CH615934A5

CH615934A5 -

Info

Publication number: CH615934A5
Application number: CH24473A
Authority: CH
Inventors: Gilbert Frederick Woods; James Cairns; George Mcgarry
Original assignee: Akzo Nv
Priority date: 1972-01-12
Filing date: 1973-01-09
Publication date: 1980-02-29
Also published as: GB1416427A; NL930031I1; US3862194A; DE2301317C2; FI52587B; AT367068B; DK139031B; DE2301317A1; HU167205B; NL7300313A; PH9719A; IL41160A; IE37048B1; CA1022158A; NL179287C; JPS5614678B2; DK139031C; IL41160A0; FR2168006B1; IE37048L

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroide der Formel:

R2 J*3

c=o

—R

(I)

in welcher

Ri H, CH3 oder Halogen;

R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R3 HoderR2;

R4 H, OAcyl, OAlkyl oder CHs;

Rs H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei mindestens einer der Substituenten R4 und Rs eine Alkylgruppe ist;

Y H(OH), H(OAcyl) oder H2 und die Bindung C1-C2 gesättigt oder ungesättigt ist, mit der Massgabe, dass, falls

Y H2 darstellt, R4 nicht H bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, dass man 20-0xoverbindungen der Pregnanreihe der Formel II

---R

(II)

in welcher Ri, R4, Rs und Y die oben angegebene Bedeutung haben; A H(OH) oder O ist; Re H oder R2, wie oben definiert, ist oder, wenn das Grignard-Enolation gebildet wird, auch ein Halogenatom sein kann; und die Bindungen C1-C2 und/oder C4-C5 oder C5-C6 gesättigt oder ungesättigt sind, wobei eine der beiden letztgenannten Bindungen ungesättigt ist und bei Anwesenheit einer Doppelbindung in 4(5)- und/oder 1(2)-Stel-lung die Bindung Cs-Ce gesättigt ist und bei Anwesenheit einer Doppelbindung in 5(6)-Stellung A immer H(OH) ist, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der Gruppe A,

in 21-Stellung alkyliert durch Reaktion mit einem Alkalimetall, einem Alkalimetallamid oder einer metallorganischen Verbindung und Behandlung des dabei zunächst entstehenden A20-Enolates mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und anschliessend, falls man von einem 3-Hydroxy-steroid ausgegangen ist, das erhaltene 3-Hydroxy-steroid zum entsprechenden 3-Oxosteroid oxidiert, wobei eine anwesende A5-Verbindung gleichzeitig in die entsprechende A4-Verbindung umgewandelt wird.

Dieselben Verbindungen mit Y = H(OH) werden nach demselben Verfahren aus einem A9(1 ^-Steroid erhalten, indem man das erhaltene A9(n)-Steroid zum entsprechenden llß-OH-9a-H-Steroid umwandelt durch eine Bromhydrinreaktion und anschliessende reduktive Debromierung.

In eine erhaltene 5a-H- oder 5ß-H-Verbindung wird durch Umsetzung mit einem Dehydrierungsmittel die A4-Doppelbindung eingeführt.

Die neuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen starke entzündungshemmende Eigenschaften, wenn sie lokal angewandt werden und führen nur zu geringen oder keinen systemischen, thymolytischen, adrenolytischen und salzzurückhaltenden Wirkungen. Folglich sind sie sehr geeignet zur Behandlung entzündlicher Zustände, besonders von solchen, die mit der Haut und allergischen Reaktionen zusammenhängen. Die Verbindungen können topisch, d. h.

lokal in Form von Salben, Crèmes, Lotionen oder Sprays und Suppositorien oder durch Injektion, z. B. intraartikuläre Injektion zur lokalen Behandlung von Entzündungen möglicherweise in Kombination mit anderen wirksamen Komponenten verabreicht werden.

Die 21-Monoalkylierung eines 20-Ketopregnans war bekannt und wurde über die Mannich-Reaktion durchgeführt durch Behandlung eines 20-Ketopregnans mit dem Salz eines Amins, vorzugsweise eines niederen Alkylamins in Gegenwart von Formaldehyd und Umwandlung der so gebildeten 21-Aminomethylverbindungin ein quaternäres Ammoniumderivat, das durch Behandlung mit einer Base in eine 21-Methy-lenverbindung umgewandelt wird, worauf das 21-Methylen-derivat entweder katalytisch zu der gewünschten 21-Methyl-verbindung reduziert wird oder durch eine 1,4-Grignard-Reaktion in ein 21-Alkylderivat umgewandelt wird. Die Nachteile dieses Verfahrens bestehen darin, dass die Ausbeuten gering sind und die Reaktionsfolge nicht zur Einführung einer zweiten Alkylgruppe an dem C-21-Atom angewandt werden kann.

Es hat sich nun gezeigt, dass bekannte Verfahren zur Alky-lierung einfacher Ketone z. B. die Herstellung des Enolatsalzes mit Trityllithium oder mit Lithiumdialkylamid wie Lithium-diäthylamid und vorzugsweise Lithiumdiisopropylamid und anschliessende Behandlung mit einem Alkylhalogenid auch auf 20-Ketopregnane angewandt werden können, um ausschliesslich die 21-Monoalkylderivate in hoher Ausbeute herzustellen.

Eine andere Ausführungsform für die 21-Monoalkylierung besteht darin, ein 20-Ketopregnan, wie oben definiert, mit einem Grignard-Reagenz zu behandeln, wobei in diesem Falle anstatt der erwarteten üblichen Grignard-Reaktion an der 20-Ketogruppe das 20-Enolatsalz des Grignard-Komplexes gebildet wird und dieses durch Behandlung mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise einem Alkyljodid, an dem C-21-Atom alkyliert wird. Bei diesem Verfahren ist, wenn R4 ein Wasserstoffatom ist, R6 vorzugsweise ein Halogenatom.

Die gleichen Methoden können angewandt werden zur Einführung einer zweiten Alkylgruppe in das 21-Monoalkyl-derivat.

Es ist auch möglich, die 21-Mono- und 21,21-Dialkyl-derivate aus 20-Ketopregnanen, wie oben definiert, herzustellen oder ein 21-Monoalkylderivat in das entsprechende

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21,21-Dialkylderivat umzuwandeln durch Umsetzung mit einem Alkalimetall, wie Natrium, oder einem Alkaliamid, wie Natriumamid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie flüssigem Ammoniak, und anschüessende Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise einem Alkyljodid. Dieses Verfahren ist jedoch besser geeignet zur Herstellung von 21,21-Dialkylderivaten, wobei in diesem Falle ein Über-schuss des Reagenzes angewandt werden kann. Wenn ungefähr 1 Äquivalent Alkalimetall oder Alkaliamid verwendet wird, ist das Produkt ein Gemisch, aus dem das 21-MonoaIkyl-derivat als Hauptprodukt abgetrennt werden kann.

Bei diesen Alkylierungsverfahren kann, wenn die Ausgangssubstanz wie oben definiert eine freie Hydroxylgruppe an dem C-17-Atom enthält, diese während der Reaktionsfolge ebenfalls alkyliert werden. Es kann jedoch ein Endprodukt mit einer freien 17-Hydroxylgruppe erhalten werden, indem man die 21-Alkylierung an einem 17-Acyloxyderivat durchführt und die Estergruppe unter sorgfältig geregelten basischen Bedingungen nach Abschluss der gewünschten 21-Alkylierung hydrolysiert. Die 17-Acyloxygruppe kann aus der freien 17-Hydroxygruppe durch Acylierung erhalten werden.

Während der Alkylierung ist es vorzuziehen, die Sauerstofffunktion an dem C-3-Atom zu schützen durch eine reversible Ätherbildung, wie die Bildung des Tetrahydropyranyläthers im Falle einer 3-Hydroxylgruppe oder eines A3'5-Enoläthers im Falle einer A4-3 Ketogruppe oder durch Bildung eines Ketals, wie des Dimethylketals im Falle einer 3-Ketogruppe, um unerwünschte Alkylierungsreaktionen wie eine O-Alkylie-rung zu vermeiden, die gleichzeitig mit der 21-Alkylierung stattfinden würde, wenn die Ausgangssubstanz eine freie 3-Hydroxylgruppe oder eine 3-Acyloxygruppe enthielte oder eine unerwünschte C-Alkylierungsreaktion zu verhindern, die in a-Stellung zu einer freien 3-Ketogruppe stattfinden würde, wenn eine solche vorhanden wäre. Es hat sich gezeigt, dass die 3-O-alkylierten Produkte, die gebildet werden, wenn eine freie 3-Hydroxylgruppe oder deren Acylderivat während der Alkylierungsreaktion vorhanden ist, sehr schwer zu der gewünschten 3-Hydroxylgruppe zurückhydrolysiert werden können, die eine notwendige Vorstufe ist zur oxidativen Umwandlung in die 3-Ketogruppe in den gewünschten Endprodukten.

Ebenso ist es empfehlenswert, einen 11-Hydroxylsub-stituenten zu schützen, wenn ein solcher in dem Ausgangsmaterial vorhanden ist, bevor das Alkylierungsverfahren durchgeführt wird, um die gleichzeitige Bildung eines 11-O-alkylier-ten Derivats zu verhindern, das nicht leicht in die freie Hydroxylgruppe zurückverwandelt werden kann. Wenn eine lla-Hydroxylgruppe vorhanden ist, ist es vorzuziehen, diese durch reversible Ätherbildung wie die Bildung eines Tetrahydropyranyläthers zu schützen. Wenn jedoch ein llß-Hydroxylsubstituent vorhanden ist, ist es aufgrund seiner stark sterisch gehinderten Stellung in dem Steroidmolekül ausreichend, ihn als Ester, wie als Acetat, zu schützen, wobei in diesem Falle die Acylgruppe selbst alkyliert werden kann.

Nach der Einführung der 21-Mono- oder 21,21-Dialkyl-substituenten durch die beschriebenen Verfahren können ande schon in den Ausgangssubstanzen vorhandene Gruppen modifiziert und neue Gruppen oder Funktionen nach an sich bekannten Verfahren eingeführt werden, um die gewünschten Endprodukte herzustellen.

Eine 3-Hydroxylgruppe kann nach der Hydrolyse der schützenden Äthergruppe, z. B. durch Oppenauer-Oxidation, im Falle eines A5-Steroids oxidiert werden, um ein A4-3-Keto-steroid herzustellen oder mit Chromsäure im Falle entweder eines 5a- oder 5ß-3-Hydroxyderivats, um das entsprechende gesättigte 3-Keton zu erhalten.

Wenn eine 3-Ketogruppe in dem Ausgangsmaterial durch Bildung des Ketalderivats geschützt worden ist oder im Falle eines A4-3-Ketons als Enoläther für die Alkylierungsreaktion, ist es nur notwendig, diese zu hydrolysieren, um die Ketogruppe wiederherzustellen.

In Verbindungen, die eine A4-3-Ketogruppierung enthalten, können zusätzliche Doppelbindungen in den Stellungen C1-C2 und/oder C6-C7 durch bekannte chemische Verfahren eingeführt werden, wie durch Umsetzung mit geeigneten Chinonderivaten, oder mikrobiologisch mit einem entsprechenden Mikroorganismus.

Ein 3-Keto-5a-steroid kann in ein A1,4-3-Ketosteroid umgewandelt werden mit Hilfe von Selendioxid oder durch Umsetzung mit einem Chinon, wie Dichlordicyanobenzo-chinon oder durch Halogenierung in den Stellungen 2 und 4 und anschliessende Dehydrohalogenierung nach an sich bekannten Verfahren.

Ein 3-Keto-5ß-steroid kann in ein A4-3-Ketosteroid umgewandelt werden mit Hilfe von Selendioxid oder durch Mono-bromierung in 4-Stellung und anschliessende Dehydro-20 bromierung und das so gebildete A4-3-Keton kann in das A1,4-3-Keton durch weitere Umsetzung mit Selendioxid oder Dichlordicyanobenzochinon umgewandelt werden. Wahlweise kann ein 3-Keto-5ß-steroid direkt in ein A1,4-3-Keton umgewandelt werden durch Umsetzung mit Selendioxid oder mit 2S einem geeigneten Chinon, wie Dichlordicyanobenzochinon,

oder durch Dihalogenierung, z. B. Dibromierung, in den Stellungen 2 und 4 und anschliessende Dehydrohalogenierung nach an sich bekannten Verfahren.

Ein A4-3-Ketosteroid kann in das entsprechende A6-Derivat 30 umgewandelt werden durch Umsetzung mit einem geeigneten Chinon, wie Chloranil, und die so gebildete A4'6-3-Ketover-bindung kann dann in das entsprechende A1,4,6-3-Keto-derivat umgewandelt werden durch Umsetzung mit einem entsprechenden Chinon, wie Dichlordicyanobenzochinon. 35 Die mikrobiologische Einführung einer Doppelbindung in der Ci-C2-Stellung kann durchgeführt werden durch Inkuba- . tion mit einem 1,2-dehydrierenden Mikroorganismus, z. B. Corynbacterium Simplex, Bacillus sphaericus oder Bacillus subtilis.

40 Die Einführung eines Substituenten in 6-Stellung, sofern er nicht schon vorhanden ist, kann gegebenenfalls durchgeführt werden durch Umwandlung eines 3-Hydroxy-A5-steroids in das 5a,6cx-Epoxid und Behandlung der zuletzt genannten Verbindung mit Methylmagnesiumhalogenid, einer Halogensäure, 45 Bortrifluorid oder Fluorborsäure, wobei in jedem Falle das entsprechende 5a-Hydroxy-6ß-substituierte Derivat entsteht, das dann in die entsprechende A4-3-Keto-6ß-substituierte Verbindung umgewandelt werden kann durch Oxidation der 3-Hydroxygruppe mit z. B. Chromsäure und Dehydrierung der 50 5-Hydroxylgruppe, je nachdem unter sauren oder basischen Bedingungen. Die Isomerisierung des 6ß-Substituenten kann durch Behandlung mit Säure oder Base erreicht werden.

Die Einführung einer 11-Hydroxylgruppe kann mikro-ss biologisch durchgeführt werden, z. B. durch Inkubation mit einem in 11-Stellung hydroxylierenden Mikroorganismus, wie Curvularia oder einem Rhizopus, woraufhin die 11-Hydroxylgruppe zu einer 11-Ketogruppe oxidiert, acyliert oder dehydriert werden kann, um eine A9( 1 ^-Doppelbindung zu erhalten.

60 Nach der Bildung der Aa'4-3-Ketogruppe kann eine llß-Acyloxygruppe, sofern eine solche vorhanden ist, zu dem entsprechenden 1 lß-Hydroxyderivat unter verhältnismässig milden Bedingungen mit alkoholischem Alkali hydrolysiert werden und die so gebildete llß-Hydroxygruppe kann dann 65 gegebenenfalls zu der entsprechenden 11-Ketogruppe oxidiert werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

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Beispiel 1

3 ß-Hydroxy-16a, 17a,21 -trimethyl- A5-pregnen-20-on Zu einer Lösung von 1 g 3ß-Hydroxy-16a,17a-dimethyl-As-pregnen-20-on in 25 cm3 über Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran wurde unter Stickstoffatmosphäre und unter s Rühren eine Lösung von Trityllithium in über Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran zugegeben, bis die rote Farbe des Trityllithiums gerade bestehen blieb. Dann wurden 5 cm3 Methyljodid schnell unter heftigem Rühren zugegeben. Nach 30 Min. wurde die Lösung unter Vakuum zur Trockene io eingedampft. Der Rückstand, der ein 3-Methyläther war, wurde in 10 cm3 Äther und 40 cm3 Essigsäureanhydrid gelöst und die Lösung auf 0°C abgekühlt. Es wurden 7 cm3 Bortrifluorid-diäthylätherat, die vorher auf 0°C abgekühlt worden waren, zugegeben und die Lösung über Nacht im Kühlschrank stehen is gelassen und dann auf Eis gegossen. Das gummiartige Produkt (nun das 3-Acetat) wurde mit Kaliumcarbonat in Methanol hydrolysiert, über eine Siliciumdioxidsäule gereinigt und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhielt 0,6 g 3ß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-As-pregnen-20-on, 20

Fp 174—178°C.

Beispiel 2

3ß-Hydroxy-l 6a, 17 a,21-trimethyl-As-pregnen-20-on 1 g3ß-Hydroxy-16a,17a-dimethyl-As-pregnen-20-on- 2S 3-benzoat wurde mit Trityllithium und Methyljodid, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Die Hydrolyse mit Kaliumhydroxid in Methanol ergab ein Gemisch des 3-Alkohols und 3-Methyläthers, der entsprechend Beispiel 1 in den 3-Alkohol umgewandelt wurde. Nach Reinigung und Umkristallisieren 30 erhielt man 0,7 g3ß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A5-pregnen-20-on, das mit dem in Beispiel 1 hergestellten identisch war.

Beispiel 3

3ß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A5-pregnen-20-on 3S 1,45 g 3ß-Hydroxy-16a,17a-dimethyl-A5-pregnen-20-on-3-tetrahydropyranyläther wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Trityllithium und Methyljodid behandelt. Das rohe Produkt wurde in 25 cm3 80%iger Essigsäure gelöst und 30 Min. erwärmt. Der bei Zugabe von Wasser entstehende Feststoff 40 wurde abfiltriert, getrocknet und umkristallisiert. Man erhielt 0,85 g 3ß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-As-pregnen-20-on, das mit dem entsprechend Beispiel 1 hergestellten identisch war.

Nach dem gleichen Verfahren erhielt man, ausgehend von 4S 3ß, 11 a-Dihydroxy- 16a, 17a-dimethyl-As-pregnen-20-on-bistetrahydropyranyläther und 16a,21-Dimethyl-A9(n'-5a-pregnen-3,20-dion-3-dimethylketal 3ß,l la-Dihydroxy-16a, 17a,21-trimethyl-A5-pregnen-20-on (amorpher Feststoff) bzw. 16a,21,21-Trimethyl-A9(I1)-5a-pregnen-3,20-dion so

(Fp 156-159°C).

Beispiel 4

3ß-Hydroxy- 16a,17a,21 -trimethyl- A9(11 )-5a-pregnen-20-on Eine Lösung von Trityllithium in trockenem THF wurde unter Rühren zu einer Lösung von 7 g 3ß-Hydroxy-16a,17a- ss dimethyl-A9(11 '-5a-pregnen-20-on-3-tetrahydropyranyläther in 125 cm3 trockenem THF unter Stickstoff bei 0°C zugegeben bis ein geringer Überschuss vorhanden war. Dann wurden 25 cm3 trockenes Methyljodid rasch unter heftigem Rühren zugegeben und nach 30 Min. die Lösung unter Vakuum zur «0 Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 60 cm3 80%iger Essigsäure 30 Min. auf einem Dampfbad hydrolysiert, abgekühlt, das Produkt mit Wasser ausgefällt und über Äther/Methylenchlorid isoliert. Der gewaschene und getrocknete Auszug wurde eingedampft und das rohe Produkt 6s über eine Siliciumoxidsäule gereinigt und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhielt 4,2 g 3ß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A9(Ui-5a-pregnen-20-on, Fp 156-157°C.

Nach dem oben beschriebenen Verfahren, ausgehend von 16a,17a-Dimethyl-A9(U)-5a-pregnen-3,20-dion-3-dimethyl-ketal, 16a-Methyl-A9(11)-5a-pregnen-3,20-dxon-3-dimethylketal, 16a-Methyl-17a-hydroxy-A9(11)-5a-pregnen-3,20-dion-3-dimethylketal-17-acetat, 16a-Methyl-17a-hydroxy-A9(n,-5a-pregnan-3,20-dion-3-dimethylketal, 16ß,17a-Dimethyl-A9(11)-5a-pregnen-3,20-dion-3-dimethylketal, 16a,17a,21-Trimethyl-A9(u>-5a-pregn en-3,20-dion-3 -dimethylketal, 16 a, 17a,21 -Trimethyl- A9'n)-5ß-pregnen-3,20-dion-3-dimethylketal, 16a,17a-Dimethyl-A9(1 -5ß-pregnen-3,20-dion-3-dimethyl-ketal und 6-Fluor-16a,17a-dimethyl-As-pregnen-3,20-dion-3-äthylenketal, erhielt man 16a,17a,21-Trimethyl-A9(11)-5a-pregnen-3,20-dion (Fp 173-176°C), 16a,21-Dimethyl-A9(11)-5a-pregnen-3,20-dion (Fp 157—159°C), 16a,21-Dimethyl-17a-hydroxy-A9(11)-5a-pregnen-3,20-dion-17-acetat (Fp 198-204°C), 16a,21-Dimethyl-17a-hydroxy-A9(n)-5a-pregnen-3,20-dion-17-methvläther (Fp 189-194°C), 16ß-17a,21-Trimethyl-A9tl -5a-pregnen-3,20-dion (Fp 170—172°C), 16a,17a,21,21-Tetramethyl-A9(11)-5a-pregnen-3,20-dion (Fp 126-133°C), 16a,17a,21,21-Tetra-methyl-A9(11)-5ß-pregnen-3,20-dion (Fp 113-116°C), 16a,17a,21-Trimethyl-A9(11)-5ß-pregnen-3,20-dion (Fp 185—189°C) bzw. 6a-Fluor-16a,17a,21-trimethyl-A4-pregnen-3,20-dion (Fp 193,5-197,5 °C).

Beispiel 5

3ß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-As-pregnen-20-on Zu einer Lösung von 10 g 3ß-Hydroxy-16a,17a-dimethyl-21-brom As-pregnen-20-on-3-acetat in 250 cm3 über Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran wurden unter Rühren und Stickstoffatmosphäre 35 cm3 einer l,0n Methylmagnesiumchloridlösung in Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 5 Min.

wurden 50 cm3 trockenes Methyljodid zugegeben und die Lösung über Nacht auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Methyljodid wurde abgedampft und der gekühlte Rückstand in eine Ammoniumchloridlösung gegossen. Das Produkt war nach der Hydrolyse mit Kaliumhydroxid in Methanol ein Gemisch von 3ß-Hydroxy-16a,17a-dimethyl-A5-pregnen-20-on, 3ß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A5-pregnen-20-onund 3ß-Hydroxy-16a, 17a,21,21-tetramethyl-As-pregnen-20-on. Beim Chromatographieren über Siliciumdioxid erhielt man ein Gemisch der Trimethyl- und Tetramethylderivate, das durch Kristallisation aus Aceton/Hexan gereinigt wurde,

wobei man 2,0 g 3ß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A5-pregnen-20-on (Fp 174—177° C) erhielt, das mit dem in Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch war.

Beispiel 6

3ß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-As-pregnen-20-on Zu 400 cm3 unter einem Drikold-Kühler am Rückfluss siedenden Ammoniak wurden 3,3 g Natrium in kleinen Stücken zugegeben. Nachdem die blaue Farbe der Natriumlösung verschwunden war (das kann durch Zugabe eines Eisen-III-Salzes katalysiert werden), wurden 10 g 3ß-Hydroxy-16a,17a-dimethyl-As-pregnen-20-on in 200 cm3 über Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 1,75-stündi-gem Rühren wurden 50 cm3 trockenes Methyljodid, verdünnt mit 200 cm3 Tetrahydrofuran, zugetropft. Die Lösung wurde dann über Nacht gerührt, wobei der Ammoniak verdampfte. Der Rückstand wurde mit einer Lösung von 6,0 g Ammoniumchlorid in 200 cm3 Wasser behandelt und das Gemisch mit 500 cm3 Äther extrahiert. Die wässrige Schicht wurde erneut mit 2 X 250 cm3 Äther extrahiert und die vereinigten ätherischen Auszüge wurden mit verdünnter Salzsäure, Natrium-thiosulfatlösung und Wasser zur Neutralität gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Bortrifluorid/Essigsäureanhydrid behandelt und dann, wie in Beispiel 1 beschrieben, zu dem 3-Alkohol hydrolysiert. Das

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Produkt war ein Gemisch aus dem Ausgangsmaterial, 3ß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A5-pregnen-20-on und einer kleinen Menge 3ß-Hydroxy-16a,17a,21,21-tetramethyl-As-pregnen-20-on, aus dem 3,5 g 3ß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-As-pregnen-20-on (Fp 174—177°C) nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren isoliert wurden.

Beispiel 7

3ß-llß-Dihydroxy-16a,17a,21-trimethyl-5 a-pregnan-20-on-11-acetat Eine Lösung von 2 g 3ß,llß-Dihydroxy-16a,17a-dimethyl-5a-pregnan-20-on-3-tetrahydropyranyläther-l 1-acetat in 20 cm3 trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Lösung von 1,1 Moläquivalent Lithiumdiisopropylamid in 20 cm3 Tetrahydrofuran bei — 25 °C unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Nach 30 Min. wurde die Lösung auf — 5°C erwärmt und es wurden 10 cm3 Methyljodid zugegeben und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 80%iger Essigsäure gelöst und über Nacht stehen gelassen. Bei Zugabe von Wasser erhielt man einen kristallinen Feststoff, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und umkristallisiert wurde. Es war 3 ß,l 1 ß-Dihydroxy-16a, 17 <x,2 l-trimethyl-5 a-pregnan-20-on-11-acetat (Fp 178—181°C).

Wiederholung des oben beschriebenen Verfahrens, ausgehend von llß-Hydroxy-16a,17a-dimethyl-5a-pregnan-3,20-dion-3-dimethylketal-ll-acetat, ergab llß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-5a-pregnan-3,20-dion-l 1-acetat (Fp 158-163 °C).

Beispiel 8

3a,llß-Dihydroxy-16a,17a,21-trimethyl-5ß-pregnan-20-on-ll-propionat und 3a,llß-Dihydroxy-16a,17a,21-trimethyl-5ß-pregnan-20-on-ll-isobutyrat Eine Lösung von 2 g 3a,llß-Dihydroxy-16a,17a-dimethyl-5ß-pregnan-20-on-3-tetrahydropyranyläther-l 1-acetat in 20 cm3 trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Lösung von 2,2 Moläquivalent Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei — 250 C zugegeben. Die Temperatur wurde auf — 5 ° C erhöht und es wurden 10 cm3 Methyljodid zugegeben. Das Produkt wurde, wie in Beispiel 8 beschrieben, hydrolysiert und aufgearbeitet und über Methylenchlorid isoliert, wobei man ein nicht kristallines Gemisch von 3a,llß-Dihydroxy-16a,17a,21-trimethyl-5ß-pregnan-20-on-l 1-propionat und 3a, llß-Dihydroxy-16a, 17a,21 -trimethyl-5 ß-pregnan-20-on-11-isobutyrat (5:1) erhielt.

Das gleiche Verfahren ergab, ausgehend von llß-Hydroxy-16a,17a-dimethyl-5ß-pregnan-3,20-dion-3-dimethylketal-11-acetat, ein nicht kristallines Gemisch von llß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-5ß-pregnan-3,20-dion-ll-pröpionat und llß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-5ß-pregnan-3,20-dion-11-isobutyrat.

Beispiel 9

3ß-Hydroxy-16a,17a,21,21-tetramethyl-As-pregnen-20-on Zu 40 cm3 flüssigem Ammoniak, der unter einem Drikold-Kühler unter Rückfluss siedete, wurde unter Rühren 1 g Natrium in kleinen Stücken zugegeben. Wenn die blaue Farbe der Natriumlösung verschwand (das kann durch Zugabe eines Eisen-III-Salzes katalysiert werden), wurde 1 g 3ß-Hydroxy-16a,17a-dimethyl-As-pregnen-20-on in 20 cm3 über Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran langsam zugegeben. Nach 1,5 h wurden 5 cm3 trockenes Methyljodid in 20 cm3 Tetrahydrofuran zugetropft. Nach Rühren über Nacht, wobei der Ammoniak verdampfte, wurde eine Lösung von 0,6 g Ammoniumchlorid in 20 cm3 Wasser zugegeben und das entstehende Gemisch mit 50 cm3 Äther extrahiert. Die wässrige Phase wurde erneut mit 2 X 25 cm3 Äther extrahiert und die vereinigten Ätherauszüge wurden mit verdünnter Salzsäure, Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man das Produkt als gummiartigen Feststoff erhielt. Dieser 3-Methyläther wurde in 15 cm3 Äther gelöst und mit 7 cm3 Bortrifluoriddiäthylätherat und 40 cm3 Essigsäureanhydrid bei 00 C über Nacht behandelt und auf Eis gegossen. Dieses Produkt wurde abfiltriert, mit Kalium-carbonat in Methanol hydrolysiert und aus Aceton/Äther umkristallisiert. Man erhielt 0,7 g 3ß-Hydroxy-16a,17a,21,21-tetramethyl-As-pregnen-20-on, Fp 151-166 °C.

Beispiel 10

3ß-Hydroxy-16a,17a,21,21-tetramethyl-As-pregnen-20-on 1,4 g 3ß-Hydroxy-16a,17a-dimethyl-A5-pregnen-20-on-3-tetrahydropyranyläther wurden mit 1 g Natrium in 40 cm3 Ammoniak und 5 cm3 Methyljodid, wie in Beispiel 9 beschrieben, behandelt. Das rohe Produkt wurde in 12 cm3 80%iger Essigsäure gelöst und 30 Min. erwärmt. Der sich bei Zugabe von Wasser büdende Feststoff wurde abfiltriert, getrocknet und aus Aceton/Äther umkristallisiert. Man erhielt 0,85 g 3ß-Hydroxy-16a,17a,21,21-tetramethyl-A5-pregnen-20-on, das mit dem entsprechend Beispiel 9 hergestellten identisch war.

Das oben angegebene Verfahren ergab, ausgehend von 16a,17a-dimethyl-A9(11)-5a-pregnen-3,20-dion-3-dimethyl-ketal 16a,17a,21,21-Tetramethyl-A9(11)-5a-pregnen-3,20-dion, Fp 126-133°C.

Beispiel 11

3ß-Hydroxy-16a,17a,21,21-tetramethyl-A5-pregnen-20-on Zu einer Lösung von 2 g 3ß-Hydroxy-16a,17a,21-tri-methyl-A5-pregnen-20-on und 0,1 g Kupfer-II-acetat in 100 cm3 über Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran wurden unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur langsam 60 cm3 einer I,0n-Lösung von Magnesium-bromid in Tetrahydrofuran zugegeben. Die Lösung wurde 3 h gerührt, dann wurden 20 cm3 trockenes Methyljodid zugegeben und das Gemisch über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Methyljodid wurde dann abgedampft und die abgekühlte Lösung in 300 cm3 Wasser gegossen, enthaltend 10 g Ammoniumchlorid und 5 g Natriumthiosulfat. Das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Das Produkt wurde erneut nach dem gleichen Verfahren behandelt und die Reaktion wurde insgesamt fünfmal wiederholt, wobei jedesmal das gründlich getrocknete Produkt aus der vorhergehenden Reaktion verwendet wurde.

Das Endprodukt wurde über Siliciumdioxid chromato-graphiert und aus Aceton/Äther umkristallisiert. Man erhielt 0,5 g 3ß-Hydroxy-16a,17a,21,21-tetramethyl-As-pregnen-20-on, das mit dem in Beispiel 9 hergestellten identisch war.

Beispiel 12

16a,17a,21-Trimethyl-A9(-n)-5a-pregnen-3,20-dion Eine Lösung von 5,2 g 3ß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-a 9(11-5a-pregnen-20-on in 50 cm3 Aceton wurde mit 7 cm3 einer 8n-Chromsäurelösung 10 Min. lang unter äusserer Kühlung behandelt. Überschüssiges Reagenz wurde mit Iso-propanol zerstört und das Gemisch filtriert, gewaschen und getrocknet. Man erhielt 4,9 g 16a,17a,21-Trimethyl-A9(11)-5a-pregnen-3,20-dion, Fp 173-176°C.

Nach dem oben beschriebenen Verfahren, ausgehend von 3ß-Hydroxy-16ß,17a,21-trimethyl-A9(n)-pregnen-20-on und 3 ß, 11 ß-Dihydroxy- 16 a, 17a,2 l-trimethyl-5 a-pregnan-20-on-ll-acetat, erhielt man 16ß,17a,21-Trimethyl-A9(n)-5a-pregnen-3,20-dion (Fp 170-171,5°C) bzw. llß-Hydroxy-

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16a, 17 a, 21 -trimethyl-5 a-pregnan-3,20-dion-11-acetat (Fp 158-163°C).

Beispiel 13

16a,17a,21-Trimethyl-A9(11)-5a-pregnen-3,20-dion Eine Lösung von 2 g 16a,17a-Dimethyl-A9(11)-5a-pregnen-3,20-dion-3-dimethylketal in 50 cm3 über Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran wurde langsam unter Rühren zu einer Lösung von 1,5 Moläquivalent Lithiumdiisopropylamid (hergestellt aus 1,23 cm3 Diisopropylamin) in 8 cm3 Tetrahydrofuran bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde 30 Min. gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und dann erneut auf 0°C abgekühlt und 10 cm3 Methyljodid unter heftigem Rühren schnell zugegeben. Das Kühlbad wurde erneut entfernt und nach 30 Min. langem Rühren wurde die Lösung unter Vakuum zur Entfernung des Methyljodids eingeengt. Es wurden 25 cm3 80%iger Essigsäure zugegeben und die Lösung über Nacht stehen gelassen. Das Produkt wurde als kristalliner Feststoff durch langsame Zugabe von Wasser ausgefällt. Es wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 1,8 g 16a,17a,21-Trimethyl-A9(11)-5a-pregnen-3,20-dion, Fp 173—176°C.

Beispiel 14

16a,17a,21-Trimethyl-A9(1I)-5a-pregnen-3,20-dion Eine Lösung von 1 g 16a,17a-Dimethyl-A9(11)-5a-pregnen-3,20-dion-3-dimethylketal in 25 cm3 über Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran wurde langsam unter Rühren zu einer Lösung von 1,5 Moläquivalent Lithiumdiäthylamid (hergestellt aus 0,45 cm3 Diäthylamin) in 4 cm3 Tetrahydrofuran bei 0 ° C unter Stickstoffatmosphäre zugegeben. Es wurden 5 cm3 trockenes Methyljodid anschliessend zugegeben und die Reaktion entsprechend Beispiel 14 durchgeführt und das Produkt ebenso aufgearbeitet. Man erhielt 0,9 g 16a,17a,21-Trimethyl-A9(11)-5a-pregnen-3,20-dion, identisch mit einer Probe nach Beispiel 13.

Beispiel 15

16a,17a,21-Trimethyl-A4-pregnen-3,20-dion Eine Lösung von 10 g 3ß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-As-pregnen-20-on in 100 cm3 trockenem Toluol und 50 cm3 Cyclohexanon wurde mit einer Lösung von 5 g Aluminium-isopropoxid in 50 cm3 Toluol behandelt. Das Gemisch wurde 45 Min. unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und mit einer Lösung von 20 g Rochelle-Salz in 50 cm3 Wasser behandelt. Das Gemisch wurde mit Dampf destilliert, bis das Destillat klar war und das Produkt wurde filtriert, getrocknet und über Aluminiumoxid gereinigt. Man erhielt 7,72 g 16a,17a,21-Trimethyl-A4-pregnen-3,20-dion (Fp 165-170°C).

Beispiel 16

a) 3-Äthoxy-16a,17a-dimethyl-A3's-pregnadien-20-on 5 g 16a,17a-Dimethyl-A4-pregnen-3,20-dion wurden in 50 cm3 trockenem Dioxan suspendiert und es wurden 5 cm3 Äthylorthoformiat und 250 mg p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Das Gemisch wurde 2V2 h bei Raumtemperatur gerührt und ein weiterer Anteil von 5 cm3 Äthylorthoformiat zugegeben. Nach einer weiteren Stunde wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 2 cm3 Pyridin und anschliessend 10 cm3 einer 5 %igen Kaliumcarbonatlösung und anschliessend Wasser aufgearbeitet. Der gelbe kristalline Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen, getrocknet und über eine Säule mit Aluminiumoxid gereinigt. Man erhielt 4,13 g 3-Äthoxy-16a,17a-dimethyl-A3,s-pregnadien-20-on.

b) 16a,17a,21-Trimethyl-A4-pregnen-3,20-dion Eine Lösung von 1 g 3-Äthoxy-16a,17a-dimethyl-A3'5-pregnadien-20-on in 25 cm3 trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Lösung von 1,5 Moläquivalent Lithiumdnsopropylamid in 10 cm3 trockenem Tetrahydrofuran bei 0°C unter Stickstoff zugegeben und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wurden 5 cm3 Methyljodid zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 30 Min. gerührt. Überschüssiges Methyljodid wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in eine Natriumsulfitlösung gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert, gewaschen und in wässriger Essigsäure gelöst und 30 Min. auf dem Dampfbad erwärmt. Der beim Verdünnen mit Wasser entstehende Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen, getrocknet und über Siliciumdioxid gereinigt. Man erhielt 16a,17a,21-Tri-methyl-A4-pregnen-3,20-dion (Fp 166—170°C).

Beispiel 17

16a,17a,21-Trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion Eine Lösung von 1 g 16a,17a-DimethyI-A1,4-pregnadien-3,20-dion in 20 cm3 trockenem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren zu einer Lösung von 2,5 Moläquivalent Lithiumdiisopropylamid in 20 cm3 Tetrahydrofuran bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Die Lösung wurde innerhalb von 30 Min. auf Raumtemperatur erwärmt und es wurden 10 cm3 Methyljodid zugegeben. Nach weiteren 30 Min. wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, das Produkt abfiltriert, gewaschen, getrocknet und über eine Aluminiumoxidsäule gereinigt. Man erhielt 16a,17a,21-Trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion (Fp 164-165°C).

Beispiel 18

16a, 17a,21-Trimethyl-A1,4'9(11 '-pregnatrien-3,20-dion Zu einer Lösung von 30 g 16a,17a,21-trimethyl-A9(11)-5ß-pregnen-3,20-dion in 300 cm3 Chloroform und 15 cm3 Essigsäure wurden bei 0 0 C unter Rühren 6 cm3 Bromwasserstoff in Essigsäure zugegeben. 9,3 cm3 Brom als 10%ige Lösung in Chloroform wurden zugetropft und anschliessend eine 10%ige Natriumacetatlösung, bis die Reaktionslösung gegenüber Kongorot nicht mehr sauer war.

Die organische Schicht wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser zur Neutralität gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 45 g 2ß,4ß-Dibrom-16a,17a,21-trimethyl-A9(11)-5ß-pregnen-3,20-dion. Dieses gesamte Produkt wurde unter Rühren zu einer Suspension von 45 g Calciumcarbonat und 22,5 g Lithiumbromid in 900 cm3 Dimethylacetamid unter Stickstoff zugegeben, 10 Min. zum Sieden erhitzt, abgekühlt und unter Rühren zu 5000 cm3 Wasser und 90 cm3 Essigsäure gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, in Benzol gelöst und über Natriumsulfat getrocknet und die getrocknete Lösung durch eine Aluminiumoxidsäule gegeben. Die Säule wurde mit Äther gewaschen und die vereinigten Eluate zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde über eine Siliciumdioxidsäule gereinigt und aus Methylenchlorid/ Methanol umkristallisiert. Man erhielt 9 g 16a,17a,21-Tri-methyl-A1A9(11)-pregnatrien-3,20-dion (Fp 170-175°C).

Beispiel 19

16a,17a,21-Trimethyl-A1,4'9(11)-pregnatrien-3,20-dion 5,2 g 16a,17a,21-Trimethyl-A9(11)-5a-pregnen-3,20-dion in 70 cm3 Toluol wurden 18 h unter Rückfluss mit 7,6 g Dichlordicyanobenzochinon erhitzt Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat mit Wasser und Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch eine kurze Aluminiumoxidsäule gegeben. Das Eluat und die Waschflüssigkeiten wurden zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 30 cm3 Äthanol, enthaltend 10% Essig8

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säure, gelöst. Diese Lösung wurde 2 h mit 1 g Girards-Reagenz P unter Rückfluss erhitzt, dann in verdünnte Natriumhydroxidlösung gegossen und in Methylenchlorid extrahiert. Der Auszug wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockene eingedampft und aus Aceton/Äther s umkristallisiert. Man erhielt 2 g 16a,17cc,21-Trimethyl-^i,4,9(ii)_pregnatrjen_3 20-dion (Fp 170-175°C).

Wenn man entsprechend dem oben angegebenen Verfahren arbeitete und ausging von 16a,17a,21-Trimethyl-A9(11)-5ß-pregnen-3,20-dion, 16a,17a,21,21-Tetramethyl-A9(1I'-5a- io pregnen-3,20-dion, 16a, 17a, 21,21-Tetramethyl- A9(1 X)-5 ß-pregnen-3,20-dion, 16a,21-Dimethyl-A9'u)-5a-pregnen-3,20-dion, 16a,21,21-Trimethyl-A9(1 1}-5 a-pregnen-3,20-dion, 16ß,17a,21-Trimethyl-A9(11)-5a-pregnen-3,20-dion, llß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-5a-pregnan-3,20-dion- 15 11-acetat und 16a,17a-Dimethyl-21-äthyl-A9(11)-5a-pregnen-3,20-dion, erhielt man 16a,17a,21-Trimethyl-A1'4'9( )-pregna-trien-3,20-dion (Fp 170-175°C), 16a,17a,21,21-Tetramethyl-^i,4,9(ii)_pregnatr|en_2 20-dion (Fp 148—151°C), 16a,17a,21,21-Tetramethyl-A1, '9'n)-pregnatrien-3,20-dion 20 (Fp 148-151 °C), 16a,21 -Dimethyl-A1'4,9'11 '-pregnatrien-3,20-dion (Fp 142-146°C), 16a,21,21-Trimethyl-A1A9(11)-pregnatrien-3,20-dion (Fp 158-161°C), 16ß,17a,21-Tri-methyl-A1,4'9(n)-pregnatrien-3,20-dion (Fp 205-207 °C), 11 ß-Hydroxy-16a, 17a, 21-trimethyl-A 1,4-pregnadien-3,20- 25 dion-ll-acetat (Fp 203-205 °C) bzw. 16a,17a-Dimethyl-21-äthyl-A1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion (Fp 129-132°C).

Beispiel 20

11 ß-Hydroxy- 16a,17a,21 -trimethyl- A 1,4-pregnadien- 30 3,20-dion-ll-propionatund llß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-ll-isobutyrat.

1,9 g des Gemisches aus llß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyI-5 ß-pregnan-3,20-dion-l 1-propionat und 11 ß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-5ß-pregnan-3,20-dion-l 1-isobutyrat 35 (hergestellt entsprechend Beispiel 8) wurden genau wie in Beispiel 19 beschrieben dehydriert. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographieren über Siliciumdioxid gereinigt. Man erhielt llß-Hydroxy-16a,17a,21-Trimethyl-A1'4-pregnadien-3,20-dion-ll-propionat (Fp 152-154°C) und 40 llß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion-11-isobutyrat (Fp 189-197°C).

Beispiel 21

a) 9ß,llß-Epoxy-16a,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien- 45

3,20-dion

Eine Lösung von 2 g 16a,17a,21-Trimethyl-A1'4,9'11)-pregnatrien-3,20-dion in 24 cm3 DMF, enthaltend 0,4 cm3 Perchlorsäure, wurde bei Raumtemperatur 2 h mit 1,55 g N-Bromsuccinimid unter Ausschluss von Licht gerührt. so

Überschüssiges Reagenz wurde mit Natriumbisulfitlösung zerstört und das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 2,6 g 9a-Brom-llß-hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-formiat. ss

2,6 g des Bromformiats wurden in 30 cm3 Methanol suspendiert und unter Stickstoff mit 6 cm3 einer l,ln-Natrium-methoxidlösung in Methanol 0,5 h gerührt. Die Lösung wurde mit Essigsäure neutralisiert und mit Wasser verdünnt. Das gummiartige Produkt wurde in Äther extrahiert, zur Neutralität «o gewaschen, getrocknet und über eine kurze Säule von Aluminiumoxid gereinigt und schliesslich aus Äther umkristallisiert. Man erhielt 1,5 g 9ß,llß-Epoxy-16a,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion (Fp 125-131°C).

Bei Wiederholung des Verfahrens, ausgehend von fis

6a,16a,17a,21-Tetramethyl-A1,4'9(11)-pregnatrien-3,20-dion, 16a,17a,21,21-Tetramethyl-A1,4'9(11)-pregnatrien-3,20-dion, 6a-Fluor-16a,17a,21-trimethyl-A1,4'9(n)-pregnatrien-3,20-dion,

16a,21-Dimethyl-A1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion, 16a,21,21-Trimethyl-A1,4'9(n)-pregnatrien-3,20-dion, 16ß,17a,21-Trimethyl-AI,4'9(11)-pregnatrien-3,20-dion und 16a,17a-Dimethyl-21-äthyl-A1,4'9(u)-pregnatrien-3,20-dion, erhielt man 6a,16a,17a,21-Tetramethyl-9ß,llß-epoxy-A1,4-pregnadien-3,20-dion, 9ß-llß-Epoxy-16a, 17a,21,21-tetramethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion (Fp 146—153°C), 6a-Fluor-9ß,llß-epoxy-16a,17a,21-trimethyl-A1,4-pregna-dien-3,20-dion (Fp 180-182°C), 9ß,ilß-Epoxy-16a,21-dimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion (Fp 153-158°C), 9ß,llß-Epoxy-16a,21,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion (Fp 135-142°C), 9ß,llß-Epoxy-16ß,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion (Fp 138-140°C) bzw. 9ß,llß-Epoxy-16a,17a-dimethyl-21-äthyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion (nicht kristallin).

b) 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A1'4-pregnadien-3,20-dion Gasförmiger Fluorwasserstoff wurde in Gemisch von 2 cm3 äthanolfreiem trockenem Chloroform und 5 cm3 Tetrahydrofuran bei — 40° C eingeleitet, bis 3 g absorbiert waren. 1,2 g 9ß,llß-Epoxy-16a,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion in 6 cm3 trockenem Chloroform wurden zu einer Lösung von 3 g Fluorwasserstoff in 2 cm3 Chloroform und 5 cm3 Tetrahydrofuran bei — 40° C zugegeben und mit weiteren 7 cm3 Chloroform eingespült. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h im Eisbad stehen gelassen und dann vorsichtig in Eiswasser, enthaltend 20 g Kaliumcarbonat, gegossen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der entstehende Feststoff abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Das rohe Produkt wurde gereinigt über eine Siliciumdioxidsäule und umkristallisiert aus Aceton/Äther. Man erhielt 660 mg 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion (Fp 226-241°C).

Nach dem gleichen Verfahren, ausgehend von 6a,16a,17a,21-Tetramethyl-9ß,llß-epoxy-A1,4-pregnadien-3,20-dion,9ß,llß-Epoxy-16a,17a,21,21-tetramethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion, 6a-Fluor-9ß-llß-epoxy-16a,17a,21-trimethyl-A1,4-pregna-dien-3,20-dion, 9ß, 1 lß-Epoxy-16a,21 -dimethyl-A1'4-pregnadien-3,20-dion, 9ß, 11 ß-Epoxy, 16a,21,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion, 9ß,llß-Epoxy-16ß,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion und 9ß,l lß-Epoxy, 16a, 17a-dimethyl-21-äthyl- A1,4-pregnadien-3,20-dion,

erhielt man 6a,16a,17a,21-Tetramethyl-9a-fluor-llß-hydroxy-A1,4-pregnadien-3,20-dion, 9a-Fluor-11 ß-hydroxy- 16a, 17a,21, 21-tetramethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion (Fp 238-244°C), 6a,9a-Difluor-llß-hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A1'4-pregnadien-3,20-dion (Fp 252-265°C), 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,21-dimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion (Fp 247—248°C), 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,21,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion (Fp 235-237°C), 9a-Fluor-llß-hydroxy-16ß,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion (Fp 200-201°C) bzw. 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a-dimethyl-21-äthyl- A 1,4-pregnadien-3,20-dion (Fp 212—221°C).

Beispiel 22

9a-Chlor-llß-hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A1'4-pregnadien-3,20-dion 500 mg 16a,17a,21-Trimethyl-A1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion wurden in 20 cm3 10%igem wässrigen Dioxan gelöst, auf 10°C abgekühlt und 0,1 cm3 72%ige Perchlorsäure zugegeben und anschliessend 0,3 g N-ChlorSuccinimid und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Das Produkt wurde durch Wasser ausgefällt, abfiltriert, getrocknet und aus Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhielt 350 mg 9a-Chlor-11 ß-hydroxy- 16a,17a, 21 -trimethyl-A 1,4-pregnadien-3,20-dion (Fp 257-259°C).

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Beispiel 23

9 a, 11 ß-Dichlor-16a, 17 a,21-trimethyl- A 1,4~ pregnadien-3,20-dion 850 mg 16a,17a,21-Trimethyl-A1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion wurden in einem Gemisch aus 45 cm3 Chloroform und 5 cm3 Pyridin gelöst. Es wurde 45 s lang trockenes Chlor in die Lösung geleitet und das Reaktionsgemisch 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Chlor wurde durch Zugabe einer Natriumsulfitlösung zerstört und das Gemisch zur Entfernung des Schwefels filtriert. Die organische Phase wurde nach und nach mit 2n-HCl, Wasser, gesättigter Kalium-bicarbonatlösung und Wasser zur Neutralität gewaschen. Der getrocknete Auszug wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand über eine Siliciumdioxidsäule gereinigt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 500 mg 9a,llß-Dichlor-16a,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion (Fp 200-210 °C).

Wiederholung des Verfahrens, ausgehend von 6a-Fluor-16a,17a,21-trimethyl-A1A9tll)-pregnatrien-3,20-dion, 6a, 16a, 17a, 21-T etramethyl-A1,4-9(11 '-pregnatrien-3,20-dion, und 16ß,17a,21-Trimethyl-A1,4'9flI)-pregnatrien-3,20-dion, ergab 6a-Fluor-9a, 11 ß-dichlor-16a, 17a,21-trimethyl-A1'4-pregnadien-3,20-dion (Fp 225-240° C Zers.) 6a,16a,17a,21-Tetramethyl-9a,llß-dichlor-A1,4-pregnadien-3,20-dion (Fp 218-234° C Zers.) bzw. 9a,llß-Dichlor-16ß,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion (Fp 165-166°C).

Beispiel 24

9a-Fluor-16a,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,ll,20-trion

Zu einer Lösung von 500 mg 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A1'4-pregnadien-3,20-dion in 30 cm3 Aceton wurde bei Raumtemperatur unter Rühren langsam

I cm3 7,9n-Jones Chromsäurereagenz zugegeben. Nach 10 Min. wurde Isopropanol zugegeben, um überschüssiges Reagenz zu zerstören und das Produkt durch langsame Zugabe von Wasser ausgefällt, abfiltriert und getrocknet. Eine Lösung des Feststoffs in Methylenchlorid wurde durch eine kurze Kolonne mit Aluminiumoxid geleitet, zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhielt 440 mg 9a-Fluor-16a,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,11,20-trion (Fp 190-215°C).

Nach dem gleichen Verfahren, ausgehend von 9a-Chlor-

II ß-hydroxy- 16a, 17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion, 9a-Fluor-llß-hydroxy-16a,17a,21,21-tetramethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion, 11 ß-Hydroxy- 16a, 17a,21-tri-methyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion, 9a-Fluor-llß-hydroxy-16ß,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion, 1 lß-Hydr-oxy-16ß,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion und 6a-Fluor-lla-hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion, erhielt man 9a-Chlor-16a,17a,21-trimethyl-A1'4-pregnadien-3,ll,20-trion (Fp 242-245°C), 9a-Fluor-16a,17a,21,21-tetramethyl-A1,4-pregnadien-3,ll,20-trion

(Fp 167—171 °C), 16a,17a,21-Trimethyl-A1,4-pregnadien-3,11,20-trion (Fp 247-249°C), 9a-Fluor-16ß-17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,ll-20-trion (Fp 154—155°C), 16ß,17a,21-Trimethyl-A1'4-pregnadien-3,ll,20-trion (Fp 181—182°C) bzw. 6a-Fluor-16a,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,ll-20-trion (Fp 218-228°C).

Beispiel 25

9a-Chlor-llß-fluor-16a,17a,21-trimethyl-A1'4-pregnadien-3,20-dion Eine Lösung von 2 g 16a,17a,21-trimethyl-A1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion in 50 cm3 Chloroform und 12 cm3 Pyridin wurde mit einer Lösung von 3 g Fluorwasserstoff in 8 cm3 Tetrahydrofuran und 4 cm3 Chloroform behandelt und anschliessend mit 1 g N-Chlorsuccinimid. Nach einer Woche bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in einen Überschuss von 10%iger Natriumacetatlösung gegossen und das Produkt über Methylenchlorid isoliert. Das rohe Produkt wurde über eine Silicagelsäule gereinigt und aus Äther umkristallisiert. Man erhielt 1,2 g 9a-Chlor-llß-fluor-16a, 17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion (Fp 208—211° C).

Beispiel 26

11 ß-Hydroxy-16a, 17 a,21-trimethyl- A1,4-pregnadien-3,20-dion

Eine Lösung von 22 g llß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion-l 1-acetat in 460 cm3 Methanol wurde durch Zugabe von Kaliumhydroxidlösung bei Raumtemperatur hydrolysiert. Überschüssiges Alkali wurde mit Essigsäure neutralisiert und das Produkt mit Wasser ausgefällt, abfiltriert, gewaschen, getrocknet und über eine Siliciumdioxidsäule gereinigt und aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert. Man erhielt llß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion (Fp 230-273 °C).

Nach dem oben beschriebenen Verfahren, ausgehend von einem Gemisch aus llß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion-ll-propionat und -11-isobutyrat und 1 lß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A1,4'6-pregnatrien-3,20-dion-ll-propionat, erhielt man llß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion (Fp 230-273°C) bzw. llß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A1'4'6-pregnatrien-3,20-dion(Fp 226-233 °C).

Beispiel 27 11 ß-Hydroxy- 16a,17a,21 -trimethyl-A1A-pregnadien-3,20-dion Eine Lösung von 2,5 g 16a,17a,21-trimethyl-A1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion in 50 cm3 Tetrahydrofuran, enthaltend Perchlorsäure, wurde 1 h bei Raumtemperatur mit 1,32 g N-Bromsuccinimid gerührt. Überschüssiges Reagenz wurde mit Natriumbisulfitlösung zerstört und das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 3,15 g 9a-Brom-llß-hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion.

Die 3,15 g Bromhydrin in 80 cm3 Dimethylsulfoxid wurden zu einer Lösung von 4,7 cm3 N-Butanthiol und 9,5 g Chrom-acetat in 42 cm3 Dimethylsulfoxid unter Rühren zugegeben,

über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann in eine Natriumchloridlösung gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert, getrocknet und aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert. Man erhielt llß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A1'4-pregnadien-3,20-dion (Fp 230-269 °C).

Nach dem gleichen Verfahren, ausgehend von 6a,16a,17a,21-Tetramethyl-A1,4'9(11)-pregnatrien-3,20-dion, 16ß,17a,21-Trimethyl-A1,4'9(11)-pregnatrien-3,20-dion, 16a,21-Dimethyl-A1,4'9(n)-pregnatrien-3,20-dion, 16a,17a,21,21-Tetramethyl-A1'4'91'11>-pregnatrien-3,20-dion, 16a,21,21-Trimethyl-Ai.4,9(i i)-pregnatrieii-3,20-dion und 16a,17a-Dimethyl-21-äthyl-A1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion, erhielt man 6a,16a,17a,21-Tetramethyl-llß-hydroxy-A1,4-pregnadien-3,20-dion, llß-Hydroxy-16ß,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion (Fp 232-240°C), llß-Hydroxy-16a,21-dimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion (Fp 201-204°C), llß-Hydroxy-16a,17a,21,21-tetramethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion (Fp 235—239°C), llß-Hydroxy-löa^Ul-trimethyl-A1'4-pregnadien-3,20-dion (Fp 208-214°C) bzw. llß-Hydroxy-16a,17a-dimethyl-21-äthyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion (Fp 221—227°C).

s

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15

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30

35

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Beispiel 28

llß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A4-pregnen-3,20-dion und llß-Hydroxy-16a,17a,21-trimediyl-A1-5a-pregnen-3,20-dion Eine Lösung von 10 g llß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-5a-pregnan-3,20-dion-l 1-acetat in 100 cm3 Essigsäure wurde mit 2,73 cm3 einer 10%igen Lösung von Brom in Essigsäure behandelt. Nach vollständiger Reaktion wurde Natriumacetat-lösung zugegeben und der entstehende Feststoff abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei man 12 g des rohen Produktes erhielt.

Das rohe monobromierte Produkt wurde unter Rühren zu einem heissen Gemisch aus 100 cm3 Dimethylformamid, 2,5 g Lithiumbromid und 5 g Calciumcarbonat unter Stickstoff zugegeben. Nach 10 Min. wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, in wässrige Essigsäure gegossen und das Produkt filtriert, gewaschen und getrocknet.

9,2 g des rohen Produktes wurden 8 h mit methanolischem Kaliumhydroxid unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, mit Essigsäure neutralisiert und in Wasser gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Chromatographieren über Silicagel gereinigt. Man erhielt llß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A4-pregnen-3,20-dion (Fp 200-202°C) und llß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A1-5a-pregnen-3,20-dion (Fp 235-243°C).

Nach dem oben beschriebenen Verfahren, ausgehend von llß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-5ß-pregnan-3,20-dion-11-propionat, erhielt man ein Gemisch von 1 lß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A4-pregnen-3,20-dion (Fp 200-202°C) und llß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A1-5ß-pregnen-3,20-dion (Fp 252-265 °C).

Beispiel 29

11 ß-Hydroxy- 16 a, 17 a, 21 -trimethyl-A4,6-pregnadien-3,20-dion-11-propionat 3 g llß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A4-pregnen-3,20-dion-ll-propionat und 1,94 g Dichlordicyatiochinon wurden in 50 cm3 Dioxan gelöst. Es wurde Chlorwasserstoff durch die Lösung geleitet, bis sich ein Niederschlag zu bilden begann und das Reaktionsgemisch weitere 20 Min. stehen gelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat in wässrige Natriumcarbonatlösung gegossen. Das Produkt wurde über Äther isoliert und durch Chromatographieren über Silicagel gereinigt. Man erhielt 2 g llß-Hydroxy-16a,17a,21-tri-methyl-A4'6-pregnadien-3,20-dion-ll-propionat als amorphen Feststoff.

Beispiel 30

llß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A1'4'6-pregnatrien-3,20-dion-l 1-propionat Eine Lösung von 1,8 g llß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A4'6-pregnadien-3,20-dion-ll-propionat in 40 cm3 Dioxan, enthaltend 1,3 g Dichlordicyanochinon wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde entsprechend Beispiel 21 aufgearbeitet. Man çrhielt llß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A1,4'6-pregnatrien-3,20-dion-l 1-propionat (Fp 180-189°C).

Beispiel 31

a) 3ß-lla-Dihydroxy-5a,6a-epoxy-16a,17a,21-trimethyl-

5a-pregnan-20-on-diacetat Eine Lösung von 22 g rohem 3ß-lla-Dihydroxy-16a,17a,21-trimethyl-As-pregnen-20-on aus Beispiel 3 in 220 cm3 Chloroform wurde mit 22 cm3 Peressigsäure und 2,2 g Natriumacetat 1 h gerührt, anschliessend überschüssige Peressigsäure durch vorsichtige Zugabe von Natriumsulfitlösung zerstört. Die organische Phase wurde neutral gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der gummiartige Rückstand wurde acetyliert und zuerst durch Chromatographieren über Siliciumdioxid und dann durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt. Man erhielt 10,5 g 3ß,lla-Dihydroxy-5a,6a-epoxy-16a,17a,21-trimethyl-5a-pregnan-20-on-diacetat (Fp 179-183°C).

b) 3ß,5a, 1 la-Trihydroxy-6ß-fluor-16a, 17a,21-trimethyl-

5a-pregnan-20-on-3,l 1-diacetat 5 g 3ß,lla-Dihydroxy-5a,6a-epoxy-16a,17a,21-trimethyl-5a-pregnan-20-on-diacetat wurden in 50 cm3 Diäthylenglykol-dimethyläther gelöst und mit 5 cm3 Bortrifluoridätherat und 4 cm3 einer 9n-Lösung von Fluorwasserstoff in Diäthylen-glykol— dimethyläther behandelt.

Nach 5 Min. wurde das Reaktionsgemisch in 500 cm3 Wasser, enthaltend 5 g Natriumacetat, gegossen. Das Produkt wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 5,2 g 3ß,5a,lla-Trihydroxy-6ß-fluor-16a,17a,21-trimethyl-5a-pregnan-20-on-3,11-diacetat als amorphen Feststoff, der nicht kristallisiert werden konnte.

c) 3ß,5a,lla-Trihydroxy-6ß-fluor-16a,17a,21-trimethyl-

5a-pregnan-20-on-l 1-acetat 5,2 g 3ß,5a,lla-Trihydroxy-6ß-fluor-16a,17a,21-trimethyl-5a-pregnan-20-on-3,l 1-diacetat wurden in 50 cm3 Methanol und 5 cm3 70%iger Perchlorsäure gelöst. Nach 3 h wurde das Reaktionsgemisch mit Natriumacetat gepuffert, eingeengt und in 250 cm3 Wasser gegossen. Das Produkt wurde in Äther extrahiert, neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographieren über eine Siliciumdioxidsäule gereinigt. Man erhielt 4 g 3ß,5a,lla-Trihydroxy-6ß-fluor-16a,17a,21-trimethyl-5a-pregnan-20-on-l 1-acetat als klare gummiartige Substanz, die nicht kristallisiert werden konnte.

d) 5a,lla-Dihydroxy-6ß-fluor-16a,17a,21-trimethyl-5 a-pregnan-3,20- dion-11 -acetat Eine Lösung von 3ß,5a,lla-Trihydroxy-6ß-fluor-16a,17a,21-trimethyl-5a-pregnan-20-on-l 1-acetat in 20 cm3 Aceton wurde mit 3 cm3 8n-Chromsäurelösung durch tropfenweise Zugabe unter Rühren und äusserem Kühlen behandelt. Nach vollständiger Oxidation wurde Methanol zugegeben, um überschüssiges Reagenz zu zerstören, und das Reaktionsgemisch mit 200 cm3 Wasser verdünnt, wobei man ein gummiartiges Produkt erhielt, das in Methylenchlorid/Äther extrahiert wurde. Der gewaschene und getrocknete Auszug wurde zur Trockene eingedampft. Man erhielt 3,8 g 5a,lla-Dihydroxy-6ß-fluor-16a,17a,21-trimethyl-5a-pregnan-3,20-dion-l 1-acetat als unbehandelbaren Gummi.

e) 6a-Fluor-lla-hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A4-pregnen-3,20-dion-acetat 3,8 g 5a, 11 a-Dihydroxy-6ß-fluor- 16a,17a,21 -trimethyl-5a-pregnan-20-on-l 1-acetat wurden in 20 cm3 Essigsäure gelöst und es wurde 10 Min. lang Chlorwasserstoff in die Lösung geleitet. Nach 15stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Lösung in 250 cm3 Wasser gegossen und das Produkt in Methylenchlorid/Äther extrahiert. Der Auszug wurde neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das rohe Produkt wurde über eine kurze Säule von Aluminiumoxid gereinigt und aus Aceton/Äther umkristallisiert. Man erhielt 2,8 g 6a-Fluor-lla-hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A4-pregnen-3,20-dion-acetat (Fp 174-178°C).

Beispiel 32

6a-Fluor-lla-hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion-acetat 2,7 g 6a-Fluor-lla-hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A4-

s

10

15

20

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45

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55

60

65

615 934

12

pregnen-3,20-dion-acetat in 30 cm3 Benzol wurden 15 h mit 1,7 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Das rohe Produkt wurde über eine kurze Säule mit Aluminiumoxid gereinigt und umkristallisiert. Man erhielt 1,75 g 6a-Fluor-lla-hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A1'4-pregnadien-3,20-dion-acetat (Fp 136-144°C).

Beispiel 33

6a-Fluor-1 la-hydroxy-16a, 17a,21 -trimethyl-A1'4-pregnadien-3,20-dion 1,6 g 6a-Fluor-lla-hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A1'4-pregnadien-3,20-dion-acetat wurden in 30 cm3 Methanol gelöst und mit 0,5 g Kaliumcarbonat 1 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, angesäuert, in Wasser gegossen und der Feststoff abfiltriert, gewaschen und getrocknet Man erhielt 1,4 g 6a-Fluor-lla-hydroxy-16a,17a,21-tri-methyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion (Fp 175—182°C).

Beispiel 34

a) 6a-Fluor-l 1 a-hydroxy-16a, 17a,21 -trimethyl-A1'4-pregnadien-3,20-dion-l 1-mesylat 1,4 g 6a-Fluor-lla-hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion wurden in 10 cm3 Pyridin gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit 0,8 cm3 Methansulfonylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei 0°C stehen gelassen, dann auf Eis gegossen und das Produkt abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Man erhielt 6a-Fluor-lla-hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion-l 1-mesylat, das nicht gereinigt wurde.

b) 6a-Fluor-16a,17a,21-trimethyl-A1,4'9(11)-pregnatrien-

3,20-dion

1,75 g rohes 6a-Fluor-lla-hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion-ll-mesylat wurden in 30 cm3 Dimethylformamid, enthaltend 1,5 g wasserfreies Natriumacetat, gelöst und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in 500 cm3 Wasser gegossen und das rohe Produkt abfiltriert, gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde getrocknet, zur Trockene eingedampft und das Produkt über eine kurze Säule mit Aluminiumoxid gereinigt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 0,82 g 6a-FIuor-16a,17a,21-trimethyl-A1'4'9(11)-pregnatrien-3,20-dion (Fp 192-202°C).

Beispiel 35

6a,16a,17a,21-Tetramethyl-A1,4'9(11)-pregnatrien-3,20-dion 5 g 3ß,lla-Dihydroxy-5,6a-epoxy-16a,17a,21-trimethyl-5a-pregnan-20-on-diacetat in 100 cm3 über Natrium getrocknetem Benzol gelöst wurden innerhalb von 15 Min. unter Rühren zu einer Lösung von Methylmagnesiumbromid (hergestellt aus 2 g Magnesium) in 85 cm3 Äther unter Stickstoff zugegeben. Während der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch erhitzt, so dass der Äther langsam destillierte und nach vollständiger Zugabe wurde weiteres über Natrium getrocknetes Benzol zugegeben und unter Destillation erhitzt, bis die Dampftemperatur 80 °C erreichte. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h unter Rückfluss erhitzt.

Das abgekühlte Gemisch wurde in Eiswasser, enthaltend 25 cm3 5n-Schwefelsäure, zugegeben und die organische Phase abgetrennt, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde reacety-liert mit Pyridin/Essigsäureanhydrid auf die übliche Weise und gereinigt über eine Säule mit Siliciumdioxid. Man erhielt 4,9 g 3ß,5a,lla-Trihydroxy-6ß,16a,17a,21-tetramethyl-5a-pregnan-20-on-3,l 1-diacetat als unbehandelbaren Gummi.

Dieses Produkt wurde nach der gleichen Reaktionsfolge wie in den Beispielen 31c—34b beschrieben umgewandelt. Man erhielt 6a,16a,17a,21-Tetramethyl-AM'9m) -pregnatrien-3,20-dion (Fp 160-165°C).

s

Beispiel 36

a) 3 ß-Hydroxy-5a,6 a-epoxy-16 a, 17a,21 -trimethyl-5 a-

pregnan-20-on-3-acetat Eine Lösung von 20 g 3ß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-10 As-pregnen-20-on in 200 cm3 Chloroform bei 0 ° C wurde mit 20 cm3 Peressigsäure, enthaltend 2 g Natriumacetat, behandelt. Die Lösung wurde unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt und nach 1,5 h auf 5°C abgekühlt und mit Natriumsulfitlösung behandelt. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid ls extrahiert, gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft.

Der gummiartige Rückstand wurde acetyliert und aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert. Man erhielt 3ß-Hydroxy-5a,6a-epoxy-16a,17a,21-trimethyl-5a-pregnan-20 20-on-3-acetat (Fp 180—186°C).

b) 6a,16a,17a,21-Tetramethyl-A4-pregnen-3,20-dion 15 g 3ß-Hydroxy-5a,6a-epoxy-16a,17a,21-trimethyl-5a-

pregnen-20-3-acetat wurden mit Methylmagnesiumbromid, 25 genau wie in Beispiel 40 beschrieben, behandelt.

Das abgekühlte Gemisch wurde auf die übliche Weise aufgearbeitet. Man erhielt 3ß,5a-Dihydroxy-6ß, 16a, 17a,21-tetramethyl-5a-pregnan-20-on.

14,5 g rohes 3ß,5a-Diol in 450 cm3 Aceton wurden mit 30 einer 8n-Chromsäurelösung nach dem in Beispiel 34, beschriebenen Verfahren oxidiert. Man erhielt 5a-Hydroxy-6ß,16a,17a,21-tetramethyl-5a-pregnan-3,20-dion.

13,9 g rohes 5a-Hydroxy-6ß,16a,17a,21-tetramethyl-5a-pregnan-3,20-dion wurden über Nacht in 200 cm3 Essigsäure, ss enthaltend Chlorwasserstoff, bei Raumtemperatur gerührt und aufgearbeitet. Man erhielt 6a,16a,17a,21-Tetramethyl-A4-pregnen-3,20-dion (Fp 162—166°C).

40 Beispiel 37

6a-Fluor-16a,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion Eine Lösung von 3,35 g 6a-Fluor-16a,17a,21-trimethyl-A4-pregnen-3,20-dion und 2,44 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzochinon in 50 cm3 Benzol wurde unter Rühren über Nacht 45 auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und das Hydrochinon abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Benzol verdünnt, mit Wasser, Kaliumbicarbonatlösung und dann mit Salzlösung zur Neutralität gewaschen, getrocknet und unter Vakuum eingeengt und durch eine Säule mit so Aluminiumoxid gegeben und mit Äther gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert. Man erhielt 2,35 g 6a-Fluor-16a,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion (Fp 190-193 °C).

55 Nach dem oben angegebenen Verfahren, ausgehend von 6a,16a,17a,21-Tetramethyl-A4-pregnen-3,20-dion, erhielt man 6a, 16a, 17 a,21-Tetramethyl- A1,4-pregnadien-3,20-dion (Fp 149—156°C) und ausgehend von 16a,17a,21-Trimethyl-A4-pregnen-3,20-dion, erhielt man 16a,17a,21-Trimethyl-60 A1,4-pregnadien-3,20-dion.

Beispiel 38

16a,17a-Dimethyl-21-äthyl-A9fll)-5a-pregnen-3,20-dion Eine Lösung von 2 g 16a,17a-DimethyI-A<Jfn)-5a-pregnen-65 3,20-dion-3-dimethylketal in 50 cm3 über Natrium getrocknetem Tetrahydrofuran wurde langsam unter Rühren zu einer Lösung von 1,5 Moläquivalent Lithiumdiisopropylamid (hergestellt aus 1,23 cm3 Diisopropylamin) in 8 cm3

Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei 0°C zugegeben. Die Lösung wurde 30 Min gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und dann erneut auf 0°C abgekühlt. Es wurden 12 cm3 Äthyljodid schnell unter heftigem Rühren zugegeben. Das Kühlbad wurde erneut entfernt und nach weiteren 30 Min. die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 25 cm3 80%iger Essigsäure gelöst und nach 30 Min. auf dem Dampfbad wurde das Produkt durch langsame Zugabe von Wasser ausgefällt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhielt 1,8 g 16a,17a-Dimethyl-21-äthyl-A9(11)-5a-pregnen-3,20-dion (Fp 156-160°C).

Beispiel 39

a) Eine Suspension von 16a,21-Dimethyl-17a-hydroxy-A9(11)-5a-pregnen-3,20-dion (10 g), erhalten durch Hydrolyse des entsprechenden 17-Acetates aus Beispiel 4 und p-Toluol-sulfonsäure (1 g) in Propionsäureanhydrid (200 ml) wurde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 1 Tag war die Lösung vollständig und nach 6 Tagen wurde die Lösung in gerührtes Eiswasser gegossen und etwas Pyridin zugesetzt. Das Gemisch wurde gerührt, bis die Hydrolyse des Propionsäureanhydrides vollständig war, dann wurde das feste Produkt abfiltriert,

bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das rohe Produkt wurde in Methylenchlorid gelöst und die Lösung durch eine kurze Aluminiumoxidsäule geführt und anschliessend zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde aus Aceton/Äther kristallisiert und ergab 16a,21-Dimethyl-17a-hydroxy-A9(11)-5a-pregnen-3,20-dion-17a-propionat.

Auf ähnliche Weise wurde 16a,21-Dimethyl-17a-hydroxy-A9(11)-5a-pregnen-3,20-dion in 16a,21-Dimethyl-17a-hydroxy-A9(U)-5a-pregnen-3,20-dion-17a-n-valerat umgewandelt.

b) Eine Lösung von rohem 16a,21-Dimethyl-17a-hydroxy-A9(11'-5a-pregnen-3,20-dion und Dichlordicyanbenzochinon (2,4 Moläquivalente) in 10/1 Toluol/Essigsäure wurde über Nacht am Rückfluss erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wurde sodann filtriert und das Filtrat zur Trockene verdampft und dreimal mit Toluol gespült, um Essigsäure zu entfernen. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und die Lösung durch eine kurze Aluminiumoxidsäule geführt und mit Methylenchlorid und Äther durchgewaschen. Das Eluat wurde verdampft und ergab einen Feststoff, welcher durch Chromatographie an Silicium-oxid und Kristallisierung aus Methylenchlorid/Methanol gereinigt wurde und 16cc,21-Dimethyl-17a-hydroxy-A1'4,9(1i)-pregnatrien-3,20-dion, Schmelzpunkt 201 bis 220°C ergab.

Auf ähnliche Weise wurde 16a,21-Dimethyl-17a-hydroxy-A9(1 r,-5 a-pregnen-3,20-dion- 17a-propionat und 16a,21-Dimethyl-17a-hydroxy-A9tU)-5a-pregnen-3,20-dion-17a-n-valerat in 16a,21-Dimethyl-17a-hydroxy-A1,4'9(n)-pre-gnatrien-3,20-dion-17a-propionat und 16a,21-Dimethyl-17a-hydroxy-A1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion-17a-n-valerat umgewandelt.

c) Zu einer gerührten Lösung von 16a,21-Dimethyl-17a-hydroxy-A1,4'9'11'-pregnatrien-3,20-dion (2 g) in Tetrahydrofuran wurden langsam 10 ml 0,5N Perchlorsäure zugesetzt, gefolgt von 1 g N-Bromacetamid unter Ausschluss von Licht. Nach 30 Minuten wurde Natriumsulfitlösung zugesetzt und das Gemisch in Wasser gegossen. Das feste Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 9a-Brom-llß-17a-dihydroxy-16a,21-dimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion.

Auf ähnliche Weise wurde 16a,21-Dimethyl-17a-hydroxy-A1,4,9(ii)-pregnatrien-3,20-dion-17a-propionat und 16a,21-Dimethyl-17a-hydroxy-A1,4,9(11'-pregnatrien-3,20-dion-17a-n-valerat in 9a-Brom-llß,17a-dihydroxy-16,21-di-methyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion-17a-propionatbeziehungs-

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weise 9a-Brom-llß,17a-dihydroxy-16a,21-dimethyl-A1'4-pregnadien-3,20-dion-17a-n-valerat umgewandelt.

d) Zu einer gerührten Lösung von n-Butanthiol (3 ml) in Dimethylsulfoxid unter sauerstoffreiem Stickstoff wurde frisch zubereitetes Chromacetat (chromous acetate) (4 g) zugesetzt, gefolgt von einer Lösung von 9a-Brom-llß,17a-dihydroxy-16a,21-dimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion (2 g) in Dimethylsulfoxid. Das Reaktionsgefäss wurde verschlossen und die Lösung über Nacht magnetisch gerührt. Das Gemisch wurde sodann in eine gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit 5 %iger Natriumcarbonatlösung gewaschen, dann mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid/Methanol kristallisiert und ergab llß,17a-Dihydroxy-16a,21-dimethyl-A1'4-pregnadien-3,20-dion, Schmelzpunkt 215 bis 235°C.

Auf ähnliche Weise wurde 9a-Brom-llß,17a-dihydroxy-16a,21-dimethyl- A 1,4-pregnadien~3,20-dion-l 7 a-propionat und 9a-Brom-11 ß, 17a-dihydroxy-16a,21 -dimethyl- A1'4-pregnadien-3,20-dion-17a-n-valerat in llß,17a-Dihydroxy-16a,21-dimethyl-AM-pregnadien-3,20-dion-17a-propionat (Schmelzpunkt 212 bis 220°C) beziehungsweise llß,17a-Dihydroxy-16a,21-dimethyl-A1'4-pregnadien-3,20-dion-17a-n-valerat (Schmelzpunkt 152 bis 156°C) umgewandelt.

Beispiel 40

a) Zu einer gerührten Suspension von 9a-Brom-llß,17a-dihydroxy-16a,21-dimethyl-A 1,4-pregnadien-3,20-dion in Methanol unter Stickstoffatmosphäre wurde ein schwacher Überschuss an 0,5N Natriummethoxidlösung zugesetzt.

Nach 1 Stunde wurde die Lösung mit Essigsäure angesäuert und in Wasser gegossen. Das feste Produkt wurde abfiltriert und getrocknet und ergab 9ß,llß-Epoxy-16a,21-dimethyl-17a-hydroxy-A1,4-pregnadien-3,20-dion.

Auf ähnliche Weise wurde 9a-Brom-llß,17a-dihydroxy-16a,21-dimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion-17a-propionat und 9a-Brom-llß,17a-dihydroxy-16a,21-dimethyl-A1'4-pregnadien-3,20-dion-17a-n-valerat in 9ß,llß-Epoxy-16a,21-dimethyl- 17a-hydroxy-A1,4-pregnadien-3,20-dion-17a-propionat beziehungsweise 9ß,llß-Epoxy-16a,21-dimethyl-17a-hydroxy-A1,4-pregnadien-3,20-dion-17a-n-valerat umgewandelt.

b) Fluorwasserstoffgas (5 g) wurde in ein gekühltes Gemisch von Tetrahydrofuran und äthanolfreiem Chloroform eingeleitet und eine Lösung von 9ß,llß-Epoxy-16a,21-dimethyl-17a-hydroxy-A1,4-pregnadien-3,20-dion (2 g) in Chloroform zugesetzt.

Nachdem die Lösung 4 Stunden bei 0°C stehengelassen worden war, wurde sie unter Rühren in eine Natriumacetat-lösung gegossen und das flüchtige Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das feste Produkt wurde filtriert, getrocknet und aus Methylenchlorid/Methanol kristallisiert, wobei 9a-Fluor-11 ß, 17 a-dihydroxy- 16a, 21 -dimethyl- A1,4-pregna-dien-3,20-dion, Schmelzpunkt 238 bis 261 °C, erhalten wurde.

Auf ähnliche Weise wurde 9ß,llß-Epoxy-16a,21-dimethyl-17a-hydroxy-A1'4-pregnadien-3,20-dion-17a-propionat und 9ß, 11 ß-Epoxy-16a,21 -dimethyl- 17a-hydroxy-A1A-pregnadien-3,20-dion-17 a-n-valerat in 9a-Fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16a,21-dimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion-17a-propionat (Schmelzpunkt 237 bis 251°C) beziehungsweise 9a-Fluor-11 ß, 17a-dihydroxy-16a,21-dimethyl- A1'4-pregnadien-3,20-dion-17a-n-valerat umgewandelt.

Beispiel 41

Eine Lösung von 9a-Fluor-l lß,17a-dihydroxy-16a,21-dimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion in Aceton wurde mit einem Überschuss an 6,24N Jones-Reagens (Chromsäure

13

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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in Schwefelsäure) behandelt. Nach einigen Minuten wurde Isopropanol zugesetzt, um den Überschuss des Reagens zu verbrauchen, und das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen. Das flüchtige Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das Festprodukt wurde filtriert, getrocknet und auf Aceton/Hexan kristallisiert, wobei 9a-Fluor-16a,21-dimethyl-17a-hydroxy-A1,4-pregnadien-3,l 1,20-trion vom Schmelzpunkt 223 bis 245 °C erhalten wurde.

Beispiel 42

a) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 39 beschrieben wurde 16a,21 -Dimethyl- 17a-hydroxy-A9(11}-5 a-pregnen-3,20-dion in llß,17a-Dihydroxy-16a,21-dimethyl-A1'4-pregnadien-3,20-dion-17a-benzoat, Schmelzpunkt 190 bis 195°C, und llß,17a-Dihydroxy-16a,21-dimethyl-A1'4-pregnadien-3,20-dion-17a-phenylpropionat, Schmelzpunkt

135 bis 137°C, umgewandelt. Die entsprechende 16ß-Methylverbindung wurde auf ähnliche Weise in llß,17a-Dihydroxy-16ß,21-dimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion-17a-propionat, Schmelzpunkt 213 bis 218°C, und llß,17a-5 Dihydroxy-16ß,21-dimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion-17a-n-valerat, Schmelzpunkt 166 bis 171°C, umgewandelt.

b) Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 40 beschrieben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 9a-Fluor-llß,17a-dihydroxy_-16a,21-dimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion-17a-io benzoat, Schmelzpunkt232bis 240°C; 9a-Fluor-llß,17a-dihydroxy-16a,21-dimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion-17a-phenylpropionat, Schmelzpunkt 165 bis 167°C; 9a-Fluor-llß,17a-dihydroxy-16ß,21-dimethyl-A1,4-pregna-dien-3,20-dion-17a-propionat, Schmelzpunkt 180 bis 183°C, 15 und 9a-FIuor-llß,17a-dihydroxy-16ß,21-dimethyl-A1'4-pregnadien-3,20-dion-17a-n-valerat, Schmelzpunkt 176 bis 179°C.

B

Claims

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2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Trityllithium, ein Grignard-Reagens oder Lithium-diisopropylamid zur Bildung des A20-Enolates verwendet.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 21-alkylierten 3,20-Dioxosteroiden der Pregnanreihe der allgemeinen Formel:

R~ R,
3

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CH0Rr i ' 6

Cr o in welcher Ri, R4, Rs die oben angegebene Bedeutung haben, A H(OH) oder O ist, Re H oder R2, wie oben definiert, ist oder, wenn das Grignard-Enolation gebildet wird, auch ein Halogenatom sein kann, und die Bindungen C1-C2 und/oder C4-C5 oder Cs-Cö gesättigt oder ungesättigt sind, wobei eine der beiden letztgenannten Bindungen ungesättigt ist und bei Anwesenheit einer Doppelbindung in 4(5)- und/oder 1(2)-Stellung die Bindung Cs-Có gesättigt ist und bei Anwesenheit einer Doppelbindung in 5(6)-Stellung A immer H(OH) ist, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der Gruppe A, in 21-Stellung alkyliert durch Reaktion mit einem Alkalimetall, einem Alkalimetallamid oder einer metallorganischen Verbindung und Behandlung des erhaltenen A'i0Enolates mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und anschliessend das erhaltene A9(11)-Steroid zum entsprechenden llß-OH-9a-H-Steroid umwandelt durch eine Bromhydrinreaktion und anschliessend reduktive Debromierung, und falls man von einem 3-Hydroxysteroid ausgegangen ist, das erhaltene 3-Hydroxysteroid zum entsprechenden 3-Oxosteroid oxidiert, wobei eine A5-Verbindung gleichzeitig in die entsprechende A4-Verbindung umgewandelt wird.

7. Verfahren zur Herstellung von 21-alkylierten 3,20-Dioxosteroiden der Pregnanreihe der allgemeinen Formel I

CH

I

c=o

[I]

in welcher

Ri H, CH3 oder Halogen,

R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R3 H oder R2,

R4 H, OAcyl, OAlkyl oder CH3,

Rs H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei mindestens einer der Substituenten R4 und Rs eine Alkylgruppe ist,

Y H(OH), H(OAcyl) oder Hz und die Bindung C1-C2 gesättigt oder ungesättigt ist, mit der Massgabe, dass, falls Y H2 darstellt, R4 nicht H bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 20-0xoverbindung der Pregnanreihe der Formel II":

C 0

in welcher Ri, R4, Rs und Y die oben angegebene Bedeutung haben, A (H OH) oder O ist, Rs H oder R2, wie oben definiert, ist oder, wenn das Grignard-Enolation gebildet wird, auch ein Halogenatom sein kann und die Bindung C1-C2 gesättigt oder ungesättigt ist, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der Gruppe A, in 21-Stellung alkyliert durch Reaktion mit einem Alkalimetall einem Alkalimetallamid oder einer metallorganischen Verbindung und Behandlung des erhaltenen A20-Enolates mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und anschliessend in die erhaltene 5<x-H- oder 5ß-H-Verbindung durch Umsetzung mit einem Dehydrierungsmittel die A4-Doppelbindung einführt und,

falls man von einem 3-Hydroxysteroid ausgegangen ist, das erhaltene 3-Hydroxysteroid zum entsprechenden 3-Oxosteroid oxidiert.

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ï, welche eine 17a-Hydroxygruppe trägt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende 17a-Acyloxyverbin-dung nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 herstellt und die Acyloxygruppe hydrolytisch spaltet.

9. Verfahren zur Herstellung einer A^-Dienverbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende A4-Monoenverbindung der Formel I nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 herstellt und diese mit einem Dehydrierungsmittel umsetzt.

10. Verfahren zur Herstellung einer 11-Oxoverbindung der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende 11-Hydroxyverbindung nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 herstellt und die 11-Hydroxy-gruppe oxidiert.

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die 21,21-dialkylierte Verbindung durch Behandlung einer zunächst erhaltenen 21-monoalkylierten 20-0xoverbindung hergestellt wird.

4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene 11-Acyloxyverbindunghydrolysiert zu der entsprechenden 11-Hydroxyverbindung.

5. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von llß-Hydroxy-16a,17a,21-trimethyl-A1,4-pregnadien-3,20-dion.

6. Verfahren zur Herstellung von 21-alkylierten 3,20-Dioxosteroiden der Pregnanreihe der allgemeinen Formel I' :

in welcher Ri, R4, Rs und Y die oben angegebene Bedeutung haben, A H(OH) oder O ist, Re H oder R2, wie oben definiert, ist oder, wenn das Grignard-Enolation gebildet wird, auch ein Halogenatom sein kann, und die Bindungen C1-C2 und/oder C4-C5 oder C5-C6 gesättigt oder ungesättigt sind, wobei eine der beiden letztgenannten Bindungen ungesättigt ist und bei Anwesenheit einer Doppelbindung in 4(5)- und/oder 1(2)-

in welcher 60 Ri H, CH3 oder Halogen,

R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R3 H oder R2,

R4 H, OAcyl, OAlkyl oder CH3,

Rs H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 65 bedeutet, wobei mindestens einer der Substituenten R4 und Rs eine Alkylgruppe ist, und die Bindung C1-C2 gesättigt oder ungesättigt ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 20-0xoverbindung der Pregnanreihe der Formel II' :

\/ 3

CH

f c=o

10

in welcher

Ri H, CHs oder Halogen,

R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 H oder R2,

R4 H, OAcyl, OAlkyl oder CH3,

Rs H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei mindestens einer der Substituenten R4 und Rs eine Alkylgruppe ist,

Y H(OH), H(OAcyl) oder H2 und die Bindung C1-C2 gesättigt oder ungesättigt ist, mit der Massgabe, dass, falls Y H2 darstellt, R4 nicht H bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 20-0xoverbindung der Pregnanreihe der Formel II:

Stellung die Bindung C5-C6 gesättigt ist und bei Anwesenheit einer Doppelbindung in 5(6)-Stellung A immer H(OH) ist, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der Gruppe A, in 21-Stellung alkyliert durch Reaktion mit einem Alkalimetall, einem Alkalimetallamid oder einer metallorganischen Verbindung und Behandlung des dabei zunächst erhaltenen A20-Enolates mit einem Alkylhalogenid mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und anschliessend, falls man von einem 3-Hydroxy-steroid ausgegangen ist, das erhaltene 3-Hydroxysteroid zum entsprechenden 3-Oxosteroid oxidiert wobei eine As-Verbin-dung gleichzeitig in die entsprechende A4-Verbindung umgewandelt wird.
4