CH288314A - Verfahren zur Herstellung eines Oestron-Isomeren. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung eines     Oestron-Isomeren.       Gegenstand der vorliegenden Erfindung       it    ein Verfahren zur Herstellung eines       ()estron-Isomeren.     



       E,    wurde gefunden,     dal>    man zu einem  hoch     unbekannten        Oestron-Isomeren    gelangen  kann, wenn" man den     1-Oxo-2-methyl-7-          inetlioxr        -.1,    2, 3.

   4,     9,10,l.1.12    -     octaliy        drophen,-          @intlii-en-2-earboilsäureniethylester        vom    F.87       üis    89 , einen     Halogenessigsäuremethylestee     und Zink aufeinander einwirken lässt, das     Um-          setzungsprodukt        hydrolysiert,    ans dem so er  haltenen     Oxyester    Wasser abspaltet, die ent  standene Doppelbindung mit     Wasserstoff    ab  sättigt,

   im gebildeten     7-1lethyl-marrianol-          säuremethylester    die     Carbomethoxygruppe    in    der     1-ständigen        Seiteinkette'#-    den bei  132 bis     134,5     schmelzenden Halbester nach       der    Reaktion von     Arndt-Eistert,    gefolgt von  einer     Verseifung,    über das Säurechlorid     lind     das     Diazoketon    in die     7-:

  1lethyl-homomarria-          nolsäure    vom F. 201 bis 203   umwandelt, diese  Verbindung mit einem     Cyclisierungsmittel    be  handelt     und    den erhaltenen     Oestronmethyl-          äther    vom F. 146 bis     147     durch Hydrolyse in  das freie     Oestron-Isomere    vom F. 230 bis 232    verwandelt.  



  Die Synthese kann zum Beispiel durch  folgendes Reaktionsschema veranschaulicht  werden  
EMI0001.0042     
    
EMI0002.0001     
    Die bei .der Synthese erhaltenen     Zwischen-          produkte    sind ebenfalls neu.   Der als Ausgangsstoff verwendete     1-Oxo-          2    -     methyl    - 7 -     methoxy-1,2,3,-1,        9,10,11,12    -     octa-          hydrophenanthren    - 2 -     carbonsäuremethylester     vom F. 8 7 bis     8911    kann nach dem Ver  fahren gemäss Schweiz. Patent Nr. 263974 er  halten werden.  



  Unter der Reaktion von     Arndt-Eistert    ist  das in     B.68,    200 (1935) umschriebene Ver  fahren zur Überführung einer     Carbonsäure    in  das nächsthöhere Homologe zu verstehen.  



  <I>Beispiel:</I>  15 Gewichtsteile     1-Oxo-2-methyl-7-methoxy-          1,    2, 3, 4,     9,10,11,12        -'octahy        drophenanthrei@-    2     -          carbonsäuremethylestei-    vom F.

   87-89   und  der Formel  
EMI0002.0023     
          -erden    mit 15     Volumteilen        Bromessigsäure-          methylester,    45 Gewichtsteilen Zink und 1,5       Gewichtsteilen    Jod in 250     Volumteilen    Benzol  und 250     Volumteilen    Äther 18 Stunden auf  60 bis<B>70"</B> erwärmt.

   Nach dem Abkühlen gibt  man verdünnte eiskalte Essigsäure zu, trennt  die leicht     gefärbe        Benzol-Äther-Lösung    ab    und schüttelt sie so lange mit     verdünnter     wässriger     Amnioniak-Lösung,    bis letztere nicht       mehr    gefärbt. wird. Nach dem Waschen mit  Wasser und Trocknen wird das     organische     Lösungsmittel verdampft und der     Rückstand    ,  aus Methanol umkristallisiert.

   Der so gewon  nene     l.-Oxy-7-methyl-marrianolsäure-diinetliyl-          ester    der Formel  
EMI0002.0040     
    schmilzt nach weiterem     Umlösen    aus     Methanol     bei 86-87  .  



  16 Gewichtsteile dieses     Oxy-esters    vom F.       86-871'    erhitzt man mit. 16     Volumteilen          Phosphoroxychlorid    und 160     Volumteilen          Pyridin        j/1    Stunden zum Sieden. Nach etwa  45 Minuten     kühlt,    man die     Mischunb    ab, giesst.  auf Eis, gibt überschüssige Salzsäure zu und  nimmt das ausgefallene Reaktionsprodukt. in  Äther auf. Die mit Salzsäure und     Wasser         < ,re-          waschene        Ätherlösung    wird hierauf getrock  net und der Äther verdampft.

   Der so ge  wonnene ungesättigte     7-3lethyl-marrianol-          säure-dimethylester    stellt ein Öl dar.  



  13,7 Gewichtsteile dieses Öls löst man in  500     Volumteilen    Eisessig und hydriert in  Gegenwart eines     Palladiumkatalysators    bei      etwa 400, wobei die Hydrierung nach Auf  nahme der berechneten Menge Wasserstoff  zum Stillstand kommt. Das     Hydrierungspro-          dukt    stellt ein Öl dar.  



  Zwecks     Halbverseifung    wird das obige Öl       (7-l1ethylmarrianolsäure-dimethylester)    mit  der berechneten Menge 0,7.-n wässriger Kali  lauge und     liethanol    auf dem Wasserbad er  wärmt. Das Gemisch der so erhaltenen Halb  ester der Formel  
EMI0003.0006     
    wird durch fraktionierte Kristallisation aus       .leeton    in eine bei 126-1400 und eine bei  <B>166-171.0</B> schmelzende Fraktion getrennt.

         Durch        öfteres        Umlösen    erhält man aus der  Fraktion vom F.     126-14011    den reinen Halb  ester vom F.     132-134,5".    Die weitere     Reini-          gun    , der Fraktion vom F.     166-17111    führt       zum        isomeren    reinen     Ilalbester    vom F. 173  bis     175,.     



  1 Gewichtsteil des obigen Halbesters vom  F. 132-134,5  wird zur Leberführung ins       Säurechlorid    in 1.0     Volumteilen    Benzol aufge  schlämmt und nach Zugabe von 1     Volumteil          Oxalylchlorid    über Nacht bei Raumtemperatur       stehengelassen.    Durch Verdampfen des Lö  sungsmittels erhält man das     Säureehlorid,    das  ohne weitere     Reinigung    in Benzol gelöst und  mit eiskalter     ätheriseher        Diazomethan-Lösung          versetzt;    wird.

   Das nach Verdampfen des     Lö-          sunnsmittels    gewonnene gelb gefärbte     Diazo-          keton    wird in 50     Volumteilen    Methanol auf  genommen und die Lösung nach Zugabe von  2     Gewiehtsteilen    frisch gefälltem und     ge-          troeknetem    Silberoxyd bis zum Aufhören der       Stiekstoffabspaltung    gekocht.

   Das aus der  Filtrierten     Methanol-Lösung    erhaltene Um  setzungsprodukt wird hierauf zwecks     Ver-          seifung    der beiden     Carbomethoxygruppen    in  einer Mischung von 10     Volumteilen    Alkohol,  1     Volumteil    Wasser und 3 Gewichtsteilen         Kaliumhydroxy    d im offenen Gefäss auf 160  bis     17011    erhitzt. Das nach Verdampfen der  Lösungsmittel fest ausgefallene     Kaliumsalz     nimmt man in Wasser auf und säuert die  alkalische Lösung nach Ausschütteln mit  Äther an.

   Die nach     Umlösen    aus Methanol bei       201-9-03"    schmelzende Säure stellt die     7-          llethyl-homomarrianolsältre    der Formel  
EMI0003.0052     
    dar. 0,5 Gewichtsteil dieser     Dicarbonsäure     wird mit 0,5 Gewichtsteil     Bleicarbonat    ver  mischt, bis zum Eintreten der Reaktion erhitzt  und dann im Hochvakuum destilliert.

   Das  bald erstarrende Destillat löst man in Metha  nol, entfärbt mit Tierkohle und erhält nach  dem Einengen den     Oestron-methyläther    vom  F.146-147 . 0,5 Gewichtsteil davon wird mit  5 Gewichtsteilen     Pyridin-hydrochlorid    ver  mischt und 4 Stunden auf etwa.     18011    erhitzt.  Durch Behandlung der erkalteten Schmelze  mit Salzsäure und Äther, Schütteln der       Xtherschicht    mit wässriger     Kaliumhydroxyd-          lösung    und Ansäuern der alkalischen Aus  züge, erhält man das     Oestron-Isomere,    das  nach     Umlösen    aus Methanol bei<B>230-9-320</B>  schmilzt.

   Sein     Benzoat    schmilzt. bei 134-136  .

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines noch un bekannten Oestron-Isomeren, dadurch gekenn zeichnet, dass man den 1-Oxo-2-methyl-7-meth oxy-1,2,3,4,9,10,11,12-octahydrophenanthren-2- carbonsäuremethylester vom F.87 bis 89 , einen Halogenessigsäuremethylester und Zink aufeinander einwirken lässt, das Umsetzungs produkt hydrolysiert, aus dem so erhaltenen Oxyester Wasser abspaltet, die entstandene Doppelbindung mit Wasserstoff absättigt,

   im gebildeten 7-Methyl-marrianolsällremethylester die Carbomethoxygruppe in der 1-ständigen Seitenkette verseift, den bei 132 bis 10'4,5" schmelzenden Halbester nach der Reaktion von Arndt-Eistert, gefolgt von einer Verseifung, über das Säureehlorid und das Diazoketon in die 7-3Tethyl-homomarrianolsäure vom F.

   207 bis 203 umwandelt, diese Verbindung mit einem Cyclisierungsmittel behandelt und den erhaltenen Oestronmethy läther vom F. 146 bis 14711 durch Hydrolyse in das freie Oestron- Isomere vom F. 230 bis 23'-)" verwandelt.