CN101125851A - 新药物 - Google Patents
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Abstract
5－[4－[2－(N－甲基－N－(2－吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷－2，4－二酮盐酸盐一水合物，其特征在于：(i)其提供了包含位于3358、2764、1245、833和760cm－1的峰的红外光谱；和/或(ii)其提供了包含位于15.0、17.7、23.0、30.0和31.4°2θ的峰的X－射线粉末衍射(XRPD)图案；制备所述化合物的方法，含有所述化合物的药物，以及所述化合物在医药中的应用。
Description
本申请是申请号为00801933.9(PCT/GB00/01527)、申请日为2000年4月19日的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及新药物，制备所述药物的方法，以及所述药物在医药中的应用。
背景技术
公开号为0306228的欧洲专利申请涉及一些具有降血糖和降血脂活性的噻唑烷二酮衍生物。EP 0306228的实施例30化合物是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(下文中也称为“化合物I”)。
公开号为WO 94/05659的国际专利申请公开了EP 0306228的化合物的一些盐，特别是马来酸盐。
公开号为WO 99/31093、WO 99/31094和WO 99/31095的国际专利申请分别公开了化合物(I)的不同水合物。
发明内容
现在已经发现，化合物I以新的一水合盐酸盐形式存在。该新的盐酸盐一水合物(下文中也称为“盐酸盐水合物”)特别适于批量制备和加工。该新形式可通过特别适于大规模制备的高效、经济和可再现方法制得。
该新的盐酸盐水合物还具有有用的药物特性，特别是其可用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的病症及其一些并发症。
因此，本发明提供了5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐一水合物，其特征在于：(i)其提供了包含位于3358、2764、1245、833和760cm-1的峰的红外光谱；和/或
(ii)其提供了包含位于15.0、17.7、23.0、30.0和31.4°2θ的峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
附图说明
图1为本发明盐酸盐水合物的红外光谱。
图2为本发明盐酸盐水合物的X-射线粉末衍射图案(XRPD)。
具体实施方式
在一个优选方面，盐酸盐水合物提供了基本上与附图I一致的红外光谱。
在一个优选方面，盐酸盐水合物提供了基本上与附图I I一致的X-射线粉末衍射图案(XRPD)。
盐酸盐水合物可以以一些当与液态或气态水接触时能可逆地转化成盐酸盐水合物的脱水形式存在。本发明包括该盐酸盐水合物的所有这些能可逆再水合的形式。本发明优选提供具有上述特征的水合形式。
本发明包括以纯形式或与其它物质混合的形式分离到的盐酸盐水合物。
因此，一方面，本发明提供了分离形式的盐酸盐水合物。
进一步来说，本发明提供了纯形式的盐酸盐水合物。
更进一步来说，本发明提供了结晶形式的盐酸盐水合物。
本发明还提供了制备盐酸盐水合物的方法，其特征在于，在作为溶剂的乙酸中用盐酸处理5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物I)，然后收集所需化合物。
该反应在室温进行是适当的，但是可采用能提供所需产物的任何适宜温度。
收集所需化合物一般包括用适当溶剂例如***进行结晶。
在制备盐酸盐水合物的进一步方法中，在能提供所需产物的任何温度下、例如在20℃-30℃温度下、优选在室温下，用盐酸、优选浓盐酸处理化合物(I)在适当含水有机溶剂、优选丙-2-醇中的悬浮液。优选搅动或搅拌该反应混合物。在最终的上述反应中，水分的总含量优选为约2％w/v-约20％w/v，例如10％w/v。
在上述方法中，可加入盐酸盐水合物晶种，但这并不是必需的。
在制备盐酸盐水合物的进一步方法中，用盐酸处理化合物(I)在适当有机溶剂中的溶液，以提供基本上溶解的反应物，然后诱导结晶以提供盐酸盐水合物。
在最终的上述反应中，水分的总含量优选为约2％w/v-约20％w/v，例如10％w/v。
合适的有机溶剂是丙-2-醇等。合适的有机溶剂是乙腈等。
在上述方法的一个方面，例如当有机溶剂是丙-2-醇等时，优选通过在高温下、例如60-80℃温度下、适当地65℃-75℃、例如70℃进行该反应来获得基本上溶解的反应物。
在上述方法的一个方面，例如当有机溶剂是乙腈等时，基本上溶解的反应物是通过在室温或高温下、优选室温进行该反应而获得的。
在上述方法的一个方面，例如当有机溶剂是丙-2-醇等时，是通过冷却该反应，通常冷却至室温，优选在盐酸盐水合物存在下来诱导结晶。
在上述方法的一个方面，例如当有机溶剂是乙腈等时，是通过加入适当助溶剂例如***、优选在室温、优选在盐酸盐晶种存在下来诱导结晶。
应当理解，在上述方法中，可用任何适当的盐酸盐离子源来代替盐酸，条件是反应中水的量应当适于形成盐酸水合物。水的合适量通常为至少一摩尔当量，并且经常超过一摩尔当量，例如等于在上述方法中的用量。
除非另外指出，否则盐酸盐水合物的结晶一般是在低温-室温、例如0-30℃如25℃进行的；或者可在高温例如30℃-60℃如50℃引发结晶，然后通过将溶剂的温度冷却至室温或低温例如0-30℃如25℃来使结晶完全。可通过加入盐酸盐水合物晶种来引发结晶，但除非另外指出，否则这不是必需的。
化合物(I)是依据已知方法，例如在EP 0306228和WO 94/05659中公开的方法制得的。EP 0306228和WO 94/05659的公开物引入本发明以作参考。
当在本文中使用时，术语“预防与糖尿病有关的病症”包括治疗病症例如胰岛素抗性、葡萄糖耐量异常、高胰岛素血、和妊娠糖尿病。
糖尿病优选指II型糖尿病。
与糖尿病有关的病症包括高血糖、胰岛素抗性和肥胖。其它与糖尿病有关的病症包括高血压，心血管疾病，尤其是动脉粥样硬化，一些饮食性障碍，特别是在患有与饮食不足有关的病症例如神经性食欲缺乏和与饮食过度有关的病症如肥胖和食欲过盛的个体中调节食欲和食物摄取。其它与糖尿病有关的病症包括多囊性卵巢综合征和甾类物质诱导的胰岛素抗性。
在本文中，与糖尿病有关的病症的并发症包括肾病，尤其是与II型糖尿病的发展有关的肾病，包括糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病性综合征、高血压性肾硬化、和晚期肾病。
如上所述，本发明化合物具有有用的治疗特性：因此本发明提供了用作活性治疗物质的盐酸盐水合物。
更具体来说，本发明提供了用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的病症及其一些并发症的盐酸盐水合物。
盐酸盐水合物可以以自身形式给药，或者优选以还包含可药用载体的药物组合物的形式给药。盐酸盐水合物制剂一般如公开化合物(I)的上述出版物中所述。
因此，本发明还提供了包含盐酸盐水合物和可药用载体的药物组合物。
盐酸盐水合物通常是在单位剂型中给药。
本发明活性化合物可通过任意合适的途径给药，但是通常通过口服或非胃肠道途径给药。对于这样的应用，本发明化合物通常与药物载体、稀释剂和/或赋形剂一起以药物组合物的形式使用，但是很自然，组合物的确切剂型取决于给药方式。
组合物可通过混合而制得，并适当地制成适于口服、非胃肠道或局部给药的形式，因此可呈片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、粒剂、锭剂、软锭剂、可再配制的粉剂、注射或输注溶液或悬浮液、栓剂或透皮装置形式。口服组合物、特别是制成一定形状的口服组合物是优选的，这是因为它们便于常规使用。
口服片剂或胶囊通常是以单位剂量使用，并含有适宜的赋形剂例如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、和润湿剂。可依据本领域众所周知的方法将片剂包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露醇、乳糖和其它类似辅助剂。合适的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、和淀粉衍生物例如羟乙酸淀粉钠。合适的润滑剂包括例如硬脂酸镁。合适的可药用润湿剂包括十二烷基硫酸钠。
固体口服组合物可通过混合、填充、压片等常规方法制备。可使用重复混合来把活性剂分布在采用大量填充剂的整个组合物中。当然这种操作是本领域内常规操作。
口服液体制剂可呈例如水或油悬浮剂、溶液、乳剂、糖浆剂、或酏剂的形式，或者可以是临用前用水或其它适当载体重新配制的干燥产品。这样的液体制剂可含有常规添加剂例如悬浮剂如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯、或***胶；非水载体(可包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、油酯如甘油酯、丙二醇、或乙醇；防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，如果需要的话还可含有矫味剂和着色剂。
为了非胃肠道给药，可制备含有本发明化合物和无菌载体的液体单位剂型。根据载体和浓度，可将本发明化合物悬浮或溶解。非胃肠道给药用溶液通常是如下所述制得的：将活性化合物溶于载体中，过滤灭菌，然后填充到合适的瓶或安瓿中，并密封。有利起见，还可将辅助剂例如局麻剂、防腐剂和缓冲剂溶于载体中。为了提高稳定性，在将本发明组合物填充到瓶中后，可将其冷冻，然后在真空下除去水。
非胃肠道给药用悬浮剂是按照基本上相同的方式制得的，除了是将活性化合物悬浮在载体中而不是溶解，并且在悬浮到无菌载体中之前通过暴露于环氧乙烷来灭菌。有利起见，可向组合物中加入表面活性剂或润湿剂来促进活性化合物均匀分布。
此外，盐酸盐水合物可以与其它抗糖尿病剂联合使用，例如胰岛素促分泌剂，如磺酰脲、双胍例如甲福明，α葡萄糖苷酶抑制剂例如阿卡波糖，β激动剂，和胰岛素例如在WO 98/57649、WO 98/57634、WO 98/57635或WO 98/57636中公开的胰岛素。其它抗糖尿病剂、其用量以及给药方法如上述出版物中所述。以所述联合形式使用的盐酸盐水合物制剂及其剂量一般如公开化合物(I)的上述出版物中所述。
象通常惯例一样，本发明组合物通常附有关于在医药治疗中使用的书面或印刷指导说明。
在本文中使用的术语“可药用”包括适于人用或兽医用的化合物、组合物和组分：例如，术语“可药用盐”包括可兽药用盐。
本发明还提供了在人或非人哺乳动物中治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的病症及其一些并发症的方法，包括给有这种需要的人或非人哺乳动物施用有效无毒量的盐酸盐水合物。
方便起见，可将活性组分以上述药物组合物的方式给药，并且这形成了本发明的特别方面。
在进一步方面中，本发明提供了盐酸盐水合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的病症及其一些并发症的药物中的应用。
在糖尿病、与糖尿病有关的病症及其一些并发症的治疗和/或预防中，盐酸盐水合物可以以一定剂量、例如在上述出版物中公开的剂量施用。
使用本发明化合物进行上述治疗无毒性作用。
下述实施例举例说明本发明，但不是以任何方式限制本发明。
实施例1：制备5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐一水合物(盐酸盐水合物)：
向5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(10g)在乙酸(100g)内的溶液中加入浓盐酸(10ml)。15分钟后，用***(150ml)处理该澄清溶液。倾出上清液，将残余物与新制的***(100ml)搅拌。再次倾出上清液，把该浓稠油状物与新制的***(50ml)搅拌，过滤出产物，用***洗涤，并在50℃真空干燥，获得了本标题化合物(7.67g，66.5％)，熔点100-3℃，再凝固，并在150-4℃再次熔化。
实施例2：在21℃、搅拌下，将浓盐酸(1.0m l)加到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(4.0g)在丙-2-醇(100ml)与水(10ml)的混合物内的悬浮液中。将该混合物的温度升至25℃，并在该温度下搅拌1小时。通过过滤收集产物，用丙-2-醇(20ml)洗涤，并真空干燥，获得了盐酸盐水合物(3.8g)。
实施例3：在搅拌下将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(4.0g)、丙-2-醇(100ml)与水(10ml)的混合物加热至75℃。向该搅拌的悬浮液中加入盐酸(2.3M，5.0ml)，并用1小时将所得溶液冷却至21℃。向该混合物中加入盐酸盐水合物晶种，搅拌30分钟。通过过滤收集产物，获得了盐酸盐水合物，为白色结晶固体(3.9g)。
实施例4：将浓盐酸(2.0ml)加到5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(2.0g)与乙腈(20ml)的混合物中，将该混合物在21℃搅拌直至观察到澄清溶液。向该搅拌的溶液中加入***(15ml)，然后加入盐酸盐水合物晶种(20mg)。搅拌5分钟后，加入***(15m l)并继续搅拌1小时。通过过滤收集产物，用***/乙腈(2∶1，20ml)洗涤，真空干燥5小时，获得了盐酸盐水合物，为白色结晶固体(1.9g)。
实施例5：将5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(10.0g)与丙-2-醇(140ml)的混合物搅拌并加热至60℃。向该搅拌的混合物中加入盐酸(4M，14ml)，将温度升至70℃，并在该温度下保持10分钟。用大约1小时将所得澄清溶液冷却至21℃。通过过滤收集产物，用丙-2-醇(30ml)洗涤，用五氧化磷在真空下干燥20小时，获得了盐酸盐水合物，为白色结晶固体(10.4g)。
特征数据：测得了盐酸盐水合物的下述特征数据：
A 水分含量
用Karl Fischer仪器测定水分含量为4.5％w/w(一水合物水分含量的理论值为4.37％w/w)。
B 氯离子
测定的氯离子含量为8.7％w/w(一水合物氯离子含量的理论值为8.61％w/w)。
C 红外
用Nicolet 710 FT-IR分光计以2cm-1的分辨率测得了盐酸盐水合物矿物油分散液的红外吸收光谱。在1cm-1间隔数字转换。所得光谱如附图I所示。峰位置如下：
3358，3124，2764，1762，1747，1707，1644，1614，1587，1544，1511，1414，1333，1302，1268，1245，1181，1154，1142，1108，1075，1054，1033，1012，988，938，905，859，833，817，760，738，716，663，652，636，620，605，564，540，525和505cm-1.
B X-射线粉末衍射(XRPD)
盐酸盐水合物的XRPD图案如附图II所示，表I中给出了盐酸盐水合物的XRPD角以及计算的晶格间距特征。
使用Philips PW1710 X-射线粉末衍射仪(Cu X-射线源)在下述获得条件下产生图案：
管阳极： Cu
发生器电压： 40kV
发生器电流 30mA
起始角： 3.5°2θ
结束角： 35.0°2θ
步长： 0.020°2θ
时间/步： 2.3s
表I
盐酸盐水合物的X-射线粉末衍射角和计算的晶格间距特征
| 衍射角(°2θ) | 晶格间距(埃) |
| 8.812.114.114.315.016.517.719.119.920.721.321.723.023.824.324.925.627.027.628.930.031.432.233.1 | 10.067.316.306.175.905.385.014.624.464.284.174.093.863.733.663.573.483.303.233.082.972.852.782.71 |
Claims (9)
1.5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐一水合物，其特征在于：
(i)其提供了包括位于3358、2764、1245、833和760cm-1的峰的红外光谱；和/或
(ii)其提供了包括位于15.0、17.7、23.0、30.0和31.4°2θ的峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
2.权利要求1的水合物，其提供的红外峰位置如下：3358，3124，2764，1762，1747，1707，1644，1614，1587，1544，1511，1414，1333，1302，1268，1245，1181，1154，1142，1108，1075，1054，1033，1012，988，938，905，859，833，817，760，738，716，663，652，636，620，605，564，540，525和505cm-1。
3.权利要求1或2的水合物，其提供的X-射线粉末衍射(XRPD)图案包括位于8.8，12.1，14.1，14.3，15.0，16.5，17.7，19.1，19.9，20.7，21.3，21.7，23.0，23.8，24.3，24.9，25.6，27.0，27.6，28.9，30.0，31.4，32.2和33.1°2θ的峰。
4.权利要求1-3中任一项的水合物，为纯形式或与其它物质混合。
5.权利要求4的水合物，为纯形式。
6.权利要求1-5中任一项的水合物，为结晶形式。
7.制备权利要求1的水合物的方法，其特征在于，
(a)在作为溶剂的乙酸中用盐酸离子源处理5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物I)；或
(b)在20℃-30℃的温度范围内用盐酸离子源处理化合物(I)在含水有机溶剂中的悬浮液；或
(c)使化合物(I)在有机溶剂中的溶液与盐酸离子源进行反应，以产生基本溶解的反应物，然后引发结晶作用，以产生盐酸盐水合物；随后回收所需化合物。
8.包含有效无毒量的权利要求1的水合物和其可药用载体的药物组合物。
9.权利要求1的水合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的病症及其一些并发症，包括肾病，糖尿病性肾病、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病性综合征、高血压性肾硬化、和晚期肾病的药物中的用途。
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