DE2340591A1 - Steroidverbindungen - Google Patents
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-
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Description
Steroidverbindungen
Die Erfindung betrifft die Herstellung von 17«-Estern von 17a,21-Dihydroxy-20-oxo-steroiden.
17<x-Ester von 17a,21-Dihydroxy-20-oxo-steroiden sind von beträchtlichem
Interesse, da es sich gezeigt hat, daß eine Anzahl solcher Verbindungen insbesondere der Pregnanreihen eine große topische
antiinflammatorisehe Aktivität besitzen. Diese 17-Ester können jedoch
nicht durch normale direkte Veresterungstechniken mit gleichzeitiger Veresterung der 21-Hydroxygruppe hergestellt werden,wahrscheinlich
wegen der gehinderten Natur der Hydroxygruppe in der 17-Stellung.
Einige 17a-Monoester der vorstehenden Art können durch sorgfältige
Hydrolyse geeigneter 17,21-Diester oder alternativ aus den Ausgangs-17a,21-diolen
hergestellt werden, dadurch daß man zuerst einen Orthoester bildet, der darauf in den gewünschten 17oc-Monoester
umgewandelt wird. Diese letzteren Verfahren sind beispiels-
409810/1212
— ρ —
weise in den britischen Patentschriften 1 043 347 und 1 047 518 ■beschrieben.
Es v/urde nun überraschenderweise gefunden, daß bei Behandlung
eines 21-Esters, eines 17a,21-Dihydroxy-20-oxo-steroids mit einer
Base, wie nachfolgend spezieller beschrieben, die Estergruppe von der 21-Stellung zu der 1?a-Stellung wandert, wobei anscheinend
zuerst ein Proton aus der 17oc-Hydroxy!gruppe' abgespalten wird,
wodurch die 17a—Ester der 17a,21—Dihydroxy-20-oxo~steroide häufig
in guter Ausbeute bequem erhalten v/erden können. Nach einem Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung
von 17of-Carboxylat- oder neutralen Phosphat- oder Carbonatestern
von 17a,21-3)ihydroxy-20-oxo-steroideii geschaffen, welches
darin besteht, einen 21-Carboxylat- oder neutralen Phosphatoder
Carbonatester eines 17<x,21-Dihydroxy-20-oxo-steroids mit einer
nicht—hydroxyIisehen Base in einem wasserfreien aprotisehen
Medium zu behandeln, wobei ein Proton selektiv von der ^«-Hydroxylgruppe
ohne Eliminierung der 17α-Sauerstoffunktion entfernt
wird, worauf die Reaktionsmischung neutralisiert oder angesäuert wird, wobei das Zwischenprodukt protoniert und der gewünschte
17a-Ester gebildet wird.
Bevorzugte Basen zur Anwendung beim erfindungsgemäßen Verfahren können insbesondere unter den carbanionoiden Basen und Metallamidbasen
gefunden werden. Die gewählte Base muß selbstverständlich stark genug sein, um die erwähnte Entfernung des Protons
von der 17a-Hydroxylgruppe zu bewirken. Carbanionoide Basen umfassen
beispielsweise Hetallalkyle wie Lithium-di-niedrig-alkylcuprate
(z.B. Lithiumdimethylcuprat), Lithium-niedrig-alkylniedrig-alkoxycuprate
(z.B. lithiummethyl-tert.-butoxycuprat),
Lithium-niedrig-alkyl-cyanocuprate (z.B. Lithiummethyl-cyanocuprat),
Alkalimetall-(z.B. Lithium)—tri-niedrig-Alkylkobaltverbindungen
(z.B. wie Lithiuntrimethylkobalt), Alkalimetall-(z.B.
Lithium)-tri-niedrig-alkylmangan (z.B. Lithiumtrimethylmangan)
und niedrig-Alkyl-lithiumverbindungen, wie Methyllithium und
n-Butyllithium. Metall·* insbesondere Alkalimetall-amidbasen umfassen
Alkalimetall-bis-(tri-niedrig-alkyl-silyl)amide, z.B.
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-3- 2340531
Lithium- oder Natrium-bis-ltii-ii:? eurig-s~.I!qFl-silyl)~amide, vie
Lithium—bis-(trimethyIsilyl)-e.mid oder ITatrI-um~bis-(trimethylsilyl)-amid;
und Alkalimetallaiaiäc-, die einen oder zwei is-Substituenten
tragen, die Alkyl- (z.B, Cj_g-Alfcyl)- oder Cycloalkyl-(z.B.
C,- .·«-Cycloalkyl)-gruppen sein können odeifzusammen mit dein
Stickstoffatom einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden,
der gegebenenfalls eine oder mehrere Alkylgruppen tragen kann,
wobei die α-Kohlenstoffatome des Hinges vorzugsweise sekundär
oder tertiär sind; geeignete Amide sind Lithiumdiäthylamid, Li~ thium-ii— isopropylcyclohexylamid, Litliiiiisdicyolohexylamid, Lithium-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin
und Lithiumdiisopropylamid. Lithiumbasen
sind im allgemeinen bevorzugt.. Die vorstehend erwähnten Alkyl— und Alkoxygruppen können beispielsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome
enthalten.
Alkoholat- und Phenolatbasen können auch in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden; Beispiele für solche Basen umfassen
Natrium- oder Kaliumalkoxide, insbesondere tertiäre Alkoxide, wie Kalium-tert.-butoxid.
Im allgemeinen sind die beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten
Basen vorzugsweise .stark gehinderte Basen, mit Ausnahme der carbanionoiden Basen.
Es ist ersichtlich, daß in einigen Fällen die Base die Natur der ursprünglich in der 21-Stellung vorhandenen Estergruppe ändern
kann. Beispielsweise wurde gefunden, daß die Behandlung von Betamethason-21-trichloracetat
mit Lithiumdimethylcuprat zu einem
Produkt führen kann, das eine Mischung von Istern ist, in denen die in dem Esterrest enthaltenen Chloratome selbst substituiert
wurden; tatsächlich enthält das Produkt im allgemeinen das 17-2'-2'-Dichlorpropionat
und das 2'-Chlorisobutyrat. Es ist jedoch ersichtlich, daß diese beiden Produkte immer noch "17a-Ester" sind.
Das wasserfreie aprotische Medium umfaßt vorteilhaft cyclische
und oder acyclische Ätherlösungsmittel, wie !Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan,
Dioxan und/oder Diäthyläther.
Die optimale Temperatur zur Basenbehandlung hängt von der verwendeten
Base und der Natur des Ausgangsmaterials ab und kann leicht durch einen vorausgehenden Versuch bestimmt werden. Jedoch liegt
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die Reaktionstemperatur im allgemeinen unter der Raumtemperatur und es können, falls gewünscht, so niedrige Temperaturen wie
-6O0C verwendet werden. Bei einer geeigneten Lösungsmittelwahl und mit reaktiveren Basen und/oder Steroidsubstraten können sogar niedrigere Temperaturen wünschenswert sein.
-6O0C verwendet werden. Bei einer geeigneten Lösungsmittelwahl und mit reaktiveren Basen und/oder Steroidsubstraten können sogar niedrigere Temperaturen wünschenswert sein.
Es wurde gefunden, daß in einigen Fällen, wenn die Reaktionstemperatur
(und andere Bedingungen) nicht in geeigneter Weise eingestellt sind, die Reaktion weiter fortschreitet unter Eliminierung
der 17«-Sauerstoffunktlon und unter Bildung eines Enolaldehyds,
nämlich einer YerMndung mit der folgenden Teilformel in
der 17-Stellungι
CHO
C-OH
Die Enolaldehyde der Teilfonnel I, die eine ß-Methylengruppe in der
16-SteILung enthalten, sind neue Verbindungen, Sie stellen ein
weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung dar.
weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung dar.
Die vorstehend bezeichneten neuen erfindungsgemäßen Enolaldehyde
sind nützliche Zwischenprodukte bei der Synthese analoger Steroidverbindungen, z.B. durch Reduktion zu Verb .indungen, wie die entsprechenden
17a-H-21-K3rdroxy-20-ketone, die eine antiinf laminat orische
Wirksamkeit besitzen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Enolaldehyde umfassen solche
der allgemeinen Formel
CHO
'CH3
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worin R eine ß-Hydroxy- oder Oxogruppe darstellt, X ein Chlor-
oder Fluoratom bedeutet und eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt. Ein bevorzugter Enolaldehyd ist 9G-S1IuOr-HB,20-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxo-pregna-1,4»17(20)trien-21-al.
Es wird angenommen, daß die Bildung der vorstehenden Enolaldehyde
eine weitere Reaktion an dem 17«-Ester oder ein vorausgehendes ReaktionsZwischenprodukt bedeutet, welches nach der vorste-hend
beschriebenen Arbeitsweise erhalten wird, wobei diese Weiterreaktion durch die Anwendung niedrigerer Temperaturen und kürzerer
Reaktionszeiten verhindert oder vermindert werden kann.
Falls dies jedoch gewünscht wird, kann ein vorausgehend isolierter
17a-Ester einer Basenbehandlung unter Bildung eines entsprechenden
Enolaldehyds unterzogen werden.
Es sei festgestellt, daß die vorstehenden Enolaldehyde direkt aus den 21-Ester eines 17a,21-Bihydroxysteroids durch Behandlung mit
der Base unter leicht heftigeren Bedingungen hergestellt werden kann. Alkalimetallhydride, z.B. iTatriumhydrid und Alkoholat- oder
Phenolatbasen, z.B. Hatrium- oder Kaliumalkoxide, wie Kalium-tbutoxid
sind in dieser Hinsicht besonders nützlich. Es wird angenommen, daß diese Reaktion über die vorstehend beschriebenen
17a-Ester verläuft. Unter sorgfältig gesteuerten Bedingungen ergeben
solche Basen beispielsweise Kalium-t—butoxid, die gewünschten
17a-Ester ohne eine derartige weitere Umwandlung.
Im Falle der Reaktion von liatrium-bis-(trimethylsilyl)-amid mit
Betanethason-21-valerat, wurde der gewünschte 17«-Ester bei -400C
gebildet, bei Raumtemperatur während etwa 30 Hinuten jedoch, war das Produkt der entsprechende Enolaldehyd.
V/ie dem Steroidfachmann bekannt ist, kann in jedem gegebenen Falle
das Reaktionsausmaß mit üblichen Mitteln beurteilt werden, beispielsweise durch DünnschichtChromatographie und es können in jedem
gegebenen Falle geeignete Bedingungen leicht gefunden werden. Im Zweifelsfalle können bekanntlich die beim erfindungsgemäßen
Verfahren gebildeten Produkte bequem identifiziert werden, bei-
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spielsweise durch Infrarotspoktroskopie lind kernmagnetische Re-Efonanzspektroskopie.
Die Neutralisation oder das Ansäuern der Reaktionen!schung in dem
erfindungsgemäßen Verfahren erleichtert die Prctonierung des Zwischenprodukts
der Reaktion zwischen dem Steroidsubstrat und der Base, um den gewünschten 172-Ester au Mlden. Vorzugsweise wird
im allgemeinen das Reaktionsgemisch in einem:; wasserfreien Medium
neutralisiert oder angesäuert, s.B, unter Verwendung von wasserfreier
Essigsäure, p-i'oluolsul.fonsäure oder Ιί,ΙΤ,Ιί1 ,IT'-iDetramethylathylendiammonium-tetrachlorcupr&t-ClI),
um die Möglichkeit einer Hydrolyse oder Umlagerung des 1?a-Esters zu vermindern. Ob
eine spezielle Base dazu neigt, solche ungewünschte Reaktionen unter wäßrigen Bedingungen zu bewirken, kann leicht durch einen
vorhergehenden Versuch "bestimmt werden. Wurde die Reaktionsinischung
einmal neutralisiert oder angesäuert, so wird vorzugsweise Wasser zugesetzt, um im weiteren Verlauf die Isolierung des
gewünschten 17-Esters zu erleichtern. Die neutralisation oder
das Ansäuern der Reaktionsmischung kann jedoch in einem wäßrigen Medium erfolgen, z.B. eine wäßrige Säure, wie 2n-Schwefelsäure,
oder ein wäßriges Ammoniumsalz wie Ammoniumchlorid, insbesondere wenn eine carbanionoide Base oder eine Metallamidbase verwendet
wird.
Im allgemeinen ist die Reaktion auf die angegebenen 21-Ester von
17a,21-Dihydroxy-20-oxo-steroiden und insbesondere auf die der
Pregnanreihen anwendbar. Solche Verbindungen können verschiedene Substituenten, wie beispielsweise Hydroxygruppen oder Oxogruppen
oder geschützte Hydroxy- oder Oxogruppen in den 3- und/oder 11-Stellungen
enthalten; Alkyl-(z.B. Methyl)-gruppen und/oder HaIogen-(z.B.
Chlor- oder Pluor)-atome in den 2- und/oder 6-Stellungen;
Halogenatome in den 9«- und/oder 11ß-Steilungen oder 9a,Herstellungen,
z.B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome j Alkyl-(z.B.Methyl)-gruppen
in der 16-Stellung, wobei diese Alkylgruppen gegebenenfalls
substituiert sein können, z.B. durch ein Chlor- oder Pluoratom;
oder eine Alkyliden-(z.B. IIethylen)-gruppe in der 16-Stellung,
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wobei die Alkylidengruppe gegebenenfalls substituiert sein kann
durch. z.B. ein Brom-, Chlor- oder JFlnoratom; Alkyl-(z«B. Methyl)-gruppen
in den 10-, 13- und/oder 21-Stellungen.
Die vorstehend erwähnten geschützten Hydroxygruppen können beispielsweise
veresterte oder verätherte Hydroxygruppen sein, wie
Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxygruppen oder aliphatische,
araliphatische oder aromatische Acyloxygruppen; die geschützten
Oxogruppen können beispielsweise Ketalgruppen sein. Im allgemeinen enthalten die aliphatischen Substituenten und die aliphatischen
Teile von araliphatischen Substituenten vorzugsweise
1-6 Kohlenstoffatome; aromatische Gruppen sind vorzugsweise monocyclisch.
Unsät-tigungen können anwesend sein beispielsweise in den 1-, 3-,
4_f 5_f 6-, 7-, 8- und/oder 9-Stellungen und/oder in der 15-Stellung,
wenn eine 16-Alkylgruppe vorhanden ist. Eine Azido- oder
Formylgruppe kann in der 6-Stellung vorhanden sein.
Beispiele für Ausgangs-17oc,21-dihydroxy-20-oxo-steroidverbindungen,
deren 21-Ester erfindungsgemäß verwendet v/erden können umfassen Cortison, Hydrocortison, Dexamethason, Beclomethason, Betamethason,
Prednisolon, Prednison, 1 ββ-Kethyl-Zi —prednisolon,
11-Dehydrobetaraethason, 6a-Brom-betamethason, 9a-il.uor-16-methylen-prednisolon
und dergleichen.
Estergruppen in der 21-Stellung, von denen es sich erwiesen hat,
daß sie leicht in die 17oc-Stellung gemäß der vorliegenden Erfindung
wandern können, umfassen aliphatisch^ Carboxylatgruppen,
z.B. Alkanoyloxygruppen, die vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome
enthalten, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, z.B. Chloratome oder durch eine Morpholinogruppe substituiert
sein können; Beispiele für solche aliphatische Carboxylatgruppen umfassen Pormiat-, Acetat-, Propionat-, n-Butyrat-,
iso-Butyrat-, tert.-Butylacetat-, Talerat-, Pivalat-, Korpholinoacetat-
und Trichloracetatgruppen; cycloaliphatische Carboxylatgruppen
z.B. Cycloalkylalkanoat- oder Cycloalkanoatgruppen mit
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vorzugsweise 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Cyclohexylearboxylatoder
Adamantoatgruppe; araliphatisch^ Carboxylatgruppen,
z.B. Aralkanoatgruppen, vorzugsweise mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in dem aliphatischen Teil, wobei der aromatische Teil vorzugsweise
einen monocyclischen Ring enthält; aromatische Carboxylatgruppen, vorzugsweise monocyclisch^ Gruppen, wie Benzoate und
substituierte Benzoate, die beispielsweise ein oder mehrere Halogen- (z.B. Chlor oder Fluor),Alkanoyloxy- (siB. Acetoxy), Alkoxy-(z.B.
Methoxy), Nitro-, Hydroxy- oder Trifluormethylsubstüuenten
enthalten, wobei p-mono-substituierte Benzoate im allgemeinen bevorzugt
sind; neutrale Carbonatgruppen, wie Alkyl- (z.B. C1^g,
vorzugsweise Äthyl)-carbonate; und neutrale Phosphatgruppen, z.B. Dialkylphosphatgruppen, wie eine Dimethylphosphatgruppe.
In den nachfolgenden Beispielen sind die folgenden Verbindungen
neu und bilden ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung:
Betamethason-17~adamantoat Betamethason-17-pivalat
Betamethason-17-cyelohexylcarboxylat
Betamethason-17-äthylearbonat
Betamethason-17-morpholinoacetat und
Betamethason-17-tert.~butylacetat
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung; die Umsetzungen wurden durch DünnschichtChromatographie unter Verwendung
von Siliciumdioxidplatten und Entwicklung mit 4:1 Chloroform-Aceton
verfolgtjDrehungen wurden in Dioxan bei Konzentrationen
von etwa 1 Gew./Vol. gemessen und U.V.-Spektren wurden in Äthanol bestimmt, falls nicht anders angegeben. Infrarot (IR)-Spektren
wurden in Bromoform und in ITujol aufgenommen und kernmagnetische
Resonanzspektren (PI-IR) wurden in deuteriertem Dimethylsulfoxid
aufgenommen. Der verwendete Petroläther hatte einen Siedebereich von 60-80°.
Schmelzpunkte wurden auf einem Koflerblock bestimmt und sind, falls nicht anders angegeben, nicht korrigiert.
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"9" 234Q591
Tetrahydrofuran (THi1) wurde durch. Leiten durch neutrales Aluminiumoxid,
12-stündigen Rückfluß mit Natrium und Destillation über
Natrium gereinigt. Es vrarde über Natrium gelagert und unmittelbar
vor dem Gebrauch durch neutrales Aluminium (Stufe I) geleitet.
Organische Lösungen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet.
Die präparative Schichtchromatographie wurde-an Siliciumdioxid
(etwa 2 mm Dicke) durchgeführt und die "Verbindungen wurden durch'
2-5 maliges Waschen mit Äthylacetat eluiert, falls nicht anders angegeben.
Alle Umsetzungen unter Verwendung von Lithiumdimethylcuprat wurden
in einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff durchgeführt.
0,225 ml Brom in 40 ml analysenreinem Dioxän wurden zu einer Lösung
von 1,75 g Betamethason-21-acetat in 40 ml in eisgekühltem
analysenreinem Dioxan gefügt. Die Mischung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, wurde 2 Stunden gerührt und anschließend in
500 ml wäßriges Natriumbiearbonat gegossen und wurde nach 10-minütigem
Rühren mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit wäßrigem Natriumthiüsulfat (1x) und V/asser (1x) gewaschen, getrocknet
und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das Produkt wurde in der minimalen Chloroformmenge gelöst und mit Petroläther ausgefällt,
wobei man 2,15 g (70 $ Reinheit) 6ß-Brombetamethason-21-acetat erhielt; /l__v 242 nm (£ 14 000).
Eine ähnliche Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt,
Beim Aufarbeiten, wie vorstehend beschrieben, erhielt man 6a-Brombetamethason-21-acetat
von 90 ?£-iger Reinheit, die etv/a 10 $ Ausgangsmaterial
und keine 6ß-Bromverbindung enthielten;71 238 mn
(t 13 500). maX*
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Ν« II, N
\1Ϊ
' -Tetramethyläth.yle.rid.lammoniUE-tetraohlorcu'prat-C II)
3,4 g (20 mMol) Kupfer-(Il)-chlorid-dihydrat wurden in 50 ml
analysenreinen Methanol gelöst und 2,32 g (20 mMol) K,N,N1 ,ίϊ1-Tetramethyläthylendiamin
(TiCEDA) wurden langsam unter Rühren zugefügt. Konzentrierte Chlorwasserstoffsäuren wurde zu der Mischung
zugesetzt, bis sich die Farbe von blau nach gelb änderte. 50 ml Äther wurden zugesetzt und das Produkt wurde filtriert, mit Äther
(3x) und Aceton (1x) gewaschen und getrocknet, wobei man 5,97 g des Titelkomplexes erhielt, der weiter durch Anreiben mit siedendem
Methanol gereinigt wurde. Eine Probe wurde aus Methanol umkristallisiert.
Analyse; OgH1gB^CuCl,
berechnet: C 22,7 H 5,61 N 8,66 f*
gefunden: 22,3 5,6 9,05
Herstellungsverfahren 3
Betamethason-21-adamantan-i'-carboxylat
Eine Lösung von 1 g Betamethason in 40 ml troc&enem Tetrahydrofuran
wurde mit etv/a 2,2 Äquivalenten Adamantancarbonylehlorid in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran behandelt und anschließend
wurden 0,8 ml Pyridin zugesetzt. Die Mischung wurde 6 Stunden un ter Rückfluß erwärmt und anschließend wurde das meiste Lösungsmittel
durch Sieden entfernt und der Rückstand wurde unter Bildung eines Schaumes mit Chloroform extrahiert. Der in Äther lösliche
Teil dieses Schaumes wurde in Chloroform gelöst und wieder holt mit verdünnter NatriumMcarbonat lösung extrahiert. Durch
Verdampfen der Chloroformschicht erhielt man einen Schaum, der weiter durch Chromatographie und Kristallisation aus Chloroform-Petroläther
gereinigt wurde, wobei man die Titelverbindung vom F = 256-259° (Zersetzung) erhielt; [a]D +115,8° (c = 1,0),
% max. 238 ^m (^15 600).
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21-Ester von 17«21-I)ihydroxypregnanderiTaten
Allgemeines Verfahren.
Etwa 2 mMol des 21-Alkohols wurden in 10 ml Pyridin (getrocknet
über KOH-Pellets) gelöst und mit 1,0 ml des Säureanhydrids behandelt.
Die Mischung wurde bei Rauratemperaiur über Macht gelagert,
in 150 ml 2n-Schwefelsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet
und das Lösungsmittel wurde entfernt. Unter Verwendung dieser Methode wurden die in Tabelle I aufgezeigten 21-Ester hergestellt.
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| Stammalkohol | hergestell ter Ester |
Ausbeute an reinein Ester ' |
[a]° (Kon zentration) |
0C | lösungs mittel zur ISnkastal·- lisaticn |
A max. n.m. |
ί |
| Dexamethason | 21-Valerat | 72,5 | MeOH | 237,5 | 14 950 | ||
| 9a-Chlor-16ß- methyl-predni- solon |
21-Valerat | 96 | + 127,8 (0,36) |
117-124 | MeOH | 237,5 | 15 300 |
| Hydrocortison | 21-Isot>uty- rat |
81,5 | + 168 (0,58) |
185-187* | ■ MeOH | 241 | 15 800 |
| 17,21-Dihydroxy- 16ß-methylpreg- na-1,4,9(11)- trien-3,20-dion |
21-Propio- nat |
+ 79,5 (0,44) |
212-214 " ' | ' MeOH | 238,5 | 15 600 |
^Vorhergehendes Schmelzen und Schäumen "bei 136°
CD CJI CD
Herstellungsverfahren 5
21 -Acetoxy-11 ß« 17-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-1. 4.8(9)-trien-3.20-dion
2,0 g frisch auf konstantes Gewicht'über Phosphorpentoxid getrocknetes
21-Acetoxy-9a-brom-11ß,17-dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion,
4,0 g feinverteiltes Calciumcarbonat und 100 ml Dimethy!acetamid v/urden heftig gerührt und 25 Minuten unter
Stickstoff unter Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde gekühlt, festes Material wurde durch Filtration entfernt und das
Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf etwa 20 ml konzentriert
und anschließend mit Wasser behandelt. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert; die Extrakte v/urden mit Uatriumcarbonatlösung
und anschließend mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum verdampft. Der
Rückstand (1,525 g, 90 fo) wurde in Chloroform gelöst und durch
neutrales Aluminiumoxid filtriert. Der Hauptteil des Filtrats ergab 1,2 g (72 fo) eines leicht gelben Produkts, das aus ChIoroform-Petroläther
unter Bildung von 700 mg (42 %) der Titelverbindung
umkristallisiert wurde; F = 206-207°, Ca]x, +88°, /L
239 nm (I 15 500).
11ß<17,21-Trihydroyy-16ß-methylpre^na-1<4<8(9)-trien-3t20-dion
Eine gerührte lösung von 1,25 g 21-Acetoxy-11ß,17-dihydroxy-16ßmethylpregna-1,4,8(9)-trien-3,20-dion
in 15 ml Dioxan und 15 ml Methanol wurde tropfenweise mit einer Lösung von 414 mg Kaliumcarbonat
in 1,0 ml Wasser versetzt. Es v/urde weiter 1 Stunde unter Stickstoff gerührt. 0,6 ml Eisessig wurden zugesetzt und die
Mischung wurde im Vakuum auf ein geringes Volumen konzentriert, in V/asser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Durch Verdampfen
der Extrakte erhielt man 740 mg eines Rückstands, der in Äthylacetat erneut gelöst wurde und durch einen Magnesiumsilicatpfropfen
filtriert wurde. Das Filtrat wurde verdampft und der
Rückstand (600 mg) wurde aus Aceton-Hexan umkristallisiert, wo-
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"bei man 400 mg (35 ^) der Titelverbindung von F = 185-187° erhielt;
[a]^ +54°, λ max>
239 nm (6-15 800).
21 -Butyryloxy-1113,17-dihydroxy-i 6jB~nethylpregna~1,4« 8( 9 )-trien-3.20-dion
Eine Lösung von 1,5 g (4,02 ml-Xol) 11ß, 17,21-2rihydroxy~16fi-methy1-pregiia-1,4,8(9)-trien-3,20-dion
(Trial) in 30 ml trockenem Pyridin wurde mit 3,0 ml n-Buttersäuroanhydrid bei Räumt empera.tur
5 Stunder gerührt. Die Mischung wurde in 500 ml n-Schwefelsäure
gegossen und das ausgefällte Produkt vrarde angerieben und in Eis gekühlt, wobei man 1,64 g eines gelben Feststoffs erhielt. Durch
Kristallisation aus Methanol erhielt man 527 mg der Titelverbindung. Das Hutterlaugenmaterial wurde Chromatograph!ert (Schichtchromatogramm
in Chloroform), wobei man 493 mg eines cremefarbenen
kristallinen Peststoffs erhielt. 2 Umkristallisationen eines
Teils (87 mg) aus Aceton ergaben 52 mg der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen vom F = 168-171°; [a]D +81,4°
(c = 0,50), 7Lmax# 239,5 mn ( £, 16 350).
Herstellungsverfahren 8 ■
11 ß, 17-Dihydroxy-16ß-methyl-21 -propionyloxypregna-i ^ 4^ 8(9)-trien-3«20-dion
Unter Anwendung der wie vorstehend im Herstellungsverfahren 7 beschriebenen
Methode wurden 985 mg des Triols mit 2 ml Propionsäureanhydrid
in 20 ml trockenem Pyridin umgesetzt und ergaben nach dem Aufarbeiten mit η-Chlorwasserstoff säure 1,02 g rohes
21-Propionat. Durch SchichtChromatographie in Chloroform-Aceton
(40:1) erhielt man 620 mg (55 $>) homogenes Produkt. Durch Chromatographie
an Siliciumdioxid, gefolgt von einer 3-maligen Umkristalli
sat ion aus Methanol erhielt man die Titelverbindung als sehr blassen cremefarbenen kristallinen Feststoff vom F = 183-195°
(Zersetzung), [<x]D +85,9° (c = 0,97), ^-maXe 239,5 mn (t 15 600).
4098 10/1212
7340591
Herstellungsverfahren 9
21-Acetoxy-11ß. 17~dihydroxy-16ß-methyl-pregna--1.4.8(9 )-trien-3.20-dion
1,5 g (4,02 mMol) des Triols wurden in 10 ml trockenem Pyridin
mit 5 ml Essigsäureanhydrid 1 Stunde "bei Räumtemperatur behandelt.
Die Mischung wurde in 100 ml Hatriumbicarbonatlösung gegossen, 10 Minuten gerührt und das Produkt wurde mit Äther extrahiert.
Die Extrakte wurden mit 2n-Schwefelsäure und anschliessend
mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft, wobei man die homogene Titelverbindung durch Dünnschichtchromatographie an
Siliciumdioxid (Chloroform-Aceton, 4:1) erhielt.
11 ß, 17-Dihydroxy-16ß-methyl-21 -valeryloxyprea;na.-1,4.8 (9 )-trien-3,20-dion
1,5 g (4,02 miiol) des Triols wurden nach der gleichen, wie in
Herstellungsverfahren 9 beschriebenen Methode mit 5 ml Valeriansäureanhydrid
in 10 ml trockenem Pyridin behandelt. Das rohe Produkt wurde in Aceton mit 100 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure 30 Minuten
gerührt, bevor es mit Äthylacetat reextrahiert wurde; die Extrakte wurden mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen,
getrocknet und verdampft. Durch Kristallisation aus Aceton-Petroläther
erhielt man 1,3 g des 21-Yalerats. Das Mutterlaugenmaterial
wurde 3 x aus Aceton-Petroläther umkristallisiert, wobei man 134 mg der Titelverbindung vom Έ = 167-175° erhielt; [cc]D +70,3°
(c = 0,97, Chloroform), ^max# 239,5 (L 16 700).
21-Benzoyloxy-11 ß. 17-dihydroxy-16fi-neth,ylpregna-1.4.8( 9)-tr-ien-3,20-aion
1,0 g (2,69 mMol) des Triols, in 9 ml trockenem Pyridin wurden mit
2,0 ml Benzoylchlorid während 30 Hinuten bei Raumtemperatur behandelt.
V/asser wurde zugesetzt und das Produkt wurde nit Äthyl-
409810/1212
- ir. -
acetat extrahiert, die Extrakte wurden mit gesättigtem Hatriumbicarbonat
und Wasser (3x) gewaschen, getrocknet und im Vakuum verdampft. Das Produkt wurde aus Methanol kristallisiert, wobei man
535mg gerbe Kristalle des rohen 21-Benzoats erhielt. Ein zweiter
Kristallanschuß von 182 mg wurde mit einem Teil von 35 mg des ersten Anschusses vereint und schichtchromatographiert, wobei man
116 mg eines gelben kristallinen Feststoffs erhielt, der 2 χ aus
Methanol unter Bildung von 74 mg der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen vom F 221-223° (Zersetzung) umkristall-1'siert
wurde; Ea]7. .+113° (c = 1,02, Dime thy lsulf oxid), Xm.v 232,5 mn
(t 28 000).
Herstellungsverfahren 12 21—Ester von Betamethason
Methode A
Betamethason in Pyridin wurde bei 0° oder Raumtemperatur mit
1,2-4 Äquivalenten des geeigneten Säurechlorids behandelt. Wenn der ganze* Alkohol umgesetzt war (DünnGchichtchromatogramm) wurde
die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel
wurde entfernt.
Methode B
9a-Fluor-11ß,17oc-dihydroxy-21-jod-i6ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion
in Aceton wurde mit Triäthylamin (gewöhnlich 4 Äquivalente) und der geeigneten Säure (gewöhnlich 5 Äquivalente) bis
zur vollständigen Reaktion (Dünnschichtchromatogramm) (gewöhnlich etwa 4 Stunden) unter Rückfluß erwärmt. Nach Verdampfen der
Lösung wurde Wasser zugesetzt.und das Steroid v/urde wie in Methode
A extrahiert. Manchmal war es nötig, eine geringe Färbung durch Filtration durch Magnesiumsilicat zu entfernen.
Fach diesen Methoden wurden die in Tabelle II gezeigten 21~Ester
hergestellt.
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| Betamethason- 21-ester |
Herstellungs- raethode |
Lösungsmittel zur Kristalli sation |
P (Kapillar röhrchen |
+135,5° | Λ max. nm |
t |
| Isobutyrat | B | Aceton/Petrol- äther |
232-3° | +116,1° | 239 | 15 400 |
| Yalerat | A | Aceton/Petrol- äther |
217-8° | +113,2° | 238 | 16 300 |
| Pivalat | B | Methanol/Wasser | 215-7° dann . 276-8° Zersetzung |
+115,2° | 238-9 | 16 200 |
| t-Butylacetat | B | Methanol/Was s er | 200-1° | +104,6° | 239 | 15 100 |
| Tr i clil oracetat | A (D | Äther | 229-33° | +110,9° | 238 | 16 100 |
| Cyclohexyl- acetat |
A | Äthanol/Wasser | 216-26° | +159,5° | 239 | 15 800 |
| Benzoat | A | Ac etön/Petrol- äther |
248-53° | +123,6° | 233 | 27 000 |
| lth.ylcarbon.at | A (2) ; | Aceton/Wasser | 241-3° - Zeisetzung |
239 | 15 000 | |
(1) Dioxan-A'ther, die etwas Pyridin enthielten, als Lösungsmittel.
(2) Verwendung von Chlorameisensäureäthylester in Pyridin.
O cn co
1i-Dehydrobetamethason-21 -ac et at
750 mg Betamethason-21-aeetat in 20 ml Essigsäure wurden mit
172 mg Chromtrioxid in 40 ml Essigsäure bei Raumtemperatur "behandelt.
Fach 1 Stunde wurden weitere 100 mg Chromtrioxid zugesetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Ifecht stehen
gelassen. Alkohol wurde zugesetzt, um überschüssiges Reagens zu zerstören und nach dem Verdampfen wurde der Rückstand mit Chloroform
extrahiert, mit Wasser gewaschen und erneut verdampft. Nach der Behandlung mit Aktivkohle in,siedendem Äthylacetat wurde
das Produkt durch Magnesiumsilicat in Chloroform-Benzol (1:1) filtriert und anschließend aus Äthylacetat kristallisiert, v/obei
man die Titelverbindung vom Έ 253-257° (Kapillar) erhielt;
7 236 "* Cti572O).
71 max.
11-Dehydrobetamethason-21-valerat
Betamethason—21-valerat in Pyridin wurde mit dem Chromtrioxidpyridinreagens
behandelt, das im wesentlichen von Poos et al, J.A.C.S., 1953, 7,5, 422' beschrieben wurde. Durch Kristallisation
aus Äther-Petroläther erhielt man die Titelverbindung vom F = 179° (Kapillar),Χ max>
235-6 nm (£>15 000).
Herstellungsverfahren 15
Betamethason-21-dimfcthy!phosphat
Eine gerührte Lösung von 500 mg Betaraethason in 7,5 ml trockenem
Pyridin wurde auf -20° gekühlt, mit 550 mg (3 Mol) Dimethylphosphorchloridatι
behandelt und 2 1/2 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der
Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und V/asser aufgeteilt. Die getrocknete organische Phase wurde zur Trockne im Vakuum gebracht
und der erhaltene Schaum (564 mg) wurde aus Aceton kristallisiert, wobei man in 2 Anschüssen (244 und 140 mg) der Citelverbindung
* Dimethylchlorphosphai. 409810/1212
erhielt, F 202-203° und 195-197°. Durch Umkristallisation des
ersten Anschusses aus Aceton erhielt man ein Material vom F = 194-195°.
21-Chloräcetoxy-9«-fluor-11ß,17-dihydroxy-16ß-methylprep;na-1.4-dien-3.20-dion
2,5 g Betamethason, 2,16 ml Pyridin und eine Gesamtmenge von
12 Äquivalenten (12,84 g) Chloressigsäureanhydrid in 86 ml IHF wurden unter Rückfluß erwärmt bis die Dünnschichtchromatographie
die vollständige Reaktion anzeigte. Die Reaktionsmischung wurde in 1 Liter Wasser gegossen, das 100 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure
enthielt und das Produkt wurde gesammelt und unter Bildung von 2,94 g (98 #) eines fast weißen Feststoffs getrocknet. Ein Teil
von 3Ö0 rag wurde 2 χ aus Äthylacetat-Petroläther umkristallisiert,
wobei man 210 mg des Titel-21-Chloracetatsin Form von farblosen
Kristallen vom F =-. 253-255°, erhielt; Dx]3) +118° (c = 1,0),
237
max.
Herstellungsverfahren 17
Herstellungsverfahren 17
9a-Fluor-11 ß. 17-dihydroxy~21-tj odaoe toxyr-—16ß-roethyl-pregna-1,4-dien-3«20~aion
2,64 g Betamethason-21-chloracetat und 2,8t g trockenes Natriumiodid
v/urden in 135 ml Aceton 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt.
Die Reaktionemischung wurde in 400 ml Wasser gegossen, wobei man
2,87 g (91 £) eines farblosen Feststoffs erhielt. Ein Seil von
200 mg wurde zuerst aus Äthylacetat-Petroläther und anschließend
aus Aceton-Petroläther umkristallisiert, wobei man das Titeljodacetat
in Form von 147 mg farblosen Kristallen vom doppelten Schmelzpunkt F 145-147°, 175-179° (Zersetzung) erhielt; [Ot]35
+96° (c = 1,0),7lmax# 237 nm (6 16 800).
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-11 ß, 17-dihydro:xy-1 6ß-methyl-21-morpholinoacetoxyT>regna-1.4-dien-3,20-dion
2,67 g Betamethason-21-jodacetat und 2,08 ml frisch destilliertes
Morpholin wurden in 131 ml Aceton 45 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Flüchtiges Material wurde unter vermindertem Druck entfernt
und der Rückstand wurde in Chloroform-gelöst, mit Wasser
gewaschen, getrocknet und zu einem braun-gelben Schaum verdampft, der aus Äthylacet-Petroläther unter Bildung von 2,215 g (90 $£)
des Titelaminoesters in Form von "blass gelben Kristallen kristallisiert.
Eine analytische Probe wurde in Form von farblosen Kristallen aus Methanol erhalten, F 234-236°, [a]D +112°
(c = 1,0), /lmax# 237-238 nm (6 16 800).
Herst ellungsverfahren 19"
9tx-Fluor-16-methylenpredni s olon-1 la. , 21 -methylorthovalerat
0,5 g 9a-Fluor-16-methylenpredoisolon in 25 ml Dioxan wurden mit
1 ml Methylorthovalerat und 25 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt.
Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten geschüttelt und in 2 $-ige wäßrige Hatriumbicarbonatlösung, die 3 Tropfen Pyridin
enthielt, gegossen. Das Steroid wurde mit ^thylacetat-Hexan
extrahiert, v/obei man 0,41 g der Titelverbindung vom F 146-55°
(korrigiert) erhielt; [alp +23° (c = 1,0, Chloroform),/Imax
238 nm (£16 200).
Herstellungsverfahren 20 9a-Fluor-16-methylenprednisolon-21-valerat
0,47 g 9cc-Fluor-16-methylenprednisolon-17«, 21-methylorthovalerat
wurden über iiacht mit einer Mischung von 9 ml Essigsäure und 1 ml
V/asser stehen gelassen. Die Mischung wurde in V/asser gegossen und
das Steroid wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 0,24 g der Titelverbindung vom F = 242-3° (korrigiert)
erhielt;/taaXi 238 nm, [a]D +20,4° (c = 1,0).
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?—11ß,21~dihydroxy-16B-methylpregna—
1,4-di en-3, 20-dion
3,0 ml einer 1,75 m-Lösung von Methyllithium in Äther (10,5 Äquivalente)
wurden zu einer Suspension von 0,5 g (5,9 Äquivalente) Kupfer—I.-jodid in 10 ml trockenem TEF bei 0° gefügt. Die Mischung
wurde bei 0° 15 Minuten gerührt, wobei man eine klare Lö-*·
sung von Lithiumdimethylcuprat erhielt, die auf -25° gekühlt und
mit einer Lösung von 256 mg (0,5 mMol) 6a-Brombetamethason-21-acetat
in 5 ml trockenem THB1 behandelt wurde. Die Mischung wurde 30 Hinuten bei -25 bis -30° gerührt bis das Dünnschichtchromatogramm
kein Ausgangsmaterial zeigte. 0,8 g H,N,N1 ,Ii'-Tetramethyläthylendianrnoniumtetrachlorcuprat-tll)
wurden zugesetzt und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt.
Etwa 50 ml wäßriges Ammoniumchlorid wurden zugesetzt und nach 15-minütigem Rühren wurde die Mischung mit Äthylacetat extrahiert.
Die Extrakte wurden mit verdünnter Schwefelsäure (ix) und Wasser (ix) gewaschen und das Lösungsmittel wurde entfernt,
wobei man die litelverbindung als Rohprodukt erhielt. Zur Charakterisierung
wurde das gesamte Rohprodukt in 3 ml trockenem Pyridin und 2 ml Essigsäureanhydrid gelöst und 4 Stunden bei Raumtemperatur
gelagert. Die Mischung vnirde in wäßriges Watriumbicarbonat gegossen, 15 Minuten gerührt und mit Äthylacetat extrahiert.
Die Extrakte wurden mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde entfernt.
Das Dünnschichtchromatogramm zeigte ein Hauptprodukt, das durch
Schichtchromatographieplatten (entwickelt mit 6:1 GHOl^-Aceton)
gereinigt v/urde. Das Produkt (71 mg, 25 $) wurde 2 χ aus Methanol
umkristallisiert, wobei man ^^i-Diacetoxy-öct-brom-gco-fluor-11ß-hydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion
erhielt, dessen PI'IR-Werte T' = 7,87 und 7,91 (3H, 17- und 21-Acetat-methylgruppen),
5,25 und 5,51 (A B-Quartett, J= 17 Hz, 21 CH0) umfaßte.
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Das Lithiumdimethylcupratreagens wurde wie in Beispiel 1 hergestellt
und nach dem Abkühlen auf -3O0C mit einer Lösung von 1 ral'Iol des 21-Esters in 10 ml trockenem TlIF versetzt. Die Mischung
wurde bei -25 bis -300C gehalten, bis das Dünnschiehtchromatogranm
eine völlige Reaktion (gewöhnlich, nach 15-30 Minuten) zeigte. Anschließend wurden 2 Aufarbeitungsiaethoden verwendet
.
Methode A
1,6 g N,IT,F1 ,If •-Tetramethyläthylendiammonium-tetrachlorcuprat-(II)
wurden zu der Reaktionsmischung zugesetzt, die nach dein Erwärmen auf Raumtemperatur 30 Minuten gerührt wurde. Die Mischung
wurde in 100 ml wäßriges Ammoniumehlorid gegossen, 15 Minuten gerührt
und filtriert (Kieselgur). Das Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden mit Wasser gev.'aschen, getrocknet
und das Lösungsmittel wurde entfernt. Die Produkte wurden aus Aceton-Petroläther kristallisiert.
Methode B
Die Reaktionsmischung wurde in 100 ml wäßriges Ammoniumchlorid
gegossen und 15 Minuten gerührt und filtriert. Durch Extraktion
wie vorstehend, erhielt man das Produkt, das untkristallisiert wurde.
Auf diese V/eise wurden die in !Tabelle HE aufgezeigten 17-Ester
hergestellt. Alle Drehungen wurden in Chloroform bestimmt, ausgenommen
die des 17-Pivalats (vergl. nachstehend).
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| 21-Ester | Produkt | .Ausbeuten snretaeni isolierten Erodtfcb fo |
Ausbeute feeschEfet) ■vom Dünn— scbldnt- chrom. % |
Äquiv. verwen detes IiI^2Cu |
pjsak- tLans- tmV. |
Reaktions zeit |
Aufet?- bei- turg3— methicEle |
P 0C |
I
J |
(Kon- zen- t ra tion |
/Imax. nm |
I |
| Acetat 1 | 17,21- Diacetat |
56 | 5 | -25 bis-3D |
30 Min. | A | I | |||||
| Valerat | 17-Va- lerat ^ |
.43 | 5 | H | ti | B | +76,6 (0,99) |
237,5 | 15 500 | |||
| Isobuty- rat |
17-Ibo- butyrat ^ |
73 | 90 | 5 | !! | 15 Min. | A | 225- 231 [Zeis.) |
||||
| t-Butyl- acetat |
17-t-Biityl·- acetat |
75,7 | 1,5 | tt | It | B | 193- 197 |
+76,7 (1,06) |
238 | 15 800 | ||
| Cyclohe- xy!carb oxy lat |
17-Cyclo- hexylßarb- oxylat |
80 | 90 | 5 | It | It | A | +72,5 (1,05) |
237, 5 | 15 300 | ||
| Benzoat | 17-Benzo- at 2 |
33 | 80 | 2,5 | It | 30 Min. | B | 232,5 | 27 400 | |||
| 39 | 90 | 2,5 | H | 10 Min. | B | |||||||
| 66 | 5 | tt | 15 Min. | A |
gabeile III - Fortsetzung
| 21-Ester | Produkt | Ausbeuten an reinen isolierten ProduLd- °/» |
Ausbeute (geschätzt) •vorüDünri- schicht- chznm, ft |
ÄquiT. ■verblen detes IüJ>fe2Cu |
•Reak- üar&- teniD. 0C* |
Reaktions zeit |
Aufba> bei- tutgp- metbode |
0C | MS (Kon- zen- t ra tion |
/(_max. nm |
6 | |
| 4098' | Äthyl- carbonat |
17-1thyl- carbonat |
34 | 70 | 5 | -25 bis-30 |
1 Std. | A | 140- 144 |
+85,6 (1,15) |
237,5 | 15 300 |
| ο | Horpholi- noacetat |
17-Ho3pho- linoacetat |
44 | 3 | It | 1 « | A | 185- 188 |
+ 65 (0,99) |
237 | 15 500 | |
| ro | Pivalat | 17-Piva- lat 3 |
50 | 2,5 | tt | 30 Min. | B | 263- 270 (Zers.) |
(0,91) | 237,5 | 15 300 | |
| ro | Adaman- toat |
11-r Ada mant oat |
42 | 90 | 2,5 | M | 30 Min. | A | +58,0 (0,81) |
237,5 | 15 600 | |
| 28 | 5 | -25 bis-30 Baum- temp. |
2 Stdn. + 30 Min. |
B | ||||||||
| 41,5 | 2,5 | -10 bis-15 |
2 Stdn. | B |
-P-CD
1. Das 17-Esterprodukt aus der Reaktion wurde mit Essigsäureanhydrid
im Pyridin acetyliert und das 17,21—Diacetat wurde
durch präparative Dünnschicht Chromatographie isoliert, aus
Methanol kristallisiert und erwies sich durch Dünnschicht— ehr omat ogramm, IR und HMR als identisch mit authentischem
Material. -
2. Identisch mit authentischem Material durch Dünnschichtehro-
matogramm und Spektren.
3. Die Rotation wurde in 80 % CHCl^-DMSO gemessen.
a) Hethyllithium
832 mg (1,75 mMol) Betamethason-21-valerat wurden in 20 ial trokkenem
THF unter trockenem Stickstoff bei Raumtemperatur gelöst und 1 ml einer etwa 2n-Iösung von Methyllithium in Äther (1,15
Äquivalente) wurde zugesetzt. Wenn das Dünnschichtchromatogramm die vollständige Umsetzung anzeigte, wurde die Mischung in einen
Überschuß von 2n-Schwefelsäure gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet
und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei man einen nicht-kristallinen Schaum erhielt. Durch SchichtChromatographie (2 malige
Entwicklung mit Chloroform-Aceton 10:1) erhielt man 356 mg (43 ^)
reines Betamethason-17-valerat, das aus Aceton-Petroläther unter
Bildung von 289 mg fast weißer Kristalle kristallisiert wurde, die im Dünnschichtchromatogramm einem authentischen 17-Valerat
glichen.
b) Butviiithium
832 mg Betamethason-21-valerat wurden in 20 ml trockenem THi1 un-
409810/1212
ter Stickstoff gelöst und die Lösung wurde auf -35° gekühlt,
1 ml einer etwa 2m-Iösung von n-Butyllithium (1,15 Äquivalente)
wurde zugesetzt und nach 1 Minute zeigte das Dünnschi cht ehr omatograinm
eine lediglich teilweise Reaktion, worauf weitere 0,5 ml einer etwa 2m-Lösung von Butyllithium zugefügt wurden. Das Dünnschi
cht ehr omat ogramm zeigte nach 1 Minute eine fast vollständige
Umsetzung und das Produkt wurde nach der Methode von a) isoliert.
Die Schichtchromatographie wie in a) ergab 348 mg (42 ^) Betamethason-17-valerat,
das aus Aceton-Petroläther unter Bildung
von 253 mg fast weißer Kristalle kristallisiert wurde und dessen IR-Spektrum dem eines authentischen Materials glich.
c) Kaliuin-t-butoxid
123 mg (1,1 mMol) unter Vakuum bei 120° getrocknetes Kalium-tbutoxid
wurden in 5 ml trockenem THE unter einem Stickstoffstrom
bei Raumtemperatur gelöst. 416 mg (0,875 mliol) Betamethason-21-valerat,
gelöst in 5 ml trockenem THI1, wurden zugesetzt und nach
30 Minuten wurde die Reaktion nach der Methode von a) aufgearbeitet. Das Hauptprodukt wurde wie in a) durch Schichtchromatographie
isoliert, wobei man 94 mg (33 f°) 9a-£lluor-11ß,20-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxopregna~1,4,17(2O)-trien-21-al
(B-Isomeres) erhielt, welches 2 χ aus Methanol unter Bildung von 37 mg weißer
Kristalle vom ¥ 213-218q (der größte Teil, geringe Spuren bis zu
227°) umkristallisiert wurde; [α]π +119° (c = 0,795), Λ „ 239 nra
(£15 550) und 273 nm (£,14 050).
d) Natrium-bis-(trimethylsilyl)-amid
201 mg (1,1 mMol) Natrium-bis-(trimethylsilyl)-amid wurden in
5 ml trockenem THi1 gelöst und unter einem Stickstoffstrom auf -40° gekühlt. 476 mg (1 mMol) Betamethason-21-valerat, gelöst in
5 ml trockenem THE1, wurden zugesetzt und die Mischung wurde 30 Minuten
bei etwa -40° gerührt, worauf weitere 1,1 Äquivalente des Katriumamids zugesetzt wurden. Nach etwa 30 Minuten wurde die Mischung
auf Raumtemperatur erwärmt, 30 Minuten gerührt und anschließend nach der Methode von a) aufgearbeitet. Das Produkt
fiel aus Methanol aus und wurde mit siedendem Methanol angerieben
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und. gesammelt, wobei man 34 ms (9 i°) 9«-Fluor-11ß,20-dihydroxy~
16ß-methyl-3-oxopregna-1,4,17(20)-trien-21-al (Α-Isomeres) in
Form eines weißen Pulvers erhielt; Tl max 240 nm (£, 15 500),
275 nm (£, 12 500).
Eine etwa 1 Stunde bei -35 bis -40° durchgeführte Umsetzung unter Verwendung von 2,2 Äquivalenten Base,die wie vorstehend, aufgearbeitet
wurde, ergab eine Mischung, aus der durch Chromatographie 276 mg (58 fo) Betamethason-17-valerat isoliert wurden. Durch
Kristallisation aus Aceton-Petroläther erhielt man fast weiße Kristalle, deren IR-Spektren denen eines authentischen Materials
glichen.
e) Lithium-Ms-(trimethylsily1)-amid
0,476 g Betamethason-21-valerat wurden in 10 ml trockenem THF unter
einem Stickstoffstrom gelöst und die lösung wurde auf -40° gekühlt. 0,610 g (2,5 Äquivalente) Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid-ätherat
wurden in drei Anteilen von 265 mg,- 265 mg und 80 mg während einer Stunde bei -35 bis -40° zugefügt. Das Reaktionsprodulrfc
wurde wie vorstehend isoliert und aus Aceton-Petroläther kristallisiert, wobei man 374 cig (77 $) Betamethason-17—valerat
erhielt, dessen IR-Spektren denen eines authentischen Materials glichen. Das erhaltene Produkt enthielt Spuren von 21-Valerat
und Betamethason.
f) Natriumhydrid
44 mg einer 60 $-igen Dispersion von Natriumhydrid in Öl (1,1
Äquivalente) wurden in 3 ml trockenem 1JlEP suspendiert und 476 mg
Betamethason-21-valerat in 5 ml trockenem THF wurden zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis das Aufschäumen
beendet war und anschließend wurde ein weiterer Ansatz von Natriumhydrid (1,1 Äquivalente) zugesetzt und es wurde weiter gerührt,
bis das Schäumen beendet war. Das Dünnschichtchromatogramm zeigte, daß 9a-Fluor-11ß,20-dihydroxy-16Q-methyl-3-oxopregna-1,4,
17(20)-trien-21-al gebildet worden war.
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g) Lithiumdiäthylamid
584 mg (8 mMol, 8 Äquivalente) über KOH-Pellets destilliertes Diäthylamin wurden in 10 ml trockenem THF unter Stickstoff gelöst
und die Lösung wurde auf -15° gekühlt. 2 ml einer 2,1m-Lösung von
Butyllithium (4,2 Äquivalente) wurden zugesetzt und die Mischung wurde 15 Minuten bei -15 bis -20° gerührt. 476 mg Betamethason-21—valerat
wurden zugesetzt und die Mischung wurde 2 Stunden "bei
-15 bis -20° gerührt und das Produkt wurde nach der Methode von a) isoliert. Durch Schichtchromatographie (2-malige Entwicklung
mit Chloroform-Aceton, 9:1) erhielt man 175 mg (37 ch) Betamethason-17-valerat,
das aus Aceton-Petroläther unter Bildung von 99 mg fast weißer Kristalle kristallisiert wurde, deren IR-Spektren
denen von authentischem Material glichen.
n") Lithiumi sopro-pylcyclohexylamid
423 mg (3 mMol) über KOH-Pellets destilliertes Ii-Isopropylcyolohexylamin
wurden in 10 ml trockenem THF unter Stickstoff gelöst und die Lösung wurde auf 0° gekühlt. 1 ml einer 2,1m-Lösung von
Butyllithium (2,1 Äquivalente) wurde zugesetzt und die Mischung wurde 10 Minuten bei 0° gerührt und anschließend auf -30° gekühlt.
0,476 g Betamethason-21-valerat, gelöst in 10 ml trockenem THF, wurden zugesetzt und die Mischung wurde 30 Minuten bei -25 bis
-30° gerührt und anschließend in 100 ml 2n-Schwefelsäure gegossen und 5 Minuten gerührt. Durch Extraktion mit Äthylacetat erhielt
man das Produkt, welches aus Aceton-Petroläther unter Bildung von 350 mg (73 ?°) Betamethason-17-valerat in Form von fast
weißen Kristallen, deren IR-Spektren denen von authentischem Material glichen, kristallisiert wurde.
i) Lithiumdicyclohexylamid
0,952 g (2 mMol) Betamethason-21-valerat in 20 ml trockenen THF
wurden mit Lithiumdicyclohexylamid, welches nach der Methode von h) aus 1,634g(8 mMol) Dicyclohexylamin und 3 ml einer 2,1m-Lösung
von Butyllithium (6,6 mMol) hergestellt, wurde in 20 ml trockenem THF bei -50 umgesetzt. Das Produkt wurde nach der Methode von
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h) isoliert und aus Aceton-Petroläther kristallisiert, wobei man 0,680 g (71 $) Betarnethason-17-valerat als fast weiße Kristalle
erhielt, die Spuren von 21-Yalerat und Betamethason enthielten.
Durch Umkristallisation aus Aceton-Petroläther erhielt man 0,332 g
eines reineren Materials, dessen IR-Spektren denen von authentischem
Material glichen,
D") Iiithiumdiisopropylamid
0,952 g (2 mMol) Betamethason-21-valerat in 15 ml trockenem THP
wurden mit Lithiumdiisopropylamid, welches nach der^iethode von
h) aus 0,85 ml (0,607 g, 6 mMol) Diisopropylamin und 2 ml einer
etwa 2m-Iib'sung von Butyllithium (4 mMol, 2 Äquivalente) hergestellt,
wurde in 10 ml trockenem TH3? bei -50° umgesetzt. ITach
einer Stunde wurde das Produkt nach der Methode von h) isoliert und das Dünnschiehtchromatogramm zeigte den Gehalt von Betamethason-17-valerat.
Umsetzung von 21-Estern von 17,21-Dihydroxy-pregnanderivaten mit
Litbiumdimethylcuprat
Allgemeine Arbeitsweise.
0,5 g (2,6 mMol) Kupfer-I-jodid wurden in 10 ml trockenem THi1
unter Stickstoff suspendiert und auf 0° gekühlt. 2 ml einer etwa 2,5m-Lösung von Methyllithium (5 mMol) wurden zugesetzt und die
Mischung wurde 15 Minuten bei 0° gerührt, wobei man eine Lösung von Lithiumdimethylcuprat erhielt, die auf -30° gekühlt wurde.
Etwa 1 mMol des 21-Esters, gelöst in 10 ml trockenem THi1 wurde
zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde bei -30 bis -25° gerührt, bis das Dünnschi ent chroiaatograian a..zeigte, daß die Reaktion beendet
war (im allgemeinen weniger als 30 ilinuten). 1,6 g ϊϊ,Ν,ΙΤ' ,II1-Tetramethyläthylen-diammoniumtetrachlorcuprat-(II)
wurden zugesetzt und die Mischung wurde 15-30 Minuten bei Rauntemperatur
gerührt und anschließend in etwa 100 nl gesättigtes wäßriges
Aramoniumchlorid gegossen. Durch Extraktion mit Äthylacetat erhielt
man das Produkt, das in den meisten Fällen durch Kristallisation
gereinigt wurde. Auf diese Weise wurden die in Tabelle IV aufgezeigten
17~Ister hergestellt.
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| Ausgangs-21- ester |
hergestellter Ester |
AuslDeute an reinan Ester io |
iusteizfce (gesciätzt) •vamDüm- schicht- chrom. % |
(Konzen tration) |
F 0C |
Iösut^stnitlel zur Umlcri- stallisa tion |
UV* - Spektrum | ι |
| Dexamethason- 21-valerat |
17-Valerat | 82 | ca. 90 | Aceton-Pe- troläther |
max. 1^ | 16 100 | ||
| 9a-Chlor-16ß- methylpredni- solon-21-va— lerat |
17-Valerat | 52 | ca. 90 | MeOH | 238 | 15 400 | ||
| Hydrocorti- son-21-iso- "butyrat |
17-Isobu- tyrat |
25 | ca. 90 | +50,8 (1,12) |
188- 190 |
Aceton-Pe- troläther |
237,5 | 16 300 |
| 17,21-Dihy- droxy-16ß-me- thvlpregna-1,4,9, fli)-trisn-3,2O- dion-21-pro- pi onat |
17-Propio- nat |
31 | ca. 70 | +24,2 (0,55) |
177- 181 |
MeOH | 240,5 | 17 150 |
| Prednisolon- 21-acetat |
17-Acetat | 13 | ca. 70 | +11,9 (0,69) |
223- 227* |
MeOH | 237,5 | 14 650 |
| 242 | ||||||||
* Vorausgehendes Schmelzen "bei 216 .
cn CO
Beispiel 5 Betamethason-17-dimethy!phosphat
0,5 g (1 mMol) Betamethason-21-dimethylphosphat wurden mit Lithiumdimethylcuprat
nach der in Beispiel 4 angegebenen allgemeinen Arbeitsweise behandelt. Die Behandlung mit Ν,Ν,Ν',Ν1-Tetramethyläthylen-diammoniumtetrachlorcuprat-(Il)
wurde ausgelassen, und das Produkt wurde aus Methanol kristallisiert, wobei man das 17-Dimethy!phosphat in Form von weißen Kristallen
erhielt (38^),/I 236 nm ( 6 15 800).
Umsetzung von 9
d
-Chlor-11ß,17-dihydroxy-16ß-methyl-21-valeryloxvpregna-i,4-dien-3»20~dion mit Lithium-bis-Ctrimethylsilylamid).
723 mg (3 mMol, 3 Äquiv.) Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amidätherat
wurden zu einer Lösung von 493 mg (1 mMol) 9o£-Chlor-I6ß-methyl-prednisolon-21-valerat
in trockenem THF bei -40° unter Stickstoff gefügt. Nach 3/4 Std. wurde ein weiterer Teil
von 241 mg (1 mMol) Base zugesetzt, und nach insgesamt 2 Std. bei -40° wurde die Reaktionsmischung in 100 ml 2n-Schwefelsäure
gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösemittel wurde entfernt.
Durch Schichtchromatographie (zweimalige Entwicklung mit 10:1 Chloroform-Aceton) erhielt man zwei Fraktionen. Die polarere
Fraktion (209 mg) wurde zweimal aus Methanol unter Bildung von 129 mg (26$S) 9^-Chlorr11ß,21-dihydroxy-i6ß-methyl-17-valeryloxypregna-1,4-dien-3,20-dion
in Form von weißen Kristallen umkristallisiert;λ Qv 237,5 nm ( £ 15 100).
Die nichtkristalline, weniger polare Fraktion (82,4 mg) wurde
erneut chromatographiert, wobei man 49,5 mg (11%) 9ß»11ß-Epoxy-21-hydroxy-16ß-methvl-17-valervloxypregna-1,4-dien-3,20-dion
in Form eines Schaums erhielt,$247 nm (<£ 14 800).
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476 rag (1 ml'lol) Betamethason-17-valerat wurden in 10 ml trockenem
THF unter einem Stickstoffstrom gelöst. 123 mg (1,1 mMol)
getrocknetes Kalium-t-butoxid wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 2 Std. bei Raumtemperatur·gerührt und in 2n-Schwefelsäure
gegossen. Durch Extraktion mit Äthylacetat und Chromatographie (zweimalige Entwicklung mit 10 Choroform-Aceton)
erhielt man 144 mg (31?0 9<^ -Fluor-11 ß,20-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxo-pregna-1,4,17(20)-trien-21-al
(B-Isomeres),das aus Methenol
unter Bildung von reinem Material kristallisiert wurde, dessen IR- und NMR-Spektren dem des Materials von Beispiel 3c glichen.
Umsetzung von Betamethason-21-trichloracetat mit Lithiurndimethylcuprat
0>5 g (0,93 mMol) Betamethason-21-trichloracetat wurden mit
Lithiumdimethylcuprat unter Anwendung des in Beispiel 4 angegebenen allgemeinen Arbeitsgangs umgesetzt, und die Reaktion
wurde nach 3 1/2 Std. bei -30 beendet. Das Produkt wurde chromatographiert (dicke Siliciumdioxidplatten, viermal mit 6:1
Chloroform-Aceton entwickelt), wobei man zwei Fraktionen erhielt.
Die weniger polare Fraktion (260 mg) wurde aus Methanol unter Bildung eines Gemischs von 3etamethason-17,2',2'-dichlorpropionat
und Betamethason-17,2'-chlorisobutyrat kristallisiert (77 mg),
l 236,5 nm (e\ = 316).
17-Butvrvloxy-11ß,21-dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,8(9)-
trien-3,20-dion
Eine Suspension von 1,0 g (5,25 mMol, 2,5 Koläquivalente)
Kupfer— I~jodid in 21 ml trockenem THF wurde bei 0° unter
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trockenem, von Sauerstoff freiem Stickstoff gerührt und mit
1,95 m-Lösung von Methyllithium in Äther (4,2 ml, 8,2 mMol MeLi,
3,9 Moläquiv.) behandelt, wobei man nach 10 Min. eine Lösung von 1,95 Moläquiv. Lithiumdimethylcuprat erhielt. Die Mischung
wurde anschließend auf -30° gekühlt, und eine Lösung von 932 mg (2,1 mMol) 21 -Butyryloxy-11 ß, 17-dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,8(9)-trien-3,20-dion
in 21 ml trockenem THF wurde zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde 1 Std. bei -25 bis -30° gerührt.
Nach 43 Min. wurden 1,68 g N,N,N1,Nf-Tetramethyläthylendiammonium-tetrachlorcuprat-(ll)
zu der Mischung zugesetzt, und es wurde v/eitere 30 Min. gerührt, wobei die Temperatur auf .
Raumtemperatur ansteigen konnte und die Farbe von orange nach grüh wechselte. Die Mischung wurde in 40 ml wäßriges Ammoniumchlorid
gegossen und 15 Min. gerührt. Festes Material wurde durch Filtration nach der Zugabe von Äthylacetat entfernt. Das
Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert, und die organischen Extrakte wurden mit Natriumthiosulfatlösung (ix) und Wasser (2x)
gewaschen und getrocknet und zu 956 mg eines gelben Schaums verdampft. Durch Schichtchromatographie (Chloroform χ 8) erhielt
man 708 mg (76?o) eines cremefarbenen, kristallinen Feststoffs. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhielt man 543 mg der Titelverbindung
in Form einer farblosen, kristallinen Feststoffes; J-Q + 6,4° (c 1,05), ^238,5 nm (£ 16 250).
11 ß, 21 -Dihydroxy-1 oß-methyl-17-pro-pionvloxypregna-i T4,8(9)-trien-3>20-dion
620 mg 11ß,17-Dihydroxy-21-propionyloxy~i6ß-methylpregna-1,4,8
(9)-trien-3,20-dion wurden unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 9 für das 21-Butyrat-17-ol beschrieben unter Verwendung
von 1,95 Moläquiv. Lithiumdimethylcurpat in THF umgelagert. Durch Schichtchromatographie (Chloroform χ 6) erhielt
man 505 mg (81,5/o) der Titelverbindung. Durch Kristallisation
aus Aceton erhielt man eine reine Probe von farblosen Kristallen (253 mg); £*JO + 5,5° (c 0,96), X^ar 239 nm (£ 15 450).
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17-Ace toxy-11 ß, 21 -dihydroxy-1 oß-methyl-nregna-1,4,8(9)-trlen-
5,20-dion
1,34 g 21-Acetoxy-11ß,17-dihydroxy-i6ß-methylpregna-1,4,8(9)-trien-3
>20-dion wurden in THF mit 1,95 Moläquiv. Lithiumdimethylcuprat
unter den in Beispiel 9 beschriebenen ähnlichen Bedingungen behandelt, wobei man 1,33 g eines rohen Produkts erhielt,
das nacheinander aus Aceton, Chloroform und Aceton-Chloroform unter Bildung von 392 mg der Titelverbindung vom
F. 204-207° umkristallisiert wurde.; £^JD + 4,4° (c 0,94, Chloroform)
, Z^x 239 mn (O 15 700).
11 ß, 21 -Dihydroxy-16ß-rne thyl-17-valervloxypregna-1,4,8(9)- tri en-
3,20-dion
1,14 g 11ß,17-Dihydroxy-i6ß-methyl-21-valeryloxypregna-1,4,8(9)-trien-3,20-dion
wurden in Tetrahydrofuran mit 1,95 Moläquiv. Lithiumdimethylcuprat unter Bedingungen, die denen in Beispiel 9
beschriebenen ähnlich waren, behandelt, wobei man 1,18 g Rohprodukt erhielt, das durch Umkristallisation aus Aceton 360 mg
° ergab; ßj 09°
der Titelverbindung vom F. 214-218° ergab; ßj^ 0,9° (c 1,07,
Chloroform) % 240 nm ('6 15 600).
17-Benzoyloxv-11 β, 21-dihydroxy-1Sß-methylpregna-1,4,8(^)-trien-
3,20-dion
Es wurde wie in Beispiel 9 vorgegangen, wobei 500 mg (1,05 nil-Iol)
21-Benzoyloxy-11ß,17-dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,8(9)-trien-3,20-dion
in 15 ml THF zu einer Lösung von 1,86 Moläquiv. Lithiumdimethylcuprat, hergestellt bei 0° aus Methyllithium in
Äther*(500 mg, 2,62 ml-Iol, 2,5 Moläquiv.) in 10 ml THF zugegeben.
Das Rohprodukt (473 mg) wurde Chromatograph!ert (Schichtchromatogramm,
Chloroform-Aceton, 4:1), wobei man 327 mg eines gelben
* (2,0 ml einer 1,95m-Lösung, 3,90 mMol) und Kupfer-I-jodid
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Schaums erhielt, der kristallisiert war und aus Aceton unter Bildung von farblosen Nadein der Titelverbindung vom F.213-244°
(Zers.) umkristallisiert wurde; /°i7n -60,5° (c 0,88, Dimethylsulfoxid),/t
Qv 233 nm (<f 28 800).
9°^ -fluor-Hß, 21 -"dihydroxy-i6-methylen-pregna-1,4-
dien-3,20-dion
432 mg (1 mMol) 21-Acetoxy-9^-fluor-11ß,21-dihydroxy-16-methy~
len-pregna-1,4-dien-3>20-dion wurden mit 2,5 Äquivalenten
Lithiumdimethylcuprat, hergestellt wie in Beispiel 4, in
trockenem THF 1 Std. bei -35 bis -25° umgesetzt. Die Mischung wurde in 100 ml 2n-Schwefelsäure gegossen, 15 Min. gerührt und
anschließend filtriert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet,und das Lösungsmittel
wurde entfernt. Durch Schichtchromatographie erhielt man drei Fraktionen. Die Hauptfraktion wurde aus Aceton-Petroläther
kristallisiert, wobei man 129 mg des Titel-17-acetats erhielt;
cJB -110° (c 1,27).
9 u -Fluor-11 β,21-dihydroxy-16-methylen-17-valeryloxy-pregna -
1,4-dien-3,20-dion
0,206 g (0,435 mMol) 9°L-Fluor-11ß,17-dihydroxy-16-methylen-21-valeryloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
wurden mit 3 Äquivalenten Lithiumdimethylcuprat, hergestellt wie in Beispiel 4, in
trockenem THF 30 Min. bei -20 bis -30° umgesetzt. Ν,Ν,Ν',Ν1-Tetramethyläthylen-diammoniumtetrachlorcuprat-Cll)
(0,8 g) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Std. gerührt und anschließend in 100 ml wäßriges Ammoniumchlorid gegossen,
15 Min. gerührt, filtriert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser, wäßrigein Natriumthiosulfat
und nochmals mit Wasser gewaschen, anschließend getrock-
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net,und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde
aus Aceton-Petroläther unter Bildung von 0,162 g des Titel-17-valerats
kristallisiert; ßtj^ "92° (c 1,26) %^m 237 nm
(£ 15 500).
Beispiel 16 -,
17-Acetoxy-9 U- -fluor-21-hydroxy-i6ß-methylpreo:na -1 t4-dien-3,11,20- tr:ion
432 mg (1 mMol) 21-Acetoxy-9o£-fluor-17~hydroxy-i6ß-methylpregna-1,4-dien,3,11,20-trion
wurden mit 2,5 Äquivalenten Lithiumdimethylcuprat (hergestellt wie in Beispiel 4) in
. trockenem T.H.F. bei etwa - 30 C zwei Stunden behandelt und
anschliessend wie in Beispiel 15 aufgearbeitet. Der erhaltene Schaum (468 mg) wurde aus Methanol unter Bildung von 345,6 mg
(80?ü) weisser Kristalle umkristallisiert; % 233,5 nm
( i 15 000). Das PMR-Spektrum zeigte ein etwa 3:1-Gemisch
des Titel-17~Acetats und des Ausgangsmaterials an.
Beispiel 17 '
9 ^- -Fluor-21 -hydroxy-i6ß-methyl-17-valeryloxyT>regna-1 t4-dien-3,11,20-trion
474 mg (1 mMol) 9 öl -Fluor-17-hydroxy-i6ß-methyl-21-valerylo:q/-pregna-1,4-dien-3,11,20-trion
wurden mit 2,5 Äquivalenten Lithiurodimethylcuprat (hergestellt wie in Beispiel 4) in
trockenem Tetrahydrofuran bei - 30° während zwei Stunden unigesetzt-und
die Mischung wurde wie in Beispiel 15 unter Bildung von 506 mg eines fast weissen Schaums aufgearbeitet,
der durch Kristallisation aus Aceton-Petroläther 216,6 mg des Titel-17-Valerats in Form von weissen Nadeln ergab;
235 nm (f 15 700).
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9 ο*- -Fluor-11 ß, 21 -dihydroxy-16ß-methyl-17-valeryloxypregna
1>4-dien-5t20-dion
0,44 g (2,5 mMol) im Vakuum bei 100° getrocknetes Mangan-II-bromid
wurden in 10 ml trockenem Äther unter Stickstoff suspendiert und auf 0° gekühlt. 3 ml Methyllithium (etwa 7,5 mMol;
etwa 2,5 m-Lösung in Äther) wurden zugefügt und die Mischung wurde 10 Minuten bei 0° gerührt und anschliessend auf - 10° ■
gekühlt. 0,476 g (1 mMol) Betaraethason-21-Valerat in 15 ml
trockenem T.H.F. wurden zugefügt und die Mischung wurde 30
Minuten bei - 10° gerührt, anschliessend in wässriges Ammoniumchlorid gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die
Extrakte wurden mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Bildung von 443 mg
eines Schaums entfernt. Durch präparative' Schichtchromatographie erhielt man 105 mg (22$) des Titel-17-Valerats als
Schaum, der aus /ceton-Petroläther unter Bildung von 65 mg
gelblicher Kristalle kristallisierte, deren Infrarot- und PMR-Spektren denen eines authentischen Materials glichen;
A- max.236,5 nm ( c 14 650).
0,782 g (2,5 mMol) im Vakuum bei 100° getrocknetes Cobalt-II-jodid
wurden mit 7,5 mMol Methyllithium nach der Methode des vorhergehenden Beispiels bei - 10° behandelt. Die erhaltene
Lösung wurde mit 0,476 g (1 mMol) Betamethason-21-Valerat in
15 ml trockenem T.H.F. versetzt und die Mischung wurde 1,75
Stunden bei - 10° bis - 20° gerührt. Durch Aufarbeiten nach der im vorhergehenden Beispiel angegebenen Methode erhielt
man 0,466 g eines Schaums, der durch präparative Schichtchromatogrephie
252 mg (53^) eines Schaums ergab. Durch Kristallisation
aus Aceton-Petroläther erhielt man 205 mg fast weisser
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Kristalle des Titel-17-Esters, deren Infrarot- und PMR-Spektren
denen e
(t 15 050).
(t 15 050).
tren denen eines authentischen Materials glichen; Λ- 237 nm
HlctX ·
Umsetzung von Betamethason-21-Valerat mit Lithiumbis-(trimethylsilyl )-amid in Dioxan
-
0,476 g (1 mMol) Betamethason-21-Valerat -wurden in 5 ml
trockenem Dioxan (durch Aluminiumoxid der Stufe I geleitet) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gelöst. 0,723 g (3 mMol,
3 Äquivalente) Lithiumbis-(trimethylsilyl)-amid-ätherat in 15 ml
trockenem .Dioxan wurden rasch unter Rühren zugefügt. Nach 30 Minuten wurde ein weiterer Ansatz von 241 mg (1 mMol)
Lithiumbis(trimethylsilyl)araid zugesetzt und es wurde eine Stunde'*bei Raumtemperatur weiter gerührt. Die Reaktionsmischung
wurde in 100 ml 2n-Chlorwasserstoffsäure gegossen,
5 Minuten gerührt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel
wurde unter Bildung von 482 mg eines rohen Produkts entfernt. Durch Umkristallisation erhielt man Betamethason-17-Valerat
als blassgelbe Kristalle, deren Infrarotspektren denen eines authentischen Materials glichen (173 mg,
Umsetzung von Betamethason-21-Valerat mit Lithiumdimethvlcuprat
in Dimethoxyäthan
500 mg Betamethason-21-Valerat wurden mit Lithiumdimethylcuprat
nach der in Beispiel 4 angegebenen allgemeinen Arbeitsweise umgesetzt, wobei jedoch trockenes Dimethoxyäthan an-
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stelle von trockenem T.H.F. verwendet wurde. Das Reaktionsgemisch
wurde 1 1/2 Stunden bei - 30 und 3 1/4 Stunden bei - 20° gerührt, konnte sich auf Raumtemperatur unter 2stündigem
Rühren erwärmen und wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 4
beschrieben aufgearbeitet und das Produkt aus Methanol umkristallisiert, wobei man 250 mg Betamethason-17-Valerat erhielt,
dessen IR-Spektren denen eines authentischen Materials glichen; 1 ^^ 236,5 nm (^ 14 800).
Allgemeine_Arbeitsweise_'
21-DesOxy-21-jodbetamethason, 2,5 Moläquivalente der geeigneten
Benzoesäure und 2 Moläquivalente Triäthylamin wurden in Aceton (10 ml pro mMol Steroid) 90 Minuten unter Rückfluss gehalten,
wonach sich die Reaktion im Dünnschichtchromatοgramm
als vollständig erwies. Das Reaktionsgemisch wurde unter
vermindertem Druck konzentriert und anschliessend.langsam
in Wasser unter gutem mechanischen Rühren gegossen. Die erhaltene weisse Ausfällung wurde mit Äthylacetat extrahiert
und die Extrakte wurden mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser
gewaschen und getrocknet (MgSO-). Durch Verdampfen zur Trockne erhielt man das rohe Produkt, das zweimal aus Chloroform-Methanol
unter Bildung wasser kristalliner Produkte umkristallisiert wurde, die im Vakuum getrocknet wurden und
analytische Proben der 21-Benzoate ergab.
Nach der vorstehenden Arbeitsweise hergestellte 21-Benzoate:
Betamethason-21-p-chlorbenzoat (82Jo) als Methanolsolvat,
F = 204°-207° (Kofier), /^/D + 166° (c = 0,89, Dioxan),
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Λ-max. 240 nm (S = 34 24θ).
Betamethason-21-o-nitrobenzoat (52?0, F = 224°-234° (Kofier),
+ 100° (c = 0,91, Dioxan), ^L 235 nm (£ =21 110).
IUcIX ·
Betamethason-21-o-fluorbenzoat (80?0, F = 207° - 210° (Kofier),
/u./ + 146° (c = 0,985, Dioxan), TL v 228 nm (<i 24 800).
Betamethason-21-p-fluorbenzoat (50°0, ^- - 233 nm (£ 27 700).
max
Betamethason-21-p-methoxybenzoat (47^), Doppelschmelzpunkt
1400-143°, 220°-223° (Kofier)Jei /D = 177° (c = 1,06, Dioxan),
(in Äthanol) 254 nm (i 30 070).
Betamethason-21-o-acetoxybenzoat (71^), F = 189°-195° (Kofier),
+ 134° (c = 1,02, Dioxan), X mov 233 nm(£ 23 620).
υ v max·
Betanethason-21-o-hydroxybenzoat, F = 219°-228° (Kofier),
/oi/B +"167° (c = 0,87, Dioxan), ^maX 238,5 nm ( € 25 430),
306 nm (^ 4 665).
Umlagerung von Betamethason-21-substituierten Benzoaten in
17-Benzoate mit Lithiumdimethylkupfer
Allgemeine_Verfahrensweise
Die Umsetzung vmrde unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre
durchgeführt. Etwa 2,5 Äquivalente Methy^lithium in
etwa 4 ml Äther wurden zu einer Suspension von 1,0 g Kupfer-I -jodid in 20 ml trockenem T.H.F. bei 0° gefügt, bis lediglich
ein sehr leichter gelber Niederschlag zurückblieb. Nach 15minütigem Rühren bei 0° wurde die Lösung auf - 30 gekühlt
und eine Lösung von 1 mMol Betamethason-21- substituiertes)-Benzoat
in 10 ml trockenem T.H.F. wurde zugesetzt. Nach 30minütigem
Rühren bei - 25° bis - 30° wurden 1,60 g Π,Ν,Ν',Ν'-
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Tetramethyläthylendiammoniumtetrachlorcuprat zugesetzt und
die Mischung wurde 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 50 ml wässriges Ammoniumchlorid wurden zugesetzt und die Mischung
wurde 15 Minuten gerührt und anschliessend mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde durch Kieselgur filtriert,
nacheinander mit Natriumthiosulfat und Wasser gewaschen und
getrocknet (MgSO,). Das Lösungsmittel wurde entfernt und der
Feststoff dreimal aus Aceton-Petroläther kristallisiert, wobei man die analytische Probe des Betamethason-I?-^substituierten)
-Benzoats in Form von weissen Kristallen erhielt.
Nach der vorstehenden Arbeitsweise hergestellte Betamethason-17-(substituierte)-Benzoate:
Betame-thason-17-P-chlorbenzoat (32%), F = 191°-194° (Kofier),
'D + 60° (c = 0,88, Dioxan), Xmav 240 nm (^ 31 640),
infl.
281 ran (£ 1 275).
Betamethason-17-o-nitrobenzoat (1596), F = 194°-196° (Kofier),
x. - 15,8° (c = 1,02, Dioxan), TL v 235 nm (E 20 640).
U HIcLjC ·
Betamethason-17-o-fluorbenzoat, F = 209°~213° (Kofier),
foLfO + 62,6° (c = 1,03, Dioxan),
230 nm (ε Zl 840)
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Betamethason-17-P-fluorbenzoat (42^), F = 194°-196° (Kofler),
/od,/-. + 61,6° (c = 0,92, Dioxan), 3- w 234 nm ( € 30 570).
U . ΧΠ9.Χ ·
Betamethason-17-P-methoxybenzoat (48?Q , F = 2O6°-216 (Kofler),
+ 61,4° (c = 0,96, Dioxan), \,QV 258,5 mn ( £ 25 640),
27° ^11 ^ 18 °10^·
Bei der Behandlung von Betamethason-21-o-acetoxybenzoat mit
Lithiumdimethylkupfer wie vorstehend beschrieben erhielt man zwei Hauptprodukte, die durch präparative DünnschichtChromatographie unter dreimaliger Entwicklung mit 8:1-Chloroform-Aceton
getrennt wurdem Durch Eluieren der rascher beweglichen Fraktion mit Äthylacetat erhielt man einen farblosen kristallinen
Feststoff, der zweimal aus Aceton-Petroläther umkristallisiert wurde und als Betamethason-17-c—hydroxybenzoat identifiziert
wurde (10#), F = 212°-217° (Kofler), /ot/D + 41,3°
(c = 0,97, Dioxan), X 240 mn ( £ 26 790), % 310 mn
(i 4 973).
Durch Eluieren der langsamer wandernden Komponente mit Äthylacetat
erhielt man eine gummiartige Masse, die zweimal aus Aceton-Petroläther umkristallisiert wurde, wobei man Betamethason-17-o-acetoxybenzoat
(12?0 als Acetonsolvat erhielt, F = 143-153°
(Kofler), /olU + 40,8° (c = 0,93, Dioxan), X 233,5 mn
{i 25 670).
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Es wurde wie vorstehend unter den allgemeinen Arbeitsbedingungen
aufgezeigt gearbeitet. Die Umsetzung wurde nach 110 Minuten aufgearbeitet. Das Schichtchromatogramm zeigte
einen grossen .Anteil an zurückgebliebenem Ausgangsmaterial und die vergleichende DünnschichtChromatographie zeigte, dass
das gebildete Produkt mit einer authentischen Probe von Betamethason-17-o-hydroxybenzoat identisch war.
Eine Lösung von 0,09 ml (1 mMol) t-Butanol in 5 ml trockenem
Tetrahydrofuran wurde unter trockenem Stickstoff bei 0 gerührt und mit 0,56 ml (1 mMol) 1,8m-Methyllithium in Äther
versetzt. Es wurde weitere 5 Minuten bei 0° gerührt und anschliessend konnte die Temperatur während120 Minuten auf
15° ansteigen, worauf 99 mg (1 mMol) trockenes Kupfer-I chlorid
zugesetzt wurden. Nach 5 Minuten wurde die Mischung auf - 50° bis - 60° gekühlt und weitere 0,56 ml (1 mMol)
1ßm-Methyllithium in Äther wurden zugesetzt. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur weitere 5 Minuten gerührt und anschliessend
mit einer Lösung von 238 mg (0,5 mMol) 9o^-Fluor~
11ß,17-dihydroxy-16ß-methyl-21-valeryloxypregna-1,4-dien-3,20-dion
in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 1/4 Stunden bei - 50 bis - 60°
gerührt und anschliessend in 50 ml 2n-Schwefelsäure gegossen
und 10 Minuten gerührt» Die Mischung wurde mit Äthylacetat verdünnt und durch Kieselgur filtriert. Die organische Phase
wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit
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Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO,) und unter
vermindertem Druck unter Bildung von 251 mg eines weissen Schaums verdampft. Durch DünnschichtChromatographie an
Siliciumdioxid in Chloroform-Aceton (4:1) erwies sich ein Gehalt von etwa 20% Ausgang-21-Valerat zusätzlich zu dem
17-Valerat. Zwei Umkristallisationen, zuerst aus Äther und
anschliessend aus Aceton, ergaben 149 mg (63%) farbloser Kristalle
von 9&6 -Fluor-Hß^i-dihydroxy-löß-methyl-^-valeryloxypregna-1
^-dien-^^O-dion, dessen NMR-Spektrum dem einer
authentischen Probe glich.
Umlagerung von Betamethason-21-Valerat in Betamethason-17-Valerat unter Verwendung von Kalium-t-butoxid
Eine Lösung von 113 mg (1 mMol) Kalium-t-butoxid in 5 ml
trockenem Tetrahydrofuran wurde bei - 33 unter trockenem
Stickstoff gerührt und mit einer Lösung von 238,5 mg (0,5 mMol) 906 -Fluor-Hß, 17-dihydroxy-i6ß-methyl-21-valeryloxypregna-1,4-dien-3»20-dion
in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran während 5 Minuten behandelt. Die Mischung wurde eine Stunde bei
- 35 bis - 40 gerührt und anschliessend mit 0,284 ml (10 mMol) Eisessig versetzt. Nach 10 Minuten bei etwa wurde
die wolkige weisse Lösung in 100 ml Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert'unl de
vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und unter vermindertem Druck zu 234 mg
eines farblosen Schaums verdampft. Das Material wurde in Chloroform gelöst und einer präparativen SchichtChromatographie
an Siliciumdioxid in Chloroform und anschliessend in Chloroform-Aceton (20:1) unterzogen. Durch Eluieren mit
Äthylacetat erhielt man 40 mg (16,8?0) 9ö6-Fluor-11ß,21-dihydroxy-i6ß-methyl-17-valeryloxypregna-1,4-dien-3,20-dion
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als farblosen Schaum, dessen Infrarot- und PMR-Spektren denen
eines authentischen Materials glichen; ^-- „ , (Äthanol)
-ι o£ max.
239 nm (E^Cffl 307).
17-Acetoxy-9
oC
-fluor-11 ß, 21-dihydroxy-16ß-methyl-p.regna-1,4-dien-3,20-dion
a) 2,5 ml einer etwa 1,7m-Lösung von Methyllithium in Äther
wurden zu einer Suspension von 0,5 g Kupfer-I -jodid in
10 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) unter Stickstoff bei 0° gefügt. Die Mischung wurde bei 0° 15 Minuten gerührt, wobei
man eine klare Lösung von Lithiumdimethylcuprat erhielt,
die auf - 30 gekühlt wurde. 434 mg Betamethason-21-Acetat
in 10 ml THF wurden zugesetzt und die Reaktion wurde 45 Minuten bei - 30° gerührt. Anschliessend wurde in mit Eis
versetzte 1n-Schwefelsäure gegossen und eine Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der Niederschlag (840 mg) wurde
abfiltriert und das FiItrat wurde mit Äthylacetat extrahiert
(100 mg). Das ausgefällte Material und der Extrakt wurden vereint und in Äthylacetat unter Rückfluss erwärmtj das
unlösliche Material wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde zur Trockne verdampft, wobei 500 mg eines Rückstands
vom F = 231°-236° zurückblieben.
Dieser Rückstand wurde aus Aceton-Petroläther (Kp. 40-60) unter Bildung von 360 mg der Titelverbindung vom F = 242° 247°
(Zersetzung) kristallisiert.
b) Das Lithiumdimethylcupratreagens wurde wie vorstehend in a) beschrieben hergestellt, 434 mg Betamethason-21-Acetat
in 10 ml trockenem THF wurden zugesetzt und die Reaktion wurde 45 Minuten bei - 30° gerührt. 0,58 ml Eisessig wurden
zugesetzt und das Kühlbad wurde entfernt. Nach 5 Mrmrfcen xmrde
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die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und das Steroid (385 mg), F= 235°-240° wurde mit Äthylacetat extrahiert.
Durch Kristallisation aus Aceton-Petroläther (Kp.40-60 ) erhielt man 330 mg der Titelverbindung vom F = 24i°-243°
(Zersetzung).
c) Das Lithiumdimethylcupratreagens wurde wie in a) beschrieben
hergestellt, 434 mg Betamethason-21-Acetat in 10 ml trockenem THF wurden zugesetzt und die Reaktion wurde 45
Minuten bei - 30 gerührt. Etwa 1,7 g p-Toluolsulfonsäure,
gelöst in 10 ml THF, wurden zugesetzt und es wurde wie in b) beschrieben isoliert und aufgearbeitet, wobei man 430 mg
eines gelben Feststoffs erhielt, der aus Aceton-Petroläther (Kp.40-60 ) kristallisiert wurde und 300 mg der Titelverbindung
vom F = 238O-241° ergab.
BeisTDJ'el 31
9
<£■
-Fluor-17-formyloxy-11 ß, 21 -dihydroxy-16ß-mathylpregna-1,4-dien-3,20-dion
2,5 ml einer etwa 1,7m-Lösung von Methyllithium in Äther
wurden zu einer Suspension von 0,5 g Kupfer-I-Jodid in 10 ml
trockenem THF unter Stickstoff bei 0° gefügt. Die Mischung wurde bei 0 15 Minuten gerührt und anschliessend auf - 30
gekühlt. 420 mg Betamethason-21-Formiat, gelöst in 10 ml
trockenem Tetrahydrofuran, wurden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 60 Minuten bei - 30 gerührt, 0,58 mg Eisessig
wurden zugesetzt, das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung wurde weitere 5 Minuten gerührt. Anschliessend
wurde in Wasser gegossen und das Steroid mit Äthylacetat extrahiert. Durch Kristallisation aus Methylacetat-Petroläther
(Kp.40-60°) und anschliessend aus Aceton-Petroläther (Kp.40-60°) erhielt man 50 mg der Titelverbindung vom F =
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198°-201°, JIMR (in DMSOd5) J 1,79 (s 17-OCON).
BeisOiel 32
476 mg des 17-Valerats wurden in 10 ml trockenem THF unter
einem Stickstoffstrom gelöst. 123 mg getrocknetes Kalium-tbutoxid
wurden zugesetzt und die Mischung wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und in 2n-Schwefelsäure gegossen.
Durch Extraktion mit Äthylacetat und präparative Schichtchromatographie erhielt man 144 mg (38?o) 9o£-Fluor-11ß,20-dihydroxy-16ß-methyl-3-oxopregna-1,
4,17 ( 20 )-trien-21-al (B-Isomeres), das aus Methanol unter Bildung des reinen
Materials, das mit dem Produkt von Beispiel 3c identisch war,
kristallisiert wurde.
Eine Lösung von 18 g Betamethason in 300 ml 98-100%iger
Ameisensäure wurde mit 1,6 g p-Toluolsulfonsäure behandelt
und 2 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und filtriert, wobei man
16 g der Titelverbindung in Form von feken Nadeln erhielt, F = 129° (Zersetzung), /d/^ + 110° (c = 1,1).
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Claims (27)
- PatentansprücheVerfahren zur Herstellung von 11ac -Carboxylat- oder
neutralen Phosphat- oder Carbonates tern von 17c*-,21-Dihydroxy-20-oxo-steroiden, dadurch gekennzeichnet , dass man einen 21-Carboxylat- oder
neutralen Phosphat- oder Carbonatester eines 17^,21-Dihydro3cy-2C—oxo-steroids mit einer nicht hydroxylisehen
Base in einem wasserfreien aprotischen Medium zur selektiven Entfernung eines Protons von der 17ot -Hydroxyl-Gruppe ohne Eleminierung der 17o6 -Sauerstoffunktion umsetzt und anschliessend die Reaktionsmischung neutralisiert und ansäuert, wobei das Zwischenprodukt protoniert wird
und der gewünschte 17<£ -Ester erhalten wird. - 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als** Base eine carbanionoide Base verwendet wird.
- 3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Base Lithiumalkyl verwendet wird.
- 4. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Base ein Lithium-diniedrig-alkylcuprat, ein Alkalimetall-triniedrig-alkylcobalt, ein Alkalimetall-triniedrigalkyl-mangan oder ein Niedrig-alkyl-lithium verwendet wird.
- 5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Base Lithiumdiinethylcuprat, Lithiumtrimethylcobalt,
Lithiumtrimethylmangan, Methyllithium oder n-Butyllithium verwendet wird. - 6. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Base eine Alkalimetallanidbase verwendet wird.409810/ 1212
- 7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass als Base ein AlkalimetallMs-(triniedrig-alkyl-silyl)-amid oder ein Alkalimetallamid, das eine oder zwei Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppen als N-Substituenten trägt, verwendet wird.
- 8. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Base Lithium- oder Natriumbis(trimethylsillyl)amid, Lithiumdiäthylamid, Lithium-H-isopropylcyclohexyl-anid, Lithium-dicyclohexylamid oder Lithiumdiisopropylamid verwendet wird.
- 9. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Base eine Alcoholat- oder Phenolatbase verwendet wird.
- 10. Verfahren gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass als Base Kalium-tert-butoxid verwendet wird.
- 11. Verfahren einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Neutralisation oder das Ansäuern des Reaktionsgemischs in einem wasserfreien Medium durchgeführt wird.
- 12. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Neutralisation oder das Ansäuern der Reaktionsmischung in einem wässrigen Medium durchgeführt wird.
- 13. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1JaL ,21-Dihydroxy-20-oxo-steroid einsetzt, welches einen oder mehrere der folgenden Substituenten enthält: Hydroxy-Gruppen oder Oxo-Gruppen oder geschützte Hydroxy- oder Oxo-Gruppen in den 3- und/oder 11-Stellungen; Alkyl-Gruppen und/oder Halogenatone in den 2- und/oder 6-Stellungen; Halogenatome in den409810/1212BAD ORIGINAL- und/oder 11ß-Steilungen oder den 90^, 12^-Stellungen; eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-Gruppe in der 16-Stellung; oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyliden-Gruppe in der 16-Stellung; Alkyl-Gruppen in den 10-, 13- und/oder 21-Stellungen.
- 14. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als 17«^ ,21-Dihydroxy-20-oxosteroid Hydrocortison, Cortison, Dexamethason, Eeclomethason, Betamethason, Prednisolon, Prednison, I6ß-Hethyl- Λ -prednisolon, 11-Dehydrobetamethason, 6oC -Brom-betamethason oder 9oL -Fluor-16-methylen-prednisolon verwendet wird.
- 15· Verfahren gemäss der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als .Ausgangs-21 -Ester ein aliphatisch er, cycloaliphatische^ araliphatischer oder aromatischer Carboxylatester verwendet wird.
- 16. Verfahren gemäss Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass ein 21-Ester verwendet wird, der ein Alkanoatester, dessen Alkanoatgruppen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch eine Morpholinogruppe substituiert sein können; ein Cycloalkyl-alkanoat- oder Cycloalkanoatester; ein Aralkanoat-ester; oder ein monocyclischer aromatischer Carboxylatester ist.
- 17. Verfahren gemäss Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass ein 21-Ester verwendet wird, der ein C, g-Alkanoatester; ein C,^p-Cycloalkyl-alkanoat- oder Cycloalkanoatester; oder ein Aralkanoatester ist, wobei die 21-Estergruppe 1-6 Kohlenstoffatome in dem aliphatischen Teil und einen monocyclischen aromatischen Rest enthält.
- 18. Verfahren gemäss .Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass als 21-Ester ein Acetat-, Propionat-, iso-Butyrat-, n-409810/1212Butyrat-, tert-Butylacetat-, Valerat-, Pivalat-, Morpholinoacetat-, Trichloracetat-, Cyclohexylcarboxylat-^Adamantoat- oder Benzoatester verwendet wird.
- 19. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2 und 11-18, dadurch gekennzeichnet, dass als Base ein Lithium-niedrigalkylniedrigalkoxy-cuprat oder ein Lithium-niedrigalkylcyanocuprat verwendet wird.
- 20. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11,und 13 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass die Neutralisation oder aas Ansäuern des Reaktionsgemischs unter Verwendung von wasserfreier Essigsäure oder p-T-oluolsulfonsäure durchgeführt wird.
- 21. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 17, 19 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass als 21-Ester ein Formiat, p-Chlorben^oat, o-Acetoxybenzoat, o- oder p-Fluorbenzoat, o-Nitrobenzoat, o-Hydroxybenzoat oder p-Methoxj^benzoat verwendet wird.
- 22. 'Steroide mit der TeilformelCHO
ιC-OHim Rin<r D.409810/1212 - 23- Steroide gemäss Anspruch 22 mit der allgemeinen FormelCHOG - OHeine
worin R/ß-Hydroxy-Gruppe oder eine Oxo-Gruppe darstellt,X ein Chlor- oder Fluoratoin bedeutet und eine Einfach- oder Doppelbindimg darstellt. - 24. 9o£-Fluor-11ß,20-dihydroxy-i6ß-methyl-3-oxo-pregna-1,4,17 (20)-trien-21-al.■*»
- 25. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 23 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass ein entsprechender Steroid-17-Ester mit einer nichthydroxylischen Base in einem wasserfreien Medium umgesetzt wird und anschliessend das Reaktionsgemisch neutralisiert oder angesäuert wird, wobei die gewünschte Steroidverbindung erhalten wird.
- 26. Betamethason-17-ä.damantoat, Betamethason-17-pivalat, Betamethason-17~cyclohexylcarboxylat, Betamethason -A7-äthylcarbonat, Betamethason-17-morpholinoacetat, Betamethason -17-tert~butylacetat.
- 27. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 und 13 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsgemisch nach der Neutralisation oder dem Ansäuern mit V/asser behandelt wird.409810/12 12
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