CN109627277A - 一种醋酸甲羟孕酮的制备方法 - Google Patents

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李晓龙
柏挺
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Abstract

本发明公开了一种醋酸甲羟孕酮的制备方法，包括以次甲基物为原料，钯碳为催化剂，环己烯为还原剂，在有机溶剂中反应，生成过渡中间体和醋酸甲羟孕酮的混合物，再加入盐酸，使其中的过渡中间体转位为醋酸甲羟孕酮，其中：所述有机溶剂选自：乙醇、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、以及丙酮中的一种或任意两种以上的混合溶剂；所述加热反应的温度为：40～80℃。本发明的方法无需使用具有毒性且无法回收的DMF，改用可回收且无毒害的醇类、酯类、酮类有机溶剂，对环境友好，属于一种绿色工艺路线，且得到的产品符合中国药典的规定，可以替代现有制备工艺。

Description

一种醋酸甲羟孕酮的制备方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，具体地说，是关于一种醋酸甲羟孕酮的制备方法。
背景技术
醋酸甲羟孕酮又名安宫黄酮体，是一种常用药品，主要用于痛经、功能性闭经、功能性子宫出血、先兆流产或***，这样子宫内膜牢固地生长在子宫壁上，为受精卵植入做好了准备，实现推迟月经的目的。
现有的醋酸甲羟孕酮制备方法是以甲地孕酮物为原料、钯碳作催化剂、环己烯为还原剂，置于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中，加热到120℃左右，高温下反应数小时后生成过渡中间体和醋酸甲羟孕酮的混合物，然后滤去钯碳，降低温度，加入盐酸，使其中的过渡中间体转位为醋酸甲羟孕酮，最后通过精制得到纯度含量符合要求的醋酸甲羟孕酮。
这种方法需要使用低毒的DMF，并且高温120℃左右，DMF有可能残留在成品中，经人体服用后易危害身体，而且，DMF在废水中难以被微生物代谢，从而造成对环境的污染。
因此有必要开发一种环境友好型的制备方法，以克服环境污染的问题。
发明内容
本发明的目的就在于改进现有醋酸甲羟孕酮的制备方法采用具有毒性且不可回收的DMF作为反应溶剂，给环境造成污染的问题，从而提供一种环境友好型醋酸甲羟孕酮的制备方法。
为实现上述目的，本发明的醋酸甲羟孕酮的制备方法，包括以次甲基物为原料，钯碳为催化剂，环己烯为还原剂，在有机溶剂中反应，生成过渡中间体和醋酸甲羟孕酮的混合物，再加入盐酸，使其中的过渡中间体转位为醋酸甲羟孕酮，其中：
所述有机溶剂选自：乙醇、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、以及丙酮中的一种或任意两种以上的混合溶剂；
所述反应的温度为：40～80℃。
根据本发明的优选实施例，所述次甲基物与钯碳使用量的质量配比范围为：1：0.1～1：1。
根据本发明的另一个优选实施例，所述次甲基物与环己烯使用量的质量配比范围为：1：0.05～1：5。
根据本发明，所述反应为加热反应或加热到回流状态；进一步的，所述反应的时间为3～7小时。
根据本发明，所述方法还包括对得到的醋酸甲羟孕酮进行精制的步骤。
进一步的，所述的精制依次包括冷却结晶、过滤、脱色、以及重结晶的步骤；其中，所述的脱色采用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂或者乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂。
本发明的醋酸甲羟孕酮的制备方法具有以下有益效果：
1、由于无需使用具有毒性且无法回收的DMF，改用可回收且无毒害的醇类、酯类、酮类有机溶剂，因此对环境友好，属于一种绿色工艺路线。
2、反应温度相比现有使用DMF的工艺更低，且得到的产品符合中国药典的规定，可以替代现有制备工艺。
具体实施方式
以下通过具体实施例，对本发明的醋酸甲羟孕酮的制备方法做进一步详细说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
本发明不使用低毒的溶剂DMF，采用可回收无毒害的醇类、酯类、酮类有机溶剂，将次甲基物和钯碳，环己烯在醇类、酯类、酮类或它们的混合溶剂中，加热到40～80℃左右，反应数小时后生成过渡中间体和醋酸甲羟孕酮的混合物，然后滤去钯碳，降低温度，加入盐酸，使其中的过渡中间体转位为醋酸甲羟孕酮，最后通过精制得到纯度含量符合要求的醋酸甲羟孕酮，其制备的工艺路线如下：
以下实施例中所使用的原料——次甲基物，可通过市售获得(商品名称：6α-次甲基-17α醋酸酯***)，也可以根据现有已知的方法合成。
实施例1
10g次甲基物，400ml乙醇，4g钯碳(5％，水分30％)，1ml环己烯，加入到500ml三口瓶中，水浴加热到76～80℃回流5小时，过滤除去钯碳，反应液冷却到30℃，加入盐酸2ml，搅拌2小时，减压浓缩回收乙醇，然后冷却结晶1小时，过滤得白色固体，白色固体再用二氯甲烷和甲醇混合溶剂脱色、重结晶，过滤得到精品醋酸甲羟孕酮，纯度98.6％，含量98％，杂质＜4，总杂＜1.5％，溶剂残留，熔点均符合中国药典CP2015。
实施例2
10g次甲基物，200ml乙醇，8g钯碳(5％，水分60％)，7.5ml环己烯，加入到500ml三口瓶中，水浴加热到76～80℃回流3小时，过滤除去钯碳，反应液冷却到30℃，加入盐酸2ml，搅拌2小时，减压浓缩回收乙醇，然后冷却结晶1小时，过滤得白色固体，白色固体再用二氯甲烷和甲醇混合溶剂脱色、重结晶，过滤得到精品醋酸甲羟孕酮，纯度98.6％，含量98％，杂质＜4，总杂＜1.5％，溶剂残留，熔点均符合中国药典CP2015。
实施例3
10g次甲基物，400ml乙酸乙酯，4g钯碳(5％，水分60％)，2.5ml环己烯，加入到500ml三口瓶中，水浴加热到70～78℃回流7小时，过滤除去钯碳，反应液冷却到30℃，加入盐酸2ml，搅拌2小时，减压浓缩回收乙醇，然后冷却结晶1小时，过滤得白色固体，白色固体再用乙酸乙酯和乙醇脱色、重结晶，过滤得到精品醋酸甲羟孕酮，纯度98.6％，含量98％，杂质＜4，总杂＜1.5％，溶剂残留，熔点均符合中国药典CP2015。
实施例4
10g次甲基物，400ml异丙醇，4g钯碳(5％，水分40％)，5ml环己烯，加入到500ml三口瓶中，水浴加热到70～78℃回流6小时，过滤除去钯碳，反应液冷却到30℃，加入盐酸2ml，搅拌2小时，减压浓缩回收乙醇，然后冷却结晶1小时，过滤得白色固体，白色固体再用乙酸乙酯和乙醇脱色、重结晶，过滤得到精品醋酸甲羟孕酮，纯度98.7％，含量98％，杂质＜4，总杂＜1.5％，溶剂残留，熔点均符合中国药典CP2015。
实施例5
10g次甲基物，400ml甲醇，10g钯碳(5％，水分30％)，0.5ml环己烯，加入到500ml三口瓶中，水浴加热到76～80℃回流5小时，过滤除去钯碳，反应液冷却到30℃，加入盐酸2ml，搅拌2小时，减压浓缩回收甲醇，然后冷却结晶1小时，过滤得白色固体，白色固体再用二氯甲烷和甲醇混合溶剂脱色、重结晶，过滤得到精品醋酸甲羟孕酮，纯度98.6％，含量98％，杂质＜4个，总杂＜1.5％，溶剂残留，熔点均符合中国药典CP2015。
实施例6
10g次甲基物，400ml丙酮，10g钯碳(5％，水分30％)，2ml环己烯，加入到500ml三口瓶中，水浴加热到40～70℃反应5小时，过滤除去钯碳，反应液冷却到30℃，加入盐酸2ml，搅拌2小时，减压浓缩回收丙酮，然后冷却结晶1小时，过滤得白色固体，白色固体再用二氯甲烷和甲醇混合溶剂脱色、重结晶，过滤得到精品醋酸甲羟孕酮，纯度98.6％，含量98％，杂质＜4个，总杂＜1.5％，溶剂残留，熔点均符合中国药典CP2015。
实施例7
10g次甲基物，50ml丙酮，350ml乙酸乙酯，1g钯碳(5％，水分30％)，10ml环己烯，加入到500ml三口瓶中，水浴加热到70～80℃反应5小时，过滤除去钯碳，反应液冷却到30℃，加入盐酸2ml，搅拌2小时，减压浓缩回收丙酮和乙酸乙酯，然后冷却结晶1小时，过滤得白色固体，白色固体再用二氯甲烷和甲醇混合溶剂脱色、重结晶，过滤得到精品醋酸甲羟孕酮，纯度98.6％，含量98％，杂质＜4个，总杂＜1.5％，溶剂残留，熔点均符合中国药典CP2015。
实施例8
10g次甲基物，200ml甲醇，200ml乙酸乙酯，5g钯碳(5％，水分30％)，20ml环己烯，加入到500ml三口瓶中，水浴加热到40～70℃反应3小时，过滤除去钯碳，反应液冷却到30℃，加入盐酸2ml，搅拌2小时，减压浓缩回收甲醇和乙酸乙酯，然后冷却结晶1小时，过滤得白色固体，白色固体再用乙酸乙酯和乙醇混合溶剂脱色、重结晶，过滤得到精品醋酸甲羟孕酮，纯度98.6％，含量98％，杂质＜4个，总杂＜1.5％，溶剂残留，熔点均符合中国药典CP2015。
实施例9
10g次甲基物，200ml乙醇，200ml异丙醇，6g钯碳(5％，水分30％)，50ml环己烯，加入到500ml三口瓶中，水浴加热到40～70℃反应3小时，过滤除去钯碳，反应液冷却到30℃，加入盐酸2ml，搅拌2小时，减压浓缩回收乙醇和异丙醇，然后冷却结晶1小时，过滤得白色固体，白色固体再用乙酸乙酯和乙醇混合溶剂脱色、重结晶，过滤得到精品醋酸甲羟孕酮，纯度98.6％，含量98％，杂质＜4个，总杂＜1.5％，溶剂残留，熔点均符合中国药典CP2015。
注：以上实施例中，水浴加热的反应温度，其下限温度为反应开始计时时的温度，上限温度是反应过程的最高温度。

Claims (8)

1.一种醋酸甲羟孕酮的制备方法，包括以次甲基物为原料，钯碳为催化剂，环己烯为还原剂，在有机溶剂中反应，生成过渡中间体和醋酸甲羟孕酮的混合物，再加入盐酸，使其中的过渡中间体转位为醋酸甲羟孕酮，其特征在于：
所述有机溶剂选自：乙醇、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、以及丙酮中的一种或任意两种以上的混合溶剂；
所述反应的温度为：40～80℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述次甲基物与钯碳使用量的质量比范围为：1：0.1～1：1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述次甲基物与环己烯使用量的质量体积比范围为：1：0.05～1：5。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应为加热反应或加热到回流状态。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为3～7小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括对得到的醋酸甲羟孕酮进行精制的步骤。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的精制依次包括冷却结晶、过滤、脱色、以及重结晶的步骤。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的脱色采用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂或者乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂。
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