CN101318957A - 取代的噻唑烷二酮衍生物,其制备过程及其药学用途 - Google Patents
取代的噻唑烷二酮衍生物,其制备过程及其药学用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101318957A CN101318957A CNA2008100919932A CN200810091993A CN101318957A CN 101318957 A CN101318957 A CN 101318957A CN A2008100919932 A CNA2008100919932 A CN A2008100919932A CN 200810091993 A CN200810091993 A CN 200810091993A CN 101318957 A CN101318957 A CN 101318957A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydrate
- contain
- provides
- water
- thiazolidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明涉及取代的噻唑烷二酮衍生物，其制备过程及其药学用途。具体来说，本发明提供了5－[4－[2－(N－甲基－N－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷－2，4－二酮，马来酸盐的水合物，其特征在于：(i)含有0.3～0.6摩尔当量的水；和(ii)提供含有1757，1331，1290，1211和767cm－1处峰的红外光谱；和/或(iii)提供含有1758，1610，1394，1316和1289cm－1处峰的拉曼光谱；和/或(iv)提供含有基本如表1所列化学位移的固态核磁共振谱；和/或(v)基本如图IV所示的X－射线粉末衍射(XRPD)图案；此化合物的制备方法，含有此化合物的药用组合物以及此化合物或组合物在治疗中的用途。
Description
本申请是申请号为98812091.7、申请日为1998年12月14日、同题的申请的分案申请。
本发明涉及一种新的药物、该药物的制备过程以及该药物在治疗中的用途。
国际专利申请公布号WO/94/05659公开了一些具有降血糖和降血脂活性的噻唑烷二酮，包括5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮，马来酸盐(后文也称其为“化合物(I)”)。
化合物(I)仅以无水形式被公开。现已发现化合物(I)存在新的水合物形式，后者特别适合于大量制备和处理。这种高效、经济和可重复生产的制备过程尤其适用于大规模生产。
该新的水合物还具有有用的药学性质，已表明它可具体用于治疗和/或防治糖尿病、糖尿病相关症状及其并发症。
因此，本发明提供5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮，马来酸盐的水合物(“水合物”)，该水合物特征在子：
(i)含有0.3～0.6摩尔当量(molar equivalents)的水；和
(ii)提供含有1757，1331，1290，1211和767cm-1处峰的红外光谱；和/或
(iii)提供含有1758，1610，1394，1316和1289cm-1处峰的拉曼(Raman)光谱；和/或
(iv)提供含有基本如表1所列化学位移的固态核磁共振谱；和/或
(v)提供基本如图4所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
该水合物合适的含水量范围是0.3～0.5摩尔当量，例如0.4摩尔当量。
一个有利方面是，该水合物提供与图1基本一致的红外光谱。
一个有利方面是，该水合物提供与图2基本一致的拉曼光谱。
一个有利方面是，该水合物提供与图3基本一致的固态核磁共振谱。
该水合物可以某些无水形式存在，当它与液态或蒸汽形式的水接触时可逆地转变成为该水合物。本发明包含所有这些可逆的可重新水合形式的该水合物。
本发明包括分离的纯净形式的该水合物，或与其他物质，例如已知的化合物I的无水形式，前述可逆的可重新水合形式或其它任何物质混合的形式。
因此，在一方面提供分离形式的该水合物。
另一方面提供纯净形式的该水合物。
再一方面提供晶体形式的该水合物。
本说明书还提供该水合物的制备过程，其特征在于5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮，马来酸盐从含水乙醇，较有利地从含水的变性酒精中结晶。
合适的含水乙醇中含有2％至15％(体积)的水，例如5％至15％(体积)的水，优选7％至12％(体积)的水，特别是10％至12％，例如10％体积的水。
其它含水溶剂也可用于制备该水合物，例如异丙醇、乙腈、四氢呋喃、丁酮、乙酸乙酯或乙酸，或它们的混合物。采用的每种可选择的溶剂的精确含水量取决于所选的特定溶剂，但含水量的典型范围是2％至15％(体积)的水，例如3％。对于某些溶剂，如乙酸乙酯，低至1％(体积)水平的水即可获得该水合物(由此提供在适当溶剂中的1％至15％(体积)水的合理范围)。或者，该水合物从含有少量(例如2～5％(体积))有机酸如乙酸的水中结晶获得。
结晶和重结晶通常在低于室温下进行，例如0～30℃范围内如25℃；或者，结晶可在较高温度下开始，例如30℃～60℃如50℃，然后任溶剂温度冷却至室温或低温，例如0℃～30℃的范围内如20℃下完成。
可通过该水合物晶体的晶种诱导结晶，但这不是必须的。
化合物I按照已知方法制备，如WO94/05659中公开的那些。WO94/05659的公开内容作为参考并入本说明书中。
当本说明书使用术语“预防与糖尿病相关的疾病”时，包括治疗如胰岛素抗性、糖耐量损害、高胰岛素血症和妊振期糖尿病症状。
糖尿病尤指II型糖尿病。
与糖尿病相关的疾病包括高血糖和胰岛素抗性，特别是获得性胰岛素抗性和肥胖。其它与糖尿病相关的症状包括高血压，心血管病(尤其是动脉粥样硬化)、某些饮食紊乱(特别是与进食不足相关的症状，如神经性厌食，以及与过量饮食相关的症状，如肥胖和神经性贪食症患者的食欲和食物摄入调节)。其它与糖尿病相关的症状还包括多囊性卵巢综合征和类固醇诱导的胰岛素抗性。
本说明书中，与糖尿病相关疾病的并发症包括肾病，尤其是与进行性II型糖尿病相关的肾脏疾病，包括糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化和晚期肾病。
当本说明书采用的关于给定溶剂或混合溶剂的术语“含水”时，是指溶剂中含有充足的水分，如含有0.3～0.6摩尔当量水，以获得该水合物。
如前所述，本发明化合物具有有益的治疗特性。因此，本发明的水合物用作活性治疗物质。
特别地，本发明提供该水合物用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病相关的症状及其某些并发症。
该水合物可以从自身，或优选作为还含有药学上可接受的载体的药用组合物给药。该水合物及其剂型的配制一般如与国际专利申请公布号WO94/05659对化合物(I)公开的内容进行。
相应地，本发明还提供包含该水合物和药学上可接受的载体的药用组合物.
该水合物通常以单位剂型给药。
该活性化合物可以任何合适的途径给予，但通常经口服或由胃肠外途径给药。这样用药时，该化合物通常采用与药用载体，稀释剂和/或赋形剂混合的药用组合物形式，尽管该组合物的具体形式最终取决于给药方式。
组合物通过混合制备，并适合于经口、胃肠外或局部给药，如此剂型可为片剂、胶囊、口服液体制剂、散剂、颗粒剂、糖锭、锭剂、可重新配制的粉末、静注或滴注溶液或悬液、栓剂和透皮装置。优选可口服给予的组合物，特别是成形的口服组合物。因为它们更便于常规使用。
供口服的片剂或胶囊通常以单位剂量形式存在，并且含有常规赋形剂如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、和湿润剂。片剂可根据本领域熟知的方法包衣。
采用的合适的填充剂包括纤维素、甘露醇、乳糖和其它类似物质。合适的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮以及淀粉衍生物如羟乙酸淀粉钠。合适的润滑剂包括，例如，硬脂酸镁。合适的药学上可接受的湿润剂包括十二烷基磺酸钠。
固体口服组合物可采用常规混合、填充、压片或类似的方法制备。可以采用反复混合操作使活性药物完全分布于采用大量填充剂的组合物中。当然，这种操作在本领域中是常见的。
口服液体制剂的形式可以是，例如，水/或油悬液、溶液、乳剂、糖浆剂、或酏剂，或以干燥产品存在而在临用前与水或其它合适的载体配制。这些液体制剂可以含有常规添加剂例如悬浮剂，如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用油；乳化剂，如卵磷脂、去水山梨醇单油酸酯、或***胶；非水载体(其可包括食用油)，如杏仁油、分级椰子油、油性酯如甘油、丙二醇、或乙醇的酯；防腐剂，如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸的甲酯或丙酯，以及在需要时含有矫味剂或着色剂。
对于胃肠外给药，可制备为含有本发明化合物和无菌溶媒的液态单位剂量形式.该化合物，依据溶媒和浓度，既可为悬浮液也可为溶液。制备胃肠外溶液通常在灌装合适的玻瓶或安瓿瓶以及封瓶前将活性化合物溶于溶媒中并过滤灭菌。将辅药如局麻药、防腐剂和缓冲剂也溶于溶媒中是有利的。为增加稳定性，该化合物可在装入玻瓶，并于真空下除去水份后进行冷冻。
以基本相同的方式制备胃肠外给药的悬液，仅活性化合物是悬浮而不是溶解于溶媒中，并且在悬浮于无菌溶媒前经接触环氧乙烷而灭菌.组合物可含有表面活性剂或湿润剂，以有利于促进活性化合物的均匀分布。
此外，这些组合物中可以含有其它的活性药物如抗高血压药和利尿剂.
作为常规做法，该组合物通常附有出于药物治疗方面考虑的书面或印刷的使用说明书。
本说明书中采用的术语“药学上可接受的”包括人用或兽用化合物、组合物及组分：例如术语“药学上可接受的盐”包括兽医学上可接受的盐。
本发明进一步提供治疗和/或预防人类或非人哺乳动物糖尿病、与糖尿病相关的疾病及其某些并发症的方法，其包括给有需要的人或非人哺乳动物使有效、无毒量的该水合物。
活性化合物以前述药用组合物给药较方便，而这构成了本发明的一个特别的方面。
在治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病相关的疾病及其某些并发症时，该水合物可采用如前所述剂型给予。
类似的剂量方案适用于非人哺乳动物的治疗和/或预防。
本发明又一个方面提供该水合物在治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病相关的症状及其某些并发症的药物生产中的用途.
本发明化合物在上述的治疗中未见不良毒性作用。
下列实施例说明本发明，但不构成任何限制。
实施例1：5-[4-[2-(N-甲基-N(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮，马来酸盐的水合物的制备
将5-[4-[2-(N-甲基-N(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮游离碱(6.0g)和马来酸(2.1g)在含有另外水(6.1ml，即总水量约10％(v/v))的变性乙醇(60ml)中加热至60℃，并在此温度下搅拌30分钟，此间得到一种溶液。将该溶液过滤，再加热至55℃，然后冷却至20-25℃并搅拌18小时。过滤产物并于50℃下真空干燥，得到标题化合物(4.62g，58％)。
特征数据：下列特征数据得自该水合物。
A 含水量
采用Karl Fischer设备测定为1.55％w/w(0.41摩尔当量)。
B 红外光谱
采用Nicolet 710 FT-IR分光计测得2cm-1分辨率的该水合物的矿物油分散体的红外吸收光谱。按1cm-1间隔将数据数字化。所得光谱见图1。峰位置如下：3574，3458，3377，3129，2776，1757，1743，1708，1691，1640，1620，1585，1542，1512，1414，1350，1331，1306，1290，1249，1238，1211，1183，1163，1143，1107，1078，1063，1031，1002，974，954，927，902，865，836，830，817，809，767，735，717，663，616，585，558，520和508cm-1。
C拉曼光谱
采用Perkin Elmer 2000R分光计，通过玻璃瓶记录4cm-1分辨率的该水合物溶液的拉曼光谱并示于图2中。采用输出功率为500mW的Nd:YAD激光(1064nm)获得激发。按1cm-1间隔将数据数字化。峰位置如下：1758，1743，1703，1610，1586，1544，1468，1435，1394，1330，1316，1289，1265，1238，1206，1185，1148，1095，1032，1003，976，923，903，843，825，780，741，722，664，637，606，526，471，403，331和293cm-1。
D核磁共振谱
该水合物的90.55MHz 13C CP-MAS NMR光谱见下图3。化学位移列于表1。用Bruker AMX360WB分光计(1.6ms交叉极化，重复时间为20s)在室温和10KHz自旋频率下记录数据，样品未预先研磨。化学位移参照固体金刚烷的高场共振(相对于四甲基硅烷为38.4ppm)，并且判断精确度为+/-0.5ppm。不指定峰。
表1
该水合物的13C化学位移
化学位移(ppm)
32.4 59.3 117.6 152.8 177.5
38.8 65.6 119.8 154.9 179.2
42.1 67.0 133.1 159.4
42.9 68.4 135.2 160.2
43.8 111.5 138.5 168.1
53.0 113.8 139.9 171.3
54.7 115.3 148.5 174.4
57.2 116.4 149.0 175.0
E X-射线粉末衍射(XRPD)
该水合物的XRPD谱图见下图4，该水合物的XRPD角度以及计算的点阵间距特征见表2。
采用PW1710X-射线粉末衍射仪(Cu X-射线源)并采用下列取数条件得到光谱：
管阳极： Cu
发生器电压： 40Kv
发生器电流： 30mA
起始角： 3.5°2θ
结束角： 35.0°2θ
步长： 0.020
每步时间： 4.550s
表2
该水合物的XRPD角度以及计算的晶格间距特征
| 衍射角度(°2θ) | 点阵间距(埃) |
| 7.59.815.217.217.919.320.420.722.324.825.626.627.128.129.330.231.6 | 11.749.045.815.154.954.604.354.293.983.593.473.353.293.173.052.962.83 |
实施例2
5-[4-[2-(N-甲基-N(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮马来酸盐无水合物(3.0g)在含水(1ml)乙腈(30ml)中搅拌并加热至55-60℃直到完全溶解。搅拌所得溶液并冷却至20-25℃后过滤产物，用乙腈(5ml)洗涤后，于50℃下真空干燥给出标题化合物(1.8g，60％).该产物含水量为1.77％.
实施例3
采用含水(0.5ml)四氢呋喃(15ml)为溶剂重复实施例2的步骤.产量1.8g(60％)，含水量为1.60％.
实施例4
采用含水(1ml)丁酮(30ml)为溶剂重复实施例2的步骤.产量2.05g(68％)，含水量为1.58％.
实施例5
采用2.0g马来酸盐，以加热至65℃的含水(1.5ml)乙酸乙酯(150ml)为溶剂重复实施例2的步骤.产量1.34g(67％)，含水量为1.61％.
实施例6
重复实施例2的步骤，以加热至65-70℃的含水(1ml)异丙醇(33ml)为溶剂.产量2.4g(80％)，含水量为1.58％.
实施例7
采用水(20ml)和乙酸(1.0g)混合液为溶剂重复实施例2的步骤.产量：0.76g(38％)，含水量为1.78％.
附图说明
图1是红外光谱。
图2是拉曼光谱。
图3是固态核磁共振谱。
图4是X-射线粉末衍射(XRPD)图案
Claims (10)
1.一种制备5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮，马来酸盐的结晶水合物的方法，所述水合物的特征在于：
(i)含有0.3～0.6摩尔当量的水；
并具有下列特征：
(ii)提供含有1757，1331，1290，1211和767cm-1处峰的红外光谱或
(v)提供基本如图4所示的X-射线粉末衍射图案，
所述方法包括：
将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮，马来酸盐溶解于选自下列的含水溶剂中：
(1)含有7％至12％体积水的含水乙醇；
(2)含有2％至15％体积水的异丙醇、乙腈、丁酮或四氢呋喃；
(3)含有1％至15％体积水的乙酸乙酯；
(4)含有2％至5％体积乙酸的水；
并且将所述水合物从所述含水溶液中结晶出来。
2.根据权利要求1的方法，其中水合物特征还在于：
(ii)提供含有1758，1610，1394，1316和1289cm-1处峰的拉曼光谱。
3.根据权利要求1或2的方法，其中水合物特征还在于：
(iii)提供含有基本如表1所列化学位移的固态核磁共振谱；
4.根据权利要求1-3之一的方法，其中水合物的含水量范围是0.3～0.5摩尔当量。
5.根据权利要求1-4之一的方法，其中水合物提供与图1基本一致的红外光谱。
6.根据权利要求1-5之一的方法，其中水合物提供与图2基本一致的拉曼光谱。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中水合物提供与图3基本一致的固态核磁共振谱。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中水合物提供与图4基本一致的X-射线粉末衍射图案。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中水合物以纯化形式分离或以与其他物质的混合物形式获得。
10.根据权利要求9的方法，其中水合物以与无水5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮，马来酸盐的混合物形式获得。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9726563.1 | 1997-12-16 | ||
| GBGB9726563.1A GB9726563D0 (en) | 1997-12-16 | 1997-12-16 | Novel pharmaceutical |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN98812091A Division CN1285831A (zh) | 1997-12-16 | 1998-12-14 | 取代的噻唑烷二酮衍生物,其制备过程及其药学用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101318957A true CN101318957A (zh) | 2008-12-10 |
Family
ID=10823691
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2008100919932A Pending CN101318957A (zh) | 1997-12-16 | 1998-12-14 | 取代的噻唑烷二酮衍生物,其制备过程及其药学用途 |
| CNA2008100919928A Pending CN101318956A (zh) | 1997-12-16 | 1998-12-14 | 取代的噻唑烷二酮衍生物,其制备过程及其药学用途 |
| CN98812091A Pending CN1285831A (zh) | 1997-12-16 | 1998-12-14 | 取代的噻唑烷二酮衍生物,其制备过程及其药学用途 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2008100919928A Pending CN101318956A (zh) | 1997-12-16 | 1998-12-14 | 取代的噻唑烷二酮衍生物,其制备过程及其药学用途 |
| CN98812091A Pending CN1285831A (zh) | 1997-12-16 | 1998-12-14 | 取代的噻唑烷二酮衍生物,其制备过程及其药学用途 |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20020133016A1 (zh) |
| EP (1) | EP1042321A1 (zh) |
| JP (1) | JP2002508371A (zh) |
| KR (1) | KR100549141B1 (zh) |
| CN (3) | CN101318957A (zh) |
| AP (1) | AP1363A (zh) |
| AR (2) | AR017211A1 (zh) |
| AU (2) | AU2272299A (zh) |
| BG (1) | BG64850B1 (zh) |
| BR (1) | BR9813598A (zh) |
| CA (1) | CA2314967A1 (zh) |
| CO (1) | CO4990943A1 (zh) |
| CZ (1) | CZ300081B6 (zh) |
| DZ (1) | DZ2679A1 (zh) |
| EA (1) | EA002833B1 (zh) |
| EG (1) | EG22250A (zh) |
| GB (1) | GB9726563D0 (zh) |
| HR (1) | HRP20000404A2 (zh) |
| HU (1) | HUP0102292A3 (zh) |
| ID (1) | ID24714A (zh) |
| IL (2) | IL160847A0 (zh) |
| MA (1) | MA26581A1 (zh) |
| MY (1) | MY128573A (zh) |
| NO (1) | NO317255B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ504703A (zh) |
| OA (1) | OA11900A (zh) |
| PE (1) | PE20000125A1 (zh) |
| PL (1) | PL341213A1 (zh) |
| RS (1) | RS50080B (zh) |
| SA (1) | SA99200200B1 (zh) |
| SK (1) | SK286422B6 (zh) |
| TR (2) | TR200001793T2 (zh) |
| TW (1) | TW487709B (zh) |
| UA (1) | UA66821C2 (zh) |
| UY (2) | UY25309A1 (zh) |
| WO (1) | WO1999031093A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA9811504B (zh) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE39384E1 (en) | 1993-09-01 | 2006-11-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| GB9726568D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US20020137940A1 (en) | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| GB9909041D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| KR100744359B1 (ko) * | 1999-04-23 | 2007-07-30 | 스미스클라인비이참피이엘시이 | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도 |
| TR200103060T2 (tr) * | 1999-04-23 | 2002-05-21 | Smithkline Beecham P. L. C. | Yeni farmasötik maddeler |
| US20040248945A1 (en) | 1999-04-23 | 2004-12-09 | Smithkline Beecham P.L.C. | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
| ATE246191T1 (de) | 1999-04-23 | 2003-08-15 | Smithkline Beecham Plc | Polymorph von 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2- pyrdyl)amino)äthoxy)benzyl)thiazolidin-2,4-dion maleinsäuresalz |
| GB0014005D0 (en) * | 2000-06-08 | 2000-08-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0021784D0 (en) * | 2000-09-05 | 2000-10-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0021978D0 (en) * | 2000-09-07 | 2000-10-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0129876D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| WO2003050112A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-19 | Smithkline Beecham Plc | Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative |
| KR100450700B1 (ko) * | 2002-03-22 | 2004-10-01 | 주식회사종근당 | 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물 |
| EP1468997A3 (en) * | 2003-04-18 | 2004-11-03 | CHEMI S.p.A. | Polymorphous forms of rosiglitazone maleate |
| GB2405403A (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-02 | Cipla Ltd | Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base |
| US20050163842A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-28 | Garth Boehm | Rosiglitazone and metformin formulations |
| WO2005065654A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Alpharma, Inc. | Rosiglitazone formulations |
| ITMI20041537A1 (it) * | 2004-07-28 | 2004-10-28 | Chemi Spa | Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
| US7435741B2 (en) * | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
| EP2184055A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-12 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3856378T2 (de) | 1987-09-04 | 2000-05-11 | Beecham Group Plc | Substituierte Thiazolidindionderivate |
| US6288095B1 (en) | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
| GB8820389D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB9124513D0 (en) * | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5741803A (en) | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
| SG47100A1 (en) * | 1994-02-10 | 1998-03-20 | Smithkline Beecham Plc | Use of insulin sensitisers for treating renal diseases |
| DE4404198A1 (de) | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Henkel Kgaa | 2-Fluor-6-nitroaniline |
| US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| US20020137940A1 (en) | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| CA2426117A1 (en) | 2000-09-26 | 2002-04-04 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
-
1997
- 1997-12-16 GB GBGB9726563.1A patent/GB9726563D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-12-14 AU AU22722/99A patent/AU2272299A/en not_active Abandoned
- 1998-12-14 ID IDW20001128A patent/ID24714A/id unknown
- 1998-12-14 CN CNA2008100919932A patent/CN101318957A/zh active Pending
- 1998-12-14 MA MA25391A patent/MA26581A1/fr unknown
- 1998-12-14 BR BR9813598-8A patent/BR9813598A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 UA UA2000063483A patent/UA66821C2/uk unknown
- 1998-12-14 CA CA002314967A patent/CA2314967A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-14 PL PL98341213A patent/PL341213A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 EP EP98966320A patent/EP1042321A1/en not_active Withdrawn
- 1998-12-14 JP JP2000539017A patent/JP2002508371A/ja not_active Withdrawn
- 1998-12-14 WO PCT/EP1998/008153 patent/WO1999031093A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-14 AP APAP/P/2000/001829A patent/AP1363A/en active
- 1998-12-14 CZ CZ20002206A patent/CZ300081B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 KR KR1020007006514A patent/KR100549141B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 IL IL16084798A patent/IL160847A0/xx unknown
- 1998-12-14 RS YUP-364/00A patent/RS50080B/sr unknown
- 1998-12-14 IL IL13642598A patent/IL136425A/en unknown
- 1998-12-14 TR TR2000/01793T patent/TR200001793T2/xx unknown
- 1998-12-14 HU HU0102292A patent/HUP0102292A3/hu unknown
- 1998-12-14 OA OA00000177A patent/OA11900A/en unknown
- 1998-12-14 NZ NZ504703A patent/NZ504703A/xx unknown
- 1998-12-14 CN CNA2008100919928A patent/CN101318956A/zh active Pending
- 1998-12-14 CN CN98812091A patent/CN1285831A/zh active Pending
- 1998-12-14 SK SK918-2000A patent/SK286422B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 EA EA200000656A patent/EA002833B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 AR ARP980106364A patent/AR017211A1/es unknown
- 1998-12-15 UY UY25309A patent/UY25309A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 ZA ZA9811504A patent/ZA9811504B/xx unknown
- 1998-12-15 AR ARP980106368A patent/AR016161A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-15 MY MYPI98005673A patent/MY128573A/en unknown
- 1998-12-15 UY UY25306A patent/UY25306A1/es unknown
- 1998-12-15 EG EG155398A patent/EG22250A/xx active
- 1998-12-15 DZ DZ980289A patent/DZ2679A1/xx active
- 1998-12-16 TR TR1998/02624A patent/TR199802624A2/xx unknown
- 1998-12-16 TW TW087121120A patent/TW487709B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 PE PE1998001231A patent/PE20000125A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-16 CO CO98074832A patent/CO4990943A1/es unknown
-
1999
- 1999-05-31 SA SA99200200A patent/SA99200200B1/ar unknown
-
2000
- 2000-06-15 NO NO20003070A patent/NO317255B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 HR HR20000404A patent/HRP20000404A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-07-13 BG BG104606A patent/BG64850B1/bg unknown
-
2002
- 2002-02-08 US US10/071,339 patent/US20020133016A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-20 AU AU27538/02A patent/AU770818B2/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-01-30 US US10/354,365 patent/US20030139604A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-08-17 US US11/205,426 patent/US20050288513A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-09-28 US US11/536,313 patent/US7368574B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101318957A (zh) | 取代的噻唑烷二酮衍生物,其制备过程及其药学用途 | |
| CN1208335C (zh) | 噻唑烷二酮衍生物及其作为抗糖尿病药的用途 | |
| CN101302215A (zh) | 作为药物的5-[4-[2-(n-甲基-n-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮马来酸盐的水合物 | |
| EA004541B1 (ru) | Полиморф 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, соли малеиновой кислоты | |
| CN1152878C (zh) | 噻唑烷二酮衍生物及其作为抗糖尿病药的用途 | |
| CN101412714A (zh) | 5-[4-[2-(n-甲基-n-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮马来酸盐的水合物 | |
| CN101125851A (zh) | 新药物 | |
| EA004296B1 (ru) | Гидрохлоридная соль 5-[4-[2-(n-метил-n-(2-пиридил)амино)этокси] бензил]тиазолидин-2,4-диона | |
| SK1442003A3 (en) | Tartrate salts of thiazolidinedione derivative | |
| KR100917953B1 (ko) | 5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온의 나트륨염 | |
| JP2003535862A (ja) | 糖尿病の治療のためのチアゾリジンジオン塩 | |
| KR20030022356A (ko) | 티아졸리딘디온 유도체의 타르타르산염 | |
| SK17152002A3 (sk) | Hydrojodid 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amíno)etoxy]- benzyl]tiazolidín-2,4-diónu ako liečivo | |
| EA005408B1 (ru) | Тартратная соль производного тиазолидиндиона | |
| EP1795531A1 (en) | A thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| SK287243B6 (sk) | Soľ 5-[4-[2-(N-metyl-N-(2-pyridyl)amino)etoxy]benzyl]thiazolidín- 2,4-diónu a kyseliny L (+) vínnej, spôsob jej prípravy a použitie, farmaceutická kompozícia s jej obsahom |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20081210 |