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Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthalinderivaten Gegenstand
der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthylalkylaldehyden
und -alkoholen sowie deren Derivaten.
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Es ist bekannt, daB Naphthyl-(2)-a, a-dialkylß-alkyl-propionsäuren,
die in 6-Stellung eine freie oder substituierte Hydroxylgruppe enthalten, und ihre
Derivate oestrogen wirksame Verbindungen darstellen.
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Es wurde nun gefunden, dali die-ß-Naphthyl-(2)-a, a-dialkyl-ß-alkyl-propionaldehyde
und die entsprechenden Propanole und ihre funktionellen Derivate, die sich teilweise
von den obenerwähnten Säuren ableiten, an der kastrierten weiblichen Ratte appliziert,
eine erstaunlich lange Oestrusdauer erzeugen. So beträgt z. B. die Oestrusdauer
bei der ß-(6-Methoxynaphthyl-2)-a, a-dimethyl ß-äthyl-propionsäure nach subkutaner
Verabreichung von z mg an kastrierte weibliche Ratten 21 Tage. Die neuen Naphthyl-(2)-propionaldehyde
und -propanole, insbesondere der ß-(6-Methoxynap'hthyl-2)-a, a-dimethyl-ß-äthyl-propionaldehyd
und der entsprechende Propylalkohol, ergeben im gleichen Test eine 3- bis 4mal längere
Oestrusdauer.
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Die neuen Naphthalinderivate werden erhalten, wenn man ß-Naphthyl-(2)-a,
a-dialkyl-ß-alkyl-propionsäuren bzw. ihre Derivate mit Hilfe von Reduktionsmitteln
in die entsprechenden Naphthyl-(2)-propionaldehyde oder -propanole überführt und
gegebenenfalls in ihre funktionellen Derivate umwandelt.
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Die Ausgangsstoffe können auch weiter substituiert sein, insbesondere
in 6-Stellung des Naphthalinskeletts durch eine freie oder substituierte Hydroxylgruppe.
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Als Säurederivate werden z. B. die Chloride, Ester, Thiolester, Anhydride,
Imidhalogenide, Imidoäther oder Diarylamidine verwendet. Als Ausgangsstoffe dienen
besonders die folgenden ß-Napl-ithyl-(2)-a, a-dialkyl-ß-alkyl-propibnsäuren bzw,
ihre funktionellen Derivate: ß-(6-Methoxynaphthyl-2)-a, a-dimethylß-äthyl-propionsäure,
ß-Naphthyl-(2)-a, a-dimethylß-äthyl-propionsäure und ß-(6-Methoxynaphthyl-2)-a,
a-dimethyl-ß-methyl-propionsäure.
Die-verfahrensgemäße Reduktion
läßt sich besonders mittels katalytisch aktiviertem oder näszierendem Wasserstoff
durchführen. So kann man z. B. die Säurechloride mit Wasserstoff in Gegenwart geeigneter
Schwermetallkatalysatoren, wie Palladium-Bariumsulfat, Palladium-Kohle u. dgl.,
zu den Propionaldehyden reduzieren. Je nach den Versuchsbedingungen werden bei dieser
Reduktion aber auch die entsprechenden Propylalkohole direkt erhalten, wie z. B.
durch Verlängerung der Reaktionsdauer und/oder Erhöhung der Reaktionstemperatur.
Ferner lassen sich z. B. die Thiolester mit Hilfe von mit Wasserstoff beladenen
Katalysatoren, wie z. B. Raney-Nickel, in die Propionaldehyde oder die Propylalkohole
überführen. So bleibt z. B. die Reduktion bei Verwendung von weniger aktivem Raney-Nickel
bei der Aldehydstufe stehen. Führt man dagegen die Reduktion mit gut aktivem Raney-Nickel
durch, so erhält man als Endprodukte die Propylalkohole. Zur Herstellung der Propylalkohole
können auch die Propionaldehyde nachträglich mit katalytisch aktiviertem oder naszierendem
Wasserstoff weiter reduziert werden. Die Propanole werden überdies in besonders
guter Ausbeute erhalten, wenn man die Carbonsäuren bzw. ihre Derivate, wie Ester,
Säurehalogenide und Säureanhydride, mit einem Hydrid eines Leichtmetalls oder einer
Leichtmetallegierung, in erster Linie Lithium-Aluminium-Hydrid, in Gegenwart eines
inerten organischen Lösungsmittels, wie Äther, reagieren läßt.
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Die' erhaltenen Propionäldehyde lassen sich, wenn erwünscht, in ihre
funktionellen Derivate, wie Acetale oder Thioacetale, überführen. Weisen die gewonnenen
Verbindungen im Naphthalinkern eine substituierte Hydroxylgruppe auf, so kann diese
in die Hydroxylgruppe umgewandelt werden. So läßt sich eine veresterte oder verätherte
Hydroxylgruppe hydrolisieren. Die Verbindungen mit freier alkoholischer oder phenov
lischer Hydroxylgruppe können auch mit veresternden oder veräthernden Mitteln behandelt
werden. So lassen sich z. B. Alkyl-, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butyläther
oder Ester von aliphatischen oder aromatischen Säuren, wie z. B. der Essigsäure,
Propionsäure oder Benzoesäure, gewinnen.
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Die Verfahrensprodukte sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte
Verwendung finden.
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben,
wobei zwischen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung besteht wie zwischen
Gramm und Kubikzentimeter.
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Beispiel i ß-(6-Methoxynaphthyl-2)-a, a-dimethyl-ß-äthyl-propionaldehyd
der Formel
2,25' Gewichtsteile ß-(6-Methoxynaphthyl-2)-a,a-dimethyl ß-äthylpropionsäure werden
mit 2,5 Volurriteilen Oxalylchlorid und 2,5 Volumteilen Benzol auf dem Wasserbade
bis zum Aufhören der Gasentwicklung erwärmt. Anschließend wird im Vakuum zur Trockne
verdampft. Nach zweimaligem Aufnehmen des öligen Rückstandes in 2o Volumteilen Benzol
und Eindampfen im Vakuum leitet man durch die Lösung des Säurechlorides in
50 Volumteilen Xylol, das i Gewichtsteil ioprozentiges Palladium-Tierkohle
enthält, bei 9o° einen raschen Strom von Wasserstoff. Nach 18 Minuten ist die Salzsäureentwicklung
beendet, worauf vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingedampft wird. Zur
Hydrolyse von umgesetztem Säurechlorid erhitzt man den Rückstand mit wäßrigem Dioxan
kurz auf 8o°. Nach Zusatz von Äther wird die ätherische Lösung mit verdünnter Sodalösung
und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Den öligen Rückstand erhitzt man
mit 4 Gewichtsteilen Girard-Reagens P, 8,o8 Gewichtsteilen Eisessig und 8o Volumteilen
Methanol während i Stunde unter Rückfluß. Darauf wird in Eiswasser gegossen, welches
6,4 Gewichtsteile- Soda enthält: Die wäßrige Lösung wird mit Äther ausgeschüttelt
und dann mit konzentrierter Salzsäure versetzt. Aus der angesäuerten Lösung kann
der ß-(6-Methoxy-naphthyl-2)-a, a-dimethyl-ß-äthyl-propionaldehyd durch Ausschütteln
mit Äther gewonnen werden. Nach Umlösen aus Methanol schmilzt er bei 66 bis 67a.
Das Semicarbazon schmilzt bei 188 bis z89°.
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Aus einer Lösung von 1,35 Gewichtsteilen ß-(6-Methoxynaphthyl-2),
a, a-dimethyl-ß-äthyl-propionaldehyd, i Gewichtsteil Äthylenglykol und
0,05 Gewichtsteilen p-Toluolsulfosäure in 50 Volumteilen Benzol wird
langsam Benzol abdestilliert. Durch Zutropfen von absolutem Benzol wird das Volumen
der Reaktionslösungkonstantgehalten, Nach 6 Stunden sind 30o Volumteile Benzol abdestilliert.
Dann wird abgekühlt und mit Äther und Natriumbicarbonatlösung versetzt. Nach dem
Waschen, Trocknen und Eindampfen der organischen Lösung wird der Rückstand im Hochvakuum
bei 16o bis i7o° destilliert. Aus Petroläther umkristallisiert, schmilzt das erhaltene
Acetal bei iii bis i12°.
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Durch vierstündiges Erhitzen des obigen Aldehyds mit der zehnfachen
Menge Pyridinhydrochlorid auf i7o bis i8o° wird der ß-(6-Oxynaphthyl-2)-a, a-dimethyl-ß-äthyl-propionaldehyd
erhalten.
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Beispiel 2 y-(6-Methoxynaphthyl-2)-ß, ß-dimethyl-y-äthyl-propylalkohol
der Formel
0,4 Gewichtsteile ß-(6-Methoxynaphthyl-2)-a, a-dimethyl-ß-äthyl-propionaldehyd werden
in 2o Volumteilen
Methanol in Gegenwart von 0,05 Gewichtsteilen
eines Platinkatalysators hydriert. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt
das Hydrierungsprodukt bei 83 bis 84'.
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Beispiel 3 In eine Lösung von o,1g Gewichtsteilen Lithium-Aluminium-Hvdrid
in 2o Volumteilen Äther läßt man unter Rühren im Stickstoffstrom eine Lösung von
2,5 Gewichtsteilen ß-(6-Methoxynaphthyl-2)-a, a-dimethyl-ß-äthyl-propionsäuremethylester
in 35 Volumteilen Äther eintropfen. Nach beendeter Zugabe wird noch 25 Minuten bei
Zimmertemperatur gerührt und dann mit Wasser und 1o Volumteilen 2 n-Schwefelsäure
zersetzt. Der Rückstand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und eingedampften
ätherischen Lösung wird aus Methanol umkristallisiert. Der auf diese Weise erhaltene
y-(6-Methoxynaphthyl-2)-ß, ß-dimethyl-y-äthyl-propylalkohol schmilzt bei 83 bis
84' und ist mit dem in Beispiel 2 erhaltenen Präparat identisch.
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Aus o,2 Gewichtsteilen y-(6-Methoxynaphthyl-2)-ß, ß-dimethyl-y-äthyl-propylalkohol
erhält man das Acetat durch vierstündiges Stehenlassen mit 1 Volumteil Pyridin und
0,75 Volumteilen Acetanhydrid bei Zimmertemperatur. Nach Eindampfen im Vakuum
werden die letzten Reste Pyridin und Acetanhydrid durch Zugabe von Xylol und Eindampfen
entfernt: Das Acetat wird bei 0,005 mm und einer Ölbadtemperatur von 170'
destilliert, es stellt ein farbloses Öl dar. Beispiel 4 /3-Naphthyl-(2)-a, a-dimethyl-ß-äthyl-propionaldehyd
der Formel
3,6 Gewichtsteile ß-N aphthyl-(2) -a, a-dimethylß-äthyl-propionsäure werden mit
4 Volumteilen Oxalylchlorid bei Zimmertemperatur bis zum Aufhören der Gasentwicklung
stehengelassen. Darauf erwärmt man kurz auf dem Wasserbad und dampft im Vakuum ein.
Nach zweimaligem Eindampfen des Rückstandes mit je 2o Volumteilen Benzol wird in
5o Volumteilen Benzol gelöst. Durch die siedende Lösung des Säurechlorids in Benzol
leitet man in Gegenwart von 1,5 Gewichtsteilen loprozentiger Palladium-Tierkohle
so lange Wasserstoff, bis die Salzsäureentwicklung aufgehört hat. Anschließend wird
vom Katalysator abfiltriert, mit Benzol nachgewaschen und im Vakuum eingedampft.
Der ölige Rückstand wird mit 4 Gewichtsteilen Girard-Reagens P, 8,o8 Gewichtsteilen
Eisessig und 8o Volumteilen Methanol 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Darauf gießt
man auf Eis und Wasser, das 6,4 Gewichtsteile Soda enthält und schüttelt mit Äther
aus. Die wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure versetzt und mit Äther
ausgezogen. Der' ß-Naphthyl-(2)-a, a-dimethyl ß-äthyl-propionaldehyd, der nach Waschen
der ätherischen Lösung mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, Trocknen und Eindampfen
erhalten wird, destilliert unter o,25 mm Druck bei 161 bis 16z°.
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Beispiel 5 y-Naphthyl-(2)-ß, ß-dimethyl-y-äthyl-propylalkohol der
Formel
In eine Lösung von 0,43 Gewichtsteilen Lithium-Aluminium-Hydrid in 30 Volumteilen
Äther werden unter Rühren 5 Gewichtsteile ß-Naphthyl-(2)-a, a-dimethyl ß-äthyl-propionsäureäthylester
in 50 Volumteilen Äther eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch 20 Minuten
bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Eis und 2 n-Schwefelsäure versetzt. Den
Rückstand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und eingedampften ätherischen
Lösung destilliert man im Hochvakuum. Aus Petroläther umkristallisiert, schmilzt
der erhaltene y-Naphthyl-(2) ß, ß-dimethyly-äthyl-propylalkohol bei 64 bis 65°.
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In analoger Weise lassen sich in a- und ß-Stellung durch höhere Alkylreste
substituierte ß-Naphthyl-(2)-propionsäuren oder ihre Derivate, z. B. die ß-Naphthyl-(2)-a,
a-diäthyl-ß-propyl-propionsäure, zu den entsprechenden Alkoholen reduzieren.