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Verfahren zur Herstellung von cyclooctylierten Alkylessigsäuren mit
stark gallentreibender Wirkung Es wurde gefunden, daB man in einfacher Weise zu
Verbindungen mit stark gallentreibender Wirkung gelangen kann, wenn man Ester, Amide
oder Nitrile von Carbonsäuren der allgemeinen Formel
in der zwei benachbarte X oder X und X1 zusammen eine Doppelbindung, die übrigen
X sowie X, Wasserstoffatome, X1 gegebenenfalls auch eine Carboxylgruppe, und R eine
Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkenyl-bzw. Cycloalkenylgruppe bedeuten, einer verseifenden
Behandlung unterwirft und, soweit hierbei zwei Carboxylgruppen im Molekül gebildet
werden, zur Monocarbonsäure decarboxyliert, oder wenn man Ester, Amide oder Nitrile
von 1-Oxycyclooctyl-alkylessigsäuren gleichzeitig oder in beliebiger Reihenfolge
einer wasserabspaltenden und verseifenden Behandlung unterwirft, und die erhaltenen
Säuren gewünschtenfalls in Salze überführt.
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Die Verseifung wird vorzugsweise alkalisch in Wasser, organischen
Lösungsmitteln, insbesondere niedermolekularen Alkoholen, oder in Gemischen beider
bei Temperaturen von 8o bis 2oo°, vorzugsweise 1q.o bis 18o°, durchgeführt. Die
Decarboxylierung kann in einem besonderen Arbeitsgang stattfinden, erfolgt aber
meist schon bei der Verseifung oder der Destillation im Vakuum.
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Die erwähnte Wasserabspaltung kann z. B. durch Behandlung mit Phosphortribromid,
Kaliumbisulfat,
Essigsäureanhydrid oder p-Toluolsulfonsäure erfolgen.
Gleichzeitige Wasserabspaltung und Verseifung erreicht man durch Verseifung unter
energischen Bedingungen, z. B. mit konzentrierter Schwefelsäure.
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Die nach dem beschriebenen Verfahren hergestellten ungesättigten Säuren
sind in bezug auf die Lage der Doppelbindungen zum Teil Isomerengemische, wobei
sich vorzugsweise ein Gleichgewicht zwischen zwei Isomeren einstellt, und in alkalischer
Lösung die ß-y-Stellung bevorzugt wird. Die isomeren Säuren lassen sich gewünschtenfalls
durch sorgfältige fraktionierte Destillation oder andere übliche Methoden trennen.
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Die als Ausgangsprodukte für den ersten Weg benötigten Ester, Amide
oder Nitrile von Carbonsäuren der allgemeinen Formel
in der R und X bzw. X1 die eingangs angegebene Bedeutung haben, erhält man z. B.
durch teilweise Verseifung und etwaige Decarboxylierung der entsprechenden Cyclooctenyl-alkyl-
oder -all<enyhnalonsäureester und -cyanessigsäureester, wie auch durch Wasserabspaltung
aus den durch Umsetzung von Cyclooctanon mit a-Bromfettsäureestern, beispielsweise
a-Brompropionsäureester, a-Brombuttersäureester, a-Bromvaleriansäureester in Gegenwart
von Zink nach R e f o r m a t z k i erhältlichen Oxycarbonsäureestern (vgl. Helvetica
Chim. Acta Bd. 14, 1931, S. 132g).
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Ester, Amide und Nitrile von Cyclooctenyl-alkyl-oder -alkenylmalonsäuren
sind besonders leicht erhältlich, indem man z. B. Cyclooctanon mit funktionellen
Derivaten der Malonsäure, z. B. Cyanessigester oder Malonsäurediäthylester, kondensiert
und die Reaktionsprodukte in Gegenwart von Natriumalkoholat mit Alkyl-, Alkenyl-,
Alkinyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylhalogeniden, wie Methyljodid, Äthylbromid, Propylbromid,
n-Butylbromid, Dodecylbromid, Allylchlorid, Propargylbromid, Cyclohexylchlorid,
Cyclohexenylchlorid, Cyclooctylchlorid, d 1-Cyclooctenylchlorid oder Benzylchlorid,
umsetzt. Auf diese Weise lassen sich z. B. die nachfolgenden Cyanessigsäureäthylesterderivate
herstellen:
| Verbindung Siedepunkt Ausbeute in |
| dl-Cyclooctenyl-methyl-cyanessigester . . . . . . . . . . .
. . Kpo,4 = 113 bis 115° 83 |
| - -äthyl-cyanessigester . . . . . . . . . . . . . . Kpo,3 =
113 bis z16° 89 |
| - -propyl cyanessigester . . . . . . . . . . . . . Kpo,4 =
13o bis 133° 79 |
| - -butyl-cyanessigester . . . . . . . . . . . . . . Kpo,4 =
132 bis z35° 85 |
| - -allyl-cyanessigester . . . . . . . . . . . . . . . Kpo,2
= 13o bis z34° 83 |
| - -propargyl-cyanessigester . . . . . . . ... Kpo,2 = 134 bis
137° 69 |
Zu den Estern, Amiden oder Nitrilen von i-Oxycyclooctylalkylessigsäuren gelangt
man z. B. durch Umsetzung von Cyclooctanon mit a-Bromfettsäureestern, wie a-Brompropionsäureester,
a-Brombuttersäureester, a-Bromvaleriansäureester in Gegenwart von Zink nach Reformatzki,
bzw. durch Kondensation von Cyclooctylmagnesiurnhalogenid mit funktionellen Derivaten
von Brenztraubensäure oder a-Ketobuttersäure. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe
wird im Rahmen der Erfindung Schutz nicht begehrt.
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Die nach dem vorliegenden Verfahren -erhältlichen Säuren bilden mit
anorganischen oder organischen Basen, wie Natriumhydroxyd, Magnesium- oder Calciumcarbonat,
Ammoniak, Diäthylamin, Äthanolamin, Triäthanolamin, Morpholin, Pyrrolidin, Hexylamin,
Piperidin, wasserlösliche Salze, welche die zur Verwendung als gallentreibende Mittel
bevorzugten Verabreichungsformen darstellen. Ihre gallentreibende Wirkung übertrifft
die ähnlich wirkenden Produkte, z. B. die der Desoxycholsäure, bei weitem.
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Die d 1-Cyclooctenyl-methyl- und -äthylessigsäure und ihre Salze zeichnen
sich durch besonders hohe Wirksamkeit aus. Folgende Tabelle zeigt die Gallensekretionssteigerung
bei narkotisierten Ratten, bei denen in den Gallengang eine Glaskanüle eingeführt
und die austretende Gallenflüssigkeit in üblicher Weise gemessen wurde. Die - geprüften
gallenwirksamen Mittel wurden nach i Stunde in Form einer wäßrigen Lösung ihrer
Natriumsalze intramuskulär verabreicht.
| Dosis- Zunahme der Gallensekretion (in %) |
| mg je durch die Natriumsalze von |
| kg d 1-Cyclooctenyl- d 1-Cyclooctenyl- |
| Ratte Desoxycholsäure methylessigsäure äthylessigsäure |
| 20 80 go 95 |
| 40 97 140 16o |
| 8o 122 16o 187 |
| 200 16o igö 195 |
Aus diesen zahlenmäßigen Vergleichen ergibt sich die Überlegenheit der Cyclooctylverbindungen
gegenüber der Desoxycholsäure. Überdies ist die Wirkungsdauer der Cyclooctenylverbindungen
etwa doppelt so lange wie die der Desoxycholsäure. Die in die pharmakologische Prüfung
mit einbezogene, gleich gebaute Cyclooctancarbonsäure zeigt ebenfalls choleretische
Eigenschaften, während die entsprechende Cyclohexancarbonsäure bei der verwendeten
Versuchsweise praktisch wirkungslos ist.
Die in den nachstehenden
Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile.
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Beispiel i 6oo Teile d 1-Cyclooctenyl-äthylcyanessigsäureäthylester
erhitzt man mit einer Lösung von io5o Teilen Kaliumhydroxyd in 985 Teilen
goo/oigem Alkohol 45 Stunden auf 16o bis i7o°. Nach dem Erkalten versetzt man das
Reaktionsgemisch mit 2ooo Teilen Wasser, filtriert und extrahiert zur Entfernung
neutraler Anteile einmal mit Äther. Die Ätherlösung wird abgetrennt und die wäßrige
alkalische Lösung mit Salzsäure kongosauer gemacht. Die sich dabei abscheidenden
sauren organischen Anteile trennt man ab und extrahiert die wäßrige Lösung noch
einmal mit Äther. Nach der Vereinigung der Ätherlösung mit den sauren organischen
Anteilen wäscht man die Lösung noch einmal mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat
und verdampft das Lösungsmittel. Aus dem Rückstand erhält man durch Vakuumdestillation
35o Teile d 1-Cyclooctenyläthylessigsäure als farblose viskose Flüssigkeit, die
bei 122 bis r23° unter 0,4 mm Druck siedet.
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Verwendet man an Stelle von '6oo Teilen d 1-Cyclooctenyl-äthylcyanessigsäureäthylester
88o Teile d 1-Cyclooctenyl-methylcyanessigsäureäthylester, so erhält man unter gleichen
Bedingungen 43o Teile d 1-Cyclooctenyl-methylessigsäure (Kpo,4 = 118 bis i22°).
Aus 8o Teilen dl-Cyclooctenyl-propylcyanessigsäureäthylester erhält man 46 Teile
d 1-Cyclooctenyl-propylessigsäure (Kpo,o = 132 bis i35°), ebenso aus 12i Teilen
d 1-Cyclooctenyl-butylcyanessigsäureäthylester 73 Teile d 1-Cyclooctenyl-butylessigsäure
(KD",-", = 146 bis i52°) und aus 88 Teilen d1-Cyclooctenylallylcyanessigsäureäthylester
25 Teile d 1-Cyclooctenyl-allylessigsäure (Kpo,3 = 121 bis i25°). Beispiel 2
Man kocht 370 Teile d 2-Cyclooctenyl-äthylmalonsäurediäthylester (hergestellt
aus i, 2-Dibromcyclooctan und Monoäthylmalonsäurediäthylester mittels Natriumalkoholat)
mit einer Lösung von i74 Teilen Kaliumhydroxyd in 475 Teilen Alkohol und 40 Teilen
Wasser 1,5 Stunden unter Rückflußkühlung, destilliert dann den Alkohol imVakuum
ab undlöst den Rückstand in etwa 400 Teilen Wasser. Zur Entfernung neutraler Anteile
extrahiert man die wäßrige Lösung einmal mit Äther, trennt die Ätherlösung ab und
stellt die wäßrige Lösung mit Salzsäure kongosauer. Der sich dabei abscheidende
d 2-Cyclooctenyl-äthylmalonsäuremonoäthylester wird in Äther aufgenommen, die Ätherlösung
einmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man
erhält 224 Teile d 2-Cyclooctenyl-äthyhnalonsäuremonoäthylester, der bei 145 bis
154° und 0,4 mm siedet (Säurezahl berechnet 2o8; gefunden 2oi).
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Man erhitzt nun 224 Teile des erhaltenen Esters im schwachen Vakuum
auf 18o° bis zur Beendigung der Kohlensäureentwicklung, destilliert anschließend
im Hochvakuum und erhält 15o Teile d 2-Cyclooctenyläthylessigsäureäthylester, der
bei 83 bis 87° unter o,i bis 0,15 mm Druck siedet. 15o Teile dieses Esters kocht
man mit einer Lösung von 4o Teilen Kaliumhydroxyd in 127 Teilen Methanol und ioo
Teilen Wasser 3 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten verdünnt man die Mischung
mit Wasser, extrahiert die neutralen Anteile mit Äther und macht anschließend die
wäßrige Lösung mit Salzsäure kongosauer. Die sich abscheidende d 2-Cyclooctenyl-äthylessigsäure
wird in Äther aufgenommen und die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach
dem Verdampfen des Äthers erhält man ioo Teile d 2-Cyclooctenyl-äthylessigsäure
als farblose, viskose Flüssigkeit, die bei 115 bis iig° unter 0,4 mm Druck siedet.
Durch Umsetzung der Säure mit den Hydroxyden oder Carbonaten des Natriums, Magnesiums,
Calciums oder Zinks erhält man die entsprechenden Salze. Beispiel 3
52,5 Teile Zinkspäne, die mit verdünnter Salzsäure vorbehandelt, dann mit Wasser,
Aceton und Äther gewaschen und anschließend schnell getrocknet werden, überschichtet
man mit einer Lösung von goTeilen
Cyclooctanon in 26o Teilen absolutem,
thiophenfreiem Benzol und erhitzt unter Rühren zum Sieden. Die siedende Lösung versetzt
man mit etwa 25 Teilen einer Lösung von 155 Teilen a-Brombuttersäureäthylester in
88 Teilen absolutem, thiophenfreiem Benzol und fügt zur Aktivierung des Zinks zwei
bis drei Jodkristalle zu. Sobald die Reaktion einsetzt - erkennbar am heftigen Aufsieden
unter gleichzeitiger Trübung - entfernt man das Heizbad und läßt die restliche benzolische
Lösung des a-Brombuttersäureäthylesters mit solcher Geschwindigkeit zufließen, daß
das Reaktionsgemisch im Sieden bleibt. Nach beendeter Zugabe kocht man das Reaktionsgemisch
noch 45 Minuten am Rückflußkühler, kühlt es ab, gießt es auf Eis und hydrolysiert
es mit 2o°/oiger Schwefelsäure.
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Die sich abscheidende Benzollösung des entstandenen [i-Oxycyclooctyl-(i)]-äthylessigsäureäthylesters
trennt man ab, extrahiert die wäßrige Lösung noch einmal mit Äther, vereinigt den
Ätherextrakt mit der Benzollösung, wäscht diese einmal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Durch
Destillation erhält man aus dem Rückstand 132 Teile [i-Oxy-cyclooctyl-(i)]-äthylessigsäureäthylester
als farblose Flüssigkeit, die bei 117 bis i2o° und o,8 mm siedet.
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Zur Wasserabspaltung erhitzt man 6o Teile dieses Oxyesters mit Z2o
Teilen fein gepulvertem Kaliumbisulfat 2 Stunden auf 18o° Badtemperatur. Nach dem
Erkalten nimmt man das Wasserabspaltungsprodukt in Äther auf, trocknet über
Natriumsulfat und verdampft den Äther. Aus 52 Teilen des zurückbleibenden Reaktionsproduktes
erhält man durch Vakuumdestillation 46 Teile des reinen d 1-Cyclooctenyl-äthylessigsäureäthylesters
als farblose Flüssigkeit, die bei 84 bis .87' unter 0,4 mm Druck siedet.
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44 Teile d 1-Cyclooctenyl-äthylessigsäureäthylester kocht man mit
einer Lösung von io Teilen Kaliumhydroxyd in 38 Teilen Methanol und 28 Teilen Wasser
3 Stunden unter Rückfluß und destilliert anschließend das Methanol im Vakuum ab.
Den Rückstand löst man in Wasser, extrahiert die Lösung zur Abtrennung neutraler
Anteile einmal mit Äther, macht die wäßrige Lösung mit Salzsäure kongosauer und
nimmt die sauren Anteile in Äther auf. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch
Vakuumdestillation 28 Teile 41-Cyclooctenyläthylessigsäure, die bei 122 bis 123°
unter 0,4 mm Druck siedet. Durch Umsetzung der Säure mit Ammoniak oder Aminen erhält
man die entsprechenden Salze. Beispiel 4 37 Teile i-Cyclooctenyl-propylacetonitril
erhitzt man mit einer Lösung von 29 Teilen Kaliumhydroxyd in 24 Teilen Wasser und
115 Teilen Metbanol im Autoklav io Stunden auf 18o°. Aus dem Reaktionsgemisch wird
das Methanol abdestilliert; der feste Rückstand wird in Wasser gelöst und zur Entfernung
geringer Mengen Neutralstoffe einmal mit Benzol extrahiert. Man säuert die wäßrige
Lösung mit verdünnter Salzsäure an, nimmt die ausgeschiedene d 1-Cyclooctenyl-propylessigsäure
in Benzol auf und wäscht die benzolische Lösung einmal mit Wasser. Nach dem Verdampfen
des Benzols wird der Rückstand unter hohem Vakuum fraktioniert destilliert, und
man erhält 29 Teile reine d 1-Cyclooctenylpropylessigsäure als farbloses viskoses
Öl, das bei 132 bis z35° unter o,6 mm Druck siedet.
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Zur Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten d 1-Cyclooctenyl-propylacetonitrils
schüttelt man 7o Teile d 1-Cyclooctenyl-propylcyanessigsäureäthylester mit einer
Lösung von 3o Teilen Kaliumhydroxyd in 6o Teilen Wasser und 47,5 Teilen Methanol
8 Stunden bei Raumtemperatur, fügt anschließend 4oo Teile Wasser zu, extrahiert
die Mischung zur Entfernung neutraler Anteile einmal mit Äther und stellt die wäßrige
Lösung mit Salzsäure kongosauer. Man nimmt die ausgeschiedene Säure in Äther auf,
wäscht die Ätherlösung einmal mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem
Verdampfen des Äthers destilliert man den Rückstand im Vakuum, wobei unter Kohlensäureabspaltung
bei 34 mm Druck das rohe d 1-Cyclooctenyl-propylacetonitril zwischen 168 und Z72°
übergeht. Nochmalige Destillation ergibt reines d 1-Cyclooctenyl-propylacetonitril
mit einem Siedepunkt von 174 bis i75° bei 31 mm Druck. Beispiel 5 Man kühlt eine
Mischung aus 995 Teilen Cyclooctyliden-cyanessigsäureäthylester und 114o Teilen
Dimethylsulfat auf -8' ab und läßt unter starkem Rühren die Hälfte einer
Lösung aus 217 Teilen Natrium und 241o Teilen absolutem Methanol zufließen. Nach
wenigen Minuten steigt die Temperatur schnell auf 6o bis 65° an. Sobald die Reaktionstemperatur
abklingt, läßt man die restliche Natriummethylatlösung mit. solcher Geschwindigkeit
zufließen, daß die Innentemperatur 45° nicht überschreitet. Nach Zugabe des gesamten
Methylats rührt man i Stunde bei Raumtemperatur und beendet die Umsetzung durch
8stündiges Erhitzen unter Rückfluß.
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Das Methanol wird nun abdestilliert, der Rückstand mit Benzol verdünnt
und mit Eiswasser gewaschen. Man verdampft das Lösungsmittel und erhält durch Destillation
des Rückstandes unter hohem Vakuum 93o Teile d l-Cyclooctenyl-methylcyanessigsäureäthylester
mit einem Siedepunkt von 113 bis 115° bei 0,4 mm. Dieser Ester wird nunmehr wie
im Beispiel i, Absatz 2, beschrieben ist, weiterbehandelt. Beispiel 6 Man trägt
995 Teile Cyclooctyliden-cyanessigsäureäthylester in eine Lösung aus 9,io Teilen
Natrium und 348o Teilen absolutem Alkohol ein und läßt bei Raumtemperatur unter
kräftigem Rühren 1395 Teile Diäthylsulfat mit solcher Geschwindigkeit zufließen,
daß die Reaktionstemperatur 7o° nicht überschreitet. Nach beendeter Zugabe erhitzt
man noch 6 Stunden auf 7o bis 75° und destilliert anschließend den Alkohol ab. Der
Rückstand wird mit Benzol verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Verdampfen
des Benzols destilliert man den Rückstand im hohen Vakuum und erhält 945 Teile 41-Cyclooctenyläthyl-cyanessigsäureäthylester,
die bei 113- bis
1r6° unter o,3 mm Druck sieden. Dieser Ester wird
nunmehr wie im Beispiel z, Absatz z, weiterbehandelt.