KR20010033140A - 치환된 티아졸리딘디온 유도체, 그의 제조 방법 및 제약상용도 - Google Patents

치환된 티아졸리딘디온 유도체, 그의 제조 방법 및 제약상용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은, (ⅰ) 0.3 내지 0.6 몰당량 범위의 수분을 함유하고, (ⅱ) 1757, 1331, 1290, 1211 및 767cm-1에서 피크가 나타나는 적외선 스펙트럼을 제공하고(거나), (ⅲ) 1758, 1610, 1394, 1316 및 1289cm-1에서 피크가 나타나는 라만 스펙트럼을 제공하고(거나), (ⅳ) 실질적으로 표 1에 기재된 화학적 이동을 나타내는 고체 상태 핵자기 공명 스펙트럼을 제공하고(거나), (ⅴ) 실질적으로 도 4에 기재된 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD) 패턴을 제공하는 것을 특징으로하는, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산 염의 수화물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 상기 화합물이나 조성물을 제약에 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

치환된 티아졸리딘디온 유도체, 그의 제조 방법 및 제약상 용도 {Substituted Thiazolidinedione Derivative, Process For Its Preparation And Its Pharmaceutical Use}
본 발명은 신규 제약 제제, 상기 제제의 제조 방법 및 제약상 용도에 관한 것이다.
국제 특허 공개 제WO94/05659호에는 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산 염(본 명세서에서 "화합물 (Ⅰ)"이라 칭함)을 포함하여, 혈당 저하 및 지질 저하의 활성이 있는 특정 티아졸리딘디온 유도체에 대해 개시하고 있다.
화합물 (Ⅰ)은 전적으로 무수물 형태로만 개시되어 있다. 본 발명에서는 화합물 (Ⅰ)이 벌크 제조 및 취급에 적합한 신규 수화물 형태로 존재한다는 것을 발견하였다. 상기 화합물은 효율적이고 경제적이며 재현성 있게 제조할 수 있고, 특히 대규모 제조에 적합하다.
신규 수화물은 유용한 제약상의 특성이 있고, 특히 진성당뇨병, 진성당뇨병과 관련된 증상 및 그의 특정 합병증의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 알려져 있다.
따라서, 본 발명은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산 염의 수화물(이하 "본 발명의 수화물"(Hydrate)이라 칭함)을 제공하는데, 상기 "본 발명의 수화물"은
(ⅰ) 0.3 내지 0.6 몰당량 범위의 수분을 함유하고,
(ⅱ) 1757, 1331, 1290, 1211 및 767cm-1에서 피크가 나타나는 적외선 스펙트럼을 제공하고(거나),
(ⅲ) 1758, 1610, 1394, 1316 및 1289cm-1에서 피크가 나타나는 라만 스펙트럼을 제공하고(거나),
(ⅳ) 실질적으로 표 1에 기재된 화학적 이동을 나타내는 고체 상태 핵자기 공명 스펙트럼을 제공하고(거나),
(ⅴ) 실질적으로 도 4에 기재된 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD) 패턴을 제공하는 것을 특징으로한다.
본 발명 수화물의 수분 함량은 0.3 내지 0.5 몰당량의 범위, 예를 들면 0.4 몰당량인 것이 적합하다.
바람직하게, 본 발명의 수화물은 도 1과 실질적으로 일치하는 적외선 스펙트럼을 제공한다.
바람직하게, 본 발명의 수화물은 도 2와 실질적으로 일치하는 라만 스펙트럼을 제공한다.
바람직하게, 본 발명의 수화물은 도 3과 실질적으로 일치하는 고체 상태 핵자기 공명 스펙트럼을 제공한다.
본 발명의 수화물은 액체 또는 증기 형태의 수분과 접촉할 경우에 가역적으로 수화물로 변환되는 특정 탈수화물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 가역적으로 다시 수화될 수 있는 본 발명 수화물의 모든 형태를 포함한다.
본 발명은 단리된 순수한 형태의 수화물 또는 다른 물질(예를 들면, 화합물 (Ⅰ)의 무수물 형태, 상기 언급한 가역적으로 다시 수화될 수 있는 형태 또는 임의의 다른 물질)과 혼합된 형태의 수화물을 포함한다.
따라서 본 발명의 한 면에서는, 단리된 형태의 본 발명의 수화물을 제공한다.
추가적인 면에서는, 순수한 형태의 본 발명의 수화물을 제공한다.
추가적인 면에서는, 결정질 형태의 본 발명의 수화물을 제공한다.
또한, 본 발명은 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산 염이 수성 에탄올, 용이하게는 수성 변성 에탄올로부터 결정화됨을 특징으로 하는 본 발명 수화물의 제조 방법을 제공한다.
수성 에탄올이 적합하게는 2 부피% 내지 15 부피%, 예를 들면 5 부피% 내지 15 부피%, 바람직하게는 10 내지 12 부피%(예를 들면, 10%)의 수분을 함유한다.
이소프로판올, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메틸 에틸 케톤, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 그의 혼합물과 같은 다른 수성 용매도 본 발명 수화물의 제조에 사용할 수 있다. 각각의 다른 용매에 사용하는 수분의 정확한 양은 선택된 특정 용매에 따라 다르지만, 통상 2 내지 15 부피%(예를 들면, 3%) 범위의 수분을 함유한다. 에틸 아세테이트와 같은 용매의 경우에는, 1 부피%의 수분으로 본 발명의 수화물을 제조할 수 있다(따라서, 적합한 용매에서 수분의 범위는 1 내지 15 부피%이다). 다른 방법으로, 본 발명의 수화물은 아세트산과 같은 유기산을 소량(예를 들면, 2 내지 5 부피%) 포함하는 물로부터의 결정화에 의해 수득할 수 있다.
결정화 및 임의의 재결정화는 통상 0 내지 30℃(예를 들면, 25℃)의 범위와 같은, 주변 온도보다 낮은 온도에서 수행한다. 다른 방법으로, 결정화는 30℃ 내지 60℃(예를 들면, 50℃)와 같은 승온상태에서 개시한 후, 용매의 온도를 0 내지 30℃(예를 들면, 25℃)의 범위로 냉각시켜 결정화를 완료할 수 있다.
결정화는 본 발명 수화물의 결정으로 시딩(seeding)하여 개시할 수 있지만, 필수적이지는 않다.
화합물 (Ⅰ)은 WO94/05659호에 개시된 바와 같은 공지된 방법으로 제조할 수 있다. WO94/05659호에 개시된 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 포함되어 있다.
본 명세서에 사용된 '진성당뇨병과 관련된 증상의 예방'이란 용어는 인슐린 내성, 내당력 장애, 인슐린 과잉증 및 임신성 당뇨병과 같은 증상의 치료를 포함한다.
바람직하게, 진성당뇨병은 유형 Ⅱ의 진성당뇨병을 의미한다.
당뇨병과 관련된 증상에는 과혈당증 및 인슐린 내성(특히, 후천성 인슐린 내성 및 비만)이 포함된다. 당뇨병과 관련된 추가의 증상에는 고혈압, 심혈관 질환(특히, 아테롬성 동맥경화증), 먹기 장애(특히, 신경성 식욕부진증과 같은 적게 먹는 것과 관련된 장애로 고통받는 환자의 식욕 및 음식 섭취의 조절) 및 과식과 관련된 장애(예를 들면, 비만 및 대식증)가 포함된다. 당뇨병과 관련된 부가의 증상에는 다낭성 난소증후군 및 스테로이드에 의해 유도된 인슐린 저항이 포함된다.
본 명세서에 포함된 진성당뇨병과 관련된 증상의 합병증으로 신장 질환, 특히 당뇨성 신증, 사구체 신염, 사구체 경화증, 신증후군, 고혈압성 경화증 및 말기 신장 질환을 포함하는 유형 Ⅱ 당뇨병의 발전과 관련된 신장 질환을 포함한다.
본 명세서에서 주어진 용매 또는 용매 혼합물에 사용된 '수성'이란 본 발명의 수화물 제조를 위해 충분한 수분(즉, 0.3 내지 0.6 몰당량의 수분)을 함유하는 용매를 의미한다.
상기에 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 치료제로 유용하다. 따라서, 본 발명은 상기 수화물을 활성 치료 물질로서 사용하는 것을 포함한다.
특히, 본 발명은 진성당뇨병 및 그의 특정 합병증과 관련된 증상의 치료 및(또는) 예방에서 사용할 수 있는 본 발명의 수화물을 제공한다.
상기 수화물은 그 자체로 투여하거나 또는 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물로서 투여할 수 있다. 본 발명 수화물의 조성 및 투여량은 통상 국제 특허 공개 제WO94/05659호에서 화합물 (Ⅰ)에 대해 개시한 바와 같다.
따라서, 본 발명은 상기 수화물 및 제약상 허용되는 그의 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 수화물은 통상 단일 투여 형태로 투여한다.
활성 화합물은 임의의 적당한 경로에 의해 투여될 수 있지만, 통상 경구 또는 장관외 경로에 의해 투여된다. 상기와 같이 사용할 경우, 비록 조성물의 정확한 형태는 투여 방식에 따라 다르지만, 화합물은 제약 담체, 희석제 및(또는) 부형제와 결합된 형태의 제약 조성물 형태로 사용한다.
조성물은 혼합에 의해 제조되고, 경구 투여, 장관외 투여 또는 국소 투여에 적합하게 변형되며, 정제, 캡슐, 경구 액체 제제, 분말, 미립자, 로젠지, 알약, 개조 분말, 주사 및 주입용 용액 또는 현탁액, 좌약 및 경피 장치의 형태로 제조될 수 있다. 경구 투여용 조성물이 바람직하고, 특히 특정 형태의 경구용 조성물이 바람직한데, 그 이유는 사용이 편리하기 때문이다.
경구 투여용 정제 및 캡슐은 통상 단위 투여의 형태이고, 결합제, 충전제, 희석제, 정제 제조용 보조제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미료 및 습윤제와 같은 종래의 부형제를 포함한다. 정제는 당업계에 잘 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.
사용하기 적합한 충전제로는 셀룰로오스, 만니톨, 락토오스 및 다른 유사한 제제를 포함한다. 적합한 붕해제로는 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 소듐 전분 글리콜레이트와 같은 전분 유도체를 포함한다. 적합한 윤활제로는 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 제약상 허용되는 적합한 습윤제로는 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다.
고형 경구 조성물은 혼합, 충전, 정제화 등과 같은 종래의 방법에 의해 제조할 수 있다. 많은 양의 충전제를 사용하는 상기 조성물에 활성 제제를 고루 퍼뜨리기 위해 반복적으로 혼합하는 조작법을 사용할 수 있다. 물론, 상기 조작법은 당업계에서 인습적인 기술이다.
경구용 액체 제제는 수성 또는 유성 현탁제, 용액제, 유제, 시럽 또는 엘릭서제의 형태일 수 있고, 사용하기 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 재구성하기 위한 건조 생성물의 형태일 수 있다. 상기 액체 제제는 현탁화제(예를 들면, 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화된 식용 지방), 유화제(예를 들면, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아라비아 고무), 비-수성 비히클(식용 오일을 포함할 수 있음)(예를 들면, 아몬드 오일, 분별 분리된 코코넛 오일, 또는 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올의 에스테르와 같은 오일성 에스테르), 방부제(예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산) 및 필요한 경우 종래의 향미료 또는 착색제와 같은 종래의 첨가제를 포함할 수 있다.
장관외 투여를 위해, 본 발명의 화합물 및 멸균된 비히클을 포함하는 유체 단위 투여 형태로 제조할 수 있다. 비히클 및 농도에 의존적인 상기 화합물은 현탁되거나 또는 용해될 수 있다. 장관외 용액제는 통상 활성 화합물을 비히클에 용해시키고, 여과 멸균하여 적합한 바이알 또는 앰플에 넣은 후, 밀봉하여 제조할 수 있다. 국소 마취제와 같은 보조제, 방부제 및 완충제도 비히클에 용해되는 것이 유리하다. 안정성을 증가시키기 위해, 조성물을 바이알에 넣고 진공하에서 수분을 제거한 다음 동결시킬 수 있다.
장관외 현탁제는 활성 화합물이 용해되는 대신 비히클에 현탁되는 것과 멸균 비히클에 현탁되기 전에 에틸렌 옥시드에 노출시켜 멸균하는 것을 제외하고는 실질적으로 장관외 용액제의 제조 방법과 같다. 계면 활성제 또는 습윤제가 조성물에 포함되어 활성 화합물의 균등한 분포를 촉진하는 것이 유리하다.
부가로, 상기 조성물은 고혈압 억제제 및 이뇨제와 같은 추가의 활성 제제를 포함할 수 있다.
통상, 상기 조성물에는 의학적 치료에 사용하기 위해 쓰여지거나 인쇄된 사용법이 첨부되어 있을 것이다.
본 명세서에 사용된 '제약상 허용되는'이란 용어는 인간 및 수의학적 사용을 위한 화합물, 조성물 및 성분을 포함한다. 예를 들면, '제약상 허용되는 염'이란 용어는 수의학적으로 허용되는 염을 포함한다.
추가로, 본 발명은 진성당뇨병, 진성당뇨병과 관련된 증상 및 그의 특정 합병증의 치료 및 예방을 필요로 하는 인간 또는 비-인간 포유동물에 무독성 유효량의 본 발명 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질병의 치료 방법 및 예방법을 제공한다.
편리하게, 활성 성분은 본원의 상기에 정의된 제약 조성물로서 투여될 수 있고, 이는 본 발명의 특별한 면을 형성한다.
진성당뇨병, 진성당뇨병과 관련된 증상 및 그의 특정 합병증의 치료 및(또는) 예방에서, 본 발명의 수화물은 상기에 기재된 바와 같은 투여량으로 투여될 수 있다.
유사한 투여 방법이 비-인간 포유동물의 치료 및 예방에도 적합하다.
본 발명의 추가적인 면은 진성당뇨병, 진성당뇨병과 관련된 증상 및 그의 특정 합병증의 치료 및(또는) 예방을 위한 약물의 제조에서 본 발명 수화물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 상기 언급한 치료에 사용할 경우 독성학적 부작용이 없다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것이고, 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1: 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산 염의 수화물 제조
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 유리 염기(6.0g) 및 말레산(2.1g)을, 추가의 물(6.1ml)을 포함하는 변성 에탄올(60ml, 즉 전체 수분 함량은 약 10%(부피/부피)임)에서 60℃로 가열하고, 용액이 될 때까지 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 용액을 여과하고 다시 55℃로 가열 후, 20 내지 25℃로 냉각하고 18시간 동안 교반하였다. 그 결과의 생성물을 여과하고 50℃의 진공에서 건조시킨 결과 표제 화합물(4.62g, 58%)을 수득하였다.
특성화 데이타: 하기 특성화 데이타는 본 발명의 수화물에 대한 것이다.
A. 수분 함량
칼 피셔(Karl Fisher) 장치를 사용하여 1.55%(중량/중량, 0.41 몰당량)임을 측정하였다.
B. 적외선 스펙트럼
분산된 광유와 혼합된 본 발명 수화물의 적외선 흡수 스펙트럼은 2cm-1의 해상도로 니콜렛(Nicolet) 710 FT-IR 분광계를 사용하여 수득하였다. 데이타는 1cm-1의 간격으로 디지털화하였다. 수득한 스펙트럼을 도 1에 제시하였다. 피크가 나타나는 위치는 3574, 3458, 3377, 3129, 2776, 1757, 1743, 1708, 1691, 1640, 1620, 1585, 1542, 1512, 1414, 1350, 1331, 1306, 1290, 1249, 1238, 1211, 1183, 1163, 1143, 1107, 1078, 1063, 1031, 1002, 974, 954, 927, 902, 865, 836, 830, 817, 809, 767, 735, 717, 663, 616, 585, 558, 520 및 508cm-1이었다.
C. 라만 스펙트럼
본 발명 수화물의 라만 스펙트럼은 4cm-1의 해상도로 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 2000R 분광계를 사용하여 유리 바이알을 통하여 기록하였고, 이를 도 2(1800 내지 200cm-1)에 나타내었다. 산출 전력 500mW의 Nd:YAG 레이저(1064nm)를 사용하여 여기시켰다. 데이타는 1cm-1의 간격으로 디지털화하였다. 피크가 나타나는 위치는 1758, 1743, 1703, 1610, 1586, 1544, 1468, 1435, 1394, 1330, 1316, 1289, 1265, 1238, 1206, 1185, 1148, 1095, 1032, 1003, 976, 923, 903, 843, 825, 780, 741, 722, 664, 637, 606, 526, 471, 403, 331 및 293cm-1이었다.
D. NMR
본 발명의 수화물에 대한 90.5MHz의13C CP-MAS NMR 스펙트럼을 도 3에 나타내었다. 화학적 이동은 표 1에 목록화하였다. 주변 온도에서, 10kHz의 회전 진동수로, 측정전 시료를 분쇄하지 않고, 브루커(Bruker) AMX360WB 분광계를 사용하여, 1.6ms의 간섭편파에서, 20s의 반복 비율로 데이타를 기록하였다. 화학적 이동은 고체 아다만탄의 고자장 공명(테트라메틸실란에 대해 38.4ppm)을 참고하였고, ±0.5ppm 내에서 정밀하게 판정하였다. 피크는 지정되지 않았다.
본 발명 수화물의13C 화학적 이동
화학적 이동 (ppm)
32.4 59.3 117.6 152.8 177.5 38.8 65.6 119.8 154.9 179.2 42.1 67.0 133.1 159.4 42.9 68.4 135.2 160.2 43.8 111.5 138.5 168.1 53.0 113.8 139.9 171.3 54.7 115.3 148.5 174.4 57.2 116.4 149.0 175.0
E. X-선 분말 회절 (XRPD)
본 발명 수화물의 XRPD 패턴을 도 4에 나타내었고, XRPD 각도 요약 및 계산된 격자 간격 특성을 표 2에 나타내었다.
하기의 획득 조건으로 PW1710 X-선 분말 회절계(Cu X-선원)를 사용하여 스펙트럼을 생성하였다.
양극관: Cu
발전기 전압: 40kV
발전기 전류: 30mA
시작 각도: 3.5°2θ
종결 각도: 35.0°2θ
단계 크기: 0.020
단계별 시간: 4.550초
본 발명 수화물의 X-선 분말 회절각 및 계산된 격자 간격 특성
회절각 (°2θ) 격자 간격 (Å)
7.5 9.815.217.217.919.320.420.722.324.825.626.627.128.129.330.231.6 11.74 9.04 5.81 5.15 4.95 4.60 4.35 4.29 3.98 3.59 3.47 3.35 3.29 3.17 3.05 2.96 2.83
실시예 2
5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 무수물의 말레산 염(3.0g)을 교반하고, 물(1ml)을 포함하는 아세토니트릴(30ml)에서 완전히 용해될 때까지 55 내지 60℃로 가열하였다. 결과로 생성된 용액을 교반하고, 20 내지 25℃로 냉각한 후, 생성물을 여과하고 아세토니트릴(5ml)로 세척하여 50℃의 진공에서 건조시킨 결과 표제 화합물(1.8g, 60%)을 수득하였다. 상기 생성물의 수분 함량은 1.77%였다.
실시예 3
용매로서 물(0.5ml)을 포함하는 테트라히드로푸란(15ml)을 사용하여 실시예 2의 과정을 반복하였다. 수율은 1.8g(60%)이었고, 수분 함량은 1.60%였다.
실시예 4
용매로서 물(1ml)을 포함하는 메틸 에틸 케톤(30ml)을 사용하여 실시예 2의 과정을 반복하였다. 수율은 2.05g(68%)이었고, 수분 함량은 1.58%였다.
실시예 5
용매로서 물(1.5ml)을 포함하는 에틸 아세테이트(150ml)에서 가열한 말레산 염 2.0g을 사용하여 실시예 2의 과정을 따라 수행하였다. 수율은 1.34g(67%)이었고, 수분 함량은 1.61%였다.
실시예 6
용매로서 물(1ml)을 포함하는 이소프로판올(33ml)에서 65 내지 70℃로 가열하여 실시예 2의 과정을 따라 수행하였다. 수율은 2.4g(60%)이었고, 수분 함량은 1.58%였다.
실시예 7
용매로서 물(20ml) 및 아세트산(1.0g)의 혼합물을 사용하여 실시예 2의 과정을 반복하였다. 수율은 0.76g(38%)이었고, 수분 함량은 1.78%였다.

Claims (17)

  1. (ⅰ) 0.3 내지 0.6 몰당량 범위의 수분을 함유하고,
    (ⅱ) 1757, 1331, 1290, 1211 및 767cm-1에서 피크가 나타나는 적외선 스펙트럼을 제공하고(거나),
    (ⅲ) 1758, 1610, 1394, 1316 및 1289cm-1에서 피크가 나타나는 라만 스펙트럼을 제공하고(거나),
    (ⅳ) 실질적으로 표 1에 기재된 화학적 이동을 나타내는 고체 상태 핵자기 공명 스펙트럼을 제공하고(거나),
    (ⅴ) 실질적으로 도 4에 기재된 X-선 분말 회절 스펙트럼(XRPD) 패턴을 제공하는 것을 특징으로하는, 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산 염의 수화물.
  2. 제1항에 있어서, 수분 함량이 0.3 내지 0.5 몰당량 범위인 수화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 도 1과 실질적으로 일치하는 적외선 스펙트럼을 제공하는 수화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 도 2와 실질적으로 일치하는 라만 스펙트럼을 제공하는 수화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 도 3과 실질적으로 일치하는 고체 상태 핵자기 공명 스펙트럼을 제공하는 수화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 4에 기재된 것과 같은 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 제공하는 수화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 단리된 형태의 수화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 순수한 형태의 수화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 형태의 수화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 수화물의 재수화 가능한 형태의 화합물.
  11. 5-[4-[2-(N-메틸-N-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산 염이 수성 에탄올로부터 결정화되는 것을 특징으로하는, 제1항에 따른 수화물의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 수성 에탄올이 2 부피% 내지 15 부피%의 수분을 함유하는 것인 방법.
  13. 무독성 유효량의 제1항에 따른 수화물 및 제약상 허용되는 그의 담체를 포함하는 제약 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 활성 치료 무질로 사용하기 위한 수화물.
  15. 제1항에 있어서, 진성당뇨병, 진성당뇨병과 관련된 증상 및 그의 특정 합병증의 치료 및(또는) 예방에 사용하기 위한 수화물.
  16. 진성당뇨병, 진성당뇨병과 관련된 증상 및 그의 특정 합병증의 치료 및(또는) 예방용 약물의 제조를 위한 제1항의 수화물의 용도.
  17. 진성당뇨병, 진성당뇨병과 관련된 증상 및 그의 특정 합병증의 치료 및(또는) 에방을 필요로하는 인간 또는 비-인간 포유동물에 무독성 유효량의 제1항의 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질병의 치료 및(또는) 예방 방법.
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