BRPI0821090B1 - MODULADORES SELETIVOS DE RECEPTORES DE ANDROGÊNIO (SARMs) E USO DO MESMO - Google Patents

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BRPI0821090B1
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androgen
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Lin Zhi
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Ligand Pharmaceuticals Incorporated
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Abstract

moduladores seletivos de receptores de androgênio (sarms) e uso do mesmo são fornecidos aqui compostos das fórmulas ia ii que ligam a receptores de androgênio e/ou para modular atividade de receptores de androgênio, e a métodos para fazer e utilizar tais compostos. são também fornecidas composições incluindo tais compostos e métodos para fazer e utilizar tais composições.

Description

Pedidos relacionados
Reivindica-se beneficio de prioridade ao pedido de patente provisional US número de série 61/008.731, de Lin Zhi, depositado em 21 de dezembro de 2007, intitulado “SELECTIVE ANDROGEN RECEPTOR MODULATORS (SARMs) E USES THEREOF. Onde permitido, a matéria do pedido acima mencionado é incorporada a título de referência na íntegra.
Campo
São fornecidos aqui compostos moduladores seletivos de receptor de androgênio (SARM) que se ligam a receptores de androgênio e/ou modulam atividade de receptores de androgênio, e a métodos para fazer e utilizar tais compostos. São também fornecidas composições que incluem tais compostos e métodos para fazer e usar tais composições. São também fornecidos métodos para tratamento de doenças mediadas por receptor de androgênio.
Antecedentes
Certos receptores intracelulares (IRs) foram mostrados como regulando transcrição de certos genes (por exemplo, vide R.M. Evans, Science 240:889 (1988)). Certos desses IRs são receptores esteróides, como receptores de androgênio, receptores de estrogênio, receptores mineralocorticóides, e receptores de progesterona. A regulação de gene por tais receptores envolve tipicamente a ligação de um IR por um ligando.
Em certos casos, um ligando se liga a um IR, formando um complexo de ligando/receptor. Tal complexo de ligando/receptor pode então translocar para o núcleo de uma célula, onde se liga ao DNA de uma ou mais regiões reguladoras de gene. Após ligação ao DNA de uma região reguladora de gene específica, um complexo de
2/271 ligando/receptor pode modular a produção da proteína codificada por aquele gene específico. Em certos casos, um complexo de ligando/receptor de androgênio regula a expressão de certas proteínas. Em certos casos, um complexo de ligando/receptor de androgênio pode interagir diretamente com o DNA de uma região reguladora de gene específica ou com outros fatores de transcrição. Em certos casos, tais interações resultam em modulação de ativação de transcrição.
Terapia de androgênio tem sido utilizada para tratar uma variedade de distúrbios masculinos como distúrbios reprodutivos e hipogonadismo masculino primário ou secundário. Diversos agonistas de AR naturais ou sintéticos foram pesquisados para o tratamento de distúrbios musculoesqueléticos, como doença de osso, distúrbios hematopoiéticos, doença neuromuscular, doença reumatológica, doença de emaciação, e para terapia de reposição hormonal (HRT), como deficiência de androgênio feminino. Além disso, antagonistas de AR, como flutamida e bicalutamida, são utilizados para tratar câncer de próstata. A eficácia de moduladores conhecidos de receptores esteróides é frequentemente amenizada por seu perfil de feitos colaterais indesejáveis, particularmente durante administração de longo prazo. Por exemplo, efeitos colaterais em potencial de terapia de androgênio para mulheres incluem acne, ganho de peso, pelos faciais e corpóreos em excesso, diminuição permanente da voz, e mudanças adversas de lipídeo. Em homens, os efeitos adversos podem incluir sono e respiração desordenados, policitemia e repressão de lipoproteína de alta densidade. Desse modo, há necessidade de compostos que não apresentem os efeitos colaterais adversos. Está compreendido nos objetivos da presente invenção fornecer tais compostos que
3/271 modulam a atividade de receptor de androgênio.
Sumário
São fornecidos compostos para uso em composições e métodos para modular a atividade de receptor de androgênio. Os compostos fornecidos aqui são Moduladores Seletivos de Receptor de androgênio não esteroidais ou SARMs. Em particular, SARMs não esteroidais exibem benefício terapêutico porém genericamente não apresentam efeitos androgênicos adversos, como aumento de próstata, acne, hirsutismo, virilização e masculinização. Os compostos modulam seletivamente (agonizam ou antagonizam) a função d AR, como em um modo seletivo de tecido, para produzir os efeitos de androgênios sem ou com propriedades androgênicas indesejáveis ou negativas, reduzidas. Entre os compostos fornecidos aqui estão agonistas de receptor de androgênio. Entre os compostos fornecidos aqui estão agonistas parciais de receptor de androgênio.
Entre os compostos fornecidos aqui estão moduladores de receptor de androgênio seletivos específicos de tecido. Podem ser utilizados para terapia de reposição de testosterona oral. Os compostos fornecidos aqui apresentam atividade agonista com valores EC50 genericamente menores do que 1 micromolar. Os compostos fornecidos aqui apresentam atividade antagonista com valores IC50 genericamente menores do que 2 micromolar. SARMs fornecidos aqui genericamente alvejam tecido anabólico, como tecido conectivo, incluindo osso e músculo, e podem ser utilizados para aumentar a massa de um tecido conectivo em um sujeito e reverter a perda de tecido conectivo em um sujeito. Entre os distúrbios que podem ser tratados estão emaciação de músculo, caquexia, fraqueza e osteoporose e outros distúrbios de osso e músculo, incluindo aqueles enumerados abaixo.
4/271
Os compostos fornecidos aqui têm uma estrutura da fórmula I ou fórmula II ou fórmula III:
Fórtnula I
Fórmula II
Fórmula III
Onde R1 é halogênio, pseudo-halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, haloalquia opcionalmente substituída, ou NO2, particularmente halogênio ou haloalquila inferior, e em particular é CF3, F ou Cl; R2 é hidrogênio, halogênio, pseudo-halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída ou haloalquila inferior opcionalmente substituída, particularmente hidrogênio ou o metila; R e hidrogênio, halogênio, pseudo-halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída ou haloalquila inferior opcionalmente substituída, particularmente hidrogênio ou alquila inferior, e em particular hidrogênio ou metila; R4 é halogênio ou haloalquila inferior, particularmente CF3 ou halogênio, e em particular Cl ou CF3; e R5 é alquila inferior ou haloalquila inferior; particularmente alquila Ci a C4 ou haloalquila Ci a C4, e em particular metila, etila ou CF3. São também fornecidos sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres e pró-drogas de compostos da fórmula I ou fórmula II ou fórmula III.
Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui apresentam atividade agonista de receptor de androgênio seletiva de tecido. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui apresentam atividade antagonista de receptor de androgênio seletiva de tecido. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui são compostos de ligação seletiva de receptor de androgênio.
5/271
Os compostos fornecidos aqui são eficazes para tratar uma ou mais condições ou doenças mediadas por receptor de androgênio. Tais condições e doenças incluem aquelas causadas por deficiência de androgênio e/ou aquelas que podem ser melhoradas por administração de androgênio. Em certas modalidades, os compostos fornecidos aqui são eficazes para tratar uma ou mais doenças ou condições responsivas a um agonista receptor de androgênio. Em certas modalidades, os compostos fornecidos aqui são eficazes no tratamento de uma ou mais condições cuja etiologia envolva hipoatividade ou subsensibilidade de receptor de androgênio. Em outras modalidades, os compostos fornecidos aqui são eficazes para tratar uma ou mais doenças ou condições responsivas a um antagonista receptor de androgênio. Em outras modalidades, os compostos fornecidos aqui são eficazes no tratamento de uma ou mais condições cuja etiologia envolva hiperatividade de receptor de androgênio.
Em alguns tecidos, os compostos fornecidos aqui podem apresentar atividade agonista de AR e podem ser utilizados para tratar condições que são causadas por deficiência de androgênio ou hipoatividade ou subsensibilidade de receptor de androgênio, ou que podem ser melhorados por reposição de androgênio ou são responsivos a tratamento com um agonista de AR. Tais condições incluem, porém não são limitadas a, envelhecimento da pele; doença de Alzheimer, anemias, como por exemplo, anemia aplásica; anorexia; artrite; incluindo artrite inflamatória, artrite reumatóide, osteoartrite e gota; arterioesclerose; aterosclerose; doença de ossos, incluindo doença de osso metastática; fratura ou dano de osso; como por acelerar reparo de fratura óssea e/ou estimulação de osteoblastos e/ou estimulação de remodelagem
6/271 óssea e/ou estimulação de crescimento de cartilagem; osteogênese de extensão; massa, densidade ou crescimento ósseo reduzido; enfraquecimento óssea, como induzido por administração de glicocorticóide, dano musculoesquelético (por exemplo, nos idosos); caquexia; câncer, incluindo câncer de mama e osteosarcoma; disfunção cardíaca (por exemplo, associada à doença valvular, infarto de miocárdio, hipertrofia cardíaca ou insuficiência cardíaca congestiva); cardiomiopatia; efeitos colaterais catabólicos de glucocorticóides; doença de Crohn; retardo de crescimento com relação à doença de Crohn; sindrome de intestino short; sindrome de intestino irritável; doença de intestino inflamatório; colite ulcerativa; declínio e dano cognitivo; demência; perda de memória de curto prazo; contracepção (masculina e feminina); doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); bronquite crônica; função pulmonar diminuída; enfisema; libido diminuído tanto em homem como em mulher; depressão; nervosismo; irritabilidade e/ou tensão; energia metal reduzida e baixa auto-estima (por exemplo, motivação / positividade); dislipidemia; disfunção erétil; fragilidade; declínio funcional relacionado à idade (ARFD) nos idosos; deficiência hormonal de crescimento; distúrbios hematopoiéticos; reposição hormonal (masculino e feminino); hipercolesterolemia; hiperinsulinemia; hiperlipidemia; hipertensão; hiperandrogenemia; hipogonadismo (incluindo primário e secundário); hipotermia (incluindo hipotermia após anestesia); impotência; resistência à insulina; diabetes tipo 2; lipodistrofia (incluindo em sujeitos que estão em terapias de HIV ou AIDS como inibidores de protease); menopausa masculina; sindrome metabólica (sindrome X) ; perda de resistência e/ou função muscular (por exemplo, nos idosos); distrofias musculares; perda muscular após cirurgia (por exemplo, reabilitação
7/271 pós-cirúrgica); atrofia muscular (por exemplo, devido à inatividade física, condições de suportar peso reduzido ou repouso em leito como microgravidade); doenças neurodegenerativas; doença neuromuscular; contagem reduzida de plaqueta; distúrbios de agregação de plaqueta; obesidade; osteoporose; osteopenia; osteoporose induzida por glicocorticóide; osteocondro-displasias; doença periodontal; síndrome pré-menstrual; sintomas pós-menopausa em mulheres; síndrome de Reaven; doença reumatológica; sarcopenia; disfunção sexual masculina e feminina (por exemplo, disfunção erétil, impulso sexual diminuído, bemestar sexual, libido diminuído); estatura baixa fisiológica, incluindo crianças com deficiência de hormônio de crescimento e estatura baixa associada a doença crônica e retardo de crescimento associado à obesidade; dano a dentes (como por aceleração de reparo ou crescimento de dentes); trombocitopenia; secura vaginal; vaginite atrófica; disfunção ventricular; emaciação, incluindo emaciação secundário a fraturas e emaciação com relação à doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença crônica de fígado, AIDS, imponderabilidade, caquexia de câncer, recuperação de queimadura e trauma, estado catabólico crônico (por exemplo, coma), distúrbios de alimentação (por exemplo, anorexia), quimioterapia, esclerose múltipla ou outros distúrbios neurodegenerativas.
Em alguns tecidos, os compostos fornecidos aqui apresentam atividade agonista AR e podem ser utilizados para estimular liberação de hormônio de crescimento pulsátil, em terapia de reposição hormonal, como deficiência de androgênio feminino e declínio de androgênio masculino; melhorar a resistência óssea, resistência e tônus muscular; reduzir gordura subcutânea em um sujeito; aumentar a resistência/desempenho muscular e ósseo;
8/271 aumentar o desempenho atlético; atenuar ou reverter respostas catabólicas de proteína após trauma (por exemplo, reversão do estado catabólico associado à cirurgia, insuficiência cardíaca congestiva, miopatia cardíaca, queimaduras, câncer, COPD); melhorar a qualidade de sono e/ou corrigir hiposomatotropismo relativo de senescência devido a aumento elevado em sono REM e diminuição em latência REM; e tratar níveis de testosterona diminuídos relacionados à idade em homens.
Em alguns tecidos, os compostos fornecidos aqui podem apresentar atividade antagonista AR e podem ser utilizados para tratar condições cuja etiologia envolva hiperatividade de receptor de androgênio ou que sejam responsivas ao tratamento com um antagonista AR. Tais condições incluem, porém não são limitadas a, acantose nigricans, acne, hiper-adrogenismo adrenal, alopecia androgenética (calvície do padrão masculino), adenomas e neoplasias da próstata (por exemplo,· câncer de próstata metastática avançado), hiperplasia de próstata benigna, câncer (por exemplo, câncer da mama, bexiga, endométrio, pulmão (câncer de pulmão não de células pequenas), pâncreas, próstata, incluindo câncer de próstata dependendo de androgênio, e pele); bulimia nervosa; síndrome de fadiga crônica (CFS); mialgia crônica; síndrome de fadiga aguda; contracepção; neutralizar pré-eclâmpsia, eclampsia de gravidez e parto pré-termo; cicatrização retardada de ferimento; eritrocitose; diabetes gestacional; hirsutismo; hiperinsulinemia incluindo nesidioblastose; hiperandrogenismo; hipercortisolismo; síndrome de Cushing; hiperpilosidade; infertilidade; células de tumor maligno contendo o receptor de androgênio, como é o caso para cânceres de mama, cérebro, pele, ovário, bexiga, linfático, fígado e rins; irregularidade menstruai; hiperandrogenismo
9/271 ovariano; sindrome de ovário policistico; seborréia; distúrbios de sono; apneia de sono; e adiposidade visceral.
Em certas modalidades, compostos fornecidos aqui são eficazes para tratar câncer de próstata. Em certas modalidades, os compostos fornecidos aqui são eficazes para tratar câncer de próstata dependente de androgênio. Em certas modalidades, os compostos fornecidos aqui são eficazes para tratar câncer de próstata independente de androgênio. Em certas modalidades, os compostos fornecidos aqui são eficazes para tratar câncer de próstata dependente de receptor de androgênio independente de androgênio.
Os métodos de tratamento são postos em prática por administrar ao sujeito um composto fornecido aqui. Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos para tratar uma condição responsiva à modulação de receptor de androgênio em um sujeito por identificar um sujeito necessitando de tal tratamento e administrar ao sujeito um composto fornecido aqui. Em certas modalidades os métodos fornecidos aqui são para tratar uma doença ou condição responsiva a um agonista receptor de androgênio. Em certas modalidades, os métodos fornecidos aqui são para tratar uma condição responsiva a um antagonista de receptor de androgênio.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos para modular uma atividade de um receptor de androgênio por contatar um receptor de androgênio com pelo menos um composto fornecido no mesmo. Em certas dessas condições, o receptor de androgênio é uma célula. Em algumas modalidades, a modulação é agonizar o receptor. Em algumas modalidades, a modulação é antagonizar o receptor.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos para identificar um composto que é capaz de modular uma atividade de um receptor de androgênio por contatar uma
10/271 célula que expressa um receptor de androgênio com um composto fornecido aqui e monitorar um efeito do composto sobre a célula.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de contracepção em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas dos mesmos, em uma quantidade eficaz para fornecer contracepção. Em algumas modalidades, o composto é administrado em conjunto com um androgênio selecionado entre testosterona, 19-nortestosterona, 7a-metila-19nortestosterona e 5a-diidro-testosterona. Em uma modalidade, o sujeito é homem e um composto da fórmula I, II ou III é administrado em uma quantidade eficaz para suprimir produção de esperma no sujeito, desse modo efetuando contracepção no sujeito. Em uma modalidade, os compostos fornecidos aqui inibem espermatogênese em um sujeito. Em uma modalidade, o sujeito é uma mulher e um composto da fórmula I, II ou III é administrado em uma quantidade eficaz para fornecer contracepção no sujeito.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos para fornecer terapia hormonal. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III em uma quantidade eficaz para modular atividade de receptor de androgênio, e desse modo efetuar uma mudança em uma condição dependente de androgênio. Em alguns tecidos, o composto é um agonista de receptor de androgênio. Em alguns tecidos, o composto é um antagonista de receptor de androgênio.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos para tratar câncer em um sujeito, compreendendo administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas dos
11/271 mesmos, em uma quantidade eficaz para tratar câncer no sujeito. Em certas modalidades, o câncer é selecionado entre câncer de mama, câncer colorretal, carcinoma gástrico, glioma, carcinoma de célula escamosa de pescoço e cabeça, câncer de pele, carcinoma renal papilar, leucemia, linfoma, sindrome Li-Fraumeni, mesotelioma pleural maligno, melanoma, mieloma múltiplo, câncer de pulmão não de células pequenas, sarcoma sinovial, carcinoma de tiróide, carcinoma de célula de transição de bexiga urinária, e câncer de próstata. Em algumas modalidades, o composto é administrado em uma quantidade eficaz para matar as células cancerosas. Em algumas modalidades, o composto é administrado em uma quantidade eficaz para inibir crescimento e/ou metástase do câncer. Em algumas modalidades, o composto é administrado em conjunto com um ou mais outros agentes terapêuticos selecionados entre agentes anti-proliferativos, agentes anti-tumor, adrenocorticosteróides, progestinas, estrogênios, antiestrogênios, radionuclides, toxinas e drogas citotóxicas, agentes de quimioterapia, corantes de terapia fotodinâmica e antibióticos ou combinações dos mesmos.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui de tratar câncer de próstata em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas dos mesmos, em uma quantidade eficaz para tratar câncer próstata no sujeito. Em algumas modalidades, o câncer de próstata é câncer de próstata dependente de androgênio. Em algumas modalidades, o câncer de próstata é câncer de próstata independente de androgênio. Em algumas modalidades, o câncer de próstata é independente de androgênio, porém câncer de próstata dependente de receptor de androgênio. Em algumas modalidades, o composto é
12/271 administrado ao sujeito em uma quantidade eficaz para matar as células cancerosas. Em algumas modalidades, o composto é administrado ao sujeito em uma quantidade eficaz para inibir o crescimento e/ou metástase das células de câncer de próstata. Em algumas modalidades, o composto é administrado em conjunto com outro agente terapêutico selecionado entre flutamida, uma toxina, bicalutamida, niluamida, um agente anti-tumor, uma droga citotóxica, um radionuclide e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto e/ou outro agente terapêutico, se presente, é seletivamente direcionado para reagir com células de câncer de próstata por conjugar o composto e/ou agente terapêutico com um antigeno de tumor de próstata.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de retardar o avanço de câncer de próstata em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas dos mesmos, em uma quantidade eficaz para retardar o avanço de câncer de próstata no sujeito.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de melhorar o desempenho atlético em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas dos mesmos em uma quantidade eficaz para melhorar o desempenho atlético no sujeito.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de aumentar o desempenho muscular, tamanho de músculo e/ou resistência muscular em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas dos mesmos em uma quantidade eficaz para aumentar desempenho muscular, tamanho de músculo e/ou resistência
13/271 muscular em um sujeito.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratar, evitar, suprimir, inibir ou reduzir a incidência de emaciação muscular em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas dos mesmos em uma quantidade eficaz para tratar, evitar, suprimir, inibir ou reduzir a incidência de um emaciação muscular no sujeito. Em algumas modalidades, o emaciação muscular é causado por uma condição selecionada entre andropausa, atrofias musculares espinhais, distrofias musculares (por exemplo, Duchenne, Myotonic e Becker), miastenia gravis, caquexias como caquexia de AIDS, caquexia cardíaca, e caquexia de câncer, câncer, Doença Pulmonar obstrutiva crônica (COPD), enfisema, diabetes, infecção por HIV, sindrome de imunodeficiência adquirida (AIDS), sepse, tuberculose, insuficiência renal, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, repouso no leito, desuso, inatividade, microgravidade, má nutrição, sarcopenia, envelhecimento e fraqueza (por exemplo, vide Lynch e outros, Pharmacology & Therapeutics 113(3): 461-487 (2007)).
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratar uma doença neurodegenerativa ou distúrbio em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas dos mesmos em uma quantidade eficaz para tratar a doença ou distúrbio neurodegenerativo no sujeito. Em algumas modalidades, o distúrbio neurodegenerativo é doença de Alzheimer.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos para evitar o inicio ou retardo do avanço de doença de Alzheimer em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I,. II ou III ou sais
14/271 farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo em uma quantidade eficaz para evitar o início ou retardo do avanço de doença de Alzheimer no sujeito. Em algumas modalidades, o composto é administrado em conjunto com uma quantidade eficaz de um composto que inibe a formação ou liberação de β-amilóide.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos para tratar dano cognitivo em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo em uma quantidade eficaz para tratar dano cognitivo no sujeito.
Em certas modalidades, são fornecidos métodos para tratar depressão em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas dos mesmos em uma quantidade eficaz para tratar depressão no suj eito.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos para tratar uma ou mais condições pós-menopausa em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo em uma quantidade eficaz para tratar uma ou mais condições pós-menopausa no sujeito. Em algumas modalidades, a condição pós-menopausa é selecionada entre perda de libido, atividade sexual diminuída, sensações diminuídas de bem-estar físico, fadiga e rubores. Em algumas modalidades, o composto é administrado em conjunto com outro agente terapêutico selecionado entre estrona, 2-hidróxi estrona, 2-metoxi estrona, 4-hidróxi estrona, 15-a-hidróxi-estrona, 16-ahidróxi estrona, Ιδ-β-hidróxi estrona, estradiol (17—β—
15/271 estradiol), 2-hidróxi-estradiol, 2-metóxi-estradiol, 4hidróxi-estradiol, 16-oxoestradiol, estriol, 16-epiestriol e 17-epiestriol e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto é administrado em conjunto com outro agente terapêutico selecionado entre valerato estradiol, estrona, sulfato de estrona, um sal de piperazina de sulfato de estrona ou éster do mesmo, um estrogênio sintético e combinações do mesmo. Em algumas modalidades, o composto é administrado em conjunto com outro agente terapêutico selecionado entre alendronato, calcitonina, clodronato, clomifene, citrato de clomifene, clonidina, estrogênio conjugado, estrogênio natural ou sintético, estradiol etinila, estradiol, enclomifene, citrato de enclomifene, etidronato, ibandronato, acetato de medróxi-progesterona, acetato de megestrol, acetato de noretindrone, pamidronato, progesterona, risedronato, tiludronato, zuclomifene, citrato de zuclomifene e combinações dos mesmos.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de aperfeiçoar o perfil de lipideo em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para afetar o perfil de lipideo no sujeito.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de reduzir níveis de lipideo em circulação em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para reduzir níveis de lipideo em circulação no sujeito. Em algumas modalidades, o composto é administrado em conjunto com um agente terapêutico selecionado entre p-hidróxi-pácido metil butírico, lactoferrina, colestiramina,
16/271 colestipol, colsevelam, ácido nicotínico, um ou mais ácidos fibricos (por exemplo, gemfibrozil, fenofibrato e clofibrato) e um ou mais inibidores de reductase HMG-CoA (lovastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina e cerivastatina) e combinações dos mesmos.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratar aterosclerose, um distúrbio cardiovascular, um distúrbio cerebrovascular, um distúrbio vascular periférico, e/ou um distúrbio vascular intestinal em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar a aterosclerose, distúrbio cardiovascular, distúrbio cerebrovascular, distúrbio vascular periférico, e/ou distúrbio vascular intestinal no sujeito. Em algumas modalidades, o composto é administrado em conjunto com um composto modulador de receptor de estrogênio seletivo (SERM).
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratar osteoporose, osteopenia, osteoporose induzida por glicocorticóide ou fratura de osso em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar a osteoporose, osteopenia, osteoporose induzida por glicocorticóide ou fratura de osso no sujeito. Em algumas modalidades, o composto é administrado em conjunto com uma quantidade eficaz de pelo menos um agente terapêutico selecionado entre estrogênio, derivados de estrogênio, progestina, derivados de progestina, um bisfosfonato, um anti-estrogênio, um modulador de receptor de estrogênio seletivo (SERM), um antagonista de receptor de integrina ανβ3, um inibidor de catepsina, um inibidor de
17/271 bomba de próton, um inibidor de PPARy, calcitonina, osteoprotegerina e combinações dos mesmos.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de aumentar a resistência ou massa de osso de um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para aumentar a resistência ou massa de um osso no sujeito.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de promover formação óssea em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para promover formação óssea no sujeito.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratar um distúrbio hematopoiético em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis o pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar o distúrbio hematopoiético no sujeito. Em algumas modalidades, o distúrbio hematopoiético é selecionado entre anemia, leucemia, e condições hematopoiéticas causadas por transplante de medula óssea ou quimioterapia ou terapia de radiação.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de aumentar o número de hemácias em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para aumentar o número de hemácias no sujeito.
Em certas modalidades, são fornecidos métodos de tratar anemia, trombocitopenia ou neutropenia em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um
18/271 composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar anemia, trombocitopenia ou neutropenia no sujeito. Em algumas modalidades, o composto é administrado em conjunto com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma citocina hematopoiética. Em algumas modalidades, a citocina hematopoiética é selecionada entre eritropoietina, fator de estimular colônia de granulócito, fator de estimular colônia de macrófago-granulócito, interleucina-1, interleucina-3, interleucina-4, interleucina-5, interleucina-7, interleucina-9, interleucina-11, fator de estimular colônia de macrófago, fator de célula-tronco e trombopoietina.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de aumentar níveis de eritropoietina de soro (EPO) em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para aumentar níveis de EPO de soro no sujeito.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de evitar e/ou tratar obesidade ou uma condição ou doença relacionada à obesidade em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para evitar e/ou tratar obesidade ou uma condição ou doença relacionada à obesidade no sujeito.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratar adiposidade abdominal em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar adiposidade abdominal no sujeito.
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Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratar obesidade abdominal em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar obesidade abdominal no sujeito.
Em certas modalidades são fornecidos aqui métodos de tratar resistência à insulina em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar resistência à insulina no sujeito.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratar diabetes 2 em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar diabetes tipo 2 no sujeito. Em algumas modalidades, o composto é administrado em conjunto com uma quantidade eficaz de uma droga anti-diabética, como, porém não limitado a, drogas do tipo tiazolidinediona como pioglitazona ou rosiglitazona, drogas do tipo sulfonil uréia, como clorpropamida, glimepirida, glipizida, gliburide ou tolbutamida, uma droga do tipo biguamida como metformina, exenatide, acarbose, repaglinide, nateglinide, tolazamide ou combinações dos mesmos.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratar hipertensão arterial, hiper-insulinaemia, hiperglicemia ou dislipidemia em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar hipertensão arterial, hiper-insulinaemia, hiperglicemia ou dislipidemia
20/271 no sujeito.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento ou prevenção de uma condição artrítica ou distúrbio inflamatório em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar ou evitar a condição artrítica ou distúrbio inflamatório no sujeito. Em algumas modalidades, a condição artrítica ou distúrbio inflamatório é selecionado entre osteoartrite, doença de Behcet, bursite, tendinite, doença de depósito de CPPD, síndrome de túnel de carpo, síndrome de Ehlers-Danlos, fibromialgia, gota, artrite infecciosa, doença de intestino infamatório, artrite juvenil, lupus eritematoso, doença de Lyme, síndrome Marfan, miosite, osteoartrite, osteogênese imperfeita, osteonecrose, poliarterite, polimialgia reumática, artrite psoriática, fenômeno de Raynaud, síndrome de distrofia simpática de reflexo, síndrome de Reiter, artrite reumatóide, esclerodermia e síndrome de Sjogren.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos para o tratamento ou prevenção de osteoartrite em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar ou evitar osteoartrite no sujeito. Em algumas modalidades, o composto é administrado em conjunto com corticosteróides, tratamento de ouro, metotrexato, aspirina, NSAIDs, inibidores de COX-2 e DMARDs (Drogas anti-reumáticas para modificar doença).
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratar disfunção sexual em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da
21/271 fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar disfunção sexual no sujeito. Em algumas modalidades, a disfunção sexual é disfunção erétil masculina. Em algumas modalidades, a disfunção sexual é impotência.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de aumentar a libido de um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para aumentar a libido do sujeito.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratar uma condição relacionada a diminuição de androgênio em um sujeito do sexo masculino. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar a condição relacionada à diminuição de androgênio no sujeito. Em algumas modalidades, a condição é selecionada entre fadiga, depressão, libido diminuída, disfunção sexual, disfunção erétil, hipogonadismo, osteoporose, perda de cabelos, obesidade, sarcopenia, osteopenia, hiperplasia benigna de próstata, anemia, alterações em humor e cognição, e câncer de próstata. Em certas modalidades, são fornecidos métodos de tratar sarcopenia em um sujeito.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratar uma condição relacionada à deficiência de androgênio em um sujeito do sexo feminino. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar a condição relacionada à diminuição de androgênio no sujeito. Em algumas modalidades, a condição é selecionada entre
22/271 disfunção sexual, libido sexual diminuída, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, alterações em cognição e humor, depressão, anemia, perda de cabelos, obesidade, endometriose, câncer de mama, câncer uterino e câncer de ovários.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratar uma doença em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar a doença, em que a doença é selecionada entre angina, doença de artérias coronárias, arteriosclerose, aterosclerose, obesidade, diabetes, síndrome X, intolerância a glicose, resistência a insulina, hipercolesterolemia, hiperlipoproteinemia, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, glaucoma, hipertensão, hipertrigliceridemia, doença renal, trombose, doença vascular periférica, dano de parede vascular, derrame, dislipidemia, dislipidemia diabética, dislipidemia mista e doença de fígado graxo não alcoólica.
Composições farmacêuticas formuladas para administração por uma via e meio apropriado incluindo concentrações eficazes de um ou mais, de um composto da Fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, ou derivados farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, que distribuem quantidades eficazes para o tratamento, prevenção, ou melhora de um ou mais sintomas de doenças ou distúrbios que são modulados ou de outro modo afetados por atividade de receptor de androgênio, ou nos quais a atividade de receptor de androgênio está envolvida, são também fornecidos. As quantidades e concentrações eficazes são eficazes para melhorar quaisquer dos sintomas de qualquer uma das doenças ou distúrbios.
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Em certas modalidades, é fornecida uma composição farmacêutica incluindo: i) um veículo, diluente e/ou excipiente fisiologicamente aceitável; e ii) um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo.
Em certas modalidades, compostos fornecidos aqui são utilizados para detectar a presença, quantidade e/ou estado de receptores de androgênio em uma amostra, como uma célula, homogeneizados de células e lisados. Em algumas modalidades, amostras são obtidas de um sujeito. Em certas modalidades, compostos são rádio ou isotopicamente rotulados.
São também fornecidos produtos industriais que incluem material de embalagem, no material de embalagem um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, ou composição que inclui um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pródrogas do mesmo, que é eficaz para modular a atividade de receptor de androgênio, ou para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de distúrbios ou doenças mediadas por receptor de androgênio, ou doenças ou distúrbios nos quais a atividade de receptor de androgênio está envolvida, e um rótulo que indica que o composto ou composição é utilizado para modular a atividade de receptor de androgênio, ou para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de distúrbios ou doenças mediadas por receptor de androgênio, ou doenças ou distúrbios nos quais a atividade de receptor de androgênio está envolvida.
São fornecidos aqui também kits, que contêm as composições incluindo os compostos descritos aqui, um dispositivo para administração da composição e, opcionalmente, instruções para administração.
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Descrição detalhada
A. Definições
B. Compostos
C. preparação dos compostos
1. Esquema 1 - Preparação dos compostos da fórmula I
2. Esquema II e III - Preparação dos compostos da fórmula II
3. Esquema IV - Preparação dos compostos da fórmula III
D. Certas indicações
1. emaciação de músculo
2. resistência e tônus muscular
3. osteoporose
4. doença de próstata e câncer de próstata
5. distúrbios e condições hematopoiéticas
6. distúrbios e doenças neurodegenerativas
7. obesidade
8. diabetes e distúrbios de insulina
9. disfunção sexual
10. condições artríticas e distúrbios inflamatórios
11. Modificação de perfil de lipídeos
12. contracepção
13. condições pós-menopausa
E. Formulação de composições farmacêuticas
1. composições para administração oral
2. Injetáveis, soluções e emulsões
3. Pós liofilizadas
4. administração tópica
5. Composições para outras vias de administração
F. Produtos industriais
G. Kits
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H. Avaliação da atividade dos compostos
1. Efeito sobre músculo
2. Efeito sobre osso
3. Atividade antagonista contra tumores
dependentes de hormônio
4. Eficácia e toxicidade
5. Ensaios de ligação de receptor
6. ensaio in vivo - Modelos de Rato Sprague-
Dawley
I. Métodos de uso dos compostos e composições
1. Métodos de tratar emaciação de músculo
2. métodos para melhorar desempenho, tamanho e/ou
resistência muscular
3. Métodos de melhorar desempenho atlético
4. Métodos de tratar condições relacionadas a
osso
5. Métodos de tratar câncer
6. Métodos de tratar câncer de próstata
7. Métodos de contracepção
8. Métodos de fornecer terapia hormonal
9. Métodos de tratar condições pós-menopausa
10. Métodos de tratar distúrbios hematopoiéticos
11. Métodos de tratar distúrbios e doenças neurodegenerativas
12. Métodos de tratar dano cognitivo
13. Métodos de tratar depressão
14. Métodos de tratar obesidade
15. Métodos de tratar diabetes e resistência à insulina
16. Métodos de tratar disfunção sexual
17. Métodos de tratar condições artríticas e distúrbios inflamatórios
18. Métodos de melhorar perfil de lipideos
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19. Métodos de tratar aterosclerose
20. Métodos de tratar condições relacionadas à diminuição de androgênio
21. métodos de tratar condições relacionadas à deficiência de androgênio
J. Terapias em combinação
K. Exemplos
Os cabeçalhos de seção utilizados aqui são para fins de organização somente e não devem ser interpretados como limitando a matéria descrita. Todos os documentos, ou partes de documentos, citados no pedido incluindo, porém não limitado a patentes, pedidos de patente, artigos, livros, manuais, e tratados são pelo presente expressamente incorporados a titulo de referência na integra para qualquer finalidade.
A menos que definições especificas seja fornecidas, as nomenclaturas utilizadas com relação a, e procedimentos e técnicas de laboratório de, química analítica, química orgânica sintética, e química farmacêutica e medicinal descrita aqui são aquelas conhecidas na arte. Técnicas padrão podem ser utilizadas para sínteses química, análises químicas, preparado farmacêutico, formulação e distribuição e tratamento de sujeitos. Reações e técnicas de purificação podem ser executadas, por exemplo, utilizando kits de acordo com especificações do fabricante ou como comumente realizado na arte ou como descrito aqui. As técnicas e procedimentos acima podem ser genericamente executados de acordo com métodos convencionais bem conhecidos na arte e como descrito em várias referências gerais e mais especificas que são citadas e discutidas aqui. Vide, por exemplo, Sambrook e outros Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2a ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring
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Harbor, N.Y. (1989)), que é incorporado aqui a titulo de referência para qualquer finalidade.
A. Definições
A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos utilizados aqui têm o mesmo significado como é comumente entendido por uma pessoa versada na arte à qual a matéria reivindica pertence. Todas as patentes, pedidos de patente, materiais publicados mencionados em toda a revelação da presente invenção, a menos que indicado de outro modo, são incorporadas a título de referência na íntegra. No evento de haver uma pluralidade de definições para termos na presente invenção, aqueles nessa seção prevalecem. Onde referência é feita a um URL ou outros tal identificador ou endereço, entende-se que tais identificadores podem mudar e informações específicas na internet podem ir e vir, porém informações equivalentes podem ser encontradas por busca na Internet. Referência à mesma evidencia a disponibilidade e disseminação pública de tais informações.
Deve ser entendido que tanto a descrição geral acima como a descrição detalhada a seguir são exemplares e explanatórias somente e não são restritivas à matéria reivindicada. Nesse pedido, o uso do singular inclui o plural, a menos que especificamente mencionado de outro modo. Nesse pedido, o uso de “ou significa “e/ou a menos que mencionado de outro modo. Além disso, o uso do termo “incluindo bem como outras formas, como “inclui e “incluído não é limitador.
Como utilizado aqui, faixas e quantidades podem ser expressas como “aproximadamente um valor ou faixa específico. “Aproximadamente também inclui a quantidade exata. Consequentemente “aproximadamente 10% significa “aproximadamente 10 e também “10.
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Como utilizado aqui, opcional ou opcionalmente significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito ocorre ou não ocorre, e que a descrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorre e casos onde não ocorre. Por exemplo, um grupo opcionalmente substituído significa que o grupo é não substituído ou é substituído.
Como utilizado aqui, as formas singulares um, uma, e o, a incluem referentes plurais a menos que o contexto claramente determine de outro modo. Desse modo, por exemplo, referência a uma composição compreendendo um agente terapêutico inclui composições com um ou uma pluralidade de agentes terapêuticos.
Como utilizado aqui, o termo receptor alvo se refere a uma molécula ou uma porção de um receptor capaz de ser ligado por um composto de ligação seletivo. Em certas modalidades, um receptor alvo é um receptor de androgênio.
Como utilizado aqui, o termo composto de ligação seletiva se refere a um composto que seletivamente se liga a qualquer porção de um ou mais receptores alvo.
Como utilizado aqui, o termo liga seletivamente se refere à capacidade de um composto de ligação seletiva para ligar-se a um receptor alvo com maior afinidade do que se liga a um receptor não alvo. Em certas modalidades, ligação específica se refere à ligação a um alvo com uma afinidade que é pelo menos 2, 5, 10, 25, 50, 75, 1'00, 150, 200, 250, 500, 1000 ou mais vezes maior do que a afinidade para um não alvo.
Como utilizado aqui, o termo composto de ligação seletiva de receptor de androgênio se refere a um composto que seletivamente interage com um receptor de androgênio com uma maior afinidade do que com um receptor não androgênio, como, porém não limitado a, um receptor de
29/271 progesterona (PR), receptor de estrogênio (ER), receptor de glicocorticóide (GR), receptor de mineralocorticóide (MR) , receptor de ácido retinóico (RAR), receptor de rexinóide (RXR), ou receptor ativado por proliferador peroxisome (PPAR). Em certas modalidades, o composto de ligação seletiva de receptor de androgênio se liga a um receptor de androgênio com uma afinidade que é pelo menos 5, 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 500, 1000 ou mais vezes maior do que a afinidade para um receptor não androgênio. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui são compostos de ligação seletiva de receptor de androgênio.
Como utilizado aqui, tratar um sujeito tendo uma condição ou doença significa que um composto, composição ou outro produto fornecido aqui é administrado ao sujeito.
Como utilizado aqui, os termos tratar e tratando abrangem qualquer uma ou ambas as medidas responsivas e de profilaxia, por exemplo, projetados para inibir, diminuir ou retardar o inicio de um sintoma de uma doença ou distúrbio, obter uma redução total ou parcial de um sintoma ou estado de doença, e/ou aliviar, melhorar, diminuir ou curar uma doença ou distúrbio e/ou seus sintomas. O termo tratamento também pretende incluir tratamento profilático.
Como utilizado aqui, o termo tratamento significa qualquer modo no qual os sintomas de uma condição, distúrbio ou doença são melhorados ou de outro modo beneficamente alterados. Consequentemente, o tratamento abrange profilaxia, terapia e/ou cura. O tratamento também abrange qualquer uso farmacêutico das composições da presente invenção.
Como utilizado aqui, o termo agente terapêutico se refere a drogas e terapias de drogas convencionais, incluindo vacinas, que são conhecidas por aqueles versados
30/271 na arte.
Como utilizado aqui, melhora dos sintomas de uma doença ou distúrbio específico por um tratamento, como por administração de um composto fornecido aqui ou uma composição farmacêutica do mesmo ou outro agente terapêutico, se refere a qualquer diminuição, permanente ou temporária, duradoura ou transiente, dos sintomas que possa ser atribuída a ou associada à administração da composição ou terapêutica.
Como utilizado aqui, prevenção ou profilaxia se refere a métodos nos quais o risco de desenvolver doença ou condição é reduzido. Profilaxia inclui redução no risco de desenvolver uma doença ou condição e/ou prevenção de piora de sintomas ou avanço de uma doença ou redução no risco de piora de sintomas ou avanço de uma doença.
Como utilizado aqui, uma quantidade eficaz de um composto ou composição para tratar uma doença específica é uma quantidade que é suficiente para melhorar, ou em algum modo reduzir os sintomas associados à doença. Tal quantidade pode ser administrada como uma dosagem única ou pode ser administrada de acordo com um regime, que é eficaz. A quantidade pode curar a doença porém tipicamente é administrada para melhorar os sintomas da doença. Tipicamente, administração repetida é necessária para obter uma melhora desejada de sintomas.
Como utilizado aqui, quantidade terapeuticamente eficaz ou dose terapeuticamente eficaz se refere a um agente, composto, material ou composição contendo um composto que é pelo menos suficiente para produzir um efeito terapêutico. Uma quantidade eficaz é a quantidade de um agente terapêutico necessário para evitar, curar, melhorar, deter ou parcialmente deter um sintoma de uma doença ou distúrbio.
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Como utilizado aqui, melhora dos sintomas de um distúrbio específico por administração de um composto ou composição farmacêutica específica se refere a qualquer diminuição de gravidade, retardo em início, diminuição de avanço, ou encurtamento de duração, permanente ou temporária, duradoura ou transiente, que possa ser atribuída a ou associada à administração do composto ou composição.
Como utilizado aqui, o termo modulador se refere a um composto que altera uma atividade de uma molécula. Por exemplo, um modulador pode causar um aumento ou diminuição na magnitude de certa atividade de uma molécula em comparação com a magnitude da atividade na ausência do modulador. Em certas modalidades, um modulador é um inibidor, que diminui a magnitude de uma ou mais atividades de uma molécula. Em certas modalidades, um inibidor evita totalmente uma ou mais atividades de uma molécula. Em certas modalidades, um modulador é um ativador, que aumenta a magnitude de pelo menos uma atividade de uma molécula. Em certas modalidades, a presença de um modulador resulta em uma atividade que não ocorre na ausência do modulador.
Como utilizado aqui, o termo modulador seletivo se refere a um composto que seletivamente modula uma atividade alvo.
Como utilizado aqui, modulador seletivo de receptor de androgênio ou SARM é um composto que simula a ação de um ligando de receptor de androgênio natural em alguns tecidos porém não em outros. SARMs são compostos que eliciam agonismo de androgênio em um ou mais tecidos alvos (por exemplo, músculo e/ou osso) e antagonismo e/ou agonismo mínimo ou nenhum efeito em outros tecidos (por exemplo, pele, próstata). SARMs apresentam agonismo de
32/271 androgênio seletivo de tecido. Entre os compostos fornecidos aqui, estão aqueles que são SARMs que apresentam propriedades anabólicas agonisticas e propriedades androgênicas antagonisticas em tecidos selecionados. Outros dos compostos são SARMs que são agonistas AR em alguns tecidos e causam transcrição aumentada de genes responsivos a AR (por exemplo, efeito anabólico muscular). Em outros tecidos, compostos são inibidores competitivos de androgênios como testosterona no AR e desse modo evitam efeitos agonisticas dos androgênios nativos. Por exemplo, compostos fornecidos aqui são SARMs que têm atividade agonista em músculo e demonstram atividade antagonista em uma gônada de um sujeito. SARMs que demonstram tal atividade podem aumentar massa muscular e diminuir gordura em sujeitos sem causar efeitos colaterais androgênicos, como estimulação de glândula sebácea.
Como utilizado aqui, agonismo receptor de androgênio seletivo de tecido se refere à capacidade de um composto SARMs agonizar um receptor de androgênio de um (ou mais de um) tecido alvo com maior afinidade do que agoniza um receptor de androgênio de um tecido não alvo.
Em certas modalidades, agonismo de receptor de androgênio seletivo de tecido se refere a agonismo de um AR de um tecido alvo que é pelo menos aproximadamente ou 2 vezes até mais do que aproximadamente ou 500 vezes, maior do que o agonismo de receptor de androgênio de um receptor de androgênio de um tecido não alvo.
Em certas modalidades, o agonismo de receptor de androgênio seletivo de tecido se refere a agonismo de um AR de um tecido alvo que é pelo menos 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900 ou 1000 ou mais vezes maior do que o agonismo de receptor de androgênio de
33/271 um receptor de androgênio de um tecido não alvo. Por exemplo, SARMs podem apresentar agonismo de um receptor de AR em tecido muscular e antagonismo do AR em tecido de próstata.
Como utilizado aqui, antagonismo de receptor de androgênio seletivo de tecido se refere à capacidade de um composto de SARMs em antagonizar um receptor de androgênio de um (ou mais de um) tecido alvo com maior afinidade do que antagoniza um receptor de androgênio de um tecido não alvo. Em certas modalidades, antagonismo de receptor de androgênio seletivo de tecido se refere a antagonismo de um AR de um tecido alvo que é pelo menos aproximadamente ou 2 vezes até mais do que aproximadamente ou 500 vezes, maior do que o agonismo de receptor de androgênio de um receptor de androgênio de um tecido não alvo. Em certas modalidades, antagonismo de receptor de androgênio seletivo de tecido se refere a antagonismo de um AR de um tecido alvo que é pelo menos 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900 ou 1000 ou mais vezes maior do que o antagonismo de receptor de androgênio de um receptor de androgênio de um tecido não alvo. Por exemplo, SARMs podem apresentar atividade antagonista contra tumores dependentes de hormônio que não apresentam atividade, ou em alguns casos atividade agonista, contra outros tecidos não tumores que contêm o receptor de androgênio.
Como utilizado aqui, o termo modula seletivamente se refere à capacidade de um modulador seletivo em modular uma atividade alvo até uma extensão maior do que modula uma atividade não alvo. Em certas modalidades a atividade alvo é seletivamente modulada por, por exemplo aproximadamente ou 2 vezes até mais do que aproximadamente ou 500 vezes em algumas modalidades,
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aproximadamente ou 2, 5, 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200,
250, 300, 350, < 400, 450 ou mais de 500 vezes.
Como utilizado aqui, uma atividade de um
composto SARMS fornecido aqui se refere a qualquer
atividade apresentada por um modulador de androgênio seletivo. Tais atividades podem ser testadas in vitro e/ou in vivo e incluem, porém não são limitados a, agonismo ou
antagonismo de um receptor de androgênio. A atividade pode
ser avaliada in vitro ou in vivo utilizando ensaios
reconhecidos, por exemplo, por utilizar ensaio de co-
transfecção. Os resultados de tais ensaios que indicam que um composto apresenta uma atividade podem ser correlacionados à atividade do composto in vivo, em que atividade in vivo pode ser mencionada como atividade biológica. Ensaios para determinar funcionalidade ou atividade de moduladores de receptor de androgênio, incluindo compostos moduladores de receptor de androgênio seletivos, são conhecidos por aqueles versados na arte. Ensaios exemplares incluem, porém não são limitados a, ensaio de polarização de fluorescência, ensaio de luciferase e ensaio de co-transfecção. Em certas modalidades, os compostos fornecidos aqui são capazes de modular atividade de receptor de androgênio em um ensaio de transfecção em conjunto (também denominado um ensaio cis-trans), que é conhecido na arte (vide, por exemplo, Evans e outros, Science 240:889-895 (1988); patente US números 4.981.784 e 5.071.773; e Pathirana e outros, Nonsteroidal human progesterone receptor modulators from the Marie alga Cymopolia Barbata, Mol. Pharm. 47:630-35 (1995)) .
Como utilizado aqui, atividade biológica se refere a atividades in vivo de um composto ou respostas fisiológicas que resultam em administração in vivo de um
35/271 composto, composição ou outra mistura. Atividade biológica, desse modo, abrfange efeitos terapêuticos e atividade farmacêutica de tais compostos, composições e misturas. Atividades biológicas podem ser observadas em sistemas in vitro projetados para testar ou utilizar tais atividades. Desse modo, para fins da presente invenção uma atividade biológica de um modulador de receptor de androgênio seletivo abrange o agonismo ou antagonismo de um receptor de androgênio.
Como utilizado aqui, o termo avaliar e variações gramáticas do mesmo, pretende incluir determinação quantitativa e qualitativa no sentido de obter um valor absoluto para a atividade de um composto, e também obter um índice, razão, percentagem, visual ou outro valor indicativo do nível da atividade. A avaliação pode ser direta ou indireta.
Como utilizado aqui, o termo agente de alvejar se refere a qualquer fração, como uma proteína ou porção eficaz da mesma, que fornece ligação específica a uma molécula de superfície de célula, como um receptor de superfície de célula, que em alguns casos pode internalizar um conjugado ligado ou porção do mesmo. Um agente de alvejar pode ser um que promova ou facilite, por exemplo, isolamento por afinidade ou purificação do conjugado, fixação do conjugado a uma superfície; ou detecção do conjugado ou complexos contendo o conjugado.
Como utilizado aqui, derivado ou analógico de uma molécula se refere a uma porção derivada de ou uma versão modificada da molécula. Em algumas modalidades, um derivado inclui, porém não é limitado a, derivados de ácido, derivados de amida, derivados de éster e derivados de éster. Em outras modalidades, os compostos SARM fornecidos aqui são hidratos, incluindo hemiidrato, monoidrato,
36/271 desidratado e triidrato.
Como utilizado aqui, o termo “doença ou “distúrbio se refere a uma condição patológica em um organismo que resulta de causa ou condição incluindo, porém não limitado a, infecções, condições adquiridas, condições genéticas, e caracterizado por sintomas identificáveis. Doenças e distúrbios também incluem aqueles que são causados pela ausência de um composto, como um agonists de androgênio.
Como utilizado aqui, “paciente ou “sujeito a ser tratado inclui humanos e ou animais não humanos, incluindo mamíferos. Mamíferos incluem primatas, como humanos, chimpanzés, gorilas e macacos; animais domesticados, como cães, cavalos, gatos, porcos, cabras, vacas; e roedores como camundongos, ratos, hamsters e gerbils.
Como utilizado aqui, animal inclui qualquer animal, como, porém não limitado a: primatas, incluindo humanos, gorilas e macacos; roedores, como camundongos e ratos; aves, como galinhas; ruminantes, como cabras, vacas, veados, carneiros; ovinos, como porcos e outros animais. Animais não humanos excluem humanos como o animal considerado.
Como utilizado aqui, uma “combinação se refere a qualquer associação entre dois entre mais itens. A associação pode ser espacial ou se referir ao uso de dois ou mais itens para uma finalidade comum.
Como utilizado aqui, uma composição se refere a qualquer mistura de dois ou mais produtos ou compostos (por exemplo, agentes, moduladores, reguladores, etc.). Pode ser uma solução, uma suspensão, líquido, pó, uma pasta, formulações aquosas ou não aquosas ou qualquer combinação dos mesmos.
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Como utilizado aqui, um fluido se refere a qualquer composição que possa fluir. Fluidos desse modo abrangem composições que têm a forma de semi-sólidos, pastas, soluções, misturas aquosas, géis, loções, cremes e outras tais composições.
Como utilizado aqui, um kit se refere a uma combinação embalada, opcionalmente incluindo reagentes e outros produtos e/ou componentes para pôr em prática métodos utilizando os elementos da combinação. Por exemplo, kits contendo um composto fornecido aqui e outro item para uma finalidade incluindo, porém não limitado a, administração, diagnóstico, e avaliação de uma atividade biológica ou propriedade são fornecidos. Kits incluem opcionalmente instruções para uso.
Como utilizado aqui, um produto industrial é um produto que é feito e vendido. Como utilizado em todo esse pedido, o termo pretende abranger compostos das fórmulas I, II ou III contidos em artigos de embalagem.
Como utilizado aqui, o termo atividade alvo se refere a uma atividade alvo capaz de ser modulada por um modulador seletivo. Certas atividades alvo exemplares incluem, porém não são limitadas a, afinidade de ligação, transdução de sinais, atividade enzimática, crescimento de tumor, inflamação ou processos relacionados a inflamação, e melhora de um ou mais sintomas associados a uma doença ou condição.
Como utilizado aqui, o termo mediar significa afetar ou influenciar. Desse modo, por exemplo, condições mediadas por um receptor de androgênio são aquelas nas quais um receptor de androgênio desempenha um papel. Receptores de androgênio são conhecidos por desempenhar um papel em condições incluindo, por exemplo, acne, envelhecimento da pele, calvície de padrão masculino,
38/271 disfunção sexual, impotência, depressão, doenças de emaciação, emaciação de HIV, fraqueza, declínio cognitivo, doença de Alzheimer, apneia de sono, hirsutismo, hipogonadismo, insuficiência prematura de ovários, artrite infamatória e reparo de articulações, osteopenia, osteoporose, osteoporose induzida por glicocorticóide, fratura óssea, dano ósseo após cirurgia reconstrutiva óssea, aterosclerose, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, anemia aplásica e outros distúrbios hematopoiéticos, obesidade, adiposidade abdominal, síndrome metabólica, diabetes do tipo II, distrofias musculares, doença periodontal, sarcopenia, sintomas pós-menopausa em mulheres, hiperplasia prostática, câncer de próstata, hiperplasia benigna de próstata (BPH), caquexia de câncer e cânceres dependentes de hormônio.
Como utilizado aqui, o termo atividade mediada por receptor se refere a qualquer atividade biológica que resulte, direta ou indiretamente, da ligação de um ligando a um receptor.
Como utilizado aqui, o termo agonista se refere a um composto, cuja presença resulta em uma atividade de um receptor que é igual à atividade que resulta da presença de um ligando de ocorrência natural para o receptor. Um agonista do receptor de androgênio pode se ligar ao receptor de androgênio e iniciar uma característica de resposta fisiológica ou farmacológica daquele receptor. Um agonista total induz atividade total da população de receptor de androgênio em uma dada concentração.
Como utilizado aqui, o termo agonista parcial se refere a um composto cuja presença resulta em uma atividade biológica de um receptor que é do mesmo tipo que aquele resultando da presença de um ligando de ocorrência natural para o receptor, porém de uma magnitude mais baixa.
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Um agonista parcial é um agonista que é incapaz de induzir ativação máxima da população de receptor, independente da quantidade de composto aplicado.
Como utilizado aqui, o termo antagonista se refere a um composto, cuja presença resulta em uma diminuição na magnitude de uma atividade de um receptor. Em certas modalidades, a presença de um antagonista resulta em total inibição de uma atividade de um receptor. Em outra modalidade, o composto se liga a receptor de androgênio e bloqueia ou inibe as respostas associadas a androgênio normalmente induzidas por um ligando de receptor de androgênio natural.
Como utilizado aqui, o IC50 se refere a uma quantidade, concentração ou dosagem de um composto de teste especifico que obtém uma inibição de 50% de uma resposta máxima, como modulação de atividade de receptor de androgênio, em um ensaio que mede tal respostas. IC50 também se refere à concentração de composto teste exigida para diminuir a ligação especifica em 50%. Valores de IC50 podem ser determinados utilizando o método log-logít (Hill).
Como utilizado aqui, EC50 se refere a uma dosagem, concentração ou quantidade de um composto teste específico que elicia uma resposta dependente de dose em 50% de expressão máxima de uma resposta específica que é induzida, provocada ou potenciada pelo composto teste específico.
Como utilizado aqui, valores Ki podem ser determinados utilizando a equação Cheng-Prusoff utilizando um valor Kd anteriormente determinado para o esteróide, como diidrotestosterona:
Ki = IC50/U + [L]/Kd]
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Onde [L] = concentração de esteróide rotulado e Kd = constante de dissociação de esteróide rotulado. Para uma discussão do cálculo de Ki, vide, por exemplo, Cheng, Y.C. e Prusoff, W.H. Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973).
Como utilizado aqui, o termo veiculo se refere a um composto que facilita a incorporação de outro composto em células ou tecidos. Por exemplo, sulfóxido de dimetila (DMSO) é um veiculo comumente utilizado para melhorar a incorporação de certos compostos orgânicos em células ou tecidos.
Como utilizado aqui, o termo composição farmacêutica se refere a um composto químico ou composição capaz de induzir um efeito terapêutico desejado em um sujeito. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica inclui um agente ativo, que é o agente que induz o efeito terapêutico desejado. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica inclui um pró-droga. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica inclui ingredientes inativos como veículos e excipientes.
Como utilizado aqui, um pró-droga se refere a um composto que é convertido de uma forma menos ativa em uma forma mais ativa correspondente in vivo. Em certas modalidades, após administração in vivo, um pró-droga é convertido quimicamente em forma biológica, farmacêutica ou terapeuticamente mais ativa do composto. Em certas modalidades, um pró-droga é enzimaticamente metabolizado por uma ou mais etapas ou processos na forma biológica, farmacêutica ou terapeuticamente ativa do composto. Para produzir um pró-droga, um composto farmaceuticamente ativo é modificado de tal modo que o composto ativo será regenerado após administração in vivo. O pró-droga pode ser projetado para alterar a estabilidade metabólica ou as características de transporte de uma droga, mascarar
41/271 efeitos colaterais ou toxicidade, aperfeiçoar o sabor de uma droga ou alterar outras características ou propriedades de uma droga. Em virtude de conhecimento de processos farmacodinâmicos e metabolismo de droga in vivo, aqueles versados nessa arte, após um composto farmaceuticamente ativo ser conhecido, podem projetar pró-drogas do composto (vide, por exemplo, Nogrady, Medicinal Chemistry a biochemical approach, Oxford University Press, Nova York, páginas 388-392 (1985)). Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró-droga apropriados são descritos, por exemplo, em Design of Prodrugs, (ed. Η. Bundgaard, Elsevier, 1985), que é incorporado pelo presente aqui a titulo de referência na integra. Um exemplo não limitador de um pró-droga para uso na presente invenção inclui aqueles que promovem a solubilidade de álcoois como pelos procedimentos descritos em Mahfous, N.H. e outros J. Pharm. Pharmacol. 53:841-848 (2001) e Bundgaard, H. e outros, J. Med. Chem. 32:250-3 2507 (1989), os quais são ambos incorporados aqui a titulo de referência na integra. Pró-drogas incluem compostos onde grupos de hidróxi, éster, amina ou sulfidrila são ligados a qualquer grupo que, quando administrado a um sujeito mamífero, cliva para formar um grupo de hidroxila, éster, amino ou sulfidrila livre, respectivamente. Os exemplos de pró-drogas incluem, porém não são limitados a, derivados de acetato, formato e benzoato de grupos funcionais de álcool nos compostos fornecidos aqui.
Como utilizado aqui, o termo “éster se refere a uma fração química com fórmula -(R)n-COOR' , onde R e R' são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila, cicloalquila, arila, heteroarila (ligada através de um carbono de anel), um heterociclo não aromático, aril alquila ou hetero aril alquila, e onde n é 0 ou 1.
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Qualquer cadeia lateral de hidróxi nos compostos descritos aqui pode ser esterifiçada. Os procedimentos e grupos específicos a serem utilizados para obter essa finalidade são conhecidos por aqueles versados na arte e podem ser prontamente encontrados em fontes de referência como Grene e Wuts, Protective Groups in organic Synthesis (3a ed., John Wiley & Sons, Nova York, N.Y. (1999)).
Um exemplo de um pró-droga é um éster de pródroga ou derivado de éster dos compostos revelados aqui, que são formados pela adição de quaisquer de vários grupos de formação de éster que são hidrolisados sob condições fisiológicas. Os exemplos de grupos de éster de pró-droga incluem pivoilóxi metila, acetóxi metila, ftalidila, indanila e metóxi metila, bem como outros tais grupos conhecidos na arte. Outros exemplos de grupos de éster de pró-droga podem ser encontrados, por exemplo, em T. Higuchi e V. Stella, em Prodrugs as Novel delivery systems, vol. 14, A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975); e Bioreversible Carriers in drug design: Theory and Application, editado por E.B. Roche, Pergamon Press: Nova York, 14-21 (1987).
Como utilizado aqui, o termo formulação farmaceuticamente aceitável se refere a uma formulação de um composto que não ab-roga significativamente a atividade biológica, uma atividade farmacológica e/ou outras propriedades do composto quando o composto formulado é administrado a um sujeito. Em certas modalidades, uma formulação farmaceuticamente aceitável não causa irritação significativa em um sujeito.
Como utilizado aqui, derivado farmaceuticamente aceitável se refere a derivados de um composto que não abroga significativamente a atividade biológica, uma atividade farmacológica e/ou outras propriedades do
43/271 composto quando o composto formulado é administrado a um sujeito, e incluem, porém não são limitados a sais, ésteres, éteres de enol, ésteres de enol, acetais, cetais, ortoésteres, hemiacetais, hemicetais, ácidos, bases solvatos, hidratos ou pró-drogas dos mesmos. Tais derivados podem ser prontamente preparados por aqueles versados nessa arte utilizando métodos conhecidos para tal derivatização.
Os compostos produzidos podem ser administrados em animais
ou humanos sem efeitos tóxicos substanciais e são
farmaceuticamente ativos ou são pró-drogas.
Como utilizado aqui, o termo sal
farmaceuticamente aceitável'' ' pretende incluir todos os sais
conhecidos e utilizados na arte de produtos farmacêuticos. Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limitados a, sais de amina, como porém não limitados a cloroprocaina, colina, N,N'-dibenzil-etilenodiamina, amônia, dietanol amina e outros hidróxi alquil aminas, etileno diamina, N-metil glucamina, procaina, N-benzil fenetil amina, l-para-cloro-benzil-2-pirrolidin-l'-il metila-benzimidazol, dietil amina e outras alquil aminas, piperazina e tris(hidróxi-metil) amino metano, sais de metal alcalino, como porém não limitados a litio, potássio e sódio; sais de metal alcalino terroso, como porém não limitados a bário, cálcio e magnésio; sais de metal de transição, como porém não limitados a zinco; e outros sais de metal; como porém não limitados a fosfato de hidrogênio de sódio e fosfato de dissódio; e também incluindo, porém não limitado a, sais de ácidos minerais, como porém não limitados a cloridretos e sulfatos, e sais de ácidos orgânicos, como porém não limitados a acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos e fumaratos. Sais farmaceuticamente aceitáveis exemplares incluem acetato, lactobionato,
44/271 benzeno sulfonato, laurato, benzoato, malato, bicarbonate, maleato, bissulfato, mandelato, bitartrato, mesilato, borato, brometo de metila, nitrato de metila, edetato de cálcio, sulfato de metila, camsilato, mucato, carbonato, napsilato, brometo, cloreto, nitrato, clavulanato, N-metil glucamina, citrato, sal de amônio, diidrocloreto, oleato, edetato, oxalato, edisilato, pamoato (embonato), estolato, palmitato, esilato, pantotenato, fumarato, fosfato/difosfato, gluceptato, poligalacturonato, gluconato, salicilato, glutamato, estearato, glicolilarsanilato, sulfato, hexil resorcinato, subacetato, hidrabramina, succinato, bromidreto, tanato, cloridreto, tartrato, hidróxi naftoato, teoclato, iodeto, tosilato, isotionato, trietiodeto, lactato, panoato e valerato, que podem ser utilizados como uma forma de dosagem para modificar a solubilidade ou características de hidrólise ou pode ser utilizada em liberação contínua ou formulações de pró-droga. A preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis descritos acima e seus sais farmaceuticamente aceitáveis típicos é mais completamente descrito por Berg e outros, “Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977) .
Esteres farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limitados a, ésteres de alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila e heterociclila de grupos acídicos, incluindo, porém não limitados a, ácidos carboxílicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfínicos, ácidos sulfônicos, ácidos sulfínicos e ácidos borônicos. Éteres de enol farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limitados a, derivados de fórmula C=C(OR) onde R é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila ou
45/271 heterociclila. Ésteres de enol farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limitados a, derivados da fórmula C=C(OC(O)R) onde R é hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, cicloalquila ou heterociclila. Solvatos farmaceuticamente aceitáveis e hidratos são complexos de um composto com um ou mais moléculas de água ou solvente, ou 1 a aproximadamente ou 100 ou 1 a aproximadamente ou 10, ou um a aproximadamente ou 2, 3 ou 4 moléculas de água ou solvente.
Como utilizado aqui, o termo alquila se refere a grupos de hidrocarboneto substituído ou não substituído de cadeia reta ou ramificada, em uma modalidade 1 a 40 átomos de carbono, em outra modalidade, 1 a 20 átomos de carbono, em outra modalidade, 1 a 10 átomos de carbono. A expressão alquila inferior se refere a um grupo de alquila de 1 a 6 átomos de carbono. Um grupo alquila pode ser uma alquila saturada significando que não contém nenhum grupo de alceno ou alcino e em certas modalidades, grupos de alquila são opcionalmente substituídos. Um grupo de alquila pode ser uma alquila não saturada, significando que contém pelo menos um grupo de alceno ou alcino. Um grupo de alquila que inclui pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono (C=C) também é mencionada pelo termo alquenila e em certas modalidades, grupos de alquenila são opcionalmente substituídos. Um grupo de alquila que inclui pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono (C=C) também é mencionado pelo termo alquinila, e em certas modalidades grupos de alquinila são opcionalmente substituídos.
Em certas modalidades, um grupo contém 1 a 20 átomos de carbono (sempre que aparecer aqui, uma faixa numérica como 1 a 20 se refere a cada número inteiro na
46/271 faixa dada; por exemplo, 1 a 10 átomos de carbono significa que um grupo de alquila pode conter somente 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., até e incluindo 20 átomos de carbono, embora o termo 5 alquila também inclua ocorrências onde nenhuma faixa numérica de átomos de carbono é designada). Uma alquila pode ser designada como alquila C1-C4 ou por designações similares. Somente como exemplo, alquila C1-C4 indica uma alquila tendo um, dois, três ou quatro átomos de carbono, 10 isto é, a alquila é selecionada entre metila, etila, propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila e tbutila. Desse modo, Ci - C4 inclui alquila Ci~C2, C1-C3, C2-C3 e C2-C4. Alquilas incluem, porém não são limitadas a metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, 15 butila terciária, pentila, hexila, etenila, propenila, butenila, hexenila, etinila propinila, butinila e hexinila.
Como utilizado aqui, o termo haloalquila individualmente ou em combinação se refere a uma alquila na qual pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído com um 20 átomo de halogênio. Em certas das modalidades nas quais dois ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com átomos de halogênio, os átomos de halogênio são todos iguais entre si. Em certas dessas modalidades, os átomos de halogênio não são todos iguais entre si. Certas haloalquilas são haloalquilas saturadas, que não incluem nenhuma ligação dupla de carbono carbono ou nenhuma ligação tripla de carbono carbono. Certas haloalquila são haloalcenos, que incluem uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono. Certas haloalquilas são haloalcinos, que 30 incluem uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono. Em certas modalidades, haloalquilas são opionalmente substituídas.
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Onde o número de qualquer substituinte dado não é especificado (por exemplo, haloalquila), pode haver um ou mais substituintes presentes. Por exemplo, haloalquila pode incluir um ou mais de halogênios iguais ou diferentes. Por exemplo, haloalquila inclui cada dos substituintes CF3, CHF2 e CH2F.
Como utilizado aqui, pseudo-halogênio se refere a compostos que se comportam substancialmente similares a haletos/halogênios. Tais compostos podem ser utilizados do mesmo modo e tratados do mesmo modo que haletos/halogênios (X-, em que X é um halogênio, como Cl, F ou Br) . Pseudohalogênios incluem, porém não são limitados a, cianeto, cianato, tiocianato, selenocianato, trifluorometóxi, trifluorometila e azida.
Como utilizado aqui, cicloalquila se refere a um sistema de anel mono- ou multiciclico saturado onde cada dos átomos que forma um anel é um átomo de carbono. Cicloalquilas podem ser formadas por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou mais do que nove átomos de carbono. Em uma modalidade, o sistema de anel inclui 3 a 12 átomos de carbono. Em outra modalidade, o sistema de anel inclui 3 a 6 átomos de carbono. O termo cicloalquila inclui anéis que contêm uma ou mais ligações insaturadas. Como utilizado aqui, os termos cicloalquenila e cicloalquinila são sistema de anel cicloalquila insaturado. Cicloalquilas podem ser opcionalmente substituídas. Em certas modalidades, uma cicloalquila contém uma ou mais ligações insaturadas. Os exemplos de Cicloalquilas incluem, porém não são limitadas a, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclopentadieno, cicloexano, cicloexeno, 1,3-cicloexadieno,
1,4-cicloexadieno, cicloeptano e cicloepteno.
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Como utilizado aqui, o termo arila se refere a um sistema aromático monociclico, biciclico ou triciclico que não contém heteroátomos de anel, onde os sistemas não são monociclicos, o termo arila inclui para cada anel adicional a forma saturada (forma peridro) ou a forma parcialmente insaturada (por exemplo a forma diidro ou forma tetraidro) ou a forma (não aromática) insaturada de forma máxima. Em algumas modalidades, o termo arila se refere a radicais biciclicos nos quais os dois anéis são aromáticos e radicais biciclicos nos quais somente um anel é aromático. Os exemplos de arila incluem fenila, naftila, antracila, indanila, 1,2-diidro-naftila, 1,4-diidronaftila, indenila, 1,4-naftoquinonila e 1,2,3,4-tetraidronaftila.
Anéis de arila podem ser formados por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou mais do que nove átomos de carbono, em algumas modalidades, arila se refere a um sistema mono-, bi- ou triciclico aromático com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 membros. Em algumas modalidades, arila se refere a um anel C3-C9 aromático. Em algumas modalidades, arila se refere a um anel C4-C8 aromático. Grupos de arila podem ser opcionalmente substituídos.
Como utilizado aqui , O termo heteroarila se
refere a um anel aromático no qual pelo menos um átomo que
forma 0 anel aromático é um heteroátomo. Anéis de
heteroarila podem ser formados por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove e mais do que nove átomos. Grupos de heteroarila podem ser opcionalmente substituídos. Os exemplos de grupos de heteroarila incluem, porém não são limitados a, grupos heterocíclicos C3-8 aromáticos contendo um átomo de oxigênio ou enxofre, ou dois átomos de oxigênio, ou dois átomos de enxofre ou até quatro átomos de nitrogênio, ou uma combinação de um átomo de oxigênio ou
49/271 enxofre e até dois átomos de nitrogênio, e seus derivados substituídos bem como benzo- e pirido-fundidos, por exemplo, conectados através de um dos átomos de carbono que forma anel. Em certas modalidades, heteroarila é selecionado entre oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidina, pirazinila, indolila, benzimidazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila ou quinoxalinila.
Em algumas modalidades, um grupo de heteroarila é selecionado entre pirrolila, furanila (furila), tiofenila (tienila), imidazolila, pirazolila, 1,2,3-triazolila,
1,2,4-triazolila, 1,3-oxazolila (oxazolila), 1,2-oxazolila (isoxazolila), oxadiazolila, 1,3-tiazolila (tiazolila), 1,2,3-tiazolila (isotiazolila), tetrazolila, piridinila (piridila), piridazinila, pirimidinila, pirazinila, 1,2,3triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila, 1,2,4,5tetrazinila, indazolila, indolila, benzotiofenila, benzofuranila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzodioxolila, acridinila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, ftalazinila, tienotiofenila, 1,8-naftiridinila, outros naftiridinilas, pteridinila ou fenotiazina. Onde os grupos heteroarila incluem mais de um anel, cada anel adicional é a forma saturada (forma peridro) ou a forma parcialmente insaturada (por exemplo, a forma diidro ou forma tetraidro) ou a forma insaturada de forma máxima (não aromática). O termo heteroarila inclui desse modo radicais bicíclicos nos quais os dois anéis são radicais aromáticos e bicíclicos nos quais somente um anel é aromático. Tais exemplos de heteroarila incluem 3Hindolínila, 2(1H)-quinolinila, 4-oxo-l,4-diidroquinolinila, 2H-l-oxoisoquinolila, 1,2-diidroquinolinila, (2H)quinolinila N-óxido, 3,4-diidroquinolinila, 1,2
50/271 diidroisoqu9nolila, 3,4-diidro-isoquinolinila, cromonila,
3.4- diidroiso-quinoxalinila, 4-(3H)quinazolinonila, 4Hcromenila, 4-cromanonila, oxindolila, 1,2,3,4-tetraidro isoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidro-quinolinila, lH-2,3diidroisoindolila, 2,3-diidroenzo[f]isoindolila, 1,2,3,4tetraidro-benzo[g]isoquinolinila, 1,2,3,4-tetraidrobenzo[g]isoquinolinila, cromanila, iscromanonila, 2,3diidro-cromonila, 1,4-benzo-dioxanila, 1,2,3,4-tetraidroquinoxalinila, 5,6-diidroquinolila, 5,6-diidroisoquinolila, 5,6-diidroquinoxalinila, 5,6diidroquinazolinila, 4,5-diidro-lH-benzimidazolila, 4,5diidrobenzoxazolila, 1,4-naftoquinolila, 5,6,7,8-tetraidroquinolinila, 5,6,7,8-tetraidro-isoquinolila, 5,6,7,8tetraidroquinoxalinila, 5,6,7,8-tetraidroquinoazolila, 4,5,6,7-tetraidro-lH-benzimidazolila, 4,5,6,7-tetraidrobenzoxazolila, ΙΗ-4-oxa-l,5-diaza-naftaleno-2-onila, 1,3diidro-imidizolo-4,5]-piridina-2-onila, 2,3-diidro-l,4dinaftoquinonila, 2,3-diidro-lH-pirrol[3,4-b]quinolinila,
1.2.3.4- tetraidrobenzo[b]-[1,7]naftiridinila, 1,2,3,4tetraidrobenz[b] [1,6]- naftiridinila, 1,2,3,4-tetraidro-9Hpirido[3,4-b] indolila, 1H-2,3,4,5-tetraidro-azepino[3,4b]indolila, 1H-2,3,4,5-tetraidroazepino-[4,3-b]indolila, 1H-2,3,4,5-tetraidro-azepino[4,5-b]-indolila, 5,6, 7,8tetraidro-[1,7]-naftiridinila, 1,2,3,4-tetraidro-[2,7]naftiridila, 2,3-diidro[1,4] dioxino[2,3-b]piridila, 2,3diidro[1,4]-dioxino[2,3-b]piridila, 3,4-diidro-2H-loxa[4,6]-diazanaftalenila, 4,5,6,7-tetraidro-3Himidazo[4,5-c]piridila, 6,7-diidro[5,8]-diazanaftalenil,
1.2.3.4- tetraidro[1,5]-naftiridinil, 1,2,3,4tetraidro[1,6]-naftiridinil, 1,2,3,4tetraidro[1,7]naftiridinila, 1,2,3,4-tetraidro[1,8]naftiridila ou 1,2,3,4-tetraidro[2,6] naftiridinila. Em algumas modalidades, grupos de heteroarila são
51/271 opcionalmente substituídos. Em uma modalidade, um ou mais substituintes são individualmente independentemente selecionados entre halo, hidróxi, amino, ciano, nitro, alquilamido, acila, alcoxi Ci-6, alquila Ci-6, haloalquila Ci6, hidróxi alquila Ci_6, aminoalquila Ci-β, alquilamino Ci_6, alquil sulfenila, alquil sulfinila, alquil sulfonila, sulfamoíla ou trifluorometila.
Os exemplos de grupos de heteroarila incluem, porém não são limitados a, derivados não substituídos, e mono- ou di-substituídos de furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, indol, oxazol, benzoxazol, isoxazol, benzisoxazol, tiazol, benzotiazol, isotiazol, imidazol, benzimidazol, pirazol, indazol, tetrazol, quinolina, isoquinolina, piridazina, pirimidina, purina e pirazina, furazan, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4tiadiazol, triazol, benzotriazol, pteridina, fenoxazol, oxadiazol, benzopirazol, quinolizina, cinolina, ftalazina, quinazolina e quinoxalina. Em algumas modalidades, os substituintes são halo, hidróxi, ciano, O-alquila-Ci-6, alquila Ci-6, hidróxi-alquila Ci_6 e amino-alquila Ci_g.
Como utilizado aqui, o termo aril alquila individualmente ou em combinação se refere a uma alquila substituída com uma arila que pode ser opcionalmente substituída.
Como utilizado aqui, o termo heteroaril alquila individualmente ou em combinação, se refere a uma alquila substituída com uma heteroarila que é opcionalmente substituída.
Como utilizado aqui, o termo opcionalmente substituído, se refere a um grupo no qual nenhum, um ou mais de um dos átomos de hidrogênio foi substituído com um ou mais grupo(s) individualmente e independentemente selecionados entre alquila, cicloalquila, heteroalquila,
52/271 arila, heteroarila, heterociclo não aromático, hidróxi alcóxi, arilóxi, mercapto, alquil tio, aril tio, ciano, halo, carbonila, tiocarbonila, O-carbamila, N-carbamila, 0tiocarbamila, C-amido, N-tiocarbamila, N-amido, Ssulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, 0-carboxi, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, silila, trialometano sulfonila, e amino, incluindo grupos amino mono e di substituídos e os derivados protegidos de grupos de amino. Tais derivados de proteção (e grupos de proteção que podem formar tais derivados de proteção) são conhecidos por aqueles versados na arte e podem ser encontrados em referências como Greene e Wuts (Protective Groups in Organic synthesis, 3a ed., John Wiley & Sons, Nova York, NY, 1999), que é incorporado aqui na íntegra. Em modalidades nas quais dois ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos, os grupos substituintes podem formar juntos um anel.
Como utilizado aqui, o termo heterociclo não aromático se refere a um anel não aromático em que um ou mais átomos que formam o anel é um heteroátomo. Anéis heterocíclicos não aromáticos podem ser formados por três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove ou mais do que nove átomos. Heterociclos não aromáticos podem ser opcionalmente substituídos. Em certas modalidades, heterociclos não aromáticos contêm um ou mais grupos de carbonila ou tiocarbonila como, por exemplo, grupos contendo oxo e tio. Exemplos de heterociclos não aromáticos incluem, porém não são limitados a, lactamas, lactonas, imidas cíclicas, tioimidas cíclicas, carbamatos cíclicos, tetraidrotiopiran, 4H-piuran, tetraidropirano, piperidina, 1,3-dioxina, 1,3dioxano, 1,4-dioxina, 1,4-dioxano, piperazina, 1,3oxatiane, 1,4-oxatiina, 1,4-oxatiane, tetraidro-1,4tiazina, 2H-1,2-oxazina, maleimida, succinimida, ácido
53/271 barbitúrico, ácido tiobarbitúrico, dioxopiperazina, hidantoina, diidrouracila, morfolina, trioxano, hexaidro1,3,5-triazina, tetraidrotiofeno, tetraidrofurano, pirrolina, pirrolidina, pirrolidona, pirrolidiona, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, 1,3dioxol, 1,3-dixolane, 1,3-ditiol, 1,3-ditiolane, isoxazoline, isoxazolidina, oxazolina oxazolidina, oxazolidinona, tiazolina, tiazolidina e 1,3-oxatiolane.
Em todo esse relatório descritivo, grupos e substituintes podem ser escolhidos por uma pessoa versada no campo para fornecer frações e compostos estáveis.
Deve ser entendido que os compostos fornecidos aqui podem conter centros quirais. Tais centros quirais podem ser de configuração ® ou (S) , ou podem ser uma mistura dos mesmos. Desse modo, os compostos fornecidos aqui podem ser enantiomericamente puros ou ser misturas estereoisoméricas ou diastereoméricas.
Como utilizado aqui, enantiômero se refere a um de um par de entidades moleculares que são imagens em espelho entre si e não sobrepostos. Excesso enantiomérico (ee) pode ser calculado para uma mistura de enantiômeros ® e (S) . O ee pode ser definido como o valor absoluto das frações de mol de F® menos a fração de mol de F(s) . a percentagem ee é então o valor absoluto das frações de mol de F® menos a fração de mol de F(s) multiplicado por 100.
Como utilizado aqui, o termo substancialmente puro significa suficientemente homogêneo para parecer livre de impurezas facilmente detectáveis como determinado por métodos padrão de análise, como cromatografia de camada delgada (TLC), eletroforese de gel, cromatografia de liquido de alto desempenho (HPLC) e espectrometria de massa (MS), utilizados por aqueles versados na arte para avaliar essa pureza, ou suficientemente puro de tal modo que
54/271 purificação adicional não alteraria de forma detectável as propriedades física e química, como atividades enzimáticas e biológicas da substância. Desse modo, espécie de objeto substancialmente puro (por exemplo, composto) é a espécie predominante presente (isto é, em uma base molar é mais abundante do que qualquer outra espécie individual na composição). Em certas modalidades, uma fração substancialmente purificada é uma composição em que a espécie objeto inclui pelo menos aproximadamente 50 por cento (em uma base molar) de todas as espécies presentes. Em certas modalidades, uma composição substancialmente pura incluirá mais de aproximadamente ou 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95, ou 99% de todas as espécies presentes na composição. Em certas modalidades, uma composição substancialmente pura incluirá mais de aproximadamente ou 80%, 85%, 90%, 95% ou 99% de todas as espécies presentes na composições. Os métodos para purificação dos compostos para produzir compostos substancialmente quimicamente puros são conhecidos por aqueles versados na arte. Um composto substancialmente quimicamente puro pode, entretanto, ser uma mistura de estereoisômeros. Em tais ocorrências, a purificação adicional poderia aumentar a atividade especifica do composto. A presente revelação pretende incluir todos esses isômeros possíveis, bem como, suas formas racêmicas e opticamente puras. Isômeros ( + ) e (-) , (R) e (S) , ou (D)- e (L) opticamente ativos podem ser preparados utilizando sintons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos utilizando técnicas convencionais, como HPLC de fase reversa. Quando os compostos descritos aqui contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outro modo, pretende-se que os compostos incluam isômeros geométricos tanto E como Z. De modo semelhante, todas as formas
55/271 tautoméricas também pretendem ser incluídas.
Os compostos descritos aqui podem ser administrados individualmente ou em combinação com um ou mais de um outro ingrediente ativo ou droga ou agente. Os componentes individuais da combinação podem ser administrados separadamente em momentos diferentes durante o curso de terapia ou simultaneamente em formas de combinação divididas ou únicas. Como utilizado aqui, o termo “administrar em conjunto se refere à administrar mais de um agente farmacêutico a um sujeito. Em certas modalidades, agentes farmacêuticos administrados em conjunto são administrados juntos em uma unidade de dosagem única. Em certas modalidades, agentes farmacêuticos administrados em conjunto são administrados separadamente. Em certas modalidades, agentes farmacêuticos administrados em conjunto são administrados ao mesmo tempo. Em certas modalidades, agentes farmacêuticos administrados em conjunto são administrados em momentos diferentes. Os métodos revelados aqui portanto devem ser entendidos como abrangendo todos esses regimes de tratamento simultâneo ou alternado.
Como utilizado aqui, “PO se refere a Per Os, significando por boca ou via oral.
Como utilizado aqui, o termo “sujeito é um animal, tipicamente um mamífero, incluindo humano.
Como utilizado aqui, o termo “paciente inclui sujeitos humanos e animais.
Como utilizado aqui, o termo seletivo de tecido se refere à capacidade de um composto de modular uma atividade biológica em um tecido a um grau maior ou menor do que modula uma atividade biológica em outro tecido. As atividades biológicas nos tecidos diferentes podem ser iguais ou podem ser diferentes. As atividades biológicas
56/271 nos tecidos diferentes podem ser mediadas pelo mesmo tipo de receptor alvo. Em certas modalidades, por exemplo, um composto seletivo de tecido pode modular uma atividade biológica mediada por receptor de androgênio em um tecido e falhar em modular, ou modular até um grau menor, uma atividade biológica mediada por receptor de androgênio em outro tipo de tecido.
Como utilizado aqui, o termo monitorar se refere à observação de um efeito ou ausência de qualquer efeito. Em certas modalidades, uma pessoa monitora células após contatar aquelas células com um composto fornecido aqui. Os exemplos de efeitos que podem ser monitorados incluem, porém não são limitados a, alterações em fenótipo de célula, proliferação de célula, atividade de receptor de androgênio, ou a interação entre um receptor de androgênio e um partner de ligação natural.
Como utilizado aqui, o termo fenótipo de célula se refere a características físicas ou biológicas. Os exemplos de características que constituem fenótipo incluem, porém não são limitados a, tamanho de célula, proliferação de célula, diferenciação de célula, sobrevivência de célula, apoptose, ou a utilização de um nutriente metabólico (por exemplo, absorção de glicose). Certas mudanças ou a ausência de alterações em fenótipo de célula são prontamente monitoradas utilizando técnicas conhecidas na arte.
Como utilizado aqui, o termo contatar se refere à ligação de dois ou mais materiais em proximidade estreita o bastante pelo que podem interragir. Em certas modalidades, o contato pode ser realizado em um recipiente como um tubo de teste, prato petri ou similar. Em certas modalidades, o contato pode ser realizado na presença de materiais adicionais. Em certas modalidades, o contato pode
57/271 ser realizado na presença de células. Em certas dessas modalidades, um ou mais dos materiais que estão sendo contatados podem estar dentro de uma célula. Células podem estar vivas ou podem estar mortas. Células podem estar intactas ou não.
Como utilizado aqui, condição artrítica ou artrite se refere a uma doença cuja etiologia subjacente é inflamação de uma articulação, normalmente acompanhada por dor, como osteoartrite e artrite reumatóide (Taber's Cyclopedic Medical Dictionary; 14a edição, 1983). Os compostos revelados aqui são úteis, individualmente ou em combinação, para tratar ou evitar condições artríticas. Condições artríticas exemplares incluem doença de Behcet; bursite e tendinite; doença de depósito de CPPD; síndrome de túnel do carpo; síndrome de Ehlers-Danlos; fibromialgia, gota; artrite infecciosa; doença de intestino inflamatório; artrite juvenil; lupus eritematoso; doença de Lyme; síndrome de Marfan; miosite; osteoartrite; osteogênese imperfeita; osteonecrose; poliarterite; polimialgia reumática; artrite psoriática; fenômeno de Raynaud; síndrome de distrofia simpática de reflexo; síndrome de Reiter; artrite reumatóide; esclerodermia; e síndrome de Sjogren. (Bijlsma e outros, Am J. Reprod. Immunol. 28(34): 231-234 (1992); Cutolo e outros, Ann. N.Y. Acad. Sci. 966: 131-142 (2002); Cutolo, Rheum Dis Clin North Am 26(4): 881895 (2000); Jansson e outros, Arthritis Rheum 44(9): 21682175 (2001); Merck Manual (17a edição, pág. 449-451) e Purdie, Br Med Bull 56(3): 809-823 (2000)).
Como utilizado aqui, NSAIDs se refere a drogas antiinflamatórias não esteroidais. Essas drogas apresentam efeitos analgésicos e antiinflamatórios e são comumente utilizadas para reduzir inflamação e dor, incluindo por diminuir a produção de prostaglandina. NSAIDs exemplares
58/271 incluem, porém não são limitados a, aspirina, diclofenaco/misoprostol, diclofenaco de potássio, diclofenaco, diflunisal, etodolac, fenoprofen, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, meclofenamato, ácido mefanâmico, meloxicam, nabumetona, naproxeno e naproxeno de sódio, oxaprozina, piroxicam, sulindac de sódio e tolmetin.
Como utilizado aqui, inibidores de COX-2 se referem a drogas que inibem somente a forma induzivel da 10 enzima de Ciclooxigenase (COX) (EC 1.14.99.1), que é mencionada como COX-2. Esses compostos são bem conhecidos na arte (por exemplo, vide PNAS, 89: 7384 (1992); Arch. Opthalmol. 108: 573 (1990); FEBS Letters 372: 83 (1995); Clin. Orthop. 313; 76 (1995); J. Mol. Endocrinol. 16:107 15 (1996); Cancer Res. 57: 1625 (1997); Cell 93: 705 (1998);
Inti. J. Mol. Med. 2: 715 (1998) e J. Biol. Chem. 274: 9116 (1999)). Inibidores de COX-2 exemplares incluem, porém não são limitados a, celecoxib, rofecoxib e valdecoxib.
Como utilizado aqui, DMARDs (Drogas anti20 reumáticas que modificam doença) se referem a drogas que funcionam por atuar sobre o sistema imune de um sujeito para diminuir ou p arar os processos subjacentes que causam certas formas de artrite inflamatória, incluindo artrite reumatóide (RA), espondilite ancilosante, e artrite 25 psoriática. DMARDs foram mostrados como sendo eficazes no tratamento de artrite reumatóide, artrite psoriática, e espondilite ancilosante, e para alguns sujeitos essas drogas podem parar o avanço da doença. DMARDs exemplares incluem, porém não são limitados a, adalimumab, 30 leflunomide, auranofin, aurotiomalato de sódio, cloroquina, etanercept, infliximab, sulfaxalazine, micofenolato, miocrisina, ciclosporina, ciclofosfamida, azatioprina, clorambucil, metotrexato, minociclina, penicilamina e
59/271 hidróxi cloroquina.
Como utilizado aqui, corantes de terapia fotodinâmica se referem a qualquer um dos corantes conjugados ou não conjugados ou pigmentos utilizados em terapia fotodinâmica. Os corantes de terapia fotodinâmica incluem porfirinas, clorinas, purpurinas, benzoporfirinas e outros corantes e pigmentos que absorvem luz de um comprimento de onda especifico, desse modo iniciando necrose de tumor presumivelmente através de formação de oxigênio singleto ou outra espécie química destrutiva. Terapia fotodinâmica para o tratamento de câncer é bem conhecido na arte (por exemplo, vide as patentes US números 7.018.395, 7.011.812, 6.806.284, 6.723.750, 6.710.066 e 6.630.128).
Como utilizado aqui, toxinas e drogas citotóxicas se referem a moléculas químicas que são conhecidas por afetar o crescimento e ação de algumas células, e em algumas ocorrências leva à morte da célula quando as células são expostas às moléculas químicas. Toxinas e agentes citotóxicos exemplares incluem, porém não são limitados a, supressores adrenocorticais, como mitotane; sulfonatos de alquila, como busulfan; derivados de etilenimina, como tiotepa; nitrosouréias; como carmustina, lomustina, semustina e estreptozocina; análogos de ácido fólico, como metotrexato; derivados de metil hidrazina, como procarbazina; mostradas de nitrogênio, como mecloretamina, ciclofosfamida, melfalan, mostrada de uracila e clorambucil; análogos de purina, como mercaptopurina e tioguanina; análogos de pirimidina, como fluorouracil, citarabina e azaribina; compostos de uréia substituída, como hidróxi uréia; taxol; triazenos, como dacarbazina; e alcalóides de vinca, como vinblastina e vincristina.
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Como utilizado aqui, um agente antiproliferative se refere a qualquer agente que reduza a taxa ou nível de proliferação celular. 0 agente pode reduzir proliferação por induzir apoptose, modular estrutura de microtúbulo celular (por exemplo, promover polimerização de microtúbulo) , inibir sinalização mediada por tirosina quinase, antagonizar ligação de receptor de superfície de célula, (por exemplo, inibidores de EGFR e VEGFR), modular funcionamento de receptor de glicocorticóide, regular de forma descendente angiogênese (por exemplo, inibir funcionamento de VEGF) ou induzir morte de células.
Como utilizado aqui, um agente anti-tumor se refere a qualquer agente que limite o crescimento de ou destrua um tumor, e inclui as seguintes classes de compostos: inibidores de angiogênese, intercaladores/reticuladores de DNA, inibidores de síntese de DNA, reguladores de transcrição de DNA-RNA, inibidores de enzimas, reguladores de gene e inibidores de microtúbulo.
Como utilizado aqui inibidores de angiogênese se refere compostos que inibem a formação de novos vasos sanguíneos, independente de mecanismo. Os exemplos de inibidores de angiogênese incluem, porém não são limitados a inibidores de tirosina quinase, como inibidores dos receptores de tirosina quinase Flt-1 (VEGFR1) e Flk-l/KDR (VEGFR2), inibidores de fatores de crescimento derivados de epiderme, derivados de fibroblasto ou derivados de plaqueta, inibidores de MMP (matriz metaloprotease), bloqueadores de integrina, interferon-α, interleucina-12, polissulfato de pentosano, inibidores de ciclooxigenase, incluindo antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs) como aspirina e ibuprofeno bem como inibidores de
61/271 ciclooxigenase-2 seletivos como celecoxib e rofecoxib, antiinflamatórios esteroidais como (corticosteróides, mineralocorticóides, dexametasona, prednisona, prednisolona, metilpred, betametasona), carboxi amidotriazol, combretastatina A4, esqualamina, 6-0cloroacetil-carbonil)-fumagilol, talidomida, angiostatina, troponin-1, antagonistas de angiotensina II (vide Fernandez e outros, J. Lab. Clin. Med. 105: 141-145 (1985)), e anticorpos para VEGF (Vide Nature Bioechnology 17: 963-968 (outubro de 1999); Kim e outros, Nature 362: 841-844 (1993), WO 00/44777 e WO 00/61186). Outros agentes terapêuticos que modulam ou inibem angiogênese incluem agentes que modulam ou inibem sistemas de fibrinólise e coagulação (vide exame em Clin. Chem. La. Med. 38: 679-692 (2000)). Os exemplos de tais agentes que modulam ou inibem as vias de coagulação e fibrinólise incluem, porém não são limitados a, heparina (vide Thromb. Haemost. 80: 10-23 (1998)), heparinas com baixo peso molecular e inibidores de carboxi peptidase U (também conhecidos como inibidores de inibidor de fibrinólise ativável por trombina ativa [TABIa] (vide Thrombosis Res. 101: 329-354 (2001)).
Como utilizado aqui, inibidores de reductase HMG-CoA se refere a inibidores de 3-hidróxi-3-metil glutaril -CoA reductase. Inibidores de reductase HMG-CoA exemplares incluem, porém não são limitados, a lovastatina (vide as patentes US números 4.231.938, 4.294.926 e 4.319.039), simvastatina (vide as patentes US números 4.444.784, 4.820.850 e 4.916.239), pravastatina (vide as patentes US números 4.346.227, 4.537.859, 4.410.629, 5.030.447 e 5.180.589), fluvastatina (vide as patentes US números 5.354.772, 4.911.165, 4.929.437, 5.189.164, 5.118.1853, 5.290.946 e 5.356.896), atorvastatina (vide as patentes US números 5.273.995, 4.681.893, 5.489.691 e
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5.342.952) e derivastatina, também conhecido como rivastatina (vide a patente US número 5.177.080). As fórmulas estruturais desses e de inibidores de reductase HMG-CoA adicionais são descritas na página 87 de M. Yalpani, Cholesterol Lowering drugs, Chemistry & Industry, pág. 85-89 e patentes US números 4.782.084 e 4.885.314. O termo inibidor de reductase HMG-CoA como utilizado aqui inclui toda lactona farmaceuticamente aceitável e formas de ácido aberto (isto é, onde o anel de lactona é aberto para formar o ácido livre) bem como formas de éster e sal de compostos que têm atividade inibidora de reductase HMG-CoA.
Como utilizado aqui, um estrogênio sintético se refere a compostos de ocorrência não natural que apresentam pelo menos algumas da propriedades de 17p-estradiol quando administrado a um sujeito. Estrogênios sintéticos exemplares incluem estradiol de etinila, dietilstilbestrol (DES), clorotrianiseno, dienestrol, estradiol de etinila e éter 3-ciclopentila de estradiol etinila.
Como utilizado aqui, o termo agonista de receptor de estrogênio se refere a um composto que atua em um receptor de estrogênio e tem pelo menos alguns dos mesmos efeitos biológicos que 17P~estradiol. Compostos que atual em um receptor de estrogênio para bloquear os efeitos de 17p-estradiol são denominados antagonistas de receptor de estrogênio. Compostos que apresentam tal seletividade são denominados moduladores de receptor de estrogênio seletivos ou SERMs. SERMs exemplares incluem bazedoxifeno, clomifeno, fulvestrant, lasofoxifeno, raloxifeno, tamoxifeno e toremifeno.
Como utilizado aqui, o termo osteoporose se refere à condição caracterizada por massa óssea reduzida e
63/271 ruptura de arquitetura de osso, resultando em fragilidade óssea aumentada e risco aumentado de fratura, e calcificação diminuída ou densidade de osso. Osteoporose é um adelgaçamento dos ossos com redução em massa óssea 5 devido a esgotamento de cálcio e proteína de osso. Em pacientes osteoporóticos, a resistência do osso é anormal; com aumento resultante no risco de fratura. A fratura pode estar na forma de rachadura (como em uma fratura de quadril) ou colapso (como em uma fratura de compressão da 10 espinha). A espinha, quadris e pulsos são áreas comuns de fraturas de osso induzidas por osteoporose, embora fraturas também possam ocorrer em outras áreas do esqueleto.
Osteoporose não verificada pode levar a mudanças em postura, anormalidade física e mobilidade diminuída.
Osteoporose pode ser identificada por medições de densidade mineral do osso.
Como utilizado aqui, osteopenia se refere à calcificação ou densidade de osso diminuída.
Como utilizado aqui, um inibidor de catepsina 20 se refere a um inibidor de protease de cisteína. Proteases de cisteína, como catepsinas, são ligadas a diversas condições de doenças, incluindo artrite, remodelagem de osso, inflamação e metástase de tumor. Inibidores de protease de catepsina podem inibir ressorção de osso 25 osteoclástico por inibir a degradação de fibras de colágeno e desse modo são úteis no tratamento de doenças de ressorção óssea, como osteoporose. Exemplos de inibidores de catepsina são descritos em Deaton, Current Topics in Medicinal Chemistry 5(16): 1639-1675 (2005), nas patentes 30 US números 7.279.478, 7.279.472, 7.112.589 e 7.012.075, e em WO 01/49288 e WO 01/77073.
Como utilizado aqui, um inibidor de bomba de próton se refere a inibidores de ATPase vacuolar
64/271 osteoclast. A ATPbase de próton encontrada na membrana apical do osteoclast foi relatada como desempenhando um papel significativo no processo de ressorção óssea e é um alvo para o desenho de inibidores de ressorção óssea, desse modo útil para o tratamento e prevenção de osteoporose e doenças metabólicas relacionadas (por exemplo, vide Niikura, Drug News Perspect. 19(3): 139-44 (2006), Visentin e outros, J. Clin. Invest. 106(2):309-318 (2000) e Niikura e outros, Br. J. of Pharmacology 142: 558-566 (2004)).
Inibidores exemplares incluem bafilomicina Al, SB242784, FR167356, FR177995, FR202126, FR133605 e NiK-12192 [4-(5,6dicloro-lH-indol-2-ila)-3-etóxi-N-(2,2,6,6-tetrametilpiperidina-4-ila)-benzamida] (Petrangolini e outros, J. Pharmacol. Exp. Therm. 318 (3): 939-946 (2006).
Como utilizado aqui, ativadores de PPARy se refere a ativadores do gama receptor ativado por proliferador de peroxisome (PPARy), que são conhecidos na arte por inibir formação de célula como osteoclast e ressorção óssea (por exemplo, vide Okazaki e outros, Endocrinology 140: 5060-5065 (1999)). Ativadores de PPARy exemplares incluem glitazonas, como ciglitazona, darglitazona, englitazona, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, tiazolidinedionas (vide, por exemplo, YkiJarvinem, New Engl J. Med. 351(11): 1106-1118 (2004), netoglitazona, 15 desoxi-Ai2,i4_prostaglandina J2 e análogos, derivados e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Como utilizado aqui, “emaciação de músculo se refere à atrofia ou perda de tecido de músculo, que pode resultar de doença ou falta de uso (falta de exercício). Como utilizado aqui, emaciação de músculo também inclui perda de tônus de músculo e atrofia neurogênica. Emaciação de músculo é caracterizado por um enfraquecimento,
65/271 encolhimento e perda de tecido muscular, frequentemente causado por degradação das proteínas miofibrilares contráteis actina e miosina (por exemplo, vide Hasselgren e outros, Int'l J of Biochemistry & Cell Biology 37(10): 1932 (225); Lynch e outros, Pharmacology & Therapeutics 113, (3): 461-487 (2007)).
Como utilizado aqui, emaciação crônico de músculo se refere à perda progressiva crônica (isto é, que persiste durante um longo período de tempo) de massa muscular e/ou ao enfraquecimento progressivo crônico e degeneração de músculo.
Como utilizado aqui, caquexia se refere a enfraquecimento e perda de peso causado por doença ou como um efeito colateral de doença. Caquexia cardíaca, que inclui emaciação de proteína de músculo tanto de músculo cardíaco como esquelético, é uma característica de insuficiência cardíaca congestiva. Caquexia de câncer é uma síndrome que ocorre em pacientes com tumores sólidos e malignidades hematológicas e é manifestada por perda de peso com esgotamento maciço tanto de tecido adiposo como de massa muscular pobre. Caquexia também ocorre em síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS). Miopatia associada a vírus de imunodeficiência humana (HIV) e/ou enfraquecimento muscular/emaciação é uma manifestação clínica relativamente comum de AIDS. Indivíduos com miopatia associada a HIV ou emaciação ou enfraquecimento muscular experimentam tipicamente perda significativa de peso, fraqueza muscular generalizada ou próxima, sensibilidade, e atrofia muscular.
Como utilizado aqui, sarcopenia se refere a uma doença debilitante que aflige os idosos e pacientes cronicamente doentes e é caracterizado por perda de massa muscular e função.
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Como utilizado aqui, o termo obesidade se refere ao estado de estar bem acima do próprio peso normal. Tradicionalmente, uma pessoa é considerada obesa se estiver mais de 20 por cento acima do seu peso ideal. Obesidade foi definida pelo National Institute of health (NIH) como um índice de massa para o corpo (BMI) de 30 ou acima. Sobrepeso devido a obesidade é um contribuinte significativo para problemas de saúde. Aumenta o risco de desenvolver diversas doenças incluindo, por exemplo, diabetes tipo 2, pressão sanguínea elevada (hipertensão), derrame, ataque cardíaco (infarto do miocárdio), insuficiência cardíaca, certas formas de câncer, como câncer de próstata e câncer de cólon, cálculos biliares e doença de vesícula biliar (colecistite), gota e artrite relacionada a gota, osteoartrite (artrite degenerativa) dos joelhos, quadris e parte inferior das costas, apneia de sono e síndrome Pickwickian (obesidade, rosto vermelho, subventilação e sonolência). Como utilizado aqui, o termo obesidade inclui qualquer uma das doenças e condições relacionadas à obesidade listadas acima.
Como utilizado aqui, o termo câncer ou doença neoplásica se refere a um amplo grupo de neoplasmas malignos, crescimento ou tumor causado por divisão de células anormal ou descontrolada, e inclui carcinomas e sarcomas (Taber's Cyclopedic Medical Dictionary, 14a edição, 1983). Além de seu crescimento descontrolado, as células de câncer invadem e destroem tecidos adjacentes e frequentemente se torne metástase em novos sítios no corpo.
Como utilizado aqui, o termo tratar câncer ou tratamento de câncer se refere à administração de um tratamento em um mamífero afligido com uma condição cancerosa e se refere a um efeito que alivia a condição cancerosa por matar as células cancerosas, bem como um
67/271 efeito que resulta na inibição de crescimento e/ou metástase do câncer.
Como utilizado aqui, o termo perfil de lipideo se refere a colesterol total, lipoproteina de baixa densidade (LDL), lipoproteina de alta densidade (HDL), lipoproteina de densidade muito baixa (VLDL), e triglicerideos em um sujeito. LDL, HDL e VLDL são os três tipos de lipoproteinas encontradas no sangue, e normalmente representam os tipos de colesterol encontrado no sangue (colesterol combinado com uma proteína e triglicerideo).
Como utilizado aqui, o termo anemia se refere à condição de ter o número menor do que o número normal de hemácias ou a quantidade menor do que a quantidade normal de hemoglobinas no sangue. Devido ao número diminuído de hemácias ou quantidade reduzida de hemoglobina, a capacidade de transportar oxigênio do sangue é diminuída. Um sujeito com anemia pode se sentir cansado e com fadiga facilmente, parecer pálido, desenvolver palpitações e se tornar normalmente com falta de respiração. Há muitas formas de anemia, incluindo anemia aplásica, anemia Fanconi, esferocitose hereditária, anemia de deficiência de ferro, osteopetrose, anemia perniciosa, doença de célula falciforme, talassemia, sindrome mielodisplásica, e uma variedade de doenças de medula óssea.
Como utilizado aqui, o termo depressão se refere a uma doença que envolve o corpo, humor e pensamentos, que afeta o modo em que uma pessoa come e/ou dorme e o modo em que se sente sobre si mesma e pensa sobre as coisas. Os sinais e sintomas de depressão incluem perda de interesse em atividades, perda de apetite ou comer em excesso, perda de expressão emocional, uma sensação de vazio, sensações de falta de esperança, pessimismo, culpa ou sem ajuda, isolamento social, fadiga, distúrbios do
68/271 sono, problema em concentrar, lembrar ou tomar decisões, inquietude, irritabilidade, dores de cabeça, distúrbios digestivos ou dor crônica.
Como utilizado aqui, o termo disfunção sexual se refere ao dano das respostas emocionais ou físicas associadas à atividade sexual, incluindo distúrbios de desejo sexual, distúrbios de excitação sexual, distúrbios de orgasmo, e distúrbios de dor sexual, que podem evitar que um indivíduo engaje em atividade sexual ou resulte em funcionamento sexual inadequado. A disfunção sexual inclui falta de desejo sexual, ansiedade sobre desempenho sexual, dificuldade em ficar excitado, incapacidade de atingir orgasmo (anorgasmia), ejaculação prematura, disfunção erétil, impotência, frigidez, dispareunia, vaginismo e dispareunia (por exemplo, vide American Society for Reproductive Medicine, Sexual dysfunction - Patient's fact sheet (1998)) .
Como utilizado aqui, o termo disfunção sexual masculina inclui impotência, perda de libido, disfunção de orgasmo (por exemplo, ejaculação prematura ou ejaculação retrógrada) e disfunção erétil.
Como utilizado aqui, o termo disfunção erétil se refere a um distúrbio que envolve a falha de um mamífero masculino atingir ereção, ejaculação ou ambos. Os sintomas de disfunção erétil incluem incapacidade de obter ou manter ereção, falha ejaculatória, ejaculação prematura, ou incapacidade de atingir orgasmo. Um aumento em disfunção erétil e disfunção sexual pode ter inúmeras causas subjacentes, incluindo porém não limitado a (1) envelhecimento, (b) disfunção física subjacente, como trauma, cirurgia, e doença vascular periférica, e (3) efeitos colaterais que resultam de tratamento com droga, depressão e outros distúrbios CNS.
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Como utilizado aqui, o termo disfunção sexual feminina inclui disfunção em desejo, excitação sexual, receptividade sexual, e orgasmo relacionado a distúrbios no clitoris, vagina, glandes periuretrais, e outros pontos de desencadeamento de função sexual. Em particular, modificação anatômica e funcional de tais pontos de desencadeamento pode diminuir o potencial orgásmico em pacientes com câncer de mama e câncer ginecológico. O tratamento de disfunção sexual feminina com um composto SARM fornecido aqui pode resultar em fluxo sanguíneo aperfeiçoado, lubrificação aperfeiçoada, sensação aperfeiçoada, facilitação de atingir orgasmo, redução no período refratário entre orgasmos, e melhoras em excitação e desejo.
Como utilizado aqui, o termo libido se refere a desejo sexual.
Como utilizado aqui, o termo hipogonadismo se refere a uma condição que resulta de ou caracterizado por atividade funcional anormalmente diminuída das gônadas, com retardo de crescimento e desenvolvimento sexual.
Como utilizado aqui, o termo cognição se refere ao processo de conhecimento, especificamente o processo de estar ciente, saber, pensar, aprender e julgar. Como utilizado aqui, o termo humor se refere a um humor ou estado da mente. Como utilizado aqui, o termo alteração ou alterações se refere a qualquer mudança para positivo ou negativo, em cognição e/ou humor.
Como utilizado aqui, o termo perda de cabelos se refere a alopecia, ou calvície, como no tipo comum de calvície do padrão masculino. A perda de cabelos afeta tanto homens como mulheres.
Como utilizado aqui, fraqueza se refere a uma condição de saúde adversa, principalmente gerontológica,
70/271 caracterizada por reserva funcional baixa, osteoporose acelerada, cansaço fácil, resistência muscular diminuída, elevada susceptibilidade à doença e libido diminuído (por exemplo, vide Bandeen-Roche e outros, The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences 61: 262-265 (2006)).
Como utilizado aqui, biodisponibilidade se refere à taxa e extensão na qual a substância ativa ou fração terapêutica é absorvida de uma forma farmacêutica e se torna disponível no sítio de ação ou atinge a circulação sistêmica. A biodisponibilidade absoluta de uma forma farmacêutica dada é comparada com aquela após administração intravenosa, que é por definição 100%. A administração por uma via diferente da administração intravenosa genericamente é menor do que 100%, devido à absorção lenta ou incompleta ou destruição metabólica. Biodisponibilidade boa é genericamente >50% e biodisponibilidade insuficiente é genericamente <20%.
Como utilizado aqui, atividade androgênica se refere à atividade agonista de receptor de androgênio (AR) em tecidos alvo androgênicos, como vesículas seminais e de próstata. A atividade androgênica é tipicamente demonstrada por aumentos nos pesos das vesículas seminais e de próstata, que são aceitos na arte como indicadores de atividade androgênica (por exemplo, vide Lemus e outros, J. Steroid Biochem Mol Biol 60(1-2): 121-129 (1997)).
Como utilizado aqui, feito androgênico ou efeitos androgênicos se refere à produção ou aumento de traços masculinos, e inclui a produção de efeitos colaterais associados à administração de androgênios esteroidais como testosterona. Esses efeitos androgênicos adversos incluem manifestações como aumento de próstata, acne, repressão de colesterol de lipoproteína de alta
71/271 densidade (HDL), hirsutismo, virilização e masculinização.
Como utilizado aqui, atividade anabólica se refere a aumento de massa e/ou resistência de um tecido, como um tecido conectivo. Os aumentos no peso do músculo elevador do ânus são indicativos de atividade anabólica, e são aceitos na arte como um índice seguro de atividade anabólica (por exemplo, vide Antonio e outros, J. Appl. Physiol. 87: 2016-2019 (1999)). A atividade anabólica em osso e músculo diminui as taxas de fratura óssea em um sujeito. A atividade anabólica dos compostos fornecidos aqui sobre músculo pode ser testada por' avaliar a expressão de subtipos de MHC em músculo esquelético (por exemplo, vide Wright e outros, J. Appl. Physiol. 83(4): 1389-96 (1997)). A taxa de formação de osso, outra indicação de atividade anabólica, pode ser avaliada por medição de nível de osteocalcina. Níveis de osteocalcina de plasma podem ser determinados utilizando qualquer método conhecido na arte (por exemplo, vide Koyama e outros, J. Immunol. Methods 139(1): 17-23 (1991)). Um kit de EIA de osteocalcina de rato é comercialmente disponível da Biomedical Technologies Inc. (Stoughton, MA).
Como utilizado aqui, tecido conectivo se refere a tecido genericamente de origem mesoderma que é caracterizada por uma matriz altamente vascular e que forma as estruturas de suporte e conexão do corpo. Tecido conectivo inclui fibras colagenosas, elásticas, e reticulares, músculo, tecido adiposo, cartilagem e osso. Tecido conectivo exemplar inclui tecido adiposo, tecido areolar, sangue, osso (incluindo osso esponjoso, osso compacto, osso cortical, osso esponjoso e osso trabecular), medula óssea, cartilagem, colágeno, cútis, tecido elástico, endoneuro, fascia, ligamento, tecido conectivo mesenquimatoso, tecido conectivo mucoso, músculo, tecido
72/271 ósseo, perineuro, perimísio, submucosa e tendão.
Como utilizado aqui, densidade mineral óssea ou BMD se refere à densidade de minerais (como cálcio) em osso. BMD é determinado utilizando um raios-X especial, scan de tomografia computadorizada (CT) ou ultra-som. Essa informação é utilizada para estimar a resistência dos ossos. O aumento de teor mineral de osso aumenta a densidade do osso e sua resistência. Quanto mais denso o osso, menos probabilidade de se quebrar.
Como utilizado aqui, formas de dosagem unitária se referem a unidades fisicamente discretas apropriadas para sujeitos humanos e animais. Cada dosagem unitária inclui uma quantidade predeterminada do composto terapeuticamente ativo suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação a, quando exigido, um veículo farmacêutico, veículo ou diluente. Os exemplos de formas de dosagem unitária incluem tabletes, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, suspensões ou soluções parenterais estéreis, ampolas e seringas, e soluções orais ou suspensões orais e emulsões de óleo-água. Formas de dosagem unitária podem ser individualmente embaladas como sabido na arte, como em pacotes de blister. As formas de dosagem unitária podem ser administradas em frações ou múltiplos das mesmas.
Como utilizado aqui, formas de dosagem múltiplas se referem a uma pluralidade de formas de dosagem unitária idênticas embaladas em um recipiente único a ser administrado em forma de dosagem unitária segregada. Os exemplos de formas de dosagem múltipla incluem frascos, garrafas de tabletes ou cápsulas ou garrafas de meio litro ou galões de líquido contendo o composto ativo. Consequentemente, uma forma de dosagem múltipla é um múltiplo de dosagens unitárias que não são segregadas em
73/271 embalagem.
Como utilizado aqui, ligação não especifica se refere àquela ligação que permanece na presença de um excesso de ligando especifico não rotulado (isto é, no caso de receptor de androgênio, 1000 nM de diidrotestosterona não rotulado).
Como utilizado aqui, potência se refere à dose de droga exigida para produzir um efeito especifico de intensidade dada em comparação com uma referência padrão.
Como utilizado aqui, o termo AUC se refere à área sob a curva de tempo-concentração de plasma e pode ser utilizado como uma métrica para extensão de exposição de um produto farmacêutico.
Como utilizado aqui, o termo exposição se refere a AUC e o termo exposição total se refere a AUC0-a>.
Como utilizado aqui, o termo AUC0-oo ou AUC0-inf se refere à área sob a curva de tempo-concentração de tempo zero até infinito (extrapolado) . AUC0-» pode ser calculado como AUCo-i + (Ct/Kei) onde Ct é o cálculo em tempo t.
Como utilizado aqui, o termo AUCq-i se refere à área sob a curva de tempo-concentração a partir do tempo zero para o tempo da última concentração não zero (mensurável por último). A regra trapezoidal linear pode ser utilizada para calcular AUC0-i·
Como utilizado aqui o termo AUCX se refere à área sob a curva de tempo-concentração a partir do tempo zero até x horas pós-dose. Desse modo, AUCg se refere à área sob a curva de tempo-concentração do tempo zero até 6 horas pós-administração e AUC24 se refere à área sob a curva de tempo-concentração do tempo zero até 24 horas pósadministração .
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Como utilizado aqui, o termo Cmax se refere à concentração de plasma observada (pico) máxima.
Como utilizado aqui, o termo CMIN se refere à concentração de plasma observada miniam, que também pode ser mencionada como a concentração de calha.
Como utilizado aqui, o termo TmaxZ se refere ao tempo para atingir a concentração de plasma observada máxima (pico) Cmax.
Como utilizado aqui, o termo meia vida aparente ou ti/2 se refere ao tempo aparente necessário para metade da quantidade de uma droga ou outra substância administrada a um organismo a ser metabolizado ou eliminado.
B. Compostos
São fornecidos aqui compostos que têm uma estrutura da fórmula I ou fórmula II ou fórmula III:
inferior opcionalmente substituída, haloalquila opcionalmente substituída ou NO2; R2 é hidrogênio, halogênio, pseudo-halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída ou haloalquila inferior opcionalmente substituída; R3 é hidrogênio, halogênio, pseudo-halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída ou haloalquila inferior opcionalmente substituída; R4 é halogênio ou haloalquila inferior; e R5 é alquila inferior ou haloalquila inferior; e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres e pró-drogas do mesmo.
Em uma modalidade, R1 é haloalquila inferior ou halogênio; R é hidrogênio ou alquila inferior; R e
75/271 hidrogênio ou alquila inferior; R4 é CF3 ou halogênio; e R5 é alquila Ci a C4 ou haloalquila Ci a C4; e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres e pró-drogas do mesmo.
Em uma modalidade, R1 é CF3, F ou Cl; R2 é H ou metila; R3 é H ou metila; R4 é Cl ou CF3; e R5 é metila, etila ou CF3; e sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres e pró-drogas do mesmo.
Para todas quaisquer modalidades, substituintes podem ser selecionados entre um subconjunto das alternativas listadas.
Em certas modalidades, R1 é CF3. Em certas modalidades, R1 é F ou Cl. Em certas modalidades, R1 é F. Em certas modalidades, R1 é Cl.
Em certas modalidades, R2 é H. Em certas
modalidades, R2 é metila.
Em certas modalidades, R3 é H. Em certas
modalidades, R3 é metila.
Em certas modalidades, R4 é Cl. Em certas
modalidades, R4 é CF3.
Em certas modalidades, R5 é metila ou etila. Em certas modalidades, R5 é metila. Em certas modalidades, R5 é etila. Em certas modalidades, R5 é CF3.
Os compostos fornecidos aqui incluem:
R,R-4-(2-(1-hidroxi1a-2,2,2-trifluoroetil) pirrolidinil)-2-trifluorometil benzonitrila;
4-(2(R)-(l(S)-hidroxila-2,2,2-trifluoroetila) pirrolidinila)-2- trifluorometila- benzonitrila;
R,R,R-4-(2-(1-hidroxila-2,2,2-trifluoroetila)-5metil pirrolidinila)-2- trifluorometila- benzonitrila;
R,R,R-4-(2-(1-hidroxila-2,2,2-trifluoroetila)-5metil pirrolidinila)-2- cloro benzonitrila;
4-(2(R)-(1(S)-hidroxila-2,2,2-trifluoroetila)-5®
76/271 metil pirrolidinila)-2-trifluorometila benzonitrila;
4-(2(R) — (1(S)-hidroxila-2,2,2-trifluorometila) 5®-metil pirrolidinila)-2-cloro benzonitrila;
R,R,-4-(2-(1-hidroxila-2,2,2-trifluoroetila) pirrolidinila)-2-clorobenzonitrila;
R,R-4-(2-(1-hidroxila-2,2,2-trifluoroetila) pirrolidinila)-2-cloro-3-metila-benzonitrila;
4-(2(R)-(l(S)-hidroxila-2,2,2-trifluoroetila) pirrolidinila)-2-clorobenzonitrila;
4—(2(R)—(1(S)-hidroxila-2,2,2-trifluoroetila) pirrolidinila)-2-cloro-3-metila-benzonitrila;
3-metila-4-((R)-2-(R)-2,2,2-trifluor-1-hidróxi etila) pirrolidina-l-ila)-2-(trifluorometil) benzonitrila;
3-metila-4-((R)-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-hidróxi etila) pirrolidina-l-ila)-2-(trifluorometila) benzonitrila;
3-metila-4-((2R,5R)-2-metila-5-((S)-2,2,2trifluor-2-hidróxi etila) pirrolidina-l-ila)-2(trifluorometila) benzonitrila;
2-flúor-4-((2R,5R)-2-metila-5-((S)-2,2,2trifluor-1-hidróxi etila) pirrolidina-1- ila) benzonitrila;
2-flúor-3-metila-4-((2R,5R)2-metila-5-((S)-2,2,2trifluor-1-hidróxi etila)-pirrolidina-l-ila) benzonitrila;
2-flúor-3-metila-4((R)-2-((S)-2,2,2-trifluor-1hidróxi etila) pirrolidina-l-ila)-benzonitrila;
2-flúor-4-((R)-2-((S)-2,2,2-trifluor-1-hidróxi etila) pirrolidina-l-ila) benzonitrila;
2-cloro-4-((2R,5R)-2-metila-5-((S)-2,2,2trifluor-1-hidróxi etila) pirrolidina-l-ila) benzonitrila;
2-cloro-3-metila-4-((2R,5R)-2-metila-5-( (S) 2,2,2-trifluor-1-hidróxi etila)-pirrolidina-l-ila) benzonitrila;
2-cloro-3-metila-4((R)-2-((S)-2,2,2-trifluor-1hidróxi etila) pirrolidina-l-ila)-benzonitrila;
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2-cloro-4-((R)-2-((S)-2,2,2-trifluor-l-hidróxi etila) pirrolidina-l-ila) benzonitrila;
(3R)-10-cloro-3-metila-4-(3,3,3-trifluor-2(R)hidróxi propila)-3, 4-diidro-2H-[1,4] oxazino[2,3-f] quinolina-8(7H)-ona;
(3R)-10-cloro-3-etila-4-(3,3,3-trifluor-2(R)hidróxi propila)-3,4-diidro-2H-[1,4]oxazino[2,3f]quinolina-8(7H)-ona;
(3R)-10-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2(R)-hidróxi propila)-3-(trifluorometila)-3,4-diidro-2H-[1,4] oxazino[2,3-f] quinolina-8(7H)-ona;
(3R)-10-cloro-3-metila-4-(2,2,2-trifluor-2(S) hidroxi propila)-3,4-0diidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f] quinolina-8(7H)-ona;
(3R)-10-cloro-3-etila-4-(3,3,3-trifluor-2(S)hidróxi propila)-3,4-diidro-2H-[1,4]oxazino[2,3f]quinolina-8(7H)-ona;
(3R) -10-cloro-4-(3,3, 3-trifluor-2(S)-hidróxi propila)-3-(trifluorometila)-3,4-diidro-2H-[1,4] oxazino[2,3-f]quinolina-8(7H)-ona;
(3R)-3-etila-4-(3, 3,3-trifluor-2(R)-hidróxi propila)-10-(trifluorometila)-3,4-diidro-2H-[1,4] oxazino[2,3-f] quinolina-8(7H)-ona:
(3R)-3-metila-4-(3,3,3-trifluor-2(R)-hidróxi propila)-10-(trifluorometila)-3,4-diidro-2H-[1,4] oxazino[2,3-f] quinolina-8(7H)-ona:
(3R)-4-(3,3,3-trifluor-2(R)-hidroxi propila)3,10-bis(trifluorometila)-3,4-diidro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f] quinolina-8(7H)-ona;
(3R)-3-etila-4-(3,3,3-trifluor-2(S)-hidróxi propila)-10-(trifluorometila)-3,4-diidro-2H[1,4]oxazino[2,3-f] quinolina-8(7H)-ona;
78/271 (3R)-3-metila-4-(3, 3,3-trifluor-2(S)-hidróxi propila)-10-(trifluorometila)-3,4-diidro-2H[1,4]oxazino[2,3-f] quinolina-8(7H)-ona;
(3R)-4-(3,3,3-trifluor-2(S)-hidróxi propila)3,10-bis(trifluorometila)-3,4-diidro-2H-[1,4] oxazino[2,3f] quinolina-8(7H)-ona;
(R)-10-cloro-3-metila-4-(2,2,2-trifluoroetila)3,4-diidro-2H-[1,4]oxazino-2,3-f] quinolina-8(7H)-ona;
(R)-10-cloro-3-etila-4-(2,2,2-trifluoroetila)3,4-diidro-2H-[1,4]oxazino-2,3-f] quinolina-8(7H)-ona; e (R)-10-cloro-4-(2,2,2-trifluoroetila)-3(trifluorometila)-3,4-diidro-2H-[1,4]- oxazino[2,3-f] quinolina-8(7H)-ona;
E sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres e/ou pró-drogas do mesmo.
Esses compostos são SARMs em que apresentam seletividade a tecido. Em algumas modalidades, o tecido alvo é tecido conectivo. Em algumas modalidades, o tecido alvo é músculo. Em algumas modalidades, o tecido alvo é osso. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui têm atividade anabólica e promovem formação e/ou crescimento de tecido. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui podem demonstrar atividade agonista total em tecido conectivo sem efeitos androgênicos adversos. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui podem demonstrar atividade agonista total em músculo, resultando em massa muscular aumentada ou aperfeiçoada e resistência muscular sem efeitos androgênicos adversos. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui podem demonstrar atividade agonista total em osso, resultando em resistência e densidade de osso aumentada ou aperfeiçoada sem efeitos androgênicos adversos. Desse modo, em algumas modalidades, os compostos SARM fornecidos aqui têm utilidade no
79/271 tratamento de condições que são remediadas por atividade anabólica (por exemplo, reverter perda de tecido conectivo).
Os compostos fornecidos aqui também são compostos de ligação seletiva de receptor de androgênio, em que se ligam a qualquer porção de um receptor de androgênio com maior afinidade do que se ligam a um receptor não androgênio, como, porém não limitado a, um receptor de progesterona (PR), receptor de estrogênio (ER), receptor de glicocorticóide (GR), receptor mineralocorticóide (MR), receptor de ácido retinóico (RAR), receptor de rexinóide (RXR), ou receptor ativado por proliferador de proxisoma (PPAR). A elevada seletividade para o receptor de androgênio significa que os compostos provavelmente não têm atividade de receptor não alvo.
Por exemplo, o composto 4-(2(R)-(1(S)-hidroxila2,2,2-trifluoroetila)-pirrolidinila)-2-trifluorometil benzonitrila (composto (102) é um agonista AR potente com seletividade de tecido e é altamente seletivo para o receptor AR. Foi mostrado como sendo oralmente biodisponivel em múltiplas espécies de animais, incluindo macacos, indicando boa biodisponibilidade em humanos. Com base em sua meia-vida de plasma pode ser formulado para administração como uma droga uma ou duas vezes por dia. Mostrou boa tolerância e segurança em um estudo de toxicologia de doses múltiplas. É negativo para genotoxicidade em ensaios in vitro.
Certos compostos fornecidos aqui podem existir em estereoisômeros, incluindo isômeros ópticos. A presente revelação pretende incluir todos os estereoisômeros e as misturas racêmicas de tais estereoisômeros bem como os enantiômeros individuais que podem ser separados de acordo com qualquer de um número de métodos convencionais que são
80/271 conhecidos na arte. Esses métodos incluem cromatografia quiral, derivatização com um auxiliar quiral seguido por separação por cromatografia ou cristalização, e cristalização fracional de sais diastereoméricos.
C. Preparação dos compostos
São fornecidos aqui métodos de fazer moduladores de receptor de androgênio das fórmulas I, II e III. Em certas modalidades, os compostos fornecidos aqui podem ser sintetizados utilizando os seguintes esquemas de síntese. Em cada dos esquemas, os grupos R correspondem às definições descritas acima.
1. Esquema I - Preparação dos compostos da fórmula I
O Esquema I descreve a preparação dos compostos da fórmula I (mostrada como estrutura 3 no esquema I).
Esquema I
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No esquema I, os compostos da Estrutura 1 são comercialmente disponíveis ou facilmente preparados por métodos conhecidos. Por exemplo, 4-flúor-2(trifluorometila)-benzonitrila (Alfa Aesar, Ward Hill, MA, No. De cat. B20617), 2,4-difluorobenzonitrila (Alfa Aesar, Ward Hill, MA, no. Do cat. A14113) 2-cloro-4fluorobenzonitrila (Alfa Aesar, Ward Hill, MA, no. Do cat. A15478) e 2,4-difluoro-3-metí1 benzonitrila (Fluorochem
81/271
Ltd. - Wesley Street, Old Glossop, Derbyshire SK13 7RY, No. do cat. 033815) são comercialmente disponíveis.
2-cloro-41fuor-3-metil benzonitrila pode ser preparado utilizando métodos conhecidos na arte. Por exemplo, 2-cloro-4-fluorobenzonitrila (1 g) e TMEDA (1,13 mL) em THF (10 mL) foram resfriados a -78°C, sob nitrogênio. Sec-butil lítio (1.3 M em cicloexano, 8,54 mL) foi adicionado durante 20 min., mantendo a temperatura abaixo de -70°C. A mistura foi então agitada a -78°C por 2,5 h. lodeto de metila (0,5 mL) foi adicionado e a mistura deixada aquecer a 15°C, durante 35 min. A reação foi resfriada bruscamente com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e o produto foi extraído com acetato de etila. O acetato de etila foi lavado com salmoura, seco (MgSO4) , filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer produto bruto (1,28 g).
2-cloro-4-flúor-3-metil benzonitrila também pode ser sintetizado por adicionar 3-bromo-2-cloro-6fluorotolueno (173 mg, 0,78 mmol), cianeto de zinco (91 mg, 0,78 mmol), tetraquis-(trifenil fosfina) paládio (0) (237 mg, 23 Tmol) e DMF (1 mL) a um frasco, e após vedação o frasco, irradiando a mistura por 150 s a 200°C em um forno de microondas. Éter dietílico (30 ml) é então adicionado e a mistura de reação lavada com sulfato de magnésio (4% de solução, 3 x 20 mL) seguido por salmoura (20 mL). A camada orgânica é seca e evaporada. O produto é adicionalmente purificado por cromatografia de coluna em silica gel utilizando n-heptano/acetato de etila (:1) fornecendo um sólido branco.
4-flúor-3-metila-2-(trifluorometila) benzonitrila (Composto 1 do esquema 1 com flúor na posição 4) é sintetizado por métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, 4-flúor-2-(trifluorometila) benzonitrila (1,22 g,
82/271 disponível da Alfa Aesar, Ward Hill, MA, No. Do cat. B20617) e TMEDA (1,13 Ml) em THF (10 mL) são resfriados a 78°C, sob nitrogênio. Sec-butil litio (1.3M em cicloexano, 8,54 mL) é adicionado durante 20 min., mantendo a temperatura abaixo de -70°C. a mistura é agitada a -78°C por 2,5 h. lodeto de metila (0,5 mL) é adicionado e a mistura deixada aquecer a 15°C, durante 35 min. A reação é resfriada bruscamente com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e o produto é extraido com acetato de etila. O acetato de etila é lavado com salmoura, seco (MgSCU) , filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto, que é adicionalmente purificado por cromatografia de coluna em silica gel utilizando nheptano/acetato de etila (9:1) fornecendo um sólido branco.
Os compostos das estruturas 2 e 4 são preparados de D-prolina ou D-ácido piroglutâmico. Por exemplo, (R)2,2,2-trifluor-1-(pirrolidina-2-ila) etanol (Composto 2, esquema I, R3 = hidrogênio) é preparado por oxidação de Dprolinol (Composto 4, esquema 1, R3 = hidrogênio) para fornecer D-prolinaldeido (vide por exemplo, Smith e outros, March's Advanced Organic Chemistry, 6a edição, Wiley, NJ, 2007, pág. 1715-1728). O D-prolinaldeido resultante é reagido com CF3-TMS (trimetil(trifluorometila)-silano) para fornecer o (R) -2,2,2-trifluor-1-(pirrolidina-2-ila) etanol (vide, por exemplo, Prakash e outros, J. Am. Chem. Soc. 111:393, 1989).
2,2, 2-trifluor-1-1 ((2R,5R)-5-metil pirrolidina-2-
ila) etanol (composto 2, esquema I, R3 = metila) é
preparado por oxidação de ((2R,5R)-5-metil pirrolidina-2-
ila) metanol (Composto 4, esquema I, R metila) para
fornecer o aldeído resultante, (2R,5R)-5-metil pirrolidina2- carbaldeído (vide, por exemplo, Smith e outros, March's
Advanced Organic Chemistry, 6a ed., Wiley, NJ, 2007, pág.
83/271
1715-1728). O aldeído resultante é reagido com CF3-TMS (trimetil) (trifluorometil) silano) para fornecer 2,2,2triflúor-1-((2R,5R)-5-metil pirrolidin-2-ila) etanol (vide, por exemplo, Prakash e outros, J. Am. Chem. Soc. 111:393, 1989).
(R)-pirrolidina-2-il metanol (Composto 4, esquema I, R3 = hidrogênio) também é conhecido como D-prolinol, que é disponível da Sigma-Aldrich, Milwaukee, WI, no. Do cat. 81744. (R)-pirrolidin-2-il metanol é preparado por reduzir D-prolina com LiAIH4 (vide, Smith e outros, March's Advanced Organic Chemistry, 6a ed., Wiley, NJ, 2007, pág. 1805-1806; vide, também, Dei e outros, Bioorg. Med. Chem. 11: 3153-3164 (2003)).
((2R,5R)-5-metil pirrolidina-2-ila) metanol (composto 4, esquema I, R3 = metila) é preparado por proteger (R)- (-)-5-(hidróxi metila)-2- pirrolidinona (disponível da Sigma Aldrich, Milwaukee, WI, No. Do cat. 3663558) no átomo de nitrogênio com um grupo de proteção apropriado, como um grupo de proteção Boc, para fornecer, por exemplo, (2R,5R)-terc-butila-2-formila-5-metil pirrolidina-l-carboxilato (vide, por exemplo, Wuts e outros, Gren's Protective groups in Organic Synthesis, 4a ed., Wiley, NJ, 2007, pág. 725-727). O composto resultante é tratado com MeLi ou MeMgX, onde X é Cl ou Br (vide, por exemplo, Smith e outros, March's Advanced Organic Chemistry, 6a ed., Wiley, NJ, 2007, pág. 1300-1309), seguido por hidrogenação (vide, por exemplo, Smith e outros, March's Advanced Organic Chemistry, 6a ed., Wiley, NJ, 2007, pág. 1053-1062) e divagem do grupo de proteção de nitrogênio (vide, por exemplo, Wuts e outros, Green's Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed., Wiley, NJ 2007, pág. 727-735) para fornecer ((2R,5R)-5-metil pirrolidina-2-ila)-metanol.
84/271
Reação de acoplamento catalisada por paládio ou reação de deslocamento mediada por base dos compostos da estrutura 1 e derivados de pirrolina da Estrutura 2 fornecem produtos da Estrutura 3 em uma mistura de dois diastereômeros que são separados para fornecer produtos finais. Alternativamente, intermediários da Estrutura 5 são obtidos nas condições de reação similares utilizando Estrutura 4 e são oxidados pelos aldeidos da Estrutura 6. O tratamento dos aldeidos com TMS-CF3 seguido por separação dos diastereômeros leva a produtos finais da fórmula I (mostrada como estrutura 3 no Esquema I).
2. Preparação dos compostos da fórmula II
a. Esquema II - compostos da fórmula II onde R4 é
cf3
0 Esquema II descreve a preparação de compostos
da fórmula II onde R4 é CF3 (mostrado como estrutura 15 no Esquema II). No Esquema II, intermediários da estrutura 14 (R5 = Me, Et) são preparados do composto 12 por um método conhecido descrito em US 7.214.690, que é incorporado aqui na íntegra.
Esquema II
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O processo representado no Esquema II começa com a ciclização Knorr de um derivado de fenileno diamina, por exemplo, 5-cloro-l,3-fenileno diamina (estrutura 7), com um β-cetoéster, ou seu hidrato correspondente ou hemiacetal, por exemplo, 4,4,-trifluoroaceto acetato de etila, para fornecer o (1H)-quinolin-2-ona correspondente (vide Jones, Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Katritzky & Rees, eds., Pergamon, Nova York, vol. 2, capítulo 2.08, pág. 421426 (1984), cuja revelação é pelo presente incorporada a título de referência). A redução dos grupos de haleto pode ser obtida por redução química, com, por exemplo, um catalisador de metal, por exemplo, 10% Pd-C, em uma atmosfera de hidrogênio, para fornecer um composto da estrutura 8. A conversão do anel de anilina em um anel de fenol pode ser efetuada por tratamento da Estrutura 8 com um agente de diazotização, por exemplo, nitreto de sódio em ácido sulfúrico, para fornecer um composto da estrutura 9. Bromação do anel de fenol com um reagente de bromação, por exemplo, N-bromosuccinimida, na presença de uma base, por exemplo, diisopropil amina, proporciona um composto da estrutura 10 (vide, por exemplo, Fujisaki e outros, Bull. Chem. Soc. Jpn. 66:1576 - 1579 (1993), cuja revelação é pelo presente incorporada a título de referência.
A proteção seletiva do oxigênio fenólico pode ser obtida por tratamento da Estrutura 10 com um haleto de alquila, por exemplo, brometo de benzila, na presença de uma base, por exemplo, fluoreto de césio, para fornecer o éter correspondente. A proteção do anel de piridona com, por exemplo, iodeto de isopropila, mediado por uma base, por exemplo, fluoreto de césio, fornece o éter imino correspondente (Estrutura 11). A hidrólise seletiva do éter fenólico pode ser realizada por hidrólise acídica, com, por exemplo, uma mistura 1:1 de ácido metanossulfônico e ácido
86/271 acético, para fornecer um composto da estrutura 12.
O composto da estrutura 14 é preparado por alquilação do oxigênio fenólico da estrutura 12 por tratamento com um álcool amino protegido 13. por exemplo, (R)-N—t-boc-2-aminoalcan-l-ol (13, R5 = Me ou Et), é reagido com o composto da estrutura 12 sob condições Mitsunobu, por exemplo, trifenil fosfina e azodicarboxilato de diisopropila, na presença de uma base, por exemplo, Nmetil morfolina, para fornecer o produto Mitsunobu correspondente. A remoção do grupo de proteção t-butóxi carbonila pode ser realizada por hidrólise acidica, com, por exemplo, ácido trifluoroacético. O fechamento de amina ao haleto aromático pode ser obtido por tratamento com um metal de transição, por exemplo, Pd2(dba)3 na presença de um ligando, por exemplo, BINAP, e uma base, por exemplo, tbutóxido de sódio, para fornecer um composto da estrutura 14 (vide, Wagaw e outros, J. Am. Chem. Soc. 119:8451-8458 (1997) ) .
Alternativamente, o intermediário 14 é preparado por O-alquilação do composto 12 com um epóxido de trifluorometila quiral seguido por formação de acetato para fornecer o intermediário 16. Aminação catalisada por paládio de bromoarila 16 seguido por um intermediário de rendimento de ciclização intramolecular 15. N-alquilação de intermediários da Estrutura 14 com um epóxido de trifluorometila quiral seguido por hidrólise de ácido fornece produtos finais da fórmula II (estrutura 15 no Esquema II) em um modo estereosseletivo.
b. Esquema III - compostos da fórmula II onde R4 é Cl esquema III descreve a preparação dos compostos da fórmula II onde R4 é Cl (mostrado como Estrutura 20 no Esquema III). No Esquema III, o tratamento de 5-cloro-l,3
87/271 diamino benzeno (Alfa Aesar, Ward Hill, MA, no. Do cat. L06485) com malonato de etila seguido por hidrogenação para remover o 5-cloro e cloração com POCI3 fornecem intermediário 17. Diazotização seguida por hidrólise, bromination e formação de éter de isopropila fornecem o intermediário 18. O-alquilação do composto 18 seguido por uma reação de acoplamento de amino intramolecular fornece intermediários da estrutura 19. N-alquilação com um epóxido quiral seguido por uma hidrólise de ácido fornece produtos 10 finais da fórmula II onde R4 é Cl (estrutura 20 no esquema
III) .
EtO2C CO2Et nh2
2) Pd/C. H2
3) POCI3
Cl
N H
1) NaNO2
2) H2O*
3) NBS
4) IPri, CsF
3- Esquema IV - preparação dos compostos da fórmula III
O Esquema IV descreve a preparação dos compostos da fórmula III (mostrada como estrutura 20 no esquema IV).
88/271
No esquema IV, o tratamento de 5-cloro-l,3diamino benzeno (Alfa Aesar, Ward Hill, MA, no. Do cat. L06485) com malonato de etila seguido por hidrogenação para remover o 5-cloro e cloração com POCI3 fornecem 0 intermediário 17. Diazotização seguido por hidrólise, bromination, e formação de éter de isopropila forneceram o intermediário 18. O-alquilação do composto 18 seguido por uma reação de acoplamento de amino intramolecular fornece intermediários da estrutura 19. O tratamento dos intermediários 19 com TFA e boroidreto de sódio gera compostos da fórmula III (mostrado como estrutura 21 no esquema IV).
D. Certas indicações
A terapia com androgênio foi utilizada para tratar uma variedade de distúrbios masculinos como distúrbios reproduzidos e hipogonadismo masculino primário ou secundário. Diversos agonistas AR naturais ou sintéticos foram pesquisados para o tratamento de distúrbios musculoesqueléticos, como doença dos ossos, distúrbios hematopoiéticos, doença neuromuscular, doença reumatológica, doença de emaciação, e para terapia de reposição hormonal (HRT), como deficiência feminina de androgênio. Além disso, antagonistas de AR, como flutamida e bicalutamida, são utilizados para tratar câncer de próstata.
O progresso de terapia com androgênio foi limitado pela incapacidade de separar atividades androgênicas desejáveis de efeitos colaterais indesejáveis ou de limitar dose. Os avanços recentes no desenvolvimento de moduladores seletivos de receptor de androgênio (SARMs) que apresentam seletividade de tecido em direcionar o receptor de androgênio enquanto elimina efeitos colaterais indesejáveis (por exemplo, vide Negro-Vilar, A. JCE&M
89/271
54(10): 3459-62 (1999); Reid e outros, Investigational New Drugs 17:271-284 (1999). Por exemplo, o composto LG120907, um antagonista AR não esteroidal, foi mostrado, em ratos, como tendo efeitos antagonistas reduzidos sobre o eixo geométrico hipotalâmico e sobre libido (taxa reprodutiva) como comparado com outros antagonistas AR clinicamente utilizados, como Casodex, e foi caracterizado como um modulador seletivo de receptor de androgênio para o tratamento de câncer de próstata (por exemplo, vide Gao e outros, Pharmaceutical Research 23 (8): 1641-1658 (2006)).
Outros SARMs e usos dos mesmos foram identificados na
técnica (por exemplo, vide pedido de patente US número
US2007254875 e patentes US números 7 .301.026; 7.291.673;
7.288.553; 7. 268.232; 7.268.153; 7. 253.210; 7.217.720;
7.214.804; 7. 214.693; 7.214.690; 7. 205.437; 7.186.838;
7.026.500; 7. 022.870; 6.998.500; 6. 995.284; 6.960.474;
6.899.888; 6. 838.484; 6.569.896 e 6.492.554; Thevis e
outros, Rapid Commun Mass Spectrum. 21 (21) ; 3477-3486
(2007); Kilbourne e outros, Curr Opin Investig Drugs. 8(10): 821-829 (2007); Higuchi e outros, Biorog Med Chem Lett. 17(19): 5442-5446 (2007); Zhang e outros, J. Med. Chem. 50(16): 3857-3869 (2007); Gao e outros; Drug Discov. Today 12(5-6): 241-248 (2007); Omwancha e outros, Curr. Opin. Investig. Drugs 7(10): 873-881 (2006); Kazmin e outros, Mol Endocrinol. 20(6): 1201-1217 (2006); Segai e outros, Expert Opin Investig Drugs 15.(4): 377-387 (2006); Cadilla e outros, Curr Top Med Chem 6(3): 245-270 (2006); Chen e outros, Mol. Interv. 5(3): 173-188 (2005); Buijsman e outros, Curr. Med. Chem. 12(9): 1017-1075 (2005); Brown e outros, Endocrinology 145(12): 5417-5419 (2004); Chen e outros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 312(2): 546-553 (2005); Marhefka e outros, J. Med. Chem. 47(4): 993-998 (2004); e Yin e outros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 304(3): 1334-1340
90/271 (2003)).
Essa classe de ligandos demonstra melhores perfis de especificidade e farmacocinética do que outras terapias esteroidais. Em particular, SARMs não esteroidais apresentam beneficio terapêutico porém não apresentam os efeitos androgênicos associados a outras terapias esteroidais. Esses efeitos androgênicos adversos incluem manifestações como aumento de próstata, acne, repressão de colesterol de lipoproteina de alta densidade (HDL), hirsutismo, virilização e masculinização.
Os compostos fornecidos aqui são SARMs. Os compostos fornecidos aqui demonstram a capacidade de exibir sua atividade sobre o receptor de androgênio em um modo seletivo de tecido. Essa seletividade de tecido permite que os compostos fornecidos aqui funcionem como um agonista em alguns tecidos, enquanto não tem efeito ou mesmo um efeito antagonista em outros tecidos. A base molecular para essa atividade seletiva de tecido não é totalmente entendida. Sem ser limitado a nenhuma explicação especifica, ligandos específicos colocam receptores nucleares em estados de conformação diferentes. Esses estados determinam a capacidade de co-ativadores, co-repressores e outras proteínas serem recrutados pelo receptor nuclear. A combinação dos co-atividades diferentes de receptor nuclear, co-repressores e outras proteínas são os fatores de transcrição de gene que se pensa modularem os efeitos seletivos de tecido. Alguns dos SARMs exibem propriedades anabólicas agonísticas e propriedades androgênicas antagonísticas. Os compostos fornecidos aqui têm atividade de construção anabólica, como em músculo e osso, sem efeitos colaterais androgênicos indesejáveis na maioria dos outros tecidos, como próstata e glândulas sebáceas da pele.
91/271
Os compostos fornecidos aqui são moduladores seletivos de tecido do receptor de androgênio. Em um aspecto, os compostos fornecidos aqui podem ser utilizados para ativar a função do receptor de androgênio em um sujeito, e em particular ativar a função do receptor de androgênio em tecido de osso e/ou músculo e bloquear ou inibir (antagonizar) a função do receptor de androgênio na próstata de um indivíduo masculino ou no útero de um indivíduo feminino.
Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui apresentam atividade antagonista em tumores dependentes de hormônio enquanto não exibe atividade, ou em algumas modalidades atividade agonista, contra outros tecidos não tumores contendo o receptor de androgênio. Como descrito abaixo, esses SARMs podem ser utilizados para tratar diversas condições mediadas por receptor de androgênio, incluindo tratamento de tumores dependentes de hormônio contendo AR, como câncer de próstata, em pacientes por inibir o crescimento do tumor enquanto diminui efeitos colaterais como emaciação de músculo, caquexia, disfunção sexual como perda de libido, osteoporose e ginecomastia.
Os compostos fornecidos aqui exibem tipicamente afinidade de ligação micromolar ou submicromolar para o receptor de androgênio. Os compostos fornecidos aqui demonstram atividade agonista AR ou antagonista, como evidenciado por sua atividade em ensaios de antagonista e agonista AR padrão, como o ensaio de co-transfecção descrito aqui. Por exemplo, os compostos fornecidos aqui demonstram uma potência (EC50) de 1 μΜ ou menos no ensaio de co-transfecção descrito aqui. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui demonstram uma potência (EC50) de 100 nM ou menos. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui demonstram uma potência (EC50) de 50 nM ou
92/271 menos. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui demonstram uma potência (EC5q) de 10 nM ou menos. Os compostos fornecidos aqui também demonstram uma eficácia de 50% ou mais em um ensaio de agonista AR padrão. Os compostos fornecidos aqui são portanto úteis no tratamento de mamíferos que sofrem de distúrbios relacionados à função de receptor de androgênio. Quantidades terapeuticamente eficazes de um ou mais dos compostos fornecidos aqui, ou qualquer um dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são administradas ao sujeito, para tratar distúrbios relacionados a funções de receptor de androgênio, como deficiência de androgênio, distúrbios que podem ser melhorados por reposição de androgênio, ou que podem ser melhorados por substituição de androgênio, ou para tratar distúrbios que são responsivos a tratamento com um anti-androgênio. O tratamento é efetuado por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais de um dos compostos fornecidos aqui a um sujeito necessitando de tal tratamento. Além disso, esses compostos são úteis como ingredientes em composições farmacêuticas individualmente ou em combinação com outros agentes ativos.
Em certas modalidades, compostos e/ou composições fornecidas aqui são utilizadas para a prevenção, tratamento ou melhora de um ou mais dos sintomas de doenças ou distúrbios associados à atividade de receptor de androgênio. As doenças e distúrbios que são tratados incluem aqueles causados por deficiência de androgênio e/ou aqueles que podem ser melhorados por administração de androgênio, bem como aqueles cuja etiologia envolva hiperatividade de receptor de androgênio e/ou aqueles que possam ser melhorados por administração anti-androgênio.
Distúrbios, doenças ou condições que são causadas por deficiência ou hipoatividade de androgênio ou
93/271 subsensibilidade de receptor de androgênio, ou que podem ser melhorados por reposição de androgênio ou são responsivos a tratamento com um agonista de AR, incluem, porém não são limitados a, envelhecimento da pele; doença de Alzheimer; anemias, como por exemplo, anemia aplásica; anorexia; artrite, incluindo artrite inflamatória, artrite reumatóide, osteoartrite e gota; arteriosclerose; aterosclerose; doença de osso, incluindo doença metastática de osso; fratura ou dano a osso; como por acelerar reparo de fratura de osso e/ou estimulação de osteoblastos e/ou estimulação de remodelagem de osso e/ou estimulação de crescimento de cartilagem; osteogênese de extensão; massa, densidade ou crescimento ósseo reduzido; enfraquecimento do osso, como induzido por administração de glicocorticóide; dano musculoesquelético (por exemplo, nos idosos); caquexia; câncer, incluindo câncer de mama e osteosarcoma; disfunção cardíaca (por exemplo, associada à doença valvular, infarto de miocárdio, hipertrofia cardíaca ou insuficiência cardíaca congestiva), cardiomiopatia; efeitos colaterais catabólicos de glicocorticóides; doença de Crohn; retardo de crescimento com relação à doença de Crohn; síndrome de intestino short; síndrome de intestino irritável; doença de intestino inflamatório; colite ulcerativa; dano e declínio cognitivo; demência; perda de memória de curto prazo; contracepção (masculina e feminina) ; doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); bronquite crônica; função pulmonar diminuída; enfisema; diminuição de libido tanto em homens como em mulheres; depressão; nervosismo, irritabilidade e/ou tensão; energia mental reduzida e baixa auto-estima (por exemplo, motivação/positividade); dislipidemia; disfunção erétil; fraqueza; declínio funcional relacionado à idade (ARFD) nos idosos; deficiência de hormônio de crescimento;
94/271 distúrbios hematopoiéticos; reposição hormonal (masculina e feminina); hipercolesterolemia; hiperinsulinemia; hiperlipidemia; hipertensão; hiperandrogenemia; hipogonadismo (incluindo primário e secundário); hipotermia (incluindo hipotermia após anestesia); impotência; resistência a insulina; diabetes tipo 2; lipodistrofia (incluindo em sujeitos que estão em terapias contra AIDS ou HIV como inibidores de protease); menopausa masculina; síndrome metabólica (síndrome X); perda de resistência e/ou função muscular (por exemplo, nos idosos); distrofias musculares; perda muscular após cirurgia (por exemplo, reabilitação pós-cirúrgica); atrofia muscular (por exemplo, devido à inatividade física, repouso em leito ou condições de suportar peso reduzido como microgravidade); doenças neurodegenerativas; doença neuromuscular; contagem diminuída de plaquetas; distúrbios de agregação de plaquetas; obesidade; osteoporose; osteopenia; osteoporose induzida por glicocorticóide; osteocondro-displasias; doença periodontal; síndrome pré-menstrual; sintomas pósmenopausa em mulheres; síndrome de Reaven; doença reumatológica; sarcopenia; disfunção sexual masculina e feminina (por exemplo, disfunção erétil, impulso sexual diminuído, bem estar sexual, diminuição de libido); estatura baixa fisiológica, incluindo crianças com deficiência em hormônio de crescimento e estatura baixa associada a doença crônica e retardo de crescimento associado à obesidade; dano a dentes (como por aceleração de reparo ou crescimento de dentes); trombocitopenia; secura vaginal; vaginite atrófica; disfunção ventricular; emaciação, incluindo emaciação secundário a fraturas e emaciação com relação à doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença crônica de fígado, AIDS, imponderabilidade, caquexia de câncer, queimadura e recuperação de trauma,
95/271 estado catabólico crônico (por exemplo, coma, distúrbios de alimentação (por exemplo, anorexia), quimioterapia, esclerose múltipla ou outros distúrbios neurodegenerativos.
Os compostos fornecidos aqui que demonstram atividade agonista AR também podem ser utilizados para estimular liberação de hormônio de crescimento pulsátil; melhorar resistência óssea, resistência muscular e tônus; reduzir gordura subcutânea em um sujeito; aumentar a resistência/desempenho de músculo e osso; aumentar desempenho atlético; atenuar ou reverter respostas catabólicas de proteína após trauma (por exemplo, reversão do estado catabólico associado à cirurgia, insuficiência cardíaca congestiva, miopatia cardíaca, queimaduras, câncer, COPD); melhorar qualidade de sono e/ou corrigir hiposomatotropismo relativo de senescência devido a aumento elevado em sono REM e uma redução em latência REM; tratar níveis de testosterona diminuídos em relação à idade em homens; modificar perfil de lipídeo, e para terapia de substituição de hormônio, como deficiência de androgênio feminino e declínio de androgênio masculino.
SARMs podem agir com antagonistas em tecidos específicos, e desse modo também são úteis no tratamento de condições onde concentração ou atividade elevada de androgênio causa sintomas. Os compostos fornecidos aqui que demonstram antagonismo de AR podem ser utilizados para tratar condições cuja etiologia envolva hiperatividade de receptor de androgênio ou que sejam responsivos a tratamento com um antagonista de AR. Tais condições incluem, porém não são limitadas a, acantose nigricans, acne, hiperandrogenismo adrenal, alopecia androgenética (calvície de padrão masculino), adenomas e neoplasias da próstata (por exemplo, câncer metastático avançado da próstata), hiperplasia benigna da próstata, câncer (por
96/271 exemplo, câncer da mama, bexiga, endométrio, pulmão (câncer de pulmão de célula não pequena), pâncreas, próstata, incluindo câncer de próstata dependente de androgênio, e pele); bulimia nervosa; sindrome de fadiga crônica (CFS); mialgia crônica; sindrome de fadiga aguda; contracepção; neutralizar pré-eclâmpsia, eclampsia de gravidez e parto pré-termo; cicatrização retardada de ferimento; eritrocitose; diabetes gestacional; hirsutismo; hiperinsulinemia incluindo nesidioblastose; hiperandrogenismo; hipercortisolismo; sindrome de Cushing; hiperpilosidade; infertilidade; células de tumor maligno contendo o receptor de androgênio, como é o caso para cânceres de mama, cérebro, pele, ovário, bexiga, linfático, figado e rim; irregularidade menstruai; hiperandrogenismo de ovário; sindrome de ovário policistico; seborréia; distúrbios do sono; apneia de sono; e adiposidade visceral.
Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui têm uma atividade agonistica sobre tecido de osso e músculo, e têm um efeito antagonistico ou neutro sobre tecido de próstata. Em algumas modalidades, tais compostos são utilizados para tratar ou prevenir uma condição selecionada entre emaciação de músculo, caquexia, fraqueza, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, hipogonadismo e disfunção sexual.
Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui não têm efeito sobre músculo e/ou osso, e têm efeito neutro ou antagonistico sobre próstata. Em algumas modalidades, tais compostos são utilizados para tratar ou prevenir uma condição selecionada entre hiperplasia prostática benigna (BPH), câncer de próstata e disfunção sexual.
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1. emaciação de músculo
Emaciação de músculo está associado a patologias crônicas, neurológicas, genéticas ou infecciosas, doenças, distúrbios ou condições. Em algumas modalidades, a patologia, doença, distúrbio ou condição é crônica. Em algumas modalidades, a patologia, doença, distúrbio ou condição é genética. Em algumas modalidades, a patologia, doença, distúrbio ou condição é neurológica. Em algumas modalidades, a patologia, doença, distúrbio ou condição é infecciosa. Como descrito aqui, as patologias, doenças, condições ou distúrbios para os quais os compostos e composições fornecidos aqui são administrados são aqueles que direta ou indiretamente produzem perda de massa muscular, ou que resultam em um distúrbio de emaciação muscular.
Patologias, doenças, distúrbios ou condições infecciosas de emaciação muscular incluem síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS); queimaduras; caquexia como caquexia de AIDS, caquexia de câncer, e caquexia cardíaca; câncer; cardiomiopatia; insuficiência cardíaca ou renal crônica; doença pulmonar obstrutiva crônica (C OPD) ; denervação; diabetes; enfisema; insuficiência renal de estágio terminal; fraqueza; infecção por HIV; inatividade; lepra; má nutrição; atrofias musculares como Atrofia muscular pós-pólio (PPMA) ou atrofia muscular espinhalbulbar ligada por X (SBMA); distrofias musculares, como Distrofia Muscular Duchemie, distrofia miotônica, distrofia muscular de Becker (distrofia muscular pseudo-hipertrófica benigna), distrofia muscular de cintura-membro, distrofia muscular facioscapulohumeral (FSHD), distrofia muscular congênita, Distrofia muscular Oculofaringea (OPMD), distrofia muscular distai e distrofia muscular EmeryDreifuss; osteomalacia; doença renal; sarcopenia; sepse; e
98/271 tuberculose. Além disso, outras circunstâncias e condições são ligadas a e podem causar emaciação muscular. Essas incluem dor na parte inferior das costas crônica, idade avançada, lesão ao sistema nervoso central (CNS), lesão ao nervo periférico, lesão a cordão espinhal, lesão química, dano ao sistema nervoso central (CNS), microgravidade, dano ao nervo periférico, dano a cordão espinhal, dano químico, queimaduras, desuso, falta de condicionamento que ocorre quando um membro está imobilizado, hospitalização de longa duração devido à doença ou lesão e alcoolismo. Emaciação muscular, se deixado sem combater, pode ter consequências horríveis para a saúde. Por exemplo, as alterações que ocorrem durante emaciação muscular podem levar a um estado físico enfraquecido que é prejudicial à saúde de um indivíduo, resultando em suscetibilidade aumentada à infração e estado de desempenho ruim. Além disso, emaciação muscular é um preditor forte de morbidez e mortalidade em pacientes que sofrem de caquexia e AIDS.
Emaciação muscular devido a patologias infecciosas incluem distúrbios de emaciação muscular devido à infecção com vírus coxsackie, enterovirus, vírus de Epstein-Barr, herpes zoster, HIV, influenza, micobactéria, rickettsia, schistosoma, trichinella ou trypanosomes.
A perda de massa muscular que ocorre durante emaciação muscular pode ser caracterizada por quebra ou degradação de proteína muscular, como por catabolismo de proteína muscular. Catabolismo de proteína ocorre devido a uma taxa incomumente elevada de degradação de proteína, uma taxa incomumente baixa de síntese de proteína, ou uma combinação de ambos. Catabolismo ou depleção de proteína, quer causado por um grau elevado de degradação de proteína ou baixo grau de síntese de proteína, leva a uma diminuição em massa muscular e emaciação muscular.
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Emaciação muscular também está associado a idade avançada. Acredita-se que enfraquecimento geral em idosos se deve a emaciação muscular. À medida que o corpo envelhece, uma proporção crescente de músculo esquelético é substituída por tecido fibroso. O resultado é uma redução significativa em força desempenho e resistência muscular. Hospitalização de longa duração devido à doença ou lesão, ou desuso muscular que ocorre, por exemplo, quando um membro está imobilizado, também pode levar a emaciação muscular. Pacientes que sofrem lesões, doenças crônicas, queimaduras, trauma ou câncer, que ficam hospitalizados por longos períodos de tempo, apresentam frequentemente um emaciação muscular unilateral de longa duração.
A administração de esteróides anabólicos demonstrou a capacidade de aumentar peso e massa muscular em alguns pacientes com emaciação muscular, como em pacientes com câncer. Entretanto, a administração de esteróides anabólicos pode resultar em efeitos colaterais androgênicos indesejáveis, incluindo desenvolvido de pele oleosa ou acne, bem como masculinização em mulheres e estimulação de próstata em homens. SARMs demonstraram eficácia para atenuar emaciação muscular através de uma gama de distúrbios (por exemplo, vide Allen e outros Endocrine 32(1): 41-51 (2007); Lynch e outros, Pharmacology & Therapeutics 113(3): 461-487 (2007); Gao e outros, Endocrinology 146(11): 4887-4897 (2005); Lynch, Expert Opinion on Emerging Drugs 9(2): 345-361 (2004); publicação do pedido de patente US número 20060111441 e WO03049675). SARMs demonstram, genericamente atividade predominantemente anabólica em músculo e osso com efeitos androgênicos mínimos na maioria dos outros tecidos. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui são úteis para tratar emaciação muscular. Em algumas modalidades, os
100/271 compostos fornecidos aqui são úteis para tratar sarcopenia.
2. Resistência e tônus muscular
Agonistas de receptor de androgênio são conhecidos por terem um efeito benéfico sobre resistência e tônus muscular (por exemplo, vide Gao e outros,
Endocrinology 146 (11): 4887-4897 (2005), Jasuja e outros,
J. Clin. Endocrinol. Metab. 90(2): 855-863 (2005) e
Ferrando e outros, Am J. Physiol. Endocrinol. Metab. 282(3):E601-E607 (2002). A reposição de androgênio em homens saudáveis, hipogonadais resulta em ganhos em massa livre de gordura, tamanho de músculo e resistência voluntária máxima (por exemplo, vide Bhasin e outros, J. Endocrin. 170:27-38 (2001)). Desse modo, os compostos fornecidos aqui podem estimular crescimento muscular e podem ser utilizados para tratamento de sarcopenia e fragilidade. Em uma modalidade, um ou mais compostos da fórmula I, II ou III são utilizados para aumentar tônus muscular em um sujeito. Em outra modalidade, um ou mais compostos da fórmula I, II ou III são utilizados para aperfeiçoar a resistência muscular em um sujeito.
3. Osteoporose
Osteoporose é uma doença caracterizada por baixa massa óssea e deterioração estrutural de tecido ósseo levando à fragilidade óssea e suscetibilidade aumentada a fraturas do quadril, espinha, costelas e pulso. A perda de estrogênios ou androgênios causa um desequilíbrio entre ressorção e formação de osso por prolongar o tempo de vida de osteoclastos e encurtamento do tempo de vida de osteoblastos. A perda de androgênios também pode induzir à perda de osso por aumentar a taxa de remodelagem de osso (Lindberg e outros, Minerva Endocrinol. 30(1): 15-25 (2005)). Os efeitos benéficos de androgênios sobre osso em osteoporose pós-menopausa são descritos na arte (por
101/271 exemplo, vide Jofbauer e outros, Eur. J. Endocrinol. 140:271-286 (1999). Androgênios também desempenham um papel importante em metabolismo ósseo em homens (por exemplo, vide Anderson e outros Bone 18, 171-177 (1996). Compostos moduladores de receptor de androgênio também foram mostrados como melhorando a resistência óssea em um modelo de rato de osteoporose pós-menopausa (por exemplo, vide Martinborough e outros, J. Med. Chem. 50(21): 5049-5052 (2007)). Osteoporose pode resultar de privação de androgênio. Em uma modalidade, os compostos fornecidos aqui podem ativar a função do receptor de androgênio em um mamífero, e em particular ativar a função do receptor de androgênio em osso.
Os métodos para avaliar osteoporose e osteopenia são bem conhecidos na arte. Por exemplo, a densidade mineral óssea de um sujeito (BMD), medida por densitometria e expressa em g/cm2, é comparada com um valor normal que é a BMD média de adultos jovens combinados sexualmente em sua massa óssea de pico, fornecendo uma marcação-T. uma marcação de 0 significa que a BMD do sujeito é igual à norma para um adulto jovem saudável. Diferenças entre a BMD de um sujeito e aquela da norma de adulto jovem saudável são medidas em unidades de desvio padrão (SDs). Uma marcação-T entre +1 e -1 é considerada normal ou saudável. Uma marcação-T entre -1 e -2,5 indica baixa massa óssea e é indicativa de osteopenia. Uma marcação-T de -2,5 ou mais baixa é indicativa de osteoporose. À medida que o número de marcação-T se torna mais negativo, a gravidade da osteoporose aumenta.
Os compostos fornecidos aqui são úteis para o tratamento de osteoporose em mulheres e homens como uma monoterapia ou em combinação com inibidores de ressorção óssea, como bifosfonatos, estrogênios, SERMs, inibidores de
102/271 catepsina, antagonistas receptores de integrina ανβ3, calcitonina, e inibidores de bomba de próton. Também podem ser utilizados com agentes que estimulam formação de osso, como hormônio paratireóide ou análogos do mesmo.
Em uma modalidade, um composto fornecido aqui é administrado em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um agente de reforçar osso escolhido entre estrogênio e derivados de estrogênio, individualmente ou em combinação com progestina ou derivados de progestina; bifosfonatos; anti-estrogênios; moduladores seletivos de receptor de estrogênio (SERMs); antagonistas de receptor de integrina ανβ3, inibidores de catepsina, inibidores de bomba de próton; inibidores de PPARy; calcitonina; e osteoprotegerina.
Estrogênio e derivados de estrogênio exemplares incluem 17β-β3ύΓ3άίο1, estrona, estrogênio conjugado (PREMARIM®, estrogênio eqüino e 17β-βύίηί13 estradiol. Ο estrogênio ou derivado de estrogênio pode ser utilizado individualmente ou em combinação com uma progestina ou derivados de progestina. Derivados de progestina exemplares incluem noretindrona e acetato de medróxi-progesterona. Outros moduladores de receptor de estrogênio são conhecidos na arte (por exemplo, vide as patentes US números 7.151.196, 7.157.604, 7.138.426).
Compostos de bisfosfonato exemplares, que podem ser utilizados em combinação com um composto fornecido aqui incluem alendronato (vide as patentes US números 5.510.517, e 5.648.491), [(cicloeptil amino)-metileno]-bis-fosfonato (incadronato) (vide a patente US número 4.970.335); (diclorometileno)-bis-ácido fosfônico (ácido clodrônico) e o sal dissódico (clodronato) (vide Quimby e outros, J. Org. Chem. 32:4111-4114 (1967); (1-hidróxi-etilideno)-bis103/271 fosfonato (etidronato); [l-hidroxi-3-(metil pentil-amino) propilideno]-bis-fosfonato (ibandronato) (vide a patente US número 4.927.814), (6-amino-l-hidróxi-hexilideno)-bisfosfonato (neridronato); [3-(dimetil-amino)-1-hidróxipropilideno]-bis-fosfonato (olpadronato); (3-amino-lhidróxi-propilideno)-bis-fosfonato (pamidronato); [2-(2piridinil) etilideno]-bis-fosfonato (piridronato) (vide a patente US número 4.761.406); [l-hidróxi-2-(3piridinil)etilideno]-bis-fosfonato (tiludronato) (vide a patente US número 4.876.248); [l-hidróxi-2-(lH-imidazol-1ila)-etilideno]-bis-fosfonato (zoledronate); e [1-hidróxi2-imidazopiridina-(1,2-a)-3-iletilideno]-bis-fosfonato (minodronato). Em uma modalidade dos métodos e composições fornecidos aqui, o bisfosfonato é escolhido entre alendronato, clodronato, etidronato, ibandronato, incadronato, minodronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, piridronato, risedronato, tiludronato, zoledronato e misturas e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
SERMs, ou moduladores seletivos de receptor de estrogênio, são agentes conhecidos na arte para evitar perda óssea por inibir ressorção óssea através de vias que se acredita serem similares àquelas de estrogênios (por exemplo, vide Goldstein e outros, Human Reproduction Update 6:212-224 (2000); Lufkin e outros, Rheumatic Disease clinics of North America 27: 163-185 (2001), Chan, Semin Oncol. 29(3 suppl 11): 129-133 (2002); Jordan, Cancer Research 61:5683-5687 (2001) e Miller & Komm, Capítulo 15, Targeting the estrogen receptor with SERMs em Ann. Rep. Med. Chem. 36: 149-158 (2001)). SERMs exemplares incluem arzoxifeno, clomifeno, droloxifeno, enclomifeno, idoxifeno, lasofoxifeno, levormeloxifeno, nafoxidina, raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno, zuclomifeno e sais dos mesmos
104/271 (vide, por exemplo, as patentes US números 4.729.999, 4.894.373 e 5.393.763).
Antagonistas de receptor de integrina ανβ3 suprimem ressorção óssea e podem ser empregados em combinação com os SARMs fornecidos aqui para o tratamento de distúrbios ósseos incluindo osteoporose. Antagonistas do receptor de integrina ανβ3 são conhecidos na arte (por exemplo, vide as patentes US números 5.204.350, 5.217.994,
5.639.754, 5.710.159, 5.723.480, 5.741.796, 5.760.028,
5.773.644, 5.773.646, 5.780.426, 5.843.906, 5.852.210,
5.919.792, 5.925.655, 5.929.120, 5.952.281, 5.952.341,
5.981.546, 6.008.213, 6.017.925, 6.017.926, 6.028.223,
6.040.311, 6.066.648, 6.069.158, 6.048.861, 6.159.964,
6.489.333, 6.784.190, 7. 056.909, 7. 074.930 e 7. 153.762.
Catepsina é uma protease cisteina e é descrita nas patentes US números 5.501.969 e 5.736.357. Proteases cisteina, como catepsinas, são ligadas a diversas condições de doença, incluindo artrite, remodelagem óssea, inflamação e metástase de tumor. Inibidores de protease catepsina podem inibir ressorção óssea osteoclástica por inibir a degradação de fibras de colágeno e são desse modo úteis no tratamento de doenças de ressorção óssea, como osteoporose. Os exemplos de inibidores de catepsina são descritos em Deaton, Current topics in Medical Chemistry 5(16): 16391675 (2005); nas patentes US números 7.279.478, 7.279.472, 7.112.589 e 7.012.075 e em WO 01/49288 e WO 01/77073.
Inibidores de bomba de próton, como inibidores de ATPase vacuolar de osteoclasto, podem ser empregados juntamente com os SARMs fornecidos aqui. O próton ATPase encontrado na membrana apical do osteoclasto foi relatado como desempenhando um papel significativo no processo de ressorção óssea e é o alvo para o projeto de inibidores de ressoção óssea, desse modo úteis para o tratamento e
105/271 prevenção de osteoporose e doenças metabólicas relacionadas (por exemplo, vide Niikura, Drug News Perspect. 19(3): 13944 (2006), Visentin e outros. J. Clin Invest 106(2): 309318 (2000) e Niikura e outros, Br J of Pharmacology 142: 558-566 (2004)). Inibidores exemplares incluem bafilomicina Al, SB242784, FR167356, FR177995, FR202126, FR133605 e NiK12192 [4-(5,6-dicloro-lH-indol-2-ila)-3-etóxi-N-(2,2,6,6tetrametil-piperidina-4-ila)- benzamida] (Petrangolini e outros., J. Pharmacol. Exp. Ther 318 (3): 939-946 (2006).
Ativadores do receptor ativado por proliferador peroxisoma gama (PPARy) são conhecidos na arte inibem formação de célula semelhante à osteoclasto e ressorção óssea (Por exemplo, vide Okazaki e outros, Endocrinology 140: 5060-5065 (1999)). Ativadores de PPARy exemplares incluem as glitazonas, como ciglitazona, darglitazona, englitazona, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, e BRL 49653, tiazolidinedionas (vide, por exemplo, YkiJarvinem, New Engl J Med 351(11): 1106-1118 (2004), netoglitazona, 15-desoxi-Ai2/i4- prostaglandina J2 e análogos, derivados, e sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
Em uma modalidade, quantidades terapeuticamente eficazes de um composto da fórmula I, II ou III individualmente ou em combinação com outro agente ativo são administradas ao mamífero para tratar uma condição ou distúrbio selecionado entre osteoporose, osteopenia, osteoporose induzido por glicocorticóide e fratura de osso.
4. Doença de próstata e câncer de próstata
Os compostos fornecidos aqui podem ser utilizados para tratamento de doença de próstata, como câncer de próstata e hiperplasia prostática benigna (BPH). Em uma modalidade, os compostos fornecidos aqui podem bloquear ou
106/271 inibir (antagonizar) a função do receptor de androgênio na próstata de um indivíduo masculino.
Para câncer de próstata avançado, o tratamento padrão é bloqueio de receptor de androgênio, normalmente em combinação com superagonistas de LHRH, que suprime testosterona tanto adrenal como testicular. O raciocínio dessa abordagem é que câncer de próstata inicial normalmente depende de androgênios para crescimento. Pensase que o mecanismo de anti-androgênios clinicamente utilizados envolve bloqueio do AR por ligação ao mesmo e/ou por interferência com ligação do AR ao DNA. Antiandrogênios (antagonistas de receptor de androgênio) mostraram como sendo eficazes para o tratamento de câncer de próstata. Por exemplo, verificou-se que flutamida, bicalutamida e nilutamida bloqueiam totalmente ligação de AR ao DNA. Bicalutamida, um anti-androgênio não esteroidal, tem sido utilizado para combater câncer de próstata, e as propriedades e utilidade de bicalutamida como antiandrogênio são conhecidas na arte (por exemplo, vide Furr e outros, Urology 47 (suppl. IA): 13-25 (1996) e Kolvenbag e outros, Urology 47 (suppl. IA): 70-79 (1996)). Outros exemplos de anti-androgênio utilizados no tratamento de câncer de próstata são flutamida e nilutamida (por exemplo, vide a patente US número 7.018.993). As propriedades e utilidade desses anti-androgênio são conhecidas na arte (por exemplo, vide Neri, J. Drug. Develp. 1 (suppl) : 5-9 (1987), Neri e outros, Urology 34 (4 Suppl): 19-21 e 46-56 (1989), Neri e outros, J. Steroid Biochem. 6(6): 815-819 (1975), Neri e outros, Anticancer Res. ((1): 13-16 (1989), Jackson e outros, Anticancer Res. 27(3B): 1483-1488 (2007), Harris e outros, Expert Opin Investig Drugs 10(3): 493-510 (2001), Shen e outros, Endocrinology 141(5): 1699-1704 (2000), Harris e outros, Drugs and aging 3:9-25 (1993) e
107/271 patente US número 7.241.753). Modelos de animais para determinar a eficácia de compostos para tratamento de câncer de próstata são conhecidos na arte (por exemplo, vide a patente US número 7.053.263).
Em certas modalidades, compostos e/ou composições fornecidas aqui são terapeuticamente eficazes para tratar câncer de próstata. Em certas ocorrências, câncer de próstata depende de androgênios. Tal câncer de próstata dependente de androgênio é tipicamente sensível a tratamento por antagonistas de receptor de androgênio e/ou agonistas parciais de receptor de androgênio. Em certas modalidades, o câncer de próstata é câncer de próstata dependente de androgênio. Em certas modalidades, o câncer de próstata é câncer de próstata independente de androgênio. Em certas modalidades, o câncer de próstata é independente de androgênio, porém câncer de próstata dependente de receptor de androgênio.
Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui são moduladores de AR seletivos de tecido. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui são antagonistas AR seletivos de tecido. Os antagonistas de AR seletivos de tecido na próstata que não têm ação antagonistica em osso e músculo são conhecidos na técnica como sendo agentes úteis para o tratamento de câncer de próstata, individualmente ou como adjunto para terapia de privação de androgênio tradicional (vide, por exemplo, Stoch e outros, J. Clin. Endocrin. Metab. 86:2787-2791 (2001)). Desse modo, compostos fornecidos aqui que são antagonistas de AR seletivos de tecido na próstata que não têm ação antagonistica em osso e músculo são agentes úteis para o tratamento de câncer de próstata, quer individualmente ou como adjunto à terapia de privação de androgênio tradicional.
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5. Distúrbios e condições hematopoiéticas
Hematopoiese é um processo constante no qual células sanguíneas especializadas, como eritrócitos, linfócitos B e T, plaquetas, granulócitos, monócitos e macrófagos são gerados de células tronco hematopoiéticas. Diversas condições hematopoiéticas indesejáveis podem ocorrer em um sujeito. Essas incluem produção inadequada de, ou destruição aumentada de, plaquetas, hemácias ou leucócitos. Por exemplo, produção ou destruição inadequada de células sanguíneas ou plaquetas pode resultar em anemia aplásica, anemias refratárias, trombocitopenia púrpura idiopática, trombocitopenias imunes, leucemia, síndromes pré-leucemia e mielodisplásica, anemia megaloblástica e deficiência de plaqueta, distúrbios mieloproliferativos e uremia. Citocinas hematopoiéticas, como eritropoietina, foram utilizadas para tratar várias doenças que se originam de desequilíbrios entre degradação e reconstituição de células sanguíneas ou da geração de números inapropriados de certas células sanguíneas.
Androgênios são conhecidos na arte por estimular hipertrofia renal e produção de eritropoietina (EPO). Androgênios foram utilizados para tratar anemia causada por insuficiência renal crônica. Além disso, androgênios aumentam níveis de EPO de soro em pacientes anêmicos com anemia aplásica não severa e síndromes mielodisplásicas. Desse modo, os compostos moduladores de androgênio seletivo fornecidos aqui podem ser utilizados para tratar certos distúrbios hematopoiéticas incluindo anemia aplásica, anemias refratárias, trombocitopenia púrpura idiopática, trombocitopenias imunes, leucemia, síndromes mielodisplásica/pré-leucemia, anemia megaloblástica e deficiência de plaqueta, distúrbios mieloproliferativos e uremia. Em uma modalidade, um composto da fórmula I, II ou
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III é utilizado para aumentar o número de células sanguíneas, como hemácias e plaquetas em um sujeito.
6. Distúrbios e doenças neurodegenerativas
Os compostos descritos aqui podem ser utilizados no tratamento de doenças neurodegenerativas, como doença de Alzheimer. A arte ensina que androgênios e moduladores de receptor de androgênio seletivos podem ser úteis na prevenção do início ou retardar o avanço de doença de Alzhmeir em pacientes do sexo masculino (por exemplo, vide Fuller e outros, J. Alzheimer Dis. 12(2): 129-142 (2007)). É sabido na técnica que agonistas de receptor de androgênio têm valor terapêutico no tratamento de doenças neurodegenerativas como doença de Alzheimer (por exemplo, vide Hammond e outros, J. Neurochem. 77:1319-1326 (2001)). Agonistas de receptor de androgênio, como testosterona, foram mostrados como reduzindo secreção de peptídeos de βamilóide característicos de doença de Alzheimer e podem, portanto, ser utilizados no tratamento de doença de Alzheimer (Gouras e outros, Proc. Nat. Acad. Sei. USA 97: 1202-1205 (2000) ) . Agonistas de receptor de androgênio também foram mostrados como inibindo hiperfosforilação de proteínas envolvidas no avanço da doença de Alzheimer (por exemplo, vide Papasozomenos, Proc. Nat. Acad. Sei USA 99: 1140-1145 (2002)). Os estudos mostraram que apoE4 contribui para declínio cognitivo em doença de Alzheimer por reduzir níveis AR no cérebro, e que a estimulação de vias dependentes de AR pode reverter déficits cognitivos induzidos por apoE4 (por exemplo, vide Raber e outros, J. Neurosci. 22(12): 5204-5209 (2002). Desse modo, os compostos fornecidos aqui são úteis no tratamento de doença de Alzheimer e outros distúrbios neurodegenerativos. Adicionalmente, moduladores de receptor de androgênio podem ser úteis no tratamento de dano cognitivo (vide Pfankuch e
110/271 outros, Brain Res. 1053 (1-2): 88-96 (2005) e Wisniewski, Horm. Res. 58: 150-155 (2002)). Os estudos mostraram que declínio relacionado à idade em níveis de testosterona é associado à depressão e que testosterona foi útil no tratamento de depressão (por exemplo, vide Carnahan e outros, Drugs aging 21(6): 361-376 (2004). Por conseguinte, os compostos fornecidos aqui são úteis no tratamento de dano cognitivo e depressão.
7. Obesidade
Obesidade foi associada a alterações em secreção de androgênio, transporte, metabolismo e ação, com homens obesos exibindo uma diminuição de níveis de testosterona com peso corporal crescente e mulheres obesas, especialmente aquelas com obesidade abdominal, exibindo uma condição de hiperandrogenismo funcional (por exemplo, vide Pasquali, Fértil Steril 85(5): 1319-1340 (2006). Foi demonstrado na arte que administração de androgênio reduz gordura subcutânea e visceral em pacientes obesos (por exemplo, vide Lovejoy e outros, int. J. Obesity 19:614-624 (1995) e lovejoy e outros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 2198-2203 (1996)). Portanto, os SARMs fornecidos aqui podem ser benéficos no tratamento de obesidade. Em uma modalidade, os compostos fornecidos aqui que são agonistas de AR são utilizados para tratar um sujeito masculino com adiposidade abdominal. Em uma modalidade, os compostos fornecidos aqui que são antagonistas de AR são utilizados para tratar um sujeito feminino com obesidade abdominal.
8. Distúrbios de insulina e diabetes
Estudos in vivo mostraram que o receptor de androgênio desempenha um papel chave no desenvolvimento de resistência à insulina, que pode contribuir para o desenvolvimento de diabetes tipo 2 e doença cardiovascular (por exemplo, vide Lin e outros,
Diabetes 54(6): 1717-1725
111/271 (2005). Agonistas de receptor de androgênio também podem ter valor terapêutico contra sindrome metabólica (sindrome de resistência à insulina, sindrome X), particularmente em homens. Niveis baixos de testosterona livre e total em homens foram associados a diabetes tipo 2, obesidade visceral, resistência à insulina (hiperinsulinemia, dislipidemia) e sindrome metabólica (por exemplo, vide Laaksonen e outros, Diabetes Care 27(5): 1036-1041 (2004), Marin e outros, Obesity res. 1(4): 245-251 (1993) e Laaksonen e outros, Euro J. Endocrin 149:601 - 608 (2003) e, em mulheres, há uma correlação entre niveis de androgênio elevados e resistência à insulina (por exemplo, vide, Corbould, J. Endocrinol. 192(3): 585-594 (2007). Por conseguinte, os compostos fornecidos aqui podem ser utilizados para tratar resistência à insulina e diabetes tipo II.
9. Disfunção sexual
Testosterona é utilizado como tratamento para disfunção sexual em pacientes hipogonadais (Yassin e outros, World Journal of Urology 24:6: 639 (2006). É sabido na arte que deficiência de androgênio em mulheres é frequentemente clinicamente associado a uma perda de libido e energia (por exemplo, Arlt, Eur J. Endocrinol. 154(1): 111 (2006) e Rivera-Woll e outros, Human Reproduction Update 10(5): 421 (2004)). Niveis baixos de androgênio foram mostrados como contribuindo para o declínio em interesse sexual em muitas mulheres durante seus anos reprodutivos posteriores (Davis, Clin. Endocrinol. Metab. 84: 1886-1891 (1999)). Em experimentos clínicos, mulheres tratadas com o androgênio DHEA apresentaram aumento na freqüência de pensamentos sexuais, interesse, e satisfação em comparação com mulheres que tomam placebo (por exemplo, vide Arlt e outros, N. Engl. J. Med. 341: 1031-1020 (1999) e Miller, J.
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Clin. Endocrinol. Metab. 86:2395-2401 (2001)). A deficiência de androgênio em homens é relacionada à diminuição de libido (por exemplo, vide Fine, JAOA Supplement 1 vol. 104(1): S9-S15 (2004)). Também é sabido na arte que resposta erétil é central e perifericamente regulada por androgênios. Os estudos mostraram que o tratamento com testosterona impacta positivamente os tecidos do pênis envolvidos no mecanismo de ereção, e que deficiência de testosterona prejudica a capacidade erétil fisiológica e anatômica, que é reversível após reposição de androgênio (por exemplo, vide Gooren e outros, Asian Journal of Andrology 8(1): 3-9 (2006). Desse modo, os compostos fornecidos aqui podem ser úteis no tratamento de disfunção sexual. Por exemplo, os compostos fornecidos aqui são úteis para terapia de reposição hormonal em homens hipogonádicos (deficientes em androgênio).
Em uma modalidade, os compostos fornecidos aqui são úteis na ativação da função do receptor de androgênio em tecido ósseo e/ou muscular e bloqueio ou inibição da função do receptor de androgênio na próstata de um indivíduo masculino ou no útero de um indivíduo feminino.
Em uma modalidade, os compostos fornecidos aqui são utilizados para atenuar ou bloquear a função do receptor de androgênio na próstata de um indivíduo masculino ou no útero de um indivíduo feminino induzido por agonistas de AR sem afetar crescimento de pelos, pele ou cordas vocais. Em uma modalidade, os compostos fornecidos aqui são utilizados para ativar a função do receptor de androgênio em tecido ósseo e/ou muscular, porém não em órgãos que controlam níveis de lipídeo de sangue (por exemplo, o fígado).
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10. Condições inflamatórios
Moduladores de conhecidos na arte como condições artríticas ou exemplo, vide Cutolo e artríticas e distúrbios receptor de androgênio são sendo úteis no tratamento de distúrbios inflamatórios (por outros, Ann. N.Y. Acad. Sci.
966:131-142 (2002); Cutolo, Rheum Dis Clin. North Am 26(4): 881-895 (2000), Bijlsma e outros, Am J. Reprod. Immunol. 28 (34): 231-234 (1992); Jansson e outros, Arthritis Rheum.
44(9): 2168-2175 (2001); e Purdie, Br Med. Bull 56(3): 809823 (2000). Além disso, vide Merck Manual, 17a edição, pág. 449-451.)
Os compostos fornecidos aqui são também utilizados, individualmente ou em combinação, para tratar 15 ou evitar condições artríticas, como doença de Behcet, bursite, tendinite, doença de depósito de CPPD, síndrome de túnel de carpo, síndrome Ehlers-Danlos, fibromialgia, gota, artrite infecciosa, doença de intestino inflamatório, artrite juvenil, lupus eritematoso, doença de Lyme, 20 síndrome Marfan, miosite, osteoartrite, osteogênese imperfeita, osteonecrose, poliarterite, polimialgia reumática, artrite psoriática, fenômeno de Raynaud, síndrome de distrofia simpática de reflexo, síndrome de Reiter, artrite reumatóide, esclerodermia e síndrome de 25 Sjogren. São fornecidos aqui métodos para o tratamento ou prevenção de uma condição artrítica, o método incluindo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de quaisquer das fórmulas I, II ou III em uma quantidade eficaz para o tratamento ou prevenção de uma 30 condição artrítica ou um distúrbio inflamatório. Em uma modalidade, o método é para o tratamento ou prevenção de osteoartrite, que inclui administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de quaisquer das
114/271 fórmulas I, II ou III em uma quantidade eficaz para o tratamento ou prevenção de osteoartrite.
11. Modificação de perfil de lipideo
Doses elevadas de testosterona e outros esteróides anabólicos têm a capacidade de reduzir colesterol e reduzir HDL, frequentemente maiores do que 60%, 65%, 70%, 75% e 80%. Em uma modalidade, um composto da fórmula I, II ou III é utilizado para reduzir colesterol total, LDH, HDL, VLDL, e/ou triglicerideos. Em algumas modalidades, a administração de um composto da fórmula I, II ou III pode ser utilizada para reduzir níveis de colesterol total, LDL, VLDL, triglicerideos e/ou HDL, enquanto a razão de LDL/HDL permanece na faixa normal.
12. contracepção
Contracepção hormonal é conhecido na arte. Por exemplo, métodos contraceptivos masculinos hormonais fornecem proteção contra gravidez por intermédio de supressão ou inibição espermatogênica, genericamente pela supressão de gonadotropinas (por exemplo, vide Pasqualotto e outros, Ver. Hosp. Clin. Fac Med. São Paulo 58(5): 275283 (2003), Ly e outros, Hum Reprod. 20(6): 1733-1740 (2005), e Brady e outros, Hum. Reprod. 19(11): 2658-2667 (2004). Isso pode ser realizado por administração de um modulador de receptor de androgênio individualmente, ou em combinação com outros androgênios, como 19-nortestosterona, 7a-metila-19-nortestosterona (MENT) e 5adiidrotestosterona, ou administração de testosterona em combinação com um anti-androgênio (por exemplo, vide Turner e outros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 88(10): 4659-4667 (2003). Supressão mediada hormonalmente de ovulação em mulheres utilizando androgênios sintéticos é conhecida na arte, porém seu uso é limitado devido a efeitos adversos, incluindo ganho de peso, colesterol de lipoproteína de alta
115/271 densidade diminuída, e em alguns casos, crescimento de pelos faciais e acne (por exemplo, vide Johnson, Clin. Obstet Gynecol. 41: 405-421 (1998) e Sulak, Am J. Manag. Care 11:S492-S497 (2005). Os compostos de modulação seletiva de androgênio fornecidos aqui são úteis para fornecer contracepção enquanto minimiza efeitos colaterais adversos associados a androgênios esteroidais.
13. Condições pós-menopausa
Níveis reduzidos de testosterona em mulheres pósmenopausa são associados à perda de libido, atividade sexual diminuída, diminuição de sensações de bem estar físico e fadiga (por exemplo, vide Kingsberg J. Sex. Med. 4 Suppl. 3: 227-234 (2007). Os compostos revelados aqui podem apresentar agonismo de androgênio no sistema nervoso central e podem ser utilizados para tratar sintomas de vasomotor, como rubores, e outras condições pós-menopausa, e aumentar energia. Há evidência na técnica de que rubores diminuem em mulheres tratada com androgênios (por exemplo, vide Notelovitz, Mayo Clin. Proc. 79(4 suppl): S8-S13 (2004)). Antagonistas AR seletivos de tecido também podem tratar sindrome de ovário policístico em mulheres pósmenopausa (Eagleson e outros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 85: 4047-4052 (2000)). Em uma modalidade, um composto da fórmula I, II ou III é utilizado para tratar uma condição pós-menopausa em um sujeito feminino. Em uma modalidade, a condição pós-menopausa é selecionada entre rubores, perda de libido, diminuição de sensações de bem estar e fadiga. Em uma modalidade, um composto da fórmula I, II ou III é utilizada para tratar rubores em um sujeito feminino. Em uma modalidade, um composto da fórmula I, II ou III é utilizado para tratar distúrbio de desejo sexual hipoativo em um sujeito feminino pós-menopausa.
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E. Formulação de composições farmacêuticas
Os compostos da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas dos mesmos podem ser fornecidos como combinações com outros agentes terapêuticos ou em composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas fornecidas aqui incluem quantidades terapeuticamente eficazes de um ou mais dos moduladores de atividade de receptor de androgênio seletivos fornecidos aqui que são úteis na prevenção, tratamento ou melhora de um ou mais dos sintomas de doenças ou distúrbios associados à atividade de receptor de androgênio.
As composições incluem um ou mais compostos fornecidos aqui. As composições são formuladas em preparados farmacêuticos adequados como soluções, suspensões, tabletes, tabletes dispersáveis, pílulas, cápsulas, pós, formulações de liberação contínua ou elixires, para administração oral ou em soluções ou suspensões estéreis para administração parenteral, bem como preparado de adesivo transdérmico e inaladores de pó seco. Tipicamente, os compostos descritos acima são formulados em composições farmacêuticas utilizando técnicas e procedimentos bem conhecidos na arte (vide, por exemplo, Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage forms, 4a edição (1985), 126).
Em certas modalidades, uma composição farmacêutica incluindo um ou mais compostos fornecidos aqui é preparada utilizando técnicas conhecidas, incluindo, porém não limitados a, mistura, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, levigação, emulsificação, encapsulação, retenção ou processos de formação de tabletes.
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Nas composições, concentrações eficazes de um ou mais compostos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis é (são) misturados com um veículo farmacêutico apropriado. Os compostos podem ser derívatízados como os sais correspondentes, ésteres, ésteres ou éteres de enol, ácidos, bases, solvatos, hidratos ou pró-drogas antes da formulação, como descrito acima. As concentrações dos compostos nas composições são eficazes para distribuição de uma quantidade, após administração, que trata, evita, ou melhora um ou mais dos sintomas de doenças ou distúrbios associados à atividade de androgênio ou em que atividade de androgênio está envolvida.
Tipicamente, as composições são formuladas para administração de dosagem única. Para formular uma composição, a fração de peso de composto é dissolvida, suspensa, dispersa ou de outro modo misturada em um veículo selecionado em uma concentração eficaz de tal modo que a condição tratada é aliviada ou melhorada. Veículos farmacêuticos apropriados para administração dos compostos fornecidos aqui incluem quaisquer tais veículos conhecidos por aqueles versados na arte como sendo apropriados para o modo de administração específico.
Além disso, os compostos podem ser formulados como o ingrediente farmaceuticamente ativo único na composição ou podem ser combinados com outros ingredientes ativos. Suspensões lipossomais, incluindo lipossomas direcionadas ao tecido, como lipossomas direcionados ao tumor, também podem ser apropriadas como veículos farmaceuticamente aceitáveis. Esses podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos por aqueles versados na arte. Por exemplo, formulações de lipossoma podem ser preparadas como descrito na patente US número 4.522.811. Resumidamente, lipossomas como vesículas multilamelares
118/271 (MLV's) podem ser formadas por secagem de colina fosfatidila de ovo e serina de fosfatidila de cérebro (razão molar 7:3) no interior de um frasco. Uma solução de um composto fornecido aqui em solução salina tamponada com fosfato sem cátions divalentes (PBS) é adicionada e o frasco agitado até que o filme de lipideo seja disperso. As vesículas resultantes são lavadas para remover composto não encapsulado, peletizada por centrifugação e então suspensas novamente em PBS.
Um ou mais de um dos compostos fornecidos aqui é incluído no veículo farmaceuticamente aceitável em uma quantidade suficiente para exercer um efeito terapeuticamente útil na ausência de efeitos colaterais indesejáveis no sujeito tratado.
A concentração de um ou mais de um composto fornecido aqui na composição farmacêutica dependerá da absorção, inativação e taxas de excreção do composto, características físico-químicas do composto, programa de dosagem, e quantidade administrada bem como outros fatores conhecidos por aqueles versados na arte. Por exemplo, a quantidade que é distribuída é suficiente para melhorar um ou mais dos sintomas de doenças ou distúrbios associados à atividade de androgênio ou em que a atividade de androgênio está envolvida, como descrito aqui.
A quantidade eficaz de um composto fornecido aqui pode ser determinada por uma pessoa com conhecimentos comuns na arte, e inclui quantidades de dosagem exemplares para um mamífero de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg de peso corpóreo de composto ativo por dia, que pode ser administrado em uma dose única ou na forma de doses divididas individuais, como de 1 a 4 vezes por dia. Será entendido que o nível de dose específica e freqüência de dosagem para qualquer sujeito específico podem variar e
119/271 dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e extensão de ação daquele composto, espécie, idade, peso corpóreo, saúde em geral, sexo e dieta do sujeito, o modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de drogas, e gravidade da condição específica. Em algumas modalidades, a dosagem diária de um composto fornecido aqui pode variar em uma ampla gama de aproximadamente ou 0,01 a aproximadamente ou 1000 mg por humano adulto por dia. Por exemplo, dosagens podem variar de aproximadamente ou 0,1 a aproximadamente ou 200 mg/dia. Em algumas modalidades, a dosagem pode variar de 0,2 mg a 20 mg por dia. Em algumas modalidades, a dosagem pode vaiar de 0,5 mg a 10 mg por dia. Em algumas modalidades, a dosagem diária pode ser 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 1,25 mg, 1,5 mg, 1,75 mg, 2 mg, 2,25 mg, 2,5 mg, 2,75 mg, 3 mg, 3,2 5 mg, 3,5 mg, 3,7 5 mg, 4 mg, 4,25 mg, 4,5 mg, 4,75 mg, 5 mg, 5,25 mg, 5,5 mg, 5,75 mg, 6 mg, 6,25 mg,
6,5, mg, 6,75 mg, 7 mg, 7,25 mg, 7,5 mg, 7,75 mg, 8 mg,
8,25 mg, 8,5 mg, 8,75 mg, 9 mg, 9,25 mg, 9,5 mg, 9,75 mg, 10 mg. Para administração oral, as composições podem ser fornecidas na forma de dosagens unitárias como tabletes ou cápsulas ou líquidos incluindo de aproximadamente ou 0,01 a aproximadamente ou 1000 mg, como por exemplo, 0,01, 0,05, 0,075, 0,1, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 190, 200, 225, 250, 300, 400, 500, 750, 800, 850, 900, 950 e 1000 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao sujeito a ser tratado. Em algumas modalidades, as composições podem se fornecidas na forma de dosagens unitárias como tabletes ou cápsulas ou líquidos incluindo de aproximadamente 0, 0,01 a aproximadamente ou 1000 μρ, como por exemplo, 0,01, 0,05, 0,075, 0, 1 0,25,
120/271
0,5, 0,75, 1, 2,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 190, 200, 225, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 e 1000 microgramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao sujeito a ser tratado.
A composição farmacêutica incluindo um ou mais de um composto fornecido aqui pode ser administrada imediatamente ou pode ser dividida em diversas doses menores a serem administradas em intervalos de tempo. Entende-se que a dosagem precisa e duração de tratamento é uma função da doença sendo tratada e pode ser determinada empiricamente utilizando protocolos de teste conhecidos ou por extrapolação de dados de teste in vivo ou in vitro. Deve ser observado que a concentração e valores de dosagem também podem variar com a gravidade da condição a ser aliviada. Deve ser adicionalmente entendido que para qualquer sujeito especifico, regimes de dosagem específicos devem ser ajustados com o passar do tempo de acordo com a necessidade individual e a decisão profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições, e que as faixas de concentração expostas aqui são exemplares somente e não pretendem limitar o escopo ou prática dos compostos, composições, métodos e outro assunto fornecido aqui.
Derivados farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos, bases, ésteres e éteres de enol, sais, ésteres, hidratos, solvatos e formas de pró-droga. O derivado é selecionado de tal modo que suas propriedades farmacocinéticas são superiores ao composto neutro correspondente.
Desse modo, as concentrações ou quantidades eficazes de um ou mais dos compostos descritos aqui ou derivados farmaceuticamente aceitáveis ou pró-droga dos
121/271 mesmos são misturados com um veículo farmacêutico apropriado para administração sistêmica, tópica ou local para formar composições farmacêuticas. Um ou mais de um composto fornecido aqui é/são incluídos em uma quantidade eficaz para melhorar um ou mais sintomas de, ou para tratar ou evitar doenças ou distúrbios associados a atividade de receptor de androgênio ou em que a atividade de receptor de androgênio está envolvida, como descrito aqui. A concentração de um ou mais de um composto na composição dependerá da absorção, inativação, taxas de excreção do composto ativo, programa de dosagem, quantidade administrada, formulação específica bem como outros fatores conhecidos por aqueles versados na arte.
As composições pretendem ser administradas por uma via apropriada, incluindo por via oral na forma de cápsulas, tabletes, grânulos, pós ou formulações líquidas incluindo xaropes; por via parenteral, como por via subcutânea, intravenosa, intramuscular, com injeção interesternal ou técnicas de infusão (como suspensões ou soluções aquosas (aq.) ou não aquosas injetáveis estéreis); por via nasal, como por pulverização por inalação; por via tópica, como na forma de um creme ou ungüento; por via retal, como na forma de supositórios, lipossomal e localmente. As composições podem estar em forma líquida, semi-líquida ou sólida e serem formuladas em um modo apropriado para cada via de administração. Em certas modalidades, a administração da formulação inclui modos de administração parenteral e oral. Em uma modalidade, as composições são administradas por via oral.
Em certas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas aqui incluindo um ou mais compostos fornecidos aqui são um sólido (por exemplo, um pó, tablete, e/ou cápsula). Em certas dessas modalidades,
122/271 uma composição farmacêutica sólida incluindo um ou mais compostos fornecidos aqui é preparada utilizando ingredientes conhecidos na arte, incluindo, porém não limitados a, amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, gomas, lubrificantes, aglutinantes e agentes desintegrantes.
Em certas modalidades, uma composição farmacêutica incluindo um ou mais compostos fornecidos aqui é formulada como um preparado de depósito. Certos desses preparados de depósito são tipicamente de atuação mais longa do que preparados não depósito. Em certas modalidades, tais preparados são administrados por implante (por exemplo, subcutânea ou intramuscularmente) ou por injeção intramuscular. Em certas modalidades, preparados de depósito são preparados utilizando materiais poliméricos ou hidrofóbicos apropriados (por exemplo, uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de permuta de ion, ou como derivados escassamente solúveis, por exemplo, como um sal escassamente solúvel.
Em certas modalidades, uma composição farmacêutica incluindo um ou mais compostos fornecidos aqui inclui um sistema de distribuição. Os exemplos de sistemas de distribuição incluem, porém não são limitados, a lipossomas e emulsões. Certos sistemas de distribuição são úteis para preparar certas composições farmacêuticas incluindo aquelas incluindo compostos hidrofóbicos. Em certas modalidades, certos solventes orgânicos como sulfóxido de dimetila são utilizados.
Em certas modalidades, uma composição farmacêutica incluindo um ou mais compostos fornecidos aqui (ingrediente ativo) inclui uma ou mais moléculas de distribuição especificas de tecido projetadas para distribuir a composição farmacêutica para tecidos
123/271 específicos ou tipos de células. Por exemplo, em certas modalidades, composições farmacêuticas incluem lipossomas revestidas com um anticorpo específico de tecido.
Em certas modalidades, uma composição farmacêutica incluindo um ou mais compostos fornecidos aqui inclui um sistema co-solvente. Certos desses sistemas cosolventes incluem, por exemplo, álcool de benzila, um tensoativo não polar, um polímero orgânico miscível em água, e uma fase aquosa. Em certas modalidades, tais sistemas co-solventes são utilizados para compostos hidrofóbicos. Um exemplo não limitador de tal sistema cosolvente é o sistema co-solvente VPD, que é uma solução de etanol absoluto incluindo 3% peso/v de álcool de benzila, 8% peso/v do tensoativo não polar Polysorbate 80™, e 65% peso/ v de polietileno glicol 300. As proporções de tais sistemas co-solventes podem variar consideravelmente sem alterar significativamente sua solubilidade e características de toxicidade. Além disso, a identidade dos componentes co-solventes pode variar: por exemplo, outros tensoativos podem ser utilizados em vez de Polysorbate 80™; o tamanho de fração de polietileno glicol pode variar; outros polímeros biocompatíveis podem substituir polietileno glicol, por exemplo, polivinil pirrolidona; e outros açúcares ou polissacarídeos podem substituir dextrose.
Em certas modalidades, soluções ou suspensões utilizadas para aplicação parenteral, intradérmica, subcutânea ou tópica podem incluir quaisquer dos seguintes componentes: um diluente estéril, como água para injeção, solução salina, óleo fixo, polietileno glicol, glicerina, propileno glicol ou outro solvente sintético; agentes antimicrobianos, como álcool de benzila e metil parabens; antioxidantes, como ácido ascórbico e bissulfeto de sódio;
124/271 agentes quelantes, como etileno diamina- ácido tetraacético (EDTA), tampões, como acetatos, citratos e fosfatos; e agentes para o ajuste de tonicidade como cloreto de sódio ou dextrose. O preparado parenteral pode ser encerrado em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose única ou múltipla feitos de vidro, plástico ou outro material apropriado.
Em casos nos quais os compostos apresentam solubilidade insuficiente, métodos para solubilizar compostos podem ser utilizados. Tais métodos são conhecidos por aqueles com conhecimentos nessa arte, e incluem, porém não são limitados a, utilizar co-solventes, como sulfóxido de dimetila (DMSO), uso de tensoativos, como tensoativos que incluem derivados de polioxietileno de monolaurato de sorbitano, como TWEEN® ou tensoativos de polisorbato, ou dissolução em bicarbonato de sódio aquoso. Os derivados dos compostos, como pró-drogas dos compostos também podem ser utilizados na formulação de composições farmacêuticas eficazes.
Em certas modalidades, uma composição farmacêutica incluindo um ou mais compostos fornecidos aqui inclui um sistema de liberação continua. Um exemplo não limitador de tal sistema de liberação continua é uma matriz semipermeável de polímeros hidrofóbicos sólidos. Em certas modalidades, sistemas de liberação contínua podem, dependendo de sua natureza química, liberar compostos durante um período de horas, dias, semanas ou meses.
Em certas modalidades, após mistura ou adição do(s) composto(s), a mistura resultante pode ser uma solução, suspensão ou emulsão. Ά forma da mistura resultante depende de diversos fatores, incluindo o modo de administração pretendido e a solubilidade do composto no veículo selecionado. A concentração eficaz é suficiente
125/271 para melhorar os sintomas da doença, distúrbio ou condição tratada e pode ser empiricamente determinada.
As composições farmacêuticas são fornecidas para administração em humanos e animais em formas de dosagem unitária, como tabletes, cápsulas, pílulas, pós, grânulos, suspensões ou soluções parenterais estéreis, e suspensões ou soluções orais, e emulsões de óleo-água incluindo quantidades apropriadas dos compostos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os compostos farmaceuticamente ativos e derivados dos mesmos são tipicamente formulados e administrados em formas de dosagem unitária.
A composição pode incluir além de um ou mais de um composto fornecido aqui outros ingredientes, como porém não limitados a, um diluente como lactose, sacarose, fosfato de dicálcio, ou carbóxi metil celulose; um lubrificante, como estearato de magnésio, estearato de cálcio e talco; e um aglutinante como amido, gomas naturais, como goma acácia, gelatina, glicose, melado, polivinil pirrolidona, celuloses e derivados dos mesmos, povidona, crospovidonas e outros tais aglutinantes conhecidos por aqueles versados na técnica. Composições farmaceuticamente administráveis líquidas podem, por exemplo, ser preparadas por dissolver, dispersar, ou de outro modo misturar um composto ativo como definido acima, e adjuvantes farmacêuticos opcionais em um veículo, como por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, glicóis e etanol, para desse modo formar uma solução ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica a ser administrada também pode incluir quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas como agentes umectantes, agentes emulsificantes, ou agentes de solubilização, ou agentes de tamponamento de pH, por
126/271 exemplo, acetato ou citrato de sódio, ou derivados de ciclodextrina, monolaurato de sorbitano, acetato de sódio trietanol amina, oleato de trietanol amina. Os métodos efetivos de preparar tais formas de dosagem são conhecidos, ou serão evidentes, para aqueles versados nessa técnica; por exemplo, vide Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 15a edição (1975). A composição ou formulação a ser administrada, em qualquer caso, incluirá uma quantidade do composto ativo em uma quantidade suficiente para aliviar os sintomas do sujeito tratado.
Formas de dosagem ou composições podem ser preparadas para incluir um ou mais de um composto fornecido aqui na faixa de 0, 005% a 100% com o restante composto de veículo não tóxico. Para administração oral, uma composição não tóxica farmaceuticamente aceitável é formada pela incorporação de quaisquer dos excipientes normalmente empregados, como, por exemplo, tipos farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, derivados de celulose, croscarmelose de sódio, glicose, sacarose, carbonato de magnésio ou sacarina de sódio. Tais composições incluem soluções, suspensões, tabletes, cápsulas, pós e formulações de liberação continua, como, porém não limitados a, implantes e sistemas de distribuição microencapsulada, e polímeros biocompatíveis biodegradáveis como colágeno, acetato de vinil etileno, polianidridos, ácido poliglicólico, poliortoésteres, ácido poliláctico e outros. Os métodos para preparação dessas composições são conhecidos por aqueles versados na técnica. As composições consideradas podem incluir 0,001 - 100% de ingrediente ativo, em uma modalidade 0,1 - 85%, em outra modalidade 75 - 95%. Em algumas modalidades, as composições incluem 1 10% de ingrediente ativo. Em algumas modalidades, as
127/271 composições incluem 10-25% de ingrediente ativo. Em algumas modalidades, as composições incluem 15-35% de ingrediente ativo. Em algumas modalidades, as composições incluem 4060% de ingrediente ativo. Em algumas modalidades, as composições incluem 50-75% de ingrediente ativo. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo está presente em 1%, 2%,
3%, 4%, 5 %, 6% , 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%
16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%
28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%
40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%
52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%
64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%
76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%
88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99
ou 100%.
Em certas modalidades, os compostos podem ser administrados em uma forma apropriada para liberação imediata ou liberação estendida. A liberação imediata ou liberação estendida pode ser obtida com composições farmacêuticas apropriadas ou particularmente no caso de liberação estendida, com dispositivos como implantes subcutâneos ou bombas osmóticas. Composições exemplares para administração tópica incluem um veículo tópico como um óleo mineral gelificado com polietileno (por exemplo, PLASTIBASE®).
Em certas modalidades, os compostos fornecidos aqui utilizados nas composições farmacêuticas podem ser fornecidos como sais farmaceuticamente aceitáveis com contra-íons farmaceuticamente compatíveis. Sais farmaceuticamente compatíveis podem ser formados com muitos ácidos, incluindo, porém não limitados, a clorídrico, sulfúrico, acético, cítrico, ascórbico, butírico, láctico, tartárico, málico, fumárico succínico e valérico.
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Em certas modalidades, as composições farmacêuticas incluem um ou mais de um composto fornecido aqui em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em certas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para evitar, aliviar ou melhorar sintomas de uma doença ou prolongar a sobrevivência do sujeito sendo tratado. A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz está bem compreendida na capacidade daqueles versados na arte.
As composições podem incluir além de um ou mais de um composto fornecido aqui outros compostos ativos para obter combinações desejadas de propriedades. Os compostos fornecidos aqui ou derivados farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas dos mesmos como descrito aqui, também podem ser vantajosamente administrados para fins terapêuticos ou profiláticos juntamente com outro agente farmacológico conhecido na arte geral como sendo de valor no tratamento de uma ou mais das doenças ou condições médicas mencionadas acima, como doenças ou distúrbio associados à atividade de receptor de androgênio ou em que a atividade de receptor de androgênio está envolvida. Deve ser entendido que tal terapia de combinação constitui um aspecto adicional das composições e métodos de tratamento fornecidos aqui.
Em certas modalidades, uma composição farmacêutica incluindo um ou mais compostos fornecidos aqui é formulado como um pró-droga. Em certas modalidades, pródrogas são úteis porque são mais fáceis de administrar do que a forma ativa correspondente. Por exemplo, em certos casos, um pró-droga pode ser mais biodisponivel (por exemplo, através de administração oral) do que sua forma ativa correspondente. Em certos casos, um pró-droga pode ter solubilidade aperfeiçoada em comparação com a forma ativa correspondente. Em certas modalidades, um pró-droga é
129/271 um éster. Em certas modalidades, tais pró-drogas são menos solúveis em água do que a forma ativa correspondente. Em certos casos, tais pró-drogas possuem transmissão superior através de membranas de células, onde solubilidade de água é prejudicial à mobilidade. Em certas modalidades, o éster em tais pró-drogas é metabolicamente hidrolisado em ácido carboxílico. Em certas modalidades, um pró-droga inclui um peptideo curto (ácido de poliamino) ligado a um grupo de ácido. Em certas dessas modalidades, o peptideo é metabolisado para formar a forma ativa correspondente.
Em certas modalidades, uma composição farmacêutica incluindo um ou mais compostos fornecidos aqui é útil para tratar uma condição ou distúrbio em um mamífero, em particularmente em um sujeito humano. Vias de administração apropriadas incluem, porém não são limitadas a, oral, retal, transmucosa, intestinal, enteral, tópica, supositório, através de inalação, intratecal, intraventricular, intraperitoneal, intranasal, intraocular e parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular, intramedular, e subcutânea). Em certas modalidades, as composições farmacêuticas são administradas para obter exposições locais em vez de sistêmicas. Por exemplo, composições farmacêuticas podem ser injetadas diretamente na área de efeito desejado (por exemplo, na área renal ou cardíaca). Em certas modalidades nas quais a composição farmacêutica é administrada localmente, o regime de dosagem é ajustado para obter uma concentração local desejada de um composto fornecido aqui.
Em certas modalidades, uma composição farmacêutica incluindo um ou mais compostos fornecidos aqui é administrada na forma de uma unidade de dosagem (por exemplo, tablete, cápsula, pílula, injeção, bolo). Em certas modalidades, tais unidades de dosagem incluem um
130/271 modulador de receptor de androgênio seletivo fornecido aqui em uma dose de aproximadamente 0,01 μg/kg de peso corpóreo a aproximadamente ou 50 mg/kg de peso corpóreo. Em certas modalidades, tais unidades de dosagem incluem um modulador de receptor de androgênio seletivo em uma dose de aproximadamente 0,05 μς/kg de peso corpóreo a aproximadamente ou 40 mg/kg de peso corpóreo. Em certas modalidades, tais unidades de dosagem incluem um modulador de receptor de androgênio seletivo em uma dose de aproximadamente 0,1 μρ/kg de peso corpóreo a aproximadamente ou 30 mg/kg de peso corpóreo. Em certas modalidades, tais unidades de dosagem incluem um modulador de receptor de androgênio seletivo em uma dose de aproximadamente 0,5 μς/kg de peso corpóreo a aproximadamente ou 25 mg/kg de peso corpóreo. Em certas modalidades, tais unidades de dosagem incluem um modulador de receptor de androgênio seletivo em uma dose de aproximadamente 1 μg/kg de peso corpóreo a aproximadamente ou 20 mg/kg de peso corpóreo. Em certas modalidades, tais unidades de dosagem incluem um modulador de receptor de androgênio seletivo em uma dose de aproximadamente 2 μρ/kg de peso corpóreo a aproximadamente ou 15 mg/kg de peso corpóreo. Em certas modalidades, tais unidades de dosagem incluem um modulador de receptor de androgênio seletivo em uma dose de aproximadamente 10 μg/kg de peso corpóreo a aproximadamente ou 5 mg/kg de peso corpóreo. Em certas modalidades, tais unidades de dosagem incluem um modulador de receptor de androgênio seletivo em uma dose de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corpóreo a aproximadamente ou 1 mg/kg de peso corpóreo. Em certas modalidades, tais unidades de dosagem incluem um modulador de receptor de androgênio seletivo em uma dose de
131/271 aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corpóreo a aproximadamente ou 0,1 mg/kg de peso corpóreo.
Em certas modalidades, tais unidades de dosagem incluem um modulador de receptor de androgênio seletivo em uma dose de aproximadamente 0,001 μg/kg de peso corpóreo a aproximadamente ou 100 pg/kg de peso corpóreo. Em certas modalidades, tais unidades de dosagem incluem um modulador de receptor de androgênio seletivo em uma dose de aproximadamente 0,01 μg/kg de peso corpóreo a aproximadamente ou 10 μς/Κ,ς de peso corpóreo. Em certas modalidades, tais unidades de dosagem incluem um modulador de receptor de androgênio seletivo em uma dose de aproximadamente 0,1 μς/kg de peso corpóreo a aproximadamente ou 1 μρ/kg de peso corpóreo. Um peso corpóreo de adulto médio aproximado é 70 kg. Desse modo, para um adulto de peso corpóreo médio, uma dose de 0,1 μς/kg de peso corpóreo é equivalente a 7 μς, uma dose de 1 μς/kg de peso corpóreo é equivalente a 7 0 μς, uma dose de 10 μς/kg de peso corpóreo é equivalente a 700 μς ou 0,7 mg e uma dose de 0,1 mg/kg de peso corpóreo é equivalente a 7 mg.
Em certas modalidades, composições farmacêuticas são administradas como necessário, uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia, ou quatro ou mais vezes por dia. É reconhecido por aqueles versados na arte que a dose específica, freqüência e duração de administração depende de diversos fatores, incluindo, sem limitação, a atividade biológica desejada, a condição do sujeito, e tolerância para a composição farmacêutica.
Em certas modalidades, uma composição farmacêutica fornecida aqui é administrada por um período de terapia contínua. Por exemplo, uma composição
132/271 farmacêutica fornecida aqui pode ser administrada durante um período de dias, semanas, meses ou anos.
A quantidade de dosagem, intervalo entre doses, e duração de tratamento podem ser ajustados para obter um efeito desejado. Em certas modalidades, a quantidade de dosagem e intervalo entre doses são ajustadas para manter uma concentração desejada de composto em um sujeito. Por exemplo, em certas modalidades, quantidade de dosagem e intervalo entre doses são ajustados para fornecer concentração de plasma de um composto fornecido aqui em uma quantidade suficiente para obter um efeito desejado. Em certas dessas modalidades a concentração de plasma é mantida acima da concentração mínima efetiva (MEC). Em certas modalidades, composições farmacêuticas fornecidas aqui são administradas com um regime de dosagem projetado para manter uma concentração acima de MEC por 10 -90% do tempo, entre 30-90% do tempo, ou entre 50-90% do tempo.
1. Composições para administração oral
Em certas modalidades, formas de dosagem farmacêutica orais são sólidas, em gel ou líquidas. As formas de dosagem sólidas são tabletes, cápsulas, grânulos, e pós a granel. Os tipos de tabletes orais incluem tabletes e pastilhas mastigáveis, comprimidas que podem ser revestidas de modo entérico, revestidas com açúcar ou revestidas com película. As cápsulas podem ser cápsulas de gelatina dura ou macia, enquanto os grânulos e pós podem ser fornecidos em forma não efervescente ou efervescente com a combinação de outros ingredientes conhecidos por aqueles versados na arte.
Em certas modalidades, as formulações são formas de dosagem sólidas, como cápsulas ou tabletes. Os tabletes, pílulas, cápsulas, trociscos e outras formas de dosagem sólidas podem incluir quaisquer dos seguintes ingredientes,
133/271 ou compostos de natureza similar: um aglutinante; um diluente; um agente desintegrante; um lubrificante; um deslizante; um agente edulcorante; e um agente aromatizante.
Em certas modalidades, as composições farmacêuticas para administração oral são cápsulas de encaixe por empurrar feitas de gelatina. Certas dessas cápsulas encaixe por empurrar incluem um ou mais compostos fornecidos aqui em mistura com uma ou mais cargas como lactose, aglutinantes como amidos, e/ou lubrificantes como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizadores. Em certas modalidades, composições farmacêuticas para administração oral são cápsulas vedadas, macias feitas de gelatina e plastificante, como glicerol ou sorbitol. Em certas cápsulas macias, um ou mais compostos fornecidos são dissolvidos ou suspensos em líquidos apropriados, como óleos graxos, parafina líquida, ou polietileno glicóis líquidos. Além disso, estabilizadores podem ser adicionados.
Em certas modalidades, composições farmacêuticas são preparadas para administração bucal. Certas dessas composições farmacêuticas são tabletes ou pastilhas formuladas em modo convencional. Em algumas modalidades, as composições são formuladas como filmes dissolvíveis, como aqueles feitos com pululano ou descritas na arte (por exemplo, vide as patentes US números 6.596.298, 7.067.116, 7.182.964 e 7.241.411).
Os exemplos de aglutinantes para uso nas composições fornecidas aqui incluem celulose microcristalina, goma tragacanto, solução de glicose, goma arábica, solução de gelatina, sacarose e pasta de amido. Lubrificantes incluem talco, amido, estearato de magnésio ou cálcio, licopódio e ácido esteárico. Diluentes incluem,
134/271 por exemplo, lactose, sacarose, amido, caulim, sal, manitol e fosfato de dicálcio. Deslizantes incluem, porém não sã limitados a, dióxido de silício coloidal. Agentes desintegrantes incluem sódio de croscarmelose, glicolato de amido de sódio, ácido algínico, alginato de sódio, amido de milho, amido de batata, bentonita, metil celulose, agar e carboxi metil celulose. Agentes de coloração incluem, por exemplo, quaisquer dos corantes C e FD solúveis em água certificados e aprovados, misturas dos mesmos; e corantes C e FD insolúveis em água suspensos em hidrato de alumina. Agentes edulcorantes incluem sacarose, lactose, manitol, xilitol e agentes edulcorantes artificiais como sacarina. Agentes aromatizantes incluem aromas naturais extraídos de plantas como frutas e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação agradável, como, porém não limitado a hortelã pimenta e salicilato de metila, incluindo aromas naturais e artificiais secos por pulverização. Agentes umectantes incluem monoestearato de propileno glicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietileno glicol e éter laural de polioxietileno. Revestimentos entéricos incluem ácidos graxos, gorduras, ceras, goma laca, goma laca com amônia e ftalatos de acetato de celulose. Revestimentos de filme incluem hidróxi etil celulose, carboxi metil celulose de sódio, polietileno glicol 4000 e ftalato de acetato de celulose.
Se administração oral for desejada, o composto pode ser fornecido em uma composição que protege a mesma contra ambiente acídico do estômago. Por exemplo, a composição pode ser formulada em um revestimento entérico que mantém sua integridade no estômago e libera o composto ativo no intestino. A composição também pode ser formulada em combinação com um antiácido ou outro tal ingrediente.
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Quando a forma de unidade de dosagem é uma cápsula, pode incluir, além do material do tipo acima, um veículo liquido como óleo graxo. Além disso, formas de unidade de dosagem podem incluir vários outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos de açúcar e outros agentes entéricos. Os compostos também podem ser administrados como um componente de um elixir, suspensão, xarope, wafer, pulverização ou goma de mascar. Um xarope pode incluir, além dos compostos ativos, sacarose como agente edulcorante e certos conservantes, corantes e substâncias colorantes e aromas.
Os materiais ativos também podem ser misturados com outros materiais ativos que não prejudicam a ação desejada, ou com materiais que suplementam a ação desejada, como antiácidos, bloqueadores de H2 (redutores de ácido) e diuréticos.
Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluídos em tabletes são aglutinantes, lubrificantes, diluentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes e agentes umectantes. Tabletes revestidos entéricos, devido ao revestimento entérico, resistem à ação do ácido do estômago e dissolvem ou desintegram nos intestinos alcalinos ou neutros. Tabletes revestidos com açúcar são tabletes comprimidos aos quais diferentes camadas de substâncias farmaceuticamente aceitáveis são aplicadas. Tabletes revestidos com filme são tabletes comprimidos que foram revestidos com um polímero ou outro revestimento apropriado. Tabletes comprimidos múltiplos são tabletes comprimidos feitos por mais de um ciclo de compressão utilizando as substâncias farmaceuticamente aceitáveis anteriormente mencionadas. Agentes de coloração também podem ser utilizados nas formas de dosagem acima.
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Agentes aromatizantes e edulcorantes são utilizados em tabletes comprimidos, revestidos com açúcar, tabletes mastigáveis e comprimidos múltiplos. Agentes aromatizantes e edulcorantes são especialmente úteis na formação de tabletes e pastilhas mastigáveis.
Formas de dosagem oral liquida incluem soluções aquosas, emulsões, suspensões, soluções e/ou suspensões reconstituídas de grânulos não efervescentes e preparados efervescentes reconstituídos de grânulos efervescentes. Soluções aquosas incluem, por exemplo, elixires e xaropes. Emulsões são óleo em água ou água em óleo.
Elixires são preparados hidroalcoólicos com edulcorante, claros. Veículos farmaceuticamente aceitáveis utilizados em elixires incluem solventes. Xaropes são soluções aquosas concentradas de um açúcar, por exemplo, sacarose, e podem incluir um conservante. Uma emulsão é um sistema de duas fases no qual um líquido é disperso na forma de pequenos glóbulos por todo outro líquido. Veículos farmaceuticamente aceitáveis utilizados em emulsões são líquidos não aquosos, agentes emulsificantes e conservantes. Suspensões utilizam agentes de suspensão farmaceuticamente aceitáveis e conservantes. Substâncias farmaceuticamente aceitáveis utilizados em grânulos não efervescentes a serem reconstituídos em uma forma de dosagem oral líquida, incluem diluentes, edulcorantes e agentes umectantes. Substâncias farmaceuticamente aceitáveis utilizadas em grânulos efervescentes, a serem reconstituídos em uma forma de dosagem oral líquida, incluem ácidos orgânicos e uma fonte de dióxido de carbono. Agentes de coloração e aromatizantes são utilizados em todas as formas de dosagem acima.
Solventes incluem glicerina, sorbitol, álcool etílico e xarope. Os exemplos de conservantes incluem
137/271 ;í glicerina, metila e propil paraben, ácido benzóico, benzoato de sódio e álcool. Os exemplos de líquidos não aquosos utilizados em emulsões incluem óleo mineral e óleo de semente de algodão. Os exemplos de agentes emulsificantes incluem gelatina, goma arábica, goma tragacanto, goma xantana, alginato propileno glicol, bentonita e tensoativos como monooleato de sorbitano de polioxietileno. Agentes de suspensão incluem goma xantana, carbóxi metil celulose de sódio, pectina, tragacanto, Veegum e acácia. Diluentes incluem lactose e sacarose. Agentes edulcorantes incluem sacarose, xaropes, glicerina e agentes edulcorantes artificiais como sacarina. Agentes umectantes incluem monoestearato de propileno glicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietileno glicol e éter de polioxietileno laurila. Ácidos orgânicos incluem ácido cítrico e tartárico. Fontes de dióxido de carbono incluem bicarbonato de sódio e carbonato de sódio. Agentes de coloração incluem quaisquer dos corantes C e FD solúveis em água certificados e aprovados e misturas dos mesmos. Agentes aromatizantes incluem aromas naturais extraídos de plantas como frutas e misturas sintéticas de compostos que produzem uma sensação de sabor agradável.
Para uma forma de dosagem sólida, a solução ou suspensão, por exemplo, em carbonato de propileno, óleos vegetais ou triglicerideos, pode ser encapsulada em uma cápsula de gelatina. Tais soluções, e a preparação e encapsulação das mesmas, são reveladas nas patentes US números 4.328.245; 4.409.239 e 4.410.545. Para uma forma de dosagem líquida, a solução, pro exemplo, em um polietileno glicol, pode ser diluída com uma quantidade suficiente de um veículo líquido farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água, para ser facilmente medido para administração.
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Alternativamente, formulações orais liquidas ou semi-sólidas podem ser preparadas por dissolução ou dispersão do composto ativo ou sal em óleos vegetais, glicóis, triglicerideos, ésteres de propileno glicol (por exemplo, carbonato de propileno) e outros veículos, e encapsular essas soluções ou suspensões em invólucros de cápsula de gelatina dura ou macia. Outras formulações úteis incluem aquelas expostas nas patentes US números Re 28.819 e 4.358.603. Resumidamente, tais formulações incluem, porém são limitadas a, aquelas incluindo um composto fornecido aqui, um mono- ou polialquileno glicol dialquilado, incluindo porém não limitado a, 1,2-dimetóxi-metano, diglima, triglima, tetraglima, polietileno glicol-350 dimetil éter, polietileno glicol-550-dimetí1 éter, polietileno glícol-7 50-dimetí 1 éter em que 350, 550 e 750 se referem ao peso molecular médio aproximado do polietileno glicol, e um ou mais antioxidantes, como hidróxi tolueno butilado (BHT), hidróxi anisol butilado (BHA), gaiato de propila, vitamina E, hidroquinona, hidróxi cumarinas, etanol amina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, ácido tiodipropiônico e seus ésteres e ditiocarbamatos.
Outras formulações incluem, porém não são limitadas a, soluções alcoólicas aquosas incluindo um acetal farmaceuticamente aceitável. Álcoois utilizados nessas formulações são quaisquer solventes miscíveis em água farmaceuticamente aceitáveis tendo um ou mais grupos de hidroxila, incluindo, porém não limitados a, propileno glicol e etanol. Acetais incluem, porém não são limitados a, acetais de di(alquila inferior) de aldeídos de alquila inferior como acetal de dietila acetaldeído.
Em todas as modalidades, formulações de tabletes e cápsulas podem ser revestidas como sabido por aqueles com
139/271 conhecimentos na técnica para modificar ou manter a dissolução do ingrediente ativo. Desse modo, por exemplo, podem ser revestidos com um revestimento entericamente digerível convencional, como salicilato de fenila, ceras e ftalato de acetato de celulose.
Composições exemplares podem incluir diluentes de dissolução rápida como manitol, lactose, sacarose e/ou ciclodextrinas. Também podem ser incluídos em tais formulações excipientes com elevado peso molecular como celuloses e celuloses microcristalinas (AVICEL®) ou polietileno glicóis (PEG); um excipiente para auxiliar a adesão de mucosa como hidróxi propil celulose (HPC); hidróxi propil metil celulose (HPMC), carbóxi metil celulose de sódio (SCMC); e/ou copolímero de anidrido maléico (por exemplo, GANTREZ®) e agentes para controlar a liberação como copolímero poliacrílico (por exemplo, CARBOPOL 934®). Lubrificantes deslizantes, aromas, agentes de coloração e estabilizadores também podem ser adicionados para facilidade de fabricação e uso.
Em certas dessas modalidades, uma composição farmacêutica para administração oral é formulada por combinar um ou mais compostos fornecidos aqui com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Certos desses veículos permitem que compostos fornecidos aqui sejam formulados em formas de dosagem, como tabletes, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, pastas e suspensões, para ingestão oral por um sujeito. Em certas modalidades, composições farmacêuticas para uso oral são obtidas por misturar um ou mais compostos fornecidos aqui e um ou mais excipiente sólido. Excipientes apropriados incluem, porém não são limitados a, cargas, como açucares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparados de celulose como, por exemplo, amido de milho,
140/271 amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metil celulose, hidróxi propil metil celulose, carbóxi metil celulose de sódio, e/ou polivinil pirrolidiona (PVP). Em certas modalidades, tal mistura é opcionalmente triturada e meios auxiliares são opcionalmente adicionados. Em certas modalidades, composições farmacêuticas são formadas para obter tabletes ou núcleos de drágea. Em certas modalidades, agentes desintegrantes (por exemplo, polivinil pirrolidona reticulada, agar, ou ácido alginico ou um sal do mesmo, como alginato de sódio) são adicionados.
Em certas modalidades, núcleos de drágea são fornecidos com revestimentos. Em certas dessas modalidades, soluções de açúcar concentrada podem ser utilizadas, que podem incluir opcionalmente goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, carbopol gel, polietileno glicol, e/ou dióxido
de titânio , soluções de laca, e solventes orgânicos
apropriados ou misturas de solvente. Corantes ou pigmentos
podem ser adicionados a tabletes ou revestimentos de
drágea.
Em certas modalidades, um regime de dosagem diária para um sujeito inclui uma dose oral entre 0,1 ug e 2000 mg de um composto fornecido aqui. Em certas modalidades, um regime de dosagem diária para um sujeito inclui uma dose oral entre 1 ug e 500 mg de um composto fornecido aqui. Em certas modalidades, um regime de dosagem diária para um sujeito inclui uma dose oral entre 10 ug e 100 mg de um composto fornecido aqui. Em certas modalidades, um regime de dosagem diária para um sujeito
inclui uma dose oral selecionada entre 0,01 , 0,05, 0, 075,
0,1, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6 , 7, 8, 9, 10,
15, 20, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 190, 200, 225,
250, 300, 400, 500, 750, 800, 850, 900, , 950 e 1000
141/271 miligramas de um composto fornecido na presente invenção. Em certas modalidades, um regime de dosagem diária é administrado como uma dose diária única. Em certas modalidades, um regime de dosagem diária é administrado como duas, três, quatro ou mais do que quatro doses.
2. Injetáveis, soluções e emulsões
Em certas modalidades, a composição farmacêutica é preparada para administração por transmucosa. Em certas dessas modalidades penetrantes apropriados para a barreira a ser permeada são utilizados na formulação. Tais penetrantes são genericamente conhecidos na arte.
A administração parenteral, genericamente caracterizada por injeção, quer subcutânea, intramuscular, ou intravenosa também é considerada aqui. Injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, como soluções líquidas ou suspensões, formas sólidas apropriadas para solução ou suspensão em líquido antes da injeção, ou como emulsões. Excipientes apropriados são, por exemplo, água, solução salina, dextrose, glicerol, manitol, 1,3butanodiol, solução de Ringer, uma solução de cloreto de sódio isotônica ou etanol. Além disso, se desejado, as composições farmacêuticas a serem administradas também podem incluir quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes de tamponamento de pH, estabilizadores, intensificadores de solubilidade, e outros tais agentes, como, por exemplo, mono- ou diglicerídeos, ácidos graxos ou ácido oléico, acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanol amina e ciclodextrinas. O implante de um sistema de liberação lenta ou liberação contínua, de tal modo que um nível constante de dosagem seja mantido (vide, por exemplo, a patente US número 3.710.795) também é considerado aqui. Resumidamente, um composto fornecido aqui
142/271 é disperso em uma matriz interna sólida, por exemplo, metacrilato de polimetila, metacrilato de polibutila, cloreto de polivinila plastificado ou não plastificado, náilon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, borracha natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolimeros de acetato de vinila-etileno, borrachas de silicone, polidimetil-siloxanos, copolimeros de carbonato de silicone, polímeros hidrofilicos como hidrogéis de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, colágeno, álcool de polivinil reticulado e acetato de polivinil parcialmente hidrolisado reticulado, que é circundado por uma membrana polimérica externa, por exemplo, polietileno, polipropileno, copolimeros de etileno/propileno, copolimeros de acrilato de etila/etileno, copolimeros de acetato de vinila/etileno, borrachas de silicone, siloxanos de polidimetila, borracha de neoprene, polietileno dorado, cloreto de polivinil, cloreto de vinila, copolimeros com acetato de vinila, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, tereftalato de polietileno ionômero, borracha de butila borrachas de epicloroidrina, copolímero de etileno/álcool de vinila, terpolímeros de álcool de vinila/acetato de vinila/etileno, e copolímero de etanolvinilóxi/etileno, que é insolúvel em fluidos corpóreos. O composto difunde através da membrana polimérica externa em uma etapa de controle de taxa de liberação. A percentagem de composto ativo incluído em tais composições parenterais é altamente dependente da natureza específica da mesma, bem como a atividade do composto e as necessidades do sujeito.
A administração parenteral das composições inclui administrações intravenosa, subcutânea e intramuscular. Os preparados para administração parenteral incluem soluções estéreis prontas para injeção, produtos solúveis secos
143/271 estéreis, como pós liofilizados, prontos para serem combinados com um solvente pouco antes do uso, incluindo tabletes hipodérmicos, suspensões estéreis prontas para injeção, produtos insolúveis secos estéreis prontos para serem combinados com um veículo pouco antes do uso e emulsões estéreis. As soluções podem ser aquosas ou não aquosas.
Se administrado por via intravenosa, veículos apropriados incluem solução salina fisiológica ou solução salina tamponada com fosfato (PBS), e soluções incluindo agentes de espessamento e solubilização, como glicose, polietileno glicol e polipropileno glicol e misturas dos mesmos.
Veículos farmaceuticamente aceitáveis utilizados em preparados parenterais incluem veículos aquosos, veículos não aquosos, agentes antimicrobianos, agentes isotônicos, tampões, antioxidantes, anestésicos locais, agentes de suspensão e dispersão, agentes emulsificantes, agentes sequestrantes ou quelantes e outras substâncias farmaceuticamente aceitáveis.
Os exemplos de veículos aquosos incluem Injeção de cloreto de sódio, injeção de Ringers, Injeção de dextrose isotônica, Injeção de água estéril, Dextrose e Injeção de Ringers lactado. Veículos parenterais não aquosas incluem óleos fixos de origem vegetal, óleo de semente de algodão, óleo de gergelim e óleo de amendoim. Agentes antimicrobianos em concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas devem ser adicionados a preparados parenterais embalados em recipientes de múltiplas doses que incluem fenóis ou cresóis, mercuriais, álcool de benzila, clorobutanol, ésteres de ácido p-hidróxi benzóico de propila e metila, timerosal, cloreto de benzalcônio e cloreto de benzetônio. Agentes isotônicos incluem cloreto
144/271 de sódio e dextrose. Tampões incluem fosfato e citrato. Antioxidantes incluem bissulfato de sódio. Anestésicos locais incluem cloridreto de procaina. Agentes de suspensão e dispersão incluem carbóxi metil celulose de sódio, hidróxi propil metil celulose e polivinil pirrolidona. Agentes emulsificantes incluem Polysorbate 80 (TWEEN® 80) . Um agente sequestrante ou quelante de ions de metal inclui EDTA. Veículos farmacêuticos também incluem álcool de etila, polietileno glicol e propileno glicol para veículos miscíveis em água e hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido cítrico ou ácido láctico para ajuste de pH.
A concentração do composto farmaceuticamente ativo é ajustada de modo que uma injeção provê uma quantidade eficaz para produzir o efeito farmacológico desejado. A dose exata depende da idade, peso e condição do sujeito ou animal como conhecido na arte.
Os preparados parenterais de dosagem unitária são embalados em uma ampola, um frasco ou uma seringa com uma agulha. Todos os preparados para administração parenteral devem ser estéreis, como sabido e praticado na técnica.
De modo ilustrativo, infusão intravenosa ou intra-arterial de uma solução aquosa estéril incluindo um composto ativo é um modo de administração eficaz. Outra modalidade é uma solução ou suspensão aquosa ou oleosa estéril incluindo um material ativo injetado como necessário para produzir o efeito farmacológico desejado.
Injetáveis são projetados para administração local e sistêmica. Tipicamente, uma dosagem terapeuticamente eficaz é formulada para incluir uma concentração de pelo menos aproximadamente 0,1% peso/peso até aproximadamente 90% peso/peso ou mais, em algumas modalidades mais de 1% peso/peso, do composto ativo ao(s) tecido(s) tratado(s). o ingrediente ativo pode ser
145/271 administrado de uma vez, ou pode ser dividido em diversas doses menores a serem administradas em intervalos de tempo. Ά dosagem precisa e duração de tratamento é uma função do tecido sendo tratado e podem ser determinados empiricamente utilizando protocolos de teste conhecidos ou por extrapolação de dados de teste in vivo ou in vitro. Deve ser observado que as concentrações e valores de dosagem também podem variar com a idade do indivíduo tratado. Deve ser adicionalmente entendido que parar qualquer sujeito específico, regimes de dosagem específicas devem ser ajustadas com o passar do tempo de acordo com a necessidade individual e a decisão profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das formulações, e que as faixas de concentração expostas aqui são exemplares somente e não pretendem limitar o escopo ou prática de formulações fornecidas aqui.
Os compostos podem ser formulados em qualquer forma ou veículo apropriado. Por exemplo, podem estar em uma forma micronizada ou outra forma apropriada e/ou podem ser derivatizadas para produzir um produto ativo mais solúvel ou produzir um pró-droga ou para outras finalidades. A forma da mistura resultante depende de diversos fatores, incluindo, por exemplo, um modo de administração pertencido e a solubilidade do composto no veículo selecionado. A concentração efetiva é suficiente para melhorar os sintomas da condição e pode ser empiricamente determinada..
Em certas modalidades, uma composição farmacêutica é preparada para administração por injeção em que a composição farmacêutica inclui um veículo e é formulada em solução aquosa, como água ou tampões fisiologicamente compatíveis como solução de Hanks, solução de Ringer, ou tampão de solução salina fisiológica. Em
146/271 certas modalidades, outros ingredientes são incluídos (por exemplo, ingredientes que auxiliam em solubilidade ou servem como conservantes). Em certas modalidades, suspensões injetáveis são preparadas utilizando veículos líquidos apropriados e/ou agentes de suspensão. Certas composições farmacêuticas para injeção são apresentadas em forma de dosagem unitária, poro exemplo, em ampolas ou em recipientes de múltiplas doses. Certas composições farmacêuticas para injeção são suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleoso ou aquosos, e podem incluir agentes de formulação como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Certos solventes apropriados para uso em composições farmacêuticas para injeção incluem, porém não são limitados a, solventes lipofílicos e óleos graxos, como óleo de gergelim, ésteres de ácido graxo sintéticos, como oleato de etila ou triglicerídeos e lipossomas. Suspensões de injeção aquosas podem incluir substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, como carbóxi metil celulose de sódio, sorbitol ou dextrano. Opcionalmente, tais suspensões podem incluir também estabilizadores apropriados ou agentes que aumentam a solubilidade dos compostos para permitir a preparação de soluções altamente concentradas.
Em certas modalidades, a composição farmacêutica é preparada para administração por inalação. Certas dessas composições farmacêuticas para inalação são preparadas na forma de uma pulverização de aerossol em um pack pressurizado ou um nebulizador. Certas dessas composições farmacêuticas incluem um propelente, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás apropriado. Em certas modalidades utilizando um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada com
147/271 uma válvula que distribui uma quantidade medida. Em certas modalidades, cápsulas e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas. Certas dessas formulações incluem uma mistura de pó de um composto fornecido aqui e uma base de pó apropriado como lactose ou amido.
Em certas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas são administradas por infusão intravenosa contínua. Em certas dessas modalidades, de 0,01 μς a 500 mg da composição são administrados por dia.
3. Pós liofilizados
De interesse aqui são também pós liofilizados, que podem ser reconstituídos para administração como soluções, emulsões e outras misturas. Também podem ser reconstituídos e formulados como sólidos ou géis.
O pó liofilizado, estéril é preparado por dissolver um composto fornecido aqui, ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um solvente apropriado. O solvente pode incluir um excipiente que melhora a estabilidade ou outro componente farmacológico do pó ou solução reconstituída, preparado a partir do pó. Excipientes que podem ser utilizados incluem, porém não são limitados a, dextrose, sorbitol, frutose, xarope de milho, xilitol, glicerina, glicose, sacarose ou outro agente apropriado. O solvente também pode incluir um tampão, como citrato, fosfato de sódio ou potássio ou outro tal tampão conhecido por aqueles versados na arte, tipicamente, em pH aproximadamente neutro. A filtração estéril subsequente da solução seguida por liofilização sob condições padrão conhecida por aqueles versados na arte provê a formulação desejada. Genericamente, a solução resultante será dividida em frascos para liofilização. Em algumas modalidades, cada frasco inclui uma dosagem única de 10 μ9 a 1000 mg. Em
148/271 outra modalidade, cada frasco inclui uma dosagem única de 100 μg a 500 mg. Em outra modalidade, cada frasco inclui uma dosagem única de 0,1 mg a 50 mg. Em outra modalidade, cada frasco inclui uma dosagem única de 0,5 mg a 20 mg. Em outra modalidade, cada frasco inclui uma dosagem única de 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg ou 10 mg. Em outra modalidade, cada frasco inclui múltiplas dosagens do composto. O pó liofilizado pode ser armazenado sob condições apropriadas, como em aproximadamente 4°C em temperatura ambiente.
A reconstituição desse pó liofilizado com água para injeção provê uma formulação para uso em administração parenteral. Para reconstituição, aproximadamente 1 mg a 50 mg são adicionados por mL de água estéril ou outro veiculo apropriado. Em algumas modalidades, 5 mg a 35 mg são adicionados por mL de água estéril ou outro veiculo apropriado. Em outras modalidades, 10 mg a 30 mg de pó liofilizado são adicionados por mL de água estéril ou outro veiculo apropriado. A quantidade precisa depende do composto selecionado. Tal quantidade pode ser empiricamente determinada.
4. Administração tópica
Misturas tópicas são preparadas como descrito para a administração local e sistêmica. A mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsões ou similares e são formuladas como cremes, géis, ungüentos, emulsões, soluções, elixires, loções, suspensões, tinturas, pastas, espumas, aerossóis, irrigações, pulverizações, supositórios, bandagens, adesivos dérmicos ou quaisquer outras formulações apropriadas para administração tópica. Adesivos de pele transdérmicos úteis para administração dos compostos revelados aqui incluem aqueles bem conhecidos por aqueles com conhecimentos comuns na técnica.
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Os compostos ou derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser formulados como aerossóis para aplicação tópica, como por inalação (vide, por exemplo, patentes US números 4.044.126, 4.414.209, e 4.364.923, que descrevem aerossóis para distribuição de um esteróide útil para tratamento de doenças inflamatórias, particularmente asma). Essas formulações para administração ao trato respiratório podem estar na forma de um aerossol ou solução para um nebulizador, ou como um pó microfino para insuflação, individualmente ou em combinação com um veículo inerte como lactose. Em tal caso, as partículas da formulação terão tipicamente diâmetros menores do que 50 microns, em algumas modalidades menores do que 10 microns.
Em certas modalidades, as composições farmacêuticas para inalação são preparadas na forma de uma pulverização de aerossol em um pack pressurizado ou um nebulizador. Certas dessas composições farmacêuticas incluem um propelente, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás apropriado. Em certas modalidades utilizando um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada com uma válvula que distribui uma quantidade medida. Em certas modalidades, cápsulas e cartuchos parra uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas. Certas dessas formulações incluem uma mistura de pó de um composto fornecido aqui e uma base de pó apropriada como lactose ou amido.
Composições exemplares para administração por inalação ou aerossol nasal incluem soluções que podem incluir, por exemplo, álcool de benzila ou outros conservantes apropriados, promotores de absorção para aumentar absorção e/ou biodisponibilidade, e/ou outros agentes de solubilização ou dispersão como aqueles
150/271 conhecidos na arte.
Os compostos podem ser formulados para aplicação local ou tópica, como para aplicação tópica à pele e membranas de mucosa, como no olho, na forma de géis, cremes, e loções e para aplicação ao olho ou para aplicação intracisternal ou intra-espinhal. A administração tópica é considerada para distribuição transdérmica e também para administração aos olhos ou mucosa, ou para terapias de inalação. Soluções nasais do composto ativo individualmente ou em combinação com outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis também podem ser administradas. Essas soluções, particularmente aquelas destinadas a uso oftálmico, podem ser formuladas como 0,01% - 10% de soluções isotônicas, pH aproximadamente 5-7, com sais apropriados. Em certas modalidades nas quais as composições são administradas localmente, o regime de dosagem é ajustado para obter uma concentração local desejada de um composto fornecido aqui.
Em certas modalidades, a composição farmacêutica é preparada para administração tópica. Certas dessas composições farmacêuticas incluem bases de hidratação suave, como ungüentos ou cremes. Quaisquer das bases de ungüento conhecidas na arte, incluindo bases de emulsão de água em óleo, bases de emulsão de óleo em água, bases de absorção, bases oleaginosas e bases solúveis em água ou misciveis em água podem ser utilizadas (por exemplo, vide Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a ed. (Easton Pa: Mack Publishing Co., 1995) nas páginas 13991404). Bases de ungüento oleaginosas são genericamente anidras e incluem, por exemplo, óleos vegetais, gorduras animais, e hidrocarbonetos baseado em petróleo semi-sólido. Bases de ungüento emulsificáveis, também conhecidas como bases de ungüento absorventes, contêm pouca ou nenhuma água e incluem, por exemplo, sulfato de hidróxi estearina,
151/271 lanolina anidra e petrolato hidrofilico. Bases de ungüento de emulsão são emulsões de água em óleo (W/O) ou emulsões de óleo em água (O/W) e incluem, por exemplo, álcool de cetila, monoestearato de glicerila, lanolina, ácido esteárico e polietileno glicóis de peso molecular variável. Cremes são líquidos viscosos ou emulsões semi-sólidas, e podem ser emulsões de óleo em água ou água em óleo. Bases de creme são laváveis com água e contêm uma fase de óleo, um emulsificante, e uma fase aquosa, que pode incluir um álcool graxo. O emulsificante em uma formulação de creme é genericamente um tensoativo não iônico, aniônico, catiônico ou anfotérico. Loções são preparados para serem aplicados à superfície da pele sem fricção, e frequentemente incluem uma base de álcool ou água, e incluem uma emulsão e frequentemente partículas sólidas (como manteiga de cacau ou álcoois de ácido graxo).
Bases de ungüento apropriados exemplares incluem, porém não são limitados a, petrolato, petrolato mais silicones voláteis, e lanolina, bases de creme, como aquelas incluindo uma emulsão de água, um óleo mineral ou petrolato, um ou mais álcoois graxos ou ésteres graxos, um tensoativo de éster ou éter de polioxietileno ou tensoativo de polisorbato, também podem ser utilizados. Bases de creme apropriadas exemplares incluem, porém não são limitadas a, creme frio (USP), lanolina hidratada e ungüento hidrofilico (USP). As bases de hidratação podem conter ainda vários outros emolientes, emulsificantes, perfumes, substâncias corantes e conservantes.
Emulsões de água em óleo apropriadas são comercialmente disponíveis, por exemplo, misturas de petrolato, óleo mineral, ceresina, álcool lanolina, pantenol, glicerina e bisabolol sob a designação Aquaphor™, disponível da Beiersdorf Futuro Inc.
152/271 (Cincinnati, OH) ; misturas de água, glicerina, pantenol, triglicerideo cáprico/caprilico, carbonato de dicaprilila, octil-dodecanol, benzoato de alquila C12-15, dimeticone, squalane, amido de tapioca, álcool de cetearila, citrato de estearato de glicerila, miristato de miristila, butileno glicol, álcool de benzila, carbômero, fenóxi etanol, copolímero de VP/acriloíl dimetil taurato de amônio, hidróxido de sódio, metil paraben, propil paraben, butil carbamato de iodopropinila, como Eucerin™, disponível da Beiersdorf Futuro Inc. (Cincinnati, OH), misturas de água, óleo mineral, petrolato, glicerina, isoexadecano, cera microcristalina, álcool de lanolina, parafina, pantenol, sulfato de magnésio, oleato de decila, octil dodecanol, estearato de alumínio, metil cloroisotiazolinona, metil isotiazolinona, ácido cítrico e estearato de magnésio, como creme Nivea™ disponível da Beiersdorf Futuro Inc. (Cincinnati, OH).
Emulsões de óleo em água apropriadas são comercialmente disponíveis, por exemplo, água, óleo mineral, petrolato; sorbitol, ácido esteárico, lanolina, álcool lanolina, álcool cetílico, estearato de glicerila/estearato PEG-100, trietanol amina, dimeticona, propileno glicol, cera microcristalina, tri(PPG-3 éster de miristila) citrato, EDTA dissódico, metil paraben, etil paraben, propil paraben, goma xantana, butil paraben e metil dibromo glutaronitrila, como creme Lubriderm™, disponível da Pfizer (Morris Plains, NJ) ; uma mistura de água purificada, petrolato, óleo mineral, álcool cetoestearila, propileno glicol, sulfato de laurel de sódio, palmitato de isopropila, uréia imidazolidinila, metil paraben e propil paraben, como creme Dermabase™, disponível da Paddock Industries, Inc. (Minneapolis, MN); e
153/271 uma mistura de água purificada, glicerina, poliisobutileno hidrogenado, álcool cetearila e ceteareth-20, óleo de noz de macadâmia, dimeticone, acetato de tocoferila, estearoxi trimetil silano (e) álcool de estearila, pantenol, farnesol, álcool de benzila, fenoxi etanol, crosspolimero de acrilato de alquila C-10-30/acrilatos, hidróxido de sódio e ácido cítrico, como loção Cetaphil™, disponível da Galderma Laboratories (Ft. Worth, TX).
Em certas modalidades, a formulação, via de administração e dosagem para a composição farmacêutica fornecida aqui podem ser escolhidas em vista da condição de um sujeito específico (vide, por exemplo, Fingí e outros, The Pharmacological basis of therapeutics, capítulo 1, pág. 1 (1975)). Em certas modalidades, a composição farmacêutica é administrada como uma única dose. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica é administrada como uma série de duas ou mais doses administradas durante um ou mais dias.
5. composições para outras vias de administração
Em certas modalidades, a composição farmacêutica é preparada para administração tópica como administração retal. As formas de dosagem farmacêutica para administração retal incluem, porém não são limitadas a supositórios retais, cápsulas e tabletes para efeito sistêmico. Em certas modalidades, um agente farmacêutico é preparado para administração retal, como supositórios ou enema de retenção. Certos desses agentes farmacêuticos incluem ingredientes conhecidos, como manteiga de cacau e/ou outros glicerídeos. Supositórios retais são utilizados aqui significam corpos sólidos para inserção no reto que derretem ou amolecem na temperatura do corpo liberando um ou mais ingredientes farmacológica ou terapeuticamente ativos. Substâncias farmaceuticamente aceitáveis utilizadas
154/271 em supositórios retais são bases ou veículos e agentes para elevar o ponto de fusão. Os exemplos de bases incluem manteiga de cacau (óleo theobroma), glicerina-gelatina, Carbowax (polioxietileno glicol) e misturas apropriadas de mono-, di- e triglicerídeos de ácidos graxos. Combinações das várias bases podem ser utilizadas. Em certas modalidades, as composições farmacêuticas incluem bases de hidratação como ungüentos ou cremes. Agentes para elevar o ponto de fusão de supositórios incluem espermacete e cera. Supositórios retais podem ser preparados pelo método comprimido ou por moldagem. O peso típico de um supositório retal é aproximadamente 2 a 3 gm.
Tabletes e cápsulas para administração retal são fabricados utilizando as mesmas substâncias farmaceuticamente aceitáveis e pelos mesmos métodos como para formulações para administração oral.
F. Produtos industriais
Os compostos fornecidos aqui ou derivados farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas, ou composições farmacêuticas que incluem tais compostos, podem ser embalados como produtos industriais incluindo material de embalagem, no material de embalagem um composto ou derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo, fornecido aqui, que é eficaz para modular a atividade de receptor de androgênio, ou para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de distúrbios ou doenças mediadas por receptor de androgênio, ou doenças ou distúrbios nos quais a atividade de receptor de androgênio está envolvida, e um rótulo que indica que o composto ou composição é utilizado para modular a atividade de receptor de androgênio ou para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de distúrbios ou doenças mediadas por receptor de androgênio, ou doenças ou distúrbios nos quais a atividade de receptor
155/271 de androgênio está envolvida.
Os produtos industriais fornecidos aqui incluem materiais de embalagem. Materiais de embalagem para uso em embalar produtos farmacêuticos são bem conhecidos por aqueles versados na arte. Vide, por exemplo, as patentes US números 5.323.907, 5.052.558 e 5.033.252. Os exemplos de materiais de embalagem farmacêuticos incluem, porém não são limitados a packs de blister, garrafas, tubos, inaladores, bombas, bolsas, frascos, recipientes, seringas e qualquer material de embalagem apropriado para uma formulação selecionada e modo de administração pretendido e tratamento. Um amplo conjunto de formulações dos compostos e composições fornecidas aqui são considerados como uma variedade de tratamentos para qualquer doença ou distúrbio no qual a atividade de receptor de androgênio está envolvida como mediador ou contribuinte para os sintomas ou causa.
Em certas modalidades, as composições farmacêuticas podem ser apresentadas em um pack ou dispositivo dispensador que pode incluir uma ou mais formas de dosagem unitária incluindo um composto fornecido aqui. O pack pode, por exemplo, incluir folha de metal ou plástico como um pack de blister. O pack ou dispositivo dispensador pode ser acompanhado por instruções para administração. O pack ou dispensador também pode ser acompanhado com um aviso associado ao recipiente na forma prescrita por um órgão governamental que regula a fabricação, uso ou venda de produtos farmacêuticos, cujo aviso reflete a aprovação pelo órgão da forma da droga para administração humana ou veterinária. Tal aviso, por exemplo, pode ser a rotulação aprovada pelo U.S. Food and Drug Administration para prescrição de drogas, ou a inserção de produto aprovada. As composições incluindo um composto fornecido aqui formulado
156/271 em um veiculo farmacêutico compatível também podem ser preparadas, colocadas em um recipiente apropriado, e rotuladas para tratamento de uma condição indicada.
G. Kits
Os compostos fornecidos aqui e composições que incluem os compostos fornecidos também podem ser fornecidos como kits. Os kits podem incluir uma composição farmacêutica descrita aqui e um item para administração. Por exemplo, um modulador de receptor de androgênio seletivo fornecido aqui pode ser fornecido com um dispositivo para administração, como uma seringa, um inalador, um copo de dosagem, um conta-gotas, ou um aplicador. O kit pode, opcionalmente, incluir instruções para aplicação incluindo dosagens, regimes de dosagem e instruções para modos de administração. Os kits também podem incluir uma composição farmacêutica descrita aqui e um item para diagnóstico. Por exemplo, tais kits podem incluir um item para medir a concentração, quantidade ou atividade de receptor de androgênio de um sujeito.
II. Avaliação da atividade do composto
Procedimentos fisiológicos, farmacológicos e bioquímicos padrão são disponíveis para testar os compostos fornecidos aqui para identificar aqueles que possuem atividade como moduladores seletivos de receptor de androgênio. Ensaios in vitro e in vivo conhecidos na técnica podem ser utilizados para avaliar a atividade dos compostos fornecidos aqui como moduladores seletivos de receptor de androgênio. Ensaios exemplares incluem, porém não são limitados a, ensaio de polarização de fluorescência, ensaio luciferase e ensaio de cotransfecção. Por exemplo, SARMs podem ser identificados utilizando uma série de ensaios de célula in vitro que perfila ativação mediada por ligando de AR (por exemplo,
157/271 vide a patente US número 7.196.076). A atividade agonistica de AR pode ser determinada por monitorar a capacidade dos compostos de SARM de manter e/ou estimular o crescimento de tecido que contém AR como próstata e vesículas seminais, como medido por peso. A atividade antagonística AR pode ser determinada por monitorar a capacidade dos compostos SARM para inibir o crescimento de tecido contendo AR.
Os efeitos agonista e antagonista de SARMs podem ser medidos em tecidos não tumor através de uma série de modelos de rato in vivo nos quais pontos finais substitutos são medidos em tecidos incluindo, porém não limitados a, próstata, vesícula seminal, e músculo levitor ani, bem como o eixo geométrico hipotalâmico através da medição de níveis de hormônio de luteinização de plasma (LH) . O modelo de rato Sprague-Dawley foi utilizado extensamente como um modelo para identificar moduladores seletivos de receptor de androgênio (SARMs) com atividade farmacológica in vivo, desse modo identificando moduladores de receptor de androgênio seletivos não esteroidais ativos que podem ser meios terapêuticos úteis, como para aumentar função muscular, óssea e sexual e tratar câncer de próstata (por exemplo, vide Yin e outros, J. Pharmacol. Exp Therp 304(3): 1334-1340 (2003), Jasuja e outros, Endocrinology 146 (10) : 4472-4478 (2005), Miner. E outros., Endocrinology 148(1): 363-373 (2007), Morrissey e outros, Journal of Andrology 23(3): 341-351 (2002), Adesanya e outros, Scientific Research and Essay 2(8): 309-314 (2007).
A atividade de agonista ou antagonista de um SARM potencial pode ser também medida em uma linhagem de células sem tumor normal. Os exemplos de linhagens de células sem tumor, normais incluem, porém não são limitadas a, células epiteliais e estromais de próstata de rato primárias, linhagem de célula de músculo de murino C2C12, células de
158/271 músculo liso de porquinhos da índia primárias, células de músculo liso primárias de pênis de rato imaturo (I-PSMC) ou adulto (A-PSMC), linhagem de célula de músculo liso de coelho primária, linhagem de célula de músculo liso prostática PS-1, linhagem de célula de músculo liso prostática PSMC1, culturas de células de osso de camundongo e células de osteoblastos e linhagens de vesícula seminal de rato primárias SVC-1 e SCV-2 (por exemplo, vide Chen e outros, FEBS Letters 491:91-93 (2001), Gerdes e outros, Endocrinology 139: 3569-3577 (1998), Gonzalez-Cadavid e outros, Mol. Cell. Endocrinol. 90: 219-229 (1993), Nemeth e outros, J. Andrology 19: 718-724 (1998), Ricciardelli I.,
J. Endocrinol. 140:373-383 (1994), Sadeghi-Nejad e outros, Int. J. Impotence Res. 10:165-169 (1998), Sarah e outros, J. Cell. Physiol. 185: 416-424 (2000), e Tajana e outros, EMBO J. 3:637-644 (1984) Zhang e outros, Prostate 30:117 129 (1997) e Zhuang e outros, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 41: 693-696 (1992).
Vários ensaios in vivo de ponto final substituto também podem ser utilizados para examinar os efeitos de um SARM potencial na via AR. Esses ensaios medem os efeitos de um SARM potencial em tecidos dependentes de androgênio normal e funções, como, porém não limitados a, próstata, vesícula seminal, músculo elevador de ânus, osso, libido, fertilidade e hipotálamo (medição de níveis LH de sangue). Esses ensaios são amplamente reconhecidos como tendo uma correlação direta com os efeitos de um SARM potencial sobre as vias AR em humanos. Ensaios in vivo de ponto final substituto exemplares são descritos em Ashby e outros, J. Appl. Tox. 20: 35-47 (2000), Chen e outros, JPET #75424 (2004), Yamada e outros, Tox. Sciences 53: 289-296 (2000), Hamann e outros, J. Med. Chem. 41: 623-639 (1998); Furr e outros, Eur. Urol. 29: 83-95 (1996), Broulik e outros, Bone
159/271
20: 473-475 (1997), Maucher e outros, J. Cancer Res. Clin.
Oncol. 119: 669-674 (1993), Higuchi e outros, Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters 17(19): 5442- 5446 (2007);
Arjan van Oeveren e outros, Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters 17(6): 1527-1531 (2007); e Vanderschueren e outros, Endocrine Reviews 25(3): 389-425 (2004).
Modelos de animais tendo urn tumor dependente de hormônio também podem ser utilizados para avaliar a atividade antagonista de um SARM potencial contra o tumor e a atividade agonista e antagonista contra tecidos não de tumor normais contendo AR no animal. Por exemplo, os ensaios in vivo de ponto final substituto acima podem ser feitos utilizando um rato que tem um tumor de próstata de rato dependente de androgênio, como Dunning R-3327. Desse modo, os efeitos de um SARM sobre um tumor de próstata dependente de androgênio de rato podem ser determinados enquanto examina simultaneamente os efeitos do agente de SARM sobre tecidos não de tumor normais contendo AR como, porém não limitados a, próstata, vesícula seminal, e músculo levitor ani bem como efeitos sobre o eixo geométrico hipotalâmico através de medições de níveis de LH de plasma. Em um modo similar, ratos lisos comprometidos imunes com tumores de próstata dependente de androgênio humano podem ser utilizados. Desse modo, os efeitos de um SARM sobre um tumor de próstata dependente de androgênio humano podem ser determinados enquanto examina simultaneamente os efeitos do agente SARM sobre tecidos normais como, porém não limitado a,· próstata, vesícula seminal, e músculo levitor ani bem como efeitos sobre o eixo geométrico hipotalâmico através de medições de níveis de LH de plasma. Além disso, ensaios de rato in vivo podem ser utilizados para determinar o efeito de SARMs sobre libido e reprodução.
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Em certas modalidades, os compostos fornecidos aqui são capazes de modular atividade de receptor de androgênio em um ensaio de co-transfecção(também chamado um ensaio cis-trans) , que é conhecido na arte (vide, por exemplo, Evans e outros, Science 240:889-95 (1988); patentes US números 4.981.784 e 5.071.773; e Pathirana e outros, Nonsteroidal Human progesterone receptor modulators from the Marie alga cymopolia Barbata, Mol. Pharm. 47:630-35 (1995)). A atividade de modulação em urn ensaio de co-transfecção foi mostrado como correlacionando com atividade de modulação in vivo. Desse modo, em certas modalidades, tais ensaios são previsíveis de atividade in vivo (vide, por exemplo, Berger e outros, J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 41:773 (1992)). A biologia in vitro dos compostos fornecidos aqui pode ser determinada utilizando qualquer ensaio conhecidos na arte. Por exemplo, o ensaio de co-transfecção, como descrito aqui ou na técnica, pode ser utilizado. O ensaio de co-transfecção fornece atividade funcional expressa como valores EC5q agonista e IC5o antagonista.
Em certos ensaios de co-transfecção, dois plasmídeos de co-transfecção diferentes são preparados. No primeiro plasmídeo de co-transfecção, cDNA clonado que codifica um receptor intracelular (por exemplo, receptor de androgênio) é operativamente ligado a um promotor constitutivo (por exemplo, o promotor SV 40). No segundo plasmídeo de co-transfecção, cDNA codificando uma proteína repórter, como luciferase de vaga-lume (LUC), é operativamente ligada a um promotor que é ativado por um fator de ativação dependente de receptor. Os dois plasmídeos de co-transfecção são co-transfectados nas mesmas células. A expressão do primeiro plasmídeo de cotransfecção resulta em produção da proteína de receptor
161/271 intracelular. A ativação dessa proteína de receptor intracelular (por exemplo, por ligação de um agonista) resulta em produção de um fator de ativação dependente de receptor para o promotor do segundo plasmídeo de cotransfecção. Esse fator de ativação dependente de receptor por sua vez resulta em expressão da proteína repórter codificada no segundo plasmídeo de co-transfecção. Desse modo, a expressão de proteína repórter é ligada à ativação do receptor. Tipicamente, essa atividade repórter pode ser convenientemente medida (por exemplo, como produção aumentada de luciferase).
Certos ensaios de co-transfecção podem ser utilizados para identificar agonistas, agonistas parciais, e/ou antagonistas de receptores intracelulares. Em certas modalidades, para identificar agonistas, células cotransf ectadas são expostas a um composto de teste. Se o composto de teste for um agonista ou agonista parcial, espera-se que a atividade repórter aumente em comparação com células co-transfectadas na ausência do composto de teste. Em certas modalidades, para identificar antagonistas, as células são expostas a um agonista conhecido (por exemplo, androgênio para o receptor de androgênio) na presença e ausência de um composto de teste. Se o composto de teste for um antagonista, espera-se que a atividade repórter diminua em relação àquela de células expostas somente ao agonista conhecido.
Um ensaio de co-transfecção exemplar é o ensaio de repórter luciferase (Evans, Science 240: 889-895 (1988), Berger e outros, J. Steroid Biochem Mol. Biol. 41: 733 738 (1992)) pode ser utilizado para estabelecer a capacidade de um composto das fórmulas I, II ou III de ativar (atividade agonista) ou reprimir (atividade antagonista) a capacidade do receptor de androgênio humano
162/271 (hAR) de induzir expressão de gene. Uma linhagem de célula humana contendo hAR endogenamente expresso (por exemplo, células MDA-MB-453, derivadas de um carcinoma mamário humano, American Tissue Type Cultura Collection [ATCC] HTB 131) pode ser transfectada com um plasmideo repórter de luciferase responsive a androgênio para medir o nivel de reatividade cruzada do composto sobre outros receptores nucleares (como o receptor de glicocortideóide (GR) , receptor de estrogênio (ER) , receptor mineralocorticóide (MR), receptor de progesterona (PR), receptor de retinóide (RAR), receptor X retinóide (RXR) , receptores de ativação de proliferador de peroxisoma alfa (PPARa), gama (PPARy) e delta (PPARô), receptor X de fígado (LXR); receptor X farnesila (FXR) e receptor X pregnane (PXR)). No ensaio, plasmídeos repórteres de luciferase contendo o cDNA para luciferase de vaga-lume (LUC) sob o controle de um promotor condicional contendo elementos de resposta de hormônio reconhecidos pelo receptor nuclear apropriado são cotransfectados em células com o plasmideo de expressão de receptor nuclear. Qualquer plasmideo de expressão de receptor nuclear apropriado conhecido na arte pode ser utilizado. São exemplares de tais plasmídeos o plasmideo repórter MMTV-LUC, que contém a repetição de terminal longo (LTR) de vírus de tumor mamário de camundongo (MTV), que é um promotor condicional contendo elementos de resposta de hormônio reconhecidos por AR, GR, MR e PR (Giguere e outros, Cell 46: 645-652 (1986)). 0 plasmideo repórter MTVERE5-LUC contém o LTR MTV de camundongo no qual os elementos de resposta de hormônio foram deletados e substituídos com cinco cópias de um elemento de resposta de estrogênio de 33 pares base (ERE) reconhecidos por ER (McDOnnell e outros, J. Biol. Chem. 269: 11945-11949 (1994)). O plasmideo repórter MTV-TREp-LUC contém duas
163/271 cópias de uma seqüência de elemento de resposta de hormônio de tiróide (TER), reconhecida por RAR (Bissommette e outros, Mol Cell Biol 15(10): 5576-5585 (1995), Umesono e outros, Nature 336(6196): 262-265 (1988)). O plasmideo repórter CRBP-(2)-tk-LUC contém duas cópias de uma seqüência de elemento de resposta a partir do promotor de proteína de ligação de retinóide celular (CRBP), reconhecido por RXR, ligado ao promotor tk (Mangelsdorf e outros, Cell 66(3): 555-561 (1991)). O plasmideo promotor pPREA3-tk-LUC contém uma seqüência de elemento de resposta do gene de oxidase CoA de acila, reconhecido por PPARy, ligado ao promotor tk (Kliewer e outros, Nature 355(6359): 446-449 (1992)). O plasmideo repórter LXRE-tk-LUC contém uma seqüência de elemento de resposta reconhecida por LXR, ligada ao promotor tk (Willy e outros, Genes Dev 9(9_: 1033-1045 (1995)). O plasmideo reporte. EcRE7-tk-LUC contém uma seqüência de elemento de resposta reconhecida por FXR, ligado ao promotor tk (Forman e outros, Cell 81(5): 687-693 (1995)). O plasmideo repórter CYP3Al-tk-LUC contém um elemento de resposta a partir do promotor CYP3A1 que é reconhecido por PRX ligado ao promotor tk.
Qualquer plasmideo de expressão de plasmideo receptor conhecido na arte pode ser utilizado no ensaio. Plasmídeos de expressão de receptor exemplares incluem pRShGR (Giguere e outros, Cell 46:645-652 (1986)), pRShMR (Arriza e outros, Science 237: 275 (1987)), pSVhPR-B (Vegeto e outros, Cell 69: 703-713 (1992)), pRShRXRa (Boehm e outros, J. Med. Chem 37(18): 2930-2941 (1994)), pCMVhPPARy (Willy e outros, Genes Dev 9(9): 1033-1045 (1995), pCMVGAL4hPPARy, pCMVGAL4hPPARô, Pcmv-lxrA E PcmvfxrA (Cesario e outros, Mol. Endocrinol. 15(8): 1360-1369 (2001)). As co-transfecções são realizadas utilizando
164/271 métodos conhecidos (Berger e outros,
J. Steroid Biochem
Mol. Biol. 41: 733-738 (1992)). O plasmideo de expressão de receptor de DNA recombinante apropriado e o plasmideo repórter de luciferase para os ensaios GR, MR, PR, PAP,
RXR, PPARa, PPARy, PPARô, LXRa, FXRa e PXRa são transfectados de forma transiente nas células utilizando uma formulação não lipossomal (por exemplo, o reagente de transfecção FuGENE 6, Roche, Indianápolis, IN, de acordo com as especificações do fabricante).
Agonistas de receptor de androgênio seletivos de tecido fornecidos aqui têm tipicamente valores EC50 de 1 micromolar ou menos e valores de eficácia maiores do que aproximadamente 50% em um ensaio de AR padrão, como o ensaio de co-transfecção descrito aqui. Em algumas modalidades, o EC50 na faixa de 1 a 1000 μΜ. Em algumas modalidades, o EC50 está na faixa de 1 a 500 μΜ. Em algumas modalidades, o EC50 está na faixa de 1 a 100 μΜ. em algumas modalidades, o EC5q é menor do que 100 μΜ. em algumas modalidades, o EC50 é menor do que 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 5 ou 1 μΜ. em algumas modalidades, os valores de eficácia são maiores do que aproximadamente ou a 55%, 50%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 110%, 115%, 120%, 125% ou maiores. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui têm um valor EC50 de 10 uM ou menos e um valor de eficácia maior do que 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, ou 100%. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui têm um valor de EC50 de aproximadamente ou 1 uM a aproximadamente ou 5 uM e um valor de eficácia maior do que 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, ou 100%. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui apresentam um valor EC50 não maior do que 10 micromolar, ou
165/271 não maior do que 1 micromolar, ou não maior do que 100 nanomolar, ou não maior do que 10 nanomolar ou não maior do que 1 nanomolar em um ensaio para determinação de atividade de antagonista de receptor de AR.
Antagonistas de receptor de androgênio seletivos de tecido fornecidos aqui têm tipicamente valores IC50 de 1 micromolar ou menos e valores de eficácia maiores do que aproximadamente 50% em um ensaio de AR padrão, como o ensaio de co-transfecção descrito aqui. Em algumas modalidades, o IC50 na faixa de 1 a 1000 μΜ. Em algumas modalidades, o IC50 está na faixa de 1 a 500 μΜ. Em algumas modalidades, o IC50 está na faixa de 1 a 100 μΜ. em algumas modalidades, o IC50 é menor do que 100 μΜ. em algumas modalidades, o IC50 é menor do que 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 10, 5 ou 1 μΜ. em algumas modalidades, os valores de eficácia são maiores do que aproximadamente ou a 55%, 50%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 105%, 110%, 115%, 120%, 125% ou maiores. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui têm um valor IC50 de 10 uM ou menos e um valor de eficácia maior do que 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, ou 100%. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui têm um valor de IC50 de aproximadamente ou 1 uM a aproximadamente ou 5 uM e um valor de eficácia maior do que 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, ou 100%. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui apresentam um valor IC50 não maior do que 10 micromolar, ou não maior do que 1 micromolar, ou não maior do que 100 nanomolar, ou não maior do que 10 nanomolar ou não maior do que 1 nanomolar em um ensaio para determinação de atividade de antagonista de receptor de AR.
166/271
Os compostos fornecidos aqui exercem seus efeitos moduladores de receptor com elevada seletividade. Isso significa que não se ligam a certos receptores isso significa que não se ligam em certos outros receptores (outros do que receptores de AR) com elevada afinidade, porém em vez disso somente se ligam a, ativam ou inibem a atividade de outros receptores com constantes de afinidade maior do que 1 micromolar (μΜ). em algumas modalidades, os compostos somente se ligam a, ativam ou inibem a atividade de outros receptores com constantes de afinidade maiores do que 100 μΜ. em algumas modalidades, os compostos somente se ligam a, ativam, ou inibem a atividade de outros receptores com constantes de afinidade maiores do que 1000 μΜ. como os efeitos colaterais são frequentemente devido a antagonismo ou ativação de receptor indesejável, a elevada seletividade dos compostos fornecidos aqui pode reduzir a incidência de efeitos colaterais causados por ativação ou antagonismo indesejável de outro um ou mais outro(s) receptor(es). Os compostos fornecidos aqui ativam expressão de gene induzida por AR. Isso foi demonstrado no ensaio de co-transfecção em células MDA-MB-453.
Em ensaios que medem a afinidade e ativação funcional de AR por compostos fornecidos aqui, os compostos da fórmula I ativaram expressão de gene dependente de AR. Por exemplo, o composto 102 demonstrou potência compativelmente mais elevada do que outros compostos moduladores de androgênio testado na ligação à proteína de AR, na ativação de AR em um ensaio funcional, na estimulação de expressão de um gene chave em células musculares, e na repressão de um modulador inflamatório chave em células de osso. A potência mais elevada indica que uma substância pode ser administrada em uma dose
167/271 inferior para obter efeito terapêutico igual. O uso de uma dose inferior é benéfico porque reduz o tamanho da forma de dosagem oral ou o número de cápsulas ou tabletes necessários para administrar uma dose eficaz, desse modo melhorando a conveniência e conforto do paciente, e a dose inferior melhora a segurança de uma droga por reduzir a quantidade de droga sendo submetido a metabolismo, que pode fornecer produtos que produzem efeitos colaterais fora do alvo.
1. Efeito sobre o músculo α-actina de esqueleto é um componente principal de músculo esquelético. Androgênios desempenham um papel no aumento de resistência e massa muscular (Mooradian e outros, Endocr Ver 8: 1-28 (1987); Bhasin e outros, J Clin Endocrinol Metab 82: 407-413 (1997); e Bhasin e outros, N Engl J Med 335: 1-7 (1996)). Androgênios regulam ascendentemente mRNA de α-actina em músculo esquelético elevador de ânus de ratos e consequentemente modulação mediada por AR de atividade promotora de a-actina esquelética é um marcador para estudar regulação de androgênio de expressão de gene em músculo. 0 efeito dos compostos fornecidos aqui sobre o músculo pode ser testado por qualquer método conhecido na arte. Tais métodos incluem aumentos no peso do músculo elevador de ânus, que são indicativos de atividade anabólica, e são aceitos na arte como um índice seguro de atividade anabólica (por exemplo, vide Antonio e outros, J Appl Physiol 87: 2016-2019 (1999)) e a expressão de subtipos de cadeia pesada de miosina (MHC) em músculo esquelético. MHC é a proteína predominante em músculo esquelético e é expressa em um modo regulado de forma de desenvolvimento e específico de tecido (Adams e outros, Am J Physiol. 276 (4 Pt 2): R 954-961 (1999)). A
168/271 expressão de subtipos de MHC pode ser examinada utilizando RT-PCR de tecido de músculo masseter de ratas fêmeas pelo método de Wright e outros (J. Appl Physiol. 83(4): 1389-096 (1997)). Em estado constante, a expressão de mRNA faz paralelo ao padrão de expressão de proteína MHC. Como a transcrição de mRNA de MHC ocorre antecipadamente da translação de proteína de MHC, e a sensibilidade aumentada de RT-PCR em comparação com western blotting, mudanças rápidas em expressão de mRNA podem ser detectadas e utilizadas para analisar os efeitos dinâmicos sutis sobre metabolismo de músculo. Um efeito anabólico sobre músculo masseter é demonstrado aumentando a transcrição de MHC, como tipo de MHC em comparação com o controle não tratado. Outros ensaios são conhecidos na arte (por exemplo, vide Miner e outros, Endocrinology 148 (1): 363-373 (2007);
Eisenberg e outros, journal of Pharmacology and experimental therapeutics (9(1): 38-44 (1950); Labrie e outros, J. Endocrinology 184:422-433 (2005)).
Um ensaio exemplar para medir expressão de gene mediada por AR em células de músculo de camundongo é o ensaio de α-actina esquelética humana. Uma linhagem de células de músculo de camundongo (C2C12, obtida da American Type Cell Culture (ATCC, Rockville, MD)) pode ser utilizada no ensaio repórter de luciferase. Um plasmídeo repórter de LUC-a-actina SK é construído por inserir a seqüência promotora de α-actina esquelética em um vetor repórter de luciferase (por exemplo, por clonar a região promotora de α-actina esquelética humana de -77 a +202 bp do DNA genômico de fígado humano (Clontech, Paio Alti, CA) e inserir a seqüência em um plasmídeo repórter pGL3-Básico (Promega, Madison, WI)). A linhagem de célula C2C12 pode ser transfectada de forma transiente com um plasmídeo de
169/271 expressão AR humano e um plasmideo repórter de luciferase contendo o promotor de a-actina esquelético a montante do cDNA de luciferase. Os compostos a serem testados são adicionados às células após transfecção e após 24 horas de incubação, as células são lisadas com um detergente contendo tampão e ensaiadas em relação à atividade de luciferase. O EC5o é determinado da curva de resposta de concentração para o composto, e eficácia é calculada por comparação com o agonista de androgênio padrão, diidrotestosterona.
2. efeito sobre osso
A atividade anabólica dos compostos fornecidos aqui sobre o osso pode ser testada por qualquer método conhecido na arte. Tais métodos incluem taxa de formação de osso, que pode ser avaliada por medição de nivel de osteocalcina. Niveis de osteocalcina de plasma podem ser determinados utilizando qualquer método conhecido na arte (por exemplo, vide Koyama e outros, J. Immunol. Methods 139(1): 17-23 (1991)). Um kit EIA de osteocalcina de rato comercialmente disponível é disponível da Biomedical Technologies, Inc. (Stoughton, MA). Ensaios adicionais incluem ensaios de formação de nódulo de osso (Vanderschueren e outros, Endocrine Reviews 25(3): 389-425 (2004), Beresford e outros, 45(2): 163-178 (2005) e uso de modelos de osteoporose, de roedores (por exemplo, vide Gowen e outros, J. Clin Invest. 105: 1595- 604 (2000); Pietschmann e outros, Exp. Gerontol. 42(11): 1099-1108 (2007); e Wang e outros, Bone, 29(2): 141-148 (2001)). Marcadores de modificação de osso também demonstraram ser uma ferramenta validada eficaz para monitorar atividade de osso. Por exemplo, fosfatase alcalina de osso, hidróxi prolina urinária, fosfatase alcalina de soro, fosfatase de ácido resistente a tartrato, níveis de osteocalcina
170/271 razão de creatinina-cálcio urinário, são utilizadas como marcadores de modificação de osso (por exemplo, Sit e outros, Adv Ther. 24(5): 987-995 (2007); Szulc e outros, Osteoporose Int. 18(11): 1451-61 (2007); e Hannon e outros, Cancer Treat Ver. 32 Suppl. 1: 7-14 (2006)). C-telopeptideo é utilizado como um marcador de ressorção de osso (por exemplo, vide Srivastava e outros, Calcified Tissue International 66(6): 435-442 (2000)).
Um ensaio de co-transfecção exemplar para medir efeitos mediados por AR em osso mede a modulação de atividade promotora de IL-6. IL-6 é um fator de ressorção de osso importante (Jilka e outros, Science 257: 88-91 (1992); Bellido e outros, J. Clin. Invest. 95:2886 - 2895 (1995)). A sobreexpressão de IL-6 pode causar severa perda de osso in vivo. Estudos in vitro indicaram que citocinas, como TNFa e IL-Ιβ estimulam intensamente a produção de IL através da indução de NF^B (Kurokouchi e outros, J Bone Mineral Res 13:1290-1299 (1998); Ng e outros, J Biol Chem 269: 19021-19027 (1994)). Foi relatado que androgênios regulam mRNA IL-6 por suprimir ligação de NFKB a seu elemento de resposta (Keller e outros, J. Biol. Chem. 271: 26267-26275 (1996)). Desse modo, a modulação mediada por AR da atividade de promotor IL-6 provê um excelente marcador para estudar ação de androgênio em osso. O ensaio é um ensaio de co-transfecção que mede a capacidade do composto reprimir a expressão de gene através do receptor de androgênio humano a partir do promotor IL-6 utilizando um ensaio de repórter de luciferase em células de osteoblasto humanas.
Uma linhagem de célula de osteoblasto humano (Saos-2, disponível da American Type Cell Cultura (ATCC, Rockville, MD)) pode ser utilizada no ensaio de repórter de luciferase. Um plasmídeo repórter IL-6-LUC pode ser
171/271 construído por inserir a seqüência de promotor de IL-6 em um vetor de repórter de luciferase (por exemplo, por clonagem da região de promotor IL-6 humana de -232 a +17 bp de DNA genômico de fígado humano (Clontech, Paio Alti, CA) e inserir a seqüência em um plasmídeo repórter intensificador de pGL2 (Promega, Madison, WI)). A linhagem de célula Saos-2 pode ser transfectada de forma transiente com um plasmídeo de expressão AR humano e um plasmídeo repórter de luciferase contendo o promotor IL-6 à montante do cDNA de luciferase. Os compostos a serem testados são adicionados às células após transfecção e após 24 horas de incubação, as células são lisadas com um tampão contendo detergente e ensaiadas em relação à atividade de luciferase. O EC50 é determinado a partir da curva de resposta de concentração para o composto, e o efeito inibidor sobre indução de TNFa/IL-Ιβ (% de inibição) pode ser calculado de acordo com a equação:
% inibição = [ (controle de TNFa/IL-Ιβ - basal) (tratamento de androgênio - basal)] x 100 [ (controle de TNFa/IL-Ιβ - basal)
Onde controle de TNFa/IL-Ιβ = resposta de luciferase média medida em células tratadas com meios contendo controle de TNFa/IL-Ιβ sem composto de teste;
Basal = resposta de luciferase média medida em células tratadas com meios individualmente; e
Tratamento com androgênio = resposta de luciferase média medida em células tratadas com meios contendo controle de TNFa e IL-Ιβ com composto de teste.
3. atividade antagonista contra tumores dependentes de hormônio
Vários métodos para identificar SARMs tendo atividade antagonista contra tumores dependentes de
172/271 hormônio enquanto não apresentam atividade, ou atividade agonista contra outros tecidos não tumores contendo o receptor de androgênio, podem ser utilizados. Por exemplo, a atividade antagonista em tumores dependentes de hormônio pode ser determinada por seleção dos compostos em linhagens de células de tumor dependentes de hormônio para inibição de crescimento, in vitro ou in vivo. Os exemplos de linhagens de células de tumor dependentes de hormônio que podem ser utilizados para selecionar SARMs em potencial incluem, porém não são limitados a, linhagem de célula de tumor de mama humana MDA MB453, linhagem de célula de tumor de mama humana ZR-75-1, linhagem de mama de murino Shinogi, linhagem de adenocarcinoma de próstata de rato Dunning R3327, linhagem de célula de tumor de próstata humana MDA PCa 2a e PCa 2b, linhagem de célula de próstata humana LNCap, linhagem de célula de tumor de próstata humana CWR22, linhagem de célula de tumor de próstata humana LuCaP 35 e LuCaP 23.12, linhagem de célula de próstata humana LAPC-4 e LAPC-9, linhagem de célula de tumor de próstata humana PC-295, linhagem de célula de tumor de próstata humana PC-310, e linhagem de célula de osteosarcoma humana MG-63. Essas linhagens de célula de mama e próstata de murino e humana e os sistemas de modelo de tumor derivados das mesmas são bem aceitos por aqueles versados na arte como indicativos da farmacologia de tumores dependentes de hormônio humano, como câncer de próstata. Os exemplos da relação de tais modelos com o estado de doença humana são discutidos na arte (por exemplo, vide Jacques e outros,
Endocrinology 140: 416 - 421 (1999); Yeap e outros
Endocrinology 140: 3282 3291 (1999), Sharma e outros,
Oncogene 18: 5349-5355 (1999), Bentei e outros, In Vitro Cell Dev. Biol. 35: 655- 662 (1999), Suzuki e outros, J.
Steroid Biochem. Mol. Biol. 37:559-567 (1990), Peehl, Urol.
173/271
Oncol. 2:100-102 (1996), Wytske e outros, Urol. Oncol.
2:122-125 (1996), Leland, Urol. Oncol. 2: 126-128 (1996), Buhler e outros, The Prostate 43: 63-70 (2000), Navone e outros, Clin. Cancer Res. 6: 1190-1197 (2000), Etreby e outros, The Prostate 42: 99-106 (2000), Jongsma e outros, Cancer Res. 60:741-748 (2000), Jongsma e outros, Amer. J. Path. 154: 543-551 (1999), Ye e outros, Clin. Cancer Res. 5:2171-2177 (1999), Navone e outros, Clin. Cancer Res.
3:2493-2500 (1997), Chen. E outros, Cancer Res., 58: 27772783 (1998), e Craft e outros, Cancer Res. 59: 5030-5036 (1999).
4. Eficácia e toxicidade
Os compostos revelados aqui podem ser avaliados em relação à eficácia e toxicidade utilizando métodos conhecidos. Por exemplo, a toxicologia de um composto específico, ou de um subconjunto dos compostos, que compartilham certas frações químicas, podem ser estabelecidos por determinar toxicidade in vitro em relação a uma linhagem de célula, como uma linhagem de células bacterianas ou de mamíferos, incluindo seres humanos. Os resultados de tais estudos são frequentemente predizíveis de toxicidade em animais, como mamíferos, ou mais especificamente seres humanos. Os ensaios exemplares incluem ensaios de mutação reversa bacteriana (por exemplo, vide Ames e outros, Mutation Research 31: 347-364 (1975); Green e outros, Mutation Research 38: 3-32 (1976); e Maron e outros, Mutation Research 113: 173-215 (1983), métodos citológicos para detectar mutágenos químicos (Evans, Chemical Mutagens, principles and methods for their detection, vol. 4 (Plenum Press, Nova York, NY (1976)), ensaios de aberração cromossômica (Galloway e outros, Mutation Research 312(3): 241-261 (1994)), ensaios de genotoxicidade (Federal Register 61: 18198-18202 (1996) e
174/271
Federal Register 62: 16026-16030 (1997) e ensaios citogenéticos (Preston e outros, Mutation Research 87: 143188 (1981)).
Alternativamente, a toxicidade de compostos específicos em um modelo de animal, como camundongos, ratos, coelhos, ou macacos, pode ser determinada utilizando métodos conhecidos. A eficácia de um composto específico pode ser estabelecida utilizando vários métodos reconhecidos, como métodos in vitro, modelos de animais ou experimentos clínicos humanos. Exemplos não limitadores de modelos de animais in vivo apropriados incluem ratos machos castrados ou ratos orquidectomizados machos idosos. Ao selecionar um modelo para determinar a eficácia, o técnico especializado pode ser guiado pelo estado da técnica a escolher um modelo apropriado, dose, e via de administração e regime. Experimentos clínicos humanos também podem ser utilizados para determinar a eficácia de um composto em humanos.
5. ensaios de ligação de receptor
A ligação dos compostos fornecidos aqui a receptor de androgênio pode ser avaliada utilizando qualquer método conhecido na arte. Por exemplo, um plasmídeo de expressão de baculovírus incluindo cDNA codificando a proteína de receptor de hormônio esteroidal humano (AR, PR, GR, MR ou ER) pode ser preparado utilizando técnicas padrão. Vide, por exemplo, Allegretto e outros, J. Biol. Chem. 268: 26625 (1993); Srinivasan e Thompson, Mol. Endo. 4:209 (1990); e D.R. O'Reilly e outros, em Baculovírus expression vectors, D.R. O'Reilley e outros, eds. , W.H. Freeman, Nova York, N.Y., pág. 139-179 (1992). Em um método exemplar, o plasmídeo de expressão é infectado juntamente com DNA de vírus poliedrose nuclear múltipla Autographa californica do tipo selvagem em células de
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Spodopter frugiperda-21 (Sf-21) para gerar virus recombinante incluindo cDNA de AR. Vide, por exemplo, O'Reilly e outros, Regulation of expression of a baculovirus ecdysteroid UDP glucosyltransferase gene em Baculovirus Expression vectors, WH Freeman, NY, 139-179 (1992) e o virus recombinante incluindo cDNA receptor coletado.
virus recombinante então pode ser utilizado para infectar células, como células Sf-21. As células Sf-21 infectadas são incubadas por 48 horas e então coletadas por centrifugação, resuspensas em tampão de lise (50 mM tampão de fosfato de potássio, pH 7,0, 10 mM monotioglicerol, 5 mM DTT, 20 mM molibdato de sódio, 1 mM MSF, 1 ug/mL aprotinina, e 10 ug/mL leupeptina) e homogeneizadas. Os lisados de receptor resultantes são utilizados nos ensaios de ligação. Amostras de ensaio de ligação podem ser preparadas em mini-tubos separados em um formato de 96 cavidades utilizando Tampão de ensaio de receptor (10% glicerol, 25 mM fosfato de sódio, 10 mM de fluoreto de potássio, 10 mM molibdato de sódio, 0,25 mM CHAPS, 2 mM DTT e 1 mM EDTA, (ajustado para pH 7,5)) contendo 50 ug de lisado receptor; 2-4 nM de [3H]~ esteróide (diidrotestosterona, progesterona, dexametasona, aldosterona, ou estradiol) a 50-100 Ci/mmol; e um composto de referência ou um composto de teste. Compostos de teste incluíram compostos de ligação de receptor de androgênio seletivos como fornecido aqui. Compostos de referência eram esteróides não rotulados, que mostraram anteriormente se ligar aos receptores de hormônio de esteróide, como diidrotestosterona para receptores de androgênio. Cada composto de referência e composto de teste é ensaiado em concentrações variáveis, por exemplo, variando de 3.2 x 10 10 a IO’5 M e as amostras de ensaio são incubadas, por
176/271 exemplo, por 16-24 horas a 4°C.
Após incubação, 200 uL de 6,25% hidroxilapatite em tampão de ensaio é adicionado a cada amostra de ensaio para precipitar a proteína. As amostras de ensaio são então centrifugadas, as pelotas resultantes lavadas duas vezes com tampão de ensaio não tendo DTT e a radioatividade em contagens por minuto (COM) de cada pelota lavada é determinada por contador de cintilação líquido (MicroBeta™, Wallach).
Ligação específica para uma amostra específica é calculada utilizando a equação:
(CPM de amostra) - (CPM não específico médio)
CPM não específico médio é a quantidade de radioatividade a partir das amostras incluindo um excesso (por exemplo, 1000 nM) de esteróide não rotulado, como diidrotestosterona. Valores IC50 (a concentração de composto teste necessária para diminuir ligação específica por 50%) foram determinados utilizando o método log-logit (Hill).
Em algumas modalidades, os compostos fornecidos aqui apresentam um Ki não maior do que 10 micromolar, ou não maior do que 5 micromolar, ou não maior do que 1 micromolar ou não maior do que 100 nanomolar, ou não maior do que 10 nanomolar ou não maior do que 1 nanomolar em um ensaio de ligação de receptor de AR.
6. Ensaio in vivo - modelo de rato Sprague-Dawley
O modelo de rato Sprague-Dawley é utilizado na arte como um modelo para identificar moduladores de receptor de androgênio seletivos (SARMs) que apresentam atividade farmacológica in vivo, desse modo identificando moduladores de receptor de androgênio seletivos não esteroidais ativos. No rato, os efeitos de androgênios em músculo esquelético podem ser avaliados por monitorar o
177/271 peso do músculo elevador de ânus (Herschberger e outros, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 83: 175-180.. (1981)), um músculo que expressa níveis elevados de receptor de androgênio (Max e outros, Biochem J 200: 77-82 (1981)). Sob tratamento de androgênio, o peso do músculo elevador de ânus aumenta acentuadamente, fornecendo um ponto final seguro para estudar o efeito anabólico de androgênios em músculo esquelético (Herschberger e outros, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 83: 175-180 (1981)).
Androgênios também estimulam secreções de glândula sebácea na pele e foram ligados à produção aumentada de sebo e acne (Boudou e outros, J. Clin. Endocrinol. Metab. 80(4): 1158-1161 (1995)). A glândula prepucial em roedores é uma glândula sebácea modificada e foi utilizada como indicador de produção de sebo (Miyake e outros, J. Invest Dermatol. 103: 721-725 (1994); Nickerson e outros, Acta Anat (Basel) 94: 481-489 (1976); e Deplewski e outros, Endocrinology 138: 4416 - 4420 (1997)). Suplementação de androgênio aumenta o peso de glândulas sebáceas e suas secreções.
Verificou-se também que hormônios esteróides masculinos são críticos para manutenção e crescimento de osso. Por exemplo, osteopenia ocorre frequentemente em hipogonadismo em homens, uma condição que resulta em níveis reduzidos de testosterona em circulação (Devogelaer e outros, Maturitas 15: 17-23 (1992). Osteopenia é um processo degenerativo que pode ser revertido com suplementação de testosterona (Finkelstein e outros, J. Clin. Endocrinol. & Metabolism 69: 776-783 (1989); Behre e outros, J. Clin. Endocrinol. & Metabolism 82: 2386-2390 (1997); e Katznelson e outros, J. Clin. Endocrinol. & Metabolism 81: 4358- 4365 (1996)). Um fenômeno similar pode ser observado em ratos masculinos nos quais a perda óssea
178/271 devido à castração pode ser recuperada por administração de androgênio (Wakley e outros, J. Bone & Mineral Research 6: 325 - 330 (1991)). Para avaliar perda de osso em ratos, marcadores bioquímicos, como osteocalcina de soro, podem ser medidos. Osteocalcina é um componente de proteína de matriz de osso que é sintetizado e depositado por osteoblastos de formação de osso e também é liberado do osso durante ressorção de osso por osteoclastos (Ivaska e outros, J. Biol. Chem. 279: 18361 - 18369 (2004)). Durante os dois processos, essa proteína e seus produtos de quebra são liberados na circulação e podem servir como marcadores bioquímicos. A medição de níveis de osteocalcina em circulação no soro de ratos pode ser utilizada para avaliar modificação de osso ou metabolismo (Vanderschueren e outros, Endocrinology 141(5): 1642-1647 (2000); Vandershueren e outros, Bone Miner. 26(2): 123-131 (1994); e Hunter e outros, Arthritis Res Ther 10(4): R102 (2008)).
Ratos Sprague Dawley machos maduros com aproximadamente 2 meses de idades são genericamente utilizados. Após período de aclimatação de uma semana, são castrados sob anestesia de isoflurano. Um grupo de animais é operado de forma simulada e tratado com veículo e serve como controle. Após cirurgia, os ratos são separados em grupos de modo que nenhuma diferença significativa estatisticamente em peso corpóreo seja observada. O tratamento começa genericamente no mesmo dia da cirurgia após o procedimento cirúrgico. Os animais são tratados por via oral (4 mL/kg) ou por via subcutânea (0,4 mL/kg) toda manhã por 14 dias consecutivos com veículo ou várias soluções de composto de intensidades diferentes. Aproximadamente 24 horas após a última dose, os ratos são sacrificados por decapitação e os órgãos e sangue coletados. Sangue do tronco é coleado e então a próstata
179/271 ventral, vesículas seminais e músculo elevador de ânus são dissecados, secos e pesados individualmente. O sangue é deixado coagular em temperatura ambiente e o soro separado por centrifugação. O soro é então coletado e mantido congelado até ser processado para medição de níveis de LH por radioimunoensaio (RIA).
O composto de interesse é suspenso em um veículo, como uma solução de 9,995% de polietileno glicol (peso molecular médio 400; PEG-400; Sigma, St, Louis, MO), 0,005% Tween 80 (monooleato de sorbitano de polioxietileno; Sigma, St. Louis, Mo), e 90,0% de solução de carboximetil celulose a 1% (CMC; Sigma, St. Louis, MO) em água NanoPure. O composto é suspenso no veículo e pode ser homogeneizado em um misturador por 4 minutos. A suspensão também pode ser submetida à sonicação por 2 minutos. A formulação em concentração elevada foi então diluída utilizando veículo para obter o volume e concentrações adequadas dos materiais de dosagem.
Testosterona é dissolvido em uma mistura 30:70 de PEG-400 e DMSO e administrado por via subcutânea.
Amostras de soro são ensaiadas para LH com um procedimento de anti-soro duplo utilizando reagentes do National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK). Em resumo, amostras e padrões (NIDDK-rLHRP-3) em urn volume total de 200 ul são incubados em temperatura ambiente por 2-3 dias com 100 ul de anti-soro primário (NIDDK-anti-rLH-S-11 de coelho) diluído 1:100.000. Posteriormente, 100 ul de LH iodado (Covance Laboratories Inc.) diluído a 200.000 - 300.000 com/ml é adicionado aos tubos e a incubação continuou por um período adicional de 24 horas. Hormônio ligado é separado de hormônio livre por precipitação com um soro anti-coelho de cabra específico (GARS; Antibodies Inc.). Para essa finalidade, 50 μΐ de
180/271 soro de coelho normal a 4% é adicionado a cada tubo de incubação, após o que uma quantidade adicional de 50 μΐ de uma solução GARS 1:10 é adicionada. Os tubos são submetidos a vórtice e incubados durante a noite a 4°C. o ensaio é terminado por centrifugação a 2.500 rpm por 30 min. Em uma centrifuga a 4 °C. Os sobrenadantes são decantados e descartados e as pelotas são contadas em um contador gama de 10 canais. O ensaio tem uma quantidade detectável mínima de 0,001 ng/tubo e a variabilidade intra- e inter-ensaio é menor do que 10%. Para minimizar variabilidade interensaio, todas as amostras de um estudo único são feitas no mesmo ensaio.
Os resultados são analisados por análise de variância em dados transformados Box-Cox (Box and Cox, J. Roy Statist Soc series B 26: 211-252 (1964), Box and Hill, Technometrics 16: 385 - 389 (1974) e Peliter e outros, J. Anim. Sei. 76: 847-849 (1998)). Para próstata ventral e níveis de LH o logaritmo dos dados são utilizados para análise estatística. Dados de músculo elevador de ânus e vesícula seminal são elevados a 0,2 e 0,6, respectivamente. Essas transformações são realizadas para assegurar que variâncias são homogêneas entre grupos e que os resíduos da análise de um sentido de modelo de variância seguiram uma distribuição Gaussiana (normal). Quando as análises de variância atingem significância, os dados são adicionalmente avaliados pelo teste de Dunnett. Um P < 0,05 é considerado como o critério mínimo para declarar diferenças estatisticamente significativas.
Além disso, dados de eficácia são calculados como percentagem da resposta observada no grupo operado de forma simulada. A esse respeito, o grupo tratado com veículo orquidectomizado é considerado como 0% de eficácia, ao passo que o grupo operado de forma simulada representou
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100% de eficácia. Essa conversão permite comparação direta de dados independentemente de ter controles diferentes como no caso em experimentos utilizando compostos administrados por via subcutânea e oral.
Potências são estimadas nos dados transformados utilizando uma equação logística de quatro parâmetros. O modelo estima EC50 em uma escala logarítmica, uma vez que log EC5q é uma estimativa mais robusta da potência (Ghosh e outros, J. Biopharm Stat. 8: 645-665 (1998)). O modelo também provê um SE para a estimativa que é utilizada para calcular limites de confiança de 95% das potências estimadas. A seguinte equação exemplifica a equação logística de quatro parâmetros reparametrizada, básica utilizada em estimar potências nesses estudos:
l+eB*(logC-logr)
Onde A é o máximo, D é o mínimo, B é a inclinação, C é EC50 ou IC50 dependendo da direção da resposta, e x é a dose do composto utilizado.
I. Métodos de uso dos compostos e composições
Métodos de uso dos compostos e composições fornecidos aqui também são fornecidos. Os métodos incluem usos in vitro e in vivo dos compostos e composições para alterar atividade de receptor de androgênio e para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de doenças ou distúrbio que são modulados através de atividade de receptor de androgênio, ou em que atividade de receptor de androgênio está envolvida. Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratar um sujeito por administrar um composto fornecido aqui. Em certas modalidades, tal sujeito apresenta sintomas ou sinais de
182/271 uma condição mediada por receptor de androgênio. Em certas modalidades, um sujeito é tratado de forma profilática para reduzir ou evitar a ocorrência de uma condição.
Os compostos fornecidos aqui podem ser utilizados no tratamento de uma variedade de condições. Por exemplo, um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo pode ser utilizado para tratar uma condição que inclui, porém não é limitada a, manutenção de resistência e função muscular (por exemplo, nos idosos), reversão ou prevenção de fraqueza ou declínio funcional relacionado à idade (ARFD) nos idosos (por exemplo, sarcopenia); tratamento de efeitos colaterais catabólicos de glicocorticóides; prevenção e/ou tratamento de massa, densidade ou crescimento ósseo reduzido, (por exemplo, osteoporose e osteopenia); tratamento de síndrome de fadiga crônica (CFS); mialgia crônica; tratamento de síndrome de fadiga aguda e perda muscular após cirurgia eletiva (por exemplo, reabilitação pós-cirurgica); aceleração de cicatrização de ferimento; aceleração de reparo de fratura óssea (como aceleração da recuperação de pacientes com fratura nos quadris); aceleração de cicatrização de fraturas complicadas, por exemplo osteogênese de distração; em substituição de articulação; prevenção de formação de aderência pós-cirurgica; aceleração de reparo ou crescimento de dentes; manutenção de função sensória (por exemplo, audição, visão, olfato e paladar); tratamento de doença periodontal; tratamento de emaciação secundário a fraturas e emaciação com relação à doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença crônica de fígado, AIDS, imponderabilidade, caquexia de câncer, recuperação de trauma e queimadura, estado catabólico crônico (por exemplo, coma), distúrbios de alimentação (por exemplo,
183/271 anorexia), e quimioterapia; tratamento de cardiomiopatia; tratamento de trombocitopenia; tratamento de retardo de crescimento com relação à doença de Crohn; tratamento de sindrome de intestino short; tratamento de doença de Crohn e colite ulcerativa; tratamento de complicações associadas a transplante; tratamento de estatura baixa fisiológica incluindo crianças com deficiência de hormônio de crescimento e estatura baixa associada à doença crônica; tratamento de obesidade e retardo de crescimento associado à obesidade; tratamento de anorexia (por exemplo, associado à caquexia ou envelhecimento); tratamento de hipercortisolismo e sindrome de Cushing; doença de Paget; tratamento de osteoartrite; indução de liberação de hormônio de crescimento pulsátil; tratamento de osteocondro-displasias; tratamento de depressão, nervosismo, irritabilidade e tensão; tratamento de energia mental reduzida e baixa auto-estima (por exemplo, motivação/positividade); melhora de função cognitva (por exemplo, o tratamento de demência, incluindo doença de Alzheimer e perda de memória de curto prazo); tratamento de catabolismo com relação à disfunção pulmonar e dependência de ventilação; tratamento de disfunção cardíaca (por exemplo, associada à doença valvular, infarto de miocárdio, hipertrofia cardíaca ou insuficiência cardíaca congestiva); diminuição de pressão sanguínea; proteção contra disfunção ventricular ou prevenção de eventos de reperfusão; tratamento de adultos em diálise crônica; reversão ou diminuição do estado catabólico de envelhecimento; atenuação ou reversão de respostas catabólicas de proteína após trauma (por exemplo, reversão do estado catabólico associado à cirurgia, insuficiência cardíaca congestiva, miopatia cardíaca, queimaduras, câncer, COPD); redução de caquexia e perda de proteína devido à doença crônica como
184/271 câncer ou AIDS; tratamento de hperinsulinemia incluindo nesidioblastose; tratamento de sujeitos imunossuprimidos; tratamento de emaciação com relação à esclerose múltipla ou outros distúrbios neurodegenerativos; promoção de reparo de mielina; manutenção de espessura da pele; tratamento de homeostase metabólica e homeostase renal (por exemplo, no idoso frágil); estimulação de osteoblastos, remodelagem óssea e crescimento de cartilagem; regulação de ingestão de alimentos; tratamento de resistência à insulina, incluindo NIDDM, em mamíferos (por exemplo, seres humanos); tratamento de resistência à insulina no coração; melhora de qualidade de sono e correção de hiposomatotropismo relativo de senescência devido a aumento elevado em sono REM e diminuição em latência REM; tratamento de hipotermia; tratamento de insuficiência cardíaca congestiva; tratamento de lipodistrofia (por exemplo, em sujeitos em terapias de AIDS ou HIV como inibidores de protease) ; tratamento de atrofia muscular (por exemplo, devido à inatividade física, repouso em leito ou condições de suportar peso reduzido); tratamento de dano musculoesquelético (por exemplo, nos idosos); melhora da função pulmonar geral; tratamento de distúrbios de sono; e tratamento do estado catabólico de doença crítica prolongada; tratamento de hirsutismo, acne, seborréia, alopecia androgênica, anemia, hiperpilosidade, hipertrofia benigna de próstata, adenomas e neoplasias da próstata (por exemplo, câncer de próstata metastático avançado) e células de tumor malignas contendo o receptor de androgênio, como no caso para cânceres de mama, cérebro, pele, ovário, bexiga, linfático, fígado e rins; cânceres da pele, pâncreas, endométrio, pulmão e cólon; osteosarcoma; hipercalcemia de malignidade; doença, óssea metastática; tratamento de espermatogênese, endometriose e síndrome de ovários policísticos; neutralização de pré-eclâmpsia,
185/271 eclâmpsia de gravidez e parto pré-termo; tratamento de síndrome pré-menstrual, tratamento de secura vaginal; níveis de testosterona diminuídos relacionados à idade em homens, menopausa masculina, hipogonadísmo, reposição hormonal masculina, disfunção sexual masculina e feminina (por exemplo, disfunção erétil, impulso sexual diminuído, bem estar sexual, libido diminuída), contracepção masculina e feminina, perda de cabelos, Síndrome de Reaven e aumento de resistência/desempenho de músculo e ossos.
Em certas modalidades, são fornecidos métodos para tratar um sujeito por administrar um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo. Condições exemplares que podem ser tratadas com os moduladores seletivos de receptor de androgênio fornecidos aqui incluem, hipogonadismo, doenças de emaciação, caquexia de câncer, fraqueza, infertilidade, osteoporose, hirsutismo, acne, calvície de padrão masculino, hiperplasia prostática, e câncer, incluindo, porém não limitado a, vários cânceres dependentes de hormônio, incluindo sem limitação, câncer de mama e próstata. Em certas modalidades, um agonista de receptor de androgênio seletivo ou agonista parcial é utilizado para terapia de reposição hormonal masculino. Em certas modalidades, um ou mais agonistas de receptor de androgênio seletivos e/ou Agonistas parciais são utilizados para estimular hematopoiese. Em certas modalidades, um agonista de receptor de androgênio seletivo ou agonista parcial é utilizado como um agente anabólico. Em certas modalidades, um agonista de receptor de androgênio seletivo e/ou agonista parcial é utilizado para aperfeiçoar o desempenho atlético.
Em outra modalidade, um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas
186/271 do mesmo é administrado a um sujeito para tratar uma condição responsiva a um composto modulador de AR. O método inclui administrar a um sujeito tendo uma condição responsiva a um composto modulador de AR uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais de um composto fornecido aqui para tratar a condição responsiva a um composto modulador de AR. Em algumas modalidades, a condição é tratada por agonizar o receptor de androgênio. Em algumas modalidades, a condição é tratada por antagonizar o receptor de androgênio. Em várias modalidades, a condição tratada é selecionada entre hipogonadismo, níveis mais baixos do que os níveis de plasma de testosterona normal, infertilidade, distúrbio de excitação sexual, distúrbios de libido, emaciação de músculo, caquexia, sarcopenia, fraqueza, perda de densidade óssea, distúrbios de humor (incluindo falta de bem estar, falta de vigor, raiva, irritabilidade, tristeza, cansaço, nervosismo e depressão) , função cognitiva prejudicada (incluindo fluência verbal e memória espacial), distúrbios neurodegenerativos, incluindo doença de Alzheimer, dano de cognição brando, demência de corpo Lewis, e demência temporal frontal, xeroftalmia, distúrbios metabólicos, incluindo dislipidemia, aterosclerose, e diabetes não dependente de insulina (NIDDM), distúrbios cardiovasculares incluindo porém não limitados à hipertensão, doença das artérias coronárias, e perfusão miocardial, obesidade, anemia, câncer de próstata, e esquizofrenia. Em outras modalidades, um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo pode ser administrado a um sujeito para evitar uma condição no sujeito. Em várias modalidades, a condição prevenida inclui perda de densidade óssea, xeroftalmia, distúrbios metabólicos, incluindo dislipidemia, aterosclerose, e
187/271 diabetes não dependente de insulina (NIDDM), distúrbios cardiovasculares incluindo hipertensão, doença das artérias coronárias, e perfusão de miocárdio, obesidade e câncer de próstata.
Em certas modalidades, um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais f armaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo é utilizado para tratar acne, calvície de padrão masculino, doenças de emaciação, hirsutismo, hipogonadismo, osteoporose, infertilidade, impotência, obesidade e câncer. Em certas modalidades, um ou mais compostos fornecidos aqui são utilizados para estimular hematopoiese. Em certas modalidades um ou mais compostos fornecidos aqui são utilizados para contracepção.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos para tratar um sujeito tendo uma condição causada por deficiência de androgênio ou uma condição melhorada por reposição de androgênio. Os métodos incluem administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, e desse modo tratar a condição. Em certas modalidades, a condição é selecionada entre obesidade abdominal, doença de Alzheimer, anemia, uma condição artrítica, aterosclerose, hiperplasia benigna prostática (BPH), caquexia de câncer, declínio cognitivo, depressão, sindrome metabólica, distrofia muscular, obesidade, osteopenia, osteoporose, doença periodontal, câncer de próstata, disfunção sexual, apneia do sono, diabetes tipo II, fratura óssea, fraqueza, emaciação, envelhecimento da pele, hipogonadismo, sintomas pós-menopausa em mulheres, disfunção sexual feminina, insuficiência prematura dos ovários, aterosclerose, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, anemia aplásica e outros distúrbios hematopoiéticos, câncer pancreático,
188/271 câncer renal, artrite e reparo de articulações.
1. Métodos de tratar emaciação muscular
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir a incidência de emaciação de músculo em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir emaciação de músculo no sujeito. Em algumas modalidades, o emaciação de músculo é causado por uma condição selecionada entre andropausa, uma atrofia muscular espinhal, uma distrofia muscular, miastenia gravis, caquexia de AIDS, caquexia cardíaca, caquexia de câncer, câncer, Doença Pulmonar Obstrutiva crônica (COPD), enfisema, diabetes, infecção por HIV, síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS), sepse, tuberculose, insuficiência renal, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia, repouso em leito, desuso, inatividade, microgravidade, má nutrição, sarcopenia e envelhecimento. Em algumas modalidades, um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo é administrado por via oral ao sujeito. Em um método, os compostos fornecidos aqui são utilizados em um método para o tratamento de distrofia muscular, sarcopenia e fraqueza. Em uma modalidade, os métodos incluem co-administrar um ou mais de um composto fornecido aqui com um ou mais agentes selecionados entre interleucina-10 (IL-10), interleucina-4 (IL-4), um inibidor de TNF, derivados de 4-azasteróide fluorados, fatores de crescimento glial, atividade de induzir receptor de acetil colina (ARIA), heregulinas, fator de diferenciação neu, e neuregulins (por exemplo, vide as patentes US números 6.444.642 e 7.037.888).
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Em uma modalidade, são fornecidos aqui métodos de tratar condição de emaciação de músculo associada à doença crônica. Os métodos incluem administrar ao sujeito um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar a condição de emaciação de músculo. Em uma modalidade, são fornecidos aqui métodos para evitar um distúrbio de emaciação de músculo em um sujeito, que incluem administrar ao sujeito um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para evitar um distúrbio de emaciação de músculo no sujeito. Em uma modalidade, são fornecidos aqui métodos para suprimir um distúrbio de emaciação de músculo em um sujeito, que incluem administrar ao sujeito um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para suprimir o distúrbio de emaciação de músculo em um sujeito. Em uma modalidade são fornecidos aqui métodos para reduzir a incidência de um distúrbio de emaciação de músculo em um sujeito, que incluem administrar ao sujeito um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para suprimir o distúrbio de emaciação de músculo em um sujeito.
Os métodos para identificar um sujeito necessitando de tratamento para uma doença de emaciação muscular são conhecidos na arte. Por exemplo, um sujeito necessitando de tratamento para uma doença de emaciação muscular frequentemente gerará menos atividade elétrica durante contração muscular em comparação com um sujeito saudável e isso pode ser detectado por eletromiografia. Métodos alternativos para diagnóstico incluem, por exemplo,
190/271 testes de sangue e biópsias musculares. De forma adequada, testes de sangue podem ser feitos para determinar os níveis de vários constituintes de músculo e fibras de músculo. Por exemplo, muitas doenças de emaciação muscular podem ser diagnosticadas por conduzir um teste de sangue para medir o nível de creatinina no sangue. Creatinina é um produto de ruptura de creatina, que é um constituinte importante do músculo. Testes de sangue para determinar a quantidade de creatina fosfoquinase (CPK) , que é uma enzima encontrada predominantemente no coração, cérebro, e músculo esquelético, pode ser conduzida para diagnosticar um sujeito necessitando de tratamento de uma doença de emaciação muscular. Especificamente, quando o nível total de CPK é substancialmente elevado, normalmente indica lesão ou tensão em um ou mais do coração, cérebro e músculo esquelético. Os sujeitos que podem ser afetados por distrofia muscular Duchenne ou distrofia muscular Becker podem ser diagnosticados por medir o nível de distrofina. Tipicamente, em sujeitos com distrofia muscular Duchenne ou distrofia muscular Becker, o nível de distrofina é deficiente; porém em um sujeito com distrofia muscular Duchenne, o nível é mais severamente deficiente.
Biópsias de músculo também podem ser utilizadas para identificar um sujeito necessitando de tratamento para uma doença de emaciação muscular. Genericamente, durante uma biópsia muscular, um pequeno pedaço de tecido de músculo é removido cirurgicamente para análise de laboratório. A análise pode revelar anormalidades no músculo, como inflamação, dano ou infecção. 0 sujeito também pode ser diagnosticado com uma doença de emaciação muscular utilizando imageamento de ressonância magnética (MRI). Durante MRI, imagens em seção transversal de músculo são geradas por um campo magnético e ondas de rádio.
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Similar à análise de biópsia de músculo, a imagem gerada por um MRI pode revelar anormalidades no músculo, como inflamação, dano ou infecção.
2. Métodos de melhorar o desempenho, tamanho e/ou resistência de músculo
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de aumentar desempenho de músculo, tamanho de músculo, resistência de músculo, ou qualquer combinação dos mesmos em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para aumentar o desempenho de músculo, tamanho de músculo e/ou resistência de músculo no sujeito.
Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos de ativar a função do tecido de músculo receptor de androgênio e bloquear ou inibir a função do receptor de androgênio na próstata de um indivíduo do sexo masculino ou no útero de um indivíduo do sexo feminino. Os métodos incluem administrar ao sujeito um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para ativar a função do receptor de androgênio em tecido de músculo e para bloquear ou inibir a função do receptor de androgênio na próstata de um indivíduo masculino ou no útero de um indivíduo feminino.
3. Métodos de melhorar desempenho atlético
Em certas modalidades, um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo é utilizado para melhorar o desempenho atlético. Os métodos incluem administrar um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo em uma
192/271 quantidade terapeuticamente eficaz para melhorar desempenho atlético. Em algumas modalidades, um. ou mais compostos fornecidos aqui são utilizados, por exemplo, para encurtar o tempo normalmente necessário para recuperar de esforço físico ou aumentar resistência muscular. Os atletas a quem um ou mais compostos fornecidos aqui podem ser administrados incluem, porém não são limitados a, cavalos, cães e seres humanos. Em certas modalidades, um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo é administrado a um atleta engajado em uma competição profissional ou de recreação, incluindo, porém não limitado a levantamento de pesos, fisiculturismo, eventos de pista e campo e quaisquer de vários esportes de time.
4. Métodos de tratar condições relacionadas a ossos
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir a incidência de osteoporose, osteopenia, osteoporose induzida por glicocorticóide ou fratura de osso em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar osteoporose, osteopenia, osteoporose induzida por glicocorticóide ou fratura de osso no sujeito. Em uma modalidade, um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo é co-administrado com uma quantidade eficaz de pelo menos um outro agente terapêutico, como um estrogênio ou derivado de estrogênio, individualmente ou em combinação com progestina ou derivados de progestina; um bifosfonato; um anti-estrogênio; moduladores de receptor de estrogênio seletivos (SERM); um antagonista de receptor de integrina
193/271 ανβ3; um inibidor de catepsina; um inibidor de bomba de próton; um inibidor PPARy; calcitonina; e osteoprotegerina. Em uma modalidade, o método é para o tratamento de osteoporose. Em uma modalidade, o método é para o tratamento de osteopenia. Em uma modalidade, o método é para o tratamento de osteoporose induzido por glicocorticóide. Em uma modalidade, o método é para o tratamento de fratura de osso.
Em algumas modalidades, são fornecidos métodos de ativar a função do receptor de androgênio em tecido de osso e bloquear ou inibir a função do receptor de androgênio na próstata de um indivíduo masculino ou no útero de um indivíduo feminino. Os métodos incluem administrar ao sujeito um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para ativar a função do receptor de androgênio em tecido de osso e bloquear ou inibir a função do receptor de androgênio na próstata de um indivíduo masculino ou no útero de um indivíduo feminino.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de aumentar a resistência de, ou massa de um osso de um sujeito, ou para promover formação de osso em um sujeito. Os métodos incluem administrar a um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo em uma quantidade eficaz para aumentar a resistência de, ou massa de um osso de um sujeito, ou promover formação óssea em um sujeito.
Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para evitar um distúrbio relacionado a osso em um sujeito, que incluem administrar um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo em uma quantidade eficaz para evitar o distúrbio relacionado a osso no sujeito. Em
194/271 algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para suprimir um distúrbio relacionado a osso em um sujeito, que inclui administrar um ou mais de um composto da fórmula I,
II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pródrogas do mesmo em uma quantidade eficaz para suprimir o distúrbio relacionado a osso no sujeito. Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para inibir um distúrbio relacionado a osso em um sujeito, que incluem administrar um ou mais de um composto da fórmula I, II ou
III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo em uma quantidade eficaz para inibir o distúrbio relacionado a osso no sujeito.
Em uma modalidade, o distúrbio relacionado a osso é osteoporose. Em outra modalidade, o distúrbio relacionado a osso é osteopenia. Em outra modalidade, o distúrbio relacionado a osso é ressorção óssea aumentada. Em outra modalidade, o distúrbio relacionado a osso é fratura óssea. Em outra modalidade, o distúrbio relacionado a osso é fraqueza de osso. Em outra modalidade, o distúrbio relacionado a osso é qualquer combinação de osteoporose, osteopenia, ressorção óssea aumentada, fratura de osso e fraqueza de osso.
Em uma modalidade, a osteoporose resulta de privação de androgênio. Em outra modalidade, a osteoporose segue privação de androgênio. Em outra modalidade, a osteoporose é osteoporose primária. Em outra modalidade, a osteoporose é osteoporose secundária. Em outra modalidade, a osteoporose é osteoporose pós-menopausa. Em outra modalidade, a osteoporose é osteoporose juvenil. Em outra modalidade, a osteoporose é osteoporose idiopática. Em outra modalidade, a osteoporose é osteoporose senil.
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5. Métodos de tratar câncer
Em certas modalidades, um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais f armaceuticamente aceitáveis do mesmo ou pró-drogas do mesmo é utilizado para tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir a incidência de câncer em um sujeito. Certos cânceres exemplares incluem, porém não são limitados a, câncer de mama, cancer colorretal, carcinoma gástrico, glioma, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço, cancer de pele, carcinoma renal papilar, leucemia, linfoma, sindrome LiOFraumeni, mesotelioma pleural maligno, melanoma, mieloma múltiplo, câncer de pulmão de célula não pequena, sarcoma sinovial, carcinoma de tiróide, carcinoma de célula de transição de bexiga urinária, e câncer de próstata, incluindo porém não limitado à hiperplasia prostática. Os métodos incluem administrar um ou mais compostos fornecidos aqui em uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar o câncer. Em uma modalidade, a administração de um ou mais de um composto fornecido aqui a um sujeito afligido com uma condição cancerosa alivia a condição cancerosa por matar as células cancerosas. Em uma modalidade, a administração de um ou mais de um composto fornecido aqui a um sujeito afligido com uma condição cancerosa resulta na inibição de crescimento e/ou metástase do câncer.
Em algumas modalidades, um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais f armaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo é administrado em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos, como, porém não limitados a agentes antiproliferatives, como paclitaxel, um derivado de paclitaxel, taxanos e vinca alcalóides, agentes antitumor, como mitomicina C ou doxorrubicina, hormônios e antagonistas, como adrenocorticosteróides (prednisona), progestinas (caproato de
196/271 hidróxi progesterona, acetato de medroprogesterona e acetato de megestrol), estrogênios (dietilestilbestrol e etinil estradiol), anti-estrogênios (tamoxifeno) e androgênios (propionato de testosterona e fluoximesterona), radionuclides, toxinas e drogas citotóxicas, adendos de boro, agentes de quimioterapia, corantes de terapia fotodinâmica, e antibióticos ou combinações dos mesmos para tratar câncer. Muitas toxinas e drogas citotóxicas são conhecidas na arte que têm efeitos citotóxicos sobre células, qualquer um dos quais pode ser utilizado com relação aos métodos fornecidos aqui. Os exemplos de agentes citotóxicos conhecidos úteis nos presentes métodos são listados, por exemplo, em Goodman e outros, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Sexta edição, A. G. Gilman e outros, eds ., Macmillan Publishing Co., Nova York (1980). Esses incluem, porém não são limitados a, supressores adrenocorticais, como mitotano; sulfonatos de alquila, como busulfan; derivados de etilenimina como tiotepa; nitrosouréias, como carmustina, lomustina, sermustina e estreptozocina; análogos de ácido fólico, como metotrexato, derivados de hidrazina de metila, como procarbazina; mostardas de nitrogênio, como meclorotemina, ciclofosfamida, melfalan, mostarda de uracila e clorambucil; análogos de purina, como mercaptopurina e tioguanina; análogos de pirimidina, como fluorouracil, citarabina e azaribina; compostos de uréia substituída, como hidróxi uréia; taxol; triazenos, como dacarbazina; e vinca alcalóides, como vinblastina e vincristina.
Qualquer antibiótico conhecido na arte, como aminoglicosídeso, bleomicina, cefalosporinas e outros antibióticos beta-lactama, cloranfenicol, clindamicina, diactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, ácido fusídico, macrolides, metronidazol, mitramicina,
197/271 mitomicina, mupirocina, penicilinas, rifamicinas, sulfonamidas, tetraciclinas, trimetoprim e inbidores de beta-lactama, podem ser incluídos na formulação. Drogas que inteferem na síntese de proteína intracelular também podem ser utilizadas nos métodos fornecidos aqui; tais drogas são conhecidas por aqueles versados na arte e incluem puromicina, cicloeximida e ribonuclease.
Os métodos fornecidos aqui também podem incluir administração de um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticmente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo em combinação com corantes uitlizados em terapia fotodinâmica para o tratamento de câncer, e utilizados em combinação com radiação de não ionização e ionização apropriada. O uso de porfirinas e outros corantes utilizados em terapia fotodinâmica pode ser utilizado nos métodos da presente invenção. A terapia fotodinâmica para o tratamento de câncer é bem conhecida na arte (por exemplo, vide as patentes US números 7.018.395, 7.011.812, 6.806.284, 6.723.750, 6.710.066, 6.630.128 e 6.622.729).
6. Métodos de tratar câncer de próstata
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos para tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir a incidência de câncer de próstata em um sujeito. Os métodos incluem administrar um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo em uma quantidade terapeuticamente eficaz para tratar o câncer. Em algumas modalidades, o câncer de prostata é câncer de prostata dependente de androgênio. Em certas modalidades, o câncer de próstata é câncer de prostata independente de androgênio. Em certas modalidades, o câncer de próstata é câncer de prostata independente de androgênio porém dependente de receptor de androgênio. Em algumas modalidades, a administração de um
198/271 ou mais de um composto fornecido aqui a um sujeito afligido com câncer de próstata alivia o câncer de próstata por matar as células cancerosas. Em uma modalidade, a administração de um ou mais de um composto fornecido aqui a um sujeito afligido com câncer de próstata resulta na inibição de crescimento e/ou metástase do câncer de próstata. Em algumas modalidades, um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo é co-administrado com outro agente terapêutico, incluindo, porém não limitado a, flutamida, bicalutamida e nilutamida, agente anti-tumor, como toxinas e drogas citotóxicas, que podem ser seletivamente direcionadas para reagir com tumores de próstata por conjugar com um antígeno de tumor de próstata, e radionuclides.
Em certas modalidades, métodos são fornecidos para retardar o avanço de câncer de próstata em um sujeito que sofre de câncer de próstata. Os métodos incluem administrar ao sujeito um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pródrogas do memso, em uma quantidade eficaz para retardar o avanço de câncer de próstata no sujeito.
7. Métodos de contracepção
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos para fornecer contracepção em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para fornecer contracepção no sujeito. Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos para fornecer contracepção a um sujeito do sexo masculino. Os métodos incluem administrar ao sujeito um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis
199/271 ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para suprimir produção de esperma no sujeito, desse modo eftuando contracepção no sujeito. Em uma modalidade, os compostos fornecidos aqui inibem espermatogênese em um sujeito. Em uma modalidade, o método inclui co-administrar um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo com um androgênio, como 19-nortestosterona, 7a-metila-19nortestosterona e 5a-diidro-testosterona. Em uma modalidade, o método inclui co-administração de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo que é um antagonista de AR com testosterona.
8. Métodos de fornecer terapia de hormônio
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de fornecer terapia de hormônio a um sujeito. O método inclui administrar ao sujeito um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para modular atividade de receptor de androgênio, e desse modo efetuar uma alteração em uma condição dependente de androgênio.
9. Métodos de tratar condições pós-menopausa
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos para tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir a incidência de condições pós-menopausa em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar a condição pós-menopausa. Em uma modalidade, a condição pós-menopausa tratada pelo método inclui, porém não é limitada a perda de libido, atividade sexual diminuída, diminuição de sensações de bem estar físico,
200/271 fadiga e rubores. Em uma modalidade, o método inclui coadministrar um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo com um ou mais estrogênios, como estrona, 2-hidróxi estrona, 2-metóxi estrona, 4-hidróxi estrona, 15-a-hidróxi estrona, 16-a-hidróxi estrona, 16-B-hidróxi estrona, estradiol (17B-estradiol) , 2-hidróxi-estradiol e 17epiestriol ou combinações dos mesmos. Em uma modalidade, o método inclui co-administrar um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo com um ou mais composto estrogênico, como valerato de estradiol, estrona, sulfato de estrona, um sal de piperazina de sulfato de estrona ou um éster do mesmo, ou um estrogênio sintético. Em uma modalidade, o método inclui co-administrar um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo com um ou mais agentes selecionados entre alendronato, calcitonina, clodronato, clomifeno, citrato de clomifeno, clonidina, estrogênio conjugado, estrogênio natural, estrogênio sintético, estradiol etinila, estradiol, enclomifeno, citrato de enclomifeno, etidronato, ibandronato, acetato de medróxi progesterona, acetato de megestrol, acetato de noretindrona, pamidronato, progesterona, risedronato, tiludronato, zuclomifeno, citrato de zuclomifeno e combinações dos mesmos.
10. Métodos de tratar distúrbios hematopoiéticos
São também fornecidos aqui métodos de tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir a incidênica de um distúrbio hematopoiético em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pródrogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar o distúrbio hematopoiético. Em algumas modalidades, o
201/271 distúrbio hematopoiético inclui, porém não é limitado a, anemia, leucemia e condições hematopoiéticas causadas por transplante de medula óssea ou quimioterapia/radioterapia. São também fornecidos métodos de aumentar o número de hemácias em um mamífero necessitando do mesmo. O método inclui administrar uma quantidade eficaz de um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para aumentar o número de hemácias em um sujeito. São também fornecidos métodos de tratar anemia, trombocitopenia ou neutropenia em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito necessitando de tal tratamento um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar anemia, trombocitopenia ou neutropenia no mamífero. Em algumas modalidades desses métodos, um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo é co-administrado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma citocina hematopoiética. Em algumas modalidades, a citocina hematopoiética é selcionada entre eritropoietina, fator de estimular colônia de granulócito, fator de estimular colônia de macrófago de granulócito, interleucina-1, interleucina-3, interleucina-4, interleucina-5, interleucina-7, interleucina-9, interleucina-11, fator de estimular colônia de madrófago, fator de célula tronco e trombopoietina.
São também fornecidos métodos de aumentar níveis EPO de soro em um sujeito. Os métodos incluem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente
202/271 aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para aumentar os níveis EPO de soro no sujeito.
11. Métodos de tratar distúrbios e doenças neurodegenerativas
Em algumas modalidades, são fornecidos aqui métodos de tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir a incidênica de um distúrbio ou doença neurodegenerativa em um sujeito. Os métodos incluem administrar a um sujeito tendo um distúrbio ou doença neurodegenerativa, um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar o distúrbio ou doença neurodegenerativa. Em algumas modalidades, o distúrbio neurodegenerativo é doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, métodos para evitar o início ou retardar o avanço de doença de Alzheimer em pacientes são fornecidos. O método inclui administrar a um sujeito um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para evitar o inicio ou retardar o avanço de doença de Alzheimer em um sujeito. O método pode incluir coadministrar uma quantidade eficaz de um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que inibe a formação ou liberação de B-amilóide.
Quaisquer dos inibidores conhecidos na formação ou liberação de B-amilóide podem ser utilizados nos métodos, incluindo, porém não limitados a, compostos descritos nas pub. de pedido de patente US números 2002/0025955, 2002/0022621 e U.S. 2003/0114496 e em WO 03/018543, WO 01/53255, WO 01/66564, WO 01/70677, WO 01/90084, WO 01/77144, WO 02/30912, WO 02/36555, WO
203/271
02/081435, WO 02/081433, WO 10 98/28268, WO 02/47671, WO
99/67221, WO 01/34639, WO 01/34571, WO 00/07995, WO
00/38618, WO 01/92235, WO 01/77086, WO 01/74784, WO
01/74796, WO 01/74783, WO 01/60826, WO 01/19797, WO
01/27108, WO 0 1/27091, WO 00/50391 e WO 02/057252.
12. Métodos de tratar dano cognitivo
São também fornecidos aqui métodos para tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir a incidênica de dano cognitivo em um sujeito. Os métodos incluem administrar a um sujeito com dano cognitivo um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar o dano cognitivo.
13. Métodos de tratar depressão
São também fornecidos aqui métodos para tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir a incidência de depressão em um sujeito. Os métodos incluem administrar a um sujeito com dano cognitivo um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar depressão.
14. Métodos de tratar obesidade
São também fornecidos aqui métodos para tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir a incidência de obesidade em um sujeito. Os métodos incluem administrar a um sujeito com dano cognitivo um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar obesidade. Em uma modalidade, um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pródrogas do mesmo que é um agonista de AR é utilizado para tratar um sujeito do sexo masculino com adiposidade abdominal. Em uma modalidade, um composto da fórmula I, II
204/271 ou III ou sals farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo que é um antagonista de AR é utilizado para tratar um sujeito do sexo feminino com obesidade abdominal.
15. Métodos de tratar resistência à insulina e diabetes
São fornecidos aqui métodos para tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir a incidência de resistência a insulina em um sujeito. Os métodos incluem administrar a um sujeito um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar a resistência à insulina. São também fornecidos métodos de tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir a incidência de diabetes tipo 2 em um sujeito. Os métodos incluem administrar a um sujeito um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar a diabetes tipo 2. Em algumas modalidades, o método para tratar diabetes inclui co-administrar uma quantidade eficaz de um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pródrogas do mesmo com uma quantidade eficaz de uma droga anti-diabética, como, porém não limitado a, drogas do tipo tiazolidinediiona como pioglitazona ou rosiglitazona, drogas do tipo sulfonil uréia, como clorpropamida, glimepirida, glipizida, gliboruide ou tolbutamida, uma droga tipo buganida como metformina, exenatida, acarbose, repaglinide, nateglinide, tolazamida ou combinações dos mesmos.
São também fornecidos aqui métodos de tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir a incidência de hipertensão arterial, hiper-insulinemia, hiperglicemia ou dislipidemia caracteristicamente aparecendo com resistência
205/271 à insulina. Os métodos incluem administrar a um sujeito um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo em uma quantidade eficaz para tratar hipertensão arterial, hiperinsulinemia, hiperglicemia, diabetes tipo 2 ou dislipidemia caracteristicamente aparecendo com resistênica à insulina.
16. Métodos de tratar disfunção sexual
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos para tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir a incidência de disfunção sexual em um sujeito. Os métodos incluem administrar a um sujeito um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais f armaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir a disfunção sexual no sujeito. Em algumas modalidades, a disfunção sexual é disfunção erétil masculina. Em algumas modalidades, a disfunção sexual é impotência.
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos para aumentar a libido de um sujeito do sexo masculino ou feminino. Os métodos incluem administrar ao sujeito necessitando do mesmo um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo em uma quantidade que é eficaz para aumentar a libido do sujeito.
17. Métodos de tratar condições artríticas e distúrbios inflamatórios
São também fornecidos aqui métodos para tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir a incidência de uma condição artrítica ou distúrbio inflamatório. Os métodos incluem administrar a um sujeito um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais f armaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz
206/271 para o tratamento ou prevenção de uma condição artrítica ou um distúrbio inflamatório. Em uma modalidade, a condição artrítica ou distúrbio inflamatório é selecionado entre osteoartrite, doença de Behcet, bursite, tendinite, doença de depósito de CPPD, síndrome de túnel de carpo, síndrome de Ehlers-Danlos, fibromialgia, gota, artrite infecciosa, doença de intestino inflamatório, artrite juvenil, lupus eritematoso, doença de Lyme, síndrome de Marfan, miosite, osteoartrite, osteogenesis imperfecta, osteonecrose, poliarterite, polimialgia reumática, artrite psoriática, fenômeno de Raynaud, síndrome de distrofia simpática de reflexo, síndrome de Reiter, artrite reumatóide, esclerodermia e síndrome de Sjogren. Em uma modalidade, o método é para tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir a incidência de osteoartrite, que inclui administrar um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo em uma quantidade eficaz para o tratamento ou prevenção de osteoartrite. Em certas modalidades desses métodos, um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo é coadministrado com uma ou mais drogas ou agentes conhecidos para tratar ou prevenir condições artríticas, como corticosteróides, drogas citotóxicas (ou outras drogas de induzir remissão ou modificar a doença), tratamento com ouro, metotrexato, aspirina, NSAIDs, inibidores de COX-2 e DMARDs (Drogas anti-reumáticas que modificam a doença).
DMARDs exemplares incluem, porém não são limitados a, leflunomida, auranofina, sulfaxalazina, micofenolato, miocrisina, ciclosporina, ciclofosfamida, azatioprina, clorambucil, metotrexato, minociclina, penicilamina e hidróxi cloroquina. NSAIDs exemplares incluem, porém não são limitados a,
207/271 diclofenaco/misoprostol, diclofenaco de potássio, diclofenaco, diflunisal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, meclofenamato, ácido mefenâmico, meloxicam, nabumetona, naproxeno e naproxeno de sódio, oxaprozina, piroxicam, sulindac de sódio e tolmetina. Inibidores de COX-2 exemplares incluem, porém não são limitados a celecoxib, rofecoxib e valdecoxib.
18. Métodos de aperfeiçoar o perfil de libido
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos de aperfeiçoar o perfil de libido em um sujeito. Os métodos incluem administrar ao sujeito um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo em uma quantidade eficaz para efetuar o perfil de libido no sujeito. Em uma modalidade, um ou mais composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticmnte aceitáveis ou pró-drogas do mesmo é co-adminitrado com outro agente, como um agente anticolesterol ou agente de diminuir lipideo, como, porém não limitado a, p-hidróxi-p-ácido metil butirico, lactoferrina, colestiramina, colestipol, colesevelam, ácido nicotinico, ácidos fibricos (gemfibrozil, fenofibrato e clofibrato) e inibidores de HMG-coA reductase (lovastatina, pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina e cerivastatina).
Em certas modaliades, são fornecidos aqui métodos de reduzir níveis de lipideo em circulação em um sujeito. 0 método inclui administrar ao sujeito um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo em uma quantidade eficaz para reduzir níveis de lipideo em circulação no sujeito.
19. Métodos de tratar aterosclerose
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos para tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir
208/271 a incidência de aterosclerose e suas doenças associadas incluindo distúrbios cardiovasculares, distúrbios cerebrovasculares, distúrbios vasculares periféricos, e distúrbios vasculares intestinais em um sujeito. Os métodos incluem administrar a um sujeito um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, individualmente ou em combinação com um composto modulador seletivo de receptor de estrogênio (SERM).
20. Métodos de tratar condições relacionadas a declínio de androgênio
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos para tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir a incidência de uma condição relacionada a declínio de androgênio como em um sujeito do sexo masculino. Os métodos incluem administrar a um sujeito um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar a condição relacionada a declínio de androgênio no sujeito. Em algumas modalidades, a condição é selecionada entre fadiga, depressão, diminuição de libido, disfunção sexual, disfunção erétil, hipogonadismo, osteoporose, perda de cabelos, obesidade, sarcopenia, osteopenia, hiperplastia benigna de próstata, anemia, alterações em humor e cognição e câncer de próstata.
21. Métodos de tratar condições relacionadas à deficiência de androgênio
Em certas modalidades, são fornecidos aqui métodos para tratar, prevenir, suprimir, inibir ou reduzir a incidência de uma condição relacionada à deficiência de androgênio, como um sujeito do sexo feminino. Os métodos incluem administrar a um sujeito um ou mais de um composto da fórmula I, II ou III ou sais farmaceuticamente
209/271 aceitáveis ou pró-drogas do mesmo, em uma quantidade eficaz para tratar a condição relacionada ao declínio de androgênio no sujeito. Em uma modalidade, a condição é selecionada entre disfunção sexual, diminuição de libido sexual, sarcopenia, osteopenia, osteoporose, alterações em cognição e humor, depressão, anemia, perda de cabelos, obesidade, endometriose, câncer de mama, câncer uterino e câncer de ovário.
J. Terapias de combinação
Em certas modalidades, um ou mais compostos ou composições fornecidos aqui podem ser co-administrados com um ou mais outros agentes terapêuticos. Em certas modalidades, um ou mais outros agentes terapêuticos são projetados para tratar a mesma doença ou condição que um ou mais compostos ou composições farmacêuticas fornecidas aqui. Em certas modalidades, um ou mais outros agentes terapêuticos são projetados para tratar uma doença ou condição diferente de um ou mais compostos ou composições fornecidas aqui. Em certas modalidades, um ou mais outros agentes terapêuticos são projetados para tratar um efeito indesejável de um ou mais compostos ou composições fornecidas aqui. Em certas modalidades, um ou mais compostos ou composições fornecidas aqui é co-administrado com outro agente terapêutico para tratar um efeito indesejável do outro agente.
Em certas modalidades, os compostos ou composições fornecidas aqui e um ou mais outros agentes terapêuticos são administrados ao mesmo tempo. Em algumas modalidades, os compostos ou composições fornecidas aqui e um ou mais outros agentes terapêuticos são administrados em momentos diferentes. Em certas modalidades, os compostos ou composições fornecidas aqui e um ou mais outros agentes terapêuticos são preparados juntos em uma única formulação.
210/271
Em certas modalidades, os compostos ou composições fornecidas aqui e um ou mais outros agentes são preparados separadamente.
Os exemplos de agentes terapêuticos que podem ser co-administrados com compostos ou composições fornecidas aqui incluem, porém não são limitados a, analgésicos (por exemplo, acetaminofen); agente antiinflamatórios, incluindo drogas antiinflamatórias não esteroidais (por exemplo, ibuprofeno, inibidores de COX-1 e inibidores de COX-2), salicilatos; antibióticos; antivirais; agentes antifúngicos; agentes antidiabéticos (por exemplo, biguanidas, inibidores de glicosidase, insulinas, sulfonil uréias e tiazolidenodionas); modificadores adrenérgicos; diuréticos; hormônios (por exemplo, esteróides anabólicos, androgênio, estrogênio, calcitonina, progestina, somatostan, e hormônios de tiróide); imunomoduladores; relaxantes musculares; anti-histaminas; agentes de osteoporose (por exemplo, bisfosfonatos, calcitonina e estrogênios); prostaglandinas, agentes antineoplásicos; agentes psicoterapêuticos; sedativos; anticorpos; e vacinas.
Em outras modalidades, agentes terapêuticos que podem ser co-administrados com compostos ou composições fornecidas aqui incluem, porém não são limitados a outros moduladores de receptores de hormônio nuclear ou outros agentes terapêuticos apropriados úteis no tratamento dos distúrbios acima mencionados incluindo agentes antidiabéticos; agentes anti-osteoporose; agentes antiobesidade; agentes anti-inflamatórios; agentes antiansiedade; antidepressantes; agentes antihipertensivos; agentes antiplaqueta; agentes antitrombóticos e tromboliticos; glicosideos cardíacos; agentes de reduzir colesterol/lipídeo; antagonistas de receptor
211/271 mineralocorticóide; inibidores de fosfodiesterase; inibidores de proteína tirosina quinase; mimética de tiróide (incluindo agonistas de receptor de tiróide); agentes anabólicos; terapias de AIDS ou HIV; terapias uitlizadas no tratamento de Alzheimer e outros distúrbios cognitivos; terapias utilizadas no tratamento de distúrbios do sono; agentes anti-proliferativos; agentes anti-tumor; bisfosfonatos; estrogênios; SERMs; anti-estrogênios;
inibidores de catepsina; antagonistas de receptor de integrina ανβ3; calcitonina; inibidores de PPARy; osteoprotegerina; e inibidores de bomba de próton.
K. Exemplos
Os seguintes exemplos, incluindo experimentos e resultados obtidos, são fornecidos para fins ilustrativos somente e não devem ser interpretados como limitando o assunto reivindicado.
Exemplo 1
101
4-(2R-(l(R)-2,2,2-trifluoro-1hidroxietil)pirrolidin-l-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (composto 102) e 4-(2R-(1(S)-2,2,2-trifluoro-lhidroxietil)pirrolidin-l-il)-2-(trifluorometil)benzonitrila (composto 101) .
Uma mistura de D-prolinol, 4-flúor-2trifluorometil benzonitrila, e trietil amina em THF foi agitada durante a noite a 60°C. A elaboração padrão da mistura de reação forneceu R-(2-hidroxil metil pirrolidinila)-2- trifluorometila- benzonitrila em rendimento moderado. O álcool intermediário foi oxidado por
212/271 complexo de piridina de trióxido de enxofre para fornecer R-(4-(2-formila- pirrolidinila)-2- trifluorometilbenzonitrila. O intermediário de aldeido foi tratado com trimetil (trifluorometil)-silano para fornecer uma mistura de dois diastereômeros.
A separação por HPLC gerou formas puras dos compostos 102 e 102.
Composto 101:
XH-NMR (500 MHz, CDC13) 7.59
8.8, IH)
7.07 (d, J
2.9, IH), 6.92 (dd e 2.9
IH)
4.24
J= 7.5, IH), 3.91
6.3, IH), 3.63 (dd
IH)
7.8 e 9.3, IH), 3.29 (td e 2.05-2.23 (m, 4H).
Composto 102: XH-NMR
8.8, IH), 7.01 25
6.9 (500 (d and 9.7, IH), 2.55 (s
MHz, acetona-d6) 7.78
IH) , 6.94 (dd
8.8 and 2.9, IH), 5.68 (bd
3.3, IH), 4.44-4.50 (m
IH)
4.36 (d
8.3, IH)
3.64-3.77 (m, IH), 3.44 (td,7=
9.8 and 7.8, IH)
2.30-2.47
2H), e 2.07-2.17 (m, 2H) .
NG
104
R, R, R-4-(2-(l-hidroxila-2,2,2-trifluoroetila)-5metil pirrolidinila)-2-trifluor-metil benzonitrila (composto 103) e 4-(2(R)-(1(S)-hidroxila-2,2,2trifluoroetila)-5®-metil pirrolidinila)-2- trifluorometil benzonitrila (composto 104)
Os compostos 103 e 104 podem ser preparados em um modo similar como descrito no exemplo 1 utilizando ácido Dpiroglutâmico como material de partida.
213/271
Composto 103: 1H-NMR (500 MHz, CDC13) 7.54 (d,
IH,
8.5), 6.88 (d, IH, 2.3), 6.68 (dd, IH and
2.3)
4.41-4.32 (m, IH) , 4.19-4.15 (m, IH)
3.98-3.93
IH
2.3
IH)
2H)
2.79 (d
1.93-1.85
Composto
7.16
IH, J= 5.6), 2.59-2.49 (m, IH), 1.35 (d, 3H (m, IH) = 6.1).
104: 1H-NMR (500 MHz, CDC13) (d, IH,
6.99 (dd, IH
2.17-1.98
7.62 (d
4.21-4.15 (m, IH) , 3.95-3.84 (m
2H), 2.60 (d, IH
J= 3.5), 2.43-2.34 (m, IH) , 2.04-1.99 (m, 2H) , 1.94-1.72 (m, IH) , 1.40 (d, 3H, J=6.1) .
Exemplo 3
tM
R, R-4-(2-(l-hidroxila-2,2,2-trifluoroetila) pirrolidinila)-2-clorobenzonitrila (composto 105) e
4-(2(R)-(1(S)-hidroxila-2,2,2-trifluoroetila) pirrolidinila)-2 - clorobenzonitrila (composto 106)
Os compostos 105 e 106 podem ser preparados em um modo similar como descrito no exemplo 1 utilizando 2-cloro4-fluorobenzonitrila como material de partida.
Exemplo 4
R,R,R-4-(2-(l-hidroxila-2,2,2-trifluoroetila)-5metila pirrolidinil)-2-clorobenzonitrila (composto 107) e
214/271 — (2(R) — (1(S)-hidroxila-2,2,2-trifluoroetila)-5(R)-metil pirrolidinila)-2-clorobenzonitrila (composto 108)
Os compostos 107 e 108 podem ser preparados em um modo similar como descrito no exemplo 1 utilizando 2-cloro4-fluorobenzonitrila como material de partida.
Composto 107: 1H-NMR ( 500 MHz, CDC13) 7.39(d, IH,
J = 8.8), 6.61 (d, IH, J = 2.3) , 6. 46 ( dd, IH, J= 8.8 and
2.3), 4.41-4.36 (m, IH ), 4.14-4 . 09 (m, IH), 3.93-3.88 (m,
IH) , 2.78 (d, IH, J= 5. 6), 2.55- 2.49 (m, IH), 2.13-1.98 (m,
2H), 1.88-1.81 (m, IH), 1.33 (d, 3H, J = 6.4).
Composto 108: 1H-NMR (500 MHz , CDCI3) 7.45 (d,
IH, J = 9.1), 6.89 (d, IH, y = 2 .3) , 6.76 (dd, IH, J = 9.1
and 2.3), 4.15-4.09 (m , IH), 3. 89-3 . 80 (m, 2H), 2.66 (d,
1H,J= 2.6), 2.41-2.31 (m, IH) , 2.03-1.96 (m, 2H) , 1.826.2) .
1.69 (m, IH), 1.38 (d, 3H,y =
Exemplo 5
R,R-4(2-(lhidroxila-2,2,2-trifluoroetila) pirrolidinila)-2-cloro-3-metila-benzonitrila (Composto 109) e 4-(2(R)—(1(S)-hidroxila-2,2,2-trifluoroetila)pirrolidinila) -2-cloro-3-metil benzonitrila (composto 110)
Os compostos 109 e 110 podem ser preparados em um modo similar como descrito no exemplo 1 utilizando 2-cloro4-flúor-3-metil benzonitrila como material de partida.
Composto 109: XH-NMR (500 MHz, CDC13) 7.43 (d,
IH, J = 8.5), 6.92 (d, IH, J = 8.5), 4.19-4.14 (m, IH) , 4.00-3.95 (m, 1H), 3.71-3.63 (m, IH), 3.02-2.95 (m,lH), 2.39 (d, \H,J=4.4), 2.34 (s, 3H), 2.32-2.21 (m, IH), 2.17-2.00 (m,2H), 1.93-1.80 (m, IH).
215/271
Composto 110: XH-NMR (500 MHz, CDC13) 7.45(d, 1H, J = 8.5), 7.10 (d, 1H, J = 8.5), 4.30-4.25 (m, 1H), 3.803.78 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H) , 3.10 (bs, 1H) , 2.91-2.84 (m,lH), 2.40 (s, 3H) , 2.43-2.32 (m, 1H), 2.14-1.90 (m,2H), 1.89-1.81 (m, 1H).
Exemplo 6 - ensaio de co-transfecção - atividade antagonista/agonista de AR
A capacidade do composto 102 (4-(2 (R) - (1(S) hidroxila-2,2,2-trifluoroetila)-pirrolidinila)-2trifluorometil benzonitrila) ativar ou reprimir a capacidade de AR em induzir expressão de gene foi avaliada utilizando o ensaio de co-transfecção.
Células CV-1 (fibroblastos de rim de macaco verde da África) foram cultivadas na presença de Meio Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado com soro bovino fetal extraído com resina de carvão a 10% a seguir transferido para placas de microtítulo de 96 cavidades um dia antes da transfecção.
As células CV-1 foram transfectadas de forma transiente por co-precipitação de fosfato de cálcio de acordo com o procedimento de Berger e outros, J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 41: 733 (1992) com os seguintes plasmídeos: pShAR (5 ng/cavidade), MTV-LUC repórter (100 ng/cavidade), pRS-B-Gal (50 ng/cavidade) e DNA de carga (pGEM; 45 ng/cavidade). O plasmideo receptor, pRShAR, contém o AR humano sob controle constitutivo do promotor SV-40, como descrito mais completamente em in J.A. Simental e outros, Transcriptional activation and nuclear targeting signals of the human androgen receptor, J. Biol. Chem. 266: 510 (1991). O plasmideo reporter, MTV-LUC, contém o cDNA para luciferase de vaga-lume (LUC) sob controle da repetição terminal longa de virus de tumor mamário de
216/271 camundongo (MTV), um promotor condicional contendo um elemento de reposta de androgênio. Vide, por exemplo, Berger e outros supra. Além disso, pRS-B-Gal, codificando para expressão constitutiva de E. coli B-galactosidase (BGal), foi incluído como controle interno para avaliação de eficiência de transfecção e toxicidade de composto.
Seis horas após transfecção, os meios foram removidos e as células foram lavadas com solução salina tamponada com fosfato (PBS). Os meios contendo compostos de referência (por exemplo, progesterona como agonista de PR, mifepristona ( (11β, 17β)- 11-[4-(dimetil amino fenila] -17hídróxi-17-(1-propinila) estra-4,9-dieno-3-ona: RU486;
Roussel Uclaf) como um antagonista de PR; díídrotestosterona (DHT; Sigma Chemical) como agonista de AR e 2-OH-flutamída (o metabólito ativo de 2-metila-N-[4nitro-3-(trifluorometila)- fenila]-pronanamída; ScheringPlough) como um antagonista AR; estradiol (Sigma) como agonista ER e ICI 164,384 (N-butila-3,17-diidróxi-N-metila(7-alfa,17-beta)-extra-1,3,5(10)-trieno-7-undecanamida; ICI Americas) como antagonista ER; dexametasona (Sigma) como agonista de GR e RU486 como antagonista de GR; e aldosterona (Sigma) como agonista de MR e espironolactona ((7-alfa-[acetiltio]-17-alfa-hidróxi-3-oxopregn-4-ene-21ácido carboxílico gama-lactona; Sigma) como um antagonista de MR) e/ou composto 102 em concentrações que variam de 10 12 a 10“5 M foram adicionadas às células. Três a quatro réplicas foram utilizadas para cada amostra. Transfecções e procedimentos subsequentes foram realizados em uma estação de trabalho de laboratório automatizado Biomek 1000.
Após 40 horas, as células foram lavadas com PBS, lisadas com um tampão à base de Triton-X-100 e ensaiadas em relação às atividades de LUC e Β-Gal utilizando um luminômetro ou espectrofotômetro, respectivamente. Para
217/271 cada réplica, a resposta normalizada (NR) foi calculada como:
Resposta LUC
Taxa B-Gal
Onde taxa B-Gal = B-Gal · 1 x 10-5/ tempo de incubação de B-Gal
O erro padrão e média da média (SEM) do NR foram calculados. Os dados foram traçados como a resposta do composto em comparação com os compostos de referência sobre a faixa da curva de resposta-dose. Para experimentos de agonista, a concentração eficaz que produziu 50% da resposta máxima (EC50) foi quantificada. A eficácia de agonista foi uma função (%) de expressão de LUC em relação à produção máxima de LUC pelo agonista de referência para PR, AR, ER, GR ou MR. A atividade de antagonista foi determinada por teste da quantidade de expressão de LUC na presença de uma quantidade fixa de DHT como um agonista de AR e progesterona como um agonista de PR na concentração de EC50. A concentração de composto de teste que inibiu 50% de expressão de LUC induzida pelo agonista de referência foi quantificada (IC50) . Além disso, a eficácia de antagonistas foi determinada como uma função (%) de inibição máxima.
O composto 102 produziu um aumento dependente de concentração em atividade de luciferase em células MDA-MB453 que têm expressão endógena de hAR. O composto 102 não produziu uma diminuição dependente de concentração em atividade de luciferase quando testada na presença de uma concentração EC50 de DHT (1 nM). Verificou-se que o composto 102 é um ativador potente de hAR com um EC5q de 3.1 nM e uma eficácia de 59% quando expresso em relação à diidrotestosterona (DHT, EC50 de 2 nM e uma eficácia de 100%), um ligando natural para AR. A capacidade do composto 102 ativar transcrição por outros receptores nucleares
218/271 também foi avaliada. A eficácia de agonista foi determinada em relação ao agonista de referência apropriada para cada receptor nuclear. 0 composto 102 não transativou (demonstra atividade agonista) através dos outros receptores nucleares avaliados (hPR-B, hGR, hMR, hERa, HRARa, hLXRa, hFRa, hPPARa, hPPARy, hPPARô) , exceto que ativou muito fracamente hRXRa. O composto 102 antagonizou ativação induzida por dexametasona de hGR (60% com um IC50 de 1.6 uM) e atividade induzida por progesterona de hPR-B (74% com IC50 de 280 nM), porém não ativação de hERa ou hMR.
Exemplo 7 - ensaios de ligação de receptor
Preparação de proteínas de receptor
Um plasmídeo de expressão de baculovírus incluindo cDNA codificando o receptor de androgênio humano (hAR) foi preparado utilizando técnicas padrão. O plasmídeo de expressão foi utilizado para transfectar células Spodopter frugiperda-21 (Sf-21). Uma cultura de suspensão de células Sf-21 não infectadas foi cultivada até uma densidade de 1.2 x 106 células mL, e então infectada com o vírus recombinante incluindo cDNA de nAR em uma multiplicidade de infecção de 2. as células Sf-21 infectadas foram incubadas por 48 horas e então coletadas por centrifugação a 1000 x g por 10 minutos a 4°C. as pelotas de células resultantes foram suspensas novamente em tampão de lise (50 mM de tampão de fosfato de potássio, pH 7,0, 10 mM monotinglicerol, 5 mM DTT, 20 mM de molibdato de sódio, 1 mM PMSF, 1 ug/mL de aprotinina, e 10 ug/mL de leupeptina) e incubado por 15 minutos em gelo. As pelotas de célula ressuspensas foram homogeneizadas utilizando um homogeneizador Dounce e um pilão B. Um volume de 2 M KC1 foi adicionado às pelotas de célula homogeneizada até uma concentração final de 0.4 M. Os lisados de receptor
219/271 resultante foram centrifugados a 100.000 x g por 60 min. A 4°C e armazenados para uso em ensaios de ligação.
Ensaios de ligação
Amostras de ensaio de ligação foram preparadas em mini-tubos separados em um formato de 96 cavidades a 4°C. cada amostra de ensaio de ligação foi preparada em um volume de 250 uL de Tampão de ensaio de receptor (10% glicerol, 25 mM de fosfato de sódio, 10 mM de fluoreto de potássio, 10 mM de molibdato de sódio, 0.25 mM CHAPS, 2 mM DTT e 1 mM EDTA, (ajustado para pH 7,5)) contendo 50 μg de lisado de receptor, 2-4 nM de [3H]- diidro-testosterona a 50-100 Ci/mmol; e um composto de referência ou um composto de teste. Cada composto de referência e composto de teste foi ensaiado em concentrações variáveis, variando de 3.2 x 1010 a 105 M. Cada concentração de cada composto de referência e cada composto de teste foi ensaiado em triplicata. As amostras de ensaio foram incubadas por 16 horas a 4°C.
Após incubação, 200 μΣ de 6,25% de hidroxialpatita em tampão de ensaio foi adicionada a cada amostra de ensaio para precipitar a proteína. As amostras de ensaio foram então centrifugadas e os sobrenadantes foram descartados. As pelotas resultantes foram lavadas duas vezes com tampão de ensaio sem DTT. A radioatividade em contagens por minuto (COM) de cada pelota lavada foi determinada por contador de cintilação de líquido (MicroBeta™, Wallach).
Após corrigir a ligação não específica, valores IC50 foram determinados utilizando um encaixe de 4 parâmetros, como fornecidos em software comercialmente disponível para encaixe de curva (por exemplo, software de encaixe de curva Xlfit, IDBS Scientific Products,
220/271
Guildford, UK) . Tipicamente todos os 4 parâmetros foram flutuados para permitir o melhor encaixe para convergir. Os valores Ki foram determinados por aplicação da equação Cheng Prusoff aos valores IC50 utilizando valores Kd anteriormente determinados para cada ligando especifico.
composto 102 e outros compostos de modulação de androgênio, incluindo R,R-2,2,2-trifluor-1-[1-(4-nitro-3trifluorometil-fenil)-pirrolidina-2-ila]-etanol (LG0893410) e S,R-2,2,2-trifluor-l-[l-(4-nitro-3-trifluorometilafenila)-pirrolidina-2-ila] etanol (LGO893411):
ΙΧΜ4 11
Foram testados em relação a sua capacidade por ligar-se a hAR. O composto 102 demonstrou potência compativelmente mais elevada, com um Ki de 0.9 nM, por 3-6 vezes do que LGO893410 (Ki de 2.5 nM) e LGO893411 (Ki de
5.7 nM) para ligar-se a proteina hAR expressa em baculovirus. Potência mais elevada indica que o composto 102 pode ser administrado em uma dose inferior para obter efeito terapêutico igual.
Exemplo 8 - ativação de repórter de luciferase responsive a hAR
Um ensaio funcional foi realizado para determinar a capacidade de substâncias de teste modular expressão de gene através de receptor de androgênio humano endógeno (hAR) em uma linhagem de células humanas. Um ensaio repórter de luciferase foi utilizado para estabelecer a capacidade dos compostos de teste ativar expressão de gene regulada por hAR em uma linhagem de células humanas contendo hAR endogenamente expresso (células MDAMB-453)
221/271 transfectada com um plasmideo repórter de luciferase responsive a androgênio contendo o cDNA para luciferase de vaga-lume. Células MDA-MB-453 foram transfectadas com urn plasmideo contendo o cDNA para luciferase de vaga-lume (LUC) sob o controle de um promotor condicional contendo elementos de resposta de hormônio reconhecidos por AR (MMTV-LUC) e um plasmideo de expressão de P-galactosidase (pRS-(3-Gal) para normalização de eficiência de transfecção. O plasmideo repórter MMTVLUC contém a Repetição de terminal longo (LTR) de Vírus de tumor mamário de camundongo (MMTV) promotor condicional contendo elementos de resposta de hormônio reconhecidos por hAR. A resposta de luciferase foi calculada como:
Resposta de luciferase/taxa B-gal
Onde:
Resposta de luciferase = unidades de luciferase relativas (RLU) e
Taxa de B-gal = B-gal O. D. 415/tempo de incubação de B-gal em minutos.
A média da resposta normalizada em cada concentração de composto foi calculada. A concentração eficaz que produziu 50% da resposta máxima (EC50) foi determinada para cada composto por interpolação entre duas concentrações que cobrem o ponto médio da curva de resposta-concentração. A eficácia de agonista para compostos de teste foi calculada como uma percentagem de resposta normalizada em relação à resposta normalizada máxima pelo agonista de referência DHT.
Cada do composto 102, LG0893410 e LGO893411 ativou expressão de gene dependente de AR. O composto 102, tendo um EC50 de 2.8 nM era 8,5 a 12,5 vezes mais potente em ativar repórter de luciferase responsive a hAR do que LGO893410 (EC50 de 24,2 nM) e LGO893411 (EC50 de 35.0 nM) .
222/271
Potência mais elevada indica que o composto 102 pode ser administrado em uma dose mais baixa para obter efeito terapêutico igual.
Exemplo 9 - ativação de hAR em um ensaio de cotransfecção
Um ensaio de co-transfecção de repórter de luciferase foi também utilizado para avaliar a capacidade dos compostos fornecidos aqui em ativar expressão de gene regulada por hAR. 0 composto 102 e outros moduladores de receptor de androgênio, incluindo LG0893410 e LG0893411, foram ensaiados para avaliar sua capacidade em ativar expressão de gene regulada por hAR por transfectar células CV-1, derivadas de rim de macaco africano e não tendo AR endógeno, com um plasmideo de expressão contendo o cDNA para o AR humano (pRShAR) e o plasmideo repórter de luciferase responsive a androgênio (MMTV-LUC). Células CV-1 foram transfectadas de forma transiente com pRShAR, um plasmideo de expressão de P-galactosidase (pRS-(3-Gal) para normalização de eficiência de transfecção, e o plasmideo repórter MMTC-LUC utilizando uma formulação não lipossomal, o reagente de transfecção FuGENE 6.
A média da resposta normalizada em cada concentração de composto foi calculada. O EC50 foi determinado para cada composto e eficácia agonista para compostos de teste foi calculada como percentagem de resposta normalizada em relação à resposta normalizada máxima pelo agonista de referência DHT.
Cada do composto 102, LG0893410 e LG0893411 ativou hAR no ensaio de co-transfecção. O composto 102 tendo um EC50 de 4.4 nM, foi 3 a 5 vezes mais potente em ativar hAR do que LG0893410 (eeso DE 13.0 Nm) e LG0893411 (ec50 DE 23.3 Nm). Potência mais elevada indica que o
223/271 composto 102 pode ser administrado em uma dose inferior para obter efeito terapêutico igual.
Exemplo 10 - ensaio de promotor de cc-actina esqueletal composto 102 foi testado para determinar sua capacidade em ativar α-actina esqueletal humana utilizando o ensaio de promotor de α-actina esqueletal. Uma linhagem de células de músculo de camundongo (C2C12) foi transfectada de forma transiente com um plasmídeo de expressão AR e um plasmídeo repórter de luciferase contendo o promotor de α-actina esqueletal a montante do cDNA de luciferase. Células C2C12 (em uma concentração de 5 x 105) foram semeadas em um frasco T25 e cultivadas por 24 horas. As células foram colhidas por utilizar tripsina e semeadas a 6000 células/cavidade em placas de 96 cavidades. No mesmo dia, uma formulação não lipossomal, reagente FuGENE 6 (Roche, Indianápolis, IN) foi utilizada para transfecção das células. A cada cavidade foi adicionado 45,5 ng do plasmídeo repórter LUC-a-actina esqueletal, 4,55 ng pRShAR e 5 ng pRS-BG como veículo DNA. Vinte e quatro horas após transfecção, diferentes concentrações do composto solvatado (10’10 a 106 M) foram adicionadas em triplicata às células e as células foram incubadas por 24 horas. O meio foi aspirado e as células foram lisadas com um tampão contendo detergente. Após adição de Tampão de ensaio de Luciferase a cada cavidade, as células foram ensaiadas em relação à atividade de luciferase utilizando um luminômetro para determinar o nível de ativação de transcrição. A concentração eficaz que produziu 50% da resposta máxima (EC50) foi determinada a partir da curva de respostaconcentração para o composto por interpolação entre duas concentrações que cobrem o ponto médio da curva de resposta
224/271 de concentração. A eficácia de agonista para o composto teste foi calculada como uma percentagem de resposta de luciferase em relação à resposta máxima de luciferase pelo agonista de referência DHT.
O composto 102 estimulou atividade de promotor de α-actina esqueletal em um modo dependente de concentração. Em uma concentração de 1 x 10~7 Μ, o composto 102 aumentou a atividade de promotor em aproximadamente 17,5 vezes em comparação com o controle de veiculo. O composto 102 não era tão potente quanto DHT porém era igualmente eficaz. O composto 102 ativou o promotor de α-actina esqueletal com um EC50 médio de 8.7 nM (DHT « 1 nM) e eficácia de 93% de DHT. O composto 102 mostrou uma estimulação mediada por AR forte de atividade de promotor de α-actina esqueletal em células de músculo, indicando que esse composto provavelmente regulou ascendentemente a produção de aactina esqueletal no nível de transcrição. O composto 102 estimula atividade de promotor de α-actina em células de músculo em um modo similar àquele de DHT, é altamente potente (8.7 nM) e eficaz (93% em comparação com DHT).
A capacidade do composto 102 em estimular células de músculo foi comparada com outros compostos de modular androgênio, incluindo LG0893410 e LG0893411. Verificou-se que o composto 102 é 5 - 10 vezes mais potente em estimular células de músculo do que LG0893410 e LG0893411, tendo um EC50 de 8.7 nM em comparação com 45.2 nM para LG0893410 e 85.6 nM para LG0893411. O composto 102 também foi quase tão eficaz quanto o agonista de androgênio DHT em estimular células de músculo (93% de DHT), enquanto LG0893410 e LG0893411 eram muito menos eficazes (tendo uma eficácia de 43% e 59%, respectivamente) em estimular transcrição de gene de α-actina em células de músculo.
225/271
Exemplo 11 - ensaio de repressão de promotor IL-6 IL-6 é um fator de ressorção de osso importante.
A sobreexpressão de IL-6 pode causar severa perda de osso in vivo. A redução de produção de IL-6 por células de osso seria terapeuticamente benéfica por reduzir a ressoção de osso. O composto 102 e os moduladores de receptor de androgênio LG0893410 e LG0893411 foram testados para determinar sua capacidade em suprimir atividade de promotor IL-6 induzida por TNFa-IL-lB em células de osteoblasto humano Saos-2 utilizando um ensaio de co-transfecção. Uma linhagem de células de osteoblasto humano (Saos-2) foi transfectada de forma transiente com um plasmídeo de expressão AR humano e um plasmídeo repórter de luciferase contendo o promotor IL-6 a montante do cDNA de luciferase. Células Saos-2 foram semeadas em 6000 células/cavidade em placas de 96 cavidades. No mesmo dia, uma formulação não lipossomal, reagente FuGENE 6 (Roche, Indianápolis, IN) foi utilizada para transfecção das células. A cada cavidade foi adicionado 3,6 μg do plasmídeo repórter IL-6-LUC e 0,7 μς de pCMV-hAR. Vinte e quatro horas após transfecção, concentrações diferentes do composto solvatado (10-11 a 10”6 M) em DMEM (meio essencial mínimo de Dulbecco) foram adicionados em triplicata às células e as células foram incubadas por 24 horas. A expressão de luciferase foi estimulada pelas citocinas Fator de necrose de tumor α (TNFcc, 10 ng/mL) e Interleucina-1 beta (IL-1B, 1 ngmL) . O meio foi aspirado e as células foram lisadas com um tampão contendo detergente. Após adição de tampão de ensaio de luciferase a cada cavidade, as células foram ensaiadas em relação à atividade de luciferase utilizando um luminômetro para determinar o nível de ativação de transcrição. A concentração eficaz que produziu 50% da resposta máxima
226/271 (EC5o) foi determinada a partir da curva de resposta de concentração para o composto por interpelação entre duas concentrações que cobrem o ponto médio da curva de resposta de concentração. Eficácia de agonista para o composto de teste foi calculada como uma percentagem de resposta de luciferase em relação à resposta máxima de luciferase pelo agonista de referência DHT.
Todas as três substâncias eram agonistas totais em comparação com DHT na supressão de produção de IL-6 por células de osso humano. A adição do composto 102 em concentrações de 1011 a 106 M resultou em uma supressão dependente de concentração de atividade de promotor IL-6 ao nível visto na ausência de TNFa e IL-1B. O composto 102 exibiu supressão mediada por AR eficaz e potente de atividade de promotor de IL-6 induzida por TNFoc-IL-Ιβ em células de osteoblasto humano Saos-2. Verificou-se que o composto 102 é altamente potente, tendo um IC5o médio de 0.41 nM (DHT tinha um IC50 médio de 0.03 nM, LG0893410 tinha um IC5o médio de .120 nM e LG0893411 tinha um IC5o médio de 1.50 nM) e verificou-se que o composto 102 tem uma eficácia de 97% de DHT. 0 composto 102 suprime a atividade de promotor IL-6 em um modo similar àquele de DHT, e é 3-4 vezes mais potente do que LG0893410 e LG0893411. Esses resultados sugerem que o composto 102 regula descendentemente a produção de IL-6 no nível de transcrição. Como o composto 102 suprime a produção de IL-6 por osteoblastos, espera-se que tenha um efeito in vivo benéfico sobre osso por reduzir ressorção de osso.
Exemplo 12 - Estabilidade metabólica em microssomos de fígado
Microssomos de fígado são frações subcelulares que contêm enzimas de metabolizar droga, como citocromo P450, monooxigenases de flavina e transferases de
227/271 glucuronila UDP. Quando a eliminação de uma droga ocorre principalmente por metabolismo, a via de metabolismo pode afetar significativamente a segurança e eficácia da droga, consequentemente afetando as orientações para uso da droga. Microssomos de fígado de rato são um modelo animal comumente utilizado para determinação de metabolismo de droga (por exemplo, vide Shayeganpour e outros, Drug Metab Dispôs 34 (1) : 43-50 (2006)) .
O metabolismo do composto 102 foi avaliado em microssomos de fígado de rato. O metabolismo foi iniciado por adição de 25 /uL of co-fator (100 mM of 6-fosfato de glicose, 20 mM of NADP, 20 mM of glicose-6-fosfato desidrogenase, e 63 mM de UDPGA) a cavidades contendo 50 uL de 5 mg/mL de microssomos de fígado de rato e 425 uL de 0.59 mM do composto 102 feito em tampão de fosfato de 100 mM (pH 7,4) a 37°C. Em 0, 5, 10 e 20 minutos, uma alíquota de 60 uL da amostra foi retirada. A substância de teste não metabolizada que permanece na amostra foi determinada utilizando HPLC e espectrometria de massa e a meia vida para degradação do composto foi calculada em minutos utilizando encaixe de curva. Para o composto 102, a meia vida foi determinada como sendo 44,5 minutos (valor médio determinado em 2 experimentos com cada experimento utilizando medições triplicata), demonstrando que o composto 102 tem estabilidade metabólica elevada, uma vez que é somente lentamente metabolizada.
A estabilidade metabólica elevada promove biodisponibilidade oral e reduz a carga de metabólitos xenobitóticos gerados após administração de uma dose terapeuticamente eficaz. Estabilidade metabólica elevada é preferida para drogas que se destinam à administração sistêmica, como seria o caso para tratar doenças ou condições como anemia aplásica; anorexia; artrite, incluindo
228/271 artrite inflamatória, artrite reumatóide, osteoartrite e gota; arteriosclerose, aterosclerose; doença de osso, incluindo doença metastática de osso; dano ou fratura a osso, como por acelerar reparo de fratura de osso e/ou estimulação de osteoblastos e/ou estimulação de remodelagem de osso e/ou estimulação de crescimento de cartilagem; osteogênese de distração; massa, densidade ou crescimento ósseo reduzido; enfraquecimento ósseo, como induzido por administração de glicocorticóide, dano musculoesquelético (por exemplo, nos idosos); caquexia; câncer, incluindo cancer de mama e osteosarcoma; disfunção cardíaca (por exemplo, associada à doença valvular, infarto de miocárdio, hipertrofia cardíaca ou insuficiência cardíaca congestiva); cardiomiopatia; efeitos colaterais catabólicos de glicocorticóides; doença de Crohn; retardo de crescimento com relação à doença de Crohn; síndrome de intestino short; síndrome de intestino irritável; doença de intestino inflamatório; colite ulcerativa; declínio de dano cognitivo; demência; perda de memória de curto prazo; doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); bronquite crônica; função pulmonar diminuída; enfisema; libido diminuído tanto em homem como em mulher; depressão; nervosismo; irritabilidade e/ou tensão; energia metal reduzida e baixa auto-estima (por exemplo, motivação / positividade); dislipidemia; disfunção erétil; fragilidade; declínio funcional relacionado à idade (ARFD) nos idosos; deficiência hormonal de crescimento; distúrbios hematopoiéticos; reposição hormonal (masculino e feminino); hipercolesterolemia; hiperinsulinemia; hiperlipidemia; hipertensão; hiperandrogenemia; hipogonadismo (incluindo primário e secundário); hipotermia (incluindo hipotermia após anestesia); impotência; resistência à insulina; diabetes tipo 2; lipodistrofia (incluindo em sujeitos que
229/271 estão em terapias de HIV ou AIDS como inibidores de protease); menopausa masculina; sindrome metabólica (sindrome X); perda de resistência e/ou função muscular (por exemplo, nos idosos); distrofias musculares; perda muscular após cirurgia (por exemplo, reabilitação póscirúrgica); atrofia muscular (por exemplo, devido à inatividade física, condições de suportar peso reduzido ou repouso em leito como microgravidade); doenças neurodegenerativas; doença neuromuscular; contagem reduzida de plaqueta; distúrbios de agregação de plaqueta; obesidade; osteoporose; osteopenia; osteoporose induzida por glicocorticóide; osteocondro-dísplasías; doença periodontal; sindrome pré-menstrual; sintomas pós-menopausa em mulheres; sindrome de Reaven; doença reumatológica; sarcopenia; disfunção sexual masculina e feminina (por exemplo, disfunção erétil, impulso sexual diminuído, bemestar sexual, libido diminuído); estatura baixa fisiológica, incluindo crianças com deficiência de hormônio de crescimento e estatura baixa associada à doença crônica e retardo de crescimento associado à obesidade; dano a dentes (como por aceleração de reparo ou crescimento de dentes); trombocitopenia; secura vaginal; vaginite atrófica; disfunção ventricular; emaciação, incluindo emaciação secundário a fraturas e emaciação com relação à doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), doença crônica de fígado, AIDS, imponderabilidade, caquexia de câncer, recuperação de queimadura e trauma, estado catabólico crônico (por exemplo, coma), distúrbios de alimentação (por exemplo, anorexia), quimioterapia, esclerose múltipla ou outros distúrbios neurodegenerativos.
230/271
Exemplo 13 - ensaio in vivo - ratos machos maduros orquidectomizados modelo de rato Sprague-Dawley macho orquidectomizado foi utilizado para avaliar os efeitos do composto 102 sobre vários pontos finais reprodutivos, gonadotropina e musculoesquelético, incluindo órgãos subordinados sexuais, osso, níveis de gonadotropina de soro e músculo estriado em ratos machos maduros.
Nesse ensaio, ratos com dois meses de idade foram aclimatados em um viveiro por uma semana. Após esse período de aclimatação, os ratos foram cirurgicamente orquidectomizados sob anestesia de isoflurano e deixados não tratados por 14 dias. Após 14 dis, os animais foram separados em grupos de tal modo que nenhuma diferença estatisticamente significativa em pesos corpóreos médios foi observada. Os ratos começaram a receber tratamento 14 dias após o dia da cirurgia. Ratos operados de forma simulada e orquidectomizados tratados com veículo, serviram como controles. Os grupos de teste diferentes foram tratados com várias doses do composto 102 (0,03 a 100 mg/kg/dia por os (pela boca)). As dosagens incluíram 0,03, 0,1, 0,3, 1,3, 10, 30 e 100 mg/kg/dia. Ostarina, uma droga androgênica não esteroidal (Evans e outros, J. Clin Oncology 25: 9119 (2007)) foi dosada em dosagens similares a outros grupos de teste como comparação. Após a 14a dose, sangue venose foi coletado em 0, 1, 2, 4 e 6 horas após dosagem. As amostras de sangue foram coletadas em tubos contendo EDTA (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). Aproximadamente 24 horas após a última dose, os animais foram submetidos à eutanásia e pesos de vesícula seminal, pesos de próstata ventral, pesos de elevador de ânus, pesos de glândula prepucial e amostras de sangue foram coletados em necropsia.
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A. coleta de plasma e soro
Para soro, sangue integral (5 mL) foi coleado em tubos de vacutainer (Becton Dickinson) e para amostras de sangue foram deixados coagular em temperatura ambiente por aproximadamente 2 horas. O soro foi separado por centrifugação a 2500 rpm por 30 minutos, coletado e congelado (-80°C). Para plasma, sangue integral foi coletado em tubos contendo EDTA por centrifugação a lOOOx g por 5 minutos a 4 °C. Amostras de plasma foram armazenadas a -20°C.
B. Preparação de amostras
Para a preparação de todas as formulações de dose, a quantidade apropriada de composto teste (Composto 102) para a concentração mais elevada a ser administrada foi pesada. 0 composto foi suspenso no veículo de formulação (5% Tween®-80 polisorbato, 90% PEG-400 polietileno glicol e 5% PVP-K30 polivinil pirrolidona). A suspensão foi submetida à sonicação por 15 minutos, e a formulação resultante foi diluída utilizando veículo para obter o volume adequado e concentrações dos materiais de dosagem para obter um volume de dosagem de 1 mL/kg de peso corpóreo.
C. radioimunoensaio de hormônio de luteinização (LH)
Amostras de soro foram ensaiadas com um procedimento de anti-soro duplo utilizando reagentes do National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK). Compostos de amostra e padrões (NIDDK-rLH RP-3) em urn volume total de 200 uL; foram incubados em temperatura ambiente por 2 a 3 dias com 100 uL de anti-soro primário (anti-soro LH de rato; anti-rLH-S-11 NIDDK de coelho) diluído 1:100.000. a seguir, 100 uL de LH rotulado 125I (Covance Laboratories Madison, WI) diluído 200.000
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300.000 cpm/mL foi adicionado aos tubos e a incubação continuou por um período adicional de 24 horas.
Hormônio ligado foi separado do hormônio livre por precipitação com um soro anti-coelho de cabra específico (GARS from Antibodies, Inc., Davis, CA) . Uma alíquota de 50 μΣ de soro de coelho normal a 4% foi adicionado em cada tubo de incubação, após o que uma quantidade adicional de 50 μΣ de uma solução GARS 1:10 foi adicionada. Os tubos foram submetidos a vórtice e incubados durante a noite a 4°C.
ensaio foi terminado por centrifugação a 2.500 rpm por 30 minutos em uma centrífuga Sovall RC 3C Plus (rotor número H20000B) a 4°C. Os sobrenadantes foram decantados e descartados e as pelotas foram contadas em um contador-gama de 10 canais.
D. Ensaio imunorradiométrico de osteocalcina (IRMA)
Osteocalcina de soro, uma proteína de ligação de cálcio dependente de vitamina K, é um marcador bioquímico que reflete atividade de formação de osso ((Gundberg, J Clin Ligand Assay 21: 128-138 (1998)). Osteocalcina de soro foi quantificada uitlizando um kit IRMA da Immutopics, Inc. (#50-1500, San Clemente, CA) . Os procedimentos foram executados seguindo os protocolos fornecidos pelo vendedor (Rat Osteocalcin IRMA Kit Cat. #50-1500, 2005) exceto que 25 μΣ de amostra foi utilizado em vez de 5 μΣ de amostra como sugerido. O teste utiliza dois anticorpos diferentes para medir a osteocalcina de soro. A amostra é incubada simultaneamente com um anticorpo de cabra imobilizado por glóbulo que reconhece a porção terminal-C de região média da molécula de osteocalcina e um anticorpo de cabra rotulado com 125I que reconhece a porção terminal amino da
233/271 molécula. Osteocalcina presente na amostra se liga ao anticorpo imobilizado no glóbulo e o anticorpo radiorrotulado se liga à osteocalcina.
Para diluição de amostra, 25 μΕ de amostra e 400 μΕ de padrão zero foram dispensados em tubos apropriadamente rotulados e submetidos a vórtice. Uma alíquota de 100 μΕ de controle diluído padrão ou amostra diluída foi dispensada em tubos apropriadamente rotulados. 200 μΕ de Anticorpo de osteocalcina de rato rotulado com 125I foi dispensado em todos os tubos seguido por mistura de vórtice. Um glóbulo incluindo o anticorpo de caba foi adicionado a cada tubo, inclinando o tubo para evitar salpicar o conteúdo do tubo pela adição do glóbulo. Os tubos foram vedados com Parafilm® e incubados em temperatura ambiente por 18 a 24 horas. Após o periodo de incubação, o conteúdo de cada tubo foi aspirado, deixando o glóbulo no tubo. O glóbulo em cada tubo foi lavado três vezes por dispensar 2 mL de solução de lavagem em cada tubo e então removendo totalmente a solução de lavagem por aspiração. Cada tubo foi contado em um contador gama por um minuto e as contagens registradas. Uma curva padrão foi gerada utilizando os padrões de osteocalcina de rato fornecidos no kit. A concentração de osteocalcina de rato (em ng/mL) dos controles diluídos e amostras diluídas foram lidas diretamente da curva padrão.
E. quantificação de composto 102 em amostras de plasma
A determinação de concentração de plasma foi feita por um método LC-MS/MS. A solução padrão de cada droga foi reforçada em plasma de rato modelo, padrões de calibragem foram construídos de 0,0001 μg/mL a 10 μς/ιηΕ; e 50 μΕ de cada padrão de calibragem foi extraída com 250 μΕ
234/271 de acetonitrila contendo 10 ngmL de padrão interno em uma placa de 96 cavidades.' Além disso, 50 μΣ de amostra de plasma foi extraída com 250 μΣ de acetonitrila contendo padrão interno em uma placa de 96 cavidades.
A massa de Q1/Q3 era 337.1/267.3 amu para o composto 102 em um modo negativo e 338.0/269.1 amu para ostarina em um modo negativo.
F. análise farmacocinética
Os dados de tempo de concentração de plasma para cada animal foram analisados utilizando WinNonlin (versão 5.0, Pharsight WinNolin copyright © 1998-2005) por métodos PK com-compartimentos (Gibaldi e outros, Pharmokinetics (2* ed., Marcel Dekker, Nova York, NY, pág. 271-318 e 409-417 (1982)). A meia-vida de eliminaçaão (ti/2) não foi estimada nesse estudo devido ao fato de que amostras de plasma foram coletadas em quatro pontos de tempo (1, 2, 4 e 6 horas pósdose) . A árear sob a curva de concentração de plasma (AUC) foi calculada pelo método trapezoidal. A concentração de plasma de 0 hora foi consdierada como a concentração de plasma de 24 horas no dia 14, consinderando estado constante, e uitlizada para estimar AUC24· Parâmetros farmacocinéticos de pico (PK) foram calculados e arredondados para três casas decimais.
G. Análise de dados
Os resultados foram analisados por análise de dados transformados (Box e outros, J. Roy Soc Series B 26: 211-252 (1964) e Box e outros, Technometrics 16:385-389 (1974). Quando necessário, transformações foram realizadas para assegurar que as variâncias eram homogêneas entre grupos e que os resíduos da análise de um modo de modelo de variância seguiram uma distribuição Gaussiana (nromal). Quando a análise de variância atingiu significância, os dados foram adicionalmente avaliados pelo tewte LSD de Fisher. Um valor P menor do que 0,05 foi consierado como o critério mínimo para
235/271 declarar diferenças estatisticamente significatgivas. Quando possível, dados foram encaixados em uma equação logística de quatro parâmetros modificada (Ghosh e outros, J. Biopharm Stat 8: 645-0665 (1998). O modelo estima ED50s em uma escala logarítmica, uma vez que log ED50 é uma estimativa mais robusta da potência. 0 modelo também provê um SE para a estimativa que é uitlizado para calcular limites de confiança de 95% das potênicas estimads. A seguinte equação exemplifica a equação log'sitica de quatro parâmetros reparametrizada básica utilizada nesses estudos:
Y = (A - D) / (1 + eB · (logC - logx)) + D
Onde A é o máximo, D é o mínimo, B é o fator de inclinação, C é EC50 do IC50, dependendo da direção da resposta e x é a dose do composto utilizado.
Resultados
O modelo de rato de 14 dias é um modelo in vivo de curto prazo utilizado para demonstrar a seletividade de compostos moduladores de androgênio. Orquidectomia remove quase todos os androgênios de circulação endógenos no rato. Quando o composto 102 foi administrado por via oral nos níveis de aproximadamente 1,5 mg/kg/dia, o composto 102 foi capaz de manter o peso de elevador de ânus em níveis equivalentes de forma simulada, enquanto a mesma dose não manteve o crescimento de próstata ventral ou vesícula seminal em nível equivalente de forma simulada. Na dose testada mais elevada (100 mg/kg/dia), o composto 102 aumentou significativamente o peso elevador de ânus acima de níveis equivalentes de forma simulada, porém ainda restaurou somente a próstata ventral ou vesículas seminais a aproximadamente 50% de níveis de forma simulada. Essas descobertas sugerem que o composto 102 quando administrado por via oral pode manter peso de elevador de ânus similar a ou maior do que as cópias intactas enquanto mantém
236/271 glândulas subordinados sexuais sensíveis a androgênio em pesos inferiores aos ratos machos intactos.
composto 102 tinha um efeito inibidor sobre LH de soro e foi capaz de manter níveis equivalentes de forma simulada em uma dose de 10 mg/kg/dia. 0 composto 102 diminuiu significativamente o LH de soro abaixo de niveis equivalentes de forma simulada na dose testada mais elevada (100 mg/kg/dia).
peso de glândula prepucial, medido como um marcador de atividade de glândula sebácea, permaneceu abaixo de niveis equivalentes de veiculo para todas as doses do composto 102 inferiores a 10 mg/kg/dia PO. O composto 102 aumentou o peso de glândula prepucial acima do nivel de forma simulada na dose de 30 mg/kg/dia. O efeito foi estatisticamente significativo nesse dose.
Osteocalcina de soro tendeu a diminuir com dose crescente do composto 102, porém os efeitos não foram estatisticamente significativos em nenhuma dose testada. Orquidectomia foi reportado como aumentando osteocalcina de soro em ratos machos 2 semanas após cirurgia (Ivaska e outros, J. Biol. Chem 279: 18361- 18369 (2004)).
composto de teste foi quantificado na maioria das amostras de plasma coletadas, embora o composto 102 estivesse abaixo do limite de quantificação (BLQ) em algumas amostras de plasma em doses de 0,03 mg/kg/dia e 0,1 mg/kg/dia. Os parâmetros PK médios para o composto 102 são mostrados abaixo na Tabela 1:
237/271 g CO Φ (D
Tabela 1. Parâmetros farmacocineticos no dia 14 (media ± SD).
100 mg/kg 0,998 ± 0.480 4,053 ± 1.987 0,321 ± 0.112 3,5±2,9
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238/271
As exposições sistêmicas, como medido por AUC24 e Cmax, aumentaram à medida que o nível de dose aumentou e eram aproximadamente proporcionais à dose. As concentrações de plasma de pico foram observadas entre 1 hora e 5 horas pós-dose.
A análise farmacocinética indicou que a exposição do composto 102 aumentou com dose até 100 mg/kg/dia PO. Expresso em relação à exposição (AUC24) , pesos de elevador de ânus e próstata ventral aumentaram com a exposição ao composto 102 em um modo dependente de dose. O composto 102 aumentou elevador de ânus a níveis equivalentes de forma simulada em uma exposição de aproximadamente 0,2 ug./mL. Nas exposições de 1 ug/mL ou maiores, o composto 102 estimulou a massa de músculo acima de níveis equivalentes de forma simulada ainda recuperou a próstata ventral a menos do que 50% de níveis equivalentes de forma simulada. Ostarina não foi tão potente quanto o composto 102, recuperando o peso de elevador de ânus a níveis equivalentes de forma simulada em uma exposição de 4 ug/mL. Em exposições maiores do que 10 ug/mL, ostarina estimulou a massa de músculo acima de níveis de forma simulada porém não recuperou a próstata ventral a equivalentes de forma simulada em nenhuma dose.
Desse modo, em ratos machos orquidectomizados, o composto 102 apresentou atividade positiva em pontos finais musculoesqueléticos. O composto 102 teve exposição proporcional à dose e manteve peso de elevador de ânus em níveis equivalentes de forma simuladá em uma dose de 2 mg/kg/dia (AUC24: 0,2 ug/mL). Em doses que mantinham pesos elevador de ânus em níveis equivalentes de forma simulada, o composto 102 teve eficácia inferior (em relação à forma simulada) em glândulas sebáceas e de subordinados sexuais. Nesse modelo, o composto 102 mostrou atividade seletiva de tecido em relação ao ponto final muscular. O composto 102
239/271 apresentou potência mais baixa para reduzir os níveis de LH elevados em ratos castrados (> 10 mg/kg/dia) em comparação com o aumento da massa de músculo esquelético de elevador de ânus reduzida nesses animais (2 mg/kg/dia). O composto 102 suprimiu LH de soro abaixo de níveis equivalentes de soro em doses elevadas. O composto comparador, ostarina (um modulador de receptor de androgênio seletivo não esteroidal conhecido (SARM)), teve eficácia similar em relação ao composto 102 e também demonstrou seletividade elevada a tecido.
A descoberta de que o composto 102 aumenta o músculo esqueletal de elevador de ânus em ratos com massa de músculo anormalmente baixo sugere que o composto pode ser utilizado para tratar sarcopenia em humanos (por exemplo, vide Joseph e outros, Mol Aspects Med 26: 181-201 (2005) ) . Com base na « 2 mg/kg/dia dose em ratos para recuperação de massa de músculo esqueletal (equivalente a « 14 mg/m2 de área superficial do corpo) ,’ a dose para efeito terapêutico em humanos seria direcionada à exposição sistêmica de aproximadamente 0,1 - 0,5 μg.h/mL, como 0,2 μg.h/mL em pacientes com sarcopenia.
Exemplo 14 - ensaio in vivo - ratos fênmeas maduras ovariotomizadas
Em modelos de animais de osteoporose, andorgênios aumentam a densidade e resistênica de osso em ratos machos (Wakely e outros, J Bone & Mineral Research 6: 325-330 (1991) e Vandenput e outros, Calcified Tissue International 70: 170-175 (2002)) e ratos fêmeas (Tobias e outros, Am J Physiology 267: E853-E859 (1994) e Coxam e outros, Bone 19: 107-114 (1996)). O modelo de rato fêmea madura ovariotomizada foi utilizado para avaliar os efeitos de compostos administrados por via oral fornecidos aqui, como composto 102, sobre osso bem como outros pontos finais de
240/271 efeito colateral e eficácia incluindo massa muscular, massa de gordura e peso de glândula clitoral.
Nesse ensaio, ratas com aproximadamente tres meses de idade foram aclimatadas em um viverio por uma semana. Após aclimatação, as ratas foram anestesiadas com Avertin e a ovariotomia (OVX) foi realizada uitlizando a abordagem dorsal. Para o procedimento de forma simulada, o procedimnto cirúrgico foi realizado por protocolo, e os vários exteriorizados porém não removidos. Após recuperação, nenhuma manipulação esperimental adicional foi realizada por sete semanas, em cujo ponto as ratas foram exploradas por absorptiometria de raio-x de energia dupla e separadas em grupos experimentais baseados em teor mineral de osso femoral (BMC). Três dosagens de composto 102 foram testadas (0,03, 0,3 e 3 mg/kg/dia PO) . Para comparação, ostarina, um SARM não esteroidal conhecido, foi testado nas mesmas dosagens (0,03, 0,3 e 3 mg/kg/dia PO). Além disso, compostos de reerênica estradiol e testosterona foram administados. Estradiol foi administrado por via subcutânea a um grupo ovariotomizado em uma dose de 0,1 mg/kg/dia e propionato de testosterona foi adminitrado por via subcutânea a outro grupo ovariotomizado em uma dose de 1 mg/kg/dia.
tratametno continuou uma vez por dia por 12 semanas, em cujo ponto os animais foram submetidos a eutanásia e tecidos foram coletados para análise adicional. Os aniomais receberam injeções subcutâneas de marcadores de fluorocromo para análise histomorfométrica de osso. Alizarian Red S foi preparado como úma solução a 3% e fornecido em uma dose de 30 mg/kg no momento da exploração de linha base. Calceina foi administrada 10 dias e 3 dias antes da necrópsia.
241/271
Após a 14a dose, aproximdamente 250 μΣ de sangue venoso foi coletado através de puncture jugular percutânea a partir das ratas em 0, 0,5 1, 2, 4 e 6 horas após dosagem. As amostras de sangue foram coletadas em tubos de heparina-liotio (Becton Dickinson, Franklin Dakes, NJ). Frações de plasma foram coletadas para análise farmacocinética. Aproximadamente 24 horas após a última dose, os ratos foram sacrificados por exsanguination cardíaca, e o sangue foi coletado em tubos separadores de soro (Becton Dickinson), e o músculo gastrocnêmio, músuclo plantar, útero, glândulas clitorais, clitoris e coxins gordurosos inguinais foram isolados, secos e pesados individualmente. Medições de peso uterino podem ser imprecisas em ratas cirurgicamente ovariotomizado devido à perda potencial de tecido uterino nas pontas dos chifres uterinos durante remoção dos ovários. Para minimizar essa variabilidade, o comprimento dos chifres uterinos foi medido e o peso uterino foi relatado normalizado ao comprimento uterino. O fêmur esquerdo e véretebvra lombar Σ5 foram envoltas em gaze embebida em solução salina e armazenados a -20°C para análise bioquímica. O fêmur direito e vértebras lombares Σ3-Σ4 foram coletadas e armazenadaas em etanol a 70% para histomorfometria. A tíbia direita foi coletada em formalina para análise histológica. A tíbia esquerda foi coletada em gelo seco e armazenada a 20°C para medição de atividade de fosfatase alcalina.
A. Preparação de amostra composto 102 e ostarina foram individualmente formulados em uma solução contendo 5% Tween-80 polisorbato, 90% PEG-400 polietileno glicol, e 5% polivinil pirrolidiona K30. a mistura foi agitada e submetida à sonicação em um banho de água por 30 minutos até que o composto dissolveu em uma solução. Após sonicação, carbóxi metil celulose a 1%
242/271 (CMC) em água foi adicionado à solução em uma razão de 9:1 (9 partes CMC/solução de água para 1 parte PEG-400/Tween 80/PVP) . O composto 102 e ostarina foram administrados por via oral em um volume de 4 mL/kg.
Os compostos de referência estradiol e propionato de testosterona foram formulados em um veículo contendo 70% de polietileno glicol e 30% DMSO (sulfóxido de dimetila) por volume. Os compostos foram pesados e adicionados ao volume apropriado de veículo. A mistura foi submetida à sonicação por vários minutos para assegurar que os compostos foram totalmente dissolvidos. Os compostos de referência foram administrados por via subcutânea em um volume de 0,4 mL/kg.
B. Absorptiometria de raios-X de energia dupla (DEXA)
Absortividade de raios-X dual (DEXA) foi executada em um Absorptiômetro de raios-x de energia dupla periférica Norland (Pdexa Sabre, Norland Medical Systems, Orthmetrix, White Plains, NY). Antes de cada uso, a máquina foi calibrada utilizando dois espectros fornecidos pelo fabricante. A máquina calculou um coeficiente de variação sobre as 16 calibragens anteriores para determinar a precisão de medição. O coeficiente de variação para os espectros de controle de qualidade estava entre 0:47% e 0,57% durante o curso do estudo.
Para medições DEXA in vivo, as ratas foram anestesiadas com isoflurano (Hospira, Inc., Lake Forrest, IL) e colocadas debruçadas na camada do scanner. Uma exploração que abrangeu a espinha lombar e o fêmur direito foi realizada e coletada. A análise regional foi realizada no fêmur inteiro, o eixo femoral médio-diafisário e a espinha lombar. A medição de parte média de fêmur incluiu 3,5 mm em cada lado do comprimento médio do fêmur e incluiu
243/271 a largura cortical total. A espinha lombar foi definida como L3-L5 como definido pelo disco intervertebral e incluiu a largura inteira da espinha. O teor mineral ósseo (BMC), área de osso projetada e a densidade mineral de osso areal (BMD) foram medidos para cada região, descrita acima. BMD foi calculado como o BMC dividido por área de osso projetada. O coeficiente de variações em explorações repetidas em ratos vivos foi determinada como sendo menor do que 1,6% para medições de BMC e 2,5% para medições de BMD para os corpos vertebrais e fêmur.
BMC, BMD e comprimento de osso foram medidos por pDEXA em um fêmur inteiro após ser removido do animal no término do experimento. Os coeficientes de variação para os padrões de espectro foram com descrito acima para as medições in vivo. O coeficiente de variação para medição repetida do fêmur isolado foi menor do que 0,4% para as medições BMC e BMD.
C. IRMA de osteocalcina
Osteocalcina de soro foi quantificada utilizando um kit de Immutopics (#50-1500, San Clemente, CA), utilizando os procedimentos descritos acima no exemplo 13.
D. fosfatase alcalina derivada de periósteo tibial
As tibias intactas, inteiras foram manualmente limpas de músculo e outro tecido macio aderente. Tibias inteiras foram enzimaticamente digeridas com 0,2% de SigmaBlend colagenase tipo F (Sigma-Aldrich) por 1 hora a 37°C. o isolado periosteal foi então submetido à sonicação por 20 segundos a 30A com um Meio de ruptura de célula ultra-sônico Micro Kontes modelo número KT50 (Vineland, NJ) . A atividade total de fosfatase alcalina do homogeneizado foi quantificada em um analisador de química
244/271 clínica ACE (Alfa Wasssermann, Fairfield, NJ) seguindo os protocolos do fabricante.
E. Teste biomecânico
Todo teste biomecânico foi realizado em um sistema de teste de materiais QTest2L com uma célula de carga de 2 kN (MTS, Eden Prairie, MN) . Os dados foram coletados a 10 Hz a partir da célula de carga e o deslocamento de cruzeta e analisados utilizando software projetado para teste de materiais (TestWorks 4, MTS).
Fêmures inteiros foram coleados para análise biomecânica e descongelados em temperatura ambiente antes do teste. Os fêmures foram mantidos umedecidos com solução salina durante toda a preparação e teste. O comprimento total femoral foi medido com compassos digitais manuais (Mitutoyo, Japão) e o ponto médio do fêmur foi identificado. Os diâmetros medial-lateral e anteriorposterior foram medidos no fêmur médio com compassos. O fêmur inteiro foi colocado em um dispositivo de flexão de 3 pontos projetados sob encomenda, consistindo em pinos de aço inoxidável, 0,63 mm de diâmetro, com um vão de 15 mm entre os suportes inferiores. Uma pré-carga de 5N foi aplicada aos fêmures no fêmur médio antes do inicio do teste. 0 teste foi realizado com uma taxa de deslocamento de cruzeta constante de 20 mm/minuto até falha, que foi definida como uma redução de 50% em carga. Após falha, espessura cortical foi medida em cada quadrante do fêmur médio utilizando compassos digitais manuais. Carga de pico e deslocamento de pico foram medidos diretamente a partir da célula de carga e cruzeta, respectivamente. Rigidez foi calculada a partir da inclinação da região linear da curva de deslocamento/carga. Absorção de energia (EnergyToPeak) foi calculada como a área sob a curva de deslocamento/carga. Todas as medições listadas acima
245/271 descrevem propriedades de nível de órgão ou estrutural. Em um esforço para distinguir alterações estruturais e geométricas gerais de alterações de nível de tecido intrínsecas, pontos finais adicionais foram calculados. Esses pontos finais representam cada dos pontos finais descritos acima normalizados parra o volume de tecido e geometria. Tensão Peal (σ) , esforço (ε) , módulo de elasticidade (módulo de Young - E) e módulo de tenacidade foram calculados utilizando equações padrão (por exemplo, vide Turner e outros, Bone 14: 595-608 (1993) e Gere e outros, Mechanics of Materials (PWS-Kent, Boston (1984)).
Vértebra lombar L4 foi descongelada em temperatura ambiente antes do teste e foi mantida úmida com solução salina durante toda a preparação e teste mecânico. Os processos espinhosos dorsal e lateral foram removidos com uma ferramenta de corte/trituração manual (Drmel, Mount Prospect, IL) e a extremidade cranial do corpo vertebral foi montada em uma chapa de alumínio com uma cola de cianoacrilato. O toco foi montado nas garras de uma serra de baixa velocidade (Isomet, Buehler Ltd., Lake Bluff, IL) e duas seções paralelo-plana foram cortadas em intervalos de 4 mm, removendo eficazmente as placas de crescimento e espongiose primária das extremidades do corpo vertebral. 0 cilindro resultante do osso foi medido com compassos digitais manuais nas direções cranial/caudal, medial/lateral e dorsal/ventral. Espécimes foram colocados na prensa de carga e uma carga compressiva foi aplicada em 20 mm/minuto na direção cranial/caudal até falha do corpo vertebral. Carga de pico e deslocamento de pico foram medidos diretamente a partir a partir da célula de carga e cruzeta, respectivamente. Rigidez foi calculada a partir da inclinação da região linear da curva de carga/deslocamento. A absorção de energia foi calculada como a área sob a curva
246/271 de carga/deslocamento. Como com o fêmur, as propriedades de nível de órgão descritas acima foram normalizadas para fornecer propriedades de material intrínsecas da espinha lombar utilizando equações de engenharia padrão.
F. Histomorfometria de osso
Os corpos vertebrais lombares foram aparados, desidratados e embebidos em metacrilato de polimetila. O fêmur foi aparado em terços (próximo, meio eixo e distai). Todos foram desidratados em etanol e o eixo médio e distai foram embebidos em metacrilato de polimetila. A porção próxima do fêmur foi seca e armazenada. A seção dos corpos vertebrais e meio eixo de fêmur foram cortados com serras de osso de precisão, a seção montada em lâminas de plástico e as seções foram trituradas até aproximadamente 30-40 gm em espessura utilizando um sistema de trituração de osso. As seções foram polidas e os marcadores de fluorocromo foram vistos na seção não colorida. As seções dos corpos vertebrais lombares foram utilizadas para índices
histomorfométricos de osso esponjoso, enquanto as seções
dos eixos médios de fêmur foram utilizadas para índices
histomorfométricos de osso cortical.
índices de osso cortical foram medidos no eixo
médio-diafisário do fêmur. As medições foram feitas em uma interface de sistema de análise de imagem BioQuant Nova Prime com um microscópio de fluorescência. Todas as medições foram feitas utilizando os rótulos de calceína. Esses rótulos foram dados próximo ao final do estudo. As seguintes medições foram feitas: área cortical, área de medula, perímetro superficial periosteal e endocortical, superfície rotulada dupla em percentagem endocortical e periosteal (% dLS), superfície rotulada única em percentagem endocortical e periosteal (%sLS) , superfície de mineralização em percentagem endocortical e periosteal
247/271 (%MS), área de osso nova endocortical e periosteal, taxa de aposição mineral endocortical e periosteal (MAR), taxa de formação de osso endocortical e periosteal, referente de superfície (BFRs), referente de volume (BFRs), e superfície gasta endocortical (%ES). indices de estrutura de osso esponjoso foram medidos nos corpos vertebrais lombares. As medições foram feitas em uma região central que foi limitada pelas espongioses primárias nas duas extremidades. Os índices de estrutura de osso esponjoso incluíram: área de osso, percentagem de osso ou volume de osso trabecular (%), perímetro de osso, razão de volume/superficie de osso e espessura trabecular.
G. análise farmacocinética
A análise farmacocinética foi realizada como descrito no exemplo 13.
H. Análise de dados
Os resultados foram analisados por análise de dados transformados ou ultra transformados (Box e outros, J Roy Statist Soc Series B 26: 211-252 (1964) e Box e outros, Technometrics 16: 385-389 (1974)). Quando necess'sario, tarnsformações foram realizadas para ssegurar que variâncias eram homogêneas entre grupos, e que os resíduos da análise de um modo de modelo de variância seguiram uma distribuição Gaussiana (normal). Quando a análise de variância atingiu significânica, os dados foram adicionalmente avaliados pelo teste LSD de Fisher. Um valor P menor do que 0,05 foi considerado como o critério mínimo para declarar diferenças estatisticamente significativas.
i. Pesos de órgão e corpo
O composto 102 aumentou significativamente o peso do corpo, peso de gastrocnêmio e peso de plantar, indicando atividade anabólica sobre músculo esquelético. Na dose testada, testosterona tendeu a aumentar o ganho de peso
248/271 corpóreo mais do que veículo, porém esse aumento não obteve significância estatística. O composto 102 aumentou significativamente o ganho de peso da linha base em comparação com o veículo em todas as doses testadas. Ostarina aumentou significativamente o ganho de peso em comparação com o veículo nos níveis de dose média e elevada, porém na dose baixa não houve diferença significativa a partir do veículo. Na dose maximamente eficaz para o composto 102 (0,3 mg/kg) e ostarina (0,3 mg/kg), a alteração aumentada em peso corpóreo foi similar (mudança média de +66 gramas e +65 gramas, respectivamente). O aumento em peso corpóreo resultou de um aumento em massa de tecido magro em vez de aumento em massa de gordura. 0 peso de coxim gorduroso inguinal foi utilizado como coxim gorduroso representativo para avaliar os efeitos de droga sobre a gordura do corpo. O peso de coxim gorduroso inguinal foi aumentado por ovariotomia (OVX + veiculo vs. De forma simulada, P<0,01) e tratamento com estradiol ou testosterona reduziu o peso de coxim gorduroso elevado devido à ovariotomia. Entretanto, nem o composto 102 nem ostarina afetou significativamente coxim gorduroso inguinal em qualquer dose. Os pesos de dois músculos esqueletais, gastrocnêmio e plantar, foram medidos para avaliar os efeitos de drogas sobre massa magra de corpo. O composto 102 teve eficácia igual ou maior sobre pontos finais de músculo em comparação com testosterona ou ostarina. Na dose maximamente eficaz para cada droga (0,3 mg/kg de composto 102 ou ostarina) , a massa de músculo gastrocnemius foi aumentada em 17% e 10% pelo composto 102 e ostarina, respectivamente. Na dose administrada nesse experimento, testosterona tendeu a aumentar o peso de músculo, porém o aumento não obteve significância estatística para os músculos gastrocnêmio ou plantar.
249/271
O peso de glândula clitoral foi medido para avaliar o efeito de drogas sobre glândulas sebáceas. Testosterona aumentou significativamente o peso de glândula clitoral na dose testada. Nem o composto 102 nem ostarina afetou o peso de glândula clitoral na dose baixa testada. Tanto o composto 102 como ostarina aumentaram o peso de glândula clitoral na dose elevada testada. Na dose média (0,3 mg/kg), que foi maximamente eficaz para aumentar o peso corpóreo e massa de músculo esqueletal, o composto 102 e ostarina teve atividade similar que estava somente levemente acima do nivel de forma simulada. O aumento relativamente baixo versus de forma simulada foi estatisticamente significativo (P<0,05) para Ostarina de dose média ao passo que o composto 102 não obteve significância bem estatística versus de forma simulada na dose média (P>0,05).
O peso clitoral foi medido para avaliar os efeitos de virilização de drogas. Testosterona teve um grande impacto sobre peso clitoral apesar de sua falta de atividade sobre o músculo. O composto 102 e ostarina não afetaram peso clitoral na baixa dose testada. Tanto o composto 102 como ostarina aumentaram significativamente o peso clitoral na dose elevada, porém a um ponto levemente menor do que testosterona (P>0,05 testosterona versus composto 102 ou ostarina em dose elevada) . Em dose média (0,3 mg/kg), que era maximamente eficaz para aumentar o peso corpóreo e massa esqueletal, o composto 102 teve significativamente menos atividade versus testosterona (P<0,01) ao passo que ostarina não era significativamente diferente de testosterona (P>0,05).
Medições de peso uterine podem ser imprecisas em ratas cirurgicamente ovariotomizadas devido à perda potencial de tecido uterine nas pontas dos chifres uterinos
250/271 durante remoção dos ovários. Para minimizar essa variabilidade o peso uterino foi normalizado ao comprimento uterino. Tanto o composto 102 como ostarina aumentaram a razão de peso uterino para comprimento acima de controles OVX deficientes em estrogênio em um modo dependente de dose. A razão de peso uterino para comprimento foi significativamente (P<0,01) menor do gue controles operados de forma simulada tanto na dose baixa como média do composto 102. A razão de peso uterino para comprimento era significativamente (P<0,01) menor do que controles operados de forma simulada para baixa dose de ostarina porém não para dose média de ostarina (P>0,05). O composto 102 aumentou a razão de peso uterino para comprimento significativamente menos do que ostarina (P<0,01) na dose tanto baixa como média. Na dose elevada (3 mg/kg) a razão de peso uterino para comprimento foi significativamente (P<0,01) aumentada acima de níveis de forma simulada para o composto 102 e ostarina porém os compostos não eram significativamente diferentes entre si (P>0,05 dose elevada de ostarina versus dose elevada de composto 102).
ii. Absorptiometria de raios-X de energia dupla o composto 102 aumentou significativamente densidade mineral de osso (BMD) e teor mineral de osso (BMC) na espinha lombar após 12 semanas de dosagem. Na dose de 0,3 mg/kg, o composto 102 foi o tratamento mais eficaz nesse experimento. Testosterona, em particular, não aumentou significativamente BMC ou BMD de espinha lombar. Estradiol aumentou a densidade de osso espinhal porém não alterou o teor mineral de osso, gue é compatível com um mecanismo de ação diferente. Ostarina teve atividade similar em relação ao composto 102. O composto 102 também foi eficaz no fêmur, um sítio compreendido de osso tanto cortical como esponjoso. O composto 102 aumentou
251/271 significativamente BMC e BMD de fêmur e foi o composto mais eficaz testado nesse experimento. Ostarina teve atividade similar ao composto 120, enquanto testosterona foi menos eficaz e não aumentou significativamente BMD ou BMC acima de níveis de veículo. Similar aos resultados na espinha lombar, estradiol aumentou significativamente BMD de fêmur porém não BMC.
iii. ensaios bioquímicos
Osteocalcina de soro, um marcador para modificação de osso, foi significativamente suprimido pelo composto 102 e Ostarina em um modo dependente de dose. Estradiol e testosterona também suprimiram osteocalcina abaixo dos níveis de controles OVX tratados com veículo. A atividade de fosfatase alcaline de tíbias isoladas foi significativamente aumentada pelo composto 102 e tratamento com ostarina. Ao contrário, estradiol suprimiu significativamente atividade de fosfatase alcalina tibial. Testosterona tendeu a aumentar a atividade de fosfatase alcalina, porém as diferenças não foram significativamente significantes.
iv. teste biomecânico composto 102 aumentou significativamente resistência à flexão de fêmur inteiro e rigidez à flexão. Ostarina teve atividade similar, aumentando resistência à flexão de fêmur ligeiramente menos eficazmente do que o composto 102 porém aumentando a rigidez à flexão levemente mais eficazmente do que o composto 102. a diferença entre o composto 102 e ostarina não foi significativamente significante em doses equivalentes. Testosterona aumentou a rigidez à flexão porém não aumentou significativamente a resistência à flexão. Estradiol não teve efeito significativo sobre as propriedades biomecânicas no fêmur.
252/271
O teste de compressão da espinha lombar revelou diferenças muito pequenas entre os grupos de tratamento. Nenhum dos tratamentos aumentou significativamente tensão de pico ou rigidez em comparação com controles de veículo. Essas descobertas são incompatíveis com DEXA e dados de histomorfometria. Os experimentos anteriores demonstraram compativelmente uma correlação entre DEXA, histomorfometria e biomecânica. Além disso, em estudos múltiplos utilizando esse paradigma experimental, o efeito significativo de estradiol sobre a rigidez e resistência compressiva de espinha lombar foi observado. A falta de atividade com estradiol no presente experimento é anômala.
v. histomorfometria
Uma proporção maior de formação óssea foi rotulada de forma dupla com marcadores de fluorocromo como exposto a rotulada de forma única, indicando um depósito mais rápido do osso novo. Taxas de aposição mineral foram similarmente aumentadas pelo composto 102. A superfície periosteal do fêmur médio é um sítio com taxas de ressorção de osso desprezíveis nessa idade; consequentemente o aumento em formação de osso indica atividade anabólica. Ostarina e testosterona exibiram atividade anabólica similar sobre a superfície periosteal, embora ostarina, porém não testosterona, aumentou a área de osso cortical. Isso é compatível com DEXA e dados de teste biomecânico. Estradiol, ao contrário, suprimiu a taxa de formação de osso e área em seção transversal de osso cortical. Houve efeito mínimo de qualquer composto sobre histomorfometria de osso na superfície endosteal nesse experimento. Houve uma tendência para taxa de aposição mineral endosteal diminuída (MAR) e taxa de formação de osso; entretanto, houve superfície rotulada de forma dupla insuficiente para fornecer dados quantitativos para análise estatística.
253/271
Nenhuma comparação estática foi feita para esses pontos finais devido à ausência de superfície rotulada de forma dupla em todos os grupos experimentais.
Em um sítio de osso trabecular (espinha lombar), o composto 102 suprimiu significativamente as taxas de formação de osso e superfície de mineralização em um modo dependente de dose. Essa diminuição indica uma supressão de remodelagem de osso compatível com alterações em osteocalcina de soro. O efeito líquido foi um aumento em volume de osso trabecular com a dose de 0,3 mg/kg do composto 102. Ostarina e estradiol tiveram atividade similar sobre remodelagem de osso trabecular e volume de osso. Testosterona teve efeitos qualitativamente similares, porém as mudanças foram pequenas e somente obtiveram significância estatística para a medição de superfície de mineralização.
vi. Parâmetros farmacocinéticos
Os parâmetros PK médios para o composto 102 e o composto comparador ostarina são mostrados abaixo na tabela 2:
Tabela 2. Parâmetros farmacocinéticos no dia 14 (média ± SD de n = 4)
Composto(mg/k g) AUC6 (ugh/ml ±SD) auc24 * (ug-h/ml ± SD) Cmax (ug/ml ± SD) tiMAX (h± SD)
Composto 102 0,056 0,119 0, 039 3,5 ±
(0.03) ±0,056 ±0,090 ±0,028 1,9
Composto 102 (0.3) 0,051 ±0,041 0,229 ±0,289 0,040 ±0,034 0,5 ±0,4
Composto 102 Í3J 0,404 ±0,199 0,880 ±0,326 0,207 ±0,087 0,5 ±0,0
Ostarina (0.03) 0,125 ±0,022 0,552 ± 0,118 0,035 ± 0,07 2,6 ±2,4
Ostarina(0.3) 1,083 ±0,105 4,138 ±0,448 0,332 ± 0,040 0,6 ±0,2
Ostarina (3) 5,043 ± 1,301 20,644 ±3,645 1,476 ±0,429 1,1 ±0,6
254/271 * a concentração de plasma Oh foi substituída pela concentração de plasma de 24 h para estimar AUC24
A exposição sistêmica, como medido por AUC6, AUC24 e Cmax' aumentou à medida que o nível de dose aumentou. Ostarina mostrou exposição significativamente mais elevada do que o composto 102. No geral, as concentrações de plasma de pico de cada artigo em teste foram observadas entre 0,5 hora e 3,5 hora pós-dose.
Conclusões
O composto 1023 é um modulador de receptor de androgênio seletivo que tem efeitos benéficos sobre osso e músculo em um modelo de osteoporose pós-menopausa. O composto 102 aumentou significativamente a massa, densidade, resistência, rigidez de osso cortical e taxas de formação de osso periosteal quando administrado por via oral a ratos fêmeas osteopênicas. Essas mudanças demonstram que o composto 102 tem atividade anabólica em sitios de osso cortical e são incompatíveis com um composto que inibe predominantemente ressorção, como estradiol. O composto 102 suprimiu modificação de osso esponjoso enquanto aumenta o volume de osso trabecular e aumenta a densidade mineral óssea na espinha lombar. Além dos efeitos sobre o osso, o composto 102 aumentou o peso de músculo gastrocnêmio, peso de músculo plantar e peso corpóreo sem afetar o peso de coxim gorduroso inguinal. O composto 102 demonstrou alguma seletividade de tecido, visto que foi mais eficaz sobre músculo e osso na dose de 0,3 mg/kg do que testosterona, ainda assim reduz atividade sobre a glândula clitoral, clitoris ou útero em relação à testosterona. Os efeitos do composto 102 sobre osso e músculo foram similares ao composto comparador ostarina, embora o composto 102 tivesse aumentado a potência, atingindo eficácia máxima em uma exposição substancialmente mais baixa do que aquela de
255/271 ostarina. Os dados indicam que o composto 102 tem efeitos benéficos em um modelo animal de osteoporose.
Exemplo 17 - farmacocinética do composto 102 em ratos Sprague Dawley
A farmacocinética do composto 102 após administração oral de repetição por 15 dias foi avaliada em ratos Sprague-Dawley. Um total de 30 ratos (15 machos e 15 fêmeas) foi dividido em três grupos de dose (5 machos/5 fêmeas) . O composto 102 foi suspenso em um veículo de 2% Tween 90: 0,5% de carbóxi metil celulose (alta viscosidade) (50:50, v/v) em concentrações de 0,25, 0,75 e 2,5 mg/mL, e animais foram dosados através de gavagem oral em 1, 3 e 10 mg/kg uma vez por dia por 15 dias. Água de torneira e uma dieta de alimento de roedor foram fornecidos aos animais ad libitum.
Amostras de sangue foram coletadas no dia 1 e dia 15. Aproximadamente 0,25 mL de sangue foi coletado de cada animal através de cânula jugular no dia 1 e da veia da cauda no dia 15. Amostras de sangue foram tiradas 1, 2, 4, 8, 12 e 24 h pós-dose. Cada amostra de sangue foi coletada em tubos contendo heparina de litio e mantida em gelo úmido pendendo centrifugação (max. 2 horas). As amostras foram centrifugadas sob refrigeração (2o - 8°C a 3000 g) por 10 minutos. Plasma foi transferido em um tubo pré-rotulado (aproximadamente 125 uL) colocado em gelo seco e armazenado congelado a -70°C até análise.
ul de plasma foram extraídos com 250 ul de acetonitrila e a concentração de plasma do composto 102 foi determinada por um método LC-MS/MS. Os dados de tempo de concentração de plasma foram analisados por um método farmacocinético não em compartimentos utilizando WinNonlin. Os resultados para farmacocinética (média ± SD, n=5) são mostrados na tabela 3 (dia 1) e tabela 4 (dia 15).
256/271
Tabela 3 Parâmetros de farmacocinética no dia
10 mq/kci 1 fêmea 1 3,965 + 0,334 4,206 + 0,384 0,366 ± 0,052 LO O +1 5,6 ±0,7
macho 1,288 ± 0,452 1,301 ± 0, 459 0,176 ± 0, 069 1,2 ±0,4 3,5 ±0,3
o X O g co fêmea 1 1,209 + 0, 391 1,256 ± 0,406 0,129± 0,054 2,6±1,3 O +1 CO
macho 0,318 ± 0,053 0,341 ± 0,080 0,051 ± 0, 009 o +1 OJ CxJ +1 CO
O x o g fêmea 0,413 + 0,042 0,436 ± 0,036 0,041 ± 0,006 LO O r—1 +i +1 C\] LO 5—1
macho 1 0,104 ± 0,010 1,109± 0, 012 0,014 ± 0,005 o +1 CM ·». 5,2 ±0,8
Parâmetr S 1 E O CD \ D 0 L < X Η 1 £ O CD'' D CS S- Cmax (ug/m D ω a § p 4-> 0 £ Φ p o
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Φ t—l t—l t—|
g LO C\ LO σ> cr ^—|
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O’ 4-1 CM <o uo LIO CO o O o
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T—l x T) T)
O 00 CO LO
03 CxJ CO •Ό
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05 Φ (XJ +l XJ +1 CX) K. CO
g co CO -xT σ> lo o
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O CO O x +1 +1 +1 o O
G O O ,-1 CO CO CO o +1 +1
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P 05 g
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257/271
x: n=4; 1 morte de animal devido a erro de
gavagem.
2: n=3: 2 mortes de animal devido a erro de
gavagem.
3: n=2: 3 mortes de animal devido a erro de
gavagem.
O composto 102 mostrou aumento proporcional de dose de exposição sistêmica em níveis de dose de 1, 3 e 10 mg/kg. Ratos fêmeas mostraram exposição sistêmica mais elevada do que ratos machos no dia 1 e dia 15. Ά exposição sistêmica do composto 102 não diminuiu com administração repetida. A exposição sistêmica em ratos machos foi mais elevada no dia 15 do que no dia 1, enquanto aquela em ratos fêmeas permaneceu similar entre os dois dias.
Conclusões
A administração repetida do composto 102 em doses farmacológicas (1, 3 e 10 mg/kg) por 15 dias resultou em aumento proporcional de dose de exposição sistêmica e similar (fêmeas) ou exposição sistêmica mais elevada (machos) em comparação com administração de dose única. Em doses iguais, a exposição sistêmica do composto 102 foi mais elevada em fêmeas do que em machos,.
Exemplo 18 - toxicidade oral e estudo toxicocinético em ratos Sprague DawleyUm modelo de rato Sprague Dawley foi utilizado para estudar toxicidade oral e toxicocinética. Os animais foram atribuídos a grupos por um esquema de randomização estratifiçado projetado para obter pesos corpóreos médios de grupo similar e os grupos foram aleatoriamente atribuídos a uma dosagem para fornecer controle de polarização. Um total de 154 ratos Sprague Dawley foram atribuídos aos grupos de dose como mostrado na tabela 5. abaixo.
258/271
Tabela 5. grupos de dose
Grupo Material de teste No. de machos No. de fêmeas Total por grupo Nível de dose mg/kg/ dia)
Grupo de estudo principa1
1 veículo 10 10 20 0
2 baixo 10 10 20 10
3 Baixo-médio 10 10 20 100
4 Elevadomédio 10 10 20 300
5 elevado 10 10 2 0 700
Grupos toxicocinéticos
6 Veículo de controle 3 3 6 0
7 baixo 6 6 12 10
8 Baixo-médio 6 6 12 100
9 Elevadomédio 6 6 12 300
10 elevado 6 6 12 700
Todos os animais foram dosados através de gavagem oral uma vez por dia por 14 dias. Os animais foram avaliados em relação a mudanças em sinais clínicos (observações de mortalidade/morbidez, duas vezes por dia) , observações secundárias de gaiola (aparência geral e comportamento), consumo de alimento (medido quantitativamente por pesagem), pesos corpóreos, índices de patologia clínica incluindo química de soro, hematologia, coagulação e urinálise, e outros parâmetros. Amostras de sangue foram coletadas para análise toxicocinética a partir dos grupos 6 - 10 em vários pontos de tempo nos dias 1 e 14 (grupo 6 4 horas pós dose; grupos 7-10 em 1, 4 e 12 horas ou 2, 8 e 24 horas) . Os animais ficaram em jejum por pelo menos 8 horas antes das coletas de sangue para quimica de soro e coleta de urina. Os parâmetros de quimica de soro testados incluiram aminotransferase de alanina; proteína total; aminotransferase de aspartato;' albumina, fosfatase alcalina, globulina, gama-glutamil-transferase, razão de albumina/globulina, desidrogenase de lactato, glicose,
259/271 bilirrubina total, colesterol, nitrogênio uréia, triglicerideos, creatinina, sódio, cálcio, potássio, fósforo e cloreto. Parâmetros de hematologia analisados incluíram contagem de hemácias, contagem de reticulócito, concentração de hemoglobina, largura de distribuição de hemácias, volume corpuscular médio, volume médio de plaqueta, concentração média de hemoglobina corpuscular, contagem de leucócitos e diferenciais e hemoglobina corpuscular média. Parâmetros de urinálise incluíram cor/caráter, cetonas, gravidade específica, bilirrubina, pH, sangue oculto, proteína, glicose e microscópicos. Os animais principais do estudo foram submetidos à eutanásia no dia 15. Ao término, uma necropsia total foi realizada e todos os tecidos foram coletados, conservados, processados e examinados microscopicamente dos grupos 1 e 5, e órgãos alvo (fígado e rim) dos grupos 2-4, por um patologista veterinário certificado pelo American College of VeterinaryPathologists .
O veículo de controle incluiu PEG-400 (Sigma P3265), Tween® 80 (Sigma P-8074) e PVP-K30 (polivinil pirrolidona ou povidona K-30, Spectrum PN P1454) em uma razão de 90:5:5, peso/peso/peso. Quantidades apropriadas do composto 102 foram adicionadas ao veiculo de controle para produzir suspensões/soluções de dosagem homogêneas.
Resultados
A administração por gavagem orai uma vez por dia do composto 102 por 15 dias a ratos Sprague-Dawley em 10, 100, 300 ou 700 mg/kg/dia não foi associada a morbidez relacionada ao artigo em teste ou morte prematura. Houve somente dois animais fêmeas com 700 mg/kg/dia que morreram prematuramente nos dias 3 e 9, porém descobertas microscópicas e brutas indicam que cada morte foi o resultado de perfuração esofágica durante dosagem.
260/271
Dados de observação clinica indicaram uma incidência aumentada e freqüência em pelo áspero e descarga nasal para animais com dose de composto 102 (particularmente para os animais fêmeas a > 100 mg/kg/dia). Animais machos e fêmeas dosados com composto 102 apresentaram um ganho de peso aumentado em comparação com animais de controle, que foi um efeito farmacológico antecipado dessa classe de compostos.
Alterações de patologia clínica atribuídas à administração do composto 102 incluíram alterações mínimas em fosfatase alcalina (ALP), fósforo, triglicerídeos, potássio, contagens de reticulócito, largura de distribuição de hemácias, contagens de plaqueta e volume médio de plaqueta em doses > 10 mg/kg/dia. Uma prolongação mínima em tempo de protrombina também foi observado para animais machos e fêmeas dosados com composto 102 a 300 e 700 mg/kg/dia. Devido a pequena magnitude de alteração, nenhuma dessas alterações foi considerada como sendo adversa. Não houve descobertas relacionadas a artigo de teste nos dados de urinálise. Não houve alterações macroscópicas ou microscópicas que foram consideradas como sendo relacionadas ao composto 102. Os aumentos de peso de fígado dependentes de dose não foram correlacionados a aumentos apreciáveis em tamanho hepatocelular ou patologia de fígado.
No dia 1, exposição sistêmica do composto 102 aumentou com dose crescente até 300 mg/kg/dia em ratos tanto machos como fêmeas. A 700 mg/kg/dia, a exposição sistêmica ao composto 102 não foi aumentada, indicando que a absorção foi saturada. Houve uma diferença em sexo perceptível nas amostras toxicocinéticas no dia 1, com exposição sistêmica mais elevada em fêmeas em todos os níveis de dose. A administração repetida do composto 102
261/271 diminuiu a exposição sistêmica, e a diminuição em exposição sistêmica foi mais acentuada nos grupos de dose elevada.
Química de soro
Em ratos fêmeas dosadas a > 10 mg/kg/dia valores de fosfatase alcalina e concentrações de fósforo foram minimamente mais elevados. Essas alterações não foram acompanhadas por aumentos em bilirrubina ou GGT. Devido a alterações observadas em fósforo e ALP, parece que o composto 102 pode ter um efeito sobre osso; entretanto, nenhuma alteração histológica foi observada. Desse modo, embora essas alterações sejam atribuídas à administração do composto 102, não são consideradas como adversas, e podem refletir a natureza anabólica do composto 102.
Concentrações de triglicerídeo foram minimamente mais baixas em ratos machos dosados a > 100 mg/kg/dia e em ratos fêmeas dosados a > 300 mg/kg/dia (alterações foram estatisticamente significativas). Níveis de potássio foram minimamente mais elevados em ratos machos dosados a > 300 mg/kg/dia e em ratos fêmeas dosados a > 100 mg/kg/dia. Essas alterações mínimas em potássio e triglicerídeos não foram consideradas como adversas. Diferenças inter-grupo em outros parâmetros de química de soro foram esporádicas ou de uma magnitude de alteração comumente observada em ratos de laboratório sendo submetidos a procedimentos de estudo similares e não foram consideradas relacionadas ao artigo de teste.
Hematologia
Ratos fêmeas dosadas com > 10 mg/kg/dia do composto 102 tiveram contagens de reticulócito mais elevadas e largura de distribuição de hemácias. Essas alterações não foram acompanhadas por indicadores diminuídos de massa de eritrócito em circulação (isto é,
262/271 hemácias, hemoglobina ou hematócrito) nem as alterações foram observadas em animais machos. As contagens de plaqueta também foram aumentadas com significância estatística para animais fêmeas dosadas a > 100 mg/kg/dia e para machos dosados a 10 mg/kg/dia e 700 mg/kg/dia. Os aumentos em contagem média de plaqueta também foram observados para os animais fêmeas (estatisticamente significativa para os grupos 3 e 5). Os aumentos de artigo em teste em contagens de reticulócito, RDW, plaquetas e MPV foram mínimos e não considerados como sendo adversos. Diferenças inter-grupo nos parâmetros de química de hematologia foram esporádicas ou de uma magnitude de alteração comumente observada em ratos de laboratório sendo submetidos a procedimentos de estudo similar e não foram consideradas relacionadas ao artigo em teste.
Coagulação
Uma prolongação mínima em tempo de protrombina foi observada para animais machos e fêmeas dosados com o composto 102 a 300 e 700 mg/kg/dia. A magnitude dessa alteração não foi considerada como sendo adversa.
Urinálise
Não houve alterações nos parâmetros de urinálise que eram atribuídos à administração do composto 102.
Observações postmortem
Não houve alterações macroscópicas ou microscópicas que foram consideradas relacionadas ao composto 102. aumentos de peso de fígado dependentes de dose não foram correlacionados com aumentos apreciáveis em tamanho hepatocelular e a patologia de fígado foi desprezível. Houve, em comparação com controles simultâneos, vários aumentos estatisticamente significativos em pesos de órgão absoluto médio de grupo. Aqueles pesos de órgão absolutos com aumentos dependentes
263/271 de dose foram limitados ao fígado em ambos os sexos. Os pesos de corpo médio de grupo foram aumentados em comparação com os controles em cada nível de dose. Apesar dos pesos de corpo aumentados, as razões de fígado para peso corpóreo foram aumentadas em um modo dependente de dose para machos e fêmeas a 100 mg/kg/dia e acima (estatisticamente significativo em 300 e 700 mg/kg/dia). As razões de peso de fígado para cérebro também foram aumentada em um modo dependente de dose.
Conclusões
A administração por gavagem oral uma vez por dia do composto 102 por 14 dias a ratos Sprague-Dawley em 10, 100, 200 ou 700 mg/kg/dia não foi associada a moribundo ou morte prematura relacionada ao artigo em teste. Um aumento estatisticamente significativo em consumo de alimento foi observado para animais fêmeas dosadas com o composto 102 (todos os níveis de dose), o que correlaciona com um ganho aumentado de peso nesses animais. Nenhuma alteração desse tipo foi observada para animais machos. Um aumento relacionado a artigo de teste independente de dose em peso corpóreo ocorreu para animais machos e fêmeas (de significância estatística entre dias 8 e 14). 0 ganho médio de peso corpóreo no grupo de dose elevada pareceu menor do que aquele observado nos grupos de dose inferior para animais machos e fêmeas. Não houve alterações macroscópicas ou microscópicas que foram consideradas como sendo relacionadas ao composto 102. os aumentos em peso de fígado dependentes de dose não foram correlacionados a aumentos apreciáveis em tamanho hepatocelular ou patologia de fígado.
Os sinais clínicos relacionados a artigo em teste incluíram observações aumentadas de pelo áspero e descarga nasal para animais dosados a > 100 mg/kg/dia. Os aumentos
264/271 em peso corpóreo também foram observados para animais machos e fêmeas dosados com o composto 102. alterações de patologia clínica não adversas relacionadas à administração de > 10 mg/kg/dia do composto 102 foram observadas para fosfatase alcalina, fósforo, triglicerídeo, potássio, contagens de reticulócito, largura de distribuição de hemácias, contagens de plaqueta, volume médio de plaqueta e tempo de protrombina.
No dia 1, exposição sistêmica do composto 102 aumentou com dose crescente até 300 mg/kg/dia em ratos tanto machos como fêmeas. Em 700 mg/kg/dia, o composto 102 mostrou uma absorção saturada sem aumento adicional de exposição sistêmica. Houve uma diferença em sexo perceptível na amostra toxicocinética no dia 1, com exposição sistêmica mais elevada em fêmeas em todos os níveis de dose. A administração repetida do composto 102 diminuiu a exposição sistêmica, e a diminuição em exposição sistêmica foi mais acentuada nos grupos de dose elevada.
Com base nas descobertas gerais, e como observações clínicas de pelo áspero e descarga nasal (indicações de tensão) observadas para animais dosados a > 100 mg/kg/dia não foram associadas a descobertas clínicas adicionais, o nível de efeito adverso não observado (NOAEL) para esse estudo foi considerado como sendo 700 mg/kg/dia.
Exemplo 19 - estudo toxicocinético e toxicidade oral de 14 dias em macacos cynomolgus
Um estudo foi realizado para determinar qualquer toxicidade potencial e o perfil toxicocinético do composto 102 quando administrado por via oral (via gavagem nasal) em macacos cynomolgus por pelo menos 14 dias. O macaco cynomolgus foi escolhido para esse estudo visto que é uma espécie de não roedor que é comumente utilizado para avaliações de toxicidade não clínicas. 0 uso do modelo de
265/271 macaco maximizou a probabilidade de identificar respostas toxicológicas que podem ocorrer em humanos. Dez macacos cynomolgus experimentalmente simples (5 machos e 5 fêmeas) de aproximadamente 2,5 a 3 anos de idade e pesando entre aproximadamente 2,3 e aproximadamente 2,8 no dia -1 do estudo foram atribuídos a grupos de dose como mostrado na tabela 6 abaixo.
Tabela 6. grupos de dose
No. do grupo No. de machos/fê meas Nível de dose (mg/kg) Volume de dose Volume (mL/kg Cone, de solução de dose, (mg/ml) No. Necropsiad
o 15 no dia
1 1/1 0 (contro le) 2 0 1/1
2 1/1 5 2 2,5 1/1
3 1/1 50 2 25 1/1
4 1/1 150 2 75 1/1
5 1/1 450 2 225 1/1
Todos os animais foram dosados através de gavagem nasal uma vez por dia por 14 dias consecutivos. O primeiro dia de dosagem foi designado dia 1 para todos os animais. Os animais foram avaliados em relação a sinais clínicos (avaliação de mortalidade e morbidez, duas vez por dias), observações secundárias de gaiola e consumo de alimento (uma vez por dia), peso corpóreo (dias 1, 8 e 14), exame físico (dia -5 e pós dosagem após a coleta toxicocinética 13/24 hora no dia 14), exame oftálmico (pré-estudo e devido à coleta toxicocinética doa 13/24 hora no dia 14), e parâmetros de patologia clínica (química de soro, hematologia e coagulação nos dia -3 e 14), amostras de urina foram coletadas durante necropsia (dia 15) para urinálise. Amostras de sangue foram coletadas para análise toxicocinética em 1, 2, 4, 8, 12 e 24 horas pós dose nos dias 1 e 13.
266/271
Todos os dez animais foram submetidos à eutanásia uma dia após a última dose. Ao término, uma necropsia total foi realizada em todos os animais, e tecidos foram coletados, preservados, processados e examinados microscopicamente por um patologista certificado do American College of Veterinary Pathologists (ACVP).
Veiculo foi composto de PEG 400/Tween® 80/VP-K30 (90/5/5, peso/peso/peso). Quantidades apropriadas do composto 102 foram adicionadas ao veiculo para preparar a suspensão do composto teste administrado aos animais.
Amostras de sangue para avaliação de parâmetros de química de soro, hematologia e coagulação foram coletadas de todos os animais nos dias -3 e 14. amostras de urina foram obtidas por perfuração de bexiga durante necropsia. Os animais ficaram em jejum por pelo menos 8 horas antes das coletas de sangue para química de soro. Parâmetros de química de soro incluíram aminotransferase de alanina (ALT), proteína total, aminotransferase de aspartato (AST), fosfatase alcalina (ALP), gama-glutamil transferase (GGT) , albumina, globulina, razão de albumina/globulina, desidrogenase de lactato (LD), glicose, bilirrubina total, colesterol, nitrogênio uréia (BUN), creatinina, triglicerideos, sódio, cálcio, potássio, fósforo, cloreto e dióxido de carbono. Parâmetros de hematologia incluíram contagem de hemácias, concentração de hemoglobina, hematócrito, volume médio corpuscular (MCV), concentração média de hemoglobina corpuscular (MCHC), hemoglobina corpuscular média (MCH), largura de distribuição de hemácia, contagem de reticulócito, contagem de plaqueta, volume médio de plaqueta (MPV) e contagem de leucócitos. Parâmetros de coagulação incluíram tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativado. Parâmetros de urinálise incluíram cor/caráter, gravidade
267/271 especifica, pH, proteína, glicose, cetonas, bilirrubina, sangue oculto e microscópicos.
Resultados
Todos os animais sobreviveram até necropsia programada. Não houve sinais clínicos relacionados ao composto 102 ou efeitos sobre consumo de alimento. Fezes líquidas foram observadas frequentemente para todos os animais de estudo iniciando no dia 1. as fezes líquidas foram atribuídas ao componente PEG400. do veículo, que é conhecido por produzir distúrbios gastrointestinais, incluindo diarréia após ingestão.
Houve um aumento independente de dose em peso corpóreo em todos os animais com dose de composto 102 em relação a controles. A magnitude dos aumentos para peso corpóreo de animal individual durante o estudo foi considerado notável e compatível com a atividade farmacológica esperada da classe de composto (isto é, SARMs são conhecidos por serem androgênicos e aumentam massa muscular e óssea; vide Shalender e outros, Nature Clinicai Practice Endocrinology & Metabolism 2: 146-159 (2006)). Não houve descobertas relacionadas ao composto 102 identificadas durante exames oftálmicos.
Química de soro
Concentração de colesterol de soro foi diminuída no dia 14 em todos os animais que recebem o composto 102. as reduções em colesterol não parecem ser adversas. Após 14 dias de dosagem, o animal fêmea dosado com 450 mg/kg teve atividade de aminotransferase de aspartato (AST) e aminotransferase de alanina (ALT) de soro elevada, sem desidrogenase de lactato aumentada (LD). Esse animal teve também necrose hepatocelular de célula única mínima pouco perceptível no fígado. Tomadas juntas, essas mudanças que afetam um animal de dose elevada sugeriram uma relação
268/271 possível com o artigo em teste. Outras mudanças em parâmetros de química de soro incluindo pequenos aumentos em gama-glutamil transferase no dia 14 em vários animais em grupos dosados foram atribuídas à variabilidade biológica comumente observada em macacos cynomolgus alojados em laboratório sendo submetidos a procedimentos de estudo similar.
Hematologia
Houve uma diminuição independente de dose em contagem de plaqueta em todos os níveis de dose de composto 102. no dia 14, as contagens de plaqueta foram mais baixas (aproximadamente 14% a 38%) em relação ao dia -1 em animais tanto machos como fêmeas nos grupos de dose de 5, 50 e 150 mg/kg, e o animal fêmea de dose elevada (450 mg/dia). A contagem de plaqueta no dia 14 foi marginalmente aumentada para os machos de controle e dose elevada e reduzida aproximadamente 5% para fêmea de controle em relação ao dia -3. embora as contagens de plaqueta fossem mais baixas para 7 de 8 animais com dose de composto 102 no dia 14 (em relação ao dia -3) e aos animais de controle, a significância clínica dessa descoberta não foi considerada adversa.
Os indicadores de massa de eritrócito em circulação foram brandamente reduzidos no dia 14 (em relação ao dia -3) em todos os 5 grupos, devido à coleta de amostra de sangue toxicocinético no dia 13. a largura de distribuição de hemácias e contagens de reticulócito foram brandamente aumentadas no dia 14 (em relação ao dia -3) em todos os 5 grupos; essas alterações refletem eritropoiese regenerativa resultando de coletas de sangue no dia -3 (para patologia clínica) e dia 1 (Para toxicocinética). Flutuações em contagens de leucócito total (WBC), neutrófilos, linfócitos e monócitos que eram mais
269/271 consistentes nos animais do grupo 4 foram independentes de dose e provavelmente incidentals.
Coagulação
No dia 14, todos os animais nos grupos de dose de composto 102, exceto pela fêmea com dose de 5 mg/kg, tiveram tempo de protrombina (PT) minimamente prolongado (1,8 a 3,5 segundos mais longo do que dia -3); PT nos animais de controle foi similar ao dia -3. As alterações não apresentaram uma resposta de dose e não foram consideradas adversas.
Urinálise
Não houve efeitos relacionados ao composto 102 em parâmetros de urinálise.
Observações macroscópicas
Descobertas em necropsia brutas sugestivas de uma relação com administração do composto 102 foram limitadas a tamanho de timo diminuído e descoloração marrom das adrenamis nos dois sexos a 150 e 450 mg/kg. O tamanho diminuído de timo correlacionou microscopicamente com depleção de linfóide mínima à branda no córtex tímico. Não houve correlação microscópica com a descoloração adrenal marrom.
Histopatologia
Não houve descobertas microscópicas diretas relacionadas ao composto 102. depleção cortical de linfóide mínima a brande do timo estava presente em machos a 150 mg/kg e acima e a 50 mg/kg e acima em fêmeas. Essa observação, entretanto, foi considerada secundária à tensão e não um efeito toxicológico direto. A maioria das descobertas microscópicas foi aleatoriamente distribuída em animais de controle e dosados ou foram consideradas descobertas incidentals comuns em macacos cynomolgus e não se acredita serem relacionados à dosagem de composto 102.
270/271
Conclusões
A administração diária de 5, 50, 150 e 50 mg/kg de composto 102 por 14 dias não resultou em mortalidade, sinais clínicos adversos ou alterações em consumo de alimento ou efeitos histológicos. Não houve descobertas anormais identificadas durante exames físico ou oftálmico, ou de urinálise.
Os efeitos relacionados ao composto 102 foram identificados nos níveis de dose de 5, 50, 150 e 450 mg/kg nos dois sexos, incluindo peso corpóreo aumentado (compatível com a atividade farmacológica esperada dessa classe de compostos), concentração diminuída de colesterol de soro e contagem de plaqueta, e tempo de protrombina prolongado. Essas alterações eram genericamente independente de dose e consideradas não adversas.
Observações macroscópicas (necropsia bruta) relacionadas possivelmente ao composto 102 foram limitadas à descoloração marrom das adrenais e tamanho de timo diminuído em 150 e 450 mg/kg nos dois sexos. Não houve correlação microscópica aparente com as adrenais marrom. Depleção cortical de linfóide mínima à brande do timo em machos em 150 mg/kg e acima e em fêmeas em 50 mg/kg e acima e tamanho diminuído de timo foram considerados secundários à tensão e não um efeito toxicológico direto.
A exposição sistêmica do composto 102 aumentou com dose crescente até 450 mg/kg nos dois sexos. Após administração repetida do composto 102 a exposição sistêmica foi diminuída no dia 13 (em relação à exposição no dia 1) e a diminuição em exposição sistêmica foi mais acentuada nos grupos de dose elevada. Não houve diferença em sexo perceptíveis nos parâmetros toxicocinéticos no dia 1 e dia 13.
271/271
Sob as condições desse estudo, o NOAEL foi 450 mg/kg para os machos e 150 mg/kg para as fêmeas (com base em descobertas que na fêmea com dose de 450 mg/kg ALT e AST foram elevados e houve alterações histológicas no fígado). Um NOEL não foi obtido como resultado de peso corpóreo aumentado, concentração diminuída de colesterol de soro e contagem de plaqueta, e tempo de protrombina prolongado presente em todos os grupos com dose de composto 102.
Uma vez que modificações serão evidente para aqueles versados nessa técnica, pretende-se que essa invenção seja limitada somente pelo escopo das reivindicações apensas.

Claims (11)

REIVINDICAÇÕES
1- hidroxietil)-pirrolidin-1-il)benzonitrila;
1- hidroxietil)-pirrolidin-1-il)benzonitrila;
1. Composto caracterizado por possuir a fórmula
R3
R2 Y X .N
R1
NC
HO'' CF3
Fórmula I em que:
R1 é CF3
F ou Cl;
R2 é H ou metila; e
R3 é H ou metila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um derivado de acetato, formato ou benzoato de um grupo funcional álcool do mesmo.
2- cloro-3-metil-4-((R)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1hidroxietil)pirrolidin-1-il)-benzonitrila; e 2-cloro-4-((R)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1hidroxietil)pirrolidin-1-il)-benzonitrila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um derivado de acetato, formato ou benzoato de um grupo funcional álcool do mesmo.
2-cloro-3-metil-4-((2R,5R)-2-metil-5-((S)-2,2,2-trifluoro-
2-cloro-4-((2R,5R)-2-metil-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1hidroxietil)-pirrolidin-1-il)-benzonitrila;
2-fluoro-4-((R)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1hidroxietil)pirrolidin-1-il)benzonitrila;
Petição 870190122369, de 25/11/2019, pág. 18/22
2- fluoro-3-metil-4-((R)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1hidroxietil)pirrolidin-1-il)-benzonitrila;
2-fluoro-3-metil-4-((2R,5R)-2-metil-5-((S)-2,2,2-trifluoro-
2-fluoro-4-((2R,5R)-2-metil-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1hidrixietil)pirrolidin-1-il)-benzonitrila;
2/6
R, R, R-4-(2-(1-hidroxil-2,2,2-trifluoroetil) -5metilpirrolidinil)-2-trifluorometil-benzonitrila;
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por ser selecionado dentre:
o composto em que R1 é CF3, R2 é H e R3 é H;
o composto em que R1 é CF3, R2 é H e R3 é metila;
o composto em que R1 é CF3, R2 é metila e R3 é hidrogênio;
o composto em que R1 é F, R2 é H e R3 é H;
o composto em que R1 é F, R2 é H e R3 é metila;
o composto em que R1 é F, R2 é metila e R3 é hidrogênio;
o composto em que R1 é Cl, R2 é H e R3 é H;
o composto em que R1 é Cl, R2 é H e R3 é metila; e o composto em que R1 é Cl, R2 é metila e R3 é hidrogênio.
3/6
3-metil-4-((2R,5R)-2-metil-5-((S)-2,2,2-trifluoro-1hidroxietil)pirrolidin-1-il) -2(trifluorometil)benzonitrila;
3-metil-4-((R)-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1hidroxietil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil) benzonitrila;
3-metil-4-((R)-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1hidroxietil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil) benzonitrila;
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por ser selecionado dentre:
R, R-4-(2-(l-hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidinil)-2trifluorometil-benzonitrila;
4/6 ou condição causada por deficiência de androgênio ou hipoatividade ou subsensibilidade de receptor de androgênio ou uma doença, distúrbio ou condição melhorada por reposição de androgênio ou responsiva a tratamento com um agonista de AR.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser um agonista do receptor de androgênio seletivo ou um agonista parcial do receptor de androgênio seletivo ou um agonista do receptor de androgênio específico de tecido.
4-(2( R)-(1(S)-hidroxil-2,2,2-trifluoroetila)pirrolidinila)-2-cloro-3-metilbenzonitrila;
4-(2( R)-(1(S)-hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)-5(R)metilpirrolidinil)-2-clorobenzonitrila;
R, R-4-(2-(1-hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidinil)-2cloro-3-metilbenzonitrila;
4-(2( R)-(1(S)-hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidinil)-2clorobenzonitrila;
R, R, R-4(2-(1-hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)-5metilpirrolidinil)-2-clorobenzonitrila;
4-(2( R)-(1(S)-hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)-5(R)metilpirrolidinil)-2-trifluorometil-benzonitrila;
R, R-4-(2-(1-hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidinil)-2clorobenzonitrila;
4-(2( R)-(1(S)-hidroxil-2,2,2-trifluoroetil)pirrolidinil)-2trifluorometil-benzonitrila;
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5/6 secundário); hipotermia (incluindo hipotermia após anestesia); impotência; resistência à insulina; diabetes tipo 2; lipodistrofia; menopausa masculina; síndrome metabólica (síndrome X); perda de resistência e/ou função muscular; distrofias musculares; perda muscular após cirurgia; atrofia muscular; doenças neurodegenerativas; doença neuromuscular; contagem de plaquetas reduzida; distúrbios de agregação plaquetária; obesidade; osteoporose; osteopenia; osteoporose induzida por glicocorticoide; osteocondrodisplasias; doença periodontal; síndrome pré-menstrual; sintomas pós-menopausa em mulheres; síndrome de Reaven; doença reumatológica; sarcopenia; disfunção sexual masculina e feminina; disfunção erétil; impulso sexual reduzido; libido diminuído; estatura baixa fisiológica, incluindo crianças com deficiência de hormônio do crescimento e estatura baixa associada a doença crônica e retardo de crescimento associado à obesidade; dano ao dentes; trombocitopenia; secura vaginal; vaginite atrófica; disfunção ventricular; e emaciação.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser um antagonista do receptor de androgênio seletivo ou um antagonista do receptor de androgênio específico de tecido.
6/6
6. Composição farmacêutica caracterizada por compreender: um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5; e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a composição é formulada para administração oral, retal, transmucosa, intestinal, enteral, tópica, transdérmica, intratecal, intraventricular, intraperitoneal, intranasal, intraocular, parenteral, intravenosa, intramuscular, intramedular ou subcutânea.
7. Uso de um composto conforme definido na reivindicação 4 caracterizado por ser para a formulação de um medicamento para o tratamento de uma doença, distúrbio
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8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pela doença, distúrbio ou condição ser selecionada dentre envelhecimento da pele; doença de Alzheimer; anemi a; anorexia; artrite; gota; arterioesclerose; aterosclerose; doença óssea; fratura ou
dano ósseo; osteogênese por distração; massa, densidade ou crescimento ósseo reduzido; enfraquecimento ósseo; dano musculoesquelético; caquexia; câncer de mama e osteosarcoma; disfunção cardíaca; infarto do miocárdio; hipertrofia cardíaca; insuficiência cardíaca congestiva; cardiomiopatia; efeitos colaterais catabólicos de glicocorticoides; doença de Crohn; retardo de crescimento relacionado à doença de Crohn; síndrome do intestino curto;
síndrome do intestino irritável; doença intestinal inflamatória; colite ulcerativa; declínio e dano cognitivo;
demência; perda de memória de curto prazo; contracepção (masculina e feminina); doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD); bronquite crônica; função pulmonar diminuída; enfisema; libido diminuído tanto em homem como em mulher; depressão; nervosismo; irritabilidade e/ou stress; energia mental reduzida e baixa auto-estima;
motivação/assertividade reduzida; dislipidemia; disfunção erétil; fragilidade; declínio funcional relacionado à idade (ARFD”) nos idosos; deficiência de hormônio do crescimento; distúrbios hematopoiéticos; reposição hormonal (masculina e feminina); hipercolesterolemia;
hiperinsulinemia; hiperlipidemia; hipertensão;
hiperandrogenemia; hipogonadismo (incluindo primário e
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9. Uso do composto conforme definido na reivindicação 4 caracterizado por ser na formulação de um medicamento que produz um efeito, em que o efeito é selecionado dentre estimulação de liberação de hormônio do crescimento pulsátil; resistência óssea melhorada; resistência muscular e/ou tônus melhorado(a); gordura subcutânea reduzida; aumento de desempenho atlético; atenuação ou reversão de respostas catabólicas de proteína após trauma; qualidade de sono melhorada; correção do hiposomatotropismo relativo de senescência devido ao aumento elevado de sono REM e diminuição da latência do REM; modificação de perfil lipídico; correção de deficiência de androgênio feminino; e correção de declínio de androgênio masculino.
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10. Uso de um composto conforme definido na reivindicação 5 caracterizado por ser para a formulação de um medicamento para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condição causada por hiperatividade do receptor de androgênio ou uma doença, distúrbio ou condição responsiva ao tratamento com um antagonista de AR.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pela doença, distúrbio ou condição ser selecionada dentre acantose nigricans; acne; hiperandrogenismo adrenal; alopecia androgenética (calvície de padrão masculino); adenomas e neoplasias da próstata; câncer de próstata metastático avançado; hiperplasia de próstata benigna, cânceres de mama, bexiga, cérebro, endométrio, rim, pulmão (câncer de pulmão de células não pequenas), ovários, pâncreas, próstata e pele; cânceres linfáticos; bulimia nervosa; síndrome da fadiga crônica (CFS); mialgia crônica; síndrome de fadiga aguda; neutralização de pré-eclâmpsia, eclâmpsia de gravidez e trabalho de parto pré-termo; cicatrização retardada de ferimento; eritrocitose; diabetes gestacional; hirsutismo; hiperinsulinemia; nesidioblastose; hiperandrogenismo; hipercortisolismo; síndrome de Cushing; hiperpilosidade; infertilidade; irregularidade menstrual; hiperandrogenismo ovariano; síndrome do ovário policístico; seborreia; distúrbios do sono; apneia do sono; e adiposidade visceral.
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Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7026484B2 (en) 2001-02-23 2006-04-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic androgen receptor modulator compounds and methods
JP4709759B2 (ja) 2003-08-22 2011-06-22 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アンドロゲン受容体モジュレーター化合物としての６−シクロアミノ−２−キノリノン誘導体
WO2005090282A1 (en) 2004-03-12 2005-09-29 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
AU2006259474B2 (en) * 2005-06-17 2011-10-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
US8354446B2 (en) 2007-12-21 2013-01-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Selective androgen receptor modulators (SARMs) and uses thereof
BRPI0907844B8 (pt) 2008-02-22 2021-05-25 Radius Health Inc compostos e método para modular um receptor de andrógeno, processos de preparação e composição farmacêutica dos mesmos e seus usos
US8268872B2 (en) 2008-02-22 2012-09-18 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
SI2473172T1 (sl) * 2009-09-01 2015-07-31 Duke University Bisfosfonat sestavki in postopki za zdravljenje srčne okvare
JP5964756B2 (ja) 2010-02-04 2016-08-03 ラジウス ヘルス，インコーポレイテッド 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター
US8642632B2 (en) 2010-07-02 2014-02-04 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
WO2012047617A1 (en) 2010-09-28 2012-04-12 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
EA028572B1 (ru) 2011-03-10 2017-12-29 Ксерис Фармасьютикалс, Инк. Стабильная композиция для парентеральной инъекции и способы ее получения и использования
CA2853965A1 (en) * 2011-11-03 2013-05-10 Gtx, Inc. Pharmaceutical compositions of selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US9949992B2 (en) 2011-11-16 2018-04-24 Duke University Bisphosphonate compositions and methods for treating and\or reducing cardiac dysfunction
KR102668696B1 (ko) * 2012-01-12 2024-05-29 예일 유니버시티 E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법
US9125805B2 (en) 2012-06-27 2015-09-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs
DK2925725T3 (en) * 2012-12-03 2017-01-16 Pfizer androgen receptor modulators
WO2015108988A2 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating hormone levels
US9421264B2 (en) 2014-03-28 2016-08-23 Duke University Method of treating cancer using selective estrogen receptor modulators
FI3122426T3 (fi) 2014-03-28 2023-03-31 Univ Duke Rintasyövän hoitaminen käyttäen selektiivisiä estrogeenin reseptorin modulaattoreita
AU2015260906B2 (en) 2014-05-15 2017-08-31 Pfizer Inc. Crystalline form of 6-((4R)-4-methyl-1,2-dioxido-1,2,6-thiadiazinan-2-yl)isoquinoline-1-carbonitrile
WO2015181676A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Pfizer Inc. Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
WO2016022831A1 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Syringes, kits, and methods for intracutaneous and/or subcutaneous injection of pastes
US9452174B2 (en) * 2014-08-20 2016-09-27 Professional Compounding Centers Of America Oral transmucosal pharmaceutical compositions including testosterone and a C-SERM
JOP20180072A1 (ar) 2014-09-11 2019-01-30 Lilly Co Eli علاج الأعراض المرتبطة بالعلاج بالحرمان من الأندروجين
WO2016061135A1 (en) * 2014-10-18 2016-04-21 Vicus Therapeutics, Llc Drug combinations with selective androgen receptor modulators (sarms) and methods of making and using them
US10654809B2 (en) 2016-06-10 2020-05-19 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US9815776B2 (en) 2015-04-21 2017-11-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10035763B2 (en) 2015-04-21 2018-07-31 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
RU2689988C2 (ru) * 2015-04-21 2019-05-30 Джи Ти Икс, ИНК. Селективные лиганды-разрушители андрогенных рецепторов (sard) и способы их применения
US10806720B2 (en) 2015-04-21 2020-10-20 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10017471B2 (en) 2015-04-21 2018-07-10 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US9834507B2 (en) 2015-04-21 2017-12-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10093613B2 (en) 2015-04-21 2018-10-09 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10441570B2 (en) 2015-04-21 2019-10-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof
US10865184B2 (en) 2015-04-21 2020-12-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US9649364B2 (en) 2015-09-25 2017-05-16 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents
US11590205B2 (en) 2015-09-25 2023-02-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents
WO2017147264A1 (en) * 2016-02-25 2017-08-31 Aspen Park Pharmaceuticals, Inc. Oral dosage form of both clomiphene isomers and method of using same to treat secondary hypogonadism
US11230523B2 (en) 2016-06-10 2022-01-25 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
PL3474841T3 (pl) 2016-06-22 2022-07-11 Ellipses Pharma Ltd Sposoby leczenia nowotworu złośliwego piersi ar+
AU2018205285C9 (en) 2017-01-05 2024-05-23 Radius Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of RAD1901-2HCl
US10603328B2 (en) * 2017-04-28 2020-03-31 City Of Hope Methods of treating advanced prostate cancer
CA3104395A1 (en) 2018-07-04 2020-01-09 Radius Pharmaceuticals, Inc. Polymorphic forms of rad1901-2hcl
US20220204448A1 (en) * 2019-04-19 2022-06-30 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and methods of producing crystalline forms of a compound
WO2021098810A1 (zh) * 2019-11-20 2021-05-27 南京明德新药研发有限公司 用作选择性雄激素受体调节剂的化合物
US20230012570A1 (en) * 2019-11-20 2023-01-19 Medshine Discovery Inc. Bicyclic compound used as selective androgen receptor modulator
US11904006B2 (en) 2019-12-11 2024-02-20 University Of Iowa Research Foundation Poly(diaminosulfide) particle-based vaccine
AU2021255723A1 (en) * 2020-04-17 2022-12-08 Essa Pharma, Inc. Solid forms of an N-terminal domain androgen receptor inhibitor and uses thereof
WO2022082183A1 (en) * 2020-10-13 2022-04-21 The Regents Of The University Of California Compounds and methods for the treatment of inflammatory and metabolic diseases
EP4001293A1 (de) * 2020-11-23 2022-05-25 Justus-Liebig-Universität Gießen Tetrapeptid und dessen verwendung
CN113024513A (zh) * 2021-03-22 2021-06-25 中国药科大学 新型雄激素受体降解剂、制备方法和医药用途
CN113327235B (zh) * 2021-06-04 2022-07-01 杭州健培科技有限公司 基于ct影像肌少症评估的图像处理方法和装置
WO2022271951A1 (en) 2021-06-23 2022-12-29 University Of Iowa Research Foundation Sustained release formulations comprising a selective androgen receptor modulator
AU2022334112A1 (en) * 2021-08-23 2024-03-07 Oxygen Biotech LLC Treatment of covid-19
WO2024046605A1 (en) 2022-09-02 2024-03-07 National Center For Scientific Research "Demokritos" Compounds for the detection of ligandrol
CN115656392B (zh) * 2022-12-14 2023-04-07 山东大学齐鲁医院 尿液代谢物在制备鉴别子宫内膜癌保留生育功能治疗孕激素耐药患者的产品中的应用

Family Cites Families (179)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US273995A (en) 1883-03-13 Jesse w
US3710795A (en) * 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
US4044126A (en) * 1972-04-20 1977-08-23 Allen & Hanburys Limited Steroidal aerosol compositions and process for the preparation thereof
GB1429184A (en) 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
USRE28819E (en) * 1972-12-08 1976-05-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Dialkylated glycol compositions and medicament preparations containing same
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4319039A (en) * 1979-06-15 1982-03-09 Merck & Co., Inc. Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product
US4294926A (en) 1979-06-15 1981-10-13 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
DK149080C (da) 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4358603A (en) 1981-04-16 1982-11-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Acetal stabilized prostaglandin compositions
JPS5889191A (ja) 1981-11-20 1983-05-27 Sankyo Co Ltd ３−ヒドロキシ−ｍｌ−２３６ｂ誘導体の製造法
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
FR2531088B1 (fr) 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4911165A (en) * 1983-01-12 1990-03-27 Ethicon, Inc. Pliabilized polypropylene surgical filaments
US4729999A (en) 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
US4761406A (en) 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
DE3623397A1 (de) 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5071773A (en) 1986-10-24 1991-12-10 The Salk Institute For Biological Studies Hormone receptor-related bioassays
US4885314A (en) 1987-06-29 1989-12-05 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
US4782084A (en) 1987-06-29 1988-11-01 Merck & Co., Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US4820850A (en) * 1987-07-10 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Process for α-C-alkylation of the 8-acyl group on mevinolin and analogs thereof
US4981784A (en) * 1987-12-02 1991-01-01 The Salk Institute For Biological Studies Retinoic acid receptor method
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
CA1339805C (en) 1988-01-20 1998-04-07 Yasuo Isomura (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active
US5180589A (en) * 1988-03-31 1993-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pravastatin pharmaceuatical compositions having good stability
US5030447A (en) 1988-03-31 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions having good stability
US4916239A (en) * 1988-07-19 1990-04-10 Merck & Co., Inc. Process for the lactonization of mevinic acids and analogs thereof
US5290946A (en) * 1988-10-13 1994-03-01 Sandoz Ltd. Processes for the synthesis of 3-(substituted indolyl-2-yl)propenaldehydes
US5118853A (en) * 1988-10-13 1992-06-02 Sandoz Ltd. Processes for the synthesis of 3-disubstituted aminoacroleins
US4929437A (en) * 1989-02-02 1990-05-29 Merck & Co., Inc. Coenzyme Q10 with HMG-CoA reductase inhibitors
US5189164A (en) * 1989-05-22 1993-02-23 Sandoz Ltd. Processes for the synthesis of syn-(E)-3,5-dihydroxy-7-substituted hept-6-enoic and heptanoic acids and derivatives and intermediates thereof
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US6710066B2 (en) 1989-07-28 2004-03-23 Queen's University At Kingston Photochemotherapeutic method using 5-aminolevulinic acid and other precursors of endogenous porphyrins
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
US7115554B1 (en) 1993-05-06 2006-10-03 Acorda Therapeutics, Inc. Methods of increasing myotube formation or survival or muscle cell mitogenesis differentiation or survival using neuregulin GGF III
US5204350A (en) 1991-08-09 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of n-heterocyclicalkyl-substituted phenyl derivatives
US5217994A (en) 1991-08-09 1993-06-08 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of aminoalkyl-substituted phenyl derivatives
HU9203780D0 (en) 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
US7037888B1 (en) * 1992-04-03 2006-05-02 Acorda Therapeutics, Inc. Methods for treating muscle diseases and disorders
US5576324A (en) 1992-05-01 1996-11-19 Kowa Co., Ltd. Quinoline derivatives or salt thereof and remedy for cardiac diseases containing the same
US5323907A (en) * 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
US5298627A (en) 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5952281A (en) 1993-08-04 1999-09-14 Colgate Palmolive Company Aqueous cleaning composition which may be in microemulsion form containing a silicone antifoam agent
TW257765B (pt) 1993-08-25 1995-09-21 Merck & Co Inc
US5510517A (en) * 1993-08-25 1996-04-23 Merck & Co., Inc. Process for producing N-amino-1-hydroxy-alkylidene-1,1-bisphosphonic acids
DE4332384A1 (de) 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
US5501969A (en) 1994-03-08 1996-03-26 Human Genome Sciences, Inc. Human osteoclast-derived cathepsin
DE69528829T2 (de) * 1994-05-27 2003-08-07 Merck & Co Inc Präparate zur hemmung der durch osteoklasten vermittelten knochenresorption
US5639754A (en) 1994-07-12 1997-06-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Urea and thiourea derivatives of azolones
US5736357A (en) 1994-10-27 1998-04-07 Arris Pharmaceutical Cathespin O protease
US5696130A (en) 1994-12-22 1997-12-09 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic steroid receptor modulator compounds and methods
US5710159A (en) * 1996-05-09 1998-01-20 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Integrin receptor antagonists
US5780426A (en) * 1995-06-07 1998-07-14 Ixsys, Incorporated Fivemer cyclic peptide inhibitors of diseases involving αv β3
US6008213A (en) 1995-06-29 1999-12-28 Smithkline Beecham Corporation Integrin receptor antagonists
NZ318926A (en) 1995-08-30 1999-04-29 Searle & Co Alpha v beta 3 integrin (vitronectin) inhibitors or anatagonists derived from benzoic acid for treating diseases of cell adhesion
US5760028A (en) * 1995-12-22 1998-06-02 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Integrin receptor antagonists
WO1997024124A1 (en) 1995-12-29 1997-07-10 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
EP0889876B1 (en) 1996-03-29 2001-07-25 G.D. SEARLE &amp; CO. Meta-substituted phenylene sulphonamide derivatives
EP0894084B1 (en) 1996-03-29 2002-06-26 G.D. Searle & Co. Cinnamic acid derivatives and their use as integrin antagonists
CA2250464A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 G.D. Searle & Co. Meta-substituted phenylene derivatives and their use as alphavbeta3 integrin antagonists or inhibitors
EP0889875B1 (en) 1996-03-29 2001-06-20 G.D. Searle & Co. Cyclopropyl alkanoic acid derivatives
US5925655A (en) 1996-04-10 1999-07-20 Merck & Co., Inc. αv β3 antagonists
US7011812B1 (en) * 1996-05-03 2006-03-14 Immunomedics, Inc. Targeted combination immunotherapy of cancer and infectious diseases
US6017924A (en) * 1996-06-27 2000-01-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
US5981546A (en) 1996-08-29 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
US7053263B2 (en) * 1996-10-15 2006-05-30 The Regents Of The University Of California Mouse models of human prostate cancer progression
US5919792A (en) 1996-10-30 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
US5952341A (en) 1996-10-30 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
US7205437B2 (en) 1996-11-27 2007-04-17 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators
US6492554B2 (en) 2000-08-24 2002-12-10 The University Of Tennessee Research Corporation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6995284B2 (en) 2000-08-24 2006-02-07 The University Of Tennessee Research Foundation Synthesis of selective androgen receptor modulators
AU749658C (en) 1996-12-23 2004-04-29 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
CO4920232A1 (es) * 1997-01-08 2000-05-29 Smithkline Beecham Corp Acidos aceticos dibenzo [a,d] cicloheptano con actividad antagonista del receptor de vitronectin
US6017925A (en) * 1997-01-17 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
US6017926A (en) * 1997-12-17 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US6048861A (en) 1997-12-17 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
US6066648A (en) 1997-12-17 2000-05-23 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
AU3213799A (en) 1998-04-01 1999-10-18 Du Pont Pharmaceuticals Company Integrin antagonists
JP2002518483A (ja) 1998-06-22 2002-06-25 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド β−アミロイドペプチド放出を阻害するための化合物および／またはその合成
AU747784B2 (en) 1998-07-29 2002-05-23 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
HRP990246A2 (en) 1998-08-07 2000-06-30 Du Pont Pharm Co Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production
CA2341507C (en) 1998-08-28 2011-05-24 William Guy Love Porphyrin derivatives, their use in photodynamic therapy and medical devices containing them
US6596298B2 (en) * 1998-09-25 2003-07-22 Warner-Lambert Company Fast dissolving orally comsumable films
CN1636011A (zh) 1998-12-24 2005-07-06 杜邦药品公司 作为Aβ蛋白产生抑制剂的琥珀酰氨基苯并二氮杂䓬
US6602274B1 (en) 1999-01-15 2003-08-05 Light Sciences Corporation Targeted transcutaneous cancer therapy
US6162242A (en) 1999-01-21 2000-12-19 Peyman; Gholam A. Selective photodynamic treatment
WO2000044777A1 (en) 1999-01-29 2000-08-03 Imclone Systems Incorporated Antibodies specific to kdr and uses thereof
NZ514453A (en) 1999-02-26 2003-04-29 Merck & Co Inc Novel sulfonamide compounds and uses thereof
AU4972900A (en) 1999-04-08 2000-11-14 Arch Development Corporation Use of anti-vegf antibody to enhance radiation in cancer therapy
HUP0202814A3 (en) 1999-08-27 2003-11-28 Ligand Pharmaceuticals Inc San Androgen receptor modulator compounds and methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
EP1212322A2 (en) * 1999-08-27 2002-06-12 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido[3,2-g]quinoline compounds as androgen receptor modulators
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
IL147774A0 (en) 1999-09-13 2002-08-14 Du Pont Pharm Co Hydroxyalkanoyl aminolactams and related structures as inhibitors of as protein production
AU7997600A (en) 1999-10-08 2001-04-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Amino lactam sulfonamides as inhibitors of abeta protein production
CA2388750A1 (en) 1999-11-09 2001-05-17 James Edmund Audia .beta.-aminoacid compounds useful for inhibiting .beta.-amyloid peptide release and/or its synthesis
JP2003513958A (ja) 1999-11-09 2003-04-15 イーライ・リリー・アンド・カンパニー β−アミロイドペプチド放出および／またはその合成を阻害するために有用なβ−アミノ酸化合物
US6525036B2 (en) 2000-01-06 2003-02-25 Merck & Co., Inc. Compounds and compositions as protease inhibitors
AU779875B2 (en) 2000-01-24 2005-02-17 Merck Sharp & Dohme Limited Gamma-secretase inhibitors
AU780988B2 (en) 2000-01-24 2005-04-28 Merck & Co., Inc. Alpha V integrin receptor antagonists
WO2001060826A2 (en) 2000-02-17 2001-08-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company SUCCINOYLAMINO CARBOCYCLES AND HETEROCYCLES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION
AU2001241779A1 (en) 2000-02-25 2001-09-03 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of prostate cancer
GB0005251D0 (en) 2000-03-03 2000-04-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
JP2003528076A (ja) 2000-03-20 2003-09-24 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド スルホンアミド置換架橋ビシクロアルキル誘導体
US7067116B1 (en) * 2000-03-23 2006-06-27 Warner-Lambert Company Llc Fast dissolving orally consumable solid film containing a taste masking agent and pharmaceutically active agent at weight ratio of 1:3 to 3:1
AU2001251147A1 (en) 2000-03-31 2001-10-15 Dupont Pharmaceuticals Company Succinoylamino heterocycles as inhibitors of abeta protein production
JP2004508289A (ja) 2000-04-03 2004-03-18 デュポン　ファーマシューティカルズ　カンパニー Ａβタンパク質産生の阻害剤としての環状ラクタム
BR0107532A (pt) 2000-04-03 2004-11-03 Bristol Myers Squibb Pharma Co Composto, uso do composto, método para o tratamento de disfunções neurológicas associadas com a produção de b-amilóide, método de inibição da atividade de y-secretase e composição farmacêutica
AU2001256981A1 (en) 2000-04-06 2001-10-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
GB0008710D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
US6632812B2 (en) * 2000-04-11 2003-10-14 Dupont Pharmaceuticals Company Substituted lactams as inhibitors of Aβ protein production
GB0012671D0 (en) 2000-05-24 2000-07-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2379445C (en) 2000-06-01 2007-08-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactams substituted by cyclic succinates as inhibitors of a.beta. protein production
US7291673B2 (en) 2000-06-02 2007-11-06 Eidgenossiche Technische Hochschule Zurich Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds
US6806284B1 (en) 2000-06-22 2004-10-19 Ceram Optec Industries, Inc. Photosensitizers with ligand targeting properties for tumor therapy
EP1299094A2 (en) 2000-06-28 2003-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Selective androgen receptor modulators and methods for their identification, design and use
AU2001267904A1 (en) 2000-06-30 2002-01-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel antiandrogenic agent
US6432944B1 (en) * 2000-07-06 2002-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Benzodiazepinone β-amyloid inhibitors: arylacetamidoalanyl derivatives
EP1315501B1 (en) * 2000-07-26 2007-02-07 Merck & Co., Inc. Alpha v integrin receptor antagonists
US6838484B2 (en) 2000-08-24 2005-01-04 University Of Tennessee Research Foundation Formulations comprising selective androgen receptor modulators
US7855229B2 (en) 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
ATE423092T1 (de) 2000-08-24 2009-03-15 Univ Tennessee Res Foundation Selektive modulatoren des androgenrezeptors und methoden zu deren verwendung
US7026500B2 (en) * 2000-08-24 2006-04-11 University Of Tennessee Research Foundation Halogenated selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US6998500B2 (en) 2000-08-24 2006-02-14 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
JP2002088073A (ja) 2000-09-08 2002-03-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 抗アンドロゲン剤
GB0025173D0 (en) 2000-10-13 2000-11-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP3880051B2 (ja) 2000-11-02 2007-02-14 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド γ−セクレターゼ阻害剤としてのスルファミド
UA74849C2 (en) 2000-11-17 2006-02-15 Lilly Co Eli Lactam
EP1341779B1 (en) 2000-12-13 2006-06-21 Wyeth Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production
US7214690B2 (en) 2001-02-23 2007-05-08 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic quinolinone and tricyclic quinoline androgen receptor modulator compounds and methods
US7026484B2 (en) 2001-02-23 2006-04-11 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Tricyclic androgen receptor modulator compounds and methods
JP4365094B2 (ja) * 2001-03-02 2009-11-18 メルク フロスト カナダ リミテツド カテプシンシステインプロテアーゼ阻害薬
GB0108591D0 (en) 2001-04-05 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0108592D0 (en) 2001-04-05 2001-05-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2456150A1 (en) * 2001-08-13 2003-02-27 Merck & Co., Inc. Selective estrogen receptor modulators
GB0120347D0 (en) 2001-08-21 2001-10-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
HUP0401241A3 (en) 2001-08-21 2008-03-28 Merck Sharp & Dohme Novel cyclohexyl sulphones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AR036375A1 (es) 2001-08-30 2004-09-01 Novartis Ag Compuestos pirrolo [2,3-d] pirimidina -2- carbonitrilo, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de medicamentos
WO2003034987A2 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Merck & Co., Inc. Androgen receptor modulators and methods of use thereof
EP1444231A4 (en) 2001-11-06 2005-11-09 Merck & Co Inc AMINO SALTS OF AN INTEGRIN RECEPTOR ANTAGONIST
BR0214801A (pt) * 2001-11-29 2005-01-11 Gtx Inc Prevenção e tratamento de osteoporose induzida pela privação de andrógeno
JP4605557B2 (ja) 2001-12-06 2011-01-05 ユニバーシティ オブ テネシー リサーチ ファウンデーション 選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を用いた筋萎縮治療
CN1652786A (zh) * 2002-03-13 2005-08-10 麦克公司 作为雄激素受体调节剂的氟代4－氮杂甾体衍生物
US6723750B2 (en) * 2002-03-15 2004-04-20 Allergan, Inc. Photodynamic therapy for pre-melanomas
AU2003237084C1 (en) 2002-04-24 2009-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Estrogen receptor modulators
US6858621B2 (en) * 2002-04-26 2005-02-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-(quinolonyl)-fused heterocycles as androgen receptor modulators
GEP20074191B (en) * 2002-06-17 2007-09-10 Univ Tennessee Res Foundation N-bridged selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7241411B2 (en) * 2002-08-23 2007-07-10 Acupac Packaging, Inc. Thin film strips
JP4505329B2 (ja) 2002-09-04 2010-07-21 メルク フロスト カナダ リミテツド カテプシンシステインプロテアーゼ阻害薬
JP2006506369A (ja) 2002-10-15 2006-02-23 ユニバーシティ・オブ・テネシー・リサーチ・ファウンデーション メチレン架橋選択的アンドロゲン受容体調節剤及びその使用方法
CN1726193A (zh) * 2002-10-15 2006-01-25 田纳西大学研究基金会 杂环选择性雄激素受体调节剂及其使用方法
EP1654221A2 (en) 2003-06-10 2006-05-10 Smithkline Beecham Corporation Aniline derivatived androgen-, glucocorticoid-, mineralcorticoid- and progesterone- receptor modulators
JP4709759B2 (ja) * 2003-08-22 2011-06-22 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アンドロゲン受容体モジュレーター化合物としての６−シクロアミノ−２−キノリノン誘導体
EP1670483A4 (en) * 2003-09-10 2010-02-17 Merck & Co Inc 17-heterocyclic 4-azasteroid derivatives as androgen receptor modules
JP2007511526A (ja) * 2003-11-13 2007-05-10 ディービーシー エルエルシー 溶解性薄膜キサントン・サプリメント
TW200530181A (en) * 2004-01-13 2005-09-16 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic compounds useful as growth hormone secretagogues
WO2005090282A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
AU2005243239C1 (en) 2004-05-03 2013-10-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Indole, benzofuran and benzothiophene derivatives as selective androgen receptor modulators (SARMS)
WO2005108351A1 (en) 2004-05-11 2005-11-17 Pfizer Products Inc. Benzonitrile derivatives to treat musculoskeletal frailty
AU2005247405A1 (en) 2004-05-17 2005-12-08 Acadia Pharmaceuticals Inc. Androgen receptor modulators and method of treating disease using the same
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
AR051597A1 (es) 2004-11-01 2007-01-24 Merck & Co Inc Moduladores de los receptores de estrogeno
TW200628446A (en) 2004-12-14 2006-08-16 Takeda Pharmaceuticals Co Substituted pyrrole derivative
US7301026B2 (en) 2005-05-05 2007-11-27 Merck & Co., Inc Process for making fluorinated 4-azasteroid derivatives
CA2608419A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 Eli Lilly And Company Substituted n-arylpyrrolidines as selective androgen receptor modulators
AU2006259474B2 (en) 2005-06-17 2011-10-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
AR057656A1 (es) 2005-07-01 2007-12-12 Ligand Pharm Inc Compuestos moduladores de receptores de androgeno y metodods relacionados
WO2007015567A1 (ja) * 2005-08-01 2007-02-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited 環状アミン化合物
WO2007075884A2 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
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