DE2804798A1 - Verfahren zur herstellung neuer indolylglyoxylsaeurederivate - Google Patents

Description

OIM-CEIGY AG, BASHL (SCKiEIZ)

Cp se 4-10967/ZFO/+
Deutschland

Verfahren zur Herstellung neuer Indolylglyoxylsäurederivate.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indolylglyoxylsäurederivate, insbesondere 3~Hydroxy-indolyl-2-glyoxylsäurederivate der allgemeinen Formel

R-,

(D

worin Y gegebenenfalls veräthertes oder acyliertes Hydroxy bedeutet, R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl oder Cycloalkyl bedeutet und -OR gegebenenfalls veräthertes Hydroxy bedeutet, und worin entweder R^ für Niederalkyl, Niederalkoxy, Cycloalkyl, Hydroxy, Phenoxy, Halogen oder Nitro steht, R₂ Niederalkyl, Niederalkoxy oder Hydroxy bedeutet und Ro und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten,

wobei mindestens einer der Reste R, , R₂, Ro ^und

R^ in 5- und/oder 6-Stellung gebundenes Niederalkyl darstellt, oder R, und R„ gemeinsam an zwei benachbarte Kohlenstoffstome gebundenes Alkylen mit 3 bis 5 Kettenkohlenstoffatomen bedeuten und Rg und R/ für Wasserstoff stehen, und ihre Salze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, ferner pharmazeutische Präparate enthaltend die Verbindungen der Formel I oder Salze davon, und die Verwendung der neuen Verbindungen,

809833/0836

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bezeichnete organische Reste und Verbindungen insbesondere bis und mit 7, vorzugsweise bis und mit 4 Kohlenstoffatome.

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl oder n-Pentyl-;

Veräthertes Hydroxy ist z.B. gegebenenfalls substituiertes Niederallcoxy -0R_Q.

Substituenten von substituiertem Niederalkyl R bzw. R sind Hydroxy oder Niederalkoxy, wobei einer oder mehrere Substituenten vorhanden sein können.

Niederalkoxy bedeutet z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, tert.-Butyloxy, n-Pentyloxy oder n-Hexyloxy.

Hydroxy- oder Niederalkoxy-niederalkyl ist insbesondere 2- und/oder 3-Hydroxy-niederalkyl, z.B. 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl oder 2,3-Dihydroxy-propyl, oder 2- oder 3-Niederalkoxy-niederalkyl, z.B. 2-Methoxyäthyl, 2-Aethoxyäthyl oder 3-Methoxypropyl·

Cycloalkyl enthält vorzugsweise 5 bis 8, in erster Linie 5-7, Ringatome und ist z.B. Cyclopentyl oder Cycloheptyl oder vor allem Cyclohexyl.

Phenoxy ist vorzugsweise unsubstituiertes Phenoxy, kann aber auch durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituiert sein.

Halogen ist insbesondere Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, d.h. Fluor, Chlor oder Brom.

Acyliertes Hydroxy ist beispielsweise von einer organischen Carbonsäure abgeleitetes Acyloxy. Als Carbonsäuren kommen dabei vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Carbonsäuren, wie gegebenenfalls phenylsubstituierte,

809833/0835

.γ.

Alkan- oder Alkencarbons^ure, vorzugsweise einen der genannten Niederalkyl- oder davon abgeleiteten NiederalkenylrestE aufweisende Niederalkan- bzw. Niederalkencarbonsäuren,sowie aromatische Carbonsäuren, z.B. Benzoesäuren oder Pyridincarbonsäuren in Betracht. In den genannten Säuren können aromatische Reste gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/ oder Nitro substituiert sein. Acyliertes Hydroxy ist somit vorzugsweise geradkettiges oder verzweigtes Niederalkanoyloxy, z.B. Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, VaIeroyloxy oder Pivaloyloxy, oder gegebenenfalls wie angegeben substituierter Phenylacetyloxy-, a-Phenylpropionyloxy-, Benzoyloxy-, Nicotinoyloxy-, Isonicotinoyloxy- oder Picolyloxyreste.

Durch R, und R2 gemeinsam gebildetes Alkylen mit 3 bis

b Kohlenstoffatomen ist insbesondere geradkettiges Alkylen, wie 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen oder in zweiter Linie 1,5-Pentylen.

Salze von Verbindungen der Formel I sind in erster Linie pharmazeutisch verwendbare Salze, wobei als Salze Insbesondere Säureadditionssalze mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren, z.B. mit Phosphor- oder Schwefelsäure, Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Essig-, Glykol-, Malein-Fumar-, Aepfel-, Wein--, Zitronen-, Benzoe-, Salicyl-, Embon-, Nicotin-, Methansulfon-, 2-Hydroxy-äthansulfon-, 4-Methylbenzolsulfon- oder 2-NaphthalinsuLfonsäure, ferner auch als Zwischenprodukte verwendbare Säureadditionssalze, z.B. mit Pikrin-, Pikrolon-, Flavian-, Reinecke- oder Perchlorsäure, in Frage kommen. Ferner können Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, auch innere Salze oder Salze mit Basen bilden. SaI-

809833/083S

ze mit Basen sind z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkylaminen, z.B. Trimethylamin, Triethylamin oder Di-(2-hydroxyäthyl)-amin.

Die Verbindungen der Formel I, worin Y Hydroxy ist, können

auch in der durch die Formel

(^Ia>

- COOR

beschriebenen tautomeren (desmotropen) 3-Ketoform vorliegen.

Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie antiallergische Wirkungen auf, die z.B. an der Ratte in Dosen von etwa 0,3 bis etv?a lO mg/kg bei intravenöser und in Dosen von etwa 1 bis etwa 100 mg/kg bei oraler Verabreichung im passiven kutanen Anaphylaxie-Test (PCA~Reaktion), der analog der von Goose und Blair, Immunology, Bd. 16, S. 749 (1969) beschriebenen Methode durchgeführt wird, nachgewiesen werden können, wobei die passive kutane Anaphylaxie nach dem von Ovary, Progr. Allergy, Bd. 5, S. 459 (1958)_} beschriebenen Verfahren erzeugt vird. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind deshalb «ils Hemmer von allergischen Reaktionen, z.B. in der Behandlung und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, so-V7ohl extrinsic als auch intrinsic Asthma, oder anderen allergischen Erkrankungen, wie lleufieber, Ko.njunktivitis, Urticaria und Ekzeme verwendbar.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin Y die angegebene Bedeutung hat, R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, worin Hydroxy in 2- und/ oder 3-

809833/0835

2804738

Stellung gebunden ist, oder Niederalkoxyniederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, worin die Niederalkoxygruppe in 2- oder 3-Stelllung gebunden ist, bedeutet, und worin entweder R, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, C^-C^-Cycloalkyl, Hydroxy.

Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 oder Nitro bedeutet und R₉, R-, und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R, , R₉, R^. und R, in 5- und/oder 6-Stellung gebundenes l?iederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder R, und R₉ gemeinsam in 5,6-Stellung gebundenes geradkettiges

JL £~

Alkylen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden und R„ und R, Wasserstoff bedeuten, und Salze der vorgenannten Verbindungen, insbesondere entsprechende pharmazeutisch verwendbare Salze.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel R,

(Ia)

C - COOR₄

worin Y Hydroxy, C, -C, -Alkoxy, wie Methoxy oder Aethoxy, oder ^C2~^G7~ Alkanoylox}⁷·, wie Acetoxy, ist, R, und R₁. unabhängig voneinander

fUr Wasserstoff oder Nie-

deralkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. für Methyl oder Aethyl, Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, worin Hydroxy in 2- und/oder 3-Stellung gebunden ist, z.B. 2-Hydroxyäthyl oder 2,3-Di-hydroxy-propyl, oder Niederalkoxy-niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, worin die Niederalkoxygruppe in 2- oder 3-Stellung gebunden ist, z.B. 2-Methoxyäthyl, bedeutet,und worin entweder einer der Reste R7 und Rg Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, darstellt, einer der verbleibenden Reste Rg, Ry und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlen-

809833/0835

Stoffatomen, z.B. Methyl, Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z.B. Chlor, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Hydroxy oder Nitro darstellt, und der dritte der Reste R₆, R _? und R _g Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, bedeutet, oder Pv_fi Wasserstoff bedeutet und R₇ und R_g zusammen Alkylen mit 3 oder 4 Kettenkohlenstoffatomen, z.B. 1,3-Propylen, bilden,und Salze der vorgenannten Verbindungen, insbesondere entsprechende pharmazeutisch verwendbare Salze.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel Ia, worin Y Hydroxy ist, R, und R₁. Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl oder Aethyl·, oder in zweiter Linie Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, worin Hydroxy in 2- und/oder 3-Stellung gebunden ist, z.B. 2-Hydroxyäthyl oder 2,3-Dihydroxy-propyl, oder Niederalkoxyniederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, worin die Niederalkoxygruppe in 2- oder 3-Steilung gebunden ist, z.B. Methoxyäthyl, bedeutet, und worin R^, R₇ und R_g Wasserstoff oder Methyl oder R₇ und R_R gemeinsam 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R₇ und R₀ von Wasserstoff verschieden ist, insbesondere diejenigen,

worin Y Hydroxy bedeutet, R Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Aethyl bedeutet, R Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Aethyl, bedeutet, R_fi Wasserstoff bedeutet und mindestens einer der Pveste R₇ und R_g Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet und der andere gegebenenfalls Wasserstoff bedeutet, oder R₇ und R_g gemeinsam 3- bis 4-gliedriges Niederalkyl·en, wie 1,3-Propylen darstellen,und Salze der vorgenannten Verbindungen, insbesondere entsprechende pharmazetisch verwendbare Salze.

Die Verbindungen der Formel I werden in an sich bekannter Weise hergestellt, z.B. indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

809833/083S

- COOR_Q . χ₂©

worin R, R , R₁, R„ R- und R, die angegebenen Bedeutungen haben, xf eine Oniumgruppe darstellt und X^ für den Anionrest einer Säure steht, oder ein Salz davon hydrolysiert und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

In einem Ausgangsmaterial der Formel II, das üblicherweise in_ situ gebildet wird, versteht man unter einer Oniumgruppe eine positiv geladene Gruppe,deren freie Valenz von dem positiv geladenan Heteroatom, insbesondere Stickstoff-, ferner Schwefelatom, ausgeht.

Bevorzugtals Rest X^ ist eine Amnioniumgruppe, worin das Stickstoffatom gegebenenfalls durch mono- oder bivalente Substituenten mono-, di- oder trisubstituiert sein kann. Solche Substituenten sind insbesondere diejenigen aliphatischen Charakters, wie gegebenenfalls substituierte mono- oder divalente aliphatische, sowie cycloaliphatische, cycloaliphatischaliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, in erster Linie Niederalkyl oder Niederalkylen, worin Kohlenstoffatome durch Heteroatome, wie Sauerstoff- oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl·, wie Methyl, substituierte Stickstoffatome ersetzt sein können, z.B. Methyl, Aethyl, 3-Oxa-n-butyl, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen, 3-Oxa-l,5-pentylen oder 3-Methyl-3-aza-l,5-pentylen, ferner Cycloalkyl, z.B. Cyclohexyl, oder Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl. Bevorzugte Ammoniumgruppen χγ? sind diejenigen der Formel

809833/0835

~f-. (Ha) ,

H R_b

worin R und R, für Wasserstoff oder vorzugsweise flir Niedera υ

alkyl, z.B. Methyl oder Aethyl, stehen oder zusammen Niederalkylen bilden, worin ein Kohlenstoffatom durch ein Sauerstoffatom- oder ein gegebenenfalls substituiertes, z.B. niederalkylie: tes, Stickstoffatom ersetzt sein kann, z.B. 1,5-Pentylen, 3-Oxa-l,5-pentylen oder 3-Methyl~3-aza-l,5-pentylen. Als weiterer Substituent des Stickstoffatoms in einer Ammoniumgruppe kommt z.B. eine Amidinogruppe in Frage; in der obigen Teilformel 11a können deshalb R z.B. auch für Amidino und

Si

R, für VJasserstoff stehen. _
b (?i

Weitere Oniumgruppen X^ sind Sulfoniumgruppen,

die z.B. durch mono- oder divalente Substituenten aliphatischen Charakters, wie die obgenannten, insbesondere durch Niederalkyl oder Niederalkylen, worin Kohlenstoffatome durch Heteroatome,, wie Sauerstoff oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte Stickstoffatome ersetzt sein können, z.B. Methyl, Aethy1, 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylen, die substituiert sind und vorzugsweise eine 5-Oxidogruppe enthalten. Solche Gruppen sind in erster Linie

diejenigen der Formel

/ο

^Rd

worin R_c und R^ für Niederalkyl, z.B. Methyl, stehen, oder zu sammen Niederalkylen, z.B. 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylen bilden ,und ri fur O oder vorzugsweise für 1 steht.

809833/083S

- sr -

AniLonen X^ von Säuren sind in erster Linie diejenigen von starken Säuren, wie anorganischen Säuren, z.B. einer Kalogen-, wie Chlor-, ferner Bromwasserstoffsäure, oder auch Schwefelsäure, oder von starken organischen Carbon- oder

θ
Sulfonsäuren. Das Anion X₂ steht deshalb in erster Linie flir ein Halogen-, insbesondere das Chloranion.

Die Hydrolyse wird vorzugsweise in saurem Medium, insbesondere durch Behandeln mit einer verdünnten Säure, wie Mineral-, z.B. Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure, oder Bromwasserstoffsäure, ferner Schwefeisäure vorgenommen. Dabei kann man in Gegenwart eines organischen, vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen (z.B. in einem Temperaturbereich von etwa O⁰C bis etwa 100⁰C), in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre arbeiten.

Das Ausgangsmaterial der Formel II kann man z.B. erhalten, indem man ein substituiertes Anilin der Formel

(III) NHR'

worin R¹ vorzugsweise von Wasserstoff verschieden ist und eine Gruppe R oder Acyl, wie Niederalkanoyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, z.B. Formyl, Acetyl oder Benzoyl, bedeutet oder ein Säureadditionssalz davon mit einem 2,3-Di-X-maleinsäureanhydrid, worin die Reste X für gleiche oder verschiedene reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen stehen, z.B. mit einem 2,3-Dihalogen-, insbesondere dem 2,3-Dichlormaleinsäureanhydrid, in Gegenwart einer Lewissäure, z.B. Aluminiumchlorid, umsetzt, und eine so erhältliche Verbindung der Formel

809833/0835

Il

C-C=C-C- OH

i I

OXX

^(Ιν)·

worin X die oben gegebene Bedeutung hat und in erster Linie für Halogen, insbesondere Chlor steht, erforderlichenfalls durch Bohandlen mit einer Base, wie einem Alkalimetall-, z.B. Natriumhydroxid, zu einer Verbindung der Formel

gegebenenfalls μηίεΓ Abspaltung von Acyl R¹, ringschliesst.

In der obigen Anilinverbindung der Formel III haben die Reste R₁, R₂, R3 und R^ die oben gegebenen Bedeutungen, mit der Ausnahme, dass R, nicht für Nitro steht; eine Niederalkoxygruppe R, und/oder R₂ kann unter den Reaktionsbedingungen der Friedel-Crafts-Reaktion in Hydroxy umgev7andelt und, -wenn erwünscht, durch Alkylierung wieder in eine Niederalkoxygruppe zurückgeführt werden.

In einem nach dem obigen Verfahren erhältlichen Zwischenprodukt der Formel V kann die freie Carboxylgruppe, z.B. durch Behandeln der Säure der Formel V mit einem gegebenenfalls substituierten Niederalkanol in Gegenwart einer Säure oder eines Kondensationsmittels oder, zur Bildung eines Hydroxyniederalkylesters, mit einem Epoxyniederalkan, oder durch Umsetzen eines Alkalimetallsalzes der Säure mit einem gegebenenfalls substituierten Niederalkylhalogenid oder Diniederalkylsulfat, oder durch Behandeln des entsprechen-

809833/0835

den Säurechlorids mit einem gegebenenfalls substituierten Niederalkanol, z.B. in Gegenwart eines basischen Mittels, verestert werden. Dabei könnnen in einem Veresterungsreagens Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen und dann im veresterten Zwischenprodukt freigesetzt werden. So kann man als Veresterungsreagens z.B. das 2,3-Epoxy-propylchlorid verwenden und im erhaltenen Ester die 2,3-Epoxy-propy!gruppierung nachträglich zur gewünschten 2,3-Dihydroxy-propy!gruppierung hydrolysieren.

Ferner kann eine Nitrogruppe, z.B. durch Behandeln mit Salpetersäure, erforderlichenfalls in Gegenwart von Schwefelsäure, in den carbocyclischaromatischen Teil des Indolrin- ges eingeführt werden. Weiterhin kann eine Hydroxygruppe R,, z.B. durch Behandeln mit einem Niederalkylsulfat in Gegenwart einer Base. z.B. von Kaliumcarbonat, in eine Niederalkoxygruppe umgewandelt werden.

In einem Zwischenprodukt der Formel V kann die Gruppe X in an sich bekannter Weise in die Oniumgruppe xP des Ausgangsmaterials der Formel II umgewandelt werden, wobei die Bildung des Ausgangsmaterials üblicherweise _in situ erfolgt. So kann man eine Verbindung der Formel V mit Ammoniak oder einem Aminj z.B. einer Verbindung der Formel R -NH-R, (VI), behandeln und dann die gewünschte Ammoniumgruppe Xp , falls notwendig, durch Behandeln mit einer Säure, gegebenenfalls auch im sauren · Medium der erfindungsgemässen Hydrolysereaktion bilden. Analog kann man ein Zwischenprodukt der Formel V mit einem Sulfoxid oder einem Sulfid, z.B. der Formel

809833/0835

- 42"-

behandeln und so zum gewünschten Ausgangsmaterial der For-, mel II gelangen, worin Xr für eine Sulfoniumgry.ppe steht.

Eine erfindungsgetnäss erhältliche Verbindung der Formel I kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel I umgewandelt werden»

Die Verbindungen der Formel I können ferner hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel

R-,

^L2

(VI)

- CH - CO - COOR

worin einer der Reste X₂ und X- eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxygruppe und der andere Wasserstoff bedeutet, oder ein Salz davon intramolekular kondensiert und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I Überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I₁ worin R für Hydroxy steht, in ein Salz überführt*

Funktionell abgewandelte Carboxygruppen sind beispielsweise Cyano- oder oxogruppenhaltxg funktionell abgewandelte Carboxygruppen, vor allem veresterte Carboxygruppen, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxy- oder Aethoxycarbonyl.. Salze von Verbindungen der Formel IX sind insbesondere Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalze, von Verbindungen der Formel VI, in denen X2', X₃ und/oder -COOR Carboxy ist.

Die intramolekulare Kondensation erfolgt in Üblicher Weise, beispielsweise thermisch, z.B. bei etwa 60 bis 300⁰C, und/oder durch Behandlung mit einer Base, z.B. mit einem Alkalimetallhydroxyid, -alkoholat, -amid oder -carboxylat, wie Na-

809833/0835

ZO

trium- oder Kaliumhydroxid, Natriumäthanolat oder -methanolat, Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, oder Natriumacetat, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Benzol, Toluol, einem Xylol, Dimethylformamid oder Acetanhydrid.

In einer bevorzugten AusfUhrungsform des vorstehenden Verfahrens behandelt man beispielsweise eine Verbindung der Formel VI, worin R Wasserstoff, X₂ verestertes Carboxy und X„ Wasserstoff ist, mit einem Alkalimetallniederalkanolat, vorzugsweise mit Natrium- ■

methanolat oder -äthanolat, in Benzol oder Toluol, wobei man vorzugsweise bei etwa 60 bis 130⁰C, z.B. bei 80-100⁰C, arbeitet.

In einer Abwandlung dieses Verfahrens kann man auch von dem entsprechenden Nitril, d.h. einer Verbindung der Formel VI, worin X₉ bzw. X~ Cyano ist, ausgehen. Dabei wird primär die entsprechende Verbindung der Formel

(VIa)

CO- COOR ο

als isolierbares Zwischenprodukt erhalten, deren exocyclische NH-Gruppe unter den Bedingungen der Aufarbeitung zu Oxo hydrolyisert wird.

Die Ausgangsstoffe der Formel VI können, soweit sie nicht bereits bekannt sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Beispielsweise können Verbindungen der Formel VI worin X2 Wasserstoff und Xg gegebenenfalls verestertes Carboxy bedeutet, hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel

809833/0835

(vii)

oder ein Alkalimetall-, z.B. das Natriumsalz davon mit einem Halogenoxalessigsäureester, z.B. mit Bromoxalessigsäureäthylester, in Üblicher Weise kondensiert und erforderlichenfalls eine veresterte Carboxygruppe X^ zu Carboxy hydrolisiert.

Verbindungen der Formel VI worin X2 gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy und X^ Wasserstoff ist, können z.B. erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel 1

X₂

(VIII)

oder ein Alkalimetall-, z.B. das Natriumsalz davon mit einem Halogenbrenztraubensäureester, z.B. mit Brombrenztraubensäureester, in Üblicher Weise umsetzt.

Die Verbindungen der Formel I können ferner hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel

(IX)

worin X, einen in die Gruppe der Formel -CO-COOR liberfUhrbaren Rest bedeutet, X, in die Gruppe der Formel -CO-COOR überführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in. ein anderes Salz und/oder eine erhaltene Verbindung

809833/0835

der Formel I, worin R für Hydroxy steht, in ein Salz Überführt»

In Gruppen der Formel -CO-COOR Uberflihrbare Reste sind insbesondere hydrolytisch in diese liberfUhrbare Reste , insbesondere in die Oxalogruppe hydroIysierbare Reste, z.B. von Gruppen der Formel -CO-COOR verschiedene funktionell abgewandelte Oxaloreste. Derartige Reste sind beispielsweise solche der Formeln -CC=X₅)-COOR , -CC=O)-Xg und in zweiter Linie -C("⁵Xc)-X,, worin Χ~ eine funktionell -abgewandelte Oxogruppe und Xg eine von gegebenenfalls veresterten Carboxygruppen -COOR verschiedene funktionell abgewandelte Carboxygruppe bedeutet. Funktionell abgewandelte Oxogruppen sind insbesondere Thioxound, vorzugsweise substituierte, Iminogruppen, z.B. Hydroxy- oder Phenylimino. Funktionell abgewandelte Carboxygruppen X, sind insbesondere Trihalogenmethylgruppen, z.B„ Trichlormethyl.

Die Hydrolyse der genannten Gruppen in die Oxalogruppe erfolgt beispielsweise in Gegenwart saurer oder in zweiter Linie basischer Hydrolysemittel, erforderlichenfalls in Gegenwart weiterer Hilfsmittel, z.B. ausgehend von Verbindungen der Formel IX,worin X, eine Gruppe -CC=Xc)-COOR und X₅ Thioxo ist, von Oxydationsmitteln, z.B. Hypohalogeniten, wie Natriumhypochlorid, oder Perverbindungen, wie Wasserstoffperoxid. Saure Hydrolysemittel sind vorzugsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure. Basische Hydrolysemittel sind vorzugsweise Alkalimetallhydroxide, z.B. Natriumhydroxid, oder Ammoniumbasen, z.B. Ammoniumhydroxido

In einer bevorzugten AusfUhrungsform des vorstehenden Verfahrens hydrolysiert man z.B. eine Verbindung der Formel IX, worin X. eine Gruppe der Formel -CC=NOH)-COOH oder -CC=N-Ar)-

bedeutet, wobei Ar einen gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Nitro substituierten Phenylrest darstellt, in Gegenwart von Salzsäure in einem wasserhaltigen Lösungsmittel, wie wässriger Essigsäure.

809833/0835

Die Ausgangsstoffe der Formel IX, worin X, eine Gruppe der Formel -C(=S)-COOR bedeutet, können beispielsweise hergestellt werden indem man eine Verbindung der Formel

^Rl

(X)

in Üblicher Weise mit Rhodanin kondensiert und das Kondensationsprodukt mit verdünnten Alkalien, z.B„ mit 10%-iger Natronlauge, hydrolysiert, Aus der so erhältlichen Verbindung der Formel IX, worin X,-C(=S)-COOH bedeutet, können dann durch übliche Umsetzung mit Hydroxylamin bzw. einer Ver bindung der Formel H^N-Ar die bevorzugten Ausgangsstoffe, worin X, eine Gruppe der Formel -C(=NOH)-COOH bzw. -C(=NAr)-COcPHoN -Ar bedeutet, erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel X sind ihrerseits zugänglich durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln

(XI) und

NHR

<^XII>.

Behandlung des Kondensationsproduktes zunächst mit Kaliumcyanid und anschliessend mit Ammoniumsulfid und Ringschluss mit Schwefelsäure.

Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen können ineinander umgewandelt werden.

So kann man in einer Verbindung der Formel I, worin Y Hydroxy bedeutet, dieses in üblicher Weise veräthern, z.B. mit Dimethylsulfat methylieren, oder durch üblicher Umsetzung mit einem acylierenden Mittel, wie einem Säureanhydrid, oder Säurehalogenid, z.B. -chlorid, oder Keten zu Acyloxy acylieren. Analog kann man die Verbindungen der Formel I, in denen -OR für Hydroxy steht, dieses nach an sich bekannten Verätherungs-

809833/083B

W 2804738

verfahren in eine verätherte Hydroxygruppe, vorzugsweise in eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxygruppe umwandeln.

So kann man Carboxy z.B. durch Behandeln mit einem

Diazoniederalkan oder einem Alkohol, wie einem —

gegebenenfalls substituierten Niederalkanol in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder eines geeigneten Kondensatlonsmittels, wie eines dehydratisierenden Mittels, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder, zur Bildung eines Hydroxyniederalkylesters, mit einem Epoxyniederalkan, z.B. Aethylenoxid, in eine Carboxygruppe der Formel -C(=O)-OR (Ib) verestern. Ferner kann man eine Verbindung der Formel I, worin eine freie Carboxylgruppe der Formel Ib in der Salzform, z.B. in der Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegt, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, wie gegebenenfalls substituierten Niederalkanols, z.B. mit einer starken Säure, V7ie einem entsprechenden Niederalkylhalogenid, z.B. -chlcrid, -bromid oder -jodid, oder Diniederalkylsulfat, oder eine Verbindung der Formel I, worin eine freie Carboxylgruppe der Formel Ib in einer Anhydridform, vorzugsweise als Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbony!gruppe, vorliegt, die man z.B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel I, worin -OR für Hydroxy steht, mit einem Halogenierungsmittel, z.3„ Thionylchlorid, erhalten kann, mit einem gegebenenfalls substituierten Metallniederalkanolat, wie einem entsprechenden Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumalkoholat, oder mit einem Alkohol, wie einem gegebenenfalls substituierten Niederalkanol, erforderlichenfalls in Gegenwart einer Base, umsetzen, und so zu Verbindungen der ■ ■—■ ——

Formel I gelangen, worin -OR für eine wie angegeben verätherte Hydroxygruppe steht. Dabei können in einem Veresterungsreagens Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen und dann in einer Verbindung der Formel I, worin -OR₀für substituiertes Niederalkoxy steht, in welchem

809833/0835

2804738

Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen, freigesetzt werden. So kann man als Veresterungsreagens z.B. das 2,3-Epoxy-propylchlorid verwenden und im erhaltenen Ester die 2,3-Epoxy-propy !.gruppierung nachträglich zur gewünschten 2,3-Dihydroxy-propylgruppierung hydrolysieren.

In einer Verbindung der Formel I. worin -OR für

eine veratherte Hydroxygruppe steht, kann diese durch Umesterung, z.B. durch Behandeln mit einem Alkohol, wie einem gegebenenfalls substituierten Niederalkanol in Gegenwart eines geeigneten Umesterungskatalysators, wie einer gegebenenfalls substituierten Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kalium-niederalkanolatverbindung, in eine andere verätherte Hydroxygruppe umgewandelt werden.

In einer Verbindung der Formel I kann man eine veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(O)-OR (Ib), worin R

für eine verätherte Hydroxygruppe steht, ——

in üblicher Weise in eine freie Carboxylgruppe der Formel Ib überführen, worin R für Wasserstoff steht, z.B. durch Hydrolyse, üblicherweise in alkalischem Medium, z.B. durch Behandeln mit Wasser in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, z.B". Natriumhydroxid. Analog kann man auch Acyloxy Y zu Hydroxy hydrolysieren.

Ferner kann in einer Verbindung der Formel I eine phenolische Hydroxygruppe R, und/oder R£ in an sich bekannter Weise in eine Niederelkoxygruppe überführt werden, z.B. durch Behandeln der Phenol-Verbindung oder entsprechenden Phenolats, wie Alkalimetall-, z.B. Natriumoder Kaliumphenolats, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols, wie einem Nlederalky !.halogenid oder Diniederalky!sulfat, wobei man bei Verwendung der freien Phenolverbindung in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonats arbeitet.

809833/0835

2G 2ÖÜ479Ö

Erhaltene freie Verbindungen können in an sich bekannter Weise in Salze Übergeführt werden, in Säureadditionssalze u.a. durch Umsetzen, ζ.B. einer Lösung der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, mit einer Säure, wie einer der vorgenannten Säuren oder mit einer Lösung davon, oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher, und in Salze mit Basen u.a.*durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Salz einer Carbonsäure, Üblicherweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels. '

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid, einem Metallcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder Ammoniak, sowie mit einem geeigneten Anionenaustauscher, und Salze mit Basen z.B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, wie einer Mineralsäure.

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in andere Salze, Säureadditionssalze, z.E. durch Behandlung mit einem Anionenaustauscher oder durch Behandlung eines Salzes einer anorganischen Säure mit einem geeigneten Metallsalz, wie einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz, einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, in welchem ein sich bildendes anorganisches Salz unlöslich ist und damit aus dem Reaktionsgemisch ausscheidet, in andere Säureadditionssalze Übergeführt werden.

Die Verbindungen, einschliesslich ihrer Salze, können auch in der Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenen-

809833/0835

OR/Gff..;AL

- SrT- -

2904798

falls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen AusfUhrungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf beliebiger Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte ausfuhrt, oder wobei ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Form eines Derivats davon, gegebenenfalls eines Salzes, verwendet wird.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen fuhren.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten. Bei

den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen oder rektalen, sowie parenteralen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einera pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. von etwa 107» bis etwa 957=., vorzugsweise von etwa 207» bis etwa 90% des Wirkstoffs. Erfindungsgemässe pharmazeutische Präparate sind z.B. solche in zur Inhalation oder Insufflation geeigneter Form, wie Aerosol- oder Sprayform, oder in Dosiseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen.

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels

809833/0835

2604798

konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungsoder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Tragerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig , nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister z.B. Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärkekleister, Gelatine, Tragakanth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten UeberzUgen versehen, wobei man u%a. konzentrierte Zucker lösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglycol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Ueberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxy-

809833/0835

propylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Ueberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoff dosen, beigefügt werden.

Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, \-7ie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder GleitmitteIn> wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie.fetten Öelen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride., Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse ent·-¹ halten; als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.

809833/0835

¹⁰ .2804788

Zur parentorcllen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette OeIe, z.B. Sesamöl, oder, synthetische Fettsäureester, z.B. Aethyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natrium- carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls .auch Stabilisatoren enthalten.

Inhalations- bzw. Insufflationspräparate für die Behandlung der Atamwege durch nasale oder buccale Verabreichung sind z.B. Insufflationskapseln, die den Wirkstoff in Form eines Puders mit der Atemluft zu insufflieren gestatten, oder Aerosole oder Sprays, Vielehe den pharmakologischen Wirkstoff in Form eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können. Präparate mit Puder-verteilenden Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff Üblicherweise Hilfsmittel, Insufflationskapseln, z.B. feste Trägerstoffe, wie Lactose und Aerosol- bzw. Sprayzubereitungen, z.B. ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur, sowie, wenn erwünscht, weiterer Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nicht-ionische oder anionische oberflächenaktive Mittel und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate, in welchen

der phariiiakologischc Wirkstoff in Lösung vorliegt, enthalten, ausser diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwenidig, ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. Anstelle des Treibgases kann auch Druckluft verwen-

809833/0835

det werden, wobei diese mittels einer geeigneten Verdi.chtungs- und Entspannungsvorrichtung nach Bedarf erzeugt werden kann.

Pharmazeutische Präparate fur topische und lokale Verwendung sind z.B.-für die Behandlung der Haut Lotionen und Cremen, die eine flüssige oder semifeste Oel-in-Wasser- oder Wasser-in-Ocl-Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Losung enthalten und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Tragakanth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmacksstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z.B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.

Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der neuen Verbindungen der Formel I und Salzen davon als pharmakologisch aktive Verbindungen, insbesondere als Antiallergika, vorzugsweise in der Form von pharmazeutischen Präparaten. Die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, beträgt von etwa 200 mg bis etwa 1200 mg. -

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

809833/0835

32 2804788

Beispiel 1

a") 10,6 g 2-Carboxychlormethylen-l,5,6-trimethylindoxyl werden in 150 ml Aethanol gelöst. Bei 50° tropft man sodann 6,8 g Piperidin in 30 ml Aethanol zu und hält die Lösung während einer Stunde bei 50°. Man verdünnt mit Eiswasser auf 600 ml, fügt 45 ml konzentrierte Salzsäure zu, filtriert das Rohprodukt ab und reinigt es auf die unter c) beschriebene Weise. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die S-Hydroxy-ljS.ö-trimethyl-indolyl-Z-glyoxylsäure bei 195-197°.

Dasselbe Produkt lässt sich auch gemäss den nachstehend beschriebenen Verfahrensvarianten b) oder c) erhalten;

b) 7,8 g Z-Carboxychlormethylen-ljS.o-trimethyl-

indoxyl in 50 ml Eisessig werden langsam mit 5,4 g Guanidin-carbonat versetzt. Man rührt sodann die Lösung während 24 Stunden bei 60°, verdünnt mit Eiswasser und reinigt das ausgeschiedene Rohprodukt auf die unter c) beschriebene Weise.

c) Ein Gemisch von '5,0 g 2-Carbox3?chlormethylen-1,5,6-trimethyl-indoxyl in 26 ml Dimethylsulfoxid und 4 ml Wasser wird eine Stunde bei 70° gerührt, mit 100 ml Wasser versetzt und 30 Minuten bei 65° gerührt. Man kühlt ab und filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab. Man wäscht die Kristalle mit 50 ml kaltem Wasser und löst sie in einem Gemisch von 300 ml Wasser und 20 ml 30%-iger Natronlauge. Die Lösung wird durch eine Schicht Hyflo filtriert. Man stellt das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure kongosauer, filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab, wäscht sie mit 100 ml Wasser und löst sie in 30 ml 2-n. Natronlauge. Die wässrig-alkalische Lösung wird durch eine Schicht Hyflo filtriert. Man stellt das Filtrat mit 2-n.-Salzsäure sauer und filtriert die dunkelroten Kristalle vom F. 194-196° ab. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt die 3-Hydroxy-l,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsäure bei 195-197°.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

809833/0835

²³ 2604788

In einem mit einer HCl-Ableitung versehenen Rührkolben werden 60 ml 1,2-Dichloräthan und 40 g pulverisiertes wasserfreies AlCl- (0,3 Mol) vorgelegt und mit einem externen Eis/Methanol-Bad auf 0⁰C gekühlt. Dann werden bei 0-3⁰C innerhalb von 20 Minuten 13,5 g (0,1 Mol) N-Methy1-3,4-dimethylanilin (frisch destilliert) zugetrofpt, und die erhaltene Suspension wird bei dieser Temperatur während 30 Minuten gerührt. Nun gibt man in kleinen Portionen 16,7 g (CyLMoI) Dichlormaleinsäureanhydrid (95%ig) zu und rührt das Reaktionsgemisch während 20 Stunden bei 20-25⁰C. Anschliessend giesst man die erhaltene dunkelgrüne Lösung auf ca. 500 g Eis, rührt während 30 Minuten und dekantiert die wässrige Phase ab. Zum öligen Rückstand gibt man 10 ml Essigsäureäthylester, worauf sich violette Kristalle: bilden. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen erhält man das 2-Carboxychlormethylen-l,5,6-trimethyl-indoxyl in Form violetter Kristalle vom Smp.> 220°, die ohne weitere Reinigung weiterumgesetzt werden können.

Beispiel 2

20,0 g 2-Carboxychlormethylen-5,6-dimethyl-

indoxyl werden in 280 ml Aethanol mit 13,6 g Piperidin während 3 Stunden bei 50° unter Rühren umgesetzt und sodann mit Eis und Wasser auf 750 ml verdünnt. Nach Zugabe von 50 ml konzentrierter Salzsäure wird das Produkt abfiltriert, in 800 ml Wasser unter Zusatz von 50 ml 30%iger Natronlauge gelöst und die Lösung durch Filtration geklärt. Das Filtrat wird mit Salzsäure kongosauer gestellt, die abgeschiedene 5,6-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsäure abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sie zeigt, nach Umkristallisation aus Eisessig, einen Schmelzpunkt von 238° (Zersetzung).

809833/0835

Dasselbe Produkt lässt sich auch auf folgende Weise darstellen:

5,0 g 2-Carboxychlormethylen-5_s6-dimethyl-indoxyl in 42 ml Dimethylsulfoxid und 8 ml Wasser werden unter Rühren während 16 Stunden auf 75° gehalten, sodann mit 150 ml Wasser versetzt und filtriert. Das Produkt wird in 300 ml Wasser unter Zusatz von 20 ml 30%iger Natronlauge gelöst, durch Filtration geklärt und das Filtrat durch Zusatz von Salzsäure kongosauer gestellt. Das ausgeschiedene Rohprodukt wird wie unter a) beschrieben gereinigt.

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

In einem mit einer HCl-Ableitung versehenen Pvührkolben werden 200 ml 1,2-Dichloräthan und 350 g pulverisiertes wasserfreies AlCl« (2,625 Mol) vorgelegt und mit einem externen Eisbad auf O⁰C gekühlt. Dann fügt man bei 0-10⁰C innerhalb von ca. 30 Minuten unter Rühren 100 g (0,61 Mol) 3,4-Dimethylacetanilid in 200 ml Aethylenchlorid und nachher innerhalb von 10 Minuten 102 g (0,61 Mol) festes Dichlormaleinsäureanhydrid (95%ig) zu. Nach 30-minütigem Ausrühren bei 20-25⁰C wird das Reaktionsgemisch noch" während 22 Stunden bei 40⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in ein Gemisch von Wasser und Eis eingetragen (Endvolumen ca. 3-4 Liter). Dann wird das Wasser abdekantiert, und der braungelbe, schmierige Rückstand wird mit 1000 ml Eissgsäureäthylester verrührt und abgenutscht. Das Nutschgut wird bei 5O⁰C im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält 165,5 g eines gelben Produkts. Dieses wird mit 600 ml 10%iger wässriger NaOH versetzt und derart mit Eis gekühlt, dass die Reaktionstemperatur 32⁰C nicht übersteigt. Nach 5 1/2 stUndigem Rühren bei 20-25⁰C wird das Reaktionsgemisch während einer Stunden auf 40⁰C erwärmt. Nach erneutem Abkühlen auf 20-· 25⁰C wird die erhaltene rote Suspension abgenutscht« Die dabei anfallende roten Kristalle werden nach intensivem Waschen mit Wasser schonend bei 40⁰C im Vakuum getrocknet. Die Mutterlauge

809833/0835

2804788

wird mit konzentrierter HCl auf pll 1 gestellt, und der entstandene rote Niederschlag wird abgenutscht. Nach gründlichem Waschen mit Wasser wird das Nutschgut getrocknet und mit der Hauptmenge vereinigt. Man erhält das 2-Carboxychlormethylen-5,6-dimethyl-indoxyl, das direkt weiterumgesetzt werden kann.

In analoger Weise erhält man ausgehend von N,3-Dimethy1-acetanilid Uber 2-Carboxychlormethylen-l,6-dimethyl-indoxyl die l,6-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsäure vom Smp. Uber 250°.

Beispiel 3

Eine Lösung von 7,0 g 5,6-Dimethyl-2-(a-methoxycarbonyla-piperidino-methylen)-indoxyl in 80 ml 10%-iger Schwefelsäure wird 30 Minuten bei 60° gerührt und abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 20 ml Wasser gewaschen und unter 0,01 Torr bei 40° getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt das 5,6-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsäuremethylester bei 188-192°.

Das Aiisgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

251,5 g (1,0 Mol) 2-Carboxychlormethylen-5,6-dimethyl· indoxyl werden in 300 ml Wasser suspendiert und mit konzentrierter Natronlauge auf P 7 gestellt. Dann gibt man innerhalb von 6 Stunden 378 g"(3,0"Mol) Dimethylsulfat bei 20-25°C zu, wobei der P -Wert, von einem P_H-Staten kontrolliert, durch Zutropfen von 107o Sodal'dsung auf 6,8-7,2 gehalten wird. Nach 20 Stunden Rühren bei P_x. 6,8-7,2 wird die Suspension abfiltriert, gut mit¹ Wasser gewaschen und bei 6O⁰C/ 100 Torr getrocknet. Dabei fällt das .5₉6-Dimethyl-2-methoxycarbonylchlormethylen-indoxyl in roten Kristallen an, die bei 208-210⁰C schmelzen. Umkristallisation aus Eisessig hebt den Schmelzpunkt auf 215-218°C.

809833/0835

2£Ü4798

Zu einer Suspension von 98,0 g 5,6-Dimethyl-2-methoxycarbonyIchlormethylen-indoxyl in 1500 ml Aethanol werden unter Rühren bei Raumtemperatur 79,7 ml Piperidin zugetropft. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, dann 18 Stunden bei 60° und engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Den Rückstand versetzt man mit 200 ml Wasser und 1000 ml Essigsäureäthylester, schüttelt gut durch, trennt die organische Phase ab und wäscht cie nochmals mit 100 ml Wasser. Hierauf wird sie über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den kristallinen Rückstand chromatographiert man an 2000 g Silicagel. Die mit je 1000 ml Aether eluierten Fraktionen 17-23 enthalten das reine 5,6-Diir<e~hyl-2-(a-methoxycarbonyl-a-piperidino-methylen)-indoxyl. Diese Fraktionen werden vereinigt und. mit 100 ml Aether verrieben. Das auskristallisierte-Produkt schmilzt bei 170-173°.

Beispiel 4

In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben kann man ausgehend von P.-Carboxychlormethylen-S, 6-trimethylen-indoxyl über das 2-Methoxycarbonylchlormethylen-5,6-trimethylen-indoxyl vom Smp. > 220° und das 2- (oc-Methoxycarbonyl-a-piperidino-methylen)-5,6-trimethylen-indoxyl vom Smp. 166-168° den 3-Hydroxy-5,6-trimethylen-indolyl-2-glyoxylsäuremethy!ester vom F. 200-202° herstellen.

Beispiel 5

Eine Lösung von 32 g {0,114 Mol) 2-Methoxycarbonylchlormethylen-l,5,6-trimethyl-indoxyl in 100 ml Aethanol wird vorgelegt und innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 19,2 g (0,228 Mol) Piperidin in 50 ml Aethanol bei 20-25°C zugetropft. Die dunkelrote Lösung wird sodann 4 Stunden bei 20-25°C gerührt. Dann tropft man unter Eiskühlung innerhalb von 30 Minuten 200 ml 10%-

809833/0835

ige wässrige Schwefelsäure zu und lässt 1 Stunde bei 20-25⁰C ausrühren. Die dunkelbraune Suspension wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und bei 6O⁰C und 100 Torr getrocknet. Man erhält 25,7 g schwarzliche Kristalle von 3-Hydroxy~l,5,6-trimethyl-indolyl-2~glyoxylsäuremethylester, die noch wenig Verunreinigungen enthalten. Umkrista1Iisation aus Essigsäureäthylester mit Aktivkohlenzusatz ergibt gelbgrünliche Kristalle vom Smp. 169-171°C.

Das Ausgangsmaterial kann in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben ausgehend von 2-Carboxychlormethylen-1,5,6-trimethyl-indoxyl (zur Herstellung siehe Beispiel 1) erhalten werden. Es schmilzt, aus Essigester umkristallisiert, bei 134-136°.

Beispiel 6

In analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben kann man ausgehend von l-Aethyl-2-carboxychlormethylen-5,6-dimethyl-indoxyl vom Smp. 130° (Zers.), das in Analogie zu der in den Beispiel 1 und 2 beschriebenen Verfahrensweisen zur Herstellung der dort verwendeten 2-Carboxychlormethylenindoxyle erhalten werden kann, über l-Aethyl-5,6-dimethyl~2-methoxycarbony!chlorinethylen-indoxyl vom Smp. 110-111° (aus Essigester) den' 1-Aethyl~5,6-dimethyl~3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsäuremethylester vom Smp. 142-143° (aus Cyclohexan) herstellen.

Beispiel 7

In analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben kann man ausgehend von 2-Carboxychlormethylen-l,5,6-trimethylindoxyl Über 2-Aethoxycarbonylchlormethylen-l,5_s6-trimethylindoxyl vom Smp. 93-94° den 3-Hydroxy-l,5,6-trimethyl-indoIyI-2-glyoxylsäureäthylester vom Smp. 126-127° (aus Cyclohexan) herstellen.

809833/0835

Beispiel 8 ™ . 2804738

Eine Lösung von 3,0 g 3-Hydroxy-l,5,6-trimethylindoxyl-2-glyoxylsäuremethylester in 200 ml Methanol wird mit 23 ml einer 1-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Suspension unter vermindertem Druck bei 40° zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in 300 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird mit 30 ml 2-n. Salzsäure angesäuert und die ausgeschiedene dunkelrote Suspension mit 700 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Dann schüttelt man die organische Phase mit 100 ml 0,5-n. Natriumbicarbonatlösung, wobei sich das Natriumsalz der 3-Hydroxy-l,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxyl·^ säure als orange Kristalle abscheidet. Das Produkt wird abfiltriert und unter 0,01 Torr bei 60° getrocknet. Es enthält ein Mol Kristallwasser und schmilzt bei 235° unter Zersetzung. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt es bei 234-235°.

In analoger Weise kann man ausgehend von 1,5 g 5,6-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsäuremethylester das Natriumsalz der 5,6-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsäure vom Smp. 265° (Zers.) sowie ausgehend von l,6-Dimethyl-3-hydroxyindolyl-2-glyoxylsäure deren Natriumsalz, Smp. über 250° herstellen.

Beispiel 9

Eine Lösung von 1,0 g des Natriumsalzes der 3-Hydroxyl,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsäure in 10 ml absolutem Dimethylformamid wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit 0,5 g Dimethylsulfat versetzt. Die Lösung wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, nochmals mit 0,5 g Dimethylsulfat versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann verdünnt man die Lösung mit 100 ml Wasser, filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab und löst sie in 100 ml Essigsäureäthylester. Die Lösung wird mit 20 ml Wasser, anschliessend zweimal mit je 10 ml Natriumbicarbonatlösung

809833/0835

und nochmals rait 20 ml Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, Der Rückstand kristallisiert man aus Essigsäureäthylester. Der S-Hydroxy-ljSjö-trimethyl-indolyl-l-glyoxylsäuremethylester schmilzt bei 169-171°.

In analoger Weise kann man ausgehend von 0,8 g des Natriumsalzes der 5,6-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl~2-glyoxylsSure den 5,6-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsäuremethylester vom Smp. 188-192° (aus Methanol) herstellen.

Beispiel 10

In analoger Weise wie in den Beispielen 1-9 beschrieben können ferner hergestellt werden:

5-Aethyl-3-hydroxy-l-methyl-indo7.yl-2-glyoxyls3ure und deren Methylester,

lj5-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl~2-glyo:rylsäure und ihr -Methylester,

6-Aethyl-3-hydroxy-l-methyl-indolyl-2-glyoxylsKure und ihr Methylester,

l,6~Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsKuremethylester,

l,6-Dimethyl-3-pivaloyloxy-indolyl-2-glyoxylsäure und ihr Methylester,

3-Hydroxy-4-oxo-l,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsKurebutylester,

5,6-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsHurebutylester,

3-Hydroxy-5,6-trimethylen-indolyl-2-glyoxylsäure,

3-Hydroxy-l-methyl-5 ,o-trimethylen-indolyl^-glyoxylsäuremethylester und

3-Acetoxy-l,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsäure.

Beispiel 11

2 g (0,0066 Mol) 3-Hydroxy-l,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsäuremethylester werden in 35 ml Acetanhydrid mit 0,2 g

809833/083B

wasserfreiem Natriumacetat eine Stunde bei 100⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Natriumacetat abgetrennt und die braune Lösung eingedampft. Umkristallisation aus Cyclohexan ergibt blassgelbe Kristalle des 3-Acetoxy-l,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsäuremetuylesters vom Smp. 153-154'

Beispiel 12

5 g 3-Hydroxy-l,5,6,-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsäuremethylester werden in 40 ml Aethylenglykol unter Stickstoff mit 2,8 g wasserfreiem Natriumkarbonat versetzt und 1 Stunden bei 40° gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 100 ml Essigsäureäthylester versetzt. Dann werden 50 ml 10%-ige Schwefelsäure zugefügt, worauf der 3-Hydroxy-l,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsäure-(2-hydroxyäthyl)-ester ausfällt. Dieser wird abfiltriert und aus Toluol umkristallisiert. Man erhält gelborange Nadeln vom Smp. 154-156°.

Indem man den Aethylenglykol durch die entsprechende Menge des betreffenden Alkohols ersetzt kann man ferner den 3-Hydroxy-l,5,6-trimethyl-indoIyI-2-glyoxylsäure-neopenty!ester, Smp. 115-117°, den 3-Hydroxy-l,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsäure-n-octy!ester, Smp. 65-67° und den 3-Hydroxy-l,5,6-trimethylindolyl-2-glyoxylsäure-isopropy!ester, Smp. 154-156° herstellen.

Beispiel 13

Eine Suspension von 15,75 g 3-Hydroxy-l,5,6-trimethylindolyl-2-glyoxylsäure in 1500 ml Aceton wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 9>51 g Triäthanolamin in 70 ml Aceton versetzt. Die orange Lösung wird unter 11 Torr auf ein Volumen von ca. 50 ml eingeengt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit wenig Aceton nachgewaschen und in 80 ml heissem Aethanol gelöst. Bei Abkühlen der Lösung kristallisiert das Triäthanolaminsalz der 3-Hydroxy-l,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsäure. Die Kristalle werden abfiltriert. Smp. 132-134°.

809833/0835

Beispiel 14

Analog Beispiel 3 erhält man aus 1,2 g 2-(a-Methoxycarbonyl-a-piperidinomethylen)-5,6-trimethylen-indoxyl den 3-Hydroxy-5,6-trimethylen-indolyl-2-glyoxylsäuremethylester, Smp. 198-202° (aus Aethylacetat).

Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:

Analog wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man beispielsweise aus 10,5 g 6-Acetamido-indan und 10,2 g Dichlormaleinsäureanhydrid das 2-Carboxychlormethylen-5 ,6-trimethyler.-indoxyl, Smp» 200° (Zers., nach Umkristallisation aus Eisessig).

Analog Beispiel 3 erhält man aus 6,0 g 2-Carboxychlormethylen-5,6-trimethylen-indoxyl das 2-Methoxycarbonylchlormethylen-5,6-trimethylen-indoxyl, Smp. 183-184° (aus Aethylacetat) .

Eine Suspension von 5,5 g 2-Methoxycarbonylchlormethylen-5,6-trimethylen-indoxyl in 28 ml Methanol wird nach Zusatz von 3,74 g Piperidin unter Einleiten von Stickstoff während 18 Stunden bei 60° gerührt. Die dunkelrote Lösung wird sodann mit Eis und Wasser versetzt. Das ausgeschiedene OeI wird mit 50 ml Aethylacetat extrahiert. Man wäscht den Aethylacetatauszug mit 10 ml Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und engt ihn unter 11 Torr zur Trockne ein. Den Rückstand, ein OeI, chromatographiert man an 180 g Silicagel. Fraktionen 1-3, einer mit je 200 ml Aether, enthalten Ausgangsmaterial. Die Fraktionen 4-7,eluiert mit Aether, enthalten das reine 2-(a-Methoxycarbonyl-a-piperidino-methylen)-5,6-trimethylen-indoxyl, Smp. 160-162° (aus Aether).

809 8.3 3/0835

Beispiel 15

1 g !^,o-Trimethyl-S-hydroxy-indolyl^-glyoxylsäuremethylester werden in 30 ml 10%-iger Natriumcarbonat-Lösung aufgeschlämmt und mit 4 ml Dimethylsulfat 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene 1,5,6-Trimethyl-3-methoxy-indolyl-2-glyoxylsäuremethylester wird abfiltriert und aus Cyclohexan umkristallisiert. Es schmilzt bei 141-143°.

Beispiel 16

Tabletten, enthaltend 0,1 g Wirkstoff, z.B. 3-Hydroxy-1,5, 6-triniethyl-indolyl~2«glyoxylsäuremethylester, werden wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 1000 Tabletten):

Wirkstoff ¹⁰⁰>⁰⁰ §

Lactose 50,00 g

Weizenstärke 73,00 g

Kolloidale Kieselsäure 13,00 g Magnesiumstearat 2,00 g

Talk ¹²'⁰⁰ 8 Wasser ^'^s'

Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit der Lactose und der kolloidalen Kieselsäure vermischt und das Gemisch durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die obige Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, beis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 0,25 g verpresst.

809833/0835

Beispiel 17

Eine zur Inhalation geeignete, etwa 2%-ige wässrige Lösung eines in freier Form oder in Form des Natriumsalzes wasserlöslichen erfindungsgemässen Wirkstoffes kann z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung:

Wirkstoff, z.B. Natrium-3-hydroxy-1,5,6-trimethyl-indolyl~2-glyoxylat, 2000 mg

Stabilisator, z.B. Aethylendiamitstraessigsäure-Dinatriumsalz 10 mg

Konservierungsmittel, z.B. Benzalkoniumchlorid 10 mg Wasser, frisch destilliert ad 100 ml

Herstellung:

Der Wirkstoff wird unter Zusatz der äquimölekularen Menge 2n-Natronlauge in frisch destilliertem Wasser gelöst. Dann wird der Stabilisator und das Konservierungsmittel hinzugegeben. Nach vollständiger Auflösung aller Komponenten wird die erhaltene Lösung auf 100 ml aufgefüllt, in Flaschen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen.

Beispiel 18

Zur Insufflation geeignete, etwa 25 mg eines erfindungsgemässen VJirkstoffes enthaltende Kapseln können z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:

Zusammensetzung

Wirkstoff, z.B. 3-Hydroxy-1,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsäuremethylester 25 mg

Lactose, feinst gemahlen 25 mg

8 09833/0835

Herstellung:

Der Wirkstoff und die Lactose werden innig vermischt. Das erhaltene Pulver wird sodann gesiebt und in Portionen zu je 50 mg in 1000 Gelatinekapseln abgefüllt.

Beispiel 19 .

In analoger Weise wie in den Beispielen 13-15 beschrieben können entsprechende pharmazeutische Präparate enthaltend eine andere der in den Beispielen 1-12 beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden.

305833/0835

Claims (28)

2804738 Patentansprüche

1. 3-Hydroxy-indolyl-2-glyoxylsäurederivate der allgemeinen Formel

(D

worin Y gegebenenfalls veräthertes oder acyliertes Hydroxy bedeutet, R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Nieder-

alkyl oder Cycloalkyl

bedeutet und -OR gegebenenfalls veräthertes Hydroxy bedeutet, und worin entweder R. für Niederalkyl, Niederalkoxy, Cycloalkyl,

Hydroxy, Phenoxy, Halogen —

oder Nitro steht, R„ Niederalkyl, Niederalkoxy oder Hydroxy bedeutet und R₃ und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, wobei mindesLens einer der Reste R,, R2, R3 und R^ in 5 - und/oder 6-Stellung gebundenes Niederalkyl darstellt, oder R, und R„ gemeinsam an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebundenes Alkylen mit 3 bis 5 Kettenkohlenstoffatomen bedeuten und R~ und R, fUr Wasserstoff stehen.

2. Verbindungen der allganeinen Formel I gemäss Anspruch 1, worin R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, worin Hydroxy in 2- und/oder 3-Stellung gebunden ist, oder Niederalkoxyniederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, worin die Niederalkoxygruppe in 2- oder 3-Stelllung gebunden ist, bedeutet, und worin entweder R, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, C₅-C₇-Cycloalkyl, Hydroxy Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 oder Nitro bedeutet und R₉, R~ und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis

8Ü9833/0835

URlGfN IMSPECTED

und mit 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R^, R₂, R₃ und R^ in 5- und/oder 6-Stellung gebundenes Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder R^ und R₂ gemeinsam in 5,6-Stellung gebundenes geradkettiges Alkylen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden und R₀ und R,

. 3 4 Wasserstoff bedeuten, und Salze der vorgenannten Verbindungen,

insbesondere entsprechende pharmazeutisch verwendbare Salze.

3. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel

(Ia) ,

1 C - COOR,

I Ii ⁴

^F 0

worin Y Hydroxy oder C₂-C₇-Alkanoyloxy ist, R₄ und R₅ unabhängig

voneinander für Wasserstoff oder Nie

deralkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. für Methyl oder Aethyl, Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, worin Hydroxy in 2- und/oder 3-Stellung gebunden ist, z.B. 2-Hydroxyäthyl oder 2,3-Di-hydroxy-propyl, oder Niederalkoxy-niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, worin die Niederalkoxygruppe in 2- oder 3-Stellung gebunden ist, z.B. 2-Methoxyäthyl, bedeutet,und worin entweder einer der Reste R7 und R3 Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, darstellt, einer der verbleibenden Reste Rg, R₇ und R3 Wasserstoff, Niederallcyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Halogen mit Atomnumraer bis und mit 35, z.B. Chlor, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Hydroxy oder Nitro darstellt, und der dritte der Reste R_fi, R -, und R _ß Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zvi 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, bedeutet, oder Rg Wasser-

809833/0835

stoff bedeutet und R-^ und Rg zusammen Alkylen mit 3 oder 4 Kettenkohlenstoffatomen, z.B. 1,3-Propylen, bilden,und Salze der vorgenannten Verbindungen, insbesondere entsprechende pharmazeutisch verwendbare Salze.

4. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gemäss Anspruch 3, worin Y Hydroxy ist, R, und R₅ in ercter Linie jeweils Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. für Methyl oder Aethyl, oder in zweiter Linie Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, worin Hydroxy in 2- und/oder 3~Stellung gebunden ist, z.B. 2-HydroxyHthyl oder 2,3-Dihydroxy-propyl, oder Niederalkoxyniederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, worin die Niederalkoxygrupne in 2- oder 3-Steilung gebunden ist, z.B. MethoxyHthyl, bedeutet, und worin Rg, R₇ und Rg Wasserstoff oder Methyl oder R₇ und Rg gemeinsam 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen darstellen, bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R.- und R₀ von Wasserstoff verschieden ist, und Salze der vorgenannten Verbindungen, insbesondere entsprechende pharmazeutisch verwendbare Salze.

5. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gemäss Anspruch 3, worin Y Hydroxy bedeutet, R Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Aethyl bedeutet, R Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Aethyl, bedeutet, R,- Wasserstoff bedeutet und mindestens einer

O ν

der Reste R₇ und R~ Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet und der andere gegebenenfalls Wasserstoff bedeutet oder R₇ und R_R gemeinsam 3- bis 4-gliedriges Niederalkylen, wie 1,3-Propylen darstellt und pharmazeutisch verwendbare Salze derselben.

6. 3-Hydroxy-1,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsäure-methylester.

8098 3 3/0835

7. l-Aethyl-S.ö-dimethyl-S-hydroxy-indolyl-^-glyoxyls äurernethyle s t er.

8. 3-Hydroxy-l,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsäure-JLthylester.

9. S.ö-Dimethyl-S-hydroxy-indolyl^-glyoxylsäiiremethylester.

10. 3-Hydroxy-5,6-trimethylen-indolyl-2~glyoxylsäuremethylester.

11. 3-Hydroxy-1,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsäure und ihr Natriutnsalz.

12. 5,6-DJ.methyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxyls3ure und ihr Natriumsalz.

13. l,6-Dimethyl-3-hydroxy~indolyl-2-glyoxylsäuren und deren Natriumsalz.

14. 3-Hydroxy-5,6-trimethylen-indolyl-2-glyoxylsäure und deren Natriumsalz.

15. 3-Hydroxy-l,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsäure-(2-hydroxyäthyl)-ester.

16. 3-Hydroxy-l,5,6-trimethyl-indoIyl-2-glyoxylsäureneopentylester.

17. 3-Hydroxy-l,5 ,o-trimethyl-indolyl^-glyoxylsäure-n-

18. 3-Hydroxy-l ,5,6-trimethyl-indolyl-2-gl)roxylsäure-

isopropylester.

803833/0836

19. Verfahren zur Herstellung neuer 3-Hydroxy-indolyl-2-glyloxylsäurederivate der allgemeinen Formel

C - COOR

(D

worin Y gegebenenfalls veräthertes oder acyliertes Hydroxy bedeutet, R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl oder Cycloalkyl bedeutet und -OR gegebenenfalls veräthertes Hydroxy bedeutet, und worin entweder R, fUr Niederalkyl, Niederalkoxy, Cycloalkyl, Hydroxy, Phenoxy, Halogen

oder Nitro steht, R₂ Niederalkyl, Niederalkoxy oder Hydroxy bedeutet und R- und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R^, R₂, R^ und R/ in 5- und/oder 6-Stellung gebundenes Niederalkyl darstellt, oder R, und R_ gemeinsam an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebundenes Alkylen mit 3 bis 5 Kettenkohlenscoffatomen bedeuten und R₃ und R^ ftir Wasserstoff stehen, und ihrer Salze, dadurch * gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(II) ,

C(X₃^) - COOR₀

« ^O

r und R, die angegebenen Bedeutungen haben, tll d X^? fü d Ai i

worin R, R , R R

λ\ O J.

Xf eine Oniumgruppe darstellt und X^ für den Anionrest einer

809833/0336

2804738

Säure steht, oder ein Salz davon hydrolysiert oder eine Verbindung der Formel

(VI)

N - CH - CO - COOR

worin einer der Reste X₉ und X~ eine gegebenenfalls funktioneil abgewandelte Carboxygruppe und der andere Wasserstoff bedeutet, oder ein Salz davon intramolekular kondensiert oder in einer Verbindung der Formel

(IX)

worin X, einen in die Oxalogruppe UberfUhrbaren Rest bedeutet,

X, in die Oxalogruppe! Überführt und,wenn erwünscht,

eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass eine O
gruppe ist.

dass eine Oniumgruppe X^ eine Ammoniumgruppe oder eine Sulfonium-

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in saurem Medium durchfuhrt.

22. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel VI ausgeht, worin R Wasserstcrff, X^ verestertes Carboxy und X- Wasserstoff bedeutet.

809833/0835

23. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IX, worin X, eine Gruppe der Formeln -CC=X₅)-COOR₀, -CC=O)-X₆ oder -CC=X₅)-X₆ bedeutet und X₁. eine funktionell abgewandelte Oxogruppe und X^ eine von der Gruppe -COOR verschiedene funktionell abgewandelte Carboxygruppe darstellt, hydrolysiert.

24. Verfahren nach Anspruch 23,dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel IX ausgeht, worin X, eine Gruppe der Formel -CC=S)-COOH oder -CC=NAr)-COO^-H₂N-Ar⁺ und Ar gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 19-24, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf einer beliebigen Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte ausführt oder dass man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines Derivates einsetzt.

26. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in einem der Ansprüche 1-18 beanspruchten Verbindungen oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon.

27. Verwendung einer in einem der Ansprüche 1-18 beanspruchten Verbindungen oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon zur Herstellung eines Pharmazeutikums auf nichtchemischen Wege.

28. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-18 als Pharmazeutika, wie Antiallergika.

80983 3/0836