CN101918001B - 使用醋酸美仑孕酮和齐帕特罗或其盐的联合治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明总地涉及用于促进动物生长和提高饲料利用率的方法，且更具体地，涉及包含齐帕特罗(及其盐)和醋酸美仑孕酮的组合。包括将这样的组合给药于动物的治疗方法、包含这样的组合的组合物、这样的组合用于制备药物的用途和使用这样的组合的药盒也包括在本发明内。

Description

使用醋酸美仑孕酮和齐帕特罗或其盐的联合治疗
发明领域
本发明总地涉及促进动物生长和提高动物饲料利用效率的方法，并且更具体地，涉及包含齐帕特罗(及其盐)和醋酸美仑孕酮的组合。包括在本发明内的是包括将这样的组合给药于动物的治疗方法、包含这样的组合的组合物、这样的组合用于制备药物的用途和用于使用这样的组合的药盒。
发明背景
在许多国家中，商业家畜饲养***已经成为普遍现象。商业动物管理技术已经用于饲养，例如，家畜、家禽和鱼。这些技术已经导致从这类动物的食品生产得到了很大程度的提高。动物的成功商业饲养，特别是用于食物，需要生长速率和饲料利用效率的最大化，以降低生产的单位成本。这导致了饲料添加剂的研发和广泛使用。
齐帕特罗是已知的肾上腺素能β-2激动剂，其结构对应于通式(I)：
齐帕特罗的IUPAC命名为4，5，6，7-四氢-7-羟基-6-(异丙基氨基)咪唑[4，5，1-jk]-[1]苯并氮杂卓-2(1H)-酮。齐帕特罗的化学文摘命名为4，5，6，7-四氢-7-羟基-6-[(1-甲基-乙基)氨基]-咪唑[4，5，1-jk]-[1]苯并氮杂卓-2(1H)-酮。
盐酸齐帕特罗由Intervet Inc.(Schering-Plough Corporation的一部分)以商品名销售。美国批准在用于屠宰的限制期间喂养牛，每日剂量为60至90mg/动物，以在喂养的最后20至40天期间提高体重增加的速率、改善饲料转化率和提高畜体瘦肉量。参见NADANo.141-258。
在美国专利4,585,770中，Fréchet等人讨论了如齐帕特罗这样的化合物，包括于以6-氨基-7-羟基-4，5，6，7-四氢-咪唑[4，5，1-j-k][1]-苯并氮杂-2-(1H)-酮衍生物及其酸加成盐为特征的一类中。Fréchet等人阐述了这类化合物可以用作活性成分，用于在温血动物中诱导抗高血压和低血压活性。
在美国专利4,900,735中，Grandadam讨论了包含齐帕特罗或其酸加成盐的畜牧学组合物。Grandadam阐述了这样的组合物可以用于提高牛、猪、绵羊和家禽的体重。Grandadam还讨论了进一步包括给予结构对应于通式(II)的类固醇的联合治疗：
在此，X选自氢、任选地不饱和的1至6个碳原子的烃基(其中碳原子之一可以被氧替代)和1至18个碳原子的有机羧酸的酰基。这样的化合物包括醋酸群勃龙，其中X是-C(O)CH3。美国批准了醋酸群勃龙单独和与其他活性成分结合用于牛的各种植入物中，以提高体重增加的速率和改善饲料转化率。参见NADA No.138-612、140-897、140-992、414-043、141-269、200-221、200-224、200-346和200-367。Grandadam继续讨论了进一步包括给药折仑诺或***(即，17β-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇)的联合治疗。美国批准了折仑诺用于植入物中，以在牛和绵羊中提高体重增加的速率和和改善饲料转化率。参见NADA no.038-233和141-0192。美国批准了***和***苯甲酸酯与其他活性成分结合用于各种植入物中，用于在牛中提高体重增加的速率和改善饲料转化率。参见NADA No.009-576、011-427、110-315、118-123、135-906、140-897、140-992、141-043、141-269、200-221、200-346和200-367。
在美国专利5,731,028和5,847,124中，Chevremont等人讨论了结晶的无水盐酸齐帕特罗，并且特别是其中低于5％的晶体具有小于15μm大小和至少95％的晶体具有小于250μm大小的结晶无水盐酸齐帕特罗。根据Chevremont等人，可以将这样的晶体掺入到动物饲料中，以提高体重和肉的质量。Chevremont等人提供了制备这类晶体的方法，并讨论了使用该晶体来制备动物预混料，其中将晶体固定于具有较大粒径的玉米芯支持物上。他们还讨论了可以用于，例如，制备该晶体的一水合物和三水合物中间体。
在美国专利7,207,289中，Montgomery讨论了提高牛肉产量、降低饲料摄入同时保持牛肉产量和降低牛肝脓肿发病率的方法。这些方法包括在初始期间给予包含离子载体和大环内酯抗生素的饲料，然后给予包含齐帕特罗(包括盐酸齐帕特罗)并且基本上不含离子载体和大环内酯抗生素的饲料。
醋酸美仑孕酮(或“17α-乙酰氧基-6-甲基-16-亚甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮”)的结构对应于通式(III)：
据报道它是抑制小母牛发情和***并提高体重增加的口服活性孕激素。其可以商品名从Pfizer Animal Health购得。美国专利3,359,287讨论了通过用氯醌将17α-羟基-6α-甲基-16-亚甲基孕甾-4-烯-3，20-二酮-17-醋酸酯脱氢来制备醋酸美仑孕酮。美国专利4,154,748讨论了一种可替换的方法，其中通过包括17α-羟基-6-甲基-16-亚甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮的乙酰化的方法来制备醋酸美仑孕酮。
美国批准了醋酸美仑孕酮用于饲喂给用于屠宰的小母牛，剂量为每日0.25至0.50mg/小母牛，以提高体重增加、改善增长效率和抑制发情。参见NADA 034-254、039-402和200-343。通常在屠宰之前将其饲喂给小母牛90至150天。在美国还已经批准了用于以下的组合中：
a)与土霉素组合，以提高体重增加的速率、改善饲料转化率、抑制发情和降低由于肝脓肿引起的肝报废(condemnation)。参见NADA046-718和046-719。
b)与莫能菌素钠组合，以提高体重增加的速率、改善饲料转化率、抑制发情以及防止和控制由于牛艾美耳球虫(Eimeria bovis)和邱氏艾美耳球虫(Eimeria zuernii)引起的球虫病。参见NADA 124-309、125-476和200-422。
c)与磷酸泰乐菌素组合，以提高体重增加的速率、改善饲料转化率、抑制发情和降低肝脓肿的发病率。参见NADA 138-995、139-192和200-427。
d)与拉沙里菌素组合，以提高体重增加的速率、改善饲料转化率和抑制发情。参见NADA 139-876、140-288和200-451。
e)与莫能菌素钠和磷酸泰乐菌素组合，以提高体重增加的速率、改善饲料转化率、抑制发情、防止和控制由于牛艾美耳球虫和邱氏艾美耳球虫引起的球虫病和降低由坏死梭杆菌(Fusobacterium necrophorum)和化脓棒状杆菌(放线菌)(Actinomyces(Corynebacterium)pyogenes)引起的肝脓肿的发病率。参见NADA138-792、138-870和200-375。
f)与磷酸泰乐菌素和拉沙里菌素组合，以提高体重增加的速率、改善饲料转化率、抑制发情和降低肝脓肿的发病率。参见NADA 138-904、138-992和200-430。
g)与莫能菌素钠和盐酸莱克多巴胺组合，以提高体重增加的速率、改善饲料转化率、抑制发情、增加畜体瘦肉以及防止和控制由于牛艾美耳球虫和邱氏艾美耳球虫引起的球虫病。参见NADA 141-234和200-448。
h)与莫能菌素钠、磷酸泰乐菌素和盐酸莱克多巴胺组合，以提高体重增加的速率、改善饲料转化率、抑制发情、增加畜体瘦肉、预防和控制由于牛艾美耳球虫和邱氏艾美耳球虫引起的球虫病和降低由坏死梭杆菌和化脓棒状杆菌(放线菌)引起的肝脓肿。参见NADA141-233和200-424。
美国专利No.3,417,182讨论了使用醋酸美仑孕酮来控制家禽和其他动物的发情期并刺激生长。
对用于提高动物，特别是为食物而饲养的动物，如家畜、家禽和/或鱼体重增加的速率和改善饲料转化率的可替换方法和组合物仍然存在着需求。以下的公开内容描述了这样的方法和组合物。
发明概述
简而言之，本发明部分地涉及改善动物，特别是未切除卵巢的雌性动物的饲料利用率和/或提高体重增加速率的方法。所述动物可以是，例如，家畜动物(例如，牛、绵羊、山羊或其他反刍动物；猪；等)、家禽(例如，鸡、火鸡等)或鱼(例如，鲑鱼、鳟鱼、鲶鱼等)。该方法包括给予动物齐帕特罗(或其盐，如盐酸齐帕特罗)和醋酸美仑孕酮。该方法的其他益处通常包括，例如，畜体瘦肉的增加。
本发明部分地还涉及齐帕特罗(或其盐)和醋酸美仑孕酮用于制备药物的用途。这样的药物通常用于改善动物的饲料利用率或提高体重增加的速率。这些药物的其他用途通常包括，例如，增加畜体瘦肉。
本发明部分地还涉及一种组合物。该组合物包含齐帕特罗(或其盐)和醋酸美仑孕酮。
本发明部分地还涉及用于改善动物的饲料利用率或提高体重增加速率的动物饲料。饲料包含一种组合物，该组合物依次包含齐帕特罗(或其盐)和醋酸美仑孕酮。该饲料还包含至少一种载体材料。
本发明部分地还涉及用于将齐帕特罗(或其盐)和醋酸美仑孕酮给予动物的药盒。
在涉及药盒的一些实施方案中，药盒包括含有齐帕特罗(或其盐)的齐帕特罗剂型。在一些这样的实施方案中，药盒还包含以下的至少一种：(a)含有醋酸美仑孕酮的醋酸美仑孕酮剂型，(b)用于将齐帕特罗(或其盐)和醋酸美仑孕酮给药于动物的说明书和(c)用于将至少一部分的齐帕特罗剂型与醋酸美仑孕酮混合的说明书。
在涉及药盒的一些实施方案中，药盒包括含有醋酸美仑孕酮的醋酸美仑孕酮剂型。在一些这样的实施方案中，药盒还包含以下的至少一种：
(a)含有齐帕特罗(或其盐)的齐帕特罗剂型，(b)用于将醋酸美仑孕酮和齐帕特罗(或其盐)给药于动物的说明书和(c)用于将至少一部分的醋酸美仑孕酮剂型与齐帕特罗(或其盐)混合的说明书。
本领域技术人员从阅读本说明书将清楚申请人的发明的更多益处。
优选实施方案的详述
该优选实施方案的详述只是意欲使本领域的其他技术人员熟知申请人的发明、其原理及其实际应用，使得本领域的其他技术人员可以修改并以各种形式应用本发明，因为它们可能最适于特定用途的需求。该详述及其特定的实施例，尽管指明了本发明的优选实施方案，但只是用于说明的目的。因此，本发明不限于本说明书中所述的优选实施方案，并且可以进行各种改变。
已经发现齐帕特罗(或其盐，如盐酸齐帕特罗)和醋酸美仑孕酮的组合物对于提高动物的体重增加速率和改善饲料转化率(即，降低每体重增加量的饲料量)特别有用。其他用途包括，例如，增加畜体瘦肉(即，提高畜体软组织中的蛋白质含量)。
由于一种或多种盐的物理特性，齐帕特罗的盐呈组合形式可能是有利的，所述物理特性如在不同的温度和湿度下的药物稳定性；晶体特性；和/或在水、油或其他溶剂中的理想溶解性。任何这样的盐优选是药物学上可接受的。合适的齐帕特罗盐通常包括酸加成盐。通常可以通过将游离的齐帕特罗碱与合适量的无机或有机酸反应来制备酸加成盐。通常合适的无机酸实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。通常合适的有机酸实例通常包括，例如，有机酸的脂族酸、环脂族酸、芳族酸、芳香脂族酸(araliphatic)、杂环酸、羧酸和磺酸类。通常合适的有机酸的特定实例包括胆酸、山梨酸、月桂酸、醋酸、三氟醋酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、二葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、延胡索酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、芳基羧酸(例如，苯甲酸)、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯基醋酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、烷基磺酸(例如，乙烷磺酸)、芳基磺酸(例如，苯磺酸)、泛酸、2-羟基乙烷磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、藻酸(algenic acid)、β-羟基丁酸、半乳糖二酸、半乳糖醛酸、己二酸、海藻酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、葡糖庚酸(glycoheptanoate)、甘油磷酸、庚酸、己酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、palmoate、果胶酸、3-苯基丙酸、苦味酸、三甲基乙酸、硫氰酸、甲苯磺酸和十一酸。在一些实施方案中，齐帕特罗的盐包括盐酸盐。
任何立体异构体、互变异构体及其混合物都包括在本发明的组合中所用的化合物和盐的范围内。
本发明的组合通常可以用于例如提高为食物而饲养的动物的体重增加速率、改善饲料转化率和/或增加畜体瘦肉量。这些包括，例如，家畜(例如，牛和其他反刍动物、猪动物等)、家禽(例如，鸡、火鸡等)和/或鱼(例如，鲑鱼、鳟鱼、鲶鱼等)。优选对齐帕特罗(或其盐)和醋酸美仑孕酮的定量给药方案进行选择，以最大化该组合的一个或多个有益效果。
在一些实施方案中，本发明的组合是口服给药的。合适的口服剂型可以包括，例如，固体剂型(例如，片剂、硬或软胶囊、颗粒、粉末等)、糊剂和液体剂型(例如，溶液、悬浮液、浆液等)。
在一些实施方案中，将齐帕特罗(或其盐)和醋酸美仑孕酮中的至少一种掺入到预期的受体动物的饮用水中。
在一些实施方案中，将齐帕特罗(或其盐)和醋酸美仑孕酮中的至少一种(并且通常是两种)掺入到预期的受体动物的饲料中。可以将齐帕特罗(或其盐)和/或醋酸美仑孕酮与饲料直接混合或作为预混物的一部分。对于饲养场中的牛或猪，将齐帕特罗(或其盐)和醋酸美仑孕酮都掺入到饲料中通常是特别优选的。
在一些实施方案中，将齐帕特罗(或其盐)和醋酸美仑孕酮与一种或多种载体材料混合在一起或与一种或多种载体材料分开混合。例如，适宜的载体材料可以是普通的日常饲料。可替换的(或另外的)载体材料可以包括一种或多种赋形剂，如，例如，甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂、惰性稀释剂(例如，碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙、磷酸钠或高岭土)、成粒剂和崩解剂(例如，玉米淀粉或褐藻酸)、粘合剂(例如，明胶、***树胶或羧甲基纤维素)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)、润湿剂或分散剂等。液体组合物通常将包含至少一种溶剂。溶剂通常具有充分的化学特性并且以足够的量使齐帕特罗(或其盐)和/或醋酸美仑孕酮在通常的存储和使用温度下保持溶解。在一些情况下，液体组合物将包含至少一种防腐剂。例如，防腐剂的存在可以使组合物存储更长的时间。
在一些实施方案中，齐帕特罗(或其盐)和/或醋酸美仑孕酮是粘附于支持物的颗粒形式，随后通过例如掺入到预期的受体动物的饲料中(直接或作为预混料的一部分)，将其饲喂给预期的受体动物。所涉及的支持物包括，例如，惰性支持物，如碳酸钙，石灰石，牡蛎壳粉，滑石，大豆壳，大豆粉，大豆饲料，大豆等外品，粗小麦粉，稻壳，玉米粉，玉米胚粉，玉米谷蛋白，淀粉，蔗糖和乳糖。特别涉及的支持物包括玉米芯支持物，如美国专利5,731,028中讨论的支持物。
在其中一种或多种活性成分得到支持的一些实施方案中，粘附于支持物的活性成分颗粒具有小于支持物大小的颗粒大小。在使用玉米芯的一些实施方案中，例如，支持物的大小为约300至约800μm。在一些这样的实施方案中，活性成分颗粒(或至少约95％的活性剂颗粒)小于约250μm。在一些这样的实施方案中，大部分活性成分颗粒的大小为约50至约200μm。为了在制备支持组合物时避免产生粉尘，通常优选的是避免使用非常小的活性成分颗粒。在一些实施方案中，例如，活性成分颗粒的大小分布使得小于约5％的颗粒具有小于约15μm的粒径。
就将组合物掺入到饲料中来说，饲料混合物将根据，例如，预期受体的类型(例如，物种和品种)、年龄、体重、活动性和状况而改变。例如，对于牛和猪动物，各种饲料都是本领域公知的，并且通常包含谷物；糖；谷粒；花生、tournsole和大豆压滤饼；动物来源的粉，如鱼粉；氨基酸；矿物盐；维生素；抗氧化剂；等。通常，可以将齐帕特罗(或其盐)和醋酸美仑孕酮掺入到任何可获得的饲料中，并用于预期的受体动物。
考虑到齐帕特罗(或其盐)和/或醋酸美仑孕酮可以通过非口服途径，如通过直肠、通过吸入(例如，通过喷雾或气溶胶)、通过皮肤(例如，通过透皮贴剂)或非肠道(例如，皮下注射、静脉内注射、肌内注射、植入装置、部分植入装置等)来给药。考虑到，例如，齐帕特罗(或其盐)和醋酸美仑孕酮中的至少一种可以通过植入物，如皮下植入物来给药。对于牛或猪动物的给药，例如，齐帕特罗(或其盐)和/或醋酸美仑孕酮可以以耳后植入物的形式来给药。如果齐帕特罗(或其盐)和/或醋酸美仑孕酮通过注射非肠道给药，则剂型中活性剂的浓度优选足以以非肠道给药可接受的体积提供所需量的活性剂。
影响优选给药方案的因素可以包括，例如，预期受体的类型(例如，物种和品种)、年龄、大小、膳食、活动性和状况；所用的给药类型(例如，通过饲料口服、通过饮用水口服、皮下植入物、其他非肠道途径等)；药理学考虑，如所给药的特定组合物的活性、效率、药物动力学和毒理学特征；是否齐帕特罗(或其盐)和醋酸美仑孕酮作为与其他活性成分的组合物的一部分来给药。因此，齐帕特罗(或其盐)和醋酸美仑孕酮的优选量可以改变，并因此，可以偏离上述的典型剂量。
考虑到可以一次给药齐帕特罗(或其盐)和醋酸美仑孕酮中的一种或两种。然而，通常，在一定时间内给药该组合，并且给药齐帕特罗(或其盐)的时间段与给药醋酸美仑孕酮的时间段重叠(至少部分地)。在一些实施方案中，以基本上同时的方式在一定的时间段内每日共同给药齐帕特罗(或其盐)和醋酸美仑孕酮，如，例如，(a)在具有固定比例的齐帕特罗(或其盐)与醋酸美仑孕酮的单个剂型中给药(例如，在同一片剂、颗粒或粉末中)，和/或(b)在分开的剂型中给药。可以在一定的时间段内以不同的间隔替换地(或另外地)给药齐帕特罗(或其盐)和醋酸美仑孕酮。
在一些实施方案中(例如，在动物受体是家畜动物的情况下)，大约每日给药齐帕特罗(或其盐)，持续至少约2天，更通常是每日给药，持续约10至约60天，再更通常是约14至约42天。在一些实施方案中(例如，其中动物是牛动物)，大约每日给药齐帕特罗(或其盐)，约20至约40天。在一些这样的实施方案中，例如，大约每日给药组合物，持续最后阶段的约最后20天至约最后40天。术语“最后阶段”指的是动物生长阶段的较后阶段。在该阶段的过程中，受体动物通常受到限制(例如，在用于家畜动物的饲养场中)。在其中动物是牛动物的一些实施方案中，该阶段持续约90至约225天，并且取决于，例如，动物的起始体重。在没有给药齐帕特罗(或其盐)的最后阶段后，通常存在停药阶段。该停药阶段的长度取决于受体动物的类型(例如，物种和品种)、年龄、体重、活动性和状况，以及动物肉中最大可接受残留浓度。
通常，在给药齐帕特罗(或其盐)的至少一部分时间段(并且通常是整个时间段)过程中将醋酸美仑孕酮给药于预期的动物受体。通常也在给药齐帕特罗(或齐帕特罗盐)之前，将醋酸美仑孕酮给药一段时间，并且在一些情况下，在齐帕特罗(或齐帕特罗盐)停药阶段后持续至少一段时间。在一些实施方案中，例如，在动物为屠宰限制喂养的整个时间过程中，大约每日给药醋酸美仑孕酮，包括在给药齐帕特罗(或其盐)的之前、之中和之后的时间。
尽管单次日剂量通常是优选的，但考虑到在给药之间可以使用较短或较长的时间段，这取决于，例如，齐帕特罗(或其盐)和醋酸美仑孕酮的受体代谢。考虑了每天给予两次或多次较小的剂量，以获得所需的总日剂量。在一些情况中，如果需要，这样的每天多次给药可以用于提高总的口服日剂量。
根据本发明，组合时，通常以产生出乎意料益处的量来使用齐帕特罗(或其盐)和醋酸美仑孕酮。例如，认为这种组合对于改善饲料利用率和/或提高体重增加速率提供了出乎意料的益处。其他益处包括，例如，畜体瘦肉的增加。
在一些实施方案中，齐帕特罗(或其盐)的量和醋酸美仑孕酮的量合并时足以在至少约3天(或至少约7天，至少约10天，至少约20天，至少约30天，或至少约40天)的时间段内提高动物的平均日饲料利用率，这种提高是相对于在其他基本上相同的饲养条件下在相同的时间量内通过给予该量的齐帕特罗(或其盐)而没有任何醋酸美仑孕酮实现的平均日饲料利用率。
在一些实施方案中，齐帕特罗(或其盐)的量和醋酸美仑孕酮的量合并时足以在至少约3天(或至少约7天，至少约10天，至少约20天，至少约30天，或至少约40天)的时间段内将动物的平均日体重增加提高至少约100％(或至少约125％，至少约150％，至少约175％，或至少约200％)，这种提高是基于在其他基本上相同的饲养条件下就在给予齐帕特罗(或其盐)和醋酸美仑孕酮之前的那周过程中实现的平均日体重增加。
在一些实施方案中，齐帕特罗(或其盐)的量和醋酸美仑孕酮的量合并时足以在至少约3天(或至少约7天，至少约10天，至少约20天，至少约30天，或至少约40天)的时间段内提高动物的平均日体重增加，这种提高是相对于在其他基本上相同的饲养条件下在相同的时间量内通过给予该量的齐帕特罗(或其盐)而没有任何醋酸美仑孕酮实现的平均日体重增加。在一些这样的实施方案中，例如，齐帕特罗(或其盐)的量和醋酸美仑孕酮的量合并时足以在至少约3天(或至少约7天，至少约10天，至少约20天，至少约30天，或至少约40天)的时间段内将动物的平均日体重增加提高至少约1.2倍(或至少约1.5倍、至少约1.7倍、至少约2.0倍或至少约2.1倍)，这种提高是基于在其他基本上相同的饲养条件下在相同的时间量内通过给予该量的齐帕特罗(或其盐)而没有任何醋酸美仑孕酮实现的平均日体重增加。
齐帕特罗(或其盐)的总日剂量通常为至少约1mg/动物，特别是在例如家畜的范围中。在一些实施方案中，例如，日剂量为低于约900mg/动物。在一些这样的实施方案中，日剂量为约1至约200mg/动物、约20至约150mg/动物、约50至约100mg/动物或约60至约90mg/动物。在一些实施方案中，在治疗阶段过程中，特别是对于牛和猪动物，每日喂养高于约0.01mg/kg(即，齐帕特罗(或其盐)的毫克数/公斤体重)。在一些这样的实施方案中，日剂量为约0.01至约15mg/kg、约0.01至约10mg/kg、约0.05至约2mg/kg、约0.1至约1mg/kg，或约0.1至约0.3mg/kg。在对于小母牛的一些实施方案中，为了说明，日剂量为约0.1至约0.2mg/kg(例如，约0.15mg/kg每日)。在对于猪动物的一些实施方案中，为了进一步说明，总日剂量为约0.13至约0.27mg/kg。
在受体动物的饲料中给予齐帕特罗(或其盐)的一些实施方案中，饲料中的齐帕特罗(或其盐)的浓度为至少约0.01ppm(重量)。在用于牛动物的一些实施方案中，齐帕特罗(或其盐)的浓度为不高于约75ppm(重量)。在一些这样的实施方案中，例如，齐帕特罗(或其盐)的浓度为不高于约38ppm。在其他实施方案中，浓度(或其盐)为约0.5至约20ppm，约3至约8ppm，或约3.7至约7.5ppm(重量)。在用于猪动物的一些实施方案中，齐帕特罗(或其盐)的浓度为不高于约45ppm(重量)。在一些这样的实施方案中，例如，浓度为不高于约23ppm。在其他实施方案中，齐帕特罗(或其盐)的浓度为约0.5至约20ppm，约2至约10ppm，或约4至约8ppm(重量)。该段落中的齐帕特罗和齐帕特罗盐浓度全部基于含有大约90％干物质的饲料。
通常，醋酸美仑孕酮的总日剂量为至少约0.001mg/动物，特别是在例如家畜的范围中。在一些这样的实施方案中，例如，日剂量为低于约5mg/动物。为了说明，在一些实施方案中，日剂量为约0.01至约2mg/动物，约0.05至约1mg/动物，约0.1至约1mg/动物，约0.25至约0.5mg/动物，或约0.25至约0.4mg/动物。在一些实施方案中，日剂量为高于约0.0001mg/kg(即，毫克计的醋酸美仑孕酮/公斤体重)。在一些涉及牛动物的实施方案中，日剂量为约0.0005mg/kg至约0.001mg/kg。在一些涉及猪动物的实施方案中，日剂量为约0.001至约0.008mg/kg。
在受体动物饲料中给予醋酸美仑孕酮的一些实施方案中，饲料中的醋酸美仑孕酮浓度为至少约0.001ppm(重量)。在一些实施方案中，醋酸美仑孕酮浓度为约0.002至约0.6ppm，约0.002至约0.3ppm，约0.002至约1ppm，约0.002至约0.6ppm，或约0.01至约0.1ppm(重量)。在一些这样的实施方案中，以约0.02至约0.06ppm(重量)的浓度在饲料中给予醋酸美仑孕酮。该段落中的醋酸美仑孕酮浓度全部基于含有大约90％干物质的饲料。
在一些实施方案中，以约10至约1000，约50至约500，约100至约400，约120至约360，或约130至约170的齐帕特罗(或其盐)与醋酸美仑孕酮的质量比来给药齐帕特罗(或其盐)和醋酸美仑孕酮。在一些实施方案中，优选每日大致维持该质量比，持续至少约2天，通常约10至约60天，或约14天至约42天。在一些实施方案中(例如，动物是牛动物的情况中)，每日大致维持该质量比，持续约20至约40天。在一些这样的实施方案中，例如，每日大致维持该质量比，持续最后阶段的约最后20至约最后40天。在一些实施方案中，该质量比存在于每日给予受体动物的组合物中(例如，饲料)。
在一些实施方案中，将本发明的组合与一种或多种更多的活性成分组合来给药。考虑到可以一次给予附加活性成分。然而，通常，在一定的时间内给予附加活性成分。在这样的情况下，可以与齐帕特罗(或其盐)和醋酸美仑孕酮中的一种或两种基本上同时和/或以不同的时间间隔来给予附加活性成分。就同时给药来说，组合的活性剂是相同剂型的一部分(例如，在相同的片剂、颗粒或粉末中)和/或分开的制剂。
在一些实施方案(例如，用于家畜，如牛或猪)中，将本发明的组合与除了醋酸美仑孕酮以外的一种或多种类固醇一起给药。
在一些实施方案中，将本发明的组合作为与结构对应于通式(IV)的类固醇的给药方案的一部分来给药：
在通式(IV)中，X可以是，例如，氢；1至约6个碳原子的任选地不饱和烃基，其中碳原子中的一个任选地是被-O-替代的；或1至约18碳原子的有机羧酸的酰基。在一些这样的实施方案中，例如，X是-C(O)CH3(即，包括醋酸群勃龙的类固醇，也称为“17β-乙酰氧基-Δ4，9，11-雌三烯-3-酮”)。该化合物的结构对应于通式(V)：
醋酸群勃龙由Intervet Inc.(Schering-Plough Corporation的一部分)以商品名和销售。特别是对于家畜，醋酸群勃龙通常可以非肠道给药，如通过注射或皮下植入物。植入物可以是单个或更常见为多个装置(例如，小球)的形式。用于皮下植入物的合适位置通常包括，例如，耳后。在一些实施方案中，在屠宰前将植入物植入约20天至约8个月，或屠宰前约2至约7个月。总的醋酸群勃龙植入物剂量通常小于约4000mg/动物。在一些实施方案中，醋酸群勃龙植入物总剂量为约50至约2000mg/动物，或约80至约500mg/动物。在一些实施方案中，优选的醋酸群勃龙日剂量为约0.75至约1.2mg/动物(例如，约0.95mg/动物每日)。在一些实施方案中，将植入物按序植入，以随着时间推移来给药所需量的醋酸群勃龙。在一些实施方案中，同时植入即时-和延迟-释放植入物装置(例如，小球)，以随着时间推移来给药所需量的醋酸群勃龙。最初植入物和任何随后的植入物的时间选择，以及植入物中的醋酸群勃龙的量，将取决于，例如，受体动物的物种、受体动物的大小和所用特定植入物的制剂。关于醋酸群勃龙的合适给药方案的更多讨论可以在例如美国专利4,900,735和6,498,153(现在为美国专利RE 39,592 E)中找到。将这两篇专利引入本专利中作为参考。
在一些实施方案中，本发明的组合还可以(或可替换地)作为与折仑诺、***和/或***苯甲酸酯的给药方案的一部分来给药。考虑到折仑诺、***或***苯甲酸酯可以在饲料中口服给药。然而，通常，将折仑诺、***或***苯甲酸酯非肠道给药，如通过注射或皮下植入物。这对于家畜特别适用。用于皮下植入物的合适位置通常包括，例如，耳后。折仑诺由Schering-Plough Corporation以商品名来销售。在一些实施方案中，植入物除了折仑诺、***或***苯甲酸酯以外含有其他活性成分，如，例如，醋酸群勃龙。在一些实施方案中，在屠宰前将植入物植入约20天至约8个月，约20天至约4个月，或屠宰前约1至约3个月。在一些实施方案中，在屠宰前至少40天将植入物植入。总的折仑诺植入物剂量通常低于约1500mg。在一些这样的实施方案中，总的折仑诺植入物剂量为约10至约150mg。在一些这样的实施方案中，总的折仑诺植入物剂量为约30至约140mg。当受体动物是牛动物时，这些实施方案特别有用。在其他实施方案中，总的折仑诺植入物剂量为约10至约50。这些实施方案对于较小的动物受体(如绵羊或刚断奶的小牛)特别有用。***或***苯甲酸酯的典型植入物剂量通常小于约400mg。在一些实施方案中，***或***苯甲酸酯的植入物剂量为约0.05至约50mg。在一些实施方案中，按序植入植入物，以随着时间推移来给药所需量的折仑诺、***或***苯甲酸酯。在一些实施方案中，同时植入即时-和延迟-释放植入物装置(例如，小球)，以随着时间推移来给药所需量的折仑诺、***或***苯甲酸酯。最初植入物和任何随后的植入物的时间选择，以及植入物中的醋酸折仑诺、***或***苯甲酸酯量，将取决于，例如，受体动物的物种、受体动物的大小和所用特定植入物的制剂。关于折仑诺和***的合适给药方案的更多讨论可以在例如美国专利4,900,735中找到；关于***的合适给药方案的再更多讨论可以在例如6,498,153(现在为美国专利RE 39,592 E)中找到。
本发明的组合还可以(或可替换地)作为与一种或多种离子载体的给药方案的一部分来给药。合适的离子载体包括，例如，莫能菌素、拉沙里菌素、丙酸莱特洛霉素、班贝霉素及其盐。莫能菌素钠，例如，由Elanco Animal Health以商品名来销售，并且据报道对用于为屠宰限制饲养的牛能有效防止和控制由于牛艾美耳球虫和邱氏艾美耳球虫引起的球虫病。当适当给药时，离子载体，例如，可以有效地用于提高饲料利用率和/或提高体重增加的速率。对于离子载体的典型日剂量将根据特定的离子载体、给药途径、动物受体的物种、动物受体的大小等而改变。例如，离子载体是莫能菌素钠并在饲料中给药于牛时，合适的日剂量通常小于约5000mg/动物。在一些这样的实施方案中，例如，日剂量为约10至约500mg/动物，约50至约480mg/动物，约50至约360mg/动物，或约60至约350mg/动物。在其他实施方案中，日剂量小于约4.2mg/lb体重(9.2mg/kg体重)。在一些这样的实施方案中，日剂量为约0.14至约0.42mg/lb体重(0.31至约0.92mg/kg体重)。为进一步说明，当离子载体是拉沙里菌素钠并且在饲料中给药于牛时，合适的日剂量通常仍然小于约4000mg/动物。在一些这样的实施方案中，例如，日剂量为约10至约400mg/动物，或约100至约360mg/动物。
本发明的组合还可以(或可替换地)作为与一种或多种抗生素的给药方案的一部分来给药。合适的抗生素包括，例如，大环内酯抗生素，如泰乐菌素及其盐。磷酸泰乐菌素和酒石酸泰乐菌素，例如，由Elanco Animal Health以商品名销售。当适当给药时，抗生素，例如，可以有效地用于提高体重增加的速率、提高饲料利用率和/或降低畜体修整的时间。认为这些效果至少一部分是源于可以感染肝脏的条件性病原细菌(例如，坏死梭杆菌(Fusobacterium necrophorum)和化脓放线菌(Actinomyces pyogenes))的减少。用于抗生素的典型日剂量将根据抗生素、给药途径、动物受体的物种、动物受体的大小等而改变。例如，当抗生素是磷酸泰乐菌素并且在饲料中给药于牛时，合适的日剂量通常小于约900mg。在一些这样的实施方案中，日剂量为约10至约150mg/动物，约50至约150mg/动物，或约60至约90mg/动物。
本发明还涉及，例如，适用于进行上述治疗方法的药盒。
在一些实施方案中，该药盒包括含有齐帕特罗(或其盐，如盐酸齐帕特罗)齐帕特罗剂型。在一些这样的实施方案中，该药盒还包括，例如，以下的至少一种：(a)含有醋酸美仑孕酮的醋酸美仑孕酮剂型，(b)用于将齐帕特罗(或其盐)和醋酸美仑孕酮给药于动物的说明书，和(c)用于将至少一部分齐帕特罗剂型与醋酸美仑孕酮混合的说明书。齐帕特罗剂型可以另外包含一种或多种附加成分，如，例如，一种或多种载体材料和/或其他活性成分。
在一些实施方案中，该药盒包括含有醋酸美仑孕酮的醋酸美仑孕酮剂型。在一些这样的实施方案中，该药盒还包括，例如，以下的至少一种：(a)含有齐帕特罗(或其盐)的齐帕特罗剂型，(b)用于将醋酸美仑孕酮和齐帕特罗(或其盐)给药于动物的说明书，和(c)用于将至少一部分醋酸美仑孕酮剂型与齐帕特罗(或其盐)混合的说明书。醋酸美仑孕酮剂型可以另外包含一种或多种附加成分，如，例如，一种或多种载体材料和/或其他活性成分。
在一些实施方案中，本发明的药盒包括用于将至少一部分(或全部)齐帕特罗(或其盐)和/或醋酸美仑孕酮口服给药于预期的受体动物的说明书。在一些这样的实施方案中，至少一部分(或全部)齐帕特罗(或其盐)和醋酸美仑孕酮在相同的剂型中。在其他实施方案中，齐帕特罗(或其盐)和醋酸美仑孕酮在分开的剂型中。
在一些实施方案中，药盒包括附加成分，如，例如，用于给予一种或多种活性成分的装置(例如，注射器)，和/或用于将一种或多种活性成分和/或载体材料与一种或多种其他活性成分和/或载体材料混合的装置。
实施例
该实施例仅仅是说明性的，而并非打算以任何方式来限制本公开内容的剩余部分。
将具有686lb(311kg)至934lb(424kg)起始体重/动物的Angus小母牛和Angus杂交的***小公牛随机分成以下的处理组，如表1中所示：
1)未加药的，阴性对照(***小公牛和小母牛)
2)和(***小公牛和小母牛)。配制C型饲料以含有6.8g/吨(7.5mg/kg)盐酸齐帕特罗、40g/吨(44mg/kg)莫能菌素钠和10g/吨(11mg/kg)磷酸泰乐菌素，以90％干物质(“DMB”)为基础。
3)和(只有小母牛)。配制C型饲料以含有6.8g/吨(7.5mg/kg)盐酸齐帕特罗、40g/吨(44mg/kg)莫能菌素钠和10g/吨(11mg/kg)磷酸泰乐菌素，基于90％DMB；并且醋酸美仑孕酮的水平为在22.5lb(10.2kg)C型饲料中传送0.50mg醋酸美仑孕酮。
表1
处理组
在完全的丸状C型饲料中口服给予四种测试物质，并且比较显示于表2中：
表2
C型饲料比较
成分名称 以饲喂时为基础的百分比
玉米(磨碎的)(Bulk) 68.25
磨碎的玉米芯1/4(Bed-O-Cobs) 10.44
大豆粉48％(Bulk) 4.97
PM 42 Kane Lass(50#) 4.70
磨碎的蒸汽碾压的燕麦碎片(50#) 4.40
脱水苜蓿17％粉(bulk) 2.20
Beef finisher基料(50#) 2.00
脂肪液(Bulk) 2.00
碳酸钙38％Ca(bulk) 0.48
Dical 18.5％P(bulk) 0.31
脲(50#) 0.25
总计 100.00
对于处理组(即，组2和3)，将活性成分与C型饲料混合。使用常规的饲料制造程序在商业饲料生产设备上制备未加药和加药的饲料。对饲料进行配制以满足或超过用于精制牛肉牛的1996NRC推荐。
A.体重增加
如以下的表3中所示，在处理阶段过程中，与在处理阶段过程中，与预处理的未加药的饲喂期中观察到的增加相比，研究动物的平均日体重增加在处理组1(未加药的)、2和和3和中各自增加了9％、92％和202％。
表3
个体的体重增加
处理组 性别 预处理(未加药)平均日增重(每头) 处理(加药)平均日增重(每头) 使用加药饲料的平均日增重改变*
1 ***小公牛 3.03lb(1.38kg) 4.67lb(2.12kg) 54％
1 ***小公牛 2.76lb(1.25kg) 1.14lb(0.52kg) -59％
1 小母牛 1.90lb(0.86kg) 1.19lb(0.54kg) -37％
1 小母牛 1.12lb(0.51kg) 2.62lb(1.19kg) 134％
2 ***小公牛 2.83lb(1.28kg) 5.10lb(2.32kg) 80％
2 ***小公牛 2.62lb(1.19kg) 5.14lb(2.33kg) 96％
2 ***小公牛 2.21lb(1.00kg) 4.38lb(1.99kg) 99％
2 ***小公牛 3.10lb(1.41kg) 4.90lb(2.22kg) 58％
2 小母牛 2.16lb(0.98kg) 3.33lb(1.51kg) 55％
2 小母牛 1.81lb(0.82kg) 3.33lb(1.51kg) 84％
2 小母牛 1.57lb(0.71kg) 5.00lb(2.27kg) 219％
2 小母牛 1.21lb(0.55kg) 2.38lb(1.08kg) 97％
3 小母牛 1.60lb(0.73kg) 3.57lb(1.62kg) 123％
3 小母牛 1.64lb(0.74kg) 2.62lb(1.19kg) 60％
3 小母牛 1.21lb(0.55kg) 4.05lb(1.84kg) 235％
3 小母牛 2.16lb(0.98kg) 5.00lb(2.27kg) 132％
3 小母牛 1.38lb(0.63kg) 4.76lb(2.16kg) 245％
3 小母牛 0.90lb(0.41kg) 5.48lb(2.49kg) 511％
3 小母牛 1.03lb(0.47kg) 4.29lb(1.95kg) 314％
3 小母牛 1.03lb(0.47kg) 3.33lb(1.51kg) 222％
*处理(加药)阶段与预处理(未加药)阶段相比的平均日体重增加的改变
B.C型饲料消耗
按照围栏计算在开始加药饲养之前7天的过程中平均日未加药消耗(参见表4)。在该阶段的过程中，小母牛和***小公牛各自给予22.5lb(10.2kg)和25.0lb(11.4kg)as-fed饲料/动物/天。基于该阶段过程中给予的未加药饲料89.08％的平均干物质量，这些量各自等于所给予饲料90％DMB的22.27lb(10.11kg)和24.74lb(11.23kg)。通过从所给予的饲料减去校正至90％DMB的未食用饲料，该7天期的过程中的小母牛和***小公牛各自的平均日饲料消耗各自为21.47lb(9.75kg)和20.52lb(9.32kg)的90％干物质饲料/动物/日。
表4
基于90％干物质计算的加药饲养前7天的未加药饲料消耗
还对于研究的处理(15天)和停药(3天)时间段按照处理组、围栏和性别计算了平均日饲料消耗。结果显示于表5和6中。在这些阶段的过程中，小母牛和***小公牛各自再次给予22.5lb(10.2kg)和25.0lb(11.4kg)as-fed饲料/动物/天。通过使用这些阶段过程中给予的C型饲料的平均干物质百分比，计算基于90％DMB给予的饲料量。然后从给予的饲料减去校正至90％DMB的未消耗饲料来计算基于90％DMB的平均日饲料消耗。在组合的处理阶段和停药阶段过程中的处理组1、2和3的消耗各自为22.92lb(10.40kg)、21.24lb(9.64kg)和21.35lb(9.69kg)饲料(90％DMB)/动物/日。
表5
基于90％干物质基础计算的处理阶段(15天)和停药阶段(3天)过程中的日饲料消耗
表6
基于90％DMB的处理阶段和停药阶段过程中的总饲料消耗和平均日饲料消耗的概括
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本专利(包括权利要求书)中的词语“包括(comprise、comprises和comprising)”解释为包括性的，而不是排他性的。这种解释旨在与依据美国专利法给出的这些词语的解释相同。
术语“药物学上可接受的”作为形容词使用来表示适用于药品中的修饰名词。例如，当用于描述盐或载体材料时，其表征对预期受体动物的有害性没有到不利影响超过所述盐或载体材料益处程度的盐或载体材料。
本专利有时提及基于含有大约90％干物质的饲料的动物饲料中各种成分的浓度。这源于许多典型动物饲料中的干物质含量大约为90％的事实。这对于家畜饲料，如用于牛动物的饲料特别如此。应当认识到可以调节这些浓度来说明饲料中的其他干物质百分比。为了说明，如果将所需的成分浓度描述为基于具有90％干物质的饲料的特定浓度，则在不含水饲料中的所需浓度将是除以0.9的特定浓度。
以上优选实施方案的详述只意欲使本领域的其他技术人员熟知本发明、其原理及其实际应用，使得本领域的其他技术人员可以以各种形式改变和应用本发明，因为它们可能最适于特定用途的需求。因此，本发明不限于以上的实施方案，并且可以进行各种改变。

Claims (30)

1.用于改善小母牛饲料利用率或提高体重增加速率的方法，其中该方法包括将饲料给药于小母牛，所述饲料包含一定量的齐帕特罗或其盐，一定量的醋酸美仑孕酮，一定量的莫能菌素或其盐和一定量的泰乐菌素或其盐；其中，
当齐帕特罗基于盐酸齐帕特罗计算时，所述盐酸齐帕特罗的量是7.5mg/kg，以所述饲料的90％干物质为基础；
所述醋酸美仑孕酮的量是在10.2kg所述饲料中为0.5mg；
所述莫能菌素基于莫能菌素钠计算时，所述莫能菌素钠的量是44mg/kg，以所述饲料的90％干物质为基础；
所述泰乐菌素基于磷酸泰乐菌素计算时，所述磷酸泰乐菌素的量是11mg/kg，以所述饲料的90％干物质为基础。
2.权利要求1的方法，其中将至少一部分齐帕特罗或其盐和至少一部分醋酸美仑孕酮在单个制剂中给药。
3.权利要求1的方法，其中将至少一部分齐帕特罗或其盐和至少一部分醋酸美仑孕酮在分开的制剂中给药。
4.权利要求1至3任一项的方法，其中将至少一部分齐帕特罗或其盐或至少一部分醋酸美仑孕酮口服给药。
5.权利要求1至3任一项的方法，其中将齐帕特罗或其盐和醋酸美仑孕酮口服给药。
6.权利要求4的方法，其中将齐帕特罗或其盐和醋酸美仑孕酮口服给药。
7.权利要求1至3任一项的方法，其中该方法包括给药盐酸齐帕特罗。
8.权利要求4的方法，其中该方法包括给药盐酸齐帕特罗。
9.权利要求5的方法，其中该方法包括给药盐酸齐帕特罗。
10.权利要求6的方法，其中该方法包括给药盐酸齐帕特罗。
11.权利要求1至3任一项的方法，其中该方法进一步包括给药莫能菌素钠。
12.权利要求4的方法，其中该方法进一步包括给药莫能菌素钠。
13.权利要求5的方法，其中该方法进一步包括给药莫能菌素钠。
14.权利要求6的方法，其中该方法进一步包括给药莫能菌素钠。
15.权利要求7的方法，其中该方法进一步包括给药莫能菌素钠。
16.权利要求8至10任一项的方法，其中该方法进一步包括给药莫能菌素钠。
17.权利要求1至3任一项的方法，其中该方法进一步包括给药磷酸泰乐菌素或酒石酸泰乐菌素。
18.权利要求4的方法，其中该方法进一步包括给药磷酸泰乐菌素或酒石酸泰乐菌素。
19.权利要求5的方法，其中该方法进一步包括给药磷酸泰乐菌素或酒石酸泰乐菌素。
20.权利要求6的方法，其中该方法进一步包括给药磷酸泰乐菌素或酒石酸泰乐菌素。
21.权利要求7的方法，其中该方法进一步包括给药磷酸泰乐菌素或酒石酸泰乐菌素。
22.权利要求8-10任一项的方法，其中该方法进一步包括给药磷酸泰乐菌素或酒石酸泰乐菌素。
23.权利要求11的方法，其中该方法进一步包括给药磷酸泰乐菌素或酒石酸泰乐菌素。
24.权利要求12至15任一项的方法，其中该方法进一步包括给药磷酸泰乐菌素或酒石酸泰乐菌素。
25.权利要求16的方法，其中该方法进一步包括给药磷酸泰乐菌素或酒石酸泰乐菌素。
26.用于给药于小母牛的药盒，其中该药盒包含如下组分：
包含齐帕特罗或其盐的齐帕特罗剂型；和
包含醋酸美仑孕酮的醋酸美仑孕酮剂型，
用于将齐帕特罗或其盐和醋酸美仑孕酮给药于动物的说明书，和
用于将至少一部分齐帕特罗剂型与醋酸美仑孕酮混合的说明书，
泰乐菌素或泰乐菌素盐；以及
用于给药莫能菌素、莫能菌素盐、泰乐菌素或泰乐菌素盐的成分的说明书；
当将该组分与饲料一起给药于小母牛时，
当齐帕特罗基于盐酸齐帕特罗计算时，所述盐酸齐帕特罗的量是7.5mg/kg，以所述饲料的90％干物质为基础；
所述醋酸美仑孕酮的量是在10.2kg所述饲料中为0.5mg；
所述莫能菌素基于莫能菌素钠计算时，所述莫能菌素钠的量是44mg/kg，以所述饲料的90％干物质为基础；
所述泰乐菌素基于磷酸泰乐菌素计算时，所述磷酸泰乐菌素的量是11mg/kg，以所述饲料的90％干物质为基础。
27.权利要求26的药盒，其中该药盒包含用于口服给药至少一部分齐帕特罗剂型或包含醋酸美仑孕酮的醋酸美伦孕酮剂型的说明书。
28.权利要求26-27任一项的药盒，其中该药盒包含用于口服给药齐帕特罗剂型和包含醋酸美仑孕酮的醋酸美仑孕酮剂型的说明书。
29.权利要求26-27任一项的药盒，其中齐帕特罗剂型包含盐酸齐帕特罗。
30.权利要求28的药盒，其中齐帕特罗剂型包含盐酸齐帕特罗。
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