CH645388A5 - Verfahren zur acylierung von tertiaeren sterisch gehinderten hydroxylgruppen von steroiden. - Google Patents
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Description
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Acylierung von tertiären, sterisch gehinderten Hydroxylgruppen von Steroiden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die 17a-Hydroxygruppe eines Steroides der Formel I
XI
oder eines Steroides der Formel III
60
65
III
oder die 17 ß-Hydroxygruppe eines Steroides der Formel IX
645 388
6
-c = ch
IX
verwendet, wobei in dieser Formel R die gleiche Bedeutung aufweist wie in Formel I, bzw. XI, bzw. III und im Falle, dass dieser Rest R ein Äthyl- oder ein n-Propylrest ist, der eine endständige Carboxylgruppe trägt oder ein 2-Carboxyvinyl-5 Rest oder ein o-Carboxyphenylrest ist, dieses Anhydrid ein entsprechendes zyklisches Anhydrid ist oder als Acylierungsmittel ein Säurehalogenid der Formel
RCOX
10
oder die 9 a-Hydroxygruppe eines Steroides der Formel VII
1 6
VII
verwendet, worin
X ein Chloratom oder Bromatom bedeutet und R die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel I, bzw. XI, bzw. III, wobei im Falle der Verwendung des Säurehalogenides pro 15 Äquivalent des Halogenides der Formel RCOX mindestens ein Äquivalent Base eingesetzt wird und man bei Verwendung des Säureanhydrides oder des Säurehalogenides als Acylierungsmittel einen phosphorhaltigen Katalysator verwendet und wobei zusätzlich zu der sterisch gehinderten Hydroxyl-20 grappe in der Stellung 17 a, bzw. 17 ß oder 9 a auch allfällige im Rest Ru und/oder R16 vorhandene Hydroxylgruppen und/ oder ein allfälliger Rest -OR2i in der Bedeutung einer Hydroxylgruppe ebenfalls acyliert werden.
Wenn man bei der Durchführung des erfindungsgemässen 25 Verfahrens die 17 a-Hydroxygruppe eines Steroides der Formel I acyliert, dann erhält man als Endprodukt eine Verbindung der Formel II
OCOR
acyliert, wobei in diesen Steroiden der Formel I, bzw. V, bzw. 30 XI, bzw. III, bzw. IX, bzw. VII
R6 ein Wasserstoffatom, ein a oder ß-ständiges Fluoratom oder ein a oder ß-ständiges Chloratom oder eine a oder ß-ständige Methylgruppe, eine Methylengruppe oder eine Gruppe der Formel 35
ß-CH2-N(R'6)2
wobei
R'6 eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die in Para-stellung mit einem Chloratom, einer Methylgruppe, einer Methoxygrappe oder eine Nitrograppe substituiert ist, und wobei gewährleistet ist, dass nicht beide R'6 Substituenten gleichzeitig aromatisch sind, bedeutet
R9 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom ist,
R„ (H), (H,H), (H, a-OH), (H,ß-OH) oder (O) bedeutet R16 ein Wasserstoffatom oder eine a oder ß-ständige Methylgruppe, eine Methylengruppe oder eine a-Hydroxyl-gruppe bedeutet und
R2i ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -COR bedeutet, worin
R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wobei Äthyl- oder n-Propylreste eine endständige Carboxygruppe tragen können, ein 2-Carboxyvinyl-rest, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen,
oder ein Phenylrest, der entweder mit einer o-Carboxygruppe oder mit 0 bis 3 Chloratomen oder Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppen substituiert ist, darstellt, das Symbol—eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, wobei jedoch gewährleistet ist, dass innerhalb der Ringe A, B und C nur eines der Symbole—eine Doppelbindung bedeuten kann, und die Abkürzung
TMS Trimethylsilyl bedeutet, indem man als Acylierungsmittel entweder ein Säureanhydrid der allgemeinen Formel
(RC0)20
II
worin " '6
R'n (H), (H,H), (H, a-OCOR), (H, ß-OCOR) oder (O) be-45 deutet,
R'16 ein Wasserstoffatom oder eine a oder ß-ständige Methylgruppe, eine Methylengruppe oder eine a-OCOR Gruppe ist und
R, Re, R9 und die strichliert eingezeichneten Doppelbin-50 düngen die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel I.
Wenn man bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens die 17 a-Hydroxygruppe eines Steroides der Formel III acyliert, dann erhält man als Endprodukt eine Verbindung der Formel IV
ocor
IV
• 0 ■
7
645 388
worin
R'!6 ein Wasserstoffatom oder eine a oder ß-ständige Methylgruppe, eine Methylengruppe oder eine a-OCOR Gruppe ist und
R und R6 die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel III und wobei man dann, wenn der Phosphor enthaltende Katalysator Phosphorsäure ist, ein Puffersystem verwendet, welches 1-3 äquivalente Base pro Äquivalent Phosphorsäure zur Verfügung stellt.
Wenn man bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens als Ausgangsmaterial ein 17 a-Hydroxysteroid der Formel V verwendet, dann erhält man als Endprodukt eine entsprechende Verbindung der Formel VI
R, R6, R9, TMS und die strichliert eingezeichnete Doppelbindung die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel XI.
Wenn man nach dem erfindungsgemässen Verfahren die 17 ß-Hydroxygruppe eines Steroides der Formel IX acyliert, 5 wobei man dann, wenn als Phosphor enthaltender Katalysator Phosphorsäure verwendet wird, ein Puffersystem einsetzt, welches 1-3 Äquivalente Base pro Äquivalent Phosphorsäure zur Verfügung stellt, dann erhält man als Endprodukt eine Verbindung der Formel X
occr
10
- - cech
X
VI
in welcher
R und die strichliert eingezeichneten Doppelbindungen die weiter vorne angegebene Bedeutung aufweisen,
Wenn man schliesslich nach dem erfindungsgemässen Verfahren die 9 a-Hydroxygruppe eines Steroides der Formel VII acyliert, dann erhält man als Produkt eine Verbindung der Formel VIII
30
worin
R'n (H), (H,H), (H,a-OCOR(, (H,ß-OCOR) oder (O) bedeutet,
R'i6 ein Wasserstoffatom oder eine a oder ß-ständige Methylgruppe, eine Methylengruppe oder eine a-OCOR Gruppe ist und
R, R6, R9 und die strichlierten Doppelbindungen die weiter vorne angegebene Bedeutung aufweisen.
Wenn man nach dem erfindungsgemässen Verfahren die 17 ß-Hydroxygruppe eines Steroides der Formel XI acyliert, 40 in welchem eine weitere im Molekül vorhandene Hydroxy-gruppe durch einen Trimethylsilylrest geschützt ist, und in dem Falle, dass als phosphorenthaltender Katalysator Phosphorsäure verwendet wird, ein Puffersystem einsetzt, welches 1-3 Äquivalente Base pro Äquivalent Phosphorsäure zur 45 Verfügung stellt, dann erhält man bei dieser Acylierung ein Produkt der Formel XII
VIII
OCOR
TMS 0
50
55
XII
K,
in welchem
R'i6 ein Wasserstoffatom oder eine a oder ß-ständige Methylgruppe, eine Methylengruppe oder eine a -OCOR Gruppe bedeutet und
60
65
in welcher
R'I6 ein Wasserstoffatom oder eine a oder ß-ständige Methylgruppe, eine Methylengruppe oder eine a-OCOR Gruppe bedeutet und
R und R6 die weiter vorne angebene Bedeutung aufweisen.
Eine bevorzugte, bei den Acylierungsreaktionen eingeführte Acylgruppe ist diejenige, in welcher R eine Methylgruppe bedeutet und in diesem Falle verwendet man dementsprechend als Acylierungsmittel ein Essigsäurehalogenid oder Essigsäureanhydrid.
Im allgemeinen sind zur Durchführung der Acylierungsre-aktion die Säureanhydride besser geeignet als die entsprechenden Säurebromide oder Säurechlorid. Die hier verwendbaren Säureanhydride können, wie bereits erwähnt wurde, auch zyklische Säureanhydride der allgemeinen Formel (RC0)20 sein und in diesem Falle sind die beiden Reste R des Säureanhydrides miteinander verbunden und bei der Acylierung bilden sich dann durch Öffnung des Säureanhydrides entsprechende Produkte, in welchen R ein Alkylrest, ein Al-kenylrest oder Phenylrest ist, der als Substituenten noch die durch die Öffnung entstandene Carboxylgruppe trägt. Solche zyklische Anhydride, die zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens herangezogen werden können, sind Bernsteinsäureanhydrid und Glutarsäureanhydrid, die bei der
645 388 8
Acylierung entsprechende Reste R liefern, welche Alkylreste der Formel III oder ein Propargylalkohol der Formel IX oder sind, die mit einer weiteren Carboxylgruppe substituiert sind, ein 11 ß-TMS-Derivat der Formel XI ist, dann soll bei der bzw. Maleinsäureanhydrid, welches einen mit einer Carb- Durchführung der Acylierung zweckmässigerweise ein Puf-
oxylgruppe substituierten Alkenylrest R ergibt oder Phthal- fersystem angewandt werden, welches 1-3 Äquivalente Base säureanhydrid, welches einen mit einer Carboxylgruppe sub- 5 pro Äquivalent Phosphorsäure zur Verfügung stellt,
stituierten Phenylrest R ergibt. In den vorliegenden Unterlagen sind sämtliche Tempera-
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsart des erfln- turen in °C angegeben.
dungsgemässen Verfahrens kann man durch Acetylierung ei- Die hier verwendeten Abkürzungen haben die folgenden nes entsprechenden Ausgangsmateriales der Formel I das, der Bedeutungen:
Formel II entsprechende 17a, 21-Dihydroxypregna-4,9(l 1)- 10 Die Abkürzung TLC bezeichnet Dünnschicht-Chroma-
dien-3,20-dion-17,21-diacetat erhalten. Vorzugsweise wird tographie.
bei diesem Verfahren als Ausgangsmaterial der Formel I das Die Abkürzung THF bedeutet Tetrahydrofuran.
17a,21-Dihydroxypregna-4,9(l l)-dien-3,20-dion 21-acetat Die Abkürzung DMF bezeichnet Dimethylformamid.
eingesetzt und diese Acetylierung wird vorteilhafterweise mit Die Abkürzung p-TSA bezeichnet p-Toluolsulfonsäure
Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Phosphorsäure durch- 15 Die Abkürzung TMS bedeutet Trimethylsilyl.
geführt. Die Abkürzung NMR bezeichnet kernmagnetische
Ferner kann man durch eine Acetylierung eines entspre- (Protonen) Resonanzspectroscopie.
chenden Ausgangsmateriales der Formel III das 17a,21-Di- Die Abkürzung UV bezeichnet Ultraviolett-Spec-
hydroxypregna-1,4,9 (1 l)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat her- troscopie.
stellen, bzw. durch Acetyüerung eines entsprechenden Aus- 20 _ „ , , r ,25 , . , . , „ , . , ,
, . , , j-, J ? nTTj a Das Symbol a„ bezeichnet den Drehungswinkel von li-
gangsmatenales der Formel V das 17a-Hydroxypregn-4-en- J 1 JD 6
3,20-dion-17-acetat erzeugen. near polarisiertem Licht (spezifische optische Drehung) bei
Die zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfah- 25 °C unter Anwendung der Natrium D Linie (5893 Â).
rens benötigten phosphorhaltigen Katalysatoren werden in Wenn Lösungsmittelpaare angewandt werden, wird das der Folge auch als «Phosphatkatalysatoren» bezeichnet. Es 25 Lösungsmittelverhältnis in Volumen pro Volumen (v/v) anhandelt sich dabei um Phosphor enthaltende Verbindungen, gegeben.
welche die Acylierung von sterisch gehinderten tertiären Al- Die 17a-Hydroxysteroidreagenzien (I, III, V, XI), die 9a-koholgruppen katalysieren. Wird nach dem erfindungsge- Hydroxysteroide (VII) wie auch die Propargylalkohole (IX) mässen Verfahren unter Verwendung eines phosphorhaltigen sind entweder dem Fachmann gut bekannt oder können leicht Katalysators eine Acylierung eines A4-3-Ketosteroid durchge- 30 aus gut bekannten Verbindungen nach Verfahrensweisen herführt, dann tritt weniger als 15% 3-Enolacylierung auf. gestellt werden, die dem Fachmann gut bekannt sind. Die ReWenn bei der Durchführung des erfindungsgemässen Ver- aktions-Schemate A, B und C zeigen die erfindungsgemässen fahrens der Phosphor enthaltende Katalysator Phosphor- Reaktionsabläufe auf.
säure ist und der A4-3-Keto-steroidalkohol ein A1A9(11)-Trien
Reaktions-Schema A
9 645 388
Reaktions-Schema B
645 388
10
VII
Acylierungsmittel phosphorhaltiger Katalysator
Vili
Reaktions-Schema C
- -CeCH
V
XI
Acylierungsmittel phosphorhaltiger Katalysator Puffer
OCOR
11 645 388
Für die Steroide (I, III, V, VII und IX) ist es bevorzugt, halogenid und 1-4 Äquivalente Phosphorsäure pro Äquiva-
dass R6 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, eine a-Methyl- lent Steroid (I, V oder VII) anzuwenden. Es können jedoch 1 gruppe (wenn dies möglich ist), eine ß-[-CH2-N(R'6)2] Gruppe bis und mit 50 Äquivalente Anhydrid oder Säurehalogenid oder eine Methylengruppe ist. Es ist bevorzugt, dass die und 0,01 bis und mit 50 Äquivalente Phosphorsäure ebenso
Gruppe (R'6)2 eine Methyl-Phenyl oder eine Äthyl-Phenyl 5 angewandt werden. Wenn das Säurehalogenid das Acylie-
Gruppe ist. Es ist bevorzugt, dass R9 (wenn diese Gruppe an- rungsmittel ist, wird mindestens 1 Äquivalent Base pro Äqui-wesend ist) ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom ist. Es ist valent Säurehalogenid angewandt. Es ist bevorzugt, dass 1-2
bevorzugt, dass R] i (H), (A9(I (H,H) oder (H, ß-OH) bedeu- Äquivalente Base angewandt werden.
tet. Es ist bevorzugt, dass RI6 ein Wasserstoffatom oder eine Es können Hilfslösungsmittel angewandt werden, wenn ß-Methylgruppe ist. Diese A4-3-Ketosteroide können auch io dies die Löslichkeit erfordert, wie dies dem Fachmann gut beeine zusätzliche Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung kannt ist. Es kann die Säure, die dem Säureanhydrid oder aufweisen und zwar beispielsweise in den Stellungen A1, A6 dem Säurehalogenid entspricht, angewandt werden. Beioder A9( "1 aber die 17a-Hydroxysteroide I oder V können spielsweise kann in dem Falle, dass das Acylierungsmittel Es-nicht mehr als 2 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen sigsäureanhydrid ist, das Hilfslösungsmittel, wenn eines ange-aufweisen. 15 wandt wird, vorzugsweise Essigsäure sein. Andere geeignetere Die tertiären Steroidalkohole (I, V und VII) werden acy- Hilfslösungsmittel sind je nach der Löslichkeit beispielsweise liert, indem man sie entweder mit einem Anhydrid (RC0)20 THF, DMF, Methylenchlorid und Essigsäureäthylester.
oder einem Säurehalogenid RCOX in Gegenwart eines phos- Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von -10
phorhaltigen Katalysators umsetzt. Wenn das Acylierungs- bis 120 °C und vorzugsweise im Bereich von 25-100 °C ausge-
mittel RCOX ist, muss ebenso eine Base anwesend sein. Geei- 20 führt werden. Die Reaktionszeit kann von 1-36 Stunden vari-
gnete Basen sind beispielsweise die Natrium- oder Kalium- ieren. Die Reaktionstemperatur, die Reaktionszeit und die salze von RCOO®, Triäthylamin und Pyridin. Ein Äquiva- Mengen an phosphorhaltigen Katalysatoren hängen unter-
lent Base pro Äquivalent RCOX wird bevorzugt. Wenn das einander voneinander ab und die Veränderung eines Wertes
Salz von RCOO® angewandt wird, ist es bevorzugt, dass R beeinflusst die anderen. Beispielsweise bewirken erhöhte dem R des Acylierungsmittels entspricht. Wenn das Acylie- 25 Mengen an phosphorhaltigen Katalysatoren eine Verkürzung rungsmittel ein Anhydrid ist, ist keine Base notwendig. der Reaktionszeiten.
Es ist bevorzugt, dass das Acylierungsmittel ein Anhydrid Das 1,4,9(11)-Triensystem des Steroids (III) ist sehr emp-
ist. Es ist bevorzugt, dass das Anhydrid Essigsäureanhydrid, findlich gegenüber Säure. Wenn der Phosphatkatalysator
Propionsäureanhydrid, Benzoesäureanhydrid oder Capron- Phosphorsäure ist, tritt Dienon-Phenolumlagerung auf, wenn säureanhydrid ist. Insbesondere bevorzugt ist es, dass das 30 das Reaktionsmedium nicht gepuffert ist. Dementsprechend
Acylierungsmittel Essigsäureanhydrid ist. Es sind jedoch werden bei Anwendung von Phosphorsäure die 1,4,9(11)-
auch Anhydride geeignet, bei welchen die Reste R miteinan- Triensteroide (III) gepuffert und so wird der tertiäre Alkohol der verbunden sind, wodurch man zyklische Anhydride er- acyliert, ohne dass die 3-Enolacylierung oder die Dienonphe-
hält, nämlich Bernsteinsäureanhydrid, Maleinsäureanhydrid, nolumlagerung stattfindet.
Phthalsäureanhydrid oder Glutarsäureanhydrid. 35 Geeignete Puffer sind Basen wie z.B. die Alkalimetallsalze
Bevorzugte phosphorhaltige Katalysatoren sind Phos- von Phosphorsäure, wie z.B. das zweibasische Kaliumphosphorsäure und die Mono- und Dialkylphosphatester, bei wel- phat (K2HP04), das dreibasische Natriumphosphat chen die Alkylgruppe 1 bis und mit 4 Kohlenstoffatome ent- (Na3P04), Triäthylamin, Pyridin und die Natrium- und Kalihält. Dabei ist ein speziell bevorzugter phosphorhaltiger Ka- umsalze der dem Acylierungsmittel entsprechenden Säuren, talysator Phosphorsäure. 40 Beispielsweise, im Falle dass das Acylierungsmittel Essigsäu-Zweckmässigerweise soll bei der Durchführung des erfin- reanhydrid ist, ist eine geeignete Base Kaliumacetat. Der Puf-dungsgemässen Acylierungsverfahrens das Reaktionsmedium fer besteht aus 1-3 Äquivalenten Base pro Äquivalent Phos-wasserfrei sein. Dementsprechend soll bei Verwendung von phorsäure und vorzugsweise 2-3 Äquivalenten Base pro Phosphorsäure als phosphorhaltiger Katalysator entweder Äquivalent Phosphorsäure. Ausbeuten von 84% werden erwasserfreie Phosphorsäure angewandt werden oder man 45 halten, indem man Molverhältnisse von tertiären kann auch wässrige Phosphorsäure zusammen mit ausrei- 1,4,9(1 l)-Triensteroidalkohol (III) zu Phosphorsäure zu Acy-chenden Mengen an Acylierungsmittel einsetzen, das dann lierungsmittel zu Puffer von 1-4-12-8 anwendet. Siehe dazu mit dem anwesenden Wasser reagiert, wodurch wieder ein auch Beispiel 7.
wasserfreies Medium gewährleistet ist. Aus wirtschaftlichen Im Reaktions-Schema C wird die Acylierung der 17ß-
Gründen wird jedoch die Verwendung von 85 %iger Phos- so Hydroxygruppe von Äthisteron-artigen Verbindungen (IX)
phorsäure als Katalysator bevorzugt. veranschaulicht. Diese tertiäre Alkoholgruppe ist ebenso säu-
Der Fachmann kann in einfacher Weise feststellen, ob reempfindlich. Propargylalkohole (beispielsweise die 17a-
eine phosphorhaltige Verbindung als phosphorhaltiger Kata- Äthinyl-17ß-hydroxygruppe) werden unter sauren Bedingun-
lysator zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfah- gen abgespalten. Beispielsweise wird ein A9(1 'VÄthisteron in rens geeignet ist oder nicht. Zu diesem Zweck wird ein ent- 55 das entsprechende 17ß-Acetat umgewandelt und zwar mit sprechendes Steroid der Formel I, V, XI, III, IX oder VII mit mehr als 50% Ausbeute, wenn man das erfindungsgemässe einem Acylierungsmittel der angegebenen Formeln, beispiels- Verfahren anwendet, ohne zu puffern. Unter Pufferung wer-
weise einem entsprechenden Acetylierungsmittel, und dem den die Ausbeuten erhöht. Der erfindungsgemässe Acylie-
phosphorhaltigen Katalysator umgesetzt, wobei dort, wo es rungsvorgang von Propargylalkoholen (IX) ist der gleiche wie erforderlich ist, ferner noch eine Base zugesetzt wird. Nach «> für tertiäre 1,4,9(1 l)-Triensteroidalkohole (III).
dieser Umsetzung wird dann die Menge des gebildeten Acylie- Im Formelschema D wird ein Verfahren zur Herstellung rungsproduktes quantitativ bestimmt. Wenn sich dabei min- eines 11 ß-Hydroxy-17,21 -diacylierten Steroids veranschau-destens 15% an dem Acylierungsprodukt gebildet haben, licht. Bei einem llß,17a,21-Trihydroxysteroidistdie llß-dann ist die phosphorhaltige Verbindung als phosphorhalti- Hydroxylgruppe durch Umsetzung des Trihydroxysteroides ger Katalysator zur Durchführung des erfindungsgemässen 65 mit TMS-Chlorid geschützt, wie das dem Fachmann gut beVerfahrens geeignet. kannt ist, wodurch man das Steroid (XI) erhält. Das ge-
Obwohl verschiedene Mengen an Reaktanten anwendbar schützte Steroid (XI) wird sodann nach dem erfindungsge-
sind, ist es bevorzugt, 1— 8 Äquivalente Anhydrid oder Säure- mässen Verfahren acyliert, indem man einen Puffer anwendet
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und man so das 17,21-diacylierte Steroid (XII) erhält. Die thoden, die dem Fachmann gut bekannt sind, entfernt, wo-TMS Gruppe wird sodann aus dem Steroid (XII) nach Me- durch man ein 1 lß-Hydroxy-17,21-diacyliertes Steroid erhält.
Formelschema D
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden 17-acy- einen C-16 Substituenten (R16 ist ein Wasserstoffatom) kön-lierte Corticosteroide (II, IV und XII), 17-acylierte 17a-Hydr- so nen in die entsprechenden A16-Corticosteroide nach der Ver-oxyprogesterone (VI), 9-acylierte 9a-Hydroxyandrostendione fahrensweise gemäss der U.S. Patentschrift 3 631 076 überge-(VIII) und 17-acylierte Äthisteron-artige Verbindungen (X) führt werden. Die AI6-Corticosteroide sind nützlich als entin hohen Ausbeuten, unter Anwendung milder Bedingungen zündungshemmende und antiallergische Mittel, wie dies in mit wenig, wenn überhaupt unerwünschten 3-Enolacylatne- der U.S. Patentschrift 3 631 076 beschrieben ist. Die A16-Ver-benprodukten aus den A4-3-Keto-Steroiden oder Dienonphe- 55 bindungen können ebenso leicht in die 16-substituierten Ver-nolumlagerung aus den A''4-Steroiden, erhalten. Im Vergleich bindungen übergeführt werden, wie z.B. Betamethason [Taub mit allen Verfahrensweisen, die nach dem Stand der Technik et al., J. Amer. Chem. Soc., 80,4435 (1958); Oliveto et al, ibid bekannt sind, sind die Resultate nach dem erfindungsgemäs- 80,6688 (1958); und Taub et al., ibid, 82,4012 (I960)] und sen Verfahren wirklich überraschend und unvorhersehbar. Triamcinolon [S. Bernstein et al., J. Amer. Chem. Soc., 78,
Die acylierten tertiären Alkohole, die nach dem erfin- 60 5693 (1956)]. Beispielsweise wird nach dem erfindungsgemäs-dungsgemässen Verfahren hergestellt werden, sind entweder sen Verfahren 17a,21-Dihydroxypregna-4,9(l l)-dien-3,20-als therapeutisch wirksame Verbindungen oder als Zwischen- dion-21 -acetat (I) praktisch quantitativ in 17a,21 -Dihydr-produkte bei der Synthese von therapeutisch wirksamen Ver- oxypregna-4,9(l l)-dien-3,20-dion 17,21-diacetat (II) umge-bindungen nützlich. wandelt. Das Diacetat (II) wird sodann in 21 -Hydroxypre-
65 gna-4,9(l l),16-trien-3,20-dion-21-acetat nach der allgemei-Die 17-acylierten Corticosteroide (II) sind als aktuelle ent- nen Verfahrensweise gemäss U.S. Patentschrift 3 631 076 zündungshemmende Mittel nützlich, wie dies auch dem Fach- übergeführt. Dieses A16-Steroid kann sodann in verschiedene mann bekannt ist. Die 17-acylierten Corticosteroide (II) ohne aktuelle entzündungshemmende Steroide umgewandelt wer-
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den, und zwar gemäss Verfahrensweisen, die dem Fachmann gut bekannt sind.
Weiterhin ist das erfindungsgemässe Verfahren nützlich, wenn man es auf Reaktanten anwendet, wie z.B. 6a-Fluor-17a,21 -dihydroxy-16 ß-methylpregna-4,9( 11 )-dien-3,20-dion-21-acetat (U.S. Patent 3 980 778, Verbindung (2)) um die Verbindung in 6a-Fluor-17a, 21-dihydroxy-16ß-methylpregna-4,9(1 l)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (U.S. Patent 3 980 778, Verbindung (3)) mit hoher Ausbeute umzuwandeln. Siehe dazu auch Beispiel 6.
Die 1,4,9(1 l)-Triencorticosteroide (IV) können mit einem Bromierungsmittel behandelt werden, wodurch man das 9a-Brom-11 ß-hydroxySteroid erhält, welches sodann umgesetzt werden kann, um das 9,11-Epoxid zu erhalten. Die Epoxide werden durch Reaktion mit Fluorwasserstoff (HF) geöffnet, wodurch man A1,4-9a-Fluor-11 ß hydroxy-corticosteroide (II) erhält, welche als aktuelle entzündungshemmende Mittel nützlich sind. Siehe dazu auch U.S. Patentschrift 3 980 778, Beispiele 7 und 8.
Die 17-acylierten 17a-Hydroxyprogesterone (VI) sind als progestatische Mittel nützlich. Beispiele dafür sind 17a-Hydr-oxyrogesteroncapronsäureester, 17a-Hydroxy-6a-methylpro-gesteronacetat und 17a-Hydroxy-6-methyl-16-methylenpre-gna-4,6-dien-3,20-dion-acetat.
Die 9-acylierten 9a-Hydroxyandrostandione (VIII) werden durch Pyrolyse in die A9(1 '^-Androstendione übergeführt. Die A9(II)-Androstendione können in die A9(11)-Äthisterone und sodann in die verschiedenen 17a-Hydroxyprogesterone und Corticosteroide übergeführt werden, indem man die Verfahrensweisen gemäss U.S. Patentschrift Nr. 4 041 055 anwendet.
Die 17-acylierten Propgargylalkohole (X) sind als Zwischenprodukte bei der Synthese von Corticosteroiden und Cardenoliden nützlich, siehe z.B. Tetrahedron Letters 13,987 (1976).
Die Erfindung sei nun anhand der Beispiele näher erläutert, welche bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschreiben.
Beispiel 1
Herstellung von 17a,21-Dihydroxypregna-4-9(l l)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat [Formel II: R6, R9 und R'16 bedeuten Wasserstoffatome; R'j i bedeutet (H); R bedeutet eine Methylgruppe; die Bindung —im Ring A ist eine Einfachbindung und die Bindung =;im Ring C ist eine Doppelbindung],
Für den Reaktionsablauf, siehe Formelschema A.
Es wird eine 85%ige Phosphorsäure (15,3 g., Dichte 1,68) zu 135 ml Essigsäure zugegeben. Diese Mischung wird langsam zu 50 ml Essigsäureanhydrid zugefügt und die Temperatur wird auf 38 °C eingestellt. 50 g von 17a,21-Dihydroxypre-gna-4,9(l l)-dien-3,20-dion 21-acetat (I, U.S. Patent 4 041 055, Beispiel 66), werden unter Rühren zugefügt und das Reaktionsgemisch wird auf 75 °C während 15 Minuten erhitzt. Der Reaktionsablauf wird mittels Dünnschichtchromatographie (Chloroform: Aceton = 95:5) verfolgt. Die Reaktion ist nach 110 Minuten vollständig und die Dünnschichtchromatographie zeigt nur Spuren an Ausgangsmaterial und an Enolacetatprodukt. Die Reaktionsmischung wird sodann während 1 Stunde auf 26 °C gekühlt. Es werden 50 ml 20%iger Natriumcarbonatlösung langsam unter Rühren zugegeben und die so erhaltene Mischung wird in 600 ml Wasser eingetragen und man rührt während 15 Minuten und filtriert anschliessend. Die so erhaltenen Kristalle werden gründlich mit Wasser (3 x je 100 ml) gewaschen, bis das Filtrat neutral ist. Das kristalline Material wird unter Durchleiten von Stickstoff getrocknet, wodurch man die erwünschte Verbindung in einer Ausbeute von 54,08 g (97,5% Ausbeute der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 224-229,5 °C und einer optischen Drehung [a]^ + 49,5° (in Chloroform) erhält.
5 Beispiel 2
Herstellung von 1 lß, 17a,21-Trihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-l 1,17,21-triacetat [in Formel II bedeuten R6, R9 und R'I(; Wasserstoffatome; R'n bedeutet (H,ß-OCOR); R bedeutet eine Methylgruppe; das Symbol — im Ring A bedeutet 10 eine Doppelbindung und das Symbol—im Ring C bedeutet eine Einfachbindung]
Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema A.
Es wurden 0,065 ml 85%ige Phosphorsäure zu 0,2 ml Es-i5 sigsäure zugegeben und anschliessend gab man 0,18 ml Essigsäureanhydrid zu. Dann wurden 0,1g 1 lß,17a, 21-Trihydr-oxypregna-l,4-dien-3,20-dion-21-acetat (I, Merck Index, 9. Ausgabe, Merck & Co., Rahway, NJ, U.S.A., 1976, # 7510), zugegeben. Nach 7 Stunden Verweilzeit bei etwa 20-25 °C 20 wurde Wasser zugegeben und es bildete sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man die gewünschte Verbindung erhielt, die einen Schmelzpunkt von 119-126 °C aufwies.
25 Beispiel 3
Herstellung von 11 ß, 17a,21-Trihydroxypregn-4-en-3, 20-dion-l 1,17,21-triacetat [in Formel II bedeuten R6, R9 und R' 16 Wasserstoffatome; R'n bedeutet (H,ß-OCOR); R bedeutet eine Methylgruppe; das Symbol—im Ring A und auch 30 das Symbol— im Ring C bedeutet eine Einfachbindung].
Für den Reaktionsablauf siehe Formelschema A.
Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 2 und Berücksichtigung von nicht kritischen Veränderungen, aber unter Verwendung von llß,17a,21-Trihydr-35 oxypregn-4-en-3,20-dion-21-acetat(I, Merck Index, #4675 und Steroide, Fieser und Fieser, Reinhold Publishing Co., London, 1959, Seite 607) wurde die erwünschte Verbindung erhalten.
40 Beispiel 4
Herstellung von 17a,21-Dihydroxypregn-4-en-3,20-dion-17,21-diacetat [in Formel II bedeuten R6, R9 und R'16 Wasserstoffatome; R'u bedeutet (H,H), R bedeutet eine Methylgruppe und das Symbol —bedeutet in den Ringen A und C 45 Einfachbindungen].
Für das Formelschema des Reaktionsablaufes siehe Schema A.
Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise gemäss Beispiel 1, wobei keine kritischen Änderungen erfolgten, so jedoch unter Anwendung von 17a,21-Dihydroxypregn-4-en-3,20-dion 21-acetat (I, Steroide, Fieser und Fieser, Seiten 656) als Reagenz, wird die erwünschte Verbindung erhalten.
55 Beispiel 5
Herstellung von 17a,21-Dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion-l 7,21-diacetat [in Formel II bedeuten R6, R9 und R'16 Wasserstoffatome; R'u bedeutet (H,H), R bedeutet eine Methylgruppe, das Symbol—im Ring A bedeutet eine Dop-60 pelbindung und das Symbol— im Ring C bedeutet eine Einfachbindung].
Für den Reaktionsablauf siehe Formelschema A.
Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise gemäss Beispiel 1 und ohne dass kritische Veränderungen vor-65 genommen wurden, jedoch unter Anwendung von 17a,21-Di-hydroxypregna-l,4-dien-3,20-dion 21-acetat [I, J. Amer. Chem. Soc., 72,4081 (1950)] als Reagenz wurde die erwünschte Verbindung erhalten.
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Beispiel 6
Herstellung von 6a-Fluor-17a 21-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-4,9(l l)-dien-3,20-dion 17,21-diacetat [in Formel II bedeutet R6 ein Fluoratom; Rn bedeutet (H); R'16 bedeutet eine ß-Methylgruppe; R bedeutet eine Methylgruppe, das Symbol — im Ring A bedeutet eine Einfachbindung und das Symbol— im Ring C bedeutet eine Doppelbindung],
Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema A.
Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise gemäss Beispiel 1 und ohne dass kritische Veränderungen vorgenommen wurden, jedoch mit der Ausnahme, dass 6a-Fluor-17a,21 -dihydroxy-16ß-methylpregna-4,9(l l)-dien-3,20-dion-21-acetat (I, U.S. Patentschrift 3 980 778, Beispiel 1) als Ausgangsmaterial angewandt wurde, wurde die erwünschte Verbindung erhalten.
Beispiel 7
Herstellung von 17a,21-Dihydroxypregna-l,4,9(l l)-trien-3,20-dion 17,21-diacetat [in Formel IV bedeuten R« und R']6 Wasserstoffatome und R eine Methylgruppe].
Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema A.
Es wurden 5,6 ml 85%ige Phosphorsäure, 30,4 ml Essigsäureanhydrid und 15,7 g Kaliumacetat zu 10 ml Essigsäure zugegeben. Die Mischung wurde auf etwa 22 °C gekühlt und es wurden 7,7 g 17a, 21-Dihydroxypregna-l,4,9(l l)-trien-3,20-dion 21-acetat (III, U.S. Patentschrift Nr. 2 957 893) zugegeben und die Mischung wurde auf 70 °C während 3 Tagen erwärmt. Es wurden 20 ml Essigsäure zugegeben und die Reaktionsmischung auf 70-80 °C während weiterer 5'/2 Tage erhitzt. Die Zugabe von 5%igem neutralem Phosphatpuffer (20 ml) und Wasser (300 ml) bildeten einen Niederschlag, welcher abfiltriert wurde, und mit Wasser (125 ml) gewaschen wurde und durch Trocknen erhielt man eine Ausbeute der erwünschten Verbindung von 7,19 g (84,2% der Theorie) mit einem Schmelzpunkt von 186-216 °C und einer optischen Drehung von [a]j~j + 3 °C (aufgenommen in Chloroform); und einem
Ultraviolett-Absorptionsmaximum (aufgenommen in Methanol) von Àmax = 238 m|i (s = 16,650).
Beispiel 8
Herstellung von 17a-Hydroxypregn-4-en-3,20-dion 17-acetat [in Formel VI bedeuten R6, R9 und R'i6 Wasserstoffatome; R'n bedeutet (H,H); R bedeutet eine Methylgruppe; das Symbol—in den Ringen A, B und C bedeutet Einfachbindungen].
Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema B.
2,0 ml 85%ige Phosphorsäure und 8,53 ml Essigsäureanhydrid wurden zu 15 ml Essigsäure zugegeben. Die Temperatur wurde auf 18 °C eingestellt und es wurden 10 g 17a-Hydr-oxyprogesteron (V, U.S. Patentschrift Nr. 3 000 883) und 5 ml Essigsäure zugegeben. Nach 26]/2 Stunden bei 29 °C wurden 50 ml Wasser zugefügt und die Mischung wurde in 250 ml Wasser eingegossen. Das kristalline Material wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man die erwünschte Verbindung erhielt, nämlich eine Ausbeute von 10,85 g (96% der Theorie), mit einem Schmelzpunkt von 238-240 °C, das NMR Spektrum, aufgenommen in Deute-rochloroform ergab Resonanzen bei 0,69,1,20,2,04,2,10 und 5,73 S.
14
Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema B.
Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise gemäss Beispiel 8 und ohne dass kritische Veränderungen vorgenommen wurden, jedoch mit der Ausnahme, dass 17a-5 Hydroxy-6a-methylprogesteron [V, J. Amer, Chem. Soc., 80, 2904 (1958)] als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die erwünschte Verbindung erhalten.
Beispiel 10
io Herstellung von 17 a-Hydroxy-6-methylenpregn-4-en-3,20-dion 17-acetat [in Formel VI bedeutet R6 eine Methylengruppe; R9 und R'i6 bedeuten Wasserstoffatome; R'n bedeutet (H,H); R bedeutet eine Methylgruppe und das Symbol—bedeutet in den Ringen A, B und C Einfachbindungen].
15 Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema B.
5 ml 85%ige Phosphorsäure und 22 ml Essigsäureanhydrid wurden zu Essigsäure zugegeben und auf 0 °C gekühlt. 5 g 17a-Hydroxy-6-methylenprogesteron (V, U.S. Patentschrift 3 642 840, Beispiel 2) wurden der Reaktionsmischung zuge-
20 setzt und diese wurde bei 0 °C während 23 Stunden gehalten. Es wurden sodann 150 ml Wasser tropfenweise zugegeben, wodurch man den Niederschlag eines kristallinen Materiales erhielt, welches filtriert wurde, mit Wasser gewaschen und schliesslich getrocknet wurde, wodurch man die erwünschte
25 Verbindung erhielt, und zwar in einer Ausbeute von 5,68 g (101 % der Theorie), mit einem Schmelzpunkt von 228,5-230 °C und einem optischen Drehvermögen von [a]^ + 221 °C
(aufgenommen in Chloroform); das kernmagnetische Reso-nanzspektrum, aufgenommen in Deuterochloroform) ergab Resonanzen bei 0,67,1,09,2,02,2,04,4,95,5,05 und 5,88 5.
Beispiel 11
Herstellung von 17a-Hydroxy-6-methylpregna-4,6-dien-
35 3,20-dion 17-acetat [in Formel VI bedeuten R6 und R Methylgruppen; R9und R'16 bedeuten Wasserstoffatome; R'n bedeutet (H,H); das Symbol =in den Ringen A und C bedeutet Einfachbindungen und das Symbol —im Ring B bedeutet eine Doppelbindung].
Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema B. Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise gemäss Beispiel 10 und ohne dass kritische Veränderungen ausgeführt wurden, jedoch mit Ausnahme, dass 17a-Hydroxy-6-methyl-pregna-4,6-dien-3,20-dion (V, U.S. Patentschrift Nr.
45 2 891 079, Beispiel 2) als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde die erwünschte Verbindung erhalten.
40
Beispiel 12
Herstellung von 17a-Hydroxy-6-methyl-16-methylen-pre-50 gna-4,6-dien -3,20-dion 17-acetat [in Formel VI bedeuten R6 und R Methylengruppen, R9 bedeutet ein Wasserstoffatom; R'n bedeutet (H,H); R'16 bedeutet eine Methylengruppe und das Symbol —im Ring B bedeutet eine Doppelbindung und das Symbol—in den Ringen A und C bedeutet Einfachbin-55 düngen].
Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema B. Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise gemäss Beispiel 10 und ohne dass kritische Veränderungen ausgeführt wurden, jedoch mit der Ausnahme, dass man 17a-60Hydroxy-6-methyl-16-methylenpregna-4,6-dien-3,20-dion (V, Merck Index # 5637) als Ausgangsmaterial verwendete, wurde die erwünschte Verbindung erhalten.
Beispiel 9
Herstellung von 17a-Hydroxy-6a-methylpregn-4-en-3,20- Beispiel 13
dion 17-acetat [in Formel VI bedeutet R6 eine a-Methyl- 65 Herstellung von 17a-Hydroxy-6ß-(N-methyl-N-phenyl-gruppe; R9 und R'16 bedeuten Wasserstoffatome, R'n bedeutet aminomethyl)-pregn-4-en-3,20-dion 17-acetat [in Formel VI (H,H); R bedeutet eine Methylgruppe und das Symbol—in bedeutet R6 ß-(N-methyl-N-phenylaminomethyl); R9undR'16 den Ringen A, B und C bedeutet Einfachbindungen]. sind Wasserstoffatome; R'n bedeutet (H,H); das Symbol—in
den Ringen A, B und C bedeutet Einfachbindungen und R bedeutet eine Methylgruppe].
Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema B.
17a-Hydroxy-6ß-(N-methyl-N-phenylaminomethyl)-pregn-4-en-3,20-dion (V) wird gemäss dem Verfahren nach U.S. Patentschrift 3 642 840, und insbesondere gemäss Beispiel 6 und 25 hergestellt.
Das Aminosteroid (V, 5 g) wird zu einer Lösung von 2,3 ml 85%ige Phosphorsäure und 24 ml Essigsäureanhydrid bei 0 °C zugegeben. Die Mischung wird bei 0 °C während 24-30 Stunden gerührt. Die Mischung wird nach der Verfahrensweise gemäss Beispiel 8 aufgearbeitet, wodurch man die gewünschte Verbindung erhält.
Beispiel 14
Herstellung von 17a-Hydroxy-6ß-(N-äthyl-N-phenylami-nomethyl)-pregn -4-en-3,20-dion 17-acetat [in Formel VI bedeutet R6 ß-(N-äthyl-N-phenylaminoäthyl); R9 und R'16 bedeuten Wasserstoffatome; R'n bedeutet (H,H); das Symbol —in den Ringen A, B und C bedeutet Einfachbindungen und R bedeutet eine Methylgruppe].
Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema B.
17a -Hydroxy-6ß-(N-äthyl-N-phenylaminomethyl)-pregn-4-en-3,20-dion (V) wird gemäss der Verfahrensweise von U.S. Patentschrift 3 642 840, insbesondere Beispiele 6 und 25, hergestellt.
Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 13 und ohne dass kritische Veränderungen vorgenommen wurden, aber unter Anwendung von 17a-Hydroxy-
15 645 388
6ß-(N-äthyl-N-phenylaminomethyl)-pregn-4-en-3,20-dion als Ausgangsmaterial, wurde die erwünschte Verbindung erhalten.
5 Beispiel 15
Herstellung von 9a-Hydroxyandrost-4-en-3,17-dion 9-acetat [in Formel VIII bedeuten R6 und R'16 Wasserstoffatome; R bedeutet eine Methylgruppe].
Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema B. io Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise gemäss Beispiel 1 und ohne dass kritische Veränderungen vorgenommen wurden, jedoch unter Anwendung von 9-Hydr-oxyandrostendion (VII, U.S. Patentschrift Nr. 4 035 236, Beispiel 2) als Ausgangsmaterial, wurde die erwünschte Verls bindung erhalten.
Beispiel 16
Herstellung von 17a-Äthinyl-17ß-hydroxyandrost-4-en-20 3-on 17-acetat [in Formel X bedeutet das Symbol—in den Ringen A und C Einfachbindungen und R bedeutet eine Methylgruppe].
Bezüglich des Reaktionsablaufes siehe Formelschema C.
Unter Anwendung der allgemeinen Verfahrensweise ge-25 mäss Beispiel 7, ohne dass kritische Änderungen angewandt wurden, jedoch mit Ausnahme, dass man 17a-Äthinyl-17ß-hydroxyandrost-4-en-3-on (U.S. Patentschrift Nr. 4 041055, Herstellungsweise 1) als Ausgangsmaterial verwendete, erhielt man die erwünschte Verbindung.
C
Claims (11)
- 645 3882PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Acylierung von tertiären sterisch gehinderten Hydroxylgruppen von Steroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man die 17 a-Hydroxygruppe eines Steroides der Formel I0 R 21— or2 1oder eines Steroides der Formel Voder eines Steroides der Formel XITMSOor2i15IIIoder die 17 ß-Hydroxygruppe eines Steroides der Formel IX20oh30- - c r! c hIXY• 3540oder die 9 a-Hydroxygruppe eines Steroides der Formel VII4550r- RlVIIoder eines Steroides der Formel IIIacyliert, wobei in diesen Steroiden der Formel I, bzw. V, bzw. XI, bzw. III bzw. IX, bzw. VIIR6 ein Wasserstoffatom, ein a oder ß-ständiges Fluoratom oder ein a oder ß-ständiges Chloratom oder eine a oder ß-55 ständige Methylgruppe, eine Methylengruppe oder eine XI Gruppe der Formelß-CH2—N(R'6)260 wobeiR'6 eine Alkylgruppe mit 1 bis und mit 3 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die in Para-stellung mit einem Chloratom, einer Methylgruppe, einer Methoxygruppe oder einer Nitrogruppe substituiert ist, und 65 wobei gewährleistet ist, dass nicht beide R'6 Substituenten gleichzeitig aromatisch sind, bedeutetR9 ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom ist,645 388R] i (H), (H,H), (H, a-OH), (H, ß-OH) oder (O) bedeutet R(6 ein Wasserstoffatom oder eine a oder ß-ständige Methylgruppe, eine Methylengruppe oder eine a-Hydroxyl-gruppe bedeutet undR2i ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -COR bedeutet, worinR ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, wobei Äthyl- oder n-Propylreste eine endständige Carboxygruppe tragen können, ein 2-Carboxyvinyl-rest, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen,oder ein Phenylrest, der entweder mit einer o-Carboxygruppe oder mit O bis 3 Chloratomen oder Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppen substituiert ist, darstellt, das Symbol—eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, wobei jedoch gewährleistet ist, dass innerhalb der Ringe A, B und C nur eines der Symbole — eine Doppelbindung bedeuten kann, und die Abkürzung TMS Trimethylsilyl bedeutet, indem man als Acylierungsmittel entweder ein Säureanhydrid der allgemeinen Formel(RC0)20verwendet, wobei in dieser Formel R die gleiche Bedeutung aufweist wie in Formel I, bzw. XI, bzw. III und im Falle, dass dieser Rest R eine Äthyl- oder ein n-Propylrest ist, der eine endständige Carboxylgruppe trägt oder ein 2-Carboxyvinyl-Rest oder ein o-Carboxyphenylrest ist, dieses Anhydrid ein entsprechendes zyklisches Anhydrid ist oder als Acylierungsmittel ein Säurehalogenid der FormelRCOXverwendet, worin X ein Chloratom oder Bromatom bedeutet und R die gleiche Bedeutung aufweist, wie in Formel I, bzw. XI, bzw. III, wobei im Falle der Verwendung des Säurehalogenides pro Äquivalent des Halogenides der Formel RCOX mindestens ein Äquivalent Base eingesetzt wird und man bei Verwendung des Säureanhydrides oder des Säurehalogenides als Acylierungsmittel einen phosphorhaltigen Katalysator verwendet und wobei zusätzlich zu der sterisch gehinderten Hydroxylgruppe in der Stellung 17 a-, bzw. 17 ß oder 9 a auch allfällige im Rest R i, und/oder R[6 vorhandene Hydroxylgruppen und/oder ein allfalliger Rest -OR2i in der Bedeutung einer Hydroxylgruppe ebenfalls acyliert werden.
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel I verwendet und als Endprodukt eine Verbindung der Formel IIdeutet), R'16 ein Wasserstoffatom oder eine a oder ß-ständige Methylgruppe, eine Methylengruppe oder eine a-OCOR Gruppe ist undR, R6, R9 und die strichliert eingezeichnete Doppelbin-5 düngen die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel I.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel III verwendet und als Endprodukt eine Verbindung der Formel IV10ocor ocor R' 16IVerhält, worinR'i6 ein Wasserstoffatom oder eine a oder ß-ständige Methylgruppe, eine Methylengruppe oder eine a-OCOR Gruppe ist und30 R und R6 die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel III und wobei man dann, wenn der Phosphor enthaltende Katalysator Phosphorsäure ist, ein Puffersystem verwendet, welches 1-3 äquivalente Base pro Äquivalent Phosphorsäure zur Veras fügung stellt.
- 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydroxyverbindung eine Verbindung der Formel V einsetzt und als Endprodukt eine Verbindung der Formel VI4045VIerhält, worinR'n (H), (H,H), (H, a-OCOR), (H, ß-OCOR) oder (O) be.55erhält, worinR'n (H), (H,H), (H, a-OCOR), (H, ß-OCOR) oder (O) bedeutet,II R' 16 ein Wasserstoffatom oder eine a oder ß-ständige 60 Methylgruppe, eine Methylengruppe oder eine a-OCOR Gruppe ist undR, R6, R9 und die strichlierten Doppelbindungen die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Patentanspruch 1.
- 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-65 zeichnet, dass man eine Hydroxyverbindung der Formel IX acyliert, wobei man dann, wenn als Phosphor enthaltender Katalysator Phosphorsäure verwendet wird, ein Puffersystem einsetzt, welches 1-3 Äquivalente Base pro Äquivalent Phos-645388phorsäure zur Verfügung stellt, und dass man bei dieser Acylierung eine Verbindung der Formel XOCOR- - C = CHXerhält, in welcher R und die strichliert eingezeichneten Doppelbindungen die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Patentanspruch 1.
- 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XI acyliert, wobei im Falle, dass als Phosphor enthaltender Katalysator Phosphorsäure eingesetzt wird, ein Puffersystem verwendet wird, welches 1-3 Äquivalente Base pro Äquivalent Phosphorsäure zur Verfügung stellt und bei dieser Acylierung ein Produkt der Formel XII( i (, ( ì RMethylgruppe, eine Methylengruppe oder eine a-OCOR Gruppe bedeutet undR und R6 die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Patentanspruch 1.s 8. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel Essigsäureanhydrid, Essigsäurehalogenid oder ein zyklisches Anhydrid verwendet, welches Bernsteinsäureanhydrid, Maleinsäureanhydrid, Phthalsäureanhydrid oder Glutarsäurean-lo hydrid ist.
- 9. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der Formel I acyliert und dabei als Endprodukt der Formel II 17a,21-Dihydr-oxypregna-4,9(l l)-dien-3,20-dion-17,21-diacetat erhält, wo-15 bei man als Ausgangsmaterial der Formel I vorzugsweise das 17a,21-Dihydroxypregna-4,9(l l)-dien-3,20-dion 21-acetat einsetzt und dieses mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Phosphorsäure acyliert.
- 10. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekenn-20 zeichnet, dass man durch Acylierung eines entsprechendenAusgangsmateriales der Formel III das 17a,21-Dihydroxy-pregna-l,4,9(l l)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat herstellt.
- 11. Verfahren nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Acylierung eines entsprechenden25 Ausgangsmateriales der Formel V das 17a-Hydroxypregn-4-en-3,20-dion-17-acetat herstellt.TM SO30XIIRi3540erhält, worinR'16 ein Wasserstoffatom oder eine a oder ß-ständige Methylgruppe, eine Methylengruppe oder eine a-OCOR Gruppe bedeutet und R, R6, Rg, TMS und die strichliert ein- 45 gezeichnete Doppelbindung die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel XI.
- 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII acyliert und als Produkt eine Verbindung der Formel VIII 50R1 i 655VIII6065erhält, in welcherR'i6 ein Wasserstoffatom oder eine a oder ß-ständigeDie Acylierung von tertiären sterisch gehinderten Alkoholen läuft nur unter Schwierigkeiten ab, und zwar aufgrund der verminderten Reaktivität der tertiären Alkohole gegenüber Acylierungen und auch aufgrund der sterischen Hinderung der zu acylierenden Hydroxylgruppe. Besondere Schwierigkeiten treten dann auf, wenn tertiäre sterisch gehinderte Hydroxylgruppen von Steroiden acyliert werden sollen, die 17 a-Hydroxygruppen, 17 ß-Hydroxygruppen oder 9 a-Hydr-oxygruppen sind.In 17a-Hydroxysteroiden wie z.B. den Corticoiden und 17a-Hydroxyprogesteronen ist die 17a-Hydroxylgruppe eine tertiäre Alkoholgruppe, die sehr stark gehindert ist. Die Acylierung der 17a-Hydroxylgruppe von Corticosteroiden und 17a-Hydroxyprogesteronen erfordert drastische Reaktionsbedingungen und wird im allgemeinen von verschiedenen unerwünschten Nebenreaktionen begleitet.Die D-Homoumlagerung tritt sowohl unter basischen (beispielsweise Essigsäureanhydrid + Pyrydin) oder sauren (beispielsweise Essigsäureanhydrid + p-TSA) Acylierungsbe-dingungen auf. Zu diesem Sachverhalt siehe D. N. Kirk und M. P. Hartshorn, «Reaction Mechanisms,» Elsevier Publishing Co., N.Y., 1968, Seite 294; E. P. Olweto et al., J. Amer. Chem. Soc., 79,3594 (1957); N. L. Wendler et al., ibid 78, 5027 (1956); und D.K. Fukushima et al., ibid 77,6585 (1955).Die Corticosteroide und die 17a -Hydroxyprogesterone enthalten beide im Ring A die funktionelle Gruppe A4-3-Ke-ton. Dieses a, ß-ungesättigte Keton unterliegt der Enolacylie-rung am C-3 während der üblichen säurekatalysierten Acylierung bei C-17. Dieser Sachverhalt siehe U.S. Patentschrift Nr.3,678,082; 2,753,360, Beispiel 2; und 3,061,616, Beispiel 8 wie auch C. Djerassi et al., J.Amer. Chem. Soc., 77,3826 (1955) und R. Vitlotti et al., ibid, 81,4566 (1959). Das C-3 Acylat muss sodann hydrolisiert werden um die A4-3-Keto-struktur im Ring A zu erhalten. Diese zusätzlichen Reaktionsschritte sind sicherlich in jedem Falle unerwünscht, bei den Corticosteroiden jedoch bietet die 3-Enolisierung zusätzliche Probleme. Das acylierte Produkt (3,17,21-Triacylat) ergibt bei Hydrolysebedingungen, die ausreichend sind um das5645 388C-3 Acylat zu hydrolysieren, ebenso eine Hydrolysierung des C-21 Acylat. Wenn dies auftritt, folgt darauf eine Wanderung der C-17 Acylgruppe zur C-21 Stellung und anschliessend weitere Hydrolyse usw.Die funktionelle Gruppierung im Ring A, nämlich die A M-3-Ketogruppe unterliegt der irreversiblen Dienon-Phe-nolumlagerung unter sauren Bedingungen (siehe Kirk, ibid Seite 277) unter Entstehung unerwünschter Nebenprodukte.Eine weitere unerwünschte Nebenreaktion tritt bei C-17 Allyl- und Propargylalkoholen auf, welche unter sauren Acy-lierungsbedingungen eliminiert werden.In der U.S.-Patentschrift 3 998 701 wird ein Verfahren zur Herstellung von C-17 Steroidestern aus den entsprechenden 17a,21-Dihydroxy 21-Phosphaten geoffenbart. Dieses Verfahren ist aufgrund der Erfordernisse von 21-Phosphaten als Ausgangsmaterialien auf Corticosteroide beschränkt und nicht auf 17a-Hydroxyprogesterone anwendbar. Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrens liegt darin begründet, dass nach der C-17 Acylierung die C-21 Phosphatgruppe enzymatisch hydrolysiert werden muss.oder eines Steroides der Formel VIn der britischen Patentschrift 868 303, im Beispiel 5 wird die Herstellung des Capronsäureesters von 6a-Methyl-17a-Hydroxyprogesteron unter Anwendung von Capronsäurean-hydrid und p-TSA beschrieben. Diese Herstellungsweise benötigt einen Zeitraum von 60 Stunden und das Erhitzen auf dem Wasserbad.
- A. J. Fatiadi, Carbohyd. Res., 6,237 (1968) berichtet über die Verwendung von Essigsäureanhydrid und wasserfreier Phosphorsäure zur Acylierung verschiedener Alkohole einschliesslich «... sterisch gehinderte sekundäre Alkohole und tertiäre Alkohole; ...». In der Tabelle I auf der Seite 238 des obigen Zitates werden verschiedene Alkohole angeführt, welche acyliert wurden, wobei in dieser Tabelle keinerlei tertiären 35 oder eines Steroides der Formel XI Alkohole enthalten sind. Wie im ersten Absatz der Publikation von Fatiadia festgehalten wird, suchte der Autor ein Acylierungsmittel für enolische Verbindungen. Die 17a-Hy-droxylgruppe in den erfmdungsgemässen Steroiden ist keine enolische Gruppe.In der U.S. Patentschrift 3 678 082 wird ein Verfahren zur Acylierung von 17 a-Äthynyl-17 ß-hydroxysteroiden unter Anwendung von 4-(Dimethylamino)Pyridin geoffenbart. In dieser U.S. Patentschrift 3 678 082 wird eine organische Base als Katalysator verwendet, während nach dem erfmdungsgemässen Verfahren eine Verbindung des Phosphorsäuretyps als Katalysator verwendet wird.In der BRD-Offenlegungsschrift 2 055 221 wird ein Verfahren zur Acylierung von 17a-Hydroxypregnanen mit hoher Ausbeute beschrieben, wobei ein Anhydrid oder ein Ferri-chlorid zusammen mit wasserfreiem Zinn (IV) Chlorid (SnCl4) verwendet wird. Ziel der vorliegenden Erfindung war es, ein Verfahren zur Acylierung von tertiären sterisch gehinderten 17a- oder 17ß-Hydroxylgruppen oder 9 a-Hydroxyl-gruppen von Steroiden zu entwickeln, bei dem gute Ausbeuten an dem Acylierungsprodukt erhalten werden und keine unerwünschten Nebenreaktionen oder Umlagerungen auftreten.Überraschenderweise zeigte es sich, dass eine derartige Acylierung möglich ist, indem man als Acylierungsmittel ein entsprechendes Säureanhydrid, Säurefluorid, Säurechlorid oder Säurebromid einsetzt und die Acylierung in Anwesenheit eines phosphorhaltigen Katalysators durchführt.
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