositivo de microondas durante 600 segundos. A mistura reacional foi diluída com metanol e filtrada através de um meio de filtração Celite, de modo a remover o sal insolúvel, antes da concentração a vácuo. 0 material foi usado sem posterior purificação e, assim, foi produzido na forma de sal de Na+.
Exemplo 90
Trifluoroacetato de 2-[5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)- fenil]piridin-3-il}-lH-indol <formula>formula see original document page 140</formula>
O composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 3, partindo do sal bruto de sódio 4-[5- (lH-indol-2-il)piridin-3-il]benzoato (Intermediário 10) (10 mg 0,03 mmol), morfolina (10 μΐ), HOBt (6 mg, 0,044 mmol), EDC (8,6 mg, 0,44 mmol) e trietilamina (14 μΐ, 0,1 mmol) em0,5 mL de THF. 0 material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar uma goma amarela (3,7 mg, 25%) .
HPLC 98% Rt=I,95 (Sistema A) 10-97% MeCN, durante 3 minutos);
MS (pulverização de elétrons) m/z (M+H+) 384.
Exemplo 91
Trifluoroacetato de 2-(5-{4-[(4-metilpiperazin-l-
il)carbonil]fenil}piridin-3-il)-lH-indol
<formula>formula see original document page 140</formula> O composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 3, partindo do sal bruto de sódio 4- [5- (lH-indol-2-il)piridin-3-il]benzoato (Intermediário 10) (10 mg 0,03 mmol), 1-metilpiperazina (10 μΐ), HOBt (6 mg, 0,044 mmol), EDC (8,6 mg, 0,44 mmol) e trietilamina (14 μΐ, 0,1 mmol) em 0,5 mL de THF. O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar uma goma amarela (4,4 mg, 29%).
HPLC 99% Rt=I,96 (Sistema A) 10-97% MeCN, durante 3 minutos) ;
MS (pulverização de elétrons) m/z %(M+2H+) 199 (100%), (M+H+) 397 (80%).
Exemplo 92
Trifluoroacetato de N- [2-(dietilamino)etil]-4-[5-(lH-indol- 2 - il) piridin-3-11 Ibenzamida
O composto do título foi sintetizado a partir do sal bruto de sódio 4-[5-(lH-indol-2-il)piridin-3- il Jbenzoato (Intermediário 10) (10 mg 0,03 mmol), N, N- dietiletano-1,2-diamina (10 μΐ) , HOBt (6 mg, 0,044 mmol), EDC (8,6 mg, 0,44 mmol) e trietilamina (14 μΐ, 0,1 mmol) em 0,5 mL de THF. 0 material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar uma goma amarela (4,5 mg, 29%).
HPLC 97% Rt=2,09 (Sistema A) 10-97% MeCN, durante 3 minutos);
MS (pulverização de elétrons) m/z %(M+2H+) 207, (M+H+) 413.
Esguema Geral 2
<formula>formula see original document page 142</formula>
Exemplo 93
N-[2-(dietilamino)etil]-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2- il]aminoJbenzamida
<formula>formula see original document page 142</formula>
A um tubo de testes foram adicionados os compostos de 4-(6-cloropirazin-2-il)fenol (19 mg, 0,0920 mmol), 4-amino-N-[2-(dietilamino)etil]benzamida (23 mg, .0,101 mmol), Pd2(dba)3 (3 mg, 0,00368 mmol), Xantphos (4 mg, .0,0073 6 mmol), NatBuO (12 mg, 0,129 mmol) e 1,4-dioxano (3 mL) . A reação foi aquecida em um dispositivo "Stemblock" à temperatura de 100ºC durante o fim de semana, depois, purificada através de HPLC preparatória.
Rendimento de 5%, Pureza do Método de HPLC = 98%, m/z = 312 (M+H)+ ;
Rendimento de 17%, Pureza do Método de HPLC = 100%, m/z = 406 (M+H) +.
Intermediário 11
Ácido 4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il] amino}benzóico
<formula>formula see original document page 143</formula>
0 composto do título foi preparado de acordo com um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 93. Rendimento de 84%, Pureza do Método de HPLC = 75%, m/z = 308 (M+H) +.
Exemplo 94
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2- il]amino}benzamida
<formula>formula see original document page 143</formula> A um tubo contendo o composto de 4-amino-N-[2- (dimetilamino)etil]benzamida (28 mg, 0,137 mmol) foram adicionados ácido 4-[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]- benzóico (20 mg, 0,0684 mmol em 2 mL de THF anidro) e trietilamina (38 ml, 0,274 mmol). Depois de alguns minutos, foram adicionados à solução HOBT (19 mg, 0,137 mmol) e EDC (26 mg, 0,137 mmol), com posterior agitação à temperatura ambiente durante a noite. O produto foi purificado por meio de HPLC preparatória.
Rendimento de 13%, Pureza do Método de HPLC = 100%, m/z = 378 (M+H) +.
Exemplo 95
.4-{ [6- (4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-N- (2-pirrolidin- 1-iletil) benzamida <formula>formula see original document page 144</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 94. Rendimento de 36%, Pureza do Método de HPLC = 100%, m/z =404 (M+H) +.
Exemplo 96
.4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino)-N-(piridin-2- ilmetil) benzamida <formula>formula see original document page 145</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 94.
Rendimento de 37%, Pureza do Método de HPLC = 96%, m/z = 398 (M+H) +.
Exemplo 97
4-{(6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il] amino}-N-[2-(1H- imidazol-4-il)etil]benzamida
<formula>formula see original document page 145</formula>
O composto do título foi preparado de acordo com um procedimento idêntico ao descrito no Exemplo 94. Rendimento de 3%, Pureza do Método de HPLC = 98%, m/z = 401 (M+H)+.
Procedimento Geral 1: Síntese dos Compostos Intermediários dos Ácidos 4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2- benzóico e Ácidos 3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2- il]amino}-2-benzóico
<formula>formula see original document page 146</formula>
Procedimento Experimental Típico:
Uma mistura de 4-(6-cloropirazin-2-il)fenol (100 mg, 0,84 mmol), ácido aminobenzóico (1 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg), Xantphos (15 mg), NaOtBu (200 mg, 2,03 mmol) e dioxano (10 ml) foi aquecida em um tubo lacrado, sob uma atmosfera de nitrogênio à temperatura de 13O2C. A mistura reacional foi deixada esfriar e, depois, foi diluída com dioxano (5 mL) e água (5 mL) . A solução foi ajustada para um pH 7,0, para produzir um precipitado, o qual foi isolado mediante centrifugação da suspensão em um frasco de filtração Whatman, com posterior lavagem do resíduo com metanol e secagem, proporcionando o produto com uma pureza superior a .90%. Os materiais posteriormente usados não sofreram qualquer purificação.
Intermediário 12
Ácido 4-{ [6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi- benzóico O composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 1, partindo dos compostos de 4-(6- cloropirazin-2-il)fenol (300 mg, 1,45 mmol), ácido 4-amino-2- metóxi-benzóico (267 mg, 1,60 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg,0,0363 mmol), Xantphos (40 mg, 0,0725 mmol), NatBuO (200 mg, 2,03 mmol) e dioxano (20 mL) . 0 material bruto foi posteriormente usado sem qualquer purificação.
Intermediário 13
Ácido 5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2- metóxi-benzóico <formula>formula see original document page 147</formula> O composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 1, partindo dos compostos de 4-(6- cloropirazin-2-il)fenol (300 mg, 1,45 mmol), ácido 4-amino-2-metoxi-5- cloro-benzóico (322 mg, 1,60 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,0363 mmol), Xantphos (40 mg, 0,0725 mmol), NatBuO (200 mg, 2,03 mmol) e dioxano (20 mL). O material bruto foi posteriormente usado sem qualquer purificação.
Intermediário 14 Ácido 4-{ [6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino} - 3-metóxi- benzóico <formula>formula see original document page 148</formula>
o composto do título foi sintetizado usando o
procedimento geral 1, partindo dos compostos de 4-(6- cloropirazin-2-il)fenol (300 mg, 1,45 mmol), ácido 4-amino-3-metóxi-benzóico (267 mg, 1,60 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg,0,0363 mmol), Xantphos (40 mg, 0,0725 mmol), NatBuO (200 mg, 2,03 mmol) e dioxano (20 mL) . O material bruto foi posteriormente usado sem qualquer purificação.
Intermediário 15
Ácido 3-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}- benzóico <formula>formula see original document page 148</formula> O composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 1, partindo dos compostos de 4-(6- cloropirazin-2-il)fenol (300 mg, 1,45 mmol), ácido 4-amino- 3-clorobenzóico (274 mg, 1,60 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,0363 mmol), Xantphos (40 mg, 0,0725 mmol), NatBuO (200 mg, 2,03 mmol) e dioxano (20 mL) . O material bruto foi posteriormente usado sem qualquer purificação.
Intermediário 16
Ácido 3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]aminoibenzóico
<formula>formula see original document page 149</formula>
O composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 1, partindo dos compostos de 4-(6- cloropirazin-2-il)fenol (300 mg, 1,45 mmol), ácido 3- aminobenzóico (220 mg, 1,60 mmol), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,0363 mmol), Xantphos (40 mg, 0,0725 mmol), NatBuO (200 mg, 2,03 mmol) e dioxano (20 mL) . 0 material bruto foi posteriormente usado sem qualquer purificação.
Intermediário 17
Ácido 4-cloro-3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}- benzóico <formula>formula see original document page 150</formula>
O composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 1, partindo dos compostos de 4-(6- cloropirazin-2-il)fenol (100 mg, 0,84 mmol), ácido 3-amino- .4-clorobenzóico (171 mg, 1,00 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg), Xantphos (15 mg), NatBuO (200 mg, 2,03 mmol) e dioxano (10 mL) . 0 material bruto foi posteriormente usado sem qualquer purificação.
Intermediário 18
Ácido 3-{ [6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il] amino}-4-metóxi- benzóico
<formula>formula see original document page 150</formula>
O composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 1, partindo dos compostos de 4-(6— cloropirazin-2-il)fenol (100 mg, 0,84 mmol), ácido 3-amino- .4-metóxi-benzóico (168 mg, 1,00 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg), Xantphos (15 mg), NatBuO (200 mg, 2,03 mmol) e dioxano (10 mL). O material bruto foi posteriormente usado sem qualquer purificação. Intermediário 19
Ácido 3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4- metilbenzóico
<formula>formula see original document page 151</formula>
0 composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 1, partindo dos compostos de 4-(6- cloropirazin-2-il)fenol (100 mg, 0,84 mmol), ácido 3-amino- 4-metilbenzóico (151 mg, 1,00 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg), Xantphos (15 mg), NatBuO (200 mg, 2,03 mmol) e dioxano (10 mL). O material bruto foi posteriormente usado sem qualquer purificação.
Procedimento Geral 2: Acoplamentos Paralelos de Amida usando os Ácidos 4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il] amino}- 2-benzóico e 3-{ [6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il] amino}-2- benzóico
Os ácidos benzóicos necessários (1 eq. ) foram tratados com trietilamina (3,0 eq. ) e tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurônio (TBTU) (1,2 eq.), dissolvidos em DMF (em torno de 5 mL/mmol do material de partida) e tratados com as aminas necessárias (1,25 eq.). A mistura foi deixada permanecer à temperatura ambiente durante a noite. Equivalentes adicionais de reagentes foram adicionados às reações incompletas, e a mistura foi aquecida à temperatura de 6O0C durante a noite, para ativar as conversões de finalização das reações. Os produtos foram posteriormente purificados usando o procedimento de HPLC preparatória (de alto desempenho).
Exemplo 98
N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{(6-(4-hidroxi feni1)pirazin-2- il ] amino)-2 -metoxibenzamida <formula>formula see original document page 152</formula>
O composto do titulo foi preparado usando o procedimento geral 2, partindo dos compostos de ácido 4- {[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi-benzóico (Intermediário 12) (20 mg, 0,059 mmol), N,N-dimetilpropano-1,3-diamina (10 μl), trietilamina (25 μΐ, 0,177 mmol) e TBTU (23 mg, 0,071 mmol). 0 material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, proporcionando um sólido esbranquiçado (10,5 mg).
.1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,60-1,71; (m, 2H) 2,11-2,18 (m, 6H) ; 2,28 (t, J=6,70 Hz, 2H) ; 3,97 (s, 3H) ; 6,91 (d, J=8, 53 Hz, 2H) ; 7,23 (d, J=8,53 Hz, 1H) ; 7,85 (d, J=8,53 Hz, 1H) ; 7,92-8,02 (m, 3H) ; 8,09-8,18 (m, 2H) ; 8,49 (s, .1Η) ; 9,77-9,84 (m, 2Η) ; (Ix CH2 foi obscurecido pela pressurização do pico do solvente).
HPLC 99% Rt=I,92 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos). MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 421.
Exemplo 99
.4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi-N-metil- N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida <formula>formula see original document page 153</formula>
O composto do titulo foi preparado usando o procedimento geral 2, partindo dos compostos de ácido 4- {[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi-benzóico (Intermediário 12) (20 mg, 0,059 mmol) , N,l- dimetilpirrolidin-3-amina (10 μΐ) , trietilamina (25 μΐ,0,177 mmol) e TBTU (23 mg, 0,071 mmol). O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, proporcionando um sólido amarelo (12,3 mg). HPLC 96% Rt=I,87 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos). MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 433.
Exemplo 100
N-[2-(dietllamino)etll]-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2- il]amino}-2-metoxibenzamida O composto do título foi preparado usando o procedimento geral 2, partindo dos compostos de ácido 4- {[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi-benzóico (Intermediário 12) (20 mg, 0,059 mmol), N,N-dietiletano- 1,2-diamina (10 μΐ) , trietilamina (25 μl, 0,177 mmol) e TBTU (23 mg, 0,071 mmol). O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, proporcionando um sólido amarelo (12, 2 mg).
HPLC 99% Rt=I,99 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos). MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 435.
Exemplo 101
4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi-N- (piridin-2-ilmetil)benzamida
<formula>formula see original document page 154</formula> O composto do título foi preparado usando o procedimento geral 2, partindo dos compostos de ácido 4- {[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi-benzóico (Intermediário 12) (20 mg, 0,059 mmol), l-piridin-2- ilmetanamina (10 μΐ) , trietilamina (25 μΐ, 0,177 mmol) e TBTU (23 mg, 0,071 mmol). O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, proporcionando um sólido bege (1,6 mg).
HPLC 94% Rt=2,11 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos). MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 427.
Exemplo 102
.4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi-N-(2- pirrolidin-l-iletil)benzamida <formula>formula see original document page 155</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 4{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi-benzóico (Intermediário 12) (20 mg, 0,059 mmol), 2-pirrolidin-l- iletanamina (10 uL), trietilamina (25 uL, 0,177 mmol) e TBTU (23 mg, 0,071 mmol). 0 material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, para proporcionar um sólido amarelo (10,3 mg). HPLC 99%, Rt = 1,96 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos); MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 433.
Exemplo 103
.5-Cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[6-(4-hidroxifenil)- piraz in-2-i1]amino}-2-metóxi-benzamida <formula>formula see original document page 156</formula> 0 composto do título foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 5-cloro-4-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi-benzóico (Intermediário 13) (20 mg, 0,54 mmol), N,N-dimetiletano-1,2-diamina (10 uL) , trietilamina (22 pL, 0,16 mmol) e TBTU (23 mg, 0,071 mmol). 0 material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, para proporcionar um sólido amarelo (2,6 mg) .
HPLC 100%, Rt=2,09 (5-100% MeCN durante 3,2 minutos); MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 441.
5-Cloro-N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[6-(4-hidroxifenil)- pirazin-2-il]amino}-2-metóxi-benzamida
10 <formula>formula see original document page 157</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 5-cloro-4-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi-benzóico (Intermediário 13) (20 mg, 0,54 mmol), N,N-dimetilpropano- .1,3-diamina (10 uL) , trietilamina (22 μΐ,, 0,16 mmol) e TBTU (23 mg, 0,071 mmol). 0 material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, para proporcionar um sólido amarelo (3,1 mg)
HPLC 100%, RT=2,09 (5-100% MeCN durante 3,2 minutos); MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 455.
Exemplo 105
.5-Cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il] amino}-2-metóxi- N-met i1-N-(1-met iIpirrolidin-3-i1)benzamida <formula>formula see original document page 157</formula> O composto do título foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 5-cloro-4-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi-benzóico (Intermediário 13) (20 mg, 0,54 mmol), Ν, 1- dimetilpirrolidin-3-amina (10 μΐι) , trietilamina (22 μL;,0,16 mmol) e TBTU (23 mg, 0,071 mmol). O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, para proporcionar um sólido marrom claro (4,2 mg).
HPLC 97%, RT=2,04 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos); MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 467.
Exemplo 106
.5-Cloro-N-[2-(dietilamlno)etll]-4-{[6-(4-hidroxifenil)- pirazin-2-il] amino}-2-metóxi-benzamida <formula>formula see original document page 158</formula>
0 composto do título foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 5-cloro-4-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi-benzóico (Intermediário 13) (20 mg, 0,54 mmol), N,N-dietiletano-1,2- diamina (10 μL), trietilamina (22 μL, 0,16 mmol) e TBTU (23 mg, 0,071 mmol). O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar um sólido marrom claro (3,4 mg) . HPLC 97%, RT=2,16 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos); MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 469.
Exemplo 107
.5-Cloro-4-{ [6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi-
N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida <formula>formula see original document page 159</formula> ___
procedimento geral 2, a partir do ácido 5-cloro-4-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi-benzóico (Intermediário 13) (20 mg, 0,54 mmol), 2-pirrolidin-l- iletanamina (10 μΐΟ , trietilamina (22 μL, 0,16 mmol) e TBTU (23 mg, 0,071 mmol). O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar um sólido esbranquiçado (3,8 mg).
HPLC 99%, RT=2,16 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos); MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 467.
Exemplo 108
N-[2-(dlmetilamino)etil]-4-{[6-(4-hidroxifenilJpirazin-2- il] amino}-3 -me tóxi-benzamida
O composto do título foi preparado usando o <formula>formula see original document page 160</formula>
0 composto do título foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 4{[6- (4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-3-metóxi-benzóico (Intermediário 14) (20 mg, 0,059 mmol), N,N-dimetiletano- 1,2-diamina (10 uL), trietilamina (25 uL, 0,177 mmol) e TBTU (23 mg, 0,071 mmol). O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar um sólido amarelo (5,8 mg).
HPLC 95%, RT=1,92 (5-100% MeCN durante 3,2 minutos); MS (pulverização de elétrons) M+h+ m/z 407.
Exemplo 109
4-[6-({2-metóxi-4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}- amino)pirazin-2-il]fenol
<formula>formula see original document page 160</formula>
0 composto do titulo foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 4{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-3-metóxi-benzóico (Intermediário 14) (20 mg, 0,059 mmol), 1-metilpiperazina (10 uL) , trietilamina (25 pL, 0,177 mmol) e TBTU (23 mg, 0,071 mmol). O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar um sólido branco (7,3 mg).
HPLC 99%, RT=1,97 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos); MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 419.
Exemplo 110
N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2- il] amino)-3-metóxi-benzamida
<formula>formula see original document page 161</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 4{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-3-metóxi-benzóico (Intermediário 14) (20 mg, 0,059 mmol), N,N-dimetilpropano- 1,3-diamina (10 uL), trietilamina (25 uL, 0,177 mmol) e TBTU (23 mg, 0,071 mmol). O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, para proporcionar um sólido amarelo (6,4 mg).
HPLC 97%, Rt=I,93 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos); MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 421. Exemplo 111
4 - { [ 6 - (4-hidroxif eni 1) pirazin-2 - i 1 ] amino} - 3 -metóxi -N-meti 1 - N-(l-metilpirrolidin-3-ilJbenzamida
<formula>formula see original document page 162</formula>
0 composto do título foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 4{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-3-metóxi-benzóico (Intermediário 14) (20 mg, 0,059 mmol), Ν, 1- dimetilpirrolidin-3-amina (10 uL) , trietilamina (25 uL, 0,177 mmol) e TBTU (23 mg, 0,071 mmol). O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar um sólido amarelo (8,9 mg). HPLC 95%, RT=1,96 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos); MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 433.
Exemplo 112
N-[2-(dietilamino)etil]-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2- il] amino} -3-metóxibenzamida <formula>formula see original document page 163</formula> O composto do título foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 4{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-3-metóxi-benzóico (Intermediário 14) (20 mg, 0,059 mmol), N,N-dietiletano-1,2- diamina (10 uL) , trietilamina (25 μΐι, 0,177 mmol) e TBTU (23 mg, 0,071 mmol). O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar um sólido amarelo (7,4 mg).
HPLC 99%, RT=1,99 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos); MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 435.
Exemplo 113
4- { [6 - (4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-3-metóxi-N- (piridin-2-ilmetil)benzamida <formula>formula see original document page 163</formula> O composto do título foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 4{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-3-metóxi-benzóico (Intermediário 14) (20 mg, 0,059 mmol), l-piridin-2- ilmetanamina (10 μΙΟ , trietilamina (25 uL, 0,177 mmol) e TBTU (23 mg, 0,071 mmol). O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar um sólido amarelo (5,0 mg).
HPLC 96%, RT=2,10 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos); MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 427.
Exemplo 114
.4-{[6- (4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-3-metóxi-N- (2- pirrolidin-1-iletil)benzamida <formula>formula see original document page 164</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 4{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-3-metóxibenzóico (Intermediário 14) (20 mg, 0,059 mmol), 2-pirrolidin-l- iletanamina (10 pL), trietilamina (25 uL, 0,177 mmol) e TBTU (23 mg, 0,071 mmol). O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar um sólido amarelo (7,0 mg).
HPLC 91%, RT=1,95 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos); MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 433. Exemplo 115
.4-[6-({2-Cloro-4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}- aminoJpirazin-2-il]fenol <formula>formula see original document page 165</formula>
procedimento geral 2, a partir do ácido 3-cloro-4-{ [ 6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzóico (Intermediário 15) (20 mg, 0,59 mmol), 1-metilpiperazina (10 pL), trietilamina (24 ]ih, 0,18 mmol) e TBTU (23 mg, 0,071 mmol). O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar um sólido esbranquiçado (8,1 mg).1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,21 (s, 3H) ; 3,43-3,63 (m,4H); 6,87 (d, J=8,53 Hz, 2H); 7,41 (d, J=8,53 Hz, 1H); 7,53 (s, 1H) ; 7,88 (d, J=8,53 Hz, 2H) ; 8,28 (d, J=7,92 Hz, 1H) ;8,35 (s, 1H) ; 8,53 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 9,80 (s, 1H) . (2xCH2 obscurecido pela supressão de pico do solvente); HPLC 99%, RT=2,04 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos); MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 423.
Exemplo 116
.3-Cloro-4-{ [6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amlno}-N-metil- N- (l-metilpirxolidin-3-il Jbenzamida
O
O composto do título foi preparado usando o <formula>formula see original document page 166</formula>
0 composto do título foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 3-cloro-4-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzóico (Intermediário 15) (20 mg, 0,59 mmol), N,l-dimetilpirrolidin-3-amina (10 uL) , trietilamina (24 uL, 0,18 mmol) e TBTU (23 mg, 0,071 mmol). O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar um sólido amarelo claro (8,9 mg).
HPLC 91%, RT=2,01 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos);
MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 437.
Exemplo 117
3-Cloro-4-{16-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-N- (2- pirrolidin-l-iletil)benzamida
<formula>formula see original document page 166</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 3-cloro-4-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzóico (Intermediário 15) (20 mg, 0,59 mmol), 2-pirrolidin-l-iletanamina (10 uL) , trietilamina (24 uL, 0,18 mmol) e TBTU (23 mg, 0,071 mmol). O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar um sólido amarelo (4,4 mg). HPLC 90%, RT=2,00 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos); MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 437.
Exemplo 118
N-[2-(dimetilamino)etil]-3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2- il]amino}benzamida
<formula>formula see original document page 167</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 3{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzóico (Intermediário 16) (20 mg, 0,065 mmol), N,N-dimetiletano-1,2-diamina (10 uL) , trietilamina (27 uL, 0,20 mmol) e TBTU (23 mg, 0,071 mmol). O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar um sólido amarelo (4,4 mg).
1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,18 (s, 6H) ; 6,89 (d, J=8,53 Hz, 2H) ; 7,34-7,46 (m, 2H) ; 7,90 (d, J=6,70 Hz, 1H) ; 7,99 (d, J=8,53 Hz, 2H) ; 8,09 (s, 1H); 8,26 (t, J=5,18 Hz, 1H) ; 8,33 (s, 1H) ; 8,45 (s, 1H) ; 9,61 (s, 1H) . (2xCH2 obscurecido pela supressão de pico do solvente); HPLC 98%, Rt=I,86 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos); MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 377.
Exemplo 119
.4-[6-({3-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}- amino)pirazin-2-il] fenol
O composto do titulo foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 3{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzóico (Intermediário 16) (20 mg, 0,065 mmol), 1-metilpiperazina (10 pL) , trietilamina (27 uL, 0,20 mmol) e TBTU (23 mg, 0,071 mmol). O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar um sólido esbranquiçado (6,4 mg). HPLC 95%, RT=1,92 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos); MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 389.
Exemplo 120
N-[3-(dimetilamino)propil]-3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2- 11] amlno}benzamida <formula>formula see original document page 169</formula> OH
O composto do título foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 3{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzóico (Intermediário 16) (20 mg, 0,065 mmol), N,N-dimetilpropano-1,3-diamina (10 VlL) , trietilamina (27 uL, 0,20 mmol) e TBTU (23 mg, 0,071 mmol) . O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar um sólido amarelo claro (5,2 mg) .
HPLC 97%, Rt=1,87 (5-100% MeCN durante 3,2 minutos); MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 391.
Exemplo 121
.3- { [6- (4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-N-metil-N- (1- metilpirrolidin-3-il)benzamida <formula>formula see original document page 169</formula> •ΓΥ
N
OH O composto do título foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 3{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzóico (Intermediário 16) (20 mg, 0,065 mmol), N,1-dimetilpirrolidin-3-amina (10 uL) , trietilamina (27 μL,, 0,20 mmol) e TBTU (23 mg, 0,071 mmol). O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar um sólido branco (5,9 mg).
HPLC 92%, RT=I,94 (5-100% MeCN durante 3,2 minutos);
MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 403.
Exemplo 122
N-[2-(dietilamino)etil]-3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2- il]aminol)benzamida
<formula>formula see original document page 170</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 3-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzóico (Intermediário 16) (20 mg, 0,065 mmol), N,N-dietiletano-1,2-diamina (10 uL), trietilamina (27 uL, 0,20 mmol) e TBTU (23 mg, 0,071 mmol). 0 material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar um sólido amarelo claro (6,2 mg).
HPLC 90%, RT=1,93 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos);
MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 405. Exemplo 123
.5-Cloro-4-{ [6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi- N-(2-morfolin-4-iletil)benzamida <formula>formula see original document page 171</formula>
procedimento geral 2, a partir do ácido 5-cloro-4-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi-benzóico
(Intermediário 13) (20 mg, 0,54 mmol) , 2-morfolin-4- iletanamina (15 mg), trietilamina (22 μΐ., 0,16 mmol) e TBTU (21 mg, 0,065 mmol). O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar um sólido amarelo claro (4,5 mg).
1HmR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,43 (m, 2H) ; 3,62 (m, 4H) ;3,96 (s, 3H) ; 6,89 (d, J=8,53 Hz, 2H) ; 7,93 (s, 1H) ; 7,96 (d, J=8,53 Hzi 2H); 8,30 (t, J=5,18 Hz, 1H) ; 8,38 (s, 1H);8,48 (s, 1H) ; 8,48 (s, 1H) ; 8,59 (s, 1H) ; 8,96 (s,1H) ;9,83 (s, 1H) .
(3xCH2 obscurecido pela supressão de pico do solvente); HPLC 99%, RT=2,17 (10-90% MeCN, durante 3 minutos); MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 483.
O composto do título foi preparado usando o
Exemplo 124 .5-Cloro-4-{ [6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il] amino}-N-{2-[(2- hidroxipropil) amino] etil} -2-metóxi-benzamida <formula>formula see original document page 172</formula>
O composto do titulo foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 5-cloro-4-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi-benzóico (Intermediário 13) (20 mg, 0,54 mmol), l-[(2- aminoetil) amino ]propan-2-ol (15 mg), trietilamina (22 uL,0,16 mmol) e TBTU (21 mg, 0,065 mmol). 0 material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar um sólido amarelo claro (4,1 mg).
HPLC 100%, RT=2,07 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos); MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 471.
Exemplo 125
.4-[6-({2-Cloro-5-metóxi-4[(4-metil-l,4-diazepan-l- il)carbonil]fenil}amino)pirazin-2-il]fenol <formula>formula see original document page 172</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 5-cloro-4-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi-benzóico (Intermediário 13) (20 mg, 0,54 mmol), 1-metil-l,4-diazepan (15 mg), trietilamina (22 0,16 mmol) e TBTU (21 mg,0,065 mmol). O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar um sólido amarelo claro (11,8 mg).
HPLC 100%, RT=2,07 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos); MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 467.
Exemplo 126
.5-Cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[6-(4-hidroxifenil)- pirazin-2-il]amino}-2-metóxi-N-metilbenzamida <formula>formula see original document page 173</formula> O composto do título foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 5-cloro-4-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi-benzóico (Intermediário 13) (20 mg, 0,54 mmol), Ν,N,N-trimetiletano-1,2-diamina (15 mg), trietilamina (22 uL, 0,16 mmol) e TBTU (21 mg, 0,065 mmol). 0 material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar um sólido branco (13,5 mg).
HPLC 74%, RT=2,08 (10-90% MeCN, durante 3 minutos); MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 455. Exemplo 127
.4- (6- { [2-Cloro-4- ( {2- [ (dimetilamino)metil] piperidin-l-il} carboni 1) -5-metoxifeni 1 ]amino}pirazin-2-il)fenol
<formula>formula see original document page 174</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 5-cloro-4-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi-benzóico (Intermediário 13) (20 mg, 0,54 mmol), N,N-dimetil-1- piperidin-2-ilmetanamina (15 mg), trietilamina (22 uL, 0,16 mmol) e TBTU (21 mg, 0,065 mmol). 0 material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar um sólido marrom claro (12,6 mg).
HPLC 100%, RT=2,22 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos); MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 495.
Exemplo 128
N-(l-Benzilpiperidin-4-il)-5-cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)- pirazin-2-il] amino}-2-metóxi-benzami da
<formula>formula see original document page 174</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 5-cloro-4-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi-benzóico (Intermediário 13) (20 mg, 0,54 irimol) , l-benzilpiperidin-4- amina (15 mg), trietilamina (22 \iL, 0,16 mmol) e TBTU (21 mg, 0,065 mmol). 0 material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar um sólido amarelo claro (13,5 mg).
1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1,49-1,65 (m, J=10,36, 10,36,10,36 Hz, 2H) ; 1,76-1,89 (m, J=10,36 Hz, 2H) ; 2,07-2,19 (m, J=IO, 66, 10,66 Hz, 2H) ; 2,71-2,78 (m, 2H) ; 3,48 (s, 2H) ;3,78-3,88 (m, 1H) ; 3,91 (s, 3H) ; 6,89 (d, J=8,53 Hz,2H) ;7,21-7,36 (m, 5H); 7,83 (s, 1H); 7,93 (d, J=7,92 Hz, 1H) ;7,96 (d, J=8,53 Hz, 2H); 8,33 (s, 1H); 8,47 (s,1H) ;8,59 (s, 1H); 8,95 (s, 1H); 9,84 (s, 1H).
(Alguns picos podem ser obscurecidos pela supressão do solvente) .
HPLC 98%, RT=2,49 (5-100% MeCN durante 3,2 minutos); MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 543.
Exemplo 129
.5-Cloro-N-[3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil]-4-{[6-(4- hidroxi f eni 1) piraz in- 2 - il ] amino } - 2 -metóxi -benzamlda
O composto do título foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 5-cloro-4-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi-benzóico (Intermediário 13) (20 mg, 0,54 mmol), N,N,2,2- tetrametilpropano-1,3-diamina (15 mg), trietilamina (22 μΐ,, 0,16 mmol) e TBTU (21 mg, 0,065 mmol). O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar um sólido amarelo claro (10,8 mg).
1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,17 (s, 2H) ; 2,27 (s, 6H) ; 3,95 (s, 3H); 6,89 (d, J=7,92 Hz, 2H) ; 7,90 (s, 1H) ; 7,96 (d, J=8, 53 Hz, 2H) ; 8,28-8,35 (m, J=5,18, 5,18 Hz, 1H) ; 8,37 (s, 1H) ; 8,48 (s, 1H) ; 8,59 (s, 1H) ; 8,96 (s, 1H) ; 9, 82 (s, 1H).
(1xCH2 obscurecido pela supressão de pico do solvente).
HPLC 93%, RT=2,2 6 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos);
MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 483.
Exemplo 130
5-Cloro-4-{ [6- (4-hidroxifenil)pirazin-2-il] amino} ^^β^χι- Ν- (3-morfoiin-4-ilpropi1)benzamida
<formula>formula see original document page 176</formula>
0 composto do titulo foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 5-cloro-4-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi-benzóico (Intermediário 13) (20 mg, 0,54 mmol), 3-morfolin-4- ilpropan-1-amina (15 mg), trietilamina (22 pL, 0,16 mmol) e TBTU (21 mg, 0,065 mmol). O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar um sólido branco (10,7 mg).
HPLC 52%, RT=2,16 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos); Contém 48% de dimetilamida;
MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 497.
Exemplo 131
.5-Cloro-N- [3-(dimetllamino)propil]-4-{[6-(4-hidroxifenil)- pirazin-2il] amino}-2-metóxi-N-metilbenzamida <formula>formula see original document page 177</formula>
O composto do titulo foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 5-cloro-4-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi-benzóico (Intermediário 13) (20 mg, 0,54 mmol), Ν,Ν,N'- trimetilpropano-1,3-diamina (15 mg), trietilamina (22 uL,0,16 mmol) e TBTU (21 mg, 0,065 mmol). O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar um sólido branco (12,7 mg).
HPLC 72%, RT=2,10 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos); Contém 28% de dimetilamida;
MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 469.
Exemplo 132 5-Cloro-4-{ t6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi- N- (2,2,2 -1ri fluoroeti1)benzamida
<formula>formula see original document page 178</formula>
O composto do título foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 5-cloro-4-{ [6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi-benzóico (Intermediário 13) (20 mg, 0,54 mmol), 2,2,2- trifluoroetanamina (15 mg), trietilamina (22 μΐ, 0,16 mmol) e TBTU (21 mg, 0,065 mmol). 0 material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar um sólido branco (13,0 mg).
1HNMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3,94 (s, 3H) ; 4,15 (m, 2H) ; 6,89 (d, J=8,53 Hz, 2H); 7,88 (s, 1H) ; 7,97 (d, J=8,53 Hz, 2H); 8,40 (s, 1H) ; 8,50 (s, 1H) ; 8,52-8,59 (m, J=6,40, 6,40 Hz, 1H); 8,61 (s, 1H); 9,00 (s, 1H); 9,84 (s, 1H). HPLC 98%, RT=2,47 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos);
MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 452.
Exemplo 133
4-(6-{[2-Cloro-4-({4-[2-(dimetilamino)etil]piperazin-1- iljcarbonil)-5-metoxifenil] amino}pirazin-2-il)fenol <formula>formula see original document page 179</formula>
0 composto do título foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 5-cloro-4-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi-benzóico (Intermediário 13) (20 mg, 0,54 mmol), N,N-dimetil-2- piperazin-l-iletanamina (15 mg), trietilamina (22 μΐι, 0,16 mmol) e TBTU (21 mg, 0,065 mmol). 0 material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar um sólido amarelo claro (11,9 mg). HPLC 96%, RT=2,05 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos); MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 510.
Exemplo 134
.5-Cloro-4-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi- N (tetraidrof uran-2 - ilmet il) benzamida
<formula>formula see original document page 179</formula>
0 composto do título foi preparado usando o procedimento geral 2, a partir do ácido 5-cloro-4-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2-metóxi-benzóico (Intermediário 13) (20 mg, 0,54 mmol), 1-(tetraidrofuran-2- il) metanamina (15 mg), trietilamina (22 μΐ^ 0,16 mmol) e TBTU (21 mg, 0,065 mmol). O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar um sólido branco (7,4 mg).
HPLC 98%, RT=2,30 (5-100% MeCN, durante 3,2 minutos); MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 454.
Procedimento Geral 3: Acoplamentos Paralelos de Amida usando Ácidos 3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-2- benzóicos (método EDC/HOBt)
Os ácidos amino-benzóicos de partida (10 mg, cerca de 0,03 mmol) foram pesados e colocados em frascos de 1,5 mL e foram adicionados HOBt (6 mg, 0,044 mmol) e EDC (8,6 mg, 0,44 mmol). As misturas foram diluídas com 0,5 mL de THF e tratadas com trietilamina (14 uL, 0,1 mmol), antes do tratamento com a amina necessária (10 uL) . As misturas foram agitadas durante a noite à temperatura ambiente. Adicionais equivalentes dos reagentes foram adicionados às reações incompletas e as misturas foram aquecidas à temperatura de 60°C, durante a noite, de modo a direcionar as conversões para a finalização. Os produtos foram subseqüentemente purificados usando HPLC preparatória e foram isolados como sais de TFA.
Exemplo 135
Trifluoroacetato de 4-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-{ [6- (4-hidroxifenil)pirazin-2-il]aminoJbenzamida (sal) <formula>formula see original document page 181</formula>
O composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 3, a partir do ácido 4-cloro-3-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzóico (Intermediário 17) (10 mg 0,029 mmol), N,N-dimetiletano-1,2-diamina (10 uL), HOBt (6 mg, 0,044 mmol), EDC (8,6 mg, 0,44 mmol) e trietilamina (14 uL, 0,1 mmol) em THF (0,5 mL) . O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar uma goma amarela (6,7 mg).
HPLC 100%, Rt= 1,48 (10-97% MeCN, durante 3 minutos); MS (pulverização de elétrons) m/z 1/2(M+2H+)207 (70%), M+H+412 (100%).
Exemplo 136
Trifluoroacetato de 4-[6-({2-cloro-5-[(4-metilpiperazin-l- il)carbonil] fenil}-amino)pirazin-2-il] ferio 1 (sal) <formula>formula see original document page 181</formula>
0 composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 3, a partir do ácido 4-cloro-3-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzóico (Intermediário 17) (10 mg 0,029 mmol), 1-metilpiperazina (10 uL) , HOBt (6 mg,0,044 mmol), EDC (8,6 mg, 0,44 mmol) e trietilamina (14 uL,0,1 mmol) em THF (0,5 mL) . O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar uma goma amarela (8,3 mg).
1HNMR (400 MHz, Metanol-D4) δ ppm 2,81 (s, 3H) ; 2,90-3,16 (m, 4H) ; 3,18-3,48 (m, 4H) ; 6,82-7,00 (m, 2H) ; 7,20 (dd, J=8,30, 1,95 Hz, 1H); 7,50-7,68 (m, J=8,06 Hz, 1H); 7,77-7,95 (m, 2H) ; 8,18-8,27 (m, 1H) ; 8,39-8,44 (m, 1H) ; 8,47 (d, J=1,95 Hz, 1H) .
HPLC 100%, RT=1,54 (10-97% MeCN, durante 3 minutos); MS (pulverização de elétrons) m/z 1/2(M+2H+) 213 (100%), M+H+424 (90%) .
Exemplo 137
Trifluoroacetato de 4-cloro-3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2-i1]amino } -N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida (sal) <formula>formula see original document page 182</formula> 0 composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 3, a partir do ácido 4-cloro-3-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzóico (Intermediário 17) (10 mg 0,029 mmol), N,l-dimetilpirrolidin-3-amina (10 uL) , HOBt (6 mg, 0,044 mmol) , EDC (8,6 mg, 0,44 mmol) e trietilamina (14 μL, 0,1 mmol) em THF (0,5 mL) . O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar uma goma amarela (4,9 mg). HPLC 100%, RT=1,63 (10-97% MeCN, durante 3 minutos);
MS (pulverização de elétrons) m/z 1/2(M+2H+) 220 (100%), M+H+438 (95%).
Exemplo 138
Trifluoroacetato de 4-cloro-N-[2-(dietilamino)etil]-3-{[6- (4-hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzamida (sal)
<formula>formula see original document page 183</formula>
O composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 3, a partir do ácido 4-cloro-3-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}benzóico (Intermediário 17) (10 mg 0,029 mmol), N, N-dietiletano-1,2-diamina (10 μL) , HOBt (6 mg, 0,044 mmol), EDC (8,6 mg, 0,44 mmol) e trietilamina (14 μL, 0,1 mmol) em THF (0,5 mL) . 0 material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar uma goma amarela (7,2 mg).
HPLC 97%, RT=1,67 (10-97% MeCN, durante 3 minutos);
MS (pulverização de elétrons) m/z 1/2(M+2H+) 221 (60%), M+H+440 (100%). Exemplo 139
Trifluoroacetato de N-[2-(dimetilamino)etil]-3-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-me t óxi-benzamida (sal) <formula>formula see original document page 184</formula>
O composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 3, a partir do ácido 3-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-metóxi-benzóico (Intermediário 18) (10 mg 0,029 mmol), N,N-dimetiletano-1,2-diamina (10 uL) , HOBt (6 mg, 0,044 mmol), EDC (8,6 mg,0,44 mmol) e trietilamina (14 ]ih, 0,1 mmol) em THF (0,5 mL) . 0 material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar uma goma amarela (5,1mg) .
HPLC 100%, RT=1,48 (10-97% MeCN, durante 3 minutos); MS (pulverização de elétrons) m/z/2(M+2H+) 205 (40%), M+H+408 (100%).
Exemplo 140
Trifluoroacetato de 4-[6-({2-metóxi-5-[(4-metilpiperazin-l- il)carbonil]fenil}-amino)pirazin-2-il]fenol (sal) <formula>formula see original document page 185</formula>
O composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 3, a partir do ácido 3-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-metóxibenzóico (Intermediário 18) (10 mg 0,029 mmol), 1-metilpiperazina (10 pL), HOBt (6 mg, 0,044 mmol), EDC (8,6 mg, 0,44 mmol) e trietilamina (14 pL, 0,1 mmol) em THF (0,5 mL). O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar uma goma amarela (6,8 mg).
HPLC 100%, RT=I,43 (10-97% MeCN durante 3 minutos);
MS (pulverização de elétrons) m/z 1/2(M+2H+) 211 (100%), M+H+420 (90%).
Exemplo 141
Trifluoroacetato de N- [3-(dimetilamino)propil]-3-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-metóxibenzamida (sal)
<formula>formula see original document page 185</formula> O composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 3, a partir do ácido 3-{[6-(4- hidroxi feni1)pi raz in-2-i1]amino}-4-metóxi-benzói co (Intermediário 18) (10 mg 0,029 mmol), N,N-dimetilpropano-1,3- diamina (10 uL) , HOBt (6 mg, 0,044 mmol), EDC (8,6 mg,0,44 mmol) e trietilamina (14 pL, 0,1 mmol) em THF (0,5 mL) . O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar uma goma amarela (8,2 mg) .
HPLC 100%, RT=1,49 (10-97% MeCN, durante 3 minutos); MS (pulverização de elétrons) m/z 1/2(M+2H+) 212 (40%), M+H+422 (100%).
Exemplo 142
Trifluoroacetato de 3-{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2- il] amino}-4-metóxi-N-meti I-N-(l-metilpirrolidin-3-il)- benzamida (sal) <formula>formula see original document page 186</formula> 0 composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 3, a partir do ácido 3-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-metóxi-benzóico (Intermediário 18) (10 mg 0,029 mmol), N,l- dimetilpirrolidin-3-amina (10 uL) , HOBt (6 mg, 0,044 mmol), EDC (8,6 mg, 0,44 mmol) e trietilamina (14 pL, 0,1 mmol) em THF (0,5 mL) . O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar uma goma amarela (4,9 mg) .
HPLC 98%, RT=1,53 (10-97% MeCN, durante 3 minutos); MS (pulverização de elétrons) m/z 1/2(M+2H+) 218 (90%), M+H+434 (100%).
Exemplo 143
Trifluoroacetato de N- [2-(dietilamino)etil]-3-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-metóxi-benzamida (sal) <formula>formula see original document page 187</formula>
0 composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 3, a partir do ácido 3—{[6—(4— hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-metóxi-benzóico (Intermediário 18) (10 mg 0,029 mmol), N,N-dietiletano-1,2- diamina (10 uL), HOBt (6 mg, 0,044 mmol), EDC (8,6 mg, 0,44 mmol) e trietilamina (14 uL, 0,1 mmol) em THF (0,5 mL) . O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar uma goma amarela (4,3 mg).
HPLC 98%, RT=I,58 (10-97% MeCN durante 3 minutos); MS (pulverização de elétrons) m/z 1/2(M+2H+) 219 (45%), M+H+ 436 (100%). Exemplo 144
Trifluoroacetato de 4-[6-({2-metil-5-[(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]fenil}-amino)pirazin-2-il]fenol (sal)
<formula>formula see original document page 188</formula>
O composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 3, a partir do ácido 3—{[6—(4— hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-metil-benzóico (Intermediário 19) (10 mg, 0,031 mmol), 1-metilpiperazina (10 μL) , HOBt (6 mg, 0,044 mmol), EDC (8,6 mg, 0,44 mmol) e trietilamina (14 uL, 0,1 mmol) em THF (0,5 mL) . 0 material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar uma goma amarela (6,3 mg).
HPLC 100%, Rt= 1,44 (10-97% MeCN, durante 3 minutos);
MS (pulverização de elétrons) m/z 1/2(M+2H+) 203 (100%), M+H+404 (80%), 2M+H+807 (90%), 2M+Na+829 (25%).
Exemplo 145
Trifluoroacetato de{[6-(4-hidroxifenil)pirazin-2- il] amino} -N, 4-dimetil-N- (l-metilpirrolidin-3-il)benzamida (sal) O composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 3, a partir do ácido 3-{[6-(4- hidroxifenil)pirazin-2-il]amino}-4-metil-benzóico (Intermediário 19) (10 mg, 0,031 mmol), Ν, 1- dimetilpirrolidin-3-amina (10 uL) , HOBt (6 mg, 0,044 mmol), EDC (8,6 mg, 0,44 mmol) e trietilamina (14 0,1 mmol) em
THF (0,5 mL) . O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar uma goma amarela (5,3mg) .
HPLC 96%, Rt=I,52 (10-97% MeCN, durante 3 minutos); MS (pulverização de elétrons) m/z 1/2(M+2H+) 210 (80%), M+H+418 (100%).
Intermediário 20
Ácido 3-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-4-metóxi-benzóico
<formula>formula see original document page 189</formula>
Uma mistura de 2,6-dicloropirazina (200 mg, 1,35 mmol), ácido 3-amino-4-metóxi-benzóico (251 mg, 1,5 mmol), Pd2 (dba) 3 (10 mg), Xantphos (20 mg) e NaOtBu (288 mg, 3 mmol) foi mantida em suspensão em dioxano (10 mL) e agitada sob atmosfera de nitrogênio à temperatura de 135°C em um tubo vedado durante 3 horas. A suspensão resultante foi fracionada em acetato de etila e água. A fase aquosa foi neutralizada com algumas gotas de ácido clorídrico concentrado para produzir um precipitado. A extração posterior da mistura com acetato de etila, seguida de secagem e concentração da fase orgânica produziu o produto do título na forma de um sólido marrom, usado sem posterior purificação.
Intermediário 21
Ácido 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metóxi-benzóico
<formula>formula see original document page 190</formula>
Uma mistura de 2,6-dicloropirazina (200 mg, 1,35 mmol), ácido 4-amino-3-metóxi-benzóico (251 mg, 1,5 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg), Xantphos (20 mg) e NaOtBu (288 mg, 3 mmol) foi colocada em suspensão em dioxano (10 mL) e agitada sob atmosfera de nitrogênio à temperatura de 135°C em um tubo vedado durante 3 horas. A suspensão resultante foi fracionada em acetato de etila e água. A fase aquosa foi neutralizada com algumas gotas de ácido clorídrico concentrado, para produzir um precipitado. A extração posterior da mistura com acetato de etila, seguida de secagem e concentração da fase orgânica produziu o produto do título na forma de um sólido marrom (289 mg, 77%, pureza >90%).
Intermediário 22
Ácido 4- { [6- (IH-indol- 2- il)pirazin-2-il] amino} -3-me t óxi- benzóico
<formula>formula see original document page 191</formula>
Uma mistura do produto bruto de ácido 4-[(6- cloropirazin-2-il)amino]-3-metóxi-benzóico (Intermediário 21) (125 mg, 0,45 mmol), ácido N-Boc-indol-2-il-borônico (155 mg, 0,6 mmol), tetrakis-paládio(trifenilfosfina) (10 mg), bicarbonato de sódio (150 mg) em DME (3,5 mL) e água (1 mL) foi aquecida em um reator de microondas à temperatura de 120°C durante 900 segundos para realizar o acoplamento de Suzuki. A mistura reacional foi subseqüentemente reaquecida para 1500C durante 300 segundos, de modo a realizar a etapa de desproteção. A mistura reacional foi fracionada em acetato de etila e K2CO3 (2x20 mL) e o pH das fases aquosas misturadas foi ajustado para pH 7. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 χ 25 mL) e as fases orgânicas misturadas foram secas (MgSO4) e filtradas. A solução foi concentrada a vácuo e o produto bruto (55 mg, 90%+ puro) foi usado sem posterior purificação.
Intermediário 23 Ácido 3-{[6-(l-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]amino}-4- metóxi-benzóico <formula>formula see original document page 192</formula>
Uma mistura do produto bruto de ácido 3 - [ (6 — cloropirazin-2-il)amino]-4-metóxi-benzóico (Intermediário 20) (125 mg, 0,45 mmol), ácido l-benzofuran-2-il-borônico (97 mg, 0,6 mmol), tetrakis-paládio (trifenilfosfina) (10 mg), bicarbonato de sódio (150 mg) em DME (3,5 mL) e água (1 mL) foi aquecida em um reator de microondas a temperatura de 120°C durante 900 segundos. A mistura reacional foi fracionada em acetato de etila e K2CO3 (2 χ 20 mL) e o pH das fases aquosas misturadas foi ajustado para pH 7. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 χ 25 mL) e as fases orgânicas misturadas foram secas (MgSÜ4) e filtradas. A solução foi concentrada a vácuo e o produto bruto (44 mg, 90%+ puro) foi usado sem posterior purificação.
Intermediário 24
Ácido 4-{ [6-(l-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]amino)-3- metóxi-benzóico <formula>formula see original document page 193</formula>
Uma mistura do produto bruto de ácido 4- [ (6- cloropirazin-2-il)amino]-3-metóxi-benzóico (Intermediário 21) (125 mg, 0,45 mmol) , ácido l-benzofuran-2-il-borônico (97 mg, 0,6 mmol), tetrakis-paládio (trifenilfosfina) (10 mg), bicarbonato de sódio (150 mg) em DME (3,5 mL) e água (1 mL) foi aquecida em um reator de microondas à temperatura de 120°C durante 900 segundos. A mistura reacional foi fracionada em acetato de etila e K2CO3 (2 χ 20 mL) e o pH das fases aquosas misturadas foi ajustado para pH 7. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 χ 25 mL) e as fases orgânicas misturadas foram secas (MgSO4) e filtradas. A solução foi concentrada a vácuo e o produto bruto (36 mg, 90%+ puro) foi usado sem posterior purificação.
Exemplo 146
Trifluoroacetato de 6-(lH-indol-2-il)-N-{2-metóxi-4-[(4- metilpiperazin-1- il)carbonil]fenil}pirazin-2-amina <formula>formula see original document page 194</formula>
O composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 3, a partir do ácido 4-{[6-(lH-indol-2- il)pirazin-2-il]amino}-3-metóxi-benzóico (Intermediário 22) (10 mg, 0,03 mmol), 1-metilpiperazina (10 uL) , HOBt (6 mg, 0,044 mmol), EDC (8,6 mg, 0,44 mmol) e trietilamina (14 uL,0,1 mmol) em THF (0,5 mL). O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar uma goma amarela (8,6 mg, 56%).
HPLC 97%, RT=1,79 (Sistema A 10-97% MeCN, durante 3 minutos); 98% Rt= 1,61 (Sistema B 10-97% MeCN, durante 3 minutos);
MS (pulverização de elétrons) m/z 1/2(M+2H+) 222, (M+H+) 443, (2M+H+) 885.
Exemplo 147
Trifluoroacetato de 4-{ [6-(lH-indol-2-il)pirazin-2- il] amino}-3-metóxi-N-metil-N- (l-metilpirrolidin-3-il) - benzamida <formula>formula see original document page 195</formula> O composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 3, a partir do ácido 4-{[6-(lH-indol-2- il)pirazin-2-il]amino}-3-metóxi-benzóico, (Intermediário 22) (10 mg, 0,03 mmol), N, l-dimetilpirrolidin-3-amina (10 μL) , HOBt (6 mg, 0,044 mmol), EDC (8,6 mg, 0,44 mmol) e trietilamina (14 μl,, 0,1 mmol) em THF (0,5 mL) . O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar uma goma amarela (6,6 mg, 41%). HPLC 95%, RT=1,87 (Sistema A 10-97% MeCN, durante 3 minutos); 96% Rt= 1,69 (Sistema B 10-97% MeCN durante 3 minutos);
MS (pulverização de elétrons) m/z 1/2(M+2H+) 229, M+H+457 (100%) .
Exemplo 148
Trifluoroacetato de 4-{[6-(l-benzofuran-2-il)pirazin-2- il] amlno} -3-metóxi-N-metil-N- (l-metilpirrolidin-3-il) - benzamida <formula>formula see original document page 196</formula>
O composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 3, a partir do ácido 4-{[6-(1- benzofuran-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metóxi-benzóico dimetilpirrolidin-3-amina (10 uL) , HOBt (6 mg, 0,044 mmol), EDC (8,6 mg, 0,44 mmol) e trietilamina (14 uL, 0,1 mmol) em THF (0,5 mL) . 0 material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar uma goma amarela (4,2 mg, 27%) .
HPLC 90%, RT=1,99 (Sistema A 10-97% MeCN, durante 3 minutos); 90% Rt= 1,80 (Sistema B 10-97% MeCN, durante 3 minutos);
MS (pulverização de elétrons) m/z 1/2(M+2H+) 230 (70%), (M+H+) 458 (100%).
Exemplo 149
Trifluoroacetato de 3-{[6-(l-benzofuran-2-il)pirazin-2- 11] amino}-4-metóxi-N-metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)- benzamida <formula>formula see original document page 197</formula>
O composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 3, a partir do produto bruto de ácido 3- {[6-(l-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]amino}-4-metóxi- benzóico (Intermediário 23) (10 mg, 0,03 mmol), Ν, 1- dimetilpirrolidin-3-amina (10 uL) , HOBt (6 mg, 0,044 mmol), EDC (8,6 mg, 0,44 mmol) e trietilamina (14 uL, 0,1 mmol) em THF (0,5 mL) . 0 material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar uma goma amarela (3,7 mg, 23%) .
HPLC 96%, RT=1,88 (Sistema A 10-97% MeCN durante 3 minutos); 97% RT=1,70 (Sistema B 10-97% MeCN durante 3 minutos);
MS (pulverização de elétrons) m/z 1/2(M+2H+) 230, (M+H+) 458.
Exemplo 150
Trifluoroacetato de 6-(lH-indol-2-il)-N-[2-metóxi-4- (morfolin-4-ilcarbonil) -fenil]pirazln-2-amina <formula>formula see original document page 198</formula>
O composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 3, a partir do ácido 4-{[6-(lH-indol-2- 22) (10 mg, 0,03 mmol) , morfolina (10 μΙΟ , HOBt (6 mg, 0,044 mmol), EDC (8,6 mg, 0,44 mmol) e trietilamina (14 \iL, 0,1 mmol) em THF (0,5 mL) . O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar uma goma amarela (4,0 mg, 27%).
HPLC 96%, RT=2,19 (Sistema A 10-97% MeCN, durante 3 minutos);
MS (pulverização de elétrons) m/z (M+H+) 430.
Exemplo 151
Trifluoroacetato de N-[2-(dietilamino)etil]-4-{[6-(1H- Indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metóxi-benzamida
O composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 3, a partir do ácido 4-{[6-(1H-indol-2- il)pirazin-2-il]amino}-3-metóxi-benzóico,(Intermediário il)pirazin-2-il]amino}-3-metóxi-benzóico, (Intermediário .22) (10 mg, 0,03 mmol), N,N-dietiletano-1,2-diamina (10 UL) , HOBt (6 mg, 0,044 mmol), EDC (8,6 mg, 0,44 mmol) e trietilamina (14 0,1 mmol) em THF (0,5 mL) . O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar uma goma amarela (7,6 mg, 48%). HPLC 99%, RT=1,95 (Sistema A 10-97% MeCN, durante 3 minutos;
MS (pulverização de elétrons) m/z 1/2(M+2H+) 230 (40%), (M+H+) 459.
Exemplo 152
Trifluoroacetato de N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{ [6-(1H- indol - 2 - i 1) pi raz in-2 - i 1 ] amino } - 3-me t óxi-benzamida
<formula>formula see original document page 199</formula>
0 composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 3, a partir do ácido 4-{[6-(lH-indol-2- il)pirazin-2-il]amino}-3-metóxi-benzóico, (Intermediário .22) (10 mg, 0,03 mmol), N, N-dimetilpropano-1,3-diamina (10 UL) , HOBt (6 mg, 0,044 mmol), EDC (8,6 mg, 0,44 mmol) e trietilamina (14 uL, 0,1 mmol) em THF (0,5 mL) . 0 material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar uma goma amarela (6,7 mg, 43%). HPLC 99%, RT=1,97 (Sistema A 10-97% MeCN, durante 3 minutos);
MS (pulverização de elétrons) m/z 1/2(M+2H+) 223 (35%), (M+H+) 445.
Exemplo 153 N- (4-{ [3- (dimetilamino)pirrolidin-l-il]carbonil}-2-metóxi- fenil) -6- (lH-indol-2-il)pirazin-2-amina <formula>formula see original document page 200</formula>
Uma quantidade de 1,6 g (11,0 mmol) de 2,6- dicloropirazina foi dissolvida em dioxano (150 mL) e a essa solução foram adicionadas 2,0 g (12,0 mmol) do ácido 4- amino-3-metóxi-benzóico, 2,1 g (22,0 mmol) de NaOtBu, 160 mg de Xantphos e 80 mg de Pd2dba3. A mistura foi aquecida à temperatura de 135°C, durante a noite e então foi fracionada em água e EtOAc, e a fase aquosa foi tratada com algumas gotas de HCl concentrado e, em seguida, extraída com EtOAc diversas vezes. As fases orgânicas coletadas após a acidificação foram misturadas, filtradas e concentradas, para proporcionar o composto do ácido 4-[(6-cloropirazin-2- il)amino]-3-metóxi-benzóico na forma de um sólido amarelo, numa quantidade de 2,5 g. Uma quantidade de 2,5 g (9,0 mmol) do ácido 4- [(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metóxi-benzóico foi dissolvida em DME (150 mL), e foram adicionadas 2,6 g (10,0 mmol) do ácido l-Boc-indol-2-borônico, 960 mg (31,0 mmol) NaHCO3 e 125 mg de Pd(tetrakis) , bem como, água (25 mL) e essa mistura foi agitada à temperatura de 100°C durante 5 horas. A mistura foi fracionada em água e EtOAC e a fase orgânica foi coletada e, em seguida, concentrada. Finalmente, foi novamente dissolvida em MeOH/ACN (50:50), para proporcionar um precipitado marrom, do ácido 4-({6-[l- (terc-butóxicarbonil)-lH-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3- metóxi-benzóico, numa quantidade de 4,0 g.
Uma quantidade de 1,91 g (4,2 mmol) do ácido 4- ({6-[1-(terc-butoxicarbonil)-lH-indol-2-il]pirazin-2- il}amino)-3-metóxi-benzóico foi dissolvida em DMF (100 mL) e foram adicionadas 568 mg (5,0 mmol) de 3- (dimetilamino)pirrolidina, TBTU (2,0 mg, 6,3 mmol) e TEA (505 mg, 5,0 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi adicionada água e DCM a essa solução e a fase orgânica foi coletada e concentrada para proporcionar uma goma marrom, a qual, em seguida, foi desprotegida por HCl conc., volume de 10% em MeOH, aquecido à temperatura de 750C durante 30 minutos. Finalmente, o produto foi purificado por HPLC preparatória, proporcionando uma goma marrom, numa quantidade de 1,01 g (rendimento de 52%).
HPLC (Sistema A) 99 %, Rt = 1,851 min (10-97% MeCN, durante 3 minutos); HPLC (Sistema Β) 97 %, Rt = 1,643 min (10-97% MeCN, durante 3 minutos);
MS(ESI + ) para C26H28N6O2 m/z 457 (M+H+) .
1HNMR (400MHz, MeOD) δ ppm 1,89-1,95 (m, 2H) ; 2,06 (s, 6H);
.2,25-2,29 (m, 2H) ; 2,33-2,38 (m, 2H) ; 3,30-3,35 (m, 4H) ;
.7,05-7,10 (m, 1H) ; 7,16-7,21 (m, 2H) ; 7,23-7,27 (m, 1H) ;
.7,29-7,33 (m, 1H) ; 7,49-7,53 (m, 1H); 7,62 (d, J=8,03, 1H) ;
.8,18 (s, 1H) ; 8,48 (s, 1H); 8,59-8,64 (m, 1H) .
Intermediário 25
Ácido 4-{[6—(5—fluoro-IH-indol-2-i1)pirazin-2-i1]amino} - 3 - xnetóxi -benzóico <formula>formula see original document page 202</formula> Uma mistura dos compostos brutos de ácido 4-[(6- cloropirazin-2-il)amino]-3-metóxibenzóico (Intermediário 21) (125mg, 0,45mmol), ácido N-Boc-5-fluoro-indol-2-il borônico (155 mg, 0,6 mmol), tetrakis-paládio (trifenilfosfina) (10 mg), bicarbonato de sódio (150 mg) em DME (3,5 mL) e água (1 mL) foi aquecida em um reator de microondas à temperatura de 120°C durante 900 segundos para realizar o acoplamento de Suzuki. A mistura reacional foi subseqüentemente reaquecida para 16O0C durante 600 segundos, de modo a realizar a etapa de desproteção. A mistura reacional foi fracionada em acetato de etila e K2CÜ3 (2 χ 2 0 mL) e ο ρΗ das fases aquosas misturadas foi ajustado para pH 7. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 χ 25 mL) e as fases orgânicas misturadas foram secas (MgSO4) e filtradas. A solução foi concentrada a vácuo e o produto bruto foi usado sem purificação posterior.
Exemplo 154
Trifluoroacetato de 6-(5-fluoro-lH-indol-2-il)-N-{2-metóxi- 4- [ (4-metilpiperazin-l-il)carbonil] fenil}pirazin-2-amina
<formula>formula see original document page 203</formula>
0 composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 3, a partir do ácido 4-{[6-(5-fluoro-lH- indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metóxi-benzóico (Intermediário 25) (10 mg 0,03 mmol), 1-metilpiperazina (10 UL) , HOBt (6 mg, 0,044 mmol), EDC (8,6 mg, 0,44 mmol) e trietilamina (14 41, 0,1 mmol) em 0,5 mL de THF. 0 material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar uma goma amarela (5,0 mg, 33%).
HPLC 98%, Rt=I,97 (Sistema A 10-97% MeCN, durante 3 minutos);
MS (pulverização de elétrons) m/z 1/2(M+2H+) 231 (100%), (M+H+) 461 (90%). Exemplo 155
Trifluoroacetato de 4-1[6-(5-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin- 2-il]amino}-3-metóxi-N-metil-N- (l-metilpirrolidin-3-il) - benzamida
<formula>formula see original document page 204</formula>
O composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 3, a partir do ácido 4-{[6-(5-fIuoro-IH- indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metóxi-benzóico
(Intermediário 25) (10 mg 0,03 mmol), Ν, 1- dimetilpirrolidin-3-amina (10 uL) , HOBt (6 mg, 0,044 mmol), EDC (8,6 mg, 0,44 mmol) e trietilamina (14 uL, 0,1 mmol) em THF (0,5 mL) . 0 material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar uma goma amarela (3,5 mg, 23%).
HPLC 99%, Rt=2,06 (Sistema A 10-97% MeCN, durante 3 minutos);
MS (pulverização de elétrons) m/z 1/2(M+2H+) 238 (80%), (M+H+) 475.
Exemplo 156
Trifluoroacetato de N-[2-(dietilamino)etil]-4-{[6-(5- fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2-il] amino}-3 -metóxi -benzamida <formula>formula see original document page 205</formula>
O composto do título foi sintetizado usando o procedimento geral 3, a partir do ácido 4-{[6-(5-fIuoro-IH- indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metóxi-benzóico (Intermediário 25) (10 mg 0,03 mmol), N,N-dietiletano-1,2- diamina (10 pL), HOBt (6 mg, 0,044 mmol), EDC (8,6 mg, 0,44 mmol) e trietilamina (14 uL, 0,1 mmol) em THF (0,5 mL) . O material bruto foi purificado usando HPLC preparatória, de modo a proporcionar uma goma amarela (4,4 mg, 28%). HPLC 97% RT=2,17 (Sistema A 10-97% MeCN, durante 3 minutos);
MS (pulverização de elétrons) m/z 1/2(M+2H+) 239 (40%), (M+H+) 477.
Intermediário 26
Terc-butil 4- [ (6-cloropiridin-3-il)carbonil]piperazino-l- carboxilato <formula>formula see original document page 205</formula>
Ao composto de N-Boc-piperazina (7,8 mmol) foi adicionado NaOH 5M (10 mL) e a mistura foi agitada durante 5 minutos. Em seguida, foi adicionado cloreto de 6- cloronicotinoíIa (9,1 mmol), dissolvido em THF seco (1 mL) , e a reação foi agitada durante 5 minutos. 0 precipitado foi coletado através de filtração. O sólido foi dissolvido em DCM (25 mL) e seco sobre MgSO4. 0 solvente foi removido a vácuo, para proporcionar o composto do título (1,78 g,70%) .
.1HNMR (400 MHz, Clorofórmio-D) δ ppm 1,46 (s, 9H) ; 3,30-3,82 (m, 8H) ; 7,40 (dd, J=8,16, 0,63 Hz, 1H) ; 7,72 (dd, J=8,16, 2,38 Hz, 1H); 8,43 (dd, J=2,38, 0,63 Hz, 1H).
Intermediário 27
Terc-butil 4- [ (6-cloropiridin-3-il)carbonil]piperazino-l- carboxilato<formula>formula see original document page 206</formula> Ao composto do ácido 5-bromo-2-piridinocarboxílico (6,1 mmol), foi adicionado SOCl2 (5 mL) e a reação foi submetida ao refluxo durante 1 hora. A solução de SOCl2 foi removida a vácuo. 0 cloreto de ácido residual foi colocado em suspensão em THF seco (3 mL) e foi adicionado a uma mistura de N-Boc-piperazina (5,4 mmol) e NaOH 5M (10 mL) sob agitação. Após 5 minutos, foi adicionado H2O (40 mL) e após mais 5 minutos, o precipitado foi coletado através de filtração. 0 sólido foi dissolvido em DCM (25 mL) e seco sobre MgSO4. 0 solvente foi removido a vácuo para proporcionar o composto do título (1,18 g, 67%). 1HNMR (400 MHz, Clorofórmio-D) δ ppm 1,46 (s, 9H) ; 3,42- 3,79 (m, 8H) ; 7,60 (d, J=8,28 Hz, 1H) ; 7,93 (dd, J=8,28, 2,26 Hz, 1H); 8,62 (d, J=2,01 Hz, 1H).
Intermediário 28
Terc-butil 4-[(4-bromofenil)carbonil]piperazino-l- carboxilato
<formula>formula see original document page 207</formula>
Ao composto de N-Boc-piperazina (7,8 mmol) foi adicionado NaOH 5M (10 mL) (aquoso) e a mistura foi agitada durante 5 minutos. Uma solução de cloreto de 4- bromobenzoíla (9,1 mmol), dissolvida em THF seco (1 mL) foi adicionada e a reação foi agitada durante 5 minutos e o precipitado foi coletado por meio de filtração. 0 sólido foi dissolvido em DCM (25 mL) e seco sobre MgSO4. 0 solvente foi removido a vácuo, de modo a proporcionar o composto do título (0,93 g, 32%).
Intermediário 29
Terc-butil 2-(6-aminopirazin-2-il)-5-fluoro-lH-indol-1- carboxilato <formula>formula see original document page 208</formula>
Aos compostos de 2-amino-6-cloropirazina (3,1 mmol), ácido l-Boc-5-fluoroindol-2-borônico (3,1 mmol), Pd (PPh3) 4, (100 mg, 0,0865 mmol) e K2CO3 (7,2 mmol) foram adicionados MeCN (7 mL) e H2O (3 mL) e a mistura foi aquecida em um tubo vedado à temperatura de 8O0C durante 1 hora. A camada aquosa foi separada e a fase orgânica foi seca sobre MgSO4. 0 procedimento de filtração e a remoção do solvente proporcionaram 1,05 g do composto do título.
Intermediário 30
Terc-butil 2-(5-aminopiridin-3-il)-5-fluoro-IH-indol-1- carboxilato <formula>formula see original document page 208</formula>
Aos compostos de 3-amino-5-bromo-piridina (2,9 mmol), ácido l-Boc-5-fluoroindol-2-borônico (2,9 mmol), Pd (PPh3) 4 (100 mg, 0,0865 mmol) e K2CO3 (7,2 mmol) foram adicionados MeCN (7 mL) e H2O (3 mL) e a mistura foi aquecida em um tubo vedado à temperatura de 80°C durante 1 hora. A camada aquosa foi separada e a fase orgânica foi seca sobre MgSO4. O procedimento de filtração e a remoção do solvente proporcionaram 1,11 g do composto do título.
Intermediário 31
Terc-butil 2-(5-aminopiridin-3-il)-lH-indol-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 209</formula>
Aos compostos de 3-amino-5-bromo-piridina (2,2 mmol), ácido l-Boc-indol-2-borônico (2,2 mmol), Pd(PPh3)4 10 (70 mg, 0,061 mmol) e K2CO3 (7,2 mmol) foram adicionados MeCN (7 mL) e H2O (3 mL) , e a mistura foi aquecida em um tubo vedado à temperatura de 8O0C durante 1 hora. A camada aquosa foi separada e a fase orgânica foi seca sobre MgSO4. O procedimento de filtração e a remoção do solvente proporcionaram 0,80 g do composto do título.
Exemplo 157
Bis(trifluoroacetato) de 6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)-N-(6- (piperazin-l-ilcarbonil)piridin-3-il)pirazin-2-amina Os compostos de Pd(OAc)2 (3 mg, 0,01 mmol) e (±)- BINAP (8 mg, 0,01 mmol) foram dissolvidos em tolueno seco (5 mL) . A solução foi adicionada a uma mistura do Intermediário 29 (50 mg, 0,15 mmol), Intermediário 27 (60 mg, 0,16 mmol) e K2CO3 (700 mg, 5,06 mmol) em tolueno seco (10 mL). A reação foi aquecida à temperatura de 120°C em um tubo vedado. Após 3 horas, a mistura foi filtrada e o solvente foi removido a vácuo. O material bruto foi dissolvido em uma mistura de DCM (0,5 mL) e TFA (0,5 mL) . Após 1 hora, o solvente foi removido a vácuo e cerca de metade do resíduo foi purificada usando o Sistema A de HPLC preparatória. Produção de 7 mg (14%).
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,36-3,42 (m, 4H) ; 4,02-4,10 (m, 4H); 6,94-7,04 (m, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,29 (dd, J=9,54, 2,51 Hz, 1H) ; 7,47 (dd, J=8,91, 4,39 Hz, 1H) ; 7,87 (s, 1H) ; 8,14 (s, 1H) ; 8,58 (s, 1H) ; 8,62 (dd, J=8,53, 2,01 Hz, 1H) ; 9, 03 (s, 1H) .
HPLC 100%, Rt = 1,75 minutos (Sistema A), 100%, Rt = 1,36 minutos (Sistema B);
MS(pulverização de elétrons) M+H+ m/z 418.
Procedimento Geral 4 para Síntese dos Exemplos 158-160.
Os compostos de Pd(OAc)2 (5 mg, 0,02 mmol) e (±)- BINAP (15 mg, 0,024 mmol) foram dissolvidos em 2 mL de tolueno anidro. A solução foi adicionada a uma mistura do Intermediário 30 (50 mg, 0,15 mmol), à arila ou halogeneto de heteroarila necessários (0,15 mmol) e K2CO3 (500 mg, 3,6 mmol) e 5 mL adicionais de tolueno anidro foram adicionados. A mistura foi aquecida à temperatura de 120°C em um tubo vedado durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de DCM (0,5 mL) e TFA (0,5 mL) .
Após 1 hora, o solvente foi removido a vácuo e cerca de metade do material bruto foi purificada usando o Sistema E de HPLC preparatória.
Exemplo 158
N- [5 - (5-f luoro-1H-indol-2-il )piridin-3-il] -5- (piperazin-1- ilcarbonil)piridin-2-amina
<formula>formula see original document page 211</formula>
O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 30 e do Intermediário 26, de acordo com o procedimento geral 4. Produção de 5 mg.
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,87 (s, 4H); 3,58-3,70 (m, 4H) ; 6,87-6,95 (m, 3H) ; 7,23 (dd, J=9,54, 2,51 Hz, 1H) ; 7,38 (dd, J=9,03, 4,52 Hz, 1H); 7,70 (dd, J=8,53, 2,51 Hz, 20 1H) ; 8,37 (d, J=2,26 Hz, 1H) ; 8,55 (s, 1H) ; 8,69 (s, 1H) ; 8,74 (t, J=2,13 Hz, 1H) .
HPLC 100%, Rt = 1,48 minutos (Sistema A);
96%, Rt = 1,27 minutos (Sistema B);
MS (pulverização de elétrons) (M+H)+ m/z 417.
Exemplo 159 5-(5-Fluoro-lH-indol-2-il)-N-[6-(piperazin-l-ilcarbonil)- piridin-3-il]piridin-3-amina
<formula>formula see original document page 212</formula>
O composto do titulo foi preparado a partir do Intermediário 3 0 e do Intermediário 27, de acordo com o procedimento geral 4. Produção de 11 mg.
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,78-2,95 (m, 4H) ; 3,57-3,79 (m, 4H); 6,87-6,94 (m, 2H) ; 7,21 (dd, J=9,66, 2,38 Hz, 1H) ; 10 7,35 (dd, J=8,91, 4,39 Hz, 1H) ; 7,58 (d, J=8,53 Hz, 1H) ; 7,67 -7,72 (m, J=8,53, 2,76 Hz, 1H) ; 7,97-8,00 (m, 1H) ; 8,28 (d, J=2,26 Hz, 1H); 8,38 (d, J=2,51 Hz, 1H); 8,57 (d, J=I,51 Hz, 1H).
HPLC 100%, Rt= 1,43 minutos (Sistema A), 100%, Rt = 1,23 15 minutos (Sistema B) ;
MS(pulverização de elétrons) (M+H)+ m/z 417.
Exemplo 160
5-(5-Fluoro-lH-indol-2-il)-N-[4-(piperazin-l-ilcarbonil)- fenil]piridin-3-amina
<formula>formula see original document page 212</formula> O composto do título foi preparado a partir do Intermediário 3 0 e do Intermediário 28, de acordo com o processo geral A. Produção de 8 mg (25%). .1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,79-2,90 (m, 4H) ; 3,54-3,71 (m, 4H) ; 6,86-6,93 (m, 2H) ; 7,18-7,25 (m, 3H) ; 7,35 (dd, J=8,78, 4,52 Hz, 1H); 7,37-7,43 (m, 2H) ; 7,94-7,98 (m, 1H) ; .8,25 (d, J-2,26 Hz, 1H); 8,50 (d, J=I,76 Hz, 1H) . HPLC 100%, Rt = 1,48 minutos (Sistema A); .96%, Rt = 1,27 minutos (Sistema B); MS (pulverização de elétrons) (M+H)+ m/z 416.
Intermediário 32
.6-Cloro-N-[2-metóxi-4-(piperazin-l-ilcarbonil)fenil] pirazin-2-amina
<formula>formula see original document page 213</formula>
0 composto de 6-cloro-N-(4-{4-(boc-piperazinil)- carbonil}-2-metoxifenil)pirazin-2-amina (o qual foi sintetizado usando o mesmo processo geral do Intermediário .4 5) (100 mg, 0,223 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) . Uma solução de 1 mL de TFA foi adicionada e a mistura reacional foi agitada em um tubo vedado durante 9 0 minutos. 0 solvente foi removido a vácuo e o produto foi dissolvido em .2 0 mL de DCM e lavada com NaHCO3 (aquoso) . A solução foi seca (MgSÜ4) e o solvente foi removido a vácuo para proporcionar 3 0 mg (39%) do composto do título. Exemplo 161
.6-(6-metóxi-lH-indol-2-il)-N-[2-metóxi-4-(piperazin-1- ilcarbonil)-fenil]pirazin-2-amina <formula>formula see original document page 214</formula> Ao Intermediário 34 (15 mg, 0,052 mmol), Intermediário 32 (15 mg, 0,043 mmol), Pd(PPh3)4 (15 mg,0,013 mmol) e K2CO3 (50 mg, 0,3 6 mmol) foram adicionados MeCN (0,5 mL) e H2O (0,2 mL) . A reação foi aquecida no forno de microondas durante 5 minutos, à temperatura de 120°C. A camada aquosa foi removida com uma pipeta e a mistura restante foi aquecida durante 5 minutos à temperatura de 160°C. A mistura reacional bruta foi filtrada e o resíduo purificado usando o Sistema E de HPLC preparatória, para proporcionar o composto do título (7 mg,29%) .
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,82-2,91 (m, 4H) ; 3,58-3,72 (m, 4H); 3,85 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 6,72 (dd, J=8,53, 2,26 Hz, 1H) ; 7,01 (d, J=2,26 Hz, 1H) ; 7,09 (d, J=I,00 Hz, 1H) ;7,11 (d, J=2, 01 Hz, 1H) ; 7,15 (dd, J=8,28, 1,76 Hz, 1H) ;7,46 (d, J=8,78 Hz, 1H); 8,13 (s, 1H) ; 8,41 (s, 1H) ; 8,63 (d, J=8, 03 Hz, 1H) .
HPLC 100%, Rt = 1,79 minutos (Sistema A); .100%, Rt= 1,60 minutos (Sistema B); MS(pulverização de elétrons) (M+H)+ m/z 459. Exemplo 162
Trifluoroacetato de N- (4-{ [ (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin- 1-il]carbonil}-fenil)-6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-amina
<formula>formula see original document page 215</formula>
Os compostos de 2,6-dicloropirazina (0,40 g, 2,7 mmol), ácido 4-aminobenzóico (0,41 g, 3,0 mmol), NaOtBu (0,52 g, 5,3 mmol), Xantphos (45 mg, 0,08 mmol) e Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol) foram agitados em dioxano seco (10 mL) . A mistura reacional foi submetida ao refluxo à temperatura de 1350C durante 4 horas e, em seguida, foi deixada atingir a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto do ácido 4-[(6cloropirazin-2-il)amino]benzóico. Metade do produto bruto obtido do ácido 4-[(6-cloropirazin-2- il)amino]benzóico (teoricamente contendo 335 mg, 1,34 mmol) foi dissolvida em DME/água. Os compostos do ácido [l-(terc- butóxi carbonil) -H-indol-2-il ] borônico (350 mg, 1,34 mmol), NaHCO3 (394 mg, 4,69 mmol) e Pd(PPh3)4 (31 mg, 0,03 minol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada à temperatura de IOO0C durante 7 horas e à temperatura ambiente durante 8 horas. MeOH (5 mL) foi adicionado, seguido de filtração e concentração à vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em EtOAc (15 mL) e NaOH aq. IM (20 mL) . As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL) . A fase aguosa foi acidificada com HCl IM (aq. ) e extraída com EtOAc (10 mL) . As fases orgânicas misturadas foram concentradas e o material restante foi dissolvido em DCM/TFA (4:1, 10 mL) e agitado durante 5 horas à temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória (YMC ODS-AQ, TFA-MeCN .0,1%), de modo a proporcionar o composto do ácido 4-{[6-(H- indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzóico (30 mg). Ci9Hi4N4O2 m/z 331 (M+H) + .
Ao composto do ácido 4-{[6-(H-indol-2-il)pirazin- .2-il]amino}benzóico (10 mg, 0,03 mmol) em DMF seco (1,5 mL) foram adicionados NEt3 (13 uL, 0,09 mmol), 2,4,6-tripropil- .1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (em EtOAc .50%, 54 uL, 0,09 mmol) e (3R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (10 mg, 0,09 mmol) . A mistura foi agitada durante a noite, à temperatura ambiente. Então, foi adicionada 1 gota de água e a mistura foi concentrada a vácuo. A purificação foi realizada por HPLC preparatória (ACE C8, TFA 0,1%, MeCN) para proporcionar o composto do título na forma de uma goma marrom (4 mg) .
HPLC 99% (Sistema A), 99% (Sistema B).
.1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,13 -2,27 (m, IH) ; 2,42 -2, 57 (m, IH) ; 3,16-3,24 (m, IH) ; 3,73 -3,93 (m, 3H) ; 4, 05 -4,13 (m, IH) ; 7,02-7,08 (m, IH) ; 7, 14 -7,21 (m, 2H) ; 7, 46 -7, 51 (m, IH) ; 7,58-7,62 (m, IH) ; 7, 62 -7, 67 (m, 2H) ; 7, 92 -7, 99 (m, 2H); 8,05 (s, 1H); 8,48 (s, 1H).
MS(ESI+) calculado para C25H26N60 426,2168, encontrado .426,2160. Exemplo 163
Trifluoroacetato de N-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il] carbonilJfenil)-6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-amina <formula>formula see original document page 217</formula>
Os compostos de 2,6-dicloropirazina (0,40 g, 2,7 mmol), ácido 4-aminobenzóico (0,41 g, 3,0 mmol), NaOtBu (0,52 g, 5,3 mmol), Xantphos (45 mg, 0,08 mmol) e Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol) foram agitados em dioxano seco (10 mL) durante XX minutos(?). A mistura reacional foi submetida ao refluxo à temperatura de 1350C durante 4 horas e, em seguida, foi deixada atingir a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto do ácido 4-[(6-cloropirazin-2- il)aminojbenzóico. Metade do produto bruto obtido do ácido 4-[ (6-cloropirazin-2-il)amino]benzóico (teoricamente
contendo 33 5 mg, 1,34 mmol) foi dissolvida em DME/água. Os compostos do ácido [1-(terc-butóxi-carbonil)-H-indol-2- iljborônico (350 mg, 1,34 mmol), NaHCO3 (394 mg, 4,69 mmol) e Pd(PPh3)4 (31 mg, 0,03 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada à temperatura de IOO0C durante 7 horas e à temperatura ambiente durante 8 horas. MeOH (5 mL) foi adicionado, seguido de filtração e concentração a vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em EtOAc (15 mL) e NaOH aquoso IM (2 0 mL) . As fases foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL) . A fase aquosa foi acidificada com HCl IM (aq. ) e extraída com EtOAc (10 mL) . As fases orgânicas misturadas foram concentradas e o material restante foi dissolvido em DCM/TFA (4:1, 10 mL) e agitado durante 5 horas à temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória (YMC ODS-AQ, TFA-MeCN 0,1%), para proporcionar o composto do ácido 4-{[6-(H-indol-2-il)pirazin-2- il]amino}benzóico (30 mg). Ci9Hi4N4O2 m/z 331 (M+H) + .
Ao composto do ácido 4-{[6-(H-indol-2-il)pirazin-2-il] amino}benzóico (10 mg, 0,03 mmol) em DMF anidro (1,5 mL) foram adicionados NEt3 (13 uL, 0,09 mmol), 2,4,6- tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (em EtOAc 50%, 54 uL, 0,09 mmol) e (3S)-N,N- dimetilpirrolidin-3-amina (10 mg, 0,09 mmol). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Então, foi adicionada 1 gota de água e a mistura foi concentrada a vácuo. A purificação foi realizada por HPLC preparatória (ACE C8, TFA 0,1%, MeCN) para proporcionar o composto do título na forma de uma goma marrom (4 mg). HPLC 99% (Sistema A), 99% (Sistema B).
.1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,14-2,26 (m, 1H) ; 2,45-2,54 (m, 1H) ; 3,16-3,26 (m, 1H) ; 3,71-3,97 (m, 3H) ; 4,04-4,16 (m, 1H) ; 7,02-7,08 (m, 1H) ; 7,15-7,21 (m, 2H) ; 7,46-7,51 (m, 1H) ; 7,58-7,62 (m, 1H) ; 7,62-7,70 (m, 2H) ; 7,96 (d, J=8,53 Hz, 2H); 8,03 -8,07 (m, 1H); 8,48 (s, 1H). MS(ESI+) calculado para C2S^eN6O 426,2168, encontrado 426,2160.
Exemplo 164 Trifluoroacetato de N- [2-(dietilamino)etil]-2-fluoro-4-{[6- (lH-indol-2-il)pirazin-2-il]aminoJbenzamida <formula>formula see original document page 219</formula> Os compostos de 2,6-dicloropirazina (0,40 g, 2,7 mmol), ácido 4-amino-2-fluorobenzóico (0,46 g, 3,0 mmol), NaOtBu (0,52 g, 5,3 mmol), Xantphos (45 mg, 0,08 mmol) e Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol) foram agitados em dioxano seco (10 mL). A mistura reacional foi submetida ao refluxo sob a temperatura de 1350C durante 4 horas e, em seguida, deixada 15 atingir a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um produto bruto do ácido 4- [ (6-cloropirazin-2-il)amino]-2-fluorobenzóico.
Metade do produto bruto obtido do ácido 4[(6-cloropirazin-2-il) amino]-2-fluorobenzóico (teoricamente contendo 342 mg,1,2 8 mmol) foi dissolvida em DME/água. Depois, os compostos de ácido [1-(terc-butóxicarbonil)-H-indol-2-il]borônico (350 mg, 1,34 mmol), NaHCO3 (394 mg, 4,69 mmol) e Pd(PPh3)4 (31 mg, 0,03 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada à temperatura de IOO0C durante 7 horas e à temperatura ambiente durante 8 horas. MeOH (5 mL) foi adicionado, seguido de filtração e concentração a vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em EtOAc (15 mL) e NaOH aq. IM (20 mL) . As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL) . A fase aquosa foi acidifiçada com HCl IM (aq.) e extraída com EtOAc (10 mL) . As fases orgânicas misturadas foram concentradas e o material restante foi dissolvido em DCM/TFA (4:1, 10 mL) e agitado durante 5 horas à temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória (YMC ODS-AQ, TFA-MeCN 0,1%) para proporcionar o ácido 2- flúoro-4-{[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzóico (36 mg).
MS(ESI + ) para Ci9H13FN4O2 m/z 349 (M+H) + .
Ao ácido 2-fluoro-4-{[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2- il]amino}benzóico (13 mg, 0,04 mmol) em DMF anidro (1,5 mL) foram adicionados os compostos de NEt3 (16 uL, 0,11 mmol), 2,4,6-tripropil-l,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6- trióxido (em EtOAc 50%, 89 ]ihf 0,15 mmol) e N, N- dietiletano-1,2-diamina (16 mg, 0,11 mmol). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. TBTU (2 eq. ) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante a noite. Então, foi adicionada 1 gota de água e a mistura foi concentrada a vácuo. A purificação foi realizada por HPLC preparatória (ACE C8, TFA 0,1%, MeCN) para proporcionar o composto do título na forma de uma goma marrom (4 mg) .
HPLC 95% (Sistema A), 95% (Sistema B) ;
MS(ESI+) calculado para C25H2VFN6O 446,223, encontrado 446,2224. Exemplo 165
Trifluoroacetato de N- [3-cloro-4-(piperazin-l-il-carbonil)- fenil]-6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-amina
<formula>formula see original document page 221</formula>
Os compostos de 2,6-dicloropirazina (0,40 g, 2,7 mrnol), ácido 4-amino-2-clorobenzóico (0,51 g, 3,0 mmol), NaOtBu (0,52 g, 5,3 mmol), Xantphos (45 mg, 0,08 mmol) e Pd2(Clba)3 (25 mg, 0,027 mmol) foram agitados em dioxano seco (10 mL). A mistura reacional foi submetida ao refluxo, à temperatura de 1350C durante 4 horas e, em seguida, foi deixada atingir a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um produto bruto do ácido 2-cloro-4[(6-cloropirazin-2- il)aminojbenzóico. Metade do produto bruto obtido do ácido .2-cloro-4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]benzóico (teoricamente contendo 381 mg, 1,34 mmol) foi dissolvida em DME/água. Os compostos de ácido [1-(terc-butóxicarbonil)-H- indol-2-il ] borônico (350 mg, 1,34 mmol), NaHCO3 (394 mg, .4,69 mmol) e Pd(PPh3)4 (31 mg, 0,03 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada à temperatura de IOO0C durante 7 horas e à temperatura ambiente durante 8 horas. MeOH (5 mL) foi adicionado, seguido de filtração e concentração a vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em EtOAc (15 mL) e NaOH aq. IM (20 mL) . As fases foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL) . A fase aquosa foi acidificada com HCl IM (aq. ) e extraída com EtOAc (10 mL) . As fases orgânicas misturadas foram concentradas e o material restante foi dissolvido em DCM/TFA (4:1, 10 mL) e agitado durante 5 horas à temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória (YMC ODS-AQ, TFA-MeCN 0,1%) para proporcionar o ácido 2-cloro-4-{[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}- benzóico (22 mg). MS(ESI + ) para Ci9Hi3ClN4O2 m/z 365 (M+H) + .
Ao ácido 2-cloro-4-{[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2- il] amino}benzóico (11 mg, 0,03 mmol) em DMF seco (1,5 mL) foram adicionados os compostos de NEt3 (16 uL, 0,11 mmol),2,4, 6- tripropil-l,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6- trióxido (em EtOAc 50%, 89 uL, 0,15 mmol) e piperazina (78 mg, 0,91 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, à temperatura ambiente. TBTU (2 eq.) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante a noite. Então, foi adicionada 1 gota de água e a mistura foi concentrada a vácuo. A purificação foi realizada por HPLC preparatória (ACE C8, TFA 0,1%, MeCN) para proporcionar o composto do título (1 mg).
HPLC 95% (Sistema A), 98% (Sistema B);
MS(ESI + ) calculado para C23H2IClN6O 432,1465, encontrado 432,1456.
Exemplo 166 Trifluoroacetato de N-[4-({4-[3-(dimetilamino)propil]- piperazin-l-il}carbonil)-2-metilfenil]-6-(5-fluoro-IH- indol-2-il)pirazin-2-amina <formula>formula see original document page 223</formula>
Os compostos de 2,6-dicloropirazina (0,40 g, 2,7 mmol), ácido 4-amino-3-metilbenzóico (0,45 g, 3,0 mmol), NaOtBu (0,52 g, 5,3 mmol), Xantphos (45 mg, 0,08 mmol) e Pd2(dba)3 (25 mg, 0,027 mmol) foram agitados em dioxano seco (10 mL). A mistura reacional foi submetida ao refluxo, à temperatura de 1350C durante 4 horas e, em seguida, foi deixada atingir a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto do ácido 4-[ (6-cloropirazin-2-il)amino]-3- metilbenzóico. Metade do produto bruto obtido do ácido 4- [(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metilbenzóico (teoricamente contendo 335 mg, 1,34 mmol) foi dissolvida em DME/água. Depois, os compostos de ácido [1-(terc-butóxi-carbonil)-H- indol-2-il]borônico (355 mg, 1,34 mmol), NaHCO3 (394 mg,4,69 mmol) e Pd(PPh3)4 (31 mg, 0,03 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada à temperatura de IOO0C durante 7 horas e à temperatura ambiente durante 8 horas. MeOH (5 mL) foi adicionado, seguido de filtração e concentração a vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em EtOAc (15 mL) e NaOH (aq.) IM (20 mL). As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL). A fase aquos foi acidificada com HCl IM (aq. ) e extraída com EtOAc (10 mL) . As fases orgânicas misturadas foram concentradas e o material restante foi dissolvido em DCM/TFA (4:1, 10 mL) e agitado durante 5 horas, à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória (YMC ODS-AQ, TFA-MeCN 0,1%) para proporcionar o ácido 4 - { [6 - (5-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}- 3-metilbenzóico (45 mg). MS(ESI + ) para C20H15FN4O2 m/z 363 (M+H) + .
Ao ácido 4-{[6-(5-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2- il] amino}-3-metilbenzóico (15 mg, 0,04 mmol) em DMF anidro (1,5 mL) foram adicionados os compostos de NEt3 (17 uL, 0,12mmol),2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxa- trifosforinano-2,4,6-trióxido (em EtOAc 50%, 99 uL, 0,17 mmol) e N,N-dimetil-3-piperazin-1-ilpropan-l-amina (21 mg, 0,12 mmol). A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. TBTU (2 eq. ) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante a noite. Então, foi adicionada 1 gota de água e a mistura foi concentrada a vácuo. A purificação foi realizada por HPLC preparatória (ACE C8, TFA 0,1%, MeCN) para proporcionar o composto do título (12 mg).
HPLC 99% (Sistema A), 99% (Sistema B);
MS(ESI+) calculado para C29H34FN7O 515,2809, encontrado 515,2800.
Exemplo 167 Trifluoroacetato de N-[2-cloro-5-metóxi-4-(piperazin-1- ilcarbonil) fenil] -6- (5-f luoro-lH-indol-2-il)pirazin-2-amina <formula>formula see original document page 225</formula>
mmol), ácido 4-amino-5-cloro-2-metóxi-benzóico (0,60 g, 3,0 mmol) , NaOtBu (0,52 g, 5,3 mmol), Xantphos (45 mg, 0,08 mmol) e Pchídba) 3 (25 mg, 0,027 mmol) foram agitados em dioxano seco (10 mL). A mistura reacional foi submetida ao refluxo, à temperatura de 1350C durante 4 horas e, em seguida, foi deixada atingir a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto do ácido 5-cloro-4-[(6- cloropirazin-2-il)amino]-2-metóxi-benzóico. Metade do produto bruto obtido do ácido 5-cloro-4-[(6-cloropirazin-2- il)amino]-2-metóxi-benzóico (teoricamente contendo 421 mg,1,3 4 mmol) foi dissolvida em DME/água. Em seguida, os compostos de ácido [1(terc-butóxi-carbonil)-H-indol-2- il]borônico (350 mg, 1,34 mmol), NaHCO3 (394 mg, 4,69 mmol) e Pd(PPh3)4 (31 mg, 0,03 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada à temperatura de IOO0C durante 7 horas e à temperatura ambiente durante 8 horas. MeOH (5 mL) foi adicionado, seguido de filtração e concentração a vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em EtOAc (15 mL) e NaOH (aq. ) IM (20 mL) . As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL) . A fase aquosa foi
Os compostos de 2,6-dicloropirazina (0,40 g, 2,7 acidifiçada com HCl IM (aq.) e extraída com EtOAc (10 mL) . As fases orgânicas misturadas foram concentradas e o material restante foi dissolvido em DCM/TFA (4:1, 10 mL·) e agitado durante 5 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória (YMC ODS-AQ, TFA-MeCN 0,1%) para proporcionar o ácido 5-cloro-4-{[6-(5-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2- il]amino}-2-metóxi-benzóico (26 mg).
Ao ácido 5-cloro-4-{[6-(5-fluoro-lH-indol-2- il)pirazin-2-il] amino}- 2-metóxi-benzóico (13 mg, 0,03 mmol) em DMF seco (1,5 mL) foram adicionados NEt3 (14 uL, 0,09 mmol), 2,4,6-tripropil-l,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano- 2,4, 6-trióxido (em EtOAc 50%, 75 uL, 0,13 mmol) e piperazina (81 mg, 0,95 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, à temperatura ambiente. TBTU (2 eq. ) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante a noite. Então, foi adicionada 1 gota de água e a mistura foi concentrada a vácuo. A purificação foi realizada por HPLC preparatória (ACE C8, TFA 0,1%, MeCN) para proporcionar o composto do título (2 mg) .
MS(ESI + ) para C24H22ClFN502 m/z 481 (M+H) + .
HPLC 97% (Sistema A), 98% (Sistema B);
MS (ESI+) calculado para C24H22ClFN6O2 480,1477, encontrado 480,1469 .
Exemplo 168
Trifluoroacetato de 3-cloro-N-[2-(dietilamino)etil]-4-{[6- (5 - f luoro - IH- indol - 2- il)pirazin-2-il] amino } benzamida iranol), ácido 4-amino-3-clorobenzóico (0,35 g, 2,0 mmol), NaOtBu (0,44 g, 4,6 mmol), Xantphos (45 mg, 0,08 mmol) e Pd2(Ciba)3 (25 mg, 0,027 mmol) foram agitados em dioxano anidro (10 mL). A mistura reacional foi submetida ao refluxo, à temperatura de 1350C durante 4 horas e, em seguida, foi deixada atingir a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um produto bruto do ácido 3-cloro-4[(6- cloropirazin-2-il)amino]benzóico. Metade do produto bruto obtido a partir do ácido 3-cloro-4-[(6-cloropirazin-2- il)amino]benzóico (teoricamente contendo 335 mg, 1,34 mmol) foi dissolvida em DME/agua. Em seguida, os compostos de ácido [1-(terc-butóxi-carbonil)-H-indol-2-il]borônico (381 mg, 1,34 mmol), NaHCO3 (394 mg, 4,69 mmol) e Pd(PPh3)4 (31 mg, 0,03 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada à temperatura de 100°C durante 7 horas e à temperatura ambiente durante 8 horas. MeOH (5 mL) foi adicionado, seguido de filtração e concentração a vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (15 mL) e NaOH aq. IM (2 0 mL) . As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL) . A fase aquosa foi acidificada com HCl IM (aq.) e extraída com EtOAc (10 mL) . As fases orgânicas misturadas foram concentradas e o material restante foi dissolvido em DCM/TFA (4:1, 10 mL) e agitado durante 5 horas, à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória (YMC ODS-AQ, TFA-MeCN 0,1%) para proporcionar o ácido 3- cloro-4-{[6-(5-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}- benzóico (3 0 mg).
Ao composto do ácido 3-cloro-4-{[6-(5-fIuoro-IH- indol-2 -il) pirazin-2-il ] amino} benzóico (15 mg, 0,04 iranol) em DMF seco (1,5 mL) foram adicionados NEt3 (14 uL, 0,09 mmol), 2 , 4,6-tripropil-l,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano- 2,4, 6-trióxido (em EtOAc 50%, 75 uL, 0,13 mmol) e N, N- dietiletano-1,2-diamina (14 mg, 0,83 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, à temperatura ambiente. TBTU (2 eq. ) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante a noite. Então, foi adicionada 1 gota de água e a mistura foi concentrada a vácuo. A purificação foi realizada por HPLC preparatória (ACE C8, TFA 0,1%, MeCN) para proporcionar o composto do título (1 mg).
HPLC 95% (Sistema A), 95% (Sistema B);
MS(ESI + ) calculado para C25H26ClFN6O 480,1841, encontrado 480,1838.
Exemplo 169
Trifluoroacetato de N- [2-cloro-4-(piperazin-l-ilcarbonil)- fenil]-6-(5-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2-amina <formula>formula see original document page 229</formula> fY^o
F
Os compostos de 2,6-dicloropirazina (0,35 g, 2,3 mmol), ácido 4-amino-3-clorobenzóico (0,35 g, 2,0 mmol), NaOtBu (0,44 g, 4,6 mmol), Xantphos (45 mg, 0,08 mmol) e Pd2(Ciba)3 (25 mg, 0,027 mmol) foram agitados em dioxano anidro (10 mL) . A mistura reacional foi submetida ao refluxo, à temperatura de 1350C durante 4 horas e, em seguida, foi deixada atingir a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto do ácido 3-cloro-4[ (6- cloropirazin-2-il)amino]benzóico. Metade do produto bruto obtido do ácido 3-cloro-4-[(6-cloropirazin-2-
il)amino]benzóico (teoricamente contendo 335 mg, 1,34 mmol) foi dissolvida em DME/água. Os compostos de ácido [l(terc- butóxi-carbonil)-H-indol-2-il]borônico (381 mg, 1,34 mmol), NaHCO3 (394 mg, 4,69 mmol) e Pd(PPh3)4 (31 mg, 0,03 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada à temperatura de IOO0C durante 7 horas e à temperatura ambiente durante 8 horas. MeOH (5 mL) foi adicionado, seguido de filtração e concentração a vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em EtOAc (15 mL) e NaOH aq. IM (20 mL). As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL) . A fase aquosa foi acidificada com HCl IM (aq.) e extraída com EtOAc (10 mL) . As fases orgânicas misturadas foram concentradas e o material restante foi dissolvido em
Jh- N Cl
o DCM/TFA (4:1, 10 mL) e agitado durante 5 horas, à temperatura ambiente.O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória (YMC ODS-AQ, TFA-MeCN 0,1%) para proporcionar o ácido 3-cloro-4-{[6-(5-fluoro-1H- indol-2-il)pirazin-2-il]amino}benzóico (30 mg).
Ao ácido 3-cloro-4-{[6-(5-fluoro-1H-indol-2-il)- pirazin-2-il] amino}benzóico (15 mg, 0,04 mmol) em DMF seco (1,5 mL) foram adicionados os compostos de NEt3 (14 uL, 0,09 mmol), 2,4,6-tripropil-1,3,5,2 , 4,6-trioxa- trif osf orinano-2,4, β-trióxido (em EtOAc 50%, 75 uL, 0,13 mmol) e piperazina (101 mg, 1,2 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, à temperatura ambiente. TBTU (2 eq.) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante a noite. Então, foi adicionada 1 gota de água e a mistura foi concentrada a vácuo. A purificação foi realizada por HPLC preparatória (ACE C8, TFA 0,1%, MeCN), para proporcionar o composto do título (1 mg). HPLC 99% (Sistema A), 99% (Sistema B).
MS(ESI+) calculado para C23H2OClFN6O 450,1371, encontrado 450, 1373.
Exemplo 170
Trifluoroacetato de N- [2-Cloro-4-({4-[3-(dimetilamino)- propil]piperazin-1-il}carbonil)fenil]-6-(1H-indol-2-il)- pirazin-2-amina <formula>formula see original document page 231</formula> n" Uln
ι F-J O
F
O
O
Os compostos de 2,6-dicloropirazina (0,35 g, 2,3
mmol), ácido 4-amino-3-clorobenzóico (0,35 g, 2,0 mmol), NaOtBu (0,44 g, 4,6 mmol), Xantphos (45 mg, 0,08 mmol) e Pd2 (dba) 3 (25 mg, 0,027 mmol) foram agitados em dioxano anidro (10 mL). A mistura reacional foi submetida ao refluxo, à temperatura de 1350C durante 4 horas e, em seguida, foi deixada atingir a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto do ácido 3-cloro-4[(6- cloropirazin-2-il)amino]benzóico. Metade do produto bruto obtido do ácido 3-cloro-4-[(6-cloropirazin-2-
il)amino]benzóico (teoricamente contendo 335 mg, 1,34 mmol) foi dissolvida em DME/água. Depois, os compostos de ácido [1-(terc-butóxicarbonil)-H-indol-2-il]borônico (381 mg,1,34 mmol), NaHCO3 (394 mg, 4,69 mmol) e Pd(PPh3)4 (31 mg,0,03 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada à temperatura de IOO0C durante 7 horas e à temperatura ambiente durante 8 horas. MeOH (5 mL) foi adicionado, seguido de filtração e concentração a vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em EtOAc (15 mL) e NaOH aq. IM (20 mL). As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL) . A fase aquosa foi acidificada com HCl IM (aq. ) e extraída com EtOAc (10 mL) . As fases orgânicas misturadas foram concentradas e o material restante foi dissolvido em DCM/TFA (4:1, 10 mL) e agitado durante 5 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória (YMC ODS-AQ, TFA-MeCN 0,1%) para proporcionar o ácido 3- cloro-4-{[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-benzóico (45 mg) .
Ao ácido 3-cloro-4-{[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2- il]amino}benzóico (15 mg, 0,04 mmol) em DMF anidro (1,5 mL) foram adicionados NEt3 (17 uL, 0,12 mmol), 2,4,6-tripropil- .1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (em EtOAc .50%, 97 μΐι, 0,16 mmol) e N,N-dimetil-3-piperazin-l- ilpropan-1-amina (21 mg, 0,12 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, à temperatura ambiente. TBTU (2 eq.) foi adicionado com agitação contínua, durante a noite. Então, foi adicionada 1 gota de água e a mistura foi concentrada a vácuo. A purificação foi realizada por HPLC preparatória (ACE C8, TFA 0,1%, MeCN) para proporcionar o composto do título (9 mg).
HPLC 99% (Sistema A), (Sistema B); MS(ESI + ) calculado para C28H32ClN7O 517,2357, encontrado .517,2353.
Exemplo 171
Trifluoroacetato de N- [2-cloro-4-(piperazin-l-ilcarbonil)- fenil]-6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-amina <formula>formula see original document page 233</formula>
Os compostos de 2,6-dicloropirazina (0,35 g, 2,3 itimol), ácido 4-amino-3-clorobenzóico (0,35 g, 2,0 mmol), NaOtBu (0,44 g, 4,6 mmol), Xantphos (45 mg, 0,08 mmol) e Pd2 (dba) 3 (25 mg, 0,027 mmol) foram agitados em dioxano anidro (10 mL) . A mistura reacional foi submetida ao refluxo, à temperatura de 1350C durante 4 horas e, em seguida, foi deixada atingir a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto do ácido 3-cloro-4[(6- cloropirazin-2-il)amino]benzóico. Metade do produto bruto obtido do ácido 3-cloro-4-[(6-cloropirazin-2- il)amino]benzóico (teoricamente contendo 335 mg, 1,34 mmol) foi dissolvida em DME/água. Em seguida, os compostos de ácido [1-(terc-butóxi-carbonil)-H-indol-2-il]borônico (381 mg, 1,34 mmol), NaHCO3 (394 mg, 4,69 mmol) e Pd(PPh3)4 (31 mg, 0,03 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada à temperatura de 100°C durante 7 horas e à temperatura ambiente durante 8 horas. MeOH (5 mL) foi adicionado, seguido de filtração e concentração a vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em EtOAc (15 mL) e NaOH IM (aq.) (20 mL) . As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL) . A fase aquosa foi acidificada com HCl IM (aq.) e extraída com EtOAc (10 mL) . As fases orgânicas misturadas foram concentradas e o material restante foi dissolvido em DCM/TFA (4:1, 10 mL) e agitado durante 5 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por HPLC preparatória (YMC ODS-AQ, TFA-MeCN 0,1%), de modo a proporcionar o ácido 3-cloro-4-{[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}- benzóico (45 mg).
Ao ácido 3-cloro-4-{[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2- il]amino}benzóico (15 mg, 0,04 mmol) em DMF anidro (1,5 mL) foram adicionados NEt3 (17 μΕ, 0,12 mmol), 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6- trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (em EtOAc 50%, 97 μL, 0,16 mmol) e piperazina (106 mg, 1,23 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, à temperatura ambiente. TBTU (2 eq.) foi adicionado com agitação contínua durante a noite. Então, foi adicionada 1 gota de água e a mistura foi concentrada a vácuo. A purificação foi realizada por HPLC preparatória (ACE C8, TFA 0,1%, MeCN), para proporcionar o composto do título (5 mg). HPLC 98% (Sistema A), 98% (Sistema B);
MS(ESI+) calculado para C23H2iClN60 432,1465, encontrado 432,1458.
Exemplo 172
5-(lH-indol-2-il)-N-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonilJ- feni1}piridin-3- amina <formula>formula see original document page 234</formula> Os compostos de 3,5-dibromopiridina (249 mg, 1,05 itimol) , ácido [ 1-(terc-butóxi-carbonil)-H-indol-2il]borônico (302 mg, 1,16 mmol), Pd(PPh3)4 (61 mg, 0,05 mmol) e NaHCO3 (3 09 mg, 3,68 mmol) em DME/água (3,5:1, 4,5 mL) foram irradiados com microondas à temperatura de 120°C durante 5 minutos e, em seguida, à temperatura de 18O0C durante 12 minutos. A mistura reacional foi extraída com DCM (2x10 mL) e água (10 mL) . As camadas orgânicas foram misturadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparatória (YMC ODS-AQ, TFA-MeCN 0,1%) para proporcionar o composto de 2-(5-bromopiridin-3- il)-lH-indol. Os compostos de 2-(5-bromopiridin-3-il)-IH- indol (10 mg, 0,04 mmol), {4-[(4-metilpiperazin-l- il)carbonil]fenil}amina (12 mg, 0,06 mmol), Pd(OAc)2 (2 mg, 0,01 mmol), NaOtBu (12 mg, 0,13 mmol) e Xantphos (9 mg, 0,018 mmol) em tolueno/tBuOH (5:1, 1 mL) foram irradiados com microondas à temperatura de 160°C durante 20 minutos. Uma solução adicional de Pd(OAc)2 (5 mg, 0,02 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi irradiada com microondas durante mais 2 0 minutos, à temperatura de 160°C. A mistura bruta foi extraída com EtOAc e NaOH IM (aq. ) e o produto foi precipitado e filtrado. 0 produto bruto foi purificado por HPLC preparatória (ACE C8, TFA 0,1%, MeCN) , seguido de (XTerra Ci8, 50 mM NH4HCO3, pH 10, MeCN) . Isto proporcionou o composto do título, na forma de um sólido branco (0,7 mg).
MS(ESI + ) para C25H25N50 m/z 412 (M+H)+;
HPLC 100% (Sistema A), 96% (Sistema B). Procedimento Geral para Síntese dos Intermediários 33-42.
0 composto de indol (1 equivalente, cerca de 1,5-6 mmol) foi dissolvido em DCM anidro (2 mL) e dicarbonato de di-terc-butila IM (1,2 equiv.) em DCM e DMAP IM (1,2 eq. ) em DCM foram adicionados e a mistura reacional foi agitada durante 20 minutos. A mistura foi lavada com HCl 1M, seca (MgSO4) e o solvente foi removido a vácuo para proporcionar o derivado de N-t-BOC indol exigido.
A solução de N-t-BOC indol (1 equiv.) foi dissolvida em THF (cerca de 5-10 mL) e borato de triisopropila (1,5 equiv.) foi adicionado. A mistura reacional foi mantida sob N2, resfriada em um banho de gelo e LDA 2M (1,2 equiv.) foi adicionado (durante um período de minutos). Após 60 minutos, LDA 2M (0,2 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi deixada à temperatura ambiente, durante 10 minutos e, após esse tempo, HCl 2M (20 mL) foi adicionado e a reação foi agitada durante mais 2 minutos. A mistura foi extraída com Et2O (15 mL) e seca sobre MgSO4. 0 solvente foi removido a vácuo, até que restasse uma pequena quantidade. Os produtos foram precipitados com a adição de água. Por outro lado, a solução de éter bruto foi usada diretamente na etapa seguinte.
Intermediário 33
Ácido [1-(terc-butóxi-carbonil)-4-metóxi-H-indol-2-il]-
borônico <formula>formula see original document page 237</formula>
O composto do título foi preparado a partir do composto de 4-metoxiindol (821 mg, 5,60 mmol), de acordo com o procedimento geral descrito acima. Produção de 751 mg (46%).
Intermediário 34
Ácido [1-(terc-butóxi-carbonil)-6-metóxi-H-indol-2-il]- borônico
<formula>formula see original document page 237</formula>
O composto do título foi preparado a partir do composto de 6-metoxiindol (233 mg, 1,60 mmol), de acordo com o procedimento geral descrito acima. Produção de 51 mg (11%).
Intermediário 35
Ácido [1-(terc-butóxi-carbonil)-7-fluoro-H-indol-2-il]- borônico
<formula>formula see original document page 237</formula> O composto do título foi preparado a partir do composto de 7-fluoroindol (122 mg, 0,90 mmol), de acordo com o procedimento geral descrito acima.
Intermediário 36
Ácido [1-(terc-butóxi-carbonil)-5-cloro-H-indol-2-il]- borônico <formula>formula see original document page 238</formula>
0 composto do título foi preparado a partir do composto de 5-cloroindol (1,02 g, 6,70 mmol), de acordo com o procedimento geral descrito acima. Produção de 731 mg (37%).
Intermediário 37
Ácido [1-(terc-butóxi-carbonil)-6-cloro-H-indol-2-il]- borônico <formula>formula see original document page 238</formula>
0 composto do título foi preparado a partir do composto de 6-cloroindol (921 mg, 6,10 mmol), de acordo com o procedimento geral descrito acima. Produção de 489 mg (27%) . Intermediário 38
Ácido [1-(terc-butóxi-carbonil)-7-cloro-H-indol-2-il]- borônico
<formula>formula see original document page 239</formula>
O composto do título foi preparado a partir do composto de 7-cloroindol (909 mg, 6,00 mmol), de acordo com o procedimento geral descrito acima. Produção de 265 mg (15%) .
Intermediário 39
Ácido [1-(terc-butóxi-carbonil)-7-metil-H-indol-2-il]- borônico
<formula>formula see original document page 239</formula>
O composto do título foi preparado a partir do composto de 7-metilindol (816 mg, 6,20 mmol), de acordo com o procedimento geral descrito acima.
Intermediário 40
Ácido [1-(terc-butóxi-carbonil)-7-metóxi-H-indol-2-il]- borônico <formula>formula see original document page 240</formula>
0 composto do título foi preparado a partir do composto de 7-metoxiindol (740 mg, 5,00 mmol), de acordo com o procedimento geral descrito acima.
Intermediário 41
Ácido [1-(terc-butóxi-carbonil)-4-fluoro-H-indol-2-il]- borônico
<formula>formula see original document page 240</formula>
0 composto do título foi preparado a partir do composto de 4-fluoroindol (784 mg, 5,80 mmol), de acordo com o procedimento geral descrito acima. Produção de 32 5 mg (20%) .
Intermediário 42
Ácido [1-(terc-butóxi-carbonil)-6-fluoro-H-indol-2-il]- borônico
<formula>formula see original document page 240</formula> O composto do título foi preparado a partir do composto de 6-fluoroindol (1,04 g, 7,70 mmol), de acordo com o procedimento geral descrito acima. Produção de 57 5 mg (27%) .
Exemplo 173
Trifluoroacetato de 6-(4-fluoro-lH-indol-2-il)-N-[2-metóxi- 4-(piperazin-l-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina
<formula>formula see original document page 241</formula>
Ao Intermediário 41 (30 mg, 0,11 mmol), Intermediário 32 (30 mg, 0,086 mmol), Pd(PPh3)4 (15 mg, .0,013 mmol) e K2CO3 (50 mg, 0,36 mmol) foram adicionados MeCN (0,5 mL) e H2O (0,2 mL) . A reação foi aquecida por microondas à temperatura de 120°C durante 5 minutos. A fase aquosa foi removida com uma pipeta e a mistura reacional foi aquecida durante 5 minutos, à temperatura de 160°C. 0 material bruto foi filtrado e purificado usando o Sistema A de HPLC preparatória. Produção de 12 mg (20%). .1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,31-3,35 (m, 4H) ; 3,89-3,97 (m, 4H) ; 4,00 (s, 3H) ; 6,73 (dd, J=IO,54, 7,78 Hz, 1H) ; .7,09-7,16 (m, 1H) ; 7,18-7,24 (m, 3H) ; 7,29 (d, J=8,03 Hz, .1H) ; 8,26 (s, 1H) ; 8,51 (s, 1H) ; 8,68 (d, J=8,28 Hz, 1H) . HPLC 100%, Rt = 1,86 minutos (Sistema A), 100%, Rt = 1,67
minutos (Sistema B) ;
MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 447. Exemplo 174
Trifluoroacetato de 4-{ [6-(5-cloro-lH-indol-2-il)pirazin-2- i1]amino}-3-metóxi-N-metil-N-(1-met ilpirrolidin-3- il)benzamida <formula>formula see original document page 242</formula> Uma mistura de 2,6-dicloropirazina (3,30 g, 22,2 mmol), ácido 4-amino-3-metóxi-benzóico (4,07 g, 24,4 mmol), NaOtBu (4,47 g, 46,5 mmol), Xantphos (390 mg, 0,7 mmol) e Pd2(Ciba) 3 (203 mg, 0,2 mmol) foi agitada em dioxano anidro (2 00 mL) . A mistura reacional foi submetida ao refluxo, à temperatura de 135°C durante 4 horas, em seguida, foi deixada atingir a temperatura ambiente e armazenada durante a noite. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (125 mL) e HCl 1M (aq. ) (150 mL) . As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x125 mL) . As fases orgânicas misturadas foram secas (Na2SO4) , filtradas e concentradas, para proporcionar um sólido marrom avermelhado (5,24 g) do ácido 4-[(6-cloropirazin-2- il)amino]-3-metóxi-benzóico. 0 material foi usado sem posterior purificação.
MS(ESI+) para Ci2HioCIN3O3 m/z 280 (M+H) + .
A uma solução do ácido 4-[ (6-cloropirazin-2- il) amino]-3-metóxi-benzóico (l,40g, 5,00 mmol) em MeCN seco (50 mL) foram adicionados os compostos de NEt3 (1,39 mL, 10,0 mmol),2,4,6-tripropil-l,3,5,2,4,6-trioxa- trifosforinano-2,4,6-trióxido (em EtOAc 50%, 5,96 mL, 10,0 mmol) e N, l-dimetilpirrolidin-3-amina (857 mg, 7,51 mmol).
A mistura foi aquecida à temperatura de 6O0C durante 100 minutos. A mistura foi concentrada a vácuo e resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL) e NaOH IM (aq. ) (150 mL) . As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x100 mL). As fases orgânicas misturadas foram secas (Na2SO4)i filtradas e concentradas, para proporcionar 1,8 g de uma goma marrom escura. A purificação foi realizada por cromatografia flash (DCM/NEt3 /MeOH, 98:1:1). Isto proporcionou o composto de 4-[ (6-cloropirazin-2-il)amino]- 3-metóxi-N-metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida na forma de um sólido marrom (93 0 mg).
MS(ESI + ) para Ci8H22ClN5O2 m/z 376 (M+H) + .
Uma mistura de 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3- metóxi-N-metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida (20 mg, 0,05 mmol), ácido [1-(terc-butóxicarbonil)-5-cloro-lH- indol-2-il]borônico (17 mg, 0,06 mmol), NaHCO3 (16 mg, 0,19 mmol) e Pd(PPh3)4 (3 mg, 0,003 mmol) em DME/água (3,5:1,1 mL) foi irradiada em um forno de microondas, à temperatura de 120°C durante 10 minutos. Uma quantidade adicional do ácido [1-(terc-butóxicarbonil)-5-cloro-lH-indol-2-il]- borônico (1 eq. ) , NaHCO3 (3 eq) e Pd(PPh3)4 (5 mg) foi adicionada e reagiu à temperatura de 12O0C durante 10 minutos. A mistura reacional foi extraída com EtOAc (2x3 mL) e lavada com NaOH IM (aq.) (3 mL). As camadas orgânicas foram misturadas e concentradas a vácuo. 0 material bruto foi purificado por HPLC preparatória (ACE C8, TFA 0,1%, MeCN) , de modo a proporcionar o composto do título na forma de uma goma marrom (2 mg) .
HPLC 99% (Sistema A), 99% (Sistema B); MS (ESI + ) calculado para C26H27ClN6O2 490,1884, encontrado .490,1880.
Exemplo 175
Trifluoroacetato de 4-{[6-(6-cloro-lH-indol-2-il)pirazin-2- il]amino}-3-metóxi-N-metil-N(l-metilpirrolidin-3-il)- benzamida
<formula>formula see original document page 244</formula>
0 composto do título foi sintetizado de acordo com o mesmo procedimento geral, conforme descrito no Exemplo 174. Uma mistura de 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]- .3-metóxi-N-metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida (20 mg, 0,05 mmol), ácido [1-(terc-butóxi-carbonil)-6-cloro-lH- indol-2-i 1 ]borônico (17 mg, 0,06 mmol), NaHCO3 (16 mg, 0,19 mmol) e Pd(PPh3)4 (3 mg, 0,003 mmol) em DME/água (3,5:1; 1 mL) foi irradiada em um forno de microondas à temperatura de 120°C durante 10 minutos. A mistura reacional foi extraída com EtOAc (2x3 mL) e lavada com NaOH IM (aq.) (3 mL). As camadas orgânicas foram misturadas e concentradas a vácuo. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparatória (ACE C8, TFA 0,1%, MeCN), para proporcionar o composto do título na forma de uma goma marrom (5 mg) . HPLC 98% (Sistema A), 97% (Sistema B) ;
MS(ESI + ) calculado para C26H27ClN6O2 490,1884, encontrado 490,1880.
Exemplo 176
Trifluoroacetato de 3-metóxi-4-{(6-(4-metóxi-lH-indol-2- il)-pirazin-2-il]-amino}-N-metil-N-(l-metilpirrolidin-3- il) -benzamida <formula>formula see original document page 245</formula>
0 composto do título foi sintetizado de acordo com o mesmo procedimento geral, conforme descrito no Exemplo 174. Uma mistura de 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metóxi-N-metil- N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida (20 mg, 0,05 mmol), ácido [1-(terc-butóxi-carbonil)-4-metóxi-lH-indol-2-il]borônico (17 mg, 0,06 mmol), NaHCO3 (16 mg,0,19 mmol) e Pd(PPh3)4 (3 mg, 0,003 mmol) em DME/água (3,5:1; 1 mL) foi irradiada em um forno de microondas, à temperatura de 120°C durante 10 minutos. A mistura reacional foi extraída com EtOAc (2x3 mL) e lavada com NaOH IM (aq.) (3 mL·). As camadas orgânicas foram misturadas e concentradas a vácuo. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparatória (ACE C8, TFA 0,1%, MeCN), para proporcionar o composto do título na forma de uma goma marrom (8 mg).
HPLC 100% (Sistema A), 100% (Sistema B);
MS(ESI + ) calculado para C27H30N6O3 486,2379, encontrado 486,2374.
Exemplo 177
Trifluoroacetato de 3-metóxi-N-metil-4-{[6-(5-metil-lH- indol-2-il)pirazin-2-il]-amino}-N(l-metilpirrolidin-3-il)- benzamlda
<formula>formula see original document page 246</formula>
0 composto do título foi sintetizado de acordo com o mesmo procedimento geral, conforme descrito no Exemplo 174. Uma mistura de 4-[(6-cloropirazin-2il)amino]- 3-metóxi-N-metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida (20 mg, 0,05 mmol), ácido [1-(terc-butóxi-carbonil)-5-metil-lH- indol-2-il]borônico (16 mg, 0,06 mmol), NaHCO3 (16 mg, 0,19 mmol) e Pd(PPh3)4 (3 mg, 0,003 mmol) em DME/água (3,5:1; 1 mL) foi irradiada em um forno de microondas à temperatura de 120°C, durante 10 minutos. A mistura reacional foi extraída com EtOAc (2x3 mL) e lavada com NaOH IM (aq. ) (3 mL). As camadas orgânicas foram misturadas e concentradas a vácuo. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparatória (ACE C8, TFA 0,1%, MeCN), para proporcionar o composto do título na forma de uma goma marrom (9 mg) .
HPLC 98% (Sistema A), 96% (Sistema B); MS(ESI + ) calculado para C27H30N6O2 470,2430, encontrado .470,2427.
Exemplo 178
Trifluoroacetato de 3-metóxi-N-metil-4-{[6-(6-metil-lH- indol-2-ilJpirazin-2-il]amino}-N-(l-metilpirrolidin-3-il)- benzamida
<formula>formula see original document page 247</formula>
0 composto do título foi sintetizado de acordo com o mesmo procedimento geral, conforme descrito no Exemplo 174. Uma mistura de 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]- .3-metóxi-N-metil-N- (1-metilpirrolidin-3-il) benzamida (20 mg, 0,05 mmol), ácido [1-(terc-butóxi-carbonil)-6-metil-lH- indol-2-il]borônico (16 mg, 0,06 mmol), NaHCO3 (16 mg, 0,19 mmol) e Pd(PPh3)4 (3 mg, 0,003 mmol) em DME/água (3,5:1; 1 mL) foi irradiada em um forno de microondas à temperatura de 120°C durante 10 minutos. A mistura reacional foi extraída com EtOAc (2x3 mL) e lavada com NaOH IM (aq. ) (3 mL). As camadas orgânicas foram misturadas e concentradas a vácuo. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparatória (ACE C8, TFA 0,1%, MeCN), para proporcionar o composto do título na forma de uma goma marrom (9 mg).
HPLC 97% (Sistema A), 99% (Sistema B);
MS(ESI+) calculado para C27H30N6O2 470,2430, encontrado 470,2426 .
Exemplo 179
Trifluoroacetato de 4-{[6-(5-ciano-lH-indol-2-il)pirazin-2- il] amino}-3-metóxi-N-metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)- benzamlda
<formula>formula see original document page 248</formula>
0 composto do título foi sintetizado de acordo com o mesmo procedimento geral, conforme descrito no Exemplo 174. Uma mistura de 4-[(6-cloropirazin-2il)amino]- 3-metóxi-N-metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida (20 mg, 0,05 mmol), ácido [1-(terc-butóxi-carbonil)-5-ciano-lH- indol-2-il]borônico (17 mg, 0,06 mmol), NaHCO3 (16 mg, 0,19 mmol) e Pd(PPh3)4 (3 mg, 0,003 mmol) em DME/água (3,5:1; 1 mL) foi irradiada em um forno de microondas, à temperatura de 120°C durante 10 minutos. A mistura reacional foi extraída com EtOAc (2x3 mL) e lavada com NaOH IM (aq.) (3 mL) . As camadas orgânicas foram misturadas e concentradas a vácuo. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparatória (ACE C8, TFA 0,1%, MeCN), para proporcionar o composto do título na forma de uma goma marrom (3 mg). HPLC 96% (Sistema A), 96% (Sistema B);
MS(ESI+) calculado para C27H27N7O2 481,2226, encontrado481,2219.
Exemplo 180
Trifluoroacetato de 4-{[6-(7-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino)-3-metóxi-N-metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)- benzamlda
0 composto do título foi sintetizado de acordo com o mesmo procedimento geral, conforme descrito no Exemplo 174. Uma mistura de 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-
mg, 0,05 mmol), ácido [1-(terc-butóxi-carbonil)-7-fluoro- lH-indol-2-il]borônico (16 mg, 0,06 mmol), NaHCO3 (16 mg,0,19 mmol) e Pd(PPh3)4 (3 mg, 0,003 mmol) em DME/água (3,5:1; 1 mL) foi irradiada em um forno de microondas, à temperatura de 120°C durante 10 minutos. A mistura reacional foi extraída com EtOAc (2x3 mL) e lavada com NaOH IM (aq.) (3 mL). As camadas orgânicas foram misturadas e concentradas a vácuo. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparatória (ACE C8, TFA 0,1%, MeCN), para proporcionar o composto do título na forma de uma goma marrom (6 mg).
.3-metóxi-N-metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida (20 HPLC 94% (Sistema A), 92% (Sistema B);
MS(ESI + ) calculado para C26H27FN6O2 474,2180, encontrado 474,2174.
Exemplo 181
Trifluoroacetato de 4-{[6-(4-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2-i1]amino}-3-metóxi-N-metiI-N- (1-metiIpirrolidin-3-il)benzamida <formula>formula see original document page 250</formula>
O composto do título foi sintetizado de acordo com o mesmo procedimento geral, conforme descrito no Exemplo 174. Uma mistura de 4-[ (6-cloropirazin-2-il)amino]-3- metóxi-N-metiI-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida (20 mg, 0,05 mmol), ácido [1-(terc-butóxi-carbonil)-4-fluoro-lH-indol-2 - il ] borônico (16 mg, 0,06 mmol), Na2CO3 (17 mg, 0,18 mmol) e Pd(PPh3)4 (3 mg, 0,003 mmol) em MeCN/água (3:1; 1,3 mL) foi irradiada em um forno de microondas, à temperatura de 120°C durante 10 minutos. A mistura reacional foi extraída com EtOAc (2x3 mL) e NaOH IM (aq. ) (3 mL) . As camadas orgânicas foram misturadas e concentradas a vácuo. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparatória (ACE C8, TFA 0,1%, MeCN), para proporcionar o composto do títul o na forma de uma goma marrom (5 mg). HPLC 97% (Sistema A), 95% (Sistema B) ; MS(ESI + ) calculado para C26H27FN6O2 474,2180, encontrado474,2174.
Exemplo 182
Trifluoroacetato de 4-{(6-(6-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin- 2-il) amino} -3-metóxi-N-metil-N- (l-metilpirrolidin-3-il) - benzamida <formula>formula see original document page 251</formula>
O composto do título foi sintetizado de acordo
com o mesmo procedimento geral, conforme descrito no Exemplo 174. Uma mistura de 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino] -3-metóxi-N-metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida (20 mg, 0,05 mmol), ácido [1-(terc-butóxi-carbonil)-6-fluoro-lH-indol-2-il ] borônico (16 mg, 0,06 mmol), Na2CO3 (17 mg,0,18 mmol) e Pd(PPh3)4 (3 mg, 0,003 mmol) em MeCN/água (3:1;1,3 mL) foi irradiada em um forno de microondas, à temperatura de 120°C durante 10 minutos. A mistura reacional foi extraída com EtOAc (2x3 mL) e NaOH IM (aq.) (3 mL) . As camadas orgânicas foram misturadas e concentradas a vácuo. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparatória (ACE C8, TFA 0,1%, MeCN) , de modo a proporcionar o composto do título na forma de uma goma marrom (5 mg). HPLC 98% (Sistema A), 90% (Sistema B); MS(ESI + ) calculado para C26H27FN6O2 474,2180, encontrado 474,2174.
Exemplo 183
Trifluoroacetato de 3-metóxi-4-{[6-(5-metóxi-lH-indol-2- il)pirazin-2-il]amino}-N-metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il) - benzam <formula>formula see original document page 252</formula>
O composto do título foi sintetizado de acordo com o mesmo procedimento geral, conforme descrito no Exemplo 174. Uma mistura de 4-[(6-cloropirazin-2-il)amino]-3-metóxi-N- metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida (15 mg, 0,04 mmol), ácido [1-(terc-butóxi-carbonil)-5-metóxi-lH-indol-2-il ] borônico (13 mg, 0,04 mmol), NaHCO3 (12 mg, 0,14 mmol) e Pd(PPh3)4 (2 mg, 0,002 mmol) em DME/água (3,5:1; 1 mL) foi irradiada em um forno de microondas, à temperatura de 120°C durante 10 minutos. A mistura reacional foi extraída com EtOAc (2x10 mL) e lavada com NaOH IM (aq.) (10 mL) . As camadas orgânicas foram misturadas e concentradas a vácuo. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparatória (ACE C8, TFA 0,1%, MeCN), para proporcionar o composto do título na forma de uma goma marrom (2 mg). HPLC 98% (Sistema A), 98% (Sistema B); MS(ESI + ) calculado para C27H30N6O3 486,2379, encontrado486,2375.
Intermediário 43
Terc-butil 5-nitro-lH-indol-l-carboxilato <formula>formula see original document page 253</formula>
dicarbonato de di-terc-butila (740,3 mg, 3,4 mmol) foram adicionados à solução de 5-nitro-lH-indol (500,0 mg, 3,1 mmol) em DCM (5 mL) , depois, a solução foi agitada durante1 hora à temperatura ambiente, HCl 2M foi adicionado, seguido da extração com DCM; a fase orgânica foi coletada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Produção de724,0 mg (89%). HPLC 100%. LC-MS 263 (M+H)+.
P
O=N
Os compostos de 4-DMAP (414,4 mg, 3,4 mmol) e
Exemplo 184
N-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]carbonil}-2- metoxifenil)-6-(5-nitro-lH-indol-2-il)pirazin-2-amina <formula>formula see original document page 254</formula>
Uma solução de LDA (0,8 \iL, 3,3 mmol) foi adicionada, em gotas, a uma suspensão de terc-butil 5- nitro-IH-indol-l-carboxilato (724,0 mg, 2,8 mmol) e borato de triisopropila (0,8 uL, 3,3 mmol) em THF anidro (15 mL) à temperatura de 0°C sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada à temperatura de O0C durante 2 horas. Porções adicionais de LDA (0,8 uL, 3,3 mmol) e borato de triisopropila (0,8 \iL, 3,3 mmol) foram adicionadas. A mistura resultante foi agitada à temperatura de 0°C durante1 hora. Foi adicionado LDA por mais 2 vezes (0,8 uL, 3,3 mmol) . A reação foi resfriada rapidamente com HCl 2M, basificada com solução saturada de NaHCO3, extraída com DCM, seca sobre MgSO4 e o solvente foi removido, proporcionando o ácido [ 1-(terc-butóxi-carbonil)-5-nitro- lH-indol-2-il]borônico . Os compostos de 6-cloro-N-(4{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]carbonil}-2-metoxifenil)- pirazin-2-amina (56,0 mg, 0,15 mmol), ácido [!-(terc- butóxi-carbonil ) -5-nitro-lH-indol-2-il ] borônico (43,5 mg,0,14 mmol), NaHCO3 (60,4 mg, 0,52 mmol) e Pd(PPh3)4 (1,7 mg,0,0002 mmol) em DME (3 mL) e água (1 mL) foram aquecidos em um forno de microondas à temperatura de 120°C durante 10 minutos. Então, foi adicionado mais ácido [1-(terc-butóxi- carbonil)-5-nitro-lH-indol-2-il]borônico (724,0 mg, 2,8 mmol) e Pd(PPh3)4 (1,7 mg, 0,0002 mmol) , seguido de aquecimento em um forno de microondas por mais 10 minutos, à temperatura de 120°C. A mistura reacional foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Uma pequena quantidade do material obtido foi purificada usando HPLC preparatória (Sistema Β), seguido do Sistema C, de modo a proporcionar 1,4 mg do composto do título. HPLC 99%;
MS(ESI + ) calculado para C26H27N7O4 501,2125, encontrado 501,2118.
Intermediário 44
Ácido 6-{[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-il]aminoJnicotinico
<formula>formula see original document page 255</formula>
Os compostos de ácido [1-(terc-butóxi-carbonil)-lH-indol-2-il]borônico (2,22 g, 8,49 mmol), 6-cloropirazin-2-amina (1,00 g, 7,72 mmol), K2CO3 (2,67 g, 19,3 mmol) e Pd(PPh3)4 (180 mg, 0,15 mmol) foram misturados em MeCN/água (3,5:1) e agitados à temperatura de 850C durante 20 horas. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi extraído com EtOAc (2x 40 mL) e água (50 mL) . As camadas orgânicas foram misturadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas, para proporcionar 2,5 g de um sólido marrom do composto de terc-butil 2-(6-aminopirazin-2-il)-lH-indol- .1-carboxilato. O material foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. Ao composto de terc-butil 2-(6- aminopirazin-2-il) -IH-indol-1-carboxilato (1,1 g, 3,5 mmol) em tolueno seco (10 mL), foram adicionados os compostos de metil 6-cloro-nicotinato (0,67 g, 3,90 mmol), K2CO3 (7,35 g, .53,2 mmol), (±)-BINAP (0,11 g, 0,18 mmol) e Pd(OAc)2 (40 mg, 0,18 mmol). A mistura foi submetida ao refluxo durante .50 minutos. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído com EtOAc (2x100 mL) e lavado com água/salmoura (1:1; 100 mL). As camadas orgânicas foram misturadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas, para proporcionar 2 g do produto bruto. A purificação foi realizada por cromatografia flash (1% NEt3 em DCM-> 1% NEt3, MeOH em DCM .1%). Isto proporcionou o composto de terc-butil 2-(6-{[5- (metóxi-carbonil)piridin-2-il] amino}pirazin-2-il)-lH-indol- .1-carboxilato (62 0 mg) . 0 material foi dividido em quatro tubos de microondas (155 mg, 0,3 5 mmol em cada) e dissolvido em MeOH. Uma solução de NaOH 2M (aq.) (0,35 mL, .0,7 0 mmol) foi adicionada e a mistura reacional foi irradiada em um forno de microondas à temperatura de IlO0C durante 15 minutos. Uma solução de HCl 6M (aq. ) (0,12 mL, .0,7 0 mmol) foi adicionada. As reações foram misturadas e concentradas a vácuo, proporcionando o composto do título bruto, na forma de um sólido marrom (72 0 mg). MS(ESI + ) para Ci8Hi3N5O2 m/z 332 (M+H) + .
Exemplo 185 .6-(IH-indol-2-il)-N-{5-[(4-meti1-1,4-diazepan-1-il)- carbonil ] piridin-2 -il >pirazin-2 -amina
Ao produto bruto do ácido 6-{[6-(lH-indol-2-
il)pirazin-2-il]amino}nicotínico (Intermediário 44) (30 mg) em MeCN (1,5 mL) foram adicionados os compostos de NEt3 seco (29 μΐι, 0,21 mmol) e 2,4,6-tripropil-l,3,5,2,4,6- trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (em EtOAc 50%, 0,12 mL, 0,21 mmol). A mistura foi agitada durante 3 minutos, após o que, foi adicionado o composto de 1-metil-l,4-diazepano (16 mg, 0,14 mmol) e a mistura reacional foi aquecida à temperatura de 6 0°C durante 1 hora. 0 material foi purificado por HPLC preparatória (XTerra C18, NH4HCO3 50 mM, pH 10, MeCN) . 0 composto do titulo foi obtido na forma de um sólido marrom (8 mg) . HPLC 100% (Sistema A), 100% (Sistema B).
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,86-2,05 (m, 2H) ; 2,32-2,46 (m, 3H) ; 2,60-2,74 (m, 3H) ; 2,77-2,87 (m, 1H) ; 3,59-3,71 (m, 2H) ; 3,71-3,86 (m, 2H) ; 7,01-7,08 (m, 1H) ; 7,14-7,22 (m, 2H) ; 7,47 (d, J=8,28 Hz, 1H) ; 7,60 (d, J=7,78 Hz, 1H) ;7,74-7,80 (m, 1H) ; 7,81-7,87 (m, 1H) ; 8,36-8,44 (m,1H) ;8,61 (s, 1H) ; 8,91 (s, 1H) .
MS(ESI + ) calculado para C24H25N7O 427,2121, encontrado427,2122. Exemplo 186
N-{5-[(4-etilpiperazin-l-il)carbonil]piridin-2-il}-6-(lH- indol-2-i1)pirazin-2- amina
<formula>formula see original document page 258</formula>
Ao produto bruto do ácido 6-{[6-(lH-indol-2- il)pirazin-2-il]amino}nicotínico (Intermediário 44) (30 mg) em MeCN (1,5 mL) foram adicionados os compostos de NEt3 seco (29 uL, 0,21 mmol) e 2,4,6-tripropil-l,3,5,2,4,6- trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (em EtOAc 50%, 0,12 mL, .0,21 mmol). A mistura foi agitada durante 3 minutos e, após esse tempo, foi adicionado 1-etilpiperazina (16 mg, 0,14 mmol) e a mistura reacional foi aquecida à temperatura de .60°C durante 1 hora. O material foi purificado por HPLC preparatória (XTerra C18, NH4HCO3 50 mM, pH 10, MeCN) . 0 composto do título foi obtido na forma de um sólido marrom (10 mg).
HPLC 97% (Sistema A), 99% (Sistema B); MS(ESI + ) calculado para C24H25N7O 427,2121, encontrado .427 , 2123.
Exemplo 187
.6-(lH-indol-2-il)-N-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-2- il]pirazin-2-amina <formula>formula see original document page 259</formula>
Ao produto bruto do ácido 6-{[6-(lH-indol-2- il)pirazin-2-il]amino}nicotínico (Intermediário 44) (30 mg) em MeCN (1,5 mL) foram adicionados os compostos de NEt3 seco (29 uL, 0,21 mmol) e 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6- trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (em EtOAc 50%, 0,12 mL, 0,21 mmol). A mistura foi agitada durante 3 minutos e, após esse tempo, foi adicionada morfolina (12 mg, 0,14 mmol), e a mistura reacional foi aquecida à temperatura de 6 O0C durante 1 hora. 0 material foi purificado por HPLC preparatória (XTerra C18, NH4HCO3 50 mM, pH 10, MeCN) . 0 composto do título foi obtido na forma de um sólido marrom (3 mg).
HPLC 99% (Sistema A), 99% (Sistema B);
MS(ESI+) calculado para C22H20N6O2 400,1648, encontrado 400,1657.
Exemplo 188
N-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-6-(lH-pirrolo- [2,3-c]piridin-2-il)pirazin-2-amina
<formula>formula see original document page 259</formula> Ao composto de lH-pirrolo[2,3-c]piridina (500 mg, .4,2 mmol) em DCM anidro (2 mL) foram adicionados DMAP (569 mg, 4,7 mmol, em DCM seco 2 mL) e carbonato de di-terc- butila (1,02 g, 4,7 mmol, em DCM seco 2 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora e 15 minutos e, em seguida, extraída com HCl IM (aq.) (20 mL) e DCM (3x20 mL) . As camadas orgânicas foram misturadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas, de modo a proporcionar o composto de terc- butil lH-pirrolo[2,3-c]piridino-l-carboxilato (675 mg), na forma de um sólido branco. MS(ESI + ) para Ci2Hi4N2O2 m/z 219 (M+H) + .
O material foi suspenso em THF anidro (10 mL) e borato de triisopropila (0,85 mL, 3,71 mmol) foi adicionado e a mistura foi resfriada em gelo. Uma solução de LDA (1,86 mL, 3,71 mmol, 1,8M) foi adicionada, em gotas, durante 4 0 minutos. Uma quantidade adicional de LDA (total de 2,9 mL, .5,2 mmol) e borato de triisopropila (0,5 mL, 2,2 mmol) foi adicionada, em porções, durante 6 horas, para finalizar a reação. Uma alíquota de 0,9 mL foi adicionada a uma mistura de 6-cloro-N-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}- pirazino-2-amina (sintetizada de acordo com o método descrito para o Intermediário 45) (40 mg, 0,12 mmol), K2CO3 (25 mg, 0,30 mmol) e Pd(PPh3)4 (7 mg, 0,06 mmol) em MeCN/água (7:3, 4 mL) . A mistura foi irradiada em um forno de microondas à temperatura de 120°C durante 10 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído com DCM (2x .10 mL) e solução aquosa saturada de Na2CO3 (10 mL) . As camadas orgânicas foram misturadas, secas (Na2SO4) , filtradas e concentradas. O material foi purificado por HPLC preparatória (XTerra C18, NH4HCO3 50 mM, ph 10, MeCN) . 0 composto do título foi obtido na forma de um sólido amarelo claro (6 mg). HPLC 98% (Sistema A), 99% (Sistema B);
MS(ESI + ) calculado para C23H23N7O 413,1964, encontrado 413,1966.
Exemplo 189
Trifluoroacetato de 2-[6-({4-[(4-metilpiperazin-l-il)- carbonil]fenil}amino)-pirazin-2-il]-lH-indol-4-ol (sal)
<formula>formula see original document page 261</formula> 0 ácido [4-(benzilóxi)-1-(terc-butóxi-carbonil)-lH-indol-2-il ]borônico (121 mg, 0,33 mmol) foi adicionado a Uma mistura de 6-cloro-N-{4-[(4-metilpiperazin-l- il)carbonil]fenil}-pirazino-2-amina (sintetizado de acordo com o método descrito para o Intermediário 45) (100 mg,0,30 mmol), K2CO3 (104 mg, 0,75 mmol) e Pd(PPh3)4 (17 mg,0,015 mmol) em MeCN/água (7:3, 4 mL). A mistura foi agitada à temperatura de 85°C durante 2 horas, em seguida, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi extraído por EtOAc (2x2 0 mL) e solução aquosa saturada de Na2CO3 (20 mL) . As camadas orgânicas foram misturadas, secas (Na2SO4) , filtradas e concentradas, de modo a proporcionar um sólido marrom. quantidade de 75% do material bruto foi dissolvido em MeOH (7 mL) e Pd/C (5%, 200 mg) foi adicionado. A mistura foi agitada sob gás de hidrogênio (balão) durante a noite. A mistura reacional foi filtrada e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em DCM/TFA (7:1, 8 mL) e agitado à temperatura de 5 O0C durante 3 horas, subseqüentemente, extraído com solução aquosa saturada de Na2CO3 e DCM (2x) . As camadas orgânicas foram misturadas e concentradas. A purificação por HPLC preparatória (ACE C8, TFA 0,1%, MeCN) proporcionou o composto do titulo (24 mg) na forma de uma goma amarela. HPLC 98% (Sistema A), 98% (Sistema B); MS(ESI+) calculado para C24H24N6O2 428,1961, encontrado .428,1962 .
Intermediário 45
.6-cloro-N-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]- carbonil}-2-metoxifenil)pirazin-2-amina
<formula>formula see original document page 262</formula>
Os compostos de 2,6-dicloropirazina (2,00 g, 13,4 mmol), ácido 4-amino-3-metóxi-benzóico (2,47 g, 14,8 mmol), NaOtBu (2,71 g, 28,2 mmol), Xantphos (233 mg, 0,40 mmol) e Pd2(dba)3 (123 mg, 0,13 mmol) foram agitados em dioxano seco (100 mL) . A mistura reacional foi submetida ao refluxo, à temperatura de 1350C durante a noite. A mistura foi extraída com EtOAc (3x 100 mL) e HCl IM (aq.) (125 mL). As camadas orgânicas foram misturadas, secas (Na2SO4) , filtradas e concentradas sob pressão reduzida, para proporcionar 3,22 g de um sólido marrom. 0 material foi usado na etapa seguinte sem qualquer purificação. Metade do material foi suspenso em MeCN seco (50 mL) e foram adicionados os compostos de NEt3 (1,58 mL, 11,4 mmol), .2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6trioxatrifosforinano-2,4,6- trióxido (em EtOAc 50%, 6,81 mL, 11,4 mmol) e (3R)-N,N- dimetilpirrolidin-3 -amina (0,98 g, 8,58 mmol). A mistura foi agitada à temperatura de 60°C durante a noite. Então, foi adicionado água (2 mL) e a mistura foi concentrada a vácuo. 0 material foi extraído com EtOAc (3x 100 mL) e solução aquosa saturada de Na2CO3Mgua (1:1, 150 mL) . As camadas orgânicas foram misturadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas, para proporcionar 1,6 g de um sólido marrom. A purificação foi realizada por cromatografia de coluna flash (NEt3 2%, MeOH 1,5% em DCM) . Isso proporcionou o composto do título na forma de um sólido bege (582 mg). MS(ESI + ) para Ci8H22ClN5O2 m/z 376 (M+H)+; HPLC 88% (Sistema A).
Exemplo 190
N-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2- metoxifenil)-6-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)pirazin-2- amina <formula>formula see original document page 264</formula> Ao composto de lH-pirrolo[3,2-c]piridina (500 mg,4,2 mmol) em DCM anidro (2 mL) foram adicionados DMAP (569 mg, 4,7 mmol, em DCM seco 2 mL) e carbonato de di-terc- butila (1,02 g, 4,7 mmol, em DCM seco 2 mL). A mistura foi agitada durante a noite e extraída com HCl IM (aq.) (20 mL) e DCM (3x20 mL). As camadas orgânicas foram misturadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas, de modo a proporcionar 333 mg de um sólido branco, o composto de terc-butil lH-pirrolo[3,2-c]piridino-l-carboxilato.
MS(ESI + ) para Ci2Hi4N2O2 m/z 219 (M+H) + .
Parte do material (163 mg, 0,75 mmol) foi colocada em suspensão em THF anidro (5 mL) e borato de triisopropila (0,21 mL, 0,90 mmol) foi adicionado, depois, a mistura foi resfriada em gelo . Uma solução de LDA 1,8 M (0,50 mL, 0,90 mmol) foi adicionada, em gotas, durante 20 minutos. Uma quantidade adicional de LDA (0,85 mL, 1,52 mmol, 2 adições) foi adicionada durante 45 minutos para finalizar a reação. Uma alíquota de 0,9 mL foi adicionada a uma mistura dos compostos de 6-cloro-N-(4-{[(3R)-3- (dimetilamino)pirrolidin-l-il]carbonil}-2-metoxifenil)- pirazin-2-amina (20 mg, 0,05 mmol), K2CO3 (11 mg, 0,13 mmol) e Pd(PPh3)4 (6 mg, 0,05 mmol) em MeCN/água (7:3, 4 mL) . A mistura foi irradiada em um forno de microondas à temperatura de 120°C durante 10 minutos. Esse procedimento foi realizado duas vezes, usando um total de 40 mg do composto de 6-cloro-N-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)- pirrolidin-l-il]-carbonil}-2-metoxifenil)pirazin-2-amina. As reações foram misturadas, o solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído com DCM (2x10 mL) e solução aquosa saturada de Na2CO3 (10 mL) . As camadas orgânicas foram misturadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. 0 material foi purificado duas vezes por HPLC preparatória (XTerra C18, NH4HCO3 50 mM, pH 10, MeCN) . 0 composto do título foi obtido na forma de um sólido amarelo claro (7 mg) .
HPLC 99% (Sistema A), 100% (Sistema B).
.1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,75-1,95 (m, 1H) ; 2,12-2,24 (m, 1H) ; 2,25 (s, 3H) ; 2,34 (s, 3H) ; 2,75-2,96 (m, 1H) ;3,41-3,54 (m, 1H) ; 3,57-3,91 (m, 3H) ; 3,98 (s, 3H) ; 7,22 (d, J=I,76 Hz, 1H); 7,25-7,31 (m, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,48-7,52 (m, 1H) ; 8,17 (d, J=5,77 Hz, 1H) ; 8,27 (s, 1H) ; 8,51 (s, 1H); 8,58-8,68 (m, 1H); 8,84 (d, J=I,00 Hz, 1H). MS(ESI + ) calculado para C25H27N7O2 457,2226, encontrado 457 , 2222.
Intermediário 46
.6-cloro-N-{5-[(4-metil-l,4-diazepan-l-ilJcarbonil]piridin-2-il}pirazin-2-amina <formula>formula see original document page 265</formula> O composto de cloreto de 6-cloronicotinoíla (1,00 g, 5,68 mmol) em DCM anidro (4 mL) foi adicionado, em gotas, à uma solução gelada de 1-metil-l,4-diazepano (648 mg, 5,68 mmol) e NEt3 (1,18 mL, 8,52 mmol) em DCM seco (16 mL). A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Uma solução aquosa saturada de Na2CO3/ água (1:1, 40 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM (2x 3 0 mL) . As camadas orgânicas foram misturadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas, para proporcionar 1,33 g de um óleo marrom claro. MS(ESI + ) para Ci2Hi6ClN3O m/z 254 (M+H) + .
Parte do material (294 mg, 1,16 mmol) foi adicionado aos compostos de 6-cloropirazin-2-amina (150 mg,1,16 mmol), acetato de paládio (13 mg, 0,06 mmol), (±)- BINAP (36 mg, 0,06) e K2CO3 (2,40 g, 17,4 mmol) em tolueno seco (12 mL) e agitada à temperatura de 120°C durante uma hora e meia. 0 solvente foi evaporado e o material bruto foi extraído com água/salmoura (1:1; 50 mL) e EtOAc (2χ 50 mL) . As camadas orgânicas foram misturadas e concentradas. 0 composto do título foi obtido após purificação por HPLC preparatória (XTerra C18, NH4HCO3 50 mM, pH 10, MeCN) , na forma de um sólido marrom (55 mg). MS(ESI + ) para Ci6Hi9ClN6O m/z 347 (M+H)+; HPLC 92% (Sistema A), 85% (Sistema B).
Exemplo 191 Bis(trifluoroacetato) de N-{5-[(4-metil-l,4-diazepan-l- il)carbonil]piridin-2-il}-6-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2- il)pirazin-2-amina <formula>formula see original document page 267</formula>
A uma suspensão gelada de terc-butil 1H- pirrolo[3,2-c]piridino-l-carboxilato (165 mg, 0,76 mmol) e borato de triisopropila (0,21 mL, 0,90 mmol) em THF anidro (4 mL) foi adicionada uma solução de LDA (0,50 mL, 0,90 mmol, 1,8 Μ) , em gotas, durante 20 minutos. A mistura foi agitada durante 30 minutos. Uma quantidade adicional de LDA (total 0,70 mL, 1,42 mmol) e borato de triisopropila (0,10 mL, 0,60 mmol), foi adicionada, em porções, durante 4 horas, para completar a reação. Uma alíquota de 0,6 mL foi adicionada a uma mistura dos compostos de 6-cloro-N-{5-[(4- metil-1,4-diazepan-l-il)-carbonil]piridin-2-il}pirazin-2- amina (20 mg, 0,06 mmol), K2CO3 (12 mg, 0,14 mmol) e Pd(PPh3)4 (7 mg, 0,06 mmol) em MeCN/água (7:3; 4 mL) . A mistura foi irradiada em um forno de microondas à temperatura de 120°C durante 15 minutos. Esse processo foi realizado três vezes, usando um total de 50 mg do composto de 6-cloro-N-{5-[(4-metil-l,4-diazepan-lil)carbonil]- piridin-2-il}pirazin-2-amina. As reações foram misturadas, o solvente foi evaporado e o resíduo extraído com DCM (2x 20 mL) e solução aquosa saturada de Na2CO3 (20 mL) . As camadas orgânicas foram misturadas e concentradas. 0 material foi purificado por HPLC preparatória (XTerra C18, NH4HCO3 50 mM, pH 10, MeCN) . 0 composto do título foi obtido na forma dfâ um sólido amarelo claro (2 mg). HPLC 96% (Sistema Β), 98% (Sistema A). MS(ESI + ) calculado para C23H24N80 428,2073 , encontrado 428,2062 .
Exemplo 192
Acetato de 4-{[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}- benzamida <formula>formula see original document page 268</formula> Os compostos de 2-(6-cloropirazin-2-il)-lH-indol (16,7 mg, 0,07 mmol), 4-aminobenzamida (24,5 mg, 0,18 mmol), terc-butóxido de sódio (16,7 mg, 0,17 mmol), Xantphos (1,0 mg, 0,002 mol) e bis(dibenzilidenoacetona)- paládio (0,5 mg, 0,001 mol) em dioxano (8 mL) foram aquecidos à temperatura de 1350C durante 16 horas, deixados atingir a temperatura ambiente, filtrados e o solvente foi removido. 0 produto bruto foi dissolvido em metanol (1 mL) e DMSO (0,5 mL) e purificado usando o Sistema E de HPLC preparatória. Produção de 5,4 mg (22%). HPLC 100%, Rt = 1,96 (10-97% MeCN durante 3 minutos).1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 6,92-7,00 (m, 1H) ; 7,04-7,13 (m, 2H); 7,36-7,43 (m, 1H); 7,51 (d, J=8,03 Hz, 1H); 7,81-7,84 (m, 4H); 7,95 (s, 1H); 8,39 (s, 1H). MS 330 (Μ+Η) + . Exemplo 193
Acetato de 6-(lH-indol-2-il)-N-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)- fenil]pirazin-2-amina <formula>formula see original document page 269</formula>
Os compostos de 2-(6-cloropirazin-2-il)-lH-indol (16,7 mg, 0,07 mmol), 4-(morfolin-4-ilcarbonil)anilina (37,1 mg, 0,18 mmol), terc-butóxido de sódio (16,7 mg, 0,17 mmol), Xantphos (1,0 mg, 0,002 mol) e bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0,5 mg, 0,001 mol) em dioxano (8 mL) foram aquecidos à temperatura de 1350C durante 16 horas, deixados atingir a temperatura ambiente, em seguida, filtrados e o solvente foi removido. O produto bruto foi dissolvido em metanol (1 mL) e DMSO (0,5 mL) e purificado usando o Sistema E de HPLC preparatória. Produção de 2,0 mg (7%).
HPLC 90%, Rt = 2,38 (5-100% MeCN, durante 3 minutos); MS 399,2 (M+H) + .
Exemplo 194
Dicloridrato de 4-{[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3- metóxi-N- [ (3R) -pirrolidin-3-il]benzamida <formula>formula see original document page 270</formula>
Os compostos
do ácido 4-({6-[1-(terc-
butóxicarbonil)-lH-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metóxi- benzóico (20,0 mg, 0,04 mmol), terc-butil (3R)-3- aminopirrolidino-l-carboxilato (13,5 mg, 0,07 mmol), TBTU (18,1 mg, 0,06 mmol) e TEA (7,5 \xL, 0,06 mmol) em DMF (1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 48 horas e, em seguida, a temperatura foi elevada para 140°C durante6 horas, depois, foi deixado atingir a temperatura ambiente; a mistura foi purificada usando o Sistema A de HPLC preparatória. Metanol (2 mL) e HCl 2M em éter (0,08 mol) foram adicionados ao produto bruto e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Produção de 1,9 mg (11%) .
HPLC 97%, Rt = 1,862 (10-97% MeCN, durante 3 minutos). 1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,17 (d, J=7,03 Hz, 1H); 2,26-2,42 (m, 1H) ; 3,27-3,44 (m, 2H) ; 3,46-3,65 (m, 2H) ; 3,95 (s, 3H) ; 4,50-4,66 (m, 1H) ; 6,87-7,07 (m, 1H) ; 7,08-7,23 (m, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,42 (d, J=8,28 Hz, 1H); 7,47 -7,72 (m, 3H); 8,12 (s, 1H); 8,39-8,53 (m, 2 H). MS 429 (M+H) + .
Exemplo 195 Dicloridrato 4-{ [6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3- metóxi-N- [ (3S) -pirrolidin-3-il]benzamida
<formula>formula see original document page 271</formula>
Os compostos do ácido 4-({6-[1-(terc-butóxi- carbonil)-lH-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metóxi- benzóico (20,0 mg, 0,04 mmol), terc-butil (3S)-3- aminopirrolidino-l-carboxilato (13,5 mg, 0,07 mmol), TBTU (18,1 mg, 0,06 mmol) e TEA (7,5 uL, 0,06 mmol) em DMF (1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 48 horas e, em seguida, a temperatura foi elevada para 140°C durante .6 horas, depois, deixada atingir a temperatura ambiente; a mistura foi purificada usando o Sistema A de HPLC preparatória. Metanol (2 mL) e HCl 2M em éter (0,08 mol) foram adicionados ao resíduo e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Produção de 9,5 mg (52%). HPLC 97%, Rt = 1,855 (10-97% MeCN, durante 3 minutos). .1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,24-2,37 (m, 1H) ; 2,39-2,53 (m, 1H); 3,42-3,55 (m, 2H); 3,60-3,71 (m, 2H); 4,06 (s, 3H) .4,69-4,78 (m, 1H); 7,11 (t, J=7,53 Hz, 1H); 7,24-7,32 (m, .1H) ; 7,39 (s, 1H) ; 7,54 (d, J=8,28 Hz, 1H) ; 7,61-7,67 (m, .1H) ; 7,68 (d, J=I, 76 Hz, 1H) ; 7,76 (dd, J=8,41, 1,88 Hz, .1H); 8,20 (s, 1H); 8,49 (d, J=8,28 Hz, 1H); 8,54 (s, 1H). MS 429 (M+H) +. Exemplo 196
Dicloridrato de N-(4-{[(3S)-3-aminopirrolidin-l-il]- carbonil}-2-metoxifenil) -6- (lH-indol-2-il)pirazin-2-amina
<formula>formula see original document page 272</formula>
Os compostos de ácido 4-({6-[1-(terc-butóxi- carbonil)-lH-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metóxi- benzóico (20,0 mg, 0,04 mmol), terc-butil (3S)-pirrolidin-3-ilcarbamato (13,5 mg, 0,07 mmol), TBTU (18,1 mg, 0,06 mmol) e TEA (7,5 \ih, 0,06 mmol) em DMF (1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 48 horas e, em seguida, a temperatura foi elevada para 14O0C durante 6 horas, depois, foi deixado atingir a temperatura ambiente e a mistura foi purificada usando o Sistema A de HPLC preparatória. Metanol (2 mL) e HCl 2M em éter (0,08 mol) foram adicionados ao produto bruto e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Produção de 5,4 mg (29%) . HPLC 90%, Rt = 1,781 (10-97% MeCN, durante 3 minutos).
.1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,08 (s, 1H) ; 2,27-2,46 (m,1H); 3,61-4,03 (m, 8H); 7,00 (t, J=7,53 Hz, 1H); 7,13-7,20 (m, 1H); 7,28 (d, J=8,53 Hz, 3H) ; 7,43 (d, J=8,28 Hz, 1H) ;7,54 (d, J=8,03 Hz, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,37 (d, J=7,53 Hz,1H) ; 8, 43 (s, 1H) . MS 429 (Μ+Η) + .
Exemplo 197
Dicloridrato de N-(4-{ [ (3R)-3-aminopirrolidin-l-il]- carbonil} -2-metóxi-fenil) -6- (lH-indol-2-il)pirazin-2-amina
<formula>formula see original document page 273</formula>
Os compostos do ácido 4-({6-[1-(terc-butóxi- carbonil)-lH-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metóxi- benzóico (20,0 mg, 0,04 mmol), terc-butil (3R)-pirrolidin- .3-ilcarbamato (13,5 mg, 0,07 mmol), TBTU (18,1 mg, 0,06 mmol) e TEA (7,5 pL, 0,06 mmol) em DMF (1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 48 horas e, em seguida, a temperatura foi elevada para 140°C durante 6 horas, depois, deixado atingir a temperatura ambiente e a mistura foi purificada usando o Sistema A de HPLC preparatória. Metanol (2 mL) e HCl 2M em éter (0,08 mol) foram adicionados e a mistura bruta foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e, após esse tempo, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Produção de 4,2 mg (23%) .
HPLC 90%, Rt = 1,776 (10-97% MeCN, durante 3 minutos). .1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,19 (s, 1H) ; 2,47 (s, 1H) ; .3,71-4,15 (m, 8H); 7,12 (t, J=7,53 Hz, 1H) ; 7,25-7,32 (m, .1Η) ; 7,41 (s, 3Η); 7,55 (d, J=8,28 Hz, 1H) ; 7,67 (d, J=8,03 Hz, 1H); 8,21 (s, lH); 8,48 (s, lH); 8,56 (S, lH). MS 429 (M+H) + .
Exemplo 198
N-(2-hidroxietil)-4-{[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino} -3 -metoxibenzamida <formula>formula see original document page 274</formula> Os compostos de ácido 4-({6-[1-(terc-butóxi- carbonil)-lH-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metóxi- benzóico (20,0 mg, 0,04 mmol), 2-aminoetanol (4,3 uL, 0,07 itimol) , TBTU (18,1 mg, 0,06 mmol) e TEA (7,5 uL, 0,06 mmol) em DMF (1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 48 horas e, em seguida, a temperatura foi elevada para 1400C durante 6 horas e foi deixado atingir a temperatura ambiente; a mistura foi depois purificada usando o Sistema A de HPLC preparatória, seguido do Sistema E. Produção de 0,4 mg (2%). HPLC 100%, Rt = 1,906 (10-97% MeCN, durante 3 minutos); MS 404 (M+H) + .
Exemplo 199 Trifluoroacetato de 6-(lH-indol-2-il)-N-(2-metóxi-4-{ [ (2S) -2-(pirrolidin-l-ilmetil)pirrolidin-l-il]carbonil> fenil)- pirazin-2-amina <formula>formula see original document page 275</formula>
carbonil)-lH-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metóxi- benzóico (20,0 mg, 0,04 mmol), 1-[(2S)-pirrolidin-2- ilmetilJpirrolidina (11,1 mg, 0,07 mmol), TBTU (18,1 mg,0,06 mmol) e TEA (7,5 ]ih, 0,06 mmol) em DMF (1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 48 horas e, após esse tempo, a temperatura foi elevada para 1400C durante 6 horas. 0 procedimento de purificação usando o Sistema A de HPLC preparatória proporcionou 4,6 mg do composto do título (22%) .
HPLC 90%, Rt = 2,063 (10-97% MeCN, durante 3 minutos). 1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,65-1,84 (m, 2H) ; 1,85-2,16 (m, 6H) ; 2,19-2,33 (m, 1H) ; 3,05-3,18 (m, 2H) ; 3,53 (dd, J=13,30, 8,28 Hz, 1H) ; 3,60-3,70 (m, 3H) ; 3,86-4,03 (m, 5H) ; 4,49 (dd, J=7,65, 3,14 Hz, 1H) ; 6,96 (t, J=7,53 Hz, 1H); 7,06-7,15 (m, 2H); 7,21 (d, J=I,76 Hz, 1H); 7,28 (dd, J=8,28, 1,76 Hz, 1H) ; 7,38 (d, J=8,03 Hz, 1H) ; 7,51 (d, J=8, 03 Hz, 1H) ; 8,10-8,16 (m, 1H) ; 8,40 (s, 1H) ; 8,58 (d, J=8,28 Hz, 1H) . MS 497 (M+H) +.
Os compostos do ácido 4-({6-[1-(terc-butóxi- Exemplo 200
Dicloridrato de N- [4-(2,7-diazaspiro[4,5]dec-2-ilcarbonil)- .2-metoxifenil]-6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-amina
<formula>formula see original document page 276</formula>
Os compostos de ácido 4-({6-[1-(terc-butóxi- carbonil)-lH-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metóxi- benzóico (20,0 mg, 0,04 mmol), terc-butil 2,7- diazaspiro[4,5]decano-7-carboxilato (11,1 mg, 0,07 mmol), TBTU (18,1 mg, 0,06 mmol) e TEA (7,5 uL, 0,06 mmol) em DMF (1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 48 horas e, em seguida, a temperatura foi elevada para 140°C durante 6 horas, e foi deixado atingir a temperatura ambiente; a mistura foi purificada usando o Sistema A de HPLC preparatória. Metanol (2 mL) e HCl 2M em éter (0,08 mol) foram adicionados à mistura bruta e agitados à temperatura ambiente durante 3 horas e, após esse tempo, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Produção de 4,2 mg (20%) .
HPLC 90%, Rt = 1,883 (10-97% MeCN, durante 3 minutos). .1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,63-2,18 (m, 8H) ; 3,06-3,26 (m, 2H) ; 3,45-3,85 (m, 4H) ; 4,04 (s, 3H) ; 7,04-7,80 (m, .7H); 8,22 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,58 (s, 1H). MS 483 (M+H) +. Exemplo 201
Trifluoroacetato de 4-{[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-il]- amlno}-3-metóxi-N-piperidin-3-ilbenzamida <formula>formula see original document page 277</formula>
Os compostos de acido 4-({6-[1-(terc-butoxi-) carbonil)-lH-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metóxi- benzóico (20,0 mg, 0,04 mmol), terc-butil 3- aminopiperidino-l-carboxilato (14,5 mg, 0,07 mmol), TBTU (18,1 mg, 0,06 mmol) e TEA (7,5 \jlL, 0,06 mmol) em DMF (1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 48 horas e, após esse tempo, a temperatura foi elevada para 140°C durante 6 horas, e foi deixado atingir a temperatura ambiente; a mistura foi purificada usando o Sistema A de HPLC preparatória. Metanol (2 mL) e HCl 2M em éter (0,08 mol) foram adicionados à mistura bruta, que foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e, após esse tempo, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Produção de 3,6 mg (19%) .
HPLC 98%, Rt = 1,946 (10-97% MeCN durante 3 minutos).1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,60 (s, 1H) ; 2,76 (s, 1H) ;2,85-2,92 (m, 1H); 3,03 (q, J=2,01 Hz, 1H); 3,30-3,37 (m,1H) ; 3,78 (s, 2H) ; 3,91 (s, 3H) ; 4,20 (s, 2H) ; 6,91-7,02 (m, 1H) ; 7,06-7,22 (m, 4H) ; 7,40 (d, J=8,28 Hz, 1H) ; 7,53 (d, J=8, 03 Hz, 1H) ; 8,09 (s, 1H) ; 8,37-8,45 (m, 1H) ; 8,50 (d, J=8,28 Hz, 1H). MS 443 (M+H) +.
Exemplo 202
.2-[4-[4-{[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-il] amino}-3-metóxi- benzoil]piperazin-l-il]-etanol
<formula>formula see original document page 278</formula>
Os compostos de ácido 4-({6-[1-(terc-butóxi- carbonil)-lH-indol-2-il]pirazin~2-il}amino)-3-metóxi- benzóico (20,0 mg, 0,04 mmol), 2-piperazin-l-iletanol (8,9 UL, 0,07 mmol), TBTU (18,1 mg, 0,06 mmol) e TEA (7,5 uL,0,06 mmol) em DMF (1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 48 horas e, em seguida, a temperatura foi elevada para 140°C durante 6 horas e deixada atingir a temperatura ambiente; a mistura foi purificada usando o Sistema A de HPLC preparatória, seguido do Sistema E. Produção de 0,5 mg (2%).
HPLC 100%, Rt = 1,753 (10-97% MeCN, durante 3 minutos); MS 473 (M+H) + .
Exemplo 203 .6-(lH-indol-2-il)-N-(2-metóxi-4-{[4-(2-metoxietil)- piperazin-l-il]carbonil}fenil)pirazin-2-amina
Os compostos do ácido 4-({6-[1-(terc-butóxi-
carbonil)-lH-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metóxi- benzóico (20,0 mg, 0,04 mmol), 1-(2-metoxietil)piperazina (10,4 mg, 0,07 mmol), TBTU (18,1 mg, 0,06 mmol) e TEA (7,5 UL, 0,06 mmol) em DMF (1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 48 horas e, após esse tempo, a temperatura foi elevada para 140°C durante 6 horas e foi deixado atingir a temperatura ambiente; a mistura foi purificada usando o Sistema A de HPLC preparatória, seguido do Sistema E. Produção de 0,4 mg (2%). HPLC 100%, Rt = 1,854 (10-97% MeCN, durante 3 minutos); MS 487 (M+H) + .
Exemplo 204
Dicloridrato de N-(4-{[(3R)-3-aminopirrolidin-l-il]- carbonil}-2-metóxifenil)-6-(5-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2-amina <formula>formula see original document page 280</formula>
Os compostos de ácido 4-( {6-[1-(terc-butóxi- carbonil)-5-fluoro-lH-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3- metóxi-benzóico (20,8 mg, 0,04 mmol), e terc-butil (3R)- pirrolidin-3-ilcarbamato (13,5 mg, 0,07 mmol), TBTU (18,1 mg, 0,06 mmol) e TEA (7,5 uL, 0,06 mmol) em DMF (1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 48 horas e, após esse tempo, a temperatura foi elevada para 140 0C durante 6 horas e deixada atingir a temperatura ambiente, depois, a mistura foi purificada usando o Sistema A de HPLC preparatória, seguido do Sistema E. Metanol (2 mL) e HCl 2M em éter (0,08 mol) foram adicionados ao produto bruto e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Produção de . 1, 1 mg (6%) .
HPLC 100%, Rt = 1,832 (10-97% MeCN, durante 3 minutos); MS 447 (M+H) + .
Exemplo 205
.6-(5-fluoro-lH-indol-2-il)-N-(2-metóxi-4-{[(3R)-3-metil- piperazin-l-il]carbonilJfenil)pirazin-2-amina <formula>formula see original document page 281</formula> Os compostos de ácido 4-({6-[1-(terc-butóxi- carbonil)-5-fluoro-lH-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3- metóxi-benzóico (20,8 mg, 0,04 mmol), (2R)-2- meti lpiperazina (5,7 mg, 0,06 mmol), TBTU (18,1 mg, 0,06 mmol) e TEA (7,5 pL, 0,06 mmol) em DMF (1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 16 horas e, após esse tempo, a temperatura foi elevada para 1400C durante 5 horas e deixada atingir a temperatura ambiente; depois a mistura foi purificada usando o Sistema E de HPLC preparatória. Produção de 2,0 mg (10%). HPLC 91%, Rt = 1,889 (10-97% MeCN, durante 3 minutos).1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,08 (s, 3H) ; 2,82 (s, 3H) ;3,09 (s,2H) ; 3,72-3,97 (m, 1H) ; 4,01 (s, 3H) ; 4,49 (s,1H) ; 6,91-7,06 (m, 1H) ; 7,09-7,23 (m, 3H) ; 7,29 (dd, J=9, 54, 2,51 Hz, 1H) ; 7,47 (dd, J=8,78, 4,52 Hz, 1H) ; 8,23 (s, 1H) ; 8,45-8,53 (m, 1H); 8,67 (d, J=8,28 Hz, 1H) . MS 461 (M+H) + .
Exemplo 206
.6-(5-fluoro-lH-indol-2-il)-N-(2-metóxi-4-{[(3S)-3-metil- piperazin-l-il]-carboni1}feni1)piraζin-2-amina <formula>formula see original document page 282</formula> Os compostos de ácido 4-({6-[1-(terc-butóxi- carbonil)-5-fluoro-lH-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3- metóxi-benzóico (20,8 mg, 0,04 mmol), (2S)-2- metilpiperazina (5,7 mg, 0,06 mmol), TBTU (18,1 mg, 0,06 mmol) e TEA (7,5 uL, 0,06 mmol) em DMF (1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 16 horas e, após esse tempo, a temperatura foi elevada para 1400C durante 5 horas e deixada atingir a temperatura ambiente; depois, a mistura foi purificada usando o Sistema E de HPLC preparatória. Produção de 1,5 mg (8%).
HPLC 92%, Rt = 1,888 (10-97% MeCN, durante 3 minutos).1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0,99 (s, 3H) ; 2,71 (d, J=4,52 Hz, 2H) ; 2,81-3,10 (m, 2H) ; 3,78 (s, 1H) ; 3,85-3,95 (m,3H) ; 4,39 (s, 1H) ; 6,78-6,92 (m, 1H) ; 6,97-7,11 (m, 3H) ;7,17 (dd, J=9,54, 2,51 Hz, 1H) ; 7,35 (dd, J=8,78, 4,52 Hz,1H) ; 8,12 (s, 1H) ; 8,37 (s, 1H) ; 8,55 (d, J=8,03 Hz, 1H) . MS 461 (M+H) + .
Exemplo 207
N-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]carbonil}-2- metoxifenil)-6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-amina Os compostos de ácido 4-({6-[1-(terc-butóxi- carbonil)-lH-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metóxi- benzóico (20,0 mg, 0,04 mmol), (2R,6S)-2,6- dimetilpiperazina (24,8 mg, 0,22 mmol), TBTU (69,7 mg, 0,22 mmol) e TEA (29,0 uL, 0,22 mmol) em DMF (1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 6 horas, aquecidos à temperatura de 140°C durante 16 horas e purificados usando o Sistema E de HPLC preparatória. Produção de 6,7 mg (34%) .
HPLC 100%, Rt = 1,871 (10-97% MeCN, durante 3 minutos).1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,11 (s, 6H) ; 2,50 (s, 1H) ;2,73-3,02 (m, 3H) ; 3,72-3,92 (m, 1H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,55 (s, 1H) ; 7,00-7,32 (m, 5H) ; 7,50 (d, J=8,28 Hz, 1H) ; 7,62 (d, J=7,78 Hz, 1H) ; 8,14-8,24 (m, 1H) ; 8,43-8,54 (m, 1H) ;8,61-8,72 (m, 1H). MS 457 (M+H) +.
Exemplo 208
N-(l,2-dietilpirazolidin-4-il)-4-{[6-(lH-indol-2-il)- pirazin-2-i1]amino>-3-metóxi-benzamida <formula>formula see original document page 284</formula>
Os compostos de ácido 4-({6-[1-(terc-butóxi- carbonil)-lH-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metóxi- benzóico (20,0 mg, 0,04 mmol), 1,2-dietilpirazolidin-4- amina (30,8 mg, 0,22 mmol), TBTU (69,7 mg, 0,22 mmol) e TEA (29,0 uL, 0,22 mmol) em DMF (1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 6 horas, aquecidos à temperatura de 140°C durante 16 horas e purificados usando o Sisema E de HPLC preparatória. Produção de 10,3 mg (49%). HPLC 100%, Rt = 2,025 (10-97% MeCN, durante 3 minutos). 1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,14 (t, J=7,28 Hz, 6H) ; 2,76 (q, J=7, 11 Hz, 4H) ; 2,92 (dd, J=Il,04, 6,53 Hz, 2H) ; 3,34- .3,40 (m, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ; 4,74-4,82 (m, 1H) ; 7,03-7,11 (m, 1H) ; 7,14-7,25 (m, 2H) ; 7,49 (d,J=8,28 Hz, 1H) ; 7,51- .7,55 (m, J=2, 01 Hz, 1H) ; 7,57-7,66 (m, 2H) ; 8,20 (s, 1H) ; .8,47 (s, 1H); 8,66 (d, J=8,53 Hz, 1H). MS 486 (M+H) + .
Exemplo 209
N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2- il] amino}-3-metóxi-N-metilbenzamida <formula>formula see original document page 285</formula>
Os compostos de ácido 4-({6-[1-(terc-butóxi-
carbonil)-lH-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metóxi- benzóico (20,0 mg, 0,04 mmol), N,N-dimetiletano-1,2-diamina (23,9 mg, 0,22 mmol), TBTU (69,7 mg, 0,22 mmol) e TEA (29,0 UL, 0,22 mmol) em DMF (1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 6 horas, aquecidos à temperatura de 14O0C durante 16 horas e purificados usando o Sistema E de HPLC preparatória. Produção de 6,8 mg (36%). HPLC 100%, Rt = 1,886 (10-97% MeCN, durante 3 minutos).
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,08-2,51 (m, 6H) ; 2,67 (d, J=3,76 Hz, 2H); 3,14 (s, 3H); 3,52-3,80 (m, 2H); 4,00 (s,3H) ; 7,03-7,12 (m, 1H); 7,12-7,26 (m, 4H) ; 7,50 (d, J=8,28 Hz, 1H) ; 7,62 (d, J=8,03 Hz, 1H) ; 8,19 (s, 1H) ; 8,48 (s,1H) ; 8,64 (d, J=8,28 Hz, 1H) . LC-MS 445 (M+H) +.
Exemplo 210
Terc-butil [1-(4-{[6-(5-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2-il]- amino}-3-metoxibenzoil)azetidin-3-il]carbamato <formula>formula see original document page 286</formula> Os compostos de ácido 4-({6-[1-(terc-butóxi- carbonil)-5-fluoro-lH-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3- metóxi-benzóico (100,0 mg, 0,21 mmol), terc-butil azetidin-3-ilcarbamato (47,0 mg, 0,27 mmol), TBTU (87,0 mg, 0,27 mmol) e TEA (38,0 μΐ,, 0,27 mmol) em DMF (2 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 3 horas, aquecidos à temperatura de 140°C durante 3 horas e deixada atingir a temperatura ambiente, depois a mistura foi purificada usando o Sistema E de HPLC preparatória. Produção de 23,5 mg (21%) .
HPLC 97%, Rt = 2,452 (10-97% MeCN, durante 3 minutos).1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,36 (s, 9H) ; 3,88 (s, 3H) ;3,91-3,99 (m, J=3,01 Hz, 1H); 4,22 (s, 1H); 4,35 (s, 2H) ;4,59 (s, 1H) ; 6,80-6,91 (m, 1H) ; 7,02 (s, 1H) ; 7,15 (dd, J=9,66, 2,38 Hz, 1H); 7,19-7,29 (m, 2H); 7,34 (dd, J=8,91,4,39 Hz, 1H) ; 8,09 (s, 1H) ; 8,34 (s, 1H) ; 8,55 (d, J=8,28 Hz, 1H). MS 533 (M+H) + .
Exemplo 211 Terc-butil 3- [ (4-{[6-(5-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2- il]amino)-3-metóxi-benzoil)amino]azetidino-l-carboxilato
<formula>formula see original document page 287</formula>
Os compostos de ácido 4-({6-[1-(terc-butóxi- carbonil)-5-fluoro-lH-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3- metóxi-benzóico (100,0 mg, 0,21 mmol), terc-butil 3- aminoazetidino-l-carboxilato (47,0 mg, 0,27 mmol), TBTU (87,0 mg, 0,27 mmol) e TEA (38,0 uL, 0,27 mmol) em DMF (2 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 3 horas, aquecidos à temperatura de 140°C durante 3 horas e deixada atingir a temperatura ambiente; depois o produto foi purificado usando o Sistema E de HPLC preparatória. Produção de 45,5 mg (41%).
HPLC 99%, Rt = 2,004 (10-97% MeCN, durante 3 minutos). .1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,48 (s, 9H) ; 3,99 (t, 5H) ; .4,29 (t, J=8,41 Hz, 2H) ; 4,72-4,81 (m, 1H) ; 6,91-7,00 (m, .1H) ; 7,09 (s, 1H) ; 7,24 (dd, J=9,66, 2,38 Hz, 1H) ; 7,42 (dd, J=9, 03, 4,52 Hz, 1H) ; 7,51 (d, J=2,01 Hz, 1H) ; 7,59 (dd, J=8,41, 1,88 Hz, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,62 (d, J=8,53 Hz, 1H). MS 533 (M+H) + . Exemplo 212
Cloridrato de N-{4-[(3-aminoazetidin-l-il)carbonil]-2- metoxifeni1}-6-(5-fluoro-IH-indol-2-il)pirazin-2-amina
<formula>formula see original document page 288</formula>
Os compostos de metanol (4 mL) e HCl 2M (1 mL) foram adicionados ao composto de terc-butil [1-(4-{[6-(5- fluoro-IH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metóxi-benzoil)- azetidin-3-il]carbamato e a mistura foi aquecida à temperatura de 6O0C durante 2 horas e deixada atingir a temperatura ambiente, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Produção de 3,8 mg.
HPLC 100%, Rt = 1,890 (10-97% MeCN, durante 3 minutos). . 1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,96-4,12 (m,4H) ; 4,25 (s,2H); .4,55 (s,2 H) ; 7,04 (s, 1H); 7,21-7,80 (m, 7H); 8,26 (s, 1H); .8, 53 (s, 2 H) . MS 433 (M+H) + .
Exemplo 213
Trifluoroacetato de N-azetidin-3-il-4-{[6-(5-fluoro-lH- indol-2-il)pirazin-2-il]amino)-3-metóxi-benzamida <formula>formula see original document page 289</formula>
Os compostos de metanol (4 mL) e HCl 2M (ImL) foram adicionados ao composto de terc-butil 3-[(4-{[6-(5- fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metóxi-benzoil)- amino]-azetidino-l-carboxilato e, após esse tempo, a mistura foi aquecida à temperatura de 60°C durante 2 horas e deixada atingir a temperatura ambiente, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O procedimento de purificação por HPLC preparatória (Sistema A), proporcionou 3, 9 mg do composto do título.
HPLC 88%, Rt = 1,714 (10-97% MeCN, durante 3 minutos).1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3,88 (s, 1H) ; 3,90-3,97 (m,4H) ; 4,24 -4,31 (m, 3H) ; 6,81-6,92 (m, 1H) ; 7,04-7,10 (m,1H); 7,17 (dd, J=9,66, 2,38 Hz, 1H); 7,34 (dd, J=8,91, 4,39 Hz, 1H) ; 7,47 (d, J=2,01 Hz, 1H) ; 7,51-7,57 (m, 1H) ; 8,18 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,58-8,62 (m, 1H). MS 433 (M+H) + .
Exemplo 214
.6-(lH-indol-2-il)-N-{4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)- carbonll]-2-metóxifenil}-pirazin-2-amina <formula>formula see original document page 290</formula>
Os compostos de ácido 4-({lH-indol-2-il}pirazin- .2-il}amino)-3-metóxi-benzóico (15,1 mg, 0,04 mmol), 1- isopropilpiperazina (16,1 mg, 0,13 mmol), TBTU (40,3 mg, .0,13 mmol) e TEA (17,0 pL, 0,13 mmol) em DMF (1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 5 horas e purificados usando o Sistema E de HPLC preparatória. Produção de 4,5 mg (24%).
HPLC 100%, Rt = 1,902 (10-97% MeCN, durante 3 minutos). .1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,12 (d, J=6,53 Hz, 6H) ; 2,63 (s, 4H) ; 2,72-2,82 (m, 1H) ; 3,57-3,86 (m, 4H) ; 4,00 (s, .3H); 7,03-7,10 (m, 1H); 7,13 (d, J=I,76 Hz, 1H); 7,15-7,24 (m, 3H) ; 7,51 (d, J=8,28 Hz, 1H); 7,62 (d, J=8,03 Hz, 1H) ; .8,20 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,67 (d, J=8,28 Hz, 1H). MS 471 (M+H) + .
Exemplo 215
N-{4-[(4-etilpiperazin-l-il)carbonil]-2-metoxifenil}-6-(1H- indol-2-i1)pirazin-2-amina <formula>formula see original document page 291</formula> .2-il}amino)-3-metóxi-benzóico (15,1 mg, 0,04 mmol), 1- eti lpiperazina (14,3 mg, 0,13 mmol), TBTU (40,3 mg, 0,13 mmol) e TEA (17,0 uL, 0,13 mmol) em DMF (1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 5 horas e o produto foi purificado usando o Sistema E de HPLC preparatória. Produção de 5,2 mg (28%).
HPLC 100%, Rt = 1,865 (10-97% MeCN, durante 3 minutos). 1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,15 (t, J=7,28 Hz, 3H) ; 2,39-2,71 (m, 6H) ; 3,74 (s, 4H) ; 4,00 (s, 3H); 7,07 (t, J=7,40 Hz, 1H) ; 7,13 (s, 1H) ; 7,15-7,26 (m, 2H) ; 7,50 (d, J=8,28 Hz, 1H) ; 7,62 (d, J=7,78 Hz, 1H) ; 8,20 (s, 1H) ; 8,48 (s, 1H) ; 8,67 (d, J=8,28 Hz, 1H) . MS 457 (M+H) +.
Exemplo 216
6-(lH-indol-2-il)-N-{2-metóxi-4-[(4-metil-l,4-diazepan-l- il)carbonll]fenil}pirazin-2-amina <formula>formula see original document page 292</formula>
Os compostos de ácido 4-({lH-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3-metóxi-benzóico (15,1 mg, 0,04 mmol), 1- metil-1,4-diazepan (14,3 mg, 0,13 mmol), TBTU (40,3 mg,0,13 mmol) e TEA (17,0 μΐ,, 0,13 mmol) em DMF (1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 5 horas e purificados usando o Sistema E de HPLC preparatória. Produção de 6,2 mg (34%).
HPLC 100%, Rt = 1,845 (10-97% MeCN, durante 3 minutos).1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2,05 (s, 2H) ; 2,40-2,69 (m,3H) ; 2,88 (s, 3H) ; 3,06 (s, 1H) ; 3,63-3,91 (m, 4H) ; 4,00 (s, 3H); 7,07 (t, J=7,40 Hz, 1H); 7,13-7,28 (m, 4H); 7,50 (d, J=8,03 Hz, 1H) ; 7,62 (d, J=7,28 Hz, 1H) ; 8,20 (s, 1H) ;8,48 (s, 1H); 8,66 (d, J=8,28 Hz, 1H). MS 457 (M+H) +.
Intermediário 47
Terc-butil-metil 4-{[5-(lH-indol-2-il)piridin-3-il]amino}-3-metoxibenzoato-l-carboad.lato
<formula>formula see original document page 292</formula> Os compostos de terc-butil 2-(5-aminopiridin-3- il)-lH-indol-l-carboxilato (350,0 mg, 1,13 mmol), metil 3- metóxi-4-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}benzoato (52 8,0 mg,1,68 mol) , Xanthpos (26,5 mg, 0,05 mol), terc-butóxido de potássio (342,8 mg, 3,05 mmol) e Pd2dba3 (14,0 mg, 0,02 mmol) em dioxano (50 mL) foram novamente submetidos ao refluxo durante 16 horas e deixado atingir a temperatura ambiente, filtrados através de um elemento de filtração Celite e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 produto foi purificado usando o Sistema D de HPLC preparatória. Produção de 85,7 mg (12%). HPLC 96%, Rt = 2,380 (10-97% MeCN, durante 3 minutos); MS 474 (M+H) + .
Intermediário 48
Ácido 4- { [5- (IH-Indol- 2- il)piridin-3-il] amino} -3-metóxi- benzóico
Os compostos de THF (8 mL) e HCl 2M (8 mL) foram
adicionados ao composto de terc-butil-metil 4-{[5-(lH- indol-2-il)piridin-3-il]amino}-3-metoxibenzoato-1- carboxilato (85,7 mg, 0,18 mmol) e a reação foi submetida ao refluxo, durante 1 hora. A fase orgânica foi separada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Uma mistura de etanol (8 mL) e NaOH 5M (8 mL) foi adicionada a uma mistura bruta que foi submetida ao refluxo durante 1 hora. Foram adicionados acetato de etila e HCl 2M à reação e a mistura foi extraída três vezes. As fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Produção de 43,2 mg (67%).
HPLC 70%, Rt = 1,748 (10-97% MeCN, durante 3 minutos); MS 360 (M+H) +.
Exemplo 217
Trifluoroacetato de 5-(lH-indol-2-il)-N-{2-metóxi-4-[(4- met ilpiperaz in-1-i1)carboni1]fenil}piridin-3-amina <formula>formula see original document page 294</formula> Os compostos de ácido 4-{[5-(lH-indol-2- il)piridin-3-il]amino}-3-metóxi-benzóico (10,0 mg, 0,03 mol), TBTU (44,7 mg, 0,14 mmol), TEA (19,0 uL, 0,14 mmol) e 1- metilpiperazina (14,0 mg, 0,14 mmol) em DMF (1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 3 horas e purificados usando o Sistema A de HPLC preparatória.
Produção de 4,9 mg (40%).
HPLC 100%, Rt = 1,512 (10-97% MeCN, durante 3 minutos). MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z calculado 441,2165 encontrado 441,2162. Exemplo 218
Trifluoroacetato de N-(4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin- .1-il]carbonil}-2-metoxifenil)-5-(lH-indol-2-il)piridin-3- amina
<formula>formula see original document page 295</formula>
Os compostos de ácido 4-{[5-(lH-indol-2- il)piridin-3-il]amino}-3-metóxi-benzóico (10,0 mg, 0,03 mol), TBTU (44,7 mg, 0,14 mmol), TEA (19,0 uL, 0,14 mmol) e (3R) -N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (15,9 mg, 0,14 mmol) em DMF (1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 3 horas e purificados usando o Sistema A de HPLC preparatória. Produção de 4,4 mg (48%). HPLC 100%, Rt = 1,523 (10-97% MeCN, durante 3 minutos); MS 456 (M+H)+;
MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z calculado 455,2321 encontrado 455,2316.
Exemplo 219
Trifluoroacetato de N- (4-{ [ (3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin- .1-i1]carboni1}-2-metoxi feni1)-5-(IH-indol-2-i1)piridin- 3- amina <formula>formula see original document page 296</formula>
Os compostos de ácido 4-{[5-(lH-indol-2- il)piridin-3-il]amino}-3-metóxi-benzóico (10,0 mg, 0,03 mol), TBTU (44,7 mg, 0,14 mmol), TEA (19,0 uL, 0,14 mmol) e (3S) -N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (15,9 mg, 0,14 mmol) em DMF (1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 3 horas e purificados usando o Sistema A de HPLC preparatória. Produção de 5,0 mg (39%).
HPLC 100%, Rt = 1,513 (10-97% MeCN, durante 3 minutos); MS 456 (M+H) + ;
MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z calculado 455,2321 encontrado 455,2310.
Intermediário 49 Metil 4-{[5-(5-fluoro-lH-indol-2-il)piridin-3-il]amino}- benzoato
<formula>formula see original document page 296</formula>
Os compostos de 5-(5-fluoro-lH-indol-2- il)piridin-3-amina (500,0 mg, 2,20 mmol), metil 3-metóxi-4- {[(trifluorometil)sulfonil]óxi}benzoato (520,5 mg, 2,42 mol) , Xanthpos (38,2 mg, 0,07 mol), terc-butóxido de potássio (493,8 mg, 4,40 iranol) e Pd2dba3 (20,2 mg, 0,02 mmol) em dioxano (50 mL) foram submetidos ao refluxo durante 3 horas, filtrados através de um elemento de filtração Celite e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 produto foi purificado usando o Sistema D de HPLC preparatória. Produção de 89,7 mg (11%). HPLC 100%, Rt = 2,025 (10-97% MeCN, durante 3 minutos); MS 362 (M+H) +.
Intermediário 50
Ácido 4-{ [ 5-(5-fluoro-IH-indol-2-i1)piridin-3-i1]amino } - benzóico
<formula>formula see original document page 297</formula>
Os compostos de THF (8 mL) e HCl 2M (8 mL) foram adicionados ao composto de metil 4-{[5-(5-fluoro-lH-indol- .2-il)piridin-3-il]amino}benzoato (85,7 mg, 0,24 mmol) e a mistura foi submetida ao refluxo durante 1 hora. Uma solução de HCl (2M) (10 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (três vezes). As fases orgânicas foram combinadas, secas com MgSO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Produção de 60 mg (72%). HPLC 100%, Rt = 1,806 (10-97% MeCN, durante 3 minutos). Exemplo 220
Trifluoroacetato de 5-(5-fluoro-lH-indol-2-il)-N-{4-[(4- metil-l,4-diazepan-l-il)carbonil] fenil}piridin-3-amina <formula>formula see original document page 298</formula>
Os compostos de ácido 4-{ [5-(5-fluoro-lH-indol-2- il)piridin-3-il]amino}benzóico 10,0 mg (0,03 mmol), TBTU (46,2 mg, 0,14 mmol), TEA (19,0 pL, 0,14 mmol) e 1-metil-1,4-diazepano (16,4 mg, 0,14 mmol) em DMF (1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 3 horas e purificados usando o Sistema A de HPLC preparatória. Produção de 2,7 mg (21%).
HPLC 100%, Rt = 1,54 (10-97% MeCN, durante 3 minutos). MS 444 (M+H) + ;
MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z calculado 443,2121 encontrado 443,2120.
Exemplo 221
N-(4-{[(3R) -3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-2- metoxifeni1)-6-(6-metóxi-IH-indol-2-il)pirazin-2-amina <formula>formula see original document page 299</formula> Os compostos de ácido 4-({6-[1-(terc-butóxi- carbonil)-6-metóxi-lH-indol-2-il]pirazin-2-il}amino)-3- metóxi-benzóico (8,0 mg, 0,02 mmol), TBTU (26,2 mg, 0,08 mmol), TEA (11 uL, 0,08 mmol) e (3R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (9,3 mg, 0,08 mmol) em DMF (1 mL) foram agitados à temperatura de 1402C durante 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O procedimento de purificação por HPLC preparatória (Sistema Ε), proporcionou 1,3 mg do composto do titulo (16%).
HPLC 100%, Rt = 1,77 (10-97% MeCN durante 3 minutos).
1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1,82-1,93 (m, 1H) ; 2,14-2,24 (m, 1H) ; 2,28 (s, 3H) ; 2,37 (s, 3H) ; 2,80-2,99 (m, 2H) ;3,48-3,52 (m, 1H) ; 3,60-3,84 (m, 2H) ; 3,87 (s, 3H) ; 4,01 (s, 3H) ; 7,02-7,07 (m, 1H) ; 7,12 (s, 1H) ; 7,16-7,21 (m,1H) ; 7,23-7,27 (m, 1H) ; 7,32 (d, J=8,03 Hz, 1H) ; 7,50 (t, J=8,78 Hz, 1H); 8,19 (d, J=22,84 Hz, 1H) ; 8,47 (d, J=25,60 Hz, 1H) ; 8,67 (d, J=7,78 Hz, 1H) . MS 487 (M+H) + .
Procedimento Geral para Síntese dos Exemplos 222-224.
Ao ácido 4-bromo-3-hidróxi-benzóico (1 g, 4,6 mmol) em DCM foi adicionado DMF e cloreto de oxalila (4 09 uL, 4,6 mmol) à temperatura de 0°C. Após 10 minutos, foi adicionado o composto de N-metilpiperazina (1,02 mL, 9,2 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. 0 composto resultante de 1-metilpiperazinil- carbonil-4-bromo-3-hidroxibenzeno foi filtrado. A produção foi de 586 mg (42%) de um sólido branco.
As alquilações foram realizadas em uma escala de 0,17 mmol com o halogeneto de alquila apropriado (0,18 mmol), K2CO3 (47 mg, 0,34 mmol) em DMF, com algumas gotas de MeCN. A reação foi aquecida no forno de microondas à temperatura de 150°C durante 30 minutos. Então, foi adicionada água e as misturas brutas foram extraídas com EtOAc, três vezes. As fases orgânicas misturadas foram concentradas e usadas na etapa seguinte, sem qualquer purificação, para proporcionar os compostos do título com rendimentos entre 31-70%.
0 acoplamento de Buchwald foi realizado de acordo com o que se segue:
Uma mistura de brometos de arila (20 mg, 0,05 mmol), (6-(5-fluoro-terc-butilindol-l-carboxilato-2-il)- pirazin-2-il)amina (17 mg, 0,05 mmol), tri(benzilideno- acetona)di-paládio(0) (3 mg, 0,003 mmol), Xantphos (6 mg, 0,009 mmol), KOtBu (18 mg, 0,17 mmol) em dioxano seco foi aquecida à temperatura de 120°C durante uma hora e meia. A desproteção total de Boc foi realizada usando TFA em DCM 1:4 (10 mL) à temperatura de 5 O0C durante 1 hora. 0 solvente foi removido e os produtos brutos foram purificados usando o Sistema E. Exemplo 222
.2-{2-{[6-(5-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2-il] amino}-5-[(4- metilpiperazin-l-il) carbonil] fenóxi) -Nf N-dimetilacetamida
<formula>formula see original document page 301</formula>
Halogeneto de alquila: cloro-N,N-dimetilacetamida (19 uL, .0,18 mmol). Produção de 4 mg (8%) de um sólido amarelo. MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 531,2.
Exemplo 223
N-{2-(2-etóxi-etóxi)-4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]- fenil)-6-(5-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2-amina
<formula>formula see original document page 301</formula>
Halogeneto de alquila: éter bromoetil-etílico (21 uL, 0,18 mmol). Produção de 7 mg (19%) de um sólido amarelo. MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 518,2.
Exemplo 224
N-{2-[2-(dimetilamino)etóxi]-4-[(4-metilpiperazin-l- il) carbonil] fenil}-6-(5-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2- amina <formula>formula see original document page 302</formula> Halogeneto de alquila: cloridrato de cloro-N,N- dimetiletilamina (104 mg, 0,72 mmol). 0 produto bruto foi novamente purificado usando o Sistema D, de modo a proporcionar o produto na forma de sal de trifluoroacetato. Produção de 16 mg (16%) de um sólido amarelo. MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 518,2.
Exemplo 225
.2 - {(6-(5-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-5- (piperazin-l-ilcarbonil)fenol <formula>formula see original document page 302</formula> A uma solução de cloridrato de 6-(5-fIuoro-IH- indol-2-il)-N- [2-metóxi-4-(piperazin-l-ilcarbonil)fenil]- pirazin-2-amina (o qual foi sintetizado usando o mesmo procedimento do Exemplo 206) (25 mg, 0,052 mmol) em 1,2- dicloroetano (4 mL) foi adicionado BBr3 (930 uL, IM em DCM,0,93 mmol) e a reação foi agitada à temperatura de 40°C durante 8 horas, à temperatura ambiente, durante 5 dias. Após a concentração do solvente, a purificação foi realizada usando o Sistema E. Produção de 3 mg (13%) de um sólido amarelo.
MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 432,2.
Exemplo 226
.2-[6-({4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]feniljamino)- pirazin-2-il]-lH-indol-5-carboxamida <formula>formula see original document page 303</formula>
Ao ácido 2-(6-cloropirazinil)-4-aminobenzóico (AF0951001) (1 g, 4 mmol) em DCM (200 mL) e algumas gotas de DMF, foi adicionado cloreto de oxalila (710 uL, 0,8 mmol), em gotas, à temperatura de 0o. Após 10 minutos, metilpiperazina (1,6 mL, 14,4 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada agitar durante a noite. O produto foi filtrado e o material foi purificado usando o Sistema E, de modo a proporcionar 2 69 mg de um sólido bege.
Uma mistura do ácido l-boc-5-cianoindol-2 borônico (233 mg, 0,81 mmol), 2-[6-({4[(4-metilpiperazin-l- il)carbonil]fenil}amino)pirazina (269 mg, 0,81 mmol), Pd(PPh3)4 (46 mg, 0,04 mmol, 5 mol%) e K2CO3 (280 mg, 2 mmol) em MeCN/H20 7:3 (10 mL) foi aquecida no microondas, à temperatura de 120°C, durante 10 minutos. O solvente foi removido e a mistura bruta foi purificada usando o Sistema E, para proporcionar 105 mg de um sólido amarelo. Ao composto de N-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)- carbonil]-fenil}-6-(lH-indol-5-ciano-2-il)pirazin-2-amina (30 mg, 0,069 mmol) foi adicionado HCl conc. (2 mL) e a mistura foi aquecida à temperatura de 50°C, durante a noite. À mistura alaranjada foi adicionada água, que foi basifiçada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3. 0 produto foi purificado usando o Sistema E, para proporcionar 3 mg (10%) de um sólido amarelo. HPLC 100%, MS (pulverização de elétrons) M+H+ m/z 456,1; MS(ESI+) calculado para C25H25N7O2 455,2070 encontrado .455,2081.
Exemplo 227
Trifluoroacetato de 4-[6-({4-[(4-metilpiperazin-l- il)carbonil]fenil}amino)-pirazin-2-il]benzamida
<formula>formula see original document page 304</formula>
Os compostos de 6-cloro-N-{4-[(4-metilpiperazin- .1-il)carbonil]-fenil}-pirazin-2-amina (10,0 mg, 0,03 mmol), NaHCO3 (12,2 mg, 0,11 mmol), tetrakis-paládio (0,4 mg, .0,0003 mmol) e ácido [4-(aminocarbonil)fenil]borônico (4,9 mg, 0,03 mmol) em DME (3 mL) e água (1 mL) foram aquecidos no forno de microondas à temperatura de IlO2C durante 10 minutos, a mistura filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida, com posterior purificação, usando o Sistema E de HPLC preparatória. Produção de 10,6 mg (85%). HPLC 98%.
MS(ESI + ) calculado para C23H24N6O2 416,1961, encontrado 416,1955.
MÉTODOS BIOLÓGICOS
A capacidade de um composto da invenção em se ligar ou atuar como MNK2 ou MNKl pode ser determinada usando ensaios in vitro e in vivo, conhecidos do estado da técnica.
Ensaio in vitro da Cinase MNK2 (HTRF)
A atividade do inibidor de MNK2a foi determinada usando a MNK2a recombinante humana de inteira extensão, com um rótulo de GST (glutationa-S-transferase; GST-MNK2a) de terminal Ν. A construção da proteína foi expressa em células Sf 9 e purificada mediante uso de uma coluna de Glutationa sefarose 4FF, seguido de uma coluna de filtração de gel. 0 ensaio in vitro da cinase usado para a atividade de MNK2a foi um ensaio de fluorescência decomposta em tempo homogêneo (HTRF). 0 ensaio utiliza uma seqüência biotinilada de peptídeo de 18 aminoácidos do fator de transcrição CREB (biotin-AGAGKRREILSRRPSYRK, adquirida da NeoMPS). A quantidade de peptídeo CREB fosforilada foi quantificada mediante HRTF, utilizando um anticorpo fósforo-específico conjugado a criptato de európio (Eu3+) (CREB Ser 133, da Cisbio International) como doador e estreptavidina rotulada com XL665 (aloficocianina reticulada); StrepXLent, da Cisbio International) como aceitador. A mistura reacional de cinase consistia de GST- MNK2a 0,25 nM, peptideo CREB 160 nM, ATP 0, 5μΜ e Albumina de Soro Bovino (BSA) 0,05% em um tampão contendo HEPES 50 mM, pH de 7,6, MnCl2 0,25 mM, ditiotreitol (DTT) 1 mM e .0,001% de Tween 20. A mistura reacional de cinase foi incubada durante 10 minutos à temperatura ambiente. A reação de cinase terminou mediante adição do anticorpo fósforo-específico conjugado a criptato de európio (Eu3+) (CREB Ser 133), contendo fluoreto de potássio 0,6 Μ. A concentração final de fluoreto de potássio 0,3 M interrompe a reação.
A etapa de detecção foi realizada mediante adição de estreptavidina rotulada XL665. As concentrações finais do doador e aceitador foram de 0,2 nM e 42 nM, respectivamente. 0 tampão usado para os reagentes de detecção foi HEPES 50 mM, pH 7,0, fluoreto de potássio 0,6M e BSA 0,1%. A mistura de detecção foi incubada durante 1 hora à temperatura ambiente, antes da análise com uma leitora de placa (Wallac Victor2 V) para leitura do HTRF. O comprimento de onda de excitação usado foi de 340 nm, enquanto que a emissão para o criptato de Eu+3 e para o aceitador XL665 foi detectada em 615 nm e 665 nm, respectivamente. A leitura de HTRF é a proporção da emissão em 665 nm para a emissão em 615 nm, uma vez que essa proporção é independente das características óticas do meio no comprimento de onda de excitação. Para determinações do IC50, os compostos de teste foram dissolvidos numa concentração de 10 mM em DMSO 100%. Os compostos foram adicionados à mistura reacional de cinase em diluições de 1:100 e foram tipicamente examinados numa faixa de diluição de ponto onze, com cada ponto em triplicata.
Ensaio de Célula de MNK2a
Análise do Efeito dos Inibidores de MNK na Fosforilação do Substrato a Jusante eIF4E
De acordo com a literatura, o eIF4E é um excelente substrato para MNKl e MNK2. 0 objetivo da análise foi se sobre-expressar MNK2a junto com eIF4E e, em seguida, se incubar com as substâncias da invenção. Isso poderia inibir a atividade de MNK2a e, dessa forma, a fosforilação de eIF4E.
Roteiro do Experimento
Dia 1: as células HEK293 foram plaqueadas em um frasco Tl62cm2;
Dia 2: transfecção transitória com p-elF4E e p-MNK2a; Transfecção de Lote Transitório:
- misturar FuGene6 (Roche, Catálogo No. 11668-027) com Opti-MEM (Invitrogen, Catálogo No. 31985-047);
- incubar à temperatura ambiente durante 5 minutos;
- adicionar DNA;
- misturar e incubar à temperatura ambiente durante 3 0 minutos; A mistura foi adicionada às células (sem remoção do meio de cultura) e incubada à temperatura de 37 2C até o dia seguinte. Dia 3 :
- Manhã: as células foram tripsinadas e novamente suspensas no meio de cultura. As células foram plaqueadas em placas de 12 poços (2x) (revestimento de colágeno I);
- Apos o almoço: foi observado que as células haviam se fixado. 0 meio foi removido e foi adicionado um meio de inanição (2 mL/poço) (isto é, um meio de cultura, mas com soro a 0,5%). Dia 4 :
- Após 2 0 horas de inanição: o meio de inanição foi removido e foi adicionado 1 mL de Opti-MEM com a substância. As concentrações testadas foram de 30, 10, 3, .1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,001 e 0,003 μΜ. Após incubação por 60 minutos, as células foram colhidas. Colheita das Células:
-o meio foi cuidadosamente removido;
- as células foram lavadas uma vez PBS resfriado ao gelo;
-foram adicionados 2 00 μΐ, de tampão de Iise por poço; as placas foram congeladas imediatamente à temperatura de -702C, até posterior análise.
Determinação da Proteína:
- os lisatos das células foram descongelados mediante colocação das placas sobre gelo, transferidas para tubos Eppendorf e centrifugadas a 13 00g, temperatura de +4 aC, durante 10 minutos; - 12,5 μι, do sobrenadante foram transferidos diretamente para a placa para determinação da proteína (diluição de 1:2) e o restante do sobrenadante para novos tubos previamente resfriados e armazenados à temperatura de -70aC, até serem testados.
Dias 5-6: realização de análise de Western Blot dos lisatos das células, de acordo com métodos padrões, usando um anticorpo específico de fosfo-eIF4E.
Para quantificar o efeito da substância sobre a fosforilação de eIF4E, foi escaneado um filme de raios X desenvolvido da análise de Western blot, usando um densitômetro e um programa Image Gauge 4.0. A faixa detectada em 2 8 kDa com a substância com concentração de 0 μΜ foi estabelecida como 100%. A densidade da faixa em 28 kDa com as diferentes concentrações da substância foi depois analisada. As concentrações da substância foram plotadas contra um valor não-quantificado e o IC50 foi determinado. 0 Exemplo 77 e o Exemplo 6 apresentaram um valor de IC50 de 0,9 e 1,9 μΜ, respectivamente.
Ensaio in vivo de Cinase MNK2a
O efeito biológico in vivo pode, por exemplo, ser testado como segue.
Efeitos dos Inibidores de MNK na Homeostase de Glicose Animais
Camundongos machos obesos, de dieta induzida (DIO) (C57B1/6JB; Scanbur, Suécia), de 3-8 meses de idade, são usados nos estudos. Os animais são alojados individualmente em gaiolas, sob temperatura de 23±12C, com umidade de 40-60%, em ciclos de luminosidade/escuridão de 12/12 horas e tendo livre acesso a água e comida de laboratório de alto teor de gordura (60%) . Os animais são condicionados durante pelo menos uma semana, antes do início dos estudos.
Os animais são separados aleatoriamente em cinco grupos (controle negativo, três diferentes concentrações de composto e controle positivo). 0 peso do corpo e a absorção de alimentos são medidos no primeiro e no último dia, respectivamente. Os camundongos são dosados duas vezes diariamente (oralmente, pela via subcutânea ou pela via intraperitoneal) de cinco a quatorze dias.
Nos dias 5 ou 7, se realiza um teste de tolerância à glicose oral (oGTT) ou um teste de tolerância à insulina (ITT) .
Teste de Tolerância à Glicose Oral
Os animais são mantidos em jejum durante 12 horas (das 19h-7h). Os animais são dosados de forma usual, de manhã e depois de cerca de 3 0 minutos da realização da dosagem de oGTT. 0 sangue para análise de glicose e insulina é retirado através de um corte na cauda, em intervalos de tempo de 0, 30, 60 e 12 0 minutos, após a carga introduzida de glicose (2 g/kg).
Teste de Tolerância à Insulina
Os animais são mantidos em jejum durante 4 horas (das 8h-12h) . 0 sangue para análise de glicose é retirado através de um corte na cauda, em intervalos de tempo de 0, .30, 60 e 12 0 minutos, após a injeção intraperitoneal de insulina.
Ponto de Finalização
Os animais são mantidos em jejum durante 4 horas (das 8h-12h). Os animais são anestesiados com isoflurano e amostras finais de sangue para análise de química clínica são retiradas através de sangramento orbital ou da veia cava. Após isso, os animais são eutanizados através de deslocamento cervical e alguns órgãos (tecidos gordurosos, fígado e músculos) são dissecados, congelados em nitrogênio líquido e armazenados à temperatura de -70aC antes da análise de, por exemplo, glicogênio, triglicerídeos, colesterol. 0 sangue é mantido em gelo antes de ser centrifugado e armazenado à temperatura de -702C, antes de ser realizada a análise. 0 procedimento de química clínica deve incluir exames de glicose, insulina, triglicerídeos, ácidos graxos livres, colesterol, adiponectina, leptina, beta-hidróxi butirato e citocinas.
Avaliação Estatística
Os resultados são expressos como média ± SD e ± SEM. Os dados são analisados pelo método ANOVA com descarte, seguido pelo teste de Dunett ou ANOVA com descarte de Kruskal-Wall, seguido do teste de Dunn. Uma significância para um valor de ρ inferior a 0,05 é aceita.
Ensaio in vitro da Cinase MNKl (HTRF)
A atividade de MNKl para 13 compostos dos Exemplos foi testada como segue. A atividade do inibidor de MNKl foi determinada usando a MNKl recombinante humana de inteira extensão, com um rótulo de GST (glutationa-S-transferase; GST-MNK2a) de terminal Ν. A construção da proteína foi expressa em células Sf 9 e purificada mediante uso de uma coluna de Glutationa sefarose 4FF. O ensaio in vitro da cinase usado para a atividade de MNKl foi um ensaio de f luorescência decomposta em tempo homogêneo (HTRF). O ensaio utiliza uma seqüência biotinilada de peptídeo de 18 aminoácidos do fator de transcrição CREB (bi o t iη-AGAGKRREILSRRPSYRK, adquirida da NeoMPS) . A quantidade de peptídeo CREB fosforilada foi quantificada mediante HRTF, utilizando um anticorpo fósforo-específico conjugado a criptato de európio (Eu3 + ) (CREB Ser 133, da Cisbio International) como doador e estreptavidina rotulada com XL665 (aloficocianina reticulada); StrepXLent, da Cisbio International) como aceitador. A mistura reacional de cinase consistia de GST- MNKl 0,63 nM, peptídeo CREB 100 nM, ATP 7,2μΜ e Albumina de Soro Bovino (BSA) 0,05% em um tampão contendo HEPES 50 mM, pH de 7,6, MnCl2 0,25 mM, ditiotreitol (DTT) 1 mM e 0,001% de Tween 20. A mistura reacional de cinase foi incubada durante 3 0 minutos à temperatura ambiente. A reação de cinase terminou mediante adição do anticorpo fósforo- específico conjugado a criptato de európio (Eu3+) (CREB Ser133), contendo fluoreto de potássio 0,6 Μ. A concentração final de fluoreto de potássio 0,3 M interrompe a reação.
A etapa de detecção foi realizada mediante adição de estreptavidina rotulada XL665. As concentrações finais do doador e aceitador foram de 0,2 nM e 42 nM, respectivamente. O tampão usado para os reagentes de detecção foi HEPES 50 mM, pH 7,0, fluoreto de potássio 0,6M e BSA 0,1%. A mistura de detecção foi incubada durante 1 hora à temperatura ambiente, antes da análise com uma leitora de placa (Walac Victor2 V) para leitura do HTRF. 0 comprimento de onda de excitação usado foi de 340 nm, enquanto que a emissão para o criptato de Eu+3 e para o aceitador XL665 foi detectada em 615 nm e 665 nm, respectivamente. A leitura de HTRF é a proporção da emissão em 665 nm para a emissão em 615 nm, uma vez que essa proporção é independente das características óticas do meio no comprimento de onda de excitação.
Para determinações do IC50, os compostos de teste foram dissolvidos numa concentração de 10 mM em DMSO 100%. Os compostos foram adicionados à mistura reacional de cinase em diluições de 1:100 e foram tipicamente examinados numa faixa de diluição de ponto onze, com cada ponto em triplicata.
Os resultados indicaram que as proporções de atividade de MNKl para MNK2, para os compostos, variaram de .11 a 0,1, isto é, cerca de 10:1 a 1:10. Portanto, os compostos da presente invenção são acreditados de, em geral, exibir uma atividade de MNKl que é de 1:20 a 20:1 daquela de MNK2a.
Ensaio Realizado in vitro das Cinases MNK2a e MNK2b (pelo modo radiométrico) A resposta à dosagem dos compostos para MNK2a e MNK2b pode ser também examinada de modo radiométrico, conforme descrito a seguir.
Ensaio de MNK e Procedimento para Ensaio de Resposta à Dosagem
- Substrato: Peptídeo ACC2, da Neosystem, Número provisório SP021928; Biotinil-Arg-Val-Pro-Thr-Met-Arg-Pro-Ser-Met-Ser- Gly-Leu-His-NH2. Dissolver em água esterilizada para uma concentração de 4mM. Fracionar e armazenar à temperatura de -20°C.
- Substrato: 33P-ATP, da Perkin Elmer, número do produto NEG3302H001MC, 1 mCi (=37 MBq)/100 μL (tempo de meia vida de 25,4 dias)
- FlashPlate® PLUS, microplaca revestida com estreptavidina em 96 poços, da Perkin Elmer, SMP103A001PK.
Ensaio
.1. Tampão do Ensaio:
HEPES-KOH 60 inM, pH de 7,4-7,5, KCl 150 mM, MgCl2 15 mM, Glicerol 15%, NP-40 0,03%. Antes do uso, adicionar:
DTT a uma concentração final de 3 mM (3 00 μL, DTT IM/100 mL de tampão do ensaio). Adicionar "Complete mini" (comprimido de coquetel inibidor de protease da Roche) - 1,5 comprimido por 100 mL de tampão (ou 1 comprimido em 10 mL de tampão e, depois, adicionar 15 mL a 85 mL do tampão de ensaio).
.2. Compostos para o Ensaio de Resposta à Dosagem .60 μΣ, de composto/poço (normalmente 10 mM) são diluídos em série (1:3) em DMSO 100%. Após transferência de 10 μΐ, para uma nova placa, são adicionados 190 μΐ, do tampão. A concentração final do ensaio é de 200 μΜ (para compostos de .10 mM) e DMSO 2%.
3. Solução Reacional
Ensaio de MNK2a: Matéria-prima de enzima, MNK2a BB337, 50 μg/mL (0,6 μΜ) -> diluir 1/20 -> 12 nM em incubação;
Matéria-prima de enzima, MNK2a BB304, 50 μg/mL (0,6 μΜ) -> diluir 1/20 -> 12 nM em incubação; Ensaio de MNK2b: Matéria-prima de enzima, MNK2b BB17 0, 8 μΜ, diluir 1/30 no tampão de ensaio —> 107 nM em incubação;
4. Solução do Substrato
- 0,2 0 μα 33P-ATP/uL, ATP 12 μΜ e peptídeo ACC2 2 0 μΜ;
- y33P-ATP (3000 Ci/mmol) 0,20 μθϊ/μ1 na solução do substrato;
- ATP (ATP 1 mM, diluir para 12 μΜ ^ 2,4 μΜ no ensaio);
- ACC2 (4 mM —» diluir para 20 μΜ -> finalmente, 4 μΜ no ensaio).
5. Incubação para Reação
.10 μΐ; da solução do composto (transferidos para uma placa de 96 poços Costar de base em V com filete), são misturados com 10 μΐ, da mistura reacional. Após centrifugação, adicionar 5 μΐ; da solução do substrato. Agitar suavemente durante 2 horas. Adicionar 200 μΐ; de H2O (dispositivo Multidrop) para encerrar a reação e continuar a agitação por alguns minutos.
6. Incubação na FlashPlate®
Adicionar 13 0 μ]1 de água a cada poço da placa FlashPlate. Transferir 7 0 jiL da mistura reacional diluída e incubar à temperatura ambiente com suave agitação por 45 minutos.
7. Lavagem e Contagem
Remover a solução (verter em um tanque) e lavar 3 vezes com .250 μΐ, de PBS (Ix) , contendo Tween 20 a 0,02%. Remover todo o tampão de lavagem e vedar os poços da placa com um filme, antes da leitura no dispositivo TopCount.
Procedimento para o Ensaio de Resposta à Dosagem
- da Coleta do Composto:
.6 0 μΐ; do composto em DMSO 100%, em 500 μΐ, de placa de .9 6 poços, da Nunc.
Concentração de 10 mM (final de 200 μΜ no ensaio), 5 mM (100 μΜ no ensaio) ou 2 mM (40 μΜ no ensaio) e DMSO 2% no ensaio final.
- Diluir em série 1/3, em DMSO 100%, na placa de composto da Nunc (Tecan ou manualmente) ;
- Transferir 10 μΐ, (com filete) para uma placa de polipropileno de base em U, da Costar (VWR 1364 10-3365);
- Adicionar controles à fila 12 (10 μι, de acordo com o protocolo do ensaio):
A-B, G-H TOTB - 10 μΐ,, DMSO 100%; C-D QC50 - 10 μΐ,, Estaurosporina 10 μΜ em DMSO; E-F NSB(Qcioo) - 10 μΐ^, Estaurosporina 1 mM em DMSO.
-Adicionar 190 μΐ, do tampão de ensaio (dispositivo Multidrop ou manualmente) - Misturar; - Transferir 10 μι, (com filete) para uma placa de polipropileno de base em V, da Costar (VWR 1364 10-3363);
- Adicionar 10 μΐ, de enzima (MNK) manualmente;
- Centrifugar (7 00 rpm, 2 min, para eliminação de bolhas de ar) ;
- Adicionar 5 μΐ, de Mastermix (ATP, 33P-ATP, ACC2) , cobrir com filme;
- Centrifugar (700 rpm, 2 min, para eliminação de bolhas de ar) ;
Incubar à temperatura ambiente durante 2 horas com agitação (aproximadamente 400 rpm);
- Adicionar 200 μΐ, de H2O (dispositivo Multidrop) à mistura do ensaio (igual à reação de interrupção); Misturar;
- Adicionar 200 μΐ, de H2O (dispositivo Multidrop) às placas FlashPlate vazias;
- Transferir 7 0 μι, da mistura reacional "interrompida" para cada placa FlashPlate;
- Incubar à temperatura ambiente durante 45 minutos com agitação (aproximadamente 400 rpm);
- Esvaziar a placa (dentro de um tanque);
- Lavar 3 vezes com 220 μΐ; de PBS, Tween 20 0,02% (dispositivo Multidrop ou manualmente);
Finalmente, esvaziar a placa e cobrir com filme (Cobertura FlashPlate) ;
- Ler no dispositivo TopCount (Programa 19).

Claims (28)

1. Composto de fórmula geral (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidratos, isômeros geométricos, racematos, tautômeros, isômeros óticos, N- óxidos e formas de pró-drogas dos mesmos, caracterizado pelo fato de que: - X é N ou CH; - YeZ são individualmente selecionados de N ou CH; - A é uma ligação, -NH- ou -N-Ci-6 alquila; - R1 é H ou NH2; - Ar é benzofuranila, indolila, hidroxifenila, tienila, benzotiofenila, pirrolila, aminocarbonilfeniIa ou azaindolila, cada um destes sendo não-substituído ou substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados de hidróxi, halogênio, -CN, -NO2, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, acila, C1-6 alquilssulf onila, -C(O)NH2, -NH- C(O)-R7 e arilssulfonila; - R2 e R3, cada qual independentemente, se localizam numa posição orto ou meta com relação à A; e, independentemente, representam, individualmente, H, halogênio, hidróxi, Ci_6 alquila, hidróxi-Ci-6 alquila, carbóxi-Ci_6 alquila, Ci-6 alcóxi, Ci-6 alcóxi-Ci-6 alcóxi, di-Ci-6 alquilamino-Ci-6 alcóxi ou di-Ci-6 alquilaminocarbonil-Ci-6 alcóxi; - R4 se localiza numa posição para ou meta com relação à A, sendo -C(O)NR5R6 ou -S (O)2NR5R6; - R5 é H, Ci-6 alquila ou aril-Ci_6 alquila; - R6 é H, Ci-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, di-Ci_6 alquilamino-Ci-6 alquila, mono-Ci_6 alquilamino-Ci_6 alquila, amino-Ci-6 alquila, hidróxi-Ci-6 alquilamino-Ci-6 alquila, di (hidróxi-Ci-6alquil)amino-Ci-6alquila, hidróxi-Ci_6 alquila, diidróxi-C3-6 alquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-6 alquila ou heteroaril-Ci-6 alquila, em que os grupos heterociclila ou heteroarila não são substituídos ou são substituídos por 1-2 substituintes independentemente selecionados de Ci_6 alquila, Ci-6 alquil-OC (0) - ou aril-Ci-6 alquila, dito Ci_6 alquil-OC (O) - sendo fixado a um átomo de N do anel; ou - R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram fixados formam um grupo heterociclila de 4 a 7 membros, em que o grupo heterociclila de 4 a 7 membros, opcionalmente, inclui um segundo heteroátomo de anel, selecionado de N, S e 0 e em que o grupo heterociclila de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados de Ci-6 alquila, hidróxi-Ci_6 alquila, Ci^2 alcóxi-C2-4 alquila, oxo, di-Ci-6 alquilamino, mono-Ci_6 alquilamino, amino, di-Ci-6 alquilamino-Ci-6 alquila, mono-Ci-6 alquilamino-Ci-6 alquila, amino-Ci-6 alquila, C3-7 cicloalquila, Ci-6 alquil-OC (0) NH-, heterociclil-C1-4 alquila e heteroaril-carbonila; ou em que dois substituintes geminados no dito grupo heterociclila de 4 a 7 membros formam juntos um segundo grupo heterociclila de 5 a 6 membros, proporcionando um radical espiro, o qual é opcionalmente substituído; e - R7 é H ou C1-6 alquila; com as condições de que: - quando R1 for NH2, então A será uma ligação; e - quando A for -NH- ou -N-C1-6 alquila, então R1 será H.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, de fórmula (II): <formula>formula see original document page 320</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidratos, isômeros geométricos, racematos, tautômeros, isômeros óticos, N- óxidos e formas de pró-drogas dos mesmos, caracterizado pelo fato de que: - X é N OU CH; - A é uma ligação, ou -NH-; - R1 é H ou NH2; - Ar é benzofuranila, indolila, hidroxifenila, tienila, benzotiofenila ou pirrolila, cada um destes sendo não- substituído ou sendo substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados de hidróxi, halogênio, Ci-6 alquila, Ci_6 alcóxi, acila, Ci-6 alquilssulf onila e arilssulfonila; - R2 e R3, cada qual independentemente, se localizam numa posição orto ou meta com relação à A; e, independentemente, representam, individualmente, H, halogênio, Ci_6 alquila, hidróxi-Ci-e alquila, carbóxi-Ci_6 alquila ou Ci_6 alcóxi; - R4 se localiza numa posição para ou meta com relação à A, sendo -C(O)NR5R6 ou -S (O)2NR5R6 ; - R5 é H, Ci-6 alquila ou aril-Ci_6 alquila; R0 e H, Ci-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, di-Ci-6 alquilamino-Ci-6 alquila, mono-Ci_6 alquilamino-Ci_6 alquila, amino-Ci-e alquila, hidróxi-Ci-6 alquilamino-Ci-6 alquila, di (hidróxi-Ci_6alquil) amino-Ci_6alquila, hidróxi-Ci_6 alquila, diidróxi-C3-6 alquila, cicloalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-6 alquila ou heteroaril-Ci_6 alquila, em que os grupos heterociclila ou heteroarila não são substituídos ou são substituídos por 1-2 substituintes independentemente selecionados de Ci_6 alquila, Ci_6 alquil-OC (0) - ou aril-Ci_6 alquila, dito Ci_6 alquil-OC (0) - sendo fixado a um átomo de N do anel; ou - R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram fixados formam um grupo de anel heterociclila de4 a 7 membros, em que o grupo de anel heterociclila de 4 a7 membros, opcionalmente, inclui um segundo elemento heteroátomo de anel, selecionado de N, S e 0 e em que o grupo heterociclila de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados de Ci_6 alquila, hidróxi-Ci_6 alquila, di-Ci_6 alquilamino, mono-Ci-e alquilamino, amino, di-Ci-6 alquilamino-Ci-e alquila, mono-Ci-6 alquilamino-Ci-6 alquila, amino-Ci-6 alquila, C3-7 cicloalquila, Ci-6 alquil-OC (O) NH- e heteroaril-carbonila; com as condições de que: - quando R1 for NH2, então A será uma ligação; e - quando A for -NH-, então R1 será H.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula (III): ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, isômeros geométricos, racematos, tautômeros, isômeros óticos, N- óxidos e formas de pró-drogas dos mesmos, caracterizado pelo fato de que: - Υ, Z, A, Ar, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos na reivindicação 1, com as condições de que: - quando R1 for NH2, então A será uma ligação; e - quando A for -NH- ou -N-Ci_6 alquila, então R1 será H.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula (IV) : <formula>formula see original document page 323</formula> ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, isômeros geométricos, racematos, tautômeros, isômeros óticos, N- óxidos e formas de pró-drogas dos mesmos, caracterizado pelo fato de que: - Υ, Z, A, Ar, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos na reivindicação 1, com as condições de que: - quando R1 for NH2, então A será uma ligação; e - quando A for -NH- ou -N-Ci_6 alquila, então R1 será H.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é N e Z é CH.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é N e Y é CH.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que YeZ representam CH.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: -R2 e R3, cada qual independentemente, se localizam numa posição orto ou meta com relação à A; e, independentemente, representam, individualmente, H, halogênio, hidróxi, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, C1-3 alcóxi-Ci-3 alcóxi, di-Ci-6 alquilamino-Ci-6 alcóxi ou di-Ci_6 alquilaminocarbonil-Ci-6 alcóxi; - R5 é Η, Ci-3 alguila ou aril-Ci_3 alquila; - R6 é H, C1-3 alquila, halo-Ci-3 alquila, di-Ci-4 alquilamino-Ci-e alquila, mono-Ci_4 alquilamino-Ci_6 alquila, amino-Ci-6 alquila, hidróxi-Ci-3 alquilamino-Ci-5 alquila, di (hidróxi-Ci-3alquil) amino-Ci-5alquila, hidróxi-Ci-5 alquila, diidróxi-propila, cicloalquila, heterociclila, heterociclil-Ci-4 alquila ou heteroaril-Ci-3 alquila, em que os grupos heterociclila ou heteroarila não são substituídos ou são substituídos por 1-2 substituintes independentemente selecionados de Ci_3 alquila, Ci-5 alquil-OC (0) - ou aril-Ci_3 alquila, dito Ci_5 alquil-OC (0) - sendo fixado a um átomo de N do anel; ou - R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram fixados formam um grupo heterociclila de 4 a 7 membros, em que o grupo heterociclila de 4 a 7 membros, opcionalmente, inclui um segundo heteroátomo de anel, selecionado de N, Se 0; e em que o grupo heterociclila de4 a 7 membros não é substituído ou é substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados de Ci_3 alquila, hidróxi-Ci_3 alquila, Ci_2 alcóxi-C2-4 alquila, di-CX-3 alquilamino, mono-Ci-3 alquilamino, amino, di-Ci_3 alquilamino-Ci-4 alquila, mono-Ci_3 alquilamino-Ci_4 alquila, amino-Ci-4 alquila, C5-6 cicloalquila, Ci_6 alquil-OC (0) NH-, heterociclil-metila ou heteroaril-carbonila; ou em que dois substituintes geminados no dito grupo heterociclila de 4 a7 membros formam juntos um segundo grupo heterociclila de 5 a 6 membros, proporcionando um radical espiro, com as condições de que: - quando R1 for NH2, então A será uma ligação; e - quando A for -NH- ou -N-Ci_6 alquila, então R1 será H; e - quando ambos R2 e R3 forem diferentes de H, então R2 e R3 não poderão ser localizados numa posição que é orto com relação à A.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R6 é di-Ci_3 alquilamino-Ci-4 alquila, mono-Ci-3 alquilamino-Ci_4 alquila, amino-Ci-4 alquila, heterociclila ou heterociclil-Ci-3 alquila, em que o grupo heterociclila, preferivelmente, possui 4, 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de OeN, em que o grupo heterociclila pode não ser substituído ou ser substituído em uma ou duas posições, independentemente, por Ci-3 alquila, Ci_5 alquil-OC (O) - ou aril-Ci-3 alquila, dito grupo Ci-5 alquil-OC (0) - sendo fixado a um átomo de N do anel.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 se encontra localizado numa posição que é orto com relação à A, R3 se encontra localizado numa posição que é meta com relação à A, e que R4 se encontra localizado numa posição que é para com relação à A.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ar é hidroxifenila, benzofuranila, aminocarboniIfenila ou indolila.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que A é -NH e Ar é 2- benzofuranila ou 2-indolila.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ar é azaindolila.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que Ar é 5- ou 6-azaindol-2-ila.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto é selecionado do grupo que consiste de: -4-{[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metóxi-N- metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida; - 4-[5-amino-6-(l-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N-[(2S)-2 , 3-diidroxipropil]benzamida; .5-{2-fluoro-4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-3- (lH-indol-2-il)pirazin-2-amina; N-[2-(dietilamino)etil]-4-[5-(lH-indol-2-il)piridin-3- il ] benzamida; - 3-(l-benzofuran-2-il)-5-{2-fluoro-4-[(4-metilpiperazin-1- -il)carbonil]fenil}pirazin-2-amina; .2-(5-{4- [ (4-metilpiperazin-l-ilcarbonil]fenil}piridin-3- il)-lH-indol; - 5-fluoro-2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2- il}-lH-indol; .2-{5- [4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]piridin-3-il}-IH- indol; N-etil-N-(2-hidroxietil)-4-[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2- il ] benzamida ; .4-{ [6 - (lH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metóxi-N- metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida; N- [2- (dietilamino)etil]-4-{[6-(5-fluoro-lH-indol-2 il)pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida; .3-fluoro-4-[6-(6-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2-il]-N metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida; - 4-{ [6 - (5-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3 metóxi-N-metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida; .6-metil-2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2 il}-lH-indol; .2-{6-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2-il}-IH indol ; .4-[5-amino-6-(l-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N- (2,3 diidroxipropil)benzamida; .6-(5-fluoro-lH-indol-2-il)-N-{2-metóxi-4-[(4-metil piperazin-l-il)carbonil]fenil}pirazin-2-amina:; - 3-(lH-indol-2-il)-5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)-fenil] pirazin-2-amina; N-[3-(dimetilamino)propil]-4-{[6-(lH-indol-2-il)pirazin2-i1]amino}-3-metoxibenzamida; - 2-(6-{2-fluoro-4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil} pirazin-2-il)-lH-indol; terc-butil 3-[ ({4-[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-il] benzoil}amino)metil]piperidino-l-carboxilato; .2-{6-[2-fluoro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]pirazin-2 il}-lH-indol; - 3-{[6-(l-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]amino}-4-metóxi-N metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida; .5-[2-fluoro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3-(lH-indol2-il)pirazin-2-amina; N-[2-(dietilamino)etil]-4-{[6- (lH-indol-2-il)pirazin-2 illamino}-3- metoxibenzamida; - terc-butil (1-{4-[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-il]benzoil} pirrolidin-3-il)carbamato; .5 - 6-(lH-indol-2-il)-N-[2-metóxi-4-(morfolin-4-ilcarbonil) fenil]pirazin-2-amina; .5-fluoro-2-(6-{4-[(4-metilpiperazin-l-il) carbonil] fenil}pirazin-2-il)-lH-indol; .4-[5-amino-6-(l-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N- [1 (hidroximetil)-2-metilpropil]benzamida; .6-(lH-indol-2-il)-N-[2-metóxi-4-(morfolin-4-ilcarbonil) fenil]pirazin-2-amina; - terc-butil (1-{4-[5-amino-6-(l-benzofuran-2-il)pirazin-2 il]benzoil}pirrolidin-3-il)carbamato; - 3-(l-benzofuran-2-il)-5-[4-(morfolin-4-ilcarbonil) fenil]pirazin-2-amina; .3-(4-{4-[6-(IH-indol-2-il)pirazin-2-il]benzoil} piperazin-l-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina; .4-{[6-(1-benzofuran-2-il)pirazin-2-il lamino}-3-metóxi-N metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida; N-[(2S)-2,3-diidroxipropil]-4-[6-(lH-indol-2-il)pirazin .2-il]benzamida; - N-[3-(dimetilamino)propil]-4-[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2 il]-N-metilbenzamida; - N- (4-{ [3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]carbonil}-2 metoxifenil)-6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-amina; .3-(1-benzofuran-2-il)-5-{4-[(4-metilpiperazin-l-il) carboni1]feni 1}pi raz in-2-amina; .3-fluoro-5-[6-(6-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2-il]-N- metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida; - 6-(lH-indol-2-il)-N-{2-metóxi-4-[(4-metilpiperazin-l- il)carbonil]fenil}pirazin-2-amina; - 4-[5-amino-6-(l-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N-{3-[bis (2-hidroxietil)amino]propil}benzamida; N-(2,3-diidroxipropil)-4-[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2- il]benzamida; .2-(4-{3-fluoro-5-[6-(6-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2- il]benzoil}piperazin-l-il)-N,N-dimetiletanamina; .4-[5-amino-6-(l-benzofuran-2-il)pirazin-2-il]-N-etil-N- (2-hidroxietil)benzamida; .3-cloro-N-[2-dietilamino)etil]-4-{[6-(5-fluoro-lH-indol- .2-il)pirazin-2-il]amino}benzamida; - N-[2-cloro-4-(piperazin-l-ilcarbonil)fenil]-6-(5-fluoro- lH-indol-2-il)pirazin-2-amina; N-[2-cloro-5-metóxi-4-(piperazin-l-ilcarbonil)fenil]-6- (5-fluoro-IH-indol- 2-il)pirazin-2-amina; .4-{ [6 - (5-cloro-lH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3- metóxi-N-metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida; N-[2-cloro-4-({4-[3-(dimetilamino)propil]piperazin-l- i^carbonil) fenil]-6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-amina; N-[2-cloro-4-(piperazin-l-ilcarbonil)fenil]-6-(lH-indol- .2-il)pirazin-2-amina; - N-[4-({4-[3-(dimetilamino)propil]piperazin-l-il}- carbonil)-2-metilfenil]-6-(5-fluoro-lH-indol-2-il)-pirazin- .2-amina; N-[3-cloro-4-(piperazin-l-ilcarbonil) fenil]-6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-amina; .4-{ [6- (6-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3- metóxi-N-metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida; - 3-metóxi-4-{[6-(5-metóxi-lH-indol-2-il)pirazin-2-il] amino}-N-metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida; .4-{ [6-(7-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3- metóxi-N-metil-N-(1-metilpirrolidin-3-il)benzamida; .4-{ [6-(4-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3- metóxi-N-metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida; .2-[6- ( {4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-amino)- pirazin-2-il]-lH-indol-4-ol ; .4-[ [6-(5-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2-il] (metil)- amino]-N-metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida; - 3-metóxi-4-{[6-(4-metóxi-lH-indol-2-il)pirazin-2-il] amino}-N-metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida; .4-{ [6 - (6-cloro-lH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3- metóxi-N-metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida; .4 - { [6 - (5-ciano-lH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3- metóxi-N-metil-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida; .3-metóxi-N-metil-4-{[6-(5-metil-lH-indol-2-il)pirazin-2- il]amino}-N-(l-metilpirrolidin-3-il)benzamida; .3-metóxi-N-metil-4-{[6-(6-metil-lH-indol-2-il)pirazin-2- il]amino}-N- (l-metilpirrolidin-3-il)benzamida; - N-[2-(dietilamino)etil]-2-fluoro-4-{[6-(lH-indol-2- il)pirazin-2-il]amino}benzamida; N-(4-{ [ (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]carbonil}- fenil)-6- (lH-indol-2-il)pirazin-2-amina; N-(4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]carbonil} fenil)-6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-amina; N-[4-({4-[3-(dimetilamino)propil]piperazin-l-il} carbonil)-3-metoxifenil]-6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-amina; - 6-(6-metóxi-lH-indol-2-il)-N-[2-metóxi-4-(piperazin-1 ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina; - 6-(4-fluoro-lH-indol-2-il)-N-[2-metóxi-4-(piperazin-1- ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina; N-(4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]carbonil}-2 metoxifenil)-6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-amina; terc-butil [1-(4-{[6-(5-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2 il]amino}-3-metoxibenzoil)azetidin-3-il]carbamato; N-[2-(dimetilamino)etil]-4-{[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2 il]amino}-3- metóxi-N-metilbenzamida; - N-azetidin-3-il-4-{[6-(5-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2 i1]amino}-3-metoxibenzamida; N-{4-[(3-aminoazetidin-l-il)carbonil]-2-metoxifenil}-6 (5-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2-amina; terc-butil 3-[ (4-{[6-(5-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2 il]amino}-3-metoxibenzoil)amino]azetidino-l-carboxilato; N-(1,2-dietilpirazolidin-4-il)-4-{[6-(lH-indol-2-il) pirazin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida; .6-(5-fluoro-lH-indol-2-il)-N-(2-metóxi-4-{[(3S)-3 metilpiperazin-1-il]carbonil}fenil)pirazin-2-amina; - 6- (5-fluoro-lH-indol-2-il)-N-(2-metóxi-4-{[ (3R) -3 metilpiperazin-l-il]carbonil}fenil)pirazin-2-amina; N-(4-{[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]carbonil}-2 metoxifenil)-6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-amina; Ν-{4-[(4-etilpiperazin-l-il)carbonil]-2-metoxifenil}-6- (lH-indol-2-il)pirazin-2-amina; N-(4-{[(3 S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]carbonil}-2- metoxifenil)-6-(5-nitro-lH-indol-2-il)pirazin-2-amina; - 6-(lH-indol-2-il) -N-{4-[(4-isopropilpiperazin-l-il)- carbonil]-2-metoxifenil}pirazin-2-amina; N-(4- { [ (3R) -3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]carbonil}-2- metoxifenil)-6-(6-metóxi-lH-indol-2-il)pirazin-2-amina; .6-(lH-indol-2-il)-N-{2-metóxi-4-[(metil-1,4-diazepan-l- il) carbonil]fenil}pirazin-2-amina; N- [4-(2,7-diazaspiro[4,5]dec-2-ilcarbonil)-2-metóxi- fenil]-6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-amina; .6-(lH-indol-2-il)-N-(2-metóxi-4-{[(2S)-2-(pirrolidin-1- ilmetil)pirrolidin-l-il]carbonil}fenil)pirazin-2-amina; - N-(2-hidroxietil)-4-{[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-il] amino} -3-metoxibenzamida; .6-(lH-indol-2-il)-N-(2-metóxi-4-{[4-(2-metoxietil)- piperazin-l-il]carbonil}fenil)pirazin-2-amina; .2-[4-(4-{[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metóxi- benzoil)piperazin-l-il]etanol; .4-{[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metóxi-N- piperidin-3-ilbenzamida; N- (4-{[(3R)-3-aminopirrolidin-l-il]carbonil}-2- metoxifenil)-6-(IH-indol-2-il)pirazin-2-amina; - Acetato de 4-{[6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}- benzamida; Acetato de 6-(lH-indol-2-il)-N-[4-(morfolin-4- ilcarbonil)fenil]pirazin-2-amina; N-(4-{[(3 S)-3-aminopirrolidin-l-il]carbonil}-2-metóxi- fenil)-6-(lH-indol-2-il)pirazin-2-amina;4-{ [6- (lH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metóxi-N- [(3S)-pirrolidin-3-il]benzamida; - 4-{ [6 - (lH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-3-metóxi-N- [(3R)-pirrolidin-3-il]benzamida; N-(4-{ [ (3R)-3-aminopirrolidin-l-il]carbonil}-2-metóxi- fenil)-6-(5-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2-amina;2-{ [6 - (5-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2-illamino}-5- (piperazin-l-ilcarbonil)fenol;2- [6-({4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}- amino)pirazin-2-il]-lH-indol-5-carboxamida; N-{2- [2-(dimetilamino)etóxi]-4-[(4-metilpiperazin-l-il) carbonil]fenil}-6-(5-fIuoro-IH-indol-2-iDpirazin-2-amina; - 2 — {2 — { [6 - (5-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2-il]amino}-5- [(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenóxi}-N,N-dimetil- acetamida; - N-{2-(2-etóxi-etóxi)-4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]- fenil}-6-(5-fluoro-lH-indol-2-il)pirazin-2-amina; - N-{4-[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-6 - (IH- pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)pirazin-2-amina; N-(4-{ [ (3R) -3-(dimetilamino)pirrolidin-l-il]carbonil}-2- metoxifenil)-6-(lH-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)pirazin-2- amina; - N-{5-[(4-etilpiperazin-l-il)carbonil]piridin-2-il}-6 - (IH- indol-2-il)pirazin-2-amina;6-(lH-indol-2-il)-N-{5-[(4-metil-l, 4-diazepan-l-il) carbonil]piridin-2-il}pirazin-2-amina; .6-(lH-indol-2-il)-N-[5-(morfolin-l-ilcarbonil)piridin-2- il]pirazin-2-amina; - 6-(5-fluoro-lH-indol-2-il)-N-[6-(piperazin-l-ilcarbonil)- piridin-3-il]pirazin-2-amina; - N-{5-[(4-metil-l,4-diazepan-l-il)carbonil]piridin-2-il}- .6-(lH-pirrolo[3,2c]piridin-2-il)pirazin-2-amina; N-[5-(5-fluoro-lH-indol-2-il)piridin-3-il]-5-(piperazin- l-ilcarbonil) piridin-2-amina; -5-(lH-indol-2-il)-N-{4-[(4-metilpiperazin-l-il) carbonil]fenil}-piridin-3-amina; -5-(5-fluoro-lH-indol-2-il)-N-[4-(piperazin-l-ilcarbonil)- fenil]piridin-3-amina; -5-(5-fluoro-lH-indol-2-il)-N-{4-[(4-metil-l,4-diazepan-l- il) carbonil]fenil}piridin-3-amina; - 5-(5-fluoro-lH-indol-2-il)-N-[6-(piperazin-l-ilcarbonil)- piridin-3-il]piridin-3-amina; e .4-[6- ( {4- [ (4-metilpiperazin-l-il)carbonil]fenil}-amino)- pirazin-2-il]benzamida.
16. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1-15, caracterizado pelo fato de que o dito composto é para uso em terapias.
17. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1-15, caracterizado pelo fato de que o dito composto é para uso no tratamento ou profilaxia de distúrbios correlacionados à indesejada atividade de cinases MNKl e/ou MNK2.
18. Composto, de acordo com quaisquer das reivindicações 1-15, caracterizado pelo fato de que o dito composto é para uso no tratamento ou profilaxia de: obesidade, distúrbio de descontrole de alimentação, caquexia, diabetes melito, hipertensão, doença cardíaca coronariana, hipercolesterolemia, dislipidemia, hiperlipidemia, hiperglicemia, osteoartrite, cálculo de vesícula, apnéia do sono, distúrbios neurodegenerativos, câncer, condicionamentos inflamatórios e diabetes tipo 2.
19. Uso de um composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1-15, caracterizado pelo fato de que o dito uso é para a fabricação de um medicamento a ser utilizado no tratamento ou profilaxia de um distúrbio correlacionado à atividade indesejada de cinases MNKl e/ou MNK2, tais como, obesidade, distúrbio de descontrole de alimentação, caquexia, diabetes melito, hipertensão, doença cardíaca coronariana, hipercolesterolemia, dislipidemia, hiperlipidemia, hiperglicemia, osteoartrite, cálculo de vesícula, apnéia do sono, distúrbios neurodegenerativos, câncer, condicionamentos inflamatórios e diabetes tipo 2.
20. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender como ingrediente ativo um composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1-15.
21. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de compreender ainda um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
22. Método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio correlacionado à indesejada atividade de cinases MNKl e/ou MNK2, cujo método é caracterizado pelo fato de compreender a administração a um mamífero com tal necessidade de uma quantidade efetiva de um composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1-15, ou um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido ou pró-droga do mesmo.
23. Método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio selecionado de obesidade, distúrbio de descontrole de alimentação, caquexia, diabetes melito, hipertensão, doença cardíaca coronariana, hipercolesterolemia, dislipidemia, hiperlipidemia, hiperglicemia, osteoartrite, cálculo de vesícula, apnéia do sono, distúrbios neurodegenerativos, câncer, condicionamentos inflamatórios e diabetes tipo 2, cujo método é caracterizado pelo fato de compreender a administração a um mamífero com necessidade de tal tratamento de uma quantidade efetiva de um composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1-15, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido ou pró-droga do mesmo.
24. Método para o tratamento ou profilaxia de diabetes tipo 2, cujo método é caracterizado pelo fato de compreender a administração a um sujeito de uma quantidade efetiva de um composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1-15, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido ou pró-droga do mesmo.
25. Método para o tratamento ou profilaxia de um condicionamento inflamatório, cujo método é caracterizado pelo fato de compreender a administração a um sujeito de uma quantidade efetiva de um composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1-15, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido ou pró-droga do mesmo.
26. Método para o tratamento ou profilaxia de câncer, cujo método é caracterizado pelo fato de compreender a administração a um sujeito de uma quantidade efetiva de um composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1-15, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido ou pró-droga do mesmo.
27. Método para o tratamento ou profilaxia da obesidade, cujo método é caracterizado pelo fato de compreender a administração a um sujeito de uma quantidade efetiva de um composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1-15, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido ou pró-droga do mesmo.
28. Método para redução do peso do corpo, cujo método é caracterizado pelo fato de compreender a administração a um sujeito com tal necessidade de uma quantidade efetiva de um composto de acordo com quaisquer das reivindicações 1-15, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, N-óxido ou pró-droga do mesmo.
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Families Citing this family (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5302883B2 (ja) 2006-04-07 2013-10-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 医薬組成物用のｍｎｋ１／ｍｎｋ２阻害活性を有するチエノピリミジン
EP1889847A1 (en) 2006-07-10 2008-02-20 DeveloGen Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidines for pharmaceutical compositions
GB0625659D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
CA2687931C (en) 2007-05-31 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
ATE523508T1 (de) 2007-10-25 2011-09-15 Astrazeneca Ab Für die behandlung von zellproliferativen erkrankungen geeignete pyridin- und pyrazinderivate
CA2706203A1 (en) * 2007-11-22 2009-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of mnk inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
EP2265270A1 (en) * 2008-02-04 2010-12-29 OSI Pharmaceuticals, Inc. 2-aminopyridine kinase inhibitors
EA014100B1 (ru) * 2008-02-21 2010-08-30 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валексфарм" Производные 2,4-диаминопиридина, фармацевтическая композиция, лекарственное средство на их основе для лечения или предупреждения заболеваний и нарушений, вызванных гиперактивацией nmda-рецепторов и/или в качестве стимуляторов когнитивных функций и способ лечения
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
EP2331551B1 (en) 2008-08-26 2016-06-29 Evotec International GmbH Thienopyrimidines for pharmaceutical compositions
MX2011004953A (es) 2008-11-10 2011-12-14 Vertex Pharma Compuestos utiles como inhibidores de cinasa atr.
EA020548B1 (ru) 2008-12-19 2014-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Циклические пиримидин-4-карбоксамиды в качестве антагонистов рецептора ccr2, предназначенные для лечения воспаления, астмы и хозл
KR101745331B1 (ko) 2008-12-19 2017-06-09 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 피라진 유도체
US9260730B2 (en) 2009-05-07 2016-02-16 Aquatech Bioenergy LLC Method and system for collecting ethanol from aquatic plants
NZ599770A (en) 2009-12-17 2014-06-27 Boehringer Ingelheim Int New ccr2 receptor antagonists and uses thereof
UY33241A (es) 2010-02-26 2011-09-30 Boehringer Ingelheim Int ?Tienopirimidinas que contienen heterocicloalquilo para composiciones farmacéuticas?.
WO2011104340A1 (en) 2010-02-26 2011-09-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thienopyrimidines containing a substituted alkyl group for pharmaceutical compositions
BR112012021364A2 (pt) 2010-02-26 2016-10-25 Boehringer Ingelheim Int "compostos cicloalquila contendo tienopirimidinas e composições farmacêuticas".
JP2013526538A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
AU2011253025A1 (en) 2010-05-12 2012-11-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
MX2012013082A (es) 2010-05-12 2013-05-09 Vertex Pharma Derivados de 2-aminopiridina utiles como iinhibidores de cinasa atr.
EP2569287B1 (en) * 2010-05-12 2014-07-09 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2569289A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase
WO2011141477A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
WO2011141474A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
WO2011143423A2 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8841313B2 (en) 2010-05-17 2014-09-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists and uses thereof
WO2011147772A1 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists
US8962656B2 (en) 2010-06-01 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists
MX2013000103A (es) 2010-06-23 2013-06-13 Vertex Pharma Derivados de pirrolo-pirazina utiles como inhibidores de cinasa art.
SG193293A1 (en) 2011-03-04 2013-10-30 Lexicon Pharmaceuticals Inc Mst1 kinase inhibitors and methods of their use
EP2694498B1 (en) 2011-04-05 2016-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of tra kinase
US20140288069A1 (en) * 2011-05-17 2014-09-25 Bayer Intellectual Property Gmbh Amino-substituted imidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors
ES2625854T3 (es) * 2011-06-01 2017-07-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Aminoimidazopiridazinas sustituidas
WO2012178124A1 (en) 2011-06-22 2012-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2723746A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2014520161A (ja) 2011-06-22 2014-08-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
JP5786258B2 (ja) 2011-07-15 2015-09-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規かつ選択的なｃｃｒ２拮抗薬
UA117092C2 (uk) 2011-09-06 2018-06-25 Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх Амінозаміщені імідазопіридазини
HUE041576T2 (hu) 2011-09-14 2019-05-28 Samumed Llc Indazol-3-karboxamid-származékok és alkalmazásuk Wnt/b-katenin szignalizáló útvonal inhibitorokként
KR102184246B1 (ko) 2011-09-30 2020-12-01 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법
BR112014007690B1 (pt) 2011-09-30 2022-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Usos de inibidores de atr no tratamento de câncer pancreático e câncer de pulmão de células não pequenas
US8853217B2 (en) 2011-09-30 2014-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
CA2850564A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2751088B1 (en) 2011-09-30 2016-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8841449B2 (en) 2011-11-09 2014-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8846917B2 (en) 2011-11-09 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013071094A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071090A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071093A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013121387A1 (en) * 2012-02-17 2013-08-22 University Of Cape Town Anti -malarial agents
US10280168B2 (en) 2012-03-30 2019-05-07 Agency For Science, Technology And Research Bicyclic heteroaryl derivatives as MNK1 and MNK2 modulators and uses thereof
GB201205669D0 (en) 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
RS56673B1 (sr) 2012-04-05 2018-03-30 Vertex Pharma Jedinjenja korisna kao inhibitori atr kinaze i kombinovane terapije koje ih koriste
US8999632B2 (en) 2012-10-04 2015-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring ATR inhibition mediated increases in DNA damage
US8912198B2 (en) 2012-10-16 2014-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2014072244A1 (en) 2012-11-09 2014-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfoximine substituted quinazolines for pharmaceutical compositions
ES2646916T3 (es) 2012-11-19 2017-12-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Aminoimidazopiridazinas como inhibidores de MKNK1 cinasa
PE20151413A1 (es) 2012-11-21 2015-10-23 Ptc Therapeutics Inc Inhibidores de bmi-1 de pirimidina inversa sustituida
CN107501275B (zh) 2012-12-07 2019-11-22 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atr激酶抑制剂的化合物
CA2897400A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Samumed, Llc 3-(benzoimidazol-2-yl)-indazole inhibitors of the wnt signaling pathway and therapeutic uses thereof
JP6307096B2 (ja) 2013-01-23 2018-04-04 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
EP2970286A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
JP6524094B2 (ja) 2013-08-30 2019-06-05 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 置換ピリミジンＢｍｉ−１阻害剤
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
EP3077383B1 (en) 2013-12-04 2018-08-22 Evotec International GmbH Sulfoximine substituted quinazolines for pharmaceutical compositions
RU2720408C2 (ru) 2013-12-06 2020-04-29 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения ингибиторов atr киназы (варианты)
WO2015091156A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfoximine substituted pyrrolotriazines for pharmaceutical compositions
JP6479854B2 (ja) 2014-05-07 2019-03-06 エヴォテック・インターナショナル・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＥｖｏｔｅｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ 医薬組成物のためのスルホキシイミン置換キナゾリン
AU2015271030B2 (en) 2014-06-05 2019-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-3-carboxamide compound useful as ATR kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof
ES2733847T3 (es) 2014-06-17 2019-12-03 Vertex Pharma Método para tratar cáncer usando una combinación de inhibidores de CHK1 y ATR
TWI713455B (zh) * 2014-06-25 2020-12-21 美商伊凡克特治療公司 ＭｎＫ抑制劑及其相關方法
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049565A1 (en) * 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Compositions and methods for inhibition of ras
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
WO2016049524A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2016130501A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors
WO2016140501A1 (en) * 2015-03-04 2016-09-09 Kainos Medicine, Inc. Pyridine n-oxide for enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
CA2981530A1 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
EP3283462B1 (en) 2015-04-15 2020-12-02 Araxes Pharma LLC Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
BR112017028492B1 (pt) 2015-07-02 2023-12-26 Centrexion Therapeutics Corporation Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetra-hidro-piran-4- ilamino)piperidin-1-il) (5- metil-6-(((2r, 6s)-6-(p-tolil) tetra-hidro-2h-piran-2-il)metilamino)pirimidin-4-il) metanona, seu uso e seu método de preparação, e composição farmacêutica
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
US10226448B2 (en) 2015-08-03 2019-03-12 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10604512B2 (en) 2015-08-03 2020-03-31 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
US10166218B2 (en) 2015-08-03 2019-01-01 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024021A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017023993A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023988A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285982B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024015A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024025A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Sunil Kumar Kc 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023984A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023996A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10392383B2 (en) 2015-08-03 2019-08-27 Samumed, Llc 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024010A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017023972A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206909B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023975A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024003A1 (en) * 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10730867B2 (en) 2015-09-28 2020-08-04 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10647703B2 (en) 2015-09-28 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017059357A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
EP3364977A4 (en) 2015-10-19 2019-09-04 Araxes Pharma LLC PROCESS FOR SCREENING INHIBITORS OF RAS
CN108472290A (zh) 2015-11-06 2018-08-31 萨穆梅德有限公司 治疗骨关节炎
MD3371190T2 (ro) 2015-11-06 2022-09-30 Incyte Corp Compuși heterociclici ca inhibitori PI3K-gamma
US10414757B2 (en) 2015-11-16 2019-09-17 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
TW201734003A (zh) 2016-01-05 2017-10-01 英塞特公司 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之吡啶及嘧啶化合物
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
WO2017223414A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Incyte Corporation HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PI3K-γ INHIBITORS
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
EP3519402A1 (en) 2016-09-29 2019-08-07 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
MX2019004616A (es) 2016-10-21 2019-11-21 Samumed Llc Métodos de uso de indazol-3-carboxamidas y su uso como inhibidores de la ruta de señalización de wnt/b-catenina.
WO2018085865A1 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Samumed, Llc Single-dose, ready-to-use injectable formulations
US11279689B2 (en) 2017-01-26 2022-03-22 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1 yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as KRAS G12C modulators for treating cancer
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
CN110382482A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的杂-杂二环化合物及其使用方法
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
AU2018220840A1 (en) 2017-02-14 2019-09-19 Effector Therapeutics, Inc. Piperidine-substituted Mnk inhibitors and methods related thereto
CA3063440A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras
CN110831933A (zh) 2017-05-25 2020-02-21 亚瑞克西斯制药公司 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
RS62818B1 (sr) 2017-10-18 2022-02-28 Incyte Corp Kondenzovani derivati imidazola zamenjeni tercijarnim hidroksi grupama kao inhibitorima pi3k-gamma
US11306079B2 (en) 2017-12-21 2022-04-19 Incyte Corporation 3-(5-amino-pyrazin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives and related compounds as PI3K-gamma kinase inhibitors
RU2020124116A (ru) * 2017-12-22 2022-01-25 Хиберселл, Инк. Производные арил-бипиридинамина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитолфосфаткиназы
MA54133B1 (fr) 2018-03-08 2022-01-31 Incyte Corp Composés d'aminopyrazine diol utilisés comme inhibiteurs de pi3k-y
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
SG11202102224UA (en) 2018-09-05 2021-04-29 Incyte Corp Crystalline forms of a phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitor
MX2021004763A (es) 2018-10-24 2021-06-08 Effector Therapeutics Inc Formas cristalinas de inhibidores de quinasa de interaccion con map quinasa (mnk).
CA3228265A1 (en) * 2021-08-05 2023-02-09 4E Therapeutics, Inc. Methods of treating migraine with mnk inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5459266A (en) * 1994-02-04 1995-10-17 Hoechst Celanese Corporation Substituted pyrazines
US5430123A (en) * 1994-02-04 1995-07-04 Hoechst Celanese Corporation Polymer compositions containing substituted pyrazines
US5677459A (en) * 1994-11-10 1997-10-14 Sibia Neurosciences, Inc. Methods for the preparation of modulators of acetylcholine receptors
DE60317198T2 (de) * 2002-05-23 2008-12-04 Cytopia Research Pty. Ltd., Richmond Proteinkinaseinhibitoren
GB0428082D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Welcome Trust The Ltd Therapeutic compounds
WO2006136402A1 (en) * 2005-06-22 2006-12-28 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines for pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
EP2044051B1 (en) 2010-01-27
RU2009101911A (ru) 2010-07-27
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JP2009541268A (ja) 2009-11-26
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CA2654358A1 (en) 2007-12-27
US20080039450A1 (en) 2008-02-14
CN101472912A (zh) 2009-07-01
EP2044051A1 (en) 2009-04-08
ES2340093T3 (es) 2010-05-28
ATE456565T1 (de) 2010-02-15

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