CN108892661B - 治疗化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了抑制因子XIa或激肽释放酶的化合物和组合物以及使用这些化合物和组合物的方法。

Description

治疗化合物和组合物
本申请为中国发明专利申请(申请日为2015年2月4日、申请号为201580007721.8(PCT申请号为：PCT/US2015/014478)、发明名称为“治疗化合物和组合物”)的分案申请。
相关申请
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2014年2月7日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.61/937,031的优先权，将其并入本文作为参考。
背景技术
血液凝固是受伤后抵抗失血的第一道防线。所述血液凝固“级联”涉及多个循环丝氨酸蛋白酶酶原、调节辅因子和抑制剂。各个酶，一旦从其酶原中产生，特异性地切割该级联中的下一个酶原从而产生活性蛋白酶。重复这一过程直到最终凝血酶将血纤维蛋白肽从纤维蛋白原切割以生成纤维蛋白，其聚合形成血块。尽管有效凝血限制创伤部位的失血，但也造成全身凝血的风险，从而导致大规模血栓。在正常情况下，止血维持血块形成(凝血)和血块溶解(纤维蛋白溶解)之间的平衡。但是，在一些疾病状态下(例如急性心肌梗塞和不稳定型心绞痛)，已确定的粥样硬化斑块的破裂导致冠状动脉脉管***中的异常血栓形成。
起源于血液凝固的疾病(例如心肌梗塞、不稳定型心绞痛、心房颤动、中风、肺栓塞和深静脉血栓形成)，在发达国家中是死亡的主要原因之一。现有的抗凝治疗，例如可注射的未分级和低分子量(LMW)肝素和口服给药华法林(香豆素)，带来出血发作的风险并呈现出患者与患者间的差异性，其导致需要密切监控并滴定治疗剂量。因此，对不存在现有药物的一些或全部副作用的新抗凝血药物存在巨大的医疗需求。
因子XIa是有吸引力的治疗靶点，其参与与这些疾病相关的路径。升高水平的因子XIa或因子XIa活性已在多个血栓栓塞性病症中观察到，包括各种血栓形成(Meijers等人，N.Engl.J.Med.342：696，2000)、急性心肌梗塞(Minnema等人，Arterioscler Thromb VascBiol 20：2489，2000)、急性冠脉综合征(Butenas等人，Thromb Haemost 99：142，2008)、冠状动脉病(Butenas等人，Thromb Haemost 99：142，2008)、慢性阻塞性肺病(Jankowski等人，Thromb Res 127：242，2011)、主动脉狭窄(Blood Coagul Fibrinolysis，22：473，2011)、急性脑血管缺血(Undas等人，Eur J Clin Invest，42：123，2012)和由缺血性心肌病导致的收缩期心衰(Zabcyk等人，Pol Arch Med Wewn.120：334，2010)。由于遗传因子XI缺乏导致缺少因子XI的患者呈现出极少的(如果有的话)缺血性中风(Salomon等人，Blood，111：4113，2008)。同时，因子XIa活性的丧失(其保留引起凝血的路径之一不受影响)并不会破坏止血。在人类中，因子XI缺乏可导致轻度至中度出血性疾病，尤其是在局部纤维蛋白溶解活性水平高的组织中，例如泌尿道、鼻、口腔和扁桃体。此外，止血在因子XI缺乏的小鼠中几乎是正常的(Gailani，Blood Coagul Fibrinolysis，8：134，1997)。因此，抑制因子XIa的化合物具有预防或治疗大范围的血栓栓塞性病症同时避免由抑制该凝血路径其他成分的药物造成的副作用和治疗困扰的潜能。此外，由于一些用于抑制不希望的血栓形成(例如，深静脉血栓形成和中风)的现有疗法的有限的疗效和不良副作用，需要改善的化合物和方法(例如，与因子XIa有关的那些)来预防或治疗不希望的血栓形成。
另一治疗靶点是激肽释放酶。人血浆激肽释放酶是丝氨酸蛋白酶，其可用于活化多种下游因子(例如，缓激肽和纤溶酶)，所述因子对于凝血和例如，血压、炎症和疼痛的控制是至关重要的。激肽释放酶表达于例如，***、表皮和中枢神经***(CNS)并可参与例如，***液化的调节、细胞粘着蛋白的裂解和CNS中的神经元可塑性。此外，激肽释放酶可参与肿瘤形成和癌症和血管性水肿(例如，遗传性血管性水肿)的发展。激肽释放酶-激肽路径的过度活化可造成各种疾病，包括血管性水肿，例如，遗传性血管性水肿(Schneider等人，J.Allergy Clin.Immunol.120：2，416，2007)。迄今为止，对于HAE仅有有限的治疗选择(例如，WO2003/076458)。因此，需要预防或治疗这些疾病的疗法。
发明内容
本发明描述了抑制因子XIa或激肽释放酶的化合物和预防或治疗不希望的血栓形成或血管性水肿(例如，遗传性血管性水肿)的方法，其通过向哺乳动物单独给药这些化合物中的一种或多种或与其他分子组合给药。本发明还提供了使用这些结构来设计或选择其他因子XIa或激肽释放酶抑制剂的方法。理想的是，这些化合物具有具体的结构、物理和空间特性，使得所述化合物与因子XIa或激肽释放酶的活性位点的特定残基相互作用。
在一个方面，本发明涉及式(I)化合物：
Figure BDA0001735776660000031
或其药学上可接受的盐，其中R1是H或–C1-6烷基；R2是H、–C1-6烷基、–CO2R5、–C(O)NR9R10、–CN、–SOqR5、–OR5、–CHN(OR5)或杂芳基；R3是H或–C1-6烷基；A是键，C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；R4是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基(例如，哌啶酮基、哌啶基、吡啶酮基、苯并二氧杂环戊烯基，例如，二氟苯并二氧杂环戊烯基)，其各自被0-3个R6取代；各R5独立地为H、–C1-6烷基、芳烷基或芳基，其被0-3个–NH2或R6取代；各R6独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、–C1-6烷基(例如，甲基、乙基、卤代烷基(例如，–CF3))、–C1-6烷氧基(例如，卤代烷氧基(例如，–OCF3))、–NHR10、–NR9R10、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–C(NR8)(N(R8)2)、–SOqR11、–SO2NR9R10、–NHC(O)OR11、–NHC(O)R11、––OC(O)R11、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基(例如，
Figure BDA0001735776660000032
)，或两个R6基团与它们所连接的原子一起形成5-7-元环(例如，
Figure BDA0001735776660000033
Figure BDA0001735776660000034
)；X为–C(O)O–、–OC(O)–、–C(O)S(O)2–、–S(O)2C(O)–、–C(O)N(R5)–或–N(R5)C(O)–；Y为–C1-6烷基、环烷基(例如，3至8-元环烷基，例如，5至7-元环烷基)、芳基、杂芳基或杂环基(例如，3至8-元杂环基，例如，5至7-元杂环基)，其各自被0-3个–NH2或R6取代；R7为H、–C1-6烷基(例如，卤代烷基(例如，-CF3))、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；各R8独立地为H、–C1-6烷基(例如，卤代烷基(例如，–CF3))、–C(O)R5、–C(O)OR5、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；各R9和R10独立地为–C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或R9和R10一起形成任选取代的5-7-元环(例如，
Figure BDA0001735776660000041
)；各R11独立地为H、–C1-6烷基(例如，取代的烷基(例如，
Figure BDA0001735776660000042
))、芳烷基或芳基；q为0至2的整数；和n为0至2的整数。
在一些实施方案中，R1为H。
在一些实施方案中，R2为–CO2R5和R5为H、–C1-6烷基、芳烷基或芳基，其被1个–NH2或R6取代。在一些实施方案中，R5为H、甲基、乙基、异丙基或苄基，其被1个R6取代。在一些实施方案中，R5为H。在一些实施方案中，R5为乙基。
在一些实施方案中，A为C1-6亚烷基(例如，亚乙基或亚丙基)。
在一些实施方案中，R4为芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R4为具有0个R6的苯基。在一些实施方案中，R4为被1-2个R6取代的苯基。在一些实施方案中，R6为卤素、–C1-6烷氧基或–C(NR8)(N(R8)2)。在一些实施方案中，R6为–C(NR8)(N(R8)2)且各R8为H。在一些实施方案中，R6为–C(NR8)(N(R8)2)且各R8独立地为H或–C(O)OR5。在一些实施方案中，R6为–C(NR8)(N(R8)2)且R5为–C1-6烷基(例如，己基)。在一些实施方案中，R4为杂芳基(例如，6-元杂芳基或5-元杂芳基)，其被0-3个R6取代。在一些实施方案中，R4为6-元杂芳基(例如，吡啶基)，其被0-3个R6取代。在一些实施方案中，R4为含氮杂芳基(例如，吡啶基)。在一些实施方案中，R4为吡啶基，其被1-2个R6取代。在一些实施方案中，R6为卤素(例如，氯、溴、氟)。在一些实施方案中，R6为–NHR10和R10为–C1-6烷基。在一些实施方案中，R6为–NHC(O)OR11和R11为–C1-6烷基(例如，取代的烷基(例如，
Figure BDA0001735776660000043
))。
在一些实施方案中，X为–C(O)N(R5)–或–N(R5)C(O)–。在一些实施方案中，X为–C(O)N(R5)–和R5为H。
在一些实施方案中，n为0。
在一些实施方案中，R7为–C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、–CF3)。
在一些实施方案中，Y为环烷基(例如，环己基)。在一些实施方案中，Y为芳基或杂芳基，其被0-3个R6取代。在一些实施方案中，Y为苯基，其被0个R6取代。在一些实施方案中，Y为苯基，其被1个R6取代。在一些实施方案中，Y为苯基，其被2个R6取代。
在一些实施方案中，Y为芳基或杂芳基和R6为卤代烷氧基(例如，–OCF3)。在一些实施方案中，Y为芳基或杂芳基和两个R6基团与它们所连接的原子一起形成5-7元环。在一些实施方案中，Y为芳基或杂芳基和两个R6基团与它们所连接的原子一起形成选自以下的5-7元环：
Figure BDA0001735776660000051
在一些实施方案中，Y为苯基和R6为卤代烷氧基(例如，–OCF3)。在一些实施方案中，Y为苯基和两个R6与它们所连接的原子一起形成5-7元环。在一些实施方案中，Y为苯基和两个R6基团与它们所连接的原子一起形成选自以下的5-7元环：
Figure BDA0001735776660000052
在一些实施方案中，式(I)化合物选自式(Ia)化合物：
Figure BDA0001735776660000053
其中R1、R2、R3、R4、R7和Y如式(I)所述，和m为1-6的整数。
在一些实施方案中，所述式(Ia)化合物选自式(Ib)化合物：
Figure BDA0001735776660000054
其中R1、R2、R3、R4、R7、Y和m如式(Ia)所述。
在一些实施方案中，所述式(Ib)化合物为：
Figure BDA0001735776660000055
Figure BDA0001735776660000061
Figure BDA0001735776660000071
Figure BDA0001735776660000081
Figure BDA0001735776660000091
Figure BDA0001735776660000101
Figure BDA0001735776660000111
在一个方面，本发明涉及式(II)化合物：
Figure BDA0001735776660000112
或其药学上可接受的盐，其中R1为H或–C1-6烷基；R2为H、–C1-6烷基、–CO2R5、–C(O)NR9R10、–CN、–SOqR5、–OR5、CHN(OR5)或杂芳基；R3为H或–C1-6烷基；A是键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；R4为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；各R5独立地为H、–C1-6烷基、芳烷基或芳基，其被0-3个–NH2或R6取代；各R6独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基(例如，甲基、乙基、卤代烷基(例如，–CF3))、C1-6烷氧基(例如，卤代烷氧基(例如，–OCF3))、-NR9R10、-NHR10、-C(O)R11、-C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–C(NR8)(N(R8)2)、–SOqR11、–SO2NR9R10、–NHC(O)OR11、––NHC(O)R11、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基，或两个R6基团与它们所连接的原子一起形成5-7-元环(例如，
Figure BDA0001735776660000121
)；X为–C(O)O–、–OC(O)–、–C(O)S(O)2–、–S(O)2C(O)–、–C(O)N(R5)–或–N(R5)C(O)–；Y为环烷基(例如，3至8-元环烷基，例如，5至7-元环烷基)、杂芳基或杂环基(例如，3至8-元杂环基，例如，5至7-元杂环基)，其各自被0-3个–NH2或R6取代；或为取代的–C1-6烷基或取代的芳基(例如，被1-3个R6取代)；R7为H、–C1-6烷基(例如，甲基、卤代烷基(例如，-CF3))、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；各R8独立地为H、–C1-6烷基(例如，卤代烷基(例如，-CF3))、–C(O)R5、–C(O)OR5、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；各R9和R10独立地为–C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或R9和R10一起形成任选取代的5-7-元环；各R11独立地为H、–C1-6烷基(例如，取代的烷基(例如，
Figure BDA0001735776660000122
))、芳烷基或芳基；q为0至2的整数；和n为0至2的整数。
在一些实施方案中，R1为H。
在一些实施方案中，R2为–CO2R5和R5为H、–C1-6烷基、芳烷基或芳基，其被1个–NH2或R6取代。在一些实施方案中，R5为H、甲基、乙基、异丙基或苄基，其被1个R6取代。在一些实施方案中，R5为H。在一些实施方案中，R5为乙基。
在一些实施方案中，A为C1-6亚烷基(例如，亚乙基或亚丙基)。
在一些实施方案中，R4为芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R4为苯基，其被1个R6取代。在一些实施方案中，R6为卤素、C1-6烷氧基或–C(NR8)(N(R8)2)。在一些实施方案中，R6为–C(NR8)(N(R8)2)和各R8为H。在一些实施方案中，R8独立地为H或–CO2R5。在一些实施方案中，R5为–C1-6烷基(例如，己基)。在一些实施方案中，R4为杂芳基(例如，6-元杂芳基或5-元杂芳基)，其被0-3个–NH2或R6取代。在一些实施方案中，R4为6-元杂芳基(例如，吡啶基)，其被0-3个–NH2或R6取代。在一些实施方案中，R4为含氮杂芳基(例如，吡啶基)，其被0-3个–NH2或R6取代。在一些实施方案中，R4为吡啶基，其被1个R6取代。在一些实施方案中，R6为卤素(例如，氯、溴、氟)。在一些实施方案中，R4为吡啶基，其被1个–NH2取代。在一些实施方案中，R6为–NHR10和R10为–C1-6烷基。在一些实施方案中，R6为–NHC(O)OR11，和R11为–C1-6烷基(例如，取代的烷基(例如，
Figure BDA0001735776660000131
))。
在一些实施方案中，X为–C(O)N(R5)–或–N(R5)C(O)–。在一些实施方案中，X为–C(O)N(R5)–和R5为H。
在一些实施方案中，n为0。
在一些实施方案中，R7为–C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、–CF3)。在一些实施方案中，R7为甲基。在一些实施方案中，R7为–CF3。
在一些实施方案中，Y为环烷基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代，或为取代的芳基。在一些实施方案中，Y为环烷基(例如，环己基)。在一些实施方案中，Y为杂芳基(例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、吲唑基)。在一些实施方案中，Y为取代的芳基(例如，取代的苯基、萘基)。在一些实施方案中，Y为苯基，其被1-2个R6取代。在一些实施方案中，Y为苯基，其被1个R6取代。在一些实施方案中，Y为苯基和R6为卤代烷氧基(例如，-OCF3)。在一些实施方案中，Y为苯基和R6为卤素(例如，氯、溴、氟)。在一些实施方案中，Y为苯基，其被2个R6取代。
在一些实施方案中，R6为卤代烷氧基(例如，-OCF3)。在一些实施方案中，两个R6基团与它们所连接的原子一起形成5-7元环。在一些实施方案中，两个R6基团与它们所连接的原子一起形成5-7元环且该环选自：
Figure BDA0001735776660000132
Figure BDA0001735776660000133
在一些实施方案中，所述式(II)化合物选自式(IIa)化合物：
Figure BDA0001735776660000141
其中R1、R2、R3、R4、R7和Y如式(II)所述，和m为1至6的整数。在一些实施方案中，所述式(IIa)化合物选自式(IIb)化合物：
Figure BDA0001735776660000142
其中R1、R2、R3、R4、R7、Y和m如式(IIa)所述。
在一些实施方案中，所述式(IIb)化合物为：
Figure BDA0001735776660000143
Figure BDA0001735776660000151
Figure BDA0001735776660000161
Figure BDA0001735776660000171
Figure BDA0001735776660000181
Figure BDA0001735776660000191
Figure BDA0001735776660000201
Figure BDA0001735776660000211
Figure BDA0001735776660000221
在一些实施方案中，所述式(IIb)化合物选自式(IIc)化合物：
Figure BDA0001735776660000222
在一个方面，本发明涉及式(III)化合物：
Figure BDA0001735776660000223
或其药学上可接受的盐，其中R1为H或–C2-6烷基；R2为H、–C2-6烷基、卤代烷基、–CO2R12、–C(O)NH2、–CN、–SOqR5、–OR5、–CHN(OR5)或杂芳基；R3为H或–C1-6烷基；A是键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；R4为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；各R5独立地为H、–C1-6烷基、芳烷基或芳基，其被0-3个–NH2或R6取代；各R6独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、–C1-6烷基、–C1-6烷氧基、–NHR10、–NR9R10、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–C(NR8)(N(R8)2)、–SOqR11、–SO2NR9R10、–NHC(O)OR11、–NHC(O)R11、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基，或两个R6基团与它们所连接的原子一起形成5-7-元环；X为–C(O)O–、–OC(O)–、–C(O)S(O)2–、–S(O)2C(O)–、–C(O)N(R5)–或–N(R5)C(O)–；Y为-C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；R7为H、–C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；各R8独立地为H、–C1-6烷基、–C(O)R5、–C(O)OR5、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；各R9和R10独立地为–C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或R9和R10一起形成任选取代的5-7-元环；各R11独立地为H、–C1-6烷基、芳烷基或芳基；各R12独立地为卤代烷基、任选取代的–C3-6烷基或芳烷基；q为0至2的整数；和n为0至2的整数。
在一些实施方案中，R1为H。
在一些实施方案中，R2为卤代烷基(例如，-CH2F、-CHF2、-CF3)、–CO2R12、–C(O)NH2、–CN、–SOqR5(例如，-SO2R5)、–OR5、–CHN(OR5)或杂芳基(例如，***基、四唑基、任选取代的噁唑基、任选取代的异噁唑基)。在一些实施方案中，R12为卤代烷基、丙基或芳烷基(例如，苄基)。在一些实施方案中，R5为H、–C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基)或芳基(例如，苯基)。
在一些实施方案中，A为C1-6亚烷基(例如，亚乙基或亚丙基)。
在一些实施方案中，R4为芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R4为苯基，其被1个R6取代。在一些实施方案中，R6为C1-6烷氧基或–C(NR8)(N(R8)2)。在一些实施方案中，R6为–C(NR8)(N(R8)2)和各R8为H。在一些实施方案中，R8独立地为H或–C(O)OR5。在一些实施方案中，R5为–C1-6烷基(例如，己基)。
在一些实施方案中，R4为杂芳基(例如，6-元杂芳基或5-元杂芳基)，其被0-3个–NH2或R6取代。在一些实施方案中，R4为6-元杂芳基(例如，吡啶基)，其被0-3个–NH2或R6取代。在一些实施方案中，R6为卤素(例如，氯)。在一些实施方案中，R4为吡啶基，其被1个–NH2取代。
在一些实施方案中，X为–C(O)N(R5)–或–N(R5)C(O)–。在一些实施方案中，X为–C(O)N(R5)–和R5为H。
在一些实施方案中，n为0。
在一些实施方案中，R7为–C1-6烷基(例如，甲基)。在一些实施方案中，R7为芳基(例如，苯基)。
在一些实施方案中，Y为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代。在一些实施方案中，Y为苯基，其被0个R6取代。在一些实施方案中，Y为苯基，其被1个R6取代。在一些实施方案中，R6为–C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，所述式(III)化合物选自式(IIIa)化合物：
Figure BDA0001735776660000241
其中R1、R2、R3、R4、R7和Y如式(III)所述，和m为1至6的整数。
在一些实施方案中，所述式(IIIa)化合物选自式(IIIb)化合物：
Figure BDA0001735776660000242
其中R1、R2、R3、R4、R7、Y和m如式(IIIa)所述。
在一些实施方案中，所述式(IIIb)化合物为：
Figure BDA0001735776660000243
Figure BDA0001735776660000251
Figure BDA0001735776660000261
在一个方面，本发明涉及式(IV)化合物：
Figure BDA0001735776660000262
或其药学上可接受的盐，其中R1为H或–C1-6烷基；R2为H、–C1-6烷基、–CO2R5、–C(O)NR9R10、–CN、–SOqR5、–OR5、–CHN(OR5)或杂芳基；R3为H或–C1-6烷基；A是键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；R4为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；各R5独立地为H、–C1-6烷基、芳烷基或芳基，其被0-3个–NH2或R6取代；各R6独立地为卤素、–C1-6烷基、–C1-6烷氧基、–NR9R10、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–C(NR8)(N(R8)2)、–SOqR11、–SO2NR9R10、–NHC(O)OR11、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基，或两个R6基团与它们所连接的原子一起形成5-7-元环；X为–C(O)O–、–OC(O)–、–C(O)S(O)2–、–S(O)2C(O)–、–C(O)N(R5)–或–N(R5)C(O)–；Y为H、–C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；R7为H、–C2-6烷基、卤代烷基、环烷基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个-NH2或R6取代，或为取代的芳基；各R8独立地为H、–C1-6烷基、–C(O)R5、–C(O)OR5、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；各R9和R10独立地为–C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或R9和R10一起形成任选取代的5-7-元环；各R11独立地为H、–C1-6烷基、芳烷基或芳基；q为0至2的整数；和n为0至2的整数。
在一些实施方案中，R1为H。
在一些实施方案中，R2为–CO2R5，其中R5为H或–C1-6烷基(例如，乙基)。
在一些实施方案中，A为C1-6亚烷基(例如，亚乙基或亚丙基)。
在一些实施方案中，R4为芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R4为苯基，其被1个R6取代。在一些实施方案中，R6为卤素、C1-6烷氧基或–C(NR8)(N(R8)2)。在一些实施方案中，R6为–C(NR8)(N(R8)2)和各R8为H。在一些实施方案中，R4为杂芳基(例如，6-元杂芳基或5-元杂芳基)，其被0-3个–NH2或R6取代。在一些实施方案中，R4为6-元杂芳基(例如，吡啶基)，其被0-3个–NH2或R6取代。在一些实施方案中，R6为卤素(例如，氯、溴、氟)。在一些实施方案中，R6为–NHC(O)OR11，和R11为–C1-6烷基(例如，取代的烷基(例如，
Figure BDA0001735776660000271
))。
在一些实施方案中，X为–C(O)N(R5)–或–N(R5)C(O)–。在一些实施方案中，X为–C(O)N(R5)–和R5为H。
在一些实施方案中，R7为H、–C2-6烷基、卤代烷基、环烷基或取代的芳基。
在一些实施方案中，n为0。
在一些实施方案中，Y为H、–C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代。在一些实施方案中，Y为芳基(例如，芳基、萘基)。在一些实施方案中，Y为苯基，其被0个R6取代。在一些实施方案中，Y为苯基，其被1个R6取代。在一些实施方案中，R6为卤代烷氧基(例如，–OCF3)或卤素(例如，氯)。在一些实施方案中，Y为芳基或杂芳基和两个R6基团与它们所连接的原子一起形成选自以下的5-7元环：
Figure BDA0001735776660000272
Figure BDA0001735776660000281
在一些实施方案中，Y为苯基且两个R6基团与它们所连接的原子一起形成5-7元环。在一些实施方案中，Y为苯基和两个R6基团与它们所连接的原子一起形成选自以下的5-7元环：
Figure BDA0001735776660000282
在一些实施方案中，Y为杂芳基(例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、吲唑基)，其被0-3个R6取代。在一些实施方案中，Y为环烷基(例如，环己基)。在一些实施方案中，Y为–C1-6烷基，其被0个R6取代。在一些实施方案中，Y为–C1-6烷基，其被1-3个R6取代，和R6为芳基。在一些实施方案中，Y为–C1-6烷基，其被2个R6取代，和R6为芳基(例如，苯基)。
在一些实施方案中，所述式(IV)化合物选自式(IVa)化合物：
Figure BDA0001735776660000283
其中R1、R2、R3、R4、R7和Y如式(IV)所述，和m为1至6的整数。
在一些实施方案中，所述式(IVa)化合物选自式(IVb)化合物：
Figure BDA0001735776660000284
其中R1、R2、R3、R4、R7、Y和m如式(IVa)所述。
在一些实施方案中，所述式(IV)化合物是：
Figure BDA0001735776660000285
Figure BDA0001735776660000291
Figure BDA0001735776660000301
Figure BDA0001735776660000311
Figure BDA0001735776660000321
Figure BDA0001735776660000331
Figure BDA0001735776660000341
Figure BDA0001735776660000351
在一个方面，本发明涉及式(V)化合物：
Figure BDA0001735776660000352
或其药学上可接受的盐，其中R1为H或–C1-6烷基；R2为H、–C1-6烷基、–CO2R5、–C(O)NR9R10、–CN、–SOqR5、–OR5、–CHN(OR5)或杂芳基；R3为H或–C1-6烷基；A为C2-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；R4为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；各R5独立地为H、–C1-6烷基、芳烷基或芳基，其被0-3个–NH2或R6取代；各R6独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、–C1-6烷基、–C1-6烷氧基、–NHR10、–NR9R10、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–C(NR8)(N(R8)2)、–SOqR11、–SO2NR9R10、–NHC(O)OR11、–NHC(O)R11、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基，或两个R6基团与它们所连接的原子一起形成5-7-元环；X为–C(O)O–、–OC(O)–、–C(O)S(O)2–、–S(O)2C(O)–、–C(O)N(R5)-或–N(R5)C(O)–；Y为–C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；R7为H、–C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；各R8独立地为H、–C1-6烷基、–C(O)R5、–C(O)OR5、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；各R9和R10独立地为–C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或R9和R10一起形成任选取代的5-7-元环；各R11独立地为H、–C1-6烷基、芳烷基或芳基；q为0至2的整数；和n为0至2的整数。
在一些实施方案中，R1为H。
在一些实施方案中，R2为–CO2R5，其中R5为H、–C1-6烷基(例如，乙基)或芳烷基(例如，苄基)。
在一些实施方案中，A为C2-6亚烷基(例如，亚乙基或亚丙基)。
在一些实施方案中，R4为芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R4为芳基。在一些实施方案中，R4为苯基，其被1个R6取代。在一些实施方案中，R6为–C1-6烷基、卤素(例如，氯、溴、氟)、卤代烷氧基(例如，-OCF3)或–C(NR8)(N(R8)2)。在一些实施方案中，R6为–C(NR8)(N(R8)2)和各R8为H。在一些实施方案中，R6为–C(NR8)(N(R8)2)和各R8为H。在一些实施方案中，R8为H或–C(O)OR5。在一些实施方案中，R5为–C1-6烷基(例如，己基)。
在一些实施方案中，R4为杂芳基(例如，6-元杂芳基或5-元杂芳基)，其被0-3个–NH2或R6取代。在一些实施方案中，R4为6-元杂芳基(例如，吡啶基)，其被0-3个–NH2或R6取代。在一些实施方案中，R6为卤素(例如，氯)。
在一些实施方案中，X为–C(O)N(R5)–或–N(R5)C(O)–。在一些实施方案中，X为–C(O)N(R5)–和R5为H。
在一些实施方案中，n为0。
在一些实施方案中，R7为–C1-6烷基(例如，甲基、–CF3)。
在一些实施方案中，Y为–C1-6烷基(例如，乙基、丙基)、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代。在一些实施方案中，Y为环烷基(例如，环己基)。在一些实施方案中，Y为苯基，其被0个R6取代。在一些实施方案中，Y为苯基，其被1个R6取代。在一些实施方案中，R6为–C1-6烷基、卤素(例如，氯、溴、氟)或卤代烷氧基(例如，-OCF3)。在一些实施方案中，Y为苯基，其被2个R6取代。在一些实施方案中，两个R6基团与它们所连接的原子一起形成5-7元环。在一些实施方案中，两个R6基团与它们所连接的原子一起形成5-7元环且该环选自：
Figure BDA0001735776660000371
在一些实施方案中，所述式(V)化合物选自式(Va)化合物：
Figure BDA0001735776660000372
其中R1、R2、R3、R4、R7和Y如式(V)所述，和m为2至6的整数。
在一些实施方案中，式(Va)化合物选自式(Vb)化合物：
Figure BDA0001735776660000373
其中R1、R2、R3、R4、R7、Y和m如式(Va)所述。
在一些实施方案中，式(Vb)化合物是：
Figure BDA0001735776660000374
Figure BDA0001735776660000381
Figure BDA0001735776660000391
在一个方面，本发明涉及式(VI)化合物：
Figure BDA0001735776660000392
或其药学上可接受的盐，其中R1为H或–C1-6烷基；R2为H、–C1-6烷基、–CO2R5、–C(O)NR9R10、–CN、–SOqR5、–OR5、–CHN(OR5)或杂芳基；R3为H或–C1-6烷基；R4为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；各R5独立地为H、–C1-6烷基、芳烷基或芳基，其被0-3个–NH2或R6取代；各R6独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、–C1-6烷基、–C1-6烷氧基、–NHR10、–NR9R10、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–C(NR8)(N(R8)2)、–SOqR11、–SO2NR9R10、–NHC(O)OR11、–NHC(O)R11、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基，或两个R6基团与它们所连接的原子一起形成5-7-元环；Y为–C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；R7为H、–C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；各R8独立地为H、–C1-6烷基、–C(O)R5、–C(O)OR5、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；各R9和R10独立地为–C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或R9和R10一起形成任选取代的5-7-元环；各R11独立地为H、–C1-6烷基、芳烷基或芳基；R13为–C1-6烷基；q为0至2的整数；和m为1至6的整数。
在一些实施方案中，R1为H。
在一些实施方案中，R2为–CO2R5，其中R5为H或–C1-6烷基(例如，乙基)。
在一些实施方案中，A为C1-6亚烷基(例如，亚乙基或亚丙基)。
在一些实施方案中，R4为芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R4为苯基，其被1个R6取代。在一些实施方案中，R6为卤素(例如，氯)。
在一些实施方案中，R4为杂芳基(例如，6-元杂芳基或5-元杂芳基)，其被0-3个–NH2或R6取代。在一些实施方案中，R4为6-元杂芳基(例如，吡啶基)，其被0-3个–NH2或R6取代。在一些实施方案中，R6为卤素(例如，氯)。在一些实施方案中，R4为吡啶基，其被1个–NH2取代。
在一些实施方案中，X为–C(O)N(R5)–或–N(R5)C(O)–。在一些实施方案中，X为–C(O)N(R5)–和R5为H。
在一些实施方案中，n为0。
在一些实施方案中，R7为–C1-6烷基(例如，甲基)。
在一些实施方案中，Y为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代。在一些实施方案中，Y为环烷基(例如，环己基)。在一些实施方案中，Y为苯基，其被0个R6取代。在一些实施方案中，Y为苯基，其被1个R6取代。
在一些实施方案中，R13为甲基。
在一些实施方案中，所述式(VI)化合物选自式(VIa)化合物：
Figure BDA0001735776660000411
其中R1、R2、R3、R4、R7和Y如式(VI)所述，和m为1至6的整数。
在一些实施方案中，所述式(VIa)化合物选自式(VIb)化合物：
Figure BDA0001735776660000412
其中R1、R2、R3、R4、R7、Y和m如式(VIa)所述。
在一些实施方案中，所述式(VIb)化合物为：
Figure BDA0001735776660000413
在一个方面，本发明涉及式(VII)化合物：
Figure BDA0001735776660000421
或其药学上可接受的盐，其中R1为H或–C1-6烷基；R2为H、–C1-6烷基、–CO2R5、–C(O)NR9R10、–CN、–SOqR5、–OR5、–CHN(OR5)或杂芳基；R3为–C1-6烷基；A是键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；R4为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；各R5独立地为H、–C1-6烷基、芳烷基或芳基，其被0-3个–NH2或R6取代；各R6独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、–C1-6烷基、–C1-6烷氧基、–NHR10、–NR9R10、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–C(NR8)(N(R8)2)、–SOqR11、–SO2NR9R10、–NHC(O)OR11、–NHC(O)R11、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基，或两个R6基团与它们所连接的原子一起形成5-7-元环；X为–C(O)O–、–OC(O)–、–C(O)S(O)2–、–S(O)2C(O)–、–C(O)N(R5)–或–N(R5)C(O)–；Y为H、–C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；R7为H、–C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；各R8独立地为H、–C1-6烷基、–C(O)R5、–C(O)OR5、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；各R9和R10独立地为–C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或R9和R10一起形成任选取代的5-7-元环；各R11独立地为H、–C1-6烷基、芳烷基或芳基；q为0至2的整数；和n为0至2的整数。
在一些实施方案中，R1为H。
在一些实施方案中，R2为–CO2R5，其中R5为H、–C1-6烷基或芳烷基(例如，苄基)。
在一些实施方案中，R3为甲基。
在一些实施方案中，A为C1-6亚烷基(例如，亚乙基或亚丙基)。
在一些实施方案中，R4为芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R4为苯基，其被1个R6取代。在一些实施方案中，R6为卤素(例如，氯)或C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，R4为杂芳基(例如，6-元杂芳基或5-元杂芳基)，其被0-3个–NH2或R6取代。在一些实施方案中，R4为6-元杂芳基(例如，吡啶)，其被0-3个–NH2或R6取代。在一些实施方案中，R6为卤素(例如，氯)。
在一些实施方案中，X为–C(O)N(R5)–或–N(R5)C(O)–。在一些实施方案中，X为–C(O)N(R5)–和R5为H。
在一些实施方案中，n为0。
在一些实施方案中，R7为–C1-6烷基(例如，甲基)或芳基(例如，苯基)。
在一些实施方案中，Y为芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代。在一些实施方案中，Y为芳基。在一些实施方案中，Y为苯基，其被0个R6取代。在一些实施方案中，Y为苯基，其被1个R6取代。
在一些实施方案中，所述式(VII)化合物选自式(VIIa)化合物：
Figure BDA0001735776660000431
其中
R1、R2、R3、R4、R7和Y如式(VII)所述，和
m为1至6的整数。
在一些实施方案中，所述式(VIIa)化合物选自式(VIIb)化合物：
Figure BDA0001735776660000432
其中R1、R2、R3、R4、R7、Y和m如式(VIIa)所述。
在一些实施方案中，所述式(VIIb)化合物为：
Figure BDA0001735776660000433
Figure BDA0001735776660000441
在一些实施方案中，式(VIIb)化合物选自式(VIIc)化合物：
Figure BDA0001735776660000442
其中R1、R2、R3、R7、Y和m如式(VIIb)所述，和R4为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个R6取代。
在一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含式(I)-(VII)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，所述组合物作为溶液提供。
在一个方面，本发明涉及在已患有缺血性事件(例如，短暂性缺血事件)的受试者中降低中风(例如，缺血，例如短暂性缺血事件)风险的方法，其包括向所述受试者给药有效量的式(I)-(VII)化合物或其药学上可接受的盐或本文所述的组合物(例如，包含式(I)-(VII)化合物的组合物)。
在一些实施方案中，相比于未给药所述化合物的受试者，所述给药降低了受试者中风的风险。
在一个方面，本发明涉及在已患有缺血性事件(例如，短暂性缺血事件)的受试者中降低非中枢神经***全身性栓塞(例如，缺血，例如，短暂性缺血事件)的方法，其包括向所述受试者给药有效量的式(I)-(VII)化合物或其药学上可接受的盐或本文所述的组合物(例如，包含式(I)-(VII)化合物的组合物)。
在一些实施方案中，相比于未给药所述化合物的受试者，所述给药降低了受试者的非中枢神经***全身性栓塞。
在一个方面，本发明涉及治疗深静脉血栓形成的方法，其包括向已患有缺血性事件(例如，短暂性缺血事件)的受试者给药有效量的式(I)-(VII)化合物或其药学上可接受的盐或本文所述的组合物(例如，包含式(I)-(VII)化合物的组合物)。
在一个方面，本发明涉及降低深静脉血栓形成的复发风险的方法，其包括向已患有深静脉血栓形成的受试者给药有效量的式(I)-(VII)化合物或其药学上可接受的盐或本文所述的组合物(例如，包含式(I)-(VII)化合物的组合物)。在一些实施方案中，相比于未给药所述化合物的受试者，所述给药降低了受试者深静脉血栓形成的复发风险。
在一个方面，本发明涉及降低肺栓塞(例如，症状性肺栓塞)的复发风险的方法，其包括向已患有肺栓塞的受试者给药有效量的式(I)-(VII)化合物或其药学上可接受的盐或本文所述的组合物(例如，包含式(I)-(VII)化合物的组合物)。
在一些实施方案中，相比于未给药所述化合物的受试者，所述给药降低了受试者肺栓塞的复发风险。
在一个方面，本发明涉及在已患有肺栓塞的受试者中预防肺栓塞的方法，其包括向所述受试者给药有效量的式(I)-(VII)化合物或其药学上可接受的盐或本文所述的组合物(例如，包含式(I)-(VII)化合物的组合物)。
在一个方面，本发明涉及治疗已患有缺血性事件(例如，短暂性缺血)的受试者的方法，其包括：向所述受试者给药式(I)-(VII)化合物或其药学上可接受的盐或本文所述的组合物(例如，包含式(I)-(VII)化合物的组合物)。在一些实施方案中，在受试者发生缺血性事件后24小时或更短，例如12、10、9、8、7、6小时或更短的时间内向所述受试者给药所述化合物。
在一个方面，本发明涉及治疗已患有缺血性事件(例如，短暂性缺血)的受试者的方法，其包括：向所述受试者给药式(I)-(VII)化合物或其药学上可接受的盐或本文所述的组合物(例如，包含式(I)-(VII)化合物的组合物)。在一些实施方案中，在受试者发生缺血性事件后超过2小时至12小时，例如超过2小时至10小时或更短、超过2小时至8小时或更短的时间内，向所述受试者给药所述化合物。
在一个方面，本发明涉及在受试者中抑制因子XIa的方法，其包括向已患有缺血的所述受试者给药有效量的式(I)-(VII)化合物或其药学上可接受的盐或本文所述的组合物(例如，包含式(I)-(VII)化合物的组合物)。
在一些实施方案中，所述受试者是哺乳动物(例如，人)。在一些实施方案中，所述受试者正进行外科手术(例如，膝关节置换术、髋关节置换术)。在一些实施方案中，所述受试者是具有非瓣膜心房颤动的受试者。在一些实施方案中，所述受试者具有一种或多种以下中风的风险因素：既往的中风(例如，缺血性的、未知的、出血性的)、短暂性缺血发作或非-CNS全身性栓塞。在一些实施方案中，所述受试者具有一种或多种以下中风风险因素：75岁或以上的年龄、高血压、心力衰竭或左心室射血分数(例如，小于或等于35％)或糖尿病。
在一些实施方案中，所述化合物口服或胃肠外(例如，静脉内)给药进行给药。
在一些实施方案中，将所述化合物在缺血性事件之前给药(例如，向有缺血性事件风险的受试者)。
在一些实施方案中，将所述化合物在缺血性事件(例如，短暂性缺血事件)之后进行给药。
在一些实施方案中，将所述化合物在缺血性事件(例如，短暂性缺血事件)之后大约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更久进行给药。
在一些实施方案中，将所述化合物在缺血性事件(例如，短暂性缺血事件)之后大约1、2、3、4、5、6、7或8周或更久进行给药。
在一些实施方案中，将所述化合物与另外的治疗剂组合给药。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂在给药所述化合物之后进行给药。在一些实施方案中，将所述另外的治疗剂口服给药。在一些实施方案中，将所述另外的治疗剂在给药所述化合物之后至少1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14、16、18、20或24小时或更久之后进行给药。在一些实施方案中，将所述另外的治疗剂在给药所述化合物之后至少1、2、3、4、5、6、7、14、21或28天或更久之后进行给药。在一些实施方案中，将所述另外的治疗剂在给药所述化合物之后大约1天、大约2天、大约3天、大约4天、大约5天、大约6天、大约7天或更久之后进行给药。
在一些实施方案中，将所述另外的治疗剂在给药所述化合物之后进行长期给药(例如，持续大约1天、大约2天、大约3天、大约4天、大约5天、大约6天、大约7天、大约8天、大约9天、大约10天、大约11天、大约12天、大约13天或大约14天或更久)。
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂治疗副作用(例如，活性病理出血或严重的超敏反应(例如，过敏性反应)、脊椎和/或硬膜外血肿、胃肠道病症(例如，上腹部痛、消化不良、牙痛)、一般性障碍和给药部位病症(例如，疲劳)、感染和侵袭(例如，鼻窦炎、泌尿道感染)、肌肉骨骼和***病(例如，背部疼痛、骨关节炎)、呼吸、胸和纵隔疾病(例如，口咽疼痛)、外伤、中毒和手术并发症(例如，创伤分泌)、肌肉骨骼和***病(例如，四肢疼痛、肌肉痉挛)、神经***疾病(例如，晕厥)、皮肤和皮下组织疾病(例如，瘙痒、水疱)、血液和淋巴***疾病(例如，粒细胞缺乏症)、胃肠道病症(例如，腹膜后出血)、肝胆疾病(例如，黄疸、胆汁淤积、溶细胞性肝炎)、免疫***障碍(例如，超敏反应、过敏性反应、过敏性休克、血管性水肿)、神经***疾病(例如，脑出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿、轻偏瘫)、皮肤和皮下组织疾病(例如，史-约综合症(Stevens-Johnson syndrome))。
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是NSAID(例如，阿司匹林、萘普生)、血小板聚集抑制剂(例如，氯吡格雷)或抗凝血药(例如，华法林、依诺肝素)。
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂引起额外的治疗效果。
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂引起协同的治疗效果。
在另一方面，本发明描述了药物组合物，其包含本文所述的化合物(例如，式(I)-(VII)化合物)及药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明描述了在患者中调节(例如，抑制)因子XIa的方法。所述方法包括以下步骤：向有此需要的患者给药有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)-(VII)化合物)，从而调节(例如，抑制)因子XIa。
在另一方面，本发明描述了治疗有此需要的受试者的血栓栓塞性病症的方法。所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的本文所述的化合物(例如，式(I)-(VII)化合物)。
所述血栓栓塞性病症可为动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症和在心房中的血栓栓塞性病症；包括不稳定型心绞痛、急性冠脉综合征、首次心肌梗塞、复发性心肌梗塞、缺血(例如，缺血性猝死或短暂性缺血发作)、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞，肺栓塞和由以下导致的血栓形成：(a)人工心脏瓣膜或其他植入物，(b)留置导尿管，(c)支架，(d)心肺转流术，(e)血液透析，或(f)其中血液暴露于人工表面的其他过程，其促进血栓形成。
在另一方面，本发明描述了治疗被确定为有患中风或血栓形成风险的受试者从而降低该受试者中风或血栓形成的可能性的方法。在一些实施方案中，所述受试者还被确定为有出血(例如，过度出血)或败血症的风险。在一些实施方案中，所述治疗是有效的而无出血倾向。在一些实施方案中，所述治疗是有效的，以维持输液口和线路的通畅。此外，本文所述化合物(例如，式(I)-(VII)化合物)用于治疗和预防其他疾病，其中凝血酶的产生与发挥生理学作用相关。例如，凝血酶通过它们经由特异性裂解和活化细胞表面凝血酶受体、促有丝***效应、不同的细胞功能(例如细胞增殖，例如，血管细胞的异常增殖从而导致再狭窄或血管发生)、释放PDGF和DNA合成来调节许多不同的细胞类型的能力，已涉及导致慢性和退行性疾病(例如癌症、关节炎、动脉粥样硬化、血管性痴呆和阿尔茨海默病)的发病和死亡。因子XIa的抑制有效地阻止凝血酶的产生并因此在各种细胞类型中中和凝血酶的所有生理效应。上文讨论的代表性适应证包括适用于用因子XIa抑制剂进行治疗的潜在的临床症状中的一些，但不是全部。
在另一方面，本发明描述了治疗患有水肿(例如，血管性水肿，例如，遗传性血管性水肿)的受试者的方法，其包括向所述受试者给药式(I)-(VII)化合物或其药学上可接受的盐或本文所述的组合物(例如，包含式(I)-(VII)化合物的组合物)。
在另一方面，本发明描述了在受试者中抑制激肽释放酶的方法，其包括向患有水肿(例如，血管性水肿，例如，遗传性血管性水肿)的所述受试者给药有效量的式(I)-(VII)化合物或其药学上可接受的盐或本文所述的组合物(例如，包含式(I)-(VII)化合物的组合物)。
附图说明
图1A-1M描绘了图表A和结构A-8和A-9的合成。
图2描绘了图表B和结构B-5的合成。
图3描绘了图表C和D和结构D-8的合成。
图4描绘了图表E和结构E-6的合成。
图5描绘了图表F和结构F-8的合成。
图6描绘了图表G和结构G-4的合成。
图7描绘了图表H和结构H-9的合成。
图8描绘了图表I和结构I-4到I-7的合成。
图9A-9B描绘了图表J和结构J-3和J-4的合成。
图10A-10B描绘了图表K和结构K-9的合成。
发明详述
定义
术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指，除非另外提及，直链或支链或环状烃基或其组合，其可为完全饱和的、单-或多不饱和的且可包括二价和多价基团，其具有指定的碳原子数(即，C1-C10是指一至十个碳)。饱和烃基的实例包括，但不限于，基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，例如，正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构体。不饱和烷基是具有一个或多个双键或叁键的基团。不饱和烷基的实例包括，但不限于，乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基和更高级的同系物和异构体。术语“烷基”，除非另外提及，还是指包括下文更详细限定的烷基的那些衍生物，例如“杂烷基”。被限定为烃基的烷基被称为“同烷基(homoalkyl)”。除非另外提及，烷基的各实例独立地任选被取代，即，为未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基)所取代(“取代的烷基”)。在一些实施方案中，所述烷基是未取代的C1–10烷基(例如，–CH3)。在一些实施方案中，所述烷基是取代的C1–10烷基。常见的烷基缩写包括Me(-CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-CH2CH2CH2CH3)或i-Bu(-CH2CH(CH3)2)。
术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自烷烃的二价基团，例如，但不限于，--CH2CH2CH2CH2--，且还包括下文中描述为“杂亚烷基”的那些基团。通常，烷基(或亚烷基)具有1至24个碳原子，那些具有10个或更少个碳原子的基团是本发明优选的。“低级烷基”或“低级亚烷基”是短链烷基或亚烷基，其通常具有8个或更少的碳原子。
术语“烯基”是指含有2-12个碳原子(除非另外提及)且具有一个或多个双键的直链或支链烃链。烯基的实例包括，但不限于，烯丙基、丙烯基、2-丁烯基、3-己烯基和3-辛烯基。所述双键碳中的一个可任选为烯基取代基的连接点。
术语“亚烯基”是指二价烯基，例如–CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-和–CH＝CH-CH2-。
术语“炔基”是指含有2-12个碳原子(除非另外提及)且特征在于具有一个或多个叁键的直链或支链烃链。炔基的实例包括，但不限于，乙炔基、炔丙基和3-己炔基。所述叁键碳中的一个可任选地为该炔基取代基的连接点。
术语“亚炔基”是指二价炔基，例如–CH≡CH-、-CH2-CH≡CH-和–CH≡CH-CH2-。
术语“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷基硫基”(或硫代烷氧基)以其常规意义使用，且是指分别通过氧原子、氨基或硫原子连接至分子剩余部分的那些烷基。
术语“氰基”和“腈”是指基团-CN。
术语“环烷基”、“杂环烷基”或“杂环基”本身或与其他术语组合，分别表示，除非另外提及，“烷基”和“杂烷基”的环状形式。此外，对于杂环烷基或杂环基而言，杂原子可位于所述杂环与分子的剩余部分相连的位置。环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基、环辛基等。杂环烷基和杂环基的实例包括，但不限于，1-1,2,5,6-四氢吡啶基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
本文所用术语“杂烷基”是指如本文所定义的烷基，其在该母链中还包含1个或多个(例如，1、2、3或4个)杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)，其中所述一个或多个杂原子***到母碳链中的相邻碳原子之间和/或一个或多个杂原子***到碳原子和母分子之间，即，连接点之间。在一些实施方案中，杂烷基是指具有1-10个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1–10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1-9个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1–9烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1-8个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1–8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1-7个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1–7烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1-6个碳原子和1、2或3个杂原子的基团(“杂C1–6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1-5个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1–5烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1-4个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1–4烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1-3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1–3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1-2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1–2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有2-6个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C2–6烷基”)。除非另外提及，杂烷基的各实例独立地为未取代的(“未取代的杂烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是未取代的杂C1–10烷基。在一些实施方案中，杂烷基是取代的杂C1–10烷基。
当术语“杂环基”与其他术语组合使用时(例如，杂环基烷基)，其包括上文所定义的杂环基环。因此，术语“杂环基烷基”旨在包括其中杂环基与烷基相连的那些基团，所述烷基包括碳原子(例如，亚甲基)被例如氧原子取代的那些烷基。
术语“卤素”或“卤”本身或作为另一取代基的一部分是指，除非另外提及，氟、氯、溴或碘原子。
本文所用术语“卤代烷基”是指本文所定义的烷基，其还包含1或多个(例如，1、2、3或4个)卤素原子(例如，氟、氯、溴或碘)，其中所述烷基被一个或多个卤素原子取代。在一些实施方案中，卤代烷基是指具有1-10个碳原子和1、2、3或4个卤素原子的饱和基团(“卤代C1–10烷基”)。此外，术语“卤代烷基”旨在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代烷基”旨在包括，但不限于，三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
本文所用术语“卤代烷氧基”是指本文所定义的烷氧基，其还包含1或多个(例如，1、2、3或4个)卤素原子(例如，氟、氯、溴或碘)，其中所述烷氧基被一个或多个卤素原子取代。
术语“羟基”是指基团-OH。
术语“芳基”是指，除非另外提及，多不饱和的、芳香的、烃取代基，其可为单环或多环(优选1-3个环)，其可稠合到一起或共价连接。术语“杂芳基”是指芳基(或环)，其含有1-4个选自N、O和S的杂原子，其中所述氮和硫原子任选被氧化，和所述氮原子任选被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接至分子的剩余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。对于上述各芳基和杂芳基环***的取代基选自下述可接受的取代基。
简而言之，当术语“芳基”与其他术语组合使用时(例如，芳基氧基、芳基硫基、芳基烷基、芳烷基、杂芳烷基)，其包括上文定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳基烷基”、“芳烷基”和“杂芳烷基”旨在包括其中芳基或杂芳基连接至烷基的那些基团(例如，苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，所述烷基包括其中碳原子(例如，亚甲基)被例如氧原子取代的那些烷基(例如，苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘基氧基)丙基等)。
术语“硝基”是指基团–NO2。
本文所用“保护基”是指底物的一部分，其在特定的反应条件下基本稳定，但在不同的反应条件下从该底物上裂解。也可选择保护基使其参与本发明化合物的芳香环组分的直接氧化。对于有用的保护基的实例，参见，例如，Greene等人，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley&Sons，New York，1991。
本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被取代(例如，“取代”或“未取代的”烷基、“取代”或“未取代的”烯基、“取代”或“未取代的”炔基、“取代”或“未取代的”环烷基、“取代”或“未取代的”杂环基、“取代”或“未取代的”芳基或“取代”或“未取代的”杂芳基)。通常，术语“取代的”，无论其前是否加上术语“任选”，均是指在基团(例如，碳或氮原子)上至少一个氢被可允许的取代基取代，所述取代基例如，一旦取代形成稳定化合物(例如，不自发进行转化的化合物，所述转化例如重排、环化、消除或其他反应)的取代基。除非另外提及，“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代位置具有取代基，且在任意给定结构中一个以上的位置被取代时，则该取代基在各位置相同或不同。术语“取代的”预期包括用本文所述有机化合物的所有可允许的取代基的取代，其导致形成稳定的化合物。出于本发明的这个目的，杂原子(例如氮)可具有氢取代基和/或本文所述的任意合适的取代基，其满足杂原子的化合价并导致形成稳定的基团。
示例性的碳原子取代基包括，但不限于，卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORaa、–ON(Rbb)2、–N(Rbb)2、–N(Rbb)3 +X–、–N(ORcc)Rbb、–SH、–SRaa、–SSRcc、–C(＝O)Raa、–CO2H、–CHO、–C(ORcc)2、–CO2Raa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝O)N(Rbb)2、–NRbbC(＝O)Raa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)Raa、–OC(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、–NRbbSO2Raa、–SO2N(Rbb)2、–SO2Raa、–SO2ORaa、–OSO2Raa、-S(O)Raa、–S(＝O)Raa、–OS(＝O)Raa、–Si(Raa)3、–OSi(Raa)3、–C(＝S)N(Rbb)2、–C(＝O)SRaa、–C(＝S)SRaa、–SC(＝S)SRaa、–SC(＝O)SRaa、–OC(＝O)SRaa、–SC(＝O)ORaa、–SC(＝O)Raa、–P(＝O)2Raa、–OP(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(Raa)2、–OP(＝O)(ORcc)2、–P(＝O)2N(Rbb)2、–OP(＝O)2N(Rbb)2、–P(＝O)(NRbb)2、–OP(＝O)(NRbb)2、–NRbbP(＝O)(ORcc)2、–NRbbP(＝O)(NRbb)2、–P(Rcc)2、–P(Rcc)3、–OP(Rcc)2、–OP(Rcc)3、–B(Raa)2、–B(ORcc)2、–BRaa(ORcc)、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10环烷基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Raa的各实例独立地选自C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10环烷基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个Raa基团连接在一起形成3–14元杂环基环或5–14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的各实例独立地选自氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、–SO2ORcc、–SORaa、–C(＝S)N(Rcc)2、–C(＝O)SRcc、–C(＝S)SRcc、–P(＝O)2Raa、–P(＝O)(Raa)2、–P(＝O)2N(Rcc)2、–P(＝O)(NRcc)2、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10环烷基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个Rbb基团连接在一起形成3–14元杂环基环或5–14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc的各实例独立地选自氢、C1–10烷基、C1–10全卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10环烷基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个Rcc基团连接在一起形成3–14元杂环基环或5–14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的各实例独立地选自卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORee、–ON(Rff)2、–N(Rff)2、–N(Rff)3 +X–、–N(ORee)Rff、–SH、–SRee、–SSRee、–C(＝O)Ree、–CO2H、–CO2Ree、–OC(＝O)Ree、–OCO2Ree、–C(＝O)N(Rff)2、–OC(＝O)N(Rff)2、–NRffC(＝O)Ree、–NRffCO2Ree、–NRffC(＝O)N(Rff)2、–C(＝NRff)ORee、–OC(＝NRff)Ree、–OC(＝NRff)ORee、–C(＝NRff)N(Rff)2、–OC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffSO2Ree、–SO2N(Rff)2、–SO2Ree、–SO2ORee、–OSO2Ree、–S(＝O)Ree、–Si(Ree)3、–OSi(Ree)3、–C(＝S)N(Rff)2、–C(＝O)SRee、–C(＝S)SRee、–SC(＝S)SRee、–P(＝O)2Ree、–P(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(Ree)2、–OP(＝O)(ORee)2、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10环烷基、3–10元杂环基、C6–10芳基、5–10元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代或两个孪位Rdd取代基可连接形成＝O或＝S；
Ree的各实例独立地选自C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10环烷基、C6–10芳基、3–10元杂环基和3–10元杂芳基，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的各实例独立地选自氢、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10环烷基、3–10元杂环基、C6–10芳基和5–10元杂芳基，或两个Rff基团连接在一起形成3–14元杂环基环或5–14元杂芳基环，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；和
Rgg的各实例独立地为卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–OC1–6烷基、–ON(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)3 +X–、–NH(C1–6烷基)2 +X–、–NH2(C1–6烷基)+X–、–NH3 +X–、–N(OC1–6烷基)(C1–6烷基)、–N(OH)(C1–6烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC1–6烷基、–SS(C1–6烷基)、–C(＝O)(C1–6烷基)、–CO2H、–CO2(C1–6烷基)、–OC(＝O)(C1–6烷基)、–OCO2(C1–6烷基)、–C(＝O)NH2、–C(＝O)N(C1–6烷基)2、–OC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)(C1–6烷基)、–N(C1–6烷基)C(＝O)(C1–6烷基)、–NHCO2(C1–6烷基)、–NHC(＝O)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)NH2、–C(＝NH)O(C1–6烷基)、–OC(＝NH)(C1–6烷基)、–OC(＝NH)OC1–6烷基、–C(＝NH)N(C1–6烷基)2、–C(＝NH)NH(C1–6烷基)、–C(＝NH)NH2、–OC(＝NH)N(C1–6烷基)2、–OC(NH)NH(C1–6烷基)、–OC(NH)NH2、–NHC(NH)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝NH)NH2、–NHSO2(C1–6烷基)、–SO2N(C1–6烷基)2、–SO2NH(C1–6烷基)、–SO2NH2、–SO2C1–6烷基、–SO2OC1–6烷基、–OSO2C1–6烷基、–SOC1–6烷基、–Si(C1–6烷基)3、–OSi(C1–6烷基)3–C(＝S)N(C1–6烷基)2、C(＝S)NH(C1–6烷基)、C(＝S)NH2、–C(＝O)S(C1–6烷基)、–C(＝S)SC1–6烷基、–SC(＝S)SC1–6烷基、–P(＝O)2(C1–6烷基)、–P(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(OC1–6烷基)2、C1–6烷基、C1–6全卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10环烷基、C6–10芳基、3–10元杂环基、5–10元杂芳基；或两个孪位Rgg取代基可连接在一起形成＝O或＝S；其中X–为平衡离子。
这些和其他示例性取代基在发明详述、实施例和权利要求中进行更加详尽的描述。本发明不旨在以任何方式通过上文示例性列举的取代基进行限定。
化合物
本文详述的是抑制因子XIa或激肽释放酶的化合物，例如本文所述化合物(例如，式(I)-(VII)化合物)。
示例性的化合物包括，但不限于下表1中所述的化合物：
表1：本发明的示例性化合物。
Figure BDA0001735776660000561
Figure BDA0001735776660000571
Figure BDA0001735776660000581
Figure BDA0001735776660000591
Figure BDA0001735776660000601
Figure BDA0001735776660000611
Figure BDA0001735776660000621
Figure BDA0001735776660000631
Figure BDA0001735776660000641
Figure BDA0001735776660000651
Figure BDA0001735776660000661
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Figure BDA0001735776660000681
Figure BDA0001735776660000691
Figure BDA0001735776660000701
Figure BDA0001735776660000711
Figure BDA0001735776660000721
Figure BDA0001735776660000731
在一些实施方案中，本文所述的化合物形成盐。本文所述的化合物可以游离酸、两性离子或盐进行给药。还可在阳离子和本文所述化合物的带负电取代基之间形成盐。合适的阳离子平衡离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子(例如，四烷基铵阳离子，例如四甲基铵离子)。在包含带正电的取代基或碱性取代基的化合物中，可在阴离子和本文所述化合物的带正电取代基(例如，氨基)或碱性取代基(例如，吡啶基)之间形成盐。合适的阴离子包括氯化物、溴化物、碘化物、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根和乙酸根。
本文所述化合物(例如，式(I)-(VII)化合物)的药学上可接受的盐还包括衍生自药学上可接受的有机和无机酸和有机和无机碱的那些盐。合适的酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和十一烷酸盐。
衍生自适当的碱的盐包括碱金属(例如，钠)盐、碱土金属(例如，镁)盐、铵盐和N-(烷基)4 +盐。本发明还涉及本文公开化合物的任意碱性含氮基团的季铵化。水或油溶性或可分散性产物可通过这类季胺化作用得到。
如本文所用，本发明化合物，包括式(I)-(VII)化合物，被限定为包括其药学上可接受的衍生物或前药。“药学上可接受的衍生物或前药”是指本发明化合物的任意药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其他衍生物，一旦将其给药至接受者，便能够提供(直接或间接地)本发明化合物。特别有利的衍生物和前药是指当将本发明化合物给药至哺乳动物(例如，通过使口服给药的化合物更易吸收入血)时提高该化合物的生物利用度的那些或其相对于母体物质提高所述母体化合物到生物隔室(例如，脑或淋巴***)的递送。优选的前药包括衍生物，其中提高水溶性或跨肠膜的主动运输的基团与本文所述的式结构相连。
本文所述的任意式或化合物还旨在表示所述化合物的未标记形式以及同位素标记形式，同位素标记化合物具有本文给定式中所描述的结构，除了一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子所替代。可掺入到本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括本文所定义的各种同位素标记化合物，例如，其中存在放射性同位素，例如3H、13C和14C的那些。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用，例如1H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层摄影(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定或用于患者的放射治疗。特别地，18F或标记的化合物可特别用于PET或SPECT研究。本发明同位素标记化合物及其前药通常可通过进行反应式或下述实施例及制备中公开的步骤，用易得的同位素标记试剂替换非同位素标记试剂而制备。
此外，用较重的同位素，尤其是氘(即，2H或D)的取代可由于更大的代谢稳定性而提供一定的治疗优势，例如提高的体内半衰期或降低的剂量需求或治疗指数的改善。应理解，本文中的氘被认为是本文所述式的化合物的取代基。这种较重的同位素(尤其是氘)的浓度可用同位素富集因子确定。本文所述术语“同位素富集因子”是指特定同位素的同位素丰度和自然丰度的比率。如果本发明化合物的取代基m表示为氘，则该化合物针对各指定的氘原子具有的同位素富集因子至少为3500(在各指定的氘原子中掺入52.5％氘)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少8633.3(99.5％氘掺入)。
本文所述的同位素标记化合物可通常由本领域技术人员已知的常规技术制备或通过与所附实施例及制备中描述的那些类似的方法使用合适的同位素标记的试剂代替之前使用的未标记的试剂进行制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中所述结晶的溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、D2-丙酮、D2-DMSO。
本发明化合物的任何不对称原子(例如，碳等)可呈现出外消旋或对映体富集，例如(R)-、(S)-或(RS)-构型，在一些实施方案中，各不对称原子具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量的(R)-或(S)-构型。在含不饱和键的原子上的取代基如果可能的话，可能呈现顺式-(Z)-或反式-(E)-形式。因此，如本文所用，本发明化合物可为以下形式中的一种：可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物，例如，作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体(antipode))、外消旋体或其混合物。任何所得的异构体混合物可因组分的物理化学差异为基础被分离成纯的或基本纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如，通过色谱或分步结晶。
最终产物或中间体的任意所得外消旋体可通过已知的方法拆分成光学对映体，例如，通过分离由光学活性的酸或碱得到的非对映异构体的盐并释放所述光学活性的酸性或碱性化合物。具体地，碱性部分可因此用于将本发明化合物拆分成其光学对映体，例如，通过分步结晶由光学活性酸形成的盐，所述光学活性酸例如，酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、(+)-O,O′-二-对甲苯酰基-D-酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物还可通过手性色谱法拆分，例如，高压液相色谱(HPLC)，使用手性吸附剂。
本文所述化合物(例如，式(I)-(VII)化合物)还可以多个互变异构形式表示，例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。在这种情况下，本发明明确包括本文所述化合物的所有互变异构形式。本文所述化合物的所有晶体形式明确包括在本发明中。
本文所述的化合物(例如，式(I)-(VII)化合物)可根据其调节(例如，抑制)因子XIa或激肽释放酶的能力进行评估。
合成化合物的方法
本文所述化合物可通过常规方法，使用市售可得的起始材料和试剂进行合成。例如，化合物可采用美国专利号7,501,404中提及的方法或如本文所述方法中所述进行合成。
治疗方法
本文所述化合物(例如，式(I)-(VII)化合物)可抑制因子XIa或激肽释放酶。在一些实施方案中，本文所述的化合物可抑制因子XIa和激肽释放酶二者。因此，这些化合物可用于治疗或预防本文所述疾病。示例性的疾病包括与冠状动脉和脑血管病相关的血栓形成事件、静脉或动脉血栓形成、凝血综合征、缺血和心绞痛(稳定型和不稳定型)、深静脉血栓形成(DVT)、弥散性血管内凝血病、卡萨巴赫-梅里特综合征(Kasabach-Merrittsyndrome)、肺栓塞、心肌梗塞、脑梗塞、脑血栓形成、短暂性缺血发作、心房颤动、脑栓塞、手术(例如髋关节或膝关节置换、人造瓣膜的引入和动脉内膜切除术)的血栓栓塞性并发症和外周动脉闭塞且还可用于治疗或预防心肌梗塞、中风、心绞痛和粥样硬化斑块破裂的其他后果。具有因子XIa或激肽释放酶抑制活性的本发明化合物还可用于在癌症患者中预防血栓形成并预防血管通畅(组织纤维蛋白溶酶原活化剂基础上或机械恢复)之时或之后的血栓栓塞事件。具有因子XIa或激肽释放酶抑制活性的本发明化合物也可用作血液凝固抑制剂，例如在全血的制备、储存和分级分离的过程中。
根据本发明，相比于抑制其他凝血丝氨酸蛋白酶(例如凝血酶或因子Xa)，抑制因子XIa可为更有效且更安全的抑制血栓形成的方法。给药小分子因子XIa抑制剂对抑制凝血酶的产生和血块形成具有作用而不影响或基本上不影响出血时间并且很少或不破坏止血。这些结果实质上不同于其他“直接作用”的凝血蛋白酶抑制剂(例如，凝血酶和因子Xa的活性位点抑制剂)的那些结果，这证明了出血时间的延长以及抗血栓药的疗效与出现时间延长之间是密不可分的。本发明优选的方法包括向哺乳动物给药含有至少一种本发明化合物的药物组合物。
本文所述化合物(例如，式(I)-(VII)化合物的任一个)可抑制激肽释放酶，例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。因此，这些化合物可用于治疗或预防炎症相关的疾病，例如水肿(例如，脑水肿、黄斑水肿和血管性水肿(例如，遗传性血管性水肿))。在一些实施方案中，本发明化合物可用于治疗或预防遗传性血管性水肿。本文所述化合物(例如，式(I)-(VII)化合物)也可用于治疗例如，中风、缺血和手术期间的失血，例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物。
本发明方法可用于治疗或预防涉及因子XIa或激肽释放酶的作用的那些病症。因此，本发明方法用于治疗粥样硬化斑块破裂的结果，包括与在血栓或血栓形成倾向的状态下凝血级联的激活相关的心血管疾病。如本文所用术语“治疗”包括响应性或预防性措施，例如，设计用于抑制或延迟疾病的发作、实现完全或部分减轻症状或疾病状态、或缓和、减少或治愈疾病或障碍或其症状的措施。
更具体地，本发明方法可用于治疗急性冠脉综合征，例如冠状动脉病、心肌梗塞、不稳定型心绞痛(包括上升型心绞痛)、缺血(例如，由血管闭塞造成的缺血)和脑梗塞。本发明方法还可用于治疗中风和相关的脑血管疾病(包括脑血管意外、血管性痴呆和短暂性缺血发作)；静脉血栓形成和血栓栓塞，例如深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞；与心房颤动、心室扩大、扩张型心肌病或心力衰竭有关的血栓形成；外周动脉病和间歇性跛行；动脉粥样硬化斑块的形成和移植物动脉粥样硬化；内源性(由于动脉粥样硬化斑块的破裂)或外源性(由于侵入性心脏病学过程，例如由于血管成形术导致的血管壁损伤)诱导的动脉外伤后的再狭窄；弥散性血管内凝血病、卡萨巴赫-梅里特综合征、脑血栓形成和脑栓塞。
此外，本发明方法可用于治疗与癌症相关的血栓栓塞后果或并发症；手术(例如髋关节置换术、动脉内膜切除术，引入人工心脏瓣膜、人造血管、机械器官和器官、组织或细胞的植入或移植)；在患有心肌梗塞、中风、肺栓塞等病症的患者中用药(例如组织纤维蛋白溶酶原活化剂或类似药剂和血管通畅的外科修复)；用药(例如口服避孕药、激素替代和肝素，例如，用于治疗肝素-诱导的血小板减少)；败血症(例如与弥漫性血管内凝血相关的败血症)；和妊娠或分娩。本发明方法可用于治疗由于约束(即固定、住院、卧床休息、四肢固定，例如，使用固定铸型(immobilizing cast)等)造成的血栓形成。
本发明方法还可用于，例如，在接受经腔冠状动脉血管成形术或结合血管外科手术(例如旁路移植术、动脉重建、动脉粥样硬化斑块切除术、人造血管、支架通畅和器官、组织或细胞植入和移植)的患者中维持血管通畅。本方法可用于抑制血液凝固以及制备、储存、分级或使用全血。例如，本方法可用于在例如分析和生物测试(例如，用于离体血小板和其他细胞功能研究、生物分析程序和含血成分的定量)所需的液体相中维持全血和分级血，或用于维持体外血液循环(如在透析或手术(例如，冠状动脉搭桥手术)中)。
此外，本发明方法可用于治疗和预防癌症的趋血栓阻塞性并发症。该方法可用于***生长(作为化疗的辅助)，用于预防血管发生并用于治疗癌症，更具体地，肺癌、***癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌和骨癌。
缺血
“缺血”或“缺血性事件”是一种血管疾病，其通常涉及血管闭塞或向组织供血的限制。缺血可导致细胞代谢所需的氧和葡萄糖的缺乏。缺血通常是由有问题的血管导致的，其引起组织的损伤或功能障碍。缺血还可以是指由于淤血(例如，血管收缩、血栓形成或栓塞)导致机体给定部分的血液或氧的局部损失。原因包括栓塞、动脉粥样硬化动脉的血栓形成、创伤、静脉问题、动脉瘤、心脏疾病(例如，心肌梗塞、二尖瓣疾病、慢性动脉纤维性颤动、心肌病和假体)、创伤或创伤性损伤(例如，产生部分或全部血管阻塞的末端)、胸廓出口综合征、动脉粥样硬化、低血糖、心动过速、低血压、血管的外部挤压(例如，肿瘤所致)、镰刀形细胞病、局部的末端寒冷(例如，冻伤所致)、止血带的应用、谷氨酸受体刺激、动脉静脉畸形、供给组织或器官的重要血管的破裂和贫血。
短暂性缺血事件通常是指由血流量损失造成的神经功能障碍的瞬时(例如，短暂的)发作(例如，在病灶大脑、脊髓或视网膜中)而无急性梗死(例如，组织死亡)。在一些实施方案中，所述瞬时缺血性事件持续少于72小时、48小时、24小时、12小时、10小时、8小时、4小时、2小时、1小时、45分钟、30分钟、20分钟、15分钟、10分钟、5分钟、4分钟、3分钟、2分钟或1分钟。
血管性水肿
血管性水肿是真皮、皮下组织、粘膜和粘膜下组织的迅速肿胀。血管性水肿通常分为遗传性或获得性。
“获得性血管性水肿”可为免疫的、非免疫的或特发的；由例如，过敏所导致，作为药物(例如，ACE抑制剂药物)的副作用。
“遗传性血管性水肿”或“HAE”是指一种遗传性疾病，其导致水肿的急性期(例如，肿胀)，其可发生在机体的几乎所有部分，包括面部、肢体、颈部、咽喉、喉头、四肢、胃肠道和生殖器。HAE的发作通常可以是致命性的，其严重性取决于所影响的面积，例如，腹部发作可导致肠梗阻，而喉和上呼吸道的肿胀会导致窒息。遗传性血管性水肿的发病机制可能归因于由激肽释放酶或凝血因子(例如，因子XII)的初始产生导致接触途径的自动激活。
征兆和症状包括肿胀，例如，脸部、口腔或咽喉的粘膜和舌头的肿胀。发痒、疼痛、受影响区域感觉减退、荨麻疹(即，假膜性喉头炎)或气道喘鸣也可为血管性水肿的迹象。但是，例如在遗传性血管性水肿中，可能没有伴随的发痒或荨麻疹。HAE受试者可出现腹痛(例如，腹痛持续1-5天，腹部发作增加受试者白细胞计数)、呕吐、虚弱、水泻或皮疹。
缓激肽在血管性水肿(尤其是遗传性血管性水肿)中发挥重要作用。缓激肽是由响应于众多不同的刺激的各种细胞类型所释放且为疼痛传递质。缓激肽产生或降解的干扰可导致血管性水肿。在遗传性血管性水肿中，连续产生酶激肽释放酶可促进缓激肽的形成。激肽释放酶的抑制可干扰缓激肽的产生；并治疗或抑制血管性水肿。
药物组合物
本文所述组合物包含本文所述的化合物(例如，式(I)-(VII)化合物，例如，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)化合物)，以及另外的治疗剂(如果存在)，其量有效实现疾病或疾病症状(例如，与因子XIa或激肽释放酶相关的疾病)的治疗。
因此，可用于所提供的药物组合物中的药学上可接受的载体、佐剂和载剂包括，但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送***(SEDDS)(例如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、用于药物剂型中的表面活性剂(例如Tweens或其他类似的聚合物递送基质)、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲剂(例如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精(例如α-，β-和γ-环糊精)或化学改性衍生物(例如羟基烷基环糊精，包括2-和3-羟基丙基-β-环糊精或其他溶解性衍生物)也可有利地用于提高本文所述式的化合物的递送。
给药途径
本文提供的药物组合物可通过口服、直肠或胃肠外(例如，静脉内输注、静脉内推注、吸入、植入)进行给药。本文所用术语胃肠外包括皮下、皮内、静脉内(例如，静脉内输注、静脉内推注)、鼻内、吸入、经肺、经皮、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或其他注入技术。本文提供的药物组合物可含有任何常规的无毒的药学上可接受的载体、佐剂或载剂。在一些情况下，该制剂的pH可用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂进行调节以提高所配制的化合物或其递送形式的稳定性。
所述药物组合物可为无菌注射剂的形式，例如，作为无菌可注射水性或油性溶液或混悬液。该混悬液可根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂(例如，例如，Tween 80)和悬浮剂进行配制。该无菌注射剂也可为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如，作为在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的载剂和溶剂是甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌不挥发油作为溶剂或混悬介质。出于这一目的，任何无刺激性的不挥发油均可采用，包括合成性的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物用于制备注射剂，正如天然药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化的形式。这些油溶液或混悬液也可含有长链醇稀释剂或分散剂或羧甲基纤维素或类似的分散剂，其通常可用于配制药学上可接受的剂型，例如乳剂和或混悬剂。其他常用的表面活性剂例如Tweens或Spans或其他类似的乳化剂或常用于制备药学上可接受的固体、液体或其他剂型的生物利用度增强剂也可用于配制的目的。
本文提供的药物组合物可以任何口服可接受的剂型进行口服给药，所述口服可接受的剂型包括，但不限于，胶囊、片剂、乳剂和水性悬浮液、分散液和溶液。在口服使用的片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也可加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式进行的口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服给药水性悬浮液或乳剂时，可将活性成分与乳化剂或悬浮剂组合混悬于或溶于油相中。如果需要的话，可加入一些甜味剂或调味剂或着色剂或味道掩蔽剂。
本文所述化合物可，例如，通过注射、静脉内(例如，静脉内输注、静脉内推注)、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或皮下进行给药；或通过口服、颊内、鼻内、经粘膜、局部进行给药，剂量范围为约0.5至约100mg/kg体重，或者剂量为1mg至1000mg/剂量，每4-120小时或根据具体药物所需进行给药。本文的方法涉及给药有效量的化合物或化合物组合物以实现所需或规定的效果。通常情况下，本文提供的药物组合物将每天给药约1至约6次(例如，通过静脉内推注)，或者作为连续输注。这种给药可用作慢性或急性疗法。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的主体和具体的给药方式而变化。典型的制剂将含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。或者，这种制剂含有约20％至约80％的活性化合物。
组合
在实施本发明方法中，可能需要给药彼此组合的本发明化合物(因子XIa或激肽释放酶抑制剂)和一种或多种其他药剂以实现治疗益处，所述其他药剂例如抗血栓药或抗凝血药、抗高血压药、抗缺血药、抗心律不齐药、血小板功能抑制剂，等等。例如，本发明方法可通过以下进行：给药小分子因子XIa或激肽释放酶抑制剂组合小分子因子XIa或激肽释放酶抑制剂。更具体地，本方法可通过以下进行：给药小分子因子XIa或激肽释放酶抑制剂组合阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或CS-747、华法林、低分子量肝素(例如依诺肝素)、GPIIb/GPIIIa阻断剂、PAI-1抑制剂(例如XR-330和T-686)、P2Y1和P2Y12受体拮抗剂；血栓素受体拮抗剂(例如伊非曲班)、前列环素模拟物、血栓素A合成酶抑制剂(例如吡考他胺)、血清素-2-受体拮抗剂(例如酮色林)；抑制其他凝血因子(例如FVII、FVIII、FIX、FX、凝血酶原、TAFI和纤维蛋白原)的化合物或抑制FXI或激肽释放酶的其他化合物；纤溶剂，例如TPA、链激酶、PAI-1抑制剂和α-2-抗纤维蛋白溶酶的抑制剂例如抗-α-2-抗纤维蛋白溶酶抗体纤维蛋白原受体拮抗剂、α-1-抗胰蛋白酶的抑制剂、降血脂药，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、AZ4522和伊伐他汀)和微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂(例如公开于美国专利号5,739,135、5,712,279和5,760,246中)；抗高血压药，例如血管紧张素转换酶抑制剂(例如，卡托普利、赖诺普利或福辛普利)；血管紧张素-II受体拮抗剂(例如，厄贝沙坦、氯沙坦或缬沙坦)；ACE/NEP抑制剂(例如，奥马曲拉和格莫曲拉(gemopatrilat))；或β-阻断剂(例如***、纳多洛尔和卡维地洛)。本方法可通过以下实现：给药所述小分子因子XIa或激肽释放酶抑制剂组合抗心律失常药，例如用于心房颤动，例如，胺碘酮或多非利特。
在实施本发明方法中，可能需要给药本发明化合物(因子XIa或激肽释放酶抑制剂)组合提高细胞的cAMP或cGMP水平的药物以得到治疗益处。例如，当本发明化合物与磷酸二酯酶抑制剂结合使用时，可具有有益的效果，所述磷酸二酯酶抑制剂包括PDE1抑制剂(例如在Journal of Medicinal Chemistry，第40卷，第2196-2210页[1997]中描述的那些)、PDE2抑制剂、PDE3抑制剂(例如瑞维齐农、匹莫苯或奥普力农)、PDE4抑制剂(例如咯利普兰、西洛司特或吡拉米司特)、PDE7抑制剂或其他PDE抑制剂，例如双嘧达莫、西洛他唑、西地那非、denbutyline、茶碱(1,2-二甲基黄嘌呤)、ARIFLOT.TM.(即，顺式-4-氰基-4-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]环己烷-1-甲酸)、阿罗茶碱(arofyline)、罗氟司特、C-11294A、CDC-801、BAY-19-8004、西潘茶碱、SCH351591、YM-976、PD-189659、mesiopram、普马芬群、CDC-998、IC-485和KW-4490。
本方法可通过以下实现：给药本发明化合物组合趋血栓阻塞性药物(prothrombolytic agent)，例如组织纤维蛋白溶酶原激活剂(天然或重组的)、链激酶、瑞替普酶、激活酶、拉诺替普酶，尿激酶，尿激酶原，分离的链激酶纤溶酶原激活剂复合物(ASPAC)、动物唾液腺纤溶酶原激活剂等。
本方法可通过以下实现：给药本发明化合物组合β-肾上腺素能激动剂，例如沙丁胺醇、特布他林、福莫特罗、沙美特罗、比托特罗、pilbuterol或非诺特罗；抗胆碱药，例如异丙托溴铵；抗炎皮质甾类，例如倍氯米松、曲安西龙、布***、氟替卡松、氟尼缩松或***；和抗炎药，例如色甘酸钠、奈多罗米、茶碱、齐留通、扎鲁司特、孟鲁司特(monteleukast)和普仑司特(pranleukast)。
小分子因子XIa或激肽释放酶抑制剂可与一种或多种上述药物产生协同作用。因此，可使用降低剂量的血栓溶解剂，从而获得给药这些化合物的益处同时最小化潜在的出血性和其他副作用。
治疗过程
本文所述组合物包含治疗有效量的本发明化合物(例如，因子XIa或激肽释放酶抑制剂)组合一种或多种其他药物(例如，另外的治疗剂)，例如抗血栓药或抗凝血药、抗高血压药、抗缺血药、抗心律失常药、血小板功能抑制剂等，用于实现治疗益处。
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂在给药本发明化合物(例如，因子XIa或激肽释放酶抑制剂)之后进行给药。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂在给药本发明化合物(例如，因子XIa或激肽释放酶抑制剂)之后15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、18小时、24小时、48小时、72小时或更久之后进行给药。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂在离开医疗设施(例如，医院)之后进行给药(例如，口服)。
在一些实施方案中，本发明化合物(例如，因子XIa或激肽释放酶抑制剂)和另外的治疗剂共同配制成单一组合物或剂量。在一些实施方案中，本发明化合物(例如，因子XIa或激肽释放酶抑制剂)和另外的治疗剂分开给药。在一些实施方案中，本发明化合物(例如，因子XIa或激肽释放酶抑制剂)和另外的治疗剂相继给药。在一些实施方案中，本发明化合物(例如，因子XIa或激肽释放酶抑制剂)和另外的治疗剂分开和相继给药。通常，至少一种本发明化合物(例如，因子XIa或激肽释放酶抑制剂)和另外的治疗剂经胃肠外(例如，鼻内、肌内、颊内、吸入、植入、经皮、静脉内(例如，静脉内输注、静脉内推注)、皮下、皮内、鼻内、经肺、经皮、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或其他输注技术)；口服；或直肠，例如，肌内注射或静脉内(例如，静脉内输注、静脉内推注)进行给药。在一些实施方案中，本发明化合物经胃肠外给药(例如，鼻内、颊内、静脉内(例如，静脉内输注、静脉内推注)或肌内)。在一些实施方案中，另外的治疗剂口服给药。在一些实施方案中，本发明化合物(例如，因子XIa或激肽释放酶抑制剂)经胃肠外(例如，鼻内、颊内、静脉内(例如，静脉内输注、静脉内推注)或肌内)给药而所述另外的治疗剂口服给药。
在一些实施方案中，本发明化合物(例如，因子XIa或激肽释放酶抑制剂)可每天给药一次或多次。治疗持续时间可遵循，例如，每天一次，持续约1、2、3、4、5、6、7天或更久。在一些实施方案中，所述治疗是长期的(例如，持续终生)。在一些实施方案中，所述治疗经口服给药。在一些实施方案中，给药单一剂量单位或多个较小剂量单位形式的单次剂量或以一定时间间隔进行多次细分剂量的给药。例如，剂量单位可在损伤后约0小时至约1小时、约1小时至约24小时、约1至约72小时、约1至约120小时或约24小时至至少约120小时给药。或者，所述剂量单位可在损伤后约0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、40、48、72、96、120小时或更久进行给药。后续剂量单位可在初始给药后任意时间进行给药使实现治疗效果。在一些实施方案中，口服给药初始剂量。在一些实施方案中，初始剂量之后的剂量经胃肠外(例如，鼻内、肌内、颊内、吸入、植入、经皮、静脉内(例如，静脉内输注、静脉内推注)、皮下、皮内、鼻内、经肺、经皮、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或其他输注技术)；口服；或直肠进行给药。
一旦进行治疗的受试者在完成该治疗的第一循环后呈现出部分响应或复发，则可能需要后续疗程以实现部分或完整的治疗响应(例如，长期治疗，例如，持续终生)。
在一些实施方案中，本发明化合物(例如，因子XIa或激肽释放酶抑制剂)通过静脉内给药，例如，静脉内输注或静脉内推注，持续约5分钟至约1周；约30分钟至约24小时、约1小时至约12小时、约2小时至约12小时、约4小时至约12小时、约6小时至约12小时、约6小时至约10小时；约5分钟至约1小时、约5分钟至约30分钟；约12小时至约1周、约24小时至约1周、约2天至约5天或约3天至约5天。在一个实施方案中，本发明化合物(例如，因子XIa或激肽释放酶抑制剂)通过静脉内输注进行给药持续约5、10、15、30、45或60分钟或更久；约1、2、4、6、8、10、12、16或24小时或更久；约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天或更久。
剂量和给药方案
根据本发明给药的小分子因子XIa或激肽释放酶抑制剂的有效量可由本领域技术人员确定。任意特定受试者的具体剂量水平和给药频率可变化并将取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用持续时间、受试者的物种、年龄、体重、一般健康、性别和饮食、给药方式和时间、***速率、药物组合和具体病症的严重性。
一旦患者病症得以改善，可给药维持剂量的本文提供的化合物、组合物或组合，如果需要的话。随后，当该症状已降低至所需水平时，给药剂量或频率或这二者可能会降低，作为症状的函数，至所述改善的病症保持稳定的水平。但是，患者一旦出现疾病症状的任何复发，则可能需要长期的间歇疗法。
实施例
如在图表、反应式、下文中间体和实施例的制备中所述制备本发明化合物，或通过类似的方法进行制备，所述方法为有机合成领域的技术人员容易理解或获得的。
本发明化合物的合成：
温度以摄氏度(℃)给出。除非另外提及，可在室温或环境温度进行操作，也就是说，在18-25℃的温度范围，在除去湿气的惰性气氛下进行。色谱装置，硅胶快速色谱如Still，W.C，Kahn，M.；Mitra，A.J.Org.Chem.1978，43，2923.中所述；薄层色谱(TLC)在硅胶板上进行。NMR数据以相对于所使用的氘代溶剂的氘锁定信号的百万分之一(ppm)给出。使用用于信号形状的常规缩写。对于质谱(MS)，报道了分子的主要离子最低质量，其中同位素***产生多个质谱峰。溶剂混合物组成以体积百分比或体积比给出。在NMR谱复杂的情况下，仅报告诊断信号。
分析型HPLC
方法A：Agilent 1100 HPLC，Zorbax Eclipse XDB-C18 50x4.6mm柱，1.5mL/min，溶剂A-水(0.1％TFA)，溶剂B-乙腈(0.07％TFA)，梯度-5min95％A至90％B；保持1分钟；然后再循环(至95％A，经1min)，UV检测@214和254nm。
方法B：Agilent 1100 HPLC，Zorbax Eclipse XDB-C18 50x4.6mm柱，1.5mL/min，溶剂A-水(0.1％TFA)，溶剂B-乙腈(0.07％TFA)，梯度-5min95％A至90％B；保持1分钟；然后再循环(至95％A，经1min)，UV检测@210和254nm。
方法C：Agilent 1100 HPLC，Zorbax Eclipse XDB-C18 50x4.6mm柱，1.5mL/min，溶剂A-水(0.1％TFA)，溶剂B-乙腈(0.07％TFA)，梯度-6min95％A至95％B；1分钟hold；然后再循环(至95％A，持续1min)，UV检测@210和254nm。
术语和缩写：
ACN＝乙腈，
BOC＝Boc＝叔丁氧基羰基，
br＝宽峰，
t-BuOH＝叔丁醇，
Cat.＝催化的，
Conc.＝浓，
d＝二重峰，
dd＝双二重峰，
ddd＝两组双二重峰，
dt＝双三重峰，
DCM＝二氯甲烷，
Dess-Martin高碘烷＝1,1,1-三(乙酰基氧基)1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮，
DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯，
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺，
DMSO＝二甲亚砜，
Et2O＝***，
Et3N＝三乙胺，
EtOAc＝乙酸乙酯，
EtOH＝乙醇，
Equiv.＝当量，
h＝小时，
H2O＝水，
HCl＝盐酸，
HPLC＝高效液相色谱，
HOAc＝乙酸，
IPA＝异丙醇，
ISCO＝由Teledyne ISCO提供的正相硅胶柱，
K2CO3＝碳酸钾，
LiBH4＝硼氢化锂，
LiBr＝溴化锂，
LiCl＝氯化锂，
LAH＝氢化铝锂,
m＝多重峰，
min.＝min＝分钟
MgCl2＝氯化镁
MeOH＝甲醇，
MsCl＝甲磺酰氯，
MTBE＝甲基叔丁基醚，
NaHCO3＝碳酸氢钠，
Na2SO4＝硫酸钠，
NH4OH＝氢氧化铵，
NH4OAc＝醋酸铵，
NH4Cl＝氯化铵，
NMR＝核磁共振，
NMP＝N-甲基吡咯烷酮，
Pd-C＝钯/活性炭
p＝五重峰，
PMB＝对甲氧基苄基，
PMBCl＝对甲氧基苄基氯，
ret＝保留
rt＝室温，
s＝单峰，
sat＝饱和，
t＝三重峰，
TFA＝三氟乙酸，
TBDPS＝叔丁基二苯基甲硅烷基，
TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基，
THF＝四氢呋喃，
THP＝四氢吡喃，
TLC＝薄层色谱
实施例1.总合成反应式和方法
通常，在当本发明化合物含有碱性取代基(例如，氨基、吡啶基)、酸性取代基(例如，羧酸)或为两性离子(即，含有碱性取代基和酸性取代基)的情况下，为了易于分离和处理，优选分离化合物为盐。这个盐形式便于表征并直接用于生物测定。
反应式1.如图表A所述的结构A-8和A-9化合物的合成。
Figure BDA0001735776660000881
反应式1描述了制备通式结构A-8和A-9的(2S,3R)-反式-二取代的4-氧代氮杂环丁烷-2-羧酸化物的一般方法。用市售可得的或容易制备的通式结构A-2的烷基卤化物烷基化N-保护的氮杂环丁酮A-1的双阴离子(例如，R1＝TBS)，得到所需的中间体，主要是反式产物且保留在2-位的立体化学(Baldwin，J.E.，等人，Tetrahedron，199046，4733)。对于含有氨基吡啶的化合物，在制备中间体1中描述的溴化物为优选烷化剂。此外，制备中间体1中所述的合成顺序一般用于从市售可得的酯和醇制备通式结构A-2的许多必须的溴化物。在标准缩合条件下酯化羧酸提供中间体A-4，其容易通过正相色谱纯化。对于羧酸的临时保护，苄基酯和4-甲氧基苄基酯是特别有用的。脱除β内酰胺的N-保护基提供中间体A-5，其容易经市售可得或易于制备的异氰酸酯A-6酰化(例如，Tsai，M.H.，Takaoka，L.R.，Powell，N.A.，Nowick，J.S.Org.Syn.2002，78，220)，得到β内酰胺中间体A-8。中间体A-5也可通过其与许多已知与胺反应得到脲的其他试剂(例如氨基甲酸苯酯(A-7其中Ar＝苯基，例如：Thavonekham，B.Synthesis，1997，1189)和氨基甲酸4-硝基苯酯(A-7其中Ar为4-硝基苯基，例如：Hutchins，S.M.，Chapman，K.T.Tet.Lett.1994，35，4055))的反应转化成A-8。此外，A-5与氨基甲酰氯的反应(A-10其中R5＝Me，例如：Holmes，D.L.，Smith，E.M.，Nowick，J.S.J.Am.Chem.Soc.1997，119(33)，7665)提供四取代的脲A-8(R5＝Me)。市售可得的或易于制备的胺，R4-NH2，(对于特别感兴趣的胺的不对称合成的最近的一篇综述参见，Robak，M.T.，Herbage，M.A.，Ellman，J.A.Chem.Rev.2010，110，3600)充当合适的起始原料来制备异氰酸酯A-6和氨基甲酸酯A-7。脱除羧酸酯的临时保护基(在R3为苄基的情况下通过氢化，或者当R3为4-甲氧基苄基时通过用TFA酸解)和脱除在分子中任何其他的保护基提供了通式结构A-9的实例。在酯CO2R3被保留的那些实例中，除去存在于分子中的任意其他保护基得到通式结构A-8的实例。对于一些结构A-9，所述羧酸还可使用本领域技术人员已知的方法进行酯化以得到通式结构A-8的额外的实例。根据反应式1中所描述的路径合成的示例性的本发明化合物总结于图表A(图1A-1M)中。
反应式2.如图表B所示的结构B-5的化合物的合成。
Figure BDA0001735776660000891
反应式2描述了制备含有2-氰基的2,3-二取代的4-氧代氮杂环丁烷的一般方法。将在中间体B-1中的羧酸(如反应式1的中间体A-3所述进行制备)转化成羧酰胺(例如在吡啶的存在下通过二碳酸二叔丁基酯和碳酸氢铵的作用，如Pozdnev，V.，Tet.Lett.，1995，36，7115所述)，得到中间体B-2，其伴随脱除在N-1上的甲硅烷基保护基。脂肪族酰胺的脱水提供腈中间体B-3(对于一般综述，参见Mowry，D.，Chem.Rev.1948，42，189)。与异氰酸酯B-4反应并且，如果需要，脱除剩余的任何保护基，得到通式B-5的实例。根据反应式2中所描述路径合成的示例性的本发明化合物总结于图表B(图2)。
反应式3.如图表C和D所示的结构C-8化合物的合成。
Figure BDA0001735776660000901
反应式3描述了通式结构C-8的3-[2-(2-氨基-1,3-噻唑-5-基)乙基]氮杂环丁烷-2-酮的合成。烯烃C-2(易于通过反应式1所述的方法进行制备)的氧化得到醛C-3，其相继用四丁基溴化铵，随后用硫脲进行处理，得到氨基噻唑中间体C-4，其伴有脱除在N-1上的保护基。用合适的保护基(例如BOC)保护氨基噻唑，得到中间体C-5。与异氰酸酯C-6反应，然后脱除所有保护基，得到通式C-8的实例。根据反应式3描述的路径合成的示例性的本发明化合物总结于图表C和D(图3)。
反应式4.如图表C和D中所述的结构D-8的化合物的合成。
Figure BDA0001735776660000902
反应式4描述了通式结构D-8的3-(2-氨基-噻唑-5-基甲基)氮杂环丁烷-2-酮的合成。用MCPBA处理乙烯基卤化物D-2(其易于通过反应式1所描述的方法制备)，然后用硫脲缩合中间体氯环氧化物，得到氨基噻唑中间体D-3。用合适的基团(例如BOC)保护氨基噻唑，得到中间体D-4。脱除β内酰胺氮保护基并与异氰酸酯D-6反应，得到中间体D-7。脱除所有剩余的保护基，得到通式D-8的实例。根据反应式4中描述的路径合成的示例性本发明化合物总结于图表C和D(图3)。
反应式5.如图表E所示的结构E-6的化合物的合成。
Figure BDA0001735776660000911
反应式5描述了用于制备通式结构E-6的2-羧酰胺的一般方法。缩合酸E-1(如反应式1的A-3所述进行制备)得到酰胺E-2。脱除N-1保护基，然后缩合异氰酸酯E-4，得到中间体E-5。脱除酰胺保护基和存在于该分子中的所有其他保护基，得到通式E-6的实例。根据反应式5所述的途径合成的示例性本发明化合物总结于图表E(图4)。
反应式6.如图表F所示的结构F-8的化合物的合成。
Figure BDA0001735776660000912
反应式6描述了通式F-8的(2R,3R)-反式-二取代的醚的合成。F-1(如反应式1的A-3所制备)的氧化脱羧，得到苯甲酸酯F-2(例如，参见Shiozaki，M.，Synthesis，1990，691)。脱除N-1保护基，然后用氧亲核试剂F-5置换苯甲酸酯，得到醚F-6。与异氰酸酯F-7反应并脱除存在于该分子中的所有保护基得到通式F-8的实例。根据反应式6描述的路径合成的示例性的本发明化合物总结于图表F(图5)。
反应式7.如图表G所示的结构G-4的化合物的合成。
Figure BDA0001735776660000921
反应式7描述了通式G-4的砜的合成。苯甲酸酯G-1(如反应式6的F-3所制备)与甲烷亚磺酸钠反应得到砜G-2(Clauss，K.，等人Liebigs Ann.Chem.1974，539)。与异氰酸酯G-3反应随后脱除存在于该分子中的所有保护基得到通式G-4的实例。根据反应式7描述的路径合成的示例性的本发明化合物总结于图表G(图6)。
反应式8.如图表H所示的结构H-9的化合物的合成。
Figure BDA0001735776660000922
反应式8描述了用于制备通式结构H-9的肟的一般方法。还原N-保护的氮杂环丁酮H-1(例如，R1＝TBDPS)得到羟基甲基中间体H-2，其容易被氧化成醛H-3。与甲氧基胺缩合得到肟H-4，其为几何异构体混合物。用市售可得的或容易制备的通式结构H-5的烷基卤化物将肟H-4的阴离子烷基化，得到2,3-反式产物H-6。脱除β内酰胺的N-保护基得到中间体H-7。与异氰酸酯H-8反应并脱除存在于该分子中的所有保护基，得到通式H-9的实例。根据反应式8描述的路径合成的示例性的本发明化合物总结于图表H(图7)。
反应式9.如图表I所示的结构I-4到I-7的化合物的合成。
Figure BDA0001735776660000931
反应式9描述了用于制备通式结构I-4到I-7的实例的一般方法。脱除I-1的Boc和PMB保护基(如反应式1的A-8所述制备)得到氨基吡啶I-2。与氯甲酸酯或其他合适的碳酸衍生物反应得到通式结构I-4的氨基甲酸酯。如果需要，脱除羧酸基团，得到通式结构I-5的化合物。此外，I-2与羧酸R7CO2H在合适的缩合剂的存在下反应得到通式结构I-6的化合物。脱除所述羧酸保护基并与不同的醇R3OH在合适的缩合剂的存在下缩合使得所述I-6的R3基团互换。在需要游离羧酸的那些情况下，脱除所述羧酸保护基和存在于该分子中的所有其他的保护基，得到通式结构I-7的化合物。根据反应式9所述的路径合成的示例性的本发明化合物总结于图表I(图8)。
反应式10.如图表J所示的结构J-3和J-4的化合物的合成。
Figure BDA0001735776660000941
反应式10描述了用于制备通式结构J-3和J-4的实例的一般方法。通式结构J-1的化合物(如反应式1所述制备)的短暂烷基化然后与碳酸硝基苯基酯J-2(R5＝H或Me)反应得到通式结构J-3的化合物。J-3与醇(R3-OH)在合适的缩合剂的存在下反应或与溴化物(R3-Br)在合适的碱的存在下反应提供通式结构J-4的酯。根据反应式10描述的路径合成的示例性的本发明化合物总结于图表J(图9A-9B)。
反应式11.如图表K所示的结构K-9的化合物的合成。
Figure BDA0001735776660000942
反应式11描述了用于制备通式结构K-9的(2S,3R)-三取代的4-氧代氮杂环丁烷-2-羧酸化物的一般方法。所述化学完全类似于反应式1中描述的方法，其中所用的起始原料是已知的内酰胺K-1(参见Finke，P.E.，等人，J.Med.Chem.1995，38，2449)。根据反应式11所述的路径合成的示例性的本发明化合物总结于图表K(图10A-10B)。
实施例2.中间体的制备
中间体1：[4-(溴甲基)吡啶-2-基](4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001735776660000951
步骤1.2-[(叔丁氧基羰基)氨基]异烟酸甲酯的制备
Figure BDA0001735776660000952
将二碳酸二叔丁酯(47.8g，219mmol)在叔丁醇(650mL，6.80mol)中的溶液在33℃温热并用2-氨基异烟酸甲酯(30.4g，200mmol)分批处理，持续1h[每10分钟加入大约5g]。将该反应混合物在33℃搅拌过夜(18h)；HPLC/LCMS指示几乎完全转化。通过抽滤收集固体[粗糙砂芯烧结玻璃漏斗]并用Et2O(约200mL)洗涤。将该淡褐色固体高真空干燥3.5h直至达到恒重(39.65g，79％)：MS(ESI+)C12H16N2O4 m/z 253.2[M+H]+，275.2[M+Na]+；HPLC保留时间：3.25min(方法B)。
步骤2.[4-(羟基甲基)吡啶-2-基](4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001735776660000953
将2-[(叔丁氧基羰基)氨基]异烟酸甲酯(41.5g，164mmol)在DMF(610mL，7.90mol)中的浆液冷却至大约0℃(冰/NaCl)并用NaHMDS在THF中的1.0M溶液(197mL，197mmol)滴加处理持续2h，达到澄清棕色溶液。将该反应混合物在0℃搅拌30min并用PMBCl(24.5mL，181mmol)滴加处理，持续11min。将该反应混合物搅拌10min，得到黄色/棕色混合物，除去该冷水浴并将该反应混合物在室温搅拌1h 40min；HPLC指示几乎完全转化。该反应混合物冷却至约0℃(冰/NaCl)并将该反应通过加入饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭。使该混合物温热至室温并用Et2O(1x200mL)萃取。将分离出的水层用水(100mL)稀释并用Et2O(2x100mL)萃取。将合并的有机物用饱和NaHCO3水溶液(1x400mL)洗涤并将分离出的水层过滤[粗制烧结玻璃]并用Et2O(2x100mL)萃取。将合并的有机物用10％LiCl水溶液(2x600mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩得到橙色油状物。将该粗制材料在高真空下进一步干燥过夜，得到淡色固体/橙色油状物(80.86g)，将其继续使用而无需进一步操作：MS(ESI+)C20H24N2O5 m/z373.2[M+H]+；HPLC保留时间：4.53min(方法B)；1H NMR指示该材料被六甲基二硅氮烷(hexamethyldisilazane)污染。
将上述粗制的2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]异烟酸甲酯(80.86g)分成两等份并将各自按如下处理：将粗制材料在THF(400mL)中的溶液冷却至约0℃(冰/NaCl)并用LiBH4(3.94g，181mmol)一次性地处理。该反应混合物搅拌5min，将该冷水浴除去并该反应混合物温热至室温，同时搅拌30min。将该烧瓶转移到预加热的50℃的油浴中并该反应混合物在40℃搅拌2.5h；HPLC指示完全转化。将该反应混合物冷却至约0℃并将该反应通过缓慢滴加饱和NaHCO3水溶液(100mL)小心地淬灭。将该混合物用水(150mL)稀释并用EtOAc(1x200mL，2x100mL)萃取。将合并的有机物用饱和NH4Cl水溶液(1x200mL)、水(1x200mL)和盐水(1x200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，得到标题化合物，其为粘稠的黄色油状物(55.6g，89％)，将其直接使用而无需进一步处理：MS(ESI+)C19H24N2O4 m/z 345.3[M+H]+；HPLC保留时间：3.19min(方法B)。
步骤3.[4-(溴甲基)吡啶-2-基](4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001735776660000961
向在冰水浴中冷却的[4-(羟基甲基)吡啶-2-基](4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(23.14g，67.19mmol)在THF(300mL)的搅拌溶液中加入Et3N(13.6mL，97.8mmol)。缓慢加入MsCl(7.20mL，93.1mmol)持续15min并将该反应混合物在0℃搅拌1h；HPLC指示几乎完全转化。一次性加入LiBr(8.54g，98.3mmol)并移除该冷水浴。将该反应混合物在室温搅拌过夜；HPLC指示完全转化成所需产物。将该反应混合物分配在EtOAc(250mL)和水(250mL)之间。将该分离的水相用EtOAc(200mL)萃取并将合并的有机相用水(300mL)洗涤，干燥(MgSO4)，并真空蒸发，得到粘稠的橙色油状物(12.05g)。将该粗制混合物吸附于二氧化硅并用快速柱色谱纯化(500g二氧化硅，用己烷填充，用15％EtOAc/己烷洗脱)，得到标题化合物，其为淡黄色油状物(11.59g，42％)：MS(ESI+)C19H23BrN2O3 m/z 407.1，409.1[M+H]+；HPLC保留时间：4.48min(方法B)；1H NMR(CDCl3，300MHz)8.42-8.30(m，1H)，7.73(br s，1H)，7.26-7.19(m，2H)，7.07-6.9.9(m，1H)，6.85-6.77(m，2H)，5.14(s，2H)，4.38(s，2H)，3.78(s，3H)，1.44(s，9H)。
中间体2：1-[(1R)-1-异氰酸酯基乙基]-3-(三氟甲氧基)苯
Figure BDA0001735776660000971
向(1R)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙胺盐酸盐(如实施例4步骤1至步骤3所述从3-三氟甲氧基-苯甲醛进行制备)(0.197g，0.815mmol)在二氯甲烷(4mL)和饱和NaHCO3(4ml)中的冷却的(0-5℃)剧烈搅拌的溶液中一次性加入三光气(0.080g，0.269mmol)。30min后，将该混合物转移到分液漏斗中并收集有机层。将水层用DCM洗涤并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(155mg，82％)，其为粘稠的油状物，将其直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(300MHz，CDCl3)1.63(d，J＝7Hz，3H)，4.82(q，J＝7Hz，1H)，7.16-7.29(m，3H)，7.41(t，J＝8Hz，1H)。
中间体3.(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-4-氧代-1-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸4-甲氧基苄酯
Figure BDA0001735776660000981
在环境温度，向氯甲酸4-硝基苯酯(0.378g，2.22mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中滴加(S)-2,2,2-三氟-1-苯基-乙胺(0.390g，2.22mmol)和吡啶(0.180mL，2.22mmol)在THF(20mL)中的溶液，持续45min。15min后，将该混合物用乙酸乙酯稀释并用0.1N HCl水溶液、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到[(1S)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基]氨基甲酸4-硝基苯酯，将其直接使用而无需进一步纯化。MS(ESI+)C15H11F3N2O4 m/z 341.3(M+H)+；HPLC保留时间：4.4min(方法C)。在环境温度，向上述氨基甲酸酯在THF(5mL)中的溶液中加入(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸4-甲氧基苄酯(185mg，0.329mmol)、三乙胺(0.080mL，0.57mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.002g，0.016mmol)。3天后，减压除去挥发物并将残余物用快速色谱纯化，其使用己烷和乙酸乙酯(15-30％)作为洗脱液，得到标题化合物(220mg，74％)，其为白色固体，其含有大约15％的(S,S)-1,3-双-(2,2,2-三氟-1-苯基-乙基)-脲，其在脱除保护基后易于用色谱除去。1H NMR(300MHz，CDCl3)1.43(s，9H)，3.02-3.24(m，2H)，3.50-3.56(m，1H)，3.78(s，3H)，3.80(s，3H)，4.29(d，J＝3Hz，1H)，5.50-5.62(m，1H)，6.79-6.85(重叠的m，5H)，7.10(d，J＝9Hz，2H)，7.21-7.23(重叠的m，3H)，7.39-7.45(重叠的m，6H)，7.64(s，1H)，8.27(d，J＝5Hz，1H)；MS(ESI+)C40H41F3N4O8 m/z 763.0(M+H)+；HPLC保留时间：5.54min(方法C)。
中间体4.[4-(2-溴乙基)吡啶-2-基](4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001735776660000982
步骤1.(4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001735776660000991
将4-甲基-2-氨基吡啶(0.60g，5.5mmol)在叔丁醇(35mL)中的溶液用二碳酸二叔丁酯(1.3g，6.1mmol)处理。将该反应混合物在30℃搅拌2d 17h；HPLC/TLC指示转化成产物。将该溶剂真空除去，得到褐色结晶固体，将其从热的异丙醇中重结晶，得到标题化合物，其为白色结晶固体(0.87g，75％)：(1H NMR一致，未显示任何污染，其与LC MS一致，虽然HPLC显示出两个峰)MS(ESI+)C11H16N2O2 m/z 153.2[M-tBu+H]+；HPLC保留时间：2.24min(第二个峰在2.11min)(方法B)。
步骤2.(4-甲氧基苄基)(4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001735776660000992
将(4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(81mg，0.39mmol)在DMF(1.2mL)中的溶液冷却至-10℃(冰/盐水)并用氢化钠(60％在矿物油中，22mg，0.55mmol)处理。将该反应混合物在-10℃剧烈搅拌20min，得到基本均匀的溶液，将其用PMBCl(0.07mL，0.5mmol)处理。将该反应混合物搅拌40min，得到粉色混合物，移去该冷水浴并将该混合物在室温搅拌17h，得到橙色混合物；HPLC/LC MS指示完全转化成产物。该反应通过加入水(1mL)淬灭并用水(5mL)和Et2O(40mL)稀释。将分离的有机层用水(10mL)、0.1N HCl水溶液(10mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，得到淡橙色油状物。通过柱色谱(2x8cm二氧化硅；Hex，5％，10％，20％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物，其为澄清无色油状物(91mg，71％)；MS(ESI+)C19H24N2O3 m/z 329.2[M+H]+；HPLC保留时间：3.66min(方法B)。
步骤3.{2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}乙酸乙酯和2-[(4-甲氧基苄基)氨基]-4-甲基烟酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001735776660001001
将(4-甲氧基苄基)(4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.3g，10.0mmol)和碳酸二乙酯(6.1mL，50.0mmol)在THF(82mL)中的溶液冷却至-78℃(丙酮/CO2)并用LDA在己烷/THF/乙基苯中的1.33M溶液(9.1mL，12mmol)滴加处理15min。将该黄橙色反应混合物在-78℃搅拌30min；HPLC指示(4-甲氧基苄基)(4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯、所需产物{2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}乙酸乙酯和副产物2-[(4-甲氧基苄基)氨基]-4-甲基烟酸叔丁酯的1.1:1:0.5混合物。在45min，将该反应通过加入乙酸(0.68mL，12mmol)淬灭并将该混合物用水(75mL)和EtOAc(36mL)稀释。使该混合物温热至室温并将分离出的水层用EtOAc(2x36mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到黄色油状物。通过柱色谱(5x18cm二氧化硅；Hex，5％，10％，15％，20％EtOAc/Hex)纯化，得到{2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}乙酸乙酯和2-[(4-甲氧基苄基)氨基]-4-甲基烟酸叔丁酯(其为澄清无色油状物)(1.77g，33％)和回收的(4-甲氧基苄基)(4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(其为澄清无色油状物)(1.78g，54％)的70:30混合物：1H NMR指示{2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}乙酸乙酯和2-[(4-甲氧基苄基)氨基]-4-甲基烟酸叔丁酯的2.9:1混合物；MS(ESI+)C22H28N2O5 m/z 401.3[M+H]+，MS(ESI+)C19H24N2O3 m/z 329.3[M+H]+；HPLC保留时间{2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}乙酸乙酯：4.22min(方法B)，HPLC保留时间2-[(4-甲氧基苄基)氨基]-4-甲基烟酸叔丁酯：3.24min(方法B)。
步骤4.[4-(2-羟基乙基)吡啶-2-基](4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001735776660001002
将{2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}乙酸乙酯(1.77g，3.27mmol)和2-[(4-甲氧基苄基)氨基]-4-甲基烟酸叔丁酯在THF(16mL)中的约2:1混合物冷却至0℃(冰/盐水)并用LiBH4(0.21g，9.6mmol)处理。移除该冷水浴并将该反应混合物温热至室温持续20min，然后在50℃加热3h；HPLC/LC MS指示{2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}乙酸酯的完全耗尽。将该反应混合物冷却至室温并将该反应通过加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)小心地淬灭。将该混合物用水(60mL)稀释并用EtOAc(3x60mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到亮黄色油状物。通过柱色谱纯化(4x14cm二氧化硅；Hex，10％，30％，50％EtOAc/Hex)，得到标题化合物，其为澄清无色油状物(0.91g，78％)：MS(ESI+)C20H26N2O4 m/z 359.3[M+H]+；HPLC保留时间：3.17min(方法B)。
步骤5.[4-(2-溴乙基)吡啶-2-基](4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001735776660001011
将[4-(2-羟基乙基)吡啶-2-基](4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(0.91g，2.5mmol)和四溴化碳(0.93g，2.8mmol)在CH2Cl2(15mL)中的混合物冷却至0℃(冰/水)。一次性加入三苯基膦(0.73g，2.8mmol)并将该亮黄色反应混合物在0℃搅拌30min。除去该冷水浴并将反应混合物在室温搅拌1h；HPLC指示几乎完全转化成产物。在2h时，HPLC显示无变化。将该反应混合物用CH2Cl2(120mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(70mL)洗涤。将该分离的水相用CH2Cl2(2x70mL)萃取并将合并的有机物干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到澄清无色油状物。通过柱色谱纯化(4x16cm二氧化硅；Hex，10％，20％，30％EtOAc/Hex)，得到标题化合物，其为澄清无色油状物(0.69g，64％)：MS(ESI+)C20H25BrN2O3 m/z 421.2[M+H]+；HPLC保留时间：4.29min(方法B)；1H NMR(CDCl3，300MHz)8.37-8.28(m，1H)，7.54(br s，1H)，7.26-7.16(m，2H)，6.90-6.84(m，1H)，6.84-6.74(m，2H)，5.38-4.88(m，2H)，3.77(s，3H)，3.62-3.51(m，2H)，3.19-3.09(m，2H)，1.44(s，9H)。
中间体5：[4-(溴甲基)吡啶-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001735776660001021
步骤1.2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]异烟酸甲酯的制备
Figure BDA0001735776660001022
将2-[(叔丁氧基羰基)氨基]异烟酸甲酯(5.0g，2.0E1mmol)在DMF(75mL)中的浆液冷却至约0℃(冰/NaCl)并用六甲基二硅基氨基钠在THF中的1.0M溶液(24mL，24mmol)滴加处理25min得到澄清黄棕色溶液。将该反应混合物在0℃搅拌30min并用碘甲烷(1.4mL，22mmol)处理。将该反应混合物搅拌20min，移除该冷水浴并将该反应混合物在室温搅拌2h；HPLC/LC MS指示完全转化成产物。该反应混合物冷却至约0℃并将该反应通过加入饱和NH4Cl水溶液(25mL)淬灭。使该混合物温热至室温并用Et2O(3x50mL)萃取。将合并的有机物用饱和NaHCO3水溶液(1x50mL)和10％LiCl水溶液(2x50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，得到亮黄色油状物，伴有沉淀物。将该粗制材料在高真空下进一步干燥过夜，得到粗制标题化合物，其为淡色固体/黄色油状物(5.29g)。MS(ESI+)C13H18N2O4LC m/z 267.1(M+H)+；HPLC保留时间：3.78min(方法B)。
步骤2.[4-(羟基甲基)吡啶-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001735776660001031
将粗制的2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]异烟酸甲酯(5.29g)在THF(50mL)中的溶液冷却至约0℃(冰/盐水)并用硼氢化锂(0.47g，22mmol)一次性处理。将该反应混合物搅拌10min，移去该冷水浴并将该反应混合物温热至室温持续30min。将该烧瓶转移到预加热的40℃油浴中并将该反应混合物在40℃搅拌3.5h；HPLC指示产物和起始原料的混合物。将该油浴温度升高至50℃持续50min；HPLC指示几乎完全转化成产物。将该反应混合物冷却至室温并在0-5℃储存过夜。将该反应混合物冷却至约0℃并将该反应通过缓慢滴加饱和NaHCO3水溶液(15mL)小心地淬灭。将该混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机物用饱和NH4Cl水溶液(1x20mL)、水(1x20mL)和盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，得到粗制标题化合物，其为褐色油状物(4.49g)。MS(ESI+)C12H18N2O3LC m/z 239.2(M+H)+；HPLC保留时间：2.10min(方法B)。
步骤3.[4-(溴甲基)吡啶-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001735776660001032
将粗制[4-(羟基甲基)吡啶-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(4.49g)和四溴化碳(7.2g，22mmol)的混合物置于CH2Cl2(110mL)中并冷却至约0℃(冰水)。一次性加入三苯基膦(5.7g，22mmol)并将该亮黄色反应混合物搅拌20min，移去该冷水浴并将该橙红色混合物在室温搅拌1h；HPLC/LC MS指示完全转化成产物。将该反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(1x50mL)洗涤。将分离出的水层用CH2Cl2(2x20mL)萃取并将合并的有机物干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到红橙色油状物，将其在0-5℃储存过夜。通过柱色谱纯化(5x14cm二氧化硅；Hex，10％，20％，30％EtOAc/Hex)，得到标题化合物，其为澄清，基本无色的油状物(4.74g，80％)。MS(ESI+)C12H17BrN2O2 m/z 301.1，303.1(M+H)+；HPLC保留时间：3.52min(方法B)；1H NMR(300MHz，CDCl3)8.43-8.27(m，1H)，7.84-7.66(m，1H)，7.12-6.92(m，1H)，4.39(br s，2H)，3.41(s，3H)，1.54(s，9H)。
实施例3，反应式1：(2S,3R)-3-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-1-{[(1R)-1-环己基乙基]氨基甲酰基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001735776660001041
步骤1.(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸的制备
Figure BDA0001735776660001042
将烘箱干燥的3颈烧瓶在氮气下冷却，装入(2S)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸(3.00g，13.1mmol)和无水THF(110mL)，并将该混合物冷却至-70℃。滴加二异丙基氨基锂在THF中的溶液[1.25M(滴定)，21.4mL，26.8mmol]持续8min.，保持内部温度低于-55℃并将所得褐色混合物在-78℃搅拌35min，然后置于冰-盐水-MeOH浴中并在-15℃以下再搅拌30min。然后加入已冷却至0℃的[4-(溴甲基)吡啶-2-基](4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(5.86g，14.4mmol)在无水THF(21mL)中的溶液，持续5min.，保持内部温度低于-5℃并将所得黑色混合物在这个温度搅拌1h，用柠檬酸水溶液(0.5M，120mL)淬灭，用水(120mL)稀释并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(60mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，其为澄清粘稠残余物，将该所用的残余物用于下一步中。MS(ESI+)C29H41N3O6Si m/z 556.5(M+H)+。
步骤2.(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯的制备
Figure BDA0001735776660001051
将粗制的(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸在DCM(60mL)中的搅拌溶液在氮气下用N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.26g，17.0mmol)，然后用苄醇(1.62mL，15.7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(160mg，1.31mmol)处理，并将所得的棕色混合物在室温搅拌2h，此时HPLC指示该反应完全。将该混合物用水(60mL)稀释并用DCM(2x60mL)萃取，并将合并的有机相用水(60mL)和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶色谱纯化[120g柱；用10-20％EtOAc/己烷的梯度洗脱]得到4.16g的标题化合物(其被约15wt％苄醇污染；经前面两步得到42％产率)，其为褐色，粘稠油状物，将其直接使用而无需进一步纯化。MS(ESI+)C36H47N3O6Si m/z 646.7(M+H)+。
步骤3.(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯的制备
Figure BDA0001735776660001052
将(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯(2.98g，3.92mmol)在MeOH(39mL)中的搅拌溶液在氮气下用乙酸(0.780mL，13.7mmol)，然后用氟化铵在MeOH中的溶液(0.5M，10.2mL，5.10mmol)处理，并将所得均匀的混合物在室温搅拌1h，此时HPLC指示该反应完全。将该混合物减压浓缩并将残余物溶于DCM(120mL)中，用饱和NaHCO3水溶液(80mL)、水(60mL)和盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶色谱[40g柱；用20-50％EtOAc/己烷洗脱]纯化，得到1.95g(94％)的标题化合物，其为白色固体。MS(ESI+)C30H33N3O6 m/z 532.4(M+H)+。
步骤4.(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-1-{[(1R)-1-环己基乙基]氨基甲酰基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯的制备
Figure BDA0001735776660001061
将(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯(2.72g，5.12mmol)在DCM(51mL)中的搅拌溶液在氮气下用Et3N(2.50mL，17.9mmol)处理，然后用市售的[(1R)-1-异氰酸酯基乙基]环己烷(1.02g，6.65mmol)在DCM(5mL)中的溶液处理，并将该混合物在室温搅拌过夜，此时HPLC指示起始原料基本耗尽。在17h时，将该混合物减压浓缩并将残余物用硅胶色谱纯化[120g；用15-25％EtOAc/己烷洗脱]，得到2.31g(66％)的标题化合物，其为白色泡沫。MS(ESI+)C39H48N4O7 m/z685.7(M+H)+。
步骤5.(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-1-{[(1R)-1-环己基乙基]氨基甲酰基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸的制备
Figure BDA0001735776660001071
将(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-1-{[(1R)-1-环己基乙基]氨基甲酰基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯(1.94g，2.83mmol)在1:1MeOH/EtOAc(56mL)中的混合物在氮气下用10％钯/碳(301mg，0.283mmol Pd)处理，并将该混合物抽成真空并充入氮气两次和然后在氢气氛下搅拌(两层气球)70min，此时HPLC指示该反应完全。将该催化剂用solka floc过滤掉，用1:1MeOH/EtOAc漂洗并将该滤液减压浓缩，得到1.67g(99％)的标题化合物，其为白色粘稠固体。MS(ESI+)C32H42N4O7 m/z 595.5(M+H)+。
步骤6.(2S,3R)-3-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-1-{[(1R)-1-环己基乙基]氨基甲酰基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure BDA0001735776660001072
将(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-1-{[(1R)-1-环己基乙基]氨基甲酰基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸(78.0mg，0.131mmol)在DCM(2.1mL)中的搅拌溶液在氮气下在冰水浴中冷却并用TFA(0.7mL，9mmol)滴加处理。将所得混合物在0-5℃搅拌30min然后温热至室温并搅拌过夜，此时HPLC指示该反应完全。将该混合物减压浓缩并将残余物在CombiFlash Rf***上用制备型HPLC纯化[30g C18Gold柱；用10％乙腈(0.07％TFA)/水(0.1％TFA)到100％乙腈(0.07％TFA)的梯度洗脱]。冷冻干燥产物级分，得到45mg(70％)的标题化合物，其为白色无定形固体。1H NMR(400MHz，MeOD)7.79(d，J＝6.4Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.91(d，J＝6.8Hz，1H)，6.64(bd，J＝9.2Hz，1H)，4.27(d，J＝2.8Hz，1H)，3.70(m，2H)，3.24(m，2H)，1.85-1.65(m，5H)，1.42(m，1H)，1.36-1.15(m，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15-0.95(m，2H)；MS(ESI+)C19H26N4O4(母离子)m/z 375.3(M+H)+；HPLC保留时间：3.21min(方法A)。
实施例4，反应式1：(2S,3R)-3-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-1-{[(1R)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]氨基甲酰基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001735776660001081
步骤1.(S)-N-[(1E)-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
Figure BDA0001735776660001082
向(S)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(0.207g，1.71mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入硫酸铜(II)(0.8186g，5.129mmol)，然后加入2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲醛(0.350g，1.88mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌16h，通过硅藻土过滤和减压浓缩。将残余物用快速色谱(含乙酸乙酯(2-8％)的己烷作为洗脱剂)纯化，得到标题化合物(0.468g，95％)，其为油状物。MS(ESI+)C13H17F2NO3S m/z 290.1(M+H)+；HPLC保留时间：4.73min(方法C)。
步骤2.N-[(1R)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
Figure BDA0001735776660001091
以维持该反应温度低于-15℃的足够慢的速率，向(S)-N-[(1E)-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.274g，0.947mmol)在THF(9mL)中的冷却(-20℃)溶液中加入3M甲基溴化镁(3M在***中，3.157mL，9.471mmol)持续15min。在-20℃ 60min后，将该反应通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物用快速色谱(含20-30％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂)纯化，得到标题产物(主要且较慢洗脱的非对映异构体，0.234g，81％)，其为油状物：MS(ESI+)C13H17F2NO3S m/z 306.2(M+H)+；HPLC保留时间：4.20min(方法C)。
步骤3.(1R)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙胺盐酸盐的制备
Figure BDA0001735776660001092
向N-[(1R)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.234g，0.766mmol)在甲醇(4.6mL)中的冷却(0-5℃)溶液中加入氯化氢在1,4-二噁烷中的溶液(4M，0.958mL，3.83mmol)。5min后，移去该冰浴并将该反应混合物在环境温度搅拌1h。真空除去挥发物并将残余物从甲醇中浓缩两次，从***中浓缩两次并真空干燥，得到标题化合物(0.175g，96％)，其为白色固体：1H NMR(300MHz，CD3OD)1.67(t，J＝7Hz，3H)，4.55(q，J＝7Hz，2H)，7.29-7.36(m，2H)，7.43-7.44(m，1H)；HPLC保留时间：2.69min(方法C)。
步骤4.[(1R)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]氨基甲酸苯酯的制备
Figure BDA0001735776660001101
向(1R)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙胺盐酸盐(100mg，0.421mmol)在二氯甲烷(2mL)中的冷却(0-5℃)溶液中加入三乙胺(0.132mL，0.947mmol)然后滴加氯甲酸苯酯(0.054mL，0.433mmol)。15min后移去该冰浴并将该反应混合物在环境温度搅拌3h。将该混合物用乙酸乙酯稀释并用0.1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物用快速色谱纯化(含5％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物(140mg，93％)，其为白色固体：MS(ESI+)C16H13F2NO4 m/z 322.2(M+H)+；HPLC保留时间：4.75min(方法C)。
步骤5.(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-1-{[(1R)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]氨基甲酰基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸4-甲氧基苄酯的制备
Figure BDA0001735776660001102
向(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸4-甲氧基苄酯(如实施例3所述制备，将步骤2中的苄醇替换成4-甲氧基苄醇，0.161g，0.287mmol)在二甲亚砜(2mL)中的溶液中加入[(1R)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]氨基甲酸苯酯(0.120g，0.374mmol)。16h后，将该混合物用乙酸乙酯稀释并用0.1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物用快速色谱纯化(含5-20％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂)，得到标题化合物(156mg，69％)，其为白色固体：MS(ESI+)C41H42F2N4O10 m/z 789.5(M+H)+；HPLC保留时间：5.71min(方法C)。
步骤6.(2S,3R)-3-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-1-{[(1R)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]氨基甲酰基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure BDA0001735776660001111
向(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-1-{[(1R)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]氨基甲酰基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸4-甲氧基苄酯(0.160g，0.203mmol)在二氯甲烷(6mL)中的冷却(0-5℃)溶液中加入三乙基硅烷(1mL)然后加入三氟乙酸(3mL)。2h后，移去该冰浴并将该反应混合物在环境温度搅拌16h。除去挥发物并将残余物用Combi快速色谱纯化[30g RediSep C-18 gold硅胶柱，溶剂梯度：10％乙腈(0.07％TFA)/水(0.1％TFA)至100％乙腈(0.07％TFA)]并冷冻干燥，得到标题化合物(80mg，70％)，其为白色固体：1H NMR(300MHz，CD3OD)1.54(d，J＝7Hz，3H)，3.20-3.29(m，2H)，3.69-3.75(m，1H)，4.30(d，J＝3Hz，1H)，4.94-5.00(m，1H)，6.90-6.98(m，2H)，7.13-7.26(m，3H)；MS(ESI+)C20H18F2N4O6 m/z 449.2(M+H)+；HPLC保留时间：3.39min(方法C)。
实施例5，反应式1：(2S,3R)-3-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-1-{[(1S)-1-环己基-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酰基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001735776660001112
步骤1.(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-1-{[(1S)-1-环己基-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酰基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯的制备
Figure BDA0001735776660001121
向(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯(100mg，0.19mmol，如反应式1中所述的一般方法进行制备)在二甲亚砜(0.58mL)中的溶液中加入[(1S)-1-环己基-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酸苯酯(74mg，0.24mmol)，然后加入三乙胺(28μL，0.21mol)。将该混合物在环境温度搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物用快速色谱纯化，其使用己烷/乙酸乙酯(5-15％)作为洗脱剂，得到标题化合物(70mg，50％)，其为褐色固体：1HNMR(CDCl3)0.97-1.33(m，5H)，1.42(s，9H)，1.59-1.86(m，6H)，3.05-3.25(m，2H)，3.53-3.59(m，1H)，3.78(s，3H)，4.31-4.39(重叠的m，2H)，5.09-5.25(重叠的m，4H)，6.64(d，J＝10Hz，1H)，6.78-6.86(重叠的m，3H)，7.19-7.23(m，4H)，7.32-7.36(m，3H)，7.65(s，1H)，8.27(d，J＝5Hz，1H)；MS(ESI+)C39H45F3N4O7 m/z 739.3(M+H)+。HPLC保留时间：5.99min(方法C)。
步骤2.(2S,3R)-3-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-1-{[(1S)-1-环己基-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酰基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure BDA0001735776660001122
向含有Pd/C(10％，10mg)的烧瓶中加入(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-1-{[(1S)-1-环己基-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酰基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯(70mg，0.095mmol)在乙醇(40mL)中的溶液。将该混合物在1个大气压的H2下搅拌3h，经solka floc垫过滤并减压浓缩。向如上获得的残余物在二氯甲烷(3mL)中的冷却(0-5℃)溶液中加入三乙基硅烷(0.5mL)，然后加入三氟乙酸(1.5mL)。2h后，移去该冰浴并将该反应混合物在环境温度搅拌16h。减压除去挥发物并将残余物用Combi快速色谱纯化[30g RediSep C-18 gold硅胶柱，溶剂梯度：10％乙腈(0.07％TFA)/水(0.1％TFA)至100％乙腈(0.07％TFA)]并冷冻干燥，得到标题化合物(40mg，78％)，其为白色固体：1HNMR(CDCl3)1.08-1.39(m，5H)，1.68-1.92(m，6H)，3.23-3.29(m，2H)，3.76-3.82(m，1H)，4.34-4.39(重叠的m，2H)，6.90-6.93(m，1H)，6.98(s，1H)，7.78-7.80(m，1H)；MS(ESI+)C19H23F3N4O4 m/z 429.1(M+H)+；HPLC保留时间：3.89min(方法C)。
实施例6，反应式1：(2S,3R)-1-{[(1S)-1-环己基-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酰基}-4-氧代-3-(吡啶-4-基甲基)氮杂环丁烷-2-甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001735776660001131
向(2S,3R)-3-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-1-{[(1S)-1-环己基-2,2,2-三氟乙基]氨基甲酰基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸4-甲氧基苄基酯(0.190g，0.33mmol，如反应式1中所述的一般方法进行制备)在CH2Cl2(6mL)中的冷却(0-5℃)溶液中加入三氟乙酸(3mL)。5min后，移去该冰浴并将该反应在环境温度再搅拌30min。减压除去挥发物并将残余物从***中浓缩两次。将残余物溶于乙醇(20mL)并加至含有Pd/C(10％，20mg)的烧瓶中。加入三乙胺(0.102mL，0.74mmol)并将该混合物在1个大气压的H2下搅拌30min。将该混合物经硅藻土过滤并减压浓缩。将残余物用CombiFlash色谱纯化[30g RediSep C-18 gold硅胶柱，溶剂梯度：10％乙腈(0.07％TFA)/水(0.1％TFA)至100％乙腈(0.07％TFA)]并冷冻干燥，得到标题化合物(39mg，22％)，其为白色固体。1HNMR(CD3OD)1.07-1.39(m，5H)，1.68-1.93(m，6H)，3.46-3.61(m，2H)，3.89-3.95(m，1H)，4.36-4.44(重叠的m，2H)，8.02(d，J＝7Hz，2H)，8.76(d，J＝7Hz，2H)；MS(ESI+)C19H22F3N3O4 m/z 414.0(M+H)+；HPLC保留时间：3.45min(方法C)。
实施例7，反应式2：(2S,3R)-3-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-2-氰基-4-氧代-N-[(1R)-1-苯基乙基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0001735776660001141
步骤1.(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸的制备
Figure BDA0001735776660001142
该标题化合物由(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯根据实施例3的步骤5所述的一般步骤进行制备，98％产率，其为白色粘稠固体。MS(ESI+)C29H41N3O6Si m/z556.5(M+H)+。
步骤2.(4-{[(2S,3R)-2-氨基甲酰基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基]甲基}吡啶-2-基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001735776660001143
将(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸(步骤1，417mg，0.750mmol)在无水DMF(3.5mL)中的搅拌溶液在氮气下用吡啶(38μL，0.47mmol)、二碳酸二叔丁酯(205mg，0.938mmol)和碳酸氢铵(71.2mg，0.900mmol)相继处理，并将所得褐色混合物在室温搅拌过夜。HPLC在24h指示该反应完全，因此将该混合物用水(30mL)稀释并用DCM(3x30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。用环状色谱纯化[2000微米硅胶圆筒；5-10％MeOH/DCM洗脱剂]，得到225mg(68％)的标题化合物，其为玻璃状固体。MS(ESI+)C23H28N4O5 m/z 441.4(M+H)+。
步骤3.(4-{[(2S,3R)-2-氰基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基]甲基}吡啶-2-基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001735776660001151
在氮气下，将(4-{[(2S,3R)-2-氨基甲酰基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基]甲基}吡啶-2-基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(步骤2，75.0mg，0.170mmol)和吡啶(33.0μL，0.409mmol)在无水THF(2mL)中的搅拌溶液在冰-盐水-MeOH浴中在-10℃冷却并用三氟乙酸酐(28.8μL，0.204mmol)缓慢滴加处理，持续约3min。将所得均一混合物缓慢温热至0℃持续25min，此时HPLC指示该反应基本上完全。将该混合物用水(15mL)稀释并用EtOAc(3x15mL)萃取，并将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩，得到75mg的澄清膜。将这个粗产物与从额外的反应中得到的另外72mg的粗产物合并并用环状色谱纯化[2000微米硅胶圆筒；5％MeOH/DCM洗脱剂]，得到119mg(86％，该合并的反应)的标题化合物，其为白色固体。MS(ESI+)C23H26N4O4 m/z 423.4(M+H)+。
步骤4.(4-{[(2S,3R)-2-氰基-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]-氨基甲酰基}氮杂环丁烷-3-基]甲基}吡啶-2-基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001735776660001161
该标题化合物根据实施例3的步骤4的一般步骤，由(4-{[(2S,3R)-2-氰基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基]甲基}吡啶-2-基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯和[(1R)-1-异氰酸酯基乙基]苯制备，产率52％，为玻璃状固体。MS(ESI+)C32H35N5O5 m/z 570.5(M+H)+。
步骤5.(2S,3R)-3-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-2-氰基-4-氧代-N-[(1R)-1-苯基乙基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺三氟乙酸盐的制备
Figure BDA0001735776660001162
所述标题化合物根据实施例3的步骤6中所述的一般步骤，由(4-{[(2S,3R)-2-氰基-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-3-基]甲基}吡啶-2-基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯进行制备，产率51％，为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD)7.82(d，J＝6.8Hz，1H)，7.38(m，4H)，7.29(m，1H)，7.09(bd，J＝7.6Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.91(dd，J＝6.8，1.6Hz，1H)，5.00(m，1H)，4.70(d，J＝3.2Hz，1H)，4.17(td，J＝8.0，3.2Hz，1H)，3.27(d，J＝8.0Hz，2H)，1.55(d，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI+)C19H19N5O2(母离子)m/z 350.3(M+H)+；HPLC保留时间：2.85min(方法A)。
实施例8，反应式2：(2S,3R)-3-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-2-氰基-N-(二苯基甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0001735776660001171
步骤1.[4-({(2S,3R)-2-氰基-1-[(二苯基甲基)氨基甲酰基]-4-氧代氮杂环丁烷-3-基}甲基)吡啶-2-基](4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001735776660001172
该标题化合物根据实施例3的步骤4的一般步骤，使用1.5h的反应时间，从(4-{[(2S,3R)-2-氰基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基]甲基}吡啶-2-基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯和1,1'-(异氰酸酯基亚甲基)二苯进行制备，产率84％，为玻璃状固体。MS(ESI+)C37H37N5O5 m/z 632.7(M+H)+。
步骤2.(2S,3R)-3-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-2-氰基-N-(二苯基甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-1-甲酰胺三氟乙酸盐的制备
Figure BDA0001735776660001173
该标题化合物根据实施例3的步骤6的一般步骤由[4-({(2S,3R)-2-氰基-1-[(二苯基甲基)氨基甲酰基]-4-氧代氮杂环丁烷-3-基}甲基)吡啶-2-基](4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯制备，产率54％，为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD)7.81(d，J＝6.8Hz，1H)，7.44(bd，J＝7.6Hz，1H)，7.28-7.40(m，10H)，6.96(m，1H)，6.91(dd，J＝6.8，1.6Hz，1H)，6.15(d，J＝8.0Hz，1H)，4.73(d，J＝3.2Hz，1H)，4.22(td，J＝8.0，3.2Hz，1H)，3.27(d，J＝8.0Hz，2H)；MS(ESI+)C24H21N5O2(母离子)m/z 412.4(M+H)+；HPLC保留时间：3.36min(方法A)。
实施例9，反应式3：(2S,3R)-3-[2-(2-氨基-1,3-噻唑-5-基)乙基]-1-[(二苯基甲基)氨基甲酰基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001735776660001181
步骤1.(2S,3R)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-4-氧代-3-戊-4-烯-1-基氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯的制备
Figure BDA0001735776660001182
该标题化合物根据实施例3步骤1和2的一般操作进行制备，但在步骤1中使用5-溴戊-1-烯并允许烷基化反应温热至0℃。得到标题化合物，产率29％，为粘稠的油状物。MS(ESI+)C22H33NO3Si m/z 388.3(M+H)+。
步骤2.(2S,3R)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-4-氧代-3-(4-氧代丁基)氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯的制备
Figure BDA0001735776660001191
将(2S,3R)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-4-氧代-3-戊-4-烯-1-基氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯(412mg，1.06mmol)在1,4-二噁烷(12mL)/水(3mL)中的搅拌混合物用N-甲基吗啉N-氧化物(156mg，1.33mmol)处理，然后用四氧化锇(2.5wt％在2-甲基-2-丙醇，670μL，0.053mmol)处理，并将所得混合物在室温氮气下搅拌2.5h，此时转化成(2S,3R)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-3-(4,5-二羟基戊基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯中间体[MS(ESI+)C22H35NO5Si m/z 422.2(M+H)+]，HPLC表现完全转化。加入偏高碘酸钠(284mg，1.33mmol)并将所得非均相白色混合物在室温搅拌2.5h，此时HPLC证明该中间体被耗尽。将该混合物用半饱和硫代硫酸钠水溶液(15mL)淬灭，用水(15mL)稀释并用EtOAc(2x40mL)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩和减压干燥，得到418mg(100％)的标题化合物，其为粘稠的油状物，将其直接使用而无需进一步纯化。MS(ESI+)C21H31NO4Si m/z390.3(M+H)+。
步骤3.(2S,3R)-3-[2-(2-氨基-1,3-噻唑-5-基)乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯的制备
Figure BDA0001735776660001192
将(2S,3R)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-4-氧代-3-(4-氧代丁基)氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯(414mg，1.06mmol)在乙腈(11mL)中的搅拌溶液在氮气下用四丁基三溴化铵(512mg，1.06mmol)进行一次性处理并将所得的深黄色均一混合物在室温搅拌75min.，此时HPLC指示起始原料被耗尽。将该混合物用水(40mL)稀释并用EtOAc(2x40mL)萃取，并将合并的有机相用水(2x40mL)和盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到302mg的粗产物(2S,3R)-3-(3-溴-4-氧代丁基)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯中间体[MS(ESI+)C21H30BrNO4Si m/z 468(M+H)+]，其为褐色粘稠的油状物。将这个中间体在EtOH中的溶液(11mL)用硫脲(89.0mg，1.17mmol)处理，并将该混合物在温和的回流下加热2h，冷却至室温，用DCM(45mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(30mL)、水(30mL)和盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。用硅胶色谱纯化[40g，2.5-7.5％MeOH/DCM洗脱剂]，得到60mg(17％)的标题化合物，其为褐色固体。MS(ESI+)C16H17N3O3S m/z 332.2(M+H)+。所述TBS-保护的副产物，(2S,3R)-3-[2-(2-氨基-1,3-噻唑-5-基)乙基]-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯，也被分离(145mg，24％，80％的纯度)。MS(ESI+)C22H31N3O3SSi m/z 446.2(M+H)+。
步骤4.(2S,3R)-3-(2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯的制备
Figure BDA0001735776660001201
将(2S,3R)-3-[2-(2-氨基-1,3-噻唑-5-基)乙基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯(57.0mg，0.172mmol)在乙腈(5mL)中的搅拌溶液在氮气下用二碳酸二叔丁酯(48.8mg，0.224mmol)处理并在室温搅拌大约2天，期间一次性加入额外的二碳酸二叔丁酯(13mg，0.060mmol)。将该混合物减压浓缩并用环状色谱纯化[2000微米硅胶圆筒，2.5-10％MeOH/DCM洗脱剂]，得到74mg(81％)的标题化合物，其为玻璃状膜(被双-BOC副产物(2S,3R)-3-(2-{2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯污染)。MS(ESI+)C21H25N3O5S m/z 432.2(M+H)+。
步骤5.(2S,3R)-3-(2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}乙基)-1-[(二苯基甲基)氨基甲酰基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯的制备
Figure BDA0001735776660001211
将该标题化合物根据实施例3的步骤4的一般操作并使用5h反应时间，由(2S,3R)-3-(2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸酯和1,1'-(异氰酸酯基亚甲基)二苯制备，产率82％，为玻璃状固体。MS(ESI+)C35H36N4O6S m/z641.3(M+H)+。
步骤6.(2S,3R)-3-(2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}乙基)-1-[(二苯基甲基)氨基甲酰基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸的制备
Figure BDA0001735776660001212
将(2S,3R)-3-(2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}乙基)-1-[(二苯基甲基)氨基甲酰基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯(85.0mg，0.133mmol)在1:1MeOH/EtOAc(6mL)中的混合物在氮气下用10％钯/碳(35mg，0.013mmolPd)处理，并将该混合物抽成真空并充入氮气两次，然后在氢气氛下搅拌(两层气球)大约6h，期间一次性加入额外的10％钯/碳(35mg，0.013mmol Pd)。将该催化剂通过solka floc过滤掉，用1:1MeOH/EtOAc漂洗并将滤液减压浓缩，得到71mg(97％)的标题化合物，其为灰白色泡沫，将其直接使用而无需进一步纯化。MS(ESI+)C28H30N4O6S m/z 551.2(M+H)+。
步骤7.(2S,3R)-3-[2-(2-氨基-1,3-噻唑-5-基)乙基]-1-[(二苯基甲基)氨基甲酰基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure BDA0001735776660001221
该标题化合物根据实施例3的步骤6的一般操作并使用5h反应时间，由(2S,3R)-3-(2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}乙基)-1-[(二苯基甲基)氨基甲酰基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸进行制备，产率47％，为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD)7.26-7.39(m，10H)，6.96(br s，1H)，6.11(br s，1H)，4.31(br s，1H)，3.40(m，1H)，2.88(m，2H)，2.16(m，2H)；MS(ESI+)C23H22N4O4S(母离子)m/z 451.0(M+H)+；HPLC保留时间：3.25min(方法A)。
实施例10，反应式3：(2S,3R)-3-[2-(2-氨基-1,3-噻唑-5-基)乙基]-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001735776660001222
步骤1.(2S,3R)-3-(2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}乙基)-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯的制备
Figure BDA0001735776660001223
该标题化合物根据实施例3的步骤4的一般操作，由(2S,3R)-3-(2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}乙基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯和[(1R)-1-异氰酸酯基乙基]苯进行制备，产率66％，为玻璃状固体。MS(ESI+)C30H34N4O6S m/z 579.3(M+H)+。
步骤2.(2S,3R)-3-(2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}乙基)-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸的制备
Figure BDA0001735776660001231
该标题化合物根据实施例9的步骤6的一般操作，由(2S,3R)-3-(2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}乙基)-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯进行制备，产率82％，为白色固体。MS(ESI+)C23H28N4O6S m/z 489.1(M+H)+。
步骤3.(2S,3R)-3-[2-(2-氨基-1,3-噻唑-5-基)乙基]-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure BDA0001735776660001232
该标题化合物根据实施例3的步骤6的一般操作并使用5h的反应时间，由(2S,3R)-3-(2-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}乙基)-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸进行制备，产率66％，为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD)7.36(m，4H)，7.27(m，1H)，6.96(br s，1H)，4.98(q，J＝6.8Hz，1H)，4.26(br s，1H)，3.35(m，1H)，2.89(t，J＝7.2Hz，2H)，2.16(m，2H)，1.53(d，J＝6.8Hz，3H)；MS(ESI+)C18H20N4O4S(母离子)m/z 389.1(M+H)+；HPLC保留时间：2.71min(方法A)。
实施例11，反应式4：(2S,3R)-3-[(2-氨基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-1-[(二苯基甲基)氨基甲酰基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001735776660001241
步骤1.(2S,3R)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-3-[(2E)-3-氯丙-2-烯-1-基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯的制备
Figure BDA0001735776660001242
根据实施例3的步骤1-2的一般操作制备标题化合物，但在步骤1中使用(1E)-1,3-二氯丙-1-烯代替[4-(溴甲基)吡啶-2-基](4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯并使该反应温度温热至0℃。得到标题化合物，产率39％(E/Z异构体的混合物)，其为粘稠油状物。MS(ESI+)C20H28ClNO3Si m/z 394.2(M+H)+。
步骤2.(2S,3R)-3-[(2-氨基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯的制备
Figure BDA0001735776660001243
在螺口小瓶中，将(2S,3R)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-3-[(2E)-3-氯丙-2-烯-1-基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯(220mg，0.558mmol)在无水1,2-二氯乙烷(2.8mL)中的搅拌溶液用间氯过氧苯甲酸(289mg，1.68mmol，洗涤和干燥，>90％的纯度)和2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(7.0mg，0.032mmol)处理，快速加热至60℃并在该温度搅拌18h。将该混合物冷却至室温，用EtOAc(20mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2x20mL)、半饱和硫代硫酸钠水溶液(2x15mL)、水(20mL)和盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥并减压浓缩，得到粗制的(2S,3R)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-3-[(3-氯环氧乙烷-2-基)甲基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯中间体[MS(ESI+)C20H28ClNO4Si m/z 410.2(M+H)+]，其为粘稠的油状物，将其直接使用而无需进一步纯化。将这个中间体在无水1,2-二甲氧基乙烷(5.5mL)中的搅拌混合物在氮气下用硫脲(53.1mg，0.698mmol)处理，加热至60℃并在该温度搅拌2.5h，此时HPLC和LC-MS指示该中间体被耗尽。该混合物冷却至rt，用EtOAc(30mL)、水(8mL)和饱和NaHCO3水溶液(8mL)稀释，并将各层分离。将有机相用饱和NaHCO3水溶液(15mL)、水(15mL)和盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥和减压浓缩，得到240mg的粗产物，将其与之前反应的100mg粗产物合并。用环状色谱纯化[2000微米硅胶圆筒；5-10％MeOH/DCM洗脱剂]，得到172mg(49％，合并的反应)的标题化合物，其为粘稠的油状物。MS(ESI+)C21H29N3O3SSi m/z432.3(M+H)+。
步骤3.(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯的制备
Figure BDA0001735776660001251
将(2S,3R)-3-[(2-氨基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯(168mg，0.389mmol)在乙腈(6mL)中的搅拌溶液在氮气下用二碳酸二叔丁酯(170mg，0.778mmol)处理，并将所得混合物在室温搅拌约24h，此时HPLC指示该反应完全。将该混合物减压浓缩并用环状色谱纯化[2000微米硅胶圆筒；30-50％EtOAc/己烷洗脱剂]，得到242mg(100％)的标题化合物，其为油性膜(被双-BOC副产物(2S,3R)-3-({2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯污染)。MS(ESI+)C26H37N3O5SSi m/z 532.3(M+H)+。
步骤4.(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯的制备
Figure BDA0001735776660001261
该标题化合物根据实施例3的步骤3一般操作，由(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯进行制备，产率99％(被双-BOC副产物(2S,3R)-3-({2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯污染)。MS(ESI+)C20H23N3O5S m/z418.2(M+H)+。
步骤5.(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-1-[(二苯基甲基)氨基甲酰基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯的制备
Figure BDA0001735776660001262
该标题化合物根据实施例3的步骤4的一般操作使用3h的反应时间，由2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯和1,1'-(异氰酸酯基亚甲基)二苯进行制备，产率88％，为玻璃状固体。MS(ESI+)C34H34N4O6S m/z627.4(M+H)+。
步骤6.(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-1-[(二苯基甲基)氨基甲酰基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸的制备
Figure BDA0001735776660001271
该标题化合物根据实施例9的步骤6的一般操作，由(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-1-[(二苯基甲基)氨基甲酰基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯制备，以定量的产率，其为白色固体。MS(ESI+)C27H28N4O6S m/z 537.3(M+H)+。
步骤7.(2S,3R)-3-[(2-氨基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-1-[(二苯基甲基)氨基甲酰基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure BDA0001735776660001272
标题化合物根据实施例3的步骤6的一般操作和使用3h的反应时间，由(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-1-[(二苯基甲基)氨基甲酰基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸进行制备，产率53％，为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD)7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40-7.27(m，10H)，7.14(s，1H)，6.12(m，1H)，4.34(d，J＝2.8Hz，1H)，3.69(td，J＝7.2，2.8Hz，1H)，3.25(m，2H)；MS(ESI+)C22H20N4O4S(母离子)m/z 437.1(M+H)+；HPLC保留时间：3.11min(方法A)。
实施例12，反应式4：(2S,3R)-3-[(2-氨基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001735776660001281
步骤1.(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯的制备
Figure BDA0001735776660001282
该标题化合物根据实施例3的步骤4的一般操作由(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯和[(1R)-1-异氰酸酯基乙基]苯进行制备，产率大约95％，为玻璃状固体。MS(ESI+)C29H32N4O6S m/z 565.2(M+H)+。
步骤2.(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸的制备
Figure BDA0001735776660001283
该标题化合物根据实施例9的步骤6的一般操作，由(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯进行制备，产率75％，为白色固体。MS(ESI+)C22H26N4O6S m/z 475.2(M+H)+。
步骤3.(2S,3R)-3-[(2-氨基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure BDA0001735776660001291
该标题化合物根据实施例3的步骤6的一般操作使用5h的反应时间由(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,3-噻唑-5-基}甲基)-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸进行制备，产率54％，为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD)7.37(m，4H)，7.28(m，1H)，7.16(s，1H)，4.98(q，J＝6.8Hz，1H)，4.32(d，J＝2.8Hz，1H)3.65(td，J＝7.2，2.8Hz，1H)，3.25(m，2H)，1.54(d，J＝7.2H，3H)；MS(ESI+)C17H18N4O4S(母离子)m/z375.3(M+H)+；HPLC保留时间：2.58min(方法A)。
实施例13，反应式5：(2S,3R)-3-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-N-1-[(1R)-1-苯基乙基]氮杂环丁烷-1,2-二甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0001735776660001292
步骤1.[4-({(3R,4S)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2-氧代-4-[(2,4,6-三甲氧基苄基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)吡啶-2-基](叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001735776660001293
将(2S,3R)-3-({2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸(170mg，0.32mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液用(2,4,6-三甲氧基苯基)甲胺盐酸盐(81.6mg，0.349mmol)和N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(145mg，0.381mmol)处理，然后滴加N,N-二异丙基乙胺(182μL，1.05mmol)，并将该反应混合物在0℃搅拌。15min后的HPLC分析指示起始原料已耗尽。该反应混合物用25mL H2O稀释，用两份25mL的CH2Cl2萃取并将合并的有机相用20mL的H2O和盐水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到淡褐色的液体，将其置于高真空以除去DMF。将该粗制材料用快速色谱纯化(60g硅胶，15-50％EtOAc/CH2Cl2)，得到标题化合物(130mg，60％)，其为淡黄色玻璃状物：HPLC保留时间：5.05min(方法A)；MS(ESI+)C36H54N4O9Si m/z 715.5(M+H)+。
步骤2.[4-({(3R,4S)-2-氧代-4-[(2,4,6-三甲氧基苄基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)吡啶-2-基](叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001735776660001301
将[4-({(3R,4S)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-2-氧代-4-[(2,4,6-三甲氧基苄基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)吡啶-2-基](叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(137mg，0.192mmol)在甲醇(3.3mL)中的溶液用乙酸(38μL，0.67mmol)滴加处理，然后用0.5M氟化铵在甲醇中的溶液(0.46mL，0.23mmol)处理并将该反应混合物在室温搅拌。1.5h后HPLC指示该反应完全。将该反应混合物浓缩，将残余物用7mL甲苯稀释并浓缩。将残余物溶于20mLCH2Cl2中并用10mL的H2O和饱和NaHCO3洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(70mg，95％)，其为淡黄色硬泡沫：HPLC保留时间，3.84min(方法A)；MS(ESI+)C30H40N4O9 m/z 601.3(M+H)+。
步骤3.[4-({(3R,4S)-2-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}-4-[(2,4,6-三甲氧基苄基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)吡啶-2-基](叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001735776660001311
将[4-({(3R,4S)-2-氧代-4-[(2,4,6-三甲氧基苄基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)吡啶-2-基](叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(94mg，0.16mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液用三乙胺(87μL，0.63mmol)，然后用[(1R)-1-异氰酸酯基乙基]苯(29μL，0.20mmol)滴加处理并将该反应混合物在室温搅拌。4h后，HPLC指示该反应完全。将该反应混合物浓缩并将残余物溶于5mLCH2Cl2中并浓缩，得到淡黄色玻璃状物。将该粗制材料用快速色谱(30g硅胶，40-70％EtOAc/hex)纯化，得到标题化合物(94mg，80％)，其为无色玻璃状物：HPLC保留时间，4.88min(方法A)；MS(ESI+)C39H49N5O10 m/z 748.9(M+H)+；MS(ESI-)C39H49N5O10 m/z 746.5(M-H)-。
步骤4.(2S,3R)-3-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-N-1-[(1R)-1-苯基乙基]氮杂环丁烷-1,2-二甲酰胺三氟乙酸盐的制备
Figure BDA0001735776660001312
将[4-({(3R,4S)-2-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}-4-[(2,4,6-三甲氧基苄基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-3-基}甲基)吡啶-2-基](叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(94mg，0.12mmol)在二氯甲烷(4.0mL)中的溶液在0℃冷却，用三氟乙酸(1.0mL，13mmol)滴加处理并将该混合物在0℃搅拌60分钟，此时将该反应冷热至室温。搅拌24h后，HPLC发现该反应完全。将该反应混合物浓缩并将该粗制材料用CombiFlash色谱纯化[30g RediSepC-18 gold硅胶柱，溶剂梯度：10％乙腈(0.07％TFA)/水(0.1％TFA)至100％乙腈(0.07％TFA)]，得到标题化合物(31mg，51％)，其在冷冻干燥后为白色固体：HPLC保留时间：2.58min(方法A)；MS(ESI+)C19H21N5O3 m/z 368.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)7.96(1H，宽的s.)7.77(1H，d，J＝6.6Hz)7.40(1H，宽的s.)7.35(4H，m)7.26(1H，m)7.09(1H，d，J＝7.8Hz)6.96(1H，s)6.89(1H，dd，J＝6.7，1.6Hz)4.96(1H，m)4.28(1H，d，J＝2.8Hz)3.67(1H，dt，J＝8.0，2.8Hz)3.23(2H，m)1.52(3H，d，J＝7.1Hz)。
实施例14，反应式6：4-{[(2R,3R)-3-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-基]氧基}苯甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001735776660001321
步骤1.3-氯苯甲酸(2R,3R)-3-({2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基酯的制备
Figure BDA0001735776660001322
将(2S,3R)-3-({2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸(201mg，0.375mmol)在二氯甲烷(7.0mL)中的溶液在0℃冰浴中冷却并用间氯过氧苯甲酸(79mg，0.41mmol)然后用N,N'-二环己基碳二亚胺(85mg，0.41mmol)处理并将该反应混合物在0℃搅拌25min，此时HPLC指示起始原料已耗尽。将该反应混合物过滤，将固体用20mL 1/1Et2O/CH2Cl2洗涤并将滤液用15mL H2O和盐水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色玻璃状物。将该粗制材料用快速色谱(45g硅胶，10-30％EtOAc/hex)纯化，得到标题化合物(131mg，54％)，其为无色玻璃状物：HPLC保留时间，5.95min(方法A)；MS(ESI+)C32H44ClN3O7Si m/z 646.3/648.3(M+H)+。
步骤2.3-氯苯甲酸(2R,3R)-3-({2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基酯的制备
Figure BDA0001735776660001331
将3-氯苯甲酸(2R,3R)-3-({2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-基酯(130.0mg，0.201mmol)在甲醇(3.0mL，74mmol)中的溶液用乙酸(40μL，0.70mmol)，然后用0.5M氟化铵在甲醇中的溶液(0.48mL，0.24mmol)处理并将该反应混合物在室温搅拌1h，此时HPLC指示起始原料已耗尽。将该反应混合物真空浓缩，将残余物溶于5mL甲苯并将溶液浓缩。该过程重复一次，将残余物溶于25mLCH2Cl2中并将该溶液用15mL H2O和饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(106mg，96％)，其为淡黄色玻璃状物：HPLC保留时间：4.43min(方法A)；MS(ESI+)C26H30ClN3O7 m/z 532.1/534.2(M+H)+。
步骤3.4-{[(2R,3R)-3-({2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]氧基}苯甲酸苄酯的制备
Figure BDA0001735776660001332
将3-氯苯甲酸(2R,3R)-3-({2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基酯(105mg，0.197mmol)在乙腈(13mL)和水(1mL)中的溶液用对羟基苯甲酸苄酯(45mg，0.20mmol)然后用碳酸铯(96mg，0.30mmol)处理并将该混合物在室温搅拌70min，此时HPLC指示该起始原料已耗尽。该反应混合物用25mL H2O稀释并用三份25mL的EtOAc萃取。将有机相用25mL盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将溶液过滤并浓缩，得到无色玻璃状物，将其用快速色谱纯化(30g硅胶，50-60％EtOAc/hex)，得到标题化合物(85mg，71％)，其为无色玻璃状物：HPLC保留时间，4.71min(方法A)；MS(ESI+)C33H37N3O8 m/z 604.3(M+H)+；MS(ESI-)C33H37N3O8 m/z 604.6(M-H)-。
步骤4.4-{[(2R,3R)-3-({2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-基]氧基}苯甲酸苄酯的制备
Figure BDA0001735776660001341
将4-{[(2R,3R)-3-({2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基]氧基}苯甲酸苄酯(82mg，0.14mmol)在二氯甲烷(2.2mL)中的溶液用三乙胺(76μL，0.54mmol)然后用[(1R)-1-异氰酸酯基乙基]苯(25μL，0.18mmol)滴加处理并将该反应混合物在室温搅拌4h，此时HPLC指示基本上全部的起始原料已耗尽。加入额外的10μL的异氰酸酯并将该反应再继续1小时。将该反应混合物浓缩，将残余物溶于5mL CH2Cl2并将该溶液浓缩以得到白色硬泡沫。将该粗制材料用快速色谱(25g硅胶，25-45EtOAc/hex)纯化，得到标题化合物(87mg，85％)，其为无色玻璃状物：HPLC保留时间：5.54min(方法A)；MS(ESI+)C42H46N4O m/z 751.4(M+H)+。
步骤5.4-{[(2R,3R)-3-({2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-基]氧基}苯甲酸的制备
Figure BDA0001735776660001351
将4-{[(2R,3R)-3-({2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-基]氧基}苯甲酸苄酯(87mg，0.12mmol)在甲醇(3.0mL)和乙酸乙酯(3.0mL)中的溶液用10％钯/碳(12mg)小心地处理。将该反应烧瓶抽成真空并填充氢气三次并将该混合物在氢气氛下搅拌4.5h，此时TLC指示该起始原料已耗尽。该反应混合物通过solkafloc垫过滤并将该垫用40mL 1/1EtOAc/MeOH洗涤。将该滤液浓缩，得到标题化合物(77mg，100％)，其为无色玻璃状物：HPLC保留时间，4.56min(方法A)；MS(ESI+)C35H40N4O9 m/z 661.3(M+H)+；MS(ESI-)C35H40N4O9 m/z 559.8(M-H)-。
步骤6.4-{[(2R,3R)-3-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-基]氧基}苯甲酸三氟乙酸盐的制备
Figure BDA0001735776660001352
将4-{[(2R,3R)-3-({2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-基]氧基}苯甲酸(76mg，0.12mmol)在二氯甲烷(3.3mL)中的溶液在0℃冷却并用三氟乙酸(0.66mL，8.6mmol)滴加处理。将该反应混合物在0℃搅拌1h，之后缓慢耗掉该冰浴。7h后，HPLC指示该起始原料已耗尽。将该反应混合物真空浓缩。将残余物溶于5mL CH2Cl2中并浓缩得到粗产物，其为淡粉色玻璃状物。将该材料用CombiFlash色谱纯化[30g RediSep C-18 gold硅胶柱，溶剂梯度：10％乙腈(0.07％TFA)/水(0.1％TFA)至100％乙腈(0.07％TFA)]，得到标题化合物(32mg，48％)，其为白色粉末：HPLC保留时间：3.13min(方法A)；MS(ESI+)C25H24N4O5 m/z 461.1(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)7.94(2H，m)7.72(1H，d，J＝6.6Hz)7.34(4H，m)7.27(2H，m)7.13(2H，m)6.91(1H，s)6.86(1H，dd，J＝6.8，1.5Hz)6.08(1H，d，J＝1.5Hz)4.96(1H，m)3.79(1H，dt，J＝8.2，1.5Hz)3.24(2H，d，J＝8.1Hz)1.53(3H，d，J＝7.1Hz)。
实施例15，反应式7：(2R,3S)-3-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-2-(甲基磺酰基)-4-氧代-N-[(1R)-1-苯基乙基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0001735776660001361
步骤1.(4-甲氧基苄基)(4-{[(2R,3S)-2-(甲基磺酰基)-4-氧代氮杂环丁烷-3-基]甲基}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001735776660001362
将3-氯苯甲酸(2R,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-4-氧代氮杂环丁烷-2-基酯(100mg，0.181mmol)在乙腈(4.0mL)和水(1.1mL)中的溶液用甲烷亚磺酸钠(87mg，0.72mmol)处理。将该混合物在室温搅拌4h，此时HPLC指示该起始原料已耗尽。将该反应混合物浓缩以除去大多数CH3CN并用10mL H2O稀释。将水相用三份10mL的EtOAc萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到无色玻璃状物。将该粗制材料用制备型TLC(20cm x 10cm x 1.0mm制备型TLC板，65％EtOAc/hex)纯化，得到标题化合物(52mg，60％)，其为无色玻璃状物：HPLC保留时间，3.50min(方法A)；MS(ESI+)C23H29N3O6S m/z 476.4(M+H)+；MS(ESI-)C23H29N3O6S m/z 474.3(M-H)-。
步骤2.(4-甲氧基苄基)(4-{[(2R,3S)-2-(甲基磺酰基)-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-3-基]甲基}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001735776660001371
将(4-甲氧基苄基)(4-{[(2R,3S)-2-(甲基磺酰基)-4-氧代氮杂环丁烷-3-基]甲基}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(52.0mg，0.109mmol)在二氯甲烷(2.4mL)中的溶液用三乙胺(61μL，0.44mmol)，然后用[(1R)-1-异氰酸酯基乙基]苯(20μL，0.14mmol)滴加处理并将该反应混合物在室温搅拌2h，此时HPLC指示该起始原料被耗尽。将该反应混合物浓缩成无色油状物。将该材料溶于5mLCH2Cl2和浓缩并将所得粗产物用制备型TLC纯化(20cm x 20cmx 1.0mm制备型TLC板，50％EtOAc/hex)，得到标题化合物(63mg，91％)，其为无色硬泡沫：HPLC保留时间：5.02min(方法A)；MS(ESI+)C32H38N4O7S m/z 623.5(M+H)+；MS(ESI+)C32H38N4O7S m/z 621.5(M+H)+。
步骤3.(2R,3S)-3-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-2-(甲基磺酰基)-4-氧代-N-[(1R)-1-苯基乙基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺三氟乙酸盐的制备
Figure BDA0001735776660001372
将(4-甲氧基苄基)(4-{[(2R,3S)-2-(甲基磺酰基)-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-3-基]甲基}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(62mg，0.10mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液在0℃冷却并用三氟乙酸(1.0mL，13mmol)处理。将该溶液在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温。23小时后该反应混合物的HPLC指示该起始原料已耗尽。将该粗反应混合物浓缩。将残余物溶于5mL CH2Cl2和浓缩，得到粗产物，且粉色玻璃状物。将该粗制材料用CombiFlash色谱纯化[30g RediSep C-18 gold硅胶柱，溶剂梯度：10％乙腈(0.07％TFA)/水(0.1％TFA)至100％乙腈(0.07％TFA)]，得到标题化合物(31mg，60％)其在冷冻干燥后为白色固体：HPLC保留时间：2.99min(方法A)；MS(ESI+)C19H22N4O4S m/z 403.2(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)7.77(1H，d，J＝6.8Hz)7.35(4H，d，J＝4.3Hz)7.27(1H，m)7.19(1H，d，J＝7.6Hz)6.98(1H，s)6.91(1H，dd，J＝6.8，1.5Hz)5.30(1H，d，J＝2.8Hz)4.97(1H，m)4.02(1H，m)3.34(1H，m)3.21(1H，m)3.17(3H，s)1.54(3H，d，J＝7.1Hz)。
实施例16，反应式8：(2S,3R)-3-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-2-[(甲氧基亚氨基)甲基]-4-氧代-N-[(1R)-1-苯基乙基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0001735776660001381
步骤1.(4S)-1-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-4-(羟基甲基)氮杂环丁烷-2-酮的制备
Figure BDA0001735776660001382
将(2S)-1-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯(2.20g，4.96mmol)在甲醇(20mL)中的溶液冷却至0℃(冰水)并用硼氢化钠(0.55g，15mmol)一次性处理。将该反应混合物搅拌并缓慢温热至室温。18h后，TLC指示该起始原料已耗尽。将该反应混合物用10mL饱和NaHCO3溶液淬灭并将该混合物浓缩以除去溶剂。将所得的乳状混悬液用20mL H2O稀释并用三份25mL的MTBE萃取。将该有机相用20mL盐水洗涤并用MgSO4干燥。将该有机相过滤并浓缩，得到无色粘稠的油状物。将该粗制材料用快速色谱纯化(110g，15-50％EtOAc/hex)，得到标题化合物(0.82g，48％)，其为白色固体：HPLC保留时间：4.47min(方法A)。
步骤2.(2S)-1-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲醛的制备
Figure BDA0001735776660001391
将(4S)-1-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-4-(羟基甲基)氮杂环丁烷-2-酮(530mg，1.56mmol)在二氯甲烷(39mL)中的溶液用Dess-Martin高碘烷(1.32g，3.12mmol)处理并将该反应混合物在室温搅拌得到澄清溶液。在室温1.5h后，将该反应混合物用40mL Et2O稀释并真空浓缩，得到澄清油状物，将其溶于50mL Et2O并加入40mL 10％Na2S2O3水溶液和40mL饱和NaHCO3的1/1混合物。将该混合物剧烈搅拌直至所有固体溶解。将分离出的水层用两份20mL的Et2O萃取并将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(520mg99％)，其为无色粘稠油状物，将其用于下一步中：1H NMR(300MHz，CDCl3)9.12(1H，d，J＝4.1Hz)7.68(2H，m)7.59(2H，m)7.45(6H，m)3.76(1H，m)3.39(1H，dd，J＝15.8，6.3Hz)3.02(1H，dd，J＝15.8，3.1Hz)1.25(9H，s)。
步骤3.(2S)-1-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲醛O-甲基肟的制备
Figure BDA0001735776660001392
将(2S)-1-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲醛(520mg，1.54mmol)溶于乙醇(14mL)中并用吡啶(177μL，2.19mmol)处理，然后用甲氧基胺盐酸盐(154mg，1.87mmol)一次性处理。将该溶液在室温搅拌19h，此时TLC(30％EA/hex)指示该反应完全。将该反应混合物浓缩以除去绝大多数溶剂并将所得的无色液体用20mL H2O稀释并用三份20mL的MTBE萃取。将该有机相用20mL H2O洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到无色粘稠的油状物。将该粗制材料用快速色谱(50g，10-20％EtOAc/hex)纯化，得到标题化合物(469mg，82％)，其为无色粘稠油状物，其为E/Z几何异构体混合物：HPLC保留时间：4.93min(方法A)；MS(ESI+)C21H26N2O2Si m/z 367.4(M+H)+，m/z 389.3(M+Na)+。
步骤4.[4-({(2S,3R)-1-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-2-[(甲氧基亚氨基)甲基]-4-氧代氮杂环丁烷-3-基}甲基)吡啶-2-基](4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001735776660001401
将(2S)-1-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲醛O-甲基肟(469mg，1.28mmol)在四氢呋喃(9.6mL)中的溶液冷却至-78℃并用1.2M二异丙基氨基锂在己烷/THF/乙基苯中的溶液(1.2mL，1.4mmol)滴加处理。将该淡黄色反应混合物搅拌15min并通过插管滴加转移至[4-(溴甲基)吡啶-2-基](4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(570mg，1.4mmol)在四氢呋喃(9.6mL)中的预冷却的(-78℃)溶液中，持续15min，得到棕黄色溶液。将该反应混合物在-78℃搅拌90min，此时HPLC指示该起始原料已耗尽。将该反应通过加入10mL饱和NH4Cl水溶液淬灭。移去该冷却浴并将该混合物搅拌5min。将该反应混合物用20mLH2O稀释并用两份40mL的EtOAc萃取。将合并的有机相用20mL的H2O和盐水洗涤并用MgSO4干燥。将该溶液过滤并浓缩，得到枣红色粘稠油状物。将该粗制材料用快速色谱纯化(80g硅胶，10-30％EtOAc/hex)，得到标题化合物(553mg，62％)，其为淡黄色硬泡沫，其为E/Z几何异构体混合物：HPLC保留时间：5.77/5.82min(方法A)；MS(ESI+)C40H48N4O5Si m/z 693.6(M+H)+。
步骤5.(4-甲氧基苄基)[4-({(2S,3R)-2-[(甲氧基亚氨基)甲基]-4-氧代氮杂环丁烷-3-基}甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001735776660001411
将[4-({(2S,3R)-1-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]-2-[(甲氧基亚氨基)甲基]-4-氧代氮杂环丁烷-3-基}甲基)吡啶-2-基](4-甲氧基苄基)氨基甲酸叔丁酯(553mg，0.678mmol)在甲醇(10mL)中的溶液用乙酸(130μL，2.4mmol)，然后用0.5M氟化铵的甲醇溶液(1.6mL，0.81mmol)滴加处理。将该溶液在室温搅拌1h，此时HPLC指示该起始原料已耗尽。将该反应混合物浓缩以除去MeOH并将所得油状物溶于50mL CH2Cl2中。将该有机相用25mL饱和NaHCO3和H2O洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩成淡黄色油状物。将该粗制材料用快速色谱纯化(60g硅胶，40-80％EtOAc/hex)，得到标题化合物(250mg，81％)，其为淡黄色玻璃状物，其为E/Z异构体混合物：HPLC保留时间：3.59/3.66min(方法A)；MS(ESI+)C24H30N4O5 m/z455.3(M+H)+；MS(ESI-)C24H30N4O5 m/z 453.3(M-H)-。
步骤6.(4-甲氧基苄基)(4-{[(2S,3R)-2-[(甲氧基亚氨基)甲基]-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-3-基]甲基}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0001735776660001412
将(4-甲氧基苄基)[4-({(2S,3R)-2-[(甲氧基亚氨基)甲基]-4-氧代氮杂环丁烷-3-基}甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(131mg，0.288mmol)在二氯甲烷(4.6mL)中的溶液用三乙胺(160μL，1.2mmol)滴加处理，然后用[(1R)-1-异氰酸酯基乙基]苯(53μL，0.37mmol)滴加处理并将该反应混合物在室温搅拌21h，此时HPLC指示该起始原料已耗尽。将该反应浓缩，将残余物溶于5mLCH2Cl2并浓缩成褐色残余物。将该材料溶于1/1Et2O/hex中并将该混悬液通过细砂芯过滤。将该固体用额外的1/1Et2O/hex洗涤并将滤液浓缩成褐色硬泡沫。将该粗制材料用快速色谱纯化(25g硅胶，25-40％EtOAc/hex)，得到标题化合物(145mg，83％)，其为无色玻璃状物，其为E/Z异构体混合物：HPLC保留时间：4.84min(方法A)；MS(ESI+)C33H39N5O6 m/z 602.5(M+H)+；MS(ESI-)C33H39N5O6 m/z 600.4(M-H)-。
步骤7.(2S,3R)-3-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-2-[(甲氧基亚氨基)甲基]-4-氧代-N-[(1R)-1-苯基乙基]氮杂环丁烷-1-甲酰胺三氟乙酸盐的制备
Figure BDA0001735776660001421
将(4-甲氧基苄基)(4-{[(2S,3R)-2-[(甲氧基亚氨基)甲基]-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-3-基]甲基}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(145mg，0.241mmol)在二氯甲烷(4.5mL)中的溶液在0℃冷却并用三氟乙酸(1.5mL，20.0mmol)处理。将该溶液在0℃搅拌30分钟，然后温热至室温。将该反应混合物搅拌24h，此时HPLC指示该起始原料已耗尽。将该反应混合物浓缩。将残余物溶于10mL CH2Cl2中并浓缩得到褐色玻璃状物。将该粗制材料用CombiFlash色谱纯化[30g RediSep C-18 gold硅胶柱，溶剂梯度：10％乙腈(0.07％TFA)/水(0.1％TFA)至100％乙腈(0.07％TFA)]，得到标题化合物(71mg，59％)，其在冷冻干燥后为白色固体：(数据针对E/Z混合物)HPLC保留时间：2.88/2.93min(方法A)；MS(ESI+)C20H23N5O3 m/z 382.3(M+H)+；1H NMR(400MHz，MeOD)7.78(1H，m)7.48(0.6H，d，J＝6.6Hz)7.34(4H，m)7.26(1H，m)6.96(0.4H，d，J＝4.8Hz)6.94(1H，s)6.88(1H，m)4.94(1H，m)4.73(0.4H，dd，J＝4.9，3.2Hz)4.43(0.6H，dd，J＝6.4，2.9Hz)3.79(1.2H，s)3.78(1.8H，s)3.73(0.6H，dt，J＝8.0，3.0Hz)3.58(0.4H，dt，J＝7.6，3.2Hz)3.21(2H，m)1.51(3H，d，J＝7.1Hz)
实施例17，反应式9：(2S,3R)-3-[(2-{[(己基氧基)羰基]氨基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸乙酯
Figure BDA0001735776660001431
步骤1.(2S,3R)-3-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0001735776660001432
将(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]-吡啶-4-基}甲基)-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸乙酯(474mg，0.715mmol)在二氯甲烷(9.0mL)中的溶液在0℃冷却并用三氟乙酸(3.0mL)滴加处理。将该溶液在0℃搅拌60min，然后温热至室温。24h后，HPLC指示该起始原料已耗尽。将该紫色油状物溶于15mLCH2Cl2并浓缩。将残余物溶于11mL CH2Cl2，用10mL饱和NaHCO3处理并在室温搅拌直至停止起泡。将该混合物倒至分液漏斗中并分离各相。将水相用20mL CH2Cl2洗涤并将合并的有机相用Na2SO4干燥。将溶液过滤并浓缩，得到硬泡沫。将该粗制材料用快速色谱(35g硅胶，6-8％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(254mg，89％)，其为无色硬泡沫：HPLC保留时间：3.01min(方法A)；MS(ESI+)C21H24N4O4 m/z 397.3(M+H)+；MS(ESI-)C21H24N4O4 m/z 395.3(M-H)-。
步骤2.(2S,3R)-3-[(2-{[(己基氧基)羰基]氨基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0001735776660001441
将(2S,3R)-3-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸乙酯(50.0mg，0.126mmol)在无水二氯甲烷(0.50mL)的搅拌溶液在氮气下在冰水浴中冷却并用吡啶(22μL，0.28mmol)滴加处理，然后用氯甲酸己酯(23μL，0.14mmol)滴加处理。将该反应混合物在0-5℃搅拌1h，然后缓慢温热至(经2.5h)室温。将该反应混合物用10mL H2O稀释并用两份15mL的CH2Cl2萃取。将该有机相用15mL的H2O和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将该溶液浓缩成基本无色的粘稠油状物。将该粗制材料用快速色谱(25g硅胶，30-50％EtOAc/hex)纯化，得到标题化合物(43mg，66％)，其为无色玻璃状物：HPLC保留时间：4.27min(方法A)；MS(ESI+)C28H36N4O6 m/z 525.3(M+H)+；MS(ESI-)C28H36N4O6 m/z523.4(M-H)-；1H NMR(400MHz，CDCl3)8.21(1H，d，J＝5.1Hz)7.93(1H，s)7.73(1H，宽的s.)7.35(4H，m)7.28(1H，m)6.89(1H，dd，J＝5.1，1.5Hz)6.67(1H，d，J＝8.1Hz)5.03(1H，m)4.16(5H，m)3.54(1H，ddd，J＝8.3，6.8，2.7Hz)3.20(1H，m)3.09(1H，m)1.70(2H，m)1.55(3H，d，J＝7.1Hz)1.37(6H，m)1.16(3H，t，J＝7.2Hz)0.91(3H，m)。
实施例18，反应式9：(2S,3R)-3-[(2-{[(己基氧基)羰基]氨基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸
Figure BDA0001735776660001442
步骤1.(2S,3R)-3-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯的制备
Figure BDA0001735776660001451
将(2S,3R)-3-({2-[(叔丁氧基羰基)(4-甲氧基苄基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯(344mg，0.507mmol)在二氯甲烷(6.4mL)中的溶液在0℃冷却并用三氟乙酸(2.1mL，28mmol)滴加处理。将该溶液在0℃搅拌60min，然后温热至室温。24h后，HPLC指示该反应完全。将该紫色油状物溶于15mLCH2Cl2并浓缩。将残余物溶于20mL CH2Cl2，用10mL饱和NaHCO3处理并在室温搅拌直至停止起泡。将该混合物倾倒至分液漏斗中并分离各相。将水相用10mL CH2Cl2洗涤并将合并的有机相用Na2SO4干燥。将该溶液过滤并浓缩，得到淡黄色硬泡沫。将该粗制材料用快速色谱纯化(30g硅胶，(4-6％MeOH/CH2Cl2)，得到标题化合物(206mg，89％)，其为无色硬泡沫：HPLC保留时间：3.48min(方法A)；MS(ESI+)C26H26N4O4 m/z 459.3(M+H)+；MS(ESI-)C26H26N4O4 m/z457.2(M-H)-。
步骤2.(2S,3R)-3-[(2-{[(己基氧基)羰基]氨基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯的制备
Figure BDA0001735776660001452
在氮气下，将(2S,3R)-3-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯(206mg，0.449mmol)在无水二氯甲烷(3.0mL)中的搅拌溶液在冰水浴中冷却并用吡啶(95μL，1.2mmol)滴加处理，然后用氯甲酸己酯(110μL，0.67mmol)滴加处理。将该反应混合物在0-5℃搅拌1h，此时将该冷却浴缓慢温热至室温，持续2.5h。此时，HPLC指示该起始原料已耗尽。将该反应混合物用20mL H2O稀释并用两份20mL的CH2Cl2萃取。将该有机相用15mL H2O和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。将该溶液浓缩至淡黄色玻璃状物。将该粗制材料用快速色谱(30g硅胶，30-50％EtOAc/hex)纯化，得到标题化合物(242mg，92％)，其为无色玻璃状物：HPLC保留时间：4.51min(方法A)；MS(ESI+)C33H38N4O6 m/z 587.4(M+H)+。
步骤3.(2S,3R)-3-[(2-{[(己基氧基)羰基]氨基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸的制备
Figure BDA0001735776660001461
将(2S,3R)-3-[(2-{[(己基氧基)羰基]氨基}吡啶-4-基)甲基]-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯(242mg，0.412mmol)在甲醇(4.0mL)和乙酸乙酯(4.0mL)中的溶液小心地用10％Pd-C催化剂(44mg)处理。将该反应烧瓶抽成真空并填充氢气三次并将该反应在氢气氛下搅拌1.5h，此时HPLC指示该起始原料已耗尽。将该反应混合物通过solkafloc垫过滤并将该垫用40mL 1/1EtOAc/MeOH洗涤。将该滤液浓缩以得到标题化合物(197mg，96％)，其为无色固体：HPLC保留时间：3.77min(方法A)；MS(ESI+)C26H32N4O6 m/z 497.3(M+H)+；MS(ESI-)C26H32N4O6 m/z 495.2(M-H)-；1H NMR(400MHz，CDCl3)9.34(1H，宽的s.)8.04(2H，s)7.33(4H，s)7.28(1H，m)6.95(1H，d，J＝4.5Hz)6.78(1H，d，J＝7.8Hz)5.05(1H，m)4.31(1H，宽的s.)4.15(2H，t，J＝6.7Hz)3.63(1H，ddd，J＝8.8，6.1，2.8Hz)3.22(1H，m)3.09(1H，m)1.67(2H，m)1.56(3H，d，J＝6.8Hz)1.33(6H，m)0.88(3H，m)。
实施例19，反应式9：(2S,3R)-3-{[2-(L-丙氨酰氨基)吡啶-4-基]甲基}-1-{[(1R)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]氨基甲酰基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸乙酯三氟乙酸盐
Figure BDA0001735776660001471
向(2S,3R)-3-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-1-{[(1R)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]氨基甲酰基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯(150mg，0.28mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸(79mg，0.42mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.7mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.194mL，1.11mmol)，然后加入N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(159mg，0.42mmol)。72h后，该反应用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物用快速色谱部分纯化，使用己烷/乙酸乙酯(30-40％)作为洗脱剂，得到(2S,3R)-3-[(2-{[N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酰基]氨基}吡啶-4-基)甲基]-1-{[(1R)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]氨基甲酰基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯(80mg，大约80％纯，40％)，其为褐色固体，将其直接使用而无需进一步纯化。MS(ESI+)C35H37F2N5O9 m/z 710.2(M+H)+。
向含有Pd/C(10％，13mg)的烧瓶中加入上述中间体(130mg，两批类似纯度的组合)在乙醇(5mL)中的溶液。将该混合物在1个大气压的H2下搅拌5h。在氮气氛下加入额外的Pd/C(10％，5mg)并将该混合物在1个大气压的氢气下再搅拌3h。将该混合物经硅藻土过滤并减压浓缩得到(2S,3R)-3-[(2-{[N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酰基]氨基}吡啶-4-基)甲基]-1-{[(1R)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]氨基甲酰基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸(100mg)，其为灰白色固体，将其直接使用而无需进一步纯化。MS(ESI+)C28H31F2N5O9 m/z 620.2(M+H)+。
向得到的(2S,3R)-3-[(2-{[N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酰基]氨基}吡啶-4-基)甲基]-1-{[(1R)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]氨基甲酰基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸(100mg，0.16mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入乙醇(0.28mL，4.84mmol)，然后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.120g，0.62mmol)和DMAP(1mg)。16h后，将该混合物用乙酸乙酯稀释并用0.1HCl水溶液、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(4mL)并冷却至0-5℃。向冷却的溶液中加入三氟乙酸(2mL)。将该反应在0-5℃搅拌30min，然后在环境温度搅拌1h。减压除去挥发物并将残余物用CombiFlash色谱纯化[30g RediSep C-18 gold硅胶柱，溶剂梯度：10％乙腈(0.07％TFA)/水(0.1％TFA)至100％乙腈(0.07％TFA)]并冷冻干燥，得到标题化合物(24mg，22％)，其为白色固体。1H NMR(CD3OD)1.09(t，J＝7Hz，3H)，1.54(d，J＝7Hz，3H)，1.62(d，J＝7Hz，3H)，3.15-3.29(m，2H)，3.69-3.74(m，1H)，4.05-4.18(m，3H)，4.28(d，J＝3Hz，1H)，4.95-4.98(m，1H)，7.14-7.24(重叠的m，4H)，8.07(br s，1H)，8.28(d，J＝5Hz，1H)；MS(ESI+)C25H27F2N5O7 m/z 548.1(M+H)+；HPLC保留时间：3.58min(方法C)。
实施例20，反应式10：(2S,3R)-1-{[(1R)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]氨基甲酰基}-3-{[2-({[(异丁酰基氧基)甲氧基]羰基}氨基)吡啶-4-基]甲基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸乙酯
Figure BDA0001735776660001481
步骤1.碳酸氯甲基酯4-硝基-苯基酯的制备
Figure BDA0001735776660001482
向4-硝基苯酚(3.81g，0.027mol)在THF(50mL)中的溶液中加入氯甲酸氯甲酯(4.00g，0.030mol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(5.29mL，0.030mol)。将该混合物搅拌2h，用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(6.10g，96％)，其为黄色固体，将其直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)5.88(s，2H)，7.44(d，J＝9Hz，2H)，8.32(d，J＝9Hz，2H)。
步骤2.碳酸碘甲基酯4-硝基-苯基酯的制备
Figure BDA0001735776660001491
向碳酸氯甲基酯4-硝基-苯基酯(3.00g，0.013mol)在丙酮(60mL)中的溶液中加入碘化钠(5.82g，0.039mol)和
Figure BDA0001735776660001493
分子筛(3.00g)。将该混合物在40℃加热直至用1H NMR检查一等份的反应混合物判断其反应完全(大约6h)。将该混合物冷却至环境温度并通过硅藻土垫过滤。减压除去挥发物并将残余物溶于CH2Cl2，用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(3.82g，91％)，其为固体，将其直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(CDCl3)6.08(s，2H)，7.44(d，J＝9Hz，2H)，8.32(d，J＝9Hz，2H)。
步骤3.2-甲基丙酸银的制备
向2-甲基丙酸(2.65g，0.030mol)在乙腈(100mL)中的溶液中加入氧化银(I)(4.12g，0.018mol)。将该烧瓶避光保护并在70℃加热90min。将该混合物冷却至环境温度并通过硅藻土垫过滤。真空除去挥发物得到标题化合物(5.65g，96％)，其为褐色固体，将其直接使用而无需进一步纯化或鉴定。
步骤4.2-甲基丙酸4-硝基-苯氧基羰基氧基甲基酯的制备
Figure BDA0001735776660001492
向碳酸碘甲基酯4-硝基-苯基酯(2.10g，6.50mmol)在甲苯(30mL)中的溶液中加入2-甲基丙酸银(2.53g，13.0mmol)。将该混合物在55℃加热直至用1H NMR检查一等份的反应混合物判断其反应完全(大约5h)。将该混合物冷却至环境温度，通过硅藻土垫过滤并用10％K2CO3水溶液、水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物用快速色谱纯化，使用己烷和乙酸乙酯(5％)作为洗脱剂，得到标题化合物(1.51g，82％)，其为油状物：1HNMR(CDCl3)1.25(d，J＝7Hz，6H)，2.68(七重峰，J＝7Hz，1H)，5.91(s，2H)，7.42(d，J＝9Hz，2H)，8.31(d，J＝9Hz，2H)。
步骤5.(2S,3R)-1-{[(1R)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]氨基甲酰基}-3-{[2-({[(异丁酰基氧基)甲氧基]羰基}氨基)吡啶-4-基]甲基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸的制备
Figure BDA0001735776660001501
向(2S,3R)-3-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-1-{[(1R)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]氨基甲酰基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸三氟乙酸盐(0.200g，0.36mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的搅拌混合物中加入三甲基氯硅烷(0.180mL，1.42mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.217mL，1.24mmol)。将该混合物在40℃加热1h，然后冷却至环境温度。随后将2-甲基丙酸4-硝基-苯氧基羰基氧基甲基酯(0.201g，0.72mmol)在CH2Cl2(0.36mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.124mL，0.72mmol)。将该混合物在40℃加热2d然后冷却至环境温度。将该反应通过加入0.1HCl水溶液淬灭(pH大约3)，搅拌15min然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物用快速色谱纯化，使用己烷和乙酸乙酯(20％)，然后使用CH2Cl2/甲醇(1-2％)作为洗脱剂，得到标题化合物(0.080g，38％)，其为玻璃状白色固体：1H NMR(CDCl3)1.19(d，J＝6Hz，6H)，1.56(d，J＝8Hz，3H)，2.61(七重峰，J＝7Hz，1H)，3.11-3.31(m，2H)，3.68-3.74(m，1H)，4.32(d，J＝2Hz，1H)，5.01(五重峰，J＝7Hz，1H)，5.83-5.88(m，2H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，7.04-7.08(m，4H)，8.06-8.12(重叠的m，2H)，9.79(非常宽的s，1H)；MS(ESI+)C26H26F2N4O10 m/z 593.2(M+H)+；HPLC保留时间：3.98min(方法C)。
步骤6.(2S,3R)-1-{[(1R)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]氨基甲酰基}-3-{[2-({[(异丁酰基氧基)甲氧基]羰基}氨基)吡啶-4-基]甲基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸乙酯的制备
Figure BDA0001735776660001511
向(2S,3R)-1-{[(1R)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)乙基]氨基甲酰基}-3-{[2-({[(异丁酰基氧基)甲氧基]羰基}氨基)吡啶-4-基]甲基}-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸(60mg，0.10mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入乙醇(0.118mL，2.02mmol)，然后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(23mg，0.12mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.6mg，0.006mmol)。将该混合物在环境温度搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释并用0.25N HCl水溶液、水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。将残余物用快速色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(20-40％)作为洗脱剂，得到标题化合物(35mg，60％)，其为白色固体：1H NMR(CDCl3)1.14-1.22(重叠的三重峰，9H)，1.54(d，J＝7Hz，3H)，2.63(七重峰，J＝7Hz，1H)，3.10-3.27(m，2H)，3.54-3.60(m，1H)，4.13-4.24(重叠的m，3H)，4.99(五重峰，J＝6Hz，1H)，5.89(s，2H)，6.65(d，J＝7Hz，1H)，6.98-7.07(重叠的m，4H)，8.02(s，1H)，8.31(d，J＝5Hz，1H)，9.66(s，1H)；MS(ESI+)C28H30F2N4O10 m/z 621.1(M+H)+；HPLC保留时间：5.01min(方法C)。
实施例21，反应式11：(2S,3R)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸
Figure BDA0001735776660001512
步骤1：(2S,3R)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯的制备
Figure BDA0001735776660001521
向50mL2-颈圆底烧瓶中装入根据Finke，P.E.，等人，J.Med.Chem.1995，38，2449的方法制备的(2S,3R)-1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-3-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸(450.0mg，1.849mmol)。将烧瓶抽成真空并填充氮气三次。加入四氢呋喃(4.2mL)并将该溶液在0℃冰浴中冷却。滴加LDA在庚烷/THF/乙基苯的1.45M溶液(2.8mL，1.76mmol)并将该溶液在0℃搅拌55min。滴加1-溴-2-(4-甲氧基苯基)乙烷(0.54mL，3.5mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液并在0℃继续搅拌2h，然后将该反应混合物温热至室温。在室温6h后，将该反应混合物用25mL乙酸乙酯稀释并倾倒至14mL的冰冷的0.5M KHSO4溶液中，该溶液在分液漏斗中。将该混合物萃取并分离各相。将该水相用两份20mL的乙酸乙酯洗涤并将合并的有机相用20mL盐水洗涤。将该有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到褐色油状物。将该粗产物溶于二氯甲烷(11mL)中并用N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(390mg，2.03mmol)处理，然后用苄醇(210μL，2.03mmol)和4-二甲基氨基吡啶(11mg，0.094mmol)处理并将该反应混合物在室温搅拌7h。将该反应混合物用35mLCH2Cl2稀释并用两份25mL的H2O和20mL盐水洗涤。将该有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到褐色油状物。将该粗制材料用快速色谱纯化(75g硅胶；5-20％乙酸乙酯/hex)，得到168mg的标题化合物，其被未经确定的杂质污染，其为黄色油状物。HPLC确定纯度为57-62％；HPLC保留时间5.77min(方法A)。
步骤2：(2S,3R)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯的制备
Figure BDA0001735776660001531
将(2S,3R)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯(260mg，0.35mmol)在甲醇(5.3mL)中的溶液用乙酸(72μL，1.3mmol)滴加处理，然后用0.5MNH4F在甲醇中的溶液(1.0mL，0.52mmol)滴加处理并将该混合物在室温搅拌20h，此时HPLC指示该起始原料仍存在。将该反应混合物用16μL的HOAc和190μL的0.5M NH4F溶液处理并在室温下再搅拌20h，此时HPLC指示该反应完全。将该反应混合物浓缩并将残余物溶于10mL甲苯并浓缩。将该过程重复一次并将残余物溶于25mL CH2Cl2并用20mL的H2O和NaHCO3溶液洗涤。将该有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色粘稠油状物。将该粗产物用快速色谱纯化(25g硅胶；20-40％乙酸乙酯/hex)，得到标题化合物(80mg)，其为无色玻璃状物：HPLC保留时间3.81min(方法A)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.39(m，5H)，7.11(d，J＝8.59Hz，2H)，6.83(m，2H)，6.22(宽的s.，1H)，5.23(m，2H)，4.08(s，1H)，3.79(s，3H)，2.68(m，2H)，2.00(m，2H)，1.19(s，3H)。
步骤3：(2S,3R)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯的制备
Figure BDA0001735776660001532
将(2S,3R)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-4-氧代氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯(60.0mg，0.170mmol)在二氯甲烷(1.8mL)中的溶液用三乙胺(95μL，0.679mmol)，然后用[(1R)-1-异氰酸酯基乙基]苯(31μL，0.221mmol)滴加处理并将该混合物在室温搅拌18h，此时HPLC指示起始原料已耗尽。将该反应混合物浓缩，将残余物溶于10mL CH2Cl2并浓缩成无色粘稠油状物/固体。将该粗产物用制备型TLC纯化(20cm x 20cm x 1.0mm制备型TLC板；30％乙酸乙酯/hex)，得到标题化合物(72mg)，其为无色玻璃状物：HPLC保留时间4.84min(方法A)；1H NMR(400MHz，CDCl3)7.35(m，9H)，7.29(m，1H)，7.10(d，J＝8.59Hz，2H)，6.84(m，2H)，6.71(d，J＝7.83Hz，1H)，5.27(m，1H)，5.18(m，1H)，5.09(m，1H)，4.43(s，1H)，3.80(s，3H)，2.72(m，1H)，2.62(m，1H)，2.04(m，2H)，1.57(d，J＝6.82Hz，3H)，1.17(s，3H)。
步骤4：(2S,3R)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸的制备
Figure BDA0001735776660001541
将(2S,3R)-3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-甲基-4-氧代-1-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-2-甲酸苄酯(72mg，0.14mmol)在甲醇(2.3mL)和乙酸乙酯(2.3mL)中的溶液用10％钯/碳(13mg)小心地处理。将该反应烧瓶抽成真空并填充氢气三次并将该反应混合物在室温氢气氛下搅拌3.5h，此时TLC(25％乙酸乙酯/hex)指示该SM已耗尽。将该反应混合物通过solka floc垫过滤并将该垫用30mL 1/1乙酸乙酯/MeOH洗涤。将该滤液浓缩成无色玻璃状物，将其溶于甲醇水溶液并冷冻干燥得到标题化合物(56mg)，其为白色固体：HPLC保留时间4.19min(方法A)；MS(ESI+)C23H26N2O5 m/z 411.2(M+H)+；MS(ESI-)C23H26N2O5 m/z 409.2(M-H)-；1H NMR(400MHz，MeOD)7.35(m，4H)，7.26(m，1H)，7.15(m，2H)，7.11(d，J＝7.83Hz，1H)，6.84(m，2H)，4.97(m，1H)，4.43(s，1H)，3.76(s，3H)，2.77(m，1H)，2.65(m，1H)，2.05(m，2H)，1.52(d，J＝7.07Hz，3H)，1.31(s，3H)。
实施例22.针对蛋白酶抑制剂的剂量响应测试
材料：
测试缓冲液：20mM Hepes，pH 7.4；150mM NaCl；0.02％Tween 20
化合物：10mM母液，在DMSO中
底物：20mM Glp-Pro-Arg-AMC，25mg/2.3mL H2O(在+4℃储存)[因子XIa、凝血酶和胰蛋白酶]
20mM Pro-Phe-Arg-AMC(Bachem I-1295)，25mg/2.2mL H2O(在+4℃储存)[因子Xa]
酶：因子XIa；0.25μM，在50％甘油中(20μg/mL)
胰蛋白酶；0.2μM，在50％甘油中(4.8μg/mL)
凝血酶；0.2μM，在50％甘油中(7.34μg/mL)
因子Xa；0.2μM，在50％甘油中(9.2μg/mL)
将这些母液等分(约100μL/等份)并在–20℃储存
方法：
1.在测试缓冲液中将底物稀释成100μM(30μL/6mL)。在使用前将酶稀释成0.5nM(对于因子Xia为12μL/6mL；对于所有其它为15μL/6mL)。
2.将50μL底物移液到96孔(12x8)微孔板的各孔中。(第1列用作100％活性对照并未接收化合物，第12列是空白组并未接收酶)。将额外的46μL加至第2列。
3.将4μL的各化合物移液至该板的第2列的合适的孔中(未知物以一式三份检测，标准品以一式两份检测)。最终的化合物浓度将为母液的1/50。
4.通过将样品在第2列中混合、将50μL移至下一孔(第3列)从而连续两倍稀释所述化合物，混合并移至第4列等直至第11列。混合第11列之后，移出50μL并丢弃。
5.将50μL缓冲液移液至第12列。通过尽可能快地将50μL酶溶液加至第1-11列的各孔来起始该反应。
6.在30℃，用分光光度计(SpectraMax)读取该板，其中每60s测量各孔，持续30min。对于因子Xa测试，每1min测试各孔，共持续60min。
7.对于因子XIa测试，以一式两份测试所述化合物，以3种不同的起始浓度：20、2和0.2μM(10mM母液的1:10、1:100和1:1000稀释)。
将所有数据组组合用于绘制曲线和数据拟合。
8.数据可用于IC50的评估和Kon的评估。
实施例23.在大鼠血浆中的β-内酰胺稳定性
原试液：
正常大鼠血浆，在-80℃储存
方案：
1.将6μL的各化合物置于0.5mL微量离心管中或96孔U型底聚丙烯微孔板中
2.将40μL的乙腈(AcN)置于标记为1-9的0.5mL微量离心管中
3.向各化合物中加入114μL的血浆
4.在室温，在培养的第2、10、20、30、60、90、120、240和480min取样10μL化合物/血浆至AcN中
5.在加样后将各时间点的样品混合并置于冰上。
6.离心时间点的样品(12,000rpm，3min)，除去15μL的上清液并与15μL 0.1％TFA混合于V型底的微孔板中。
7.将微孔板置于HPLC的自动进样器中并在Restek Pinnacle C18柱(2.1x100mm)上进行分析。
8.生成母体化合物和母体化合物化合物+18(H2O)的萃取离子色谱。针对母体和加合物对比时间积分萃取离子色谱(EIC)和曲线％总的峰面积。拟合成单相指数式衰减模型[Y＝A0*exp(-k*x)+C]。T1/2等于ln(2)/k。
实施例24.因子XIa酶抑制测试
本发明化合物抑制因子XIa的能力是通过使用纯化的酶，测定引起50％酶活性下降(IC50)的抑制剂的浓度来评估的。使用以下测试来评估因子XIa的可能的抑制剂。
S-2366，pyroGlu-Pro-Arg-7-甲基氨基香豆素(AMC)(购自CPC Scientific，Inc.)是基于底物pyro-Glu-Pro-Arg-pNA(其购自Diapharma Group，Inc.(Columbus，Ohio))，其中所述对硝基苯胺基团被7-甲基氨基香豆素(AMC)取代。
在该测试中底物的最终浓度为50μM和酶的最终浓度为0.25nM。通过在合适的范围内连续稀释对抑制剂进行测试，以得到用于测定该抑制剂的IC50值的剂量响应曲线。将测试混合物每一分钟读取一次，持续30分钟以得到进展曲线。将该板在Spectramax m5多模式平板读数器(Molecular Devices LLC，Sunnyvale，CA)上进行读取。将剂量响应曲线拟合成如下等式1，其中A为最大抑制，B为最小抑制，C为IC50和D为Hill系数。
[(A-B)/(1+(X/C)D)]+B (等式1)
理想的化合物抑制因子XIa的IC50值为小于1微摩尔、100纳摩尔、10纳摩尔或1纳摩尔(该顺序为越来越优选)。
表2.示例性化合物的效力、选择性和稳定性
Figure BDA0001735776660001571
Figure BDA0001735776660001581
Figure BDA0001735776660001591
对于表2：FXIa和hFXIa分别是指因子XIa和人因子XIa。
效力：“A”是指<10nM，“B”是指10-100nM，“C”是指100-1000nM，“D”是指>1000nM和“E”是指该数据不可用或未测定。
选择性：“F”是指<1，“G”是指1-500，“H”是指500-1000；“I”是指>1000和“J”是指该数据不可用或未测定。
大鼠血浆稳定性：“K”是指0-100min；“L”是指>100min；“M”是指该数据不可用或未测定。
实施例25.溶解度测试
通过HPLC-UV/VIS分析在96孔板形式中，使用以下操作测定测试化合物在磷酸盐缓冲液(PBS-NaCl 137mM，KCl 2.7mM，Na2HPO4 8.1mM，KH2PO4 1.5mM，pH 7.4)中的水溶性。由10mM DMSO母液制备200μM在PBS中的测试化合物。所述最终DMSO浓度为2％。将该PBS缓冲样品充分混合然后在室温培养24h。在培养结束时，将该PBS缓冲样品离心并将上清液用HPLC分析。所述测试化合物在PBS中的水溶性(μM)是通过比较在校准标准品(200μM)中主峰的峰面积与在各PBS样品中对应峰的峰面积确定的。该测试范围大约是0.5μM至200μM。在各测试中所用的参照化合物是美托洛尔、利福平、酮康唑、苯妥英、氟哌啶醇、辛伐他汀、己烯雌酚和他莫昔芬，它们从完全溶解(200μM)至难溶(<1μM)。
实施例26.代谢稳定性测试
在96孔板形式中，使用以下操作测定测试化合物在人(不论性别)的混合肝微粒体中的稳定性。将该测试化合物用HPLC-MS/MS分析在5个时间点进行定量。在该测定中的最终微粒体蛋白浓度为0.1mg/mL。使用0.01％DMSO、0.25％乙腈和0.25％甲醇，将各化合物在0.1μM进行测定。在37℃振荡水浴中，将所测试的化合物用在磷酸缓冲液中的人肝微粒体(pH 7.4)预培养5min。该反应通过加入NADPH生成***起始并培养0、15、30、45和60分钟。该反应通过将所培养的化合物转移至乙腈/甲醇中停止。然后将样品混合并离心并将该上清液用于HPLC-MS/MS分析。记录对应于该测试化合物的峰面积。通过比较在各时间点与零时间点的峰面积来计算所剩余的化合物。四个参考化合物在各测试中进行测定；***和丙咪嗪相对稳定，而维拉帕米和特非那定在肝微粒体中容易被代谢。
实施例27.血浆蛋白结合测试
在96孔板形式中，使用以下操作通过平衡透析来测定测试化合物在人(不论性别)混合的血浆中的血浆蛋白结合。该透析液隔室装有磷酸盐缓冲液(pH 7.4)和该样品侧装有掺入10μM浓度的测试化合物的血浆。装载后，回收样品并在37℃培养4小时。培养后，将各隔室采样，用乙腈/缓冲液稀释并离心。将该上清液用HPLC-MS/MS分析。在该血浆隔室中测量的量包括游离和结合的药物，而在缓冲侧中的那个表示仅有游离药物；该区别用于计算结合的血浆蛋白的百分比。将三个参照化合物在各测试中进行测定；醋丁洛尔、奎尼丁和华法林。这些化合物产生蛋白结合值，其分别代表与人血浆蛋白低、中和高的结合。
表3.示例性化合物的血浆蛋白结合、溶解性和代谢稳定性
Figure BDA0001735776660001611
N表示>98％；O表示90-98％；P表示<90％；Q表示该数据不可用、不可测或未测定。
R表示>100μM；S表示10-100μM；T表示1-10μM；U表示<1μM
V表示>60分钟；W表示30-60分钟；X表示<30分钟；Y表示该数据不可用、不可测或未测定。
综上，本申请涉及以下各项的技术方案：
1.式(I)化合物：
Figure BDA0001735776660001621
或其药学上可接受的盐，其中
R1为H或–C1-6烷基；
R2为H、–C1-6烷基、–CO2R5、–C(O)NR9R10、–CN、–SOqR5、–OR5、–CHN(OR5)或杂芳基；
R3为H或–C1-6烷基；
A是键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；
R4为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个R6取代；
各R5独立地为H、–C1-6烷基、芳烷基或芳基，其被0-3个–NH2或R6取代；
各R6独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、–C1-6烷基、–C1-6烷氧基、–NHR10、–NR9R10、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–C(NR8)(N(R8)2)、–SOqR11、–SO2NR9R10、–NHC(O)OR11、–NHC(O)R11、–OC(O)R11、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基，或
两个R6基团与它们所连接的原子一起形成5-7-元环；
X为–C(O)O–、–OC(O)–、–C(O)S(O)2–、–S(O)2C(O)–、–C(O)N(R5)–或–N(R5)C(O)–；
Y为–C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；
R7为H、–C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；
各R8独立地为H、–C1-6烷基、–C(O)R5、–C(O)OR5、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
各R9和R10独立地为–C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或
R9和R10一起形成任选取代的5-7-元环；
各R11独立地为H、–C1-10烷基、芳烷基或芳基；
q为0至2的整数；和
n为0至2的整数。
2.项1的化合物，其中R1为H。
3.项1的化合物，其中R2为–CO2R5，其中R5为H或–C1-6烷基。
4.项1的化合物，其中A为C1-6亚烷基。
5.项1的化合物，其中R4为芳基或杂芳基。
6.项5的化合物，其中R4为苯基，其被1个R6取代。
7.项6的化合物，其中R6为–C1-6烷氧基或–C(NR8)(N(R8)2)。
8.项7的化合物，其中R6为–C(NR8)(N(R8)2)和各R8为H。
9.项7的化合物，其中R8独立地为H或–C(O)OR5。
10.项9的化合物，其中R5为–C1-6烷基。
11.项5的化合物，其中R4为杂芳基，其被0-3个R6取代。
12.项11的化合物，其中R4为6-元杂芳基，其被0-3个R6取代。
13.项12的化合物，其中R4为含氮杂芳基。
14.项12的化合物，其中R4为吡啶基，其被1个R6取代。
15.项12的化合物，其中R6为卤素。
16.项1的化合物，其中X为–C(O)N(R5)–或–N(R5)C(O)–。
17.项16的化合物，其中X为–C(O)N(R5)–和R5为H。
18.项1的化合物，其中n为0。
19.项1的化合物，其中R7为–C1-6烷基。
20.项1的化合物，其中Y为环烷基。
21.项1的化合物，其中Y为芳基或杂芳基，其被0-3个R6取代。
22.项21的化合物，其中Y为苯基，其被0个R6取代。
23.项21的化合物，其中Y为苯基，其被1个R6取代。
24.项21的化合物，其中R6为卤代烷氧基。
25.项21的化合物，其中Y为苯基，其被2个R6取代。
26.项25的化合物，其中两个R6基团与它们所连接的原子一起形成5-7元环。
27.项26的化合物，其中所述环选自：
Figure BDA0001735776660001631
28.项1的化合物，其中所述式(I)化合物选自式(Ia)化合物：
Figure BDA0001735776660001641
其中
R1、R2、R3、R4、R7和Y如式(I)所述，和
m为1至6的整数。
29.项28的化合物，其中所述式(Ia)化合物选自式(Ib)化合物：
Figure BDA0001735776660001642
其中
R1、R2、R3、R4、R7、Y和m如式(Ia)所述。
30.项29的化合物，其中所述式(Ib)化合物为：
Figure BDA0001735776660001643
Figure BDA0001735776660001651
Figure BDA0001735776660001661
Figure BDA0001735776660001671
Figure BDA0001735776660001681
Figure BDA0001735776660001691
Figure BDA0001735776660001701
31.式(II)化合物：
Figure BDA0001735776660001702
或其药学上可接受的盐，其中
R1为H或–C1-6烷基；
R2为H、–C1-6烷基、–CO2R5、–C(O)NR9R10、–CN、–SOqR5、–OR5、–CHN(OR5)或杂芳基；
R3为H或–C1-6烷基；
A是键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；
R4为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；
各R5独立地为H、–C1-6烷基、芳烷基或芳基，其被0-3个–NH2或R6取代；
各R6独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR9R10、-NHR10、-C(O)R11、-C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–C(NR8)(N(R8)2)、–SOqR11、–SO2NR9R10、–NHC(O)OR11、–NHC(O)R11、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；或
两个R6基团与它们所连接的原子一起形成5-7-元环；
X为–C(O)O–、–OC(O)–、–C(O)S(O)2–、–S(O)2C(O)–、–C(O)N(R5)–或–N(R5)C(O)–；
Y为环烷基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；或为取代的–C1-6烷基或取代的芳基；
R7为H、–C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；
各R8独立地为H、–C1-6烷基、–C(O)R5、–C(O)OR5、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
各R9和R10独立地为–C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或
R9和R10一起形成任选取代的5-7-元环；
各R11独立地为H、–C1-10烷基、芳烷基或芳基；
q为0至2的整数；和
n为0至2的整数。
32.项31的化合物，其中R1为H。
33.项31的化合物，其中R2为–CO2R5，其中R5为H或–C1-6烷基。
34.项31的化合物，其中A为C1-6亚烷基。
35.项31的化合物，其中R4为芳基或杂芳基。
36.项35的化合物，其中R4为苯基，其被1个R6取代。
37.项36的化合物，其中R6为卤素、C1-6烷氧基或–C(NR8)(N(R8)2)。
38.项37的化合物，其中R6为–C(NR8)(N(R8)2)和各R8为H。
39.项37的化合物，其中R8独立地为H或–C(O)OR5。
40.项39的化合物，其中R5为–C1-6烷基。
41.项31的化合物，其中R4为杂芳基，其被0-3个–NH2或R6取代。
42.项41的化合物，其中R4为含氮杂芳基。
43.项42的化合物，其中R4为吡啶基，其被1个R6取代。
44.项41的化合物，其中R4为6-元杂芳基，其被0-3个–NH2或R6取代。
45.项44的化合物，其中R6为卤素或羟基。
46.项31的化合物，其中X为–C(O)N(R5)–或–N(R5)C(O)–。
47.项46的化合物，其中X为–C(O)N(R5)–和R5为H。
48.项31的化合物，其中n为0。
49.项31的化合物，其中R7为–C1-6烷基。
50.项31的化合物，其中Y为环烷基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；或为取代的芳基。
51.项31的化合物，其中Y为环烷基。
52.项31的化合物，其中Y为取代的芳基。
53.项31的化合物，其中Y为苯基，其被1个R6取代。
54.项31的化合物，其中R6为烷氧基或卤代烷氧基。
55.项21的化合物，其中Y为苯基，其被2个R6取代。
56.项55的化合物，其中两个R6基团与它们所连接的原子一起形成5-7元环。
57.项56的化合物，其中所述环选自：
Figure BDA0001735776660001721
58.项31的化合物，其中所述式(II)化合物选自式(IIa)化合物：
Figure BDA0001735776660001722
其中
R1、R2、R3、R4、R7和Y如式(II)所述，和
m为1至6的整数。
59.项58的化合物，其中所述式(IIa)化合物选自式(IIb)化合物：
Figure BDA0001735776660001723
其中
R1、R2、R3、R4、R7、Y和m如式(IIa)所述。
60.项59的化合物，其中所述式(IIb)化合物为：
Figure BDA0001735776660001731
Figure BDA0001735776660001741
Figure BDA0001735776660001751
Figure BDA0001735776660001761
Figure BDA0001735776660001771
Figure BDA0001735776660001781
Figure BDA0001735776660001791
Figure BDA0001735776660001801
61.项60的化合物，其中所述式(IIb)化合物选自式(IIc)化合物：
Figure BDA0001735776660001802
62.式(III)化合物：
Figure BDA0001735776660001811
或其药学上可接受的盐，其中
R1为H或–C2-6烷基；
R2为H、–C2-6烷基、卤代烷基、–CO2R12、–C(O)NH2、–CN、–SOqR5、–OR5、–CHN(OR5)；或杂芳基；
R3为H或–C1-6烷基；
A是键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；
R4为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；
各R5独立地为H、–C1-6烷基、芳烷基或芳基，其被0-3个–NH2或R6取代；
各R6独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、–C1-6烷基、–C1-6烷氧基、–NHR10、–NR9R10、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–C(NR8)(N(R8)2)、–SOqR11、–SO2NR9R10、–NHC(O)OR11、–NHC(O)R11、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基，或
两个R6基团与它们所连接的原子一起形成5-7-元环；
X为–C(O)O–、–OC(O)–、–C(O)S(O)2–、–S(O)2C(O)–、–C(O)N(R5)–或–N(R5)C(O)–；
Y为C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；
R7为H、–C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；
各R8独立地为H、–C1-6烷基、–C(O)R5、–C(O)OR5、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
各R9和R10独立地为–C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或
R9和R10一起形成任选取代的5-7-元环；
各R11独立地为H、–C1-10烷基、芳烷基或芳基；
各R12独立地为卤代烷基，任选取代的–C3-6烷基或芳烷基；
q为0至2的整数；和
n为0至2的整数。
63.项62的化合物，其中R1为H。
64.项62的化合物，其中A为C1-6亚烷基。
65.项62的化合物，其中R4为芳基或杂芳基。
66.项65的化合物，其中R4为苯基，其被1个R6取代。
67.项66的化合物，其中R6为卤素。
68.项65的化合物，其中R4为杂芳基，其被0-3个–NH2或R6取代。
69.项68的化合物，其中R4为6-元杂芳基，其被0-3个–NH2或R6取代。
70.项69的化合物，其中R6为卤素。
71.项62的化合物，其中X为–C(O)N(R5)–或–N(R5)-C(O)–。
72.项71的化合物，其中X为–C(O)N(R5)–且R5为H。
73.项62的化合物，其中n为0。
74.项62的化合物，其中R7为–C1-6烷基或芳基。
75.项62的化合物，其中Y为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代。
76.项75的化合物，其中Y为苯基，其被0个R6取代。
77.项62的化合物，其中所述式(III)化合物选自式(IIIa)化合物：
Figure BDA0001735776660001821
其中
R1、R2、R3、R4、R7和Y如式(III)所示，和
m为1至6的整数。
78.项77的化合物，其中所述式(IIIa)化合物选自式(IIIb)化合物：
Figure BDA0001735776660001822
其中
R1、R2、R3、R4、R7、Y和m如式(IIIa)所述。
79.项78的化合物，其中所述式(IIIb)化合物为：
Figure BDA0001735776660001831
Figure BDA0001735776660001841
Figure BDA0001735776660001851
80.式(IV)化合物：
Figure BDA0001735776660001852
或其药学上可接受的盐，其中
R1为H或–C1-6烷基；
R2为H、–C1-6烷基、–CO2R5、–C(O)NR9R10、–CN、–SOqR5、–OR5、–CHN(OR5)；或杂芳基；
R3为H或–C1-6烷基；
A为键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；
R4为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；
各R5独立地为H、–C1-6烷基、芳烷基或芳基，其被0-3个–NH2或R6取代；
各R6独立地为卤素、–C1-6烷基、–C1-6烷氧基、–NR9R10、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–C(NR8)(N(R8)2)、–SOqR11、–SO2NR9R10、–NHC(O)OR11、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基，或
两个R6基团与它们所连接的原子一起形成5-7-元环；
X为–C(O)O–、–OC(O)–、–C(O)S(O)2–、–S(O)2C(O)–、–C(O)N(R5)–或–N(R5)C(O)–；
Y为H、–C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；
R7为H、–C2-6烷基、卤代烷基、环烷基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个-NH2或R6取代；或为取代的芳基；
各R8独立地为H、–C1-6烷基、–C(O)R5、–C(O)OR5、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
各R9和R10独立地为–C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或
R9和R10一起形成任选取代的5-7-元环；
各R11独立地为H、–C1-6烷基、芳烷基或芳基；
q为0至2的整数；和
n为0至2的整数。
81.项80的化合物，其中R1为H。
82.项80的化合物，其中R2为–CO2R5，其中R5为H或–C1-6烷基。
83.项80的化合物，其中A为C1-6亚烷基。
84.项80的化合物，其中R4为芳基或杂芳基。
85.项84的化合物，其中R4为苯基，其被1个R6取代。
86.项85的化合物，其中R6为卤素、–C1-6烷基、C1-6烷氧基、–C(NR8)(N(R8)2)或–NHC(O)OR11。
87.项84的化合物，其中R4为杂芳基，其被0-3个–NH2或R6取代。
88.项87的化合物，其中R4为6-元杂芳基，其被0-3个–NH2或R6取代。
89.项88的化合物，其中R6为卤素。
90.项80的化合物，其中X为–C(O)N(R5)–或–N(R5)C(O)–。
91.项90的化合物，其中X为–C(O)N(R5)–和R5为H。
92.项80的化合物，其中n为0。
93.项80的化合物，其中Y为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代。
94.项93的化合物，其中Y为苯基，其被0个R6取代。
95.项93的化合物，其中Y为苯基，其被1个R6取代。
96.项95的化合物，其中R6为卤代烷氧基。
97.项93的化合物，其中Y为苯基，其被2个R6取代。
98.项97的化合物，其中两个R6基团与它们所连接的原子一起形成5-7元环。
99.项104的化合物，其中所述环选自：
Figure BDA0001735776660001861
100.项93的化合物，其中Y为环烷基。
101.项93的化合物，其中Y为芳基。
102.项80的化合物，其中所述式(IV)化合物选自式(IVa)化合物：
Figure BDA0001735776660001871
其中
R1、R2、R3、R4、R7和Y如式(IV)所述，和
m为1至6的整数。
103.项102的化合物，其中所述式(IVa)化合物选自式(IVb)化合物：
Figure BDA0001735776660001872
其中
R1、R2、R3、R4、R7、Y和m如式(IVa)所述。
104.项103的化合物，其中所述式(IV)化合物为：
Figure BDA0001735776660001873
Figure BDA0001735776660001881
Figure BDA0001735776660001891
Figure BDA0001735776660001901
Figure BDA0001735776660001911
Figure BDA0001735776660001921
Figure BDA0001735776660001931
105.式(V)化合物：
Figure BDA0001735776660001941
或其药学上可接受的盐，其中
R1为H或–C1-6烷基；
R2为H、–C1-6烷基、–CO2R5、–C(O)NR9R10、–CN、–SOqR5、–OR5、–CHN(OR5)；或杂芳基；
R3为H或–C1-6烷基；
A为C2-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；
R4为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；
各R5独立地为H、–C1-6烷基、芳烷基或芳基，其被0-3个–NH2或R6取代；
各R6独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、–C1-6烷基、–C1-6烷氧基、–NHR10、–NR9R10、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–C(NR8)(N(R8)2)、–SOqR11、–SO2NR9R10、–NHC(O)OR11、–NHC(O)R11、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基，或
两个R6基团与它们所连接的原子一起形成5-7-元环；
X为–C(O)O–、–OC(O)–、–C(O)S(O)2–、–S(O)2C(O)–、–C(O)N(R5)-或–N(R5)C(O)–；
Y为–C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；
R7为H、–C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；
各R8独立地为H、–C1-6烷基、–C(O)R5、–C(O)OR5、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
各R9和R10独立地为–C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或
R9和R10一起形成任选取代的5-7-元环；
各R11独立地为H、–C1-6烷基、芳烷基或芳基；
q为0至2的整数；和
n为0至2的整数。
106.项105的化合物，其中R1为H。
107.项105的化合物，其中R2为–CO2R5，其中R5为H、–C1-6烷基或芳烷基。
108.项105的化合物，其中A为C2-6亚烷基。
109.项105的化合物，其中R4为芳基或杂芳基。
110.项109的化合物，其中R4为苯基，其被0-1个R6取代。
111.项110的化合物，其中R6为卤素、–C1-6烷基或C1-6烷氧基。
112.项111的化合物，其中R4为杂芳基，其被0-3个–NH2或R6取代。
113.项112的化合物，其中R4为6-元杂芳基，其被0-3个–NH2或R6取代。
114.项105的化合物，其中X为–C(O)N(R5)–或–N(R5)C(O)–。
115.项114的化合物，其中X为–C(O)N(R5)–和R5为H。
116.项105的化合物，其中n为0。
117.项105的化合物，其中R7为–C1-6烷基或芳基。
118.项105的化合物，其中Y为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代。
119.项118的化合物，其中Y为环烷基。
120.项118的化合物，其中Y为苯基，其被0个R6取代。
121.项118的化合物，其中Y为苯基，其被1-2个R6取代。
122.项105的化合物，其中所述式(V)化合物选自式(Va)化合物：
Figure BDA0001735776660001951
其中
R1、R2、R3、R4、R7和Y如式(V)所述，和
m为2至6的整数。
123.项122的化合物，其中所述式(Va)化合物选自式(Vb)化合物：
Figure BDA0001735776660001952
其中
R1、R2、R3、R4、R7、Y和m如式(Va)所述。
124.项123的化合物，其中式(Vb)化合物为：
Figure BDA0001735776660001961
Figure BDA0001735776660001971
Figure BDA0001735776660001981
125.式(VI)化合物：
Figure BDA0001735776660001982
或其药学上可接受的盐，其中
R1为H或–C1-6烷基；
R2为H、–C1-6烷基、–CO2R5、–C(O)NR9R10、–CN、–SOqR5、–OR5、–CHN(OR5)；或杂芳基；
R3为H或–C1-6烷基；
R4为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；
各R5独立地为H、–C1-6烷基、芳烷基或芳基，其被0-3个–NH2或R6取代；
各R6独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、–C1-6烷基、–C1-6烷氧基、–NHR10、–NR9R10、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–C(NR8)(N(R8)2)、–SOqR11、–SO2NR9R10、–NHC(O)OR11、–NHC(O)R11、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基，或
两个R6基团与它们所连接的原子一起形成5-7-元环；
Y为–C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；
R7为H、–C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；
各R8独立地为H、–C1-6烷基、–C(O)R5、–C(O)OR5、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
各R9和R10独立地为–C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或
R9和R10一起形成任选取代的5-7-元环；
各R11独立地为H、–C1-6烷基、芳烷基或芳基；
R13为–C1-6烷基；
q为0至2的整数；和
m为1至6的整数。
126.项125的化合物，其中R1为H。
127.项125的化合物，其中R2为–CO2R5，其中R5为H或–C1-6烷基。
128.项125的化合物，其中A为C1-6亚烷基。
129.项125的化合物，其中R4为芳基或杂芳基。
130.项129的化合物，其中R4为苯基，其被1个R6取代。
131.项130的化合物，其中R6为卤素。
132.项129的化合物，其中R4为杂芳基，其被0-3个–NH2或R6取代。
133.项132的化合物，其中R4为6-元杂芳基，其被0-3个–NH2或R6取代。
134.项125的化合物，其中X为–C(O)N(R5)–或–N(R5)C(O)–。
135.项125的化合物，其中X为–C(O)N(R5)–和R5为H。
136.项125的化合物，其中n为0。
137.项125的化合物，其中R7为–C1-6烷基。
138.项125的化合物，其中Y为–C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代。
139.项138的化合物，其中Y为环烷基。
140.项138的化合物，其中Y为芳基，其被0个R6取代。
141.项140的化合物，其中Y为苯基，其被0个R6取代。
142.项138的化合物，其中Y为苯基，其被1个R6取代。
143.项125的化合物，其中R13为甲基。
144.项125的化合物，其中所述式(VI)化合物选自式(VIa)化合物：
Figure BDA0001735776660002001
其中
R1、R2、R3、R4、R7和Y如式(VI)所述，和
m为1至6的整数。
145.项142的化合物，其中所述式(VIa)化合物选自式(VIb)化合物：
Figure BDA0001735776660002002
其中
R1、R2、R3、R4、R7、Y和m如式(VIa)所述。
146.项145的化合物，其中所述式(VIb)化合物为：
Figure BDA0001735776660002003
Figure BDA0001735776660002011
147.式(VII)化合物：
Figure BDA0001735776660002012
或其药学上可接受的盐，其中
R1为H或–C1-6烷基；
R2为H、–C1-6烷基、–CO2R5、–C(O)NR9R10、–CN、–SOqR5、–OR5、–CHN(OR5)；或杂芳基；
R3为–C1-6烷基；
A是键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基；
R4为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；
各R5独立地为H、–C1-6烷基、芳烷基或芳基，其被0-3个–NH2或R6取代；
各R6独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、–C1-6烷基、–C1-6烷氧基、–NHR10、–NR9R10、–C(O)R11、–C(O)OR11、–C(O)NR9R10、–C(NR8)(N(R8)2)、–SOqR11、–SO2NR9R10、–NHC(O)R11、–NHC(O)OR11、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基，或
两个R6基团与它们所连接的原子一起形成5-7-元环；
X为–C(O)O–、–OC(O)–、–C(O)-S(O)2–、–S(O)2-C(O)–、–C(O)N(R5)–或–N(R5)C(O)–；
Y为H、–C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代；
R7为H、–C1-6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个-NH2或R6取代；
各R8独立地为H、–C1-6烷基、–C(O)R5、–C(O)OR5、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基或杂环基烷基；
各R9和R10独立地为–C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，或
R9和R10一起形成任选取代的5-7-元环；
各R11独立地为H、–C1-6烷基、芳烷基或芳基；
q为0至2的整数；和
n为0至2的整数。
148.项147的化合物，其中R1为H。
149.项147的化合物，其中R2为–CO2R5，其中R5为H或芳烷基。
150.项147的化合物，其中A为C1-6亚烷基。
151.项147的化合物，其中R3为甲基。
152.项147的化合物，其中R4为芳基或杂芳基。
153.项152的化合物，其中R4为苯基，其被1个R6取代。
154.项153的化合物，其中R6为卤素或C1-6烷氧基。
155.项152的化合物，其中R4为杂芳基，其被0-3个–NH2或R6取代。
156.项155的化合物，其中R4为6-元杂芳基，其被0-3个–NH2或R6取代。
157.项156的化合物，其中R4为吡啶基，其被1个R6取代。
158.项157的化合物，其中R6为卤素。
159.项147的化合物，其中X为–C(O)N(R5)–或–N(R5)C(O)–。
160.项159的化合物，其中X为–C(O)-N(R5)–和R5为H。
161.项147的化合物，其中n为0。
162.项147的化合物，其中R7为–C1-6烷基。
163.项147的化合物，其中Y为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个–NH2或R6取代。
164.项163的化合物，其中Y为苯基，其被0个R6取代。
165.项163的化合物，其中Y为苯基，其被1个R6取代。
166.项147的化合物，其中所述式(VII)化合物选自式(VIIa)化合物：
Figure BDA0001735776660002021
其中
R1、R2、R3、R4、R7和Y如式(VII)所述，和
m为1至6的整数。
167.项166的化合物，其中所述式(VIIa)化合物选自式(VIIb)化合物：
Figure BDA0001735776660002031
其中
R1、R2、R3、R4、R7、Y和m如式(VIIa)所述。
168.项167的化合物，其中式(VIIb)化合物为：
Figure BDA0001735776660002032
169.项167的化合物，式(VIIb)化合物选自式(VIIc)化合物：
Figure BDA0001735776660002041
其中R1、R2、R3、R7、Y和m如式(VIIb)所述，和R4为环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自被0-3个R6取代。
170.化合物，其选自表1所列的化合物。
171.项1-170中任一项的化合物，其中所述化合物为药学上可接受的盐。
172.药物组合物，其包含项1-170的式(I)-(VII)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
173.项172的组合物，其中所述组合物作为溶液提供。
174.在已患有缺血性事件的受试者中降低中风风险的方法，其包括向所述受试者给药有效量的项1-170的式(I)-(VII)化合物或其药学上可接受的盐或项172的组合物。
175.项174的方法，其中相比于未给药所述化合物的受试者，所述给药降低了受试者中风的风险。
176.在已患有缺血性事件的受试者中降低非中枢神经***全身性栓塞的方法，其包括向所述受试者给药有效量的项1-170的式(I)-(VII)化合物或其药学上可接受的盐或项172的组合物。
177.项176的方法，其中相比于未给药所述化合物的受试者，所述给药降低了受试者中的非中枢神经***全身性栓塞。
178.治疗深静脉血栓形成的方法，其包括向已患有缺血性事件的所述受试者给药有效量的项1-170的式(I)-(VII)化合物或其药学上可接受的盐或项172的组合物。
179.降低深静脉血栓形成的复发风险的方法，其包括向已患有深静脉血栓形成的所述受试者给药有效量的项1-170的式(I)-(VII)化合物或其药学上可接受的盐或项172的组合物。
180.项179的方法，其中相比于未给药所述化合物的受试者，所述给药降低了在受试者中深静脉血栓形成的复发风险。
181.降低肺栓塞的复发风险的方法，其包括向已患有肺栓塞的所述受试者给药有效量的项1-170的式(I)-(VII)化合物或其药学上可接受的盐或项172的组合物。
182.项181的方法，其中相比于未给药所述化合物的受试者，所述给药降低了在受试者中肺栓塞的复发风险。
183.在已患有肺栓塞的受试者中预防肺栓塞的方法，其包括向所述受试者给药有效量的项1-170的式(I)-(VII)化合物或其药学上可接受的盐或项172的组合物。
184.在已患有肺栓塞的受试者中预防肺栓塞的方法，其包括向所述受试者给药有效量的项1-170的式(I)-(VII)化合物或其药学上可接受的盐或项172的组合物。
185.治疗已患有缺血性事件的受试者的方法，其包括：在受试者发生缺血性事件后12小时或更短，例如，9、6、3、2小时或更短，或1小时或更短的时间内，向所述受试者给药项1-170的式(I)-(VII)化合物或其药学上可接受的盐或项172的组合物。
186.治疗已患有缺血性事件的受试者的方法，其包括：在受试者发生缺血性事件后超过2小时至12小时，例如，超过2小时至10小时或更短、超过2小时至8小时或更短的时间内向所述受试者给药项1-170的式(I)-(VII)化合物或其药学上可接受的盐或项172的组合物。
187.在受试者中抑制因子XIa的方法，其包括向已患有缺血的所述受试者给药有效量的项1-170的式(I)-(VII)化合物或其药学上可接受的盐或项172的组合物。
188.项174-187的方法，其中所述受试者为哺乳动物(例如，人)。
189.项188的方法，其中所述受试者正进行手术。
190.项188的方法，其中所述受试者为伴有非瓣膜心房颤动的受试者。
191.项188的方法，其中所述受试者具有以下一种或多种中风风险因素：既往的中风(例如，缺血性的，未知的，出血性的)，短暂性缺血发作或非-CNS全身性栓塞。
192.项188的方法，其中所述受试者具有以下一种或多种中风风险因素：75岁或更年长、高血压、心力衰竭或左心室射血分数(例如，小于或等于35％)或糖尿病。
193.项188的方法，其中所述化合物通过口服或胃肠外给药。
194.项188的方法，其中所述化合物在缺血性事件之后进行给药。
195.项194的方法，其中所述化合物在缺血性事件后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天或更久后进行给药。
196.项194的方法，其中所述化合物在缺血性事件(例如，短暂性缺血事件)后约1、2、3、4、5、6、7或8周或更久后进行给药。
197.项194的方法，其中所述化合物在缺血性事件(例如，短暂性缺血事件)后约1、2、3、4、5或6个月或更久后进行给药。
198.项188的方法，其中所述化合物与另外的治疗剂组合给药。
199.项198的方法，其中所述另外的治疗剂在给药所述化合物之后进行给药。
200.项198的方法，其中所述另外的治疗剂通过口服给药。
201.项199的方法，其中所述另外的治疗剂在给药所述化合物之后至少1、2、3、4、5、6、7、8、10、12、14、16、18、20或24小时或更久后进行给药。
202.项199的方法，其中所述另外的治疗剂在给药所述化合物之后至少1、2、3、4、5、6、7、14、21或28天或更久后进行给药。
203.项199的方法，其中所述另外的治疗剂在给药所述化合物之后约1天、大约2天、大约3天、大约4天、大约5天、大约6天、大约7天或更久后进行给药。
204.项199的方法，其中所述另外的治疗剂在给药所述化合物之后进行长期给药(例如，持续大约1天、大约2天、大约3天、大约4天、大约5天、大约6天、大约7天、大约8天、大约9天、大约10天、大约11天、大约12天、大约13天或大约14天或更久)。
205.项198的方法，其中所述另外的治疗剂是NSAID(例如，阿司匹林、萘普生)、血小板聚集抑制剂(例如，氯吡格雷)或抗凝血药(例如，华法林、依诺肝素)。
206.项198的方法，其中所述另外的治疗剂引起额外的治疗效果。
207.项198的方法，其中所述另外的治疗剂引起协同的治疗效果。
208.治疗已患有水肿的受试者的方法，其包括向所述受试者给药项1-170的式(I)-(VII)化合物或其药学上可接受的盐或项172的组合物。
209.在受试者中抑制激肽释放酶的方法，其包括向具有水肿的所述受试者给药有效量的项1-170的式(I)-(VII)化合物或其药学上可接受的盐或项172的组合物。

Claims (36)

1.式(II)化合物：
Figure FDF0000020093600000011
或其药学上可接受的盐，其中
R1为H；
R2为–CO2R5；
R3为H；
A是C1-6亚烷基；
R4为6元杂芳基，其被0-3个–NH2取代；
各R5独立地为H或–C1-6烷基；
X为–C(O)N(R5)–；
Y为3至8-元环烷基；
R7为H或被0-3个R6取代的–C1-6烷基；
R6独立地为卤素；和
n为0至2的整数。
2.权利要求1的化合物，其中所述式(II)化合物为其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的化合物，其中所述式(II)化合物选自式(IIa)化合物：
Figure FDF0000020093600000012
其中
R1、R2、R3、R4、R7和Y如式(II)所述，和
m为1至6的整数。
4.权利要求3的化合物，其中所述式(IIa)化合物选自式(IIb)化合物：
Figure FDF0000020093600000013
其中
R1、R2、R3、R4、R7、Y和m如式(IIa)所述。
5.化合物，其中所述化合物为：
Figure FDF0000020093600000021
6.权利要求4的化合物，其中所述式(IIb)化合物选自式(IIc)化合物：
Figure FDF0000020093600000022
7.药物组合物，其包含式(II)化合物：
Figure FDF0000020093600000023
或其药学上可接受的盐，其中
R1为H；
R2为–CO2R5；
R3为H；
A是C1-6亚烷基；
R4为6元杂芳基，其被0-3个–NH2取代；
各R5独立地为H或–C1-6烷基；
X为–C(O)N(R5)–；
Y为3至8-元环烷基；
R7为H或被0-3个R6取代的–C1-6烷基；
R6是独立地为卤素；和
n为0至2的整数；
以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
8.权利要求1的化合物，其中Y为环己基。
9.权利要求1的化合物，其中R7为–C1-6烷基，其被0-3个R6取代。
10.权利要求9的化合物，其中R7为甲基或-CF3。
11.式(II)化合物或其药学上可接受的盐或者包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于在已患有缺血性事件的受试者中降低深静脉血栓形成的风险的药物中的用途，其中所述式(II)化合物为
Figure FDF0000020093600000031
其中
R1为H；
R2为–CO2R5；
R3为H；
A是C1-6亚烷基；
R4为6元杂芳基，其被0-3个–NH2取代；
各R5独立地为H或–C1-6烷基；
X为–C(O)N(R5)；
Y为3至8-元环烷基；
R7为H或被0-3个R6取代的–C1-6烷基；
R6独立地为卤素；和
n为0至2的整数。
12.式(II)化合物或其药学上可接受的盐或者包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于在已患有缺血的受试者中抑制因子XIa的药物中的用途，其中所述式(II)化合物为
Figure FDF0000020093600000041
或其药学上可接受的盐，其中
R1为H；
R2为–CO2R5；
R3为H；
A是C1-6亚烷基；
R4为6元杂芳基，其被0-3个–NH2取代；
各R5独立地为H或–C1-6烷基；
X为–C(O)N(R5)–；
Y为3至8-元环烷基；
R7为H或被0-3个R6取代的–C1-6烷基；
R6独立地为卤素；和
n为0至2的整数。
13.权利要求12的用途，其中所述受试者为哺乳动物。
14.权利要求12的用途，其中所述受试者为人。
15.权利要求12的用途，其中所述受试者正进行手术。
16.权利要求12的用途，其中所述受试者正进行髋关节置换术或膝关节置换术。
17.权利要求12的用途，其中所述受试者为伴有非瓣膜心房颤动的受试者。
18.权利要求12的用途，其中所述受试者具有高血压。
19.权利要求11的用途，其中所述化合物为
Figure FDF0000020093600000042
或其药学上可接受的盐。
20.权利要求11的用途，其中所述化合物为
Figure FDF0000020093600000051
或其药学上可接受的盐。
21.权利要求11的用途，其中所述化合物为
Figure FDF0000020093600000052
或其药学上可接受的盐。
22.权利要求12的用途，其中所述化合物为
Figure FDF0000020093600000053
或其药学上可接受的盐。
23.权利要求12的用途，其中所述化合物为
Figure FDF0000020093600000054
或其药学上可接受的盐。
24.权利要求12的用途，其中所述化合物为
Figure FDF0000020093600000055
或其药学上可接受的盐。
25.式(II)化合物或其药学上可接受的盐或者包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗受试者以维持体外血液循环的药物中的用途，其中所述式(II)化合物为
Figure FDF0000020093600000056
其中
R1为H；
R2为–CO2R5；
R3为H；
A是C1-6亚烷基；
R4为6元杂芳基，其被0-3个–NH2取代；
各R5独立地为H或–C1-6烷基；
X为–C(O)N(R5)–；
Y为3至8-元环烷基；
R7为H或被0-3个R6取代的–C1-6烷基；
R6独立地为卤素；和
n为0至2的整数。
26.式(II)化合物或其药学上可接受的盐或者包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于在有需要的受试者中降低由心肺转流术导致的血栓形成的风险的药物中的用途，其中所述式(II)化合物为
Figure FDF0000020093600000061
其中
R1为H；
R2为–CO2R5；
R3为H；
A是C1-6亚烷基；
R4为6元杂芳基，其被0-3个–NH2取代；
各R5独立地为H或–C1-6烷基；
X为–C(O)N(R5)–；
Y为3至8-元环烷基；
R7为H或被0-3个R6取代的–C1-6烷基；
R6独立地为卤素；和
n为0至2的整数。
27.式(II)化合物或其药学上可接受的盐或者包含式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于有需要的受试者中预防由心肺转流术导致的血栓形成的药物中的用途，其中所述式(II)化合物为
Figure FDF0000020093600000071
其中
R1为H；
R2为–CO2R5；
R3为H；
A是C1-6亚烷基；
R4为6元杂芳基，其被0-3个–NH2取代；
各R5独立地为H或–C1-6烷基；
X为–C(O)N(R5)–；
Y为3至8-元环烷基；
R7为H或被0-3个R6取代的–C1-6烷基；
R6独立地为卤素；和
n为0至2的整数。
28.权利要求25的用途，其中所述化合物为
Figure FDF0000020093600000072
或其药学上可接受的盐。
29.权利要求25的用途，其中所述化合物为
Figure FDF0000020093600000073
或其药学上可接受的盐。
30.权利要求25的用途，其中所述化合物为
Figure FDF0000020093600000081
或其药学上可接受的盐。
31.权利要求26的用途，其中所述化合物为
Figure FDF0000020093600000082
或其药学上可接受的盐。
32.权利要求26的用途，其中所述化合物为
Figure FDF0000020093600000083
或其药学上可接受的盐。
33.权利要求26的用途，其中所述化合物为
Figure FDF0000020093600000084
或其药学上可接受的盐。
34.权利要求27的用途，其中所述化合物为
Figure FDF0000020093600000085
或其药学上可接受的盐。
35.权利要求27的用途，其中所述化合物为
Figure FDF0000020093600000086
或其药学上可接受的盐。
36.权利要求27的用途，其中所述化合物为
Figure FDF0000020093600000087
或其药学上可接受的盐。
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