DE2644556C3

DE2644556C3 - Verfahren zur Herstellung von 17 a-Monoestern von 17 a, 21- Dihydroxysteroiden

Info

Publication number: DE2644556C3
Application number: DE19762644556
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dr. 2055 Wohltorf Petersen
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 1976-10-02
Filing date: 1976-10-02
Publication date: 1979-05-10
Also published as: DE2644556A1; DE2644556B2

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 17«-Monoestern von 17«,21-Dihydroxysteroiden der Pregnanreihe.

Bekanntlich können 17-Monoester nicht durch direkte Veresterung der entsprechenden 17,21 -Dihydroxysteroide erhalten werden, weil die primäre 21-Hydroxygruppe reaktionsfähiger ist als die tertiäre 17-Hydroxygruppe, so daß sich, abhängig von den Reaktionsbedingungen, sowohl 21-Monoester als auch 17,21-Diester bilden.

Es ist deshalb vorgeschlagen worden, einen 17,21-Diester unter solchen Bedingungen partiell zu verseifen, daß der reaktivere 21-Ester in verstärktem Maße gespalten wird, während die stabilere 17-Estergruppe erhalten bleibt. Der Nachteil dieser Methode liegt darin, daß unter den zur Bildung der Diester notwendigen energischen Reaktionsbedingungen unerwünschte Reaktionen anderer reaktiver Gruppen des Steroidmoleküls ablaufen. So wird beispielsweise eine C-11-Hydroxygruppe, deren Reaktivität zwischen der einer C-21- und einer C-17-Hydroxylgruppe liegt, ebenfalls verestert. Unter den kräftigen Hydrolysebedingungen, die zur Verseifung der C-11 -Ester notwendig sind, tritt aber eine Umlagerung der 17-Ester zu 21-Estern auf, so daß schließlich nur die 11-Monoester erhalten werden.

Zur Behebung dieser Schwierigkeiten ist schon mehrfach vorgeschlagen worden, die C-11-Hydroxyfunktion durch leichter entfernbare Ester- und Äthergruppen während der Bildung von 17,21-Diestern zu schützen und vor oder während der folgenden partiellen Hydrolyse dieser 17,21-Diester die jeweilige Schutzgruppe wieder abzuspalten.

So wird gemäß der deutschen Offenlegungsschrift 15 68 077 die 1 l/?-Hydroxygruppe mit Acetylnitrat unter Bildung der 110-Nitrate umgesetzt. Ein auf diese Weise erhaltenes 1 lj9-Nitrat-17«-hydroxy-21-methansulfonat wird mit dem gewünschten Carbonsäureanhydrid in Gegenwart eines stark sauren Katalysators in den 17«-Ester überführt. Nach reduktiver Abspaltung der Schutzgruppe kann unter milden Bedingungen die Estergruppe verseift werden, so daß ein 11/3,21 -Dihydroxy- 17<*-monoester erhalten wird.

In gleicher Weise wird nach der deutschen Auslegeschrift 15 93 519 die 1Ijj-Hydroxygruppe durch Bildung des Trifluoracetats während der Veresterung der

17«-Hydroxygruppe blockiert und nach anschließender Spaltung der erhaltene ll/J-Hydroxy-17«,21-Diester durch Hydrolyse mit Perchlorsäure in den 110,21-Dihydroxy-17«-Monoester umgewandelt

Ferner wird nach der deutschen Patentschrift 19 03 118 die 110-Hydroxygruppe durch Bildung des Trimethylsilyläthers der Veresterung entzogen. Die Verwendung dieser Schutzgruppe bringt, verglichen mit den vorher genannten, den Vorteil mit sich, daß sie nach der Veresterung der 17«-Hydroxygruppe, die zum 17«^21 -Diester führt zusammen mit der 21-Estergruppe durch Solvolyse in Gegenwart einer Mineralsäure wieder abgespalten werden kann.

Die vorstehend beschriebenen Verfahren sind unbefriedigend, weil sie, bedingt durch die zusätzliche Einführung der Schutzgruppe an der 11-Hydroxyfunktion und anschließende selektive Spaltung der Triester oder ll-Äther-17,21-Diester, immer mehrere Stufen erfordern und zu niedrigen Gesamtausbeuten führen. Außerdem verläuft die Umwandlung eines 17,21-Diesters nicht ohne die Bildung störender Nebenprodukte, wie beispielsweise den 17,21-Diolen ab, so daß die Isolierung des 17-Monoesters aus einem solchen Stoffgemisch mit Schwierigkeiten verbunden ist

Zur Behebung dieser Schwierigkeiten wurden schon zwei Verfahren vorgeschlagen, die eine Veresterung der 17-Hydroxygruppe auf direkterem Weg ermöglichen.

So wird nach der deutschen Offenlegungsschrift 24 31 377 ein 17-Hydroxy-21-Phosphat selektiv acyliert und dann auf enzymatischem Weg die 21-Phosphatgruppe wieder entfernt. Der Nachteil dieser Methode liegt darin, daß 21-Phosphate und nicht die 21-Hydroxyverbindungen oder der 21-Alkanoyloxyester als Ausgangsmaterial verwendet werden, so daß ebenfalls ein mehrstufiges Verfahren resultiert. Außerdem bringt die Anwendung mikrobiologischer Techniken in der fabrikmäßigen Produktion zusätzliche Schwierigkeiten mit sich.

Ein weiteres direktes Verfahren ist in der deutschen Patentschrift 12 14 677 beschrieben. Danach werden ll,17at-21-Trihydroxyverbindungen mit einem Orthoester zu 17«,21-(l'-Alkoxy)-alkylidendioxysteroiden umgesetzt, die durch Behandeln mit Säuren in 17<x-Monoester umgewandelt werden. Auch dieses Verfahren verläuft über zwei Stufen und hat zudem noch den Nachteil, daß die als Ausgangsverbindungen benötigten Orthoester nur schwer zugänglich sind. Dies gilt in verstärktem Maße für die höheren Orthoester. Das Verfahren kann nicht mehr zur Herstellung von 17-Monoestern verwendet werden, deren Alkylrest mehr als neun Kohlenstoffatome enthält.

Aufgabe der Erfindung ist es, die genannten Nachteile zu vermeiden und ein vereinfachtes Verfahren zur Herstellung auch langkettiger 17-Monoester von 17,21 -Dihydroxysteroiden zu schaffen, die insbesondere noch andere reaktive Gruppen, wie beispielsweise eine 110-Hydroxygruppe oder eine 4⁴-3-Ketogruppierung, besitzen.

Das Verfahren gemäß der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man 17«,21-Dihydroxysteroide mit N.N-Dialkylcarbonsäureamiddialkylacetalen umsetzt und die Reaktionsprodukte in saurem Milieu hydrolysiert. Einschließlich der Herstellung der benötigten Amidacetale und der sauer katalysierten Hydrolyse des Steroid-Reaktionsprodukts können die Reaktionsschritte nacheinander ohne Isolierung der Zwischenprodukte in demselben Reaktionsgefäß ausgeführt werden (»Eintopfverfahren«).

Die Reaktion gemäß der Erfindung verläuft nach folgendem Schema:

²¹CH₂OH
²¹¹CO

'⁷C-OH

H ⁺

R₁O R

R₁O N(R₁I₂

Hydrolyse

CH₂OH
CO

C-Ο—CO—R

in dem R beispielsweise einen verzweigten oder _>u geradkettigen Alkylrest und Rt einen niederen Alkylrest bedeuten und P ein Steroid der Pregnanreihe ergänzt.

Das für den Umsatz benötigte Amidacetal wird nach einem bekannten Verfahren (Angew. Chemie 73 [1961], 493) erhalten, indem man äquimolare Mengen des j-> entsprechenden N.N-Dialkylcarbonsäureamids mit Dialkylsulfat ca. zwei Stunden lang auf 60 bis 90° C, vorzugsweise auf 80" C, erhitzt. Dieses Verfahren läßt sich ohne Schwierigkeiten auch auf höhermolekulare Amide ausdehnen. ju

Nach dem Abkühlen wird mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder höheren chlorierten Kohlenwasserstoffen verdünnt und nach Zugabe des Steroids festes Alkalimetallalkoholat oder eine Lösung davon in einem niederen Alkohol j-> zugesetzt Dabei empfiehlt es sich, um Dunkelfärbung zu vermeiden, unter Schutzgasatmosphäre zu arbeiten.

Anschließend wird 3 bis 5 Stunden, vorzugsweise 3 bis 4 Stunden lang auf Temperaturen von 50 bis 100° C, vorzugsweise 70 bis 80° C, erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch hydrolysiert, indem man es mit einer Säure versetzt, die auch durch Zusatz basischer Salze abgepuffert sein kann.

Solche Säuren sind beispielsweise aliphatische und 4-, aromatische organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure und höhere Homologe, Dicarbonsäuren, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure und anorganische Säuren wie Phosphorsäuren, Stickstoffwasserstoffsäure und Kohlensäure sowie saure Salze. Vorzugsweise -,o wird Essigsäure mit einem geringen Anteil Wasser verwendet. Dann wird mit Wasser verdünnt und mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Äther oder Chloroform extrahiert.

Nach Abziehen von Nebenprodukten wie Dialkylcar- ■-,-, bonsäureamiden und Lösungsmitteln im Vakuum kristallisiert aus der Lösung des Rückstandes in wenig Methanol während eintätigem Stehen zunächst der in untergeordnetem Maße gebildete 21-Monoester aus. Die filtrierte Mutterlauge wird von Lösungsmitteln «) befreit und mit einem Alkohol mittlerer Kettenlänge versetzt, worauf sich der 17-Monoester ausscheidet. Um Schwierigkeiten bei der Kristallisation zu vermeiden, kann die Isolierung der 17- und 21-Ester auch säulenchromatographisch erfolgen. t,^r>

Die Amidacetale können auch nach in der Literatur angegebenen Verfahren (z. B. M e e r w e i η, Florian, Schön und Stopp, Ann 641 [1961], 1) hergestellt und dann, wie schon beschrieben, in einem inerten Lösungsmittel gelöst mit dem Steroid umgesetzt werden.

Zur Herstellung der Acetale und damit auch der 17-Monoester geeignete Dialkylamide sind solche, die bis zu drei C-Atome im Alkylrest enthalten und vor. aromatischen, gesättigten und ungesättigten Carbonsäuren, vorzugsweise von niederen, mittleren und höheren verzweigten und unverzweigten Fettsäuren, insbesondere aber von unverzweigten und gesättigten Fettsäuren mit bis zu sieben C-Atomen abstammen. Die Alkylierung der Acetale erfolgt beispielsweise mit Alkylierungsmitteln wie niederen Dialkylsulfaten, zweckmäßigerweise mit Dimethylsulfat

Jedes 17,21-Diol der Steroide des Pregnansystems ist zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignet. Es kann außerdem eine 3- und 11-Hydroxygruppe und/oder in 3- und 20-Stellung Ketogruppen besitzen. Ferner können sich in der 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 9-, 11- und/oder 16-Steilung Hydroxy-, Keto-, Ester-, Halogen-, Äther- oder AIkylgruppen befinden und in 1-, 4-, 5- und/oder 9-Stellung Doppelbindungen vorhanden sein.

Zu den bevorzugten Steroiden gehören beispielsweise Hydrocortison, Prednisolon, 6- und 9-Fluorprednisolon, Methylprednisolon, Betamethason, Dexamethason, Beclomethason, Fluprednyliden, Dichlorison, Fludrocortison und Flumetason.

Die 17-Monoester der obengenannten Steroide haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wie beispielsweise eine starke entzündungshemmende Wirkung.

Nach dem erfinrfungsgemäßen Verfahren ist es möglich, mit einer einfachen »Eintopfreaktion« niedere und höhere 17-Monoester von 17,21-Dihydroxysteroiden auch solcher Steroide in hohen Ausbeuten zu erzielen, die noch weiter empfindliche Substituenten tragen.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1
Hydrocortison-17-acetat

21,8 g ( = 0,25 Mol) Ν,Ν-Dimethylacetamid und 31,5 g (= 0,25 Mol) Dimethylsulfat wurden vermischt und in Gegenwart von ca. 3 g Molekularsieb (4 Ä, Perlform, Merck) 2 Stunden auf 8O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 250 ml trockenes Chloroform zugesetzt. Dann wurden 2,5 g Hydrocortison zugegeben und danach eine Natriummethylat-Lösung innerhalb von 20 Minuten zugetropft. Für die Bereitung der Natriummethylat-Lösung wurden 5,8 g Natrium in 70 ml Methanol gelöst.

Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei 80° C Badtemperatur unter Rückfluß gekocht und nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur mit 100 ml 95%iger Essigsäure versetzt Die Lösung blieb 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wurde dann auf 1 I Wasser gegossen und dreimal mit insgesamt 600 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroform-Phasen wurden mit 4 χ 600 ml Wasser unter Zusatz von etwas Natriumchlorid neutral gewaschen. Nach dem Trocknen des Chloroformextrakts mit Na₂SO₄ wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 10 bis 20 ml Methanol gelöst. Nach zwölfstündigem Stehen kristallisierte etwas Hydrocortison-21-acetat aus. Die Lösung wurde filtriert, das Filtrat vom Methanol befreit und der Rückstand η 10 ml n-Butanol

gelöst. Nach zweitägigem Stehen war alles Hydrocortison-17-acetat mit guter Ausbeute kristallisiert (Fp. 233-6"C).

Die Trennung der beiden Acetate gebng auch durch Kieselgelsäulenchromatographie, wobei Chloroform/ Methanol im Verhältnis 95 :5 als Elutionsmittel diente. Zuerst wurde das 21-Acetat herausgelöst, dann folgte das 17-Acetat.

Beispiel 2 Hydrocortison-17-valeriat

Es wurde analog Beispiel 1 gearbeitet, jedoch statt des Dimethylacetaraids 32,25 g (=0,25 Mol) N,N-Dimethyl-valeriansäureamid und statt der aus Natrium und Methanol bereiteten Natriummethylat-Lösung 13,5 g

Tabelle

festes Natriummethylat (= 0,25 Mol) eingesetzt. Das Natriummethylat wurde unter Rühren und Stickstoffbegasung innerhalb von 30 Minuten portionsweise zugegeben. Der Reaktionskolben wurde von außen durch Eiswasser gekühlt.

Nach den in Beispiel 1 aufgeführten Aufarbeitungsmethoden wurde Hydrocortison-17-valeriat mit dem Schmelzpunkt 159 bis 161°C mit einer Ausbeute von 40 bis 50% erhalten.

Analog Beispiel 1 und 2 wurden bei gleicher Steroidmenge unter Berücksichtigung der höheren Molekulargewichte der jeweiligen Ν,Ν-Dimethylcarbonsäureamide die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen in guter Ausbeute nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten:

Beispiel-Nummer

17-Monoesler

Schmelzpunkt	Lösungsmittel für
	Kristallisation
203-6°	Butanol
193-5°	Butanol
238-40°	Methanol
239-41°	Butanol
210-13°	Methanol/Η,Ο

3
4
5
6

Hydrocortison-17-butyrat Betamethason-17-butyrat Betamethason-17-acetat Prednisolon-17-acetat Prednisolon-17-valeriat

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 17at-Monoestern von 17o£!-Dihydroxysteroiden der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man 17«^1-Dihydroxysteroide mit Njsl-Dialkylcarbonsäureamid-dialkylacetalen umsetzt und die Reaktionsprodukte in saurem Milieu hydrolysiert

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Herstellung und Umsetzung der Ausgangsprodukte und die Hydrolyse ohne Isolierung der Zwischenprodukte in einem »Eintopfverfahren« durchführt.