CN1636011A

CN1636011A - 作为Aβ蛋白产生抑制剂的琥珀酰氨基苯并二氮杂䓬

Info

Publication number: CN1636011A
Application number: CNA998147729A
Authority: CN
Inventors: R·E·奥尔森
Original assignee: DuPont Merck Pharmaceutical Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 1998-12-24
Filing date: 1999-12-23
Publication date: 2005-07-06
Also published as: US20090069293A1; NO20012984L; IL142816A0; US7304049B2; US20060122169A1; AU778005B2; US20060025407A1; BR9917082A; US20080171735A1; AU2059200A; EP1313426A4; US7718795B2; US20080207602A1; WO2000038618A2; US7456172B2; JP4615727B2; EP1313426A2; JP2003523932A; WO2000038618A3; NO20012984D0

Abstract

本发明涉及新的具有式(I)的内酰胺、其药用组合物以及其用法。这些新化合物可抑制淀粉样前体蛋白的加工，尤其是抑制Aβ－肽的产生，因此可用于抑制淀粉样蛋白的神经沉淀的形成。更详细地讲，本发明涉及治疗与β－淀粉状蛋白的产生有关的神经疾病，如Alzheimer氏病和唐氏综合症。

Description

作为Aβ蛋白产生抑制剂的琥珀酰氨基苯并二氮杂䓬

发明领域

本发明涉及新的具有药物和生物作用性质的内酰胺、其药用组合物及其用法。这些新化合物可抑制淀粉状前体蛋白的加工，尤其是抑制Aβ-肽的产生，因此可用于防止淀粉状蛋白的神经沉淀的形成。更详细地讲，本发明涉及治疗与β-淀粉状蛋白产生有关的神经疾病，如Alzheimer氏病和唐氏综合症。

发明背景

Alzheimer氏病(AD)是一种大脑变性疾病，其临床特征为记忆力、暂时性及局部定向、认知能力、推理性、判断力和感情稳定性等逐渐衰退。AD是人类渐进性痴呆的主要原因，并且是美国死亡率的主要原因之一。AD已在世界所有种族及人种中发现，它是目前以及将来的一个主要的健康问题。目前尚未有有效防止AD或逆转该临床症状和根本病理的治疗方法(见综述，Selkoe，1994)。

对患者的尸体解剖或神经外科标本中大脑组织的组织病理学研究表明：在这些患者的大脑皮层中存在淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结。在Trisomy 21(唐氏综合症)患者以及带有Dutch型淀粉样变的遗传性脑出血患者中也观察到类似的改变。神经原纤维缠结是异常蛋白丝的非膜性结合束，生物化学和免疫化学研究得出结论，即其主要蛋白质的亚单位是tau蛋白的更替磷酸化形式(Selkoe综述，1994)。

生物化学和免疫学研究表明：淀粉样蛋白斑的主要蛋白成分是约39-43个氨基酸的约4.2千道尔顿(kD)的蛋白质。该蛋白质用Aβ、β-淀粉样肽表示，有时表示为β/A4；本发明称为Aβ。除其在淀粉样蛋白斑中沉着外，在脑脊膜和实质小动脉、小动脉、毛细血管的壁上，有时在小静脉上也发现Aβ。1984年报道，Aβ首次被纯化，它是部分氨基酸(Glenner和Wong，Biochem.Biophys.Res.Commun.120：885-890)。美国专利No.4,666,829公开其分离以及其开始的28个氨基酸的序列数据。

近10年间收集的令人信服的事实表明：Aβ是源于1型整合膜蛋白的内多肽，称为β淀粉样前体蛋白(APP)。βAPP一般通过各种动物和人的体内及培养细胞中的多种细胞所产生。Aβ源于尚未知晓的酶(蛋白酶)***，统称为分泌酶的βAPP的断裂。

推测存在至少4种蛋白水解活性。它们包括可产生Aβ的N-末端的β分泌酶、可在Aβ中16/17肽键周围断裂的α分泌酶，以及可在38、39、40、42和43位末产生C-末端Aβ片段或者产生接着能截断为以上多肽的C-末端延伸前体的γ分泌酶。

一些事实迹象表明：Aβ的异常聚集在AD的发病机理中起着关键作用。首先，Aβ是淀粉样蛋白斑中发现的主要蛋白质。其次，Aβ具有神经毒性，它可能与AD患者中发现的神经元死亡原因有关。第三，在一些一般确定的(熟悉的)AD形式的家族的受影响成员中而非未受影响的成员中可发现βAPP的770同等型中717位置上的错义DNA突变。另外，在熟悉的AD形式中，已介绍了一些其它的βAPP突变。第四，在超表达人体βAPP的突变形式的转基因动物中，已发现类似的神经发病机理的变化。第五，唐氏综合症个体βAPP基因量增加，并发展为早期AD。

假定通过控制淀粉样蛋白斑形成、降低神经毒性以及一般介导与Aβ产生有关的病理学，抑制Aβ的产生能预防和降低神经变性。所以，其中一个治疗方法即是应用体内可抑制Aβ形成的药物。

治疗方法的靶向即是通过与β淀粉样前体蛋白的水解加工相关的酶形成的Aβ。无论直接或间接可抑制β或γ分泌酶活性的化合物都可控制Aβ的产生。可专一作用于γ分泌酶的化合物更有利于控制Aβ的产生。因此，抑制β或γ分泌酶可降低Aβ的产生，所以可降低或预防与Aβ蛋白有关的神经性疾病。

PCT公布号WO 96/29313公开包括可抑制金属蛋白酶的以下通式化合物：

该化合物可用于治疗与过量和/或不需要的基质金属蛋白酶活性(尤其是与胶原酶和/或溶基质素活性)有关的疾病。

PCT公布号WO 95/22966公开与基质金属蛋白酶抑制剂有关的以下通式化合物：

这些化合物可用于治疗与软骨破坏有关的症状，包括角膜溃疡、骨质疏松症、牙周炎和癌症。

欧洲专利申请EP 0652009A1涉及以下通式化合物：

并公开了能抑制Aβ产生的作为蛋白酶抑制剂的化合物

美国专利5703129公开以下通式化合物：

其包括5-氨基-5-环己基-4-羟基-己酰胺衍生物，它们能抑制Aβ产生，可用于治疗Alzheimer氏病。

1999年8月7日递交的同时待审、共同转让的美国专利申请序号09/370089(等同于国际申请PCT US99/17717)公开以下通式的内酰胺：

其中该内酰胺环B被琥珀酰胺和碳环、芳基或杂芳基取代。这些化合物可抑制淀粉样前体蛋白的加工，更详细地讲，抑制Aβ-肽的产生，因此可防止淀粉样蛋白神经沉淀的形成。

以上文献没有一篇报道本发明的化合物，以下将详细说明本发明的化合物。

发明概述

本发明的一个目的是提供用作Aβ蛋白产生抑制剂的新的化合物或其药学上可接受的盐或其前药。

本发明的另一目的是提供药用组合物，其含有药学上可接受的载体以及治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或其前药。

本发明的另一目的是提供治疗变性神经疾病的方法，该方法包括给予需要此种治疗的宿主治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或前药。

在以下详述的说明中，将明显看到这些以及其它目的，它们可通过发明者对作为Aβ产生有效抑制剂的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药形式的发现来实现，

其中R³、R^3a、R⁵、R^5a、R⁶、Q、B和Z按以下定义。

优选实施方案的详述

因此，在第一实施方案中，本发明提供新的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其前药：

其中

Q是-NR¹R²；

R¹，在各种情况下，均独立选自：

H；

被0-3个R^1a取代的C₁-C₆烷基；

被0-3个R^1b取代的C₃-C₁₀碳环；

被0-3个R^1b取代的C₆-C₁₀芳基；和

含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中该5-10元杂环可被0-3个R^1b取代；

R^1a，在各种情况下，均独立选自：H、C₁-C₆烷基、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃；

被0-3个R^1b取代的C₃-C₁₀碳环；

被0-3个R^1b取代的C₆-C₁₀芳基；和

含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中该5-10

元杂环可被0-3个R^1b取代；

R^1b，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₆卤代烷基和C₁-C₄卤代烷氧基；

R²独立选自：H、C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀碳环、C₆-C₁₀芳基、以及含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环；

R³是-(CR⁷R^7a)_n-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-S-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-O-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-S(＝O)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-S(＝O)₂-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-C(＝O)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)C(＝O)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-C(＝O)N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)S(＝O)₂-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，或者

-(CR⁷R^7a)_n-S(＝O)₂N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴；

n是0、1、2或3；

m是0、1、2或3；

R^3a是H、OH、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₂-C₄链烯基或C₂-C₄链烯基氧基；

R⁴是H、OH、OR^14a、

被0-3个R^4a取代的C₁-C₆烷基、

被0-3个R^4a取代的C₂-C₆链烯基、

被0-3个R^4a取代的C₂-C₆链炔基、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环、

被0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基、或

含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中该5-10元杂环可被0-3个R^4b取代；

R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、Cl、Br、I、CF₃、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环、

被0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基、或

R^4b，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基以及C₁-C₄卤代硫代烷基-S-；

R⁵是H、OR¹⁴；

被0-3个R^5b取代的C₁-C₆烷基；

被0-3个R^5b取代的C₁-C₆烷氧基；

被0-3个R^5b取代的C₂-C₆链烯基；

被0-3个R^5b取代的C₂-C₆链炔基；

被0-3个R^5c取代的C₃-C₁₀碳环；

被0-3个R^5c取代的C₆-C₁₀芳基；或

含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中该5-10元杂环可被0-3个R^5c取代；

R^5a是H、OH、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₂-C₄链烯基或C₂-C₄链烯基氧基；

R^5b，在各种情况下，均独立选自：H、C₁-C₆烷基、CF₃、OR¹⁴、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶；

被0-3个R^5c取代的C₃-C₁₀碳环；

被0-3个R^5c取代的C₆-C₁₀芳基；或

R^5c，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基以及C₁-C₄卤代硫代烷基-S-；

R⁶是H；

被0-3个R^6a取代的C₁-C₆烷基；

被0-3个R^6b取代的C₃-C₁₀碳环；或

被0-3个R^6b取代的C₆-C₁₀芳基；

R^6a，在各种情况下，均独立选自：H、C₁-C₆烷基、OR¹⁴、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、芳基或CF₃；

R^6b，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基和C₁-C₄卤代烷氧基；

R⁷，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、CF₃、苯基和C₁-C₄烷基；

R^7a，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、CF₃和C₁-C₄烷基；

R^7b独立选自：H和C₁-C₄烷基；

环B是7元内酰胺，

其中该内酰胺是饱和、部分饱和或不饱和的；

其中各其它的内酰胺碳可被0-2个R¹¹取代；和

任选地，该内酰胺含有选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-N＝、-NH-和-N(R¹⁰)-的杂原子；

另外，相邻碳上的两个R¹¹取代基可以结合形成一苯并稠合的基团；

其中该苯并稠合的基团可被0-4个R¹³取代；

另外，相邻碳上的两个R¹¹取代基可以结合形成一5-6元杂芳基稠合的基团，其中该5-6元杂芳基稠合的基团含有1或2个选自N、O和S的杂原子；其中该5-6元杂芳基稠合的基团可被0-3个R¹³取代；

另外，相同或相邻碳原子上的两个R¹¹取代基可以结合形成一可被0-3个R¹³取代的C₃-C₆碳环；

R¹⁰是H、C(＝O)R¹⁷、C(＝O)OR¹⁷、C(＝O)NR¹⁸R¹⁹、S(＝O)₂NR¹⁸R¹⁹、S(＝O)₂R¹⁷；

任选被0-3个R^10a取代的C₁-C₆烷基；

被0-4个R^10b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^10b取代的C₃-C₁₀碳环；或

含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中该5-10元杂环可被0-3个R^10b取代；

R^10a，在各种情况下，均独立选自：H、C₁-C₆烷基、OR¹⁴、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃或被0-4个R^10b取代的芳基；

R^10b，在各种情况下，均独立选自：H、OH、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基以及C₁-C₄卤代烷基-S-；

R¹¹，在各种情况下，均独立选自：H、C₁-C₄烷氧基、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO₂、NR¹⁸R¹⁹、C(＝O)R¹⁷、C(＝O)OR¹⁷、C(＝O)NR¹⁸R¹⁹、S(＝O)₂NR¹⁸R¹⁹、CF₃；

任选被0-3个R^11a取代的C₁-C₆烷基；

被0-3个R^11b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^11b取代的C₃-C₁₀碳环；或

含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中该5-10元杂环可被0-3个R^11b取代；

R^11a，在各种情况下，均独立选自：H、C₁-C₆烷基、OR¹⁴、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃；

被0-3个R^11b取代的苯基；

被0-3个R^11b取代的C₃-C₆环烷基；和

含有1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环，其中该5-6元杂环可被0-3个R^11b取代；

R^11b，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基以及C₁-C₄卤代硫代烷基-S-；

Z是H；

被1-3个R¹²取代的C₁-C₈烷基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链烯基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链炔基；

被0-3个R^12a取代的C₁-C₈烷基；

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链烯基；

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链炔基；

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或

含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中该5-10元杂环可被0-3个R^12b取代；

R¹²，在各种情况下，均独立选自：

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或

R^12a，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、-C(＝O)NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基或C₁-C₄卤代硫代烷基-S-；

R^12b，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基以及C₁-C₄卤代硫代烷基-S-；

R¹³，在各种情况下，均独立选自：H、OH、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶和CF₃；

R¹⁴是H、苯基、苄基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烷氧基烷基或C₃-C₆环烷基；

R^14a是H、苯基、苄基或C₁-C₄烷基；

R¹⁵，在各种情况下，均独立选自：H、C₁-C₆烷基、苄基、苯乙基、(C₁-C₆烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₆烷基)-S(＝O)₂-；

R¹⁶，在各种情况下，均独立选自：H、OH、C₁-C₆烷基、苄基、苯乙基、(C₁-C₆烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₆烷基)-S(＝O)₂-；

R¹⁷是H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烷氧基烷基、被0-4个R^17a取代的芳基，或被0-4个R^17a取代的-CH₂-芳基；

R^17a是H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-OH、F、Cl、Br、I、CF₃、OCF₃、SCH₃、S(O)CH₃、SO₂CH₃、-NH₂、-N(CH₃)₂或C₁-C₄卤代烷基；

R¹⁸，在各种情况下，均独立选自：H、C₁-C₆烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C₁-C₆烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₆烷基)-S(＝O)₂-；以及

R¹⁹，在各种情况下，均独立选自：H、OH、C₁-C₆烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C₁-C₆烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₆烷基)-S(＝O)₂-；

条件是：当R¹³是H时，

那么Z是H；

被1-3个R¹²取代的C₄-C₈烷基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链烯基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链炔基；

被0-3个R^12a取代的C₁-C₈烷基；

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链烯基；或

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链炔基；以及条件是，当环B是1，3，4，5-四氢-1-(Z)-5-(R¹⁰)-6，6，7，7-四(R¹¹)-2，4-二氧代-2H-1，5-二氮杂_-3-基母核，且R¹³是H时；那么

R¹⁰是H、C(＝O)R¹⁷、C(＝O)OR¹⁷、C(＝O)NR¹⁸R¹⁹、S(＝O)₂NR¹⁸R¹⁹、S(＝O)₂R¹⁷；或任选被0-3个R^10a取代的C₁-C₆烷基；

R^10a，在各种情况下，均独立选自：H、C₁-C₆烷基、OR¹⁴、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶和CF₃。

[2]在优选的实施方案中，本发明提供式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或其前药：

其中

Z是H；

被0-3个R^12a取代的C₁-C₈烷基；

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链烯基；或

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链炔基。

[3]在更优选的实施方案中，本发明提供式(Ia)化合物，

其中：

R³是-(CR⁷R^7a)_n-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-S-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-O-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，或

-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴；

n是0、1或2；

m是0、1或2；

R^3a是H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、烯丙基或3-丁烯-1-基；

R⁴是H、OH、OR^14a、

被0-3个R^4a取代的C₁-C₆烷基、

被0-3个R^4a取代的C₂-C₆链烯基、

被0-3个R^4a取代的C₂-C₆链炔基、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环、

被0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基、或

R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、Cl、Br、I、CF₃、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环、

被0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基、或

R^4b，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基和C₁-C₄卤代烷氧基；

R⁵是H、OR¹⁴；

被0-3个R^5b取代的C₁-C₆烷基；

被0-3个R^5b取代的C₁-C₆烷氧基；

被0-3个R^5b取代的C₂-C₆链烯基；

被0-3个R^5b取代的C₂-C₆链炔基；

被0-3个R^5c取代的C₃-C₁₀碳环；

被0-3个R^5c取代的C₆-C₁₀芳基；或

R^5a是H或C₁-C₄烷基；

被0-3个R^5c取代的C₃-C₁₀碳环；

被0-3个R^5c取代的C₆-C₁₀芳基；或

R^5c，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基和C₁-C₄卤代烷氧基；

R⁶是H、甲基或乙基；

R^7b独立选自：H、甲基、乙基、丙基和丁基；

环B是7元内酰胺，

其中该内酰胺是饱和、部分饱和或不饱和的；

其中各其它的内酰胺碳可被0-2个R¹¹取代；和

其中该苯并稠合的基团可被0-3个R¹³取代；

另外，相邻碳上的两个R¹¹取代基可以结合形成一5-6元杂芳基稠合

的基团，其中该5-6元杂芳基稠合的基团含有1或2个选自N、

O和S的杂原子；其中该5-6元杂芳基稠合的基团可被0-3个R¹³取代；

任选被0-2个R^10a取代的C₁-C₆烷基；

被0-4个R^10b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^10b取代的C₃-C₁₀碳环；或

R^10a，在各种情况下，均独立选自：H、C₁-C₆烷基、OR¹⁴、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃或被0-4个R^10b取代的苯基；

R^10b，在各种情况下，均独立选自：H、OH、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶或CF₃；

任选被0-3个R^11a任选取代的C₁-C₆烷基；

被0-3个R^11b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^11b取代的C₃-C₁₀碳环；或

含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中该5-10元杂环可被0-3个R^11b取代；

R^11a，在各种情况下，均独立选自：H、C₁-C₆烷基、OR¹⁴、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃或者被0-3个R^11b取代的苯基；

R^11b，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基和C₁-C₄卤代烷氧基；

Z是H；

被0-3个R^12a取代的C₁-C₆烷基；

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链烯基；或

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链炔基；

R^12a，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基和C₁-C₄卤代烷氧基；

R¹⁴是H、苯基、苄基、C₁-C₆烷基或C₂-C₆烷氧基烷基；

R^14a是H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基或丁基；

R¹⁹，在各种情况下，均独立选自：H、OH、C₁-C₆烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C₁-C₆烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₆烷基)-S(＝O)₂-。

[4]在另一更优选的实施方案中，本发明提供式(Ia)化合物，其中：

R³是-(CHR⁷)_n-R⁴；

n是0或1；

R⁴是H、OH、OR^14a、

被0-2个R^4a取代的C₁-C₄烷基、

被0-2个R^4a取代的C₂-C₄链烯基、

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链炔基、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环、

被0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基、或

含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环，其中该5-6元杂环可被0-3个R^4b取代；

R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、Cl、Br、I、CF₃、被0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环、

被0-3个R^4b取代的苯基、或

R^4b，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₂卤代烷基和C₁-C₂卤代烷氧基；

R⁵是H、OR¹⁴；

被0-3个R^5b取代的C₁-C₄烷基；

被0-3个R^5b取代的C₂-C₄链烯基；

被0-3个R^5b取代的C₂-C₄链炔基；

R^5a是H、甲基、乙基、丙基或丁基；

R^5b，在各种情况下，均独立选自：H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF₃、OR¹⁴、Cl、F、Br、I、＝O；

被0-3个R^5c取代的C₃-C₆碳环；

被0-3个R^5c取代的苯基；或

含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环，其中该5-6元杂环可被0-3个R^5c取代；

R^5c，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₄

烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₂卤代烷基和C₁-C₂卤代烷氧基；R⁶是H；

R⁷，在各种情况下，均独立选自：H、F、CF₃、甲基和乙基；环B是7元内酰胺，

其中该内酰胺是饱和、部分饱和或不饱和的；

其中各其它的内酰胺碳可被0-2个R¹¹取代；和

任选地，该内酰胺含有选自-N＝、-NH-和-N(R¹⁰)-的杂原子；

另外，相邻原子上的两个R¹¹取代基可以结合形成一苯并稠合的基团；其中该苯并稠合的基团可被0-2个R¹³取代；

另外，相邻原子上的两个R¹¹取代基可以结合形成一5-6元杂芳基稠合的基团，其中该5-6元杂芳基稠合的基团含有1或2个选自N、O和S的杂原子；其中该5-6元杂芳基稠合的基团可被0-2个R¹³取代；

另外，相同或相邻碳原子上的两个R¹¹取代基可以结合形成一可被0-2个R¹³取代的C₃-C₆碳环；

R¹⁰是H、C(＝O)R¹⁷、C(＝O)OR¹⁷；

任选被0-1个R^10a取代的C₁-C₄烷基；

被0-4个R^10b取代的苯基；

被0-3个R^10b取代的C₃-C₆碳环；或

含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环，其中该5-6元杂环可被0-3个R^10b取代；

R^10a，在各种情况下，均独立选自：H、C₁-C₄烷基、OR¹⁴、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃或被0-4个R^10b取代的苯基；

R^10b，在各种情况下，均独立选自：H、OH、C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶或CF₃；

R¹¹，在各种情况下，均独立选自：H、C₁-C₄烷氧基、Cl、F、＝O、NR¹⁸R¹⁹、C(＝O)R¹⁷、C(＝O)OR¹⁷、CF₃；

任选被0-3个R^11a取代的C₁-C₆烷基；

被0-3个R^11b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^11b取代的C₃-C₆碳环；或

含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环，其中该5-6元杂环可被0-3个R^11b取代；

R^11a，在各种情况下，均独立选自：H、C₁-C₄烷基、OR¹⁴、F、＝O、NR¹⁵R¹⁶、CF₃或者被0-3个R^11b取代的苯基；

R^11b，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₂卤代烷基和C₁-C₂卤代烷氧基；

Z是H；

被0-3个R^12a取代的C₁-C₄烷基；

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链烯基；或

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链炔基；

R^12a，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₂卤代烷基和C₁-C₂卤代烷氧基；

R¹⁴是H、苯基、苄基、C₁-C₄烷基或C₂-C₄烷氧基烷基；

R¹⁵，在各种情况下，均独立选自：H、C₁-C₄烷基、苄基、苯乙基、(C₁-C₄烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₄烷基)-S(＝O)₂-；

R¹⁶，在各种情况下，均独立选自：H、OH、C₁-C₄烷基、苄基、苯乙基、(C₁-C₄烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₄烷基)-S(＝O)₂-；

R¹⁷是H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、被0-3个R^17a取代的苯基，或被0-3个R^17a取代的-CH₂-苯基；

R^17a是H、甲基、甲氧基、-OH、F、Cl、CF₃或OCF₃；

R¹⁸，在各种情况下，均独立选自：H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基和苯乙基；

R¹⁹，在各种情况下，均独立选自：H、甲基和乙基。

[5]在更加优选的实施方案中，本发明提供式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或其前药，

其中：

环B选自：

和

[6]在另一更加优选的实施方案中，本发明提供式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐或其前药，

其中：

R³是R⁴；

R⁴是被0-1个R^4a取代的C₁-C₄烷基、

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链烯基、或

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链炔基；

R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、CF₃、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环、

被0-3个R^4b取代的苯基、或

含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环，其中该5-6元杂环可被0-3个R^4b取代；其中该5-6元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和四唑基；

R^4b，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C₁-C₂卤代烷基和C₁-C₂卤代烷氧基；

R⁵是被0-1个R^5b取代的C₁-C₄烷基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链烯基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链炔基；

R^5b，在各种情况下，均独立选自：H、甲基、乙基、丙基、丁基、CF₃、OR¹⁴、＝O；

被0-2个R^5c取代的C₃-C₆碳环；

被0-3个R^5c取代的苯基；或

含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环，其中该5-6元杂环可被0-3个R^5c取代；其中该5-6元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和四唑基；

R^5c，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C₁-C₂卤代烷基和C₁-C₂卤代烷氧基；

R¹¹，在各种情况下，均独立选自：H、＝O、NR¹⁸R¹⁹、CF₃；

任选被0-1个R^11a取代的C₁-C₄烷基；

被0-3个R^11b取代的苯基；

被0-3个R^11b取代的C₃-C₆碳环；和

含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环，其中该5-6元杂环可被0-3个R^11b取代；其中该5-6元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和四唑基；

R^11a，在各种情况下，均独立选自：H、C₁-C₄烷基、OR¹⁴、F、Cl、＝O、NR¹⁵R¹⁶、CF₃或者被0-3个R^11b取代的苯基；

R^11b，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C₁-C₂卤代烷基和C₁-C₂卤代烷氧基；

Z是H；

被0-3个R^12a取代的C₁-C₄烷基；

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链烯基；或

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链炔基；

R^12a，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C₁-C₂卤代烷基和C₁-C₂卤代烷氧基；

R¹³，在各种情况下，均独立选自：H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、Cl、F、Br、CN、NR¹⁵R¹⁶和CF₃；

R¹⁴是H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基或丁基；

R¹⁵，在各种情况下，均独立选自：H、甲基、乙基、丙基和丁基；

R¹⁶，在各种情况下，均独立选自：H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苄基、苯乙基、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、甲基-S(＝O)₂-和乙基-S(＝O)₂-；

R¹⁸，在各种情况下，均独立选自：H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基和苯乙基；和

R¹⁹，在各种情况下，均独立选自：H、甲基和乙基。

[7]在另一更加优选的实施方案中，本发明提供式(Id)化合物或其药学上可接受的盐或其前药，

其中：

R³是R⁴；

R⁴是被0-1个R^4a取代的C₁-C₄烷基、

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链烯基、或

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链炔基；

R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、CF₃、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环、

被0-3个R^4b取代的苯基、或

R⁵是被0-1个R^5b取代的C₁-C₄烷基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链烯基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链炔基；

被0-2个R^5c取代的C₃-C₆碳环；

被0-3个R^5c取代的苯基；或

任选被0-1个R^11a取代的C₁-C₄烷基；

被0-3个R^11b取代的苯基；

被0-3个R^11b取代的C₃-C₆碳环；或

Z是H；

被0-3个R^12a取代的C₁-C₄烷基；

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链烯基；或

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链炔基；

R¹⁴是H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基或丁基；

R¹⁸，在各种情况下，均独立选自：H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基和苯乙基；以及

R¹⁹，在各种情况下，均独立选自：H、甲基和乙基。

[8]在另一更加优选的实施方案中，本发明提供式(Ie)化合物或

其药学上可接受的盐或其前药，

其中：

R³是R⁴；

R⁴是被0-1个R^4a取代的C₁-C₄烷基、

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链烯基、或

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链炔基；

R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、CF₃、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环、

被0-3个R^4b取代的苯基、或

R⁵是被0-1个R^5b取代的C₁-C₄烷基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链烯基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链炔基；

被0-2个R^5c取代的C₃-C₆碳环；

被0-3个R^5c取代的苯基；或

R¹⁰是H、C(＝O)R¹⁷、C(＝O)OR¹⁷；

任选被0-1个R^10a取代的C₁-C₄烷基；

被0-4个R^10b取代的苯基；

被0-3个R^10b取代的C₃-C₆碳环；或

含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环，其中该5-6元杂环可被0-3个R^10b取代；其中该5-6元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和四唑基；

R^10a，在各种情况下，均独立选自：H、甲基、乙基、丙基、丁基、OR¹⁴、Cl、F、＝O、NR₁₅R₁₆、CF₃或被0-4个R^10b取代的苯基；

R^10b，在各种情况下，均独立选自：H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、Cl、F、NR¹⁵R¹⁶和CF₃；

Z是H；

被0-3个R^12a取代的C₁-C₄烷基；

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链烯基；或

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链炔基；

R¹⁴是H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基或丁基；

R^17a是H、甲基、甲氧基、-OH、F、Cl、CF₃或OCF₃；

R¹⁹，在各种情况下，均独立选自：H、甲基和乙基。

[9]在另一更加优选的实施方案中，本发明提供式(If)化合物或其药学上可接受的盐或其前药，

其中：

R³是R⁴；

R⁴是被0-1个R^4a取代的C₁-C₄烷基、

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链烯基、或

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链炔基；

R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、CF₃、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环、

被0-3个R^4b取代的苯基、或

R⁵是被0-1个R^5b取代的C₁-C₄烷基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链烯基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链炔基；

被0-2个R^5c取代的C₃-C₆碳环；

被0-3个R^5c取代的苯基；或

R^5c，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C₁-C₂卤代烷基和C₁-C₂卤代

烷氧基；

Z是H；

被0-3个R^12a取代的C₁-C₄烷基；

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链烯基；或

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链炔基；

R¹⁴是H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基或丁基；

R¹⁹，在各种情况下，均独立选自：H、甲基和乙基。

[10]在另一更加优选的实施方案中，本发明提供式(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)其中之一的化合物，其中

R³是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂C(CH₃)₃、-CF₃、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂CF₃、-CH₂CH₂CH₂CF₃、-CH＝CH₂、-CH₂CH＝CH₂、-CH₂C(CH₃)＝CH₂、-CH₂CH＝C(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH＝CH₂、-CH₂CH₂C(CH₃)＝CH₂、-CH₂CH₂CH＝C(CH₃)₂、顺-CH₂CH＝CH(CH₃)、顺-CH₂CH₂CH＝CH(CH₃)、反-CH₂CH＝CH(CH₃)、反-CH₂CH₂CH＝CH(CH₃)；-C≡CH、-CH₂C≡CH、-CH₂C≡C(CH₃)、环丙基-CH₂-、环丁基-CH₂-、环戊基-CH₂-、环己基-CH₂-、环丙基-CH₂CH₂-、环丁基-CH₂CH₂-、环戊基-CH₂CH₂-、环己基-CH₂CH₂-、苯基-CH₂-、(2-F-苯基)CH₂-、(3-F-苯基)CH₂-、(4-F-苯基)CH₂-、(2-Cl-苯基)CH₂-、(3-Cl-苯基)CH₂-、(4-Cl-苯基)CH₂-、(2，3-二氟-苯基)CH₂-、(2，4-二氟-苯基)CH₂-、(2，5-二氟-苯基)CH₂-、(2，6-二氟-苯基)CH₂-、(3，4-二氟-苯基)CH₂-、(3，5-二氟-苯基)CH₂-、(2，3-二氯-苯基)CH₂-、(2，4-二氯-苯基)CH₂-、(2，5-二氯-苯基)CH₂-、(2，6-二氯-苯基)CH₂-、(3，4-二氯-苯基)CH₂-、(3，5-二氯-苯基)CH₂-、(3-F-4-Cl-苯基)CH₂-、(3-F-5-Cl-苯基)CH₂-、(3-Cl-4-F-苯基)CH₂-、苯基-CH₂CH₂-、(2-F-苯基)CH₂CH₂-、(3-F-苯基)CH₂CH₂-、(4-F-苯基)CH₂CH₂-、(2-Cl-苯基)CH₂CH₂-、(3-Cl-苯基)CH₂CH₂-、(4-Cl-苯基)CH₂CH₂-、(2，3-二氟-苯基)CH₂CH₂-、(2，4-二氟-苯基)CH₂CH₂-、(2，5-二氟-苯基)CH₂CH₂-、(2，6-二氟-苯基)CH₂CH₂-、(3，4-二氟-苯基)CH₂CH₂-、(3，5-二氟-苯基)CH₂CH₂-、(2，3-二氯-苯基)CH₂CH₂-、(2，4-二氯-苯基)CH₂CH₂-、(2，5-二氯-苯基)CH₂CH₂-、(2，6-二氯-苯基)CH₂CH₂-、(3，4-二氯-苯基)CH₂CH₂-、(3，5-二氯-苯基)CH₂CH₂-、(3-F-4-Cl-苯基)CH₂CH₂-或(3-F-5-Cl-苯基)CH₂CH₂-，

R⁵是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂C(CH₃)₃、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₂CH₃)₂、-CF₃、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂CF₃、-CH₂CH₂CH₂CF₃、-CH₂CH₂CH₂CH₂CF₃、-CH＝CH₂、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CHCH₃、顺-CH₂CH＝CH(CH₃)、反-CH₂CH＝CH(CH₃)、反-CH₂CH＝CH(C₆H₅)、-CH₂CH＝C(CH₃)₂、顺-CH₂CH＝CHCH₂CH₃、反-CH₂CH＝CHCH₂CH₃、顺-CH₂CH₂CH＝CH(CH₃)、反-CH₂CH₂CH＝CH(CH₃)、反-CH₂CH＝CHCH₂(C₆H₅)、-C≡CH、-CH₂C≡CH、-CH₂C≡C(CH₃)、-CH₂C≡C(C₆H₅)、-CH₂CH₂C≡CH、-CH₂CH₂C≡C(CH₃)、-CH₂CH₂C≡C(C₆H₅)、-CH₂CH₂CH₂C≡CH、-CH₂CH₂CH₂C≡C(CH₃)、-CH₂CH₂CH₂C≡C(C₆H₅)、环丙基-CH₂-、环丁基-CH₂-、环戊基-CH₂-、环己基-CH₂-、(2-CH₃-环丙基)-CH₂-、(3-CH₃-环丁基)-CH₂-、环丙基-CH₂CH₂-、环丁基-CH₂CH₂-、环戊基-CH₂CH₂-、环己基-CH₂CH₂-、(2-CH₃-环丙基)-CH₂CH₂-、(3-CH₃-环丁基)CH₂CH₂-、苯基-CH₂-、(2-F-苯基)CH₂-、(3-F-苯基)CH₂-、(4-F-苯基)CH₂-、呋喃基-CH₂-、噻吩基-CH₂-、吡啶基-CH₂-、1-咪唑基-CH₂-、噁唑基-CH₂-、异噁唑基-CH₂-、苯基-CH₂CH₂-、(2-F-苯基)CH₂CH₂-、(3-F-苯基)CH₂CH₂-、(4-F-苯基)CH₂CH₂-、呋喃基-CH₂CH₂-、噻吩基-CH₂CH₂-、吡啶基-CH₂CH₂-、1-咪唑基-CH₂CH₂-、噁唑基-CH₂CH₂-、异噁唑基-CH₂CH₂-，

Z是甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或烯丙基；

R¹⁰是H、甲基、乙基、苯基、苄基、苯乙基、4-F-苯基、(4-F-苯基)CH₂-、(4-F-苯基)CH₂CH₂-、4-Cl-苯基、(4-Cl-苯基)CH₂-、(4-Cl-苯基)CH₂CH₂-、4-CH₃-苯基、(4-CH₃-苯基)CH₂-、(4-CH₃-苯基)CH₂CH₂-、4-CF₃-苯基、(4-CF₃-苯基)CH₂-或(4-CF₃-苯基)CH₂CH₂-；

R¹¹，在各种情况下，均独立选自：H、＝O、甲基、乙基、苯基、苄基、苯乙基、4-F-苯基、(4-F-苯基)CH₂-、(4-F-苯基)CH₂CH₂-、3-F-苯基、(3-F-苯基)CH₂-、(3-F-苯基)CH₂CH₂-、2-F-苯基、(2-F-苯基)CH₂-、(2-F-苯基)CH₂CH₂-、4-Cl-苯基、(4-Cl-苯基)CH₂-、(4-Cl-苯基)CH₂CH₂-、3-Cl-苯基、(3-Cl-苯基)CH₂-、(3-Cl-苯基)CH₂CH₂-、4-CH₃-苯基、(4-CH₃-苯基)CH₂-、(4-CH₃-苯基)CH₂CH₂-、3-CH₃-苯基、(3-CH₃-苯基)CH₂-、(3-CH₃-苯基)CH₂CH₂-、4-CF₃-苯基、(4-CF₃-苯基)CH₂-、(4-CF₃-苯基)CH₂CH₂-、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，以及

R¹³，在各种情况下，均独立选自：H、F、Cl、OH、-CH₃、-CH₂CH₃、-OCH₃或-CF₃。

[11]在另一更加优选的实施方案中，本发明提供选自以下的化合物：

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[(3R)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[(3R)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-甲基-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-甲基-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-甲基-3-丙基-丁二酰胺；

(2R)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-甲基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-7-氯-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-7-氯-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[(3R)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-7-氯-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(2-氟苯基)-7-氯-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(2-氟苯基)-7-氯-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[(3R)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(2-氟苯基)-7-氯-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2S，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-7-氯-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(2-氟苯基)-7-氯-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[(3R)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(N-吗啉基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(二甲氨基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(N-甲基-N-苯氨基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(N-哌啶基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(N-高哌啶基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(3-甲氧基苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(吡啶-4-基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-7-甲氧基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(吡啶-3-基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(环丙基甲基)-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(3-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(3-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[(3R)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(3-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(3-丁烯-1-基)-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(环戊基乙基)-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(3-丁烯-1-基)-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[(3R)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(3-丁烯-1-基)-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[(3R)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-正丁基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(3-丁烯-1-基)-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-正丁基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-N4-[苄基]-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-甲基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-正丁基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(2-甲基丙基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-乙基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-丙基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-(异丙基)-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3，3-二烯丙基-丁二酰胺；

(2R，3S)N1-[6，7-二氢-5-甲基-6-氧代-5H-二苯并[b，d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺；以及

(2R，3S)N1-[1，3，4，5-四氢-1，5-二甲基-2，4-二氧代-2H-1，5-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺。

[12]在优选的实施方案中，本发明提供(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或其前药：

其中：

Z是被1-3个R¹²取代的C₁-C₈烷基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链烯基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链炔基；

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或

条件是：当R¹³是H时，

那么Z为被1-3个R¹²取代的C₄-C₈烷基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链烯基；或

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链炔基；以及

条件是，当环B是1，3，4，5-四氢-1-(Z)-5-(R¹⁰)-6，6，7，7-四(R¹¹)-2，4-二氧代-2H-1，5-二氮杂_-3-基母核，且R¹³是H时；那么

[13]在更优选的实施方案中，本发明提供式(Ia)化合物，其中：R³是-(CR⁷R^7a)_n-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-S-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-O-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，或

-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴；

n是0、1或2；

m是0、1或2；

R⁴是H、OH、OR^14a、

被0-3个R^4a取代的C₁-C₆烷基、

被0-3个R^4a取代的C₂-C₆链烯基、

被0-3个R^4a取代的C₂-C₆链炔基、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环、

被0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基、或

R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、Cl、Br、I、CF₃、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环、

被0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基、或

R⁵是H、OR¹⁴；

被0-3个R^5b取代的C₁-C₆烷基；

被0-3个R^5b取代的C₁-C₆烷氧基；

被0-3个R^5b取代的C₂-C₆链烯基；

被0-3个R^5b取代的C₂-C₆链炔基；

被0-3个R^5c取代的C₃-C₁₀碳环；

被0-3个R^5c取代的C₆-C₁₀芳基；或

R^5a是H或C₁-C₄烷基；

R^5b，在各种情况下，均独立选自：H、C₁-C₆烷基、CF₃、OR₁₄、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶；

被0-3个R^5c取代的C₃-C₁₀碳环；

被0-3个R^5c取代的C₆-C₁₀芳基；或

R⁶是H、甲基或乙基；

R^7b独立选自：H、甲基、乙基、丙基和丁基；

环B是7元内酰胺，

其中该内酰胺是饱和、部分饱和或不饱和的；

其中各其它的内酰胺碳可被0-2个R¹¹取代；和

另外，相邻原子上的两个R¹¹取代基可以结合形成一苯并稠合的基团；其中该苯并稠合的基团可被0-3个R¹³取代；

另外，相邻原子上的两个R¹¹取代基可以结合形成一5-6元杂芳基稠合的基团，其中该5-6元杂芳基稠合的基团含有1或2个选自N、O和S的杂原子；其中该5-6元杂芳基稠合的基团可被0-3个R¹³取代；

任选被0-2个R^10a取代的C₁-C₆烷基；

被0-4个R^10b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^10b取代的C₃-C₁₀碳环；或

任选被0-3个R^11a取代的C₁-C₆烷基；

被0-3个R^11b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^11b取代的C₃-C₁₀碳环；或

Z是被1-3个R¹²取代的C₁-C₆烷基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链烯基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链炔基；

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或者

R¹²，在各种情况下，均独立选自：

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或者

R^12b，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基和C₁-C₄卤代烷氧基；

R¹⁴是H、苯基、苄基、C₁-C₆烷基或C₂-C₆烷氧基烷基；

R^14a是H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基或丁基；

条件是：当R¹³是H时，

那么Z为被1-3个R¹²取代的C₄-C₆烷基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链烯基；或

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链炔基。

[14]在另一更加优选的实施方案中，本发明提供式(Ia)化合物，

其中：

R³是-(CHR⁷)_n-R⁴，

n是0或1；

R⁴是H、OH、OR^14a、

被0-2个R^4a取代的C₁-C₄烷基、

被0-2个R^4a取代的C₂-C₄链烯基、

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链炔基、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环、

被0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基、或

R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、Cl、Br、I、CF₃、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环、

被0-3个R^4b取代的苯基、或

R⁵是H、OR¹⁴；

被0-3个R^5b取代的C₁-C₄烷基；

被0-3个R^5b取代的C₂-C₄链烯基；

被0-3个R^5b取代的C₂-C₄链炔基；

R^5a是H、甲基、乙基、丙基或丁基；

被0-3个R^5c取代的C₃-C₆碳环；

被0-3个R^5c取代的苯基；或

R^5c，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₂卤代烷基和C₁-C₂卤代烷氧基；

R⁶是H；

R⁷，在各种情况下，均独立选自：H、F、CF₃、甲基和乙基；

环B是7元内酰胺，

其中该内酰胺是饱和、部分饱和或不饱和的；

其中各其它的内酰胺碳可被0-2个R¹¹取代；和

任选地，该内酰胺含有选自-N＝、-NH--和-N(R¹⁰)-的杂原子；

R¹⁰是H、C(＝O)R¹⁷、C(＝O)OR¹⁷；

任选被0-1个R^10a取代的C₁-C₄烷基；

被0-4个R^10b取代的苯基；

被0-3个R^10b取代的C₃-C₆碳环；或

任选被0-3个R^11a取代的C₁-C₆烷基；

被0-3个R^11b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^11b取代的C₃-C₆碳环；或

Z是被1-3个R¹²取代的C₁-C₄烷基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链烯基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链炔基；

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-4个R^12b取代的C₃-C₆碳环；或者

含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中该5-6元杂环可被0-3个R^12b取代；

R¹²，在各种情况下，均独立选自：

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-4个R^12b取代的C₃-C₆碳环；或者

R^12b，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₂卤代烷基和C₁-C₂卤代烷氧基；

R¹⁴是H、苯基、苄基、C₁-C₄烷基或C₂-C₄烷氧基烷基；

R^17a是H、甲基、甲氧基、-OH、F、Cl、CF₃或OCF₃；

R¹⁹，在各种情况下，均独立选自：H、甲基和乙基；

条件是：当R¹³是H时，

那么Z为被1-3个R¹²取代的丁基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链烯基；或

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链炔基。

[15]在更加优选的实施方案中，本发明提供式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或其前药，

其中：

环B选自：

和

[16]在另一更加优选的实施方案中，本发明提供式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐或其前药，

其中：

R³是R⁴；

R⁴是被0-1个R^4a取代的C₁-C₄烷基、

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链烯基、或

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链炔基；

R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、CF₃、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环、

被0-3个R^4b取代的苯基、或

R⁵是被0-1个R^5b取代的C₁-C₄烷基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链烯基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链炔基；

被0-2个R^5c取代的C₃-C₆碳环；

被0-3个R^5c取代的苯基；或

任选被0-1个R^11a取代的C₁-C₄烷基；

被0-3个R^11b取代的苯基；

被0-3个R^11b取代的C₃-C₆碳环；或

Z是被1-3个R¹²取代的C₁-C₃烷基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链烯基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链炔基；

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^12b取代的C₃-C₆碳环；或

含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环，其中该5-6元杂环可被0-3个R^12b取代；其中该5-6元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和四唑基；

R¹²，在各种情况下，均独立选自：

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^12b取代的C₃-C₆碳环；或

R^12b，在各种情况下，均独立选自H、OH、Cl、F、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C₁-C₂卤代烷基和C₁-C₂卤代烷氧基；

R¹⁴是H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基或丁基；

R¹⁹，在各种情况下，均独立选自：H、甲基和乙基；

条件是：当R¹³是H时，

那么Z为被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链烯基；或

被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链炔基。

[17]在另一更加优选的实施方案中，本发明提供式(Id)化合物或其药学上可接受的盐或其前药，

其中：

R³是R⁴；

R⁴是被0-1个R^4a取代的C₁-C₄烷基、

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链烯基、或

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链炔基；

R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、CF₃、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环、

被0-3个R^4b取代的苯基、或

R⁵是被0-1个R^5b取代的C₁-C₄烷基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链烯基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链炔基；

被0-2个R^5c取代的C₃-C₆碳环；

被0-3个R^5c取代的苯基；或

R¹¹，在各种情况下，均独立选自：H、＝O、NR¹⁸R¹⁹、CF₃；任选被0-1个R^11a取代的C₁-C₄烷基；

被0-3个R^11b取代的苯基；

被0-3个R^11b取代的C₃-C₆碳环；或

Z是被1-3个R¹²取代的C₁-C₃烷基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链烯基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链炔基；

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^12b取代的C₃-C₆碳环；或

R¹²，在各种情况下，均独立选自：

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^12b取代的C₃-C₆碳环；或

R¹⁴是H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基或丁基；

R¹⁹，在各种情况下，均独立选自：H、甲基和乙基；

条件是：当R¹³是H时，

那么Z为被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链烯基；或

被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链炔基。

[18]在另一更加优选的实施方案中，本发明提供式(Ie)化合物或其药学上可接受的盐或其前药，

其中：

R³是R⁴；

R⁴是被0-1个R^4a取代的C₁-C₄烷基、

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链烯基、或

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链炔基；

R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、CF₃、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环、

被0-3个R^4b取代的苯基、或

R⁵是被0-1个R^5b取代的C₁-C₄烷基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链烯基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链炔基；

被0-2个R^5c取代的C₃-C₆碳环；

被0-3个R^5c取代的苯基；或

R¹⁰是H、C(＝O)R¹⁷、C(＝O)OR¹⁷；

任选被0-1个R^10a取代的C₁-C₄烷基；

被0-4个R^10b取代的苯基；

被0-3个R^10b取代的C₃-C₆碳环；或

R^10a，在各种情况下，均独立选自：H、甲基、乙基、丙基、丁基、OR¹⁴、Cl、F、＝O、NR¹⁵R¹⁶、CF₃或被0-4个R^10b取代的苯基；

Z是被1-3个R¹²取代的C₁-C₃烷基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链烯基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链炔基；

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^12b取代的C₃-C₆碳环；或

R¹²，在各种情况下，均独立选自：

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^12b取代的C₃-C₆碳环；或

R¹⁴是H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基或丁基；

R^17a是H、甲基、甲氧基、-OH、F、Cl、CF₃或OCF₃；

R¹⁹，在各种情况下，均独立选自：H、甲基和乙基；

条件是：当R¹³是H时，

那么Z为被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链烯基；或

被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链炔基。

[19]在另一更加优选的实施方案中，本发明提供式(If)化合物或其药学上可接受的盐或其前药，

其中：

R³是R⁴；

R⁴是被0-1个R^4a取代的C₁-C₄烷基、

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链烯基、或

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链炔基；

R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、CF₃、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环、

被0-3个R^4b取代的苯基、或

R⁵是被0-1个R^5b取代的C₁-C₄烷基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链烯基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链炔基；

被0-2个R^5c取代的C₃-C₆碳环；

被0-3个R^5c取代的苯基；或

Z是被1-3个R¹²取代的C₁-C₃烷基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链烯基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链炔基；

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^12b取代的C₃-C₆碳环；或

R¹²，在各种情况下，均独立选自：

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^12b取代的C₃-C₆碳环；或

含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环，其中该5-10元杂环可被0-3个R^12b取代；其中该5-6元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和四唑基；

R¹⁴是H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基或丁基；

R¹⁹，在各种情况下，均独立选自：H、甲基和乙基。

条件是：当R¹³是H时，

那么Z为被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链烯基；或

被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链炔基。

[20]在另一更加优选的实施方案中，本发明提供式(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)中之一的化合物，其中

R⁵是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂C(CH₃)₃、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₂CH₃)₂、-CF₃、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂CF₃、-CH₂CH₂CH₂CF₃、-CH₂CH₂CH₂CH₂CF₃、-CH＝CH₂、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CHCH₃、顺-CH₂CH＝CH(CH₃)、反-CH₂CH＝CH(CH₃)、反-CH₂CH＝CH(C₆H₅)、-CH₂CH＝C(CH₃)₂、顺-CH₂CH＝CHCH₂CH₃、反-CH₂CH＝CHCH₂CH₃、顺-CH₂CH₂CH＝CH(CH₃)、反-CH₂CH₂CH＝CH(CH₃)、反-CH₂CH＝CHCH₂(C₆H₅)、-C≡CH、-CH₂C≡CH、-CH₂C≡C(CH₃)、-CH₂C≡C(C₆H₅)、-CH₂CH₂C≡CH、-CH₂CH₂C≡C(CH₃)、-CH₂CH₂C≡C(C₆H₅)、-CH₂CH₂CH₂C≡CH、-CH₂CH₂CH₂C≡C(CH₃)、-CH₂CH₂CH₂C≡C(C₆H₅)、环丙基-CH₂-、环丁基-CH₂-、环戊基-CH₂-、环己基-CH₂-、(2-CH₃-环丙基)CH₂-、(3-CH₃-环丁基)-CH₂-、环丙基-CH₂CH₂-、环丁基-CH₂CH₂-、环戊基-CH₂CH₂-、环己基-CH₂CH₂-、(2-CH₃-环丙基)-CH₂CH₂-、(3-CH₃-环丁基)-CH₂CH₂-、苯基-CH₂-、(2-F-苯基)CH₂-、(3-F-苯基)CH₂-、(4-F-苯基)CH₂-、呋喃基-CH₂-、噻吩基-CH₂-、吡啶基-CH₂-、1-咪唑基-CH₂-、噁唑基-CH₂-、异噁唑基-CH₂-、苯基-CH₂CH₂-、(2-F-苯基)CH₂CH₂-、(3-F-苯基)CH₂CH₂-、(4-F-苯基)CH₂CH₂-、呋喃基-CH₂CH₂-、噻吩基-CH₂CH₂-、吡啶基-CH₂CH₂-、1-咪唑基-CH₂CH₂-、噁唑基-CH₂CH₂-、异噁唑基-CH₂CH₂-，

Z是苯基、2-F-苯基、3-F-苯基、4-F-苯基、2-Cl-苯基、3-Cl-苯基、4-Cl-苯基、2，3-二氟-苯基、2，4-二氟-苯基、2，5-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、3，4-二氟-苯基、3，5-二氟-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、2，6-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、3，5-二氯-苯基、3-F-4-Cl-苯基、3-F-5-Cl-苯基、3-Cl-4-F-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-甲硫基-苯基、3-甲硫基-苯基、4-甲硫基-苯基、2-CF₃O-苯基、3-CF₃O-苯基、4-CF₃O-苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、2-甲基-吡啶基、3-甲基-吡啶基、4-甲基-吡啶基、1-咪唑基、噁唑基、异噁唑基、1-苯并咪唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、N-哌啶基、苯基-CH₂-、(2-F-苯基)-CH₂-、(3-F-苯基)-CH₂-、(4-F-苯基)-CH₂-、(2-Cl-苯基)-CH₂-、(3-Cl-苯基)-CH₂-、(4-Cl-苯基)-CH₂-、(2，3-二氟-苯基)CH₂-、(2，4-二氟-苯基)CH₂-、(2，5-二氟-苯基)CH₂-、(2，6-二氟-苯基)CH₂-、(3，4-二氟-苯基)CH₂-、(3，5-二氟-苯基)CH₂-、(2，3-二氯-苯基)CH₂-、(2，4-二氯-苯基)CH₂-、(2，5-二氯-苯基)CH₂-、(2，6-二氯-苯基)CH₂-、(3，4-二氯-苯基)CH₂-、(3，5-二氯-苯基)CH₂-、(3-F-4-Cl-苯基)CH₂-、(3-F-5-Cl-苯基)CH₂-、(3-Cl-4-F-苯基)CH₂-、(2-甲氧基-苯基)CH₂-、(3-甲氧基-苯基)CH₂-、(4-甲氧基-苯基)CH₂-、(2-甲基-苯基)CH₂-、(3-甲基-苯基)CH₂-、(4-甲基-苯基)CH₂-、(2-甲硫基-苯基)CH₂-、(3-甲硫基-苯基)CH₂-、(4-甲硫基-苯基)CH₂-、(2-CF₃O-苯基)CH₂-、(3-CF₃O-苯基)CH₂-、(4-CF₃O-苯基)CH₂-、(呋喃基)CH₂-、(噻吩基)CH₂-、(吡啶基)CH₂-、(2-甲基-吡啶基)CH₂-、(3-甲基-吡啶基)CH₂-、(4-甲基-吡啶基)CH₂-、(1-咪唑基)CH₂-、(噁唑基)CH₂-、(异噁唑基)CH₂-、(1-苯并咪唑基)CH₂-、(环丙基)CH₂-、(环丁基)CH₂-、(环戊基)CH₂-、(环己基)CH₂-、(吗啉基)CH₂-、(N-哌啶基)CH₂-、苯基-CH₂CH₂-、(苯基)₂CHCH₂-、(2-F-苯基)CH₂CH₂-、(3-F-苯基)CH₂CH₂-、(4-F-苯基)CH₂CH₂-、(2-Cl-苯基)CH₂CH₂-、(3-Cl-苯基)CH₂CH₂-、(4-Cl-苯基)CH₂CH₂-、(2，3-二氟-苯基)CH₂CH₂-、(2，4-二氟-苯基)CH₂CH₂-、(2，5-二氟-苯基)CH₂CH₂-、(2，6-二氟-苯基)CH₂CH₂-、(3，4-二氟-苯基)CH₂CH₂-、(3，5-二氟-苯基)CH₂CH₂-、(2，3-二氯-苯基)CH₂CH₂-、(2，4-二氯-苯基)CH₂CH₂-、(2，5-二氯-苯基)CH₂CH₂-、(2，6-二氯-苯基)CH₂CH₂-、(3，4-二氯-苯基)CH₂CH₂-、(3，5-二氯-苯基)CH₂CH₂-、(3-F-4-Cl-苯基)CH₂CH₂-、(3-F-5-Cl-苯基)CH₂CH₂-、(3-Cl-4-F-苯基)CH₂CH₂-、(2-甲氧基-苯基)CH₂CH₂-、(3-甲氧基-苯基)CH₂CH₂-、(4-甲氧基-苯基)CH₂CH₂-、(2-甲基-苯基)CH₂CH₂-、(3-甲基-苯基)CH₂CH₂-、(4-甲基-苯基)CH₂CH₂-、(2-甲硫基-苯基)CH₂CH₂-、(3-甲硫基-苯基)CH₂CH₂-、(4-甲硫基-苯基)CH₂CH₂-、(2-CF₃O-苯基)CH₂CH₂-、(3-CF₃O-苯基)CH₂CH₂-、(4-CF₃O-苯基)CH₂CH₂-、(呋喃基)CH₂CH₂-、(噻吩基)CH₂CH₂-、(吡啶基)CH₂CH₂-、(2-甲基-吡啶基)CH₂CH₂-、(3-甲基-吡啶基)CH₂CH₂-、(4-甲基-吡啶基)CH₂CH₂-、(咪唑基)CH₂CH₂-、(噁唑基)CH₂CH₂-、(异噁唑基)CH₂CH₂-、(苯并咪唑基)CH₂CH₂-、(环丙基)CH₂CH₂-、(环丁基)CH₂CH₂-、(环戊基)CH₂CH₂-、(环己基)CH₂CH₂-、(吗啉基)CH₂CH₂-或(N-哌啶基)CH₂CH₂-；

[21]在另一实施方案中，本发明提供治疗与β-淀粉状蛋白产生有关的神经疾病的方法，该方法包括给予需要此种治疗的宿主治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其前药：

其中：

Q是-NR¹R²；

R¹是OR¹⁴；

R²独立选自：H、C₁-C₆烷基、C₃-C₁₀碳环、C₆-C₁₀芳基以及含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环；

R³是-(CR⁷R^7a)_n-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-S-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-O-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-S(＝O)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-S(＝O)₂-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-C(＝O)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)C(＝O)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-C(＝O)N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)S(＝O)₂-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，或者

-(CR⁷R^7a)_n-S(＝O)₂N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴；

n是0、1、2或3；

m是0、1、2或3；

R⁴是H、OH、OR^14a、

被0-3个R^4a取代的C₁-C₆烷基、

被0-3个R^4a取代的C₂-C₆链烯基、

被0-3个R^4a取代的C₂-C₆链炔基、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环、

被0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基、或

R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、Cl、Br、I、CF₃、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环、

被0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基、或

R⁵是H、OR¹⁴；

被0-3个R^5b取代的C₁-C₆烷基；

被0-3个R^5b取代的C₁-C₆烷氧基；

被0-3个R^5b取代的C₂-C₆链烯基；

被0-3个R^5b取代的C₂-C₆链炔基；

被0-3个R^5c取代的C₃-C₁₀碳环；

被0-3个R^5c取代的C₆-C₁₀芳基；或

被0-3个R^5c取代的C₃-C₁₀碳环；

被0-3个R^5c取代的C₆-C₁₀芳基；或

R⁶是H；

被0-3个R^6a取代的C₁-C₆烷基；

被0-3个R^6b取代的C₃-C₁₀碳环；或

被0-3个R^6b取代的C₆-C₁₀芳基；

R^7b，在各种情况下，均独立选自：H和C₁-C₄烷基；

环B是7元内酰胺，

其中该内酰胺是饱和、部分饱和或不饱和的；

其中各其它的内酰胺碳可被0-2个R¹¹取代；和

另外，相邻原子上的两个R¹¹取代基可以结合形成一苯并稠合的基团；其中该苯并稠合的基团可被0-4个R¹³取代；

任选被0-3个R^10a取代的C₁-C₆烷基；

被0-4个R^10b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^10b取代的C₃-C₁₀碳环；或

R^10b，在各种情况下，均独立选自：H、OH、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF³、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基以及C₁-C₄卤代烷基-S-；

任选被0-3个R^11a取代的C₁-C₆烷基；

被0-3个R^11b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^11b取代的C₃-C₁₀碳环；或

被0-3个R^11b取代的苯基；

被0-3个R^11b取代的C₃-C₆环烷基；和

Z是H；

被1-3个R¹²取代的C₁-C₈烷基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链烯基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链炔基；

被0-3个R^12a取代的C₁-C₈烷基；

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链烯基；

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链炔基；

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或

R¹²，在各种情况下，均独立选自：

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或

R^14a是H、苯基、苄基或C₁-C₄烷基；

条件是：当R¹³是H时，

那么Z是H；

被1-3个R¹²取代的C₄-C₈烷基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链烯基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链炔基；

被0-3个R^12a取代的C₁-C₈烷基；

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链烯基；或

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链炔基；以及

在本发明的更优选的实施方案中，Q是NH₂。

在最优选的实施方案中，R³、R^3a、R⁵和R^5a中的碳原子总数等于7或7以上。

需清楚的是，本发明的任何及所有实施方案都可与任何其它实施方案结合，用以说明另外的本发明更优选的实施方案。

在第二实施方案中，本发明提供药用组合物，其包含式(I)化合物及药学上可接受的载体。

在第三实施方案中，本发明提供治疗与β-淀粉状蛋白产生有关的神经疾病的方法，该方法包括给予需要此种治疗的宿主治疗有效量的式(I)化合物。

在优选的实施方案中，与β-淀粉状蛋白产生有关的神经疾病是Alzheimer氏病。

在第四实施方案中，本发明提供抑制γ-分泌酶活性来治疗与抑制γ-分泌酶活性有关的生理疾病的方法，该方法包括给予需要此种抑制的宿主治疗有效量的可抑制γ-分泌酶活性的式(I)化合物。

因此，本发明提供抑制γ-分泌酶活性的方法，该方法包括给予需要此种抑制的宿主治疗有效量的可抑制γ-分泌酶活性的式(I)化合物。

在优选的实施方案中，与抑制γ-分泌酶活性有关的生理疾病是Alzheimer氏病。

在第五实施方案中，本发明提供用于治疗的式(I)化合物。

在优选的实施方案中，本发明提供用于治疗Alzheimer氏病的式(I)化合物。

在第六实施方案中，本发明提供式(I)化合物在制备用于治疗Alzheimer氏病的药物中的用途。

定义

本发明所用术语“Aβ”指本领域中用Aβ、β-淀粉样肽表示，有时表示为β/A4的蛋白质。Aβ是在淀粉样蛋白斑中、在脑脊膜和实质小动脉、小动脉、毛细血管壁上、有时在小静脉上发现的约39-43个氨基酸的约4.2千道尔顿(kD)的蛋白质。美国专利No 4,666,829中公开其分离及其开始的28个氨基酸的序列数据。该43个氨基酸序列为：

1

Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr

11

Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe

21

Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala

31

Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val

41

Ile Ala Thr

本发明所用术语“APP”指作为β淀粉样前体蛋白的本领域中已知的蛋白质。该蛋白质是Aβ的前体，并贯穿于“分泌酶”酶的活性中，其被加工成Aβ。本领域中所知的不同分泌酶，产生Aβ的N-末端的称为β分泌酶，可在Aβ中16/17肽键周围断裂的称为α分泌酶，本文所用的可在38、39、40、42和43位末产生C-末端Aβ片段或者产生接着能截断为以上多肽的C-末端伸展前体的称为“γ分泌酶”。

本发明化合物可具有不对称中心。可将含有一个不对称取代原子的本发明化合物分离成光学纯或外消旋形式。本领域熟知如何制备光学活性形式，如通过拆分外消旋形式或者用光学活性原料合成。本发明说明的化合物中还可存在多种烯键、C＝N双键等的几何异构体，所有这些稳定的异构体都包括在本发明之内。可描述本发明化合物的顺和反式几何异构体，并可作为异构体混合物或者单一的异构体形式分离。除非对具体的立体化学或异构体形式进行特别说明，本发明包括该结构的所有手性、非对映体、消旋体形式以及所有的几何异构体形式。

本发明所用术语“取代的”指指定原子上的任何一或多个氢被可选的指定基团取代，条件是不超出所指定的原子的正常原子价，以及取代得到的是稳定的化合物。当取代基是酮基(即＝O)时，那么原子上的2个氢可被取代。

当化合物任何部分或结构式中出现一次以上的任何变量(如R^5b)时，各种情况下的定义均不同于各种其它情况下的定义。因此，例如，如果基团被0-2个R^5b取代，那么该基团可任选被多至2个R^5b取代，各种情况下的R^5b独立选自R^5b的定义。还允许取代基和/或变量组合，条件是只有该组合可得到稳定的化合物。

当取代基的键与连接环上2个原子的键交叉时，那么该取代基可与环上任何原子结合。当未表明所列的取代基是通过某原子使该取代基与所给化学式化合物的其余部分结合时，那么该取代基可通过该取代基上的任何原子结合。还允许取代基和/或变量的组合，条件是只有该组合可得到稳定的化合物。

本发明所用术语“烷基”或“亚烷基”指包括具有特定碳原子数的支和直链饱和脂族烃基；如“C₁-C₆烷基”指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。除另有说明，优选的“烷基”是“C₁-C₄烷基”。另外，除另有说明，“丙基”指正丙基或异丙基，“丁基”指正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

本发明所用术语“链烯基”或“亚链烯基”指包括直或支链构型、并具有一或多个可在该链的任何稳定点中出现的不饱和碳-碳键的烃链。“C₂-C₆链烯基”的实例包括，但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基和己烯基等。

本发明所用术语“链炔基”或“亚链炔基”指包括直或支链构型并具有一或多个可在该链的任何稳定点中出现的碳-碳三键的烃链，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。

“烷氧基”代表通过氧桥相连并具有指定碳原子数的以上定义的烷基。烷氧基的实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。优选的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷氧基”代表通过硫桥相连并具有指定碳原子数的以上定义的烷基。

本发明所用术语“卤代”或“卤素”指氟代、氯代、溴代和碘代。除另有说明，优选的卤代是氟代和氯代。所用的“相反离子”代表小的、带负电荷基团，如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根、硫酸根等。

“卤代烷基”指包括具有特定碳原子数并被1或多个卤素取代的支和直链饱和脂族烃基(如-C_vF_w，其中v＝1-3，w＝1-(2v+1))。卤代烷基的实例包括，但不限于，三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。“卤代烷氧基”指通过氧桥相连并具有指定碳原子数的以上定义的卤代烷基；如三氟甲氧基、五氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基等。“卤代硫代烷氧基”指通过硫桥相连并具有指定碳原子数的以上定义的卤代烷基。

“环烷基”指包括具有特定碳原子数的饱和环基；如“C₃-C₆环烷基”指如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

本发明所用“碳环”指任何稳定的3-7元单环或双环或7-13元双环或三环，其中任何环均可以是饱和、部分不饱和或芳族基。这些碳环的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(萘烷)、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、2，3-二氢化茚基、金刚烷基或四氢萘基(1，2，3，4-四氢化萘)。优选的“碳环”是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

本发明所用术语“杂环”指稳定的5-7元单环或双环或7-14元双环杂环，它们是饱和、部分不饱和或不饱和(芳族)的，并由碳原子和1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子组成，并包括其中任何以上定义的杂环与苯环稠合而成的任何双环。氮和硫杂原子可任选被氧化。该杂环可在任何杂原子或碳原子上与其侧基相连，而得到稳定结构。如果得到的化合物稳定，本文说明的杂环可取代在碳或氮原子上。如果特别说明，杂环上的氮可任选被季铵化。优选当杂环中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。优选杂环中S和O原子的总数不超过1。

杂环实例包括，但不限于，1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(thiofuranyl)、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、肉啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、二氮萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、_啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、1，2，5-***基、1，3，4-***基、呫吨基。优选的5-10元杂环包括，但不限于吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、苯并***基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、喹啉基和异喹啉基。优选的5-6元杂环包括，但不限于，吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基；更优选的5-6元杂环包括，但不限于，吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基和四唑基。还包括含有如以上杂环的稠合环和螺环化合物。

本发明所用术语“芳基”、“C₆-C₁₀芳基”或芳族残基是指含有特定碳原子数的芳族部分；例如苯基、吡啶基或萘基。优选的“芳基”是苯基。除另有说明，“芳基”可以是非取代或者被0-3个选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、氨基、羟基、Cl、F、Br、I、CF₃、SCH₃、S(O)CH₃、SO₂CH₃、-N(CH₃)₂、-N(CH₃)H、CN、NO₂、OCF₃、C(＝O)CH₃、CO₂H、CO₂CH₃或C₁-C₄卤代烷基的取代基取代。

本发明所用术语“其它的内酰胺碳”是指式(I)的内酰胺环B中任选的碳原子数。式(I”)：

代表式(I)的内酰胺环B。其它的内酰胺碳是除该式主链中的第2和第3位碳以外内酰胺环B中的碳。该其它的内酰胺碳可任选被选自氧、氮和硫的杂原子代替。内酰胺环B含有1、2、3、4、5、6或7个任选的碳，其中一任选的碳可任选被杂原子代替，这样使内酰胺环B的总原子数(包括主链中的第1、第2和第3位原子)不超过10。优选内酰胺环B的总原子数为6、7或8；更优选内酰胺环B的总原子数为7。还应清楚内酰胺环B可任选为不饱和或部分不饱和(如环上的两个相邻原子形成双键)，其中内酰胺环B的主链可含有1、2或3个双键。内酰胺环B的实例包括：

但并不限制本发明。内酰胺环B的优选实例是B1、B2、B5、B6、B8、B9、B13和B16；内酰胺环B的更优选实例是B1、B6、B8、B9和B13。内酰胺B上取代基R¹⁰或R¹¹的优选实例是甲基、乙基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、(4-氟苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基、(4-三氟甲基苯基)甲基以及2-、3-和4-吡啶基。内酰胺B上R¹³的优选实例是F、Cl、OH、甲基、乙基、甲氧基和三氟甲基。

此处说明的化合物可具有不对称中心。式(I)化合物的一个对映体比其相对的对映体呈现出更高的生物活性。例如，式(I”)内酰胺环B的碳3可存在S或R构型。因此，式(I”)中碳3上的R或S构型也被认为是本发明的一部分。这些构型的实例包括：

和

但并不限定于环B的该实例。当需要时，可通过本领域已知的方法分离该外消旋物质。另外，与R³和R⁵连接的碳原子可以是手性碳，其比其相对的对映体呈现出更高的生物活性。例如，当R³和R⁵不是H时，这两个中心的构型为(2R，3R)、(2R，3S)、(2S，3R)或(2S，3S)。所有这些构型都是本发明的一部分；然而，优选(2R，3S)和(2S，3R)，更优选(2R，3S)。

此处所用词组“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围之内，适用于与人和动物的组织接触而无过量毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症、具有相应的合理利益/风险比的化合物、原料、组合物和/或剂型。

此处所用“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中该母体化合物可通过制成其酸或碱的盐来修饰。药学上可接受的盐的实例包括，但不限于，碱性残基(如胺)的无机酸或有机酸盐；酸性残基(如羧酸)的碱或有机碱盐；等等。药学上可接受的盐包括该母体化合物的常规非毒性盐或季铵盐，如由非毒性无机或有机酸形成的盐。例如，这些常规非毒性盐包括那些源于无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐；以及由有机酸，如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等制备的盐。

可通过常用的化学方法，用含有碱性或酸性部分的该母体化合物合成本发明的药学上可接受的盐。一般地，可在水或有机溶剂中、或在这两种溶剂的混合液中(一般优选非水溶性介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈)，通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适当碱或酸反应制备这些盐。适当盐的目录可见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第十七版，Mack PublishingCompany，Easton，PA，1985，1418页，其公开内容结合到本发明中作为参考。

“前药”意欲包括任何共价键结合的载体，当给予哺乳动物受治疗者这些前药时，该载体可在体内释放式(I)的活性母体药物。可按照常规处理或体内裂解为该母体化合物的修饰方式，通过修饰该化合物中存在的官能团制备式(I)化合物的前药。前药包括其中羟基、氨基或巯基与任何基团结合的式(I)化合物，该任何基团是那些当给予哺乳动物受治疗者该前药或式(I)化合物时，可分别断裂形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基的基团。前药实例包括，但不限于，式(I)化合物中醇和胺官能团的乙酸、甲酸和苯甲酸的衍生物等。

“稳定化合物”和“稳定结构”是指能够足以稳定地从反应混合物中分离出有用纯度、并能形成有效治疗剂的化合物。

合成

本发明化合物可通过有机合成领域技术人员熟悉的多种方法制备。可采用以下说明的方法结合合成有机化学领域已知的合成方法，合成本发明化合物，或者根据本领域技术人员已知的方法对合成方法进行改进。优选的方法包括，但不限于以下说明的方法。本发明引用的所有参考文献均全文结合到本发明中作为参考。

可用这部分说明的反应和技术制备本发明的新化合物。这些反应在适于所用试剂和原料的溶剂中进行，并且这些反应适于所进行的转化。还需清楚的是，在以下说明的合成方法说明中，所有建议的反应条件，包括溶剂、反应压力、反应温度、实验时间和处理方法的选择，都选择该反应的标准条件，其应易于被本领域技术人员认知。有机合成领域技术人员了解：该分子中不同部分存在的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。对本领域技术人员来讲，对于与该反应条件相容的取代基的这些限定是显而易见的，否则必须采用其它方法。

琥珀酰氨基内酰胺的合成方法在本领域是已知的，其在许多参考文献中公开，包括PCT公布号WO 96/29313，结合到本发明中作为参考。

可通过许多已知的方法制备二取代的琥珀酸酯衍生物。方案1中说明Evans(D.A.Evans等，Org.Synth.86，83页(1990))的方法，其中用酰化剂(如酰氯)将噁唑烷酮酰化，得到结构1。烷基化形成2，接着断裂该手性辅助基团，然后将羧酸3的双阴离子烷基化，生成多种二取代的琥珀酸酯，再采用本领域技术人员熟悉的方法，经分离并结合成式(I)的结构。其它实例见P.Becket，M.J.Crimmin，M.H.Davis，Z.Spavold，Synlett，(1993)，137-138，结合到本发明中作为参考。

方案1

非对映体纯的琥珀酸酯衍生物可采用以下说明的化学方法合成，选自P.Becket，M.J.Crimmin，M.H.Davis，Z.Spavold，Synlett，(1993)，137-138，结合到本发明中作为参考。该参考文献提供以下合成法，以获得方案2的化合物9。方案2的化合物11可用作中间体，其可通过在标准条件下，采用DCC和DMAP的CH₂Cl₂溶液，通过将9的烯丙基氢化，然后进行9-芴甲醇偶合制备。叔丁基酯的脱保护可通过用50％三氟乙酸处理完成。

方案2

可按方案4中说明的方法，制备各种式(I)化合物。α-氨基-ε-己内酰胺的被保护的α-胺3，可通过文献中熟知的形成氨基保护基的方法制备，见Theodora W.Greene’s book“Protective Groups inOrganic Synthesis”中说明，例如在适当溶剂(如DMSO)中采用二碳酸二叔丁基酯的N-Boc。可根据S.A.Ahmed等，FEBS Letters，(1984)，174卷，76-79页(方案3)中的方法，将硫原子引入环中，得到L-α-氨基-β-硫代-ε-己内酰胺。以此类推，本领域技术熟练人员可将该方法扩展到含有β-氨基和氧的环中。还可通过本领域技术人员熟悉的方法，将含硫的分子氧化成亚砜和砜。

方案3

可通过在溶剂(如THF)中，有或无共溶剂(如DMPU或HMPA)下，用碱(如LDA、双(三甲基甲硅烷基)氨化锂或氢化钠)产生阴离子，再使其与含有离去基团(X”)(如溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)的各种基团反应，将化合物13的内酰胺氮烷基化。烷基化剂，如α-溴代酰胺、酮和酸，可通过许多文献方法制备，包括通过重氮化使氨基酸卤化，或者可由市售提供。其它适当的烷基化剂，如烷基、烯丙基和苄基卤化物，可由多种前体形成，如卤化物的游离基加成物或醇的活化物，并可由本领域技术人员熟悉的其它化学法形成。这些类型反应的讨论，可见Carey，F.A.和Sundberg，R.J.，AdvancedOrganic Chemistry，Part A，New Yock：Plenum Press，1990，304-305、342-347、695-698页。

可用文献中熟知的任何方法，如TFA的二氯甲烷溶液，除去N-Boc保护基，得到化合物15。通过文献中形成酰胺键说明的方法，如用碱(如NMM)采用TBTU的DMF溶液，可将胺15结合至适当取代的羧酸或酰氯，得到加工的化合物16。采用标准碱(如LDA、NaH或NaHMDS)将该酰胺去质子化，然后在适当溶剂中，加入带有适当离去基团(如卤化物、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)的烷基化剂，将化合物16烷基化得到带有R⁶取代基的化合物17。然后用TFA的二氯甲烷溶液处理，除去叔丁基酯，得到羧酸17。

方案4

最终化合物18可通过将活化的羧酸17用适当取代的胺处理制备。例如，将该羧酸用HATU(O-(7-氮杂苯并***-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)或PyBOP(苯并***-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐)或其它本领域技术人员熟悉的偶合剂活化，使其与氨缩合，形成伯酰胺。类似地，该活化酸与盐酸羟胺缩合得到异羟肟酸，或者与伯或仲胺反应形成取代的胺衍生物。将酸用PyBrOP(溴-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐)活化，然后加入醇和4-二甲氨基吡啶，可直接形成酯。对于另外的酰化反应，可见Carey，F.A.和Sundberg，R.J.，Advanced Organic Chemistry，Part A，New York：Plenum Press，1990，475-479页。

式(I)化合物合成中其它中间体的制备见方案5中说明。固相合成的适当树脂，如与聚苯乙烯颗粒结合的Fmoc(芴甲基羰基)-保护的羟胺可从Novabiochem，Inc购买。在标准条件下，用20％哌啶的DMF液将Fmoc脱保护，生成与三苯甲基连接的羟胺树脂。在适当溶剂(如DMF或N-甲基吡咯烷酮)中，芴甲基保护的琥珀酸衍生物(如20)与偶合剂(如HATU)偶合，可生成与载体结合的异羟肟酸酯21。可采用20％哌啶的DMF液，将芴甲基酯除去，生成游离羧酸，在DMF或NMP中，使用PyBOP(苯并***-1-基-氧基-三-吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐)和适当的碱(如DIEA)，可将该酸与胺，如己内酰胺22(可用方案4中说明的化学法得到)偶合。然后采用典型的Suzuki偶合条件，即在适当的溶剂(如THF或DME)及过量硼酸中，用催化剂，如钯络合物(如四(三苯膦)-钯)，用2M碳酸钠水溶液作为碱，可将与载体结合的中间体23加工成24类型的二芳基结构。用稀(5％)三氟乙酸的二氯甲烷溶液，将最终化合物从载体中释放出来，再经一般层析技术纯化。

方案5

本发明的式(I)化合物还可采用本领域熟悉的酰胺键合成方法，用氨基内酰胺(27)和琥珀酸衍生物(11)制备，所述方法包括肽合成中常用的方法，如HATU、TBTU、BOP、pyBOP、EDC、CDI、DCC、羟基琥珀酰亚胺、混合酸酐以及苯基酯介导的偶合，见方案6中(Ia)合成的说明，其为(I)的特别实施方案。

方案6

本领域技术人员清楚，根据终产物结构不同，可按要求将保护基或前体官能团转化为所要求的基团。合成中所用的保护基及其用法见Green和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，(Wiley 1991)中说明。在方案6a中还进一步说明，其中可将该琥珀酸半酯(9)(Becket等，Synlett 1993，137-138)结合至氨基苯并二氮杂_(30)(Sherrill和Sugg，J.Org.Chem.1995， 60，730-734；Bock等，J.Med.Chem.1993， 36，4276-4292)，得到酯(Ib)，然后将该酯基团转化为伯酰胺(Ic)。

方案6a

合成内酰胺包括氨基苯并二氮杂_的方法，在本领域是熟知的，其在许多参考文献中公开，包括PCT公布号WO 98/28268，结合到本发明中作为参考。另外，在以下方案7、8、9和10中说明本发明范围内环B内酰胺的合成实例。

方案7

步骤1：72的制备

按下列文献方法制备：Stanetty，P.；Koller，H.；Mihovilovic，M.J.Org.Chem.，1992，57，6833-6837；Muchowski，J.M.；Venuti，M.D.J.Org.Chem.，1980，57，4798-4801。

在氮气下，在干冰/丙酮浴中，将搅拌的71(13.0g，67.3mmol)的***(100mL)混合液冷却至-50℃以下。滴加叔丁基锂的己烷溶液(2.5M，90mL)。移去冷却浴，将反应液温热至约-25℃，然后用干冰/乙二醇冷却浴，将温度保持在-20℃至-10℃之间3.25小时。再将反应液冷却至-50℃以下，加入4-吡啶甲醛(8.3mL，87.5mmol)，在约-15℃下，将反应液搅拌1.25小时。用饱和氯化铵溶液猝灭反应物，将混合液搅拌过夜。加入己烷(100mL)。过滤反应液，用水洗涤，真空干燥得到72(15.0g，74％)，为褐色固体：¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.55(s，1H)，8.48(d，2H)，7.50(d，1H)，7.36(d，1H)，7.24(d，2H)，7.23(m，1H)，7.09(t of d，1H)，6.68(d，1H)，5.93(d，1H)，1.38(s，9H)；API MS m/z＝301[C₁₇H₂₀N₂O₃+H]⁺。

步骤2：73的制备

向剧烈搅拌的72(1.21g，4.03mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中加入氧化锰(5.2g，59.8mmol)。5小时后，将反应液通过硅藻土过滤，将该硅藻土用二氯甲烷洗涤。将滤液浓缩成油状物，用己烷研磨。通过移液管除去己烷，真空干燥固体，得到73(1.01g，84％)，为褐色固体：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.25(s，1H)，8.80(d，2H)，8.50(d，1H)，7.48(t，1H)，7.47(d，2H)，7.43(d，1H)，7.00(t，1H)，1.53(s，9H)；API MS m/z＝299[C₁₇H₁₈N₂O₃+H]⁺。

步骤3：74的制备

按文献方法：Nudelman，Ayetlet；Bechor，Y.；Falb，E.；Fischer，B.；Wexler，B.A.；Nudelman，Abraham；Syn.Com.，1998，28(3)，471-474。

剧烈搅拌下，将乙酰氯(57mL，801mmol)加入到冰冷却的甲醇(280mL)中。加入固体73(9.0g，30.2mmol)，将反应液搅拌过夜。真空蒸发甲醇，将残留物溶于水中，用冰浴冷却。用6N NaOH，将pH调节至约9。真空过滤收集得到的黄色沉淀，用水洗涤，在40℃下真空干燥，得到74(5.71g，95％)，为黄色固体：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.77(d，2H)，7.43(d，2H)，7.33(m，2H)，6.74(d，1H)，6.49(t，1H)，6.30(宽s，2H)；CI MS m/z＝199[C₁₂H₁₀N₂O₁+H]⁺。

步骤4：76的制备

将苯并***酸75(13.6g，41.7mmol)和催化量的DMF溶于干燥THF(130mL)中。将反应液用冰/盐浴冷却。用1小时，滴加草酰氯(3.6mL，41.2mmol)。将该反应物再搅拌2.5小时。滴加74(5.5g，27.7mmol)的THF(50mL)溶液，形成粘稠沉淀。加入水和***，分层。将水层用二氯甲烷提取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。得到的油状物经硅胶层析(1∶1乙酸甲酯/二氯甲烷)，得到76(12.2g，86％)，为黄色固体：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ11.62(s，1H)，8.78(d，2H)，8.63(d，1H)，8.08(d，1H)，7.71(宽s，1H)，7.63(t，1H)，7.54(m，1H)，7.44(d，1H)，7.40-7.19(m，11H)，7.17(t，1H)，7.02(宽s，1H)，5.24-5.07(m，2H)；API MS m/z＝507[C₂₈H₂₂N₆O₄+H]⁺。

步骤5：77的制备

基于文献方法：Semple，G.；Ryder，H.；Ohta，M.；Satoh，M.Syn.Comm.，1996，26(4)，721-727。Semple，G.；Ryder，H.；Rooker，D.P.；Batt，A.R.；Kendrick，D.A.；Szelke，M.；Ohta，M.；Satoh，M.；Nishida，A.；Akuzawa，S.；Miyata，K.J.Med.Chem.，1997，40，331-341。

向搅拌的冰冷的甲醇(40mL)中，加入76(4.0g，7.9mmol)和氢氧化铵(20mL)。将反应物搅拌2.5小时，形成粘稠沉淀。将反应混合液慢慢加入到冷乙酸(40mL)中，室温下搅拌过夜。蒸发反应混合液，加入水。用浓氢氧化铵将溶液调节至pH 9，搅拌0.5小时。真空过滤收集得到的褐色沉淀，真空干燥。将该固体在乙酸乙酯(20mL)中搅拌，加热回流1小时。将混合液在冰中冷却，过滤。将产物用冷乙酸乙酯洗涤，真空干燥得到77(2.2g，72％)，为白色固体：¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ10.94(s，1H)，8.68(d，2H)，8.51(d，1H)，7.57(t，1H)，7.43-7.25(m，10H)，5.10(d，2H)；CI MS m/z＝387[C₂₂H₁₈N₄O₃+H]⁺。

步骤6：78的制备

基于文献方法：Semple，G.；Ryder，H.；Ohta，M.；Satoh，M.Sym.Comm.，1996，26(4)，721-727。Semple，G.；Ryder，H.；Rooker，D.P.；Batt，A.R.；Kendrick，D.A.；Szelke，M.；Ohta，M.；Satoh，M.；Nishida，A.；Akuzawa，S.；Miyata，K.J.Med.Chem.，1997，40，331-341。

在氮气下，将搅拌的77(1.0g，2.59mmol)的DMF(10mL)溶液在冰中冷却。加入氢化钠(62mg，2.59mmol)，将反应物搅拌2小时。加入碘甲烷(0.16mL，2.59mmol)，室温下将反应物搅拌2小时。蒸发反应液，加入氯仿和水。分层，将水层用氯仿提取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，倾出上清液，蒸发，真空干燥。粗产物通过硅胶层(1∶1乙酸乙酯/二氯甲烷)，蒸发得到78(934mg，90％)，为褐色固体：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.59(d，2H)，7.62(t，1H)，7.52(d，1H)，7.42-7.25(m，9H)，6.72(d，1H)，5.38-5.30(m，1H)，5.15(s，2H)，3.48(s，3H)；CI MS m/z＝401[C₂₃H₂₀N₄O₃+H]⁺。

方案8

采用方案7中说明的方法，制备3-吡啶基异构体。以下是各个中间体的鉴定数据。

中间体82：

¹H MR(300MHz，DMSO-d₆)：δ8.61(宽s，1H)，8.49(s，1H)，8.42(d，1H)，7.61(d，1H)，7.49(d，1H)，7.40(d，1H)，7.34-7.21(m，2H)，7.40(t，1H)，6.51(宽s，1H)，6.00(s，1H)，1.39(s，9H)。

中间体83：

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ10.11(s，1H)，8.92(s，1H)，8.80(d，1H)，8.48(d，1H)，8.02(d，1H)，7.59(t，1H)，7.52-7.42(m，2H)，7.05(t，1H)，1.54(s，9H)。

中间体84：

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.84(s，1H)，8.73(d，1H)，7.93(d，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.32(t，1H)，6.75(d，1H)，6.60(t，1H)，6.22(宽s，2H)；CI MS m/z＝199[C₁₂H₁₀N₂O₁+H]⁺。

中间体86：

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ11.51(s，1H)，8.81-8.75(m，2H)，8.60(d，1H)，8.07(d，1H)，7.89(d oft，1H)，7.80(宽s，1H)，7.63(t，1H)，7.52(d，2H)，7.42-7.15(m，9H)，6.94(宽s，1H)，5.22-5.02(m，2H)；APIMS m/z＝507[C₂₈H₂₂N₆O₄+H]⁺。

中间体87：

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.69(s，2H)，8.24(宽s，1H)，7.98(d，1H)，8.48(t，1H)，7.42-7.25(m，8H)，7.17(d，1H)，6.60(d，1H)，5.47(d，1H)，5.18(s，2H)；CI MS m/z＝387[C₂₂H₁₈N₄O₃+H]⁺。

中间体88：

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ8.70(d，2H)，8.25(d，1H)，7.62(t，1H)，7.40-7.24(m，9H)，6.68(d，1H)，5.33(d，1H)，5.14(s，2H)，3.46(s，3H)。

方案9

步骤1：2-氨基-3’-甲氧基二苯酮93的制备

按前述文献方法：Walsh，D.A.Synthesis，1980，677-688。

在-78℃、氮气下，向溴代苯甲醚91(1.38mL，10.7mmol)的THF(5mL)溶液中，滴加1.2M叔丁基锂的戊烷溶液(18.2mL，21.9mmol)。搅拌20分钟后，加入氨基苯甲腈92(0.63g，5.3mmol)。将反应物温热至室温，搅拌过夜。将反应液冷却至0℃，用3N HCl猝灭。室温下搅拌30分钟后，将该酸性提取液用EtOAc(3×12mL)洗涤。用6NNaOH，将水层碱化(pH＞10)，用二氯甲烷提取。将有机提取液用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到含有93的粗品混合物。该粗油状物经硅胶层析纯化得到纯品93(0.17g，14％)，为黄色油状物：¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ7.40-7.43(m，1H)，7.27-7.30(m，1H)，7.07-7.17(m，4H)，6.86-6.88(m，1H)，6.49-6.52(m，1H)，3.81(s，3H)；CI MS m/z＝228[C₁₄H₁₃NO₂+H]⁺。

步骤2：95的制备

在0℃、氮气下，向苯并***酸94(16.47g，50.5mmol)的THF(101mL)溶液中，加入草酰氯(4.84mL，55.5mmol)和催化量的DMF(1.0mL)。搅拌1小时后，通过滴液漏斗滴加93(11.47g，50.5mmol)和N-甲基吗啉(12.25mL，111mmol)的THF(51mL)溶液。将反应液温热至室温，搅拌过夜。过滤除去固体。将滤液用MeOH(62mL)稀释，将NH₃气通入至该溶液中15分钟，将反应容器密封，于室温下搅拌2小时。浓缩后，将该粗油状物溶于EtOAc中，用3N NaOH(3×20mL)洗涤。有机提取液经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将所得粗油状物溶于AcOH(121mL)中，加入NH₄OAc(7.17g)。室温搅拌过夜(16小时)后，将反应液浓缩，用水稀释，用50％NaOH碱化。将该碱性水溶液用EtOAc(3×150mL)提取。将合并的有机提取液用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶层析纯化，得到95(6.96g，33％)，为固体：¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.50(t，1H)，7.10-7.40(m，9H)，7.05(d，1H)，6.97(dd，1H)，6.63(d，1H)，5.30(d，1H)，5.20(s，2H)，3.77(s，3H)。

步骤3：96的制备

向95(2.07g，5.4mmol)和K₂CO₃(3.71g，26.8mmol)的DMF(9.7mL)溶液中，加入MeI(0.50mL，8.1mmol)。室温下搅拌1小时后，将反应物倒入水(100mL)中，搅拌过夜。过滤收集固体，用水和***漂洗。在55℃下真空干燥箱中干燥，得到96(1.5g，3.5mmol)，为红色固体：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.58(t，1H)，7.19-7.42(m，9H)，7.07(d，1H)，7.00(dd，1H)，6.69(d，1H)，5.32(d，1H)，5.15(s，2H)，3.83(s，3H)，3.45(s，3H)。

步骤4：97的制备；Cbz脱保护为游离胺

向被保护的胺96(2.13g，4.9mmol)中，加入30％ HBr的AcOH(50mL)液。室温下搅拌1小时。将反应液倒入水(200mL)中，用EtOAc(200mL)洗涤。用50％ NaOH将水层碱化，用EtOAc(2×200mL)提取。浓缩提取液，得到粗品97(1.14g，78％)，为黄色固体：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.58(t，1H)，7.17-7.40(m，5H)，7.12(d，1H)，7.00(dd，1H)，3.83(s，3H)，3.48(s，3H)；CI MS m/z＝296[C₁₇H₁₇N₃O₂+H]⁺。

方案10

步骤1：102的制备

在氮气下，向对甲氧基苯胺(6g，48.7mmol)的二氯甲烷(170mL)的搅拌混合液中，加入DMAP(5.0mg，mmol)和三乙胺(13.9mL，99.7mmol)。加入氯甲酸乙酯(4.85mL，50.7mmol)，将反应物搅拌2.5小时。加入稀磷酸(0.5N)，将混合液搅拌15分钟。将水层用碳酸氢钠中和，然后用二氯甲烷提取。将该二氯甲烷溶液用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。经柱层析纯化(梯度乙酸乙酯/己烷)，得到102(7.2g，75％)，为固体：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ7.27(d，2H)，6.82(d，2H)，6.45(宽s，1H)，4.20(q，2H)，3.77(s，3H)，1.31(t，3H)。

步骤2：103的制备

向搅拌的氢化铝锂(1.8g，47.4mmol)的THF(95mL)混悬液中，加入102(3.0g，15.4mmol)。将反应物加热回流2小时。将反应物冷却，用乙酸乙酯(150mL)猝灭。加入固体硫酸钠，过滤混合物，将该澄清溶液蒸发，干燥得到103(2.1g，100％)；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ6.79(d，2H)，6.56(d，2H)，3.74(s，3H)，2.78(s，3H)。

步骤3：105的制备

基于以下参考文献：Sugasawa，T.，Toyoda，T.；Adachi，M.；Sasakura，K.J.Chem.Soc.，1978，100，4842-4852。Houpis，I.N.；Moline，A.；Douglas，A.W.；Xavier，L.；Lynch，J.；Volante，R.P.；Reider，P.J.；Tet.Lett.，1994，35，6811-6814。Adachi，M.；Sasukura，K.；Sugasawa，T.Chem.Pharm.Bull.，1985，33，1826-1835。Sugasawa，T.；Adachi，M.；Sasakura，K.；Kitagawa，A.J.Org.Chem.，1979，44，578-586。

在0℃下，向搅拌的三氯化硼(1M的CH₂Cl₂液，29.9mL)溶液中加入甲苯(15mL)。用0.5小时，滴加103(3.42g，24.9mmol)的甲苯(40mL)溶液。在0℃下，将反应物搅拌20分钟，然后加热回流1小时。加入氨基苯甲腈(25.7g，249mmol)，将反应液加热回流6.5小时。加入2NHCl(1.5mL)，在80℃下，将反应物加热0.5小时。加入水，将反应物用固体碳酸钠中和，用二氯甲烷提取。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。经柱层析纯化，得到105(1.3g，33％)，为黄色固体：¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ9.98(宽s，1H)，7.61(d，2H)，7.55-7.4(m，3H)，7.1(d of d，1H)，7.02(d，1H)，6.72(d，1H)，3.64(s，3H)，2.93(d，3H)。

步骤4：107的制备

基于以下参考文献：Semple，G.；Ryder，H.；Ohta，M.；Satoh，M.Syn.Comm.，1996，26(4)，721-727。Semple，G.；Ryder，H.；Rooker，D.P.；Batt，A.R.；Kendrick，D.A.；Szelke，M.；Ohta，M.；Satoh，M.；Nishida，A.；Akuzawa，S.；Miyata，K.J.Med.Chem.，1997，40，331-341。

在0℃下，向苯并***酸106的THF(3mL)的搅拌溶液中，加入草酰氯(0.95mL，1.1mmol)和催化量的DMF，将反应物搅拌1小时。滴加105(240mg，1mmol)和N-甲基吗啉(0.24mL，2.2mmol)的THF(1.5mL)溶液。室温下，将反应液搅拌过夜。将该溶液过滤，浓缩。加入MeOH(3mL)，向反应液中通入氨气25分钟。室温下，将反应物搅拌1.5小时，然后真空蒸发，用乙酸乙酯稀释。将该溶液用1NNaOH洗涤。将水层用乙酸乙酯提取，将合并的有机提取液经硫酸镁干燥，浓缩。将残留物溶于AcOH(2.4mL)中，加入NH₄OAc(140mg)，将反应物搅拌16小时。将反应液真空浓缩，用1N NaOH稀释，用EtOAc提取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残留物经硅胶层析(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到107(98mg，45％)，为黄色固体：¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.63(d，2H)，7.45(t，1H)，7.34-7.23(m，8H)，7.13(d，1H)，6.79(s，1H)，6.67(d，1H)，5.34(d，1H)，5.14(q，2H)，3.73(s，3H)，3.40(s，3H)。API MS m/z＝430[C₂₅H₂₃N₃O₄+H]⁺；mp 71-73℃；IR(薄膜法)3410，1724，1678，1498，1289，1231，1039，699cm^-1。

实施例

实施例中使用的化学缩写定义如下：“DMPU”指1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，“TBTU”指O-(1H-苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐，“BOP”指苯并***-1-基氧基三-(二甲氨基)-鏻六氟磷酸盐，“HATU”指O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，本文所用缩写“HPLC”指高效液相色谱。反相HPLC采用Vydac C-18柱，梯度洗脱进行，梯度洗脱剂为10％-100％缓冲液B的缓冲液A溶液(缓冲液A：含有0.1％三氟乙酸的水，缓冲液B：含有0.1％三氟乙酸的1 0％水、90％乙腈)。另外，反相HPLC还可采用Vydac C-18柱，用10％-90％乙腈的水溶液梯度洗脱进行。

实施例1

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-

基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

步骤1

在N₂、0℃下，向叔丁基琥珀酸酯(9)(1.0eq)的DMF(0.25M)溶液中加入HATU(1.1eq)，然后加入Hunig氏碱(4.0eq)。在0℃下，将该混合液搅拌10分钟。向该溶液中加入1，3-二氢-1-甲基-3-氨基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-2-酮(30)的DMF(0.8M)(1.0eq)溶液。室温下，将反应混合液搅拌过夜，然后转移至装有水的分液漏斗中。加入30％正己烷的乙酸乙酯液，得到澄清的有机层。将该水溶液用30％正己烷的乙酸乙酯液提取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经快速级硅胶层析纯化，用20-30％乙酸乙酯的正己烷液洗脱；优选用30％乙酸乙酯的正己烷液。分出化合物1’，为无定形白色固体(85％)。Rf＝0.25(7∶3正己烷∶乙酸乙酯)。

¹H-NMR：(CDCl₃)：δ7.61-7.21(m，10H)；5.77-5.73(m，1H)；5.57-5.54(d，1H)；5.20-4.97(m，2H)；3.47(s，3H)；2.63-2.33(m，4H)；1.80-1.76(m，2H)；1.47-1.46(d，9H)；1.43-1.11(m，1H)；1.01-0.86(m，6H)。MS：C₃₁H₃₉N₃O₄(M+H)518.3(M+Na)540.3。

步骤2

室温下，将(1’)在50％ TFA的二氯甲烷液中的溶液(0.15M)搅拌过夜。将该溶液真空浓缩，用甲苯洗涤并真空浓缩4次，得到化合物(1”)，为无定形固体(95％)。Rf＝0.64(9.5∶0.5二氯甲烷∶甲醇)。MS：C₂₇H₃₁N₃O₄(M+H)462。

步骤3

在N₂、0℃下，向(1”)(1.0eq)的DMF(0.25M)溶液中加入HATU(1.1eq)，然后加入Hunig氏碱(4.0eq)。在0℃下，将该混合液搅拌10分钟，然后向该溶液中通入无水氨2分钟。室温下，将反应混合液搅拌过夜，然后转移至装有水的分液漏斗中，用30％正己烷的乙酸乙酯液稀释。将该水溶液用30％正己烷的乙酸乙酯液提取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经快速级硅胶层析，用4％甲醇的二氯甲烷液洗脱。分出标题化合物，实施例1，为无定形白色固体(87％)。Rf＝0.43(9∶1二氯甲烷∶甲醇)。

¹H-NMR：(CDCl₃)：δ7.63-7.22(m，10H)；6.25-6.13(d，1H)；5.88-5.73(m，1H)；5.53-5.51(dd，1H)；5.44-5.41(d，1H)；5.22-5.04(m，2H)；3.47-3.46(d，3H)；2.74-2.31(m，4H)；1.81-1.61(m，2H)；1.34-1.22(m，1H)；0.99-0.87(m，6H)。

MS：C₂₇H₃₂N₄O₃(M+H)461。

实施例2

基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-N4-[3，5-二氟苄基]-丁二酰胺

按实施例1制备的类似方法，在步骤3中用3，5-二氟苄胺代替氨，制备标题化合物。MS(M+H)⁺＝587。

实施例3(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-

基]-2-(2-甲基丙基)-3-丙基-丁二酰胺

按实施例1制备的类似方法，在步骤1中用琥珀酸酯(10)(方案2)代替琥珀酸酯(9)，并采用本领域技术人员熟知的试剂，制备标题化合物。MS(M+H)⁺＝463.0。

实施例4a

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二

氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按实施例1制备的类似方法，在步骤1中用1，3-二氢-1-甲基-3-氨基-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-2-酮代替(30)，制备标题化合物的苯并二氮杂_非对映体的混合物。用反相色谱(C-18柱，恒溶剂洗脱，组成65％ 90∶10水∶乙腈和35％10∶90水∶乙腈)分离异构体。用实施例12a中说明的H-NMR方法鉴定，先洗脱的异构体为(S)-苯并二氮杂_构型。采用Sherrill和Sugg(J.Org.Chem.1995，60，730-734)方法，制备所要求的氨基苯并二氮杂_。MS(M+H)⁺＝479.4；(M+Na)⁺＝501.4。

实施例4b

(2R，3S)N1-[(3R)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(2-氟苯基)-2H-1，4-苯并二

氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按实施例4a的方法，分离出后洗脱的异构体，用实施例12b中说明的H-NMR方法鉴定为(R)-苯并二氮杂_构型。MS(M+H)⁺＝479.4；(M+Na)⁺＝501.4。

实施例5

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_

-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按实施例1制备的类似方法，在步骤1中用(S)异构体的苯并二氮杂_酮(30)代替外消旋的苯并二氮杂_酮(30)，并将步骤1中Hunig氏碱的量降低为2.2eq，制备标题化合物。

步骤1产物的¹H-NMR：(CDCl₃)：δ7.61-7.21(m，10H)；5.77-5.73(m，1H)；5.57-5.54(d，1H)；5.20-5.00(m，2H)；3.46(s，3H)；2.63-2.33(m，4H)；1.80-1.76(m，2H)；1.46(s，9H)；1.43-1.11(m，1H)；0.97-0.95(d，3H)；0.88-0.85(d，3H)。

步骤3产物的¹H-NMR：(CDCl₃)：δ7.65-7.00(m，10H)；6.10-6.00(s，1H)；5.85-5.65(m，1H)；5.54-5.52(d，1H)；5.40-5.30(s，1H)；5.23-5.00(m，2H)；3.47(s，3H)；2.80-2.20(m，4H)；1.85-1.60(m，2H)；1.40-1.20(m，1H)；0.98-0.95(d，3H)；0.90-0.87(d，3H)。MS(M+H)⁺＝461.3；(M+H)⁺＝483.3。

实施例6

(2R，3S)N1-[(3R)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

用实施例5的方法，但在步骤1中用(R)异构体的苯并二氮杂_酮(30)代替(R)异构体的苯并二氮杂_酮(30)，制备标题化合物。或者，用Chiralpack AD柱分离(R)-和(S)-苯并二氮杂_非对映异构体，用含有0.1％二乙胺的1∶1正己烷/异丙醇洗脱。在这些条件下，先洗脱出的是实施例6化合物[(R)-苯并二氮杂_非对映异构体]。

¹H-NMR：(CDCl₃)：δ7.65-7.00(m，10H)；6.10-6.00(s，1H)；5.85-5.65(m，1H)；5.54-5.52(d，1H)；5.40-5.30(s，1H)；5.23-5.00(m，2H)；3.47(s，3H)；2.80-2.20(m，4H)；1.85-1.60(m，2H)；1.40-1.20(m，1H)；0.99-0.95(表观t，6H)。MS(M+H)⁺＝461.3；(M+Na)⁺＝483.3。

实施例7

_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-丙基-丁二酰胺

在室温下，通过将实施例6产物溶于甲醇(0.25M)中，加入等重量的Pearlman氏催化剂[Pd(OH)₂/C(20％(重量)，水％≤50)]和30eq的1，4-环己二烯进行氢化。将该溶液加热回流1小时，然后冷却至室温。除去挥发性溶剂，经快速层析纯化，用4％甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到标题化合物。MS(M+H)⁺＝463.3；(M+Na)⁺＝485.3。

实施例8

-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-丙基-丁二酰胺

按实施例7的方法，采用实施例5的产物作为原料，制备标题化合物。MS(M+H)⁺＝463.3；(M+Na)⁺＝485.3。

实施例9a

-3-基]-2-甲基-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例5制备的类似方法，但在步骤1中，用适当的琥珀酸酯[根据Becket等(Synlett，1993，137-138页)方案1的方法制备]代替(9)，与(S)-异构体的苯并二氮杂_酮-(30)，制备标题化合物。MS(M+H)⁺＝419.1；(M+Na)⁺＝441.1。

实施例10

(2R)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-

2-甲基-丁二酰胺

按照实施例1制备的类似方法，但在步骤1中，用适当的琥珀酸酯[根据Becket等(Synlett，1993，137-138页)的方法和方案1中所示制备]代替酯(9)，制备标题化合物。MS(M+H)⁺＝379.0。

实施例11

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-

甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例1制备的类似方法，但在步骤1中，用1，3-二氢-3-氨基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-2-酮代替(30)，制备标题化合物。MS(M+H)⁺＝447.2。

实施例12

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-7-氯-2H-1，4-苯并二氮杂

_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例1制备的类似方法，但在步骤1中，用1，3-二氢-1-甲基-3-氨基-5-苯基-7-氯-2H-1，4-苯并二氮杂_-2-酮代替(30)，制备标题化合物。MS(M+H)⁺＝495.0。

实施例12a

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-7-氯-2H-1，4-苯并二

氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

用Chiralpack AD柱，用1∶1正己烷/异丙醇洗脱，将实施例12产物分离为(S)-和(R)-苯并二氮杂_非对映异构体。将该非对映异构体按洗脱次序分离(在这些条件下，后洗脱出的是(S)-非对映异构体)，以H-NMR光谱中异丁基信号与实施例5和6产物的洗脱次序以及H-NMR光谱一致。在CDCl₃中，(S)-非对映异构体在1ppm以上呈现两个双重峰(共6H)，(R)-非对映异构体在1ppm以上呈现一个表观三重峰(6H)。MS(M+H)⁺＝495.2；(M+Na)⁺＝517.1。

实施例12b

(2R，3S)N1-[(3R)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-7-氯-2H-1，4-苯并二

氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按实施例12a说明，用Chiralpack AD柱，用1∶1正己烷/异丙醇洗脱，将实施例12产物分离为(S)-和(R)-苯并二氮杂_非对映异构体，在这些条件下，先洗脱出的是(R)-非对映异构体。在CDCl₃中，(R)-非对映异构体的异丁基信号在1ppm以上为表观三重峰(6H)。MS(M+H)⁺＝495.2；(M+Na)⁺＝517.1。

实施例13

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(2-氟苯基)-7-氯-2H-1，4-苯并

二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例1制备的类似方法，但在步骤1中，用1，3-二氢-1-甲基-3-氨基-5-(2-氟苯基)-7-氯-2H-1，4-苯并二氮杂_-2-酮[根据本领域技术人员熟悉的方法制备]代替(30)，制备标题化合物。MS(M+H)⁺＝513.3；(M+Na)⁺＝535.2。

实施例13a

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(2-氟苯基)-7-氯-2H-1，4-

苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例12a和12b制备的类似方法，分离实施例13的该(S)-苯并二氮杂_非对映异构体。MS(M+H)⁺＝513.3；(M+Na)⁺＝535.2。

实施例13b

(2R，3S)N1-[(3R)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(2-氟苯基)-7-氯-2H-1，4-

苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例12a和12b制备的类似方法，分离实施例13的(R)-苯并二氮杂_非对映异构体。MS(M+H)⁺＝513.3；(M+Na)⁺＝535.2。

实施例14

(2S，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-

基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例1制备的类似方法，但在步骤1中，用适当的顺-琥珀酸酯[根据Becket等(Synlett，1993，137-138页)的方法和方案1制备]代替酯(9)，制备标题化合物。MS(M+H)⁺＝461.4；(M+Na)⁺＝483.4。

实施例15

氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-丙基-丁二酰胺

按照实施例7的还原方法，用实施例12a的产物为原料，制备标题化合物。MS(M+H)⁺＝497.2；(M+Na)⁺＝519.1。

实施例16

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(2-氟苯基)-7-氯-2H-1，4-苯

并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-丙基-丁二酰胺

按照实施例7的还原方法，用实施例13a的产物为原料，制备标题化合物。MS(M+H)⁺＝515.3；(M+Na)⁺＝537.2。

实施例17

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂

_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例1制备的类似方法，但在步骤1中，用1，3-二氢-1-甲基-3-氨基-5-(4-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-2-酮[根据本领域技术人员熟悉的方法制备]代替(30)，制备标题化合物。MS(M+H)⁺＝479.3。

实施例17a

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-氟苯基)-2H-1，4-苯并二

氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例12a和12b制备的类似方法，分离实施例13的(S)-苯并二氮杂_非对映异构体。MS(M+H)⁺＝479.3；(M+Na)⁺＝501.2。

实施例17b

(2R，3S)N1-[(3R)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-氟苯基)-2H-1，4-苯并二

氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例12a和12b制备的类似方法，分离实施例13的(R)-苯并二氮杂_非对映异构体。MS(M+H)⁺＝479.3；(M+Na)⁺＝501.2。

实施例18

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(吡啶-2-基)-2H-1，4-苯并二氮杂

_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例1制备的类似方法，但在步骤1中，用1，3-二氢-1-甲基-3-氨基-5-(吡啶-2-基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-2-酮[根据本领域技术人员熟悉的方法制备]代替(30)，制备标题化合物。MS(2M+Na)⁺＝945.6。

实施例19

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(N-吗啉基)-2H-1，4-苯并二氮杂

_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例1制备的类似方法，但在步骤1中，用1，3-二氢-1-甲基-3-氨基-5-(N-吗啉基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-2-酮[根据本领域技术人员熟悉的方法制备]代替(30)，制备标题化合物。Mp 145-151℃；MS(M+H)⁺＝470。

实施例20

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(二甲氨基)-2H-1，4-苯并二氮杂

_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例1制备的类似方法，但在步骤1中，用1，3-二氢-1-甲基-3-氨基-5-(二甲氨基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-2-酮[根据本领域技术人员熟悉的方法制备]代替(30)，制备标题化合物。Mp 230-232℃；MS(M+H)⁺＝428。

实施例21

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(N-甲基-N-苯氨基)-2H-1，4-苯并

二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例1制备的类似方法，但在步骤1中，用1，3-二氢-1-甲基-3-氨基-5-(N-甲基-N-苯氨基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-2-酮[根据本领域技术人员熟悉的方法制备]代替(30)，制备标题化合物。Mp266.6-267.8℃；MS(M+H)⁺＝490。

实施例22

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(N-哌啶基)-2H-1，4-苯并二氮杂

_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例1制备的类似方法，但在步骤1中，用1，3-二氢-1-甲基-3-氨基-5-(N-哌啶基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-2-酮[根据本领域技术人员熟悉的方法制备]代替(30)，制备标题化合物。Mp 231-238℃；MS(M+H)⁺＝468。

实施例23

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(N-高哌啶基)-2H-1，4-苯并二氮

杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例1制备的类似方法，但在步骤1中，用1，3-二氢-1-甲基-3-氨基-5-(N-高哌啶基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-2-酮[根据本领域技术人员熟悉的方法制备]代替(30)，制备标题化合物。Mp 232-237℃；MS(M+H)⁺＝482。

实施例24

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(3-甲氧基苯基)-2H-1，4-苯并二

氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例1制备的类似方法，但在步骤1中，用1，3-二氢-1-甲基-3-氨基-5-(3-甲氧基苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-2-酮[根据本领域技术人员熟悉的方法制备]代替(30)，制备标题化合物。Mp 225-230℃；MS(M+H)⁺＝491。

步骤1：24’的制备：

采用标准HATU偶合条件，用97(1.03g，3.5mmol)制备，得到24’(0.48g，25％)，为无色油状物(非对映体混合物)：¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.63(t，1H)，7.33-7.38(m，2H)，7.24-7.30(m，2H)，7.05(d，1H)，7.00(dd，1H)，5.65-5.8(m，1H)，5.57(d，1H)，4.92-5.20(m，2H)，3.80(s，3H)，3.77(s，3H)，3.48(s，3H)，2.27-2.67(m，3H)，1.75-1.80(m，1H)，1.60-1.63(m，1H)，1.48(s，9H)，1.46(s，9H)，1.22-1.26(m，1H)，0.88-1.00(m，3H)，0.80(d，3H)。

步骤2：24”的制备：

采用标准t-Bu酯脱保护条件，用TFA制备。该酸中间体24”为非对映体混合物：¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ9.75(bs，1H)，7.75-7.85(m，1H)，7.00-7.51(m，7H)，5.70-5.80(m，2H)，5.05-5.15(m，2H)，3.80(s，3H)，3.53，3.50(s，3H)，5.74-2.93(m，1H)，2.25-2.53(m，1H)，1.53-1.80(m，1H)，1.25-1.30(m，1H)，0.93(d，3H)，0.89(d，3H)；API MSm/z＝492[C₂₈H₃₃N₃O₅+H]⁺。

步骤3：实施例24的制备：

采用HATU介导酰胺形成制备。

Mp 225-230℃；¹H-NMR(500MHz，CD₃OD)：δ7.55-7.70(m，2H)，7.27-7.33(m，3H)，7.24(s，1H)，7.0-7.07(m，2H)，5.70-5.77(m，1H)，5.45(d，1H)，4.93-5.10(m，2H)，3.78，3.76(s，3H)，3.48(s，3H)，2.75-2.85(m，1H)，2.27-2.50(m，2H)，1.53-1.71(m，2H)，1.10-1.25(m，1H)，0.80-1.00(m，6H)；IR(KBr)3423，2956，1655，1601，1326cm^-1；API MS m/z＝491[C₂₈H₃₄N₄O₄+H]⁺；C₂₈H₃₄N₄O₄-0.5 H₂O分析计算值：C，67.3；H，7.06；N，11.21。实测值：C，67.52；H，6.85；N，11.21。

实施例25

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(吡啶-4-基)-2H-1，4-苯并二氮杂

_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例1制备的类似方法，采用本领域技术人员熟悉的方法，制备标题化合物。MS(M+H)⁺＝462。

实施例26

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-7-甲氧基-2H-1，4-苯并二

氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例1制备的类似方法，采用本领域技术人员熟悉的试剂，制备标题化合物。Mp 244-255℃；MS(M+H)⁺＝491。

实施例27

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(吡啶-3-基)-2H-1，4-苯并二氮杂

_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例1制备的类似方法，采用本领域技术人员熟悉的试剂，制备标题化合物。Mp 251-253℃；MS(M+H)⁺＝462。

实施例28a

-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(环丙基甲基)-丁二酰胺

按实施例5制备的类似方法。采用Becket等(Synlett，1993，137-138页)的方法，在方案1中，用环丙基甲基碘代替试剂R³-X，制备适当的琥珀酸酯。采用实施例1步骤1的方法，将该琥珀酸半酯，顺式和反式异构体混合物，结合至(S)苯并二氮杂_酮-(30)。经步骤2和3后，采用硅胶层析分离该丁二酰胺异构体混合物，得到实施例28a。MS(M+H)⁺＝475。

实施例28b

(2R，3R)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(环丙基甲基)-丁二酰胺

从实施例28a的步骤3产物中，分离出另一个琥珀酸酯异构体实施例28b。Mp 146-148℃；MS(M+H)⁺＝475。

实施例29

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(3-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂

_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例1制备的类似方法，但在步骤1中，用1，3-二氢-1-甲基-3-氨基-5-(3-氟苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-2-酮[根据本领域技术人员熟悉的方法制备]代替(30)，制备标题化合物。MS(M+H)⁺＝479.3；(M+Na)⁺＝501.3。

实施例29a

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(3-氟苯基)-2H-1，4-苯并二

氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例12a和12b制备的类似方法，分离实施例29的(S)-苯并二氮杂_非对映异构体。MS(M+H)⁺＝479.3。

实施例29b

(2R，3S)N1-[(3R)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(3-氟苯基)-2H-1，4-苯并

二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例12a和12b制备的类似方法，分离实施例29的该(R)-苯并二氮杂_非对映异构体。MS(M+H)⁺＝479.3。

实施例30

-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(3-丁烯-1-基)-丁二酰胺

按实施例5制备的类似方法。采用Becket等(Synlett，1993，137-138页)的方法，在方案1中，用3-丁烯基溴代替R³-X，制备适当的琥珀酸酯。采用步骤1的方法，将该反式琥珀酸半酯结合至(S)异构体的苯并二氮杂_-(30)。经步骤2和3后，分离该标题化合物。MS(M+H)⁺＝475.3；(M+Na)⁺＝497.3。

实施例31

-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(环戊基乙基)-丁二酰胺

按实施例5制备的类似方法。采用Becket等(Synlett，1993，137-138页)的方法，在方案1中，用2-(环戊基)乙基碘代替试剂R³-X，制备适当的琥珀酸酯。采用步骤1的方法，将该反式琥珀酸半酯结合至(S)异构体的苯并二氮杂_(30)。经步骤2和3后，分离该标题化合物。MS(M+H)⁺＝475；(M+Na)⁺＝497.2。

实施例32a

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-三氟甲基苯基)-2H-1，4-

苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(3-丁烯-1-基)-丁二酰胺

按实施例5制备的类似方法。采用实施例30的琥珀酸酯。用步骤1的方法，将该反式琥珀酸半酯结合至(S)-1，3-二氢-1-甲基-3-氨基-5-(4-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-2-酮。通过将对应的苄氧基羰基衍生物HBr脱保护制备所要求的(S)-3-氨基苯并二氮杂_，该对应的苄氧基羰基衍生物是采用手性层析从(R)-异构体中分离出的。用Sherrill和Sugg(J.Org.Chem.1995，60，730-734)的方法，制备外消旋Cbz-氨基苯并二氮杂_。经步骤2和3后，分离该标题化合物。按实施例12a和12b的H-NMR方法，进行实施例32a和32b的立体确定。MS(M+H)⁺＝543.2；(M+Na)⁺＝565.3。

实施例32b

(2R，3S)N1-[(3R)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-三氟甲基苯基)-2H-1，4-

苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(3-丁烯-1-基)-丁二酰胺

按实施例32a制备的类似方法，在步骤1中采用(R)-1，3-二氢-1-甲基-3-氨基-5-(4-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-2-酮。MS(M+H)⁺＝543.2；(M+Na)⁺＝565.3。

实施例33

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-三氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并

二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例1制备的类似方法，但在步骤1中，用1，3-二氢-1-甲基-3-氨基-5-(4-氟甲基苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-2-酮[根据本领域技术人员熟悉的方法制备]代替(30)，制备标题化合物。MS(M+H)⁺＝529.2。

实施例33a

苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例12a和12b制备的类似方法，分离实施例33的(S)-苯并二氮杂_非对映异构体。MS(M+H)⁺＝529.2。

实施例33b

苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例12a和12b制备的类似方法，分离实施例33的(S)-苯并二氮杂_非对映异构体。MS(M+H)⁺＝529.2；(M+Na)⁺＝551.2。

实施例34

-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3，3-二烯丙基-丁二酰胺

按实施例5制备的类似方法。用Curtin等(Biorg.Med.Chem.Lett.，8，1998，1443-8)的方法，制备二烯丙基琥珀酸酯。用步骤1的方法，将该琥珀酸半酯结合至苯并二氮杂_酮(30)的(S)异构体。经步骤2和3后，分离出标题化合物。MS(M+Na)⁺＝523.2。

实施例35a

苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-正丁基-丁二酰胺

按实施例7的还原方法，将实施例32a的产物转化为标题化合物。MS(M+H)⁺＝545.2；(M+Na)⁺＝567.3。

实施例36

苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-丙基-丁二酰胺

按实施例7的还原方法，将实施例33a的产物转化为标题化合物。MS(M+H)⁺＝531.2；(M+Na)⁺＝553.2。

实施例37

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯并二

氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(3-丁烯-1-基)-丁二酰胺

按实施例5制备的类似方法。采用实施例30的琥珀酸酯，并用步骤1的方法，将其结合至(S)-2，3-二氢-1-甲基-3-氨基-5-(4-氯苯基)-1H-1，4-苯并二氮杂_-2-酮。通过将对应的苄氧基羰基衍生物HBr脱保护制备所要求的(S)-3-氨基苯并二氮杂_，该对应的苄氧基羰基衍生物是采用手性层析从(R)-异构体中分离出的。用Sherrill和Sugg(J.Org.Chem.1995，60，730-734)的方法，制备外消旋Cbz-氨基苯并二氮杂_。经步骤2和3后，分离该标题化合物。按实施例12a的H-NMR方法，进行立体化学确定。MS(M+H)⁺＝509.2。

实施例38

氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-正丁基-丁二酰胺

将实施例37的产物和10％(重量)的Wilkinson氏催化剂[三(三苯膦)氯化铑(I)]一起溶于乙醇(0.25M)中。在50psi氢气下，将混合液振摇过夜。将反应混合液通过硅藻土层过滤，蒸发溶剂。残留物经硅胶快速层析纯化，用4％甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到标题化合物。MS(M+H)⁺＝511.2；(M+Na)⁺＝533.2。

实施例39

-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-N4-[苄基]-丁二酰胺

按实施例5制备的类似方法，在步骤3中，用苄胺代替氨，制备标题化合物。MS(M+H)⁺＝551.2；(M+Na)⁺＝565.3。

实施例40

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-甲基-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-

基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例1制备的类似方法，但在步骤1中，用1，3-二氢-1-甲基-3-氨基-5-甲基-2H-1，4-苯并二氮杂_-2-酮代替(30)，制备标题化合物。MS(M+H)⁺＝399.1。

实施例41

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-正丁基-2H-1，4-苯并二氮杂_-

3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例1制备的类似方法，但在步骤1中，用1，3-二氢-1-甲基-3-氨基-5-(正丁基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-2-酮代替(30)，制备标题化合物。通过硅胶层析分离该苯并二氮杂_非对映体，实施例41a(3S)异构体和41b(3R)异构体。MS(M+H)⁺＝441.2。

实施例42

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-(2-甲基丙基)-2H-1，4-苯并二氮

杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例1制备的类似方法，但在步骤1中，用1，3-二氢-1-甲基-3-氨基-5-(异丁基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-2-酮代替(30)，制备标题化合物。MS(M+H)⁺＝441.2。

实施例43a

氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例1制备的类似方法，但在步骤1中，用1，3-二氢-1-甲基-3-氨基-5-(4-氯苯基)-2H-1，4-苯并二氮杂_-2-酮代替(30)，制备标题化合物的苯并二氮杂_非对映体混合物。用反相色谱(C-18柱，恒溶剂洗脱，组成65％ 90∶10水∶乙腈和35％ 10∶90水∶乙腈)分离异构体。用实施例12a中说明的H-NMR方法鉴定，先洗脱的异构体为(S)-苯并二氮杂_构型。采用Sherrill和Sugg(J.Org.Chem.1995，60，730-734)方法，制备所要求的氨基苯并二氮杂_。MS(M+H)⁺＝495。

实施例44a

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-乙基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_

-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例1制备的类似方法，但在步骤1中，用1，3-二氢-1-乙基-3-氨基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-2-酮代替(30)，制备标题化合物。采用Sherrill和Sugg(J.Org.Chem.1995，60，730-734)方法，制备所要求的氨基苯并二氮杂_。用实施例43a中说明的反相HPLC分离该产物的苯并二氮杂_非对映异构体。用实施例12a中说明的H-NMR方法鉴定，先洗脱的异构体为(S)-苯并二氮杂_构型。MS(M+H)⁺＝475。

实施例45a

(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-丙基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_

-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例1制备的类似方法，但在步骤1中，用1，3-二氢-1-(正丙基)-3-氨基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-2-酮代替(30)，制备标题化合物，为苯并二氮杂_非对映异构体的混合物，用实施例43a中说明的反相HPLC分离。用实施例12a中说明的H-NMR方法鉴定，先洗脱的异构体为(S)-苯并二氮杂_构型。采用Sherrill和Sugg(J.Org.Chem.1995，60，730-734)方法，制备所要求的氨基苯并二氮杂_。MS(M+H)⁺＝489。

实施例45b

(2R，3S)N1-[(3R)-1，3-二氢-1-丙基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例45a的方法，分离出第二个洗脱的异构体，并用实施例12b中说明的H-NMR方法鉴定，第二个洗脱的异构体为(R)-苯并二氮杂_构型。MS(M+H)⁺＝489。

实施例46

(2R，3S)N1-[1，3-二氢-1-(异丙基)-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂

_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例1制备的类似方法，但在步骤1中，用1，3-二氢-1-(异丙基)-3-氨基-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂_-2-酮代替(30)，制备标题化合物。采用Sherrill和Sugg(J.Org.Chem.1995，60，730-734)方法，制备所要求的氨基苯并二氮杂_。MS(M+H)⁺＝489。

实施例47

(2R，3S)N1-[6，7-二氢-5-甲基-6-氧代-5H-二苯并[b，d]氮杂_-7-基]-2-

(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

步骤1：化合物47’的制备

在0℃下，向胺31(其制备见Audia，J.E.，PCT专利申请WO99/32453)(0.42g，1.76mmol)、琥珀酸酯9(0.52g，1.94mmol)和DMF(50mL)溶液中，加入HATU(0.87g，2.29mmol)，然后加入DIPEA(1.23mL，7.05mmol)。将该溶液温热至室温同时搅拌18小时。减压除去DMF，将残留物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用0.1N HCl(2×100mL)、5％ NaHCO₃水溶液(2×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩得到棕色油状物。该粗产物再经硅胶柱层析纯化(1％ MeOH，99％CH₂Cl₂)，得到47’(0.61g，70.5％)，为浅黄色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ0.87-1.42(m，9H)，1.48(d，9H)，2.21-2.79(m，4H)，3.38(s，3H)，4.92-5.11(m，3H)，5.41(d，1H)，5.72(m，1H)，7.29-7.65(m，8H)。CI MS m/z＝491[C₃₀H₃₈N₂O₄+H]⁺。

步骤2：化合物47”的制备

将叔丁基酯47’(0.61g，1.24mmol)溶于TFA(15mL)中，室温、通N₂下，搅拌4小时。减压除去TFA，将残留物溶于乙酸乙酯(50mL)中，用饱和NaHCO₃水溶液(2×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩得到47”(0.38g，71％)，为浅黄色泡沫状物。

¹H-NMR(500MHz，CD₃OD)：δ0.8-1.82(m，9H)，2.25-2.55(m，4H)，3.28(s，3H)，4.91-5.20(m，3H)，5.48(s，1H)，5.7-5.9(m，1H)，7.35-7.76(m，8H)。

步骤3：实施例47的制备

在0℃下，将氨气通入到47”(0.38g，0.88mmol)、DMF(15mL)、HATU(0.4g，1.1mmol)和DIPEA(4.3mmoL，0.76mL)溶液中10分钟。将该溶液温热至室温同时搅拌18小时。减压除去DMF，将残留物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用0.1N HCl(2×100mL)、盐水(2×100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，浓缩得到浅棕色油状物。该粗产物再经硅胶层析纯化(2％ MeOH，98％ CH₂Cl₂)，得到标题化合物，实施例47，为灰白色固体(0.21g，55％)；mp 137-145℃。

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)：δ0.82-1.08(m，6H)，1.22-1.79(m，3H)，2.13-2.82(m，4H)，3.35(s，3H)，4.94-5.12(m，3H)，5.36(d，1H)，5.52(d，1H)，5.67-5.81(m，1H)，7.30-7.63(m，8H)；IR(KBr)3334，2955，1654，1498，1386 cm^-1；CI MS m/z＝434[C₂₆H₃₁N₃O₃+H]⁺；HPLC 95.4％ tr＝17.65min。

C₂₆H₃₁N₃O₃ 0.25 H₂O的分析计算值：C，72.29；H，7.25；N，9.59；

实测值：C，71.22；H，7.13；N，9.32。

实施例48

(2R，3S)N1-[1，3，4，5-四氢-1，5-二甲基-2，4-二氧代-2H-1，5-苯并二氮杂_

-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

步骤1：化合物48’的制备

在0℃下，向叔丁基琥珀酸酯(9)(1.0eq)的DMF(0.25M)溶液中加入HATU(1.1eq)，然后加入Hunig氏碱(4.0eq)。在0℃下，将该混合液搅拌10分钟。向该溶液中加入3-氨基-1，3，4，5-四氢-1，5-二甲基-2H-1，5-苯并二氮杂_-2，4-二酮(32)的DMF(0.8M)(1.0eq)溶液。室温下，将反应混合液搅拌过夜，然后转移至装有水的分液漏斗中。加入30％正己烷的乙酸乙酯液，得到澄清的有机层。将该水溶液用30％正己烷的乙酸乙酯液提取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。残留物经快速级硅胶层析纯化，用30％乙酸乙酯的正己烷液洗脱。分离出化合物48’，为无定形白色固体(92％)。

Rf＝0.1 5(7∶3正己烷∶乙酸乙酯)。

¹H-NMR：(CDCl₃)：δ7.34(s，4H)；6.97-6.94(d，1H)；5.80-5.60(m，1H)；5.15-4.95(m，3H)；3.45(s，6H)；2.65-2.20(m，4H)；1.80-1.50(m，2H)；1.18-1.00(m，1H)；0.95-0.92(d，3H)；0.87-0.84(d，3H)；MS(M+H)⁺472.2。

步骤2：化合物48”的制备

按照实施例1中步骤2的类似方法，制备化合物48”。

步骤3：实施例48的制备

按照实施例1中步骤3的类似方法，制备标题化合物，实施例48。

¹H-NMR：(CDCl₃)：δ7.36(s，4H)；7.10-7.00(d，1H)；6.44(s，1H)；5.85-5.75(m，1H)；5.40(m，1H)；5.19-5.00(m，3H)；3.50-3.45(d，6H)；2.70-2.33(m，4H)；1.60-1.40(m，2H)；1.30-1.20(m，1H)；0.90-0.85(q，6H)。

MS(M+H)⁺＝415.4，(M+Na)⁺＝437.4。

实施例49

(2R，3S)N1-[1，3，4，5-四氢-1-甲基-2-氧代-2H-苯并氮杂_-3-基]-2-(2-甲

基丙基)-3-烯丙基-丁二酰胺

按照实施例1制备的类似方法，但在步骤1中，用3-氨基-1，3，4，5-四氢-1-甲基-2-2H-苯并二氮杂_-2-酮[根据本领域技术人员熟悉的方法制备]代替(30)，制备标题化合物。MS(M+H)⁺＝408.3。

实施例50

-3-基]-2-甲基-3-丙基-丁二酰胺

按照实施例7的还原方法，采用实施例9a的产物为原料，制备标题化合物。MS(M+Na)⁺＝443.2。

表2说明本发明范围内设计的代表性化合物。表2开始的每个化学式都与随后表中的每个项目对应。

例如，化合物(2R，3S)N1-[6，7-二氢-5-甲基-6-氧代-5H-二苯并[b，d]氮杂_-7-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(烯丙基)-丁二酰胺由实施例#500-B-j代表，其包括母核B、琥珀酸酯 j和项目#500。

例如，化合物(2R，3S)N1-[(3S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-7-氯-2H-1，4-苯并二氮杂_-3-基]-2-(2-甲基丙基)-3-(丁基)-丁二酰胺由实施例#502-D-ab代表，其包括母核D、琥珀酸酯 ab和项目#502。

表2

其中R³和R⁵是：

表2(续)

实例编号	母核	R3/R5	R13	Z
实例编号	母核	R3/R5	R13	Z	500	A-S	a-bt	H	甲基
501	A-S	a-bt	F	甲基	500	A-S	a-bt	H	甲基
501	A-S	a-bt	F	甲基	502	A-S	a-bt	Cl	甲基
503	A-S	a-bt	OH	甲基	502	A-S	a-bt	Cl	甲基
503	A-S	a-bt	OH	甲基	504	A-S	a-bt	-CH₃	甲基
505	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	甲基	504	A-S	a-bt	-CH₃	甲基
505	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	甲基	506	A-S	a-bt	-OCH₃	甲基
507	A-S	a-bt	-CF₃	甲基	506	A-S	a-bt	-OCH₃	甲基
507	A-S	a-bt	-CF₃	甲基	508	A-S	a-bt	H	乙基
509	A-S	a-bt	F	乙基	508	A-S	a-bt	H	乙基
509	A-S	a-bt	F	乙基	510	A-S	a-bt	Cl	乙基
511	A-S	a-bt	OH	乙基	510	A-S	a-bt	Cl	乙基
511	A-S	a-bt	OH	乙基	512	A-S	a-bt	-CH₃	乙基
513	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	乙基	512	A-S	a-bt	-CH₃	乙基
513	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	乙基	514	A-S	a-bt	-OCH₃	乙基
515	A-S	a-bt	-CF₃	乙基	514	A-S	a-bt	-OCH₃	乙基
515	A-S	a-bt	-CF₃	乙基	516	A-S	a-bt	H	异丙基
517	A-S	a-bt	F	异丙基	516	A-S	a-bt	H	异丙基
517	A-S	a-bt	F	异丙基	518	A-S	a-bt	Cl	异丙基
519	A-S	a-bt	OH	异丙基	518	A-S	a-bt	Cl	异丙基
519	A-S	a-bt	OH	异丙基	520	A-S	a-bt	-CH₃	异丙基
521	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	异丙基	520	A-S	a-bt	-CH₃	异丙基
521	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	异丙基	522	A-S	a-bt	-OCH₃	异丙基
523	A-S	a-bt	-CF₃	异丙基	522	A-S	a-bt	-OCH₃	异丙基
523	A-S	a-bt	-CF₃	异丙基	524	A-S	a-bt	H	正丙基
525	A-S	a-bt	F	正丙基	524	A-S	a-bt	H	正丙基
525	A-S	a-bt	F	正丙基	526	A-S	a-bt	Cl	正丙基
527	A-S	a-bt	OH	正丙基	526	A-S	a-bt	Cl	正丙基
527	A-S	a-bt	OH	正丙基	528	A-S	a-bt	-CH₃	正丙基
529	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	正丙基	528	A-S	a-bt	-CH₃	正丙基
529	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	正丙基	530	A-S	a-bt	-OCH₃	正丙基
531	A-S	a-bt	-CF₃	正丙基	530	A-S	a-bt	-OCH₃	正丙基
531	A-S	a-bt	-CF₃	正丙基	532	A-S	a-bt	H	正丁基
533	A-S	a-bt	F	正丁基	532	A-S	a-bt	H	正丁基

534	A-S	a-bt	Cl	正丁基
534	A-S	a-bt	Cl	正丁基	535	A-S	a-bt	OH	正丁基
536	A-S	a-bt	-CH₃	正丁基	535	A-S	a-bt	OH	正丁基
536	A-S	a-bt	-CH₃	正丁基	537	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	正丁基
538	A-S	a-bt	-OCH₃	正丁基	537	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	正丁基
538	A-S	a-bt	-OCH₃	正丁基	539	A-S	a-bt	-CF₃	正丁基
540	A-S	a-bt	H	异丁基	539	A-S	a-bt	-CF₃	正丁基
540	A-S	a-bt	H	异丁基	541	A-S	a-bt	F	异丁基
542	A-S	a-bt	Cl	异丁基	541	A-S	a-bt	F	异丁基
542	A-S	a-bt	Cl	异丁基	543	A-S	a-bt	OH	异丁基
544	A-S	a-bt	-CH₃	异丁基	543	A-S	a-bt	OH	异丁基
544	A-S	a-bt	-CH₃	异丁基	545	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	异丁基
546	A-S	a-bt	-OCH₃	异丁基	545	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	异丁基
546	A-S	a-bt	-OCH₃	异丁基	547	A-S	a-bt	-CF₃	异丁基
548	A-S	a-bt	H	仲丁基	547	A-S	a-bt	-CF₃	异丁基
548	A-S	a-bt	H	仲丁基	549	A-S	a-bt	F	仲丁基
550	A-S	a-bt	Cl	仲丁基	549	A-S	a-bt	F	仲丁基
550	A-S	a-bt	Cl	仲丁基	551	A-S	a-bt	OH	仲丁基
552	A-S	a-bt	-CH₃	仲丁基	551	A-S	a-bt	OH	仲丁基
552	A-S	a-bt	-CH₃	仲丁基	553	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	仲丁基
554	A-S	a-bt	-OCH₃	仲丁基	553	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	仲丁基
554	A-S	a-bt	-OCH₃	仲丁基	555	A-S	a-bt	-CF₃	仲丁基
556	A-S	a-bt	H	叔丁基	555	A-S	a-bt	-CF₃	仲丁基
556	A-S	a-bt	H	叔丁基	557	A-S	a-bt	F	叔丁基
558	A-S	a-bt	Cl	叔丁基	557	A-S	a-bt	F	叔丁基
558	A-S	a-bt	Cl	叔丁基	559	A-S	a-bt	OH	叔丁基
560	A-S	a-bt	-CH₃	叔丁基	559	A-S	a-bt	OH	叔丁基
560	A-S	a-bt	-CH₃	叔丁基	561	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	叔丁基
562	A-S	a-bt	-OCH₃	叔丁基	561	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	叔丁基
562	A-S	a-bt	-OCH₃	叔丁基	563	A-S	a-bt	-CF₃	叔丁基
564	A-S	a-bt	H	烯丙基	563	A-S	a-bt	-CF₃	叔丁基
564	A-S	a-bt	H	烯丙基	565	A-S	a-bt	F	烯丙基
566	A-S	a-bt	Cl	烯丙基	565	A-S	a-bt	F	烯丙基
566	A-S	a-bt	Cl	烯丙基	567	A-S	a-bt	OH	烯丙基
568	A-S	a-bt	-CH₃	烯丙基	567	A-S	a-bt	OH	烯丙基
568	A-S	a-bt	-CH₃	烯丙基	569	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	烯丙基

570	A-S	a-bt	-OCH₃	烯丙基
570	A-S	a-bt	-OCH₃	烯丙基	571	A-S	a-bt	-CF₃	烯丙基
572	A-S	a-bt	H	环丙基	571	A-S	a-bt	-CF₃	烯丙基
572	A-S	a-bt	H	环丙基	573	A-S	a-bt	F	环丙基
574	A-S	a-bt	Cl	环丙基	573	A-S	a-bt	F	环丙基
574	A-S	a-bt	Cl	环丙基	575	A-S	a-bt	OH	环丙基
576	A-S	a-bt	-CH₃	环丙基	575	A-S	a-bt	OH	环丙基
576	A-S	a-bt	-CH₃	环丙基	577	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	环丙基
578	A-S	a-bt	-OCH₃	环丙基	577	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	环丙基
578	A-S	a-bt	-OCH₃	环丙基	579	A-S	a-bt	-CF₃	环丙基
580	A-S	a-bt	-CF₃	环丙基	579	A-S	a-bt	-CF₃	环丙基
580	A-S	a-bt	-CF₃	环丙基	581	A-S	a-bt	H	环丙基-CH₂-
582	A-S	a-bt	F	环丙基-CH₂-	581	A-S	a-bt	H	环丙基-CH₂-
582	A-S	a-bt	F	环丙基-CH₂-	583	A-S	a-bt	Cl	环丙基-CH₂-
584	A-S	a-bt	OH	环丙基-CH₂-	583	A-S	a-bt	Cl	环丙基-CH₂-
584	A-S	a-bt	OH	环丙基-CH₂-	585	A-S	a-bt	-CH₃	环丙基-CH₂-
586	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	环丙基-CH₂-	585	A-S	a-bt	-CH₃	环丙基-CH₂-
586	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	环丙基-CH₂-	587	A-S	a-bt	-OCH₃	环丙基-CH₂-
588	A-S	a-bt	-CF₃	环丙基-CH₂-	587	A-S	a-bt	-OCH₃	环丙基-CH₂-
588	A-S	a-bt	-CF₃	环丙基-CH₂-	589	A-S	a-bt	H	环丁基
590	A-S	a-bt	F	环丁基	589	A-S	a-bt	H	环丁基
590	A-S	a-bt	F	环丁基	591	A-S	a-bt	Cl	环丁基
592	A-S	a-bt	OH	环丁基	591	A-S	a-bt	Cl	环丁基
592	A-S	a-bt	OH	环丁基	593	A-S	a-bt	-CH₃	环丁基
594	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	环丁基	593	A-S	a-bt	-CH₃	环丁基
594	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	环丁基	595	A-S	a-bt	-OCH₃	环丁基
596	A-S	a-bt	-CF₃	环丁基	595	A-S	a-bt	-OCH₃	环丁基
596	A-S	a-bt	-CF₃	环丁基	597	A-S	a-bt	H	环丁基-CH₂-
598	A-S	a-bt	F	环丁基-CH₂-	597	A-S	a-bt	H	环丁基-CH₂-
598	A-S	a-bt	F	环丁基-CH₂-	599	A-S	a-bt	Cl	环丁基-CH₂-
600	A-S	a-bt	OH	环丁基-CH₂-	599	A-S	a-bt	Cl	环丁基-CH₂-
600	A-S	a-bt	OH	环丁基-CH₂-	601	A-S	a-bt	-CH₃	环丁基-CH₂-
602	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	环丁基-CH₂-	601	A-S	a-bt	-CH₃	环丁基-CH₂-
602	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	环丁基-CH₂-	603	A-S	a-bt	-OCH₃	环丁基-CH₂-
604	A-S	a-bt	-CF₃	环丁基-CH₂-	603	A-S	a-bt	-OCH₃	环丁基-CH₂-
604	A-S	a-bt	-CF₃	环丁基-CH₂-	605	A-S	a-bt	H	环戊基

606	A-S	a-bt	F	环戊基
606	A-S	a-bt	F	环戊基	607	A-S	a-bt	Cl	环戊基
608	A-S	a-bt	OH	环戊基	607	A-S	a-bt	Cl	环戊基
608	A-S	a-bt	OH	环戊基	609	A-S	a-bt	-CH₃	环戊基
610	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	环戊基	609	A-S	a-bt	-CH₃	环戊基
610	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	环戊基	611	A-S	a-bt	-OCH₃	环戊基
612	A-S	a-bt	-CF₃	环戊基	611	A-S	a-bt	-OCH₃	环戊基
612	A-S	a-bt	-CF₃	环戊基	613	A-S	a-bt	H	环戊基-CH₂-
614	A-S	a-bt	F	环戊基-CH₂-	613	A-S	a-bt	H	环戊基-CH₂-
614	A-S	a-bt	F	环戊基-CH₂-	615	A-S	a-bt	Cl	环戊基-CH₂-
616	A-S	a-bt	OH	环戊基-CH₂-	615	A-S	a-bt	Cl	环戊基-CH₂-
616	A-S	a-bt	OH	环戊基-CH₂-	617	A-S	a-bt	-CH₃	环戊基-CH₂-
618	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	环戊基-CH₂-	617	A-S	a-bt	-CH₃	环戊基-CH₂-
618	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	环戊基-CH₂-	619	A-S	a-bt	-OCH₃	环戊基-CH₂-
620	A-S	a-bt	-CF₃	环戊基-CH₂-	619	A-S	a-bt	-OCH₃	环戊基-CH₂-
620	A-S	a-bt	-CF₃	环戊基-CH₂-	621	A-S	a-bt	H	环己基
622	A-S	a-bt	F	环己基	621	A-S	a-bt	H	环己基
622	A-S	a-bt	F	环己基	623	A-S	a-bt	Cl	环己基
624	A-S	a-bt	OH	环己基	623	A-S	a-bt	Cl	环己基
624	A-S	a-bt	OH	环己基	625	A-S	a-bt	-CH₃	环己基
626	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	环己基	625	A-S	a-bt	-CH₃	环己基
626	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	环己基	627	A-S	a-bt	-OCH₃	环己基
628	A-S	a-bt	-CF₃	环己基	627	A-S	a-bt	-OCH₃	环己基
628	A-S	a-bt	-CF₃	环己基	629	A-S	a-bt	H	环己基-CH₂-
630	A-S	a-bt	F	环己基-CH₂-	629	A-S	a-bt	H	环己基-CH₂-
630	A-S	a-bt	F	环己基-CH₂-	631	A-S	a-bt	Cl	环己基-CH₂-
632	A-S	a-bt	OH	环己基-CH₂-	631	A-S	a-bt	Cl	环己基-CH₂-
632	A-S	a-bt	OH	环己基-CH₂-	633	A-S	a-bt	-CH₃	环己基-CH₂-
634	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	环己基-CH₂-	633	A-S	a-bt	-CH₃	环己基-CH₂-
634	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	环己基-CH₂-	635	A-S	a-bt	-OCH₃	环己基-CH₂-
636	A-S	a-bt	-CF₃	环己基-CH₂-	635	A-S	a-bt	-OCH₃	环己基-CH₂-
636	A-S	a-bt	-CF₃	环己基-CH₂-	637	A-S	a-bt	H	苯基
638	A-S	a-bt	F	苯基	637	A-S	a-bt	H	苯基
638	A-S	a-bt	F	苯基	639	A-S	a-bt	Cl	苯基
640	A-S	a-bt	OH	苯基	639	A-S	a-bt	Cl	苯基
640	A-S	a-bt	OH	苯基	641	A-S	a-bt	-CH₃	苯基

642	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	苯基
642	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	苯基	643	A-S	a-bt	-OCH₃	苯基
644	A-S	a-bt	-CF₃	苯基	643	A-S	a-bt	-OCH₃	苯基
644	A-S	a-bt	-CF₃	苯基	645	A-S	a-bt	H	2-F-苯基
646	A-S	a-bt	F	2-F-苯基	645	A-S	a-bt	H	2-F-苯基
646	A-S	a-bt	F	2-F-苯基	647	A-S	a-bt	Cl	2-F-苯基
648	A-S	a-bt	OH	2-F-苯基	647	A-S	a-bt	Cl	2-F-苯基
648	A-S	a-bt	OH	2-F-苯基	649	A-S	a-bt	-CH₃	2-F-苯基
650	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	2-F-苯基	649	A-S	a-bt	-CH₃	2-F-苯基
650	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	2-F-苯基	651	A-S	a-bt	-OCH₃	2-F-苯基
652	A-S	a-bt	-CF₃	2-F-苯基	651	A-S	a-bt	-OCH₃	2-F-苯基
652	A-S	a-bt	-CF₃	2-F-苯基	653	A-S	a-bt	H	3-F-苯基
654	A-S	a-bt	F	3-F-苯基	653	A-S	a-bt	H	3-F-苯基
654	A-S	a-bt	F	3-F-苯基	655	A-S	a-bt	Cl	3-F-苯基
656	A-S	a-bt	OH	3-F-苯基	655	A-S	a-bt	Cl	3-F-苯基
656	A-S	a-bt	OH	3-F-苯基	657	A-S	a-bt	-CH₃	3-F-苯基
658	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	3-F-苯基	657	A-S	a-bt	-CH₃	3-F-苯基
658	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	3-F-苯基	659	A-S	a-bt	-OCH₃	3-F-苯基
660	A-S	a-bt	-CF₃	3-F-苯基	659	A-S	a-bt	-OCH₃	3-F-苯基
660	A-S	a-bt	-CF₃	3-F-苯基	661	A-S	a-bt	H	4-F-苯基
662	A-S	a-bt	F	4-F-苯基	661	A-S	a-bt	H	4-F-苯基
662	A-S	a-bt	F	4-F-苯基	663	A-S	a-bt	Cl	4-F-苯基
664	A-S	a-bt	OH	4-F-苯基	663	A-S	a-bt	Cl	4-F-苯基
664	A-S	a-bt	OH	4-F-苯基	665	A-S	a-bt	-CH₃	4-F-苯基
666	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	4-F-苯基	665	A-S	a-bt	-CH₃	4-F-苯基
666	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	4-F-苯基	667	A-S	a-bt	-OCH₃	4-F-苯基
668	A-S	a-bt	-CF₃	4-F-苯基	667	A-S	a-bt	-OCH₃	4-F-苯基
668	A-S	a-bt	-CF₃	4-F-苯基	669	A-S	a-bt	H	3-Cl-苯基
670	A-S	a-bt	F	3-Cl-苯基	669	A-S	a-bt	H	3-Cl-苯基
670	A-S	a-bt	F	3-Cl-苯基	671	A-S	a-bt	Cl	3-Cl-苯基
672	A-S	a-bt	OH	3-Cl-苯基	671	A-S	a-bt	Cl	3-Cl-苯基
672	A-S	a-bt	OH	3-Cl-苯基	673	A-S	a-bt	-CH₃	3-Cl-苯基
674	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	3-Cl-苯基	673	A-S	a-bt	-CH₃	3-Cl-苯基
674	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	3-Cl-苯基	675	A-S	a-bt	-OCH₃	3-Cl-苯基
676	A-S	a-bt	-CF₃	3-Cl-苯基	675	A-S	a-bt	-OCH₃	3-Cl-苯基
676	A-S	a-bt	-CF₃	3-Cl-苯基	677	A-S	a-bt	H	4-Cl-苯基

678	A-S	a-bt	F	4-Cl-苯基
678	A-S	a-bt	F	4-Cl-苯基	679	A-S	a-bt	Cl	4-Cl-苯基
680	A-S	a-bt	OH	4-Cl-苯基	679	A-S	a-bt	Cl	4-Cl-苯基
680	A-S	a-bt	OH	4-Cl-苯基	681	A-S	a-bt	-CH₃	4-Cl-苯基
682	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	4-Cl-苯基	681	A-S	a-bt	-CH₃	4-Cl-苯基
682	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	4-Cl-苯基	683	A-S	a-bt	-OCH₃	4-Cl-苯基
684	A-S	a-bt	-CF₃	4-Cl-苯基	683	A-S	a-bt	-OCH₃	4-Cl-苯基
684	A-S	a-bt	-CF₃	4-Cl-苯基	685	A-S	a-bt	H	3-Me-苯基
686	A-S	a-bt	F	3-Me-苯基	685	A-S	a-bt	H	3-Me-苯基
686	A-S	a-bt	F	3-Me-苯基	687	A-S	a-bt	Cl	3-Me-苯基
688	A-S	a-bt	OH	3-Me-苯基	687	A-S	a-bt	Cl	3-Me-苯基
688	A-S	a-bt	OH	3-Me-苯基	689	A-S	a-bt	-CH₃	3-Me-苯基
690	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	3-Me-苯基	689	A-S	a-bt	-CH₃	3-Me-苯基
690	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	3-Me-苯基	691	A-S	a-bt	-OCH₃	3-Me-苯基
692	A-S	a-bt	-CF₃	3-Me-苯基	691	A-S	a-bt	-OCH₃	3-Me-苯基
692	A-S	a-bt	-CF₃	3-Me-苯基	693	A-S	a-bt	H	4-Me-苯基
694	A-S	a-bt	F	4-Me-苯基	693	A-S	a-bt	H	4-Me-苯基
694	A-S	a-bt	F	4-Me-苯基	695	A-S	a-bt	Cl	4-Me-苯基
696	A-S	a-bt	OH	4-Me-苯基	695	A-S	a-bt	Cl	4-Me-苯基
696	A-S	a-bt	OH	4-Me-苯基	697	A-S	a-bt	-CH₃	4-Me-苯基
698	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	4-Me-苯基	697	A-S	a-bt	-CH₃	4-Me-苯基
698	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	4-Me-苯基	699	A-S	a-bt	-OCH₃	4-Me-苯基
700	A-S	a-bt	-CF₃	4-Me-苯基	699	A-S	a-bt	-OCH₃	4-Me-苯基
700	A-S	a-bt	-CF₃	4-Me-苯基	701	A-S	a-bt	H	3-MeO-苯基
702	A-S	a-bt	F	3-MeO-苯基	701	A-S	a-bt	H	3-MeO-苯基
702	A-S	a-bt	F	3-MeO-苯基	703	A-S	a-bt	Cl	3-MeO-苯基
704	A-S	a-bt	OH	3-MeO-苯基	703	A-S	a-bt	Cl	3-MeO-苯基
704	A-S	a-bt	OH	3-MeO-苯基	705	A-S	a-bt	-CH₃	3-MeO-苯基
706	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	3-MeO-苯基	705	A-S	a-bt	-CH₃	3-MeO-苯基
706	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	3-MeO-苯基	707	A-S	a-bt	-OCH₃	3-MeO-苯基
708	A-S	a-bt	-CF₃	3-MeO-苯基	707	A-S	a-bt	-OCH₃	3-MeO-苯基
708	A-S	a-bt	-CF₃	3-MeO-苯基	709	A-S	a-bt	H	4-MeO-苯基
710	A-S	a-bt	F	4-MeO-苯基	709	A-S	a-bt	H	4-MeO-苯基
710	A-S	a-bt	F	4-MeO-苯基	711	A-S	a-bt	Cl	4-MeO-苯基
712	A-S	a-bt	OH	4-MeO-苯基	711	A-S	a-bt	Cl	4-MeO-苯基
712	A-S	a-bt	OH	4-MeO-苯基	713	A-S	a-bt	-CH₃	4-MeO-苯基

714	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	4-MeO-苯基
714	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	4-MeO-苯基	715	A-S	a-bt	-OCH₃	4-MeO-苯基
716	A-S	a-bt	-CF₃	4-MeO-苯基	715	A-S	a-bt	-OCH₃	4-MeO-苯基
716	A-S	a-bt	-CF₃	4-MeO-苯基	717	A-S	a-bt	H	3-F₃C-苯基
718	A-S	a-bt	F	3-F₃C-苯基	717	A-S	a-bt	H	3-F₃C-苯基
718	A-S	a-bt	F	3-F₃C-苯基	719	A-S	a-bt	Cl	3-F₃C-苯基
720	A-S	a-bt	OH	3-F₃C-苯基	719	A-S	a-bt	Cl	3-F₃C-苯基
720	A-S	a-bt	OH	3-F₃C-苯基	721	A-S	a-bt	-CH₃	3-F₃C-苯基
722	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	3-F₃C-苯基	721	A-S	a-bt	-CH₃	3-F₃C-苯基
722	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	3-F₃C-苯基	723	A-S	a-bt	-OCH₃	3-F₃C-苯基
724	A-S	a-bt	-CF₃	3-F₃C-苯基	723	A-S	a-bt	-OCH₃	3-F₃C-苯基
724	A-S	a-bt	-CF₃	3-F₃C-苯基	725	A-S	a-bt	H	4-F₃C-苯基
726	A-S	a-bt	F	4-F₃C-苯基	725	A-S	a-bt	H	4-F₃C-苯基
726	A-S	a-bt	F	4-F₃C-苯基	727	A-S	a-bt	Cl	4-F₃C-苯基
728	A-S	a-bt	OH	4-F₃C-苯基	727	A-S	a-bt	Cl	4-F₃C-苯基
728	A-S	a-bt	OH	4-F₃C-苯基	729	A-S	a-bt	-CH₃	4-F₃C-苯基
730	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	4-F₃C-苯基	729	A-S	a-bt	-CH₃	4-F₃C-苯基
730	A-S	a-bt	-CH₂CH₃	4-F₃C-苯基	731	A-S	a-bt	-OCH₃	4-F₃C-苯基
732	A-S	a-bt	-CF₃	4-F₃C-苯基	731	A-S	a-bt	-OCH₃	4-F₃C-苯基

应用

Aβ产生一直与Alzheimer氏病(AD)的病理有关。本发明化合物具有通过抑制Aβ产生而预防和治疗AD的用途。通过酶影响Aβ产物靶向形成的方法均与β-淀粉样前体蛋白的蛋白水解加工有关。能直接或间接抑制β或γ分泌酶活性的化合物可控制Aβ产生。该β或γ分泌酶的抑制能降低Aβ产生，并期望可减轻或预防与Aβ蛋白有关的神经性疾病，如Alzheimer氏病。

Aβ产生抑制剂的细胞筛选方法、体内抑制Aβ产生的试验方法、以及检测分泌酶活性的方法均是本领域已知的方法，并已在许多出版物中公开，包括PCT公布号WO 98/22493、EPO公布号0652009、美国专利5703129和美国专利5593846；所有这些均结合到本发明中作为参考。

本发明化合物具有预防和治疗与Aβ产生有关的疾病的用途，如脑血管疾病。

本发明化合物已显示出可抑制Aβ产生，其可通过以下说明的分泌酶抑制试验测定。

本发明化合物已显示出可抑制Aβ产生，其可通过以下说明的C-末端β淀粉样前体蛋白聚集试验证实。

预测式(I)化合物具有γ分泌酶抑制活性。可采用此活性试验，如以下说明的试验，证实本发明化合物的γ-分泌酶抑制活性。本发明化合物显示出抑制γ-分泌酶活性的能力，其可通过Aβ免疫沉淀试验测定。

本发明提供的化合物还可作为标准物和试剂用于测定潜在药物抑制Aβ产生的能力。提供含有本发明化合物的商业试剂盒。

此处所用“μg”指微克，“mg”指毫克，“g”指克，“μL”指微升，“mL”指毫升，“L”指升，“nM”指纳摩尔，“μM”指微摩尔，“mM”指摩尔，“M”指摩尔，“nm”指纳米，“SDS”指十二烷基硫酸钠，“DMSO”指二甲亚砜，“EDTA”指乙二胺四乙酸盐。

如果化合物的IC₅₀或Ki值小于约100μM，认为该化合物具有抑制Aβ产生的活性。

β淀粉样前体蛋白聚集试验

发现一种新的评估Aβ蛋白聚集的试验法以检测潜在的分泌酶抑制剂。该试验采用N9细胞系，特征在于可通过免疫印迹和免疫沉淀表达外源性APP。

通过免疫沉淀测定试验化合物对条件培养基中Aβ聚集的影响。简言之，使N9细胞在6孔培养板中生长至汇合，用1×Hank氏缓冲盐溶液洗涤2次。将该细胞在缺乏蛋氨酸/半胱氨酸培养基中饥饿30分钟，然后用含有150uCi S35 Translabel(Amersham)的新制缺乏培养基置换。将溶于DMSO中的试验化合物(终浓度1％)与放射性标记物一起加入。在37℃下，在组织培养箱中，将该细胞温育4小时。

在温育结束时，收获条件培养基，加入5μL正常小鼠血清和50μL蛋白质A Sepharose(Pharmacia)预澄清，在4℃下经立式圆筒混合机混合30分钟，然后在microfuge中短时离心。收获上清液，转移至含有5μg单克隆抗体(克隆1101.1；直接作用于Aβ中的内肽序列)和50μL蛋白质A Sepharose的新试管中。在4℃下温育过夜后，将该样品用高盐洗涤缓冲液(50mM Tris、pH 7.5，500mM NaCl，5mMEDTA，0.5％ Nonidet P-40)洗涤3次，用低盐洗涤缓冲液(50mM Tris、pH 7.5，150mM NaCl，5mM EDTA，0.5％ Nonidet P-40)洗涤3次，再用10mM Tris、pH 7.5洗涤3次。将最后一次洗涤后的沉淀再混悬于SDS样品缓冲液(Laemmli，1970)中，沸腾3分钟。然后在10-20％Tris/Tricine SDS凝胶或16.5％ Tris/Tricine SDS凝胶上分离该上清液。将该凝胶干燥，暴露于X-射线胶片上，经通过磷光成像分析。分析得到的存在Aβ多肽的成像。将试验化合物存在下的Aβ稳态水平与只用DMSO(1％)处理的孔中的Aβ稳态水平比较。典型试验化合物阻断条件培养基中Aβ的聚集，IC₅₀小于100μM，即认为该化合物具有活性。

C-末端β淀粉样前体蛋白聚集试验

通过细胞裂解液中APP及其片段免疫沉淀测定试验化合物对C-终端片段的聚集的影响。按以上方法，在有或无试验化合物存在下，对N9细胞进行代谢标记。在温育结束时，收获条件培养基，并将细胞在RIPA缓冲液(10mM Tris、pH 8.0，含有1％ Triton X-100、1％脱氧胆酸、0.1％ SDS、150mM NaCl、0.125％ NaN₃)中裂解。再用5μl正常兔血清/50μl蛋白质A Sepharose将裂解液预澄清，接着加入BC-1抗血清(15μl)和50μl蛋白质A Sepharose，在4℃下16小时。如上洗涤免疫沉淀物，通过在SDS样品缓冲液中沸腾洗脱结合的蛋白质，然后经Tris/Tricine SDS-PAGE分离。暴露于X-射线胶片或磷光成像计后，分析得到的C-末端APP片段存在下的成像。将C-末端APP片段的稳态水平与只用DMSO(1％)处理的孔的稳态水平比较。典型试验化合物刺激细胞裂解液中C-末端片段的聚集，IC₅₀小于100μM，即认为该化合物具有活性。

Aβ免疫沉淀试验

该免疫沉淀试验是γ分泌酶专属试验(即通过直接裂解或者产生接着进一步水解的C-末端伸展体，产生Aβ的C-末端所要求的蛋白水解活性)。在报道的γ分泌酶抑制剂(MDL 28170)存在下，将N9细胞脉冲标记1小时，接着洗涤除去放射性标记和MDL 28170。置换培养基，加入试验化合物。检测细胞增加存活的时间，从条件培养基中分离Aβ，并从细胞裂解液中分离C-末端片段(见以上说明)。通过观测C-末端片段稳定性与否以及由这些聚集前体中产生Aβ与否，对试验化合物进行鉴定。典型试验化合物能防止Aβ从聚集的C-末端片段中产生，IC₅₀小于100μM，即认为该化合物具有活性。

剂量与制剂

本发明化合物可采用适合该给药的任何本领域所知的药学上可接受的剂量形式，以口服形式给药。该活性组分可以以固体剂量形式(如干燥粉末剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂)或者以液体剂量形式(如糖浆剂或水溶性混悬液)供给。该活性组分可以单独给药，但一般与药用载体一起给药。有关药用剂量形式有价值的论著为Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing。

本发明化合物可以以片剂、胶囊剂(各自包括缓释或定时释放制剂)、丸剂、粉末剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂等口服剂量形式给药。同样，还可以以静脉内(大剂量或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式给药，所有这些均采用药学领域一般技术人员熟悉的剂量形式。可采用有效但非毒性量的所要求化合物以便预防或治疗与β-淀粉状蛋白产生或聚集有关的神经疾病，如Alzheimer氏病和唐氏综合症。

可采用任何能使该活性剂与宿主(如人或哺乳动物)体内该活性剂作用部位接触的方法，给予本发明化合物。可以以药物联合应用的常用方式给药，或者作为单独治疗剂或者以治疗剂的联合给药方式给药。它们可以单独给药，但一般与以给药途径和标准药学实践为基础选择的药学载体一起给药。

当然，本发明化合物的剂量方案可随已知的因素而变，如具体药物的药代动力学特征及其给药的方式和途径；种族、年龄、性别、健康状况、医疗条件及其被治疗者的体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗的频率；给药途径、患者的肾和肝功能以及所要求的效果。一般技术熟练的主治医生或兽医能很容易确定并开出预防、对抗或抑制病症发展所需的该药物有效量。

本发明化合物可以有利地以单日剂量给药，或者可将总日剂量以每日2、3或4次的分剂量形式给药。

本发明化合物通过局部应用适当的鼻内载体，以鼻内形式给药，或者通过经皮途径，采用本领域一般人员熟悉的经皮的皮肤贴剂的形式给药。对于经皮传递***形式的给药，在整个剂量方案中，剂量给药一般为连续进行而不是间断进行。

在本发明方法中，此处详细说明的化合物可形成活性组分，并一般与根据将采用的给药形式(即口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等)适当选择并符合一般药学实践的适当的药用稀释剂、赋形剂或载体(此处统称为载体物质)混合给药。

例如，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给药而言，可将该活性药物组分与口服、无毒、药学上可接受的惰性载体，如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等混合；对于液体形式的口服给药而言，可将该口服药物组分与任何口服、无毒、药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等混合。另外，当要求或必需时，还可在该混合物中加入适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适当的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖，如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶，如***胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜂蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。

本发明化合物还可以以脂质体传递***的形式给药，如小单室囊泡、大单室囊泡和多室囊泡。可用多种磷脂，如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成脂质体。

本发明化合物还可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或者被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。另外，本发明化合物还可与一类生物可降解性的聚合物结合，用于控制释放药物，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的两亲嵌段共聚物。

明胶胶囊可含有活性组分和粉末状载体，如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。还可用类似的稀释剂制备压制片。片剂和胶囊剂都可被制成缓释产品，以在数小时内提供持续药物释放。可将压制片包糖衣或薄膜衣，以掩盖任何不良味道并保护片剂免受空气影响，或者包肠溶衣，以在胃肠道内选择性崩解。

口服给药的液体剂型可包含增加患者可接受性的着色剂和矫味剂。一般地，水、适当的油、盐水、葡萄糖水溶液以及相关的糖溶液和二元醇(如丙二醇或聚乙二醇)是非肠道溶液的适当载体。非肠道给药溶液剂优选含有活性组分的水溶性盐、适当的稳定剂，如果需要，还可含有缓冲物质。抗氧剂，如单独应用或组合应用的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸，是适当的稳定剂。还可使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。另外，非肠道溶液剂可含有防腐剂，如苯扎氯铵、羟苯甲酸甲酯或丙酯和氯代丁醇。

适当的药用载体可见Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing，它是本领域的标准参考书。

Claims

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其前药：

其中

Q是-NR¹R²；

R¹，在各种情况下，均独立选自：

H；

被0-3个R^1a取代的C₁-C₆烷基；

被0-3个R^1b取代的C₃-C₁₀碳环；

被0-3个R^1b取代的C₆-C₁₀芳基；和

被0-3个R^1b取代的C₃-C₁₀碳环；

被0-3个R^1b取代的C₆-C₁₀芳基；和

R³是-(CR⁷R^7a)_n-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-S-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-O-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-S(＝O)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-S(＝O)₂-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-C(＝O)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)C(＝O)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-C(＝O)N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)S(＝O)₂-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，或者

-(CR⁷R^7a)_n-S(＝O)₂N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴；

n是0、1、2或3；

m是0、1、2或3；

R⁴是H、OH、OR^14a、

被0-3个R^4a取代的C₁-C₆烷基、

被0-3个R^4a取代的C₂-C₆链烯基、

被0-3个R^4a取代的C₂-C₆链炔基、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环、

被0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基、或

R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、Cl、Br、I、CF₃、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环、

被0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基、或

R⁵是H、OR¹⁴；

被0-3个R^5b取代的C₁-C₆烷基；

被0-3个R^5b取代的C₁-C₆烷氧基；

被0-3个R^5b取代的C₂-C₆链烯基；

被0-3个R^5b取代的C₂-C₆链炔基；

被0-3个R^5c取代的C₃-C₁₀碳环；

被0-3个R^5c取代的C₆-C₁₀芳基；或

被0-3个R^5c取代的C₃-C₁₀碳环；

被0-3个R^5c取代的C₆-C₁₀芳基；或

R⁶是H；

被0-3个R^6a取代的C₁-C₆烷基；

被0-3个R^6b取代的C₃-C₁₀碳环；或

被0-3个R^6b取代的C₆-C₁₀芳基；

R^7b独立选自：H和C₁-C₄烷基；

环B是7元内酰胺，

其中该内酰胺是饱和、部分饱和或不饱和的；

其中各其它的内酰胺碳可被0-2个R¹¹取代；和

另外，相邻原子上的两个R¹¹取代基可以结合形成一苯并稠合的基团；

其中该苯并稠合的基团可被0-4个R¹³取代；

任选被0-3个R^10a取代的C₁-C₆烷基；

被0-4个R^10b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^10b取代的C₃-C₁₀碳环；或

任选被0-3个R^11a取代的C₁-C₆烷基；

被0-3个R^11b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^11b取代的C₃-C₁₀碳环；或

被0-3个R^11b取代的苯基；

被0-3个R^11b取代的C₃-C₆环烷基；和

Z是H；

被1-3个R¹²取代的C₁-C₈烷基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链烯基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链炔基；

被0-3个R^12a取代的C₁-C₈烷基；

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链烯基；

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链炔基；

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或

R¹²，在各种情况下，均独立选自：

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或

R^14a是H、苯基、苄基或C₁-C₄烷基；

条件是：当R¹³是H时，

那么Z是H；

被1-3个R¹²取代的C₄-C₈烷基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链烯基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链炔基；

被0-3个R^12a取代的C₁-C₈烷基；

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链烯基；或

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链炔基；以及

R¹⁰是H、C(＝O)R¹⁷、C(＝O)OR¹⁷、C(＝O)NR¹⁸R¹⁹、S(＝O)²NR¹⁸R¹⁹、S(＝O)₂R¹⁷；或任选被0-3个R^10a取代的C₁-C₆烷基；

2.根据权利要求1的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或其前药：

其中

Z是H；

被0-3个R^12a取代的C₁-C₈烷基；

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链烯基；或

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链炔基。

3.根据权利要求2的式(Ia)化合物，其中：

R³是-(CR⁷R^7a)_n-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-S-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-O-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，或

-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴；

n是0、1或2；

m是0、1或2；

R⁴是H、OH、OR^14a、

被0-3个R^4a取代的C₁-C₆烷基、

被0-3个R^4a取代的C₂-C₆链烯基、

被0-3个R^4a取代的C₂-C₆链炔基、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环、

被0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基、或

R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、Cl、Br、I、CF₃、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环、

被0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基、或

R⁵是H、OR¹⁴；

被0-3个R^5b取代的C₁-C₆烷基；

被0-3个R^5b取代的C₁-C₆烷氧基；

被0-3个R^5b取代的C₂-C₆链烯基；

被0-3个R^5b取代的C₂-C₆链炔基；

被0-3个R^5c取代的C₃-C₁₀碳环；

被0-3个R^5c取代的C₆-C₁₀芳基；或

R^5a是H或C₁-C₄烷基；

被0-3个R^5c取代的C₃-C₁₀碳环；

被0-3个R^5c取代的C₆-C₁₀芳基；或

R⁶是H、甲基或乙基；

R^7b独立选自：H、甲基、乙基、丙基和丁基；

环B是7元内酰胺，

其中该内酰胺是饱和、部分饱和或不饱和的；

其中各其它的内酰胺碳可被0-2个R¹¹取代；和

其中该苯并稠合的基团可被0-3个R¹³取代；

任选被0-2个R^10a取代的C₁-C₆烷基；

被0-4个R^10b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^10b取代的C₃-C₁₀碳环；或

任选被0-3个R^11a取代的C₁-C₆烷基；

被0-3个R^11b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^11b取代的C₃-C₁₀碳环；或

Z是H；

被0-3个R^12a取代的C₁-C₆烷基；

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链烯基；或

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链炔基；

R¹⁴是H、苯基、苄基、C₁-C₆烷基或C₂-C₆烷氧基烷基；

R^14a是H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基或丁基；

4.根据权利要求3的式(Ia)化合物，其中：

R³是-(CHR⁷)_n-R⁴；

n是0或1；

R⁴是H、OH、OR^14a、

被0-2个R^4a取代的C₁-C₄烷基、

被0-2个R^4a取代的C₂-C₄链烯基、

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链炔基、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环、

被0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基、或

R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、Cl、Br、I、CF₃、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环、

被0-3个R^4b取代的苯基、或

R^4b，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、

NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₂卤代烷基和C₁-C₂卤代烷氧基；

R⁵是H、OR¹⁴；

被0-3个R^5b取代的C₁-C₄烷基；

被0-3个R^5b取代的C₂-C₄链烯基；

被0-3个R^5b取代的C₂-C₄链炔基；

R^5a是H、甲基、乙基、丙基或丁基；

被0-3个R^5c取代的C₃-C₆碳环；

被0-3个R^5c取代的苯基；或

R⁶是H；

环B是7元内酰胺，

其中该内酰胺是饱和、部分饱和或不饱和的；

其中各其它的内酰胺碳可被0-2个R¹¹取代；和

任选地，该内酰胺含有选自-N＝、-NH-和-N(R¹⁰)-的杂原子；

其中该苯并稠合的基团可被0-2个R¹³取代；

R¹⁰是H、C(＝O)R¹⁷、C(＝O)OR¹⁷；

任选被0-1个R^10a取代的C₁-C₄烷基；

被0-4个R^10b取代的苯基；

被0-3个R^10b取代的C₃-C₆碳环；或

R10b，在各种情况下，均独立选自：H、OH、C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶或CF₃；

任选被0-3个R^11a取代的C₁-C₆烷基；

被0-3个R^11b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^11b取代的C₃-C₆碳环；或

Z是H；

被0-3个R^12a取代的C₁-C₄烷基；

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链烯基；或

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链炔基；

R^12a，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、

乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₂卤代烷基和C₁-C₂卤代烷氧基；

R¹⁴是H、苯基、苄基、C₁-C₄烷基或C₂-C₄烷氧基烷基；

R^17a是H、甲基、甲氧基、-OH、F、Cl、CF₃或OCF₃；

R¹⁹，在各种情况下，均独立选自：H、甲基和乙基。

5.根据权利要求4的式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或其前药，

其中：

环B选自：

和

6.根据权利要求5的式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐或其前药，

其中：

R³是R⁴；

R⁴是被0-1个R^4a取代的C₁-C₄烷基、

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链烯基、或

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链炔基；

R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、CF₃、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环、

被0-3个R^4b取代的苯基、或

R⁵是被0-1个R^5b取代的C₁-C₄烷基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链烯基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链炔基；

被0-2个R^5c取代的C₃-C₆碳环；

被0-3个R^5c取代的苯基；或

任选被0-1个R^11a取代的C₁-C₄烷基；

被0-3个R^11b取代的苯基；

被0-3个R^11b取代的C₃-C₆碳环；和

Z是H；

被0-3个R^12a取代的C₁-C₄烷基；

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链烯基；或

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链炔基；

R¹⁴是H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基或丁基；

R¹⁹，在各种情况下，均独立选自：H、甲基和乙基。

7.根据权利要求5的式(Id)化合物或其药学上可接受的盐或其前药，

其中：

R³是R⁴；

R⁴是被0-1个R^4a取代的C₁-C₄烷基、

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链烯基或

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链炔基；

R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、CF₃、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环、

被0-3个R^4b取代的苯基、或

R⁵是被0-1个R^5b取代的C₁-C₄烷基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链烯基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链炔基；

被0-2个R^5c取代的C₃-C₆碳环；

被0-3个R^5c取代的苯基；或

任选被0-1个R^11a取代的C₁-C₄烷基；

被0-3个R^11b取代的苯基；

被0-3个R^11b取代的C₃-C₆碳环；或

Z是H；

被0-3个R^12a取代的C₁-C₄烷基；

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链烯基；或

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链炔基；

R¹⁴是H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基或丁基；

R¹⁹，在各种情况下，均独立选自：H、甲基和乙基。

8.根据权利要求5的式(Ie)化合物或其药学上可接受的盐或其前药，

其中：

R³是R⁴；

R⁴是被0-1个R^4a取代的C₁-C₄烷基、

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链烯基、或

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链炔基；

R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、CF₃、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环、

被0-3个R^4b取代的苯基、或

R⁵是被0-1个R^5b取代的C₁-C₄烷基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链烯基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链炔基；

被0-2个R^5c取代的C₃-C₆碳环；

被0-3个R^5c取代的苯基；或

R¹⁰是H、C(＝O)R¹⁷、C(＝O)OR¹⁷；

任选被0-1个R^10a取代的C₁-C₄烷基；

被0-4个R^10b取代的苯基；

被0-3个R^10b取代的C₃-C₆碳环；或

Z是H；

被0-3个R^12a取代的C₁-C₄烷基；

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链烯基；或

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链炔基；R^12a，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C₁-C₂卤代烷基和C₁-C₂卤代烷氧基；

R¹⁴是H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基或丁基；

R^17a是H、甲基、甲氧基、-OH、F、Cl、CF₃或OCF₃；

R¹⁹，在各种情况下，均独立选自：H、甲基和乙基。

9.根据权利要求5的式(If)化合物或其药学上可接受的盐或其前药，

其中：

R³是R⁴；

R⁴是被0-1个R^4a取代的C₁-C₄烷基、

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链烯基或

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链炔基；

R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、CF₃、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环、

被0-3个R^4b取代的苯基、或

R⁵是被0-1个R^5b取代的C₁-C₄烷基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链烯基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链炔基；

被0-2个R^5c取代的C₃-C₆碳环；

被0-3个R^5c取代的苯基；或

Z是H；

被0-3个R^12a取代的C₁-C₄烷基；

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链烯基；或

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链炔基；

R¹⁴是H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基或丁基；

R¹⁹，在各种情况下，均独立选自：H、甲基和乙基。

10.根据权利要求6、7、8或9中任一项的化合物，其中

R⁵是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂C(CH₃)₃、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH(CH₃)₂、-CH(CH₂CH₃)₂、-CF₃、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂CF₃、-CH₂CH₂CH₂CF₃、-CH₂CH₂CH₂CH₂CF₃、-CH＝CH₂、-CH₂CH＝CH₂、-CH＝CHCH₃、顺-CH₂CH＝CH(CH₃)、反-CH₂CH＝CH(CH₃)、反-CH₂CH＝CH(C₆H₅)、-CH₂CH＝C(CH₃)₂、顺-CH₂CH＝CHCH₂CH₃、反-CH₂CH＝CHCH₂CH₃、顺-CH₂CH₂CH＝CH(CH₃)、反-CH₂CH₂CH＝CH(CH₃)、反-CH₂CH＝CHCH₂(C₆H₅)、-C≡CH、-CH₂C≡CH、-CH₂C≡C(CH₃)、-CH₂C≡C(C₆H₅)、-CH₂CH₂C≡CH、-CH₂CH₂C≡C(CH₃)、-CH₂CH₂C≡C(C₆H₅)、-CH₂CH₂CH₂C≡CH、-CH₂CH₂CH₂C≡C(CH₃)、-CH₂CH₂CH₂C≡C(C₆H₅)、环丙基-CH₂-、环丁基-CH₂-、环戊基-CH₂-、环己基-CH₂-、(2-CH₃-环丙基)-CH₂-、(3-CH₃-环丁基)-CH₂-、环丙基-CH₂CH₂-、环丁基-CH₂CH₂-、环戊基-CH₂CH₂-、环己基-CH₂CH₂-、(2-CH₃-环丙基)-CH₂CH₂-、(3-CH₃-环丁基)-CH₂CH₂-、苯基-CH₂-、(2-F-苯基)CH₂-、(3-F-苯基)CH₂-、(4-F-苯基)CH₂-、呋喃基-CH₂-、噻吩基-CH₂-、吡啶基-CH₂-、1-咪唑基-CH₂-、噁唑基-CH₂-、异噁唑基-CH₂-、苯基-CH₂CH₂-、(2-F-苯基)CH₂CH₂-、(3-F-苯基)CH₂CH₂-、(4-F-苯基)CH₂CH₂-、呋喃基-CH₂CH₂-、噻吩基-CH₂CH₂-、吡啶基-CH₂CH₂-、1-咪唑基-CH₂CH₂-、噁唑基-CH₂CH₂-、异噁唑基-CH₂CH₂-，

11.根据权利要求2的化合物，选自：

12.根据权利要求1的式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐或其前药：

其中：

Z是被1-3个R¹²取代的C₁-C₈烷基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链烯基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链炔基；

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或

条件是：当R¹³是H时，

那么Z为被1-3个R¹²取代的C₄-C₈烷基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链烯基；或

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链炔基；以及

13.根据权利要求12的式(Ia)化合物，其中：

R³是-(CR⁷R^7a)_n-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-S-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-O-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，或

-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴；

n是0、1或2；

m是0、1或2；

R⁴是H、OH、OR^14a、

被0-3个R^4a取代的C₁-C₆烷基、

被0-3个R^4a取代的C₂-C₆链烯基、

被0-3个R^4a取代的C₂-C₆链炔基、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环、

被0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基、或

R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、Cl、Br、I、CF₃、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环、

被0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基、或

R⁵是H、OR¹⁴；

被0-3个R^5b取代的C₁-C₆烷基；

被0-3个R^5b取代的C₁-C₆烷氧基；

被0-3个R^5b取代的C₂-C₆链烯基；

被0-3个R^5b取代的C₂-C₆链炔基；

被0-3个R^5c取代的C₃-C₁₀碳环；

被0-3个R^5c取代的C₆-C₁₀芳基；或

R^5a是H或C₁-C₄烷基；

被0-3个R^5c取代的C₃-C₁₀碳环；

被0-3个R^5c取代的C₆-C₁₀芳基；或

R⁶是H、甲基或乙基；

R^7b独立选自：H、甲基、乙基、丙基和丁基；

环B是7元内酰胺，

其中该内酰胺是饱和、部分饱和或不饱和的；

其中各其它的内酰胺碳可被0-2个R¹¹取代；和

其中该苯并稠合的基团可被0-3个R¹³取代；

任选被0-2个R^10a取代的C₁-C₆烷基；

被0-4个R^10b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^10b取代的C₃-C₁₀碳环；或

任选被0-3个R^11a取代的C₁-C₆烷基；

被0-3个R^11b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^11b取代的C₃-C₁₀碳环；或

Z是被1-3个R¹²取代的C₁-C₆烷基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链烯基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链炔基；

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或者

R¹²，在各种情况下，均独立选自：

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或者

R¹⁴是H、苯基、苄基、C₁-C₆烷基或C₂-C₆烷氧基烷基；

R^14a是H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基或丁基；

条件是：当R¹³是H时，

那么Z为被1-3个R¹²取代的C₄-C₆烷基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链烯基；或

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链炔基。

14.根据权利要求13的式(Ia)化合物，其中：

R³是-(CHR⁷)_n-R⁴，

n是0或1；

R⁴是H、OH、OR^14a、

被0-2个R^4a取代的C₁-C₄烷基、

被0-2个R^4a取代的C₂-C₄链烯基、

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链炔基、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环、

被0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基、或

R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、Cl、Br、I、CF₃、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环、

被0-3个R^4b取代的苯基、或

R⁵是H、OR¹⁴；

被0-3个R^5b取代的C₁-C₄烷基；

被0-3个R^5b取代的C₂-C₄链烯基；

被0-3个R^5b取代的C₂-C₄链炔基；

R^5a是H、甲基、乙基、丙基或丁基；

被0-3个R^5c取代的C₃-C₆碳环；

被0-3个R^5c取代的苯基；或

R⁶是H；

环B是7元内酰胺，

其中该内酰胺是饱和、部分饱和或不饱和的；

其中各其它的内酰胺碳可被0-2个R¹¹取代；和

任选地，该内酰胺含有选自-N＝、-NH-和-N(R¹⁰)-的杂原子；

其中该苯并稠合的基团可被0-2个R¹³取代；

R¹⁰是H、C(＝O)R¹⁷、C(＝O)OR¹⁷；

任选被0-1个R^10a取代的C₁-C₄烷基；

被0-4个R^10b取代的苯基；

被0-3个R^10b取代的C₃-C₆碳环；或

任选被0-3个R^11a取代的C₁-C₆烷基；

被0-3个R^11b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^11b取代的C₃-C₆碳环；或

Z是被1-3个R¹²取代的C₁-C₄烷基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链烯基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链炔基；

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-4个R^12b取代的C₃-C₆碳环；或者

R¹²，在各种情况下，均独立选自：

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-4个R^12b取代的C₃-C₆碳环；或者

R¹⁴是H、苯基、苄基、C₁-C₄烷基或C₂-C₄烷氧基烷基；

R^17a是H、甲基、甲氧基、-OH、F、Cl、CF₃或OCF₃；

R¹⁹，在各种情况下，均独立选自：H、甲基和乙基；

条件是：当R¹³是H时，

那么Z是被1-3个R¹²取代的丁基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链烯基；或

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链炔基。

15.根据权利要求14的式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐或其前药，

其中：

环B选自：

和

16.根据权利要求15的式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐或其前药，

其中：

R³是R⁴；

R⁴是被0-1个R^4a取代的C₁-C₄烷基、

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链烯基、或

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链炔基；

R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、CF₃、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环、

被0-3个R^4b取代的苯基、或

R⁵是被0-1个R^5b取代的C₁-C₄烷基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链烯基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链炔基；

被0-2个R^5c取代的C₃-C₆碳环；

被0-3个R^5c取代的苯基；或

任选被0-1个R^11a取代的C₁-C₄烷基；

被0-3个R^11b取代的苯基；

被0-3个R^11b取代的C₃-C₆碳环；或

Z是被1-3个R¹²取代的C₁-C₃烷基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链烯基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链炔基；

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^12b取代的C₃-C₆碳环；或

R¹²，在各种情况下，均独立选自：

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^12b取代的C₃-C₆碳环；或

R¹⁴是H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基或丁基；

R¹⁹，在各种情况下，均独立选自：H、甲基和乙基；

条件是：当R¹³是H时，

那么Z是被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链烯基；或

被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链炔基。

17.根据权利要求15的式(Id)化合物或其药学上可接受的盐或其前药，

其中：

R³是R⁴；

R⁴是被0-1个R^4a取代的C₁-C₄烷基、

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链烯基、或

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链炔基；

R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、CF₃、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环、

被0-3个R^4b取代的苯基、或

R⁵是被0-1个R^5b取代的C₁-C₄烷基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链烯基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链炔基；

被0-2个R^5c取代的C₃-C₆碳环；

被0-3个R^5c取代的苯基；或

任选被0-1个R^11a取代的C₁-C₄烷基；

被0-3个R^11b取代的苯基；

被0-3个R^11b取代的C₃-C₆碳环；或

Z是被1-3个R¹²取代的C₁-C₃烷基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链烯基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链炔基；

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^12b取代的C₃-C₆碳环；或

R¹²，在各种情况下，均独立选自：

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^12b取代的C₃-C₆碳环；或

含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环，其中该5-6元杂环可被0-3个R^12b取代；其中该5-6元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和四唑基：

R¹⁴是H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基或丁基；

R¹⁹，在各种情况下，均独立选自：H、甲基和乙基；

条件是：当R¹³是H时，

那么Z是被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链烯基；或

被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链炔基。

18.根据权利要求15的式(Ie)化合物或其药学上可接受的盐或其前药，

其中：

R³是R⁴；

R⁴是被0-1个R^4a取代的C₁-C₄烷基、

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链烯基、或

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链炔基；

R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、CF₃、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环、

被0-3个R^4b取代的苯基、或

R⁵是被0-1个R^5b取代的C₁-C₄烷基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链烯基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链炔基；

被0-2个R^5c取代的C₃-C₆碳环；

被0-3个R^5c取代的苯基；或

R¹⁰是H、C(＝O)R¹⁷、C(＝O)OR¹⁷；

任选被0-1个R^10a取代的C₁-C₄烷基；

被0-4个R^10b取代的苯基；

被0-3个R^10b取代的C₃-C₆碳环；或

Z是被1-3个R¹²取代的C₁-C₃烷基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链烯基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链炔基；

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^12b取代的C₃-C₆碳环；或

R¹²，在各种情况下，均独立选自：

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^12b取代的C₃-C₆碳环；或

R¹⁴是H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基或丁基；

R^17a是H、甲基、甲氧基、-OH、F、Cl、CF₃或OCF₃；

R¹⁹，在各种情况下，均独立选自：H、甲基和乙基；

条件是：当R¹³是H时，

那么Z被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链烯基；或

被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链炔基。

19.根据权利要求15的式(If)化合物或其药学上可接受的盐或其前药，

其中：

R³是R⁴；

R⁴是被0-1个R^4a取代的C₁-C₄烷基、

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链烯基、或

被0-1个R^4a取代的C₂-C₄链炔基；

R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、CF₃、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环、

被0-3个R^4b取代的苯基、或

R⁵是被0-1个R^5b取代的C₁-C₄烷基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链烯基；

被0-1个R^5b取代的C₂-C₄链炔基；

被0-2个R^5c取代的C₃-C₆碳环；

被0-3个R^5c取代的苯基；或

Z是被1-3个R¹²取代的C₁-C₃烷基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链烯基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链炔基；

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^12b取代的C₃-C₆碳环；或

R¹²，在各种情况下，均独立选自：

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^12b取代的C₃-C₆碳环；或

含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中该5-10元杂环可被0-3个R^12b取代；其中该5-6元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和四唑基；

R¹⁴是H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基或丁基；

R¹⁹，在各种情况下，均独立选自：H、甲基和乙基；

条件是：当R¹³是H时，

那么Z是被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链烯基；或

被1-3个R¹²取代的C₂-C₃链炔基。

20.根据权利要求16、17、18、19中任一项的化合物，其中

R³是-CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH₂(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH₂CH₃、-CH₂CH(CH₃)₂、-CH₂C(CH₃)₃、-CF₃、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂CF₃、-CH₂CH₂CH₂CF₃、-CH＝CH₂、-CH₂CH＝CH₂、-CH₂C(CH₃)＝CH₂、-CH₂CH＝C(CH₃)₂、-CH₂CH₂CH＝CH₂、-CH₂CH₂C(CH₃)＝CH₂、-CH₂CH₂CH＝C(CH₃)₂、顺-CH₂CH＝CH(CH₃)、顺-CH₂CH₂CH＝CH(CH₃)、反-CH₂CH＝CH(CH₃)、反-CH₂CH₂CH＝CH(CH₃)、-C≡CH、-CH₂C≡CH、-CH₂C≡C(CH₃)、环丙基-CH₂-、环丁基-CH₂-、环戊基-CH₂-、环己基-CH₂-、环丙基-CH₂CH₂-、环丁基-CH₂CH₂-、环戊基-CH₂CH₂-、环己基-CH₂CH₂-、苯基-CH₂-、(2-F-苯基)CH₂-、(3-F-苯基)CH₂-、(4-F-苯基)CH₂-、(2-Cl-苯基)CH₂-、(3-Cl-苯基)CH₂-、(4-Cl-苯基)CH₂-、(2，3-二氟-苯基)CH₂-、(2，4-二氟-苯基)CH₂-、(2，5-二氟-苯基)CH₂-、(2，6-二氟-苯基)CH₂-、(3，4-二氟-苯基)CH₂-、(3，5-二氟-苯基)CH₂-、(2，3-二氯-苯基)CH₂-、(2，4-二氯-苯基)CH₂-、(2，5-二氯-苯基)CH₂-、(2，6-二氯-苯基)CH₂-、(3，4-二氯-苯基)CH₂-、(3，5-二氯-苯基)CH₂-、(3-F-4-Cl-苯基)CH₂-、(3-F-5-Cl-苯基)CH₂-、(3-Cl-4-F-苯基)CH₂-、苯基-CH₂CH₂-、(2-F-苯基)CH₂CH₂-、(3-F-苯基)CH₂CH₂-、(4-F-苯基)CH₂CH₂-、(2-Cl-苯基)CH₂CH₂-、(3-Cl-苯基)CH₂CH₂-、(4-Cl-苯基)CH₂CH₂-、(2，3-二氟-苯基)CH₂CH₂-、(2，4-二氟-苯基)CH₂CH₂-、(2，5-二氟-苯基)CH₂CH₂-、(2，6-二氟-苯基)CH₂CH₂-、(3，4-二氟-苯基)CH₂CH₂-、(3，5-二氟-苯基)CH₂CH₂-、(2，3-二氯-苯基)CH₂CH₂-、(2，4-二氯-苯基)CH₂CH₂-、(2，5-二氯-苯基)CH₂CH₂-、(2，6-二氯-苯基)CH₂CH₂-、(3，4-二氯-苯基)CH₂CH₂-、(3，5-二氯-苯基)CH₂CH₂-、(3-F-4-Cl-苯基)CH₂CH₂-或(3-F-5-Cl-苯基)CH₂CH₂-，

21.治疗与β-淀粉状蛋白产生有关的神经疾病的方法，该方法包括给予需要此种治疗的宿主治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其前药：

其中：

Q是-NR¹R²；

R¹是OR¹⁴；

R³是-(CR⁷R^7a)_n-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-S-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-O-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-S(＝O)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-S(＝O)₂-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-C(＝O)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)C(＝O)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-C(＝O)N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)S(＝O)₂-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，或者

-(CR⁷R^7a)_n-S(＝O)₂N(R^7b)-(CR⁷R^7a)_m-R⁴；

n是0、1、2或3；

m是0、1、2或3；

R⁴是H、OH、OR^14a、

被0-3个R^4a取代的C₁-C₆烷基、

被0-3个R^4a取代的C₂-C₆链烯基、

被0-3个R^4a取代的C₂-C₆链炔基、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环、

被0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基、或

R^4a，在各种情况下，均独立选自：H、F、Cl、Br、I、CF₃、

被0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环、

被0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基、或

R⁵是H、OR¹⁴；

被0-3个R^5b取代的C₁-C₆烷基；

被0-3个R^5b取代的C₁-C₆烷氧基；

被0-3个R^5b取代的C₂-C₆链烯基；

被0-3个R^5b取代的C₂-C₆链炔基；

被0-3个R^5c取代的C₃-C₁₀碳环；

被0-3个R^5c取代的C₆-C₁₀芳基；或

被0-3个R^5c取代的C₃-C₁₀碳环；

被0-3个R^5c取代的C₆-C₁₀芳基；或

R^5c，在各种情况下，均独立选自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基以及C₁-C₄

卤代硫代烷基-S-；

R⁶是H；

被0-3个R^6a取代的C₁-C₆烷基；

被0-3个R^6b取代的C₃-C₁₀碳环；或

被0-3个R^6b取代的C₆-C₁₀芳基；

R^7b独立选自：H和C₁-C₄烷基；

环B是7元内酰胺，

其中该内酰胺是饱和、部分饱和或不饱和的；

其中各其它的内酰胺碳可被0-2个R¹¹取代；和

任选被0-3个R^10a取代的C₁-C₆烷基；

被0-4个R^10b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^10b取代的C₃-C₁₀碳环；或

任选被0-3个R^11a取代的C₁-C₆烷基；

被0-3个R^11b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-3个R^11b取代的C₃-C₁₀碳环；或

含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中该5-10

元杂环可被0-3个R^11b取代；

被0-3个R^11b取代的苯基；

被0-3个R^11b取代的C₃-C₆环烷基；和

Z是H；

被1-3个R¹²取代的C₁-C₈烷基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链烯基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链炔基；

被0-3个R^12a取代的C₁-C₈烷基；

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链烯基；

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链炔基；

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或

R¹²，在各种情况下，均独立选自：

被0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

被0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或

R^14a是H、苯基、苄基或C₁-C₄烷基；

条件是：当R¹³是H时，

那么Z是H；

被1-3个R¹²取代的C₄-C₈烷基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链烯基；

被1-3个R¹²取代的C₂-C₄链炔基；

被0-3个R^12a取代的C₁-C₈烷基；

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链烯基；或

被0-3个R^12a取代的C₂-C₄链炔基；以及

22.药用组合物，其包含根据权利要求1-20中任一项的化合物及其药学上可接受的载体。

23.治疗与β-淀粉状蛋白的产生有关的神经疾病的方法，该方法包括给予需要此种治疗的宿主治疗有效量的根据权利要求1-20中任一项的化合物。

24.抑制γ-分泌酶活性的方法，该方法包括给予需要此种抑制的宿主治疗有效量的、可抑制γ-分泌酶活性的根据权利要求1-20中任一项的化合物。