DE2023434B2 - Verfahren zur herstellung von 16- ungesaettigten steroiden - Google Patents

Description

Obgleich Vorschläge für Verfahren zur Umwandlung von Corticoiden (d. h. Steroiden der Pregnanreihe, die einen 17«-Hydroxy-Substituenten aufweisen) in 16-ungesättigte Steroide zum Stand der Technik gehören, sind diese vorgeschlagenen Verfahren im allgemeinen unbefriedigend, wenn andere Hydroxygruppen, insbesondere die 110-Hydroxygruppe, anwesend sind. Beispielsweise verläuft die Umsetzung von 17«-Hydroxy- xo Steroiden mit Thionylchlorid mit niedriger Ausbeute und unter Verlust der 11/J-Hydroxylgruppe, wenn diese zugegen ist.

Die Erfindung betrifft den im Patentanspruch definierten Gegenstand.

Das erfindungsgemäße Verfahren läuft in guten Ausbeuten ab, wie sich aus den nachstehenden Beispielen ergibt. Die Hj3-Hydroxygruppe oder andere gegebenenfalls anwesende Hydroxygruppen werden während der Umsetzung nicht entfernt.

Die erfindungsgemäß hergestellten 16-ungesättigten Steroide der Pregnanreihe sind als entzündungshemmende und antiallergische Verbindungen wirksam. Besonders wirksam sind sie bei der Behandlung von Arthritis und verwandten Erkrankungen, da sie wegen ihrer cortisonähnlichen Wirkung in niedriger Dosierung verabreicht werden können, wodurch unerwünschte Nebenwirkungen auf ein Mindestmaß beschränkt werden.

Die oben definierten Steroid-Verbindungen werden dem Patienten in Einheitsdosierungsform, einer pharmazeutisch üblichen Zusammensetzung, die eine thera peutisch wirksame Menge des Steroids, ζ. B. Pregnal,4,16-trien-3,20-dion-ll]3,21-diol-diacetat, enthält, verabreicht.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren läßt sich unter anderem auch Pregna-l,4,16-trien 3,20-dion-1 Ij9,21-diol-diacetat der folgenden Formel herstellen:

CH₂OAc

AcO

Zur Herstellung dieser Verbindung wird Pregna-1,4-dien-3,20-dion-llj3,17a,21-triol-triacetat als Ausgangsprodukt eingesetzt.

Im allgemeinen werden als Ausgangsprodukte die 17a-Alkanoyloxy- oder -Aroyloxy-Derivate eines I7a-Hydroxy-Steroids der Pregnanreihe verwendet. Die Wa-Hydroxy-pregnan-Steroide können in anderen Ringstellungen andere inerte Substituenten, wie Alkyl oder Halogen, tragen, oder in anderen Ringen als dem Α-Ring Bindungen aufweisen, solange eine solche Bindung die Dehydrierungs-Reaktion nichi störend beeinflußt. Der Α-Ring selbst kann 4'- oder Δ "^-Bindungen aufweisen. Die Herstellung dieser erwünschten 17«-Derivate kann nach jedem beliebigen, in der Literatur beschriebenen Veresterungsverfahren erfolgen. Beispielsweise wird zur Herstellung des 17a-Acetat-Steroids das 17«-Hydroxyl-Steroid mit Essigsäureanhydrid acetyliert. Eine andere Veresterungsmethode ist beispielsweise die Umsetzung des I7a-Hydroxy-Sieroids mit Triäthylorthoacetat und nachfolgende Hydrolyse mit Oxalsäure in Methanol zum I7a-Acetat-Derivat Diese letztere Methode ist besonders dann wirksam, wenn die höheren Ester mit 4 Kohlenstoffatomen und darüber hergestellt werden oder wenn die Acylierung des 11-Hydroxyls unerwünscht ist.

Andere geeignete 17a-Alkanoyloxy-Derivate, die bei der Umsetzung brauchbar sind, sind das Caproat, Valerat, Butyrat, Caprylat, Propionat und Formiat. Zu den geeigneten Aroyloxy-Derivaten gehören das Benzoat, p-Chlorbenzoat, Alkylbenzoat und andere. Im allgemeinen kann ein Acylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein substituierter aromatischer Rest verwendet werden.

Während der Veresterung der 17«-Hydroxygruppe können andere Hydroxygruppen an dem Steroid-Molekül ebenfalls verestert werden. Die Anwesenheit von Estergruppen in anderen Stellungen als an dem ^«-Kohlenstoffatom beeinflußt die nachfolgende Dehydrierungsreaktion am 16,17-Kohlenstoff nicht.

Als Lösungsmittel können im erfindungsgemäßen Verfahren beispielsweise Pyridin, Tetrahydrofuran, Dimethylacetamid. Dimethylformamid u.dgl. verwendet werden.

Zu geeigneten Niedrigalkansäuren mit vorzugsweise t bis 8 C-Atomen gehören Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Valerian- und Capronsäure. Beispiele für entsprechende Salze dieser Säuren sind Kaliumacetat, Natriumformiat, Magnesiumpropionat, Calciumbutyrat, Kaliumvalerat und Lithiumcaproat.

Die angewandten Mengen an 17«-Alkanoyloxy- oder Aroyloxy-Steroid und Salz können variiert werden; für jedes Mol Steroid werden vorzugsweise 0,1 bis 10 Mol Salz verwendet. Vorzugsweise wird ein ungefähres molares Verhältnis von 1 :4 angewandt.

Die Umsetzung kann bei Temperaturen im Bereich von 50 bis 200⁰C ausgeführt werden. Die für die Vervollständigung der Umsetzung notwendige Zeitdauer ist umgekehrt abhängig von der Temperatur; sie beträgt jedoch im allgemeinen 2 bis 32 Stunden. Die Umsetzung kann durch Dünnschichtchromatographie bequem überwacht werden, um die gesamte Umwandlung des Steroids unter den gewählten Reaktionsbedingungen sicherzustellen. Im allgemeinen wird vorzugsweise eine Temperatur von 80 bis 120⁰C 4 bis 8 Stunden lang angewandt.

Nach Vervollständigung der Umsetzung arbeitet man das Reaktionsgemisch auf, um das gewünschte, 16-ungesättigte Steroid zu erhalten. Bei einer der Aufarbeitungsmethoden wird das Reaktionsgemisch durch Eingießen in Wasser »abgelöscht«. Das Steroid-Produkt wird abfiltriert, unter vermindertem Druck getrocknet und nach herkömmlichen Methoden gereinigt, wobei die Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Chromatographie geeignet sind. Wenn das Steroid in der 11- oder 12-Stellung verestert ist, können diese Estergruppen unter Verwendung herkömmlicher Reagenzien entfernt werden.

Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert

Beispiel 1
Pregna-1,4,16-trien-3,20-dion-11 0,2 1 -diol-21 -acetat

Eine Mischung aus 33 g Pregna-1,4-dien-3,20-dion-Il|8,17a31-triol.1l7a^l-diacetat, 16,5g wasserfreiem Kaliumacetat und 210 ml Dimethylformamid wird 7 Stunden lang unter Bewegen auf 100⁰C erhitzt Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch iin 2 Liter Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und unter vermindertem Druck 1 Stunde lang bei 11O⁰C getrocknet Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man Pregnal,4,16-trien-3,2O-dion-U0,21-diol-21-acetat als kristallinen Feststoff vom F. 203 bis 206⁰C; X_m„ (Methanol) 242 mu_ Die Ausbeute beträgt 93 Prozent.

Dieselbe Arbeitsweise wird unter Verwendung von 16,5 g Natriumiormiat und 210 ml Dimethylformamid befolgt. Man erhält als Produkt Pregna-1,4,16-trien-3,20-dion-11 0,21 -diol-21 -acetat.

Beispiel 2
Pregna-4,16-dien-3,2 0-dion-110,21 -diol-21 -acetat

Eine Mischung aus 5,0 g 4-Pregnen-3,20-dion-11^,17a,21-triol-17a^l-diacetat, 2,5 g wasserfreiem Kaliumacetat und 25 ml Dimethylformamid wird 7 Stunden lang unter Bewegen auf 100⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 2 Liter Wasser gegossen. Das Produkt, Pregna-4,16-dien-3,20-dion-l 10,2 l-diol-21-acetat, wird abfittriert und 1 Stunde unter vermindertem Druck bei 110" C getrocknet Eine analytische Probe, die durch Chromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Benzol als Elutionsmittel gereinigt worden ist, schmilzt bei 145 bis 147" C. Die Ausbeute beträgt 80 Prozent.

Mach derselben Arbeitsweise, aber unter der Abänderung, daß Kaliumvalerat in Tetrahydrofuran verwendet wird, gewinnt man als Produkt Pregna-4,16-dien-3,20-dion-11 (3,21 -dioI-21 -acetat.

Beispiel 3
Pregna-1,4,16-trien-3,20-dion-11 ß,21 -diol-21 -acetat

Nach derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 1 werden 0,717 g Pregna-l,4-dien-3,2O-dion-110,17«,21-dioI-17acaproat-21-acetat, 0,35 g wasserfreies Kaliumacetat und 10 ml Dimethylformamid 4'/2 Stunden lang unter Bewegen auf 98⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch in 100 ml Wasser gegossen. Das Produkt Pregna-1,4,16-trien-3,20-dion-l 1 0,2l-diol-21 -acetat wird abfiltriert und 1 Stunde unter vermindertem Druck bei 110⁰C getrocknet Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol beträgt der Schmelzpunkt 206 bis 207⁰C. Die

ίο Ausbeute beträgt 53 Prozent

Die Wiederholung der oben beschriebenen Arbeitsweise mit

Pregna-1,4-dien-3,20-dion- Ilj3,17ce,21 - triol-17a-butyrat-21 -acetat;

Pregna l,4-dien-3,20-dion-l 10,17<x,21-triol·
17<x,21-divalerat;und

Pregna -1,4-dien-3,20-dion-110,17α,21 -triol-17«-benzoat-21 -acetat
führt zur Herstellung von

Pregna-l,4,16-trien-3,20-dion-l 10,21-diol-21-acetat;
Pregna-1,4,16-trlen-3,20-dion-110,21 -diol-21 -valerat;
bzw.
Pregna-l,4,16-trien-3,2O-dion-110,21-diol-21 -acetat

Beispiel 4

Pregna-1,4,16-trien-3,20-dion-110,21 -diol-diacetat

Eine Mischung aus 2 g Pregna-1,4-dien-3,20-dion-110,17a,21-triol-triacetat, 2,0 g Kaliumacetat und 15 ml Dimethylformamid wird unter Bewegung 8 Stunden lang auf 97⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam über Nacht auf Raumtemperatur abgekühlt, sodann in 300 ml Eiswasser gegossen und '/2 Stunde lang gerührt Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck 3 Stunden bei 80° C getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man einen hellgelben Feststoff. Das Produkt wird durch IR-Spektroskopie und Dünnschichtchromatographie als das gewünschte Pregna-lAlö-trien-S^O-dion-l^^l-diol-diacetat, das bei 236 bis 238° C unter Erweichen schmilzt, identifiziert. Die Ausbeute beträgt 92 Prozent

Die oben beschriebene Arbeitsweise kann mit anderen Triestem der Pregna- l,4-dien-3,20-dion-110,17«,21-triol-Reihe zur Herstellung des entsprechenden Pregna-l,4,16-trien-3,20-dion-l 10,21-diol-diesters verwendet werden. So können beispielsweise das Diforrniat, Divalerat und Dicaproat in analoger Weise hergestellt werden.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 16-ungesättigten Steroiden der Pregnan-Reihe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1 ya-Alkanoyloxy- oder 17a-Aroyloxy-pregnan mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz einer Niedrigalkansäure in einem polaren, organischen Lösungsmittel umsetzt, bis das 16-ungesättigte Pregnan gebildet ist.

   IO