CN101103029B - 作为抗感染剂的1,5,6-取代的-2-氧代-3-氰基-1,6a-二氮杂-四氢-荧蒽 - Google Patents

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Abstract

一种式(I)的HIV抑制化合物、其盐和立体异构体，其中R1和R2各自独立为氢或任选取代的C1-10烷基；R3为(a)，n为1、2或3；R3a为硝基、氰基、氨基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、羟基羰基、氨基羰基、单-或双(C1-4烷基)氨基羰基、甲脒基、单或双(C1-4烷基)甲脒基、N-羟基-甲脒基或Het，或R3为单环或双环芳族杂环体系，其中一个、两个、三个或四个环原子为各自独立选自氮、氧和硫的杂原子，其中其余的环原子为碳原子，其中所述杂环体系各自可任选取代；X为-NR7-、-O-或-S-；含有这些化合物的药物组合物，制备这些化合物和组合物的方法。

Description

作为抗感染剂的1，5，6-取代的-2-氧代-3-氰基-1，6a-二氮杂-四氢-荧蒽
本发明涉及取代的2-氧代-3-氰基-1，6a-二氮杂-四氢-荧蒽，其作为抗感染剂的用途和包含这些化合物的药物组合物。
人类免疫缺陷病毒(HIV)是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病因，经鉴定有两种不同类型的HIV，即HIV-1和HIV-2。下文中，术语HIV用于在属类上表示这两种类型。目前使用多种药物如HIV逆转录酶抑制剂(RTI)、HIV蛋白酶抑制剂(PI)和进入抑制剂治疗AIDS患者。存在数种RTI，即核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)，如齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、阿巴卡韦和拉米夫定，非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，如奈韦拉平、地拉夫定、依法韦仑，和核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTI)，如替诺福韦。
通常以包括2种或更多上述种类的药物的组合给予HIV抑制剂。尽管面对成功应用这些抗逆转录病毒治疗这个事实，但它们具有共同的局限性，即HIV病毒中的靶酶能突变以至任何这些已知的药物都变得低效，甚至对这些突变的HIV病毒无效。或者，换言之，HIV病毒对任何可用药物产生了持续增加的抗性，这种抗性的产生是治疗失败的主要原因。此外，已表明抗性病毒传至新受感染的患者，导致这些未经药物治疗的患者的治疗选择严重受限。抗性的出现进一步促使医生为了回复有效性而开出更高剂量的处方和/或更频繁的给药以提高血浆水平。这引起了所谓的“药物负担(pill burden)”，其是对处方疗法不依从的主要原因。
所有的RTI都引起抗性的产生，尤其是由于环绕NNRTI结合位点的氨基酸突变使得目前使用的NNRTI对这种现象都敏感。因此，需要靶向HIV逆转录酶的新型HIV抑制剂，该抑制剂能延迟抗性的产生，并有效抵抗HIV病毒的广谱突变。
WO-02/055520和WO-02/059123公开了作为抗病毒化合物的苯甲酰基烷基吲哚并吡啶鎓。Ryabova等公开了某些苯甲酰基烷基吲哚并吡啶鎓化合物的合成(Russian Chem.Bull.2001，50(8)，1449-1456)(Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Translat.)36；3；2000；301-306；KMm.Geterotsikl.Soedin；RU；3；2000；362-367)。WO-04/046143公开了某些作为抗HIV化合物的取代的1-苯基-1，5-二氢-吡啶并[3，2-b]吲哚-2-酮。
本发明提供了结构上不同于现有技术化合物的新系列化合物，这些化合物不仅显示出具有抗野生型HIV病毒的活性，而且显示出具有抗各种突变的HIV病毒的活性，包括对目前市售逆转录酶抑制剂产生抗性的HIV病毒突变体。
因此，一方面本发明涉及式(I)的取代的2-氧代-3-氰基-1，6a-二氮杂-四氢-荧蒽，其盐和立体异构体形式
其中
R1和R2各自独立为氢或C1-10烷基，其可由选自以下基团的取代基任选取代：羟基、氰基、NR4R5、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基(homopiperidinyl)、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟基羰基、C1-4烷基羰基、(R4)(R5)N-羰基、C1-4烷氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基-羰基、硫代吗啉-1-基羰基、1-氧代硫代吗啉-1-基羰基和1，1-二氧代-硫代吗啉-1-基羰基；
R3为下式基团
Figure S06801964120070712D000031
其中n为1、2或3；
R3a为硝基、氰基、氨基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、羟基羰基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、单或双(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基、甲脒基(methanimidamidyl)、单或双(C1-4烷基)甲脒基、N-羟基-甲脒基或Het；或
R3为单环或双环芳族杂环体系，其中一个、两个、三个或四个环原子为各自独立选自氮、氧和硫的杂原子，其中其余的环原子为碳原子；其中每一个所述杂环体系可任选由一个、两个、三个、四个或五个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、(R5a)(R5b)N-C1-4烷基、多卤代C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、-COOR6基团、(R5a)(R5b)N-羰基、(R5a)(R5b)N-磺酰基、羟基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基、甲酰氧基、C1-6烷基羰基氧基、芳氧基、(R5a)(R5b)N-基团、甲酰氨基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、巯基、C1-6烷硫基、芳硫基、芳基C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基、-CH(＝N-O-R5a)和-C(＝NH)-NH-R5a；
X为-NR7、-O-或-S-；
R4和R5各自独立为氢、C1-6烷基或由选自以下的取代基取代的C1-6烷基：氨基、单或双(C1-4烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基和1，1-二氧代-硫代吗啉基；
R5a、R5b各自独立为氢、C1-4烷基或芳基C1-4烷基；
R6为氢、C1-4烷基或芳基C1-4烷基；
R7为氢、由以下基团任选取代的C1-6烷基：芳基、(R4)(R5)N-、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基或1，1-二氧代-硫代吗啉基；芳基各自独立为由1、2或3个各自选自以下的取代基任选取代的苯基：C1-6烷基、C1-4烷氧基、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、单或双(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、单或双(C1-4烷基)氨基C1-4烷基；
Het为5元或6元环体系，其中1、2、3或4个环原子各自独立为选自氮、氧或硫的杂原子，其中剩余的环原子为碳原子；可能时任何氮环原子可任选由C1-4烷基取代；任何环碳原子可各自独立由选自以下的取代基任选取代：C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、羟基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、单或双(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、单或双(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、氨基C3-6烯基、单或双(C1-4烷基)氨基C3-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、单或双(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基、氧代和硫代；其中任何上述呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基和***基部分可由C1-4烷基任选取代。
作为基团或基团部分的术语“C1-4烷基”定义为具有1-4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、2-甲基-丙基等。作为基团或基团部分的术语“C1-6烷基”定义为具有1-6个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如C1-4烷基所定义的基团和戊基、己基、2-甲基丁基、3-甲基戊基等。在C1-6烷基中重要的是C1-4烷基。作为基团或基团部分的术语“C1-10烷基”定义为具有1-10个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如C1-6烷基所定义的基团和庚基、辛基、壬基、癸基等。在C1-10烷基中重要的是C1-6烷基。
作为基团或基团部分的术语“C2-6烯基”定义为具有饱和碳碳键和至少一个双键、具有2-6个碳原子的直链和支链烃基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(或烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-戊烯基等。优选具有一个双键的C2-6烯基。在C2-6烯基中重要的是为C2-4烷基。术语“C3-6烯基”如C2-6烯基，但限于具有3-6个碳原子的不饱和烃基。在C3-6连接到杂原子的情况下，连接到杂原子的碳原子优选是饱和的。
术语“C3-7环烷基”通常是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“卤素”通常是指氟、氯、溴和碘。
作为基团或基团部分如在多卤代C1-6烷氧基中的术语“多卤代C1-6烷基”是指单个或多个卤素取代的C1-6烷基，具体而言是由1、2、3、4、5、6或更多个卤原子取代的C1-6烷基，例如用一个或多个氟原子取代的甲基或乙基，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。优选三氟甲基。也包括全氟C1-6烷基，其为其中所有氢原子都被氟原子所取代的C1-6烷基，如全氟乙基。多卤代C1-6烷基定义中在超过一个卤原子连接到烷基时，所述卤原子可相同或不同。
术语甲脒基是指依据化学文摘命名法(CAS)的H2N-C(＝NH)-的基团命名，该基团也可被称为“脒”。同样N-羟基-甲脒基是H2N-C(＝N-OH)-或它的互变异构体HN＝C(-NH-OH)-的CAS基团名，该基团也可称为“羟基脒”。
具体而言，Het是上述指定的5元环体系，更具体而言Het为5元环，其中环体系含有一个氧、硫或氮，并任选含有一个、两个或三个另外的氮原子，其中其余的环原子为碳原子；它由上述式(I)化合物或其任何亚群定义中指定的Het取代基任选取代。
Het环的实例为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基和四唑基。
R3为上述指定的单环或双环芳族杂环体系。具体而言，R3可以是上述指定的单环或双环芳族杂环体系，其中所述环体系含有一个氧、硫或氮，并任选含有一个、两个或三个另外的氮原子，其中其余的环原子为碳原子；它由上述式(I)化合物或其任何亚群定义中指定的取代基任选取代。
R3环的实例为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、***基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并***基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹嗪基、酞嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基、萘啶基(naphthiridinyl)、喋啶基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、异噁唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、异噻唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、异噁唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、噁二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、***并吡啶基、噁二唑并吡嗪基、噻二唑并吡嗪基、***并吡嗪基、噁二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、***并嘧啶基、噁二唑并哒嗪基、噻二唑并哒嗪基、***并哒嗪基、咪唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、异噁唑并三嗪基、异噻唑并三嗪基、吡唑并三嗪基、噁唑并三嗪基、噻唑并三嗪基、咪唑并三嗪基、噁二唑并三嗪基、噻二唑并三嗪基、***并三嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、和吩噁嗪；其由上述式(I)化合物或其任何亚群定义中指定的取代基任选取代。
R3环的具体实例为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、***基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并***基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、异噁唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、***并吡啶基、噁二唑并吡嗪基、噻二唑并吡嗪基、***并吡嗪基、噁二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、***并嘧啶基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基和吩噁嗪；其由上述式(I)化合物或其任何亚群定义中指定的取代基任选取代。
特别重要的R3环为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、***基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并***基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹噁啉基和喹唑啉基；其由上述式(I)化合物或其任何亚群定义中指定的取代基任选取代。
应当注意的是，各种杂环的不同异构体可存在于本说明书和权利要求各处使用的定义中。例如，噁二唑基可以是1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基或1，2，3-噁二唑基；同样，噻二唑基可以是1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基或1，2，3-噻二唑基；类似地，吡咯基可以是1H-吡咯基或2H-吡咯基。
还应当注意的是，定义中使用的任何分子部分上的基团位点可在任何位点，只要它是化学稳定的。例如，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
当任何变量(如卤素或C1-4烷基)在任何成分中出现超过一次时，各定义是独立的。
术语“式(I)化合物”或任何类似的术语如“本发明化合物”等等，意味着也包括任何式(I)可形成的前药。本文使用的术语“前药”意味着包括任何药理学可接受的衍生物如酯类、酰胺类和磷酸盐，这就致使该衍生物在体内所得的生物转化产物是式(I)化合物中所定义的有效药物。Goodman和Gilman广泛描述前药的参考文献通过引用结合到本文中(The Pharmacological Basis of Therapeutics，8thed，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，″Biotransformation of Drugs″，p13-15)。前药优选具有良好的水溶性、增强的生物活性，并在体内容易代谢为活性抑制剂。本发明化合物的前药可通过修饰化合物上存在的官能团制备，其方式使得该修饰物通过常规操作或在体内被裂解为母体化合物。
优选在体内可水解、并得自具有羟基或羧基的式(I)化合物的药物可接受酯类前药。体内可水解的酯是在人体或动物体内水解产生母体酸或醇的酯。对于羧基合适的药物可接受酯可在本发明化合物的任何羧基上形成，包括C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯、C1-6烷酰基氧基甲基酯例如特戊酰氧基甲基酯、苯酞基酯、C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯例如1-环己基羰基氧基乙基酯、1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯、C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯。
含有羟基的式(I)化合物体内可水解的酯包括无机酯如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚以及相关的化合物，结果是这些酯在体内水解产生了母体羟基。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。羟基的体内可水解酯形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧基羰基(以得到碳酸烷基酯)、二烷基氨甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨甲酰基(以得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的实例包括通过亚甲基从环的氮原子连接到苯甲酰基环3-或4-位的吗啉代或哌嗪基。烷酰基酯例如为任何C1-30烷酰基酯，具体为C8-30烷酰基酯，更具体为C10-24烷酰基，进一步具体为C16-20烷酰基酯，其中所述烷基部分可含有一个或多个双键。烷酰基酯的实例为癸酸酯、棕榈酸酯和硬脂酸酯。
术语“式(I)化合物”或任何类似的术语如“本发明化合物”等，意味着也包括任何给药后在体内形成的代谢产物。本发明的一些代谢产物的实例包括但不限于(a)当式(I)化合物含有甲基时，其羟甲基衍生物；(b)当式(I)化合物含有烷氧基时，其羟基衍生物；(c)当式(I)化合物含有叔氨基时，其仲氨衍生物；(d)当式(I)化合物含有仲氨基时，其伯氨衍生物；(e)当式(I)化合物含有苯基部分时，其苯酚衍生物；(f)当式(I)化合物含有酰胺基时，其羧酸衍生物。
术语“式(I)化合物”或任何类似的术语如“本发明化合物”等，意味着也包括任何式(I)化合物的N-氧化物形式，其为其中的一个或多个氮原子被氧化成N-氧化物形式的式(I)化合物。
对于治疗用途，式(I)化合物的盐是其中反荷离子是药物或生理学可接受的盐。然而，发现具有药物不可接受反荷离子的盐也可用于，例如，式(I)的药物可接受化合物的制备和纯化。所有的盐，无论是否是药物可接受的，都包括在本发明的范围内。
本发明化合物能形成药物可接受或生理学可耐受的加成盐形式，它们可通过使用合适的酸如无机酸或有机酸方便地制备，无机酸如氢卤酸例如盐酸或氢溴酸、硫酸、半硫酸(hemisulphuric)、硝酸、磷酸等；有机酸例如乙酸、天冬氨酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、烟酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、延胡索酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸和双羟萘酸等等。
相反地，通过用合适的碱处理，可将所述酸加成盐形式转化为游离碱形式。
通过使用合适的有机或无机碱处理，可将含有酸性质子的式(I)化合物转化为它们的无毒金属或铵加成碱盐形式。合适的碱盐形式包括，例如，铵盐、碱金属和碱土金属盐如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐等，有机碱的盐如苄星盐、N-甲基-D-葡萄糖胺盐和海巴明(hydrabamine)盐，和氨基酸的盐例如精氨酸盐和赖氨酸盐等。
相反地，通过用合适的酸处理，可将所述碱加成盐形式转化为游离酸形式。
术语“盐”也包含本发明化合物能形成的水合物和溶剂加合物形式。这种形式的实例为例如水合物和醇合物等。
本发明化合物也可作为它们的互变异构体形式存在。这种形式，尽管并没有在本说明书和权利要求的式中明确提及，但意在包括在本发明的范围内。例如，在Het的定义中，可用羟基或巯基在5-位取代1，2，4-噁二唑，因此如下描述与其互变异构体形式形成了平衡。
Figure S06801964120070712D000111
本文使用的术语“立体化学异构体形式”定义为本发明化合物可能具有的由相同原子通过相同顺序的键链接所组成、但具有不同三维结构的所有可能化合物，其不可互相变换。除非另有说明或指明，化合物的化学名包括了所述化合物可能具有的所有可能立体化学异构体形式的混合物。所述混合物可含有所述化合物基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。本发明化合物的所有立体化学异构体形式，无论是纯化形式还是各自的混合物形式，都包括在本发明的范围内，包括任何外消旋混合物或外消旋物。
本文提及的化合物和中间体的纯立体异构体形式定义为基本没有所述化合物或中间体相同基本分子结构的另外对映异构体或非对映异构体形式的异构体。具体而言，术语“立体异构纯”涉及的化合物或中间体具有立体异构过量至少80％(即一种异构最少90％，另一种可能的异构体最多10％)直至光学异构过量100％(即一种异构体100％，另一种没有)，更具体而言，化合物或中间体具有光学异构过量90％直至100％，甚至更具体而言具有光学异构过量94％直至100％，最具体而言光学异构过量97％直至100％。本文中的术语“对映异构体纯”和“非对映异构体纯”应当以相似的方法理解，但将所述混合物的对映异构体过量与非对映异构体过量分别理解。
通过应用本领域已知的步骤可获得本发明化合物和中间体的纯立体异构体形式。例如，通过它们的非对映异构体盐与旋光活性酸或碱进行选择性结晶可将对映异构体各自分离。旋光活性酸的实例有酒石酸、联苯甲酰基酒石酸、二甲酰基酒石酸和樟脑磺酸。或者，可通过使用手性固定相的色谱技术分离对映异构体。也可以从适当起始原料的相应纯立体化学异构体形式衍生所述纯立体化学异构形式，前提条件是该反应是立体特异性的。假如希望得到特定的立体异构体，优选通过立体特异性的制备方法合成所述化合物。这些方法将有利地使用对映异构纯的起始原料。
通过常规方法可获得单独的式(I)的非对映外消旋体。可有利地应用适当的物理分离方法，例如选择性结晶和色谱法，如柱层析。
本发明也包括本发明化合物中出现的原子的任何同位素。例如，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括C-13和C-14。
无论在上文或下文中何时使用，术语“式(I)化合物”、“本化合物”和“本发明的化合物”或任何等价的术语，以及相似地，术语“式(I)化合物的亚群”、“本化合物的亚群”、“本发明化合物的亚群”或相同的术语，都意味着包括通式(I)的化合物或通式(I)化合物的亚群，以及它们的N-氧化物、盐、立体异构体、前药、酯和代谢产物，特别是它们的盐和立体异构体。
本发明的实施方案为式(I)化合物或任何式(I)化合物的亚群，其中
(1)R3a中的n为1或2；或
(1-a)R3a中的n为1。
本发明另外的实施方案是式(I)化合物或任何式(I)化合物的亚群，其中
(2)R1为氢或由以下基团任选取代的C1-10烷基：羟基、氰基、-NR4R5、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟基羰基、C1-4烷基羰基、(R4)(R5)N-羰基、C1-4烷氧基羰基；
(2-a)R1为氢或由以下基团任选取代的C1-6烷基：羟基、氰基、-NR4R5、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、***基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、羟基羰基、C1-4烷基羰基、(R4)(R5)N-羰基、C1-4烷氧基羰基；
(2-b)R1为氢或由以下基团任选取代的C1-6烷基：羟基、氰基、-NR4R5、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、羟基羰基、(R4)(R5)N-羰基；
(2-c)R1为氢或由以下基团任选取代的C1-6烷基：羟基、氰基、-NR4R5、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基；
(2-d)R1为氢或由以下基团任选取代的C1-6烷基：羟基、-NR4R5、吡咯烷基、哌啶基；
(2-e)R1为氢。
本发明另外的实施方案是式(I)化合物或任何式(I)化合物的亚群，其中
(3)R2为氢或由以下基团任选取代的C1-10烷基：羟基、氰基、-NR4R5、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟基羰基、C1-4烷基羰基、(R4)(R5)N-羰基、C1-4烷氧基羰基；
(3-a)R2为氢或由以下基团任选取代的C1-6烷基：羟基、氰基、-NR4R5、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、***基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、羟基羰基、C1-4烷基羰基、(R4)(R5)N-羰基、C1-4烷氧基羰基；
(3-b)R2为氢或由以下基团任选取代的C1-6烷基：羟基、氰基、-NR4R5、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1-氧代硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、羟基羰基、(R4)(R5)N-羰基；
(3-c)R2为氢或由以下基团任选取代的C1-6烷基：羟基、氰基、-NR4R5、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基；
(3-d)R2为氢或由羟基、-NR4R5、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基取代的C1-6烷基；
(3-e)R2为氢或由羟基、二-C1-4烷基氨基或吡咯烷基取代的C1-6烷基；
(3-f)R2为氢。
本发明另外的实施方案是式(I)化合物或任何式(I)化合物的亚群，其中
(4)X为-O-、-NR7-；
(4-a)X为-NR7-；
(4-b)X为-O-。
本发明另外的实施方案是式(I)化合物或任何式(I)化合物的亚群，其中
(5)R3为由一个或两个选自以下的R3a基团任选取代的苯基：硝基、氰基、氨基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、羟基羰基、氨基羰基、单或双(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、单或双(C1-4烷基)甲脒基、N-羟基甲脒基或Het；或R3为单环或双环芳族杂环体系，其中该环体系含有一个氮、氧或硫，并任选含有一、二或三个另外的氮原子，其中其余的环成员为碳原子；其由一个、两个、三个、四个或五个各自独立选自以下的取代基任选取代：硝基、氰基、氨基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、羟基羰基、氨基羰基、单或双(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、-CH(＝N-O-R5a)或-C(＝NH)-NH-R5a；
(5-a)R3为由一个或两个选自以下的R3a基团取代的苯基：硝基、氰基、卤素、C1-4烷氧基、羟基羰基、氨基羰基、单或双(C1-4烷基)-甲脒基、N-羟基-甲脒基或Het；或R3为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、***基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并***基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹嗪基、酞嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基、萘啶基、喋啶基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、异噁唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、异噻唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、异噁唑并哒嗪基、噁唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、噁二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、***并吡啶基、噁二唑并吡嗪基、噻二唑并吡嗪基、***并吡嗪基、噁二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、***并嘧啶基、噁二唑并哒嗪基、噻二唑并哒嗪基、***并哒嗪基、咪唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、异噁唑并三嗪基、异噻唑并三嗪基、吡唑并三嗪基、噁唑并三嗪基、噻唑并三嗪基、咪唑并三嗪基、噁二唑并三嗪基、噻二唑并三嗪基、***并三嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基或吩噁嗪；其由一个、两个、三个或四个各自独立选自硝基、氰基、卤素、C1-4烷氧基、羟基羰基或氨基羰基的取代基任选取代；
(5-b)R3为由一个或两个选自以下的基团取代的苯基：硝基、氰基、卤素、C1-4烷氧基、羟基羰基、氨基羰基、单或双(C1-4烷基)甲脒基、N-羟基-甲脒基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基，其中所述呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基各自可由一个或两个选自以下的取代基任选取代：C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、羟基、C1-4烷氧基、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、单或双(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、单或双(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、氨基-C3-6烯基、单或双(C1-4烷基)氨基-C3-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、单或双(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基、氧代或硫代；其中任何上述呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基和***基部分可由C1-4烷基任选取代；或R3为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、***基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并***基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、异噁唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、异噁唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、***并吡啶基、噁二唑并吡嗪基、噻二唑并吡嗪基、***并吡嗪基、噁二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、***并嘧啶基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基或吩噁嗪；其任选由一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、(R5a)(R5b)N-C1-4烷基、CF3、C3-7环烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、-COOR6基团、(R5a)(R5b)N-羰基、羟基、C1-6烷氧基、(R5a)(R5b)N-基团、巯基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、芳基、-CH(＝N-O-R5a)或-C(＝NH)-NH-R5a；
(5-c)R3为由一个或两个选自以下的基团取代的苯基：硝基、氰基、卤素、C1-4烷氧基、羟基羰基、氨基羰基、单或双(C1-4烷基)甲脒基、N-羟基-甲脒基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基和异噁唑基，其中所述噁二唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、异噁唑基各自可由C1-4烷基任选取代；或R3为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、***基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并***基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹噁啉基或喹唑啉基；其任选由一个、两个或三个独立选自以下的取代基取代：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-4烷氧基C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基、-COOR6基团、(R5a)(R5b)N-羰基、羟基、C1-6烷氧基、(R5a)(R5b)N-基团、巯基、C1-6烷硫基或C1-6烷基磺酰基；
(5-d)R3为由一个或两个选自以下的基团取代的苯基：硝基、氰基、卤素、C1-4烷氧基、羟基羰基、氨基羰基、单或双(C1-4烷基)甲脒基、N-羟基-甲脒基、噁二唑基、异噁唑基、噻吩基、吡咯基、***基、噻唑基、呋喃基、异噁唑基和四唑基，其中所述噁二唑基、异噁唑基、噻吩基、吡咯基、***基、噻唑基、呋喃基或异噁唑基各自可由C1-4烷基任选取代；
(5-e)R3为由一个或两个选自以下的基团取代的苯基：硝基、氰基、卤素、C1-4烷氧基、羟基羰基、氨基羰基、单或双(C1-4烷基)甲脒基、N-羟基-甲脒基、噁二唑基、异噁唑基、噻吩基、吡咯基、***基、噻唑基、呋喃基、异噁唑基和四唑基，其中所述噁二唑基、异噁唑基、噻吩基、吡咯基、***基、噻唑基、呋喃基或异噁唑基各自可由C1-4烷基任选取代；
(5-f)R3为由硝基、氰基、卤素、C1-4烷氧基、羟基羰基、氨基羰基取代的苯基；
(5-g)R3为由硝基取代的苯基；或
(5-h)苯环上的R3a基团位于稠合吡啶部分中与氮原子相对的对位。
本发明另外的实施方案是式(I)化合物或任何式(I)化合物的亚群，其中R4或R5各自独立为氢或C1-4烷基。
本发明其它的实施方案是式(I)化合物或任何式(I)化合物的亚群，其中R5a或R5b各自独立为氢或C1-4烷基。
本发明其它的实施方案是式(I)化合物或任何式(I)化合物的亚群，其中R6为氢或C1-4烷基。
本发明其它的实施方案是式(I)化合物或任何式(I)化合物的亚群，其中：
(6)R7为氢，由芳基或(R4)(R5)N-任选取代的C1-6烷基；
(6-a)R7为氢、由以下基团任选取代的C1-6烷基：芳基、(R4)(R5)N-、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-(C1-4烷基)-哌嗪基或吗啉基；
(6-b)R7为氢、由(R4)(R5)N-、吡咯烷基或哌啶基任选取代的C1-6烷基；
(6-c)R7为氢、由吡咯烷基或哌啶基任选取代的C1-6烷基；
本发明另外的实施方案是式(I)化合物或任何式(I)化合物的亚群，其中：
(7)芳基各自独立为由1、2或3个各自独立选自C1-6烷基、C1-4烷氧基、氰基和硝基的取代基任选取代的苯基。
本发明另外的实施方案是式(I)化合物或任何式(I)化合物的亚群，其中：
(8)Het为5元环体系，其中1、2、3或4个环原子为各自独立选自氮、氧和硫的杂原子，其中其余的环原子为碳原子；在可能的地方，任何环氮原子可由C1-4烷基任选取代；任何环碳原子都可各自独立地由选自以下的取代基任选取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、卤素、氰基、三氟甲基、氰基C1-4烷基、单或双(C1-4烷基)氨基、单或双(C1-4烷基)氨基C3-6烯基、异噁唑基、芳基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、氧代或硫代；其中上述异噁唑基可由C1-4烷基任选取代；
(8-a)Het为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基或四唑基，各自由选自以下的取代基任选取代：C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、羟基、巯基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、单或双(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、单或双(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、氨基C3-6烯基、单或双(C1-4烷基)氨基C3-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、单或双(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基；其中任何上述呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基和***基部分可由C1-4烷基任选取代；
(8-b)Het为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基或四唑基，各自由选自以下的取代基任选取代：C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、羟基、巯基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、单或双(C1-4烷基)氨基、氨基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、氨基C3-6烯基、单或双(C1-4烷基)氨基C3-6烯基、呋喃基、噻吩基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C1-4烷氧基羰基、单或双(C1-4烷基)氨基羰基、C1-4烷基羰基；
(8-c)Het为呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基或四唑基，各自由选自以下的取代基任选取代：C1-4烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、羟基、巯基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、氰基、三氟甲基、氰基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、氨基C3-6烯基、单或双(C1-4烷基)氨基C3-6烯基、呋喃基、噻吩基、芳基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基；
(8-d)Het为呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、***基或四唑基，各由选自以下的取代基任选取代：C1-4烷基、C3-7环烷基、羟基、巯基、C1-4烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基C1-4烷基、芳基C1-4烷基、呋喃基、噻吩基、芳基、羟基羰基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基。
式(I)化合物重要的亚群包括下式表示的化合物：
其中R1、R2、R3a和X如式(I)化合物或其亚群的定义中所说明。
本发明化合物具体的亚群为式(I)化合物或任何本文说明的亚群，其中所述化合物作为酸加成盐形式存在，其中所述盐优选选自三氟乙酸盐、延胡索酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、乙酸盐和柠檬酸盐。
重要的化合物为列在下述实验部分表1中的1、4、5、7和8号化合物，具体为化合物1，及其盐和可能的立体异构体。
本发明的化合物表现出抗逆转录病毒的性质，具体而言它们具有抗HIV的活性。具体而言，式(I)化合物是HIV逆转录酶的抑制剂。通常，如EC50和CC50之比测定本发明化合物具有良好的选择性，并表现出良好的抵抗抗性突变株的活性，甚至是抗多重耐药的病毒株。由于突变，目前使用的HIV逆转录(“RT”)抑制剂丧失了有效性，而突变在RT酶中引起变化，导致抑制剂与RT酶之间的相互作用效率降低，因此病毒对RT抑制剂的敏感性降低。RT抑制剂不再有效的突变体被称为“抗性突变株”。“多重耐药”是对多种其它HIV RT抑制剂有抗性的突变。突变株对具体HIV RT抑制剂的抗性通过使用突变HIV RT测定的HIV RT抑制剂的EC50与使用野生型HIV RT测定的相同HIV RT抑制剂的EC50之比表示。这个比例也被称为抗性的“倍数变化”(FR)。EC50值表示保护50％细胞免于病毒致病变效应所需的化合物量。
临床上发生的许多突变对市售的HIV NNRTI如奈韦拉平、依法韦仑、地拉夫定具有100或更多的倍数抗性。临床上有关的HIV逆转录酶突变其特征可在于密码子位点100、103和181的突变。本文使用的密码子表示蛋白序列中氨基酸位点。100、103和181位点处的突变涉及非核苷RT抑制剂。
重要的是对至少一种突变HIV逆转录酶具有的倍数抗性范围在0.01～100之间、具体在0.1～30之间、更具体在0.1～20之间、或进一步具体在0.1～10之间的式(I)化合物。与野生型序列比较氨基酸序列在选自100、103和181位点发生至少一个或至少两个突变的HIV物种，重要的是对此类HIV病毒具有的倍数抗性范围在0.01～100之间、具体在0.1～30之间、更具体在0.1～20之间、或进一步具体在0.1～10之间的式(I)化合物。
通常，本发明化合物对表现出抗目前市售NNRTI如奈韦拉平、依法韦仑、地拉夫定的突变株具有活性。本发明化合物通过独特作用机制相互作用，因为它们是竞争性的NNRT抑制剂，此外当共同给于磷酸核苷如ATP时显示出增加的活性。因此，发现本发明化合物可用于与目前市售的NNRTI的HIV联合药物。
本发明化合物可用于治疗与HIV感染有关的其它疾病，包括血小板病、卡波西(氏)肉瘤和渐进脱髓鞘为特征的中枢神经感染，这种中枢神经感染导致痴呆和如渐进发音困难、共济失调和定向力障碍的症状。还有其它与HIV感染有关的疾病可使用本发明化合物治疗，包括外周神经病、渐进性的全身***病(PGL)和艾滋病相关复合症(ARC)。
由于本发明化合物良好的药理性质，特别是它们抗HIV的活性，因此它们可用作治疗或预防上述疾病的药物。所述作为药物或治疗方法的用途包括全身给于受HIV感染患者治疗有效量的化合物以抵抗HIV相关的疾病。
又一方面，本发明涉及用作药物的式(I)化合物及其任何亚群。另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其任何亚群在制备药物中的用途，该药物用于预防、治疗或抗击HIV感染或与HIV感染有关疾病。
另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其任何亚群在制备抑制HIV复制的药物中的用途，具体而言为具有HIV逆转录酶突变的HIV，更具体而言为多重耐药突变的HIV逆转录酶。
再另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其任何亚群在制备药物中的用途，该药物用于预防、治疗或抗击与HIV病毒感染有关的疾病，其中该HIV病毒的逆转录酶是突变体，具体而言为多重耐药突变的HIV逆转录酶。
式(I)化合物或其任何亚群也可用于预防、治疗或抗击哺乳动物中HIV感染或与HIV感染有关疾病的方法，该方法包括给于所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其任何亚群。
另一方面，式(I)化合物或其任何亚群用于预防、治疗或抗击哺乳动物的突变HIV病毒感染或与感染有关疾病的方法，该方法包括给于所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其任何亚群。
另一方面，式(I)化合物或其任何亚群用于预防、治疗或抗击哺乳动物的多重耐药HIV病毒感染或与感染有关疾病的方法，该方法包括给于所述哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其任何亚群。
再另一方面，式(I)化合物或其任何亚群用于抑制HIV病毒复制的方法，具体而言为具有HIV逆转录酶突变的HIV，更具体为多重耐药突变的HIV逆转录酶，该方法包括给于需要其的哺乳动物治疗有效量的式(I)化合物或其任何亚群。
本发明方法中提及的哺乳动物优选为人类。
发现本发明化合物也可用于抑制体外样品中的HIV，所述样品含有HIV或预期暴露于HIV。因此，本化合物可用于抑制含有或可疑含有或将暴露于HIV的体液样品中存在的HIV。
下面描述了多种制备本发明化合物的合成方法。在下述的制备中，可分离反应产物，假如需要，根据本领域通常已知的方法进一步纯化，例如萃取、结晶、研磨和层析。
式(I)化合物可按照下述方案中的描述进行制备。在这个方案中，R1、R2、R3和X如上所述。
Figure S06801964120070712D000241
起始原料(a)可按照专利申请号WO04/046143中提出的合成方案生产。其中R3为单环或双环芳族杂环体系的起始原料可通过类似方法制备。
起始原料(a)与中间体(b)进行烷基化反应产生中间体(c)，中间体(c)随后环化产生终产物(I)。在中间体(b)中，LG为离去基团或离去基团前体，该前体可原位转化为合适的离去基团例如醇官能团，该离去基团与PCl3、POC13反应或使用偶氮二甲酸酯/三苯基膦试剂通过Mitsunobu型反应从烷基醇产生离去基团，随后与合适的胺反应，在-X-P基团中P为氢或或合适的保护基团，X、R1和R2如上所述。合适的保护基团包括苄基、苯甲氧基羰基、叔丁氧基羰基。基团P在中间体(c)环化之前去除。中间体(c)可通过碱加成环化。
或者，当作为取代基R1引入烷基、羟基烷基或氨基烷基时，起始原料(a)与具有两个受保护伯醇如乙缩醛基团的甘油衍生物反应。所述甘油衍生物与起始原料(a)的吲哚氮原子偶联。通过随后加入酸，先前引入的酸敏感保护基团即乙缩醛脱保护得到二元醇(e)。接着接入碱，环化形成了化合物(I-a)，通过加入合适的试剂引入离去基团，如甲磺酰氯或甲苯磺酰氯，将醇转化为离去基团。随后使用氨水或单或双取代的氨基进行取代反应，得到了化合物(I-b)，其为其中R1为氨基甲基且R2为氢的式(I)化合物。这些反应在下述反应方案中表示，其中R3、R4和R5如上所定义。
Figure S06801964120070712D000251
使用本领域已知的转化技术，可将式(I)化合物可转化为具有不同取代的其它式(I)化合物。例如，具有芳族取代基的式(I)化合物，其硝基可被还原为相应的氨基类似物，该类似物又可进一步衍生。
通过起始原料与合适的氰基亲核试剂如氰化亚铜反应，可将其中R3由卤素取代的式(I)化合物转化为相应的氰基化合物。
根据本领域已知的转化三取代氮为N-氧化物形式的方法，也可将式(I)化合物转化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可通过起始原料(I)与合适的有机或无机过氧化物的反应进行。合适的无机过氧化物包括，例如，过氧化氢、过氧化碱金属或碱土金属如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物可包括过氧酸，例如过氧化苯甲酸或卤代过氧化苯甲酸如3-氯-过氧化苯甲酸，过氧烷酸如过氧乙酸，烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂为例如水、低级醇如乙醇等、烃如甲苯、酮如2-丁酮、卤代烃如二氯甲烷以及这些溶剂的混合物。
因此，本发明化合物可用作但优选用于药物组合物形式。因此又一方面，本发明涉及含有作为活性成分的有效剂量的式(I)化合物和载体的药物组合物，所述载体可包括惯用的药物无毒的赋形剂和辅料。药物组合物通常含有0.1-90％重量的式(I)化合物。药物组合物可以以本领域普通技术人员已知的方法制备。为此目的，式(I)化合物和一种或多种固体或液体载体，假如需要，与其它药物活性成分一起制成合适的给药形式或剂型，所述载体可包括药物赋形剂和/或辅料。
含有本发明化合物的药物可以口服、胃肠外如静脉内、直肠、通过吸入或局部给药，优选依据个案给药，如待治疗疾病的具体病程。优选口服给药。
本领域的技术人员在其专业知识基础上熟悉适合所需药物制剂的辅料。除了溶剂，还可使用凝胶形成剂、栓剂基质、片剂辅料和其它活性化合物载体、抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、调味剂、防腐剂、增溶剂、达到贮存效果的试剂、缓冲物质和着色剂。
也可使用一种或多种另外的抗逆转录病毒化合物与式(I)化合物的组合作为药物。因此，本发明也涉及含有(a)式(I)化合物和(b)一种或多种另外的抗逆转录病毒化合物的产品，作为组合制剂同时、单独或依次用于抗HIV治疗。不同药物可与药物可接受载体一起组合在单一制剂中。所述其它逆转录抗病毒化合物可以是已知的抗逆转录化合物，如苏拉明、戊烷脒、胸腺喷丁、栗精胺、葡聚糖(硫酸葡聚糖)、膦甲酸钠(磷酰基三钠)；核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)，如齐多夫定(AZT)、地达诺新(ddl)、扎西他滨(ddC)、拉米夫定(3TC)、司他夫定(d4T)、恩曲他滨(FTC)、阿巴卡韦(ABC)、D-D4FC(ReversetTM)、阿洛夫定(MIV-310)、amdoxovir(DAPD)、elvucitabine(ACH-126，443)等；非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，如地位韦啶(DLV)、依法韦仑(EFV)、奈韦拉平(NVP)、卡普韦林(CPV)、calanolide A、TMC120、etravirine(TMC125)、TMC278、BMS-561390、DPC-083等；和核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)，如替诺福韦(TDF)和替诺福韦酯(tenofovirdisoproxil fumarate)；TIBO(四氢咪唑并[4，5，1-jk][1，4]-苯二氮卓-2(lH)-酮和硫酮)类化合物如(S)-8-氯-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并[4，5，1-jk][1，4]-苯二氮卓-2(lH)-硫酮；α-APA(α-苯胺基苯基乙酰胺)类化合物如α-[(2-硝基苯基)氨基]-2，6-二氯本乙酰胺等；转激活蛋白抑制剂如TAT例如RO-5-3335；REV抑制剂；蛋白酶抑制剂如利托那韦(RTV)、沙奎那韦(SQV)、洛匹那韦(ABT-378或LPV)、茚地那韦(IDV)、安普那韦(VX-478)、TMC-126、BMS-232632、VX-175、DMP-323、DMP-450(Mozenavir)、奈非那韦(AG-1343)、阿扎那韦(BMS232,632)、帕利那韦、TMC-114、RO033-4649、福沙那伟(GW433908或VX-175)、P-1946、BMS186,318、SC-55389a、L-756,423、替拉那韦(PNU-140690)、BILA1096BS、U-140690等；进入抑制剂包括融合抑制剂(如T-20、T-1249)、粘附抑制剂和共受体抑制剂；后者包括CCR5拮抗剂和CXR4拮抗剂(如AMD-3100)；进入抑制剂的实例为恩夫韦地(ENF)、GSK-873,140、PRO-542、SCH-417,690、TNX-355、maraviroc(UK-427,857)；成熟抑制剂例如为PA-457(Panacos Pharmaceuticals)；病毒整合酶抑制剂；核苷还原酶抑制剂(细胞抑制剂)如羟基脲等。
该组合可提供协同效应，由此可预防、大大降低或完全消除病毒的感染力和与其相关的症状。
本发明化合物也可与免疫调节剂(如溴匹立明、抗人α干扰素抗体、IL-2、甲硫脑啡肽、α干扰素和纳曲酮)、抗生素(如依西酸喷他脒)、细胞因子(如Th2)、细胞因子调节剂、趋化因子或趋化因子调节剂、趋化因子受体(如CCR5、CXCR4)、趋化因子受体调节剂或激素(如生长激素)组合给药，以改善、抗击或消除HIV感染及其症状。这种不同制剂的联合治疗可同时、依次或独立各自给予。或者，可作为单一制剂给予这种组合，由此活性成分同时或独自从制剂中释放。
本发明化合物也可与药物应用于个体后的代谢的调节剂组合给予。这些调节剂包括干扰细胞色素如细胞色素P450处代谢的化合物。已知存在某些细胞色素P450的同功酶，其中之一为细胞色素P4503A4。利托那韦是通过细胞色素P450调节代谢的实例。这种不同制剂的联合治疗可同时、依次或独立各自给予。或者，可作为单一制剂给予这种组合，由此活性成分同时或独自从制剂中释放。这种调节剂可以以与本发明化合物相同或不同的比例给予。优选此调节剂对本发明化合物的重量比(调节剂：本发明化合物)为1:1或更低，更优选比例为1:3或更低，合适的比例为1:10或更低，更合适的比例为1:30或更低。
对于口服给药剂型，本发明化合物与合适的添加剂如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常规方法制成合适的给药剂型如片剂、包衣片、硬胶囊、水溶液、醇溶液或油溶液。合适的惰性载体的实例为***胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，淀粉具体而言为玉米淀粉。在本案中制备可以以干粒或湿粒进行。合适的油性赋形剂或溶剂为植物或动物油，如葵花籽油或鱼肝油。用于水或醇溶液的合适溶剂为水、乙醇、糖溶液或它们的混合物。聚乙二醇和聚丙二醇也作为另外的辅料用于其它给药剂型。
对于皮下或静脉给药，假如需要，将活性化合物与常规物质如增溶剂、乳化剂或另外的辅料制成溶液剂、悬浮液或乳剂。也可将式(I)化合物冻干，获得的冻干物例如用于生产注射或输注制剂。合适的溶剂为例如水、生理盐水溶液或醇如乙醇、丙醇、甘油，另外有糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或所述各种溶剂的混合物。
用于以气溶胶或喷雾形式给药的合适药物制剂为，例如，式(I)化合物或它们生理可耐受盐在药物可接受溶剂(如乙醇或水或这种溶剂的混合物)中的溶液、悬浮液或乳剂。假如需要，制剂也可另外含有其它药物辅料，如表面活性剂、乳化剂和稳定剂以及抛射剂。这种制剂通常含有的活性化合物浓度为大约0.1-50％重量，具体而言大约0.3-3％重量。
为了增加药物组合物中式(I)化合物的溶解度和/或稳定性，可有利地利用α-、β-或γ-环糊精或它们的衍生物。共溶剂如醇类也可改善药物组合物中式(I)化合物的溶解度和/或稳定性。在水性组合物的制剂中，由于其增加的水溶解度，本发明化合物的加成盐明显更加适合。
合适的环糊精为α-、β-或γ-环糊精(CD)或其醚和混合醚，其中环糊精的脱水葡萄糖单位的一个或多个羟基由C1-6烷基取代，具体而言为甲基、乙基或异丙基，如随机甲基化的β-CD；羟基C1-6烷基，具体而言为羟基乙基、羟基丙基或羟基丁基；羧基C1-6烷基，具体而言为羧甲基或羧乙基；C1-6烷基羰基，具体而言为乙酰基；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或羧基C1-6烷氧基C1-6烷基，具体而言为羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基，具体而言为2-乙酰氧基丙基。特别值得注意的是作为络合剂和/或增溶剂的β-CD、随机甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-γ-CD、2-羟丙基-γ-CD和(2-羧甲氧基)丙基-β-CD，具体而言为2-羟丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
术语混合醚表示其中至少两个环糊精羟基与不同基团(例如羟基丙基和羟基乙基)醚化的环糊精衍生物。
将本发明混合物与环糊精或其衍生物组合制剂的重要方式已在EP-A-721,331中所描述。尽管其中所述制剂为与抗真菌活性成分进行，但它们对于制备本发明混合物同等重要。其中所述制剂特别适合于口服给药，包含作为活性成分的抗真菌剂、足量的作为增溶剂的环糊精或其衍生物、作为填充液体载体的酸性水介质，以及大幅简化组合物制备的醇共溶剂。通过添加药物可接受的增甜剂和/或调味剂也可使所述制剂变得更加可口。
增加药物组合物中本发明混合物的溶解度的其它常规方式描述于WO94/05263、WO98/42318、EP-A-499,299和WO97/44014，它们全部通过引用结合到本文中。
更具体而言，本发明化合物可配制为包含治疗有效量的由固态分散体组成的颗粒的组合物，所述固态分散体包含(a)式(I)化合物和(b)一种或多种药物可接受的水溶性聚合物。
术语“固态分散体”定义为包含至少两种组分的固态(相对于液态或气态)***，其中一种组分或多或少地均匀分散在其它一种或多种组分中。当所述各成分的分散体是这种***时，该***是化学和物理上完全均匀或均质的，由热力学中所定义的单相组成，这种固态分散体被称为“固溶体”。固溶体为优选的物理***，因为其中的组分对于待给予的机体而言通常是容易生物利用的。
术语“固态分散体”也包括比固溶体各处均质性稍差的分散体。这种分散不是化学和物理上完全均匀的，或包含了不止一相。
颗粒中水溶性的聚合物通常是当20℃溶于2％水溶液时表现粘度为1-100mPa的聚合物。
优选的水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素或HPMC。甲氧基置换程度为约0.8至约2.5、羟丙基摩尔置换为约0.05至约3.0的HPMC通常是水溶性的。甲氧基置换程度是指纤维素分子每个脱水葡萄糖单位中存在的甲基醚基团的平均数量。羟丙基摩尔置换是指与纤维素分子每个脱水葡萄糖单位反应的环氧丙烷的平均摩尔数量。
上文描述的颗粒可通过首先制备各组分的固态分散体，然后任选碾磨或研磨所述分散体进行制备。存在各种制备固体分散体的技术，包括热熔挤出、喷雾干燥和溶液蒸发，优选热熔挤出。
此外可方便地将本发明化合物制成纳米颗粒的形式，该颗粒具有足量的吸附在其表面的表面调节剂以维持有效平均颗粒大小小于1000nm。认为有用的表面调节剂包括物理粘附到抗逆转录病毒剂表面而不化学连接抗逆转录病毒剂的调节剂。
合适的表面调节剂可优选选自已知的有机或无机药物赋形剂。这种赋形剂包括各种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面调节剂包括非离子和阴离子表面活性剂。
本发明化合物可掺入到亲水性聚合物中，这种混合物可用作小珠上的包衣膜。在一个实施方案中，这些珠包含中央圆形或球形的核、亲水性聚合物和抗逆转录病毒剂的包衣膜和密封包衣聚合物层。珠中适合用作核的物质有多种，前提条件是所述物质是药物可接受的，并且具有合适的大小和硬度。这种物质的实例为聚合物、无机物、有机物、糖及其衍生物。因此获得的包衣珠具有良好的生物利用度，适合用于制备口服剂型。
给药途径可取决于患者的疾病、联合药物等等。
本发明另一方面涉及包含有效量式(I)化合物的试剂盒或容器，所述化合物用作测试或试验中的标准品或试剂，来测定潜在药物抑制HIV逆转录酶、HIV生长或两者的能力。本发明的这一方面可用于药物研究程序。
本发明化合物可在发展耐药的疾病如HIV的临床管理中用于表型耐药的监控试验，如已知的重组试验。特别有用的耐药监控***是称为的重组试验。
Figure S06801964120070712D000312
高度自动化，高通量、第二代的重组试验，可测定对本发明化合物的敏感性，尤其是对病毒敏感性(Hertogs K.，etal.Antimicrob Agents Chemother，1998；42(2)：269-276，通过引用结合到本文中)。
有趣的是，本发明化合物可包含能形成与局部位点的共价键的化学反应部分，这样所述化合物具有增加的组织保留和半衰期。本文使用的术语“化学反应基团”是指能形成共价键的化学基团。反应基团通常在水环境中是稳定的，通常为羧基、磷酰基或方便的酰基，或者是酯或混合酐或亚胺酸酯或马来酰亚胺酸酯，从而能在例如血液成分如白蛋白上的靶位处与官能团如氨基、羟基或硫醇形成共价键。本发明化合物可连接至马来酰亚胺或其衍生物形成缀合物。
待给予的本发明化合物或其生理可耐受盐的剂量取决于个案，通常为达到最佳效果采用适合个案疾病的剂量。因此当然取决于治疗或预防各个病案中的给药频率、效能和所应用化合物的作用持续时间，但也取决于感染和症状的本质和严重性，以及待治疗人或动物的性别、年龄、体重、共同给药和个体反应，治疗是急性或预防性的。通常，在给予体重约75kg的患者的情况中，式(I)化合物的每日剂量为大约1mg至3g，优选3mg至1g，更优选5mg至0.5g。给予的剂量可以单次剂量形式，或分成数个如2、3或4个单次剂量。
实施例
下述实施例说明了式(I)化合物、其制备和药理学性质，不应当被解释为限制了本发明的范围。
实施例1
Figure S06801964120070712D000321
中间体A(2.558mmol，845mg)、缩水甘油(2当量，5.117mmol，379mg)和偶氮二甲酸二异丙酯(2当量，5.117mmol，1035mg)的混合物在DMF(10ml)中搅拌。将反应混合物在冰上冷却，加入三苯基膦(2当量，5.117mmol，1342mg)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入吡咯烷(20当量，51.166mmol，3639mg)，在50℃下搅拌反应混合物4小时。加入水(25ml)沉淀反应产物。通过过滤分离该沉淀，连续使用水、乙醇和二异丙醚洗涤，得到中间体B(1060mg，产率＝91％，纯度(LC)>95％)。
将中间体B(0.1639mmol，75mg)在DMF(3ml)中的混合物在冰上搅拌15分钟。然后加入叔丁醇钾(1.5当量，0.2459mmol，27.6mg)，将该反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(5ml)，使用二氯甲烷萃取萃取反应混合物，有机相用盐水洗涤。干燥(MgSO4)后，浓缩有机相，得到化合物1(73mg，产率＝94％，纯度(LC)>95％)。
1H NMR(δ，DMSO-D6)：8.72(1H，brs)，8.47(2H，d，J＝8.7Hz)，7.79(2H，d，J＝8.7Hz)，7.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.37(1H，t，J＝7.7Hz)，6.92(1H，t，J＝7.7Hz)，6.31(1H，d，J＝8.3Hz)，4.33(2H，t，J≈5Hz)，3.86(2H，t，J≈5Hz).
实施例2
将氢化钠(3.00当量，23.62mmol，945mg，60％)加到在DMF(50ml)中搅拌的中间体A(7.87mmol，2600mg)溶液中，将反应混合物在60℃下加热1小时。待冷却到室温后，加入N-tBoc-2-氯乙胺(2.00当量，15.74mmol，2828mg)，反应混合物60℃加热3小时。通过加入水沉淀反应产物，过滤分离。使用异丙醇和二异丙醚洗涤该沉淀，获得化合物2(1213mg，产率＝41％，纯度(LC)＝93％)；1H NMR(δ，DMSO-D6)：
                                     1H NMR(δ，DMSO-D6)：8.48(2H，d，J＝8.8Hz)，7.78(2H，d，J＝8.8Hz)，7.63(1H，d，J＝8.5Hz)，7.36(1H，t，J≈8Hz)，6.90(1H，t，J≈8Hz)，6.26(1H，d，J＝8.2Hz)，4.38(2H，t，J≈5Hz)，3.97(2H，t，J≈5Hz)，3.62(3H，s).
将甲基碘(1.50当量，0.404mmol，57mg)和碳酸钾(2.00当量，0.538mmol，74mg)加入到DMF(10ml)中的化合物2(0.269mmol，100mg)溶液中。将该反应混合物加热回流2.5小时。冷却反应混合物到室温，使用水沉淀，过滤。使用异丙醇和二异丙醚洗涤沉淀，获得化合物3(44mg，产率＝42％，纯度＝98％)。
实施例3
将中间体A(0.606mmol，200mg)、碳酸钾(2当量、1.21mmol、167mg)、溴乙醇(2当量，1.21mmol，151mg)和碘化四丁基铵(2当量，1.21mmol，447mg)在无水DMF(4ml)中的混合物在N2气氛下70℃加热48小时。待冷却到室温后，浓缩反应混合物，将残余物在乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)之间分配。干燥有机层(Na2SO4)，浓缩。通过硅胶柱层析纯化粗品(洗脱液：CH2Cl2/AcOEt/石油醚，7:1:2)，获得黄色粉末的中间体B(120mg，产率＝53％，纯度(LC)>95％)。
室温N2气氛下将叔丁醇钾(1.2当量，0.160mmol，18mg)加入到无水DMF(2ml)的中间体B溶液(0.134mmol，50mg)中。室温下30分钟后，使用乙酸将反应混合物酸化至pH5，在水(30ml)和乙酸乙酯(150ml)之间分配。干燥有机相(Na2SO4)，浓缩。通过硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/AcOEt/MeOH，5:4:1)，获得黄色粉末化合物4(5.1mg，产率＝10％，纯度(LC)>95％)。
实施例4
Figure S06801964120070712D000342
将中间体A(1.51mmol，500mg)、碳酸钾(2当量，3.03mmol，418mg)、3-溴丙烷-1，2-二醇(2当量，3.03mmol，469mg)和碘化四丁基铵(1当量，1.51mmol，580mg)在无水DMF(10ml)中的混合物N2下90℃加热2小时。待反应冷却到室温后，浓缩反应混合物，残余物在乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)之间分配。干燥有机相(Na2SO4)，浓缩。粗品通过硅胶柱层析纯化(洗脱液：CH2Cl2/THF，2:1)，获得黄色粉末的化合物5(6.5mg，产率＝1.1％，纯度(LC)>95％)。
下表罗列了本发明化合物的实例，所述化合物通过上述合成方案的类似方案制备。
表1
Figure S06801964120070712D000351
Figure S06801964120070712D000352
Figure S06801964120070712D000361
在上表中，标记P35-15表示基团通过该键连接到分子的残余部分。
下面是由上述表1中所列出的化合物号表示的某些本发明化合物的相应NMR数据：
化合物7
1H NMR(δ，DMSO-D6)：8.52(2H，d，J＝9.0Hz)，7.88-7.84(2H，m)，7.74(1H，d，J＝8.2Hz)，7.46(1H，t，J≈8Hz)，6.97(1H，t，J≈8Hz)，6.37(1H，d，J＝8.2Hz)，5.22-5.15(1H，m)，4.74-4.69(1H，m)，4.31-4.26(1H，m)，2.98-2.95(2H，m)，2.67-2.61(4H，m)，1.04-1.00(6H，m).
化合物9
1H NMR(δ，DMSO-D6)：8.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.89-7.832H，m)，7.74(1H，d，J＝8.5Hz)，7.45(1H，t，J≈8Hz)，6.97(1H，t，J≈8Hz)，6.37(1H，d，J＝8.3Hz)，5.14-5.08(1H，m)，4.67-4.62(1H，m)，4.37-4.32(1H，m)，3.11-2.89(4H，m)，1.03-1.01(12H，m).
化合物10
1H NMR(δ，DMSO-D6)：8.53(2H，d，J＝8.8Hz)，7.88-7.84(2H，m)，7.74(1H，d，J＝8.5Hz)，7.46(1H，t，J≈8Hz)，6.97(1H，t，J≈8Hz)，6.37(1H，d，J＝8.2Hz)，5.29-5.22(1H，m)，4.80-4.75(1H，m)，4.25-4.17(1H，m)，2.88-2.82(2H，m)，2.33(6H，s).
抗病毒分析
在细胞试验中测定本发明化合物的抗病毒活性，其依据下面的方法进行。
在各种浓度抑制剂存在下将感染HIV或模拟感染的MT4细胞培养5天。在培养结束时，在无任何抑制剂情况下对照培养物中复制的病毒杀死了所有HIV感染的细胞。通过测量MTT的浓度测定细胞活力，MTT为黄色的水溶性四唑鎓染料，只有在活细胞的线粒体中其转化为紫色的水不溶性的甲
Figure S06801964120070712D00037150339QIETU
。使用异丙醇溶解所得的甲
Figure S06801964120070712D00037150348QIETU
结晶，540nm下检测溶液的吸收。该值直接与5天培养完成后培养基中剩余的活细胞数量相关。在感染病毒的细胞上监测化合物的抑制活性，表示为EC50。这些值表示保护50％细胞免受病毒致细胞病变作用所需的化合物量。化合物的毒性可以在模拟感染的细胞上测定，表示为CC50，其表示抑制细胞生长50％所需的化合物浓度。选择指数(SI)(CC50/EC50比率)是抑制剂抗HIV活性的选择性的指征。
下面表2中罗列了某些本发明化合物抗野生型HIV-LAI株的EC50值。
表2
 
Comp.No. EC<sub>50</sub>(μM)
1 0.34
2 3.05
3 1.88
4 0.51
5 0.74
6 9.30
7 0.27
8 0.37
9 4.51
10 1.96
11 0.16
制剂
胶囊
将化合物1溶于乙醇、二氯甲烷和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的混合液中，5mPa.s溶于乙醇。将这两种溶液以化合物/聚合物重量比为1/3混合，混合物在标准的喷雾干燥装置中喷雾干燥。随后将喷雾干燥的粉末即固态分散体装填于胶囊中用于给药。选择一个胶囊中药物载量，使其在50至100mg的范围之间，这取决于所用胶囊的大小。依据相同步骤，可制备其它式(I)化合物的胶囊剂。
薄膜包衣片
片剂核的制备
将1000g化合物1、2280g乳糖和1000g淀粉的混合物混合均匀，然后使用25g十二烷基磺酸钠、50g聚乙烯吡咯烷酮在约1000ml水中的溶液润湿。将湿的粉末混合物过筛、干燥，再次过筛。然后加入1000g微晶纤维素和75g氢化植物油。整个混合均匀，压成片剂，得到10000片片剂，每一片包含100mg活性成分。
包衣
向10g甲基纤维素的75ml变性乙醇溶液中添加5g乙基纤维素的150ml二氯甲烷溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml1，2，3-丙三醇。将10g聚乙二醇熔化，溶于75ml二氯甲烷。将后一溶液加入到前者中，然后加入2.5g硬脂酸镁、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓缩的色素悬浮液，整个匀浆。在包衣设备中使用上述获得的混合物对片剂核进行包衣。
根据相同方法，可制备其它式(I)化合物的片剂。

Claims (6)

1.一种下式的化合物、其盐和立体异构体形式：
Figure FSB00000093351800011
其中
R1为氢，R2为氢或可由选自以下的取代基任选取代的C1-6烷基：羟基、NR4R5、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基；
R3为下式基团
其中n为1；
R3a为硝基；
X为-NR7-或-O-；
R4和R5各自独立为氢或C1-6烷基；
R7为氢、由以下基团任选取代的C1-6烷基：吡咯烷基。
2.权利要求1的化合物，其中X为O。
3.权利要求1的化合物，其中R2为氢，或吡咯烷基、哌啶基或吗啉基取代的C1-6烷基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗HIV疾病。
5.一种药物组合物，所述组合物包含有效量的权利要求1-3中任一项的式(I)化合物和药物可接受载体。
6.一种制备权利要求1-3中任一项定义的化合物的方法，其特征在于起始原料(a)与中间体(b)进行烷基化反应产生中间体(c)，随后环化所述中间体(c)产生化合物(I)：
Figure FSB00000093351800021
其中在中间体(b)中，LG为离去基团或离去基团前体，该前体可原位转化为合适的离去基团；P为氢或和合适的保护基团；假如需要，可使用官能团转化方法将式(I)化合物转化为具有不同取代的其它式(I)化合物；假如需要，通过用酸或碱处理式(I)化合物的非盐形式制备其盐形式，
其中R1、R2、R3和X如权利要求1-3中任一项定义。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004046143A1 (en) * 2002-11-15 2004-06-03 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Substituted indolepyridinium as anti-infective compounds

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