DE2804798A1 - Verfahren zur herstellung neuer indolylglyoxylsaeurederivate - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer indolylglyoxylsaeurederivateInfo
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Description
OIM-CEIGY AG, BASHL (SCKiEIZ)
Cp se 4-10967/ZFO/+
Deutschland
Deutschland
Verfahren zur Herstellung neuer Indolylglyoxylsäurederivate.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indolylglyoxylsäurederivate,
insbesondere 3~Hydroxy-indolyl-2-glyoxylsäurederivate
der allgemeinen Formel
R-,
(D
worin Y gegebenenfalls veräthertes oder acyliertes Hydroxy bedeutet,
R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl
oder Cycloalkyl bedeutet und -OR gegebenenfalls veräthertes Hydroxy bedeutet, und worin entweder R^ für Niederalkyl, Niederalkoxy,
Cycloalkyl, Hydroxy, Phenoxy, Halogen oder Nitro steht, R2 Niederalkyl, Niederalkoxy oder Hydroxy bedeutet und Ro und
R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten,
wobei mindestens einer der Reste R, , R2, Ro und
R^ in 5- und/oder 6-Stellung gebundenes Niederalkyl darstellt,
oder R, und R„ gemeinsam an zwei benachbarte Kohlenstoffstome
gebundenes Alkylen mit 3 bis 5 Kettenkohlenstoffatomen bedeuten und Rg und R/ für Wasserstoff stehen, und ihre Salze, sowie Verfahren
zu ihrer Herstellung, ferner pharmazeutische Präparate enthaltend die Verbindungen der Formel I oder Salze davon, und
die Verwendung der neuen Verbindungen,
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Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit "nieder" bezeichnete organische Reste und Verbindungen
insbesondere bis und mit 7, vorzugsweise bis und mit 4 Kohlenstoffatome.
Niederalkyl ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl,
η-Butyl oder n-Pentyl-;
Veräthertes Hydroxy ist z.B. gegebenenfalls substituiertes Niederallcoxy -0RQ.
Substituenten von substituiertem Niederalkyl R bzw. R sind Hydroxy oder Niederalkoxy, wobei einer oder mehrere Substituenten
vorhanden sein können.
Niederalkoxy bedeutet z.B. Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, tert.-Butyloxy,
n-Pentyloxy oder n-Hexyloxy.
Hydroxy- oder Niederalkoxy-niederalkyl ist insbesondere
2- und/oder 3-Hydroxy-niederalkyl, z.B. 2-Hydroxyäthyl,
3-Hydroxypropyl oder 2,3-Dihydroxy-propyl, oder 2- oder 3-Niederalkoxy-niederalkyl,
z.B. 2-Methoxyäthyl, 2-Aethoxyäthyl
oder 3-Methoxypropyl·
Cycloalkyl enthält vorzugsweise 5 bis 8, in erster Linie 5-7, Ringatome und ist z.B. Cyclopentyl oder Cycloheptyl
oder vor allem Cyclohexyl.
Phenoxy ist vorzugsweise unsubstituiertes Phenoxy, kann aber auch durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy,
Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituiert sein.
Halogen ist insbesondere Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, d.h. Fluor, Chlor oder Brom.
Acyliertes Hydroxy ist beispielsweise von einer organischen
Carbonsäure abgeleitetes Acyloxy. Als Carbonsäuren kommen dabei vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische oder
aromatische Carbonsäuren, wie gegebenenfalls phenylsubstituierte,
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.γ.
Alkan- oder Alkencarbons^ure, vorzugsweise einen der genannten
Niederalkyl- oder davon abgeleiteten NiederalkenylrestE aufweisende Niederalkan- bzw. Niederalkencarbonsäuren,sowie aromatische
Carbonsäuren, z.B. Benzoesäuren oder Pyridincarbonsäuren
in Betracht. In den genannten Säuren können aromatische Reste gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/
oder Nitro substituiert sein. Acyliertes Hydroxy ist somit vorzugsweise geradkettiges oder verzweigtes Niederalkanoyloxy,
z.B. Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, VaIeroyloxy
oder Pivaloyloxy, oder gegebenenfalls wie angegeben substituierter Phenylacetyloxy-, a-Phenylpropionyloxy-, Benzoyloxy-,
Nicotinoyloxy-, Isonicotinoyloxy- oder Picolyloxyreste.
Durch R, und R2 gemeinsam gebildetes Alkylen mit 3 bis
b Kohlenstoffatomen ist insbesondere geradkettiges Alkylen, wie
1,3-Propylen oder 1,4-Butylen oder in zweiter Linie 1,5-Pentylen.
Salze von Verbindungen der Formel I sind in erster Linie pharmazeutisch verwendbare Salze, wobei als Salze
Insbesondere Säureadditionssalze mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren, z.B. mit Phosphor- oder Schwefelsäure,
Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, Essig-, Glykol-, Malein-Fumar-,
Aepfel-, Wein--, Zitronen-, Benzoe-, Salicyl-, Embon-,
Nicotin-, Methansulfon-, 2-Hydroxy-äthansulfon-, 4-Methylbenzolsulfon-
oder 2-NaphthalinsuLfonsäure, ferner auch als Zwischenprodukte
verwendbare Säureadditionssalze, z.B. mit Pikrin-, Pikrolon-, Flavian-, Reinecke- oder Perchlorsäure, in Frage kommen.
Ferner können Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, auch innere Salze oder Salze mit Basen bilden. SaI-
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ze mit Basen sind z.B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, ferner
Ammoniumsalze mit Ammoniak oder Aminen, wie Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkylaminen, z.B. Trimethylamin, Triethylamin oder
Di-(2-hydroxyäthyl)-amin.
Die Verbindungen der Formel I, worin Y Hydroxy ist, können
auch in der durch die Formel
(Ia>
- COOR
beschriebenen tautomeren (desmotropen) 3-Ketoform vorliegen.
Die neuen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen sie antiallergische
Wirkungen auf, die z.B. an der Ratte in Dosen von etwa 0,3 bis
etv?a lO mg/kg bei intravenöser und in Dosen von etwa 1 bis
etwa 100 mg/kg bei oraler Verabreichung im passiven kutanen Anaphylaxie-Test (PCA~Reaktion), der analog der von Goose
und Blair, Immunology, Bd. 16, S. 749 (1969) beschriebenen Methode durchgeführt wird, nachgewiesen werden können, wobei
die passive kutane Anaphylaxie nach dem von Ovary, Progr. Allergy, Bd. 5, S. 459 (1958)} beschriebenen Verfahren erzeugt
vird. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind deshalb «ils Hemmer von allergischen Reaktionen, z.B. in der Behandlung
und Prophylaxe von allergischen Erkrankungen, wie Asthma, so-V7ohl
extrinsic als auch intrinsic Asthma, oder anderen allergischen Erkrankungen, wie lleufieber, Ko.njunktivitis, Urticaria
und Ekzeme verwendbar.
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin Y die angegebene Bedeutung hat, R und R unabhängig voneinander
Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyniederalkyl
mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, worin Hydroxy in 2- und/ oder 3-
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Stellung gebunden ist, oder Niederalkoxyniederalkyl mit bis und mit
7 Kohlenstoffatomen, worin die Niederalkoxygruppe in 2- oder 3-Stelllung
gebunden ist, bedeutet, und worin entweder R, Niederalkyl
mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, C^-C^-Cycloalkyl, Hydroxy.
Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 oder Nitro bedeutet und R9, R-, und
R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens einer
der Reste R, , R9, R^. und R, in 5- und/oder 6-Stellung gebundenes
l?iederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
R, und R9 gemeinsam in 5,6-Stellung gebundenes geradkettiges
JL £~
Alkylen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden und R„ und R,
Wasserstoff bedeuten, und Salze der vorgenannten Verbindungen, insbesondere entsprechende pharmazeutisch verwendbare Salze.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel R,
(Ia)
C - COOR4
worin Y Hydroxy, C, -C, -Alkoxy, wie Methoxy oder Aethoxy, oder C2~G7~
Alkanoylox}7·, wie Acetoxy, ist, R, und R1. unabhängig voneinander
fUr Wasserstoff oder Nie-
deralkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. für Methyl oder Aethyl, Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen,
worin Hydroxy in 2- und/oder 3-Stellung gebunden ist, z.B. 2-Hydroxyäthyl oder 2,3-Di-hydroxy-propyl, oder Niederalkoxy-niederalkyl
mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, worin die Niederalkoxygruppe in 2- oder 3-Stellung gebunden
ist, z.B. 2-Methoxyäthyl, bedeutet,und worin entweder einer
der Reste R7 und Rg Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen,
z.B. Methyl, darstellt, einer der verbleibenden Reste Rg, Ry und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlen-
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Stoffatomen, z.B. Methyl, Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, z.B. Chlor, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen,
z.B. Methoxy, Hydroxy oder Nitro darstellt, und der dritte der Reste R6, R ? und R g Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu
4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, bedeutet, oder Pvfi Wasserstoff
bedeutet und R7 und Rg zusammen Alkylen mit 3 oder 4
Kettenkohlenstoffatomen, z.B. 1,3-Propylen, bilden,und Salze
der vorgenannten Verbindungen, insbesondere entsprechende pharmazeutisch verwendbare Salze.
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel Ia, worin Y Hydroxy ist, R, und R1. Wasserstoff
oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen,
z.B. Methyl oder Aethyl·, oder in zweiter Linie Hydroxyniederalkyl
mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, worin Hydroxy in 2- und/oder 3-Stellung gebunden ist, z.B. 2-Hydroxyäthyl
oder 2,3-Dihydroxy-propyl, oder Niederalkoxyniederalkyl
mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, worin die
Niederalkoxygruppe in 2- oder 3-Steilung gebunden ist, z.B.
Methoxyäthyl, bedeutet, und worin R^, R7 und Rg Wasserstoff
oder Methyl oder R7 und RR gemeinsam 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen
bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R7 und R0 von Wasserstoff verschieden ist, insbesondere diejenigen,
worin Y Hydroxy bedeutet, R Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Aethyl bedeutet,
R Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Aethyl, bedeutet, Rfi Wasserstoff bedeutet und mindestens einer
der Pveste R7 und Rg Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
wie Methyl, bedeutet und der andere gegebenenfalls Wasserstoff bedeutet, oder R7 und Rg gemeinsam 3- bis 4-gliedriges Niederalkyl·en,
wie 1,3-Propylen darstellen,und Salze der vorgenannten Verbindungen, insbesondere entsprechende pharmazetisch verwendbare
Salze.
Die Verbindungen der Formel I werden in an sich bekannter Weise hergestellt, z.B. indem man eine Verbindung
der allgemeinen Formel
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- COORQ . χ2©
worin R, R , R1, R„ R- und R, die angegebenen Bedeutungen haben,
xf eine Oniumgruppe darstellt und X^ für den Anionrest einer
Säure steht, oder ein Salz davon hydrolysiert und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung
der Formel I überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die
freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
In einem Ausgangsmaterial der Formel II, das üblicherweise in_ situ gebildet wird, versteht man unter einer Oniumgruppe
eine positiv geladene Gruppe,deren freie Valenz von dem positiv
geladenan Heteroatom, insbesondere Stickstoff-, ferner Schwefelatom,
ausgeht.
Bevorzugtals Rest X^ ist eine Amnioniumgruppe, worin
das Stickstoffatom gegebenenfalls durch mono- oder bivalente Substituenten mono-, di- oder trisubstituiert sein kann. Solche
Substituenten sind insbesondere diejenigen aliphatischen Charakters, wie gegebenenfalls substituierte mono- oder divalente
aliphatische, sowie cycloaliphatische, cycloaliphatischaliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, in
erster Linie Niederalkyl oder Niederalkylen, worin Kohlenstoffatome
durch Heteroatome, wie Sauerstoff- oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl·, wie Methyl, substituierte Stickstoffatome
ersetzt sein können, z.B. Methyl, Aethyl, 3-Oxa-n-butyl,
1,4-Butylen, 1,5-Pentylen, 3-Oxa-l,5-pentylen oder 3-Methyl-3-aza-l,5-pentylen,
ferner Cycloalkyl, z.B. Cyclohexyl, oder Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl. Bevorzugte Ammoniumgruppen
χγ? sind diejenigen der Formel
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~f-. (Ha) ,
H Rb
worin R und R, für Wasserstoff oder vorzugsweise flir Niedera
υ
alkyl, z.B. Methyl oder Aethyl, stehen oder zusammen Niederalkylen
bilden, worin ein Kohlenstoffatom durch ein Sauerstoffatom-
oder ein gegebenenfalls substituiertes, z.B. niederalkylie: tes, Stickstoffatom ersetzt sein kann, z.B. 1,5-Pentylen,
3-Oxa-l,5-pentylen oder 3-Methyl~3-aza-l,5-pentylen. Als
weiterer Substituent des Stickstoffatoms in einer Ammoniumgruppe kommt z.B. eine Amidinogruppe in Frage; in der obigen
Teilformel 11a können deshalb R z.B. auch für Amidino und
Si
R, für VJasserstoff stehen. _
b (?i
b (?i
Weitere Oniumgruppen X^ sind Sulfoniumgruppen,
die z.B. durch mono- oder divalente Substituenten aliphatischen Charakters, wie die obgenannten, insbesondere
durch Niederalkyl oder Niederalkylen, worin Kohlenstoffatome
durch Heteroatome,, wie Sauerstoff oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte Stickstoffatome
ersetzt sein können, z.B. Methyl, Aethy1, 1,4-Butylen oder
1,5-Pentylen, die substituiert sind und vorzugsweise eine 5-Oxidogruppe
enthalten. Solche Gruppen sind in erster Linie
diejenigen der Formel
/ο
Rd
worin Rc und R^ für Niederalkyl, z.B. Methyl, stehen, oder zu
sammen Niederalkylen, z.B. 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylen
bilden ,und ri fur O oder vorzugsweise für 1 steht.
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- sr -
AniLonen X^ von Säuren sind in erster Linie diejenigen
von starken Säuren, wie anorganischen Säuren, z.B. einer Kalogen-, wie Chlor-, ferner Bromwasserstoffsäure, oder auch
Schwefelsäure, oder von starken organischen Carbon- oder
θ
Sulfonsäuren. Das Anion X2 steht deshalb in erster Linie flir ein Halogen-, insbesondere das Chloranion.
Sulfonsäuren. Das Anion X2 steht deshalb in erster Linie flir ein Halogen-, insbesondere das Chloranion.
Die Hydrolyse wird vorzugsweise in saurem Medium, insbesondere durch Behandeln mit einer verdünnten Säure, wie
Mineral-, z.B. Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure, oder
Bromwasserstoffsäure, ferner Schwefeisäure vorgenommen. Dabei
kann man in Gegenwart eines organischen, vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungs- oder Verdünnungsmittels, wenn notwendig,
unter Kühlen oder Erwärmen (z.B. in einem Temperaturbereich von etwa O0C bis etwa 1000C), in einem geschlossenen
Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre arbeiten.
Das Ausgangsmaterial der Formel II kann man z.B. erhalten, indem man ein substituiertes Anilin der Formel
(III) NHR'
worin R1 vorzugsweise von Wasserstoff verschieden ist und
eine Gruppe R oder Acyl, wie Niederalkanoyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, z.B. Formyl, Acetyl oder
Benzoyl, bedeutet oder ein Säureadditionssalz davon mit einem 2,3-Di-X-maleinsäureanhydrid, worin die Reste X für gleiche oder
verschiedene reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen stehen, z.B. mit einem 2,3-Dihalogen-, insbesondere dem 2,3-Dichlormaleinsäureanhydrid,
in Gegenwart einer Lewissäure, z.B. Aluminiumchlorid, umsetzt, und eine so erhältliche Verbindung der
Formel
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Il
C-C=C-C- OH
i I
OXX
(Ιν)·
worin X die oben gegebene Bedeutung hat und in erster Linie für Halogen, insbesondere Chlor steht, erforderlichenfalls durch Bohandlen
mit einer Base, wie einem Alkalimetall-, z.B. Natriumhydroxid, zu einer Verbindung der Formel
gegebenenfalls μηίεΓ Abspaltung von Acyl R1, ringschliesst.
In der obigen Anilinverbindung der Formel III haben die Reste R1, R2, R3 und R^ die oben gegebenen Bedeutungen,
mit der Ausnahme, dass R, nicht für Nitro steht; eine Niederalkoxygruppe
R, und/oder R2 kann unter den Reaktionsbedingungen
der Friedel-Crafts-Reaktion in Hydroxy umgev7andelt und, -wenn erwünscht, durch Alkylierung wieder in eine Niederalkoxygruppe
zurückgeführt werden.
In einem nach dem obigen Verfahren erhältlichen Zwischenprodukt der Formel V kann die freie Carboxylgruppe,
z.B. durch Behandeln der Säure der Formel V mit einem gegebenenfalls substituierten Niederalkanol in Gegenwart einer Säure
oder eines Kondensationsmittels oder, zur Bildung eines Hydroxyniederalkylesters,
mit einem Epoxyniederalkan, oder durch Umsetzen eines Alkalimetallsalzes der Säure mit einem
gegebenenfalls substituierten Niederalkylhalogenid oder Diniederalkylsulfat,
oder durch Behandeln des entsprechen-
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den Säurechlorids mit einem gegebenenfalls substituierten Niederalkanol, z.B. in Gegenwart eines basischen Mittels,
verestert werden. Dabei könnnen in einem Veresterungsreagens
Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen und dann im veresterten Zwischenprodukt freigesetzt
werden. So kann man als Veresterungsreagens z.B. das 2,3-Epoxy-propylchlorid verwenden und im erhaltenen Ester
die 2,3-Epoxy-propy!gruppierung nachträglich zur gewünschten
2,3-Dihydroxy-propy!gruppierung hydrolysieren.
Ferner kann eine Nitrogruppe, z.B. durch Behandeln
mit Salpetersäure, erforderlichenfalls in Gegenwart von Schwefelsäure,
in den carbocyclischaromatischen Teil des Indolrin- ges eingeführt werden. Weiterhin kann eine Hydroxygruppe R,,
z.B. durch Behandeln mit einem Niederalkylsulfat in Gegenwart einer Base. z.B. von Kaliumcarbonat, in eine Niederalkoxygruppe
umgewandelt werden.
In einem Zwischenprodukt der Formel V kann die Gruppe X in an sich bekannter Weise in die Oniumgruppe xP des Ausgangsmaterials
der Formel II umgewandelt werden, wobei die Bildung des Ausgangsmaterials üblicherweise _in situ erfolgt.
So kann man eine Verbindung der Formel V mit Ammoniak oder einem
Aminj z.B. einer Verbindung der Formel R -NH-R, (VI), behandeln
und dann die gewünschte Ammoniumgruppe Xp , falls notwendig,
durch Behandeln mit einer Säure, gegebenenfalls auch im sauren · Medium der erfindungsgemässen Hydrolysereaktion bilden.
Analog kann man ein Zwischenprodukt der Formel V mit einem Sulfoxid oder einem Sulfid, z.B. der Formel
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- 42"-
behandeln und so zum gewünschten Ausgangsmaterial der For-,
mel II gelangen, worin Xr für eine Sulfoniumgry.ppe steht.
Eine erfindungsgetnäss erhältliche Verbindung der Formel I kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung
der Formel I umgewandelt werden»
Die Verbindungen der Formel I können ferner hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
R-,
L2
(VI)
- CH - CO - COOR
worin einer der Reste X2 und X- eine gegebenenfalls funktionell
abgewandelte Carboxygruppe und der andere Wasserstoff bedeutet, oder ein Salz davon intramolekular kondensiert und, wenn erwünscht,
eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I Überführt, und/oder, wenn erwünscht,
ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz und/oder eine erhaltene Verbindung der Formel I1 worin R für
Hydroxy steht, in ein Salz überführt*
Funktionell abgewandelte Carboxygruppen sind beispielsweise Cyano- oder oxogruppenhaltxg funktionell abgewandelte
Carboxygruppen, vor allem veresterte Carboxygruppen, wie Niederalkoxycarbonyl,
z.B. Methoxy- oder Aethoxycarbonyl.. Salze von Verbindungen der Formel IX sind insbesondere Alkalimetall-,
wie Natrium- oder Kaliumsalze, von Verbindungen der Formel VI, in denen X2', X3 und/oder -COOR Carboxy ist.
Die intramolekulare Kondensation erfolgt in Üblicher
Weise, beispielsweise thermisch, z.B. bei etwa 60 bis 3000C,
und/oder durch Behandlung mit einer Base, z.B. mit einem Alkalimetallhydroxyid,
-alkoholat, -amid oder -carboxylat, wie Na-
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ZO
trium- oder Kaliumhydroxid, Natriumäthanolat oder -methanolat,
Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid, oder Natriumacetat, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in
Benzol, Toluol, einem Xylol, Dimethylformamid oder Acetanhydrid.
In einer bevorzugten AusfUhrungsform des vorstehenden Verfahrens behandelt man beispielsweise eine Verbindung der Formel
VI, worin R Wasserstoff, X2 verestertes Carboxy und X„
Wasserstoff ist, mit einem Alkalimetallniederalkanolat, vorzugsweise mit Natrium- ■
methanolat oder -äthanolat, in Benzol oder Toluol, wobei man
vorzugsweise bei etwa 60 bis 1300C, z.B. bei 80-1000C, arbeitet.
In einer Abwandlung dieses Verfahrens kann man auch von dem entsprechenden Nitril, d.h. einer Verbindung der Formel
VI, worin X9 bzw. X~ Cyano ist, ausgehen. Dabei wird primär
die entsprechende Verbindung der Formel
(VIa)
CO- COOR ο
als isolierbares Zwischenprodukt erhalten, deren exocyclische NH-Gruppe unter den Bedingungen der Aufarbeitung zu Oxo hydrolyisert
wird.
Die Ausgangsstoffe der Formel VI können, soweit sie nicht bereits bekannt sind, nach an sich bekannten Methoden
hergestellt werden.
Beispielsweise können Verbindungen der Formel VI worin X2 Wasserstoff und Xg gegebenenfalls verestertes Carboxy
bedeutet, hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel
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(vii)
oder ein Alkalimetall-, z.B. das Natriumsalz davon mit einem Halogenoxalessigsäureester, z.B. mit Bromoxalessigsäureäthylester,
in Üblicher Weise kondensiert und erforderlichenfalls eine veresterte Carboxygruppe X^ zu Carboxy hydrolisiert.
Verbindungen der Formel VI worin X2 gegebenenfalls
funktionell abgewandeltes Carboxy und X^ Wasserstoff ist, können
z.B. erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel 1
X2
(VIII)
oder ein Alkalimetall-, z.B. das Natriumsalz davon mit einem
Halogenbrenztraubensäureester, z.B. mit Brombrenztraubensäureester, in Üblicher Weise umsetzt.
Die Verbindungen der Formel I können ferner hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel
(IX)
worin X, einen in die Gruppe der Formel -CO-COOR liberfUhrbaren
Rest bedeutet, X, in die Gruppe der Formel -CO-COOR überführt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I
in eine andere Verbindung der Formel I überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung
oder in. ein anderes Salz und/oder eine erhaltene Verbindung
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der Formel I, worin R für Hydroxy steht, in ein Salz Überführt»
In Gruppen der Formel -CO-COOR Uberflihrbare Reste
sind insbesondere hydrolytisch in diese liberfUhrbare Reste ,
insbesondere in die Oxalogruppe hydroIysierbare Reste, z.B.
von Gruppen der Formel -CO-COOR verschiedene funktionell abgewandelte Oxaloreste. Derartige Reste sind beispielsweise solche
der Formeln -CC=X5)-COOR , -CC=O)-Xg und in zweiter Linie
-C("5Xc)-X,, worin Χ~ eine funktionell -abgewandelte Oxogruppe und
Xg eine von gegebenenfalls veresterten Carboxygruppen -COOR
verschiedene funktionell abgewandelte Carboxygruppe bedeutet. Funktionell abgewandelte Oxogruppen sind insbesondere Thioxound,
vorzugsweise substituierte, Iminogruppen, z.B. Hydroxy- oder Phenylimino. Funktionell abgewandelte Carboxygruppen X,
sind insbesondere Trihalogenmethylgruppen, z.B„ Trichlormethyl.
Die Hydrolyse der genannten Gruppen in die Oxalogruppe erfolgt beispielsweise in Gegenwart saurer oder in zweiter Linie
basischer Hydrolysemittel, erforderlichenfalls in Gegenwart weiterer Hilfsmittel, z.B. ausgehend von Verbindungen der
Formel IX,worin X, eine Gruppe -CC=Xc)-COOR und X5 Thioxo ist,
von Oxydationsmitteln, z.B. Hypohalogeniten, wie Natriumhypochlorid, oder Perverbindungen, wie Wasserstoffperoxid. Saure
Hydrolysemittel sind vorzugsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure
oder Schwefelsäure. Basische Hydrolysemittel sind vorzugsweise
Alkalimetallhydroxide, z.B. Natriumhydroxid, oder Ammoniumbasen, z.B. Ammoniumhydroxido
In einer bevorzugten AusfUhrungsform des vorstehenden Verfahrens hydrolysiert man z.B. eine Verbindung der Formel IX,
worin X. eine Gruppe der Formel -CC=NOH)-COOH oder -CC=N-Ar)-
bedeutet, wobei Ar einen gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Nitro substituierten
Phenylrest darstellt, in Gegenwart von Salzsäure in einem wasserhaltigen Lösungsmittel, wie wässriger Essigsäure.
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Die Ausgangsstoffe der Formel IX, worin X, eine Gruppe der Formel -C(=S)-COOR bedeutet, können beispielsweise
hergestellt werden indem man eine Verbindung der Formel
Rl
(X)
in Üblicher Weise mit Rhodanin kondensiert und das Kondensationsprodukt
mit verdünnten Alkalien, z.B„ mit 10%-iger
Natronlauge, hydrolysiert, Aus der so erhältlichen Verbindung der Formel IX, worin X,-C(=S)-COOH bedeutet, können
dann durch übliche Umsetzung mit Hydroxylamin bzw. einer Ver bindung der Formel H^N-Ar die bevorzugten Ausgangsstoffe,
worin X, eine Gruppe der Formel -C(=NOH)-COOH bzw. -C(=NAr)-COcPHoN
-Ar bedeutet, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel X sind ihrerseits zugänglich durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln
(XI) und
NHR
<XII>.
Behandlung des Kondensationsproduktes zunächst mit Kaliumcyanid und anschliessend mit Ammoniumsulfid und Ringschluss
mit Schwefelsäure.
Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen können ineinander
umgewandelt werden.
So kann man in einer Verbindung der Formel I, worin Y Hydroxy bedeutet, dieses in üblicher Weise veräthern, z.B.
mit Dimethylsulfat methylieren, oder durch üblicher Umsetzung mit einem acylierenden Mittel, wie einem Säureanhydrid, oder
Säurehalogenid, z.B. -chlorid, oder Keten zu Acyloxy acylieren.
Analog kann man die Verbindungen der Formel I, in denen -OR für Hydroxy steht, dieses nach an sich bekannten Verätherungs-
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verfahren in eine verätherte Hydroxygruppe, vorzugsweise in eine
gegebenenfalls substituierte Niederalkoxygruppe umwandeln.
So kann man Carboxy z.B. durch Behandeln mit einem
Diazoniederalkan oder einem Alkohol, wie einem —
gegebenenfalls substituierten Niederalkanol in Gegenwart
einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure
oder Schwefelsäure, oder eines geeigneten Kondensatlonsmittels,
wie eines dehydratisierenden Mittels, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid,
oder, zur Bildung eines Hydroxyniederalkylesters, mit einem Epoxyniederalkan, z.B. Aethylenoxid, in eine Carboxygruppe
der Formel -C(=O)-OR (Ib) verestern. Ferner kann man eine Verbindung der Formel I, worin eine freie Carboxylgruppe
der Formel Ib in der Salzform, z.B. in der Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegt, mit einem reaktionsfähigen
Ester eines Alkohols, wie gegebenenfalls substituierten Niederalkanols, z.B. mit einer starken Säure,
V7ie einem entsprechenden Niederalkylhalogenid, z.B. -chlcrid,
-bromid oder -jodid, oder Diniederalkylsulfat, oder eine
Verbindung der Formel I, worin eine freie Carboxylgruppe der Formel Ib in einer Anhydridform, vorzugsweise als Halogencarbonyl-,
z.B. Chlorcarbony!gruppe, vorliegt, die man z.B.
durch Behandeln einer Verbindung der Formel I, worin -OR für Hydroxy steht, mit einem Halogenierungsmittel, z.3„ Thionylchlorid,
erhalten kann, mit einem gegebenenfalls substituierten Metallniederalkanolat, wie einem entsprechenden Alkalimetall-,
z.B. Natrium- oder Kaliumalkoholat, oder mit einem Alkohol,
wie einem gegebenenfalls substituierten Niederalkanol, erforderlichenfalls in Gegenwart einer Base, umsetzen, und so zu Verbindungen
der ■ ■—■ ——
Formel I gelangen, worin -OR für eine wie angegeben verätherte
Hydroxygruppe steht. Dabei können in einem Veresterungsreagens Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen
und dann in einer Verbindung der Formel I, worin -OR0für substituiertes Niederalkoxy steht, in welchem
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Substituenten in funktionell abgewandelter Form vorliegen,
freigesetzt werden. So kann man als Veresterungsreagens z.B. das 2,3-Epoxy-propylchlorid verwenden und im erhaltenen Ester
die 2,3-Epoxy-propy !.gruppierung nachträglich zur gewünschten
2,3-Dihydroxy-propylgruppierung hydrolysieren.
In einer Verbindung der Formel I. worin -OR für
eine veratherte Hydroxygruppe steht, kann diese durch Umesterung,
z.B. durch Behandeln mit einem Alkohol, wie einem gegebenenfalls substituierten Niederalkanol in Gegenwart eines geeigneten
Umesterungskatalysators, wie einer gegebenenfalls substituierten Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kalium-niederalkanolatverbindung,
in eine andere verätherte Hydroxygruppe umgewandelt werden.
In einer Verbindung der Formel I kann man eine veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(O)-OR (Ib), worin R
für eine verätherte Hydroxygruppe steht, ——
in üblicher Weise in eine freie Carboxylgruppe der Formel Ib überführen, worin R für Wasserstoff steht, z.B. durch Hydrolyse,
üblicherweise in alkalischem Medium, z.B. durch Behandeln
mit Wasser in Gegenwart eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, z.B". Natriumhydroxid. Analog kann man auch Acyloxy
Y zu Hydroxy hydrolysieren.
Ferner kann in einer Verbindung der Formel I eine phenolische Hydroxygruppe R, und/oder R£ in an
sich bekannter Weise in eine Niederelkoxygruppe überführt werden,
z.B. durch Behandeln der Phenol-Verbindung oder entsprechenden Phenolats, wie Alkalimetall-, z.B. Natriumoder
Kaliumphenolats, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols, wie einem Nlederalky !.halogenid oder
Diniederalky!sulfat, wobei man bei Verwendung der freien
Phenolverbindung in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetall-, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonats arbeitet.
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2G 2ÖÜ479Ö
Erhaltene freie Verbindungen können in an sich bekannter Weise in Salze Übergeführt werden, in Säureadditionssalze
u.a. durch Umsetzen, ζ.B. einer Lösung der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch,
mit einer Säure, wie einer der vorgenannten Säuren oder mit einer Lösung davon, oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher,
und in Salze mit Basen u.a.*durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Salz einer Carbonsäure, Üblicherweise
in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels. '
Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, Säureadditionssalze
z.B. durch Behandeln mit einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid, einem Metallcarbonat oder -hydrogencarbonat,
oder Ammoniak, sowie mit einem geeigneten Anionenaustauscher, und Salze mit Basen z.B. durch Behandeln
mit einem sauren Reagens, wie einer Mineralsäure.
Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in andere Salze, Säureadditionssalze, z.E. durch Behandlung mit
einem Anionenaustauscher oder durch Behandlung eines Salzes einer anorganischen Säure mit einem geeigneten Metallsalz, wie
einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz, einer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, in welchem ein sich bildendes anorganisches
Salz unlöslich ist und damit aus dem Reaktionsgemisch ausscheidet, in andere Säureadditionssalze Übergeführt
werden.
Die Verbindungen, einschliesslich ihrer Salze, können
auch in der Form ihrer Hydrate erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.
Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im
vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenen-
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OR/Gff..;AL
- SrT- -
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falls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen AusfUhrungsformen
des Verfahrens, bei denen man von einer auf beliebiger Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen
Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte ausfuhrt, oder wobei ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen
gebildet oder in Form eines Derivats davon, gegebenenfalls eines Salzes, verwendet wird.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den
eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen fuhren.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische
Präparate, welche Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten. Bei
den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten handelt
es sich um solche zur enteralen, wie oralen oder rektalen, sowie parenteralen Verabreichung an Warmblüter, welche den
pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einera
pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem
Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise
ab.
Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. von
etwa 107» bis etwa 957=., vorzugsweise von etwa 207» bis etwa 90%
des Wirkstoffs. Erfindungsgemässe pharmazeutische Präparate sind z.B. solche in zur Inhalation oder Insufflation geeigneter
Form, wie Aerosol- oder Sprayform, oder in Dosiseinheitsformen,
wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen.
Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels
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konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungsoder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man
pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten,
indem man den Wirkstoff mit festen Tragerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das
Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig , nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder
Dragee-Kernen verarbeitet.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe,
wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat
oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister z.B. Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärkekleister,
Gelatine, Tragakanth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht,
Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke,
quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel
sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium-
oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragee-Kerne
werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten UeberzUgen versehen, wobei man u%a. konzentrierte
Zucker lösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglycol und/oder Titandioxid
enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln
oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Ueberzügen, Lösungen von geeigneten
Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxy-
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propylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder
Dragee-Ueberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoff
dosen, beigefügt werden.
Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene
Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines
Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, \-7ie Lactose, Bindemitteln,
wie Stärken, und/oder GleitmitteIn>
wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten.
In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie.fetten Öelen, Paraffinöl oder flüssigen
Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls
Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate
kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse
bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride., Paraffinkohlenwasserstoffe,
Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner
können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse ent·-1
halten; als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe
in Frage.
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Zur parentorcllen Verabreichung eignen sich in
erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner
Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder
Vehikel, wie fette OeIe, z.B. Sesamöl, oder, synthetische Fettsäureester,
z.B. Aethyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende
Stoffe, z.B. Natrium- carboxymethylcellulose, Sorbit
und/oder Dextran und gegebenenfalls .auch Stabilisatoren enthalten.
Inhalations- bzw. Insufflationspräparate für die Behandlung der Atamwege durch nasale oder buccale Verabreichung
sind z.B. Insufflationskapseln, die den Wirkstoff in Form eines
Puders mit der Atemluft zu insufflieren gestatten, oder Aerosole oder Sprays, Vielehe den pharmakologischen Wirkstoff in Form
eines Puders oder in Form von Tropfen einer Lösung oder Suspension verteilen können. Präparate mit Puder-verteilenden
Eigenschaften enthalten ausser dem Wirkstoff Üblicherweise Hilfsmittel, Insufflationskapseln, z.B. feste Trägerstoffe, wie
Lactose und Aerosol- bzw. Sprayzubereitungen, z.B. ein flüssiges Treibgas mit einem Siedepunkt unter der Raumtemperatur, sowie,
wenn erwünscht, weiterer Trägerstoffe, wie flüssige oder feste nicht-ionische oder anionische oberflächenaktive Mittel
und/oder feste Verdünnungsmittel. Präparate, in welchen
der phariiiakologischc Wirkstoff in Lösung vorliegt, enthalten,
ausser diesem ein geeignetes Treibmittel, ferner, falls notwenidig,
ein zusätzliches Lösungsmittel und/oder einen Stabilisator. Anstelle des Treibgases kann auch Druckluft verwen-
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det werden, wobei diese mittels einer geeigneten Verdi.chtungs-
und Entspannungsvorrichtung nach Bedarf erzeugt werden kann.
Pharmazeutische Präparate fur topische und lokale Verwendung sind z.B.-für die Behandlung der Haut Lotionen und
Cremen, die eine flüssige oder semifeste Oel-in-Wasser- oder
Wasser-in-Ocl-Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche
vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten), für die Behandlung der Augen Augentropfen, welche die aktive Verbindung
in wässriger oder öliger Losung enthalten und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden, für
die Behandlung der Nase Puder, Aerosole und Sprays (ähnlich den oben beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), sowie
grobe Puder, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und Nasentropfen, welche die
aktive Verbindung in wässriger oder öliger Lösung enthalten, oder für die lokale Behandlung des Mundes Lutschbonbons,
welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oder Tragakanth gebildeten Masse
enthalten, welcher Geschmacksstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse,
z.B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der neuen Verbindungen der Formel I und Salzen davon als pharmakologisch
aktive Verbindungen, insbesondere als Antiallergika, vorzugsweise in der Form von pharmazeutischen Präparaten.
Die tägliche Dosis, die einem Warmblüter von etwa 70 kg verabreicht wird, beträgt von etwa 200 mg bis etwa
1200 mg. -
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem
Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
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a") 10,6 g 2-Carboxychlormethylen-l,5,6-trimethylindoxyl
werden in 150 ml Aethanol gelöst. Bei 50° tropft man sodann 6,8 g Piperidin in 30 ml Aethanol zu
und hält die Lösung während einer Stunde bei 50°. Man verdünnt mit Eiswasser auf 600 ml, fügt 45 ml konzentrierte Salzsäure
zu, filtriert das Rohprodukt ab und reinigt es auf die unter c) beschriebene Weise. Nach Umkristallisation aus Methanol
schmilzt die S-Hydroxy-ljS.ö-trimethyl-indolyl-Z-glyoxylsäure
bei 195-197°.
Dasselbe Produkt lässt sich auch gemäss den nachstehend
beschriebenen Verfahrensvarianten b) oder c) erhalten;
b) 7,8 g Z-Carboxychlormethylen-ljS.o-trimethyl-
indoxyl in 50 ml Eisessig werden langsam mit 5,4 g Guanidin-carbonat versetzt. Man rührt sodann die Lösung
während 24 Stunden bei 60°, verdünnt mit Eiswasser und reinigt das ausgeschiedene Rohprodukt auf die unter c) beschriebene
Weise.
c) Ein Gemisch von '5,0 g 2-Carbox3?chlormethylen-1,5,6-trimethyl-indoxyl
in 26 ml Dimethylsulfoxid und 4 ml Wasser wird eine Stunde bei 70° gerührt, mit 100 ml
Wasser versetzt und 30 Minuten bei 65° gerührt. Man kühlt ab und filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab. Man wäscht die
Kristalle mit 50 ml kaltem Wasser und löst sie in einem Gemisch von 300 ml Wasser und 20 ml 30%-iger Natronlauge. Die
Lösung wird durch eine Schicht Hyflo filtriert. Man stellt
das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure kongosauer, filtriert die ausgeschiedenen Kristalle ab, wäscht sie mit 100 ml Wasser
und löst sie in 30 ml 2-n. Natronlauge. Die wässrig-alkalische Lösung wird durch eine Schicht Hyflo filtriert. Man
stellt das Filtrat mit 2-n.-Salzsäure sauer und filtriert die dunkelroten Kristalle vom F. 194-196° ab. Nach Umkristallisation
aus Methanol schmilzt die 3-Hydroxy-l,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsäure
bei 195-197°.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:
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In einem mit einer HCl-Ableitung versehenen Rührkolben
werden 60 ml 1,2-Dichloräthan und 40 g pulverisiertes
wasserfreies AlCl- (0,3 Mol) vorgelegt und mit einem externen Eis/Methanol-Bad auf 00C gekühlt. Dann werden bei 0-30C innerhalb
von 20 Minuten 13,5 g (0,1 Mol) N-Methy1-3,4-dimethylanilin
(frisch destilliert) zugetrofpt, und die erhaltene Suspension wird bei dieser Temperatur während 30 Minuten gerührt.
Nun gibt man in kleinen Portionen 16,7 g (CyLMoI) Dichlormaleinsäureanhydrid
(95%ig) zu und rührt das Reaktionsgemisch während 20 Stunden bei 20-250C. Anschliessend giesst man die
erhaltene dunkelgrüne Lösung auf ca. 500 g Eis, rührt während 30 Minuten und dekantiert die wässrige Phase ab. Zum öligen
Rückstand gibt man 10 ml Essigsäureäthylester, worauf sich
violette Kristalle: bilden. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen erhält man das 2-Carboxychlormethylen-l,5,6-trimethyl-indoxyl
in Form violetter Kristalle vom Smp.> 220°, die ohne weitere
Reinigung weiterumgesetzt werden können.
20,0 g 2-Carboxychlormethylen-5,6-dimethyl-
indoxyl werden in 280 ml Aethanol mit 13,6 g Piperidin während 3 Stunden bei 50° unter Rühren umgesetzt und sodann mit Eis
und Wasser auf 750 ml verdünnt. Nach Zugabe von 50 ml konzentrierter Salzsäure wird das Produkt abfiltriert, in 800 ml
Wasser unter Zusatz von 50 ml 30%iger Natronlauge gelöst und
die Lösung durch Filtration geklärt. Das Filtrat wird mit Salzsäure kongosauer gestellt, die abgeschiedene 5,6-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsäure
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sie zeigt, nach Umkristallisation
aus Eisessig, einen Schmelzpunkt von 238° (Zersetzung).
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Dasselbe Produkt lässt sich auch auf folgende Weise darstellen:
5,0 g 2-Carboxychlormethylen-5s6-dimethyl-indoxyl
in 42 ml Dimethylsulfoxid und 8 ml Wasser werden unter Rühren während 16 Stunden auf 75° gehalten, sodann mit 150
ml Wasser versetzt und filtriert. Das Produkt wird in 300 ml Wasser unter Zusatz von 20 ml 30%iger Natronlauge gelöst, durch
Filtration geklärt und das Filtrat durch Zusatz von Salzsäure kongosauer gestellt. Das ausgeschiedene Rohprodukt wird wie
unter a) beschrieben gereinigt.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt
werden:
In einem mit einer HCl-Ableitung versehenen Pvührkolben
werden 200 ml 1,2-Dichloräthan und 350 g pulverisiertes
wasserfreies AlCl« (2,625 Mol) vorgelegt und mit einem externen
Eisbad auf O0C gekühlt. Dann fügt man bei 0-100C innerhalb
von ca. 30 Minuten unter Rühren 100 g (0,61 Mol) 3,4-Dimethylacetanilid
in 200 ml Aethylenchlorid und nachher innerhalb von 10 Minuten 102 g (0,61 Mol) festes Dichlormaleinsäureanhydrid
(95%ig) zu. Nach 30-minütigem Ausrühren bei 20-250C wird das
Reaktionsgemisch noch" während 22 Stunden bei 400C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird anschliessend in ein Gemisch von Wasser und Eis eingetragen (Endvolumen ca. 3-4 Liter). Dann wird das
Wasser abdekantiert, und der braungelbe, schmierige Rückstand wird mit 1000 ml Eissgsäureäthylester verrührt und abgenutscht.
Das Nutschgut wird bei 5O0C im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Man erhält 165,5 g eines gelben Produkts. Dieses wird mit 600 ml 10%iger wässriger NaOH versetzt und derart mit Eis gekühlt,
dass die Reaktionstemperatur 320C nicht übersteigt. Nach 5 1/2
stUndigem Rühren bei 20-250C wird das Reaktionsgemisch während
einer Stunden auf 400C erwärmt. Nach erneutem Abkühlen auf 20-·
250C wird die erhaltene rote Suspension abgenutscht« Die dabei
anfallende roten Kristalle werden nach intensivem Waschen mit Wasser schonend bei 400C im Vakuum getrocknet. Die Mutterlauge
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wird mit konzentrierter HCl auf pll 1 gestellt, und der entstandene
rote Niederschlag wird abgenutscht. Nach gründlichem Waschen mit Wasser wird das Nutschgut getrocknet und mit der
Hauptmenge vereinigt. Man erhält das 2-Carboxychlormethylen-5,6-dimethyl-indoxyl,
das direkt weiterumgesetzt werden kann.
In analoger Weise erhält man ausgehend von N,3-Dimethy1-acetanilid
Uber 2-Carboxychlormethylen-l,6-dimethyl-indoxyl die l,6-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsäure vom Smp. Uber 250°.
Eine Lösung von 7,0 g 5,6-Dimethyl-2-(a-methoxycarbonyla-piperidino-methylen)-indoxyl
in 80 ml 10%-iger Schwefelsäure wird 30 Minuten bei 60° gerührt und abgekühlt. Die ausgeschiedenen
Kristalle werden abfiltriert, mit 20 ml Wasser gewaschen und unter 0,01 Torr bei 40° getrocknet. Nach Umkristallisation
aus Methanol schmilzt das 5,6-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsäuremethylester
bei 188-192°.
Das Aiisgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt
werden:
251,5 g (1,0 Mol) 2-Carboxychlormethylen-5,6-dimethyl·
indoxyl werden in 300 ml Wasser suspendiert und mit konzentrierter Natronlauge auf P 7 gestellt. Dann
gibt man innerhalb von 6 Stunden 378 g"(3,0"Mol) Dimethylsulfat bei 20-25°C zu, wobei der P -Wert, von einem PH-Staten kontrolliert,
durch Zutropfen von 107o Sodal'dsung auf 6,8-7,2 gehalten
wird. Nach 20 Stunden Rühren bei Px. 6,8-7,2 wird die
Suspension abfiltriert, gut mit1 Wasser gewaschen und bei 6O0C/
100 Torr getrocknet. Dabei fällt das .596-Dimethyl-2-methoxycarbonylchlormethylen-indoxyl
in roten Kristallen an, die bei 208-2100C schmelzen. Umkristallisation aus Eisessig
hebt den Schmelzpunkt auf 215-218°C.
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Zu einer Suspension von 98,0 g 5,6-Dimethyl-2-methoxycarbonyIchlormethylen-indoxyl
in 1500 ml Aethanol werden unter Rühren bei Raumtemperatur 79,7 ml Piperidin zugetropft. Man
rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, dann 18 Stunden bei 60° und engt unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Den Rückstand
versetzt man mit 200 ml Wasser und 1000 ml Essigsäureäthylester, schüttelt gut durch, trennt die organische Phase ab
und wäscht cie nochmals mit 100 ml Wasser. Hierauf wird sie über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
zur Trockne eingedampft. Den kristallinen Rückstand chromatographiert
man an 2000 g Silicagel. Die mit je 1000 ml Aether eluierten Fraktionen 17-23 enthalten das reine 5,6-Diir<e~hyl-2-(a-methoxycarbonyl-a-piperidino-methylen)-indoxyl.
Diese Fraktionen werden vereinigt und. mit 100 ml Aether verrieben. Das auskristallisierte-Produkt
schmilzt bei 170-173°.
In analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben kann man ausgehend von P.-Carboxychlormethylen-S, 6-trimethylen-indoxyl
über das 2-Methoxycarbonylchlormethylen-5,6-trimethylen-indoxyl
vom Smp. > 220° und das 2- (oc-Methoxycarbonyl-a-piperidino-methylen)-5,6-trimethylen-indoxyl
vom Smp. 166-168° den 3-Hydroxy-5,6-trimethylen-indolyl-2-glyoxylsäuremethy!ester
vom F. 200-202° herstellen.
Eine Lösung von 32 g {0,114 Mol) 2-Methoxycarbonylchlormethylen-l,5,6-trimethyl-indoxyl
in 100 ml Aethanol wird vorgelegt und innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 19,2 g
(0,228 Mol) Piperidin in 50 ml Aethanol bei 20-25°C zugetropft. Die
dunkelrote Lösung wird sodann 4 Stunden bei 20-25°C gerührt. Dann tropft man unter Eiskühlung innerhalb von 30 Minuten 200 ml 10%-
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ige wässrige Schwefelsäure zu und lässt 1 Stunde bei 20-250C ausrühren. Die dunkelbraune Suspension wird abgenutscht,
mit Wasser gewaschen und bei 6O0C und 100 Torr getrocknet.
Man erhält 25,7 g schwarzliche Kristalle von 3-Hydroxy~l,5,6-trimethyl-indolyl-2~glyoxylsäuremethylester,
die noch wenig Verunreinigungen enthalten. Umkrista1Iisation
aus Essigsäureäthylester mit Aktivkohlenzusatz ergibt gelbgrünliche Kristalle vom Smp. 169-171°C.
Das Ausgangsmaterial kann in analoger Weise wie in Beispiel 3 beschrieben ausgehend von 2-Carboxychlormethylen-1,5,6-trimethyl-indoxyl
(zur Herstellung siehe Beispiel 1) erhalten werden. Es schmilzt, aus Essigester umkristallisiert,
bei 134-136°.
In analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben kann man ausgehend von l-Aethyl-2-carboxychlormethylen-5,6-dimethyl-indoxyl
vom Smp. 130° (Zers.), das in Analogie zu der in den Beispiel 1 und 2 beschriebenen Verfahrensweisen
zur Herstellung der dort verwendeten 2-Carboxychlormethylenindoxyle
erhalten werden kann, über l-Aethyl-5,6-dimethyl~2-methoxycarbony!chlorinethylen-indoxyl
vom Smp. 110-111° (aus Essigester) den' 1-Aethyl~5,6-dimethyl~3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsäuremethylester
vom Smp. 142-143° (aus Cyclohexan) herstellen.
In analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben kann man ausgehend von 2-Carboxychlormethylen-l,5,6-trimethylindoxyl
Über 2-Aethoxycarbonylchlormethylen-l,5s6-trimethylindoxyl
vom Smp. 93-94° den 3-Hydroxy-l,5,6-trimethyl-indoIyI-2-glyoxylsäureäthylester
vom Smp. 126-127° (aus Cyclohexan) herstellen.
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Beispiel 8 ™ . 2804738
Eine Lösung von 3,0 g 3-Hydroxy-l,5,6-trimethylindoxyl-2-glyoxylsäuremethylester
in 200 ml Methanol wird mit 23 ml einer 1-n. wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt
und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Suspension unter vermindertem Druck bei 40° zur Trockne eingedampft.
Den Rückstand löst man in 300 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird mit 30 ml 2-n. Salzsäure angesäuert und die
ausgeschiedene dunkelrote Suspension mit 700 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Dann schüttelt man die organische Phase
mit 100 ml 0,5-n. Natriumbicarbonatlösung, wobei sich das Natriumsalz der 3-Hydroxy-l,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxyl·^
säure als orange Kristalle abscheidet. Das Produkt wird abfiltriert und unter 0,01 Torr bei 60° getrocknet.
Es enthält ein Mol Kristallwasser und schmilzt bei 235° unter Zersetzung. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt
es bei 234-235°.
In analoger Weise kann man ausgehend von 1,5 g 5,6-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsäuremethylester
das Natriumsalz der 5,6-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsäure vom Smp. 265° (Zers.) sowie ausgehend von l,6-Dimethyl-3-hydroxyindolyl-2-glyoxylsäure
deren Natriumsalz, Smp. über 250° herstellen.
Eine Lösung von 1,0 g des Natriumsalzes der 3-Hydroxyl,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsäure
in 10 ml absolutem Dimethylformamid wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit 0,5 g Dimethylsulfat versetzt. Die Lösung wird
zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, nochmals mit 0,5 g
Dimethylsulfat versetzt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann verdünnt man die Lösung mit 100 ml Wasser, filtriert
die ausgeschiedenen Kristalle ab und löst sie in 100 ml Essigsäureäthylester. Die Lösung wird mit 20 ml Wasser,
anschliessend zweimal mit je 10 ml Natriumbicarbonatlösung
809833/0835
und nochmals rait 20 ml Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, Der Rückstand kristallisiert man aus Essigsäureäthylester. Der
S-Hydroxy-ljSjö-trimethyl-indolyl-l-glyoxylsäuremethylester
schmilzt bei 169-171°.
In analoger Weise kann man ausgehend von 0,8 g des Natriumsalzes der 5,6-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl~2-glyoxylsSure
den 5,6-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsäuremethylester
vom Smp. 188-192° (aus Methanol) herstellen.
In analoger Weise wie in den Beispielen 1-9 beschrieben können ferner hergestellt werden:
5-Aethyl-3-hydroxy-l-methyl-indo7.yl-2-glyoxyls3ure
und deren Methylester,
lj5-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl~2-glyo:rylsäure und
ihr -Methylester,
6-Aethyl-3-hydroxy-l-methyl-indolyl-2-glyoxylsKure
und ihr Methylester,
l,6~Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsKuremethylester,
l,6-Dimethyl-3-pivaloyloxy-indolyl-2-glyoxylsäure
und ihr Methylester,
3-Hydroxy-4-oxo-l,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsKurebutylester,
5,6-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsHurebutylester,
3-Hydroxy-5,6-trimethylen-indolyl-2-glyoxylsäure,
3-Hydroxy-l-methyl-5 ,o-trimethylen-indolyl^-glyoxylsäuremethylester
und
3-Acetoxy-l,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsäure.
2 g (0,0066 Mol) 3-Hydroxy-l,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsäuremethylester
werden in 35 ml Acetanhydrid mit 0,2 g
809833/083B
wasserfreiem Natriumacetat eine Stunde bei 1000C gerührt. Nach
dem Abkühlen wird das Natriumacetat abgetrennt und die braune Lösung eingedampft. Umkristallisation aus Cyclohexan ergibt
blassgelbe Kristalle des 3-Acetoxy-l,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsäuremetuylesters
vom Smp. 153-154'
5 g 3-Hydroxy-l,5,6,-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsäuremethylester
werden in 40 ml Aethylenglykol unter Stickstoff mit 2,8 g wasserfreiem Natriumkarbonat versetzt und 1 Stunden bei 40° gerührt.
Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 100 ml Essigsäureäthylester versetzt. Dann werden 50 ml
10%-ige Schwefelsäure zugefügt, worauf der 3-Hydroxy-l,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsäure-(2-hydroxyäthyl)-ester
ausfällt. Dieser wird abfiltriert und aus Toluol umkristallisiert. Man erhält
gelborange Nadeln vom Smp. 154-156°.
Indem man den Aethylenglykol durch die entsprechende Menge des betreffenden Alkohols ersetzt kann man ferner den
3-Hydroxy-l,5,6-trimethyl-indoIyI-2-glyoxylsäure-neopenty!ester,
Smp. 115-117°, den 3-Hydroxy-l,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsäure-n-octy!ester,
Smp. 65-67° und den 3-Hydroxy-l,5,6-trimethylindolyl-2-glyoxylsäure-isopropy!ester,
Smp. 154-156° herstellen.
Eine Suspension von 15,75 g 3-Hydroxy-l,5,6-trimethylindolyl-2-glyoxylsäure
in 1500 ml Aceton wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 9>51 g Triäthanolamin in 70 ml
Aceton versetzt. Die orange Lösung wird unter 11 Torr auf ein Volumen von ca. 50 ml eingeengt. Die ausgeschiedenen Kristalle
werden abfiltriert, mit wenig Aceton nachgewaschen und in 80 ml heissem Aethanol gelöst. Bei Abkühlen der Lösung kristallisiert
das Triäthanolaminsalz der 3-Hydroxy-l,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsäure.
Die Kristalle werden abfiltriert. Smp. 132-134°.
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Analog Beispiel 3 erhält man aus 1,2 g 2-(a-Methoxycarbonyl-a-piperidinomethylen)-5,6-trimethylen-indoxyl
den 3-Hydroxy-5,6-trimethylen-indolyl-2-glyoxylsäuremethylester,
Smp. 198-202° (aus Aethylacetat).
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:
Analog wie in Beispiel 2 beschrieben erhält man beispielsweise
aus 10,5 g 6-Acetamido-indan und 10,2 g Dichlormaleinsäureanhydrid
das 2-Carboxychlormethylen-5 ,6-trimethyler.-indoxyl,
Smp» 200° (Zers., nach Umkristallisation aus Eisessig).
Analog Beispiel 3 erhält man aus 6,0 g 2-Carboxychlormethylen-5,6-trimethylen-indoxyl
das 2-Methoxycarbonylchlormethylen-5,6-trimethylen-indoxyl,
Smp. 183-184° (aus Aethylacetat) .
Eine Suspension von 5,5 g 2-Methoxycarbonylchlormethylen-5,6-trimethylen-indoxyl
in 28 ml Methanol wird nach Zusatz von 3,74 g Piperidin unter Einleiten von Stickstoff
während 18 Stunden bei 60° gerührt. Die dunkelrote Lösung wird sodann mit Eis und Wasser versetzt. Das ausgeschiedene
OeI wird mit 50 ml Aethylacetat extrahiert. Man wäscht den Aethylacetatauszug mit 10 ml Wasser, trocknet ihn über Magnesiumsulfat
und engt ihn unter 11 Torr zur Trockne ein. Den Rückstand, ein OeI, chromatographiert man an 180 g Silicagel.
Fraktionen 1-3, einer mit je 200 ml Aether, enthalten Ausgangsmaterial. Die Fraktionen 4-7,eluiert mit Aether, enthalten
das reine 2-(a-Methoxycarbonyl-a-piperidino-methylen)-5,6-trimethylen-indoxyl,
Smp. 160-162° (aus Aether).
809 8.3 3/0835
1 g !^,o-Trimethyl-S-hydroxy-indolyl^-glyoxylsäuremethylester
werden in 30 ml 10%-iger Natriumcarbonat-Lösung
aufgeschlämmt und mit 4 ml Dimethylsulfat 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der ausgefallene 1,5,6-Trimethyl-3-methoxy-indolyl-2-glyoxylsäuremethylester
wird abfiltriert und aus Cyclohexan umkristallisiert. Es schmilzt bei 141-143°.
Tabletten, enthaltend 0,1 g Wirkstoff, z.B. 3-Hydroxy-1,5,
6-triniethyl-indolyl~2«glyoxylsäuremethylester,
werden wie folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 1000 Tabletten):
Wirkstoff 100>00 §
Lactose 50,00 g
Weizenstärke 73,00 g
Kolloidale Kieselsäure 13,00 g Magnesiumstearat 2,00 g
Talk 12'00 8 Wasser ^'s'
Der Wirkstoff wird mit einem Teil der Weizenstärke, mit der Lactose und der kolloidalen Kieselsäure vermischt und
das Gemisch durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der fünffachen Menge Wasser auf dem
Wasserbad verkleistert und die obige Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, beis eine schwach plastische
Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird durch ein Sieb von etwa 3 mm Maschenweite gedrückt, getrocknet und
das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, der Talk und das
Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 0,25 g verpresst.
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Eine zur Inhalation geeignete, etwa 2%-ige wässrige Lösung eines in freier Form oder in Form des Natriumsalzes
wasserlöslichen erfindungsgemässen Wirkstoffes kann z.B. in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
Zusammensetzung:
Wirkstoff, z.B. Natrium-3-hydroxy-1,5,6-trimethyl-indolyl~2-glyoxylat,
2000 mg
Stabilisator, z.B. Aethylendiamitstraessigsäure-Dinatriumsalz
10 mg
Konservierungsmittel, z.B. Benzalkoniumchlorid 10 mg Wasser, frisch destilliert ad 100 ml
Herstellung:
Der Wirkstoff wird unter Zusatz der äquimölekularen Menge 2n-Natronlauge in frisch destilliertem Wasser gelöst.
Dann wird der Stabilisator und das Konservierungsmittel hinzugegeben.
Nach vollständiger Auflösung aller Komponenten wird die erhaltene Lösung auf 100 ml aufgefüllt, in Flaschen abgefüllt
und diese gasdicht verschlossen.
Zur Insufflation geeignete, etwa 25 mg eines erfindungsgemässen VJirkstoffes enthaltende Kapseln können z.B. in
folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
Wirkstoff, z.B. 3-Hydroxy-1,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsäuremethylester
25 mg
Lactose, feinst gemahlen 25 mg
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Herstellung:
Der Wirkstoff und die Lactose werden innig vermischt. Das erhaltene Pulver wird sodann gesiebt und in Portionen zu je
50 mg in 1000 Gelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 19 .
In analoger Weise wie in den Beispielen 13-15 beschrieben können entsprechende pharmazeutische Präparate enthaltend
eine andere der in den Beispielen 1-12 beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden.
305833/0835
Claims (28)
1. 3-Hydroxy-indolyl-2-glyoxylsäurederivate der allgemeinen
Formel
(D
worin Y gegebenenfalls veräthertes oder acyliertes Hydroxy
bedeutet, R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Nieder-
alkyl oder Cycloalkyl
bedeutet und -OR gegebenenfalls veräthertes Hydroxy bedeutet,
und worin entweder R. für Niederalkyl, Niederalkoxy, Cycloalkyl,
Hydroxy, Phenoxy, Halogen —
oder Nitro steht, R„ Niederalkyl, Niederalkoxy oder Hydroxy bedeutet
und R3 und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl
bedeuten, wobei mindesLens einer der Reste R,, R2, R3 und
R^ in 5 - und/oder 6-Stellung gebundenes Niederalkyl darstellt,
oder R, und R„ gemeinsam an zwei benachbarte Kohlenstoffatome
gebundenes Alkylen mit 3 bis 5 Kettenkohlenstoffatomen bedeuten und R~ und R, fUr Wasserstoff stehen.
2. Verbindungen der allganeinen Formel I gemäss Anspruch
1, worin R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyniederalkyl mit bis
und mit 4 Kohlenstoffatomen, worin Hydroxy in 2- und/oder 3-Stellung
gebunden ist, oder Niederalkoxyniederalkyl mit bis und mit 7 Kohlenstoffatomen, worin die Niederalkoxygruppe in 2- oder 3-Stelllung
gebunden ist, bedeutet, und worin entweder R, Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, C5-C7-Cycloalkyl, Hydroxy
Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 oder Nitro bedeutet und R9, R~ und
R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis
8Ü9833/0835
URlGfN IMSPECTED
und mit 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R^, R2, R3 und R^ in 5- und/oder 6-Stellung gebundenes
Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder R^ und R2 gemeinsam in 5,6-Stellung gebundenes geradkettiges
Alkylen mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden und R0 und R,
. 3 4 Wasserstoff bedeuten, und Salze der vorgenannten Verbindungen,
insbesondere entsprechende pharmazeutisch verwendbare Salze.
3. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel
(Ia) ,
1 C - COOR,
I Ii 4
F 0
worin Y Hydroxy oder C2-C7-Alkanoyloxy ist, R4 und R5 unabhängig
voneinander für Wasserstoff oder Nie
deralkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. für Methyl oder Aethyl, Hydroxyniederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen,
worin Hydroxy in 2- und/oder 3-Stellung gebunden ist, z.B. 2-Hydroxyäthyl oder 2,3-Di-hydroxy-propyl, oder Niederalkoxy-niederalkyl
mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, worin die Niederalkoxygruppe in 2- oder 3-Stellung gebunden
ist, z.B. 2-Methoxyäthyl, bedeutet,und worin entweder einer
der Reste R7 und R3 Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen,
z.B. Methyl, darstellt, einer der verbleibenden Reste Rg, R7 und R3 Wasserstoff, Niederallcyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen,
z.B. Methyl, Halogen mit Atomnumraer bis und mit 35, z.B. Chlor, Niederalkoxy mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen,
z.B. Methoxy, Hydroxy oder Nitro darstellt, und der dritte der Reste Rfi, R -, und R ß Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zvi
4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, bedeutet, oder Rg Wasser-
809833/0835
stoff bedeutet und R-^ und Rg zusammen Alkylen mit 3 oder 4
Kettenkohlenstoffatomen, z.B. 1,3-Propylen, bilden,und Salze der vorgenannten Verbindungen, insbesondere entsprechende pharmazeutisch
verwendbare Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gemäss Anspruch 3, worin Y Hydroxy ist, R, und R5 in ercter Linie jeweils Wasserstoff
oder Niederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, z.B. für Methyl oder Aethyl, oder in zweiter Linie Hydroxyniederalkyl
mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, worin Hydroxy in 2- und/oder 3~Stellung gebunden ist, z.B. 2-HydroxyHthyl
oder 2,3-Dihydroxy-propyl, oder Niederalkoxyniederalkyl mit bis und mit 4 Kohlenstoffatomen, worin die
Niederalkoxygrupne in 2- oder 3-Steilung gebunden ist, z.B.
MethoxyHthyl, bedeutet, und worin Rg, R7 und Rg Wasserstoff
oder Methyl oder R7 und Rg gemeinsam 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen
darstellen, bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R.- und R0 von Wasserstoff verschieden ist, und Salze der vorgenannten
Verbindungen, insbesondere entsprechende pharmazeutisch verwendbare Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gemäss Anspruch
3, worin Y Hydroxy bedeutet, R Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Aethyl bedeutet,
R Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Aethyl, bedeutet, R,- Wasserstoff bedeutet und mindestens einer
O ν
der Reste R7 und R~ Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
wie Methyl, bedeutet und der andere gegebenenfalls Wasserstoff bedeutet oder R7 und RR gemeinsam 3- bis 4-gliedriges Niederalkylen,
wie 1,3-Propylen darstellt und pharmazeutisch verwendbare Salze derselben.
6. 3-Hydroxy-1,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsäure-methylester.
8098 3 3/0835
7. l-Aethyl-S.ö-dimethyl-S-hydroxy-indolyl-^-glyoxyls
äurernethyle s t er.
8. 3-Hydroxy-l,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsäure-JLthylester.
9. S.ö-Dimethyl-S-hydroxy-indolyl^-glyoxylsäiiremethylester.
10. 3-Hydroxy-5,6-trimethylen-indolyl-2~glyoxylsäuremethylester.
11. 3-Hydroxy-1,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsäure
und ihr Natriutnsalz.
12. 5,6-DJ.methyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxyls3ure und
ihr Natriumsalz.
13. l,6-Dimethyl-3-hydroxy~indolyl-2-glyoxylsäuren und
deren Natriumsalz.
14. 3-Hydroxy-5,6-trimethylen-indolyl-2-glyoxylsäure und
deren Natriumsalz.
15. 3-Hydroxy-l,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsäure-(2-hydroxyäthyl)-ester.
16. 3-Hydroxy-l,5,6-trimethyl-indoIyl-2-glyoxylsäureneopentylester.
17. 3-Hydroxy-l,5 ,o-trimethyl-indolyl^-glyoxylsäure-n-
18. 3-Hydroxy-l ,5,6-trimethyl-indolyl-2-gl)roxylsäure-
isopropylester.
803833/0836
19. Verfahren zur Herstellung neuer 3-Hydroxy-indolyl-2-glyloxylsäurederivate
der allgemeinen Formel
C - COOR
(D
worin Y gegebenenfalls veräthertes oder acyliertes Hydroxy bedeutet,
R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl oder Cycloalkyl bedeutet und -OR gegebenenfalls veräthertes Hydroxy
bedeutet, und worin entweder R, fUr Niederalkyl, Niederalkoxy, Cycloalkyl,
Hydroxy, Phenoxy, Halogen
oder Nitro steht, R2 Niederalkyl, Niederalkoxy oder Hydroxy bedeutet
und R- und R, unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl
bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R^, R2, R^ und
R/ in 5- und/oder 6-Stellung gebundenes Niederalkyl darstellt,
oder R, und R_ gemeinsam an zwei benachbarte Kohlenstoffatome
gebundenes Alkylen mit 3 bis 5 Kettenkohlenscoffatomen bedeuten und R3 und R^ ftir Wasserstoff stehen, und ihrer Salze, dadurch *
gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(II) ,
C(X3^) - COOR0
« ^O
r und R, die angegebenen Bedeutungen haben, tll d X^? fü d Ai i
worin R, R , R R
λ\ O J.
Xf eine Oniumgruppe darstellt und X^ für den Anionrest einer
809833/0336
2804738
Säure steht, oder ein Salz davon hydrolysiert oder eine Verbindung
der Formel
(VI)
N - CH - CO - COOR
worin einer der Reste X9 und X~ eine gegebenenfalls funktioneil
abgewandelte Carboxygruppe und der andere Wasserstoff bedeutet, oder ein Salz davon intramolekular kondensiert oder in einer
Verbindung der Formel
(IX)
worin X, einen in die Oxalogruppe UberfUhrbaren Rest bedeutet,
X, in die Oxalogruppe! Überführt und,wenn erwünscht,
eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt, und/oder, wenn erwünscht,
eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass eine O
gruppe ist.
gruppe ist.
dass eine Oniumgruppe X^ eine Ammoniumgruppe oder eine Sulfonium-
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 und 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in saurem Medium durchfuhrt.
22. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel VI ausgeht, worin
R Wasserstcrff, X^ verestertes Carboxy und X- Wasserstoff
bedeutet.
809833/0835
23. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IX, worin X, eine Gruppe
der Formeln -CC=X5)-COOR0, -CC=O)-X6 oder -CC=X5)-X6 bedeutet
und X1. eine funktionell abgewandelte Oxogruppe und X^ eine
von der Gruppe -COOR verschiedene funktionell abgewandelte Carboxygruppe darstellt, hydrolysiert.
24. Verfahren nach Anspruch 23,dadurch gekennzeichnet,
dass man von einer Verbindung der Formel IX ausgeht, worin X, eine Gruppe der Formel -CC=S)-COOH oder -CC=NAr)-COO-H2N-Ar+
und Ar gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 19-24, dadurch gekennzeichnet,
dass man von einer auf einer beliebigen Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die
fehlenden Verfahrensschritte ausführt oder dass man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form
eines Derivates einsetzt.
26. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine der in
einem der Ansprüche 1-18 beanspruchten Verbindungen oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon.
27. Verwendung einer in einem der Ansprüche 1-18 beanspruchten Verbindungen oder eines pharmazeutisch verwendbaren
Salzes davon zur Herstellung eines Pharmazeutikums auf nichtchemischen Wege.
28. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-18 als
Pharmazeutika, wie Antiallergika.
80983 3/0836
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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OHN | Withdrawal |