CZ300081B6 - Hydrát soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou, zpusob jeho prípravy, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a jeho použití - Google Patents
Hydrát soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou, zpusob jeho prípravy, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a jeho použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300081B6 CZ300081B6 CZ20002206A CZ20002206A CZ300081B6 CZ 300081 B6 CZ300081 B6 CZ 300081B6 CZ 20002206 A CZ20002206 A CZ 20002206A CZ 20002206 A CZ20002206 A CZ 20002206A CZ 300081 B6 CZ300081 B6 CZ 300081B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrate
- ethoxy
- pyridyl
- amino
- benzyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Prítomný vynález se týká hydrátu soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou, který obsahuje0,3 až 0,6 ekvivalentu molárního vody; jeho zpusobu prípravy; farmaceutický prostredek s jeho obsahem a použití tohoto hydrátu v medicíne.
Description
Hydrát soli 5-[4[2-(N-methylN-(2-pyridvl)aniino)ethoxyJbenzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou, způsob jeho přípravy, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a jeho použití
Oblast techniky
Tento vynález se týká nového hydrátu soli, způsobu jeho přípravy, farmaceutický prostředek sjelio obsahem a jeho použití v medicíně. Uvedeno přesněji, hydrátem je hydrát soli 10 5—[4- [2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyllthiazolidín-2.4-dÍ0fui s kyselinou maleinovou.
Dosavadní stav techniky
Dokument WO 94/05659 popisuje určité deriváty thiazolidindionu. které mají hypoglykemické a hypolipidemické účinky, včetně soli kyseliny malěinové a 5—[4—[2—(N-methyl- N—(2—pyridyl)amino)ethoxy]benzylJthiazolidin-2.4 dionu (zde dále uváděné jako sloučenina 1).
Sloučenina I je popsána pouze ve své bezvodé formě. Nyní bylo nalezeno, že sloučenina I existuje v nové hydratované formě, která je obzvláště výhodná pro přípravu a manipulaci ve velkých objemech. Tato forma může být připravena účinným, ekonomickým a reprod ukovatelným způsobem, zvláště vhodným pro přípravu ve větším množství.
2? Nový hydrát má vhodné farmaceutické vlastnosti, aje zejména indikovatelný pro léčení a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus ajejich určitých komplikací.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je hydrát soli 5-[4-[2-(N-methyl-N (2-pyridyl)amino)ethoxyJbenzyljthiazolidin-2.4 dionu s kyselinou maleinovou. kde hydrát je charakterizovaný tím, že:
(i) obsahuje vodu v množství od 0,3 do 0.6 ekvivalentu molárniho;
a dále je charakterizovaný alespoň jedním znakem:
(ii) infračerveným spektrem obsahujícím píky při 1757, 1331. 1290, 1211 a 767 cm *;
(iii) Ramanovým spektrem obsahujícím píky při 1758, 1610, 1394. 1316 a 1289 cm ';
(iv) spektrem jaderné magnetické resonance (NMR) v tuhém stavu obsahujícím BC chemické posuny 32.4, 38.8. 42,1, 42,9, 43,8, 53,0, 54,7. 57.2, 59,3, 65,6, 67.0, 68,4. 111,5, 113,8. 115.3,
116.4, 117,6, 119,8, 133,1. 135.2. 138,5. 139,9, 148,5, 149,0. 152,8, 154,9, 159,4. 160,2, 168,1,
171,3, 174,4. 175,0, 177.5, 179,2 (dílů na milión dílů);
(v) rentgenovým difrakčním obrazcem prášku (XRPD) obsahujícím píky při difrakčních úhlech 7.5, 9,8? 15.2, 17,2, 17,9. 19,3, 20.4. 20,7. 22,3, 24.8, 25,6, 26.6, 27,1, 28,1, 29,3, 30,2. 3U6(°20).
Výhodným provedením tohoto vynálezu je svrchu uvedený hydrát, ve kterém obsah vody je v rozmezí od 0,3 do 0.5 ekvivalentu molárniho.
Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu jc svrchu uvedený hydrát, který poskytuje infračervené spektrum obsahující píky při 3574?3458. 3377, 3129. 2776, 1757. 1743. 1708. 1691, 1640, 1620. 1585. 1542, 1512, 1414, 1350. 1331, 1306. 1290, 1249, 1238. 1211, 1183,
- 1 CZ JIWWÍI bó
1163. 1143, 1107, 1078, 1063, 1031. 1002, 974, 954. 927. 902, 865, 836, 830, 817, 809. 767,
735, 717. 663. 616, 585, 558. 520 a 508 cm
Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu je svrchu uvedený hydrát, který' poskytuje ? Ramanovo spektrum obsahující píky při 1758, 1743, 1703, 1610, 1586, 1544. 1468, 1 435, 1394.
1330, 1316, 1289. 1265, 1238, 1206. 1185. 1148, 1095, 1032, 1003, 976, 923. 903. 843, 825, 780, 741, 722. 664. 637, 606. 526, 471, 403, 331 a 293 cm
Ještě jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je svrchu uvedený hydrát, který je izolován ni v čisté formě nebo který je smíchán s jinými materiály. Účelně jiným materiálem je bezvodá forma soli 5-[4-[2-(N-methyl-N42-pyridyl)amino)cthoxy]benzylJthiazolidin-2.4 dionu s kyselinou maleinovou.
Dalším výhodným provedením tohoto vynálezu je svrchu uvedený hydrát v krystalické formě.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob přípravy svrchu uvedeného hydrátu, jehož podstata spočívá v tom, že sůl 5-[4-[24N-methy l-N-í2-pyrÍdyl)amino)ethoxy]benzvl]thiazolidin-2.4dionu s kyselinou maleinovou se krystalizuje z vodného ethanolu. který obsahuje od 2 do 15 % objemových vody. Účelně vodným ethanolem jc denaturovaný vodný ethanol.
Předmětem tohoto vvnálc/u je rovněž farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje účinné, netoxické množství svrchu uvedeného hydrátu a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně použití svrchu uvedeného hydrátu pro výrobu léčiva pro 25 léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací u člověka nebo zvířete.
Dále se uvádějí podrobnější údaje související s předmětným vynálezem.
so Přítomny vynález tedy poskytuje hydrát soli 5 -[4—[2-<N inethyl-N- (2-py ridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazo!idin 2,4-dionu s kyselinou maleinovou, dále také označované jako „hydrát, který:
(i) obsahuje vodu v množství 0,3 až 0.6 ekvivalentu molárního: a laké (ii) poskytuje infračervené spektrum obsahující píky při vlnových délkách 1757. 1331. 1290, 1211 a 767 cm ': a/nebo b (iii) poskytuje Ramanovo spektrum obsahující píky při vlnových délkách 1758. 1610, 1394, 1316a 1289 cm a/nebo (iv) poskytuje NMR spektrum v tuhém stavu obsahující chemické posuny, které jsou v podstatě všechny uvedeny v tabulce I; a/nebo (v) poskytuje rentgenový d i frakční obrazec prášku (XRPD) v podstatě shodný se obrazcem to ilustrovaným na obrázku 4.
Obsah vody v hydrátu je vhodně v rozmezí od 0,3 až do 0.5 ekvivalentu molárního, například 0,4 ekvivalentu molárního.
V jednom výhodném aspektu má hydrát infračervené spektrum v podstatě shodné se spektrem znázorněným na obrázku 1.
V jednom výhodném aspektu má hydrát Ramanovo spektrum v podstatě shodné se spektrem znázorněným na obrázku 2.
V jednom výhodném aspektu má hydrát NMR spektrum v tuhém stavu v podstatě shodné se spektrem znázorněným na obrázku 3,
->
Hydrát se může vyskytovat v určitých dehydratovaných formách, které reversibilně konvertují na původní hydrát při kontaktu s vodou, která je buď ve formě kapaliny/nebo páry. Přítomný vynález zahrnuje všechny reversibilně rehydratovatelné formy hydrátu.
Přítomný vy nález zahrnuje hydrát izolovaný v čisté formě nebo smísený s jinými látkami, například se známou bezvodou formou sloučeniny I, s výše uvedenými reversibilně rehydratovatelnými formami nebo s jinými látkami.
Proto jeden aspekt přítomného vynálezu poskytuje hydrát v izolované formě, io V dalším aspektu přítomného vynálezu je poskytnut hydrát v čisté formě.
V ještě dalším aspektu přítomného vynálezu je poskytnut hydrát v kry stalické formě.
Přítomný vynález dále poskytuje způsob přípravy hydrátu, který se vyznačuje tím, že sůl 5—[4—[2 -(N-methyl-N-{2-pyridyl)amino)cthoxy]bcnzyl]thiazolidin-2.4-dionii s kyselinou ma15 leinovou se krystalizuje z vodného ethanolu. účelně z vodného denaturovaného ethanolu.
Vodný ethanol obsahuje vhodně 2 až 15 % objemových vody, například 5 až 15 % objemových vody, vhodné 7 až 12 % objemových vody, s výhodou 10 až 12 % objemových vody, například 10 % objemových vody.
Pro přípravu hydrátu lze rovněž použít jiná vodná rozpouštědla, například izopropanol, acetonitril. tetrahydrofuran, methy lethy lketon. ethylacetát nebo kyselinu octovou, nebo jejich směsí. Přesné množství vody použité pro každé z alternativních rozpouštědel bude záviset na zvoleném konkrétním rozpouštědle, ale obvykle bude v rozmezí od 2 až do 15 % objemových vody. napří25 klad 3 % objemová. Pro určitá rozpouštědla, například ethylacetát, platí, že hydrát může vznikat již při množstvích vody tak malých, jako je například 1 % objemové (čímž patří do vhodného rozmezí od 1 do 15% objemových vody v konkrétním rozpouštědle). Hydrát může být alternativně připraven krystalizaci z vody obsahující malé množství (například 2 až 5 % objemových vody) organické kyseliny, například kyseliny octové.
Krystalizace a rekrystal izace se obecně provádí při teplotě nižší nebo rovné teplotě místnosti, například v rozmezí od 0 až do 30 °C’. například při teplotě 25 °C. Alternativně může být krysla1 izace iniciována při teplotě zvýšené, například při teplotě v rozmezí od 30 až do 60 °C. například při 50 °C, a polom dokončena při snižování teploty rozpouštědla na teplotu místnosti, například do rozmezí teplot od 0 až do 30 °C, například na 20 °C.
Krystalizace může být iniciována naočkováním krystalů hydrátu, ale toto není nezbytné.
Sloučenina 1 se připravuje známými způsoby, například těmi. které jsou popsány v dokumentu WO94/05659. Údaje z uvedeného dokumentu WO 94/05659 jsou v tomto spisu zahrnuly formou odkazu.
Zde používaný termín „profylaxe stavů souvisejících s diabetes me!litus'k zahrnuje terapii stavu, jako je inzulínová resistence, snížená glukózová tolerance, hyperinzulinemie a gestační diabetes. Diabetes mellitus s výhodou znamená diabetes mellitus 11. typu.
Stavy spojené s diabetem zahrnuji hyperglykemii a inzulínovou resistenci, obzvláště získanou inzulínovou resistenci a obezitu. Další stavy spojené s diabetem zahrnují hypertensi. kardiovas45 kulární onemocnění, obzvláště aterosklerozu. určité poruchy příjmu potravy, zejména regulace chuti k jídlu a příjmu potravy u jedinců trpícími poruchami spojenými s nedostatečným příjmem potravy, jako je anorexia nervosa, a poruchami spojenými s přejídáním, jako je obezita a anorexia bulimia. Další stavy spojené s diabetem zahrnují syndrom polycystických ovarií asteroidy indukovanou inzulínovou resistenci.
- .5 CZ dOUOÍÍl B6
Komplikace stavů spojených s diabetes mellitus. které jsou v rámci přítomného vynálezu, zahrnují renální onemocnění, zejména renální onemocnění spojené s rozvojem diabetů (I. typu včetně diabetické nefropathíe. glomerulonefritidy. glomerulámí sklcrosy. neířotíckého syndromu, hypertensní nefrosklerosy a terminálního renálního onemocnění.
$
Zde používaný termín „vodný“ s odkazem na určité rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel znamená rozpouštědlo obsahující dostatečné množství vody pro vznik hydrátu obsahujícího například 0,3 až 0,6 molámích ekvivalentů vody.
Jak bylo zmíněno výše. sloučenina podle přítomného vynálezu má výhodné terapeutické vlastnosti. Přítomný vynález následně popisuje hydrát pro použití jako účinné terapeutické látky.
Konkrétněji poskytuje přítomný vynález hydrát pro použití v léčbě a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů spojených s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací.
Hydrát může být podán jako takový, nebo výhodněji však jako farmaceutický prostředek, který dále obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič, formulace hydrátu a jeho dávkování jsou obecně shodné s údaji popsanými pro sloučeninu 1, které jsou uvedeny v mezinárodní přihlášce WO 94/05659.
Následně poskytuje přítomný vynález farmaceutický prostředek obsahující hydrát a jeho farmaceuticky přijatelný nosič.
Hy drát se obvy kle podává ve formě jednotkové dávky.
Účinná sloučenina může být podána jakoukoliv vhodnou cestou, obvykle perorálně nebo parenterálně. Pro tento způsob použití bude sloučenina obvykle předložena jako farmaceutický prostředek společně s farmaceutickým nosičem, ředidlem a/nebo exeipientem, i když přesná forma prostředku bude samozřejmě záviset na způsobu podání.
Prostředky připravené smísením a jsou vhodně adaptovány pro perorální, parenterální nebo lokální podání, mohou být jako takové ve formě tablet, kapslí, perorálních kapalných přípravků, prášků, granulí, tobolek, pastilek, rekonstítuovatelných prášků, roztoků nebo suspenzí pro injekce a infuze. čípků a transdermálních prostředků. Prostředky pro perorální podání jsou výhodné, obzvláště tvarované perorální prostředky , protože jsou pro běžné použití nejpohodlnější,
Tablety a kapsle pro perorální podání jsou obvykle prezentovány ve formě jednotkové dávky a '5 obsahují běžné excipienty. jako jsou pojidla, plnidla, ředidla, tabletující přípravky, lubríkační přípravky. přípravky podporující rozkládání, barviva, ochucovadla a zvlhčující přípravky. Tablety mohou být povlečeny způsoby v oboru dobře známými.
Vhodná plnidla zahrnují celulózu, mannitol, laktózu a jiné podobné přípravky. Vhodné přípravky podporující rozkládání zahrnují škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu jako natriumglykolát škrobu. Vhodné lubríkační přípravky zahrnují například stearát hořečnatý. Vhodné farmaceuticky přijatelné zvlhčující přípravky zahrnují nalrium-laurylsulfat.
Pevné prostředky pro perorální podání mohou být připraveny běžnými způsoby mixování, plnění, tabletování a podobně. Postupy s opakovaným mixováním lze použít pro distribuci účinné látky v těch prostředcích, které obsahují velká množství plnidel. Takovéto postupy jsou samozřejmě v oboru běžné.
Kapalné prostředky pro perorální podání mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být prezentovány jako suchý produkt pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takovéto kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přídainé přípravky, jako jsou suspendující přípravky, například sorbitol. sirup, methyleelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stea-4CZ JUUU31 BO rátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky: emulgační přípravky jako lecithin. monooleátsorbitan nebo arabská guma; nevodná vehikula (která mohou obsahovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery , jako jsou estery glycerinu, propylenglykol u nebo ethylalkoholu; konzervační přípravky, například methyl nebo propyl-para5 hydroxybenzoát, nebo kyselinu sorbovou; a pokud je to nutné, běžné ochucovací a barvící přípravky.
Pro parenterální podání sc připraví formy jednotkové dávky, které obsahují sloučeninu podle přítomného vynálezu a sterilní vehikulum. Sloučenina může být, v závislosti na vehikulu a io koncentraci, bud1 suspendována, nebo rozpuštěna. Parenterální roztoky se obvykle připraví rozpuštěním účinné sloučeniny ve vehikulu a sterilizují se filtrací před tím, než se naplní do vhodné láhve nebo ampule, a následným uzavřením.
Výhodně sc ve vehikulu rozpustí také přídainé přípravky, jako jsou lokální anestetikum, konzeri5 vační a pufrovací přípravky. Pro zlepšení stability může být prostředek po na plnění do láhve zmražen a voda odstraněna ve vakuu.
Parenterální suspenze se připravuje v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že se účinná sloučenina ve vehikulu suspenduje namísto rozpouštění, a sterilizuje se vystavením ethylenoxidu
2o před suspendováním ve sterilním vehikulu. Výhodně se do prostředku přidává surfaktant nebo zvlhčovači přípravek, pro usnadnění rovnoměrné distribuce účinné sloučeniny.
íyto prostředky mohou navíc obsahoval další účinné přípravky, například antihypertensivní přípravky a diuretika.
Jak je v praxi běžné, budou prostředky obvykle vy baveny psaným nebo vy tištěným návodem k použití pro zamýšlenou medicínskou terapii.
Zde používaný termín „farmaceuticky přijatelný se vztahuje na sloučeniny, prostředky a složky jak pro humánní, tak pro veterinární použití, například termín „farmaceuticky přijatelná sůl“ zahrnuje také veterinárně přijatelnou sůl.
Způsob léčby a/nebo profy laxe diabetes mellitus. stavů souvisejících s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací u člověka nebo savce jiného než je člověk, a tento způsob zahrnuje podání účinného netoxiekého množství popisovaného hydrátu člověku nebo zvířeti, kteří to potřebují.
Pohodlně muže být účinná složka podávána jako farmaceutický prostředek zde dříve popsaný, a tento prostředek je konkrétním předmětem (aspektem) přítomného vynálezu,
V léčbě a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejících sdiabetes mellitus ajejich určitých komplikací, může být hydrát podáván v dávkách například popsaných výše.
Podobné dávkové režimy jsou vhodné pro léčbu a/nebo profy laxi u savců jiných nežjc člověk,
V dalším aspektu poskytuje přítomný vynález použití hydrátu pro výrobu léčiva pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus ajejich určitých komplikací.
Pro výše popsané způsoby léčby nebyly pozorovány žádné toxikologické účinky sloučeniny podle přítomného vynálezu.
Následující příklady ilustrují přítomný vynález, avšak v žádném směru jej nevymezují.
- 5 Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava hydrátu solí 5-[4-[2-(N methyl-N-(2-pyridyl)amino)cthoxy]benzyl]thiazolidin-2,4dionu s kyselinou maleinovou
6.0 g volné báze 5-[4—[2-(N melhyl-N-(2- pyridyl)amino)ethoxy]benzylJthiazolidin-2.4-dionu a 2.1 g kyseliny maleinové se zahřívá na teplotu 60 °C v 60 ml denaturovaného ethanolu obsahuio jícím 6,1 ml přidáme vody (tedy celkové množství vody odpovídá přibližné 10% objem./objem.), a míchá se při teto teplotě po dobu 30 minut, během kterých vznikne roztok.
Roztok se přefiltruje, opětovně se zahřeje na teplotu 55 °C, potom se ochladí na teplotu 20 až 25 °C a míchá se po dobu 18 hodin. Produkt se odfiltruje a vysuší při teplotě 50 °C ve vakuu, čímž se dostane 4,62 g (58 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Charakterizující údaje: pro hydrát se získají následující charakterizující údaje.
A) Obsah vody
Tento údaj se stanoví jako 1,55% hmotn./hmotn. (odpovídá 0,41 ekvivalentu molárního) při ro použití Karl-Eiseherova přístroje.
13) Infračervené spektrum
Spektrum absorpce infračerveného světla disperze hydrátu v minerálním oleji se stanoví použitím Nieolet 710 FT JR spektrometru při rezoluci (rozlišení) ve 2 cm '. Údaje se zaznamenávají v in25 tcrvalech po 1 cm Zjištěné spektrum je znázorněno na obrázku I. Polohy píku jsou následující: 3574, 3458, 3377, 3129, 2776, 1757, *1743, 1708, 1691, 1640, 1620, 1585, 1542, 1512, 1414, 1350, 1331. 1306, 1290, 1249. 1238, 1211. 1183, 1163, 1143. 1107. 1078. 1063, 1031. 1002. 974. 927. 902, 865, 836, 830. 817, 809, 767. 717, 663. 616. 585. 558. 520 a 508 cm
C) Ramanovo spektrum
Ramanovo spektrum hydrátu se zaznamenává přes skleněné nádoby za použití Perkin F.lmer 2000R spektrometru při rozlišení ve 4 cm 1 a zjištěná spektra jsou znázorněna na obrázku 2. (1800 až 200 em '). Excitace se dosáhne použitím Nd:YAG laseru (1064 nm) s výdejem energie (příkonem) 500 mW. Údaje sc zaznamenávají v intervalech po lem'. Polohy píku jsou následující: 1758. 1743, 1703. 1610. 1586, 1544. 1468, 1435. 1394, 1330, 1316,*1289. 1265. 1238, 1206, 1185. 1148. 1095. 1032, 1003. 976. 923, 903, 843, 825, 780, 741, 722, 664, 637, 606, 526,471,403.331 a 293 cm '.
D) NMR mi 1 ’C CP-MAS při frekvenci 90.55 MHz NMR spektrum hydrátu je znázorněno dále na obrázku 3. Chemické posuny jsou uvedeny v tabulce 1. Údaje se zaznamenávají při teplotě místnosti a při frekvenci spinu 10 kliž, bez předchozího rozdrcení vzorku; na Brukerově AMX360WB spektrometru s příčnou polarizaci 1,6 ms a frekvencí (intervalem) opakování po 20 s. Chemické posuny se vztahují na rezonanci pevného adamanlanu ve vysokoencrgetickém poli (38,4 dílů na milión dílů vzhledem k tetramethylsilanu) a hodnotí se s přesností ± 0,5 dílů na milión dílů. Píky nejsou přiřazeny.
-6CZ JUUU8I Ut>
Tabulka 1
Chemické posuny 1 'C hydrátu
| Chemický posun (dílu | na milión dílů) | |||
| .32,4 | 59,3 i | 117, 6 | 152,8 | 177,5 |
| p 38,3 1 | 65, 6 | 119,8 | 154, 9 | 17 9,2 |
| 42,1 “ í | 1 67,0 1 | 133, 1 | 159,4 | |
| 4 2,9 | 68,4 | “ 135,'2~ | 160,2 | |
| — 4 3,8 | 111, 5 | 138,5 | 168,1 | i |
| 5 3, C | 113,8 | 139, 9 | 171, 3 | |
| 54,7 | 115, 3 | 148, 3 | 174,4 | |
| 57,2 | 116,4 | 14 9,0 | 175,0 |
Γ) Rentgenové dífrakční obrazce prášku (XRPD)
XRPD obrazec hydrátu je znázorněn na obrázku 4 a souhrn XRPD uhlů a vypočítaná mezirovinná vzdálenost (kry stalové mřížky) hydrátu je uvedena v tabulce ll.
Pro generaci spektra se použije PW1710 rentgenový difraktometr (Cu rentgenový zdroj) za io následujících podmínek:
Anoda rentgenky: Cu
Napětí generátoru: 40 kV
Proud generátoru: 30 mA
Počáteční úhel: 3,5 °2θ
Konečný úhel: 35.0 °2Θ
Velikost kroku: 0.020
Trvání jednoho kroku: 4,550 s
Tabulka ll.
2u Rentgenové dífrakční úhly prášku a vypočítané plošné prostorové charakteristiky hydrátu
| Di f r a kón i il he 1 | | Mez i rovinná | vzdá.! enost | |
| { Ά2Θ) | (krystaloví1 | mřížky) (nm) | |
| *Γ, .· f | 1 , 17 4 | ||
| |”9, 8 | 0,90 4 | ||
| ' 5 , 2 ' | 0,581 | í | |
| 17,2 | 0,515 | ||
| .17,9 | 0,495 | zq | |
| 1 2, 3 | o~b | ||
| 2 0,4 | 0,435 | ||
| : 2 0 , 7 | 0,42 9 | ||
| 22,3 | 0?398 | ||
| 2 4,8 | 0,339 | ||
| 2 5~'_ | C’734'7 | I 1 | |
| z G, b | 0, 333 | ||
| 27 , 1 | ο73ΐ9 |
| 28,1 | 0,317 | ||||||
| 2 9“' | 0,30 3 | ||||||
| 30, 2 | 0,296 | ||||||
| 31 t 6 | C,283 | |
-7CZ 300081 B6
Příklad 2
3,0 g anhydrátu maleátové soli 5-[4-[2%N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thia5 zolidin-2,4-dionu se míchá a zahřeje na teplotu 55 až 60 °C ve 30 ml acetonitrilu obsahujícího 1 ml vody. až se docílí úplného rozpuštění. Výsledný roztok se míchá, ochladí se na teplotu 20 až 25 °C a produkt se přefiltruje, promyje 5 ml acetonitrilu a vysuší se při teplotě 50 °C ve vakuu, aby se dostalo 1,8 g (60 %) sloučeniny pojmenované v nadpisu. Obsah vody produktu je 1,77 %.
io
Příklad 3
Zopakuje se postup z. příkladu 2 s použitím 15 ml tetrahydrofuranu obsahujícího 0.5 ml vody jako rozpouštědla. Výtěžek je 1,8 g (60 %) produktu, obsah vody je 1.60 %.
Příklad 4
Zopakuje se postup z příkladu 2 s použitím 30 ml ethylmcthylketonu obsahujícího 1 ml vody jako rozpouštědla. Výtěžek je 2,05 g (68 %) produktu, obsah vody je 1.58 %.
Příklad 5
Zopakuje se postup z příkladu 2 s použitím 2.0 g maleátové soli, zahřívá se na teplotu 65 °C ve 150 ml ethylacetátu obsahujícího 1,5 ml vody, jako rozpouštědla. Výtěžek je 1,34 g (67%) produktu, obsah vody je 1,61 %.
so Příklad 6
Zopakuje se postup / příkladu 2, zahřívá se na teplotu 65 až 70 °C ve 33 ml izopropanolu obsahujícího 1 ml vody jako rozpouštědla. Výtěžek je 2,4 g (80%) produktu, obsah vody je 1.58%.
Příklad 7
Zopakuje sc postup z příkladu 2, s použitím směsi 20 ml vody a 1,0 g kyseliny octové jako 4(i rozpouštědla. Výtěžek je 0,76 g (38 %) produktu, obsah vody je 1,78 %.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Hydrát soli 5—[4—[2—(N—methyl—N (2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4 dionu s kyselinou maleinovou, vyznačující se tím, že:(i) obsahuje vodu v množství od 0,3 do 0,6 ekvivalentu molárního:S(l a dále je charakterizovaný alespoň jedním znakem:(ii) infračerveným spektrem obsahujícím píky při 1757, 1331. 1290, 1211 a 767 cm (iii) Ramanovým spektrem obsahujícím píky při 1758, 1610, 1394, 1316 a 1289 cm ':-8CZ JUUUSI Bó (iv) spekírem jaderné magnetické resonance (NMR) v tuhém stavu obsahujícím bC chemické posuny 32,4. 38,8, 42,1. 42.9. 43.8. 53.0, 54,7, 57.2. 59.3, 65,6, 67,0, 68,4. i 11,5, 1 13,8, 115.3, 116,4, 117,6, 119.8. 133,1. 135,2. 138.5, 139,9, 148,5. 149.0, 152,8. 154.9, 159.4. 160,2, 168.1. 171,3. 174.4, 175.0, 177,5, 179,2 (dílu na milión dílů);(v) rentgenovým di frakčním obrazcem prášku (XRPD) obsahujícím píky při diírakčních úhlech 7,5,9.8, 15,2, 17.2. 17,9. 19,3,20.4.20,7, 22.3, 24,8. 25,6, 26,6,27.1,28.1.29,3,30,2,31,6 (°20).
- 2. 1 lydrát podle nároku J, kde obsah vody je v rozmezí od 0,3 do 0,5 ekvivalentu molámího.
- 3. Hydrát podle nároku 1 nebo 2, který' poskytuje infračervené spektrum obsahující píky při 3574, 3458. 3377. 3129. 2776, 1757, 1743, 1708,' 1691. 1640. 1620, 1585, 1542, Ί 512, 1414, 1350. 1331. 1306. 1290. 1249, 1238, 1211, 1183, 1163. 1143. 1107. 1078, 1063. 1031, 1002, 974, 954, 927, 902, 865, 836, 830. 817, 809. 767, 735. 717, 663, 616. 585, 558. 520 a 508 cm
- 4. Hydrát podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3, který poskytuje Ramanovo spektrum obsahující píkvpři 1758, 1743. 1703. 1610, 1586, 1544, 1468.Ί 435.Ί 394. 1330. 1316. 1289, 1265, 1238. 1206. 1185, 1148, 1095, 1032, 1003, 976. 923, 903. 843, 825, 780, 741.722, 664. 637. 606, 526, 471,403.331 a 293 cm
- 5. Hydrát podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, který je izolován v čisté formě nebo který je smíchán s jinými materiály,
- 6. Hydrát podle nároku 5, kde jiným materiálem je bezvodá forma soli 5—[4—[2—(N—inethyl—N (2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou.
- 7. I lydrát podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6 v kry stalické formě,
- 8. Způsob přípravy hydrátu podle nároku 1, vyznačující se tím. že sůl 5-[4-[2-(Nincthyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou se krystalizuje z vodného ethanolu, který obsahuje od 2 do 15 % objemových vody,
- 9. Způsob podle nároku 8. vyznačující sc tím, že vodným ethanolem je denaturovaný vodný ethanol.ÍO. Farmaceutický prostředek, vyznačující sc tím, že obsahuje účinné, netoxieké množství hydrátu podle jakéhokoli z nároků I až 6 a jeho farmaceuticky přijatelný nosič,
- 11. Použití hydrátu podle jakéhokoli z nároků 1 až 10, pro výrobu léčiva pro léčbu a/nebo profylaxi diabetes mellitus, stavů souvisejících s diabetes mellitus a jejich určitých komplikací u člověka nebo zvířete.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9726563.1A GB9726563D0 (en) | 1997-12-16 | 1997-12-16 | Novel pharmaceutical |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20002206A3 CZ20002206A3 (cs) | 2000-12-13 |
| CZ300081B6 true CZ300081B6 (cs) | 2009-01-28 |
Family
ID=10823691
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20002206A CZ300081B6 (cs) | 1997-12-16 | 1998-12-14 | Hydrát soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou, zpusob jeho prípravy, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a jeho použití |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20020133016A1 (cs) |
| EP (1) | EP1042321A1 (cs) |
| JP (1) | JP2002508371A (cs) |
| KR (1) | KR100549141B1 (cs) |
| CN (3) | CN101318957A (cs) |
| AP (1) | AP1363A (cs) |
| AR (2) | AR017211A1 (cs) |
| AU (2) | AU2272299A (cs) |
| BG (1) | BG64850B1 (cs) |
| BR (1) | BR9813598A (cs) |
| CA (1) | CA2314967A1 (cs) |
| CO (1) | CO4990943A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ300081B6 (cs) |
| DZ (1) | DZ2679A1 (cs) |
| EA (1) | EA002833B1 (cs) |
| EG (1) | EG22250A (cs) |
| GB (1) | GB9726563D0 (cs) |
| HR (1) | HRP20000404A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0102292A3 (cs) |
| ID (1) | ID24714A (cs) |
| IL (2) | IL160847A0 (cs) |
| MA (1) | MA26581A1 (cs) |
| MY (1) | MY128573A (cs) |
| NO (1) | NO317255B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ504703A (cs) |
| OA (1) | OA11900A (cs) |
| PE (1) | PE20000125A1 (cs) |
| PL (1) | PL341213A1 (cs) |
| RS (1) | RS50080B (cs) |
| SA (1) | SA99200200B1 (cs) |
| SK (1) | SK286422B6 (cs) |
| TR (2) | TR200001793T2 (cs) |
| TW (1) | TW487709B (cs) |
| UA (1) | UA66821C2 (cs) |
| UY (2) | UY25309A1 (cs) |
| WO (1) | WO1999031093A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA9811504B (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE39384E1 (en) | 1993-09-01 | 2006-11-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| GB9726568D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US20020137940A1 (en) | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| GB9909041D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| KR100744359B1 (ko) * | 1999-04-23 | 2007-07-30 | 스미스클라인비이참피이엘시이 | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도 |
| TR200103060T2 (tr) * | 1999-04-23 | 2002-05-21 | Smithkline Beecham P. L. C. | Yeni farmasötik maddeler |
| US20040248945A1 (en) | 1999-04-23 | 2004-12-09 | Smithkline Beecham P.L.C. | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic |
| ATE246191T1 (de) | 1999-04-23 | 2003-08-15 | Smithkline Beecham Plc | Polymorph von 5-(4-(2-(n-methyl-n-(2- pyrdyl)amino)äthoxy)benzyl)thiazolidin-2,4-dion maleinsäuresalz |
| GB0014005D0 (en) * | 2000-06-08 | 2000-08-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0021784D0 (en) * | 2000-09-05 | 2000-10-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0021978D0 (en) * | 2000-09-07 | 2000-10-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| GB0129876D0 (en) * | 2001-12-13 | 2002-02-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| WO2003050112A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-19 | Smithkline Beecham Plc | Toluenesulfonate hydrates of a thiazolidinedione derivative |
| KR100450700B1 (ko) * | 2002-03-22 | 2004-10-01 | 주식회사종근당 | 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물 |
| EP1468997A3 (en) * | 2003-04-18 | 2004-11-03 | CHEMI S.p.A. | Polymorphous forms of rosiglitazone maleate |
| GB2405403A (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-02 | Cipla Ltd | Rosiglitazone maleate of particular polymorphic forms and methods of preparing rosiglitazone free base |
| US20050163842A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-28 | Garth Boehm | Rosiglitazone and metformin formulations |
| WO2005065654A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Alpharma, Inc. | Rosiglitazone formulations |
| ITMI20041537A1 (it) * | 2004-07-28 | 2004-10-28 | Chemi Spa | Nuova forma polimorfa del rosiglitazone maleato |
| CZ298424B6 (cs) * | 2005-05-24 | 2007-09-26 | Zentiva, A. S. | Zpusob krystalizace rosiglitazonu a jeho derivátuze smesných rozpouštedel |
| US7435741B2 (en) * | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
| EP2184055A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-12 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for preparing solid dosage forms of rosiglitazone maleate |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0306228A1 (en) * | 1987-09-04 | 1989-03-08 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| EP0356214A2 (en) * | 1988-08-26 | 1990-02-28 | Beecham Group Plc | Thiazolidine dione derivatives |
| WO1993010254A1 (en) * | 1991-11-19 | 1993-05-27 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of pharmaceutically active thiazolidine or oxazolidine compounds by a yeast reductase |
| WO1994005659A1 (en) * | 1992-09-05 | 1994-03-17 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| WO1995021608A1 (en) * | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Smithkline Beecham Plc | Use of insulin sensitisers for treating renal diseases |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6288095B1 (en) | 1987-09-04 | 2001-09-11 | Beecham Group P.L.C. | Compounds |
| US5741803A (en) | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
| DE4404198A1 (de) | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Henkel Kgaa | 2-Fluor-6-nitroaniline |
| US6664278B2 (en) | 1997-12-16 | 2003-12-16 | Smithkline Beecham P.L.C. | Hydrate of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridil)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt |
| US20020137940A1 (en) | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| CA2426117A1 (en) | 2000-09-26 | 2002-04-04 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel polymorphic forms of 5-[4-[2-[n-methyl-n-(2-pyridyl)amino]ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione maleate and process for their preparation |
-
1997
- 1997-12-16 GB GBGB9726563.1A patent/GB9726563D0/en not_active Ceased
-
1998
- 1998-12-14 AU AU22722/99A patent/AU2272299A/en not_active Abandoned
- 1998-12-14 ID IDW20001128A patent/ID24714A/id unknown
- 1998-12-14 CN CNA2008100919932A patent/CN101318957A/zh active Pending
- 1998-12-14 MA MA25391A patent/MA26581A1/fr unknown
- 1998-12-14 BR BR9813598-8A patent/BR9813598A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 UA UA2000063483A patent/UA66821C2/uk unknown
- 1998-12-14 CA CA002314967A patent/CA2314967A1/en not_active Abandoned
- 1998-12-14 PL PL98341213A patent/PL341213A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-12-14 EP EP98966320A patent/EP1042321A1/en not_active Withdrawn
- 1998-12-14 JP JP2000539017A patent/JP2002508371A/ja not_active Withdrawn
- 1998-12-14 WO PCT/EP1998/008153 patent/WO1999031093A1/en active IP Right Grant
- 1998-12-14 AP APAP/P/2000/001829A patent/AP1363A/en active
- 1998-12-14 CZ CZ20002206A patent/CZ300081B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 KR KR1020007006514A patent/KR100549141B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 IL IL16084798A patent/IL160847A0/xx unknown
- 1998-12-14 RS YUP-364/00A patent/RS50080B/sr unknown
- 1998-12-14 IL IL13642598A patent/IL136425A/en unknown
- 1998-12-14 TR TR2000/01793T patent/TR200001793T2/xx unknown
- 1998-12-14 HU HU0102292A patent/HUP0102292A3/hu unknown
- 1998-12-14 OA OA00000177A patent/OA11900A/en unknown
- 1998-12-14 NZ NZ504703A patent/NZ504703A/xx unknown
- 1998-12-14 CN CNA2008100919928A patent/CN101318956A/zh active Pending
- 1998-12-14 CN CN98812091A patent/CN1285831A/zh active Pending
- 1998-12-14 SK SK918-2000A patent/SK286422B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-14 EA EA200000656A patent/EA002833B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 AR ARP980106364A patent/AR017211A1/es unknown
- 1998-12-15 UY UY25309A patent/UY25309A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 ZA ZA9811504A patent/ZA9811504B/xx unknown
- 1998-12-15 AR ARP980106368A patent/AR016161A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-15 MY MYPI98005673A patent/MY128573A/en unknown
- 1998-12-15 UY UY25306A patent/UY25306A1/es unknown
- 1998-12-15 EG EG155398A patent/EG22250A/xx active
- 1998-12-15 DZ DZ980289A patent/DZ2679A1/xx active
- 1998-12-16 TR TR1998/02624A patent/TR199802624A2/xx unknown
- 1998-12-16 TW TW087121120A patent/TW487709B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-12-16 PE PE1998001231A patent/PE20000125A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-12-16 CO CO98074832A patent/CO4990943A1/es unknown
-
1999
- 1999-05-31 SA SA99200200A patent/SA99200200B1/ar unknown
-
2000
- 2000-06-15 NO NO20003070A patent/NO317255B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 HR HR20000404A patent/HRP20000404A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-07-13 BG BG104606A patent/BG64850B1/bg unknown
-
2002
- 2002-02-08 US US10/071,339 patent/US20020133016A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-20 AU AU27538/02A patent/AU770818B2/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-01-30 US US10/354,365 patent/US20030139604A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-08-17 US US11/205,426 patent/US20050288513A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-09-28 US US11/536,313 patent/US7368574B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0306228A1 (en) * | 1987-09-04 | 1989-03-08 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| EP0356214A2 (en) * | 1988-08-26 | 1990-02-28 | Beecham Group Plc | Thiazolidine dione derivatives |
| WO1993010254A1 (en) * | 1991-11-19 | 1993-05-27 | Smithkline Beecham Plc | Process for the preparation of pharmaceutically active thiazolidine or oxazolidine compounds by a yeast reductase |
| WO1994005659A1 (en) * | 1992-09-05 | 1994-03-17 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| WO1995021608A1 (en) * | 1994-02-10 | 1995-08-17 | Smithkline Beecham Plc | Use of insulin sensitisers for treating renal diseases |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ300081B6 (cs) | Hydrát soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou, zpusob jeho prípravy, farmaceutický prostredek s jeho obsahem a jeho použití | |
| US6815457B1 (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic | |
| ES2203453T3 (es) | Polimorfo de sal del acido maleico de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi)bentil)tiazolidina-2,4-diona. | |
| SK9172000A3 (en) | 5-[4-[2-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl] thiazolidine-2,4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical | |
| CZ299970B6 (cs) | Hydrát soli 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu s kyselinou maleinovou | |
| JP2009161544A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体および抗糖尿病薬としてのその使用 | |
| EA003031B1 (ru) | Новый фармацевтический препарат | |
| EA004232B1 (ru) | Новый фармацевтический препарат | |
| ZA200108722B (en) | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19981214 |