CN101405283A - Hiv抑制性5-酰氨基取代的嘧啶类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下式的嘧啶衍生物，其具有HIV(人类免疫缺陷性病毒)复制抑制性质，本发明涉及它们的制备和包含这些化合物的药物组合物。

Description

HIV抑制性5-酰氨基取代的嘧啶类化合物
技术领域
本发明涉及5-酰氨基取代的嘧啶类化合物，其具有HIV(人类免疫缺陷性病毒)复制抑制性质，本发明涉及它们的制备和包含这些化合物的药物组合物。
背景技术
HIV病毒对目前可获得的HIV药物的抗药性，一直是治疗失败的主要原因。这已导致引入两种或多种通常具有不同活性谱的抗-HIV药物的联合治疗。通过引入HAART治疗(高活性抗逆转录病毒治疗)，已经取得了重大进展，这导致在以此治疗的HIV患者人群中，发病率和死亡率重大降低。HAART包括核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)和蛋白酶抑制剂(PIs)的各种组合。但是，甚至这些多药物治疗并未完全根除HIV，并且长期治疗经常引起多药抗性。在很多情况下，有抗药性的病毒被传播至新感染个体，导致对于这些未经药物治疗的(drug-naive)患者的有限治疗选择。
因此，一直需要能有效对抗HIV的活性成分的新联合。在新型联合治疗中，需要新型的抗-HIV药剂，其在化学结构和活性谱上不同。因此，发现这些活性成分是要达到的高度理想的目标。
发明内容
本发明的目的是提供了特别新系列的嘧啶衍生物，其具有HIV复制抑制性质。WO 99/50250、WO 00/27825和WO 01/85700公开了具有HIV复制抑制性质的某些取代氨基嘧啶类化合物。
本发明的化合物在它们的结构和它们的药理学谱方面不同于现有技术的化合物。现已发现，在特定取代的嘧啶类化合物的5-位上引入某些取代基将导致这样的化合物，这些化合物在下列方面有利地发挥作用：不仅其抑制人类免疫缺陷性病毒(HIV)的复制的能力，而且其抑制突变株的复制的改善的能力，特别是对一种或多种已知NNRTI药物抗药性的菌株，其菌株被称为抗药物或抗多药物HIV菌株。
因此，一方面，本发明涉及下式(I)的化合物
Figure A20078001028000061
它们的立体化学异构体形式、药学上可接受的加成盐，它们的药学上可接受的水合物或溶剂化物，它们的N-氧化物，其中
每个R1独立地是氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；
R2、R3、R7和R8独立地是氢；羟基；卤素；C3-7环烷基；C1-6烷氧基；羧基；C1-6烷氧羰基；氰基；硝基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；多卤代C1-6烷基；多卤代C1-6烷氧基；-C(＝O)R10；任选被卤素、氰基或-C(＝O)R10取代的C1-6烷基；任选被卤素、氰基或-C(＝O)R10取代的C2-6链烯基；任选被卤素、氰基或-C(＝O)R10取代的C2-6炔基；
R4和R9独立地是羟基；卤素；C3-7环烷基；C1-6烷氧基；羧基；C1-6烷氧羰基；甲酰基；氰基；硝基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；多卤代C1-6烷基；多卤代C1-6烷氧基；-C(＝O)R10；-S(＝O)rR10；-NH-S(＝O)rR10；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；-NHC(＝O)R10；Het；-Y-Het；任选被卤素、氰基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R10、Het或C1-6烷氧基取代的C1-12烷基；任选被卤素、氰基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R10、Het或C1-6烷氧基取代的C2-12链烯基；任选被卤素、氰基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R10、Het或C1-6烷氧基取代的C2-12炔基；
R5是C3-7环烷基；C1-6烷氧基；芳基；Het；被基团取代的C1-6烷基，所述基团选自羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、单-和二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、芳基、Het、任选被一个或两个C1-6烷基取代的二氧戊环基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、任选被C1-6烷基或C1-6烷基羰基取代的哌嗪基、C1-6烷氧羰基、芳基C1-6烷氧羰基和C3-7环烷基；或R5是被两个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；
R6是氢或C1-6烷基；或
R5和R6与它们相连的氮原子一起形成吡咯烷基；哌啶基；吗啉基；哌嗪基；任选被C1-6烷基或C1-6烷基羰基取代的哌嗪基；
每个R10独立地是C1-6烷基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基或多卤代-C1-6烷基；
X是-NR1-、-O-、-C(＝O)-、-CH2-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)r-；
每个Y独立地是-NR1-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)r-；
每个r独立地是1或2；
每个Het独立地是吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基；其每个可以任选被一个或两个取代基取代的，所述的取代基每个独立地选自：C1-6烷基、卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、被卤素、羟基或氰基取代的C2-12链烯基；
每个芳基独立地是苯基或被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，所述的取代基每个独立地选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单和二(C1-6烷基)-氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、氨基磺酰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、苯基、Het和-Y-Het。
如上下文所使用那样，C1-4烷基作为一个基团或基团的一部分是指具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基丙基、叔丁基；C1-6烷基作为一个基团或基团的一部分是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如如C1-4烷基所定义的基团以及1-戊基、2-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基丁基、3-甲基戊基等；C1-2烷基是指甲基或乙基；C3-7环烷基一般是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。在C1-6烷基当中，优选C1-4烷基或C1-2烷基。在C3-7环烷基当中，优选环戊基和环己基。
术语″C2-6链烯基″作为一个基团或基团的一部分是指具有饱和碳-碳键和至少一个双键并具有2-6个碳原子的直链和支链烃基，例如，乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl))、1-丙烯基、2-丙烯基(或烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-戊烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基等。优选的是具有一个双键的C2-6链烯基。在C2-6链烯基中间，使人感兴趣的是C2-4烷基基团。术语″C3-6链烯基″如C2-6链烯基一样但被限定为具有3-6个碳原子的不饱和烃基。在C3-6链烯基与杂原子连接的情况中，与杂原子连接的碳原子优选是饱和的。术语″C2-12链烯基″如C2-6链烯基一样但具有2-12个碳原子并包括所述的C2-6链烯基和高级同系物例如1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、1-甲基-1-己烯基、1，2-二甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-己烯基、2-乙基-2-戊烯基、3-丙基-2-己烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、1-壬烯基、1-癸烯基、1-十一碳烯基、1-十二烯基等。在C2-12链烯基中间，优选的是C2-6链烯基。
术语″C2-6炔基″作为一个基团或基团的一部分是指具有饱和碳-碳键和至少一个三键并具有2-6个碳原子的直链和支链烃基，例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、2-甲基-2-丁炔基、2-甲基-2-戊炔基等。优选的是具有一个三键的C2-6炔基。在C2-6炔基中间，使人感兴趣的是C2-4烷基基团。术语″C3-6炔基″如C2-6炔基一样但被限定为具有3-6个碳原子的不饱和烃基。在C3-6炔基与杂原子连接的情况中，与杂原子连接的碳原子优选是饱和的。术语″C2-12炔基″如C2-6炔基一样但具有2-12个碳原子并包括C2-6炔基及高级同系物例如1-庚炔基、2-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、1-壬炔基、1-癸炔基、1-十一碳炔基、1-十二碳炔基等。在C2-12炔基中间，优选的是C2-6炔基。
当连接于碳原子时，在此之前所使用的术语(＝O)形成羰基部分，当连接于硫原子时，在此之前所使用的术语(＝O)形成亚砜部分，以及当两个所述术语连接于硫原子时，在此之前所使用的术语(＝O)形成磺酰基部分。
术语羧基(carboxyl)、羧基(carboxy)或羟基羰基是指基团-COOH。
术语″卤素″通常是指氟、氯、溴或碘。
术语″多卤代C1-6烷基″作为一个基团或基团的一部分，例如在多卤代C1-6烷氧基中，定义为单-或多卤素取代的C1-6烷基，特别是被最高达一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个卤素原子取代的C1-6烷基，例如具有一个或多个氟原子的甲基或乙基，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。优选的是三氟甲基。还包括全氟C1-6烷基，其是C1-6烷基，其中所有氢原子被氟原子取代，例如五氟乙基。在多卤代C1-6烷基的定义中，在一个以上卤原子连接于烷基的情况中，所述卤原子可以相同的或不同的。
在Het定义中提及的任何杂环是指包含任何异构体，例如噁二唑可以是1，2，4-噁二唑、1，3，4-噁二唑或1，2，3-噁二唑；同样对于噻二唑，其可以是1，2，4-噻二唑、1，3，4-噻二唑或1，2，3-噻二唑；类似地，咪唑可以是1H-咪唑或3H-咪唑。
当一个基团出现在式(I)化合物或在此指出的任何亚组的定义中时，所述基团独立地是如上面式(I)化合物的定义中所述或如下面更严格限制的定义中。
还应注意，在定义中使用的任何分子部分上的基团位置可以是此部分上的任何位置，只要它在化学上是稳定的。例如，吡啶包括2-吡啶、3-吡啶和4-吡啶；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
当任何变量(例如卤素、C1-6烷基、芳基、Het等)在任何部分中出现一次以上时，每个定义是独立的。
在此指出的基团的任何受限定义是指适用于一组式(I)化合物以及其在此定义或提及的任何亚组。
从取代基拉入环系的线表示所示的键可以与任何适宜环原子连接。
术语″式(I)的化合物″或任何类似术语如″本发明的化合物″等，是指还包含式(I)化合物的任何N-氧化物形式，其是其中一个或几个氮原子被氧化成N-氧化物形式的式(I)化合物。
本发明的化合物能够形成的药学上可接受的加成盐可以方便地使用合适的酸进行制备，例如，无机酸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸，硫酸，半硫酸，硝酸，磷酸等酸；或有机酸，例如，乙酸、天冬氨酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、烟酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸。相反地，通过用适宜的碱处理，所述酸加成盐形式可以转化成游离碱形式。
含有酸性质子的式(I)化合物通过用合适的有机和无机碱处理，可以转化为它们的药学上可接受的金属或胺加成盐形式。适宜的碱盐形式包含，例如，铵盐，碱金属盐和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱的盐，例如伯、仲和叔脂族和芳香族胺例如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、喹宁环、吡啶、喹啉和异喹啉，苄星青霉素G、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇、哈胺的盐，以及与氨基酸的盐例如，精氨酸、赖氨酸等。相反地，通过用酸处理，所述盐形式可以转化为游离酸形式。
本发明还包含式(I)的化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。这些形式的例子例如是水合物、醇化物等。
可以理解，一些式(I)化合物和其加成盐可以含有一个或多个手性中心并以立体化学异构体形式存在。其中特别感兴趣的是式(I)的那些化合物，其是立体化学纯的。
在上文中使用的术语″立体化学异构体形式″定义所有可能的立体异构形式，其是式(I)的化合物和其加成盐可能具有的。除非另有提及或表示，化合物的化学名称(designation)表示所有可能的立体化学异构体形式的混合物，所述混合物含有基本分子结构的所有非对映异构体和对映体以及式(I)各个异构体形式的每一个和它们的盐或溶剂化物基本上是没有的，即小于10％，优选小于5％，特别是小于2％以及最优选小于1％的另一个异构体。因此，当式(I)的化合物例如被称为(E)时，这是指该化合物基本上不含(Z)异构体。特别地，立体异构(stereogenic)中心可以具有R-或S-构型；二价环状(部分地)饱和基团上的取代基可以具有顺式-或反式-构型。
具有双键的化合物可以在所述双键处具有E(entgegen)或Z(zusammen)立体化学。术语cis、trans、R、S、E和Z对本领域熟练技术人员来说是公知的。
一些式(I)的化合物还可以以它们的互变异构形式存在。尽管没有明确地表示在上述式的这些形式被指定包括在本发明的范围内。
本发明同样打算包括存在于本发明化合物中的原子的任何同位素。例如，氢的同位素包括氚和氘以及碳的同位素包括碳-13和碳-14。
无论在上下文中何时使用，术语″式(I)的化合物″、″本发明化合物″、″本发明的化合物″或任何同等术语，以及类似地，术语″式(I)化合物的亚组″、″本发明化合物的亚组″、″本发明的化合物的亚组″或任何同等术语，是指包括通式(I)的化合物或通式(I)的化合物的亚组以及它们的盐和立体异构体。
无论在上下文的何时提及，取代基可以各自独立地从所列定义中选择，例如对于R8和R9，被指包括任何一种可能的组合方式，其是化学上可能的或其导致具有这种化学稳定的分子，以便它们在标准药物方法中可以被加工。
本发明的实施方案A包含那些式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亚组，其中
R1是氢。
本发明的实施方案B包含那些式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亚组，例如实施方案A的那些，其中
(a)R2、R3、R7和R8独立地是氢；羟基；卤素；C1-6烷基；C3-7环烷基；C1-6烷氧基；羧基；C1-6烷氧羰基；氰基；硝基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；多卤代C1-6烷基；多卤代C1-6烷氧基；-C(＝O)R10；
(b)R2、R3、R7和R8独立地是氢；羟基；卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；羧基；C1-6烷氧羰基；氰基；硝基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；多卤代C1-6烷基；-C(＝O)R10；
(c)R2、R3、R7和R8独立地是氢；羟基；卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；氰基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；多卤代C1-6烷基；
(d)R2、R3、R7和R8独立地是氢；卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；氰基；
(e)R2、R3、R7和R8独立地是氢；卤素；C1-6烷基；氰基；
(f)R2和R3是氢以及R7和R8独立地是氢；卤素；氰基。
本发明的实施方案C包含那些式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亚组，例如实施方案A或B的那些，其中
(a)R4和R9独立地是羟基；卤素；C1-6烷氧基；羧基；C1-6烷氧羰基；甲酰基；氰基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；多卤代C1-6烷基；-C(＝O)R10；Het；-Y-Het；任选被卤素、氰基、氨基、单-和二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R10、Het取代的C1-12烷基；任选被卤素、氰基、氨基、单-和二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R10、Het取代的C2-12链烯基；任选被卤素、氰基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R10、Het取代的C2-12炔基；
(b)R4和R9独立地是羟基；卤素；C1-6烷氧基；羧基；C1-6烷氧羰基；甲酰基；氰基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；多卤代C1-6烷基；-C(＝O)R10；Het；-Y-Het；任选被卤素、氰基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R10、Het取代的C1-12烷基；任选被卤素、氰基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R10、Het取代的C2-12链烯基；任选被卤素、氰基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R10、Het取代的C2-12炔基；以及其中每个Het特别独立地选自任选被卤素、C1-6烷基、氰基、羧基、-C(＝O)-R10取代的噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基；
(c)R4和R9独立地是羟基；卤素；C1-6烷氧基；羧基；C1-6烷氧羰基；氰基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；-C(＝O)R10；Het；-Y-Het；任选被氰基、-C(＝O)-R10、Het取代的C1-6烷基；任选被氰基、-C(＝O)-R10、Het取代的C2-6链烯基；任选被氰基、-C(＝O)-R10、Het取代的C2-6炔基；以及其中每个Het特别独立地选自任选被卤素、C1-6烷基、氰基、羧基、-C(＝O)-R10取代的噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基；
(d)R4和R9独立地是卤素；羧基；C1-6烷氧羰基；氰基；-C(＝O)-R10；Het；-Y-Het；任选被氰基、-C(＝O)-R10、Het取代的C1-6烷基；任选被氰基、-C(＝O)-R10、Het取代的C2-12链烯基；以及其中每个Het特别独立地选自任选被卤素、C1-6烷基、氰基、羧基、-C(＝O)-R10取代的噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基；
(e)R4和R9独立地是氰基；-C(＝O)R10；Het；任选被氰基、-C(＝O)-R10、Het取代的C1-6烷基；任选被氰基、-C(＝O)-R10、Het取代的C2-6链烯基；以及其中每个Het特别独立地是各自任选被氰基、-C(＝O)-R10取代的噻吩基或呋喃基；
(f)R4和R9独立地是氰基；被氰基取代的C1-6烷基；被氰基取代的C2-6链烯基。
本发明的实施方案D包含那些式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亚组，例如实施方案A、B或C的那些，其中
(a)R5是C3-7环烷基；C1-6烷氧基；芳基；Het；被选自羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、单-和二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、芳基、Het、任选被一个或两个C1-6烷基取代的二氧戊环基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、任选被C1-6烷基取代的哌嗪基、C1-6烷氧羰基、芳基C1-6烷氧羰基和C3-7环烷基的基团取代的C1-6烷基；
R6是氢或C1-6烷基；或
R5和R6与它们所取代的氮原子一起形成吡咯烷基；哌啶基；吗啉基；任选被C1-6烷基取代的哌嗪基；
(b)R5是C3-7环烷基；C1-6烷氧基；芳基；Het；被选自羟基、C1-6烷氧基、氰基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、芳基、Het、被两个C1-6烷基取代的二氧戊环基、四氢呋喃基、吡咯烷基、C1-6烷氧羰基和C3-7环烷基的基团取代的C1-6烷基；
R6是氢或C1-6烷基；或
R5和R6与它们所取代的氮原子一起形成吗啉基；任选被C1-6烷基取代的哌嗪基；
(c)R5是C3-7环烷基；C1-6烷氧基；被选自羟基、C1-6烷氧基、氰基、C1-6烷基羰基氨基、芳基、Het、C1-6烷氧羰基的基团取代的C1-6烷基；
R6是氢；
(d)R5是被选自氰基、Het的基团取代的C1-6烷基；
其中在(a)、(b)、(c)或(d)中，芳基和Het如式(I)或(I’)的化合物或这些化合物的亚组中所定义；或其中在(a)、(b)、(c)或(d)中，芳基是任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氨基磺酰基、二C1-6烷基氨基取代的苯基；和/或Het是各自任选被C1-6烷基取代的吡啶基、噻吩基、呋喃基；或其中在(a)、(b)、(c)或(d)中，Het优选是吡啶基；或其中在(a)、(b)、(c)或(d)中，C3-7环烷基是环丙基。
本发明的实施方案E包含那些式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亚组，例如实施方案A、B、C或D的那些，其中每个芳基独立地可以如在此所定义或者特别地，每个芳基独立地可以是任选被C1-6烷基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、氨基磺酰基、Het，取代的苯基，后者Het更特别是噻二唑基。
本发明的实施方案F包含那些式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亚组，例如实施方案A、B、C、D或E的那些，其中每个Het独立地可以如在此所定义，或特别地每个Het独立地可以是吡啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基，其各自可以任选被C1-6烷基取代；或更特别地，每个Het独立地可以是任选被C1-6烷基取代的吡啶基、噻吩基、噻唑基、任选被C1-6烷基取代的呋喃基。
本发明的实施方案G包含那些式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亚组，例如实施方案A、B、C、D、E或F的那些，其中每个R10独立地是C1-6烷基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基。
本发明的实施方案H包含那些式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亚组，例如实施方案A、B、C、D、E、F和G的那些，其中
X是-NR1-、-O-、-S-、-S(＝O)r-；
X是-NR1-、-O-；
X是-NR1-；
X是-NH-；
本发明的实施方案I包含那些式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亚组，例如实施方案A、B、C、D、E、F、G和H的那些，其中每个Y独立地是-NR1-、-O-、-S-、-S(＝O)r-；或每个Y独立地是-NR1-。
本发明的实施方案J包含那些式(I)的化合物或式(I)化合物的任何亚组，例如实施方案A、B、C、D、E、F、G、H和I的那些，其中每个r独立地是2。
本发明的实施方案K包含那些式(I)的化合物或式(I)化合物的任何亚组，例如实施方案A、B、C、D、E、F、G、H、I和J的那些，其中每个Het独立地是吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基；其各自可以任选被一个或两个取代基取代，所述的取代基每个独立地选自C1-6烷基、卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、被卤素、羟基或氰基取代的C2-12链烯基。
本发明的实施方案L包含那些式(I)的化合物或式(I)的化合物的任何亚组，例如实施方案A、B、C、D、E、F、G、H、I、J和K的那些，其中每个芳基独立地是苯基或被一个、两个或三个取代基取代的苯基，所述的取代基每个独立地选自上述的那些或特别选自：
(a)卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基磺酰基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、苯基、Het和-Y-Het；或选自
(b)卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单和二(C1-6烷基)-氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、多卤代C1-6烷基、氨基羰基。
本发明的一种实施方案涉及下式的化合物
Figure A20078001028000151
其药学上可接受的加成盐或立体化学异构体形式，其中X、R1、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上所定义。
在一种具体实施方案中，式(I)或(I’)化合物或其任何亚组中的R9是-CH2-CH2-CN、-CH＝CH-CN或-C≡C-CN。特别感兴趣的是那些化合物，其中R9是-CH＝CH-CN的(E)-异构体。
另一种实施方案涉及式(I)或(I’)的那些化合物或其任何亚组，其中施用一个或多个下列限制：
(i)每个R1独立地是氢、芳基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基；
(ii)R4是羟基、卤素、C1-6烷基、羧基、氰基、-C(＝O)R10、硝基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、多卤代甲基；
(iii)X是-NR1-、-O-、-S-、-S(＝O)r-；
(iv)R7是H、C1-6烷基、卤素；
(v)R8是H、C1-6烷基、卤素；
(vi)R5是C3-7环烷基；C1-6烷氧基；芳基；Het；被选自羟基、C1-6烷氧基、氰基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、芳基、Het、被两个C1-6烷基取代的二氧戊环基、四氢呋喃基、吡咯烷基、C1-6烷氧基羰基和C3-7环烷基的基团取代的C1-6烷基；
R6是氢或C1-6烷基；或
R5和R6与它们所取代的氮原子一起形成吗啉基；被C1-6烷基取代的哌嗪基；
(vii)R6是氢或C1-6烷基；或特别是，R6是氢；
(viii)每个芳基是苯基或被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基。
另一种实施方案涉及式(I)或(I’)的那些化合物或其任何亚组，其中施用一个或多个下列限制：
(i)R9是-CH2-CH2-CN或-CH＝CH-CN；或特别是其中R9是-CH＝CH-CN；
(ii)R1是氢、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基；
(ii-a)R1是氢、C1-6烷基；
(ii-b)R1是氢、甲基；
(ii-c)R1是氢；
(iii)R4是氰基、氨基羰基；或其中(iii-a)R2是氰基。
(iv)X是-NR1-、-O-；
(iv-a)X是-NR1-，
(iv-b)X是-NH-、-N(C1-4烷基)-、-O-；
(iv-c)X是-NH-；
(v)R7是H、C1-6烷基、卤素；
(v-a)R7是H、C1-4烷基、卤素；
(v-b)R7是C1-4烷基。
(vi)R8是H、C1-6烷基、卤素；
(vi-a)R8是H、C1-4烷基、卤素；
(vi-b)R8是C1-4烷基。
(vii)R5是C3-7环烷基；C1-6烷氧基；芳基；Het；被选自羟基、C1-6烷氧基、氰基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、芳基、Het、被两个C1-6烷基取代的二氧戊环基、四氢呋喃基、吡咯烷基、C1-6烷氧基羰基和C3-7环烷基的基团取代的C1-6烷基；
R6是氢或C1-6烷基；或
R5和R6与它们所取代的氮原子一起形成吗啉基；被C1-6烷基取代的哌嗪基；
(viii)R6是氢或C1-6烷基；或特别是，R6是氢。
式(I)或(I’)的化合物的其它亚组是那些式(I)或(I’)的化合物或其任何亚组，其中
(a)R10是氢、C1-4烷基；或其中(b)R10是氢或C1-2烷基。
式(I)的化合物的其它亚组是那些式(I)或(I’)的化合物或那些化合物的任何亚组，其中
(a)芳基是苯基或被一个、两个或三个取代基取代的苯基，所述取代基每个独立地选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基。
(b)芳基是苯基或被一个、两个或三个取代基取代的苯基，所述取代基每个独立地选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基羰基。
(c)芳基是苯基或被一个、两个或三个取代基取代的苯基，所述取代基每个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、硝基、三氟甲基。
(d)芳基是苯基或被一个、两个或三个取代基取代的苯基，所述的取代基每个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基。
特别感兴趣的是第9、10、12、14、15、19、21、23、33、37、45、46、47、49、53、54号化合物，特别是第15和46号化合物，它们列于实验部分的表中。
式(I)的化合物可以通过使羧酸或其活性形式(II)与胺(III)在酰胺键形成反应中反应进行制备。
Figure A20078001028000181
该酰胺键形成反应可以通过起始物料(II)在偶合剂存在下与胺(III)反应进行，或者可以通过将(II)中的羧基官能团转化为活性形式如活性酯或羧酰卤，特别是酰氯或酰溴、叠氮化物、混合碳酸-羧酸酸酐(例如通过与氯甲酸异丁酯反应)，或活性酯(例如对硝基苯基酯、五氯苯基酯、N-羟基丁二酰亚胺酯(succinic imido ester))进行。所述的胺(III)还可以与(III)的羧酸低级烷基酯衍生物反应，特别是甲酯或乙酯。偶合剂的实例包括碳化二亚胺类(二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺或水溶性碳化二亚胺如N-乙基-N′-[(3-二甲氨基)丙基]碳化二亚胺)或羰基二咪唑类。建议可以加入合适的催化剂以提高反应速率，例如在碳化二亚胺方法中加入1-羟基苯并***或4-DMAP。
该酰胺键形成反应优选在反应惰性溶剂中进行，例如卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、偶极非质子传递溶剂例如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、醚如四氢呋喃。在许多情况中，该偶合反应在合适的碱存在下进行，例如叔胺，如三乙胺，二异丙基乙胺(DIPEA)，N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷或4-DMAP。
中间物(II)可以通过首先卤化式(IV)的起始物料制备，其中式(IV)的起始物料可以如WO03/016306中所述制备。通过使用合适的试剂代替卤素基团，可以引入其它离去基团。将由此获得的中间物(V)转化为相应的中间物(VI)，其中中间物(VI)在嘧啶部分的5-位上具有基团-COOR。在此基团中的R可以是C1-6烷基，特别是C1-2烷基。在下一步中，中间物(VI)与加压CO气在C1-6-烷醇特别是甲醇或乙醇存在下和合适的催化剂如二氯二(三苯基膦)-钯(II)存在下反应。通过本领域已知的酯向酸转化反应，在碱性或酸性条件下，中间物(VI)反过来被转化为相应的酸(II)。
在上面反应方案中的中间物(IV)已经描述在WO 99/50250中或可以按照在此参考文献中所述的合成方法进行制备。
式(II)中间物还可以通过式(VII)中间物，其中W表示合适的离去基团，如上面所定义，以及A表示被保护的羧基例如基团
Figure A20078001028000192
与式(VIII)的中间物反应制备。
Figure A20078001028000201
(VII)与(VIII)的反应典型地在合适的溶剂存在下进行。合适的溶剂是，例如，醇类，例如乙醇、2-丙醇；偶极非质子传递溶剂例如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮；醚类例如四氢呋喃、1，4-二噁烷或丙二醇单甲醚。除去羧基保护基的条件取决于所使用基团的性质。例如，对于上述二氢噁唑基团，用酸处理进行除去。
其中X是O的式(VI)的中间体，所述中间体由式(VI-a)表示，可以通过式(IX)的中间体与式(X)的中间体在Mitsonobu型反应中反应制备，即通过起始物料与偶氮二羧酸酯/三苯膦试剂反应，例如偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)，在溶剂例如甲醇或THF中。
Figure A20078001028000202
按照本领域将叔氮转化为其N-氧化物形式的已知方法，式(I)的化合物可以转化为相应的N-氧化物形式。所述的N-氧化反应通常可以由式(I)的起始物料与合适的有机或无机过氧化物反应进行。合适的无机过氧化物包含，例如，过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物可以包含过氧酸，例如，苯碳过氧化酸(benzenecarboper-oxoic acid)或卤素取代的苯碳过氧化酸(benzenecarboperoxoic acid)，例如3-氯苯碳过氧化酸、过氧化链烷酸，例如过氧化乙酸，烷基氢过氧化物，如叔丁基氢过氧化物。合适的溶剂是，例如，水，低级醇，例如乙醇等，烃，例如甲苯，酮，例如2-丁酮，卤代烃，例如二氯甲烷，以及这些溶剂的混合物。
使用本领域已知的官能团转换反应，式(I)的化合物可以进一步彼此转化。其中R2或R3是氢的式(I)的化合物，可以转化为式(I)的化合物，其中R2、R3、R7或R8中的一个或多个表示卤素，通过与合适的卤素引入试剂如N-氯琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺在合适的溶剂如乙酸存在下反应。其中R1表示C1-6烷氧基羰基的式(I)的化合物，可以转化为式(I)的化合物，其中R1表示氢，通过与合适的碱例如氢氧化钠或甲醇盐反应。其中R1是叔丁氧羰基时，其中R1是氢的相应的化合物通过用三氟乙酸处理制备。
在本发明中的一些式(I)的化合物和一些中间体可以含有不对称碳原子。所述化合物和所述中间体的纯立体化学异构体形式可以通过使用本领域已知的方法获得。例如，非对映异构体可以通过物理方法分离，例如选择性结晶或色谱技术，如逆流分配法、液相色谱等方法。通过首先将所述外消旋混合物用合适的拆分试剂，例如，手性酸，转化为非对映体盐或化合物的混合物；然后物理分离所述非对映体盐或化合物的混合物，例如，通过选择性结晶或色谱技术，例如液相色谱等方法；以及最后将所述分离的非对映体盐或化合物转化为相应的对映异构体，可以从外消旋混合物中获得对映异构体。纯立体化学异构体形式还可以由合适的中间体和起始物料的纯立体化学异构体形式获得，条件是该介入(intervening)反应立体异构专一性地进行。
分离式(I)化合物和中间体的对映异构体形式的另一方法涉及液相色谱，特别是使用手性固定相的液相色谱。
一些中间体和起始物质是已知的化合物并且可以是市场上可买到的或可以根据本领域已知的方法制备。
式(VII)的中间体可以通过式(XI)的中间体，其中W是如上所定义，与式(XII)的中间体在合适的溶剂，例如，四氢呋喃存在下以及任选在合适的碱，例如Na2CO3存在下反应制备。在下面反应方案中的基团″A″如上所定义但还可以表示羧酸酯(-COOR，其中R如上所述)，其转化为被保护的羧基，其可以是如上所述的。
Figure A20078001028000221
中间体(X)可以如下制备：
Figure A20078001028000222
上面方案中的W和R如上所定义。
式(I)的化合物具有抗逆转录病毒性质(逆转录酶抑制性质)，特别是抗人类免疫缺陷性病毒(HIV)，其是人获得性免疫缺损综合征(AIDS)的病因剂。HIV病毒优先感染人T-4细胞并破坏它们或变化它们的正常功能，特别是免疫***的协调。结果，感染患者具有不断降低数目的T-4细胞，其此外行为异常。因此，免疫防御***不能抗击感染和肿瘤，HIV感染受试者通常死于机会感染如肺炎或癌症。与HIV感染有关的其它病症包括thrombocytopaenia、卡波西肉瘤和其特征在于进行性脱髓鞘的中枢神经***感染，导致痴呆和症状，例如进行性发音困难、运动失调和定向障碍。HIV感染还与周围神经病、进行性全身***病(PGL)以及AIDS相关复合症(ARC)有关。
本发明的化合物还表现出抗(多)耐药性HIV菌株活性，特别是(多)耐药性HIV-1菌株，更特别地，本发明的化合物表现出抗HIV菌株活性，尤其是对一种或多种本领域已知的非核苷逆转录酶抑制剂具有获得抗性的HIV-1菌株。本领域已知的非核苷逆转录酶抑制剂是除本发明化合物和本领域熟练技术人员已知化合物特别是商品化的非核苷逆转录酶抑制剂以外的那些非核苷逆转录酶抑制剂。本发明的化合物还对人α-1酸糖蛋白几乎没有或没有结合亲和力；人α-1酸糖蛋白不或仅微弱影响本发明化合物的抗HIV活性。
由于它们的抗逆转录病毒性质，特别是它们的抗-HIV性质，尤其是它们的抗-HIV-1-活性，所述式(I)的化合物、其药学上可接受的加成盐和立体化学异构体形式，可用于治疗HIV感染个体以及用于预防这些感染。通常，本发明的化合物可用于治疗被下述病毒感染的温血动物，所述病毒的存在是由逆转录酶介导或依赖于逆转录酶。可以用本发明的化合物预防或治疗的病症，尤其是与HIV以及其它病原性逆转录病毒有关的病症，包括AIDS、与AIDS有关的复合症(ARC)，进行性全身性***病(PGL)，以及由逆转录病毒所引起的慢性中枢神经***疾病，例如HIV介导的痴呆和多发性硬化。
因此，本发明的化合物可被用作抗上述病症的药物。所述作为药品或治疗方法的用途包含给药HIV感染的受试者有效抗击与HIV以及其它病原性逆转录病毒尤其是HIV-1有关的病症的量。特别地，式(I)的化合物可用于制备用于治疗或预防HIV感染的药物。
在本发明的另一方面中，本发明提供一种治疗温血动物包括人的方法，所述动物患有与病毒感染有关的病症，特别是HIV感染，所述方法包含给予所述温血动物，包括人，抗病毒有效量的在本文中所定义的式(I)化合物。此外，本发明提供一种在温血动物中，包括人中，预防与病毒感染有关的病症的形成，特别是HIV感染的方法，所述方法包含给药所述温血动物，包括人，抗病毒有效量的在本文中所定义的式(I)化合物。
本发明还提供用于治疗病毒感染的组合物，所述组合物包含治疗有效量的式(I)的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明的化合物可以配制成用于给药目的的各种药物形式。作为合适的组合物，本发明可以引入通常用于全身给药药物的所有组合物。为了制备本发明的药物组合物，将有效量的具体化合物，任选以加成盐形式，作为活性成分与药学上可接受的载体密切混合，其中根据希望给药的制剂形式，载体可以采取各式各样的形式。这些药物组合物以单一剂型的形式是希望的，所述单一剂型适于，特别地，口服、直肠、经皮或肠胃外注射给药。例如，在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何常见的药物介质，例如，水、二醇、油、醇等，在口服液体制剂例如混悬液、糖浆、酏剂、乳剂和溶液的情况中；或固体载体例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等，在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况中。因为它们易于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这样情况下固体药物载体是显而易见使用的。用于肠胃外组合物，所述载体通常包含无菌水，至少在很大程度上，虽然可以包括其它组分，例如，以帮助溶解。可以制备注射用溶液，例如，其中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。注射用混悬液也是可以制备的，在此情况中，可以使用适宜的液体载体、悬浮剂等。还包括在使用前即刻转化成液体形式制剂的固体形式制剂。在适合于经皮给药的组合物中，所述载体任选包含渗透提高剂和/或适宜的润湿剂，任选与少比例的任何性质的适宜的添加剂合并，所述添加剂应不会对皮肤造成显著的有害作用。所述添加剂可以有助于向皮肤给药和/或可以有助于制备所需的组合物。这些组合物可以以各种方式给药，例如经皮贴片、点片、膏剂的形式给药。
本发明化合物还可以通过吸入或吹入给药，通过在这种方法中给药领域所使用的方法和制剂。由此，通常，本发明化合物可以以溶液、混悬液或干粉的形式给药剂肺。任何开发的用于经由口或鼻吸入或吹入递送溶液、混悬液或干粉的体系，都适合于本发明化合物的给药。
为了有助于式(I)化合物的溶解度，组合物中可包括适宜的成分，例如，环糊精。适宜的环糊精是α-、β-、γ-环糊精或醚及其混合醚，其中环糊精的葡萄糖酐单元的一个或多个羟基被C1-6烷基取代，特别是被甲基、乙基或异丙基取代，例如，无规甲基化的β-CD；羟基C1-6烷基，特别是羟乙基、羟丙基或羟丁基；羧基-C1-6烷基，特别是羧甲基或羧乙基；C1-6烷基羰基，特别是乙酰基。尤其值得注意的作为配位剂(complexants)和/或增溶剂的是β-CD，无规甲基化的β-CD，2，6-二甲基-β-CD，2-羟乙基-β-CD，2-羟丙基-β-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，以及特别是2-羟丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
术语混合醚表示环糊精衍生物，其中至少两个环糊精羟基被不同的基团例如羟丙基和羟乙基醚化。
平均摩尔取代度(M.S.)被用作每摩尔葡糖酐的烷氧基单元的平均摩尔数的量度。平均取代度(D.S.)是指每葡糖酐单元的被取代羟基的平均数。M.S.和D.S.值可以通过各种分析技术例如核磁共振(NMR)、质谱(MS)和红外光谱(IR)进行测定。取决于所使用的技术，对于一种给定的环糊精衍生物，可以得到稍有不同的数值。优选地，用质谱测定，M.S.在0.125-10的范围内以及D.S.在0.125-3的范围内。
用于口服或直肠给药的其它适宜的组合物包含由固态分散体组成的颗粒，该固态分散体包含式(I)的化合物和一种或多种适宜的药学上可接受的水溶性聚合物。
下文中所使用的术语″固态分散体″定义为呈固态的体系(与液态或气态相反)，其包含至少两种组分，对于式(I)的化合物和水溶性聚合物的情形，其中一种组分或多或少地均匀分散在整个其它组分或组分们中(在包括通常为本领域已知的额外的药学上可接受的配制试剂，例如增塑剂、防腐剂等的情况中)。当所述组分的分散体是如此而使得该体系整体上在化学和物理方面是均匀或均质的或者由如热力学中定义的一个相组成时，这样的固态分散体可以被称作″固态溶液″。固态溶液是优选的物理体系，因为其中的组分是通常易于为被给药的生物体所生物利用的。这种优点或许可以用当与液体介质例如胃肠液接触时，所述固态溶液能够易于与其形成液体溶液来解释。易于溶解可以至少部分归因于这样的事实，从固态溶液中溶解出组分所需要的能量低于从晶体或微晶体固相中溶解出组分所需的能量。
术语″固态分散体″还包含分散体，其整体比固态溶液较不均匀。这些分散体不是整体上在化学和物理方面均匀的或包含一个以上的相。例如，术语″固态分散体″还涉及具有区域或小区域的体系，其中式(I)的无定形、微晶或晶体化合物，或者无定形、微晶或晶体水溶性聚合物，或两者，或多或少均匀地分散于包含水溶性聚合物或式(I)化合物的另一种相中，或者包含式(I)化合物和水溶性聚合物的固态溶液中。所述区域是在固态分散体内由某些物理特性明显标记的、小尺寸的和在整个固态分散体中均匀且随机分布的区域。
存在制备固态分散体的各种技术包括熔融-挤出、喷雾-干燥和溶液-蒸发。
溶液-蒸发方法包含以下步骤：
a)任选在高温下把式(I)化合物和水溶性聚合物溶解在适宜的溶剂中；
b)将a)点中获得的溶液任选在真空下加热，直到溶剂蒸发为止。还可以将溶液倾倒到大表面上以便形成薄膜，接着将溶剂从其中蒸发。
在喷雾-干燥技术中，也将两种组分溶解在适宜的溶剂中，然后将所得溶液通过喷雾干燥器的喷嘴喷雾，接着在高温下将溶剂从所得液滴中蒸发。
制备固态分散体的优选技术是熔融-挤出方法，其包含以下步骤：
a)将式(I)化合物与适宜的水溶性聚合物混合，
b)任选将添加剂与由此获得的混合物掺合，
c)将由此获得的掺合物加热并混合直到获得均匀的熔化物为止，
d)迫使由此获得的熔化物通过一个或多个喷嘴；以及
e)将该熔化物冷却直到它固化为止。
术语″熔化物″和″熔融″不但是指从固态转变为液体，而且是指转变为玻璃态或橡胶态，其中混合物的一种组分有可能或多或少地均匀嵌入到另一种中。在具体情况下，一种成分熔融而其它组分(们)溶解在熔化物中从而形成溶液，在冷却时其可以形成具有有利溶解性质的固态溶液。
制备了上文所述的固态分散体后，可以将获得的产物任选研磨和过筛。可以将固态分散体产物研磨或碾磨成粒径小于600μm、优选小于400μm以及最优选小于125μm的颗粒。
然后，可以将如上文所述制得的颗粒通过常规技术配制成药物剂型如片剂和胶囊。
颗粒中的水溶性聚合物是，当在20℃以2％(w/v)溶解在水溶液中时，具有表观粘度1-5000mPa.s，更优选1-700mPa.s，以及最优选1-100mPa.s的聚合物。例如，适宜的水溶性聚合物包括烷基纤维素，羟基烷基纤维素，羟基烷基烷基纤维素，羧基烷基纤维素，羧基烷基纤维素的碱金属盐，羧基烷基烷基纤维素，羧基烷基纤维素酯，淀粉，果胶，甲壳质衍生物，二-、寡-和多糖例如海藻糖，海藻酸或其碱金属盐和铵盐，角叉菜胶，半乳甘露聚糖，西黄蓍胶，琼脂，***树胶，瓜尔胶和黄原胶，聚丙烯酸及其盐，聚甲基丙烯酸及其盐，甲基丙烯酸酯共聚物，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物，聚乙烯醇与聚乙烯吡咯烷酮的组合，聚氧化烯以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。优选的水溶性聚合物是羟丙基甲基纤维素。
如WO 97/18839中所公开，在上述颗粒的制备过程中，一种或多种环糊精也可以作为水溶性聚合物。所述环糊精包括本领域已知的药学上可接受的未取代的和取代的环糊精，更特别地，是α、β或γ环糊精或其药学上可接受的衍生物。
可以用于制备上述颗粒的取代环糊精包括描述在美国专利3,459,731中的聚醚。其它取代环糊精是醚，其中一个或多个环糊精羟基的氢被C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基-C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基取代，或其混合醚。特别地，这些取代环糊精是醚，其中一个或多个环糊精羟基的氢被C1-3烷基、羟基C2-4烷基或羧基C1-2烷基取代，或更特别地被甲基、乙基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羧基-甲基或羧基乙基取代。
特别有用的是β-环糊精醚，例如Drugs of the Future，Vol.9，No.8，p.577-578由M.Nogradi(1984)所描述的二甲基-β-环糊精和聚醚，例如羟丙基β-环糊精和羟乙基β-环糊精，其作为实例。这样的烷基醚可以是具有约0.125-3，例如约0.3-2的取代度的甲基醚。这样的羟丙基环糊精可以例如由β-环糊精与环氧丙烷之间的反应形成，并且可以具有约0.125-10，例如约0.3-3的M.S.值。可以使用的取代环糊精的另一种类型是磺基丁基环糊精。
式(I)化合物与水溶性聚合物的比例可有很大变化。例如，可以使用1/100-100/1的比例。式(I)化合物与环糊精的感兴趣的比例在约1/10-10/1的范围内。更感兴趣的比例在约1/5-5/1的范围内。
可以进一步方便地将式(I)化合物配制成纳米颗粒形式，所述纳米颗粒具有足够维持小于1000nm的有效平均粒经的量吸附到其表面上的表面改性剂。有用的表面改性剂被认为包括那些改性剂，其物理地粘附在式(I)化合物的表面上而非化学地键合到所述化合物上。适宜的表面改性剂可以优选选自已知的有机和无机药物赋形剂。这些赋形剂包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子表面活性剂和阴离子表面活性剂。
配制式(I)化合物的还有另一方法涉及一种药物组合物，其中将式(I)化合物结合到亲水性聚合物中并把该混合物作为包膜施加到许多小珠上，由此获得的组合物可以方便地制造，并且适合于制备用于口服给药的药物剂型。这些珠包含中心的、圆的或球形的内核，亲水性聚合物和式(I)的化合物的包膜，和任选地封闭包衣层。适合用作珠子内核的材料是多种多样的，条件是所述材料是药学上可接受的并且具有适宜的大小和坚固性。这些材料的实例是聚合物、无机物质、有机物质和糖类及其衍生物。
为了便于给药和剂量均匀，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。在此所使用的单位剂型是指适合作为单位剂量的物理上不连续的单位，每一单位含有计算产生所需治疗效果的预先确定量的活性成分，以及所需的药物载体。这些单位剂型的实例是片剂(包括划痕的或包衣的片剂)，胶囊，丸剂，粉袋，扁片，栓剂，可注射溶液或混悬液等，以及其分离的多倍形式(multiples)。
治疗HIV感染的熟练技术人员可以从本文提供的试验结果中确定有效的每日用量。通常，预计有效每日用量为0.01mg/kg-50mg/kg体重，更优选0.1mg/kg-10mg/kg体重。可以适当地将所需剂量在全天以适当的时间间隔以二、三、四或更多的子剂量给药。可以将所述子剂量配制成单位剂型，例如，每单位剂型含有1-1000mg，特别是5-200mg的活性成分。
给药的精确剂量和频率取决于所使用的具体的式(I)化合物，被治疗的具体病症，被治疗的病症的严重程度，具体患者的年龄、体重和一般身体状况以及个体正在采取的其它药疗法，正如本领域熟练技术人员众所周知的那样。此外，显而易见的是，所述有效每日用量可以根据被治疗的受试者的反应和/或根据处方本发明化合物的医生的评估而减低或增加。因此，上文提及的有效每日用量仅是指南，而非欲将本发明的范围或用途在任何程度上进行限制。
式(I)的化合物可以单独使用或与其它治疗剂联合使用，例如抗病毒药，抗生素，免疫调节剂或治疗病毒感染的疫苗。它们也可以单独使用或与用于预防病毒感染的其它预防性药剂联合使用。可以将本发明化合物用于在长时间里保护个体抵御病毒感染的疫苗和方法中。本发明化合物可以单独，或者，以与逆转录酶抑制剂在疫苗中的常规使用相一致的方式，与本发明的其它化合物一起或与其它抗病毒剂一起，用于这样的疫苗中。由此，本发明化合物可以与常规用于疫苗中的药学上可接受的助剂联合并以预防有效量给药，以在长时间里保护个体抵御HIV感染。
同样，可以将一种或多种另外的抗逆转录病毒化合物与式(I)化合物的组合用作药物。由此，本发明还涉及含有(a)式(I)化合物，和(b)一种或多种另外的抗逆转录病毒化合物的产品，所述产品作为联合制剂用于同时、分别或连续用于抗-HIV治疗。不同的药物可以与药学上可接受的载体一起合并成单一制剂。所述其它抗逆转录病毒化合物可以是任何已知的抗逆转录病毒化合物，例如苏拉明、喷他脒、胸腺喷丁、栗精胺、右旋糖酐(葡聚糖硫酸酯)、膦甲酸钠(膦酰基甲酸三钠)；核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)，例如齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)、恩曲他滨(FTC)、阿巴卡韦(ABC)、amdoxovir(DAPD)、elvucitabine(ACH-126,443)、AVX754((-)-dOTC)、fozivudine tidoxil(FZT)、叠氮膦，HDP-990003，KP-1461，MIV-210，racivir(PSI-5004)，UC-781等；非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)例如地拉韦啶(DLV)、依法韦仑(EFV)、奈韦拉平(NVP)、dapivirine(TMC120)、etravirine(TMC125)、rilpivirine(TMC278)、DPC-082、(+)-Calanolide A、BILR-355等；核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)，例如替诺福韦((R)-PMPA)和替诺福韦disoproxil富马酸盐(TDF)等；核苷酸-竞争性逆转录酶抑制剂(NcRTIs)，例如WO2004/046143中所述的化合物；反式激活蛋白质抑制剂，例如TAT-抑制剂，例如RO-5-3335，BI-201等；REV抑制剂；蛋白酶抑制剂例如利托那韦(RTV)、沙奎那韦(SQV)、洛匹那韦(ABT-378或LPV)、印地那韦(IDV)、安泼那韦(VX-478)、TMC126、那非那韦(AG-1343)、atazanavir(BMS 232,632)、darunavir(TMC114)、福沙那韦(GW433908或VX-175)、brecanavir(GW-640385、VX-385)、P-1946、PL-337、PL-100、替拉那韦(PNU-140690)、AG-1859、AG-1776、Ro-0334649等；进入抑制剂，其包含融合抑制剂(例如enfuvirtide(T-20))，附着抑制剂和共同受体抑制剂，后者包含CCR5拮抗剂(例如ancriviroc，CCR5mAb004，maraviroc(UK-427,857)，PRO-140，TAK-220，TAK-652，vicriviroc(SCH-D，SCH-417,690))和CXR4拮抗剂(例如AMD-070，KRH-27315)，进入抑制剂的实例是PRO-542，TNX-355，BMS-488,043，BlockAide/CRTM，FP 21399，hNM01，nonakine，VGV-1；成熟抑制剂例如是PA-457；病毒整合酶抑制剂例如MK-0518，JTK-303(GS-9137)，BMS-538,158；核糖酶；免疫调节剂；单克隆抗体；基因治疗；疫苗；siRNAs；反义RNAs；杀微生物剂；锌指抑制剂。
本发明化合物还可以与免疫调节剂(例如溴匹立明、抗-人α干扰素抗体，IL-2，甲硫氨酸脑啡肽，干扰素α和纳曲酮)、与抗生素(例如喷他脒isothiorate)细胞因子(例如Th2)、细胞因子调节剂、趋化因子或趋化因子调节剂、趋化因子受体(例如CCR5、CXCR4)、调节剂趋化因子受体或改善、抗击或消除HIV感染及其症状的激素(例如生长激素)联合给药。这样的联合治疗在不同的制剂中，可以同时、连续或彼此独立给药。或者，这样的联合用药可以以单一制剂的形式给药，其中所述活性成分同时或分别从所述制剂中释放。
在将药物施用于个体后，本发明的化合物还可以与新陈代谢调节剂联合给药。这些调节剂包括在细胞色素，例如细胞色素P450，干涉新陈代谢的化合物。众所周知，若干同功酶存在细胞色素P450，其中之一是细胞色素P450 3A4。利托那韦是通过细胞色素P450的新陈代谢调节剂的一个实例。这样的联合治疗在不同的制剂中，可以同时、连续或彼此独立给药。或者，这样的联合用药可以以单一制剂的形式给药，其中所述活性成分同时或分别从所述制剂中释放。这样的调节剂可以与本发明化合物以相同或不同比例给药。优选地，这种调节剂对本发明化合物的重量比(调节剂∶本发明化合物)是1∶1或更低，更优选的比例是1∶3或更低，合适的比例是1∶10或更低，更合适的比例是1∶30或更低。
虽然本发明集中在本发明化合物用于防或治疗HIV感染的用途，但本发明化合物也可以用作其它病毒的抑制剂，所述病毒依赖于类似的逆转录酶用于其生命周期中的必须事件。
下列实施例是用来说明本发明而不是限制本发明的范围。
具体实施方式
实施例
实施例1：中间体2的制备
Figure A20078001028000301
           中间体1                                 中间体2
在室温下，将N-溴代琥珀酰亚胺(0.0393mol)分批加入到在CH3CN(100ml)中的中间体1(0.0327mol)中，其制备描述在WO-03/016306中。将混合物在室温下搅拌4小时。滤出沉淀，用CH3CN洗涤，干燥，得到10.08g所需的最终产物。将滤液蒸发，用柱色谱提纯(洗脱剂：CH2Cl2100；35-70μm)。收集纯级分，蒸除溶剂，残余物用CH3CN结晶。产率：2.4g中间体2。收集该两种级分。总产率：12.48g中间体2(86％，熔点：＞250℃)。
实施例2：中间体3的制备
Figure A20078001028000311
              中间体2                                        中间体3
将中间体2(0.0247mol)、二氯二(三苯基膦)-钯(II)(0.00494mol)和三乙胺(0.107mol)在乙醇(100ml)中的混合物在100℃在15巴一氧化碳压力下搅拌72小时。将混合物倒入水中，滤出沉淀，得到6g中间体3。滤液用CH2Cl2萃取。将有机层在硫酸镁中干燥，过滤，接着蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH 99.5/0.5；15-40μm)。收集纯级分，接着蒸除溶剂。产率：1.9g。将两级分合并，得到7.9g中间体3(73％，熔点：＞250℃)。
实施例3：中间体4的制备
Figure A20078001028000321
        中间体3                                    中间体4
将中间体3(0.00456mol)、氢氧化锂一水合物(0.0137mol)在THF(20ml)和水(7ml)中的混合物在50℃搅拌过夜。蒸除THF。残余物稀释在水中，加入HCl 3N，直到pH 2-3为止。滤出沉淀，用水洗涤并干燥。产率：1.78g中间体4(95％，熔点：＞250℃)。
实施例4：酰胺合成
方法A：
Figure A20078001028000322
             中间体4                                 化合物1
将1-羟基苯并***(0.000183mmol，1.5eq)加入到中间体4(0.00122mmol，1.5eq)在THF(3ml)中的混合物中。依次将二氯甲烷(3ml)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.00183mmol，1.5eq)加入到混合物中。向此溶液中加入吗啉(0.00183mmol，1.5eq)。所述混合物在室温下搅拌24h，然后倾倒到水和10％K2CO3中，接着用90/10的CH2Cl2和甲醇的混合物萃取。有机层用盐水溶液洗涤，在硫酸镁中干燥，过滤接着蒸除溶剂。残余物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 99/1；SiO270-200)。产率：0.055g化合物1(94％，熔点：＞250℃)。
实施例5
方法B
Figure A20078001028000331
       中间体4                      中间体5                         化合物56
将亚硫酰氯(7ml)加入到中间体4(0.000734mmol)中。将混合物加热回流1.5小时，然后蒸发至干。残余物通过在***中研制进行提纯。产率：0.3g的中间体5(95％)。
将中间体5(0.000233mol)、2-氨基茴香醚(0.00035mol，1.5eq)和三乙胺(0.00035mol，1.5eq)在THF(5ml)和CH2Cl2(5ml)中的混合物在室温下搅拌24小时，然后倾倒入到水和10％的K2CO3中，接着用AcOEt萃取。将有机层用盐水溶液洗涤，在硫酸镁中干燥，过滤，接着蒸除溶剂。残余物用柱色谱提纯(洗脱剂：CH2Cl2 100％-CH2Cl2/MeOH 98/2；Kromasil 3.5μm150*30)。产率：0.052g的化合物56(53％，熔点：＞250℃)。
下表列出了曾经或可以根据上述实施例所述的方法制备的化合物。
表1
Figure A20078001028000332
Figure A20078001028000333
Figure A20078001028000341
Figure A20078001028000351
Figure A20078001028000361
实施例6：中间体11的制备：
Figure A20078001028000382
         中间体6                  中间体7                中间体8
Figure A20078001028000383
      中间体9                  中间体10               中间体11
将氢化钠(60％在油中，0.036mol，1.1eq.)加入到搅拌下的2，6-二甲基-4-羟基-苯甲醛(0.033mol，1.1eq.)在二噁烷(50ml)中的溶液中。继续搅拌10min，接着加入1-甲基-2-吡咯烷酮(50ml)。再过10min后，加入中间体2(0.033mol)，接着将整个混合物在回流下加热18小时。冷却后，加入水和冰。过滤获得纯产物。得到产率11.2g(98％)的中间体7。
在5℃下，在氮气中，将叔丁醇钾(0,026mol，1.5eq.)加入到二乙基膦酰基乙腈(phosphonoacetonitrile)(0.026mol，1.5eq.)在THF(60ml)中的溶液中。继续搅拌60min，接着加入中间体7(0.017mol)，然后将整个混合物在室温下搅拌12小时。冷却后，加入水，接着用二氯甲烷萃取。将有机层在硫酸镁中干燥，过滤，接着蒸除溶剂。通过粗产物在醚中结晶，获得纯产物。得到产率3.6g(56％)的中间体8。
中间体9、10和11按照如之前实施例1-4所述的相同方法进行制备。
实施例7
按照实施例5或6的步骤，制备下列化合物：
表2
Figure A20078001028000391
Figure A20078001028000392
制剂实施例
胶囊
将式(I)的化合物溶于有机溶剂例如乙醇、甲醇或二氯甲烷中，优选，溶于乙醇和二氯甲烷的混合物中。将聚合物如具有乙酸乙烯酯的聚乙烯吡咯烷酮共聚物(PVP-VA)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)，典型地5mPa.s，溶于有机溶剂例如乙醇、甲醇、二氯甲烷中。合适地，将所述聚合物溶于乙醇中。将所述聚合物和化合物溶液混合，随后喷雾干燥。化合物/聚合物的比值选自1/1-1/6。中间范围可以是1/1.5至1/3。合适的比值可以是1/6。随后，将喷雾干燥后的粉末，一种固体分散体，填充到用于给药的胶囊中。根据所使用胶囊的大小，填装到一颗胶囊中的药物在50mg至100mg的范围内。
薄膜包衣片剂
片剂核的制备
将100g式(I)化合物、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，随后用5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮在约200ml水中的溶液润湿。将所述湿粉末混合物过筛，干燥，接着再次过筛。然后，加入100g微晶纤维素和15g氢化植物油。将整个混合物充分混合，压缩成片剂，得到10.000个片剂，每片包含10mg活性成分。
包衣
向10g甲基纤维素在75ml变性乙醇中的溶液中加入5g乙基纤维素在150ml二氯甲烷中的溶液。然后，加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。将10g聚乙二醇熔融并溶于75ml二氯甲烷中。将后面的溶液加入到前者中，然后加入2.5g硬脂酸镁、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓的有色悬浮液，接着将整个匀化。所述片剂核用由此获得的混合物在包衣装置中进行包衣。
抗病毒谱
因为抗药HIV菌株的不断出现，测试本发明化合物抗临床上分离的、包含若干突变的HIV菌株的效力。这些突变与对逆转录酶抑制剂的抗药性有关，并且导致对目前市售药物例如AZT和地拉韦啶显示出不同程度的表型交叉抗药性的病毒。
本发明化合物的抗病毒活性已经在野生型HIV和在逆转录酶基因上显示突变的HIV突变型存在下进行了评估。本发明化合物的活性使用细胞分析评估，所述细胞分析按照以下步骤进行。
人T-细胞系MT4被绿色荧光蛋白(GFP)和HIV-特异性启动子，HIV-1长末端重复序列(LTR)工程化。这种细胞系被称为MT4 LTR-EGFP，并且可以用于被调查化合物抗HIV活性的体外评估。在HIV-1受感染细胞中，产生Tat蛋白，其上调LTR启动子并且最终导致刺激GFP报导基因产生，使得可以通过荧光测定正在进行的HIV感染。
类似地，MT4细胞用GFP和体质性巨细胞病毒(CMV)启动子工程化。这种细胞系被称为MT4 CMV-EGFP，并且可以用于被调查化合物细胞毒性的体外评估。在此细胞系中，GFP水平与那些感染MT4 LTR-EGFP细胞相当。细胞毒性被调查化合物降低了模拟感染的MT4 CMV-EGFP细胞的GFP水平。
可以测定有效浓度值例如50％有效浓度(EC50)并通常用μM表示。EC50值被定义为HIV-受感染细胞的荧光被降低50％的测试化合物的浓度。50％细胞毒性浓度(CC50以μM表示)定义为模拟受感染细胞的荧光降低50％的测试化合物浓度。CC50与EC50的比值定义为选择性指数(SI)并且是抑制剂抗-HIV活性的选择性的指标。HIV-1感染和细胞毒性的最终监测使用扫描显微镜进行。影像分析可以非常灵敏地检测病毒感染。测定在细胞坏死前进行，其通常发生在感染后的约5天，特别是在感染后的三天进行测定。
表格中的列IIIB、L100I等列出了抗各种菌株IIIB、L100I等的pEC50值。
菌株IIIB是野生型HIV菌株
MDR是指在HIV逆转录酶中含有突变L100I、K103N、Y181C、E138G、V179I、L2214F、V278V/I和A327A/V的菌株。
Figure A20078001028000411
Figure A20078001028000421
Figure A20078001028000431

Claims (10)

1.式(I)的化合物
Figure A2007800102800002C1
或它们的立体化学异构体形式、或它们的药学上可接受的加成盐，或它们的药学上可接受的水合物或溶剂化物，或它们的N-氧化物，其中
每个R1独立地是氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；
R2、R3、R7和R8独立地是氢；羟基；卤素；C3-7环烷基；C1-6烷氧基；羧基；C1-6烷氧羰基；氰基；硝基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；多卤代C1-6烷基；多卤代C1-6烷氧基；-C(＝O)R10；任选被卤素、氰基或-C(＝O)R10取代的C1-6烷基；任选被卤素、氰基或-C(＝O)R10取代的C2-6链烯基；任选被卤素、氰基或-C(＝O)R10取代的C2-6炔基；
R4和R9独立地是羟基；卤素；C3-7环烷基；C1-6烷氧基；羧基；C1-6烷氧羰基；甲酰基；氰基；硝基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；多卤代C1-6烷基；多卤代C1-6烷氧基；-C(＝O)R10；-S(＝O)rR10；-NH-S(＝O)rR10；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；-NHC(＝O)R10；Het；-Y-Het；任选被卤素、氰基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)R10、Het或C1-6烷氧基取代的C1-12烷基；任选被卤素、氰基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R10、Het或C1-6烷氧基取代的C2-12链烯基；任选被卤素、氰基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R10、Het或C1-6烷氧基取代的C2-12炔基；
R5是C3-7环烷基；C1-6烷氧基；芳基；Het；被基团取代的C1-6烷基，所述基团选自羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、单-和二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、芳基、Het、任选被一个或两个C1-6烷基取代的二氧戊环基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、任选被C1-6烷基或C1-6烷基羰基取代的哌嗪基、C1-6烷氧羰基、芳基C1-6烷氧羰基和C3-7环烷基；或R5是被两个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；
R6是氢或C1-6烷基；或
R5和R6与它们相连的氮原子一起形成吡咯烷基；哌啶基；吗啉基；哌嗪基；任选被C1-6烷基或C1-6烷基羰基取代的哌嗪基；
每个R10独立地是C1-6烷基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基或多卤代-C1-6烷基；
X是-NR1-、-O-、-C(＝O)-、-CH2-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)r-；
每个Y独立地是-NR1-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)r-；
每个r独立地是1或2；
每个Het独立地是吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、吡唑基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基；其每个可以任选被一个或两个取代基取代，所述取代基每个独立地选自：C1-6烷基、卤素、羟基、氰基、C1-6烷氧基、被卤素、羟基或氰基取代的C2-12链烯基；
每个芳基独立地是苯基或被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，所述的取代基每个独立地选自卤素、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、单和二(C1-6烷基)-氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、氨基磺酰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、苯基、Het和-Y-Het。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是下式的化合物
其中X、R1、R4、R5、R6、R7、R8和R9如权利要求1中所定义。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1是氢。
4.权利要求1或3的化合物，其中R2、R3、R7和R8独立地是氢；羟基；卤素；C1-6烷基；C1-6烷氧基；氰基；氨基；单-或二(C1-6烷基)氨基；多卤代C1-6烷基。
5.权利要求1-4的化合物，其中R4和R9独立地是氰基；被氰基取代的C1-6烷基；被氰基取代的C2-6链烯基。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中R5是C3-7环烷基；C1-6烷氧基；芳基；Het；被基团取代的C1-6烷基，所述基团选自羟基、C1-6烷氧基、氰基、二-C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基氨基、芳基、Het、被两个C1-6烷基取代的二氧戊环基、四氢呋喃基、吡咯烷基、C1-6烷氧羰基和C3-7环烷基；
R6是氢或C1-6烷基；或
R5和R6与它们所取代的氮原子一起形成吗啉基；被C1-6烷基取代的哌嗪基；
7.权利要求1-5任一项的化合物，其中R5是C3-7环烷基；C1-6烷氧基；被选自羟基、C1-6烷氧基、氰基、C1-6烷基羰基氨基、芳基、Het、C1-6烷氧羰基的基团取代的C1-6烷基；
R6是氢。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中每个Het独立地是吡啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基，其每个可以是任选被选自C1-6烷基的基团取代的。
9.权利要求1-7任一项的化合物，其中每个芳基独立地可以是任选被C1-6烷基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、氨基磺酰基、Het取代的苯基，后者Het更特别是噻二唑基。
10.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和作为活性组分的治疗有效量的权利要求1-9任一项所述的化合物。
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