BRPI0919873B1 - compostos de pirazol[1,5-a]pirimidina substituídos como inibidores da trk quinase, seus processos de preparação e composições farmacêuticas - Google Patents

Abstract

compostos de pirazol[1,5-a] pirimidina substituídos como inibidores da trk quinase compostos de fórmula i: no qual r1, r2, r3, r4, x, y e n tem o significado dado na especificação, são inibidores de quinase trk e são úteis no tratamento das doençãs que podem ser tratados com um inibidor de quinase trk.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS DE PIRAZOL[1,5-a]PIRIMIDINA SUBSTITUÍDOS COMO INIBIDORES DA TRK QUINASE, SEUS PROCESSOS DE PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS.

A presente invenção refere-se a novos compostos, às composições farmacêuticas compreendendo os compostos, a um processo para fazer os compostos e ao uso dos compostos na terapia. Mais particularmente, refere-se a certos compostos de pirazol[1,5-a]pirimidina substituídos que exibem a inibição da quinase tirosina da proteína da família Trk, e que são úteis no tratamento da dor, inflamação, câncer, e certas doenças infecciosas.

Os regimes de tratamento para condições de dor utilizam várias classes de compostos. Os opioides (como morfina) têm várias desvantagens incluindo efeitos eméticos, constipatórios e respiratórios negativos, assim como o potencial para vícios. Analgésicos não esteroidais anti-inflamatórios (NSAIDs, como os tipos COX-1 ou COX-2) também tem desvantagens incluindo eficácia insuficiente no tratamento da dor severa. Além disso, inibidores de COX-1 podem causar úlceras da mucosa. Dessa forma, há uma necessidade contínua de tratamentos novos e mais eficazes para o alívio da dor, especialmente a dor crônica.

Os Trk's são as quinases de tirosina do receptor de alta afinidade ativadas por um grupo de fatores de crescimento solúvel chamado neurotrofinas (NT). A família do receptor Trk tem três membros --TrkA, TrkB e TrkC. Entre as neurotrofinas estão (i) o fator de crescimento do nervo (NGF) que ativa TrkA, (ii) fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e NT-4/5 que ativam TrkB e (iii) NT3 que ativa TrkC. Trk's são amplamente expressos no tecido neuronal e são implicados na manutenção, sinalização e sobrevivência das células neuronais (Patapoutian, A. etal., Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280).

Inibidores do caminho da Trk/neurotrofina foram demonstrados por serem eficazes em vários modelos de dor animais pré-clínicos. Por exemplo, NGF antagonístico e anticorpos TrkA (por exemplo, RN-624) foram mostrados por serem eficazes em modelos animais da dor inflamatória e

Petição 870180139410, de 09/10/2018, pág. 5/31

2/116 neuropática e em testes humanos clínicos (Woolf, C.J. et al. (1994) Neuroscience 62,327-331; Zahn, P.K. et al. (2004) J. Pain 5, 157-163; McMahon, S. B. et al., (1995) Nat. Med. 1, 774-780; Ma, Q. P. e Woolf, C. J. (1997) Neuroreport 8, 807-810; Shelton, D. L. et al. (2005) Pain 116, 8-16; Delafoy, L. et al. (2003) Pain 105, 489^197; Lamb, K. et al. (2003) Neurogastroenterol. Motil. 15, 355-361; Jaggar, S. I. et al. (1999) Br. J. Anaesth. 83, 442-448). Adicionalmente, a literatura recente indica que após a inflamação, os níveis de BDNF e sinalização de TrkB são aumentados no gânglio da raiz dorsal (Cho, L. et al. Brain Research 1997, 749, 358) e vários estudos tem mostrado anticorpos que diminuem a sinalização através do caminho BDNF/TrkB inibe a hipersensibilização neuronal e a dor associada (Chang-Qi, L et al. Molecular Pain 2008, 4:27).

Além disso, tem sido mostrado que a célula do tumor envia macrófagos invadindo o tumor estimula diretamente o TrkA localizado nas fibras da dor periféricas. Usando vários modelos de tumor tanto em ratos quanto em camundongos foi demonstrado que a neutralização de NGF com um anticorpo monoclonal inibe a dor relacionada ao câncer para um grau similar ou superior à maior dose de morfina tolerada. Além disso, a ativação do caminho BDNF/TrkB foi implicada em vários estudos como um modulador de vários tipos de dor incluindo a dor inflamatória (Matayoshi, S., J. Physiol. 2005, 569:685-95), dor neuropática (Thompson, S.W., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96:7714-18) e dor de cirurgia (Li, C.-Q. et al., Molecular Pain, 2008, 4(28), 1-11). Porque as quinases de TrkA e TrkB podem servir como um mediador das respostas biológicas acionadas por NGF, os inibidores de TrkA e/ou outras quinases de Trk podem fornecer um tratamento eficaz para estados de dor crônicos.

A literatura recente também mostrou que a superexpressão, ativação, amplificação e/ou mutação de Trk's são associadas com muitos cânceres incluindo neuroblastoma (Brodeur, G. M., Nat. Rev. Cancer 2003, 3, 203-216), câncer de ovário (Davidson. B., et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 2248-2259), câncer de mama (Kruettgen et al., Brain Pathology 2006, 16: 304-310), câncer de próstata (Dionne et al., Clin. Cancer Res. 1998, 4(8):

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1887-1898), câncer pancreático (Dang et al., Journal of Gastroenterology and Hepatology 2006, 21(5): 850-858), mieloma múltiplo (Hu et al., Cancer Genetics and Cytogenetics 2007, 178: 1-10), astrocitoma e meduloblastoma (Kruettgen et al., Brain Pathology 2006, 16: 304-310) glioma (Hansen et al., Journal of Neurochemistry 2007, 103: 259-275), melanoma (Truzzi et al, Journal of Investigative Dermatology 2008, 128(8): 2031-2040, carcinoma da tireoide (Brzezianska et al, Neuroendocrinology Letters 2007, 28(3), 221229,), adenocarcinoma pulmonar (Perez-Pinera et al.. Molecular and Cellular Biochemistry 2007, 295(1 &2), 19-26), tumores neuroendócrinos de célula grande (Marchetti et al., Human Mutation 2008, 29(5), 609-616), e câncer colorretal (Bardellí, A., Science 2003, 300, 949). Em modelos pré-clínicos de câncer, inibidores de Trk são eficazes tanto na inibição do crescimento do tumor quanto na interrupção da metástase do tumor. Em particular, inibidores de molécula pequena não seletivos de Trk A, B e C e quimeras Trk/Fc foram eficazes tanto na inibição do crescimento do tumor quanto na interrupção da metástase do tumor (Nakagawara, A. (2001) Cancer Letters 169:107-114; Meyer, J. et al. (2007) Leukemia, 1-10; Pierottia, M.A. e Greco A., (2006) Cancer Letters 232:90-98; Eric Adriaenssens, E. et al. Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351) (Truzzi et al., Journal of Investigative Dermatology 2008, 128(8): 2031-2040. No entanto, espera-se que urn inibidor da família Trk de quinases tenha utilidade no tratamento do câncer.

Além disso, a inibição do caminho neurotrofina/Trk foi mostrada por ser eficaz no tratamento de modelos pré-clinicos de doenças inflamatórias. Por exemplo, a inibição do caminho de neurotrofina/Trk foi implicada nos modelos pré-clínicos de doenças pulmonares inflamatórias incluindo asma (Freund Michel, V; Frossard, N.; Pharmacology & Therapeutics (2008), 117(1), 52-76), cistite interstícial (Hu Vivian Y; et al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21), doenças do intestino inflamatórias incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn (Di Mola, F. F, et al., Gut (2000), 46(5), 670678) e doenças da pele inflamatórias como dermatite atópica (Dou, Y.-C.; et al. Archives of Dermatological Research (2006>, 298(1), 31-37), eczema e psoriase (Raychaudhuri, S. P.; et al. Journal of Investigative Dermatology

4/116 (2004), 122(3), 812-819).

O caminho de neurotrofina/Trk, particularmente BDNF/TrkB, também tem sido implicado na etiologia das doenças neurodegenerativas incluindo esclerose múltipla, doenças de Parkinson e doença de Alzheimer (Sohrabji, Farida; Lewis, Danielle K. Frontiers in Neuroendocrinology (2006), 27(4), 404-414). A modulação do caminho de neutrofina/Trk pode ter utilidade no tratamento destas e de outras doenças relacionadas.

O receptor de TrkA também é ensinado por ser crítico para o processo da doença na infecção parasitica do Trípanossema cruzi (doença de Chagas) em hospedeiros humanos (de Melo-Jorge, M. ef al. Cell Host & Microbe (2007), 1(4), 251-261). Assim, a inibição de TrkA pode ter utilidade no tratamento da doença de Chagas e infecções por protozoários relacionadas.

Os inibidores Trk também podem encontrar uso no tratamento da doença relacionada a um desequilíbrio da regulação da remodelagem do osso, como osteoporose, artrite reumatoide, e metástases do osso. As metastases do osso são uma frequente complicação do câncer, ocorrendo em até 70 por cento dos pacientes com câncer de mama avançado ou de próstata(1) e em aproximadamente 15 a 30 por cento dos pacientes com carcinoma do pulmão, cólon, estômago, bexiga, útero, reto, tireoide, ou rim. As metástases osteolíticas podem causar a dor severa, fraturas patológicas, hipercalcêmica com risco de morte, compressão da espinha dorsal, e outras sindromes de compressão de nervo. Por estas razões, a metástase do osso é uma complicação séria e onerosa do câncer. No entanto, os agentes que podem induzir a apoptose da proliferação de osteoblastos poderiam ser altamente vantajosos. A expressão dos receptores de TrkA e TrkC foi observada na área de formação dos ossos em modelos de camundongo de fratura de ossos (K. Asaumi, et al., Bone (2000) 26(6) 625-633). Além disso, a localização de NGF foi observada em quase todas as células formadoras de ossos (K. Asaumi, et al.). Recentemente, foi demonstrado que o inibidor pan-Trk inibe a sinalização de tirosina ativada pela ligação de neurotrofinas a todos os três dos receptores Trk nos osteoblastos hFOB humanos (J. Pinski,

5/116 et aL, (2002) 62, 986-989). Estes dados suportam a razão para o uso dos inibidores de Trk para o tratamento de doenças de remodelagem de osso, como a metástase do osso em pacientes com câncer.

Algumas classes de inibidores de molécula pequena das quínases Trk referidas por serem úteis no tratamento da dor ou câncer são conhecidas (Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3)).

As Publicações de Pedido de Patente Internacionais WO 2006/115452 e WO 2006/087538 descrevem algumas classes de pequenas moléculas referidas por serem inibidores ou quínases Trk que poderíam ser úteis para o tratamento da dor ou câncer.

Os compostos pirazol[1,5-a]pirimidina são conhecidos. Por exemplo, a Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2008/037477 descreve os compostos de pirazol[1,5-a]pirimidina carregando um grupo alquila, arila ou heterocíclíco na posição 3. Estes compostos são expressos por serem inibidores de PI3K e/ou de quinase mTOR Lipídica.

A Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2008/058126 descreve compostos de pirazol[1,5-a]pirimidina carregando um grupo fenila na posição 3. Estes compostos são expressos por serem inibidores de quinase Pim.

A Publicação Americana US 2006/0094699 descreve compostos pirazol[1,5-a]pirimidina carregando um grupo -C(=O)NH-fenila, C(=O)(4-metilpiperidinila) ou -C(=O)NMe(CH2-trimetilpirazolila) na posição 3 para uso na terapia de combinação com um agonista do receptor de glucocorticoide.

Descobriu-se agora que certos compostos de pirazol[1,5a]pirimidina carregando um grupo arila ou heterocíclíco substituído por heteroarila na posição 5 e um grupo tendo a fórmula NR¹C(=O)R² na posição 3, sendo que R¹ e R² são como definidos aqui, são inibidores das quínases Trk, em particular inibidores de TrkA e/ou TrkB, que são úteis para o tratamento de desordens e doenças que podem ser tratadas pela inibição das quínases TrkA e/ou TrkB, como a dor, incluindo dor crônica e aguda, ou câncer. Certos compostos que são inibidores duplos de TrkA e TrkB podem

6/116 ser úteis no tratamento de vários tipos de dor incluindo dor inflamatória, dor neuropática, dor de cirurgia, e dor associada ao câncer, cirurgia e fratura de ossos. A seletividade para TrkA e/ou TrkB é particularmente desejável nos compostos para uso no tratamento da dor. Além disso, os compostos da invenção podem ser úteis para o tratamento do câncer, inflamação, doenças neurodegenerativas e certas doenças infecciosas.

Dessa forma, uma modalidade desta invenção fornece um composto de Fórmula geral I:

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que:

R¹ é H ou (1-6C alquila);

R² é NR^bR^c, (1-4C)alquila, (1-4C)fluoroalquila, CF3, (14C)hidroxialquila, -(1-4C alquü)hetAr¹, -(1-4C alquil)NH2, -(1-4C alquil)NH(14C alquil), -(1-4C alquil)N(1-4C alquil)₂, hetAr², hetCyc¹, hetCyc², fenila que é opcionalmente substituída com NHSO2(1-4C alquil), ou (3-6C)^ecicloalquÍla que é opcionalmente substituída com (1-4C alquil), CN, OH, OMe, NH2, NHMe, N(CH₃)₂, F, CF_3i CO₂(1-4C alquil), CO₂H, C(=O)NR^eR^f ou C(=O)OR⁹;

R^b é H ou (1-6C alquil);

R^c é H, (1-4C)alquila, (1-4C)hidroxialquila, hetAr³, ou fenila, sendo que a referida fenila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, CN, CF₃e-O(1-4C alquil), ou NR^bR^c forma um anel heterocíclico de 4 membros tendo um átomo de nitrogênio do anel sendo que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, OH, (1-4C alquil), (1-4 CJalcóxi, OC(=O)(1-4C alquil), NH₂, -NHC(=O)O(1-4C alquil) e (1-4C)hidroxialquila, ou NR^bR^c forma um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo um heteroátomo de anel que é nitrogênio e opcionalmente tendo um

7/116 segundo heteroátomo do anel ou grupo selecionado a partir de N, O e SO2, sendo que o anel heterociclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de OH, halogênio, CF₃, (1-4C)alquila, CO₂(1-4C alquil), CO₂H, NH₂, NHC(=O)O(1 4C alquil) e oxo, ou NR^bR^c forma um anel heterociclico com ponte de 7 a 8 membros tendo um átomo de nitrogênio do anel e opcionalmente tendo um segundo heteroátomo do anel selecionado a partir de N e O, sendo que o referido anel é opcionalmente substituído com CO₂(1-4C alquil);

hetAr¹ é um anel de heteroarila de 5 membros tendo 1 a 3 átomos de nitrogênio do anel;

hetAr² é anel de heteroarila de 5 a 6 membros tendo pelo menos um átomo de anel de nitrogênio e opcionalmente tendo um segundo heteroátomo do anel independentemente selecionado a partir de N e S, sendo que o referido anel de heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de (T4C alquil), halogênio, -(1-4 C)alcóxi, e NH(14C alquil);

hetCyc¹ é um anel azaciclico de 4 a 5 ligado a carbono opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de (1 -40 alquil), e CO₂(1-4C alquil);

hetCyc² é um anel de piridinona ou piridazlnona que é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir de (14C)alquila;

hetAr³ é um anel de heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 2 heteroátomos do anel independentemente selecionados a partir de N e O e opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de (1-4C)alquila;

R^e é H ou (1-4C)alquila;

R^fé H, (1-4C)alquila, ou (3-6C)cicloalquila;

ou NR^eR* forma um anel azaciclico de 5 a 6 membros opcionalmente tendo um heteroátomo de anel adicional selecionado a partir de N e O, sendo que o anel azaciclico é opcionalmente substituído com OH;

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R⁹ é H ou (1-6C)alquila;

Y é (í) fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, (14C)alcóxi, CF3 e CHF₂₁ ou (ii) um anel de heteroarila de 5 a 6 membros tendo um heteroátomo de anel selecionado a partir de N e S, sendo que o referido anel de heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio;

X é nulo, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂O- ou CH_?NR¹-;

R^d é H ou (1-4C alquil);

R³éHou (1-4C alquil);

cada R⁴ é independentemente selecionado a partir de halogênio, (1 4C)alquila, OH, (1-4C)alcóxi, NH², NH(1-4C alquil) e CH₂OH; e n é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.

Em certas modalidades da Fórmula I, R² é selecionado a partir de qualquer um dos valores descritos acima, que não C(=O)NR^eR^f ou C(=O)OR^g.

Em certas modalidades da Fórmula I, R¹ é hidrogênio.

Em certas modalidades da Fórmula I, R¹ é (1 -6C)alquila. Um exemplo particular é metila.

Em certas modalidades da Fórmula I, R² é um grupo tendo a fórmula NR^bR^c, tal que o grupo na posição 3 do núcleo de pirazol[1,5a]pirimidina da Fórmula I tem a fórmula -NR¹C(=O)NR^bR^c.

Em certas modalidades, R^b é H ou (1-6C alquil).

Em certas modalidades, R^b é H. Em certas modalidades, R^b é (1-6C alquil), por exemplo Me.

Em certas modalidades, R² é NR^bR^c onde R^c é H, (1 -4C)alquila, (1-4C)hidroxialquila, hetAr³, ou fenila, sendo que a referida fenila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, CN, CF³ e -O(1-4C alquil).

Em certas modalidades, R² é NR^bR^c, onde R^c é hidrogênio. Em modalidades particulares, o grupo representado por NR^bR^cé NH₂.

Em certas modalidades, R² é NR^bR^c, onde R^c é (1-4C)alquila.

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Exemplos incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, e similares. Em modalidades particulares, o grupo representado por NR^bR^c inclui NHMe, NMe₂ e NH(t-butil).

Em certas modalidades, R² é NR^bR^c, onde R^c é (1-4C)hídroxialquila. Exemplos incluem CH2CH2OH e CH2CH2CH2OH. Em modalidades particulares, o grupo representado por NR^bR^c inclui NMe(CH₂CH2OH).

Em certas modalidades, R² é NR^bR^c, onde R^c é hetAr³, e hetAr³ é um anel de heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituído tendo 1 a 2 heteroátomos do anel independentemente selecionados a partir de N e O. Um exemplo de hetAr3 inclui um anel isoxazolila. Em certas modalidades, hetAr³ é não substituído. Em outras modalidades, hetAr³ é substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de (14C)alquila, por exemplo um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de metila e etila. Exemplos de hetAr³ incluem dimetilisoxazolila. Em modalidades particulares, o grupo representado por NR^bR^c inclui 0 grupo tendo a estrutura:

Em certas modalidades, R² é NR^bR^c, onde R^c é um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, CN, CF₃ e O~(1-4C alquil). Exemplos de R^c incluem fenila, fluorofenila, clorofenila, cianofenila, metoxifenila, trifluorometilfenila, diclorofenila, e tri metoxifenila. Exemplos mais particulares incluem 4-fluorofenila, 3-clorofeníla, 4-clorofenila, 3-cianofenila, 4-cianofenila,

4-metoxifenila, 2-4-diclorofenila, 3-(trifluorometil)fenila, 3,5-diclorofenila, e 3,4,5-trimetoxifenila. Em modalidades particulares, o grupo representado por NR^bR^c inclui as estruturas:

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Em certas modalidades, R² é NR^bR^c onde R^c é selecionado a partir de H, Me, t-butila, CH₂CH₂OH e CH2CH2CH2OH, dimetilisoxazolila, fenila, fluorofenila, clorofenila, cianofenila, metoxifenila, trifluorometilfenila, diclorofenila, e trimetoxifenila. Exemplos mais particulares incluem 4 fluorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 3-cianofenila, 4-cianofenila, 4-metoxifenila, 24-diclorofenila, 3-(trifluorometil)fenila, 3,5-diclorofenila, e 3,4,5-trimetoxifenila, Em uma modalidade, R^b é H. Em uma modalidade, R^b é (1-6C alquil), por exemplo metila.

Em certas modalidades, R² é -NR^bR^c, sendo que:

(i) NR^bR^c forma um anel heterocíclico de 4 membros tendo um átomo de nitrogênio do anel, sendo que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, OH, (1-4C alquil), (1-4 Qalcóxi, -OC(=O)(1-4C alquil), NH₂, -NHC(=O)O(1-4C alquil) e (T4C)hidroxialquila, ou (ii) NR^bR^c forma um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo um heteroátomo de anel que é nitrogênio e opcionalmente tendo um segundo heteroátomo do anel ou grupo selecionado a partir de N, O e SO₂, sendo que o anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de OH, halogênio, CF₃, (14C)alqLiila, CO₂(1^C alquil), CO₂H, NH₂, NHC(=O)O(1-4C alquil) e oxo, ou (üi) NR^bR^c forma um anel heterocíclico com ponte de 7 a 8 membros tendo um átomo de nitrogênio do anel e opcionalmente tendo um segundo heteroátomo do anel selecionado a partir de N e O, sendo que o referido anel é opcionalmente substituído com CO₂(1-4C alquil).

Em certas modalidades, R² é -NR^bR^c, sendo que -NR^bR^c forma

11/116 um anel heterocíclico de 4 membros tendo um átomo de nitrogênio do anel, sendo que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, OH, (14C alquil), O(1^IC alquil), -OC(=O)(1^C alquil), NH₂, -NHC(=O)0(1-4C alquil) e (1-4C)hidroxialquila. Exemplos incluem anéis de azetidinila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, OH, metila, OMe, OC(=O)C(CH₃)₂, NH₂, NHC(=O)OC(CH₃)₃ e CH₂OH. Exemplos particulares de R² quando representado por -NR^bR^c, sendo que -NR^bR^c forma um anel heterocíclico de 4 membros, incluem as estruturas:

H

Em certas modalidades, R^z é -NR^bR^c, sendo que -NR^bR^c forma um anel azacíclico de 4 membros opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de OH, (1-4C alquil), e -O(1-4C alquil), por exemplo OH, Me e OMe.

Em certas modalidades, R² é -NR^bR^c, sendo que -NR^bR^c forma um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo um heteroátomo de anel que é nitrogênio e opcionalmente tendo um segundo heteroátomo do anel ou grupo selecionado a partir de N, O e SO₂, sendo que o anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de OH, halogênio, CF₃₎ (1 -4C)alquíla, CO₂(1-4C alquil), CO₂H, NH_2i NHC(=O)O(1-4C alquil) e oxo. Exemplos incluem anéis de pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila e piperidinassulfona opcionalmente substituídos. Exemplos de substituintes no anel heterocíclico de 5 a 6 membros incluem OH, F, NH₂, CO₂H, CO₂Et, NHCO₂C(CH₃)₃, CF₃,

12/116 metila, etila, isopropila, COsCtChkh e oxo. Em uma modalidade, o anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou dois dos referidos substituintes. Exemplos particulares de R² quando representados por NR^bR^c, sendo que -NR^bR^c forma um anel heterocíclico de 5 a 6 membros, incluem as estruturas:

Y°^

^NY°'tBu O

Em certas modalidades, R² é -NR^bR^c, sendo que -NR^bR^c forma um anel heterocílcico de 5 membros opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionado a partir de OH e (1-4C) alquila, por exemplo OH e Me. Em certas modalidades, -NR^bR^c forma um anel azacíclico opcionalmente substituído com um a dois substituintes independentemente selecionado a partir de OH e Me.

Em certas modalidades, R² é -NR^bR^c, sendo que -NR^bR^c forma um anel heterocíclico de 6 membros opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de OH e (1-4C) alquila, por exemplo OH e Me.

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Em certas modalidades, R² é -NR^bR^c, sendo que NR^bR^c forma um anel heterocíclíco com ponte de 7 a 8 membros tendo um átomo de nitrogênio do anel e opcionalmente tendo um segundo heteroátomo do anel selecionado a partir de N e O, sendo que o referido anel é opcionalmente substituído com CO₂(1-4C alquil). Os exemplos de anéis heterocíclicos com ponte incluem anéis de diazabiciclo-octano como os anéis 3,8-diazabici clo[3.2.1 Joctano e oxa-azabiciclo[2.2.1 ]heptano, que são opcionalmente substituído com CO₂(1-4C alquil), como CO₂C(CH₃)₃. Exemplos particulares de R² quando representados por -NR^bR^c, sendo que -NR^bR^c forma um anel heterocíclíco com ponte de 7 a 8 membros, incluem as estruturas:

Em certas modalidades, R² é selecionado a partir de (14C)alquila, (1-4C)fluoroalquila, CF₃₁ -(1 -4C)hidroxialquila, (1-4C alquil)hetAr¹, e -(1-4C alquil)NH(1-4C alquil).

Em certas modalidades, R² é (1-4C)alquila. Exemplos particulares incluem metila, isopropila e terc-butila

Em certas modalidades, R² é (1-4C)fluoroalquila. Um exemplo particular inclui CF(CH₃)2.

Em certas modalidades, R² é CF₃.

Em certas modalidades, R² é (1-4C)hidroxialquila. Exemplos particulares incluem C(CH₃)₂OH e C(CH₃)₂CH₂OH.

Em certas modalidades, R² é -(1-4C alquil)hetAr¹, onde hetAr¹ é um anel de heteroarila de 5 membros tendo 1 a 3 átomos de nitrogênio do anel. Um exemplo de hetAr¹ é um anel triazolila, como 1,2,4-triazolila. Exemplos da porção de (1-4C)alquila incluem metileno, etileno, dimetilmetileno, e similares. Um valor particular para R² quando representado por -(14C alquil)hetAr¹ é a estrutura:

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Em certas modalidades, R² é -(1-4C alquil)NH(1-4C alquil). Exemplos incluem grupos tendo a fórmula (14C alquil)NHCH₃. Um valor particular inclui -C(CH₃)₂NHCH₃.

Em certas modalidades, R² é selecionado a partir de metila, isopropila, terc-butila, CF(CH₃)₂, CF₃, C(CH₃)₂OH e C(CH₃)₂CH₂OH, 2-(1,2,4 tríazolil)propan-2-ila, e -C(CH₃)₂NHCH₃.

Em certas modalidades, R² é (3-6C cicloalquil) que é opcionalmente substituído com (1-4C)alquila, CN, OH, OMe, NH₂, NHMe, N(CH₃)_2i F, CF₃, CO₂(1-4C alquil) ou CO₂H. Em certas modalidades, R² é um anel de ciclopropila opcionalmente substituído com (1-4C alquil), CN, OH, CF₃, CO₂(1-4C alquil) ou CO₂H. Exemplos particulares de R² incluem as estruturas:

CN

OH

CF₃ C0₂Me CO₂H

Em certas modalidades R² é um (3-6C cicloalquil) que inclui anéis ciclopropila, ciclobutila e ciclopentila opcionalmente substituído com (14C alquil), CN, OH, CF₃, CO₂(1-4C alquil) ou CO₂H. Exemplos incluem anéis de ciclobutila e ciclopentila opcionalmente substituídos com OH. Exemplos adicionais de R² incluem as estruturas:

Em certas modalidades, R² é selecionado a partir de hetAr², hetCyc¹, e hetCyc².

Em certas modalidades, R² é hetAr². Exemplos de hetAr² incluem anéis de pindila, pirimidila, pirazinila, pirazolila, imidazolila e tiazolila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independente mente selecionados a partir de (1-4C alquil), halogênio, (1-4C)alcóxi e NH(14C alquil). Exemplos particulares de substituintes para hetAr² incluem metila, etila, cloro, OMe, e NHCH(CH₃)₂. Em certas modalidades, hetAr² é opcionalmente substituído com 1 ou 2 dos referidos substituintes. Valores

15/116 particulares de R² quando representados por hetAr² incluem as estruturas:

Cí

Em certas modalidades, R² é hetCyc¹. Exemplos de hetCyc¹ incluem anéis de azetidinila, pirrolidinila e piperidinila ligados a carbono opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de (T4C alquil), CO₂H e CO₂(1-4C alquil). Exemplos de substituintes incluem metila, etila, propila, CO₂Me, CO₂Et e CO₂C(CH₃)₃. Em uma modalidade, hetCyc¹ é opcionalmente substituído com um ou dois dos referidos substituintes. Valores particulares para R² representados por hetCyc¹ incluem as estruturas:

O

Em certas modalidades, R² é hetCyc². Exemplos incluem um anel de piridinona ou píridazinona que é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir de (1-4C)alquila como um grupo metila ou

16/116 etila. Valores particulares de R² quando representados por hetCyc² incluem as estruturas:

Em certas modalidades, R² é selecionado a partir de (i) anéis de piridila, pirimidila, pirazinila, pirazolila, imidazolila e tiazolila opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de (1-4C alquil), halogênio, (1-4C)alcóxi e NH(1-4C alquil); (ti) anéis de azetidinila, pirrolidinila e piperidinila ligados ao carbono opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de (1-4C alquil), CO₂H e CO₂(1-4C alquil); e (iii) um anel de piridino na ou piridazinona que é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir de (1-4C)alquila.

Em certas modalidades, R² é selecionado a partir estruturas:

17/116

Em certas modalidades, R² é fenila que é opcionalmente substituída com um grupo NHSO₂(1-4C alquil) como um grupo metanossulfonamido ou etanossulfonamido. Valores particulares para R² incluem as estruturas:

NHSO₂Me NHSO₂Et _

Em certas modalidades, R² é C(=O)NR^eR^f ou C(=O)OR⁵.

Em certas modalidades, R² é C(=O)NR^eR^f. Em certas modalidades, R^e é H ou (1-4C)alquila e R^f é H, (1-4C)alquila, ou (3-6C)cicloalquila, Valores particulares para R² incluem C(=O)NH₂, C(=O)NMe, C(=O)NMe₂ e C(=0)NH-ciclopropíla.

Em certas modalidades R² é C(=O)NR^eR^f, onde NR^eR^f forma um anel azacíclico de 4 a 6 membros opcionalmente tendo um heteroátomo de anel adicional selecionado a partir de N e O, sendo que o anel azacíclico é opcionalmente substituído com OH. Valores particulares para R² incluem as estruturas:

OH n j

Co

Em certas modalidades onde R² particulares incluem C(=O)OH e C(=O)Me.

Com referência agora aos substituintes no anel na posição 5 de Fórmula I, em uma modalidade Y é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, (1-4C)alcóxi, CF₃ e CHF₂. Em uma modalidade, Y é fenila opcionalmente é C(=O)OR⁹. Exemplos

18/116 substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F, Cl, OMe, CF₃ e CHF₂. Em certas modalidades, Y é fenila opcionalmente substituída com um ou dois dos referidos substituintes. Os valores particulares para Y incluem fenila, 3-fluorofenila, 2,5 difluorofenila, 2cloro-5-fluorofenila, 2-metoxifenila, 2-metóxi-5-fluorofenila, 2-trifluorometil-5fluorofenila, 2-difluorometil-5-fluorofenila e 3-cloro-5-fluorofenila.

Em uma modalidade, Y é um anel de heteroarila de 5 a 6 membros tendo um heteroátomo de anel selecionado a partir de N e S e opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio. Os exemplos incluem grupos piridila e tienila opcionalmente substituídos com um ou mais átomos de halogênio, por exemplo, um ou mais átomos de flúor. Os valores particulares para Y incluem 2-piridila, 3-piridila, 5-fIuoropirid-3-ila e 2-tienila.

Em uma modalidade, o grupo Y tem a configuração absoluta mostrada na Figura Ia:

Ia

Com referência ao substituinte R³, em uma modalidade R³ é H. Em uma modalidade, R³ é (1-4C)alquila, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila ou butila. Os valores particulares para R³ incluem hidrogênio e metila.

Com referência ao substituinte R⁴, em uma modalidade R⁴ é halogênio. Exemplos particulares são flúor e cloro.

Em uma modalidade, R⁴ é (1 -4C)alquila, como metila, etila, propila, isopropila, ou butila. Um exemplo particular é metila.

Em uma modalidade, R⁴ é OH.

Em uma modalidade, R⁴ é (1-4 C)alcóxi, por exemplo OMe e

OEt.

Em uma modalidade, R⁴ é NH₂.

19/116

Em uma modalidade, Fc é NH(1-4C alquil), por exemplo NHMe, NHEt, NHPr, NHiPr ou NHBu. Um exemplo particular é NHMe.

Em uma modalidade, R⁴ é CH₂OH.

Em uma modalidade, cada R⁴ é independentemente selecionado a partir de F, Cl, OH, OMe, NH₂, Me, CH₂OH e NHMe.

Em uma modalidade, n é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em uma modalidade, n é 0, 1, 2 ou 3. Em uma modalidade, n é 0, 1 ou 2.

Com referência continuada ao anel na posição 5 de Fórmula I, em certas modalidades, X é nulo, -CH₂- ou -CH₂CH₂-_

Em uma modalidade X é nulo, tal que o anel heterocíclico na posição 5 de Fórmula I tem a estrutura:

(*⁴)n onde R³, R⁴, Y e n são como definidos aqui. Em uma modalidade, Y é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, (14C)alcóxi, CF3 e CHF₂. Em uma modalidade, Y é anel de heteroarila de 5 a 6 membros tendo um heteroátomo de anel selecionado a partir de N e S, sendo que o referido anel de heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio. Em uma modalidade, R³ é hidrogênio. Em outra modalidade, R³ é metila. Um exemplo particular do anel na posição 5 de Fórmula I quando X ê nulo inclui as estruturas:

F F

Em uma modalidade, X é CH₂, tal que o anel heterocíclico na posição 5 de Fórmula I tem a estrutura:

R³

(R⁴)n

20/116 onde R³, R⁴, Y e n são como definidos aqui. Em uma modalidade Y é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, (14C)alcóxi, CF₃ e CHF₂. Em uma modalidade, Y é um anel de heteroarila de 5 a 6 membros tendo um heteroátomo de anel selecionado a partir de N e S, sendo que o referido anel de heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio. Em uma modalidade, R³ é hidrogênio. Em outra modalidade, R³ é metila. Em uma modalidade, cada R⁴ é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Me, OH, OMe, NH₂, NHMe, CH₂OH, 10 CHF₂ e CF₃. Em uma modalidade, n é 0, 1 ou 2. Exemplos particulares do anel na posição 5 de Fórmula I quando X é CH₂ inclui as estruturas:

21/116

Em uma modalidade, X é CH2CH2, tal que 0 anel heterocíclico na posição 5 de Fórmula I tem a estrutura:

„ R³ \

(R⁴)n onde R³, R⁴, Y e n são como definidos aqui. Em uma modalidade, fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, (14C)alcóxi, CF3 e CHF2. Em uma modalidade, Y é um anel de heteroarila de 5 a 6 membros tendo um heteroátomo de anel selecionado a partir de N e S, sendo que o referido anel de heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio. Em uma modalidade, R³ é hidrogênio. Em outra modalidade, R³ é metila. Em uma modalidade, n é 0, 1 ou 2. Em uma modalidade, n é 0. Exemplos particulares do anel na posição 5 de Fórmula I quando X é CH2CH2 incluem as estruturas:

Em uma modalidade, X é -CH2O-. Em uma modalidade, o anel heterocíclico na posição 5 de Fórmula I tem a estrutura:

onde R³, R⁴, Y e n são como definidos aqui. Em uma

22/116 modalidade, Y é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, (1-4C)alcóxí, CF₃ e CHF₂. Em uma modalidade, Y é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de F e (14C)alcóxi. Em uma modalidade, Y é um anel de heteroarila de 5 a 6 membros tendo um heteroátomo de anel selecionado a partir de N e S, sendo que o referido anel de heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio. Em uma modalidade, R³ é hidrogênio. Em outra modalidade, R³ é metila. Em uma modalidade, n é 0, 1 ou 2. Exemplos particulares do anel na posição 5 de Fórmula I quando X é -CH₂O- incluem

Em uma modalidade, X é -CH₂NR^d-, Em uma modalidade, o anel heterocíclico na posição 5 de Fórmula l tem a estrutura:

R^d onde R³, R⁴, Y, R^d e n são como definidos aqui. Em uma modalidade, R^d é H. Em uma modalidade, R^d é (1-4C alquil), por exemplo metila, etila, propila, isopropila, ou butila. Um exemplo particular é metila. Em uma modalidade, Y é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, (14C)alcóxi, CF₃ e CHF₂. Em uma modalidade, Y é um anel de heteroarila de 5 a 6 membros tendo um heteroátomo de anel selecionado a partir de N e S, sendo que o referido anel de heteroarila é opcionalmente substituído com

23/116 um ou mais átomos de halogênio. Em uma modalidade, n é 0. Exemplos particulares do anel na posição 5 de Fórmula I quando X é -CH₂NR^dincluem as estruturas:

Os compostos de Fórmula I incluem o composto de Fórmula Ib, sendo que

R¹ é H ou (1-6C alquil);

R² é NR^bR^c;

NR^bR^c forma um anel heterociclico de 4 membros tendo um átomo de nitrogênio do anel, sendo que o referido anel heterociclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, OH, (1-4C alquil), (1-4 C)alcóxi, OC(=O)(1-4C alquil), NH₂, -NHC(=O)O(1-4C alquil) e (14C)hidroxialquila, ou NR^bR^c forma um anel heterociclico de 5 a 6 membros tendo um heteroátomo de anel que é nitrogênio e opcionalmente tendo um segundo heteroátomo do anel ou grupo selecionado a partir de N, O e SO_2l sendo que o anel heterociclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de OH, halogênio, CF₃₎ (1-4C)alquila, CO₂(14C alquil), CO₂H, NH₂₁ NHC(=O)O(1-4C alquil) e oxo;

Y é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, (1-4C)alcóxi, CF₃ e CHF₂;

X é nulo, -CH₂-, ou -CH₂CH₂-;

R³éHou(1-4C alquil);

cada R⁴ é independentemente selecionado a partir de halogênio, (1 -4C)alquila, OH, (1-4 C)alcóxi, NH₂, NH(1-4C alquil) e CH₂OH; e n é 0, 1, ou 2.

24/116

Em uma modalidade de Fórmula lb, Y é fenila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio. Em uma modalidade de Fórmula lb, Y é fenila opcionalmente substituída com um ou dois átomos de flúor.

Em uma modalidade de Fórmula Ib, NR^bR^c forma um anel heterocíclico de 4 membros tendo um átomo de nitrogênio do anel, sendo que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, OH, (1-4C alquil), (1-4 C)alcóxi, -OC(=O)(1-4C alquíl), NH2i -NHC(=O)O(1-4C alquil) e (1 -4C)hidroxialquÍla, ou (ii) NR^bR^c forma um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo um heteroátomo de anel que é nitrogênio e opcionalmente tendo um segundo heteroátomo do anel ou grupo selecionado a partir de N, O e SO2, sendo que o anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de OH, halogênio, CF3, (1~4C)alquila, CO₂(1-4C alquil), CO₂H, NH₂, NHC(=O)O(14C alquil) e oxo.

Em uma modalidade de Fórmula Ib, NR^bR^c forma um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo um heteroátomo de anel que é nitrogênio e opcionalmente tendo um segundo heteroátomo do anel ou grupo selecionado a partir de N, O e SO₂, sendo que o anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de OH, halogênio, CF₃, (1-4C)alquíla, CO₂(1-4C alquil), CO₂H, NH₂₁ NHC(=O)O(1-4C alquil) e oxo.

Em uma modalidade de Fórmula Ib, n é zero ou um.

Em uma modalidade de Fórmula Ib, R³ é hidrogênio.

Os compostos de Fórmula Ib incluem os compostos de Fórmula Ic sendo que:

R’éHou (1-6C alquil);

R² é NR^bR^c;

NR^bR^c forma um anel heterocíclico de 4 membros tendo um átomo de nitrogênio do anel, sendo que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente

25/116 selecionados a partir de halogênio, OH, (1-4C alquil), (1-4 C)alcóxi, OC(=O)(1^C alquil), NH_2l -NHC(=O)O(1-4C alquil) e (1-4C)hidroxialquila;

Y é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, (1-4C)alcóxi, CF₃eCHF₂;

X é -CH₂-;

R³ é H ou (1-4C alquil);

cada R⁴ é independentemente selecionado a partir de halogênio, (1 -4C)alquila, OH, (1-4 C)alcóxi, NH₂, NH(1-4C alquil) e CH₂OH; e n é 0, 1, ou 2.

Em uma modalidade de Fórmula Ic, o anel heterocíclico formado por NR^bR^c é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de F, OH, metila, OMe, OC(=O)C(CH₃)₂, NH₂, -NHC(=O)OC(CH₃)₃ e CH₂OH.

Em uma modalidade de Fórmula Ic, o anel heterocíclico formado por NR^bR^c é anel azaciclico de 4 membros opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionado a partir de OH, (1-4C alquil), e -O(1-4C alquil), por exemplo OH, Me e OMe.

Em uma modalidade de Fórmula Ic, Y é fenila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio. Em uma modalidade de Fórmula Ic, Y é fenila opcionalmente substituída com um ou dois átomos de flúor.

Compostos de Fórmula lb também incluem compostos de Fórmula Id sendo que:

R¹ é H ou (1-6C alquil);

R² é NR^bR^c;

NR^bR^c forma um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo um heteroátomo de anel que é nitrogênio e opcionalmente tendo um segundo heteroátomo do anel ou grupo selecionado a partir de N, O e SO_2l sendo que o anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de OH, halogênio, CF₃, (1-4C)alquila, CO₂(1-4C alquil), CO₂H, NH₂₁ NHC(=O)O(1-4C alquil) e

26/116 oxo;

Y é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, (1-4C)alcóxi, CF₃e CHF₂;

X é -CH₂-;

R³ é H ou (1-4C alquil);

cada R⁴ é índependentemente selecionado a partir de halogênio, (14C)alquila, OH, (1-4 C)alcóxi, NH₂, NH(1-4C alquil) e CH₂OH; e n é 0, 1, ou 2.

Em uma modalidade de Fórmula Id, o anel heterocíclico formado por NR^bR^c é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de OH, F, NH2, CO₂H, CO₂Et, NHCO₂C(CH₃)₃, CF₃, metila, etila, isopropila, CO₂C(CH₂)₃ e oxo.

Em uma modalidade de Fórmula Id, o anel heterocíclico formado por NR^bR^c é um anel azaciclico de 5 a 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de OH, F, NH₂, CO₂H, CO₂Et, NHCO₂C(CH₃)₃, CF_3l metila, etila, isopropila, CO₂C(CH₂)₃ e oxo.

Em uma modalidade de Fórmula Id, o anel heterocíclico formado por NR^bR^c é um anel azaciclico de 5 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de OH, F, NH₂, CO₂H, CO₂Et, NHCO₂C(CH₃)₃, CF₃, metila, etila, isopropila, CO₂C(CH₂)₃ e oxo.

Em certas modalidades da Fórmula Id, -NR^bR^c forma um anel azaciclico de 5 membros opcionalmente substituído com um a dois substituintes independentemente selecionado a partir de OH e Me.

Em uma modalidade de Fórmula Id, o anel heterocíclico formado por NR^bR^c é um anel azaciclico de 6 membros opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de OH, F, NH₂, CO₂H, CO₂Et, NHCO₂C(CH₃)₃, CF₃, metila, etila, isopropila, CO₂C(CH₂)₃ e oxo.

Em uma modalidade de Fórmula Id, o anel heterocíclico forma

27/116 do por NR^bR^c é um anel azacíclico de 6 membros opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionado a partir de OH e (1-4C) alquila, por exemplo OH e Me.

Em uma modalidade de Fórmula Id, Y é fenila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio. Em uma modalidade de Fórmula Id, Y é fenila opcionalmente substituída com um ou dois átomos de flúor.

Em uma modalidade de Fórmula Ic ou Id, n é zero ou um.

Em uma modalidade de Fórmula Ic ou Id, R³ é hidrogênio.

Em uma modalidade de Fórmula Ic ou Id, R¹ é hidrogênio.

Compostos de Fórmula I incluem composto de Fórmula le, sendo que:

R’éHou (1-6C alquil);

R² é NR^bR^c;

NR^bR^c forma um anel heterocíclico de 4 membros tendo um átomo de nitrogênio do anel, sendo que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, OH, (1-4C alquil), (1-4 C)alcóxí, OC(=O)(1-4C alquil), NH₂, -NHC(=O)O(1-4C alquil) e (1-4C)hidroxialquila, ou NR^bR^c forma um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo um heteroátomo de anel que é nitrogênio e opcionalmente tendo um segundo heteroátomo do anel ou grupo selecionado a partir de N, O e SO₂, sendo que o anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de OH, halogênio, CF₃, (1-4C)alquila, CO₂(1-4C alquil), CO₂H, NH₂, NHC(=O)O(1-4C alquil) e oxo;

Y é um anel de heteroarila de 5 a 6 membros tendo um heteroátomo de anel selecionado a partir de N e S, sendo que o referido anel de heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio;

X é nulo, -CH₂-, ou -CH₂CH₂-;

R³ é H ou (1-4C alquil);

28/116 cada R⁴ é independentemente selecionado a partir de halogênio, (1 -4C)alquila, OH, (1-4 C)alcóxi, NH₂, NH(1 4C alquil) e CH₂OH; e n é 0, 1, ou 2.

Compostos de Fórmula I incluem compostos de Fórmula If, sendo que:

R¹éHou(1-6C alquil);

R² é (1-4C)alquila, (1-4C)fluoroalquila, CF3, (1-4C)hidroxfal quila, -(1-4C alquil)hetAr¹, -(1-4C alquil)NH2l -(1-4C alquil)NH(1-4C alquil), (1-4C alquil)N(1-4C alquil)₂, hetAr², hetCyc¹, hetCyc², fenila que é opcionalmente substituída com NHSO₂(1-4C alquil), ou (3-6C)cicloalquila que é opcionalmente substituída com (14C alquil), CN, OH, OMe, NH₂, NHMe, N(CH₃)₂, F, CF₃, CO₂(1-4C alquil), CO₂H, C(=O)NR^eR^f ou C(=O)OR⁹;

hetAr¹ é um anel de heteroarila de 5 membros tendo 1 a 3 átomos de nitrogênio do anel;

hetAr² é anel de heteroarila de 5 a 6 membros tendo pelo menos um átomo de anel de nitrogênio e opcionalmente tendo um segundo heteroátomo do anel independentemente selecionado a partir de N e S, sendo que o referido anel de heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de (1-4C alquil), halogênio, -(1-4 CJalcóxi, e NH(1-4C alquil);

hetCyc¹ é um anel azacíclico de 4 a 5 ligado a carbono opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de (1-4C alquil), e CO₂(1-4C alquil);

hetCyc² é um anel de piridinona ou piridazinona que é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir de (1-4C)alquila;

R^e é H ou (1-4C)alquila;

R^f é H, (1 -4C)alquila, ou (3 6C)cicloalquila;

ou NR^eR^f forma um anel azacíclico de 5 a 6 membros opcionalmente tendo um heteroátomo de anel adicional selecionado a partir de N e O, sendo que o anel azacíclico é opcionalmente substituído com OH;

R⁵ é H ou (1-6C)alquila;

29/116

Y é (i) fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, (1-4C)alcóxi, CF₃ e CHF₂, ou (ii) um anel de heteroarila de 5 a 6 membros tendo um heteroátomo de anel selecionado a partir de N e S, sendo que o referido anel de heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio;

X é nulo, -CH₂-, -CH₂CH₂-;

R^dé H ou (1-4C alquil);

R³ é H ou (1-4C alquil);

cada R⁴ é independentemente selecionado a partir de halogênio, (1-4C)alquila, OH, (1-4C)alcóxi, NH₂, NH(1-4C alquil) e CH₂OH; e n é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.

Em uma modalidade de Fórmula If, Y é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, (1-4C)alcóxi, CF₃ e CHF₂,

Em uma modalidade de Fórmula If, Y é um anel de heteroarila de 5 a 6 membros tendo um heteroátomo de anel selecionado a partir de N e S, sendo que o referido anel de heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio.

Em uma modalidade de Fórmula If, R² é selecionado a partir de (1 -4C)alquila, (1-4C)fluoroalquila, CF₃₁ -(1 -4C)hidroxialquila, (1-4C alquil)hetAr¹, e -(1-4C alquil)NH(1-4C alquil)

Em uma modalidade de Fórmula If, R² é selecionado a partir de metila, isopropila, terc-butila, CF(CH₃)_2l CF_3i C(CH₃)₂OH e C(CH₃)₂CH₂OH,

2-(1,2,4-triazolil)propan-2-ila, e -C(CH₃)₂NHCH₃.

Em uma modalidade de Fórmula If, R² é um anel de ciclopro pila, ciclobutila e ciclopentila opcionalmente substituído com (1-4C alquil), CN, OH, CF_3i CO₂(1-4C alquil) ou CO₂H.

Em uma modalidade de Fórmula If, R² é selecionado a partir de hetAr², hetCyc¹, e hetCyc².

Em uma modalidade de Fórmula If, R2 é selecionado a partir de (i) anéis de piridila, pirimidila, pirazinila, pirazolila, imidazolila e tiazolila

30/116 opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de (1-4C alquil), halogênio, (1-4C)alcóxi e NH(14C alquil); (ii) anéis de azetidinila, pirrolidinila e piperidinila ligados a carbono opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de (1-4C alquil), CO₂H e CO₂(1-4C alquil); e (iii) um anel de piridinona ou piridazinona que é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir de (1-4C)alquila.

Em uma modalidade de Fórmula If, R² é C(=O)NR^eR^f ou C(=O)OR⁹.

Compostos de Fórmula I incluem compostos de Fórmula Ig, sendo que

R¹ é H ou (1-6C alquil);

R² é NR^bR^c;

R^bé H ou (1-6C alquil);

R^c é H, (1-4C)alquila, (1-4C)hÍdroxialquila, hetAr³, ou fenila, sendo que a referida fenila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, CN, CF₃ e -O(1-4C alquil);

hetAr³ é um anel de heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 2 heteroátomos do anel independentemente selecionado a partir de N e O e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de (1 -4C)alquila;

Y é (i) fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, (14C)alcóxÍ, CF₃ e CHF_2l ou (ii) um anel de heteroarila de 5 a 6 membros tendo um heteroátomo de anel selecionado a partir de N e S, sendo que o referido anel de heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio;

X é nulo, -CH₂-, ou -CH₂CH₂-;

R^d é H ou (1-4C alquil);

R³éHou(1-4C alquil);

cada R⁴ é independentemente selecionado a partir de

31/116 halogênio, (1-4C)alquila, OH, (1-4C)alcóxÍ, NH₂, NH(1-4C alquil) e CH₂OH; e π é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.

Em uma modalidade de Fórmula Ig, Y é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, (1-4C)alcóxi, CF₃ e CHF₂.

Em uma modalidade de Fórmula Ig, Y é um anel de heteroarila de 5 a 6 membros tendo um heteroátomo de anel selecionado a partir de N e S, sendo que o referido anel de heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio.

Em uma modalidade de Fórmula Ig, R^c é selecionado a partir de H, Me, t-butila, CH₂CH₂OH e CH₂CH₂CH₂OH, dimetilisoxazolila, fenila, fluorofenila, clorofenila, cianofenila, metoxifenila, trifluorometilfenila, diclorofenila, e trimetoxifenila. Exemplos mais particulares incluem 4-fluorofenila, 3clorofenila, 4-clorofenila, 3-cianofenila, 4-cianofenila, 4-metoxifenila, 2-4diclorofenila, 3-(trifluorometil)fenila, 3,5-diclorofenila, e 3,4,5-trimetoxifenila.

Em uma modalidade de Fórmula Ig, n é 0, 1 ou 2.

Deve ser apreciado que certos compostos de acordo com a invenção podem conter um ou mais centros de assimetria e podem então ser preparados e isolados em uma mistura de isômeros como a mistura racêmica ou diastereomérico, ou em uma forma pura enantiomericamente. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos da invenção, incluindo, mas não limitadas aos, diastereômeros, enantiômeros e atropisômeros, assim como as misturas dos mesmas como misturas racémicas, formem parte da presente invenção.

Nas estruturas mostradas aqui, onde a estereoquímica de qualquer átomo quiral particular não for especificada, então todos os estereoisômeros são contemplados e incluídos como os compostos da invenção. Onde a estereoquímica for especificada por uma cunha sólida ou linha pontilhada representando uma configuração particular, então aquele estereoisômero é assim especificado e definido.

Também será apreciado que certos compostos de Formula I podem ser usados como intermediários para compostos adicionais de

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Fórmula I.

Os compostos de Fórmula I incluem sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Além disso, os compostos de Fórmula I também incluem outros sais de tais compostos que não são necessariamente sais farmaceuticamente aceitáveis, e que podem ser úteis como intermediários para a preparação e/ou purificação dos compostos de Fórmula I e/ou para a separação de enantiômeros dos compostos de Fórmula I. Exemplos de sais particulares incluem sais de sulfato de hidrogênio, sais de cloridrato e sais de trifluoroacetato.

Também será apreciado que os compostos de Fórmula I e seus sais podem ser isolados na forma de solvatos, e dessa forma qualquer solvato está incluído dentro do escopo da presente invenção.

Os compostos de Fórmula I também incluem compostos que diferem somente na presença de um ou mais átomos enriquecidos isotopicamente. Por exemplo, os compostos da invenção incluem compostos sendo que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por deutério ou trítio, ou um ou mais átomos de carbono são substituídos por um carbono enriquecido com ¹³C ou ¹⁴C estão dentro do escopo desta invenção.

O termo (1-4C) alquila como usado aqui se refere aos radicais de hid roca rboneto monovalentes de cadeia ramificada ou linear saturados de um a quatro átomos de carbono, respectivamente. Os exemplos incluem, entre outros, metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-metil-1-propila, 2butila, e 2-metil-2-propila.

O termo (1-4C) alcóxí como usado aqui se refere aos radicais monovalentes de cadeia ramificada ou linear saturados de um a quatro átomos de carbono, respectivamente, sendo que o radical está no átomo de oxigênio.

O termo (1-4C)hidroxialquila como usado aqui se refere aos radicais de hidrocarboneto monovalentes de cadeia ramificada ou linear saturados de um a quatro átomos de carbono, respectivamente, sendo que um dos átomos de hidrogênio é substituído com um grupo OH.

O termo halogênio inclui flúor, cloro, bromo e iodo.

33/116

De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a preparação de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido aqui que compreende:

(a) para um composto de Fórmula I sendo que R² é NR^bR^c, reagindo um composto correspondente de Fórmula II

x

II com um composto tendo a fórmula HNR^bR^c na presença de um reagente de acoplamento; ou (b) para um composto de Fórmula I sendo que R² é NR^bR^c e R^b é H, reagindo um composto correspondente de Fórmula II com um composto tendo a fórmula O=C=N-R^C; ou (c) para um composto de Fórmula I sendo que R² é hetAr² ou um anel de fenila que é opcionalmente substituído com NHSO2(1-4C alquil), reagindo um composto correspondente de Fórmula II com um composto correspondente tendo a fórmula HOC(=O)R² na presença de um reagente de acoplamento e uma base; ou (d) para um composto de Fórmula I sendo que R² é (14C)alquila, (1-4C)fluoroalquila, CF₃, (1-4C)hidroxialquíla, ou (3-6C)cicloalquila que é opcionalmente substituído com (1-4C alquil), CN, OH, CF_3i CO2(1-4C alquil) ou CO2H, reagindo um composto correspondente de Fórmula II com um composto correspondente tendo a fórmula (R²CO)2Ü na presença de uma base; ou (e) para um composto de Fórmula I sendo que R² é (14C)alquila, (1-4C)fluoroalquila, CF_3l (1-4C)hidroxialquÍla, ou (3-6C)cicloalquila que é opcionalmente substituído com (1-4C alquil), CN, OH, CF₃, CO₂(1-4C alquil) ou CO₂H, reagindo um composto correspondente de Fórmula II com um composto correspondente tendo a fórmula HOC(=O)R² na presença de um reagente de acoplamento e um base; ou

34/116 (f) para um composto de Fórmula I sendo que R² é C(=O)NR^eR^f, reagindo com um composto de Fórmula VII

VII com um composto tendo a fórmula HNR^eR^f na presença de uma base; ou (g) para um composto de Fórmula I sendo que R² é C(=O)OR⁹, reagindo um composto de Fórmula II com 2-cloro-2-oxoacetato de metila, e tratando com um hidróxido alcalino para preparar um composto de Fórmula I onde R⁹ é H; e removendo ou adicionando qualquer grupo protetor se desejado, e formando um sal se desejado.

Com referências aos métodos (a) e (e), exemplos de reagentes de acoplamento adequados incluem CDI (carbonil di-imidazol), fosgeno, e carbonato de bis(triclorometila). A reação é opcionalmente realizada na presença de uma base de amina terciária, como DIEA (di-isopropiletilamina). Solventes adequados incluem diclorometano, dicloroetano, THF, e DMF. A reação é convenientemente realizada a temperatura ambiente.

Os compostos de Fórmula II x

II podem ser preparados pela redução de um composto correspondente de Fórmula III

NO₂

III

35/116 sob condiçoes de redução-padrão, por exemplo reagindo um composto de Formula II com poeira de zinco sob condições ácidas, como na presença de NH₄CI (saturado aquoso), HCI, ou ácido acético. Outro exemplo de tais condições de redução-padrão inclui a reação dos compostos de Fórmula III sob uma atmosfera de hidrogênio na presença de um catalisador de metal precioso para os compostos correspondentes de Fórmula II.

Os compostos de Fórmula III podem ser preparados pela nitritação de um composto correspondente tendo a fórmula IV

IV usando condiçoes de nitritação-padrao conhecidas na técnica, por exemplo pela reação de um composto correspondente de Fórmula IV com ácido nítrico na presença de um agente de ativação como TFA ou ácido sulfúrico concentrado.

Os compostos de uma fórmula IV podem ser preparados pelo acoplamento de um composto correspondente de Fórmula V onde Z é um grupo de saída ou átomo, como um halogênio (por exemplo Cl), com um composto correspondente tendo a fórmula VI

NH

X

VI onde R³, R⁴, n, Xe Y sao como definidos aqui, em um solvente adequado como um álcool (por exemplo n-butanol ou isopropanol), a temperaturas elevadas, por exemplo em temperaturas entre 100 e 180°C, por exemplo a uma temperatura de cerca de 140°C. Os compostos de Fórmula V estão comercial mente disponíveis ou podem ser preparados

36/116 pelos métodos-padrão conhecidos na técnica.

Acredita-se que os compostos de Fórmula II e 111 também são novos e fornecem uma modalidade adicional desta invenção.

Com referência ao método (b), os solventes adequados in5 cluem diclorometano, dicloroetano, THF, e DMF. A reação é convenientemente realizada a temperatura ambiente.

Com referência ao método (c), os reagentes de acoplamento adequados incluem HATU, HBTU, TBTU, DCC (Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida), DIEC (1-(3-dÍmetilaminopropil)-3-etilcarboi-imida) e qualquer outro 10 reagente de acoplamento de amida bem-conhecidos pelas pessoas versadas na técnica. As bases adequadas incluem bases de amina terciária como t di-isopropiletilamina (DIEA) e trietilamina. Os solventes adequados incluem t DMF e CH₃CN. A reação é convenientemente realizada a temperaturas entre 0°C e temperatura ambiente.

Com referência ao método (d), as bases adequadas incluem bases de amina como piridina ou trietilamina, e reagentes de acoplamento adequados incluem HATU, HBTU, TBTU, DCC (Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodiimida), DIEC (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarboi-imida) e qualquer outro reagente de acoplamento de amida bem-conhecido pelas pessoas versadas 20 na técnica. Os solventes adequados incluem diclorometano e dicloroetano. A reação é convenientemente realizada a temperaturas entre 0°C e temperatura ambiente.

A capacidade dos compostos de agirem como inibidores de TrkA pode ser demonstrada pelos ensaios descritos nos Exemplos A e B. A 25 capacidade dos compostos de agirem como inibidores de TrkB pode ser demonstrada pelo ensaio descrito no Exemplo B.

Os compostos de Fórmula I são úteis para o tratamento da dor crônica e aguda, incluindo a dor associada ao câncer, cirurgia, e fratura de ossos. Certos compostos que são inibidores de TrkA e/ou TrkB podem ser 30 úteis no tratamento de vários tipos de dor incluindo dor inflamatória, dor neuropática, e dor associada ao câncer, cirurgia, e fratura de ossos.

Os compostos de Fórmula I também são úteis para o trata

37/116 mento de cânceres incluindo neuroblastoma, câncer ovariano, pancreático e colorretal.

Os compostos de Fórmula I também são úteis para o tratamento de inflamação e certas doenças infecciosas.

Além disso, os compostos de Fórmula I também podem ser usados para tratar a cistite intersticial (IC), síndrome da bexiga dolorosa (PBS), incontinência urinária, asma, anorexia, dermatite atópica, e psoriase.

Os compostos de Fórmula I também podem ser usados para tratar demielinação e dismielinação pela promoção de mielinação, sobrevivência neuronal, e diferenciação de oligodendrócito através do bloqueio da interação de Sp35-TrkA.

Os compostos de Fórmula I que são inibidores duplos de TrkA e TrkB podem ser úteis no tratamento de vários tipos de dor incluindo dor inflamatória, dor neuropática, dor de cirurgia e dor associada ao câncer.

Os compostos de Fórmula I podem ser de valor terapêutico para o uso no tratamento de doenças relacionadas aos ossos (como aquelas que envolvem a reabsorção de ossos). Exemplos das doenças relacionadas aos ossos incluem doença óssea metástica, perda óssea induzida por tratamento, osteoporose, artrite reumatoide, espondilite anquilosante, doença de Paget, e doença periodontal. A osteoporose pode ser atribuída a (1) menopausa na mulher, (2) envelhecimento em homens e mulheres, (3) crescimento ósseo subótimo durante a infância e adolescência que resultou na falha no alcance do pico da massa óssea, e/ou (4) perda óssea secundária a outras condições de doença, desordens alimentares, medicamentos e/ou tratamentos médicos.

Outras doenças osteolíticas que podem ser tratadas de acordo com a presente invenção são mais localizadas. Um exemplo particular é a osteólise induzida por tumor metástatico. Nesta condição, os cânceres ósseos ou metástases ósseas induzem a osteólise localizada que causa dor, fraqueza nos ossos e fraturas. Tal osteólise localizada também permite que os tumores cresçam mais pela criação de mais espaço para eles no osso e liberando fatores de crescimento a partir da matriz óssea. Os cânceres

38/116 atualmente conhecidos por causar a osteólise induzida por tumor incluem malignidades hematológicas (por exemplo, mieloma e linfoma) e tumores sólidos (por exemplo.mama, próstata, pulmão, renal e tireoide), todos os quais a presente invenção contemplam o tratamento.

Como usado aqui, o termo tratamento inclui a profilaxia assim como tratamento de uma condição existente.

Dessa forma, outro aspecto desta invenção fornece um método de tratamento de doenças ou condições clínicas em um mamífero, sendo que a referida doença ou condição é tratável com um inibidor de TrkA e/ou TrkB, compreendendo a administração ao referido mamífero de um ou mais compostos de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir a referida desordem. Em uma modalidade particular, a invenção fornece um método de tratamento da dor, câncer, inflamação, doença neurodegenerativa ou infecção por Tripanossoma cruzi em um mamífero, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapêutica mente eficaz de um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em outra modalidade, a invenção fornece um método de tratamento da doença osteolítica em um mamífero, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com um ou mais fármacos adicionais que funcionam pelo mesmo mecanismo de ação ou por um mecanismo diferente. Tal tratamento conjunto pode ser atingido por meio da administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais de tratamento. Exemplos incluem compostos anti-inflamatórios, esteroides (por exemplo, dexametasona, cortisona e fluticasona), analgésicos como NSAIDs (por exemplo, aspirina, ibuprofeno, indometacina, e cetoprofeno), e opioides (como morfina), e agentes quimioterápicos.

No campo da oncologia médica é normal na prática usar uma

39/116 combinação de diferentes formas de tratamento para tratar cada paciente com câncer. Na oncologia médica o outro(s) componente(s) de tal tratamento conjunto além das composições da presente invenção pode ser, por exemplo, cirurgia, radioterapia, quimioterapia, inibidores de transdução de sinal e/ou anticorpos monoclonais.

Dessa forma, os compostos de Fórmula I podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes selecionados a partir de inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabólitos, DNA ou RNA antissenso, antibióticos de intercalação, inibidores do fator de crescimento, inibidores de transdução de sinal, inibidores de ciclo celular, inibidores de enzima, moduladores do receptor retinoide, inibidores de proteassoma, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anti-hormônios, inibidores de angiogênese, antiandrogênios de agentes citostáticos, anticorpos direcionados, inibidores da reductase HMG-CoA, e inibidores da transferase prenil-proteína.

A frase quantidade eficaz significa uma quantidade do composto que, quando administrada a um mamífero na necessidade de tal tratamento, é suficiente para (i) tratar ou prevenir uma doença, condição, ou desordem particular que pode ser tratada por um inibidor de TrkA e/ou TrkB, (ii) atenuar, melhorar, ou eliminar um ou mais sintomas da doença, condição, ou desordem particular, ou (iii) prevenir ou atrasar o início de um ou mais sintomas da doença, condição, ou desordem particular descrita aqui.

A quantidade de um composto de Fórmula I que irá corresponder a tal quantidade irá variar dependendo dos fatores como o composto particular, condição de doença e sua severidade, a identidade (por exemplo, peso) do mamífero na necessidade de tratamento, mas pode, contudo, ser rotineira mente determinada por uma pessoa versada na técnica.

Como usado aqui, o termo mamífero refere-se a um animal de sangue quente que tem ou está em risco de desenvolver uma doença descrita aqui e incluem, entre outros, porquinhos-da-índia, cães, gatos, ratos, camundongos, hamsters, e primatas, incluindo humanos.

Os compostos da invenção podem ser administrados por qual

40/116 quer rota conveniente, por exemplo, no trato gastrointestinal (por exemplo, retalmente ou oralmente), no nariz, pulmões, musculatura ou vasculatura, ou transdermicamente ou dermicamente. Os compostos podem ser administrados em qualquer forma administrativa conveniente, por exemplo, comprimidos, pós, cápsulas, soluções, dispersões, suspensões, xaropes, sprays, supositórios, géis, emulsões, curativos etc. Tais composições podem conter componentes convencionais nas preparações farmacêuticas, por exemplo, diluentes, veículos, modificadores de pH, edulcorantes, agentes de volume, e ainda agentes ativos. Se a administração parenteral for desejada, as composições estarão estéreis e em uma forma de solução ou suspensão adequada para injeção ou infusão. Tais composições formam um aspecto adicional da invenção.

De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica, que compreende um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido aqui acima. Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui o composto de Fórmula I junto com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.

De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na terapia, como o tratamento de uma condição tratável com um inibidor de TrkA e/ou TrkB, como uma condição mediada por TrkA e/ou TrkB, como uma ou mais condições descritas aqui.

De acordo com um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de uma condição que pode ser tratada com um inibidor de TrkA e/ou TrkB, como uma condição mediada por TrkA e/ou TrkB, como uma condição como definida aqui acima. Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento da dor, câncer, inflamação, doença neurodegenerativa ou infecção por Tripanossoma cruzi.

Em uma modalidade, um composto da invenção é selecionado a partir de qualquer um de:

41/116 (R)-N-(5-(2(2,5d ifluorofeniljpirrolidin-1 -il)pirazol[ 1,5a]pirimidin-

3-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida;

(R)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-1,1-dimetilureia;

(R)-1-terc-butil-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)ureia;

(R)-1 -(5-(2-(2,5-difl uorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-i!)-3-fenilureia;

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)isobutiramida;

(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3il)-1 -metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida;

(R)-N-(5-(4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-i!)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida;

(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida;

(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1 ₍5-a]pirimidin-3il)morfolina-4-carboxamida;

N-(5-(2-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-3-hidroxiazetidina-1 -carboxamida;

(R)-N-(5-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidina-1 -carboxamida;

(R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida;

(R) -N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)morfolina-4-carboxamida;

(S) -N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;

(3R,4R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-3,4-di-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-3-metoxiazetidina-1 -carboxamida;

42/116 (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-3-hidróxi-3-metilazetidina-1-carboxamida;

(R)-1-(5-(2-(2,5~difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)V-(4fluorofenil)ureia;

(R)-1-(4-clorofenil)-3-(5(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin1 il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)ureia;

(R)-1 -(5-(2(2,5~difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-3-(4-metoxifenil)ureia;

(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-ÍI)-3-metoxiazetidina-1-carboxamida;

(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fiuorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-3-hidróxi-3-metilazetidina-1 carboxamida;

(R) -N(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin1il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)morfolina-4-carboxamida;

4-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -íl)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-ÍlcarbamoÍI)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila;

(S) -N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenÍI)pÍrrolidin-1-il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazina-1 -carboxamida;

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-aJpirimidin3-il)-4-isopropilpiperazina-1-carboxamida;

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidÍn-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidÍn3-il)-4-etilpiperazina-1-carboxamida;

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-4-metilpiperazina-1-carboxamida;

N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolÍdin-1“il)pirazol[1,5-a]pÍrimidin3-il)-3,5-dimetilpÍperazina-1 -carboxamida;

4-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pÍrazol[1,5-a]pirimidin3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazÍna-1-carboxilato de (S)-terc-butila;

cloridrato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazina-1 -carboxamida;

(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3il)-3-hidroxiazetidina-1 -carboxamida;

43/116

1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pírimidin-3ilcarbamoiljciclopropanocarboxilato de (R)-metila;

Ácido (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)ciclopropanocarboxilico;

(S)-N-(5-((R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirro!idin-1 -ii)pirazol[1,5 a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;

(R) -N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1 il)pirazol[1,5-a]pinmidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;

(S) -N-(5-((R)-2-(2-(difiuorometil)-5-fluorofenil)pirrofidin-1 il)pirazol[1,5-a]pinmidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;

(R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-hidroxipipendina-1-carboxamida;

(R) -N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenii)pirrolidin-1 il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidina-1-carboxamida;

(S) -N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidina-1-carboxamida;

(R)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;

(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-4-hidroxipiperidina-1-carboxamida;

(R) -N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidina-1-carboxannida;

(S) -N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidina-1-carboxamida;

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofentl)pirrolidin-1-ii)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)pivalamida;

3- (5-(2-(2-cloro-5-fluorafenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-ilcarbamoil)azetidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila;

(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)azetidina-3-carboxamida;

4- (5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-

3-ilcarbamoil)-4-metilpipendina-1-carboxilato de (R)-terc-butila;

44/116 (R)-N-(5-(2-(2-cloro~5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5a]pirimidfn-3-il)4-metilpiperid,na-4-carboxamida;

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pjrazol[1,5-a]pirimidin3-il)-2-hidróxi-2-metilpropanamida;

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-.1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida;

(R)-1 -ciano-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)ciclopropanocarboxamida;

(R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5a]pirimidin-3il)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida;

(R)-N-(5~(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-2-fluoro-2-metilpropanamida;

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-2-(isopropilamino)tiazol-4-carboxamida;

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-2'metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanamida;

(R)-N*(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimtdin3-il)pirazina-2-carboxamida;

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-5-metilpirazina-2-carboxamida;

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)picolinamida;

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)~6-metilpicolinamida;

(R)-5-cloro-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)picolinamida;

(R)-4-cloro-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)picolinamida;

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-3-metilpicolinamida;

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-3-hidróxi-2,2-dimetifpropanamÍda;

45/116 (R)N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-1-hidroxiciclopropanocarboxam ida;

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-2 metil 2 (metilamino)propanamida;

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)pirimidina-2-carboxamida;

(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3il)picolinamida;

(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3il)-3-metilpicolinamida;

(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3il)-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-4-carboxamida;

(R)-6-cloro-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1~il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)picolinamida;

(R)-4-(etilsulfonamido)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)benzamida;

(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3il)-1 -metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;

(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3il)-1 H-pirazol-3-carboxamida;

(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]ptrimidin-3il)-6-metoxipicolinamida;

(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3il)nicotinamida;

(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3il)isonicotinamida;

(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3il)-6-metilnicotinamida;

(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3il)-2-metoxinicotinamida;

(R)-N-(5-(2-(3-fiuorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3il)-3-metilisonicotinamida;

46/116 (S)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[ 1,5a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;

(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -i l)pirazol[ 1,5-a] pi rim id in-3il)-5-metilpirazina-2-carboxamida;

(R) -N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3il)1-metil-1H-imidazol2carboxamida, (S) -N-(5-((R)-2-(5-fIuoro-2-(trifluorometii)fenil)pirrolidin-1il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;

(R)-N-(5~((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin~1il)pirazol[1,5-a]pinmidin-3-il)“3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;

(R) -N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidina-1-carboxamrda;

(S) -N-(5-((R)2(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidm-1il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipipendina-1-carboxamida;

(S)-N-(5~((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;

(R) -N-(5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5a]pirimidin-3dl)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;

(S) -N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-rrietoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;

(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5“

a]pirimidin-3-il)-3-hidcoxipiperidina-1-carboxamida;

(1S,4S)N(5-((R)-2-(2,5-difluorofeml)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanO“5-carboxamida;

(R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5a]pirimidtn-3-il)-3-hidroxipirrolidina1carboxamida, (1 S,3R)-N-(5-((R)-2-(2,5difluorofenil)pirrolidin-1il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiciclopentanocarboxamida;

(1 S,3S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-3“hidroxiciclopentanocarboxamida;

(R)-N-(5-(2-(2_t5-difluorofenil)ptrrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-3-hidroxiciclobutanocarboxamida;

47/116 (R)-N¹ -(5-(2-(2,5difluorofen il)pirrolid in- 1-il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-N²,N²-dimetiloxalamida;

(R)N¹-(5-(2-(2,5-difluorofernl)pirroiidiri-1 -il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-N²-metiloxalamida;

(R)-N ^-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin- 1-il)pirazol[ 1,5a]pirimidin-3-il)oxalamida;

(R)-N¹-ciclopropil-N2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)oxalamida;

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-oxoacetamida;

N“(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-i!)-2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoacetamida;

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-2-morfolino-2-oxoacetamida;

2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3ilamino)-2-oxoacetato de (R)-metila;

Ácido (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-ilamino)-2-oxoacético;

e sais dos mesmos.

Exemplos particulares dos sais dos compostos acima incluem hidrogênio sais de sulfato, sais de cloridrato e sais de trifluoroacetato.

Exemplos

Os seguintes exemplos ilustram a invenção. Nos exemplos descritos abaixo, a menos que de outra forma indicado todas as temperaturas são indicadas em graus Celsius. Os reagentes foram comprados a partir de fornecedores comerciais como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI ou Maybridge, e foram usados sem purificação adicional a menos que de outra forma indicado. Tetra-hidrofurano (THF), diclorometano (DCM, cloreto de metileno), tolueno, e dioxano foram comprados da Aldrich em garrafas Sure/Seal® e usados como recebidos.

As reações mostradas abaixo foram feitas geralmente sob uma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem (a

48/116 menos de outra forma indicado) em solventes anidros, e os frascos da reação foram tipicamente ajustados com septos de borracha para a introdução de substratos e reagentes através de seringa. Os artigos de vidro foram secos em forno e/ou secos por calor.

A cromatografia de coluna foi feita em um sistema Biotage (Fabricante: Dyax Corporation) tendo uma coluna de silica-gel ou de fase reversa C-18, ou em um cartucho de SepPak (Waters).

Acrônimos encontrados nos exemplos têm os significados a seguir:

CDI	Carbonifdi-imídazol
Dl EA	d i-isopropi letilamina
DCM	Diclorometano
DME	dimetoxietano
DMF	dimetilformamida
DMSO	dimetilsulfóxido
HATU	Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurõnio
PS-DMAP	dimetilaminopiridina ligada a poliestireno
TFA	ácido trifluoroacético

Exemplo A

Ensaio TrkA ELISA

Um ensaio imunoabsorvente de ligação de enzimas (ELISA) foi usado para avaliar a atividade da quinase TrkA na presença de inibidores. Placas de microtitulação de 384 poços Immulon 4HBX (Thermo part #8755) foram revestidas com uma solução de 0,025 mg/mL de poli (Glu, Ala, Tyr; 6:3:1; Sigma P3899). Várias concentrações do composto de teste, 2,5 nM TrkA (Invitrogen Corp., TrkA recombinante humana acionada por histidina, domínio citoplásmico), e 500 pM de ATP foram incubados por 25 minutos a temperatura ambiente nas placas revestidas durante a agitação. O tampão do ensaio consistiu em 25 mM de MOPS pH 7,5, 0,005% (v/v) Triton X-100 e 5 mM MgCI2. A mistura da reação for removida da placa por lavagem com PBS contendo 0,1% (v/v) Tween 20. O produto da reação fosforilada foi detectado usando 0,2 pg/mL de um anticorpo monoclonal específico de

49/116 fosfotirosina (clone PY20) conjugado à peroxidase do rábano silvestre em conjunto com o Sistema do Substrato de Peroxidase TMB (KPL). Após a adição de 1M de ácido fosfórico, a intensidade da cor do substrato cromogênico foi quantificada através da absorbância a 450 nm. Os valores 5 de IC₅₀ foram calculados usando ou um ajuste de curva logístico de parâmetro 4 ou 5.

Neste ensaio, os compostos da invenção tiveram uma IC50 média abaixo de 1000 nM. Certos compostos tiveram uma IC₅₀ média abaixo de 100 nM. A Tabela 1 fornece valores de IC₅₀ específicos para os compostos desta invenção quando testados neste ensaio.

Tabela 1

Exemplo N°	Enzima de Elisa TrkA IC50 (nM)
1	20,7
2	15,8
3	22,2
4	5
5	12,1
6	19,2
7	77,5
8	13,7
9	820,8
10	187,9
11	171
12	26,5
13	32,2
14	9,7
15	13,3
16	27,5
17	19,7
18	4,6
19	10,1

50/116

Exemplo N°	Enzima de Elisa TrkA IC50 (nM)
20	4,8
21	27,9
22	11,5
23	41,7
24	55
25	82,3
26	45
27	106,7
28	57,4
29	98
30	153,7
31	88,3
32	115,6
33	4,7
34	98,2
35	20,2
36	18
37	8,7
38	85,5
39	25,7
40	30,8
41	4,1
42	28,3
43	11,7
44	13,4
45	6,3
46	37,3
47	190,3
48	15,3

51/116

Exemplo N°	Enzima de Elisa TrkA IC50 (nM)
49	29,2
50	12,4
51	5,2
52	4,2
53	31
54	14,2
55	3,1
56	14,4
57	2,2
58	3,1
59	1,7
60	4,2
61	4
62	4
63	1.7
64	7,5
65	16,5
66	52,5
67	3
68	4
69	6,2
70	55,6
71	3,5
72	45,5
73	8,5
74	15,3
75	7,4
76	53,3
77	71,8

52/116

Exemplo N°	Enzima de Elisa TrkA ICm (nM)
78	47
79	5,7
80	320,2
81	8
82	6,6
83	35,4
84	3,2
85	5,7
86	14
87	14,6
88	156,1
89	896,1
90	11,3
91	10,2
92	107,4
93	28,5
94	20,3
95	42,5
96	27,4
97	47,45
98	7,65
99	4,65
100	15,85
101	10,1
102	12,75
103	82,4
104	7,65
105	4,7

Exemplo B

53/116

Ensaio de TrkA e TrkB Omnia

A seletividade enzimática de Trk foi avaliada usando reagentes do Ensaio de Quinase Omnia® da Invitrogen Corp. Enzyme (ou TrkA ou TrkB da Invitrogen Corp.) e os compostos de teste (várias concentrações) foram incubados por 10 minutos a temperatura ambiente em uma placa de polipropileno branca de 384 poços (Nunc catalog# 267462). O Peptídeo Omnia Tyr #4 (para TrkA) ou #5 (para TrkB), assim como ATP, foram então adicionados à placa. As concentrações finais foram as seguintes: 20 nM enzima, 500 μΜ de ATP para o ensaio de TrkA ou 1 mM ATP para o ensaio de TrkB, 10 pM substrato de peptídeo. O tampão de ensaio consistia em 25 mM MOPS pH 7.5, 0,005% (v/v) Triton X-100 e 5 mM MgCI₂. A produção do peptídeo fosforilado foi continuamente monitorada por 70 minutos usando um leitor de microplaca da Molecular Devices FlexStation II³⁸⁴ (excitação = 360 nm; emissão = 485 nm). As taxas iniciais foram calculados a partir d as curvas de progresso. Os valores de IC₅₀ foram então calculados a partir destas taxas usando ou um ajuste de curva logístico de parâmetro 4 ou 5.

Neste ensaio, compostos da invenção tiveram uma IC50 média abaixo de 1000 nM. Certos compostos tiveram uma IC₅₀ média abaixo de 100 nM.

Preparação A

F

Preparação de (R)-2-(2,5-dÍfluorofenil)pirrolidina

Etapa A: Preparação de 2-(2.5-difluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila: uma solução de terc-butilpirrolidina-1-carboxilato (20 g, 116,8 mmols) e (-)esparteína (32.9, 140 mmols) em MTBE (360 mL) foi resfriada para -78°C, e sec-BuLi (100 mL, 140 mmols, 1.4 M em ciclohexano) foi introduzido gota a gota através de cânula, mantendo a temperatura interna abaixo de -70°C. A solução resultante foi agitada por 3 horas a -78°C, seguido pela adição de uma solução de ZnCI₂ (93,4 mL, 93,4 mmols, 1M em Et₂O) gota a gota com agitação rápida, mantendo a temperatura interna abaixo de -65°C. A suspensão clara resultante foi agitada a -78”C

54/116 por 30 minutos e depois aquecida para a temperatura ambiente. A mistura resultante foi carregada com 2-bromo-1,4-difluorobenzeno (14.5 mL, 128 mmols), seguido por Pd(OAc)₂ (1,31 g, 5,8 mmols) e t-Bu₃P-HBF₄ (2,03 g, 7,0 mmols) em uma porção. Após a agitação durante a noite a temperatura ambiente, 10,5 mL da solução de NH₄OH foi adicionada e a reação foi agitada por mais uma hora. A suspensão resultante foi filtrada através de CELITE e lavada com Et₂O (1 L). O filtrado foi lavado com HCI (0,5 L, 1M aq.) e salmoura. A camada orgânica foi filtrada e concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica, eluição com 5-10% EtOAc/hexanos para resultar no produto 2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-1carboxilato de (R)-terc-butila como óleo amarelo (23.9 g, 72% rendimento).

Etapa B: Preparação de (R)-2-(2,5-difluorofenií)pirrolÍdina: ao 2(2,5-dÍfluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (23,9 g, 84,4 mmols) foram adicionados 56,2 mL 4N HCI (dioxano). Após agitação a temperatura ambiente por 2 horas, 200 mL de éter foram adicionados e a mistura foi agitada por 10 minutos. A suspensão resultante foi filtrada, rendendo o sal de cloridrato do produto como um sólido branco (17,2 g). Para obter a base livre, o produto de sal de HCI foi disperso em uma mistura de EtOAc (200 mL) e solução de NaOH (100 mL, 2 N aq.). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram filtrados e concentrados para render o produto desejado como um líquido (13,2g, 85% rendimento).

Etapa C: Determinação do Excesso Enantiomérico (ee%) de (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidÍna: À uma solução de etanol de (R)-2-(2,5difluorofenil)pirrolidina foi adicionado excesso de N-(2,4-dinitro-5-fluorofenil)L-alanina amida (FDAA, reagente de Marfey). A mistura foi aquecida ao refluxo por aproximadamente dois minutos. Após o resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída com acetonitrila e injetada na HPLC (YMC ODS-AQ 4.6 χ 50 mm 3 pm 120A coluna; fase móvel: 5-95% solvente B em A; solvente A: H₂O/1% IPA/ 10 mM acetato de amônio, e solvente B: ACN/1% IPA/10 mM acetato de amônio; vazão: 2 mL/min) para determinar o excesso enantiomérico do produto pelo cálculo

55/116 das áreas de pico dos dois derivados diastereoméricos formados. A 1:1 amostra racêmica foi preparada de acordo com o mesmo procedimento descrito aqui, substituindo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pÍrrolidina com (rac)-2-(2,5difluorofeniijpirrolidina. A ee% do produto obtido como descrito acima foi determinada como > 93%.

Preparação B

Preparação de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-ÍI)pirazol[1,5-a~[pírim!din-3-amina

Etapa A: Preparação de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenÍI)pirrolidin-1il)pirazolf1,5-alpirimidina: em um tubo de reação de pressão foram adicionados õ-cloropirazoUl.õ-aJpirimidina (4,2 g, 27 mmols), (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina (Preparação A; 5,3 g, 29 mmols), n-butanol anidro (5 ml, 55 mmols), e DIEA (9,5 ml, 55 mmols). A suspensão amarelada foi vedada e aquecida em um banho de óleo (160 °C) durante a noite. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (250 mL), e filtrada, enxaguando o sólido com EtOAc. O filtrado (330 mL) foi lavado com água (2 χ 150 mL), salmoura (100 mL), concentrado, e purificado por cromatografia de silica, eluição com 2:1 EtOAc/hexanos para resultar no produto como um sólido amarelado brilhante (5,6 g, 68% rendimento).

Etapa B: Preparação de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenií)pirrolidin-1il)-3-nítropirazol[1,5-alpírimidÍna: (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin1il)pirazol[1,5-a]pirimidina (3,3 g, 10,99 mmols), foi dissolvida em 25 mL TFA a temperatura ambiente para resultar em uma solução amarelada clara, depois o ácido nítrico (3,434 mL, 54,94 mmols) foi adicionado gota a gota à solução com agitação rápida. Após a adição, a mistura da reação foi agitada por mais 15 minutos a temperatura ambiente, depois resfriada rapidamente pelo derramamento da mesma sobre gelo com agitação rápida. A suspensão amarelada resultante foi filtrada, enxaguada com água, depois o sólido foi

56/116 triturado com MeOH (50 mL, com breve sonicação), e filtrada a vácuo, resultando no produto puro como um pó esbranquiçado fino (2.2 g, 58% rendimento).

Etapa C: Preparação de (R)-5-(2-(2,5-drfIuorofenil)pírroÍidin-1il)pirazol[1,5-a1pirimidin-3-amina: a uma solução amarelada de (R)-5-(2-(2,5dÍfluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-nitropirazol[1,5-a]pirimídina (2,3 g, 6,66 mmols), em uma mistura 1:1 de MeOH/DCM (30 mL/30 mL) foram adicionados poeira de Zn (4,36 g, 66,6 mmols) [<10 micron, Aldrich] durante a agitação. A solução aquosa de NH₄CI saturada (30 mL) foi adicionada gota a gota á esta suspensão com agitação rápida. Após a adição de NH₄CI ser concluída, a mistura da reação foi permitida a resfriar para a temperatura ambiente e agitada por mais 15 minutos. A reação foi diluída com DCM (50 mL) e filtrada através de um papel GF/F, enxaguando a torta úmida com DCM. A camada orgânica do filtrado foi separada, e a camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (100 mL), secas sobre Na₂SO₄, e concentradas, para fornecer o produto basicamente puro como um sólido espumante acastanhado (2,08 g, 99% rendimento), que foi usado sem purificação adicional.

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-alpirimidin-

3-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida

A uma solução de DCM (1,0 mL) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparação B; 50 mg, 0,16 mmol), foi adicionado CDI (39 mg, 0,24 mmol) a temperatura ambiente em uma porção. Após agitação por duas horas, o cloridrato de azetÍdín-3-ol (35 mg, 0,32 mmol) [comprado da Oakwood] foi adicionado em uma porção, seguido pela adição de DIEA (0,083 mL, 0,48 mmol). Após agitação por 5

57/116 minutos, a reação foi concentrada e direta mente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 48% acetonitrila/água para produzir o produto final como um pó espumante amarelado (66 mg, 100% rendimento). MS (apci) m/z = 415,2 (M+H).

Sulfato de (R)-N-(5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pÍrazol[1.5a]pirimidin-3-il)-3hidroxiazetidina-1-carboxamida

A uma solução de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 il)pirazol[1,5-a]pirimÍdin-3-il)-3-hidroxiazetidina-1 -carboxamida (44 mg, 0,11 mmol) em metanol (3 mL) a temperatura ambiente foi adicionado ácido sulfúrico em metanol (531 pL, 0,11 mmol). A solução resultante foi agitada por 30 minutos depois concentrada para fornecer sulfato de (R)-N-(5-(2-(2,5difluorofenil)pirrolidin-1 -ll)pírazol[1,5-a]pirimidin-3-ÍI)-3-hidroxiazetidina-1 carboxamida (38 mg, 0,074 mmol, 70 % rendimento) como um sólido amarelo.

Exemplo 1B

cloridrato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)piraζοΙΠ ,5-alpirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidina-1 -carboxamida

A uma solução de metanol (1 mL) de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida (5,2 mg, 0,013 mmol) foi adicionado HCI como uma solução em dioxano

58/116 (30 μΙ_). Após 30 minutos, a reação foi concentrada para fornecer cloridrato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pÍrrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-ÍI)-3hidroxiazetidina-1-carboxamida (5,7 mg, 0,013 mmol, 101 % rendimento) como um sólido amarelo.

Exemplo 2

F W (R)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-i0pirazol[1,5-alpirimidin3-il)-1,1-dimetilureia

A uma solução de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparação B; 30 mg, 0,095 mmol) foi adicionado CDI (31 mg, 0,19 mmol) a temperatura ambiente em uma porção. Após agitação por duas horas, a dimetilamina (0,095 mL χ 2 N THF, 0,19 mmol) foi adicionada em uma porção. A reação foi agitada por 5 minutos, depois concentrada, e o resíduo foi diretamente purificado por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 0 a 60% aceto nitrila/água para produzir o produto final como um pó espumante amarelado (33 mg, 90% rendimento). MS (apci) m/z = 387,2 (M+H).

Exemplo 2A

F cloridrato de (R)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazoiri.5-a1pirimidin-3-il)-1.1-dimetilureia

A uma solução de metanol (1 mL) de (R)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidÍn-3-il)-1,1-dimetilureia (8,5 mg, 0,022 mmol) foi adicionado HCI como uma solução em dioxano (30 pL). Após 30 minutos, a reação foi concentrada para fornecer cloridrato de (R)-3-(5-(2(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-ÍI)-1,1-dimetilureia (6,7

59/116 mg, 0,016 mmol, 72 % rendimento) como um sólido amarelo.

(R)-1-terc-butii-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazoin,5a1pirimidin-3-il)ureia

A uma solução de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amÍna (Preparação B; 25 mg, 0,079 mmol) foram adicionados 2-isocianato-2-metilpropano (9,4 mg, 0,095 mmol) a temperatura ambiente gota a gota, seguido pela adição de DIEA (0,028 mL, 0,16 mmol). A reação foi agitada por 4 horas depois concentrada, e o resíduo foi diretamente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 65% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido amarelo-pálido (27 mg, 82% rendimento). MS (apci) m/z =

415,1 (M+H).

(R)-1-(5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazoi[1,5-alpirimidin3-il)-3-fenilureia

A uma solução de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparação B; 25 mg, 0,079 mmol) foram adicionados isocianatobenzeno (19 mg, 0,16 mmol) a temperatura ambiente gota a gota. A reação foi agitada por 5 minutos depois concentrada, e o resíduo foi diretamente purificado por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 60% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido amarelo-pálido (30 mg, 87% rendimento). MS (apci) m/z = 435,2 (M+H).

60/116

sulfato de (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolH ,5alpirimidin-3il)-3fenilureia

A uma solução de (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimÍdin-3-il)-3-fenilureia (10,1 mg, 0,0232 mmol) em metanol (0,5 mL) a temperatura ambiente foram adicionados ácido sulfúrico em metanol (232 pL, 0,0232 mmol). A solução resultante foi agitada por 30 minutos depois concentrada para fornecer sulfato de (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-fenilureia (12 mg, 0,0225 mmol, 96,9 % rendimento) como um sólido amarelo.

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pírrolidín-1-il)pírazoiri ,5-afoirimidin3-ii)isobutiramida

Uma solução de DCM (0,5 mL) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazoí[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparação B; 20 mg, 0,063 mmol) foi resfriada em um banho de gelo, seguida pela adição de anidrido isobutírico (11,0 mg, 0,070 mmol) e pindina (10 mg, 0,12 mmol) gota a gota. A reação foi permitida a aquecer para a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mistura da reação foi diretamente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 60% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido espumante amarelado (17 mg, 71%). MS (apci) m/z = 386,2 (M+H).

Exemplo 6

61/116

(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-alpirimidin-3il)-1 -metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamída

Etapa A: Preparação de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-alpirimídin-3-amina: preparada de acordo com o método de Preparação B, substituindo (R)-2-(2,5-dÍfluorofenil)pirrolidina na Etapa A com (R)2-(3-fluorofenil)pirrolidina.

Eta pa B: Preparação de (R)-2-(3-fluorofenil)pirroiidina: p reparada pelo método da Preparação A, substituindo 2-bromo-1,4-difluorobenzeno com 1-bromo-3-fluorobenzeno na etapa A.

Etapa C: Preparação de (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pÍrrolidin-1i0pirazol[1,5-a1pirimidin-3-il)-1-metil-6-oxo-1.6-di-hidropiridazina-3carboxamida: à uma mistura de (R)-5-(2-(3-fluorofenÍI)pÍrrolÍdÍn-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (30 mg, 0,10 mmol), ácido 1-metÍI-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxílico (34 mg, 0,22 mmol), e HATU (84 mg, 0,22 mmol) foram adicionados 0,8 mL DMF para fazer uma solução. Após o resfriamento em um banho de gelo por 10 minutos, DIEA (0,053 mL, 0,30 mmol) foram adicionados à reação gota a gota. A reação foi permitida a aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A suspensão amarelada fina resultante a partir da mistura da reação foi filtrada, enxaguada primeiro com DMF e depois com éter, para fornecer o produto final como um sólido amarelado (14,4 mg, 33% rendimento). MS (apci) m/z = 434,2 (M+H).

62/116 (R)-N-(5-(4.4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidina1-carboxamida

Etapas A1-A6: Preparação de (R)4.4-difluoro-2-(3-fltJorofenil) pirrolidina:

Etapa A1. Preparação de (R)-3-(terc-butíldimetilsililóxi)-5-(3fluorofenil)-3,4-di-hidro 2H-pirrol· brometo de (3-Fluorofenil)magnésio (203,2 mL x 0,5 M éter, 102 mmols) foi adicionado calmamente (por seringa) a uma solução de (R)-3-(terc-butildÍmetilsililoxi)-4-clorobutanonitrila (9,5 g, 40,6 mmols) em 120 mL de MTBE. A reação foi agitada por duas horas e depois DME (35 ml) foi adicionado calmamente durante 15 minutos, seguido por EtOH (23 mL). Após agitação durante a noite, salmoura e 1 M NaOH (50 mL cada) foram adicionados à reação. Após agitação por uma hora, a mistura da reação foi filtrada através de Celite, enxaguando o sólido com EtOAc. O filtrado foi lavada com 1 N NaOH e salmoura, filtrado através do papel filtro Separador de Fase, e concentrado, rendendo o produto bruto, que foi levado para a próxima etapa sem purificação adicional (12,8 g, 107% rendimento).

Etapa A2. Preparação de (3R,5R)-5-(3-fluorofenil)pirrolidin-3-ol: (R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)-5-(3-fluorofenil)-3,4-di-hidro-2H-pirrol (5,0 g, 17,0 mmols) foi dissolvido em 50 mL de metanol e 10 mL AcOH e resfriado para -40°C. NaBH₄ (1,6 g, 43 mmols) foi adicionado calmamente em pequenas porções. A reação foi permitida a aquecer para a temperatura ambiente. A maioria do solvente foi removida pela evaporação giratória. A reação foi tomada em 200 mL de EtOAc, lavada com 1 N NaOH, e filtrada através do papel filtro Separador de Fase, e concentrada. O produto bruto foi tomado em 20 mL de 2 N HCI em dioxano. A reação foi concentrada, tomada em 200 mL de EtOAc, lavada com 1 N NaOH, filtrada, e concentrada, rendendo o produto bruto, que foi levado para a próxima etapa sem purificação adicional (2,93 g, 95% rendimento).

Etapa A3. Preparação de 2-(3-fiuorofenil)-4-hidroxípirrolidina-1carboxilato de (2R,4R)-terc-butíla: à uma mistura de (3R,5R)-5-(3-fluorofenil)pÍrrolidin-3-ol (3,4 g, 18,8 mmols), dicarbonato de di-terc-butila (4,91 g, 22,5 mmols), e PS-DMAP (2,29 g, 18,8 mmols) foram adicionados 100 mL

63/116 de DCM e 50 mL de THF, e a reação foi deixada parada por uma semana com tratamento de sonicação periódico. A mistura foi filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia em coluna de silica, eluição com 2-10% MeOH/DCM para produzir o produto bruto (4 g, 76% rendimento).

Etapa A4. Preparação de 2-(3-fluorofenil)-4-oxopirrolidina-1 carboxilato de (R)-terc-butila: 2-(3-fluorofenil)-4-hidroxipirrolidína-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-Butíla (1,4 g, 4,98 mmols) e periodinano de DessMartin (2,53 g, 5,97 mmols) foram misturados em 50 mL de DCM e agitados a temperatura ambiente durante a noite. Para o processamento, 20 mL 1N NaOH foram adicionados à reação, e agitados por 30 minutos, seguido pela adição de 20 mL salmoura. A mistura da reação foi extraída com algumas porções de DCM. Os extratos orgânicos combinados foram filtrados através de um papel filtro Separador de Fase, concentrados, e purificados por cromatografia de fase reversa, eluição com 20-70% acetonitrila/água para produzir o produto como óleo amarelo (600 mg, 43% rendimento.)

Etapa A5. Preparação de 4,4-difluoro-2-(3-fluorofenii)pÍrrolidina-

1-carboxilato de (R)-terc-butila: 2-(3-fluorofenil)-4-oxopirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (200 mg, 0,72 mmols) e Trifluoreto de Bis(2metoxietil)aminoenxofre (238 mg, 1,07 mmols) foram misturados em 25 mL DCM e agitados a temperatura ambiente durante a noite. Para o processamento, 5 mL 1N NaOH foram adicionados e a reação agitada por 30 minutos. A reação foi filtrada através de Celite, enxaguando com DCM. Salmoura (2 mL) foi adicionada ao filtrado e a mistura foi filtrada através de uma frita de vidro de Separador de Fase Biotage , lavando com algumas porções de DCM. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados e purificados por cromatografia de fase reversa, eluição com 20-90% acetonitrila/água para produzir o produto como óleo claro (180 mg, 83%).

Etapa A6. Preparação de (R)-4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidina: ao 4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de (R) tercbutila (180 mg, 0,6 mmol) em um tubo de reação de pressão foi adiciona uma solução de HCI (2 mL, 4 N dioxano, 8 mmols), depois a reação foi vedada e aquecida a 60°C por 4 horas. Para o processamento, a reação foi

64/116 derramada em uma mistura de gelo e 1 M NaOH, e extraída com algumas porções de EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram filtrados através de um papel filtro Separador de Fase e concentrados, rendendo o produto final como óleo claro, que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

Etapa B: Preparação de (R)--5-(4,4-difluoro 2 (3 fluorofenil)pirrolídin-1 -ippírazolfl ,5-a]pirimidin-3-amina: Preparada de acordo com o método de Preparação B, substituindo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina na Etapa 1 com (R)-4,4 difluoro 2 -(3-fluorofenil)-pirrolidina.

Etapa C: Preparação de (R)-N-(5-(4,4-difluoro-2-í3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida: A uma solução de DCM (0,7 mL) de (R)-5-(4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pÍrimídin-3-amina (25 mg, 0,074 mmol), foi adicionado CDI (18 mg, 0,11 mmol) a temperatura ambiente em uma porção. Após a agitação por duas horas, o cloridrato de azetidin-3-ol (16 mg, 0,15 mmol) foram adicionados em uma porção, seguido pela adição de DIEA (0,039 mL, 0,22 mmol). A reação foi agitada durante a noite, depois concentrada, e o resíduo foi direta mente purificado por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 0 a 45% acetonitrila/água para produzir o produto final como um óleo amarelado (15 mg, 48% rendimento). MS (apci) m/z = 433,1 (M+H).

(R)-N-(5-(2-f2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolí1,5alpinmidin-3-il)3-hidroxiazetÍdina-1-carboxamida

Etapa A: Preparação de tR)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-

1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina: preparada de acordo com o método de Preparação B, substituindo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina na Etapa 1 com (R)-2-(2-cloro-5-fluorofeníl)pirrolidina.

65/116

Etapa B: Preparação de (R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidina: preparada pelo método da Preparação A, substituindo 2-bromo-1,4difluorobenzeno com 2-bromo-1-cloro-4-fluorobenzeno na Etapa A.

Etapa C: Preparação de (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidÍn-3-ii)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida: a uma solução de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (30 mg, 0,090 mmol) foi adicionado CDI (29 mg, 0,18 mmol) a temperatura ambiente em uma porção. Após agitação por duas horas, o cloridrato de azetidin-3-ol (20 mg, 0,18 mmol) foi adicionado em uma porção, seguido pela adição de DIEA (0,047 mL, 0,27 mmol). A reação foi agitada por 5 minutos, antes, esta foi concentrada e diretamente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 50% acetonitrila/água para produzir o produto final como um pó espumante amarelado (33 mg, 85% rendimento). MS (apci) m/z = 431,1 (M+H).

(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolH,5a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida

A uma solução de (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetÍdina-1-carboxamida (11,1 mg, 0,0258 mmol) em metanol (1 mL) a temperatura ambiente foi adicionado ácido suifúrico em metanol (258 pL, 0,0258 mmol). A solução resultante foi agitada por 30 minutos depois concentrada para fornecer sulfato de (R) N(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pÍrrolÍdin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidÍn-3-il)-3hidroxiazetidina-1-carboxamida (10 mg, 0,0189 mmol, 73,4% rendimento) como um sólido amarelo.

Exemplo 9

66/116

(R)-N(5(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pinmidin3il)morfolina-4-carboxamida

Etapa A: Preparação de (R)-5R2-(3fluorofenil)pirrolidin-1il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina: preparada de acordo com o método de Preparação B, substituindo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina na Etapa A com (R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidina.

Etapa B: Preparação de (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1il)pirazol[1 ,5-a1pirimidin-3-iI)morfo]jna-4-carboxamida: a uma solução de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirro!idin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3amina (50 mg, 0,17 mmol) foi adicionado CDI (41 mg, 0,25 mmol) a temperatura ambiente em uma porção. Após agitação por duas horas, morfolina (22 mg, 0,25 mmol) foi adicionada em uma porção. A reação foi agitada por 5 minutos, antes esta foi concentrada e diretamente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 54% acetonitrila/água para produzir o produto final como um pó espumante amarelado (69 mg, 100% rendimento). MS (apci) m/z = 411,2 (M+H).

Exemplo 10

F

OH

N-(5-(2-(3-fluorofenÍI)-2-metilpirrolidin-1-il)pirazoiri,5-a]pirimidin3-il)-3-hídroxÍazetidina-1-carboxamida

Etapa A: Preparação de 4-(3-fluorofenil)-4-oxobutilcarbamato de terc-butila: em um frasco de fundo redondo foram carregados 2-oxopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (2,2 g, 11,9 mmols) e THF (25 mL). A

67/116 mistura foi resfriada para -78°C primeiro, seguido pela adição lenta de brometo de magnésio de (3-fluorofenila) (17,8 mL, 17,8 mmols, 1,0 M solução em THF) durante 15 minutos. A mistura foi agitada por 3 horas, durante este tempo a temperatura do banho aumentou de -78°C a -10°C. A reação foi resfriada rapidamente pela adição gota a gota de 1N HCl (2 mL) e aquecida para a temperatura ambiente, seguido pela adição de EtOAc e água. Após a separação de uma camada orgânica, a camada aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na₂SO₄ e concentradas para produzir o produto como um óleo claro.

Etapa B: Preparação de 5-(3-fluorofenil)-3,4-di-hidro-2H-pirrol: O 4-(3-fluorofenil)-4-oxobutilcarbamato de terc-butila bruto foi dissolvido em 10 mL CH₂CI₂ primeiro, seguido pela adição de 10 mL 4N HCl (dioxano). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas e filtrada, resultando no sal de HCl do produto desejado como um sólido branco (~ 2 g). Para obter um produto de base livre, EtOAc e a solução de NaHCO₃ saturada (aquosa) foram adicionados ao sal de HCl do produto. Após a separação da camada orgânica, a camada aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na₂SO₄ e concentrados para render 5-(3-fluorofenil)-3,4-di-hidro-2H-pirrol (1,46g, 75%).

Etapa C: Preparação de 2-(3-fluorofenÍI)-2-metilpirrolidina: uma solução de 5-(3-fluorofenil)-3,4-di-hidro-2H-pirrol (6,1 g, 37,4 mmols) em 100 mL de THF foi resfriada para -78°C, e eterato de dietil de trifluoreto de boro (9,47 mL, 74,8 mmols) foi adicionado gota a gota durante 5 minutos. A mistura da reação nebulosa resultante foi agitada a -78°C por 40 minutos. MeLi (1,6 M em dietil éter, 46,7 mL, 74,8 mmols) foram adicionados gota a gota durante 10 minutos. A mistura foi agitada a -78°C por mais 2 horas, depois aquecida para a temperatura ambiente durante a noite. Para o processamento, água e EtOAc foram adicionados à mistura da reação, e a camada aquosa foi acidificada com solução de HCl. Após a separação e descarte da camada orgânica, a camada aquosa foi basificada com NaOH (6 N, aquosa) para o pH = 12 e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na₂SO₄ e concentrados para

68/116 pegar uma mistura do produto desejado (2-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolidina) e material de partida (4,3 g, 1,3:1 do produto desejadoimaterial de partida, 37% rendimento). O produto bruto foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional.

Etapa D: Preparação de 5-(2-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-1il)pirazol[1,5-alpirimidin-3-amina: preparada de acordo com o método de Preparação B, substituindo (R)-2~(2,5-difluorofenil)pirrolidtna na Etapa 1 com

2-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolidina.

Etapa E: Preparação de N-(5-(2-(3-fluorofenil)-2-metilpÍrroÍidÍn-

1-il)pirazol[1, 5-a~|p irim id in-3-il)--3-h id roxiazetid ina-1-carboxamida: a uma solução de DCM (0,7mL) de 5-(2-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-1 -il)pirazol[1,5a]pirimidín-3-amina (25 mg, 0,08 mmol) foi adicionado CDI (20 mg, 0,12 mmol) a temperatura ambiente em uma porção. Após agitação por uma hora, cloridrato de azetidin-3-ol (20 mg, 0,12 mmol) foram adicionados em uma porção, seguido pela adição de DIEA (0,028 mL, 0,16 mmol). A reação foi agitada por 30 minutos, antes, esta foi concentrada e diretamente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 0 a 60% acetonitrila/água para produzir o produto final como um óleo amarelado (18 mg, 55% rendimento). MS (apci) m/z = 411,2 (M+H).

(R)-N-(5-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidÍn-1-il)pirazolf1,5alpirimidin-3-il)-3-hidroxiazetid ina-1-carboxamida

Etapa A: Preparação de (R)-5-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)pÍrrolÍdin1 -il)pirazol[1,5-a1pirimidin-3-amina: preparada de acordo com o método de Preparação B, substituindo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina na Etapa A com (R)-2-(3-cloro-5-fluorofenÍI)pirrolidina.

Eta pa B: Preparação de (R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)pírrolidina:

69/116 preparada pelo método da Preparação A, substituindo 2-bromo-1,4difluorobenzeno com 1-bromo-3-cloro-5 fluorobenzeno na etapa A.

Etapa C: Preparação de (R)-N-(5-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirroli din-1-il)pirazol[1 .S-alpirimidín-S-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida: a uma solução de DCM (0,7mL) de (R)-5-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (20 mg, 0,06 mmol, preparada como descrito no parágrafo seguinte), foi adicionado CDI (20 mg, 0,12 mmol) a temperatura ambiente em uma porção. Após agitação por duas horas, cloridrato de azetÍdín-3-ol (20 mg, 0,18 mmol) foram adicionados em uma porção, seguido pela adição de DIEA (0,032 mL, 0,18 mmol). A reação foi agitada durante a noite, antes, esta foi concentrada e diretamente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 0 a 60% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido (29 mg, 74% rendimento). MS (apci) m/z = 431,2 (M+H).

(R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1il)pírazol[1.5-alpirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida

Etapa A: Preparação de (R)-5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazoiri .5-a]pirimÍdin-3-amina: preparada de acordo com o método de Preparação B, substituindo (R)-2-(2,5~difluorofenil)pirrolidina na Etapa A com (R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidina.

Etapa B: Preparação de (R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidina: preparada pelo método da Preparação A, substituindo 2-bromo-1,4difluorobenzeno com 2-bromo-1-(difluorometil)-4-fluorobenzeno na etapa A.

Etapa C: Preparação de (R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidina-1carboxamida: a uma solução de DCM (0,6mL) de (R)-5-(2-(2-(difluorometil)~

70/116

5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (10 mg, 0,028 mmol, preparada como descrito no parágrafo seguinte), foi adicionado CDI (9 mg, 0,056 mmol) a temperatura ambiente em uma porção. Após agitação por duas horas, cloridrato de azetidin-3-ol (6 mg, 0,056 mmol) foi adicionado em uma porção, seguido pela adição de DIEA (0,015 mL, 0,084 mmol). A reação foi agitada durante a noite, antes, esta foi concentrada e direta mente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 0 a 50% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido. MS (apci) m/z = 447,2 (M+H).

Exemplo 13

F (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1il)pirazol[1,5-alpirimidm-

3-il)morfolina-4-carboxamida

A uma solução de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(2,5 difluorofenil)pirrolidin-1“il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparação B; 30 mg, 0,095 mmol) foi adicionado CDI (31 mg, 0,19 mmol) a temperatura ambiente em uma porção. Após agitação por duas horas, morfoíina (17 mg, 0,19 mmol) foi adicionada em uma porção. A reação foi agitada por 5 minutos, antes, esta foi concentrada e diretamente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 55% acetonitrila/água para produzir o produto final como um pó espumante amarelado (37 mg, 91% rendimento). MS (apci) m/z = 429,2 (M+H).

Exemplo 14

OH (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pÍrazol[1,5

71/116 a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida

A uma solução de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(2,5difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparação B; 30 mg, 0,095 mmol) foi adicionado CDI (31 mg, 0,19 mmol) a temperatura ambiente em uma porção. Após agitação por duas horas, (S)-pirrolidin-3-ol (17 mg, 0,19 mmol) [comprado da Suven Life Sciences] foi adicionado em uma porção. A reação foi agitada por 5 minutos, antes, esta foi concentrada e diretamente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 0 a 50% acetonitríla/água para produzir o produto final como um pó espumante amarelado (30 mg, 74% rendimento). MS (apci) m/z = 429.2 (M+H).

Exemplo 14A

OH sulfato de (S)-N-(5-((R )-2-(2,5-d if luorofenil) pi rrolidin-1-il) pi razol[1,5-alpirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida

A uma solução de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pÍrrolÍdin-1il)pirazol[1,5-a]pirimidÍn-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida (4,5 mg, 0,011 mmol) em metanol (1 mL) a temperatura ambiente foi adicionado ácido sulfúrico em MeOH (105 pL, 0,011 mmol). A solução resultante foi agitada por 30 minutos depois concentrada para fornecer sulfato de (S)-N-(5-((R)-2(2,5-difluorofeníl)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolídina-

1-carboxamída (5,2 mg, 0,0099 mmol, 94 % rendimento) como um sólido amarelo.

Exemplo 15

F

72/116 (3R.4R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolí1,5alpirimidln-3-il)-3,4-di-hidroxipirrol id ina-1 -carboxamida

A uma solução de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amÍna (Preparação B; 26 mg, 0,08 mmol) foi adicionado CDI (27 mg, 0,16 mmol) a temperatura ambiente em uma porção. Após agitação por duas horas, (3R,4R)-pirrolidina-3,4-diol (17,3 mg, 0,16 mmol) [obtida a partir da desproteção de benzil do (3R,4R)-1benzilpirrolidina-3,4-diol comercialmente disponível] foi adicionada em uma porção. Poucas gotas de DMSO foram adicionadas para obter uma solução de reação clara. A reação foi agitada por 5 minutos, antes, esta foi concentrada e diretamente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 0 a 45% acetonitrila/água para produzir o produto final como um pó espumante amarelado (27 mg, 74% rendimento). MS (apci) m/z = 445,2 (M+H).

(R)-N-(5-(2-(2,5--difluorofenil)pirrolÍdin-1-il)pirazoiri,5-a]pirimidin3-il)-3-metoxiazetidina-1-carboxamida

A uma solução de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -Ü)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparação B; 30 mg, 0,095 mmol) foi adicionado CDI (31 mg, 0,19 mmol) a temperatura ambiente em uma porção. Após agitação por duas horas, 2,2,2-trifluoroacetato de 3metoxiazetidina (38 mg, 0,19 mmol) [obtido a partir da desproteção N do 3metoxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila comercialmente disponível usando TFA em DCM] foi adicionada em uma porção, seguido pela adição de DIEA (0,050 mL, 0,29 mmol). A reação foi agitada por 5 minutos, antes, esta foi concentrada e diretamente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 0 a 55% acetonitrila/água para produzir o produto final

73/116 como um pó espumante amarelado (34 mg, 83% rendimento). MS (apci) m/z = 429,2 (M+H).

Exemplo 16A sulfato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5alpirim id in-3-il)-3-metoxiazetidína-1-carboxamida

A uma solução de(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1il)pirazol[1,5-a]pirÍmídin-3-il)-3-metoxiazetidina-1-carboxamida (6,2 mg, 0,014 mmol) em metanol (1 mL) a temperatura ambiente foram adicionados ácido sulfúrico em metanol (145 pL, 0,014 mmol). A solução resultante foi agitada por 30 minutos depois concentrada para fornecer sulfato de (R)-N-(5-(2-(2,5d ifluorofenil)pirrolidin-1-il)pÍrazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metoxiazetidina-1-carboxamida (7,2 mg, 0,014 mmol, 94 % rendimento) como um sólido amarelo.

Exemplo 17

HO (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pÍrTolidín-1-ÍI)pirazoiri,5-alpirimidin3-íl)-3-hídróxí-3-metilazetidina-1-carboxamida

A uma solução de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparação B; 30 mg, 0,095 mmol) foi adicionado CDI (31 mg, 0,19 mmol) a temperatura ambiente em uma porção. Após agitação por duas horas, 3-metilcloridrato de 3metoxiazetidina de azetidin-3-ol (26 mg, 0,19 mmol) [obtida a partir da desproteção de N do 1-benz-hidril-3-metilazetidin-3-ol comercialmente disponível sob condições de hidrogenação facilitadas pelo Pd(OH)₂ em EtOH e 1%

74/116

TFA] foi adicionado em uma porção, seguido pela adição de DIEA (0,050 mL, 0,29 mmol). A reação foi agitada por 5 minutos, antes, esta foi concentrada e diretamente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 0 a 50% acetonitrila/água para produzir o produto final como um pó espumante amarelado (27 mg, 66% rendimento). MS (apci) m/z = 429,2 (M+H).

sulfato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-3-hidróxi-3-metilazetidina-1-carboxamida

A uma solução de (R)-N-(5-(2-(2,5-dÍfluorofenil)pirrolidin-1 il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidróxÍ-3-metilazetidina-1-carboxamida (3,1 mg, 0,0072 mmol) em metanol (1 mL) a temperatura ambiente foi adicionado ácido sulfúrico em metanol (145 pL, 0,014 mmol). A solução resultante foi agitada por 30 minutos depois concentrada para fornecer o sulfato de (R)-N(5-(2-(2,5-dÍfluorofenil)pirrolidin-1-Íl)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-ÍI)-3-hidróxi-3metilazetidina-1-carboxamida (3,3 mg, 0,0063 mmol, 87 % rendimento) como um sólido amarelo.

cloridrato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazoiri.5-a1pirimÍdin-3-il)-3-hidróxi-3iTietilazetidÍna-1-carboxamida

A uma solução de metanol (1 mL) de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirro!idin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidróxi-3-metilazetidina-1carboxamída (10,2 mg, 0,0238 mmol) foi adicionado HCI como uma solução

75/116 em dioxano (30 μΙ_). Após 30 minutos, a reação foi concentrada para fornecer cloridrato de (R) N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-3-hidróxÍ-3-metilazetidina-1-carboxamida (8,3 mg, 0,0179 mmol, 75.0 % rendimento) como um sólido amarelo.

(R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolf1.5-alpirimidin3-il)-3-(4-fluorofenil)ureía

A uma solução de DCM (0,8 mL) de (R )-5-(2-(2,5-d if luorofenil)pirrolÍdin-1-il)pÍrazol[1,5-a]pÍrimidin-3-amina (Preparação B; 25 mg, 0,079 mmol) foram adicionados 1-fluoro-4-tsocianatobenzeno (13 mg, 0,095 mmol) a temperatura ambiente gota a gota, seguido pela adição de DIEA (0,028 mL, 0,16 mmol). A reação foi agitada por 90 minutos, antes, esta foi concentrada e diretamente purificada por cromatografia de coluna em silica, eluição com 3:1 EtOAc/hexanos para produzir o produto final como um sólido (30 mg, 84% rendimento). MS (apci) m/z = 453,2 (M+H).

(R)-1-(4-clorofenÍl)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1il)pirazoiri,5-alpirimidin-3-il)ureÍa

Preparado pelo método como descrito no Exemplo 18, substituindo 1-fluoro-4-isocianatobenzeno com 1-cloro-4-isocianatobenzeno, resultando no produto final como um sólido branco fino (33 mg, 89%). MS (apci) m/z = 469,1 (M+H).

76/116

(R)-1 -(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirroÍidin-1-ÍI)pirazoÍ[1,5-a]pirimidÍn3-il)-3-(4-metoxifenil)ureia

Preparado pelo método como descrito no Exemplo 18, substituindo 1-fluoro-4-isocianatobenzeno com 1-metóxÍ-4-isocianatobenzeno, e eluição com primeiro 4:1 EtOAc/hexanos e depois 100% EtOAc durante a etapa de purificação pela cromatografia em coluna de sílica, resultando no produto final como um sólido branco fino (34 mg, 92%), MS (apci) m/z =

465,2 (M+H).

(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofeni0pirroÍidin-1~il)pirazol[1,5a1pirimidin-3-il)-3-metoxiazetidina-1-carboxamida

Etapa A: Preparação de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenit)pirrolídin-

1-il)pirazol[1,5-a1pirimidin-3-amína: preparada de acordo com o método de Preparação B, substituindo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina na Etapa A com (R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidina.

Etapa B: Preparação de (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fÍuorofenil)pírrolidin-1-il)pirazoli1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metoxiazetidina-1-carboxamida: a uma solução de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluoroferHl)pirrolidin-1il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (30 mg, 0,090 mmol) foi adicionado CDI (29 mg, 0,18 mmol) a temperatura ambiente em uma porção. Após agitação por duas horas, 2,2,2-trifluoroacetato de 3-metoxiazetidina (36 mg, 0,18 mmol) [obtido a partir da desproteçao N do 3-metoxiazetidina1 -carboxilato de terc

77/116 butila comercialmente disponível usando TFA em DCM] foi adicionado em uma porção, seguido pela adição de DIEA (0,047 mL, 0,27 mmol). A reação foi agitada por 5 minutos, antes, esta foi concentrada e diretamente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 60% acetonitrila/água para produzir o produto final como um pó espumante amarelado (36 mg, 89% rendimento). MS (apci) m/z = 445,2 (M+H).

Exemplo 22

HO (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrol!din-1-il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-3-hidróxi-3-metilazetidina-1-carboxamida

A uma solução de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(2-cloro-5fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (Exemplo 8, Etapa A; 22 mg, 0,066 mmol) foi adicionado CDI (22 mg, 0,13 mmol) a temperatura ambiente em uma porção. Após agitação por duas horas, 3-metilcloridrato de 3-metoxiazetidina de azetidin-3-ol (18 mg, 0,13 mmol) foi adicionado em uma porção, seguido pela adição de DIEA (0,035 mL, 0,20 mmol). A reação foi agitada por 5 minutos, antes, esta foi concentrada e diretamente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 50% acetonitrila/água para produzir o produto final como um pó espumante amarelado (21 mg, 71% rendimento). MS (apci) m/z - 445,2 (M+H).

Exemplo 23 o

(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenÍI)pirrolidÍn-1-il)pirazolí1,5alpÍrimidin-3-il)morfolina-4-carboxamída

Preparada de acordo com o método de Exemplo 22, substituin

78/116 do (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pÍrazol[1,5-a]pirimidin-3-amina com morfolina para produzir o produto como um pó espumante amarelado (26 mg, 76% rendimento). MS (apci) m/z = 445,1 (M+H).

4-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenÍI)pírrolidin-1-il)pirazol[1,5a1pirimidÍn~3-ilcarbamoÍI)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila

Preparado de acordo com o método de Exemplo 22, substituindo (R)-5-(2-(2-cloro5--fluorofenil)pirrolidin-1il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3. 10 amina com 2-metilpiperazÍna-1-carboxilato de (S)-terc-butila para produzir o produto como um pó espumante amarelado (47 mg, 80% rendimento). MS (apci) m/z - 558,1 (M+H).

cloridrato de (S)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofeníl)pirroÍidin-1 ii)pirazol[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-metilpiperazina-1-carboxamida

Ao 4-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-Ílcarbamoil)-2-metilpiperazÍna-1 carboxilato de (S)-terc-butila (Exemplo 24; 47 mg, 0,084 mmol), foi adicionado 1 mL da solução de 4 N 20 HCI (dioxano) e agitada a temperatura ambiente por 10 minutos. A reação foi concentrada, tratada com éter, e filtrada, resultando no sal de HCI do produto final como um pó bege fino. MS (apci) m/z = 458,1 (M+H).

Exemplo 26

79/116

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazoiri ,5-alpirimidin3-ÍI)-4-Ísopropilpiperazina-1-carboxamida

A uma solução de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol(1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparação B; 30 mg, 0,095 mmol) foi adicionado CDI (31 mg, 0,19 mmol) a temperatura ambiente em uma porção. Após agitação por duas horas, 1-isopropilpiperazina (24 mg, 0,19 mmol) foi adicionada em uma porção. A reação foi agitada por 5 minutos, antes, esta foi concentrada e diretamente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 45% acetonitrila/água para produzir o produto final como um pó espumante amarelado (40 mg, 90% rendimento). MS (apci) m/z ~ 470,1 (M+H).

(R)-N-(5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-ÍI)pirazol[1,5-alpirimidin3-i l)-4-eti I piperazin a-1-carboxamida

Preparada pelo método como descrito no Exemplo 26, substituindo 1-isopropilpiperazina com 1-etilpiperazina, resultando no produto final como um sólido amarelado (40 mg, 92%). MS (apci) m/z = 456,1 (M+H).

Exemplo 28

80/116

(R)-N-(5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazoiri ,5-a]pirimidin 3-il)-4-metilpiperazina-1-carboxamida

Preparada pelo método como descrito no Exemplo 26, substituindo 1-isopropilpiperazina com 1-metilpiperazina, resultando no produto final como um sólido amarelado (38 mg, 90%), MS (apci) m/z = 442,2 (M+H).

cloridrato de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperazina-1-carboxamida

A uma solução de metanol (1 mL) de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pÍrrolÍdin-1-il)pirazol[1,5-a]pÍrimÍdin-3-il)-4-metilpiperazina-1-carboxamida foi adicionado HCl como uma solução em dioxano (30 pL). Após 30 minutos, a reação foi concentrada para fornecer cloridrato de (R)-N-(5-(2(2_l5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-ÍI)-4-metilpiperazina-1carboxamida como um sólido amarelo.

N-(5-((R)-2--(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazoin .5-alpirimidin3-il)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida

Preparada pelo método como descrito no Exemplo 26, substi

81/116 tuindo 1-isopropilpiperazina com 2,6-dimetilpiperazina [predominantemene cis, Aldrich], resultando no produto final como um sólido amarelado (34 mg, 78%). MS (apci) m/z = 456,2 (M+H).

Exemplo 30

4-(5-((R)~2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1.5-a]pirimidin3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazina-1 -carboxilato de (S)-terc-butila

Preparado pelo método como descrito no Exemplo 26, substituindo 1-isopropilpiperazina com 2-metÍlpÍperazina-1-carboxilato de (S)-tercbutila, resultando no produto final como um sólido amarelado (47 mg, 90%). MS (apci) m/z = 542,2 (M+H).

Exemplo 31 cloridrato de (S)-N-(5-((R)-2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1.5-a1pirimidin-3-iÍ)-3-metilpiperazina-1 -carboxamida

Ao 4-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5~a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (Exemplo 30; 47 mg, 0,087 mmol), foi adicionado 1 mL da solução de 4 N HCI (dioxano) e agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi concentrada, tratada com éter, e filtrada, resultando no sal de HCI do produto final como um pó amarelado fino. MS (apci) m/z = 442,2 (M+H).

Exemplo 32

82/116

(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a1pirimidin-3il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida

A uma solução de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-annina (Exemplo 6, Etapa A; 50 mg, 0,17 mmol) foi adicionado CDI (41 mg, 0,25 mmol) a temperatura ambiente em uma porção. Após agitação por duas horas, cloridrato de azetidin-3-ol (28 mg, 0,25 mmol) foi adicionado em uma porção, seguido pela adição de DIEA (0,059 mL, 0,34 mmol). A reação foi agitada por 5 minutos, antes, esta foi concentrada e diretamente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 55% acetonitrila/água para produzir o produto final como um pó espumante amarelado (64 mg, 96% rendimento). MS (apci) m/z = 397,2 (M+H).

1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazoiri,5-a1pirimidin-3ilcarbamoipciclopropanocarboxilato de (R)-metila

A uma mistura de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparação B; 43 mg, 0,14 mmol), ácido 1(metoxicarbonil)ciclopropanocarboxílico (24 mg, 0,16 mmol), e HATU (62 mg, 0,16 mmol) foi adicionado 0,7 mL de DMF para fazer uma solução. Após o resfriamento em um banho de gelo por 10 minutos, DIEA (0,053 mL, 0,30 mmol) foi adicionado a uma reação gota a gota. A reação foi permitida a aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada por 10 minutos. A mistura da reação foi diluída com EtOAc (15 mL), lavada com água, salmoura (5 mL

83/116 cada), concentrada, e purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 72% acetonitrila/água para produzir o produto final como um pó espumante amarelado (36 mg, 60% rendimento). MS (apci) m/z = 442,2 (M+H).

Exemplo 34

OH

F ácido (R)-1-(5-(2-(2,5-dífluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazoiri ,5-alpirimidin-3-ilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico

1-(5-(2-(2₁5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3ilcarbamoiljciclopropanocarboxílato de (R)-metila (Exemplo 33; 24 mg, 0,054 mmol), foi dissolvido em um solvente de mistura de THF/MeOH/água (0,3/0,3/0,2 mL), seguido pela adição de mono-hidrato de hidróxido de lítio (6 mg, 0,14 mmol). Após agitação a temperatura ambiente por cinco horas, a mistura da reação foi diluída com água (15 mL), acidificada com 1N HCI (aquosa) para o pH - 3, e filtrada, resultando no produto final como um sólido branco fino (19 mg, 82% rendimento). MS (apci) m/z = 428,2 (M+H).

Exemplo 35

F (S)-N-(5-((R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazoin ,5a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida

A uma solução de DCM (0,6 mL) de (R)-5-(2-(3-cloro-5fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (Exemplo 11, Etapa A; 20 mg, 0,06 mmol), foi adicionado CDI (20 mg, 0,12 mmol) a temperatura ambiente em uma porção. Após agitação por duas horas, (S)-pirrolidin-3-ol

84/116 (16 mg, 0,18 mmol) foram adicionados em uma porção. A reação foi agitada durante a noite, antes, esta foi concentrada e direta mente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 0 a 60% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido (50 mg, 83% rendimento). MS (apci) m/z = 445,2 (M+H).

Exemplo 36 _F' 'OH (R)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1il)pirazoiri,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipÍrrolidina-1-carboxamida

Etapa A: Preparação de (R)-5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a1pirimÍdin-3-amÍna: preparada de acordo com o método de Preparação B, substituindo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina na Etapa 1 com (R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidina.

Etapa B: Preparação de (R)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazoiri ,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1carboxamida: a uma solução de DCM (0,6 mL) de (R)-5-(2-(2-(difluorometil)-

5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (10 mg, 0,028 mmol, preparada como descrito no parágrafo seguinte), foi adicionado CDI (9 mg, 0,056 mmol) a temperatura ambiente em uma porção. Após agitação por duas horas, (S)-pirrolidin-3-ol (8 mg, 0,084 mmol) foi adicionado em uma porção. A reação foi agitada durante a noite, depois concentrada e diretamente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 0 a 50% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido (9 mg, 69%). MS (apci) m/z = 461,2 (M+H).

Exemplo 37

85/116

(S)-N-(5-('(R)2(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrohdin-1il)pirazol[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida

Preparada pelo método como descrito no Exemplo 36, substituindo (S)-pirrolidin-3-ol com (R)-pirrolidin-3-ol, resultando no produto final como um sólido (12 mg, 89%). MS (apci) m/z = 461,2 (M+H).

(R)-N-(5-(2-(2-(difluorometÍI)-5-fluorofenil)pirrolidin-1íl)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-ÍI)-4-hidroxipiperidina1-carboxamida

Preparada pelo método como descrito no Exemplo 36, substituindo (S)-pirrolidrn-3-ol com piperidin-4-ol, resultando no produto final como um sólido (11 mg, 80%). MS (apci) m/z = 475,2 (M+H).

(R)-N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pÍrrolidin-1il)pirazol[1,5-alpÍrimidÍn-3-il)-3-hidroxipiperidina-1-carboxamida

Preparado pelo método como descrito no Exemplo 36, substituindo (S)-pirrolidin-3-ol com cloridrato de (R)-piperidin-3-ol (seguido pela adição de 3 equivalentes de DIEA), resultando no produto final como um sólido (10 mg, 74%). MS (apci) m/z = 475,2 (M+H).

86/116

(S)-N-(5((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1il)pirazol[1,5-a1pirimidín-3-il)-3-hidroxipiperídina-1-carboxamida

Preparada pelo método como descrito no Exemplo 36, substituindo (S)-pirrolidin-3-ol com cloridrato de (S)-piperidin-3-ol (seguido pela adição de 3 equivalentes de DIEA), resultando no produto final como um sólido (11 mg, 80%). MS (apci) m/z = 475,2 (M+H).

(R)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5 alpirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida

A uma solução de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(2-cloro-5fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (10 mg, 0,030 mmol, preparada como descrito no Exemplo 8) foi adicionado CDl (10 mg, 0,06 mmol) a temperatura ambiente em uma porçâo. Após agitação por duas horas, (S)-pÍrrolidin-3-ol (5 mg, 0,06 mmol) foi adicionado em uma porção. A reação foi agitada a temperatura ambiente por 20 horas, antes, esta foi concentrada e diretamente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 50% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido (9 mg, 67% rendimento). MS (apci) m/z = 445,2 (M+H).

Exemplo 42

87/116

(R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofeniQpirrolidin-1 -il)pirazolf 1,5a1pirimidin-3-il)-4-hidroxipiperidina-1-carboxamida

Preparada pelo método como descrito no Exemplo 41, substituindo (S)-pirrolidin-3-ol com piperidin-4-ol, resultando no produto final como um sólido (8 mg, 60%), MS (apci) m/z = 459,2 (M+H).

(R)-N-(5-((RE2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazoiri ,5alpirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidina-1“Carboxamida

Preparada pelo método como descrito no Exemplo 41, substituindo (S)-pirrolidin-3-ol com cloridrato de (R)-piperidin-3-ol (seguido pela adição de 3 equivalentes de Dl EA), resultando no produto final como um sólido (9,4 mg, 69%). MS (apci) m/z = 459,1 (M+H).

(Sl-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5a1pirimidin-3-iD-3-hidroxipiperidina-1-carboxamida

Preparado pelo método como descrito no Exemplo 41, substituindo (S)-pirrolidin-3-ol com cloridrato de (S)-piperidin-3-ol (seguido pela adição de 3 equivalentes de DIEA), resultando no produto final como um sólido (9,3 mg, 68%). MS (apci) m/z = 459,2 (M+H).

88/116

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-ÍI)pirazolF1,5-a1pirimÍdin3-il)pivalamida

Uma solução de DCM (0,5 mL) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirÍmidin-3-amína (Preparação B; 20 mg, 0,063 mmol) foi resfriada em um banho de gelo, seguido pela adição de anidrido piválico (26 mg, 0,14 mmol) e piridina (12 mg, 0,14 mmol) gota a gota. A reação foi permitida a aquecer para a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mistura da reação foi direta mente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 65% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido espumante amarelado (19 mg, 75%). MS (apci) m/z = 400,2 (M+H).

3-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1_l5-alpÍrimidin3-Ílcarbamoil)azetídina-1-carboxilato de (R)-terc-butila

A uma mistura de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (Exemplo 8, Etapa A; 20 mg, 0,06 mmol), ácido 1-(terc-butoxicarbonil)azetidina-3-carboxílico (15 mg, 0,072 mmol), e HATU (28 mg, 0,072 mmol) foi adicionado 0,6 mL de acetonitrila para fazer uma solução. Após o resfriamento em um banho de gelo por 10 minutos, DIEA (0,032 mL, 0,18 mmol) foi adicionado à reação gota a gota. A reação foi permitida a aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada durante a

89/116 noite. A mistura da reação foi diretamente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 70% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido esbranquiçado (19 mg, 61% rendimento). MS (apci) m/z = 515,0 (M+H).

cf₃cooh trifluoroacetato de (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)p!rrolÍdin-1il)pirazol[1,5-a]pirÍmidin-3-il)azetidina-3-carboxamida

Ao (R)-terc-butil 3-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1il)pirazol[1,5 a]pinmidin-3-ilcarbamoil)azetidina1-carboxilato (Exemplo 46; 17 mg, 0,033 mmol), foi adicionado 0,5 mL de solução de TFA 50% em DCM e agitada a temperatura ambiente por 10 minutos. A reação foi concentrada, tratada com éter, e filtrada, resultando no produto final (sal de TFA) como um pó bege fino (12 mg, 88% rendimento). MS (apci) m/z = 415,2 (M+H).

4-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a1pirimidin3-ilcarbamoil)-4-metHpiperidina-1 -carboxilato de (R)-terc butila

A uma mistura de (R)-5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1 il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (Exemplo 8, Etapa A; 25 mg, 0,075 mmol), ácido 1-(terc-butoxÍcarbonil)-4-metilpiperidina-4-carboxílÍco (22 mg, 0,090 mmol), e HATU (34 mg, 0,090 mmol) foi adicionado 0,6 mL de DMF para fazer uma solução. Após 0 resfriamento em um banho de gelo por 10 minutos, DIEA (0,039 mL, 0,23 mmol) foi adicionado à reação gota a gota. A

90/116 reação foi permitida a aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura da reação foi diretamente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 80% acetonitrila/água para produzir o produto final como um pó amarelado (28 mg, 67% rendimento). MS (apci) m/z = 557,1 (M+H).

cloridrato de fR)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofeniÍ)pirrolidin-1il)pirazol[1.5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperidina-4-carboxamida

Ao 4-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila (Exemplo 48; 28 mg, 0,05 mmol), foi adicionado 1 mL da solução de 4 N HCI em dioxano e agitada a temperatura ambiente por 10 minutos. A reação foi concentrada, tratada com éter, e filtrada, resultando no produto final (sal de HCI) como um pó bege fino. MS (apci) m/z = 457,1 (M+H).

(R)-N-(5-f2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a1pirimidin3-il)-2-hidróxi-2-metílpropanamida

A uma mistura de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -iljpirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparação B; 25 mg, 0,079 mmol), ácido 2hidróxi-2-metilpropanoico (10 mg, 0,095 mmol), e HATU (36 mg, 0,095 mmol) foi adicionado 0,6 mL de acetonitrila para fazer uma solução. Após o resfriamento em um banho de gelo por 10 minutos, DIEA (0,041 mL, 0,24 mmol) foram adicionados à reação gota a gota. A reação foi permitida a aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura

91/116 da reação foi concentrada, redissolvída em metanol, e purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 55% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido esbranquiçado (21 mg, 66% rendimento). MS (apci) m/z = 402,2 (M+H).

Exemplo 51

F₃C (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolf1.5-alpirimidin3-il)-1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida

A uma mistura de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparação B; 25 mg, 0,079 mmol), ácido 1(trifluorometil)ciclopropanocarboxilico (15 mg, 0,095 mmol), e HATU (36 mg, 0,095 mmol) foi adicionado 0,6 mL DMF para fazer uma solução. Após o resfriamento em um banho de gelo por 10 minutos, DIEA (0,041 mL, 0,24 mmol) foi adicionado à reação gota a gota. A reação foi permitida a aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura da reação foi diluída com EtOAc (15 mL), lavada com água e salmoura (5 mL cada), concentrada, e purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 72% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido bege (23 mg, 63% rendimento). MS (apci) m/z = 452,2 (M+H).

Exemplo 52

N (R)-1-ciano-N (5 (2 (2 5-όίίΙυοΓθίοπίΙ)ρΐΓΓθΙ^ιπ-1-ιΙ)ρΐΓ3ζοΙ[1,5a1pirimidin-3-il)ciclopropanocarboxamida

Preparado pelo método como descrito no Exemplo 51, substituindo ácido 1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxílico com ácido 1-cianociclopropanocarboxilico, para fornecer o produto final como um sólido branco (18

92/116 mg, 56% rendimento). MS (apci) m/z = 409,2 (M+H).

(R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5a1pirimidin-3-il)-2metilpirrolidina-2-carboxamida

A uma mistura de (R)-5-(2-(2,5-difluorofeml)pirrolidin1il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparação B; 25 mg, 0,079 mmol), ácido (R)-1(terc-butoxicarbonil)-2-metilpirrolidina-2-carboxilico (22 mg, 0,095 mmol), e HATH (36 mg, 0,095 mmol) foi adicionado 0,6 mL DMF para fazer uma solução. Após o resfriamento em um banho de gelo por 10 minutos, DIEA (0,041 mL, 0,24 mmol) foi adicionado à reação gota a gota. A reação foi permitida a aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura da reação foi diluída com EtOAc (15 mL), lavada com água e salmoura (5 mL cada), concentrada, e purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 68% acetonitrila/água para produzir o produto N-Boc-protegido, 2-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -iljpirazol[1,5-a]pirimÍdÍn-3-ilcarbamoil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de (R)-tercbutila, como um sólido bege (32 mg, 73% rendimento). A desproteção foi realizada pela adição de 1 mL de solução de 4 N HCI em dioxano ao produto protegido acima. Após 1 hora a temperatura ambiente, a mistura da reação foi concentrada, tratada com éter (1 mL), e filtrada, resultando no produto final como um sólido esbranquiçado. MS (apci) m/z = 427.2 (M+H).

(R)-N-(5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1.5-alpirimidÍn3-il)-2-fluoro-2-metilpropanamida

93/116

Preparada pelo método como descrito no Exemplo 51, substituindo ácido 1-(trifluorometil)-ciclopropano-carboxílico com ácido 2-fluoro-2metilpropanoico, para fornecer o produto final como um sólido amarelopálido (25 mg, 77% rendimento). MS (apci) m/z = 404,2 (M+H).

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimÍdin3-iÍ)-2-(isopropilamino)tÍazol-4-carboxamida

Preparado pelo método como descrito no Exemplo 51, substituindo ácido 1-(trifluorometil)-ciclopropano-carboxilico com bromídrato de ácido 2-(isopropÍlamino)tiazol-4-carboxílico, para fornecer o produto final como um sólido bege (34 mg, 89% rendimento). MS (apci) m/z = 484,2 (M+H).

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-alpÍrimidin3-il)-2-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propanamida

Preparada pelo método como descrito no Exemplo 51, substituindo ácido 1-(trifluorometil)-ciclopropano-carboxílico com ácido 2-metil-2(1 H-1,2,4-triazol-1-il)propanoico, para fornecer o produto final como um sólido amarelo-pálido (26 mg, 72% rendimento). MS (apci) m/z = 453,1 (M+H).

Exemplo 57

94/116

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrondin-1-il)pirazol[1,5-a1pirimidin3-il)pirazina-2-carboxamida

A uma mistura de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparação B; 25 mg, 0,079 mmol), ácido pirazina-2-carboxilico (12 mg, 0,095 mmol), e HATU (36 mg, 0,095 mmol) foi adicionado 0,6 mL DMF para fazer uma solução. Após o resfriamento em um banho de gelo por 10 minutos, DIEA (0,041 mL, 0,24 mmol) foi adicionado à reação gota a gota. A reação foi permitida a aquecer para a temperatura ambiente e agitada por 10 minutos. A mistura da reação foi diluída com EtOAc (15 mL), lavada com água e salmoura (5 mL cada), concentrada, e purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 65% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido amarelado (31 mg, 93% rendimento). MS (apci) m/z = 422,2 (M+H).

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a1pirimidin3-il)-5-metilpirazina-2-carboxamida

Preparada pelo método como descrito no Exemplo 57, substituindo ácido pirazina-2-carboxilico com ácido de 5-metÍlpirazina-2-carboxílico, para fornecer o produto final como um sólido amarelado (9 mg, 26% rendimento). MS (apci) m/z = 436,2 (M+H).

Exemplo 59

95/116

(R)-N-i 5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazoiri,5-alpirimidin3-il)picolinamida

Preparada pelo método como descrito no Exemplo 57, substituindo o ácido pirazina-2-carboxílico com ácido picolínico, para fornecer o produto final como um sólido amarelado (31 mg, 93% rendimento). MS (apci) m/z = 421,2 (M+H).

(R)-N-(5-f2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidÍn3-il)-6-metiipicolinamida

Preparado pelo método como descrito no Exemplo 57, substituindo ácido pirazina-2-carboxílico com ácido 6-metilpicolínico, para fornecer o produto final como um sólido amarelado (30 mg, 87% rendimento). MS (apci) m/z = 435,2 (M+H).

cloridrato de (R)-N-(5-(2-(2,5difluorofenil)pirrolidin-1-il)piraζοΙ|Ί ,5-alpirimidin-3-il)-6-metilpicolinamida

A uma solução de metanol (1 mL) de (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimÍdin-3-ÍI)-3-metiipicolinamida (10,3 mg, 0,0237 mmol) foi adicionado HCI como uma solução em dioxano (30 pL). Após 30 minutos, a reação foi concentrada para fornecer cloridrato de (R)-N96/116 (5-(2-(2,5-d ifluorofenil)pirrolid in-1 -il)pirazol[1,5-a]pinmidin-3-il)-3metílpicolinamida como um sólido amarelo.

Exemplo 61

Cl (R)-5-cloro-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazoin,5alpirimidin-3-il)picolinamida

Preparada pelo método como descrito no Exemplo 57, substituindo o ácido pirazina-2-carboxilico com ácido 5-cloropicolínico, para fornecer o produto final como um sólido amarelado (24 mg, 67% rendimento). MS (apci) m/z = 455,2 (M+H).

Exemplo 62 ci (R)-4-cloro-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazoiri ,5alpirímidin-3-il)picolinamÍda

Preparada pelo método como descrito no Exemplo 57, substituindo ácido pirazina-2-carboxílico com ácido 4-cloropicolínico, para fornecer o produto final como um sólido bege (30 mg, 83% rendimento). MS (apci) m/z = 455,2 (M+H).

Exemplo 63

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a1pirimidin3-il)-3-metilpicolinamida

97/116

Preparada pelo método como descrito no Exemplo 57, substituindo ácido pirazina-2-carboxílico com ácido 3-metilpicolínico, para fornecer o produto final como um sólido bege (33 mg, 96% rendimento). MS (apci) m/z = 435,2 (M+H).

(R)-N-(5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-alpirimidin3-il)-3-hidróxi-2,2-dimetilpropanamida

Preparada pelo método como descrito no Exemplo 57, substituindo ácido pirazina-2-carboxilico com ácido 3-hidróxi-2,2-dimetilpropanoico, para fornecer o produto final como um sólido amarelo pálido (22 mg, 66% rendimento). MS (apci) m/z = 416,2 (M+H).

(R)-N-(5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazoí[1,5-alpirimÍdin3-il)-1-hidroxiciclopropanocarboxamida

Preparada pelo método como descrito no Exemplo 57, substituindo ácido pirazina-2-carboxílico com ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxilico, para fornecer o produto final como um sólido bege (6 mg, 16% rendimento). MS (apci) m/z = 400,2 (M+H).

(R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidín-1-il)pirazolí1.5-alpirimidin

3-il)-2-metil-2-(metilamino)propanamida

98/116

Preparado pelo método como descrito no Exemplo 57, substituindo ácido pirazina-2-carboxílico com cloridrato de ácido 2-metil-2-(metilamino)propanoico, para fornecer o produto final como um sólido (2 mg, 6% rendimento). MS (apci) m/z = 415,1 (M+H).

Exemplo 67 (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-alpirimidin3-il)pirimidina-2-carboxamida

A uma mistura de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenÍI)pÍrrolidin-1 -iljpirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparação B; 25 mg, 0,079 mmol), ácido pirimidina-2-carboxilico (12 mg, 0,095 mmol), e HATU (36 mg, 0,095 mmol) foi adicionado 0,6 mL DMF. Poucas gotas de DMSO foram adicionadas para obter a solução. Após o resfriamento em um banho de gelo por 10 minutos, DIEA (0,041 mL, 0,24 mmol) foi adicionado à reação gota a gota. A reação foi permitida a aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada por uma hora, depois a 80°C por 16 horas. A reação não alcançou a conclusão antes do processamento. A mistura da reação foi diluída com EtOAc (15 mL), lavada com água e salmoura (5 mL cada), concentrada, e purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 60% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido amarelado claro (3 mg, 9% rendimento). MS (apci) m/z = 422,2 (M+H).

Exemplo 68 (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-alpirimidin-3iDpicolinamida

A uma mistura de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pira99/116 zol[1,5-a]pirimidin-3-amina (Exemplo 6, Etapa A; 30 mg, 0,1 mmol), ácido picolínico (15 mg, 0,12 mmol), e HATU (46 mg, 0,12 mmol) foi adicionado 0,7 mL DMF para fazer uma solução. Após o resfriamento em um banho de gelo por 10 minutos, DIEA (0,053 mL, 0,3 mmol) foi adicionado à reação gota a gota. A reação foi permitida a aquecer para a temperatura ambiente e agitada por 10 minutos. A mistura da reação foi diluída com EtOAc (15 mL), lavada com água e salmoura (5 mL cada), concentrada, e purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 70% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido amarelado (35 mg, 86% rendimento). MS (apci) m/z = 403,2 (M+H).

(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-íl)pirazol[1,5-alpirimidin-3ir)-3-metÍípicolinamida

Preparado pelo método como descrito no Exemplo 68, substituindo ácido picolínico com ácido 3-metilpicolínico, para fornecer o produto final como um sólido (35 mg, 83% rendimento). MS (apci) m/z = 417,2 (M+H).

(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-alpirimidin-3il)-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropíridina-4-carboxamida

Preparado pelo método como descrito no Exemplo 68, substituindo ácido picolínico com ácido 1-metil-2-oxo-1,2-dÍ-hidropiridina-4-carboxílico, para fornecer o produto final como um sólido amarelado (18 mg, 41%

100/116 rendimento). MS (apci) m/z = 433,2 (M+H).

(R)-6-cloro-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidÍn-1-ÍI)pírazolí1,5 alpirimidin-3-il)picolinamida

Preparada pelo método como descrito no Exemplo 68, substituindo (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pÍrrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina com (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pÍrazol[1,5-a]pirimidin-3-amina(Preparação B), e substituindo ácido picolínico com ácido 6-cloropicolínico, para fornecer o produto final como um sólido amarelado (9,1 mg, 31% rendimento). MS (apci) m/z = 455,2 (M+H).

(R)-4-(etilsulfonamido)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1il)pirazol[1,5-alpirimidin-3-il)benzamida

Preparado pelo método como descrito no Exemplo 68, substituindo ácido picolínico com ácido 4-(etilsulfonamido)benzoico, para fornecer o produto final como um sólido amarelado (32 mg, 62% rendimento). MS (apci) m/z = 509,2 (M+H).

101/116 (R)-N-(5-(2-f3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolf1.5-alpirimidin-3il)-1-metíl-1H-pirazol-3-carboxamida

Preparado pelo método como descrito no Exemplo 68, substituindo ácido picolinico com ácido 1-metil-1H-pirazol-3-carboxilico, para fornecer o produto final como um sólido amarelado (32 mg, 78% rendimento). MS (apci) m/z = 406,3 (M+H).

ÍR)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-inpirazol[1,5-alpirimidin-3il)-1 H-pirazol-3-carboxamida

Preparado pelo método como descrito no Exemplo 68, substituindo ácido picolinico com ácido 1H-pirazol-3-carboxilico, para fornecer o produto final como um sólido amarelado (14 mg, 35% rendimento). MS (apci) m/z = 392,2 (M+H).

(R)-N-(542-f3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazoiri ,5-a]pirimidin-3il)-6-metoxipicolinamida

Preparado pelo método como descrito no Exemplo 68, substituindo ácido picolinico com ácido 6-metoxipicolínico, para fornecer o produto final como um sólido amarelado (28 mg, 64% rendimento). MS (apci) m/z =

433,2 (M+H).

Exemplo 75A

102/116

cloridrato de (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazoli1,5a]pirimidin-3-il)-6-metoxipícolinamida

A uma solução de metanol (1 mL) de (R)-N-(5-(2-(3fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-6-metoxipicolinamida (10,1 mg, 0,0234 mmol) foi adicionado HCI como uma solução em dioxano (30 pL). Após 30 minutos, a reação foi concentrada para fornecer cloridrato de (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-6metoxipicolinamida como um sólido amarelo.

(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazoli1 .S-alpirimidin-SiDnicotinamida

A uma mistura de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (Exemplo 6, Etapa A; 30 mg, 0,1 mmol), ácido nicotinico (25 mg, 0,2 mmol), e HATU (77 mg, 0,2 mmol) foi adicionado 0,7 mL DMF para fazer uma solução. Após o resfriamento em um banho de gelo por 10 minutos, DIEA (0,053 mL, 0,3 mmol) foi adicionado à reação gota a gota. A reação foi permitida a aquecer para a temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A mistura da reação foi diluída com EtOAc (15 mL), lavada com água e salmoura (5 mL cada), concentrada, e purificada pela cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 57% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido amarelado (30 mg, 74% rendimento). MS (apci) m/z = 403,2 (M+H).

Exemplo 77

103/116

(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazoiri ,5-a]pirimidin-3iPisonicotinamida

Preparado pelo método como descrito no Exemplo 76, substituindo ácido nicotínico com ácido isonicotinico, para fornecer o produto final como um sólido amarelado (20 mg, 49% rendimento), MS (apci) m/z =

403,2 (M+H).

(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidÍn-3ÍP-6-metilnicotinamida

Preparado pelo método como descrito no Exemplo 76, substituindo ácido nicotínico com ácido 6-metilnicotínico, para fornecer o produto final como um sólido amarelado (27 mg, 64% rendimento). MS (apci) m/z =

417,2 (M+H).

(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1 .S-alpirimidin-Sil)-2-metoxinicotinamida

Preparada pelo método como descrito no Exemplo 76, substituindo ácido nicotínico com ácido 2-metoxinicotínico, para fornecer o produto final como um sólido amarelado (32 mg, 73% rendimento). MS (apci) m/z =

104/116

433,2 (M+H).

(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pírrolidin-1-il)pirazol[1,5-a1pirimidín-3il)-3-metilisonicotinamida

Preparada pelo método como descrito no Exemplo 76, substituindo ácido nicotínico com ácido 3-metilisonicotinico, para fornecer o produto final como um sólido amarelado (22 mg, 52% rendimento). MS (apci) m/z = 417,2 (M+H).

OH (S)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida

A uma solução de DCM (0,8 mL) de (R)-5-(2-(2-cloro-5fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (Exemplo 8, Etapa A; 30 mg, 0,09 mmol) foi adicionado CDl (29 mg, 0,18 mmol) a temperatura ambiente em uma porção. Após agitação por duas horas, (S)-pirrolidin-3-ol (15,8 mg, 0,181 mmol) foram adicionados em uma porção. A reação foi agitada por 5 minutos, antes, esta foi concentrada e diretamente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 53% acetonitrila/água para produzir o produto final como um pó espumante amarelado (33 mg, 81% rendimento). MS (apci) m/z = 445,2 (M+H).

Exemplo 82

105/116

(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-it)pirazol[1,5a]pirimidin-3il)-5-metiípirazina-2-carboxamida

A uma mistura de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (Exemplo 6, Etapa A; 50 mg, 0,17 mmol, preparada como descrito em um exemplo anterior), ácido 5-metilpirazina-2carboxílico (46 mg, 0,34 mmol), e HATU (128 mg, 0,34 mmol) foi adicionado 0,7 mL DMF para fazer uma solução. Após o resfriamento em um banho de gelo por 10 minutos, DIEA (0,088 mL, 0,5 mmol) foi adicionado à reação gota a gota. A reação foi permitida a aquecer para a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. A mistura da reação foi diretamente filtrada, enxaguando com acetonitrila e depois com éter, para fornecer o produto final como um sólido bege (44 mg, 63% rendimento). MS (apci) m/z = 418,2 (M+H).

(R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3il)-1 -metil-1 H-imidazol-2-carboxamida

A uma mistura de (R)-5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (Exemplo 6, Etapa A; 40 mg, 0,13 mmol, preparada como descrito em um exemplo anterior), ácido 1-metil-1 H-imidazol-2carboxílico (34 mg, 0,27 mmol), e HATU (102 mg, 0,27 mmol) foi adicionado 1,0 mL DMF para fazer uma solução. Após o resfriamento em um banho de gelo por 10 minutos, DIEA (0,07 mL, 0,4 mmol) foi adicionado à reação gota a gota. A reação foi permitida a aquecer para a temperatura ambiente e agitada por 10 minutos. A mistura da reação foi diluída com EtOAc (15 mL),

106/116 lavada com água e salmoura (5 mL cada), concentrada, e purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 65% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido amarelado (37 mg, 68% rendimento). MS (apci) m/z = 406,2 (M+H).

OH (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2(trifluorometil)fenil)pirrolidin1il)pirazoiri,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida

Etapa A: Preparação de (R)-5-(2-(5-fiuoro-2-(trifluorornetil)fenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina: preparada de acordo com a Preparação B, substituindo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina na Etapa 1 com (R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil) pirrolidina.

Etapa B: Preparação de (R)-2-(5-fluoro-2(tnfluorometíl)fenil)pirrolidina: preparada pelo método da Preparação A, substituindo 2bromo-1,4-difluorobenzeno com 2-bromo-4-fluoro-1 -(trifluorometíl)benzeno na Etapa A.

Etapa C: Preparação de (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometiDfeniQpirrolídin-1-il)pirazol[1,5-alpirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1carboxamida: à solução de DCM (1 mL) de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (25 mg, 0,068 mmol) foi adicionado CDI (22 mg, 0,14 mmol) a temperatura ambiente em uma porção. Após agitação por duas horas, (S)-pirrolidin-3-ol (18 mg, 0,21 mmol) foi adicionado em uma porção. A reação foi agitada durante a noite, antes, esta foi concentrada e direta mente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 0 a 60% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido amarelado (28 mg, 86% rendimento). MS (apci) m/z = 479,2 (M+H).

Exemplo 85

107/116

(R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1il)pirazol[1,5-a1pirimidin-3-ÍI)-3-hidroxipirroíidina-1-carboxamida

Preparada pelo método como descrito no Exemplo 84, substituindo (S)-pirrolidin-3-ol na Etapa C com (R)-pirrolidin-3-ol, resultando no produto final como um sólido amarelado (26 mg, 79%), MS (apci) m/z =

479,2 (M+H).

(R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1il)pirazoi[1_l5-a]pirimidin-3-il)--3-hidroxipiperidina-1-carboxamida

Preparada pelo método como descrito no Exemplo 84, substituindo (S)-pirrolidin-3-ol na Etapa C com (R)-piperidin-3-ol, resultando no produto final como um sólido amarelado (37 mg, 91%). MS (apci) m/z =

493,2 (M+H).

(S)-N-(5-((R)-2-f5-fluoro-2-(trifluorometil)fenÍI)pirrolidin-1iDpirazolíLS-alpirimidin-S-iD-S-hidroxipiperidina-l-carboxamida

Preparada pelo método como descrito no Exemplo 84, substituindo (S)-pirrolÍdin-3-ol na Etapa C com (S)-piperidin-3-ol, resultando no produto final como um sólido amarelado (39 mg, 97%). MS (apci) m/z =

493,2 (M+H),

108/116

(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoropindin-3-il)pirrolidín-1-il)pirazol[1.5a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida

Etapa A: Preparação de (R)-5-(2 (5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1il)pirazol[1,5-a1pirimidin-3-amina: preparada de acordo a Preparação B, substituindo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina na Etapa 1 com (R)-3 fiuoro-5(pirrolidin-2-il)pirid ina.

Etapa B: Preparação de (R)-3-fluoro-5-(pirrolidin-2-il)piridina: preparada pelo método da Preparação A, substituindo 2-bromo-1,4difluorobenzeno com 3-bromo-5-fluoropíridina na Etapa A.

Etapa C: Preparação de (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-il)pÍrazol[1,5-alpirÍmidin~3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxarnÍda: à solução de DCM (1 mL) de (R)-5-(2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirímidin-3-amina (25 mg, 0,084 mmol) foi adicionado CDI (27 mg, 0,17 mmol) a temperatura ambiente em uma porção. Após agitação por duas horas, (S)-pÍrrolÍdin-3-ol (15 mg, 0,17 mmol) foi adicionado em uma porção. A reação foi agitada durante a noite, antes, esta foi concentrada e diretamente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 0 a 40% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido (27 mg, 78% rendimento). MS (apci) m/z = 412,2 (M+H).

(R)-N-(5-((R)-2(5-fluoropiridin-3-il)pÍrrolidin-1-il)pirazol[1,5alpirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida

Preparada pelo método como descrito no Exemplo 88, substi

109/116 tuindo (S)-pírrohdin-3-ol na Etapa C com (R)-pirrolidin-3-ol, resultando no produto final como um sólido (28 mg, 81%). MS (apci) m/z = 412,2 (M+H).

(S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazoiri ,5a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipirroÍidÍna-1-carboxamida

Etapa A: Preparação de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxifeníl)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina: preparada de acordo a Preparação B, substituindo (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina na Etapa 1 com (R)-2-(5fluoro-2-metoxifenil)pirrolidina.

Etapa B: Preparação de (R)-2-(5-fluoro-2 metoxifenil)pirrolidina: preparada pelo método da Preparação A, substituindo 2-bromo-1,4difluorobenzeno com 2-bromo-4-fluoro-1-metoxibenzeno na Etapa A.

Etapa C: Preparação de (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolÍdín-1-il)pirazol[1,5-a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1carboxamida: á uma solução de DCM (5mL) de (R)-5-(2-(5-fluoro-2-metoxÍfenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pÍrimidin-3-amina (25 mg, 0,076 mmol) e DIEA (0,04 mL, 0,23 mmol) foi adicionado CDI (25 mg, 0,15 mmol) a temperatura ambiente em uma porção. Após agitação por uma hora, (S)-pirrolidin-3-ol (20 mg, 0,23 mmol) foi adicionado em uma porção. A reação foi agitada durante a noite, antes, esta foi concentrada e direta mente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 0 a 60% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido amarelado (28 mg, 83% rendimento). MS (apci) m/z = 441,2 (M+H).

110/116 (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1.5 alpírimidin-3-il)-3-hidroxipiperidÍna-1-carboxamida

Preparada de acordo com o método como descrito no Exemplo 90, substituindo (S)-pirrolidin-3-ol na Etapa C com (S)-pÍperidin-3-ol, resultando no produto final como um sólido amarelado, MS (apci) m/z = 455,2 (M+H).

Exemplo 92

Ο H (1S,4S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolH ,5a1pirimídÍn-3-il)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1lheptano-5-carboxamida

A uma solução de DCM (1,0 mL) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pÍrimidin-3-amina (Preparação B; 50 mg, 0,16 mmol) foi adicionado CDI (51 mg, 0,32 mmol) a temperatura ambiente em uma porção. Após agitação por 90 minutos, cloridrato de (1S,4S)-2-oxa-5azabiciclo[2.2.1]heptano (43 mg, 0,32 mmol) foi adicionado em uma porção, seguido por DIEA (0,083 mL, 0,48 mmol). A reação foi agitada por 5 minutos, antes, esta foi concentrada e diretamente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 0 a 60% acetonitrila/água para produzir o produto final como um pó amarelado pálido (60 mg, 86% rendimento), MS (apci) m/z = 441,2 (M+H).

Exemplo 93 ''oh (R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5a1pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida

Preparado pelo método como descrito no Exemplo 92, substituindo cloridrato de (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano com (R)

111/116 pirrolidin-3-oL O material bruto foi purificado pela cromatografia de coluna de fase reversa com 5 a 50% eluente de acetonitrila/água, resultando no produto final como um sólido (89 mg, 66% rendimento). MS (apci) m/z =

429,2 (M+H).

(1S,3R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-ÍI)pirazolí1,5a~|pirimidin-3-ÍI)-3-hidroxicÍclopentanocarboxamida

Uma solução de DMA (1 mL) de (R)-5 (2 (2,5 difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirímidin-3-amina (Preparação B; 50 mg, 0,16 mmol), ácido (1S,3R)-3-hidroxiciclopentanocarboxilico (23 mg, 0,17 mmol) [comprado da AFID Therapeutics Inc.] e tetrafluoro bora to de 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (TBTU) (56 mg, 0,17 mmols) foi primeiro resfriado em um banho de gelo-água, depois DIEA (0,083 mL, 0,48 mmol) foi adicionado à reação gota a gota. O banho de gelo foi depois removido e a reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora para alcançar a conclusão. A mistura da reação foi diluída com água (10 mL) e filtrada a vácuo, rendendo o produto bruto como um sólido bege. O bruto foi purificado pela cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 57% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido (20 mg, 30% rendimento). MS (apci) m/z = 428,2 (M+H).

(1S,3S)-N-(5-((R)-2-(2,5-dÍfluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol|1,5~

a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiciclopentanocarboxamida

112/116

Preparada pelo mesmo método como descrito no Exemplo 94, substituindo ácido (1S,3R)-3-hidroxiciclopentanocarboxílico com ácido (1S,3S)-3-hidroxiciclopentanocarboxílico (23 mg, 0,17 mmol) [comprado da AFID Therapeutics Inc.] O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 53% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido (35 mg, 52% rendimento). MS (apci) m/z =

428,2 (M+H).

Exemplo 96

OH (R)-N-(5-(2-(2,5-dÍfluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-ií)-3-hidroxicÍclobutanocarboxamída

Preparada pelo mesmo método como descrito no Exemplo 94, substituindo ácido (1S,3R)-3-hidroxiciclopentanocarboxílico com ácido 3hidroxiciclobutanocarboxílico (20 mg, 0,17 mmol) [comprado da Parkway Scientific], O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 53% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido (8 mg, 12% rendimento). MS (apci) m/z = 414,2 (M+H).

Exemplo 97 (R)-N¹-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pírrolidin-1 -il)pirazol[ 1,5a]pirimidin-3-ÍI)-N²,N²-dimetiloxalamida

A uma solução de DCM (1 mL) de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pírazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparação B; 50 mg, 0,16 mmol) foi gota a gota adicionado 2-cloro-2-oxoacetato de metila (19,4 mg, 0,159 mmol), seguido por DIEA (0,0829 mL, 0,476 mmol). Após a sedimentação exotérmica suave e resfriamento da reação de volta para a

113/116 temperatura ambiente, dimetilamina (0,8 mL, 1,6 mmol) [2M, THF] foi adicionada. A reação foi aquecida no refluxo suave por poucos minutos, permitida a resfriar de volta para a temperatura ambiente e agitada por 1 hora para alcançar a conclusão. A reação foi concentrada e diretamente purificada por cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 60% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido amarelo-pálido (48 mg, 73% rendimento). MS (apci) m/z = 415,1 (M+H).

(R)-N¹-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5alpirimidin-3-il)-N²-metiloxalamida

Preparada pelo mesmo método como descrito no Exemplo 97, substituindo dimetilamina com metanamina (2M, THF), e a reação foi realizada a temperatura ambiente ao invés de no refluxo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 60% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido branco (50 mg, 79% rendimento). MS (apci) m/z = 401,1 (M+H).

(R)-N¹-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5a~|pirimidin-3-il)oxalamida

Preparada pelo mesmo método como descrito no Exemplo 97, substituindo dimetilamina com amônia (7 M, metanol), e a reação foi realizada a 50 °C durante a noite. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 55% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido branco (50 mg, 82%

114/116 rendimento). MS (apci) m/z = 387,1 (M+H).

(R)-N¹-ciclopropil-N2-(5(2(2.5-difluorofenil)pirroiidin-1il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)oxalamida

Preparada pelo mesmo método como descrito no Exemplo 97, substituindo dimetilamina com ciclopropanamina, e a reação foi realizada a temperatura ambiente ao invés de no refluxo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 65% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido branco (50 mg, 74% rendimento). MS (apci) m/z = 427,2 (M+H).

(R)-N-(5-(2-(2,5~difluorofenil)pirrolidin-1-ÍI)pirazoiri ,5-alpirimidin3-il)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-oxoacetamida

Preparada pelo mesmo método como descrito no Exemplo 97, substituindo dimetilamina com azetidin-3-ol, e a reação foi realizada a 50 °C durante a noite. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 55% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido amarelo-pálido (53 mg, 75% rendimento). MS (apci) m/z = 443,1 (M+H).

N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolÍdin-1-il)pirazolM,5-a1pirimidin

115/116

3-il)-2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)-2-oxoacetamida

Preparada pelo mesmo método como descrito no Exemplo 97, substituindo dimetilamina com (S)-pirrolidin-3-ol, e a reação foi realizada a temperatura ambiente por 1 hora ao invés de no refluxo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 55% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido amarelopálido (54 mg, 75% rendimento). MS (apci) m/z = 457,2 (M+H).

Exemplo 103 (R)-N-(5-(2-(2.5-difluorofenil)pirrolidin-1-íl)pirazoiri ,5-alpirimidin3-il)-2-morfolino-2-oxoacetamida

Preparada pelo mesmo método como descrito no Exemplo 97, substituindo dimetilamina com morfolina, e a reação foi realizada a 50 °C por 1 hora. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna de fase reversa, eluição com 5 a 60% acetonitrila/água para produzir o produto final como um sólido amarelo-pálido (52 mg, 72% rendimento). MS (apci) m/z = 457,1 (M+H).

Exemplo 104

2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1.5-alpirimidin-3Ílamino)-2-oxoacetato de (R)-metila

Uma solução de DCM (5 mL, 0,7928 mmol) de (R)-5-(2-(2,5difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-amina (Preparação B; 250 mg, 0,7928 mmol) e DIEA (0,2071 mL, 1,189 mmol) foi primeiro resfriada em um banho de gelo-água, depois metil 2-cloro-2-oxoacetato (0,07657 mL, 0,8325 mmol) foi adicionado à reação gota a gota. O banho de gelo foi

116/116 removido e a reação foi agitada a temperatura ambiente por aproximadamente 10 minutos para alcançar a conclusão. A reação foi lavada com 10% ácido cítrico (aquoso). A camada aquosa foi lavada de novo com DCM. A camada orgânica combinada foi lavada com 1:1 água/salmoura, seca (Na₂SO₄) e concentrada. O resíduo de óleo bruto foi diretamente purificado por cromatografia de silica, eluiçâo com EtOAc/hexanos 1:1 a 2:1, rendendo o produto final como um pó espumante amarelado pálido (270 mg, 85% rendimento). MS (apci) m/z = 402,2 (M+H).

Exemplo 105

OH

Ácido (R)-2-(5-(2-(2,5-dífluorofenil)pirrolidÍn-1-il)pirazol[1,5a1pirimídin-3-ilamino)-2-oxoacético

2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3ilamino)-2-oxoacetato de (R)-metÍla (Exemplo 104; 100 mg, 0,249 mmol) foi dissolvido em um solvente de mistura de THF:MeOH:água (2:2:1, 1 mL), seguido pela adição de LiOH-H₂O (31,4 mg, 0,747 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 10 minutos para alcançar a conclusão. A reação foi concentrada, redissolvida em água (20 mL) e acidificada com 6 N HCI, O precipitado foi filtrado a vácuo, enxaguado com água, heptano, e seco em alto vácuo, resultando no produto final como um pó amarelado fino pálido (50 mg, 52% rendimento). MS (apci negativo) m/z = 386,1 (M-H).

Claims (51)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula geral (I)

   

   ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual:

   R¹ é H ou (1-6C alquila);

   R²é NR^bR^c, (1-4C)alquila, (1-4C)fluoroalquila, CF3, (1-4C)hidroxialquila, -(1-4C alquila)hetAr¹, -(1-4C alquila)NH2, -(1-4C alquila)NH(1-4C alquila), -(1-4C alquila)N(1-4C alquila)2, hetAr², hetCyc¹, hetCyc², fenila que é opcionalmente substituída com NHSO2(1-4C alquila), (3-6C)cicloalquila [que é opcionalmente substituída com (1-4C alquila), CN, OH, OMe, NH₂, NHMe, N(CH₃)₂, F, CF_3i CO₂(1-4C alquila), ou CO₂H], C(=O)NR^eR^f ou C(=O)OR9;

   R^b é H ou (1-6C alquila);

   R^c é H, (1 -4C)alquila, (1 -4C)hidroxialquila, hetAr³, ou fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, CN, CF3 e -0(14C alquila), ou NR^bR^c forma um anel heterociclico de 4 membros tendo um átomo de nitrogênio do anel, em que o referido anel heterociclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, OH, (1-4C alquila), (1-4 C)alcóxi, -OC(=O)(1-4C alquila), NH₂, -NHC(=O)O(1-4C alquila) e (1 -4C)hidroxialquila, ou NR^bR^c forma um anel heterociclico de 5 a 6 membros tendo um heteroátomo do anel que é nitrogênio e opcionalmente tendo um segundo heteroátomo do anel ou grupo selecionado a partir de N, O e SO₂, em que o anel heterociclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes

   Petição 870180139410, de 09/10/2018, pág. 6/31
2. 2/21 independentemente selecionados a partir de OH, halogênio, CF3, (1-4C)alquila, CO₂(1-4C alquila), CO₂H, NH₂, NHC(=O)O(1-4C alquila) e oxo, ou NR^bR^c forma um anel heterocíclíco com ponte de 7 a 8 membros tendo um átomo de nitrogênio do anel e opcionalmente tendo um segundo heteroátomo do anel selecionado a partir de N e O, sendo que o referido anel é opcionalmente substituído com CO₂(1-4C alquila);

   hetAr¹ é um anel de heteroarila de 5 membros tendo 1 a 3 átomo de nitrogênio dos anéis;

   hetAr² é anel de heteroarila de 5 a 6 membros tendo pelo menos um átomo do anel de nitrogênio e opcionalmente tendo um segundo heteroátomo do anel independentemente selecionados a partir de N e S, em que o referido anel de heteroarila é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de (1-4C alquila), halogênio, -(1-4 C)alcoxi e NH(1-4C alquila);

   hetCyc¹ é um anel azacíclico de 4 a 6 membros ligado ao carbono opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de (1-4C alquila), e CO₂(1-4C alquila);

   hetCyc² é um anel de piridinona ou de piridazinona que é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir de (1-4C)alquila;

   hetAr³ é um anel de heteroarila de 5 a 6 membros tendo 1 a 2 heteroátomo dos anéis independentemente selecionados a partir de N e O e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de (1-4C)alquila;

   R^e é H ou (1-4C)alquila;

   R^fé H, (1 -4C)alquila, ou (3-6C)cicloalquila;

   ou NR^eR^f forma um anel azacíclico de 4 a 6 membros opcionalmente tendo um heteroátomo adicional do anel selecionado a partir de N e O, em que o anel azacíclico é opcionalmente substituído com OH;

   R^g é H ou (1-6C)alquila;

   Y é (i) fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, (1-4C)alcóxi,

   Petição 870180139410, de 09/10/2018, pág. 7/31
3. 3/21

   CF3 e CHF2, ou (ii) um anel de piridinila, em que o referido anel de piridinila é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio;

   X é -CH2-;

   R³ é H ou (1-4C alquila);

   cada R⁴ é independentemente selecionados a partir de halogênio, (1 -4C)alquila, OH, (1-4 C)alcóxi, NH₂, NH(1-4C alquila) e CH₂OH; e n é 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6.

   2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é NR^bR^c, (1 -4C)alquila, (1-4C)fluoroalquila, CF3, (1-4C)hidroxialquila, -(1-4C alquila)hetAr¹, -(1-4C alquila)NH2, -(1-4C alquila)NH(1-4C alquila), -(1-4C alquila)N(1-4C alquila)², hetAr², hetCyc¹, hetCyc², fenila que é opcionalmente substituída com NHSO2(1-4C alquila), ou (3-6C)cicloalquila que é opcionalmente substituída com (1-4C alquila), CN, OH, OMe, NH2, NHMe, N(CH₃)₂, F, CF₃, CO₂(1-4C alquila) ou CO₂H.

   3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é NR^bR^c.
4. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:

   NR^bR^c forma um anel heterocíclico de 4 membros tendo um átomo de nitrogênio do anel, em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, OH, (1-4C alquila), (1-4 C)alcóxi, -OC(=O)(1-4C alquila), NH2, NHC(=O)O(1-4C alquila) e (1 -4C)hidroxialquila, ou NR^bR^c forma um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo um heteroátomo do anel que é nitrogênio e opcionalmente tendo um segundo heteroátomo do anel ou grupo selecionado a partir de N, O e SO2, em que o anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de OH, halogênio, CF3, (1-4C)alquila, CO₂(1-4C alquila), CO₂H, NH₂, NHC(=O)O(1-4C alquila) e oxo, ou NR^bR^c forma um anel heterocíclico com ponte de 7 a 8 membros tendo um átomo de nitrogênio do anel e opcionalmente tendo um segundo heteroátomo do anel selecionado a partir de N e O, em que o referido

   Petição 870180139410, de 09/10/2018, pág. 8/31

   4/21 anel é opcionalmente substituído com CO2(1-4C alquila).
5. 5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R^c é H, (1 -4C)alquila, (1 -4C)hidroxialquila, hetAr³, ou fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, CN, CF₃ e -0(14C alquila).
6. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é (1 -4C)alquila, (1 -4C)fluoroalquila, CF₃, -(1-4C alquil)hetAr¹ ou -(1-4C alquil)NH(1-4C alquila).
7. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é hetAr², hetCyc¹ ou hetCyc².
8. 8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é fenila opcionalmente substituída com NHSO₂(1-4C alquila).
9. 9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é (3-6C)cicloalquila que é opcionalmente substituída com (14C alquila), CN, OH, CF₃, CO₂(1-4C alquila) ou CO₂H.
10. 10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R² é C(=O)NR^eR^f ou C(=O)OR^g.
11. 11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, (1-4C)alcóxi, CF₃ e CHF₂.
12. 12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Y é fenila, 3-fluorofenila, 2,5-difluorofenila, 2-cloro-5-fluorofenila, 2-metoxifenila, 2-metóxi-5-fluorofenila, 2-trifluorometil-5-fluorofenila, 2-difluorometil-5-fluorofenila ou 3-cloro-5-fluorofenila.
13. 13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é um anel de piridinila, em que o referido anel de piridinila é opcionalmente substituído com um ou mais átomos de halogênio.
14. 14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y apresenta a configuração absoluta da Figura (Ia):

    Petição 870180139410, de 09/10/2018, pág. 9/31

    5/21

    

    (la)
15. 15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R³ é H.
16. 16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:

    R¹ é H ou (1-6C alquila);

    R² é NR^bRc;

    NR^bR^c forma um anel heterocíclico de 4 membros tendo um átomo de nitrogênio do anel, em que o referido anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, OH, (1-4C alquila), (1-4 C)alcóxi, -OC(=O)(1-4C alquila), NH2, -NHC(=O)O(1-4C alquila) e (1 -4C)hidroxialquila, ou NR^bR^c forma um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo um heteroátomo do anel que é nitrogênio e opcionalmente tendo um segundo heteroátomo do anel ou grupo selecionado a partir de N, O e SO2, em que o anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de OH, halogênio, CF3, (1-4C)alquila, CO₂(1-4C alquila), CO₂H, NH₂, NHC(=O)O(1-4C alquila) e oxo;

    Y é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, (1-4C)alcóxi, CF3 e CHF₂;

    X é -CH2-;

    R³ é H ou (1-4C alquila);

    cada R⁴ é independentemente selecionados a partir de halogênio, (1 -4C)alquila, OH, (1-4 C)alcóxi, NH₂, NH(1-4C alquila) e CH₂OH; e n é 0, 1, ou 2.
17. 17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que:

    Petição 870180139410, de 09/10/2018, pág. 10/31

    6/21

    R¹ é H ou (1-6C alquila);

    R² é NR^bR^c;

    NR^bR^c forma um anel heterocíclíco de 5 a 6 membros tendo um heteroátomo do anel que é nitrogênio e opcionalmente tendo um segundo heteroátomo do anel ou grupo selecionado a partir de N, O e SO₂, em que o anel heterocíclíco é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de OH, halogênio, CF3, (1 -4C)alquila, CO₂(1-4C alquila), CO₂H, NH₂, NHC(=O)O(1-4C alquila) e oxo;

    Y é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, (1-4C)alcóxi, CF3 e CHF₂;

    X é -CH₂-;

    R³ é H ou (1-4C alquila);

    cada R⁴ é independentemente selecionados a partir de halogênio, (1 -4C)alquila, OH, (1-4 C)alcóxi, NH₂, NH(1-4C alquila) e CH₂OH; e n é 0, 1, ou 2.
18. 18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o anel heterocíclíco formado por NR^bR^c é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de OH, F, NH₂, CO₂H, CO₂Et, NHCO₂C(CH3)3, CF3, metila, etila, isopropila, CO₂C(CH₂)3 e oxo.
19. 19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que Y é fenila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio.
20. 20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que Y é fenila opcionalmente substituída com um ou dois átomos de flúor.
21. 21. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que:

    R¹ é H ou (1-6C alquila);

    R² é NR^bR^c;

    NR^bR^c forma um anel heterocíclíco de 4 membros tendo um átomo

    Petição 870180139410, de 09/10/2018, pág. 11/31

    7/21 de nitrogênio do anel, em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, OH, (1-4C alquila), (1-4 C)alcóxi, -OC(=O)(1-4C alquila), NH₂, NHC(=O)O(1-4C alquila) e (1-4C)hidroxialquila;

    Y é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, (1-4C)alcóxi, CF3 e CHF₂;

    X é -CH₂-;

    R³é H ou (1-4C alquila);

    cada R⁴ é independentemente selecionado a partir de halogênio, (1 -4C)alquila, OH, (1-4 C)alcóxi, NH₂, NH(1-4C alquila) e CH₂OH; e n é 0, 1, ou 2.
22. 22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o anel heterociclico formado por NR^bR^c é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados a partir de F, OH, metila, OMe, OC(=O)C(CH₃)₂, NH₂, -NHC(=O)OC(CH₃)3 e CH₂OH.
23. 23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que Y é fenila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio.
24. 24. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que Y é fenila opcionalmente substituída com um ou dois átomos de flúor.
25. 25. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que n é zero ou um.
26. 26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que R³ é hidrogênio.
27. 27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que R¹ é hidrogênio.
28. 28. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é um sal de trifluoroacetato, um sal de sulfato, ou um sal de cloridrato.

    Petição 870180139410, de 09/10/2018, pág. 12/31

    8/21
29. 29. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:

    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-

    3-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida;

    (R)-3-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-

    3-il)-1,1 -dimetilureia;

    (R)-1 -terc-buti 1-3-(5-(2-(2,5-difl uorofeni I )pirrol id i n-1 -i I )pirazol [ 1,5a]pirimidin-3-il)ureia;

    (R)-1 -(5-(2-(2,5-difl uorofeni I )pirrol idi n-1 -i I )pirazol [ 1,5-a]piri m id i n3-il)-3-fenilureia;

    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)isobutiramida;

    (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)1 -metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridazina-3-carboxamida;

    (R)-N-(5-(4,4-difluoro-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidina-1 -carboxamida;

    (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida;

    (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3il)morfolina-4-carboxamida;

    N-(5-(2-(3-fluorofenil)-2-metilpirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida;

    (R)-N-(5-(2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiazetidina-1-carboxamida;

    (R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]piri m id i n-3-i I )-3-hidroxiazetid ina-1 -carboxamida;

    (R) -N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)morfolina-4-carboxamida;

    (S) -N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;

    (3R,4R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-3,4-di-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;

    Petição 870180139410, de 09/10/2018, pág. 13/31

    9/21 (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-3-metoxiazetidina-1 -carboxamida;

    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-3-hidróxi-3-metilazetidina-1-carboxamida;

    (R)-1 -(5-(2-(2,5-difl uorofeni I )pirrol idi n-1 -i I )pirazol [ 1,5-a]piri m id i n3-il)-3-(4-fluorofenil)ureia;

    (R)-1 -(4-clorofen i 1)-3-(5-(2-(2,5-difl uorofeni I )pirrol id in-1 il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)ureia;

    (R)-1 -(5-(2-(2,5-difl uorofeni I )pirrol idi n-1 -i I )pirazol [ 1,5-a]piri m id i n3-il)-3-(4-metoxifenil)ureia;

    (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metoxiazetidina-1 -carboxamida;

    (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidróxi-3-metilazetidina-1-carboxamida;

    (R) -N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolina-4-carboxamida;

    4-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazina-1 -carboxilato de (S)-terc-butila;

    (S) -N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazina-1 -carboxamida;

    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-4-isopropilpiperazina-1-carboxamida;

    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-4-etilpiperazina-1-carboxamida;

    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-4-metilpiperazina-1 -carboxamida;

    N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida;

    4-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazina-1 -carboxilato de (S)-terc-butila;

    cloridrato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -iI)pirazol[1,5-a]pirim id in-3-il )-3-meti Ipi perazi na-1 -carboxamida;

    Petição 870180139410, de 09/10/2018, pág. 14/31

    10/21 (R) -N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)3-h i d roxi azeti d ina-1 -carboxam i da;

    1 -(5-(2-(2,5-difl uorofenil )pirrol idi n-1 -i I )pirazol [ 1,5-a]pi ri midin-3-ilcarbamoil)ciclopropanocarboxilato de (R)-metila;

    Ácido (R)-1 -(5-(2-(2,5-difl uorofeni l)pi rrol id in-1 -i I )pi razol [1,5-a]pi rimidin-3-ilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico;

    (S) -N-(5-((R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;

    (R) -N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirim id in-3-il )-3-hidroxipi rrol idi na-1 -carboxamida;

    (S) -N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirim id in-3-il )-3-hidroxipi rrol idi na-1 -carboxamida;

    (R)-N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirim id in-3-il )-4-hidroxi pi peridi na-1 -carboxamida;

    (R) -N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirim id in-3-il )-3-hidroxipi peridi na-1 -carboxamida;

    (S) -N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirim id in-3-il )-3-hidroxipi peridi na-1 -carboxamida;

    (R)-N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;

    (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-hidroxipiperidina-1-carboxamida;

    (R) -N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidina-1-carboxamida;

    (S) -N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidina-1-carboxamida;

    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)pivalamida;

    3-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-ilcarbamoil)azetidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila;

    (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)azetidina-3-carboxamida;

    Petição 870180139410, de 09/10/2018, pág. 15/31

    11/21

    4-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-ilcarbamoil)-4-metilpiperidina-1 -carboxilato de (R)-terc-butila;

    (R)-N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-4-metilpiperidina-4-carboxamida;

    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-2-hidróxi-2-metilpropanamida;

    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxamida;

    (R)-1 -ciano-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -i l)pi razol[ 1,5a]pirimidin-3-il)ciclopropanocarboxamida;

    (R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-2-metilpirrolidina-2-carboxamida;

    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-2-fluoro-2-metilpropanamida;

    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-2-(isopropilamino)tiazol-4-carboxamida;

    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-2-meti l-2-( 1H-1,2,4-triazol-1 -il)propanamida;

    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)pirazina-2-carboxamida;

    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-5-metilpirazina-2-carboxamida;

    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)picolinamida;

    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-6-metilpicolinamida;

    (R)-5-cloro-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)picolinamida;

    (R)-4-cloro-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)picolinamida;

    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-3-metilpicolinamida;

    Petição 870180139410, de 09/10/2018, pág. 16/31

    12/21 (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-3-hidróxi-2,2-dimetilpropanamida;

    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-1-hidroxiciclopropanocarboxamida;

    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-2-metil-2-(metilamino)propanamida;

    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)pirimidina-2-carboxamida;

    (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3il)picolinamida;

    (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)3-metilpicolinamida;

    (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-4-carboxamida;

    (R)-6-cloro-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)picolinamida;

    (R)-4-(etilsulfonamido)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)benzamida;

    (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)1 -metil-1 H-pirazol-3-carboxamida;

    (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)1 H-pirazol-3-carboxamida;

    (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-

    6-metoxipicolinamida;

    (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3il)nicotinamida;

    (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3il)isonicotinamida;

    (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-

    6-metilnicotinamida;

    (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-

    2-metoxinicotinamida;

    Petição 870180139410, de 09/10/2018, pág. 17/31

    13/21 (R) -N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-

    3-metilisonicotinamida;

    (S) -N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1 -carboxamida;

    (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)5-metilpirazina-2-carboxamida;

    (R) -N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)1 -metil-1 H-imidazol-2-carboxamida;

    (S) -N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirim id in-3-il )-3-hidroxipi rrol idi na-1 -carboxamida;

    (R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirim id in-3-il )-3-hidroxipi rrol idi na-1 -carboxamida;

    (R) -N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirim id in-3-il )-3-hidroxipi peridi na-1 -carboxamida;

    (S) -N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirim id in-3-il )-3-hidroxipi peridi na-1 -carboxamida;

    (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;

    (R) -N-(5-((R)-2-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;

    (S) -N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1 -carboxamida;

    (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidina-1 -carboxamida;

    (1S, 4S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofeni l)pi rrol idi n-1 -i I )pi razol [ 1,5a]pirimidin-3-il)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano-5-carboxamida;

    (R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;

    (1S, 3R)-N-(5-(( R)-2-(2,5-d ifluorofeni I )pi rrol idi n-1 -i I )pi razol [ 1,5a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiciclopentanocarboxamida;

    (1S, 3S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofeni l)pi rrol idi n-1 -i I )pi razol [ 1,5a]pirimidin-3-il)-3-hidroxiciclopentanocarboxamida;

    Petição 870180139410, de 09/10/2018, pág. 18/31

    14/21 (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-3-hidroxiciclobutanocarboxamida;

    (R)-N¹-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-N²,N²-dimetiloxalamida;

    (R)-N¹-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-N²-metiloxalamida;

    (R)-N¹-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)oxalamida;

    (R)-N¹-ciclopropil-N2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)oxalamida;

    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-2-oxoacetamida;

    N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-2-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-oxoacetamida;

    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-2-morfolino-2-oxoacetamida;

    2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-ilamino)-2-oxoacetato de (R)-metila;

    ácido (R)-2-(5-(2-(2,5-difl uorofeni l)pi rrol id in-1 -i I )pi razol [1,5-a]pi rimidin-3-ilamino)-2-oxoacético;

    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
30. 30. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de Fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 29, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
31. 31. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I):

    

    Petição 870180139410, de 09/10/2018, pág. 19/31

    15/21 (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual:

    R¹ é H ou (1-6C alquila);

    R² é NR^bR^c;

    NR^bR^c forma um anel heterocíclico de 5 a 6 membros tendo um heteroátomo do anel que é nitrogênio e opcionalmente tendo um segundo heteroátomo do anel ou grupo selecionado a partir de N, O e SO2, em que o anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de OH, F, NH2, CO2H, C02Et, NHCO2C(CH3)3, CF3, metila, etila, isopropila, CO2C(CH3)3 e oxo,

    Y é (i) fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, (1-4C)alcóxi, CF₃ e CHF₂;

    X é -CH2-;

    R³ é H ou (1-4C alquila);

    cada R⁴ é independentemente selecionados a partir de halogênio, (1 -4C)alquila, OH, (1-4 C)alcóxi, NH₂, NH(1-4C alquila) e CH₂OH; e n é 0, 1 ou 2.
32. 32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que Y é fenila opcionalmente substituída com um ou mais átomos de halogênio.
33. 33. Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que Y é fenila opcionalmente substituída com um ou dois átomos de flúor.
34. 34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 33, caracterizado pelo fato de que n é zero ou um.
35. 35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 34, caracterizado pelo fato de que R³ é hidrogênio.
36. 36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 a 35, caracterizado pelo fato de que R¹ é hidrogênio.
37. 37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações

    Petição 870180139410, de 09/10/2018, pág. 20/31

    16/21

    31 a 36, caracterizado pelo fato de que é um sal de trifluoroacetato, um sal de sulfato, ou um sal de cloridrato.
38. 38. Composto, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é um sal de sulfato.
39. 39. Composto, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em:

    (R)-N-(5-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3il)morfolina-4-carboxamida;

    (R) -N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-

    3-il)morfolina-4-carboxamida;

    (S) -N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;

    (3R,4R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-3,4-di-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;

    (R) -N-(5-(2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)morfolina-4-carboxamida;

    4-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazina-1 -carboxilato de (S)-terc-butila;

    (S) -N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-metilpiperazina-1-carboxamida;

    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-4-isopropilpiperazina-1-carboxamida;

    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-4-etilpiperazina-1-carboxamida;

    (R)-N-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-4-metilpiperazina-1-carboxamida;

    N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-il)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxamida;

    4-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin3-ilcarbamoil)-2-metilpiperazina-1 -carboxilato de (S)-terc-butila;

    Petição 870180139410, de 09/10/2018, pág. 21/31

    17/21 cloridrato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -iI)pirazol[1,5-a]pirim id in-3-il )-3-meti Ipi perazi na-1 -carboxamida;

    (S)-N-(5-((R)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;

    (R) -N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirim id in-3-il )-3-hidroxipi rrol idi na-1 -carboxamida;

    (S) -N-(5-((R)-2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirim id in-3-il )-3-hidroxipi rrol idi na-1 -carboxamida;

    (R) -N-(5-(2-(2-(difluorometil)-5-fluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirim id in-3-il )-4-hidroxi pi peridi na-1 -carboxamida;

    (S) -N-(5-((R)-2-(2-cloro-5-fluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;

    (S)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirim id in-3-il )-3-hidroxipi rrol idi na-1 -carboxamida;

    (R)-N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirim id in-3-il )-3-hidroxipi rrol idi na-1 -carboxamida;

    (R) -N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirim id in-3-il )-3-hidroxipi peridi na-1 -carboxamida;

    (S) -N-(5-((R)-2-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirim id in-3-il )-3-hidroxipi peridi na-1 -carboxamida;

    (S)-N-(5-((R)2-(5-fluoro-2-metoxifenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1 -carboxamida;

    (S)-N-(5((R)-2-(5-fluoro-2-metoxifeni)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipiperidina-1 -carboxamida;

    (R)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida;

    ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
40. 40. Composto, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é um sal de trifluoroacetato, um sal de sulfato, ou um sal de cloridrato.
41. 41. Composto, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é um sal sulfato.

    Petição 870180139410, de 09/10/2018, pág. 22/31

    18/21
42. 42. Composto, caracterizado pelo fato de que é:

    

    (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente 5 aceitável do mesmo.
43. 43. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que é um sal de trifluoroacetato, um sal de sulfato, ou um sal de cloridrato.
44. 44. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado

    

    sulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difl uorofenil )pirrol idi n-1 -i I )pirazol[1,5-a]pirim id in-3-il )-3-hidroxipi rrol idi na-1 -carboxamida.
45. 45. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que 15 compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 31 a 41, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
46. 46. Composição, de acordo com a reivindicação 45, caracterizada

    Petição 870180139410, de 09/10/2018, pág. 23/31

    19/21 pelo fato de que é formulada como um comprimido, pó, cápsula, solução, dispersão, suspensão, xarope, spray, supositório, gél, emulsão, ou curativo.
47. 47. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto:

    

    (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
48. 48. Composição, de acordo com a reivindicação 47, caracterizada

    10 pelo fato de que o composto é um sal de trifluoroacetato, um sal de sulfato, ou um sal de cloridrato.
49. 49. Composição, de acordo com a reivindicação 48, caracterizada pelo fato de que o composto é:

    

    15 sulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazol[1,5-a]pirim id in-3-il )-3-hidroxipi rrol idi na-1 -carboxamida.
50. 50. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações

    47 a 49, caracterizada pelo fato de que é formulada como um comprimido, pó,

    Petição 870180139410, de 09/10/2018, pág. 24/31

    20/21 cápsula, solução, dispersão, suspensão, xarope, spray, supositório, gél, emulsão, ou curativo.
51. 51. Processo para preparar um composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende:

    (a) para um composto de Fórmula (I) em que R² é NR^bR^c, reagir um composto correspondente de fórmula (II)

    

    x (II) com um composto tendo a fórmula HNR^bR^c na presença de um reagente de acoplamento; ou (b) para um composto de Fórmula (I) sendo que R² é NR^bR^c e R^b é H, reagir um composto correspondente de Fórmula (II) com um composto tendo a fórmula O=C=N-R^C; ou (c) para um composto de Fórmula (I) sendo que R² é hetAr² ou um anel de fenila que é opcionalmente substituída com NHSO²(1-4C alquila), reagir um composto correspondente de Fórmula (II) com um composto correspondente tendo a fórmula HOC(=O)R² na presença de um reagente de acoplamento e uma base; ou (d) para um composto de Fórmula (I) em que R² é (1 -4C)alquila, (1-4C)fluoroalquila, CF3, (1 -4C)hidroxialquila, ou (3-6C)cicloalquila que é opcionalmente substituída com (1-4C alquila), CN, OH, CF3, CO2(1-4C alquila) ou CO2H, reagir um composto correspondente de Fórmula (II) com um composto correspondente tendo a fórmula (R²CO)2O na presença de uma base; ou (e) para um composto de Fórmula (I) em que R² é (1 -4C)alquila, (1-4C)fluoroalquila, CF3, (1 -4C)hidroxialquila, ou (3-6C)cicloalquila que é opcionalmente substituída com (1-4C alquila), CN, OH, CF3, CO2(1-4C alquila) ou CO2H, reagir um composto correspondente de Fórmula (II) com um composto correspondente tendo a fórmula HOC(=O)R² na presença de um reagente de acoplamento e uma base;

    Petição 870180139410, de 09/10/2018, pág. 25/31

    21/21 (f) para um composto de Fórmula (I) sendo que R² é C(=O)NR^eR^f, reagir um composto de Fórmula (VII)

    

    (VII) com um composto tendo a fórmula HNR^eR^f na presença de uma base; ou (g) para um composto de Fórmula (I) sendo que R² é C(=O)OR^g, reagir um composto de Fórmula (II) com 2-cloro-2-oxoacetato de metila, e tratamento com um hidróxido alcalino para preparar um composto de Fórmula (I) onde R^g é H; e remover ou adicionar qualquer grupo de proteção se desejado, e formar um sal se desejado.