CN102239153B - 作为抗病毒剂促进剂的酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有CYP450抑制性质并且因此用作某些药物的促进剂的化合物，即当共同给药时它们能够增加某些药物的至少一种药动学变量。本发明还提供所述化合物作为某些药物的生物利用度改良剂的应用。也提供制备本发明化合物和包含这些化合物的药用组合物的方法。

Description

作为抗病毒剂促进剂的酰胺化合物
本发明涉及具有CYP450抑制性质并且因此用作某些药物的促进剂的化合物，所述促进剂，即当共同给予时它们能够增加某些药物的至少一种药代动力学变量。本发明还提供所述化合物作为某些药物的生物利用度改良剂的应用。也提供制备本发明化合物和包含这些化合物的药用组合物的方法。
许多药物，包括一些HIV蛋白酶抑制剂(PIs)和非-核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，经细胞色素P450***代谢。细胞色素P450***是在人体中肝脏和肠(gut)中发现的具有多种功能的一组酶。细胞色素P450的活性在个体之间和种群之间不同。小的基因变异可影响许多特定酶的如何表达，以及由此影响药物代谢的快慢。
源于特别基因的细胞色素P450酶被称为同工型。基于它们在化学组成上的相似性，将各同工型分为不同的家族和亚家族。通过反映其化学和遗传结构的编号和字母编排***描述酶变种。
细胞色素P450，亚家族IIIA(niphedipine氧化酶)，多肽4，也被称为CYP3A4，是一种用于降解和清除药物和其它物质的特别的代谢通路。
某些药物通过细胞色素P450***的代谢经常导致所述药物具有不利药物动力学，并且需要比最理想情况下更频繁和更高剂量地给药。与通过细胞色素P450***抑制代谢的药物一起给予这样的药物，可改善该药物的药代动力学。在这方面，已经发表了改善某些药物的药代动力学的方法，参见，如USP6,037,157；D.E.Kempf等Antimicrob.AgentsChemother.,41,pp.654-660(1997)。
在WO03/049746中，公开了改善含六氢呋喃并[2,3-b]呋喃基的HIV蛋白酶抑制剂的药代动力学表现的方法，该方法包括给予有需要的人有效治疗量的含六氢呋喃并[2,3-b]呋喃基的HIV蛋白酶抑制剂和有效治疗量的细胞色素P450抑制剂的联合药物。
现在，在临床治疗中，将大多数HIV蛋白酶抑制剂与利托那韦配对使用，以增加其暴露并因此增强临床功效。该种类型的实用的药物-药物间相互作用被称为“促进(boosting)”。促进还通过减少每天摄入的药物负担和频率，支持针对流行的PIs的简化治疗方案。
不幸的是，利托那韦对PI治疗方案的增强作用，即使是在低剂量下，也并非没有风险。利托那韦本身是HIV蛋白酶抑制剂。对利托那韦的耐药与几个耐药突变体中的一个或多个的选择相关联。由利托那韦筛选的耐药突变体经常赋予或导致对其它蛋白酶抑制剂的耐药。不同的突变体与不同的药物间的交叉耐药相关联。例如，M46I与茚地那韦、奈非那韦和膦沙那韦交叉耐药相关联(但不与沙奎那韦交叉耐药相关联)；V82A、F、T、S单独与茚地那韦交叉耐药相关联，但是与其它突变体联合时也赋予对奈非那韦、膦沙那韦和沙奎那韦的耐药；而I84V导致对所有可获得的蛋白酶抑制剂的耐药。虽然这些突变体中的单独一个不与洛匹那韦的完全耐药性有关，但是它们各自对部分耐药性负责，且几个突变体的一起存在可赋予耐药性。对茚地那韦的应答不太可能形成对利托那韦的耐药。
如此，在有效和安全的抗-HIV治疗中，选择利托那韦作为促进剂在医疗上非常需要。在其中耐药可能性是由于未包含促进剂而产生的有效和安全的抗-HIV治疗中，选择利托那韦作为促进剂在医疗上也非常需要。
依据本发明，现在已经发现下式(I)化合物具有CYP450抑制特性并且用作促进剂。这些化合物由下式表示
其盐和立体异构形式，其中
R1是5-噻唑基或3-吡啶基；
R2是异-丁基、2,2-二甲基丙基；2-羟基-2-甲基-丙基或环己基-甲基；
R3是由一个或多个卤素、三氟甲基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基任选取代的苯基，其中任选所述烷氧基中的两个彼此相连形成5或6-元环；杂芳基；由一个或多个卤素任选取代的C3-7环烷基；由杂芳基任选取代的C1-6烷基；-O-CH2-(杂芳基)。
优选的化合物是那些其中R1是5-噻唑基，R2是异-丁基和R3是喹喔啉基的化合物。
最优选具有式(II)的化合物
其盐和立体异构形式，所述化合物具有化学名1S-2R-{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸噻唑-5-基甲基酯。
已经发现，以上提及的化合物被赋予最小的或不赋予对HIV的耐药性，并且因此作为HIV抑制剂的促进剂用于利托那韦(RTV)的备选项。
也已经发现，以上的化合物用作其它病毒抑制剂诸如，例如HCV和/或RSV抑制剂的促进剂。所述化合物和其它药物，诸如HIV、HCV或RSV抑制剂的联合药物是有益的，其中其使得提供感染患者以安全、有效的治疗，并且使抗病毒剂在与单独给予这样的抗病毒剂比较时具有较低的有效治疗量。就毒性和药品负荷量而言，较低剂量总是理想的，因此分别减少不良作用的发生率和增加治疗的顺从性。式(I)和(II)化合物和HIV抑制剂，或其它病毒抑制剂的联合药物，在向有需要的患者给予所述联合药物时，提供对这些抗病毒剂的增效作用。
如在上下文使用的，除非另有指明，应用以下定义。
无论何时，将术语“取代的”用于定义本发明化合物时，意欲指提到的或包含在用“取代”表达中的原子上的一个或多个氢，被用选自指定的基团替代，只要所述原子不超过正常价，并且这样的取代导致化学上稳定的化合物，即化合物在常规量的时间内保持其结构和分子特性处于有用的纯度。常规量的时间将取决于应用的领域。
术语卤代(卤素)一般指氟代、氯代、溴代和碘代。
如在本文使用的，“C1-4烷基”作为基团或基团的部分，定义为具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，诸如，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基；
“C1-6烷基”包括C1-4烷基及其具有5或6个碳原子的更高级的同系物，诸如，例如1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基等。其中重要的C1-6烷基为C1-4烷基，特别是异丁基。
C3-7环烷基一般为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
“杂芳基”为本领域公认的(art-recognized)并且指含一个或两个五(5)-或六(6)元(稠合的)芳环的单环或双环***；所述环***含至少一个选自氮、氧或硫的杂原子且所述杂原子由C1-6烷基任选取代。
应该注意的是，用于定义的位于任何分子部分上的该基团可在这样的部分的任何地方，只要其在化学上是稳定的。
用于变量的定义的基团包括所有可能的异构体，除非另有指明。例如，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
不论用于本文何处，术语“例如式(I)化合物”“本化合物”“本发明化合物”或类似的术语，意欲包括式(I)化合物及其任何亚组，如在下表和实施例中描述的化合物，和前药、立体化学异构形式、外消旋混合物、酯、加成盐、溶剂化物、季胺、N-氧化物、金属复合物以及以上任何化合物的代谢物。一个实施方案包括式(I)化合物，或本文指定的其任何亚组，以及其N-氧化物、盐和其可能的立体异构形式。
不论用于本文何处，术语“HIV抗病毒剂”和“HIV抑制剂”可互换使用并且在目前描述的上下文中具有相同的含义。
式(I)化合物在它们的取代基中可包括手性中心并且因此以立体化学异构形式存在。如在本文使用的，术语“立体化学异构形式”、“立体异构形式”和等同的术语定义由式(I)化合物可拥有的、以相同顺序键连接，但是具有不可互换的不同三维结构的相同原子组成的、所有可能的化合物。
参考(R)或(S)，或由星号(*)标记的实例，用于指明取代基中手性原子的绝对构型，该指定在考虑整体化合物而不是孤立的取代基时作出。
除非另有提及或指明，化合物的化学名包括所述化合物可拥有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可含所述化合物的基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映体。意欲将纯形式的或相互混合的本发明化合物的所有立体化学异构形式纳入本发明范围内。
如在本文中提及的化合物和中间体的纯立体异构形式被定义为基本上没有所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其它对映体或非对映异构体形式的异构体。具体地说，术语“立体异构体纯的”涉及具有立体异构体过量为至少80％(即一种异构体最低为90％而其它可能的异构体最多10％)，最多至立体异构体过量100％(即一种异构体为100％而没有其它的异构体)的化合物或中间体，化合物或中间体特别地具有立体异构体过量90％最多至100％，尤其更特别地具有立体异构体过量94％最多至100％，而最特别地具有立体异构体过量97％最多至100％。术语“对映体纯的”和“非对映异构体纯的”应该以类似的方式理解，但是因而被分别认为是讨论的混合物中对映体过量和非对映异构体过量。
可通过应用本领域已知的方法，获得本发明化合物和中间体的纯的立体异构形式。例如，可通过用光学活性酸或碱对它们的非对映异构体盐进行选择性结晶使对映体相互分离。其实例为酒石酸、联苯甲酰酒石酸、联甲苯甲酰酒石酸和樟脑磺酸。或者，可通过层析技术使用手性固定相分离对映体。也可自适当的起始原料的相应的纯立体化学异构形式衍生得到所述纯的立体化学异构形式，前题是所述反应立体有择地发生。优选地，如果需要特别的立体异构体，将通过立体专一性的制备方法合成所述化合物。将有利的是，这些方法采用对映体纯的起始原料。
可通过常规的方法分开获得本发明化合物的非对映异构体外消旋物。可有利地采用的适当的物理分离方法为，例如选择性结晶法和层析法，如柱层析法。
对于本发明的某些化合物、它们的前药、N-氧化物、盐、溶剂化物、季胺，或金属复合物，和用于制备它们的中间体，绝对立体化学构型不用实验方法确定。本领域专业人员能够采用本领域已知的方法，诸如，例如X-射线衍射确定这样的化合物的绝对构型。
本发明还意欲包括存在于本化合物中的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但是不同质量数的原子。通常的实例并且不加限制的话，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
如本文通篇使用的，术语“前药”意指药学上可接受的衍生物，诸如酯类、酰胺类和磷酸盐类，这样，衍生物的体内生物转化产物为在式(I)化合物中定义的活性药物。由Goodman和Gilman编著的参考文献(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,8thed,McGraw-Hill,Int.Ed.1992,“BiotransformationofDrugs”,p13–15)对前药的描述通常结合于本文中。前药优选具有优越的水溶性、增加的生物利用度和易于在体内代谢为活性抑制剂。可通过修饰存在于化合物中的官能团，制备本发明化合物的前药，以或者通过常规处理或者在体内裂解修饰物的方法，得到本化合物。
优选的是药学上可接受的酯前药，其在在体内是可水解的并且衍生自那些具有羟基或羧基的式(I)化合物。在体内可水解的酯是这样的酯，其在人或动物体内水解以产生母体酸或醇。对于羧基的适当的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基-甲基酯，例如甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基甲基酯，例如新戊酰基氧基甲基、酞基酯，C3-8环-烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯，例如1-环己基羰基-氧基乙基；1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基-羰基氧基乙基，其可在本发明化合物的任何羧基上形成。
含羟基的式(I)化合物的在体内可水解的酯包括无机酯，诸如，磷酸酯类和α-酰基氧基烷基醚类和作为酯的体内水解的结果而降解生成母体羟基的相关化合物。α-酰基氧基烷基醚类的实例包括乙酰氧基-甲氧基和2,2-二甲基-丙酰基-氧基甲氧基。对于羟基而言形成体内可水解酯的基团的选项包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(以生成烷基碳酸酯类)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以生成氨基甲酸酯类)、二烷基氨基-乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的实例包括经由亚甲基从环氮原子连接至苯甲酰基环的3-或4-位的吗啉代和哌嗪子基。
为了治疗目的应用，式(I)化合物的盐是那些其中相反离子是药学上可接受的盐。然而，也可发现非-药学上可接受的酸和碱的盐用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。所有盐，不管是否是药学上可接受的，均纳入本发明的范围之内。
如本文以上提及的药学上可接受的酸和碱加成盐意欲包括式(I)化合物能够形成的、具有治疗活性的无毒性酸和碱加成盐形式。可通过用这样的适当的酸处理碱形式，便利地获得药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括，例如无机酸，诸如，氢卤酸，如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸，诸如，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸(即羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲烷-磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、棕榈酸等酸。
反过来，可用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
也可通过用适当的有机和无机碱处理，将含酸性质子的式(I)化合物转化为它们的无毒性金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括，例如铵盐、碱金属和碱土金属盐，如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱，如苄星、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明(hydrabamine)的盐，和与氨基酸，诸如，例如精氨酸、赖氨酸等的盐。
术语“溶剂化物”在本文用于描述分子复合物，其包含i)本发明化合物及其盐和ii)一个或多个药学上可接受的溶剂分子，例如乙醇、异丙醇、1-甲氧基-2-丙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、苯甲醚、四氢呋喃，或甲磺酸盐(mesylate)。当所述溶剂为水时，使用术语“水合物”。
如本文之前使用的，术语“季胺”定义为式(I)化合物可通过式(I)化合物的碱性氮与适当的季铵化试剂之间反应形成的季铵盐，所述季铵化试剂为例如任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物或芳基烷基卤化物，如甲基碘化物或苄基碘化物。也可使用其它具有良好的离去基团的反应物，诸如，烷基三氟甲烷磺酸盐、烷基甲烷磺酸盐和烷基对-甲苯-磺酸盐。季胺具有荷正电子的氮。药学上可接受的带相反电荷的离子包括氯代、溴代、碘代、三氟乙酸根和乙酸根。可采用离子交换树脂导入选择的带相反电荷的离子。
本化合物的N-氧化物形式有意包含式(I)化合物，其中一个或数个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物。
应该理解，式(I)化合物可具有金属结合、螯合、形成复合物的性质，并因此可以金属复合物或金属螯合物存在。这样的式(I)化合物的金属化的衍生物意欲纳入本发明的范围内。
一些式(I)化合物也可以其互变异构形式存在。这样的形式尽管不明确地在上式中指明，但意欲纳入本发明的范围内。
式(I)化合物具有两个如下由星号标示的不对称中心：
优选地，式(I)化合物具有如在下式(I-a)结构中指出的立体化学：
依据本发明的式(I)化合物可选自下表1中的任一化合物。除了取代模式(由R、R1、R2指明)之外，还报告了LC-MS数据(m/z(M+1)和保留时间(Rt)。给出的结果和实例仅作为本发明的例证呈现，并不解释为对本发明范围的限制。
表1
优选的化合物是化合物C12。
在本发明的优选实施方案中，提供一种联合药物，其包含(a)式(I)化合物、其盐或立体异构形式；和(b)HIV抗病毒剂，或其药学上可接受的盐；其中式(I)化合物是C12。
在本发明的优选实施方案中，提供一种联合药物，其包含(a)式(I)化合物、其盐或立体异构形式；和(b)HIV抗病毒剂，或其药学上可接受的盐；其中式(I)化合物是C12且其中HIV抗病毒剂选自例如：核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)，如齐多夫定(AZT)、去羟肌苷(ddI)、扎西他滨(ddC)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)、恩曲他滨(FTC)、阿巴卡韦(ABC)、阿立他滨(apricitabine(AVX-754))、艾夫西他滨(ACH-126,443)、叠氮膦(phosphazide)、KP-1461、MIV-210、racivir(PSI-5004)等等；或非-核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，诸如，地拉韦啶(DLV)、依法韦仑(EFV)、奈韦拉平(NVP)、卡普韦林(CPV)、红厚壳素植物提取物A(calanolideA)、达匹韦林(TMC120)、依曲韦林(TMC125)、利匹韦林(TMC278)、阿洛夫定(MIV-310)、UC-781等；或核苷逆转录酶抑制剂(NtRTIs)，如替诺福韦和富马酸替诺福韦酯(TDF)等；或反式激活蛋白抑制剂，诸如，TAT-抑制剂，如RO-5-3335、BI-201；REV抑制剂；或蛋白酶抑制剂如利托那韦(RTV)、沙奎那韦(SQV)、洛匹那韦(ABT-378或LPV)、茚地那韦(IDV)、氨普那韦(VX-478)、TMC-126、奈非那韦(AG-1343)、阿扎那韦(BMS-232632)、现在以PrezistaTM上市的达芦那韦(TMC-114)、SPI-256、膦沙那韦(GW433908或VX-175)、P-1946、MK-8122(PPL-100)、替拉那韦(PNU-140690)，或蛋白酶抑制剂，化学名(1-苄基-3-{[2-(1-环戊基-哌啶-4-基氨基)-苯并噻唑-6-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯等；或病毒整合酶抑制剂如雷特格韦(raltegravir(MK-518))、埃替拉韦(elvitegravir(GS-9137；JTK-303))、BMS-538,158等等；或进入抑制剂，其包含融合抑制剂(如T-20或恩夫韦肽，T-1249)、附着抑制剂和协同受体抑制剂；后者包括CCR5拮抗剂和CXR4拮抗剂(如AMD-3100)；进入抑制剂的实例为PRO-140、PRO-542、TBR-220(TAK-220)、TBR-652(TAK-652)、维立韦罗(SCH-417,690)、TNX-355、马拉韦罗(maraviroc(UK-427,857))、BMS-488,043、BMS-806；成熟抑制剂，例如为贝韦立马(bevirimat(PA-457))；核糖核苷酸还原酶抑制剂(细胞抑制剂)，如羟脲等；或以上任何药物的组合。
最优选的实施方案是包含以下药物的联合药物：(a)化合物C12，其盐或立体异构形式；和(b)HIV抗病毒剂，其选自达芦那韦(N-[(2S,3R)-4-[(4-氨基-苯基)-磺酰基-(2-甲基丙基)氨基]-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-氨基甲酸[(1R,5S,6R)-2,8-二氧双环[3.3.0]辛-6-基]酯)或具有其化学名为(1-苄基-3-{[2-(1-环戊基-哌啶-4-基氨基)-苯并噻唑-6-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯的化合物。
在本发明的一个实施方案中，提供制备如本文中描述的联合药物的方法，所述方法包括使式(I)化合物或其药学上可接受的盐与HIV抗病毒剂，或其药学上可接受的盐合并的步骤。在本发明备选的实施方案中，提供制备方法，其中的联合药物包含一个或多个本文描述的其它药物。
本发明的联合药物可用作药物。所述用作药物或治疗方法包括向HIV-感染者全身给予有效对抗HIV相关病症的量的药物。从而，本发明的联合药物可用于制备药物，用于在哺乳动物中治疗、预防或对抗与感染或与HIV感染相关联的疾病。
在本发明的一个实施方案中，提供包含依据本文描述的任一实施方案和药学上可接受的赋形剂的药用组合物。特别是本发明提供包含(a)有效治疗量的的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，(b)有效治疗量的HIV抗病毒剂，或其药学上可接受的盐，和(c)药学上可接受的赋形剂的药用组合物。任选地，药用组合物还包含选自HIV抗病毒剂的其它的药物。
如本文使用的，术语“组合物”意欲包括包含特定成分的产物，以及直接或间接由特定成分的组合所产生的任何产物。
如本文使用的，术语“有效治疗量”意指活性化合物或成分或药用物的引起动物或人体组织、***中生物学或医学反应的量，根据本发明，所述反应由研究者、兽医、医生或其它临床医生观察到，其包括被治疗的疾病症状的缓解。因为本发明指的是包含两种或更多种药物的联合药物，那么“有效治疗量的”为合在一起的药物的量，这样合并的效应引起需要的生物学或医学反应。例如，包含(a)式(I)化合物和(b)HIV抗病毒剂的组合物的有效治疗量，应为式(I)化合物的量和HIV抗病毒剂的量，其合在一起具有合并的治疗有效性的效应。
可采用本领域技术人员本身已知的手段，制备药用组合物。为了此目的，将式(I)化合物或其任何亚组的至少一个以及HIV抗病毒剂，与一种或多种固体或液体药用赋形剂一起(以及如果需要，与其它的药用活性化合物联合)加工成适当的给药形式或剂型，然后可将其用作人类医学或兽医学中的药物。
在一个实施方案中，也可将本发明的联合药物因为配制成合并的制剂，在可适用时，用于同时、分开或序贯应用于HIV疗法中。在此情况下，将通式(I)化合物或其任何亚组，配制在含其它药学上可接受的赋形剂的药用组合物中，而将适当的HIV抗病毒剂分别配制在含其它药学上可接受的赋形剂的药用组合物中。便利地，该两个分开的药用组合物可为药剂盒的部分，用于同时、分开或序贯使用。
这样，可在疗程中的不同的时间分开，或同时以分开的或单一组合形式给予本发明联合药物中的各个组分。因此，本发明应该被理解为包含所有这样的同时或交替治疗的方案，且因而术语“给予”应作相应的解释。在一优选的实施方案中，各独立的剂型大致同时地给予。
包含本发明联合药物的组合物或产物，不管是共同配制成单一剂型或是配制成同时、分开或序贯使用的形式，以含通常无毒性的药学上可接受的载体、佐剂和溶媒的单位剂型制剂，均可经口(包括混悬剂、胶囊剂、片剂、袋包装剂(sachets)、溶液剂、混悬剂、乳剂)、舌下、肠胃外(包括经皮下注射、静脉注射、肌肉注射、皮内注射或输注技术)、局部、直肠(包括栓剂)、***、经由植入储库给药。
对于口服给药形式，可将本发明组合物与适当的添加剂，诸如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，通过惯常的方法制成适当的给药形式，诸如，片剂、包衣片剂、硬胶囊剂、水性、醇性或油性溶液剂。适当的惰性载体的实例为***树胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖，或淀粉，特别是玉米淀粉。在此情况下，可将制备物制成干性或湿性颗粒。适当的油性赋形剂或溶剂为植物或动物油，诸如，向日葵油或鳕鱼肝油。用于水性或醇性溶液剂的适当的溶剂为水、乙醇、糖溶液或它们的混合物。聚乙二醇和聚丙二醇也用作更进一步的助剂用于其它的给药形式。作为即释片剂，这些组合物可含微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或本领域已知的其它赋形剂、粘合剂、膨胀剂、崩解剂、稀释剂和滑润剂。
适宜通过与适当量的粉末形式的各组分均一和紧密混和一起，任选还包括细微粉碎的固体载体并将该混合物包囊在，例如硬质明胶胶囊中，实现本发明的联合药物的口服给药。固体载体可包括一种或多种用作粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂等的物质。适当的固体载体包括，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯基吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
也可通过制备仅含需要量的式(I)化合物，任选与如上描述的固体载体混合的胶囊剂或片剂，以及仅含需要量的HIV抗病毒剂的胶囊剂，实现本发明的联合药物的口服给药。通过将活性成分与固体载体，诸如，以上描述的固体载体均一和密切地混合，提供具有必需的压缩特性的混合物，然后在适当的机器中将该混合物压制成需要的形状和大小，可制备含式(I)化合物的压制片剂。可通过在适当的机器中，将用惰性液体稀释剂湿润的、粉状式(I)化合物的混合物模制成形，制备模制片剂。也可通过制备如刚刚在上文所述的含式(I)化合物的压制或模制片剂，该片剂为用于***标准胶囊(如，硬质明胶胶囊)中的适当大小的片剂，然后将片剂***含适当量的HIV抗病毒剂粉末的胶囊中，实现口服给药。
对于皮下或静脉内给药，如果需要，将组合物的活性成分与惯常的物质，诸如，稳定剂、乳化剂或其它的助剂一起，制成溶液剂、混悬剂或乳剂。也可将组合物的组分冻干，得到的冻干物用于，例如生产注射剂或输注液制剂。适当的溶剂为，例如水、生理盐水溶液或醇，如乙醇、丙醇、丙三醇，还加上糖溶液，诸如，葡萄糖或甘露醇溶液，或作为选择，为以上提及的多种溶剂的混合物。可依据已知技术，采用适当的无毒的、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂，诸如，甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液或等张氯化钠溶液，或适当的分散剂或润湿剂和助悬剂，诸如，灭菌的、柔和的、不易发挥的油，包括合成的甘油单酯-或甘油二酯和脂肪酸类，包括油酸，配制可注射的溶液剂或混悬剂。
也可局部给予本发明的药用组合物，特别是当治疗的靶标包括通过局部应用易于进入的区域或器官时，包括眼部、皮肤或下段肠道(lowerintestinaltract)疾病。易于制备用于这些区域或器官的每一个的适当的局部制剂。以直肠栓剂制剂(参见以下)或以适当的灌肠剂制剂局部应用于下段肠道可为有效的。也可使用局部透皮贴剂。
为了局部应用，可将药用组合物配制成适当的软膏剂，其中含悬浮于或溶解于一种或多种载体中的活性成分。用于本发明化合物的局部给予的载体包括，但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧化丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药用组合物配制成适当的洗剂或霜剂，其中含悬浮于或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分。适当的载体包括，但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、cetearylalcohol、2-辛基十二烷醇、苄基醇和水。
当以栓剂形式直肠给药时，可通过将依据本发明的组合物的各组分与适当的无刺激性赋形剂，诸如，可可脂、合成甘油酯类或聚乙二醇类(它们在日常温度下是固体而在直肠腔内液化和/或溶解释放出药物)混合，制备这些制剂。
在本发明方法的另一个实施方案中，可与食物(如，高脂肪膳食)或不与食物一起给药。术语“与食物”意指或者在给予依据本发明的联合药物中的一个或两个组分期间或者在给药前后不到约一个小时食用食物。
在一个实施方案中，本发明的联合药物含一定量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其足以在临床上改善HIV抑制剂或抗病毒剂的生物利用度，此是相对于当单独给予所述HIV抑制剂或抗病毒剂时的生物利用度而言的。
在另一个实施方案中，本发明的联合药物含一定量的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其足以使HIV抑制剂的选自t1/2、Cmin、Cmax、Css、在例如12小时的AUC，或在例如24小时的AUC中的至少一种药代动力学变量升高，所述升高是相对于当单独给予所述HIV抑制剂时的所述至少一种药代动力学变量而言的。
再一个实施方案涉及改善HIV抑制剂的生物利用度的方法，该方法包括给予需要这样的改善的个体以如本文定义的联合药物，该联合药物包含有效治疗量的所述联合药物的各组分。
在进一步的实施方案中，本发明涉及使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐，它们作为HIV抑制剂的选自t1/2、Cmin、Cmax、Css、在例如，12小时的AUC，或在例如，24小时的AUC中的至少一种药代动力学变量的改善剂；条件是所述应用在人或动物体内不实施。
如本文使用的，术语“个体”指的是被治疗、观察或实验的动物，优选哺乳动物，最优选人。
生物利用度被定义为给予剂量达到全身循环的部分。t1/2表示血浆浓度降至其最初值一半的寿命或时间。Css是稳态浓度，即药物摄入率等于清除率时的浓度。Cmin被定义为在给药间期检测到的最低(最小)浓度。Cmax表示在给药间期检测到的最高(最大)浓度。AUC被定义为指定的时间段，例如，在12hrs或24hrs时，血浆浓度-时间曲线下的面积。
可将对于包含在所述联合药物中的各组分而言特定的剂量范围的本发明的联合药物给予人。可一起或分开给予包含在所述联合药物中的各组分。HIV抑制剂和式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯，可具有的剂量水平定制为每天0.02-5.0克。
当给予在联合药物中的HIV抑制剂或抗病毒剂和式(I)化合物时，HIV抑制剂与式(I)化合物的重量比在以下范围内是适宜的：从约40:1至约1:15，或从约30:1至约1:15，或从约15:1至约1:15，典型地从约10:1至约1:10，而更典型地从约8:1至约1:8。HIV抑制剂与式(I)化合物的重量比在以下范围内也是有用的：从约6:1至约1:6，或从约4:1至约1:4，或从约3:1至约1:3，或从约2:1至约1:2，或从约1.5:1至约1:1.5。在一个方面，以重量计的HIV抑制剂的量等于或大于式(I)化合物的量，其中HIV抑制剂与式(I)化合物的重量比在以下范围内是适宜的：从约1:1至约15:1，典型地从约1:1至约10:1，而更典型地从约1:1至约8:1。HIV抑制剂与式(I)化合物的重量比在以下范围内也是有用的：从约1:1至约6:1，或从约1:1至约5:1，或从约1:1至约4:1，或从约3:2至约3:1，或从约1:1至约2:1或从约1:1至约1.5:1。
依据一个实施方案，HIV抑制剂和式(I)化合物可共同给药，每天一次或两次，每周一次、两次、三次、四次、五次或六次，优选口服，其中HIV抑制剂每剂的量为从约10至约2500mg，而式(I)化合物每剂的量为从10至约2500mg。在另一个实施方案中，每天一次或两次共同给药的每剂的量，对HIV抑制剂为从约50至约1500mg，而对式(I)化合物为从约50至约1500mg。在又一个实施方案中，每天或每周共同给药的每剂的量，对HIV抑制剂为从约100至约1000mg，而对式(I)化合物为从约100至约800mg。在再一个实施方案中，每天或每周共同给药的每剂的量，对HIV抑制剂为从约150至约800mg，而对式(I)化合物为从约100至约600mg。在还一个实施方案中，每天或每周共同给药的每剂的量，对HIV抑制剂为从约200至约600mg，而对式(I)化合物为从约100至约400mg。在又一个实施方案中，每天或每周共同给药的每剂的量，对HIV抑制剂为从约200至约600mg，而对式(I)化合物为从约20至约300mg。在再一个实施方案中，每天或每周共同给药的每剂的量，对HIV抑制剂为从约100至约400mg，而对式(I)化合物为从约40至约100mg。
作为例证的HIV抑制剂(mg)/式(I)化合物(mg)联合药物，每天两次的剂量包括50/100、100/100、150/100、200/100、250/100、300/100、350/100、400/100、450/100、50/133、100/133、150/133、200/133、250/133、300/133、50/150、100/150、150/150、200/150、250/150、50/200、100/200、150/200、200/200、250/200、300/200、50/300、80/300、150/300、200/300、250/300、300/300、200/600、400/600、600/600、800/600、1000/600、200/666、400/666、600/666、800/666、1000/666、1200/666、200/800、400/800、600/800、800/800、1000/800、1200/800、200/1200、400/1200、600/1200、800/1200、1000/1200和1200/1200。其它作为例证的HIV抑制剂(mg)/式(I)化合物(mg)的联合药物，每天两次的剂量包括1200/400、800/400、600/400、400/200、600/200、600/100、500/100、400/50、300/50和200/50。
然而，应该理解的是，对于任何具体病人而言特定的剂量水平和给药频率可有变化，且将取决于多种因素的变化，所述因素包括所用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长；患者的年龄、体重、一般身体健康状况、性别和膳食；给药的模式和次数、***消除率、药物联合、具体病症的严重程度和经受治疗的患者的类型。
在本发明的实施方案中，提供制备的物品，包括对治疗HIV感染有效的组合物；和包装材料，包括指示可将所述组合物用于治疗由HIV引起的感染的标签；其中所述组合物包括本文所述的联合药物。
实施例
给出结果和实施例以具体说明本发明，而并不解释为对本发明范围的限制。
已经在体外试验中对依据本发明的化合物进行测试，其结果列于下表中。
试验1&2：抗病毒剂活性/毒性
在依据以下方法实施的细胞试验中测试本发明化合物的抗病毒剂活性。
用绿色荧光蛋白(GreenFluorescentProtein(GFP))和HIV-特异性促进子，HIV-1长末端重复序列(LTR)对人T-细胞系MT4进行基因工程改造(engineered)。该细胞系被指定为MT4LTR-EGFP，并且可用于在体外评估被研究的化合物的抗-HIV活性。在HIV-1感染的细胞中，产生Tat蛋白，其上调LTR促进子并最终导致刺激GFP受体产生，使得可使用荧光测定法检测正在进行的HIV-感染。
类似地，用GFP和结构性巨细胞病毒(CMV)促进子对MT4细胞进行基因工程改造。该细胞系被指定为MT4CMV-EGFP，并且可用于在体外评估被研究的化合物的细胞毒性。在该细胞系中，GFP水平与那些感染的MT4LTR-EGFP细胞的水平相当。经细胞毒性研究的化合物降低假性(mock)-感染的MT4CMV-EGFP细胞的GFP水平。
可测定并通常以μM表示有效浓度值，诸如，50％有效浓度(EC50)。EC50值被定义为使HIV-感染的细胞的荧光减少50％的受试化合物的浓度。50％细胞毒性浓度(CC50，用μM表示)被定义为使假性-感染的细胞的荧光减少50％的受试化合物的浓度。CC50与EC50的比率被定义为选择性指数(SI)并为抑制剂的抗-HIV活性的选择性指标。采用扫描显微镜实施对HIV-1感染和细胞毒性的最终的监测。图像分析使得对病毒感染的检测非常敏感。在细胞坏死(通常在感染后约五天发生)前进行检测，特别是在感染后三天进行检测。
表2列出抗野生型HIV-1IIIB株的pEC50值以及经选择数量的本发明化合物的pCC50值。pEC50值相应于-log10(EC50)。pCC50值相应于-log10(CC50)。
所列的是具有pEC50值小于4.00至最大为4.50pEC50的化合物。达芦那韦，一种商业上可获得的HIV蛋白酶抑制剂，具有8.17的pEC50。当与8.17比较时，pEC50范围在<4至4.50，就抗病毒剂活性而言是显著低的，因此证明本发明化合物对HIV具有最小限度的甚或不具有抵抗性。同样，所报告的本发明化合物的毒性值在小于4.00至最大4.46pCC50范围内，证明这些化合物具有低的或最小限度的毒性。
表2：经选择的受试化合物的抗病毒剂活性(pEC50)和细胞毒性(pCC50)。
试验3：受试化合物的代谢稳定性(HLM15’)
依据Gorrod等(Xenobiotica,5,pp.453-462(1975))，通过在使组织机械匀浆后离心分离，进行亚细胞组织制备。用冰冷的0.1MTris-HCl(pH7.4)缓冲液漂洗人肝组织以洗去多余的血液。然后吸干组织、称重并用手术剪刀粗略地剪碎。采用配备特氟纶研杵(Teflonpestle)的Potter-S(Braun,Italy)或SorvallOmni-Mix匀浆器，将组织碎块在3倍体积的冰冷的0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.4)中匀浆7x10sec。在两种情况下，在匀浆过程中均将容器置于冰中或冰上。于4℃，采用Sorvall离心器或Beckman超速离心器以9000xg将组织匀浆离心20min。得到的上清液可于-80℃储存并指定为“S9”。于4℃，采用Beckman超速离心器以100,000xg将S9部分离心60min。将得到的上清液小心地抽吸、等分试样并指定为“细胞溶质”。将细胞沉淀颗粒(pellet)再悬浮于0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.4)中，最终体积为每0.5g原始组织重量1ml并指定为“微粒体”。将所有亚细胞部分等分，立即于液氮中冷冻并于-80℃储存直至使用。
将受试化合物和NADPH-生产***加至悬浮于0.1M磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)中的人肝微粒体(“微粒体”部分，蛋白浓度1mg/ml)中，以得到最终反应混合物，浓度为5μM受试化合物、0.8mMD-葡萄糖-6-磷酸、0.8mMMgCl2和0.8U/ml的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。将热灭活(于95℃，10min)的“S9”或微粒体用于空白实验。使反应混合物于37℃孵育5min，其后，通过加入0.8mMβ-NADP开始反应。使反应物孵育0或15min。接着，通过加入2体积的DMSO(或乙腈)终止反应。样品经离心(10min,900xg)并通过LC-MS分析。表3概述了结果。
表3：受试化合物经人肝微粒体代谢15min后。
试验4：CYP450抑制
使用大肠杆菌(E.coli)表达的蛋白(3A4、2C9、2D6、1A2和2C19)(其使它们的特异性底物转化为荧光分子)，测定由不同的CYPP450同工酶对受试化合物的代谢的抑制(表6)。采用荧光读板器(Victor2(Wallac)或Fluoroskan(Labsystems))检测该荧光分子。抑制酶促反应的化合物将导致荧光信号减少。在室内(inhouse)制备或经商业购买CYPP450酶并储存于-80℃。表4概述了结果。
表4：由受试化合物产生的CYP450同工酶的抑制。
表5：由各自的大肠杆菌(E.coli)表达的CYPP450同工酶介导的转化
在黑色96孔Costar板中进行试验。在NADPH生产***的存在下，将受试化合物加至CYPP450酶溶液中。在37℃预培养5min后，加入新鲜制备的、磷酸盐缓冲的(pH7.4)底物溶液。将已知的CYPP450抑制剂用作阳性对照，阴性对照在无CYPP450酶的情况下进行。最终反应混合物浓度，参见表6。于37℃，将反应混合物分别孵育30min(CYP3A4-BFC)，30min(CYP3A4-BQ)，10min(CYP3A4-DBF)，15min(CYP1A2-CEC)，30min(CYP2C9-MFC、CYP2C19-CEC)或45min(CYP2D6-AMMC)。然后，通过加入200μl乙腈终止反应并探测荧光信号。
表6：CYPP450同工酶抑制试验的最终反应混合物浓度。
CYPP450同工酶抑制(％inh.)的计算：
％活性＝(100/(平均阳性对照–平均阴性对照))x(平均样品–平均阴性对照)
％抑制＝100–％活性
试验5：％代谢阻断：TMC114代谢的抑制
将达芦那韦(TMC114现在以PrezistaTM上市)和受试的促进剂化合物加至悬浮于磷酸钾缓冲液(pH＝7.4)中的人肝微粒体(“微粒体”部分，蛋白浓度1mg/ml)中，以得到最终反应混合物浓度的3μM达芦那韦和3μM受试化合物。在无促进的平行反应中，不加受试化合物。
煮沸的人肝微粒体用于空白实验。在加入由2％NaHCO3中的β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(β-NADP,0.5mg/ml,653.2μM)、D-葡萄糖-6-磷酸(2mg/ml,7.1mM)、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(1.5U/ml)组成的NADPH产生混合物(以1:3(v/v)比率)后，使反应混合物于37℃孵育30或120分钟，此后，通过将温度升高至95℃终止反应。采用HPLC-MS测定达芦那韦浓度。在无促进的反应(＝不含受试化合物)中测定TMC114残留百分率时得到的对照值为12％(10次实验的中值)。表7概述了结果。
表7：在人肝微粒体和3μM受试的促进剂化合物的存在下，达芦那韦的稳定性
促进剂对达芦那韦的关键药代动力学参数的影响
为了在体内测试“促进能力”(＝化合物增强达芦那韦的药代动力学的能力)，以5mg/kg体重的剂量经口给予喂给雄性比格尔猎犬(Beagledogs)组(n＝3)典型的实施例化合物C12(在适当的溶媒，如，例如PEG400-或PEG400/30％盐水或HpβCD)，15分钟后给予5mg/kg体重达芦那韦。通过填喂法完成经口给药。在所有时间，给予狗任意持续饮水。给药后，在0(＝给药前)、0.5、1、2、4、7和24h时间点从颈静脉收集血液样品。将样品于5℃，以1900×g离心10min使得血浆分离。在血液取样两小时内将分离的血浆储存于冷库中。在所有的时间，将血液和血浆样品置于正在消融的冰上并避光。采用LC-MS/MS分析单个的血浆样品的达芦那韦和促进剂化合物。使用WinNonLin软件，版本5.0,Pharsight和列于表8的非间隔分析(noncompartementalAnalysis)计算达芦那韦的药代动力学参数。列出的值为3条狗的平均值。倍数变化(FC)值指出与其中仅给予5mg/kg达芦那韦的对照实验的差异。
表8：促进剂对达芦那韦的关键药代动力学参数的影响。
实验的
试剂从商业来源购得且原样使用。于硅胶60F254板(Merck)上实施薄层层析。采用以下任一方法进行LC-MS分析。化合物C1-27的数据列于表1(见上)中。
LCMS-方法1
HPLC-***：WatersAlliance2695(泵+自动进样器)，Waters996(发光二极管阵列-检测器)
柱：WatersXTerraMSC182.5μm50x4.6mm
温度：55℃
流动相：A：10mMHCOONH4+0.1％HCOOH，在H2O中
B：CH3CN
梯度：0min：15％B，3min：95％B，4.2min：95％B
平衡时间：1.2min
流速：2ml/min
进样体积：5μl的0.5mg/ml溶液
MS-检测器：WatersZQ
电离作用：采用正和负模式的电喷雾
LCMS-方法2
HPLC-***：WatersAlliance2790(泵+自动进样器)，Waters996(发光二极管阵列-检测器)
柱：WatersSunFireC183.5μm100x4.6mm
温度：55℃
流动相：A：10mMNH4OOCH+0.1％HCOOH，在H2O中
B：乙腈
梯度：0min：5％B，5.4min：95％B，7.2min：95％B
平衡时间：1.8min
流速：1.5ml/min
进样体积：5μl的0.5mg/ml溶液
MS-检测器：WatersLCT
电离作用：采用正和负模式的电喷雾
在以400MHz运行的BrukerAvance400分光计上记录NMR光谱。以ppm和J值(Hz)给出化学位移。使用以下缩写指出多重性：d表示双重峰，t表示三重峰，m表示多重峰等。使用ChemdrawUltra，版本9.0.7(CambridgeSoft)生成化合物名称。
化学
依据以下提供的、由用于合成C12的详细描述的方法作为例证的通用方法制备式(I)化合物。
使1(1.0eq.,106mmol,28.0g)和异丁基胺(1060mmol,10eq.,106mL)的异丙醇(200mL)溶液在80℃搅拌3h。减压下蒸发溶剂和粗产物2原样用于下一步骤。
使2(32.53g,97mmol,1.0eq.)、喹喔啉-2-羰基氯(18.62g,97mmol,1.0eq.)和三乙基胺(40.4mL,291mmol,3.0eq.)的THF(200mL)溶液在室温下搅拌2h。加入水并用CH2Cl2进行提取。用饱和的NaHCO3水溶液洗涤合并的有机相两次，经MgSO4干燥并于真空下浓缩。残余物于硅胶上经柱色谱法(于CH2Cl2中的0-3％MeOH)纯化，生成3(46.69g，得率＝98％)。
使3(19.58g,40mmol,1.0eq.)、氯代-三甲基-硅烷(12.95g,120mmol,3.0eq.)、碘化钠(23.83g,160mmol,4.0eq.)和TBAF(199mL,200mmol,5.0eq.，于THF中的1.0M溶液)的乙腈(150mL)溶液在RT搅拌1h。加入水并用CH2Cl2进行提取。合并的有机相经MgSO4干燥并于真空下浓缩。粗产物原样用于下一步骤。
使4(36.0g,92mmol,1.0eq.)、5(32.4g,127mmol,1.38eq.)和三乙基胺(18.28mL,131mmol,1.43eq.)的乙腈(500mL)溶液在室温下搅拌2h。加入水并用CH2Cl2进行提取。用饱和的NaHCO3水溶液洗涤合并的有机相两次，经MgSO4干燥并于真空下浓缩。残余物于硅胶上经柱色谱法(于CH2Cl2中的0-2％NH3(于MeOH中的7M溶液))纯化，以生成6。必需于硅胶上经柱色谱法(EtOAc)第二次纯化以除去残余的TBAF和生成纯的6(＝C12)(38.2g，得率＝78％，纯度(LC)＝94％)。NMR光谱显示存在以2-1比率呈现的两个旋转异构体。1H-NMR(CDCl3)，主要的旋转异构体：9.28ppm(s,1H),8.78(s,1H),8.21ppm(dd,1H,J＝8.41,J＝2.2),8.09(m,1H),7.92-7.8(m,2H)；7.77(s,1H)；7.3-7.05(m,5H)；6.6(d,1H,J＝6.49)；5.24(d,1H)；5.14(s,2H)；4.93(d,1H,J＝9.32)；4.0(m,2H)；3.8(m,2H)；3.67(m,1H)；3.51(d,1H,J＝7.46),3.3-3.2(m,2H)；3.0-2.84(m,2H)；2.18(sep,1H,J＝7.46),1.0(m,6H)。

Claims (13)

1.一种下式化合物
其盐和立体异构形式，其中
R1是5-噻唑基或3-吡啶基；
R2是异-丁基、2,2-二甲基丙基；2-羟基-2-甲基-丙基或环己基-甲基；
R3是由一个或多个卤素、三氟甲基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基任选取代的苯基，其中任选所述烷氧基中的两个彼此相连形成5或6-元环；杂芳基；由一个或多个卤素任选取代的C3-7环烷基；由杂芳基任选取代的C1-6烷基；-O-CH2-(杂芳基)；其中所述杂芳基指含一个或两个五或六元芳环的单环***或稠合的双环***，所述环***含至少一个选自氧、氮或硫的杂原子且所述杂原子由C1-6烷基任选取代。
2.依据权利要求1的化合物，其中R1是5-噻唑基，R2是异丁基和R3是喹喔啉基。
3.依据权利要求1或2的具有下式的化合物
其盐和立体异构形式，所述化合物的化学名为1S-2R-{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸噻唑-5-基甲基酯。
4.依据权利要求1-3中任一项的化合物在制备用于促进抗病毒剂的药物中的应用。
5.一种联合药物，其包含
依据权利要求1-3中任一项的化合物，和
HIV抑制剂，或其药学上可接受的盐。
6.依据权利要求5的联合药物，其中的HIV抑制剂是N-[(2S,3R)-4-[(4-氨基-苯基)-磺酰基-(2-甲基丙基)氨基]-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-氨基甲酸[(1R,5S,6R)-2,8-二氧双环[3.3.0]辛-6-基]酯或(1-苄基-3-{[2-(1-环戊基-哌啶-4-基氨基)-苯并噻唑-6-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯。
7.依据权利要求6的联合药物，其中的化合物是1S-2R-{1-苄基-2-羟基-3-[异丁基-(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-丙基}-氨基甲酸噻唑-5-基甲基酯和HIV抑制剂是N-[(2S,3R)-4-[(4-氨基-苯基)-磺酰基-(2-甲基丙基)氨基]-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-氨基甲酸[(1R,5S,6R)-2,8-二氧双环[3.3.0]辛-6-基]酯或(1-苄基-3-{[2-(1-环戊基-哌啶-4-基氨基)-苯并噻唑-6-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯。
8.依据权利要求5-7中任一项的联合药物在制备用于治疗或预防HIV感染的药物中的应用。
9.依据权利要求5-7中任一项的联合药物，其中任何一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐的量足以在临床上改善HIV抑制剂的生物利用度，所述改善是相对于单独给予所述HIV抑制剂时的生物利用度而言的。
10.依据权利要求5-7中任一项的联合药物，其中任何一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐的量足以使HIV抑制剂的选自t1/2、Cmin、Cmax、Css、在12小时的AUC，或在24小时的AUC中的至少一种药代动力学变量升高，所述升高是相对于当单独给予所述HIV抑制剂时的至少一种药代动力学变量而言的。
11.一种药用组合物，其包含依据权利要求5-7中任一项的联合药物和药学上可接受的赋形剂。
12.一种产物在制备用于在HIV疗法中同时、分开或序贯应用的联合制剂中的应用，所述产物包含依据权利要求1-3任一项的式(I)的任一化合物，和HIV抑制剂或其药学上可接受的盐。
13.依据权利要求12的应用，其中的HIV抑制剂是N-[(2S,3R)-4-[(4-氨基-苯基)-磺酰基-(2-甲基丙基)氨基]-3-羟基-1-苯基-丁-2-基]-氨基甲酸[(1R,5S,6R)-2,8-二氧双环[3.3.0]辛-6-基]酯或(1-苄基-3-{[2-(1-环戊基-哌啶-4-基氨基)-苯并噻唑-6-磺酰基]-异丁基-氨基}-2-羟基-丙基)-氨基甲酸六氢-呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯。
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