JP2002508371A - 置換されたチアゾリジンジオン誘導体、その製造方法およびその医薬的使用 - Google Patents
置換されたチアゾリジンジオン誘導体、その製造方法およびその医薬的使用Info
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Abstract
(57)【要約】
（ｉ）０．３ないし０．６モル当量の範囲の水を含み；（ｉｉ）１７５７、１３３１、１２９０、１２１１および７６７ｃｍ-1でのピークを含む赤外スペクトルを示し；および／または（ｉｉｉ）１７５８、１６１０、１３９４、１３１６および１２８９ｃｍ-1でのピークを含むラマンスペクトルを示し；および／または（ｉｖ）実質的に表１に示すような化学シフトを含む固相核磁気共鳴スペクトルを示し；および／または（ｖ）実質的に図４に示すようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すことを特徴とする、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン・マレイン酸塩の水和物；該化合物の製造法、該化合物を含有する医薬組成物および該化合物または組成物の医学における使用。
Description
【０００１】 本発明は新規医薬品、該薬品の製造方法および該薬品の医学における使用に関
する。
する。
【０００２】 国際特許出願公開番号第ＷＯ９４／０５６５９号は、５−［４−［２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２
，４−ジオン・マレイン酸塩（本明細書において以下「化合物（Ｉ）」と称する
）を包含する血糖低下および血中脂肪低下活性を有する特定のチアゾリジンジオ
ン誘導体を開示する。
メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２
，４−ジオン・マレイン酸塩（本明細書において以下「化合物（Ｉ）」と称する
）を包含する血糖低下および血中脂肪低下活性を有する特定のチアゾリジンジオ
ン誘導体を開示する。
【０００３】 化合物（Ｉ）は無水形態としてのみ開示されている。この度、化合物（Ｉ）は
大量製造および取り扱いに特に適した新規水和形態で存在することが見いだされ
た。これは、大規模製造に特に適した、効率が良く、経済的で、再現性のあるプ
ロセスにより製造できる。 その新規水和物は、有用な医薬特性も有し、特に、糖尿病、糖尿病に付随する
症状、およびその合併症の治療および／または予防に有用であることが指摘され
ている。
大量製造および取り扱いに特に適した新規水和形態で存在することが見いだされ
た。これは、大規模製造に特に適した、効率が良く、経済的で、再現性のあるプ
ロセスにより製造できる。 その新規水和物は、有用な医薬特性も有し、特に、糖尿病、糖尿病に付随する
症状、およびその合併症の治療および／または予防に有用であることが指摘され
ている。
【０００４】 したがって、本発明は： （ｉ）０．３ないし０．６モル当量の範囲の水を含み； （ｉｉ）１７５７、１３３１、１２９０、１２１１および７６７ｃｍ-1でのピー
クを含む赤外スペクトルを示し；および／または （ｉｉｉ）１７５８、１６１０、１３９４、１３１６および１２８９ｃｍ-1での
ピークを含むラマンスペクトルを示し；および／または （ｉｖ）実質的に表１に示すような化学シフトを含む固相核磁気共鳴スペクトル
を示し；および／または （ｖ）実質的に図４に示すようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すこと
を特徴とする、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）
エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン・マレイン酸塩の水和物（
「水和物」）を提供する。
クを含む赤外スペクトルを示し；および／または （ｉｉｉ）１７５８、１６１０、１３９４、１３１６および１２８９ｃｍ-1での
ピークを含むラマンスペクトルを示し；および／または （ｉｖ）実質的に表１に示すような化学シフトを含む固相核磁気共鳴スペクトル
を示し；および／または （ｖ）実質的に図４に示すようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すこと
を特徴とする、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）
エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン・マレイン酸塩の水和物（
「水和物」）を提供する。
【０００５】 適当には、水和物の水含量は、０．３ないし０．５モル当量の範囲、例えば、
０．４モル当量である。 好ましい一態様において、水和物は実質的に図１に示す赤外スペクトルを示す
。 好ましい一態様において、水和物は実質的に図２に示すラマンスペクトルを示
す。 好ましい一態様において、水和物は実質的に図３に示す固相核磁気共鳴スペク
トルを示す。 水和物は、液体または蒸気形態のいずれかで水と接触した場合、可逆的に水和
物に変換する特定の脱水形態で存在できる。本発明は、すべてのかかる水和物の
可逆的に再水和可能な形態を包含する。
０．４モル当量である。 好ましい一態様において、水和物は実質的に図１に示す赤外スペクトルを示す
。 好ましい一態様において、水和物は実質的に図２に示すラマンスペクトルを示
す。 好ましい一態様において、水和物は実質的に図３に示す固相核磁気共鳴スペク
トルを示す。 水和物は、液体または蒸気形態のいずれかで水と接触した場合、可逆的に水和
物に変換する特定の脱水形態で存在できる。本発明は、すべてのかかる水和物の
可逆的に再水和可能な形態を包含する。
【０００６】 本発明は、純粋な形態で単離された水和物または他の物質、例えば公知の化合
物Ｉの無水形態と混合された場合、前記した可逆的に再水和可能な形態またはい
ずれかの他の物質を包含する。 したがって、一の態様において、単離された形態の水和物が提供される。 もう一つの態様において、純粋な形態の水和物が提供される。 さらにもう一つ態様において、結晶形態の水和物が提供される。
物Ｉの無水形態と混合された場合、前記した可逆的に再水和可能な形態またはい
ずれかの他の物質を包含する。 したがって、一の態様において、単離された形態の水和物が提供される。 もう一つの態様において、純粋な形態の水和物が提供される。 さらにもう一つ態様において、結晶形態の水和物が提供される。
【０００７】 本発明はまた、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ
）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン・マレイン酸塩を、水性
エタノール、便利には水性変性エタノールから結晶化することを特徴とする水和
物の製造方法も提供する。 適当には、水性エタノールは２ないし１５容量％の水、５ないし１５容量％な
どの水、好ましくは７ないし１２容量％の水、望ましくは１０ないし１２容量％
、例えば１０％の水を含む。 他の水性溶媒、例えば、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフ
ラン、メチルエチルケトン、酢酸エチルもしくは酢酸、またはそれらの混合物を
用いて水和物を製造してもよい。別の溶媒それぞれにおいて用いる水の正確な量
は、選択した特定の溶媒によるが、典型的には、２ないし１５容量％の範囲内、
例えば、３％の水である。酢酸エチルなどの特定の溶媒では、１容量％程度の低
い水レベルで水和物を得ることができる（すなわち、適当な溶媒では、適当な範
囲は１ないし１５容量％の水である）。別に、水和物を少量（例えば、２ないし
５容量％）の酢酸などの有機酸を含む水から結晶化することにより得ることがで
きる。
）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン・マレイン酸塩を、水性
エタノール、便利には水性変性エタノールから結晶化することを特徴とする水和
物の製造方法も提供する。 適当には、水性エタノールは２ないし１５容量％の水、５ないし１５容量％な
どの水、好ましくは７ないし１２容量％の水、望ましくは１０ないし１２容量％
、例えば１０％の水を含む。 他の水性溶媒、例えば、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフ
ラン、メチルエチルケトン、酢酸エチルもしくは酢酸、またはそれらの混合物を
用いて水和物を製造してもよい。別の溶媒それぞれにおいて用いる水の正確な量
は、選択した特定の溶媒によるが、典型的には、２ないし１５容量％の範囲内、
例えば、３％の水である。酢酸エチルなどの特定の溶媒では、１容量％程度の低
い水レベルで水和物を得ることができる（すなわち、適当な溶媒では、適当な範
囲は１ないし１５容量％の水である）。別に、水和物を少量（例えば、２ないし
５容量％）の酢酸などの有機酸を含む水から結晶化することにより得ることがで
きる。
【０００８】 結晶化およびいずれかの再結晶化は、一般に０ないし３０℃の間の範囲、例え
ば２５℃の低い周囲温度にて行う；別に結晶化を３０℃および６０℃の間の範囲
、例えば５０℃の高い温度で開始し、ついで溶媒の温度を周囲または低い温度、
例えば０ないし３０℃の間の範囲、例えば２０℃に冷却することにより完了して
もよい。 結晶化を水和物の結晶を播種することにより開始できるが、これは必須ではな
い。 化合物Ｉは、ＷＯ９４／０５６５９号に開示されている手法などの公知の手法
にしたがって製造される。ＷＯ９４／０５６５９号の開示を出典明示により本発
明の一部とする。
ば２５℃の低い周囲温度にて行う；別に結晶化を３０℃および６０℃の間の範囲
、例えば５０℃の高い温度で開始し、ついで溶媒の温度を周囲または低い温度、
例えば０ないし３０℃の間の範囲、例えば２０℃に冷却することにより完了して
もよい。 結晶化を水和物の結晶を播種することにより開始できるが、これは必須ではな
い。 化合物Ｉは、ＷＯ９４／０５６５９号に開示されている手法などの公知の手法
にしたがって製造される。ＷＯ９４／０５６５９号の開示を出典明示により本発
明の一部とする。
【０００９】 本発明において用いる場合、「糖尿病に付随する症状の予防」なる用語は、イ
ンシュリン抵抗性疾患、耐糖能異常、高インシュリン血症および妊娠性糖尿病な
どの症状の治療を包含する。 糖尿病は、好ましくはＩＩ型糖尿病を意味する。 糖尿病に付随する症状は、高血糖症およびインシュリン抵抗性疾患、特に後天
性インシュリン抵抗性疾患および肥満を包含する。糖尿病に付随するさらなる症
状は、高血圧、心血管系疾患、特にアテローム硬化症、ある種の摂食障害、特に
少食に伴う障害を患う対象における食欲および食物摂取の制限、例えば精神性食
欲不振、および過食に伴う障害、例えば肥満および貪食症を包含する。糖尿病に
付随するさらなる症状は、多房性卵巣症候群およびステロイド誘発性インシュリ
ン抵抗性疾患を包含する。 本発明に含まれる糖尿病に付随する症状の合併症は、腎臓病、特に糖尿病性腎
障害、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症および
末期の腎臓病を含む、ＩＩ型糖尿病の進行に伴う腎臓病を包含する。
ンシュリン抵抗性疾患、耐糖能異常、高インシュリン血症および妊娠性糖尿病な
どの症状の治療を包含する。 糖尿病は、好ましくはＩＩ型糖尿病を意味する。 糖尿病に付随する症状は、高血糖症およびインシュリン抵抗性疾患、特に後天
性インシュリン抵抗性疾患および肥満を包含する。糖尿病に付随するさらなる症
状は、高血圧、心血管系疾患、特にアテローム硬化症、ある種の摂食障害、特に
少食に伴う障害を患う対象における食欲および食物摂取の制限、例えば精神性食
欲不振、および過食に伴う障害、例えば肥満および貪食症を包含する。糖尿病に
付随するさらなる症状は、多房性卵巣症候群およびステロイド誘発性インシュリ
ン抵抗性疾患を包含する。 本発明に含まれる糖尿病に付随する症状の合併症は、腎臓病、特に糖尿病性腎
障害、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症および
末期の腎臓病を含む、ＩＩ型糖尿病の進行に伴う腎臓病を包含する。
【００１０】 本明細書で使用する所定の溶媒もしくは溶媒混合物に関する「水性」は、水和
物を提供するのに十分な水を含む、すなわち０．３ないし０．６モル当量の水を
有する溶媒を意味する。 前記のように、本発明の化合物は有用な治療特性を有する。したがって本発明
は、活性な治療物質としての使用のための水和物である。 より詳細には、本発明は糖尿病、糖尿病に付随する症状およびある種のその合
併症の治療および／または予防において使用するための水和物を提供する。
物を提供するのに十分な水を含む、すなわち０．３ないし０．６モル当量の水を
有する溶媒を意味する。 前記のように、本発明の化合物は有用な治療特性を有する。したがって本発明
は、活性な治療物質としての使用のための水和物である。 より詳細には、本発明は糖尿病、糖尿病に付随する症状およびある種のその合
併症の治療および／または予防において使用するための水和物を提供する。
【００１１】 該水和物をそれ自体で、または好ましくはさらに医薬上許容される担体を含む
医薬組成物として投与してもよい。水和物の処方およびその投与量は一般に国際
特許出願公開番号第ＷＯ９４／０５６５９号における化合物（Ｉ）に関して開示
されているのものである。 したがって、本発明はまた水和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成
物を提供する。 水和物は通常単位投与形態で投与される。 活性化合物はいずれかの適当な経路で投与してもよいが、通常は経口または非
経口経路で投与される。かかる使用のため、化合物は医薬担体、希釈剤および／
または賦形剤と組み合わせた医薬組成物の形態で通常用いられるが、組成物の正
確な形態はもちろん投与様式に依存する。
医薬組成物として投与してもよい。水和物の処方およびその投与量は一般に国際
特許出願公開番号第ＷＯ９４／０５６５９号における化合物（Ｉ）に関して開示
されているのものである。 したがって、本発明はまた水和物および医薬上許容される担体を含む医薬組成
物を提供する。 水和物は通常単位投与形態で投与される。 活性化合物はいずれかの適当な経路で投与してもよいが、通常は経口または非
経口経路で投与される。かかる使用のため、化合物は医薬担体、希釈剤および／
または賦形剤と組み合わせた医薬組成物の形態で通常用いられるが、組成物の正
確な形態はもちろん投与様式に依存する。
【００１２】 組成物は混合により製造され、適当には、経口、非経口または局所投与用に適
合させ、錠剤、カプセル、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、トローチ、
復元可能な散剤、注射可能および注入可能な溶液または懸濁液、坐剤および経皮
装置の形態であってもよい。一般的な用途に、より都合が良いので、経口投与可
能な組成物が好ましく、特に成形された経口組成物が好ましい。
合させ、錠剤、カプセル、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、トローチ、
復元可能な散剤、注射可能および注入可能な溶液または懸濁液、坐剤および経皮
装置の形態であってもよい。一般的な用途に、より都合が良いので、経口投与可
能な組成物が好ましく、特に成形された経口組成物が好ましい。
【００１３】 経口投与用錠剤およびカプセルは通常単位用量であり、一般的な賦形剤、例え
ば結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、香味料、およ
び湿潤剤を含有する。錠剤は当該分野で周知の方法にしたがって被覆してもよい
。
ば結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、香味料、およ
び湿潤剤を含有する。錠剤は当該分野で周知の方法にしたがって被覆してもよい
。
【００１４】 使用に適当な充填剤は、セルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の同
様の薬剤を包含する。適当な崩壊剤は、デンプン、ポリビニルピロリドンおよび
デンプン誘導体、例えばデンプングリコール酸ナトリウムを包含する。適当な滑
沢剤は、例えばステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される
湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する。 固体経口組成物は、混合、充填、打錠などの慣用般的な方法により製造しても
よい。混合操作を繰り返して、大量の充填剤を用いた組成物全体に活性成分を分
配させてもよい。このような操作はもちろん当該分野において慣用的である。
様の薬剤を包含する。適当な崩壊剤は、デンプン、ポリビニルピロリドンおよび
デンプン誘導体、例えばデンプングリコール酸ナトリウムを包含する。適当な滑
沢剤は、例えばステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される
湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウムを包含する。 固体経口組成物は、混合、充填、打錠などの慣用般的な方法により製造しても
よい。混合操作を繰り返して、大量の充填剤を用いた組成物全体に活性成分を分
配させてもよい。このような操作はもちろん当該分野において慣用的である。
【００１５】 経口液体製剤は、例えば水性もしくは油状懸濁液、溶液、乳剤、シロップ、ま
たはエリキシルの形態であるか、あるいは使用前に水もしくは他の適当なビヒク
ルで復元する乾燥製品であってもよい。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例えばソ
ルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素
化食用油脂など、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート、または
アカシアなど；非水性ビヒクル（食用油を含んでも良い）、例えばアーモンド油
、分別ココヤシ油、油状エステル、例えばグリセリンのエステル、プロピレング
リコール、またはエチルアルコールなど；防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香
酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸などの慣用的な添加剤、および所望
により慣用的な香味料または着色剤を含んでいてもよい。
たはエリキシルの形態であるか、あるいは使用前に水もしくは他の適当なビヒク
ルで復元する乾燥製品であってもよい。かかる液体製剤は、懸濁化剤、例えばソ
ルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素
化食用油脂など、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート、または
アカシアなど；非水性ビヒクル（食用油を含んでも良い）、例えばアーモンド油
、分別ココヤシ油、油状エステル、例えばグリセリンのエステル、プロピレング
リコール、またはエチルアルコールなど；防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香
酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸などの慣用的な添加剤、および所望
により慣用的な香味料または着色剤を含んでいてもよい。
【００１６】 非経口投与用に、液体単位投与形態は本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含
むように製造される。化合物は、ビヒクルおよび濃度に応じて懸濁できるかまた
は溶解できるかのいずれかである。非経口溶液は、活性化合物をビヒクル中に溶
解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封するこ
とにより、通常製造する。有利には、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝化剤などの
アジュバントもまたビヒクル中に溶解させる。安定性を向上させるために、組成
物をバイアル中に充填した後に凍結させ、水を真空下で除去することができる。
むように製造される。化合物は、ビヒクルおよび濃度に応じて懸濁できるかまた
は溶解できるかのいずれかである。非経口溶液は、活性化合物をビヒクル中に溶
解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプル中に充填し、密封するこ
とにより、通常製造する。有利には、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝化剤などの
アジュバントもまたビヒクル中に溶解させる。安定性を向上させるために、組成
物をバイアル中に充填した後に凍結させ、水を真空下で除去することができる。
【００１７】 非経口懸濁液を、活性化合物を溶解させるかわりにビヒクル中に懸濁させ、滅
菌ビヒクル中に懸濁する前に酸化エチレンに曝露して滅菌する以外は、実質的に
同じ方法で調製する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に配合して
活性成分の均質な分配を促進する。 加えて、かかる組成物は抗高血圧剤および利尿剤などのさらなる活性剤を含ん
でいてもよい。 慣例として、組成物には通常、関連する医学的治療における使用についての手
書きまたは印刷された使用法を添付する。 本発明において用いる場合、「医薬上許容される」なる用語は、ヒトおよび獣
医学的使用の両方についての化合物、組成物および成分を包含する：例えば、例
えば「医薬上許容される塩」なる用語は獣医学的に許容される塩を包含する。
菌ビヒクル中に懸濁する前に酸化エチレンに曝露して滅菌する以外は、実質的に
同じ方法で調製する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物中に配合して
活性成分の均質な分配を促進する。 加えて、かかる組成物は抗高血圧剤および利尿剤などのさらなる活性剤を含ん
でいてもよい。 慣例として、組成物には通常、関連する医学的治療における使用についての手
書きまたは印刷された使用法を添付する。 本発明において用いる場合、「医薬上許容される」なる用語は、ヒトおよび獣
医学的使用の両方についての化合物、組成物および成分を包含する：例えば、例
えば「医薬上許容される塩」なる用語は獣医学的に許容される塩を包含する。
【００１８】 本発明は、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における糖尿病、糖尿病に付随する
症状およびその合併症の治療および／または予防のための方法であって、有効で
無毒量の水和物を、該治療および／または治療を必要とするヒトまたはヒト以外
の哺乳動物に投与することを含む方法をさらに提供する。 便利には、活性成分は前記定義の医薬組成物として投与されてもよく、これは
本発明の特定の一態様を形成する。 糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合併症の治療および／または予防に
おいて、水和物を例えば前述のような用量で摂取してもよい。 同様の投薬計画は、ヒト以外の哺乳動物の治療および／または予防に適してい
る。 さらなる態様において、本発明は糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合
併症の治療および／または予防のための医薬の製造のための水和物の使用を提供
する。 本発明の化合物について、前記治療において有害な毒性は示されない。 以下の実施例は本発明を説明するが、本発明をなんら制限しない。
症状およびその合併症の治療および／または予防のための方法であって、有効で
無毒量の水和物を、該治療および／または治療を必要とするヒトまたはヒト以外
の哺乳動物に投与することを含む方法をさらに提供する。 便利には、活性成分は前記定義の医薬組成物として投与されてもよく、これは
本発明の特定の一態様を形成する。 糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合併症の治療および／または予防に
おいて、水和物を例えば前述のような用量で摂取してもよい。 同様の投薬計画は、ヒト以外の哺乳動物の治療および／または予防に適してい
る。 さらなる態様において、本発明は糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合
併症の治療および／または予防のための医薬の製造のための水和物の使用を提供
する。 本発明の化合物について、前記治療において有害な毒性は示されない。 以下の実施例は本発明を説明するが、本発明をなんら制限しない。
【００１９】 実施例１：５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エト
キシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン・マレイン酸塩の水和物の製造 ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベ
ンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン遊離塩基（６．０ｇ）およびマレイン酸
（２．１ｇ）を追加の水（６．１ｍｌ、すなわち全水含量約１０％（ｖ／ｖ））
を含む変性エタノール（６０ｍｌ）中で６０℃に加熱し、この温度にて３０分間
攪拌し、この間に溶液を得た。溶液を濾過し、５０℃に再加熱し、ついで２０〜
２５℃に冷却し、１８時間攪拌した。生成物を濾過し、５０℃にて真空下乾燥さ
せ、標記化合物（４．６２ｇ、５８％）を得た。
キシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン・マレイン酸塩の水和物の製造 ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベ
ンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン遊離塩基（６．０ｇ）およびマレイン酸
（２．１ｇ）を追加の水（６．１ｍｌ、すなわち全水含量約１０％（ｖ／ｖ））
を含む変性エタノール（６０ｍｌ）中で６０℃に加熱し、この温度にて３０分間
攪拌し、この間に溶液を得た。溶液を濾過し、５０℃に再加熱し、ついで２０〜
２５℃に冷却し、１８時間攪拌した。生成物を濾過し、５０℃にて真空下乾燥さ
せ、標記化合物（４．６２ｇ、５８％）を得た。
【００２０】 分析データ：以下の分析データを水和物について得た： Ａ 水含量 Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ装置を用い、１．５５％ｗ／ｗ（０．４１モル当量 ）であると決定された。
【００２１】 Ｂ 赤外 水和物の鉱油分散液の赤外吸収スペクトルを２ｃｍ-1分解能でＮｉｃｏｌｅｔ
７１０ ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて得た。データを１ｃｍ-1間隔でデジタル化
した。得られたスペクトルを図１に示す。ピークの位置は以下のとおりである：
３５７４、３４５８、３３７７、３１２９、２７７６、１７５７、１７４３、１
７０８、１６９１，１６４０，１６２０、１５８５、１５４２、１５１２、１４
１４、１３５０、１３３１、１３０６、１２９０、１２４９、１２３８、１２１
１、１１８３、１１６３，１１４３、１１０７、１０７８、１０６３、１０３１
、１００２、９７４、９５４、９２７、９０２、８６５、８３６、８３０、８１
７、８０９、７６７、７３５、７１７、６６３、６１６、５８５、５５８、５２
０および５０８ｃｍ-1。
７１０ ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて得た。データを１ｃｍ-1間隔でデジタル化
した。得られたスペクトルを図１に示す。ピークの位置は以下のとおりである：
３５７４、３４５８、３３７７、３１２９、２７７６、１７５７、１７４３、１
７０８、１６９１，１６４０，１６２０、１５８５、１５４２、１５１２、１４
１４、１３５０、１３３１、１３０６、１２９０、１２４９、１２３８、１２１
１、１１８３、１１６３，１１４３、１１０７、１０７８、１０６３、１０３１
、１００２、９７４、９５４、９２７、９０２、８６５、８３６、８３０、８１
７、８０９、７６７、７３５、７１７、６６３、６１６、５８５、５５８、５２
０および５０８ｃｍ-1。
【００２２】 Ｃ ラマン 水和物のラマンスペクトルを４ｃｍ-1の分解能でＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ２
０００Ｒ分光計を用いてガラスバイアルを介して記録し、図２（１８００〜２０
０ｃｍ-1）中に示す。出力５００ｍＷのＮｄ：ＹＡＧレーザー（１０６４ｍｍ）
を用いて励起した。データを１ｃｍ-1の間隔でデジタル化した。ピークの位置は
以下のとおりである：１７５８、１７４３、１７０３、１６１０、１５８６、１
５４４、１４６８、１４３５、１３９４、１３３０、１３１６、１２８９、１２
６５、１２３８、１２０６、１１８５、１１４８、１０９５、１０３２、１００
３、９７６、９２３、９０３、８４３、８２５、７８０、７４１、７２２、６６
４、６３７、６０６、５２６、４７１、４０３、３３１および２９３ｃｍ-1。
０００Ｒ分光計を用いてガラスバイアルを介して記録し、図２（１８００〜２０
０ｃｍ-1）中に示す。出力５００ｍＷのＮｄ：ＹＡＧレーザー（１０６４ｍｍ）
を用いて励起した。データを１ｃｍ-1の間隔でデジタル化した。ピークの位置は
以下のとおりである：１７５８、１７４３、１７０３、１６１０、１５８６、１
５４４、１４６８、１４３５、１３９４、１３３０、１３１６、１２８９、１２
６５、１２３８、１２０６、１１８５、１１４８、１０９５、１０３２、１００
３、９７６、９２３、９０３、８４３、８２５、７８０、７４１、７２２、６６
４、６３７、６０６、５２６、４７１、４０３、３３１および２９３ｃｍ-1。
【００２３】 Ｄ ＮＭＲ 水和物についての９０．５５ＭＨｚ13Ｃ−ＣＰ−ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを
以下の図３に示す。化学シフトを表１に示す。データを常温で、１０ｋＨｚのス
ピン振動数で記録し、サンプルの予備粉砕なしで、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭＸ３６０
ＷＢ分光計を用い、１．６ｍｓの公差分極、繰返し時間は２０秒であった。化学
シフトは固体アダマンタンのハイ−フィールド共鳴（テトラメチルシランに対し
て３８．４ｐｐｍ）を参照にし、±０．５ｐｐｍ以内の精度で判定する。ピーク
は表示しなかった。
以下の図３に示す。化学シフトを表１に示す。データを常温で、１０ｋＨｚのス
ピン振動数で記録し、サンプルの予備粉砕なしで、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭＸ３６０
ＷＢ分光計を用い、１．６ｍｓの公差分極、繰返し時間は２０秒であった。化学
シフトは固体アダマンタンのハイ−フィールド共鳴（テトラメチルシランに対し
て３８．４ｐｐｍ）を参照にし、±０．５ｐｐｍ以内の精度で判定する。ピーク
は表示しなかった。
【００２４】
【表１】
【００２５】 Ｅ Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ） 水和物のＸＲＰＤパターンを図２に示し、水和物のＸＲＰＤ角および格子間隔
特性の計算値を表２に示す。 ＰＷ１７１０Ｘ線粉末回折計（Ｃｕ Ｘ線源）を用いて以下の獲得条件を用い
てスペクトルを生じさせた： 管陽極： Ｃｕ 発生器電圧： ４０ｋＶ 発生器電流： ３０ｍＡ 初期角： ３．５°２θ 最終角： ３５．０°２θ ステップサイズ： ０．０２０ ステップごとの時間： ４．５５０秒
特性の計算値を表２に示す。 ＰＷ１７１０Ｘ線粉末回折計（Ｃｕ Ｘ線源）を用いて以下の獲得条件を用い
てスペクトルを生じさせた： 管陽極： Ｃｕ 発生器電圧： ４０ｋＶ 発生器電流： ３０ｍＡ 初期角： ３．５°２θ 最終角： ３５．０°２θ ステップサイズ： ０．０２０ ステップごとの時間： ４．５５０秒
【００２６】
【表２】
【００２７】 実施例２ ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベ
ンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン無水物のマレイン酸塩（３．０ｇ）を、
完全に溶解するまで、水（１ｍｌ）を含むアセトニトリル（３０ｍｌ）中で攪拌
し、５５℃〜６０℃に加熱した。得られた溶液を攪拌し、２０〜２５°に冷却し
、生成物を濾過し、アセトニトリル（５ｍｌ）で洗浄し、５０℃にて真空下乾燥
させ、標記化合物（１．８ｇ、６０％）を得た。生成物の水含量は１．７７％で
あった。
ンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン無水物のマレイン酸塩（３．０ｇ）を、
完全に溶解するまで、水（１ｍｌ）を含むアセトニトリル（３０ｍｌ）中で攪拌
し、５５℃〜６０℃に加熱した。得られた溶液を攪拌し、２０〜２５°に冷却し
、生成物を濾過し、アセトニトリル（５ｍｌ）で洗浄し、５０℃にて真空下乾燥
させ、標記化合物（１．８ｇ、６０％）を得た。生成物の水含量は１．７７％で
あった。
【００２８】 実施例３ 溶媒として水（０．５ｍｌ）を含むテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）を用い、
実施例２の方法を繰り返した。収率１．８ｇ（６０％）、水含量１．６０％。
実施例２の方法を繰り返した。収率１．８ｇ（６０％）、水含量１．６０％。
【００２９】 実施例４ 溶媒として水（１ｍｌ）を含むメチルエチルケトン（３０ｍｌ）を用い、実施
例２の方法を繰り返した。収率２．０５ｇ（６８％）、水含量１．５８％。
例２の方法を繰り返した。収率２．０５ｇ（６８％）、水含量１．５８％。
【００３０】 実施例５ ２．０ｇのマレイン酸塩を用い、溶媒として水（１．５ｍｌ）を含む酢酸エチ
ル（１５０ｍｌ）中で６５℃に加熱し、実施例２の方法を行った。収率１．３４
ｇ（６７％）、水含量１．６１％。
ル（１５０ｍｌ）中で６５℃に加熱し、実施例２の方法を行った。収率１．３４
ｇ（６７％）、水含量１．６１％。
【００３１】 実施例６ 溶媒として水（１ｍｌ）を含むイソプロパノール（３３ｍｌ）中で６５〜７０
℃に加熱し、実施例２の方法を行った。収率２．４ｇ（８０％）、水含量１．５
８％。
℃に加熱し、実施例２の方法を行った。収率２．４ｇ（８０％）、水含量１．５
８％。
【００３２】 実施例７ 溶媒として水（２０ｍｌ）および酢酸（１．０ｇ）の混合物を用い、実施例２
の方法を繰り返した。収率０．７６ｇ（３８％）、水含量１．７８％。
の方法を繰り返した。収率０．７６ｇ（３８％）、水含量１．７８％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 イアン・ロバート・リンチ イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ (72)発明者 バーナデット・マリー・チョーダリー イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者 マイケル・ジョン・サス イギリス、ティエヌ11・９エイエヌ、ケン ト、トンブリッジ、ニア・リー、オール ド・パウダー・ミルズ、スミスクライン・ ビーチャム・ファーマシューティカルズ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB07 CC62 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC82 GA08 GA10 ZC35
Claims (17)
- 【請求項１】 （ｉ）０．３ないし０．６モル当量の範囲の水を含み； （ｉｉ）１７５７、１３３１、１２９０、１２１１および７６７ｃｍ-1でのピー
クを含む赤外スペクトルを示し；および／または （ｉｉｉ）１７５８、１６１０、１３９４、１３１６および１２８９ｃｍ-1での
ピークを含むラマンスペクトルを示し；および／または （ｉｖ）実質的に表１に示すような化学シフトを含む固相核磁気共鳴スペクトル
を示し；および／または （ｖ）実質的に図４に示すようなＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示すこと
を特徴とする、５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）
エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン・マレイン酸塩の水和物。 - 【請求項２】 水含量が０．３ないし０．５モル当量の範囲である請求項１
記載の水和物。 - 【請求項３】 実質的に図１に示す赤外スペクトルを示す請求項１または２
記載の水和物。 - 【請求項４】 実質的に図２に示すラマンスペクトルを示す請求項１ないし
３のいずれか１つに記載の水和物。 - 【請求項５】 実質的に図３に示す固相核磁気共鳴スペクトルを示す請求項
１ないし４のいずれか１つに記載の水和物。 - 【請求項６】 実質的に図４に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示
す請求項１ないし５のいずれか１つに記載の水和物。 - 【請求項７】 単離された形態の請求項１ないし６のいずれか１つに記載の
水和物。 - 【請求項８】 純粋な形態の請求項１ないし７のいずれか１つに記載の水和
物。 - 【請求項９】 結晶形態の請求項１ないし８のいずれか１つに記載の水和物
。 - 【請求項１０】 請求項１ないし９のいずれか１つに記載の水和物の再水和
可能な形態の化合物。 - 【請求項１１】 ５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）ア
ミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン・マレイン酸塩を水
性エタノールから結晶化することを特徴とする請求項１記載の水和物の製造方法
。 - 【請求項１２】 水性エタノールが２ないし１５容量％の水を含む請求項１
１記載の方法。 - 【請求項１３】 有効で無毒量の請求項１記載の水和物および医薬上許容さ
れる担体を含む医薬組成物。 - 【請求項１４】 活性な治療物質としての使用のための請求項１記載の水和
物。 - 【請求項１５】 糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合併症の治療お
よび／または予防における使用のための請求項１記載の水和物。 - 【請求項１６】 糖尿病、糖尿病に付随する症状およびその合併症の治療お
よび／または予防用医薬の製造のための水和物の使用。 - 【請求項１７】 ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における糖尿病、糖尿病に
付随する症状およびその合併症の治療および／または予防のための方法であって
、有効で無毒量の水和物を該治療および／または予防を必要とするヒトまたはヒ
ト以外の哺乳動物に投与することを含む方法。
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|---|---|---|---|
| GB9726563.1 | 1997-12-16 | ||
| GBGB9726563.1A GB9726563D0 (en) | 1997-12-16 | 1997-12-16 | Novel pharmaceutical |
| PCT/EP1998/008153 WO1999031093A1 (en) | 1997-12-16 | 1998-12-14 | Substituted thiazolidinedione derivative, process for its preparation and its pharmaceutical use |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002508371A true JP2002508371A (ja) | 2002-03-19 |
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|---|---|---|---|
| JP2000539017A Withdrawn JP2002508371A (ja) | 1997-12-16 | 1998-12-14 | 置換されたチアゾリジンジオン誘導体、その製造方法およびその医薬的使用 |
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| Country | Link |
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| EP (1) | EP1042321A1 (ja) |
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| KR (1) | KR100549141B1 (ja) |
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| GB9726568D0 (en) | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US20020137940A1 (en) | 1997-12-16 | 2002-09-26 | Smithkline Beecham P.L.C. | 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2-pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2, 4-dione, maleic acid salt, hydrate as pharmaceutical |
| GB9909041D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| KR100744359B1 (ko) * | 1999-04-23 | 2007-07-30 | 스미스클라인비이참피이엘시이 | 티아졸리딘디온 유도체 및 항당뇨병제로서 그의 용도 |
| TR200103060T2 (tr) * | 1999-04-23 | 2002-05-21 | Smithkline Beecham P. L. C. | Yeni farmasötik maddeler |
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