-
Verfahren zur Herstellung von Aminen bzw. Acetylaminen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe
In der deutschen Patentschrift 723 615 wird ein Verfahren zur Gewinnung von
Aminen der Cyclopentanopolyhydrophenanthrenreihe beschrieben, in welchem Verbindungen,
die an dem fünfgliedrigen Ring eine -C 0 CH,-Gruppe tragen,demAbbau nachBeckmann
unterworfen werden. Die Umlagerung erfolgt durch Behandlung der Oxime mit Thionylchlorid
in benzolischer Lösung bei Siedehitze, und nach Hydrolyse der nicht abgetrennten
Reaktionsprodukte mit Säure werden die Amine in einer Ausbeute von etwa
30 "/,) erhalten.
-
Es wurde nun gefunden, daß bei Anwendung einer Mischung -von Phosphoroxychlorid
und Pyridin die Umlagerung praktisch quantitativ vor sich geht. Überraschenderweise
verläuft sie ausschließlich in einer der beiden an sich möglichen Richtungen, und
man erhält zunächst die i7-Acetylaminoverbindungen, die in der vorgenannten Patentschrift
nicht beschrieben werden und die sich jetzt in einer Ausbeute von über
95 0/, gewinnen lassen. Durch Verseifung mit Alkali bei erhöhter Temperatur
erhält man aus ihnen mit über go Of. Ausbeute die freien i7-Amine. Die Gesamtausbeute
an i7-Aminen beträgt nach dem neuen Verfahren 8o bis go 0/0, bezogen auf die eingesetzte
Menge Oxim. Die Umlagerung wird bei niedriger Temperatur durchgeführt. Aus z. B.
A-Pregnen-3 fl-ol-2o-on-acetat-oxim erhält man das 3 ß-Acetoxy-17-acetylamino-A1-androsten.
Enthalten die umzulagernden Steroide alkoholische Hydroxylgruppen, so können diese
durch Acylierung geschützt werden; doch ist dies nicht unbedingt notwendig. So läßt
sich
z. B. A5-Pregnen-3 ß-ol-2o-on-oxiin auch direkt mit Phosphoroxychlorid-Pyridin
umlagern, ohne daß die dreiständige Hydroxylgruppe angegriffen wird.
-
Die Amine werden zweckmäßig als Salze gewonnen; sie können aber auch
in der freien Form erhalten werden. Zu ihrer Abscheidung eignen sich weiter die
mit Benzaldehyd leicht herstellbaren Benzalverbindungen, die schwer löslich sind,
gut kristallisieren und sichmit Säuren leicht wieder zu den freien Aminen spalten
lassen. Die i7-An-iine lassen sich durch Acetylierung in die i7-Acetylamine überführen.
-
Das folgende Schema veranschaulicht an einem Beispiel die durchgeführten
Reaktionen:
Ac = Acetylgruppe.
-
Die beschriebenen Verbindungen sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte
zur Herstellung von Arzneimittehi dienen.
-
Beispiel i 3-Oxy-i7-amüio-,d5-androsten aus A-I-Pregnen-3 ß-ol-2o-on-acetat-oxim
a) 5 g -Pregnenolonacetatoxim werden in 2o ccm trockenem Pyridin gelöst.
Nach Kühlung mit Kältemischung läßt man zu der Lösung unter Rühren eine gekühlte
Mischung von 30 ccm Pyridin und io ccm Phosphoroxychlorid zutropfen und bewahrt
die Mischung 3 Stunden bei o' auf. Hierbei tritt allmählich Dunkelfärbung
ein, und es scheiden sich feine Nadeln von wahrscheinlich Pyridinhydrochlorid ab.
Unbeachtet dieser Kristalle wird die Reaktionslösung in eine Mischung von Eis und
70 ccm konzentrierter Salzsäure eingegossen, wobei sich ein Niederschlag
abscheidet. Dieser wird nach einigem Stehenlassen abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Das erhaltene Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt 4,74
9
3-AcetOXY-I7-acetylamino-A5-androsten vom Schmelzpunkt 187 bis igo', entsprechend
95 0/, der Theorie. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol
erhält man kleine Kristalle vom Schmelzpunkt 0
193
700 mg dieser
Verbindung werden üi 2,o ccm Alkohol aufgeschlämmt, eine Lösung von 3 g Natriumhydroxyd
in io ccm Wasser wird zugefügt und die Mischung in einem Kupferrohr oder Vz-Stahlrohr
4 Stunden auf 18o" erwärmt. Die Reaktionslösung wird in Wasser gegossen, das Produkt
ausgeäthert, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Beim
Zufügen von etwas Eisessig fällt das essigsaure Salz des 3-OXY-I7-amino-A5-androstens
aus. Die Ausbeute
beträgt 62o mg (95 0/, der Theorie), der
Schmelzpunkt liegt bei 227 bis 230'. Es kann aus Alkohol-Essigester
umkristallisiert werden und wird daraus in feinen Nadeln erhalten.
-
Die freie Oxyaminbase läßt sich aus dem Salz oder auch direkt aus
der Verseifungslösung wie folgt gewinnen: i g 3-Oxy-A-1-androsten-i7-aminacetat
wird in Methanol aufgeschlämmt. Nach Zusatz einiger Tropfen Natronlauge löst sich
alles. Hierauf gießt man die Lösung in Wasser. Der zunächst feinflockige Niederschlag
läßt sich nach kurzem Stehen gut filtrieren. Nach dem Trocknen auf dem Wasserbad
erhält man 86o mg rohes 3-0-xy-i7-amino-Akandrosten (95 % der Theorie), das
nach Umkristallisieren aus verdünntem Methanol in Blättchen vom Schmelzpunkt 162'
kristallisiert.
-
2 g des obengenannten Acetoxyacetylamins werden, wie beschrieben,
im geschlossenen Stahlrohr verseift. Die Reaktionslösung wird in Wasser gegossen
und das ausgeflockte Reaktionsprodukt abfiltriert und mit Wasser gut ausgewaschen.
Man erhält 1,45 g Rohprodukt vom Schmelzpunkt 162' (gi 0/, der Theorie).
-
b) 500 mg Oxim werden in einer Mischung von 5 ccm Pyridin
und o,:z5 ccm, Phosphoroxychlorid 3 Stunden bei o' aufbewahrt. Die Aufarbeitung
wie oben ergibt 5oo mg rohes Acetoxyacetylamin, das nach a) zum freien Amin verseift
wird.
-
Beispiel 2 xy-i7-amino-Akandrosten aus A5-Pregnen-3 ß-01-2o-on-oxim
i g Pregnenolonoxim wird, wie im Beispiel ia beschrieben, mit Phosphoroxychlorid-Pyridin
umgelagert und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird in Alkohol gelöst, wobei ioo mg
einer schwerlöslichen Substanz zurückbleiben. Nach Einengen und Anspritzen mit Wasser
kristallisieren 6oo mg 3-OxY-I7-acetylamino-A5-androsten, das nach Umkristallisieren
aus verdünntem Alkohol in Blättchen vom Schmelzpunkt 268
bis 271' erhalten
wird; es wird auf die gleiche Weise, wie im Beispiel i a für das Acetoxyacetylaminoandrosten
beschrieben, zum Oxvaminoandrosten verseift.
-
3-Oxy-A5-androsten-i7-benzalamin 500 mg rohes 3-OxY-I7-amino-A5-androsten
werden in 5 ccm Alkohol gelöst und 0,2 ccm frisch destillierter Benzaldehyd
zugefügt. Nach wenigen Sekunden beginnen sich Kristalle auszuscheiden. Nach io Minuten
wird filtriert und 550 mg der Benzalverbindung vom Schmelzpunkt
232' erhalten, die nach Umkristallisierung aus Butylacetat bei 234' schmilzt.
-
Sie kann wie folgt wieder gespalten werden: 200 Mg
Benzalamin
werden in 5 ccm Alkohol suspendiert und o,5 ccm konzentrierte Salzsäure zugefügt,
wobei sofort Auflösung eintritt. Die Mischung wird io Minuten gekocht, und es scheiden
sich Blättchen des 3-OxY-i:7-amino-,d5-androstenhydrochlorids ab. Nach
Ab-
kühlen wird das Hydrochlorid abfiltriert und zur Überführung in das freie
Amin in wenig Methanol aufgeschlämmt und einige Tropfen Natronlauge zugefügt. Die
Kristalle lösen ich auf, und dann kristallisiert das Oxyamin aus, das durch Mischschmelzpunkt
identifiziert wird.
-
Beispiel 3
3 ß-Oxy-i7-aminoandrosten aus allo-Pregnan-3
ß-ol-2o-on-acetat-oxim 3oo mg Oxim werden in 4 ccm Pyridin gelöst; eine Mischung
von 1,6 ccm. Phosphoroxychlorid und 4. ccm Pyridin wird zugesetzt und die Mischung
2 Stunden bei o' aufbewahrt. Die Reaktionslösung wird in eine Mischung von Eis und
ii ccm konzentrierter Salzsäure gegossen und das in Flocken abgeschiedene Produkt
nach Il/2Ständigem Stehen abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 29o mg
rohes 3-Acetoxy-17-acetylamino-androstan (97 0/0 der Theorie). Es wird aus
verdünntem Alkohol nach Behandeln mit Tierkohle umkristallisiert und ergibt reines
3-Acetoxy-17-acetylamino-androstan vom Schmelzpunkt 195 bis 196'.
-
25o mg dieser Verbindung werden in einer Mischung von io ccm. Alkohol
-und 425 g Natriumhydroxyd in 2,5 ccm Wasser 2 Stunden im geschlossenen
Kupferrohr auf 18o' erwärmt. Die Reaktionslösung wird in Wasser gegossen und der
sich dabei abscheidende weiße Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet;
man erhält 18o mg einer Substanz vom Schmelzpunkt 150' (95 0/, der Theorie).
Es handelt sich um die freie Aminbase. Da sie schlecht aus Methanol kristallisierbar
ist, wird sie in Äther gelöst, die Ätherlösung nach dem Trocknen eingeengt und mit
einigen Tropfen Eisessig versetzt. Es fällt sofort das essigsaure Salz aus, das
einen Schmelzpunkt von 217'
zeigt. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus
Methanol-Essigester wird das reine 3-Oxy-androstani7-aminacetat in blättchenförmigen
Kristallen vom Schmelzpunkt 228' erhalten.
-
Beispiel 4 Acetylierung des 3-OXY-I7-amino-A1-androstens
500 mg 3-OxY-I7-amino-A5-androsten werden in 5 ccm Essigsäureanhydrid
gelöst, und die Mischung wird hierauf 1/, Stunde zum Sieden erhitzt. Nach
üb-
licher Aufarbeitung werden 500 mg 3-AcetOxY-17-acetylamino-A5-androsten
erhalten, die durch Mischschmelzpunkt mit einem nach Beispiel ia erhaltenen Produkt
identifiziert werden.
-
Beispiel 5
2 g Pregnenölonacetatoxim werden in io ccm
Pyridin gelöst. Unter Kühlung mit Kältemischung und Rühren läßt. man eine Mischung
von 5 ccm Phosphoroxychlorid und 15 ccm Pyridin zutropfen und bewahrt das
Ganze dann 3 Stunden in Kältemischung auf. Danach wird in eine Mischung aus
Eis und 30 ccm konzentrierter Salzsäure eingegossen und das ausgeflockte
Reaktionsprodukt abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert.
Das erhaltene 3-Acetoxy-17-acetylamino-A5-androsten wird in ioo ccm Glykol mit 1,5
g Kaliumhydroxyd 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Lösung
wird
dann in Wasser gegossen und ausgeäthert. Die Äther-Iösung wird
mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, auf etwa ioc) ccm eingeengt
und mit Essigsaure angespritzt. Es fallen 1,5 9 3-02xY-,d5-androsten-i7-amiiiace.tat
vom Schmelzpunkt 227' aus. Beispiel 6
500 mg 3-OxY-I7--:acetylamino-A5-androsten,
das durch Umlagerung von Pregnenolonoxim mit Phosphoroxychlorid-Pytidin wie im Beispiel
?, erhältlich ist, werden in einer Lösung von 5 9 Kaliumhydroxyd in
30 ccm Äthylenglykol 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Reaktionsmischung
wird in Wasser gegossen, der ausgeflockte Niederschlag abfiltriert und mit Mlasser
gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 370 mg
(85 "/o der Theorie) 3-OxY-I7-amino-A5-androsten vom -Schmelzpunkt 16o'.
Es ist nicht notwendig, die Verseifung bei Siedetemperatur durchzuführen; die Verseifung
kann auch bei Temperaturen unterhalb des Siedepunktes erfolgen, jedoch ist die Reaktionszeit
dann entsprechend länger, beispielsweise muß man 4',', Stunden auf i8o' erhitzen.
-
Die Verseifung des Acetylamins läßt sich auch in alkalischer Butanollösung
durchführen, doch ist hierbei die Reaktionszeit wesentlich länger.
-
Beispiel 7
3 P-Oxy-i7-amino-ätiocholan aus Pregnan-3
fl-ol-2o-on-aretatoxim 175 mg Pregnan-3 P-01-2o-on-acetatoxim, die durch Einwirkung
von Hydroxylaminacetat auf Pregnan-3 ß-ol-2o-on-acet2Lt gewonnen werden, werden
in 1,4 ccm Pyridin gelöst und mit einer Lösung von 0,7 ccm Phosphoro.xychlorid
in :z,i ccm Pyridin unter Kühlung mit Kältemischung versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 3 Stunden unter Eiskühlung stehengelassen. Dann wird die braune Lösung
in eine Mischung von Eis und 5 ccm konzentrierter Salzsäure gegossen und
der ausgefallene Niederschlag nach i5minütigem Stehenlassen abfiltriert und mit
Wasser gewaschen. Man erhält 175 mg 3 P-Acetoxy-i7-acetylan-lino-ätiocholan
vom F. = 187'. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Alkohol schmilzt die
Verbindung bei 193'.
-
150 mg 3 ß-Acetoxy-i7-acetylamino-ätiocholan werden mit einer
Lösung von 45 9 Kaliumhydroxyd in -io ccm Glykol 2 Stunden unter Rückfluß
zum Sieden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann in Wasser gegossen und ausgeäthert.
Die Ätherlösung wird mit -Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet.
Auf Zusatz von etwas Eisessig fällt das essigsaure Salz des q ß-Oxy-:i7-amino-ätiocholans
aus. Zur Gewinnung der freien Base wird es in Methanol gelöst, mit verdünnter Lauge
schwach alkalisch gemacht und Wasser bis zur beginnenden Trübung zugefügt. Das
3 P-Oxy-i7-amino-ätiocholan kristallisiert alsbald aus. Nach dem Umkristallisieren
aus wäßrigem Methanol schmilzt es bei 164. Die Ausbeute beträgt iio mg
(85 11/0 der Theorie).