CN110294761B - 作为Trk激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物 - Google Patents

作为Trk激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种作为Trk激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5‑a]嘧啶化合物，或其药学上可接受的盐、药物组合物以及用途。所述具有通式(I)结构的吡唑并[1,5‑a]嘧啶衍生物具有良好Trk家族蛋白酪氨酸激酶抑制活性和代谢稳定性。

Description

作为Trk激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物
技术领域
本发明属于化学医药领域，本发明涉及一系列取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物、包含该化合物的药物组合物和该化合物的用途。
背景技术
原肌球蛋白相关激酶(tropomyosin-related kinase，Trk)是一类神经生长因子受体，其家族有高度同源性的原肌球蛋白相关激酶A(tropomyosin-related kinase A，TrkA)、原肌球蛋白相关激酶B(TrkB)、原肌球蛋白相关激酶C(TrkC)组成，分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3编码。神经营养因子中有(i)可激活TrkA的神经生长因子(NGF)，(ii)可激活TrkB的脑源性神经营养因子(BDNF)及NT-4/5，及(iii)可激活TrkC的NT3。Trk广泛表现于神经元组织中且与神经元细胞的维持、信号传导及存活有关(Current Opinion inNeurobiology,2001,11:272-280)。
Trk激酶最初被认为与神经元细胞的生长、分化、凋亡等相关，Trk/神经营养因子途径的抑制剂在疼痛的多种临床前动物模式中有效。举例而言，已显示拮抗性TrkA/NGF途径抗体(例如，RN-624)在炎症性及神经性疼痛动物模式中及在人类临床试验中有效(Neuroscience,1994,62:327-331；J.Pain,2004,5:157-163；Nat.Med.1995,1:774-780；Neuroreport,1997,8:807-810)。另外，最近文献显示，发炎后，在背根神经节中BDNF含量及TrkB信号传导会增加(Brain Research,1997,749:358)，且若干研究显示使借助BDNF/TrkB途径的信号传导降低的抗体可抑制神经元过敏作用及有关疼痛(Molecular Pain,2008,4:27)。最近文献亦已显示Trk的过表现达、激活、扩增及/或突变与许多癌症有关，这些癌症包括黑色素瘤(Journal of Investigative Dermatology,2008,128(8):2031-2040)，非小细胞肺癌(Molecular and Cellular Biochemistry,2007,295(1&2):19-26)，甲状腺癌(Neuroendocrinology Letters,2007,28(3):221-229)，急性骨髓白血病(Cancer Lett,2001,169:107-14)，恶性胶质瘤(Journal of Neurochemistry,2007,103:259-275)，星形细胞瘤与髓母细胞瘤(Brain Pathology,2006,16:304-310)，结肠癌(Science,2003,300:949)，神经母细胞瘤(Nat.Rev.Cancer,2003,3:203-216)、卵巢癌(Clin.Cancer Res.2003,9:2248-2259)、乳腺癌(Brain Pathology,2006,16:304-310)、***癌(Clin.CancerRes.1998,4(8):1887-1898)、胰腺癌(Journal ofGastroenterology and Hepatology,2006,21(5):850-858)、多发性骨髓瘤(Cancer Genetics and Cytogenetics,2007,178:1-10)、及大细胞神经内分泌瘤(Human Mutation,2008,29(5):609-616)。在癌症的临床前模式中，Trk A、B及C以及Trk/Fc嵌合体的非选择性小分子抑制剂在抑制肿瘤生长与阻止肿瘤转移方面有效(Cancer Letters,2001,169:107-114；Cancer Letters,2006,232:90-98；Cancer Res,2008,68:(2)346-351)。在癌症临床试验中，小分子Trk激酶抑制剂Larotrectinib(LOXO-101)对LMNA-NTRK1基因融合型软组织肉瘤转移患者进行治疗，在四周时间内，肺部肉瘤体积明显变小，癌细胞的转移和扩散减缓，同时患者呼吸困难有所缓解，四个月后，肺部肿块基本消失，且在临床治疗期间并未发现明显不良反应(CancerDiscov,2015,5:1049-1057)。LOXO-101在携带NTRK1/2/3融合阳性的成人/儿童癌症患者上具有显著的疗效，如软组织恶性肿瘤、甲状腺癌、唾液腺癌、胃肠间质瘤、儿童纤维肉瘤、非小细胞癌、胆管癌、肾癌、唾液腺癌、阑尾癌、胰腺癌、外周神经鞘瘤、梭形细胞瘤等，且该药物副作用小(New England Journal of Medicine,2018,378(8):731-739.)。Trk激酶抑制剂Entrectinib(NMS-P626)在临床试验中对18名具有NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排的实体肿瘤患者进行临床试验研究，结果表明72％的患者对Entrectinib都有反应(J TargetTher Cancer,2015,12:34-37)。
另外，已显示抑制神经营养因子/Trk途径可在临床前模式中有效治疗炎症性疾病。举例而言，抑制神经营养因子/Trk途径与下述疾病的临床前模式有关：包括哮喘在内的炎性肺病(Pharmacology&Therapeutics,2008,117(1):52-76)、间质性膀胱炎(TheJournal of Urology,2005,173(3):1016-1021)、包括溃疡性结肠炎及克罗恩病(Crohn'sdisease)在内的炎性肠病(Gut,2000,46(5):670-678)及炎性皮肤病，例如异位性皮炎(Archives of Dermatological Research,2006,298(1):31-37)、湿疹及干癣(Journal ofInvestigative Dermatology,2004,122(3):812-819)。
神经营养因子/Trk途径，具体而言BDNF/TrkB途径亦与神经变性疾病的病源学有关，这些疾病包括多发性硬化、帕金森氏病(Parkinson's disease)及阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)(Frontiers in Neuroendocrinology,2006,27(4):404-414)。调节神经营养因子/Trk途径可用于治疗这些疾病及相关疾病。
研究表明TrkA受体对于克氏锥虫(Typanosoma cruzi)(查加斯氏病(Chagasdisease))在人类宿主中的寄生虫感染的感染中的疾病过程至关重要(Cell Host&Microbe,2007,1(4):251-261)。因此，抑制TrkA可用于治疗查加斯氏病及相关的原虫感染。
同时，Trk抑制剂亦可用于治疗与骨重建调节失衡有关的疾病，例如骨质疏松症、类风湿性关节炎及骨转移。骨转移是癌症的频发性并发症，晚期乳腺癌或***癌患者中高达70％及肺癌、结肠癌、胃癌、膀胱癌、子宫癌、直肠癌、甲状腺癌或肾癌患者中约15至30％可发生该并发症。溶骨性转移可造成重度疼痛、病理性骨折、危及生命的高血钙症、脊髓压迫症及其它神经压迫症候群。因此，可诱发增殖性成骨细胞凋亡的药物将极为有利。已在骨折小鼠模式的成骨区域中观察到TrkA受体及TrkC受体的表现(Bone,2000,26(6):625-633)。另外，在几乎所有的成骨细胞中均观察到NGF的分布。pan-Trk抑制剂可在人类hFOB成骨细胞中，抑制由神经营养因子与所有3个Trk受体结合后所激活的酪胺酸信号传导。这些数据支持使用Trk抑制剂治疗骨重建疾病(例如癌症患者中的骨转移)的理论。
已知数种可用于癌症或疼痛的Trk激酶的小分子抑制剂(ExpertOpin.Ther.Patents,2009,19(3):305-319)。
国际专利申请WO2006115452及WO2006087538阐述了若干类据称为抑制剂或Trk激酶的小分子，其可用于治疗疼痛或癌症。
国际专利申请WO2007025540揭示了某些经取代的咪唑并[1,2-b]哒嗪，其在6位具有仲氨基或BOC-保护的哌嗪基。这些化合物是揭示为蛋白激酶C(PKC)的抑制剂。
国际专利申请WO2008052734揭示了(R)-4-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苄腈，即，咪唑并[1,2b]哒嗪化合物，其在6位具有芳基-取代的杂环基团且在3位具有苄腈基团。据称该化合物适于治疗由PI3K受体、JAK-2受体及Trk受体介导的疾病。
国际专利申请WO2007013673揭示了1-苯基-3-(6-(1-苯基乙基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)脲及N-(6-(4-羟基环己基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯甲酰胺，即，咪唑并[1,2b]哒嗪化合物，其在6位具有氨基且在3位具有酰胺或脲部分。这些化合物据称为Trk抑制剂。持续需要新颖且更加有效的治疗用以减轻疼痛、尤其慢性疼痛。由于TrkA及其它Trk激酶可用作NGF驱动的生物反应的介体，故TrkA及其它Trk激酶的抑制剂可为慢性疼痛状态提供有效治疗。
美国专利公开号US20110195948记载了作为Trk抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物。
近年来，对于疗效更佳、副作用更小、代谢稳定性高、生物利用度好的Trk抑制剂存在迫切的临床需求。本发明提出一种作为Trk激酶抑制剂的新型的取代吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物，以克服现有技术存在的稳定性、活性等不足的问题，满足日益增长的临床需求。
发明内容
发明要解决的问题
本发明提供一种作为Trk激酶抑制剂的新型的取代吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物。该结构化合物药效学性能更好、代谢稳定性更高。
进一步地，本发明提供一种具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，药物组合物以及用途。
用于解决问题的方案
本发明首先提供了一种具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001689615270000031
其中：
R1是(i)苯基，其任选地被独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF3、CHF2、的一个或多个取代基取代；或(ii)5至6元芳杂环，其具有选自N和S的杂环原子，其中所述芳杂环任选地被一个或多个卤素原子取代；
R2选自NRaRb、(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、(1-4C)羟基烷基、-(1-4C烷基)杂Ar1、杂Ar2、杂Cyc1、杂Cyc2、或任选的被F、CF3、OH、NH2、OMe、OEt、NHMe取代的(3-6C)环烷基；
Ra是H或(1-6C)烷基；
Rb是H、(1-4C)烷基、(1-4C)羟基烷基、杂Ar3或苯基，其中所述苯基任选地被独立选自卤素、CF3、CN的一个或多个取代基取代；
或NRaRb形成具有环氮原子的4元杂环，其中所述杂环任选地被独立选自以下的一种或多个取代基取代：卤素、OH、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基；
或NRaRb形成5至6元杂环，形成具有环氮原子且任选地具有选自N、O和SO2的第二环杂原子或基团形成的杂环，其中所述杂环任选被独立选自以下的一个或多个取代基取代：OH、卤素、CF3、(1-4C)烷基、NH2、COOH；
杂Ar1是具有1至3个环氮原子的5元杂芳环；
杂Ar2是5至6元杂芳环，其中有至少一个氮环原子且任选地具有独立选自N和S的第二环杂原子，其中所述杂芳环任选地被独立选自(1-4C)烷基、卤素的一个或多个取代基取代；
杂Cyc1是碳连接的4至6元氮杂环，任选地被独立选自(1-4C)烷基、CO2(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代；
杂Cyc2是任选地被选自(1-4C)烷基的取代基的吡啶酮或哒嗪环；
杂Ar3是5至6元杂芳环，其具有1-2个独立选自N和O的环杂原子且任选地被独立选自(1-4C)烷基的一个或多个取代基取代；
X选自
Figure BDA0001689615270000041
R3选自OH、CN、(CH2)nOH、(CH2)nNH2，其中n独立的表示为1、2或3；
Y选自O、NH或NR4；
R4选自(1-6C)烷基。
优选地，R2选自NRaRb、(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、杂Ar2、杂Cyc1、杂Cyc2。更进一步优选地，R2选自NRaRb、杂Ar2，其中所述NRaRb中Ra选自H，Rb选自苯基，苯基任选地被卤素、CF3的一个或多个取代基取代，或者所述NRaRb形成具有环氮原子的4元杂环，其中所述杂环任选的地被独立选自以下的一种或多个取代基取代：卤素、OH、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基，或者NRaRb形成5至6元杂环，形成具有环氮原子的杂环，所述杂环任选被独立选自以下的一个或多个取代基取代：OH、卤素、CF3、(1-4C)烷基，其中所述杂Ar2是6元杂芳环，其中有至少一个环氮原子且任选地具有独立选自N和S的第二环杂原子。
优选地，R1选自苯基，其任选地被独立选自卤素、CF3、CHF2的一个或多个取代基取代。更进一步优选地，R1选自被一个或两个氟原子或氯原子取代的苯基或被一个氟原子和CF3取代的苯基。
优选地，所述化合物选自：
Figure BDA0001689615270000051
优选地，本发明所述的药学上可接受的盐为无机盐或有机盐，无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、以磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐。
本发明还提供了一种药物组合物，包括本发明上述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂。
此外，本发明提供了本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物的癌症、疼痛、炎症、神经变性疾病、克氏锥虫感染或溶骨性疾病的药物中的用途。优选地，其中所述的癌症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、甲状腺癌、急性骨髓白血病、恶性胶质瘤、星形细胞瘤与髓母细胞瘤、结肠癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、***癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、及大细胞神经内分泌瘤；其中所述的疼痛涉及癌症、外科手术、骨折、由肿瘤转移引起的骨痛、骨关节炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、间质性膀胱炎、慢性胰腺炎、内脏痛、炎性痛、偏头痛、慢性腰背痛、膀胱疼痛综合征和神经性疼痛；其中所述的炎症包括哮喘、间质性膀胱炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、异位性皮炎、湿疹及干癣。
发明的效果
本发明提供的具有通式(I)所示结构的取代吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物，具有良好的Trk抑制活性和优异的药效学性能，代谢稳定性更高并且生产成本相对低。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行详细的描述。
在本发明中“(1-4C)烷基”是指分别为1至4个碳原子的饱和的直链或支链的单价烃基。实例包括，但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基和2-甲基-2-丙基。
在本发明中“(1-4C)烷氧基”是指分别为1至4个碳原子的饱和的直链或支链的单价基团，其中该基团是在氧原子上。
在本发明中“(1-4C)羟基烷基”是指分别为1至4个碳原子的饱和的直链或支链的单价烷基团，其中1个氢原子被OH基团取代。
在本发明中使用的术语“氟烷基”是指一个或多个氢原子被氟原子替换的烷基。氟烷基的实例包括–CHF2、–CH2CF3或全氟烷基例如–CF3或–CF2CF3。
在本发明中“给药”或“给予”个体化合物是指向需要治疗的个体提供本发明的化合物。
<化合物或其药学上可接受的盐>
本发明提供了一类作为Trk激酶抑制剂的新型的取代吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物或其药学上可接受的盐，其结构式如通式(I)所示：
Figure BDA0001689615270000061
其中：
R1是(i)苯基，其任选地被独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF3、CHF2、的一个或多个取代基取代；或(ii)5至6元芳杂环，其具有选自N和S的杂环原子，其中所述芳杂环任选地被一个或多个卤素原子取代；
R2选自NRaRb、(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、(1-4C)羟基烷基、-(1-4C烷基)杂Ar1、杂Ar2、杂Cyc1、杂Cyc2、或任选的被F、CF3、OH、NH2、OMe、OEt、NHMe取代的(3-6C)环烷基；
Ra是H或(1-6C)烷基，(1-6C)烷基实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基；
Rb是H、(1-4C)烷基、(1-4C)羟基烷基、杂Ar3或苯基；其中(1-4C)烷基实例如甲基；(1-4C)羟基烷基实例包括CH2CH2OH或CH2CH2CH2OH；杂Ar3是5至6元杂芳环，其具有1-2个独立选自N和O的环杂原子且任选地被独立选自(1-4C)烷基的一个或多个取代基取代，具体实例包括异噁唑环、二甲基异噁唑基等；其中所述苯基任选地被独立选自卤素、CF3、CN的一个或多个取代基取代；
或NRaRb形成具有环氮原子的4元杂环，其中所述杂环任选地被独立选自以下的一种或多个取代基取代：卤素、OH、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基；
或NRaRb形成5至6元杂环，形成具有环氮原子且任选地具有选自N、O和SO2的第二环杂原子或基团形成的杂环，其中所述杂环任选被独立选自以下的一个或多个取代基取代：OH、卤素、CF3、(1-4C)烷基、NH2、COOH；
杂Ar1是具有1至3个环氮原子的5元杂芳环；
杂Ar2是5至6元杂芳环，其中有至少一个环氮原子且任选地具有独立选自N和S的第二环杂原子，其中所述杂芳环任选地被独立选自(1-4C)烷基、卤素的一个或多个取代基取代；
杂Cyc1是碳连接的4至6元氮杂环，任选地被独立选自(1-4C)烷基、CO2(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代；
杂Cyc2是任选地被选自(1-4C)烷基的取代基的吡啶酮或哒嗪环；
杂Ar3是5至6元杂芳环，其具有1-2个独立选自N和O的环杂原子且任选地被独立选自(1-4C)烷基的一个或多个取代基取代；
X选自
Figure BDA0001689615270000071
R3选自OH、CN、(CH2)nOH、(CH2)nNH2，其中n独立的表示为1、2或3；
Y选自O、NH或NR4；
R4选自(1-6C)烷基。
在本发明的某些实施方式中，R1选自苯基，其任选地被独立选自卤素、CF3、CHF2的一个或多个取代基取代。进一步地，R1选自被一个或两个氟原子取代的苯基或被一个氟原子和CF3取代的苯基。具体的实例，R1是对二氟苯基。
在本发明的某些实施方式中，R2选自NRaRb，优选地，所述NRaRb中Ra选自H，Rb选自苯基，苯基任选地被卤素、CF3的一个或多个取代基取代，或者所述NRaRb形成具有环氮原子的4元杂环，其中所述杂环任选的地被独立选自以下的一种或多个取代基取代：卤素、OH、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基，或者NRaRb形成5至6元杂环，形成具有环氮原子的杂环，所述杂环任选被独立选自以下的一个或多个取代基取代：OH、卤素、CF3、(1-4C)烷基。
在具体的实施方式中，由NRaRb表示的基团包括以下结构：
Figure BDA0001689615270000081
考虑到进一步提高抑制活性或成药性，NRaRb优选选自
Figure BDA0001689615270000082
在本发明的某些实施方式中，R2是(1-4C)羟基烷基。具体的实例包括C(CH3)2OH和C(CH3)2CH2OH。
在本发明的某些实施方式中，R2是-(1-4C烷基)Ar1。其中杂Ar1是具有1至3个环氮原子的5元杂芳环。杂Ar1的实例是***环，例如1，2，4-***环。(1-4C)烷基部分的实例包括亚甲基、亚乙基、二甲基亚甲基和类似基团。
在本发明的某些实施方式中，R2是杂Ar2。所述杂Ar2是6元杂芳环，其中有至少一个环氮原子且任选地具有独立选自N和S的第二环杂原子。杂Ar2的实例包括吡啶基环、嘧啶基环、吡嗪基环、吡唑基环、咪唑基环和噻唑基环。由杂Ar2表示的R2的具体结构包括以下结构：
Figure BDA0001689615270000083
优选地，由杂Ar2表示的R2为
Figure BDA0001689615270000084
在本发明的某些实施方式中，R2是杂Cyc1。杂Cyc1的实例包括碳连接的氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基环，其任选地被独立选自(1-4C烷基)、CO2(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代。取代基的实例包括甲基、乙基、丙基、CO2Me、CO2Et和CO2C(CH3)3。在一种实施方式中，杂Cyc1任选地被所述取代基中的一个或两个取代。
在本发明的某些实施方式中，R2是杂Cyc2。杂Cyc2的实例包括任选地被选自(1-4C)烷基(例如甲基或乙基)的取代基取代的吡啶酮环或哒嗪酮环。
在本发明的某些实施方式中，Y选自O、NH或NCH3、NCH2CH3。为了提高化合物代谢稳定性和活性，优选地，Y为NH。
在本发明的某些实施方式中，X选自
Figure BDA0001689615270000091
Figure BDA0001689615270000092
优选地，出于进一步提高药效学性能，X选自
Figure BDA0001689615270000093
相对而言，当X选自
Figure BDA0001689615270000094
时，化合物的IC50值偏大。
在本发明的某些实施方式中，化合物具有如下结构和立体构型：
Figure BDA0001689615270000095
为了获得更高的药效学性能和代谢稳定性能，在本发明的某些实施方式中，优选地，化合物具有如下结构和立体构型：
Figure BDA0001689615270000101
通式(I)的化合物包括其药学上可接受的盐。本发明所述的药学上可接受的盐为无机盐或有机盐，无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、以磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐。
进一步地，式I的化合物或它们的盐可以溶剂合物的形式分离，且因此任何这种溶剂合物都属于本发明的范围。
通式(I)的化合物还包括仅在一种或多种同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，本发明的化合物包括其中一个或多个氢原子由氘或氚取代或一个或多个碳原子由13C-或14C-富集的碳取代的化合物，其在本发明的范围内。
<化合物的制备方法>
本发明还提供通式(I)所述的化合物的制备方法，其包括：
对于其中X为
Figure BDA0001689615270000102
的通式(I)的化合物，使式II的相应化合物与具有式III的化合物在偶合剂和/或碱的存在下反应得到式IVa的化合物；
Figure BDA0001689615270000103
其中R5独立的为卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、OTs、OMs等。
式IVa与式HNRaRb的化合物反应制备其中X为
Figure BDA0001689615270000111
的通式(I)的化合物。
若需要，添加或去除任何保护基团，且若需要，形成盐或溶剂化合物。
对于其中X为
Figure BDA0001689615270000112
的通式(I)的化合物，使式II的相应化合物生成异硫氰酸酯后与具有式HNRaRb的化合物反应，或在式II的化合物与硫光气反应后再与HNRaRb的化合物反应，或在其他缩合剂的作用下得到X为
Figure BDA0001689615270000113
的通式(I)的化合物。
若需要，添加或去除任何保护基团，且若需要，形成盐或溶剂化合物。
对于其中X为
Figure BDA0001689615270000114
的式I的化合物，使式II的相应化合物与HNRaRb的化合物生成脲或硫脲后再与氨基取代的R3反应得到X为
Figure BDA0001689615270000115
的通式(I)的化合物。
若需要，添加或去除任何保护基团，且若需要，形成盐或溶剂化合物。
对于其中X为
Figure BDA0001689615270000116
的式I的化合物，使式II的相应化合物与式HNRaRb的化合物在亚磺酰氯或磺酰氯的作用下，得到X为
Figure BDA0001689615270000117
的通式(I)的化合物。
若需要，添加或去除任何保护基团，且若需要，形成盐或溶剂化合物。
对于其中X为
Figure BDA0001689615270000118
的式I的化合物，使式II的相应化合物与具有式VI的化合物在偶合剂和/或碱的作用下，得到X为
Figure BDA0001689615270000119
的通式(I)的化合物。
Figure BDA00016896152700001110
R6独立的为卤素、羟基、OTs、OMs等。
若需要，添加或去除任何保护基团，且若需要，形成盐或溶剂化合物。
在本发明中提及的偶合剂包括2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(DIEC)和本领域技术人员所熟知的任何其他酰胺偶合剂。合适的碱包括叔胺碱例如二异丙基乙胺(DIEA)和三乙胺、无机碱等。
<药物组合物>
本发明还提供药物组合物，包含上述本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的固体制剂，包括，但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂等。在这些固体剂型中，本发明通式(I)化合物作为活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，例如与柠檬酸钠或磷酸二钙。或与下属成分混合：(1)填料或增溶剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸等；(2)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、***胶等；(3)保湿剂，例如，甘油等；(4)崩解剂、例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些符合硅酸盐和碳酸钠等；(5)缓溶剂，例如石蜡等；(6)吸收加速剂，例如季铵化合物等；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯等；(8)吸附剂，例如，高岭土等；(9)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等，或其混合物。胶囊剂、片剂、丸剂中也可包含缓冲剂。
所述固体剂型例如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材料如肠溶衣和其他本领域公知的材料晶型包衣或微囊化。他们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性成分也可与上述赋形剂中的一种或者多种形成微胶囊形式。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的液体剂型，包括，但不限于药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆、酊剂等。除了作为活性成分的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，例如水和其他溶剂，增溶剂和乳化剂、例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油类，特别是棉籽油、花生油、玉米油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油等或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，本发明液体剂型也可包括常规助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料等。
所述悬浮剂包括，例如，乙氧基化十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇、和脱水山梨醇、微晶纤维素、琼脂等或这些物质的混合物。
本发明化合物和其药学上可接受的盐可以配置为用于胃肠外注射的剂型，包括，但不限于生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液和分散液的无菌粉末。适宜的载体、稀释剂、溶剂、赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配置为用于局部给药的剂型，包括如软膏剂、散剂、栓剂、滴剂、喷射剂和吸入剂等。作为活性成分的本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在无菌条件下和生理上可接受的载体及任选的防腐剂、缓冲剂，和必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明的药物组合物包括通式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受载体、赋形剂、稀释剂。在制备药物组合物时，通常是将本发明通式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂混合。其中通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的含量可以为0.01-1000mg，例如0.05-800mg、0.1-500mg、0.01-300mg、0.01-200mg、0.05-150mg、0.05-50mg等。
<用途>
本发明还提供通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物的癌症、疼痛、炎症、神经变性疾病、克氏锥虫感染或溶骨性疾病的药物中的用途。
通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，通过抑制原肌球蛋白激酶(Trk)活性，用于治疗哺乳动物包括人的癌症、疼痛、炎症、神经变性疾病、克氏锥虫感染或溶骨性疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物包括人施用治疗有效量的上述式I的化合物或其药学上可接受的盐。
“治疗有效量”为个体中有效产生生物或医学应答(例如降低或抑制酶活蛋白活性，或者改善症状、减轻病况、减缓或延迟疾病进展或者预防疾病)的本发明的化合物的量。
本发明所提及的癌症，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、甲状腺癌、急性骨髓白血病、恶性胶质瘤、星形细胞瘤与髓母细胞瘤、结肠癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、***癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、及大细胞神经内分泌瘤。
本发明所提及的疼痛涉及癌症、外科手术、骨折、由肿瘤转移引起的骨痛、骨关节炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、间质性膀胱炎、慢性胰腺炎、内脏痛、炎性痛、偏头痛、慢性腰背痛、膀胱疼痛综合征和神经性疼痛。
本发明所提及的炎症包括哮喘、间质性膀胱炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、异位性皮炎、湿疹及干癣。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可给药于哺乳动物包括人，可以口服、直肠、胃肠外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药(粉剂、软膏剂、滴剂)或瘤内给药。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐可以单独给药，或者与其他药学上可接受的治疗剂联合给药，与其他抗肿瘤药物组合。此联合治疗可通过同时、顺序或分开使用治疗的各个组分来实现。所述治疗剂包括但不限于：作用于DNA化学结构的抗肿瘤药物，如顺铂，影响核苷酸合成的抗肿瘤药物如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶等，影响核酸转录的抗肿瘤药物如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素等，作用于微管蛋白合成的抗肿瘤药物如紫杉醇、长春瑞滨等，芳香化酶抑制剂如氨鲁米特、来曲唑、瑞宁德等，细胞信号通路抑制剂如表皮生长因子受体抑制剂伊马替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)等。抗肿瘤单抗，免疫抑制剂PD-1、PD-L1等，待组合的各成分可同时或顺序的给予，以单一制剂形式或者以不同制剂的形式给予。所述组合不仅包括本发明化合物的一种或其他活性剂的组合，而且也包括本发明化合物的两种或更多的其他活性剂的组合。
与其他相同或不同作用机制发挥作用的一种或多种其他药物组合使用。此联合治疗可通过同时、顺序或分开使用治疗的各个组分来实现。所述治疗剂包括但不限于：甾体类的***、可的松、氟替卡松；镇痛药，阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛和类阿片。
实施例
下列实施例用于说明而非限定通式(I)化合物的合成方法。温度均为摄氏度。如果没有另外说明，所有的蒸发均在减压下进行。如果没有另外说明，否则试剂是自商业供货商购得且未经进一步纯化即使用。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法确认，例如元素分析、光谱特征分析，例如MS、NMR。使用的缩写是本领域常规缩写。中间体A
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺基)-4-甲氧基环丁-3-烯-1,2-二酮的制备
在100mL的烧瓶中加入甲醇(50mL)，再加入(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1,5-a]嘧啶-3-胺(6.4g，20.5mmol)，再加入3,4-二羟基-3-环丁烯-1,2-二酮(2.32g，16.3mmol)，加热回流6-8h，逐渐有固体析出，冷却后过滤，得黄色固体2.5g(收率28.6％)。结构式如下：
Figure BDA0001689615270000141
中间体B
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺基)-4-乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮的制备
在100mL的烧瓶中加入乙醇(50mL)，再加入(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1,5-a]嘧啶-3-胺(6.4g，20.5mmol)，再加入3,4-二羟基-3-环丁烯-1,2-二酮(2.32g，13.6mmol)，加热回流6-8h，逐渐有固体析出，冷却后过滤，得黄色固体2.7g(收率30.9％)。结构式如下：
Figure BDA0001689615270000142
中间体C
(R)-1-((5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺基)氨甲酰基)环丙基羧酸的制备
在无水THF(100mL)中加入1,1-环丁基二甲酸(10.0g，69.4mmol)。在氮气保护下逐滴加入三乙胺(7.02g，69.4mmol 1.0eq)并在0℃下搅拌30分钟，随后加入氯化亚砜(8.25g，69.4mmol，1.0eq)再在0℃下搅拌30分钟。在氮气保护下再向反应液中逐滴加入(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1,5-a]嘧啶-3-胺(21.7g，76.3mmol)的无水THF(50mL)溶液，在10-15℃下搅拌10h。反应液用乙酸乙酯稀释，并用2N的NaOH萃取(pH>10)。水相逐滴加入2N的HCl调节pH至2-3，然后用乙酸乙酯萃取。有机相干燥悬干得到23.0g类白色固体(收率71％)。结构式如下：
Figure BDA0001689615270000151
中间体D
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-异硫氰酸基吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备
在三口烧瓶中将二氯硫化碳(0.76g，10mmol)加入到二氯甲烷(8mL)溶液中，降温至0℃，将(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺(2.83g，9mmol)的二氯甲烷(10mL)加入其中。将氢氧化钠(1.2g，30mmol)加入到反应液中。反应液室温搅拌3h，反应液水洗，干燥，减压蒸除溶剂得2.1g产物(收率63％)。结构式如下：
Figure BDA0001689615270000152
实施例1
3-((5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺基)-4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)环丁-3-烯-1,2-二酮
将中间体A即(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺基)-4-甲氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(0.5g，1.18mmol)或等当量的中间体B溶解在甲醇(10mL)中，加入(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(0.2g，2.36mmol)，在微波条件下在封闭容器中，80℃下反应1.5h，冷却至室温，有固体产生，过滤，滤液悬干后加入少量二氯甲烷，静置有固体析出，过滤得到0.12g产品(收率21％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.31(s,1H),8.17(d,2H),7.0(m,1H),6.91(m,1H),6.76(m,1H),6.22(s,1H),5.97(s，1H),5.30(s,1H),4.56(d,1H),3.91-3.53(m,5H),2.5(m,1H),2.13-2.08(m,6H),MS m/z 481.2(M+1)+。结构式如下：
Figure BDA0001689615270000161
实施例1A
3-((5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺基)-4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)环丁-3-烯-1,2-二酮硫酸盐
在室温下，向3-((5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺基)-4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)环丁-3-烯-1,2-二酮(0.48g，1.0mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入在甲醇中的硫酸(5mL，1mmol)。所得溶液搅拌1小时，随后浓缩得到黄色固体3-((5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺基)-4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)环丁-3-烯-1,2-二酮硫酸盐0.42g(收率72％)。结构式如下：
Figure BDA0001689615270000162
实施例1B
3-((5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺基)-4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)环丁-3-烯-1,2-二酮盐酸盐
在室温下，向3-((5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺基)-4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)环丁-3-烯-1,2-二酮(0.48g，1.0mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入在氯化氢甲醇溶液(5mL，1mmol)。所得溶液搅拌1小时，随后浓缩得到黄色固体3-((5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺基)-4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)环丁-3-烯-1,2-二酮盐酸盐0.44g(收率86％)。
Figure BDA0001689615270000163
实施例2
将(R)-5-(2-(5-氟-2-三氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺基)-4-乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(市购，0.36g，1.0mmol)溶解在甲醇(10mL)中，加入(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(0.17g，2.0mmol)，在微波条件下在封闭容器中，80℃下反应1.5h，冷却至室温，有固体产生，过滤，滤液悬干后加入少量二氯甲烷，静置有固体析出，过滤得到0.10g产品(收率22％)。MS m/z 531.2(M+1)+。结构式如下：
Figure BDA0001689615270000171
按与实施例1基本操作相似的操作合成实施例3-9(参见表1)，从而得到期望的产物。
表1实施例3-8的结构和质谱数据
Figure BDA0001689615270000172
实施例9
N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羧基)环丙基甲酰胺
将中间体C即(R)-1-((5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺基)氨甲酰基)环丙基羧酸(21.4g，50mmol)溶解于150mL THF中，滴入0.2mL DMF，冰水浴中滴入(COCl)2(6.3g，50mmol)，滴加过程温度不超过15℃，滴完后，15℃搅拌4小时，转入滴液漏斗待用。(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(4.9g，40mmol)，碳酸钾(27.6g，200mmol)依次加入到150mL水和300mL THF的混合溶液中，滴入以上酰氯，此过程温度不超过25℃，滴完后室温搅拌2h小时，加入水(500mL)，室温搅拌8小时，析出固体，抽滤，得类白色固体，直接加入到500mL THF和500mL水的混合溶液中，回流1小时，冷却至室温，析出固体，抽滤，烘干得白色固体14.3g(收率58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.33(s,1H),8.17(d,2H),7.16(m,1H),6.92(m,1H),6.70(m,1H),6.23(s,1H),5.97(s，1H),5.28(s,1H),4.57(d,1H),3.91-3.53(m,5H),2.5(m,1H),2.12-2.08(m,6H),1.49-1.47(m,4H).MS m/z 497.2(M+1)+。结构式如下：
Figure BDA0001689615270000181
实施例9A
N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羧基)环丙基甲酰胺硫酸盐
在室温下，向3-((5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺基)-4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)环丁-3-烯-1,2-二酮(0.50g，1.0mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入在甲醇中的硫酸(5mL，1mmol)。所得溶液搅拌1小时，随后浓缩得到黄色固体3-((5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺基)-4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)环丁-3-烯-1,2-二酮硫酸盐0.42g(收率72％)。结构式如下：
Figure BDA0001689615270000182
实施例9B
N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羧基)环丙基甲酰胺盐酸盐
在室温下，向N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羧基)环丙基甲酰胺(0.50g，1.0mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入在氯化氢甲醇溶液(5mL，1mmol)。所得溶液搅拌1小时，随后浓缩得到黄色固体3-((5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡咯并[1,5-a]嘧啶-3-基)胺基)-4-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)环丁-3-烯-1,2-二酮盐酸盐0.45g(收率83％)。结构式如下：
Figure BDA0001689615270000191
实施例9C
N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羧基)环丙基甲酰胺L-苹果酸盐
N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯并[1,5-a]嘧啶-3-基)-1-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羧基)环丙基甲酰胺(0.50g，1.0mmol)溶于10mL丁酮；L-苹果酸(0.16g,1.2mmol)溶于2mL水，苹果酸水溶液缓慢加入到丁酮溶液中，升温至内温50-55℃搅拌2小时，回流搅拌4-5小时。冷却至室温，搅拌24h，抽滤，滤饼用2mL水洗，2mL丁酮洗涤，真空干燥得白色固体0.5g(收率80％)。结构式如下：
Figure BDA0001689615270000192
实施例10
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯-1-硫脲
在0℃下，向预先用正己烷洗涤过的氢化钠(60％油分散体，240mg，6.0mmol)的DMF(10mL)中加入中间体D即(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-异硫氰酸基吡唑并[1,5-a]嘧啶(3mmol)的DMF(5mL)溶液。在0℃，氩气下搅拌15min后，在0℃下滴加(S)-3-羟基吡咯烷盐酸盐的DMF溶液(5mL，3mmol)并在室温下搅拌1h。加入0.5M磷酸二氢钠终止反应。混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤并用硫酸钠干燥，粗品用甲醇重结晶得到目的化合物0.99g(收率75％)，MS m/z 445.2(M+1)+。结构式如下：
Figure BDA0001689615270000193
按与实施例9基本操作相似的操作合成实施例11-14(参见表2)，得到期望的产物。
表2实施例11-14的结构和质谱数据
Figure BDA0001689615270000201
中间体E
在0℃，氩气，搅拌条件下，向实施例13(1.0g，2.3mmol)和三乙胺(1mL，6.9mmol)的二氯甲烷溶液中滴加甲烷磺酰氯(4.6mmol)。在0℃下搅拌15min。检测反应完。混合物经过柱层析纯化(二氯甲烷洗脱)得到目标化合物0.7g(收率73％)，MS m/z 417.2(M+1)+。结构式如下：
Figure BDA0001689615270000202
实施例15
搅拌下，向氨基氰(560mg，13.33mmol)和Huinig碱(2.6mL)的乙腈混合物中滴加中间体E(0.7g，1.69mmol)的乙腈(30mL)溶液。在室温下搅拌反应15min，然后减压除去溶剂，残留物用0.5M磷酸二氢钠水解。水溶液混合物的乙酸乙酯萃取液用0.5M磷酸二氢钠和盐水洗涤，干燥后过滤蒸馏得粗品，柱层析得到目标化合物0.46g(收率61％)，MS m/z 445.2(M+1)+。结构式如下：
Figure BDA0001689615270000211
按与实施例15基本操作相似的操作合成实施例16-18(参见表3)，得到期望的产物。
表3实施例16-18的结构和质谱数据
Figure BDA0001689615270000212
实施例19
TrkA ELISA测定
在抑制剂存在下使用酶联免疫吸附测定(ELISA)评价TrkA激酶活性。使用0.025mg/mL聚(Glu，Ala，Tyr；6:3:1；Sigma P3899)溶液涂布Immulon4HBX384-孔微量滴定板(Thermo)。在涂布的板中在环境温度下将各浓度的测试化合物，2.5nM TrkA(Invitrogen，组氨酸标记的重组人Trk，胞质结构域)和500μmol ATP孵育25分钟，同时震荡。测定缓冲液由15mM MOPS pH7.5,0.005％(v/v)Triton X-100与5mM MgCl2组成。通过用含0.1％(v/v)吐温(Tween)20的PBS洗涤，从板去除反应混合物。使用偶合辣根过氧化物酶的0.2μg/mL磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体(克隆PY20)结合TMB过氧化物酶物质***(KPL)检测磷酸化反产物。在添加1M磷酸后，经由450nm下的吸光率定量显色物质颜色强度。使用4或5-参数对数(logistic)曲线拟合计算IC50值。
在该测定中，本发明的化合具有低于1000nM的平均IC50。某些化合物具有低于100nM的平均IC50。表4提供本发明的化合物在该测定中测试的具体IC50值。
表4本发明的化合物的具体IC50值
实施例编号 TrkA ELISA酶IC<sub>50</sub>(nM)
1 3.7
2 6.5
3 10.3
4 87.5
5 3.7
6 2.0
7 28.4
8 47.1
9 97.8
10 117.6
11 239.4
12 317.6
13 129.5
14 137.2
15 23.1
16 36.8
17 181.5
18 233.1
实施例20
使用人体肝脏微粒体进行化合物稳定性的评价。
将实施例化合物的肝微粒体酶稳定性与Larotrectinib(LOXO-101)进行比较。
测定***：本发明化合物的代谢稳定性利用由男女混合的肝脏微粒体用1mMNADPH进行试验。样品使用质谱仪进行分析。将HRMS用于确定峰面积响应比率(对应于试验化合物或对照物的峰面积除以分析内标的峰面积)而不运行标准曲线。为了检测到所有的可能代谢物，在适当的m/z范围内进行HRMS扫描。
测定条件：该测定用一次孵育(N＝1)进行。将试验化合物在37℃下在含有0.5毫克/毫升肝脏微粒体蛋白的缓冲液中孵育。通过加入辅因子引发反应，并于0、2、4、8、16、24、36、48小时取样，平行孵育阳性对照物(5μM***)并于0、2、4、8、16、24、36、48小时取样。
测定质量控制：平行进行对照化合物***以证实(肝脏)微粒体的酶活性。最终时间点后，利用荧光测定法来确认NADPH添加到反应混合物中。对照物的T1/2满足可接受的内标。
分析方法：
液相色谱柱：Thermo BDS Hypersil C18 30X2.0mm，3μm，具有保护柱M.P.，缓冲液:25mM甲酸接缓冲液，pH 3.5；
水相(A)：90％水，10％缓冲液；
有机相(B)：90％乙腈，10％缓冲液；
流速：300微升/分钟
自动进样器：注射体积10微升
梯度程序参见表5。
表5梯度程序
时间(分钟) ％A ％B
0.0 100 0
1.5 0 100
2.0 0 100
2.1 100 0
3.5 100 0
通过使用人体肝微粒体，如本发明中所述实施例1、2、4、5、6、7、8、16表现出大于48小时的代谢半衰期，实施例3、9、17、18表现出介于36-48小时的代谢半衰期，显著大于Larotrectinib(LOXO-101)23小时的代谢半衰期，实施例15的代谢半衰期介于24-36小时之间，略高于Larotrectinib(LOXO-101)的代谢半衰期。结果显示，相对较长的代谢半衰期使得它们具有降低医疗剂量和扩大给药时间间隔的潜能。
由实施例1-18的化合物具体IC50值及代谢半衰期数据可知，对于通式(I)类的化合物而言，连接基团和取代基团比如X基团、R2基团的选择以及R1中的取代基及其位置对于化合物的药效学性能和代谢稳定性有着重要的影响。
尽管本发明通过之前的特定实施例说明，但不应将其解释为受此限制；而是本发明涵盖之前公开的一般方面。可在不背离本发明的精神和范围下进行多种修饰并具有多种实施方案。

Claims (10)

1.一种具有通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002588037080000011
其中：
R1是(i)苯基，其任选地被独立选自卤素、(1-4C)烷氧基、CF3、CHF2、的一个或多个取代基取代；或(ii)5至6元芳杂环，其具有选自N和S的杂环原子，其中所述芳杂环任选地被一个或多个卤素原子取代；
R2选自NRaRb、(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、(1-4C)羟基烷基、-(1-4C烷基)杂Ar1、杂Ar2、杂Cyc1、杂Cyc2、或任选的被F、CF3、OH、NH2、OMe、OEt、NHMe取代的(3-6C)环烷基；
Ra是H或(1-6C)烷基；
Rb是H、(1-4C)烷基、(1-4C)羟基烷基、杂Ar3或苯基，其中所述苯基任选地被独立选自卤素、CF3、CN的一个或多个取代基取代；
或NRaRb形成具有环氮原子的4元杂环，其中所述杂环任选地被独立选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、OH、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基；
或NRaRb形成5至6元杂环，所述杂环为具有环氮原子且任选地具有选自N、O和SO2的第二环杂原子或基团形成的杂环，其中所述杂环任选被独立选自以下的一个或多个取代基取代：OH、卤素、CF3、(1-4C)烷基、NH2、COOH；
杂Ar1是具有1至3个环氮原子的5元杂芳环；
杂Ar2是5至6元杂芳环，其中有至少一个环氮原子且任选地具有独立选自N和S的第二环杂原子，其中所述杂芳环任选地被独立选自(1-4C)烷基、卤素的一个或多个取代基取代；
杂Cyc1是碳连接的4至6元氮杂环，任选地被独立选自(1-4C)烷基、CO2(1-4C烷基)的一个或多个取代基取代；
杂Cyc2是任选地被选自(1-4C)烷基的取代基的吡啶酮或哒嗪环；
杂Ar3是5至6元杂芳环，其具有1-2个独立选自N和O的环杂原子且任选地被独立选自(1-4C)烷基的一个或多个取代基取代；
X选自
Figure FDA0002588037080000021
R3选自OH、CN、(CH2)nOH、(CH2)nNH2，其中n独立的表示为1、2或3；
Y选自NH或NR4；
R4选自(1-6C)烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2选自NRaRb、(1-4C)烷基、(1-4C)氟烷基、杂Ar2、杂Cyc1、杂Cyc2。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2选自NRaRb、杂Ar2，其中所述NRaRb中Ra选自H，Rb选自苯基，苯基任选地被卤素、CF3的一个或多个取代基取代，或者所述NRaRb形成具有环氮原子的4元杂环，其中所述杂环任选的地被独立选自以下的一种或多个取代基取代：卤素、OH、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基，或者NRaRb形成5至6元杂环，形成具有环氮原子的杂环，所述杂环任选被独立选自以下的一个或多个取代基取代：OH、卤素、CF3、(1-4C)烷基，其中所述杂Ar2是6元杂芳环，其中有至少一个环氮原子且任选地具有独立选自N和S的第二环杂原子。
4.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自苯基，其任选地被独立选自卤素、CF3、CHF2的一个或多个取代基取代。
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自被一个或两个氟原子或氯原子取代的苯基或被一个氟原子和CF3取代的苯基。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
所述化合物选自：
Figure FDA0002588037080000031
7.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐为无机盐或有机盐，无机盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、酸式磷酸盐；所述有机盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、水杨酸盐。
8.一种药物组合物，包括权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂。
9.权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物的癌症、疼痛、炎症、神经变性疾病、克氏锥虫感染或溶骨性疾病的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述的癌症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、甲状腺癌、急性骨髓白血病、恶性胶质瘤、星形细胞瘤与髓母细胞瘤、结肠癌、神经母细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、***癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、及大细胞神经内分泌瘤；其中所述的疼痛涉及癌症、外科手术、骨折、由肿瘤转移引起的骨痛、骨关节炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、间质性膀胱炎、慢性胰腺炎、内脏痛、炎性痛、偏头痛、慢性腰背痛、膀胱疼痛综合征和神经性疼痛；其中所述的炎症包括哮喘、间质性膀胱炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、异位性皮炎、湿疹及干癣。
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