JP4365094B2 - カテプシンシステインプロテアーゼ阻害薬 - Google Patents
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Description
R1は、水素、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルであり;前記アルキル基およびアルケニル基は、ハロで置換されていても良く;
R2は、水素、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルであり;前記アルキル基およびアルケニル基は、ハロで置換されていても良く;
あるいはR1とR2がそれらが結合している炭素原子と一体となって、C3−8シクロアルキル環を形成していても良く;前記環系は、C1−6アルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロで置換されていても良く;
R3は、水素、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルであり;前記アルキル基およびアルケニル基は、C3−6シクロアルキルまたはハロで置換されていても良く;
R4は、水素、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルであり;前記アルキル基およびアルケニル基は、C3−6シクロアルキルまたはハロで置換されていても良く;
あるいはR3とR4が、それらが結合している炭素原子と一体となってC3−8シクロアルキル環、C5−8シクロアルケニル環または5〜7員の複素環を形成していても良く;前記シクロアルキル基、シクロアルケニル基および複素環基は、C1−6アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトで置換されていても良く;
Xは、NH、NR6、−NHSO2−、O、−C(R7)(R8)O−、−OC(R7)(R8)−、−C(R7)(R8)C(R7)(R8)O−、S、SO2、−C(R7)(R8)S−、−SC(R7)(R8)−、C(R7)(R8)SO2、SO2C(R7)(R8)−、−C(R7)(R8)−、−C(R7)(R8)N(R7)−、−N(R7)C(R7)(R8)−からなる群から選択され;R6は、C1−6アルキルであり;
あるいはR6とR4が、それらが結合していても良いまたはそれらの間にあっても良い原子と一体となって、4〜12員複素環環系を形成していても良く;前記環系は単環式または二環式であることができ、C1−6アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ケト、OR7、SR7またはN(R7)2で置換されていても良く;
R7は、水素またはC1−6アルキルであり;
R8は、水素またはC1−6アルキルであり;
Dは、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキルまたは複素環であり;前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基は単環式または二環式であることができ、炭素原子上またはヘテロ原子上で、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、アリールC1−8アルキル、アミノ、アミノC1−8アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3アシルアミノC1−8アルキル、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアミノC1−8アルキル、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ−C1−8アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、C1−5アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニルC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソおよびC1−5アルキルカルボニルオキシから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
Eは、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキルまたは複素環であり;前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環基は単環式または二環式であることができ、炭素原子上またはヘテロ原子上で、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、アリールC1−8アルキル、アミノ、アミノC1−8アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3アシルアミノC1−8アルキル、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアミノC1−8アルキル、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ−C1−8アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、C1−5アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニルC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソおよびC1−5アルキルカルボニルオキシから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
R5は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、複素環、−C(O)OR7、−C(O)OSi[CH(CH3)2]3、−OR7、−C(O)R7、−R7C(O)R9、−C(O)R9、−C(O)N(R7)(R8)、−C(O)(R7)N(R7)(R8)、SR7、−SR9、−R7SR9、−R9、−C(R9)3、−C(R7)(R8)N(R9)2、−NR7CONR7S(O)2R9、−SO2R7、−SO2R9、−SO2N(R7)(R8)、−SO2CH(R7)(R8)、−OSO2R7、−N(R7)C(O)NR7R9、−N(R7)C(O)R7、−N(R7)C(O)OR7、−N(R7)SO2R7、−C(R7)(R8)NR7C(R7)(R8)R9、−C(R7)(R8)N(R7)R9、C(R7)(R8)N(R7)(R8)、−C(Ra)(Rb)NRaC(Ra)(Rb)、−C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb)、−C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb)、−C(O)C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb)、C(O)C(Ra)(Rb)S(Ra)(Rb)、C(Ra)(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)であり;上記のR5基は、炭素原子上またはヘテロ原子上で、独立にC1−6アルキル、アリール、ハロ、−OR7、−O(アリール)、−NO2、−NH2、−NHS(O)2R6、C(R7)(R8)N(R7)(R8)、−C(Ra)(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)、−N(R7)C(R7)(R8)、−NH(CH2)2OH、−NHC(O)OR7、Si(CH3)3、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていても良く;
R9は、アリール、アリール(C1−4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−4)アルキル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキル(C1−4)アルキルおよび複素環(C1−4)アルキルからなる群から選択され;
Raは、水素、C1−6アルキル、(C1−6アルキル)アリール、(C1−6アルキル)ヒドロキシル、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、複素環であり;前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキルおよび複素環は、炭素上またはヘテロ原子上で、C1−6アルキルまたはハロによって置換されていても良く;
Rbは、水素、C1−6アルキル、(C1−6アルキル)アリール、(C1−6アルキル)ヒドロキシル、ヒドロキシル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル、複素環であり;前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、C3−8シクロアルキルおよび複素環は、炭素上またはヘテロ原子上で、C1−6アルキルまたはハロによって置換されていても良く;
あるいはRaとRbが、それらが結合しているかそれらの間にある炭素原子と一体となって、C3−8シクロアルキル環またはC3−8複素環を形成していても良く;前記3〜8員環系は、C1−6アルキルおよびハロで置換されていても良く;
nは、独立に1〜2からの整数から選択され;
ただし、R1とR2がそれらが結合している炭素原子と一体となってC3−8シクロアルキル環を形成している場合、nは独立に0〜2から選択され;
ただし、R3とR4がそれらが結合している炭素原子と一体となってC3−8シクロアルキル環を形成している場合、nは独立に0〜2から選択され;
ただし、R4とR6がそれらが結合している炭素原子と一体となってC3−8シクロアルキル環を形成している場合、nは独立に0〜2から選択される。
(4S)−1−(3−ブロモフェニル)−N−シアノメチル)−4−メチル−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−(4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−メチル−1−(4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(4−クロロ−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−1−[3−(3,3−ジメチルブト−1−インイル)フェニル]−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−1−[3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブト−1−インイル)フェニル]−4−メチル−L−プロリンアミド;
N−(シアノメチル)−1−(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
(4S)−1−(5−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(3−ブロモ−4−クロロフェニル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(6−クロロ−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
1−(5−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−(シアノメチル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−(3−ブロモ−4−クロロフェニル)−N−(シアノメチル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−(4−クロロ−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
(4S)−1−(2−クロロフェニル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(6−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
1−(3−ブロモフェニル)−N−(シアノメチル)−D−プロリンアミド;
(4S)−1−(4−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
N−(シアノメチル)−1−(4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−D−プロリンアミド;
1−(5−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−(シアノメチル)−D−プロリンアミド;
1−(3−ブロモ−4−クロロフェニル)−N−(シアノメチル)−D−プロリンアミド;
(4S)−1−[4−クロロ−4′−(ヒドロキシメチル)−1,1′−ビフェニル−3−イル]−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(2−クロロ−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−{4−クロロ−4′−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
1−(4−クロロ−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−D−プロリンアミド;
(4S)−1−[4−クロロ−4′−(メチルチオ)−1,1′−ビフェニル−3−イル]−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−[4−クロロ−4′−(メチルスルホニル)−1,1′−ビフェニル−3−イル]−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
N−(シアノメチル)−1−(2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−(2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(4−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−ヒドロキシ−L−プロリンアミド;
(4R)−1−(4−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−ヒドロキシ−L−プロリンアミド;
1−(4−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−オキソ−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(4−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−フルオロ−L−プロリンアミド;
(4R)−1−(4−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−フルオロ−L−プロリンアミド;
1−(4−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4,4−ジフルオロ−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(4−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−メトキシ−L−プロリンアミド;
(4R)−1−(4−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−メトキシ−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(4−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−(メチルチオ)−L−プロリンアミド;
(4R)−1−(4−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−(メチルチオ)−L−プロリンアミド;
(1R,2S,5S)−3−(4−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,5R)−3−(4−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキサミド;
N−(シアノメチル)−1−[2−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)シクロプロピル]−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[2−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)シクロプロピル]−L−プロリンアミド;
N−(シアノメチル)−4,4−ジフルオロ−1−[2−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)シクロプロピル]−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−(1−メチル−5−ピペラジン−1−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−(1−ナフチル)−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−(2−ナフチル)−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[5−メチル−2−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−L−プロリンアミド;
N−(シアノメチル)−1−[5−メチル−2−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[5−メチル−2−(3−ピペラジン−1−イルフェニル)−1,3−チアゾール4−イル]−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−(5−メチル−2,2′−ビ−1,3−チアゾール−4−イル)−L−プロリンアミド;
(3S)−N−(シアノメチル)−2−[5−メチル−2−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
(4S)−1−{4−クロロ−4′−[(メチルアミノ)カルボニル]−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(4−クロロ−4′−{[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(4−クロロ−4′−プロピオニル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−{4−クロロ−4′−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−[4−クロロ−4′−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,1′−ビフェニル−3−イル]−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−{4−クロロ−4′−[(メチルアミノ)スルホニル]−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−{4−クロロ−4′−[(1−メチル−1H−315−イミダゾール−3−イル)メチル]−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−[4−クロロ−4′−(N,N−ジメチルグリシル)−1,1′−ビフェニル−3−イル]−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−[4−クロロ−4′−(5−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアジナン−2−イル)−1,1′−ビフェニル−3−イル]−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−{4′−[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]−4−クロロ−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(4−クロロ−4′−{[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チオ]メチル}−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−{4−クロロ−4′−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−{2−クロロ−5−[(1E,3E)−4−({2−[(2−フルオロエチル)アミノ]エチル}アミノ)−1−メチルヘキサ−1,3,5−トリエンイル]フェニル}−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−[4−クロロ−4′−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1,1′−ビフェニル−3−イル]−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(4−クロロ−4′−{1−[(メトキシカルボニル)アミノ]シクロプロピル}−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[4−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[5−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[5−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)イソチアゾール−3−イル]−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[1−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[1−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[1−メチル−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[5−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1,2,4−チアジアゾール−3−イル]−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[5−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[1−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[1−メチル−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−L−プロリンアミド;
1−(3−ブロモフェニル)−N−(シアノメチル)−2−ピペリジンカルボキサミド;
N−(シアノメチル)−1−[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−3−イル]−2−ピペリジンカルボキサミド;
(2R,3S)−1−(3−ブロモフェニル)−N−(シアノメチル)−3−メチル−2−ピペリジンカルボキサミド;
1−[1,1′−ビフェニル]−3−イル−N−(シアノメチル)−2−ピペリジンカルボキサミド;
N−(シアノメチル)−1−[3−(2−ナフチル)フェニル]−2−ピペリジンカルボキサミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)イソチアゾール−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}チエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}フェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N2−(4−{4−[(ベンジルアミノ)メチル]フェニル}チエン−3−イル)−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(4−tert−ブチルフェニル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−イソプロピルフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)イソオキサゾール−4−イル]ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)イソオキサゾール−4−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)イソオキサゾール−4−イル]−D−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル}チエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−[3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)イソオキサゾール−4−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{3−[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル]イソオキサゾール−4−イル}−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(3−ブロモ−4−ピペラジン−1−イルフェニル)−3−メチルイソチアゾール−5−イル]−N1−(シアノメチル)ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル]イソチアゾール−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(3−ブロモ−4−ピペラジン−1−イルフェニル)イソチアゾール−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(4−ブロモフェニル)イソチアゾール−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−ヨードフェニル)−3−メチルイソチアゾール−5−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(3−メチル−4−フェニルイソチアゾール−5−イル)−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(1,1′−ビフェニル−4−イル)−3−メチルイソチアゾール−5−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)イソチアゾール−5−イル]ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[3−メチル−4−(4−ピリジン−3−イルフェニル)イソチアゾール−5−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[3−メチル−4−(4−ピリジン−4−イルフェニル)イソチアゾール−5−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{3−メチル−4−[4−(1−トリチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]イソチアゾール−5−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]−3−メチルイソチアゾール−5−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{3−メチル−4−[4−(1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル]イソチアゾール−5−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルイソチアゾール−5−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{3−メチル−4−[4−(1−オキシドピリジン−4−イル)フェニル]イソチアゾール−5−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(2−ピペラジン−1−イルピリミジン−5−イル)イソチアゾール−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−ピペラジン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)フェニル]イソチアゾール−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]イソチアゾール−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニル]イソチアゾール−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(N,N−ジメチルグリシル)フェニル]イソチアゾール−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{4−[(2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)アセチル]フェニル}イソチアゾール−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(N,N−ジメチルグリシル)フェニル]−3−メチルイソチアゾール−5−イル}−L−ロイシンアミド;
N2−{4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]イソチアゾール−3−イル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(4−アセチルフェニル)−3−メチルイソチアゾール−5−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−(4−{4−[(tert−ブチルアミノ)スルホニル]フェニル}−3−メチルイソチアゾール−5−イル)−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{3−メチル−4−[4−(ピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]イソチアゾール−5−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{3−メチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]イソチアゾール−5−イル}−L−ロイシンアミド;
N2−{4−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−3−メチルイソチアゾール−5−イル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(2−フルオロ−4−ピペラジン−1−イルフェニル)−3−メチルイソチアゾール−5−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3−フルオロ−4−ピペラジン−1−イルフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N2−(2−ブロモ−4−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}チエン−3−イル)−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}チエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−フルオロフェニル}チエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
4−(4−{4−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチルアミノ]−チオフェン−3−イル}−2−フルオロベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[3−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[3−メチル−4−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)イソチアゾール−5−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−メチルイソチアゾール−5−イル}−L−ロイシンアミド;
6−{5−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチルアミノ]−3−メチル−イソチアゾール−4−イル}−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル;
N1−(シアノメチル)−N2−(3−メチル−4−{4−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}イソチアゾール−5−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{3−メチル−4−[4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)フェニル]イソチアゾール−5−イル}−L−ロイシンアミド;
N2−{4−[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−メチルイソチアゾール−5−イル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(3−メチル−4−{4−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]フェニル}イソチアゾール−5−イル)−L−ロイシンアミド;
N2−{4−[4−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−メチルイソチアゾール−5−イル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{4−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]フェニル}−3−メチルイソチアゾール−5−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[6−(ヒドロキシメチル)−2−ナフチル]−3−メチルイソチアゾール−5−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}−3−メチルイソチアゾール−5−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−メチルイソチアゾール−5−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{4−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}−3−メチルイソチアゾール−5−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{4−[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}−3−メチルイソチアゾール−5−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{6−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−ナフチル}−3−メチルイソチアゾール−5−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{3−メチル−4−[6−(ピロリジン−1−イルメチル)−2−ナフチル]イソチアゾール−5−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{4−[4−(2−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル]フェニル}−3−メチルイソチアゾール−5−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{4−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペラジン−1−イル]フェニル}−3−メチルイソチアゾール−5−イル)−L−ロイシンアミド;
N2−(4−{4−[4−(2−アニリノ−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}−3−メチルイソチアゾール−5−イル)−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−(4−{4−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}−3−メチルイソチアゾール−5−イル)−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{3−メチル−4−[4−(4−メチルモルホリン−2−イル)フェニル]イソチアゾール−5−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[3−メチル−4−(4−モルホリン−4−イルフェニル)イソチアゾール−5−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−フェニルチエン−3−イル)−L−ロイシンアミド; N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−[4−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[1−メチル−4−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[3−メチル−4−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)イソチアゾール−5−イル]ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[3−メチル−4−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)イソオキサゾール−5−イル]ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[5−メチル−4−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)イソオキサゾール−3−イル]ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}チエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N2−(4−{4−[(tert−ブチルアミノ)メチル]フェニル}チエン−3−イル)−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}フェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{4−[1−(メチルアミノ)エチル]フェニル}チエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{4−[(イソプロピルアミノ)メチル]フェニル}チエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル−N2−[4−(4−{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}フェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{4−[1−(イソプロピルアミノ)エチル]フェニル}チエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−{[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}フェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−{[(3−ピロリジン−1−イルプロピル)アミノ]メチル}フェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(6−ピペラジン−1−イルピリジン−3−イル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(3−ブロモフェニル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(1−ナフチル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N2−(5−アセチル−2,3−ビチエン−4′−イル)−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(5−メチル−2,3′−ビチエン−4′−イル)−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(4−クロロフェニル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−フルオロフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(2−メチルフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−ビニルフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3−エトキシフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(1H−インドール−5−イル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル−N2−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(1H−ピロール−2−イル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−メチルフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−ピリジン−3−イルチエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N−(シアノメチル)−N2−[4−(4−メトキシフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N2−(3,3′−ビチエン−4−イル)−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3,5−ジクロロフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N2−{4−[3−(アセチルアミノ)フェニル]チエン−3−イル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(4−ブロモフェニル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(1−ベンゾフラン−2−イル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(2−ホルミルフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(3−クロロフェニル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(2,4−ジクロロフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3−フルオロフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(2−メトキシフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N2−{4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]チエン−3−イル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(メチルチオ)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3,4−ジクロロフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3,4−ジメトキシフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3−ホルミル−2−フリル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3−イソプロポキシフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(2,3−ジメトキシフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(1,1′−ビフェニル−3−イル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3−シアノフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(1H−インドール−5−イル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(2,5−ジメトキシフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(4−アセチルフェニル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−メチルフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−ピリミジン−5−イルチエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3−ニトロフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−フェニルチエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3−メトキシフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(3−アミノフェニル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−ピリジン−4−イルチエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−シアノフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(1−ベンゾチエン−3−イル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−キノリン−5−イルチエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−キノリン−8−イルチエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(1H−ピラゾール−3−イル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(1−ベンゾチエン−7−イル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−キノリン−6−イルチエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3−オキソ−3−フェニルプロパノイル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3−フェニルイソオキサゾール−5−イル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(2−ナフチル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N−(シアノメチル)−2−[(5,5−ジメチル−2−オキソ−4−フェニル−2,5−ジヒドロ−3−フラニル)アミノ]−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−2−({4−[4−(1−ピペラジニル)フェニル]−3−チエニル}アミノ)ペンタンアミド;
2−{[4′−(アミノメチル)−1,1′−ビフェニル−4−イル]チオ}−N−(シアノメチル)−4−メチルペンタンアミド;
2−(1,1′−ビフェニル−4−イルチオ)−N−(シアノメチル)−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−2−{[4′−(ヒドロキシメチル)−1,1′−ビフェニル−4−イル]チオ}−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(4′−ピペリジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−4−イル)チオ]ペンタンアミド;
2−({4′−[(ベンジルアミノ)メチル]−1,1′−ビフェニル−4−イル}チオ)−N−(シアノメチル)−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−2−({4′−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−1,1′−ビフェニル−4−イル}チオ)−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(4′−{[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]メチル}−1,1′−ビフェニル−4−イル)チオ]ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−2−({4′−[(ジシクロブチルアミノ)メチル]−1,1′−ビフェニル−4−イル}チオ)−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−2−({4′−[(ジシクロブチルアミノ)メチル]−1,1′−ビフェニル−4−イル}チオ)−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−2−({4′−[(シクロペンチルアミノ)メチル]−1,1′−ビフェニル−4−イル}チオ)−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(4−ピペラジン−1−イルフェニル)チオ]ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−2−[(3′,5′−ジフルオロ−1,1′−ビフェニル−4−イル)チオ]−4−メチルペンタンアミド;
2−{[4−(5−クロロチエン−2−イル)フェニル]チオ}−N−(シアノメチル)−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(トリフルオロメチル)−1,1′−ビフェニル−4−イル]チオ}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(3′−メチル−1,1′−ビフェニル−4−イル)チオ]ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(4−キノリン−5−イルフェニル)チオ]ペンタンアミド;
2−{[4−(1−ベンゾチエン−3−イル)フェニル]チオ}−N−(シアノメチル)−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(4−キノリン−8−イルフェニル)チオ]ペンタンアミド;
2−[(4′−シアノ−1,1′−ビフェニル−4−イル)チオ]−N−(シアノメチル)−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]チオ}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−2−[(5′−フルオロ−2′−メトキシ−1,1′−ビフェニル−4−イル)チオ]−4−メチルペンタンアミド;
2−{[4−(1−ベンゾチエン−7−イル)フェニル]チオ}−N−(シアノメチル)−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(4−キノリン−6−イルフェニル)チオ]ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−2−[(3′−フルオロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−4−イル)チオ]−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−2−{[4′−(4−エチルピペラジン−1−イル)−1,1′−ビフェニル−4−イル]チオ}−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−2−[(3′−エチル−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−4−イル)チオ]−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(4−{2−[(4−プロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]−1H−インドール−5−イル}フェニル)チオ]ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(4−{2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−1H−インドール−5−イル}フェニル)チオ]ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−({4−[2−(ピペラジン−1−イルカルボニル)−1H−インドール−5−イル]フェニル}チオ)ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−2−{[4′−(4−メトキシピペリジン−4−イル)−1,1′−ビフェニル−4−イル]チオ}−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4−(2−ピペラジン−1−イルピリミジン−5−イル)フェニル]チオ}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−ピペラジン−1−イル−2′−(トリフルオロメチル)−1,1′−ビフェニル−4−イル]チオ}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−1−{[4′−(4−エチルピペラジン−1−イル)−1,1′−ビフェニル−4−イル]チオ}シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(シアノメチル)−2−{[4′−(2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)−1,1′−ビフェニル−4−イル]チオ}−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−2−({4−[5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]フェニル}チオ)−4−メチルペンタンアミド;
2−[(4′−アセチル−1,1′−ビフェニル−4−イル)チオ]−N−(シアノメチル)−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−3−(1−メチルシクロプロピル)−2−[(4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−4−イル)チオ]プロパンアミド;
N−(シアノメチル)−2−{[4−(1H−イミダゾール−4−イル)フェニル]チオ}−4−メチルペンタンアミド;
(2R)−N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−4−イル)チオ]ペンタンアミド;
(2S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−4−イル)チオ]ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−1−[(4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−4−イル)チオ]シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(4′−{[2−(トリメチルシリル)エチル]スルホニル}−1,1′−ビフェニル−4−イル)チオ]ペンタンアミド;
2−{[4−(4−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル]チオ}−N−(シアノメチル)−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)チオ]ペンタンアミド;
2−[(4−ブロモ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)チオ]−N−(シアノメチル)−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)スルファニル]ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−3−イル]スルファニル}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−2−イル]スルファニル}ペンタンアミド;
1−[(2−ブロモフェニル)スルファニル]−N−(シアノメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]スルファニル}ペンタンアミド;
1−[(3−ブロモフェニル)スルファニル]−N−(シアノメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(シアノメチル)−1−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−2−イル]スルファニル}シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(シアノメチル)−1−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−3−イル]スルファニル}シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(4−ピペラジン−1−イルベンジル)チオ]ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[(4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−4−イル)メチル]チオ}ペンタンアミド;
(2S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]アミノ}ペンタンアミド;
(2S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−3−イル]アミノ}ペンタンアミド;
1−(3−ブロモアニリノ)−N−(シアノメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(2S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−2−イル]アミノ}ペンタンアミド;
(2S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−2−({4′−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3−チアゾール−4−イル][1,1′−ビフェニル]−3−イル}アミノ)ペンタンアミド;
(2S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−2−({4′−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3−チアゾール−4−イル][1,1′−ビフェニル]−2−イル}アミノ)ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−({3−[4−(1−ピペラジニル)フェニル]−2−ピリジニル}オキシ)ペンタンアミド;
(2S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−2−({5−[4−(1−ピペラジニル)フェニル]−2−ピリジニル}アミノ)ペンタンアミド;
2−([1,1′−ビフェニル]−4−イルメトキシ)−N−(シアノメチル)−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]スルホニル}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−3−イル]スルホニル}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−2−イル]スルホニル}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−({5−[4−(1−ピペラジニル)フェニル]−2−ピリミジニル}アミノ)ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−1−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−3−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
4−[3′−(1−{[(シアノメチル)アミノ]カルボニル}−3−メチルブトキシ)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]−1−ピペラジンカルボン酸トリイソプロピルシリル;
4−[4′−(1−{[(シアノメチル)アミノ]カルボニル}−3−メチルブトキシ)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]−1−ピペラジンカルボン酸トリイソプロピルシリル;
N−(シアノメチル)−1−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−3−イル]オキシ}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]オキシ}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−1−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−2−イル]オキシ}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−2−イル]メチル}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−3−イル]メチル}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]メチル}ペンタンアミド;
(2S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−2−({2−メチル−3−オキソ−5−[4−(1−ピペラジニル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−4−ピリダジニル}アミノ)ペンタンアミド;
(2S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−2−({[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−3−イル]メチル}アミノ)ペンタンアミド;
(2S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−2−({[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]メチル}アミノ)ペンタンアミド;
4−{3′−[(1−{[(シアノメチル)アミノ]カルボニル}−3−メチルブトキシ)メチル][1,1′−ビフェニル]−4−イル}−1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル;
4−{4′−[(1−{[(シアノメチル)アミノ]カルボニル}−3−メチルブトキシ)メチル][1,1′−ビフェニル]−4−イル}−1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル;
4−{2′−[(1−{[(シアノメチル)アミノ]カルボニル}−3−メチルブトキシ)メチル][1,1′−ビフェニル]−4−イル}−1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−2−イル]メトキシ}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−3−イル]メトキシ}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]メトキシ}ペンタンアミド;
[(3S)−3−イソブチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−a]チエノ[3,4−c]イソキノリン−1(11bH)−イル]アセトニトリル;
[(3S)−3−イソブチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロフロ[3,2−c]イミダゾ[1,2−a]チエノ[3,4−e]ピリジン−1(10bH)−イル]アセトニトリル;
N−(シアノメチル)−1−(1−ブロモフェニル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{4′−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]−1,1′−ビフェニル−4−イル}−N−(シアノメチル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−[4′−(ピペラジン−1−イル)−1,1′−ビフェニル−4−イル]−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{3′−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{3′−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{4′−[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{3′−(ピペラジン−1−イル)−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{4′−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{3′−[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル)−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−(4′−トリフルオロメチル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−(2′,3′ジフルオロ−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{3′−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]−1,1′−ビフェニル−4−イル}−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−[3′−(ピペラジン−1−イル)−1,1′−ビフェニル−4−イル]−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{4′−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]−1,1′−ビフェニル−2−イル}−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2R−カルボキサミド;
N−(シアノメチル)−1−(3−ブロモフェニル)ピペリジン−2R−カルボキサミド;
1−{3′−(ピペラジン−1−イル)−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2R−カルボキサミド;
1−{3−[2−(4−モルホリン−4−イルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−フェニル}−N−(シアノメチル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{3−[2−(ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−フェニル}−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{3−[2−(4−メチルホモピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−フェニル}−N−(シアノメチル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
N−(シアノメチル)−1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
N−(シアノメチル)−1−(3−ブロモ−6−フルオロフェニル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
N−(シアノメチル)−1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{5−フルオロ−4′−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−[5−フルオロ−4′−(ピペラジン−1−イル)−1,1′−ビフェニル−3−イル]−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{6−フルオロ−4′−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−[6−フルオロ−4′−(ピペラジン−1−イル)−1,1′−ビフェニル−3−イル]−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
N−(シアノメチル)−1−(6−ブロモピリジン−2−イル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−[6−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)ピリジン−2−イル]−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{6−[4−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}−N−(シアノメチル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{5−[4−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{4−フルオロ−[4′−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−[4−フルオロ−4′−(ピペラジン−1−イル)−I、I′−ビフェニル−3−イル]−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{5−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(2,2,3,3−テトラフルオロ−1−フェニルシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(3,3,4,4−テトラフルオロ−1−フェニルシクロペンチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(2,2−ジフルオロ−5−フェニルシクロペンチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(2,2−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{1−[4−(N,N−ジメチルグリシル)フェニル]シクロプロピル}−L−ロイシンアミド;
1−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチルアミド;
2−(ビフェニル−3−イルオキシ)−4−メチル−ペンタン酸シアノメチルアミド;
2−(ビフェニル−4−イルオキシ)−4−メチル−ペンタン酸シアノメチルアミド;
ならびにこれらの製薬上許容される塩およびN−オキサイド誘導体などがあるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物はカテプシンの阻害薬であることから、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるカテプシン依存性の疾患もしくは状態の治療または予防において有用である。具体的には本発明の化合物は、カテプシンKの阻害薬であることから、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるカテプシンK依存性の疾患もしくは状態の治療または予防において有用である。
アレンドロン酸、4−アミノ−1−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸。
アレンドロン酸およびアレンドロン酸塩は、特許文献に記載されている(米国特許4922007号(Kieczykowskiら;1990年5月1日発行);同5019651号(Kieczykowskiら;1991年5月28日発行);同5510517号(Dauerら;1996年4月23日発行);同5648491号(Dauerら;1997年7月15日発行)(これらはいずれも、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる)。
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸およびキラル面を有する場合があり(E. L. Eliel and S. H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pp. 1119-1190に記載)、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合があり、それらの可能な異性体および混合物は全て本発明に含まれる。さらに本明細書に開示の化合物は、互変異体として存在する場合があり、片方のみの互変異構造が描かれている場合であっても、両方の互変異体が本発明の範囲に含まれるものとする。例えば下記の化合物Aに対する特許請求は、互変異構造Bを含むものであり、その逆も当てはまり、しかもそれらの混合物も含むものと理解される。
Boc=t−ブチルオキシカルボニル;
Boc2O=ジ−tert−ブチルジカーボネート;
BuLi=ブチルリチウム;
CCl4=四塩化炭素;
CH2Cl2=塩化メチレン;
CH3CN=アセトニトリル;
CHCl3=クロロホルム;
Cs2CO3=炭酸セシウム;
CuI=ヨウ化銅;
DIAD=アゾジカルボン酸ジイソプロピル;
DMA=N,N−ジメチルアセトアミド;
DMAP=4−(ジメチルアミノ)ピリジン;
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド;
DMSO=ジメチルスルホキシド;
DPPA=ジフェニルホスホリルアジド;
EDCI=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩;
Et2O=ジエチルエーテル;
Et3N=トリエチルアミン;
EtOAc=酢酸エチル;
EtOH=エタノール;
HATU=o−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート;
HOAc=酢酸;
KCN=シアン化カリウム;
K2CO3=炭酸カリウム;
mCPBA=メタクロロ過安息香酸;
MeOH=メタノール;
MeOTf=トリフ酸メチル;
MeSO3H=メタンスルホン酸;
MgSO4=硫酸マグネシウム;
Ms=メタンスルホニル=メシル;
MsCl=メタンスルホニルクロライド;
MTBE=tert−ブチルメチルエーテル;
NaBH4=水素化ホウ素ナトリウム;
NaH=水素化ナトリウム;
NaHCO3=炭酸水素ナトリウム;
NaOCl=次亜塩素酸ナトリウム;
NaOH=水酸化ナトリウム;
NBS=N−ブロモコハク酸イミド;
NCS=N−クロロコハク酸イミド;
NH3=アンモニア;
NH4Cl=塩化アンモニウム;
Pd/C=パラジウム/炭素;
PdCl2(dppf)=[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II);
Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0);
PG=保護基;
POCl3=オキシ塩化リン;
PPh3=トリフェニルホスフィン;
PPTS=p−トルエンスルホン酸ピリジニウム;
iPr2Nli=リチウムジイソプロピルアミド;
PyBOP=ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(プロリジノ)ホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート;
rt=室温;
sat.aq.=飽和水溶液;
TFA=トリフルオロ酢酸;
THF=テトラヒドロフラン;
tlc=薄層クロマトグラフィー;
Troc=トリクロロメチルオキシカルボニル;
Me=メチル;
Et=エチル;
n−Pr=ノルマルプロピル;
i−Pr=イソプロピル;
n−Bu=ノルマルブチル;
i−Bu=イソブチル;
s−Bu=セカンダリーブチル;
t−Bu=ターシャリーブチル。
これら化合物の製造で使用される原料および試薬は、アルドリッチ・ケミカル社(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wis.)、バケム社(Bachem, Torrance, Calif.)またはシグマ社(Sigma, St. Louis. Mo.)などの商業的供給業者から入手可能であるか、あるいは文献(Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March′s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) and Larock′s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)など)に記載の手順に従って、当業者に公知の方法によって製造される。下記の図式は、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を例示しているに過ぎず、これらの図式に対する各種の変更を行うことが可能であり、その変更は本開示内容を参照した当業者であれば提案するものである。
1,4−ジブロモベンゼン(16.1g、68.25mmol)、L−ロイシン(2.984g、22.75mmol)、炭酸カリウム(4.71g、34.13mmol)およびヨウ化銅(650mg、3.41mmol)に、脱水DMA(N,N−ジメチルアセトアミド、100mL)を加えた。反応フラスコを乾燥窒素で十分に脱気し、95℃で3日間加熱した。水およびヘキサンを加え、有機相を分離し、廃棄した(過剰の1,4−ジブロモベンゼンを除去するため)。水相のpHを3に調節し、生成物をEtOAcで抽出し(3回)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(EtOAc/ヘキサン/AcOH、3/7/1%、次に4/6/1%)、(2S)−2−(4−ブロモアニリノ)−4−メチルペンタン酸を得た。
2−アミノ−5−ブロモピリミジン(3.12g、17.93mmol)の脱水DMF(60mL)溶液に0℃で乾燥窒素下にて、NaH(860mg、21.52mmol)を少量ずつ加え、反応液を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。反応液を再度冷却して0℃とし、2−ブロモ−4−メチルペンタン酸メチル(4.7g、22.42mmol、Bull. Chem. Soc. Jpn., 1989, 62, 2562)を滴下し、反応液を昇温させて室温とし、さらに4時間撹拌した。水を加え、水相を10%HCl水溶液で中和し、生成物をEt2Oで抽出し(2回)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(EtOAc/ヘキサン、2/8、次に3/7、次に4/6)、2−[(5−ブロモ−2−ピリミジニル)アミノ]−4−メチルペンタン酸メチルを得た。
L−ロイシンメチルエステル塩酸塩(1.427g、7.855mmol)、4−ブロモベンズアルデヒドベンズアルデヒド(1.451g、7.855mmol)およびMgSO4(0.1g/mmol、1g)のCH2Cl2(20mL)中混合物に、トリエチルアミン(840μL、8.25mmol)を滴下し、反応混合物を終夜撹拌した。均一溶液をセライトで濾過し、フィルターケーキをCH2Cl2で数回洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をごく少量のMeOHに溶かし、NaBH4(300mg、7.855mmol)を0℃で少量ずつ加え、反応混合物を3.5時間撹拌した。水で反応停止し、生成物をEtOAcで抽出し(2回)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(EtOAc/ヘキサン、2/8)、(2S)−2−[(4−ブロモベンジル)アミノ]−4−メチルペンタン酸メチルを得た。
3−ブロモフェノール(2.99g、17mmol)のDMF(3mL)およびTHF(15mL)混合液中溶液をカリウムtert−ブトキシド(1.85g、16.5mmol)で処理し、30分間撹拌した。2−ブロモ−4−メチルペンタン酸メチル(2.5mL、15.75mmol)を1回で加え、反応液を終夜撹拌した。反応液をジエチルエーテル、水および飽和重炭酸塩水溶液で希釈した。相分離を行い、有機相を1.2N塩酸で2回、次にブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して残留物を得た。それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2−(3−ブロモフェノキシ)−4−メチルペンタン酸メチルを得た。
4−ブロモベンジルアルコール(1.1g、5.9mmol)のDMF(12mL)溶液を水素化ナトリウム(260mg、60%オイル中分散品、6.5mmol)で処理し、30分間撹拌した。2−ブロモ−4−メチルペンタン酸メチル(1.1mL、6.8mmol)を1回で加え、反応液を終夜撹拌した。反応液をジエチルエーテル、酢酸エチル、水および飽和重炭酸塩水溶液で希釈した。相を分離し、有機相を1.2N塩酸、次にブラインで2回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して残留物を得た。それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2−[(4−ブロモベンジル)オキシ]−4−メチルペンタン酸メチルを得た。
N,N−ジイソプロピルアミン(2.6mL、18.4mmol)の脱水THF(40mL)溶液に乾燥窒素下にて0℃で、n−BuLi(2.5M、7.35mL、18.3mmol)を滴下し、反応液を室温で20分間撹拌した。反応混合物を再度冷却して0℃とし、3−(2−ブロモフェニル)プロピオン酸(1.9g、8.29mmol、脱水THFに溶かしたもの、40mL)をカニューレを用いて滴下し、昇温させて室温とし、15分間撹拌した。反応混合物を再度冷却して0℃とし、1−ヨード−2−メチルプロパン(1.5mL、13.26mmol)を滴下した。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。10%HCl水溶液を注意深く加え、次にブラインを加え、生成物をEtOAcで抽出し(3回)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(EtOAc/ヘキサン/AcOH、4/6/0.5%)、2−(2−ブロモベンジル)−4−メチルペンタン酸を得た。
2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオフェノン(2.0g、12.2mmol)、N−フタロイルグリシン(2.7g、13.2mmol)、1−シクロヘキシル−3−(2−モルホリノエチル)カルボジイミドメト−p−トルエンスルホネート(10.3g、24.3mmol)およびDMAP(0.34g、2.8mmol)の混合物を塩化メチレン(100mL)に溶かし、室温で5日間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、1M HCl(2回)、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、綿濾過し、濃縮して2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)酢酸1,1−ジメチル−2−オキソ−2−フェニルエチルを得た。
5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(296mg、1.67mmol)のDMF(5mL)を水素化ナトリウム(67mg、60%オイル中分散品、1.76mmol)で処理し、30分間撹拌した。2−ブロモ−4−メチルペンタン酸メチル(275μL、1.67mmol)を1回で加え、反応液を終夜撹拌した。反応液をジエチルエーテル、水および飽和重炭酸塩水溶液で希釈した。相を分離し、有機相を1.2N塩酸で2回、ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して残留物を得た。それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−メチル−2−[(5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)スルファニル]ペンタン酸メチルを得た。
1−ブロモシクロヘキサン−1−カルボン酸メチル(J. Med. Chem. 1970, 13, 317)715mg(3.2mmol)のMeOH(5mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.9mL、5.2mmol)および2−ブロモベンゼンチオール(0.55mL、4.7mmol)を加えた。溶液を窒素下に65℃で2時間加熱し、冷却し、酢酸エチルと1M HClとの間で分配した。有機相を1M NaOHで2回およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製(10%EtOAc/ヘキサン)によって、1−[(2−ブロモフェニル)スルファニル]シクロヘキサンカルボン酸メチルを得た。
1−(4−ブロモフェニル)−4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン(9.98g、29.2mmol、実施例1に記載の方法に従って製造)のTHF(70mL)およびトルエン(70mL)溶液に−78℃で、n−BiLi(1.6Mヘキサン溶液19mL、30.4mmol)を、内部温度を−65℃に維持するような速度で加えた。得られた溶液を15分間撹拌し、DMF(5mL)で処理した。混合物を−78℃で30分間撹拌し、昇温させて0℃とし、飽和塩化アンモニウムで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。粗取得物を塩化メチレン/エーテル/ヘキサンから結晶化させて、4−[4−(tert−ブトキシカルボニル)−1−ピペラジニル]ベンズアルデヒドを得た。濾液をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(30%酢酸エチル/ヘキサンから60%酢酸エチル/ヘキサン)、追加の所望の生成物2.16gを得た。
5−クロロ−1−フェニル−1H−テトラゾール(2.80g、15.5mmol)、L−ロイシン(3.36g、25.6mmol)および炭酸カリウム(6.43g、46.5mmol)のイソプロパノール(20mL)懸濁液を、3時間加熱還流した。混合物を冷却し、酢酸エチルと1M HClとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。ケイ酸でのフラッシュクロマトグラフィー精製(50%酢酸エチル/ヘキサン)によって、N−(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イル)−1−ロイシン1.57gを得た。
4−ブロモフェニル酢酸(2.0g、9.3mmol)およびPyBOP(4.8g、9.3mmol)のDMF(15mL)懸濁液に、ジメチルアミン(2M THF溶液、12mL、24mmol)を加えた。溶液を終夜撹拌し、エーテルで希釈し、1M HCl、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄して、2−(4−ブロモフェニル)−N,N−ジメチルアセトアミド1.15gを得た。
L−ロイシン(126.4g、963mmol)の10N NaOH(97mL)および水(200mL)溶液に10℃で、氷浴で内部温度を<20℃に維持しながら、2本の滴下漏斗から1時間かけて、3,3′−ジチオジプロピオニルジクロライド(117g、475mmol、J. Heterocyclic Chem., 1971, 8, 571参照)および10N NaOH(100mL)を同時に加えた。得られた液体を濾過して沈殿を除去しh、濾液を氷浴で冷却した。濃HCl(90mL)を滴下して粘稠スラリーを得て、それを分離してガム状物を得た。水相を傾斜法で除去し、ガム状物をMeOHに溶かし、トルエンから4回留去した。残留物をMeOH(1L)に溶かし、塩化アセチル(5mL)で処理し、4時間加熱還流した。混合物を冷却し、濃縮して油状物を得た。それを酢酸エチルに溶かし、MgSO4で脱水した。溶媒留去によって、N,N′−ビス−((1S)−1−カルボメトキシ−3−メチルブチル)−3,3′−ジチオプロピオンアミド197gを得た。
イソチアゾール−5−カルボン酸(500mg、3.90mmol)およびトリエチルアミン(0.57mL、4.1mmol)のトルエン(10mL)中混合物に室温で、ジフェニルホスホニックアジド(0.88mL、4.0mmol)を滴下し、得られた濁った黄色溶液を60℃で1時間加熱した。2,2,2−トリクロロエタノール(0.56mL、5.8mmol)を導入し、昇温させて100℃としてさらに3時間経過させた。次に、混合物を冷却して室温とし、水に投入し、酢酸エチルで抽出し(3回)、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水した(MgSO4)。減圧下での濃縮および酢酸エチルおよびヘキサン(1:3)の混合物で溶離を行うシリカゲルでの残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、2,2,2−トリクロロエチルイソチアゾール−5−イルカーバメート553mgをかすかに黄色の粉末として得た。
3−アミノ−4−ブロモ−5−メチルイソオキサゾール(2.58g、14.6mmol)およびDMAP(893mg、7.3mmol)の塩化メチレン(60mL)中混合物に−78℃で、ピリジン(6mL、74.1mmol)と次にクロルギ酸2,2,2−トリクロロエチル(8mL、58mmol)を加えた。約4時間撹拌しながら、反応液を昇温させて室温とした。氷水を加え、水相を飽和NaHCO3水溶液で中和し、生成物をエーテルで抽出し(3回)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(20%酢酸エチル/ヘキサン)、4−ブロモ−5−メチルイソオキサゾール−3−イルカルバミン酸2,2,2−トリクロロエチルを得た。
3−アミノ−4−ブロモ−1−メチルピラゾール(2.69g、15.28mmol)およびDMAP(6.16g、50.45mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液に0℃で乾燥窒素下にて、クロルギ酸2,2,2−トリクロロエチル(4.7mL、33.62mmol)を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。水で反応停止し、生成物をEtOAcで抽出し(2回)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(EtOAc/ヘキサン、25/75、次に3/7および1/1)、ビス(2,2,2−トリクロロエチル)4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルイミドジカーボネートを得た。
4−(4−ホルミルフェニル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(3.89g、13.41mmol、実施例10に記載の方法に従って製造)およびK2CO3(1.02g、7.38mmol)のEtOH(50mL)懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.4g、20.1mmol)の水溶液(飽和、約2mL)を加え、反応混合物を終夜撹拌した。反応液を濾過し、減圧下に濃縮し、水を加え、生成物を濾過して、濾過して4−{4−[(E)−(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルを得た。
3−アミノ−4−ブロモピラゾール(10.9g、67.29mmol)およびDMAP(17.26g、141.31mmol)のMeCN(250mL)溶液に−78℃で乾燥窒素下にて、ジ−tert−ブチルジカーボネート(16.15g、74.02mmol)のMeCN(250mL)溶液を加え、反応液を徐々に昇温させて室温とし、3時間撹拌した。EtOAcを加え、10%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液および水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(EtOAc/ヘキサン、3/7、次に1/1)、主要成分として極性が高い方の異性体を得た。その構造を任意に、3−アミノ−4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルに割り付けた(他方の可能な異性体は、5−アミノ−4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−カルボン酸tert−ブチルに相当する)。
5−アミノ−3−メチルイソオキサゾール(4.63g、47.2mmol)のCH2Cl2/AcOH(9:1、100mL)溶液に、臭素(2.65mL、51.9mmol)を滴下し、反応液を2時間撹拌した。水およびEt2Oを加え、次に飽和NaHCO3水溶液を加え、生成物をEt2Oで抽出し(2回)、Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(EtOAc/ヘキサン、3/7)、4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾール−5−アミンを得た。
2−[(4−ブロモフェニル)チオ]−N−(シアノメチル)−4−メチルペンタンアミド(5.0g、14.6mmol、原料として4−ブロモチオフェノールを用いて実施例8に記載の方法によって製造)を、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′−オクタメチル−2,2′−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(4.46g、17.6mmol)および酢酸カリウム(4.3g、43.8mmol)とDMF(45mL)中で混合した。反応フラスコを乾燥窒素で十分に脱気し、PdCl2dppf(358mg、0.44mmol)を加えた。反応混合物を80℃で18時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を加え、生成物をEtOAcで抽出し(3回)、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して(30%EtOAc/ヘキサン)、N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]チオ}ペンタンアミドを得た。
N2−(4−ブロモイソチアゾール−3−イル)−N1−(シアノメチル)ロイシンアミド(100mg、0.30mmol、実施例13に記載の方法に従って製造)について、実施例1に記載の方法に従って4−アセチルフェニルボロン酸(99mg、0.60mmol)とのスズキカップリングを行って、N2−[4−(4−アセチルフェニル)イソチアゾール−3−イル]−N1−(シアノメチル)ロイシンアミドを得た。それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(30%から55%EtOAc/ヘキサン)。
4−メチル−4−ペンタン酸エチル(1.11g、7.8mmol)の0.5MジアゾメタンのEt2O溶液中の溶液を氷冷し、酢酸パラジウム(II)を少量ずつ加えた(15分間隔で各5mgを4回に分けて)。計4回加えた。反応混合物をセライト層で濾過し、緩やかに昇温させながら60mmHg下で濃縮した。その粗生成物を再度ジアゾメタンおよび酢酸パラジウム(II)で処理し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をフロリジル(florisil;60〜100メッシュ)で濾過し、Et2Oで洗浄し(10mLで2回)、60mmHg下で濃縮して、3−(1−メチルシクロプロピル)プロパン酸エチルを無色油状物として得た。
L−ロイシン酸(1.33g、10mmol)のメタノール(20mL)溶液に、12N HCl(0.2mL、2.4mmol)を加え、溶液を3時間還流した。冷却して室温とした後、反応混合物を減圧下に濃縮した。粗生成物をEtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(2S)−2−ヒドロキシ−4−メチルペンタン酸メチルを無色油状物として得た。
N1−(シアノメチル)−N2−[3−メチル−4−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)イソチアゾール−5−イル]−L−ロイシンアミド(113mg、0.26mmol、実施例23に記載の方法に従って製造)、2−ブロモエタノール(32μL、0.45mmol)およびトリエチルアミン(64μL、0.64mmol)のCH3CN(1.0mL)溶液を85℃で9時間加熱した。反応混合物を放冷して室温とし、それをEtOAcと水との間で分配した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、MeOH/CH2Cl2を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をベージュ泡状物として得た。MS(+ESI):471.2[M+1]+。
ピペコリン酸(1.55g、12.0mmol)、1,3−ジブロモベンゼン(1.6mL、13.2mmol)、CuI(0.56g、2.9mmol)およびK2CO3(3.0g、21.7mmol)のDMA(14mL)中混合物を脱気し、95℃で23時間加熱した。混合物を冷却し、エーテルと水との間で分配した。有機層を1M NaOHで抽出し、合わせた水層を6N HClで酸性とし、EtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮して油状物3gを得た。この取得物をHATU(2.1g、5.5mmol)およびアミノアセトニトリル塩酸塩(0.85g、9.2mmol)とDMF(3mL)中で混合し、Et3N(2.0mL、14mmol)で処理した。混合物を30分間撹拌し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を1M NaOH、1M HCl(3回)およびブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製(40%EtOAc/ヘキサン)によって、1−(3−ブロモフェニル)−N−(シアノメチル)−2−ピペリジンカルボキサミドを得た。
1−(3−ブロモフェニル)−N−(シアノメチル)−2−ピペリジンカルボキサミド(2.25g、6.98mmol、実施例25に記載の方法に従って製造)のイソプロピルアルコール(70mL)懸濁液に、N−クロロコハク酸イミド(1.02g、7.68mmol)を加えた。懸濁液を加熱して60℃とし、得られた溶液を60℃で2時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し(3回)、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー精製(50%Et2O/ヘキサン)によって、1−(5−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−(シアノメチル)ピペリジン−2−カルボキサミド(先に溶出した化合物)および1−(3−ブロモ−4−クロロフェニル)−N−(シアノメチル)ピペリジン−2−カルボキサミド(遅れて溶出した化合物)を得た。
(2S,4S)−4−メチルピロリジン−1,2−ジカルボン酸ジ(tert−ブチル)(参考文献:J. Amer. Chem. Soc., 1996, 118, 36, 8700-8706;2.4g、8.42mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液にTFA(15mL)を加え、反応液を2時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、再度CH2Cl2(15mL)に溶かし、TFA(15mL)を加え、反応液を1時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮して、(4S)−4−メチル−1−プロリン・トリフルオロ酢酸塩を得て、それを直接次の段階で用いた。
本発明の具体的な実施形態として、(2S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]アミノ}ペンタンアミド100mgを、十分に微粉砕した乳糖と製剤して、総量580〜590mgとして、サイズ0の硬ゼラチンカプセルに充填する。
500μMから0.0085μMまでの被験化合物の連続希釈液(1/3)を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製した。次に、アッセイ緩衝液(MES、50mM(pH5.5);EDTA、2.5mM;およびDTT、2.5mM)50μLおよびヒトカテプシンK(0.1nM)のアッセイ緩衝液溶液25μLに、各希釈液からのDMSO2μLを加えた。アッセイ溶液を振盪機プレート上で5〜10秒間混和し、室温で15分間インキュベートした。アッセイ緩衝液25μL中Z−Leu−Arg−AMC(8μM)ををアッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基(AMC)の加水分解を行い、次に分光蛍光分析(Exλ=355nm;Emλ=460nm)を10分間行った。実験値を用量−応答曲線における標準数学モデルに適合させることで、阻害パーセントを計算した。
500μMから0.0085μMまでの被験化合物の連続希釈液(1/3)を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製した。次に、アッセイ緩衝液(MES、50mM(pH5.5);EDTA、2.5mM;およびDTT、2.5mM)50μLおよびヒトカテプシンL(1.5nM)のアッセイ緩衝液溶液25μLに、各希釈液からのDMSO2μLを加えた。アッセイ溶液を振盪機プレート上で5〜10秒間混和し、室温で15分間インキュベートした。アッセイ緩衝液25μL中Z−Leu−Arg−AMC(8μM)ををアッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基(AMC)の加水分解を行い、次に分光蛍光分析(Exλ=355nm;Emλ=460nm)を10分間行った。実験値を用量−応答曲線における標準数学モデルに適合させることで、阻害パーセントを計算した。
500μMから0.0085μMまでの被験化合物の連続希釈液(1/3)を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製した。次に、アッセイ緩衝液(MES、50mM(pH5.5);EDTA、2.5mM;およびDTT、2.5mM)50μLおよびヒトカテプシンB(2.5nM)のアッセイ緩衝液溶液25μLに、各希釈液からのDMSO2μLを加えた。アッセイ溶液を振盪機プレート上で5〜10秒間混和し、室温で15分間インキュベートした。アッセイ緩衝液25μL中Z−Leu−Arg−AMC(8μM)ををアッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基(AMC)の加水分解を行い、次に分光蛍光分析(Exλ=355nm;Emλ=460nm)を10分間行った。実験値を用量−応答曲線における標準数学モデルに適合させることで、阻害パーセントを計算した。
500μMから0.0085μMまでの被験化合物の連続希釈液(1/3)を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製した。次に、アッセイ緩衝液(MES、50mM(pH5.5);EDTA、2.5mM;およびDTT、2.5mM)50μLおよびヒトカテプシンS(4nM)のアッセイ緩衝液溶液25μLに、各希釈液からのDMSO2μLを加えた。アッセイ溶液を振盪機プレート上で5〜10秒間混和し、室温で15分間インキュベートした。アッセイ緩衝液25μL中Z−Leu−Arg−AMC(8μM)ををアッセイ溶液に加えた。クマリン脱離基(AMC)の加水分解を行い、次に分光蛍光分析(Exλ=355nm;Emλ=460nm)を10分間行った。実験値を用量−応答曲線における標準数学モデルに適合させることで、阻害パーセントを計算した。
Claims (18)
- 下記式の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩およびN−オキサイド誘導体。
R1は、水素、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルであり;前記アルキル基およびアルケニル基は、ハロで置換されていても良く;
R2は、水素、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルであり;前記アルキル基およびアルケニル基は、ハロで置換されていても良く;
あるいはR1とR2がそれらが結合している炭素原子と一体となって、C3−8シクロアルキル環を形成していても良く;前記環系は、C1−6アルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロで置換されていても良く;
R3は、水素、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルであり;前記アルキル基およびアルケニル基は、C3−6シクロアルキルまたはハロで置換されていても良く;
R4は、水素、C1−6アルキルまたはC2−6アルケニルであり;前記アルキル基およびアルケニル基は、C3−6シクロアルキルまたはハロで置換されていても良く;
あるいはR3とR4が、それらが結合している炭素原子と一体となってC3−8シクロアルキル環、C5−8シクロアルケニル環または5〜7員の複素環を形成していても良く;前記シクロアルキル基、シクロアルケニル基および複素環基は、C1−6アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシまたはケトで置換されていても良く;
Xは、NH、NR 6 、O、−C(R 7 )(R 8 )O−、S、SO 2 、−C(R 7 )(R 8 )S−、C(R 7 )(R 8 )SO 2 、−CH 2 −及び−C(R 7 )(R 8 )NH−からなる群から選択され;
R6は、C1−6アルキルであり;
あるいはR6とR4が、それらが結合していても良いまたはそれらの間にあっても良い原子と一体となって、4〜12員複素環環系を形成していても良く;前記環系は単環式または二環式であることができ、C1−6アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ケト、OR7、SR7またはN(R7)2で置換されていても良く;
R7は、水素またはC1−6アルキルであり;
R8は、水素またはC1−6アルキルであり;
Dは、アリール、ヘテロアリールまたはC3−8シクロアルキルであり;前記アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは単環式または二環式であることができ、炭素原子上またはヘテロ原子上で、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、アリールC1−8アルキル、アミノ、アミノC1−8アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3アシルアミノC1−8アルキル、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアミノC1−8アルキル、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ−C1−8アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、C1−5アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニルC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソおよびC1−5アルキルカルボニルオキシから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
Eは、アリールまたはC3−8シクロアルキルであり;前記アリールおよびシクロアルキルは単環式または二環式であることができ、炭素原子上で、水素、ハロゲン、C1−10アルキル、C3−8シクロアルキル、アリール、アリールC1−8アルキル、アミノ、アミノC1−8アルキル、C1−3アシルアミノ、C1−3アシルアミノC1−8アルキル、C1−6アルキルアミノ、C1−6アルキルアミノC1−8アルキル、C1−6ジアルキルアミノ、C1−6ジアルキルアミノ−C1−8アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキル、C1−5アルコキシカルボニル、C1−3アルコキシカルボニルC1−6アルキル、ヒドロキシカルボニルC1−6アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−6アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソおよびC1−5アルキルカルボニルオキシから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
R5は、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルキルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、アリール、C 3−8シクロアルキル、−C(O)OR7、−C(O)OSi[CH(CH3)2]3、−OR7、−C(O)R7、−R7C(O)R9、−C(O)R9、−C(O)N(R7)(R8)、−C(O)(R7)N(R7)(R8)、−SR7、−SR9、−R7SR9、−R9、−C(R9)3、−C(R7)(R8)N(R9)2、−NR7CONR7S(O)2R9、−SO2R7、−SO2R9、−SO2N(R7)(R8)、−SO2CH(R7)(R8)、−OSO2R7、−N(R7)C(O)NR7R9、−N(R7)C(O)R7、−N(R7)C(O)OR7、−N(R7)SO2R7、−C(R7)(R8)NR7C(R7)(R8)R9、−C(R7)(R8)N(R7)R9、C(R7)(R8)N(R7)(R8)、−C(Ra)(Rb)NRaC(Ra)(Rb)、−C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb)、−C(Ra)(Rb)C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb)、−C(O)C(Ra)(Rb)N(Ra)(Rb)、C(O)C(Ra)(Rb)S(Ra)(Rb)、C(Ra)(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)であり;上記のR5基は、炭素原子上またはヘテロ原子上で、独立にC1−6アルキル、アリール、ハロ、−OR7、−O(アリール)、−NO2、−NH2、−NHS(O)2R6、C(R7)(R8)N(R7)(R8)、−C(Ra)(Rb)C(O)N(Ra)(Rb)、−N(R7)C(R7)(R8)、−NH(CH2)2OH、−NHC(O)OR7、Si(CH3)3、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていても良く;
R9は、アリール、アリール(C1−4)アルキル、C 3−8シクロアルキルおよびC3−8シクロアルキル(C1−4)アルキルからなる群から選択され;
Raは、水素、C1−6アルキル、(C1−6アルキル)アリール、(C1−6アルキル)ヒドロキシル、ヒドロキシル、ハロ、アリールまたはC3−8シクロアルキルであり;前記アルキル、アリールおよびC3−8シクロアルキルは、炭素上で、C1−6アルキルまたはハロによって置換されていても良く;
Rbは、水素、C1−6アルキル、(C1−6アルキル)アリール、(C1−6アルキル)ヒドロキシル、ヒドロキシル、ハロ、アリールまたはC3−8シクロアルキルであり;前記アルキル、アリールおよびC3−8シクロアルキルは、炭素上で、C1−6アルキルまたはハロによって置換されていても良く;
あるいはRaとRbが、それらが結合しているかそれらの間にある炭素原子と一体となって、C3−8シクロアルキル環またはC3−8複素環を形成していても良く;前記3〜8員環系は、C1−6アルキルおよびハロで置換されていても良く;
nは、独立に1〜2からの整数から選択され;
ただし、R1とR2がそれらが結合している炭素原子と一体となってC3−8シクロアルキル環を形成している場合、nは独立に0〜2から選択され;
ただし、R3とR4がそれらが結合している炭素原子と一体となってC3−8シクロアルキル環を形成している場合、nは独立に0〜2から選択され;
ただし、R4とR6がそれらが結合している炭素原子と一体となってC3−8シクロアルキル環を形成している場合、nは独立に0〜2から選択される。] - R3がC1−4アルキルであり;R4が水素である請求項1に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩およびN−オキサイド誘導体。
- R1およびR2が、それらの結合している炭素原子と一体となってC3− 8シクロアルキル環を形成していても良く;前記環系が、C1−6アルキル、ヒドロキシアルキルまたはハロで置換されていても良い請求項1に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩およびN−オキサイド誘導体。
- XがNR6であり;R6およびR4が、それらが結合していても良いまたはそれらの間にあっても良い原子と一体となって、4〜8員複素環環系を形成していても良く;前記環系が単環式であっても二環式であっても良く、C1−6アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ケト、OR7、SR7またはN(R7)2で置換されていても良く;nが0〜2の整数である請求項1に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩およびN−オキサイド誘導体。
- R6およびR4が、それらが結合していても良いまたはそれらの間にあっても良い原子と一体となって5員または6員複素環環系を形成していても良く;前記環系が、C1−6アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、ケト、OR7、SR7またはN(R7)2で置換されていても良い請求項4に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩およびN−オキサイド誘導体。
- (4S)−1−(3−ブロモフェニル)−N−シアノメチル)−4−メチル−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−(4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(1−シアノシクロプロピル)−4−メチル−1−(4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(4−クロロ−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−1−[3−(3,3−ジメチルブト−1−インイル)フェニル]−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−1−[3−(3−ヒドロキシ−3−メチルブト−1−インイル)フェニル]−4−メチル−L−プロリンアミド;
N−(シアノメチル)−1−(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
(4S)−1−(5−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(3−ブロモ−4−クロロフェニル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(6−クロロ−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
1−(5−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−(シアノメチル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−(3−ブロモ−4−クロロフェニル)−N−(シアノメチル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−(4−クロロ−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
(4S)−1−(2−クロロフェニル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(6−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
1−(3−ブロモフェニル)−N−(シアノメチル)−D−プロリンアミド;
(4S)−1−(4−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
N−(シアノメチル)−1−(4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−D−プロリンアミド;
1−(5−ブロモ−2−クロロフェニル)−N−(シアノメチル)−D−プロリンアミド;
1−(3−ブロモ−4−クロロフェニル)−N−(シアノメチル)−D−プロリンアミド;
(4S)−1−[4−クロロ−4′−(ヒドロキシメチル)−1,1′−ビフェニル−3−イル]−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(2−クロロ−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−{4−クロロ−4′−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
1−(4−クロロ−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−D−プロリンアミド;
(4S)−1−[4−クロロ−4′−(メチルチオ)−1,1′−ビフェニル−3−イル]−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−[4−クロロ−4′−(メチルスルホニル)−1,1′−ビフェニル−3−イル]−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
N−(シアノメチル)−1−(2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−(2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(4−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−ヒドロキシ−L−プロリンアミド;
(4R)−1−(4−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−ヒドロキシ−L−プロリンアミド;
1−(4−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−オキソ−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(4−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−フルオロ−L−プロリンアミド;
(4R)−1−(4−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−フルオロ−L−プロリンアミド;
1−(4−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4,4−ジフルオロ−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(4−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−メトキシ−L−プロリンアミド;
(4R)−1−(4−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−メトキシ−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(4−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−(メチルチオ)−L−プロリンアミド;
(4R)−1−(4−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−(メチルチオ)−L−プロリンアミド;
(1R,2S,5S)−3−(4−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキサミド;
(1S,2S,5R)−3−(4−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2−カルボキサミド;
N−(シアノメチル)−1−[2−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)シクロプロピル]−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[2−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)シクロプロピル]−L−プロリンアミド;
N−(シアノメチル)−4,4−ジフルオロ−1−[2−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)シクロプロピル]−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−(1−メチル−5−ピペラジン−1−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(4−ブロモ−1−メチル−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−(1−ナフチル)−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−(2−ナフチル)−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イル)−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−1−イル)−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[5−メチル−2−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−L−プロリンアミド;
N−(シアノメチル)−1−[5−メチル−2−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[5−メチル−2−(3−ピペラジン−1−イルフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−(5−メチル−2,2′−ビ−1,3−チアゾール−4−イル)−L−プロリンアミド;
(3S)−N−(シアノメチル)−2−[5−メチル−2−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]−2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボキサミド;
(4S)−1−{4−クロロ−4′−[(メチルアミノ)カルボニル]−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(4−クロロ−4′−{[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(4−クロロ−4′−プロピオニル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−{4−クロロ−4′−[(メチルスルホニル)アミノ]−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−[4−クロロ−4′−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1,1′−ビフェニル−3−イル]−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−{4−クロロ−4′−[(メチルアミノ)スルホニル]−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−{4−クロロ−4′−[(1−メチル−1H−315−イミダゾール−3−イル)メチル]−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−[4−クロロ−4′−(N,N−ジメチルグリシル)−1,1′−ビフェニル−3−イル]−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−[4−クロロ−4′−(5−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアジナン−2−イル)−1,1′−ビフェニル−3−イル]−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−{4′−[1−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル]−4−クロロ−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(4−クロロ−4′−{[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チオ]メチル}−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−{4−クロロ−4′−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−{2−クロロ−5−[(1E,3E)−4−({2−[(2−フルオロエチル)アミノ]エチル}アミノ)−1−メチルヘキサ−1,3,5−トリエンイル]フェニル}−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−[4−クロロ−4′−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−1,1′−ビフェニル−3−イル]−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−1−(4−クロロ−4′−{1−[(メトキシカルボニル)アミノ]シクロプロピル}−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[4−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[5−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1,3−チアゾール−2−イル]−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[5−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)イソチアゾール−3−イル]−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[1−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[1−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[1−メチル−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1H−ピラゾール−5−イル]−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[5−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1,2,4−チアジアゾール−3−イル]−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[5−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1,2,4−チアジアゾール−5−イル]−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[1−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−L−プロリンアミド;
(4S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−1−[1−メチル−3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−L−プロリンアミド;
1−(3−ブロモフェニル)−N−(シアノメチル)−2−ピペリジンカルボキサミド;
N−(シアノメチル)−1−[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−3−イル]−2−ピペリジンカルボキサミド;
(2R、3S)−1−(3−ブロモフェニル)−N−(シアノメチル)−3−メチル−2−ピペリジンカルボキサミド;
1−[1,1′−ビフェニル]−3−イル−N−(シアノメチル)−2−ピペリジンカルボキサミド;
N−(シアノメチル)−1−[3−(2−ナフチル)フェニル]−2−ピペリジンカルボキサミド;
N−(シアノメチル)−1−(1−ブロモフェニル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{4′−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]−1,1′−ビフェニル−4−イル}−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−[4′−(ピペラジン−1−イル)−1,1′−ビフェニル−4−イル]−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{3′−[4−(ピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{3′−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{4′−[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{3′−(ピペラジン−1−イル)−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{4′−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{3′−[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル)−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−(4′−トリフルオロメチル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−(2′,3′−ジフルオロ−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{3′−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]−1,1′−ビフェニル−4−イル}−N−(シアノメチル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−[3′−(ピペラジン−1−イル)−1,1′−ビフェニル−4−イル]−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{4′−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]−1,1′−ビフェニル−2−イル}−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2R−カルボキサミド;
N−(シアノメチル)−1−(3−ブロモフェニル)ピペリジン−2R−カルボキサミド;
1−{3′−(ピペラジン−1−イル)−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2R−カルボキサミド;
1−{3−[2−(4−モルホリン−4−イルピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−フェニル}−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{3−[2−(ピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−フェニル}−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{3−[2−(4−メチルホモピペラジン−1−イル)チアゾール−4−イル]−フェニル}−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
N−(シアノメチル)−1−(3−ブロモ−5−フルオロフェニル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
N−(シアノメチル)−1−(3−ブロモ−6−フルオロフェニル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
N−(シアノメチル)−1−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{5−フルオロ−4′−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−[5−フルオロ−4′−(ピペラジン−1−イル)−1,1′−ビフェニル−3−イル]−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{6−フルオロ−4′−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−[6−フルオロ−4′−(ピペラジン−1−イル)−1,1′−ビフェニル−3−イル]−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
N−(シアノメチル)−1−(6−ブロモピリジン−2−イル)ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−[6−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)ピリジン−2−イル]−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{6−[4−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−2−イル}−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{5−[4−(4−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{4−フルオロ−[4′−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−[4−フルオロ−4′−(ピペラジン−1−イル)−1,1′−ビフェニル−3−イル]−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド;
1−{5−[4−(ピペラジン−1−イル)フェニル]ピリジン−3−イル}−N−(シアノメチル)−ピペリジン−2−カルボキサミド
から選択される請求項5に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩およびN−オキサイド誘導体。 - Dがアリール、ヘテロアリールまたはC3−8シクロアルキルであり;前記アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルが単環式もしくは二環式であることができ、炭素上またはヘテロ原子上でC1−6アルキル、ハロ、−OR7、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、シアノ、アミノ、オキソ、メチレンジオキシおよびニトロから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い請求項5に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩およびN−オキサイド誘導体。
- EがアリールまたはC3−8シクロアルキルであり;前記アリールおよびシクロアルキルが単環式もしくは二環式であることができ、炭素上で、C1−6アルキル、ハロ、−OR7、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、シアノ、アミノ、オキソ、メチレンジオキシおよびニトロから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良い請求項5に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩およびN−オキサイド誘導体。
- XがNHであり;Dが置換されていても良い置換5員環ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは炭素上またはヘテロ原子上で、C1−6アルキルおよびハロからなる基で置換されていても良く;Eが置換されていても良いアリールおよびC3−8シクロアルキルから選択され、前記アリールおよびシクロアルキルがC1−6アルキルおよびハロで置換されていても良い請求項1に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩およびN−オキサイド誘導体。
- N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)イソチアゾール−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}チエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}フェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N2−(4−{4−[(ベンジルアミノ)メチル]フェニル}チエン−3−イル)−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(4−tert−ブチルフェニル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−イソプロピルフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)イソオキサゾール−4−イル]ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)イソオキサゾール−4−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)イソオキサゾール−4−イル]−D−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]フェニル}チエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−[3−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)イソオキサゾール−4−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{3−[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル]イソオキサゾール−4−イル}−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(3−ブロモ−4−ピペラジン−1−イルフェニル)−3−メチルイソチアゾール−5−イル]−N1−(シアノメチル)ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル]イソチアゾール−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(3−ブロモ−4−ピペラジン−1−イルフェニル)イソチアゾール−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(4−ブロモフェニル)イソチアゾール−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−ヨードフェニル)−3−メチルイソチアゾール−5−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(3−メチル−4−フェニルイソチアゾール−5−イル)−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(1,1′−ビフェニル−4−イル)−3−メチルイソチアゾール−5−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)イソチアゾール−5−イル]ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[3−メチル−4−(4−ピリジン−3−イルフェニル)イソチアゾール−5−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[3−メチル−4−(4−ピリジン−4−イルフェニル)イソチアゾール−5−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{3−メチル−4−[4−(1−トリチル−1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]イソチアゾール−5−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(1H−イミダゾール−5−イル)フェニル]−3−メチルイソチアゾール−5−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{3−メチル−4−[4−(1−トリチル−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル]イソチアゾール−5−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−ヒドロキシフェニル)−3−メチルイソチアゾール−5−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{3−メチル−4−[4−(1−オキシドピリジン−4−イル)フェニル]イソチアゾール−5−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(2−ピペラジン−1−イルピリミジン−5−イル)イソチアゾール−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−ピペラジン−1−イル−2−(トリフルオロメチル)フェニル]イソチアゾール−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]イソチアゾール−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)フェニル]イソチアゾール−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(N,N−ジメチルグリシル)フェニル]イソチアゾール−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{4−[(2,6−ジメチルピペリジン−1−イル)アセチル]フェニル}イソチアゾール−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(N,N−ジメチルグリシル)フェニル]−3−メチルイソチアゾール−5−イル}−L−ロイシンアミド;
N2−{4−[4−(1−アミノ−1−メチルエチル)フェニル]イソチアゾール−3−イル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(4−アセチルフェニル)−3−メチルイソチアゾール−5−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−(4−{4−[(tert−ブチルアミノ)スルホニル]フェニル}−3−メチルイソチアゾール−5−イル)−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{3−メチル−4−[4−(ピペラジン−1−イルスルホニル)フェニル]イソチアゾール−5−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{3−メチル−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]イソチアゾール−5−イル}−L−ロイシンアミド;
N2−{4−[4−(アミノスルホニル)フェニル]−3−メチルイソチアゾール−5−イル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(2−フルオロ−4−ピペラジン−1−イルフェニル)−3−メチルイソチアゾール−5−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3−フルオロ−4−ピペラジン−1−イルフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N2−(2−ブロモ−4−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}チエン−3−イル)−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}チエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[3−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]−3−フルオロフェニル}チエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
4−(4−{4−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチルアミノ]−チオフェン−3−イル}−2−フルオロベンジル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[3−フルオロ−4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[3−メチル−4−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)イソチアゾール−5−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−メチルイソチアゾール−5−イル}−L−ロイシンアミド;
6−{5−[1−(シアノメチル−カルバモイル)−3−メチル−ブチルアミノ]−3−メチル−イソチアゾール−4−イル}−ナフタレン−2−カルボン酸メチルエステル;
N1−(シアノメチル)−N2−(3−メチル−4−{4−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}イソチアゾール−5−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{3−メチル−4−[4−(4−プロピルピペラジン−1−イル)フェニル]イソチアゾール−5−イル}−L−ロイシンアミド;
N2−{4−[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−メチルイソチアゾール−5−イル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(3−メチル−4−{4−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]フェニル}イソチアゾール−5−イル)−L−ロイシンアミド;
N2−{4−[4−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−メチルイソチアゾール−5−イル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{4−[(1S,4S)−2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル]フェニル}−3−メチルイソチアゾール−5−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[6−(ヒドロキシメチル)−2−ナフチル]−3−メチルイソチアゾール−5−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}−3−メチルイソチアゾール−5−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)フェニル]−3−メチルイソチアゾール−5−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{4−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}−3−メチルイソチアゾール−5−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{4−[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}−3−メチルイソチアゾール−5−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{6−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−ナフチル}−3−メチルイソチアゾール−5−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{3−メチル−4−[6−(ピロリジン−1−イルメチル)−2−ナフチル]イソチアゾール−5−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{4−[4−(2−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル]フェニル}−3−メチルイソチアゾール−5−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{4−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペラジン−1−イル]フェニル}−3−メチルイソチアゾール−5−イル)−L−ロイシンアミド;
N2−(4−{4−[4−(2−アニリノ−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}−3−メチルイソチアゾール−5−イル)−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−(4−{4−[4−(2−アミノ−2−オキソエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}−3−メチルイソチアゾール−5−イル)−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{3−メチル−4−[4−(4−メチルモルホリン−2−イル)フェニル]イソチアゾール−5−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[3−メチル−4−(4−モルホリン−4−イルフェニル)イソチアゾール−5−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−フェニルチエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(1−シアノシクロプロピル)−N2−[4−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[1−メチル−4−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[3−メチル−4−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)イソチアゾール−5−イル]ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル]ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル]ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[3−メチル−4−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)イソオキサゾール−5−イル]ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[5−メチル−4−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)イソオキサゾール−3−イル]ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{4−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}チエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N2−(4−{4−[(tert−ブチルアミノ)メチル]フェニル}チエン−3−イル)−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−{[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]メチル}フェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{4−[1−(メチルアミノ)エチル]フェニル}チエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{4−[(イソプロピルアミノ)メチル]フェニル}チエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル−N2−[4−(4−{[(シクロプロピルメチル)アミノ]メチル}フェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−{4−[1−(イソプロピルアミノ)エチル]フェニル}チエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−{[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]メチル}フェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−{[(3−ピロリジン−1−イルプロピル)アミノ]メチル}フェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(1H−イミダゾール−1−イルメチル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(6−ピペラジン−1−イルピリジン−3−イル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(3−ブロモフェニル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(1−ナフチル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N2−(5−アセチル−2,3−ビチエン−4′−イル)−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(5−メチル−2,3′−ビチエン−4′−イル)−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(4−クロロフェニル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−フルオロフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(2−メチルフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−ビニルフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3−エトキシフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(1H−インドール−5−イル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル−N2−[4−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(1H−ピロール−2−イル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−メチルフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−ピリジン−3−イルチエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N−(シアノメチル)−N2−[4−(4−メトキシフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N2−(3,3′−ビチエン−4−イル)−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3,5−ジクロロフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N2−{4−[3−(アセチルアミノ)フェニル]チエン−3−イル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(4−ブロモフェニル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(1−ベンゾフラン−2−イル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(2−ホルミルフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(3−クロロフェニル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(2,4−ジクロロフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3−フルオロフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(2−メトキシフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N2−{4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]チエン−3−イル}−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(メチルチオ)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3,4−ジクロロフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3,4−ジメトキシフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3,4,5−トリメトキシフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3−ホルミル−2−フリル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3−イソプロポキシフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(2,3−ジメトキシフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(1,1′−ビフェニル−3−イル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3−シアノフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(1H−インドール−5−イル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(2,5−ジメトキシフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(4−アセチルフェニル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−メチルフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−ピリミジン−5−イルチエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3−ニトロフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−フェニルチエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3−メトキシフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{4−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]チエン−3−イル}−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(3−アミノフェニル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−ピリジン−4−イルチエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(4−シアノフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(1−ベンゾチエン−3−イル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−キノリン−5−イルチエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−キノリン−8−イルチエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(1H−ピラゾール−3−イル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N2−[4−(1−ベンゾチエン−7−イル)チエン−3−イル]−N1−(シアノメチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(4−キノリン−6−イルチエン−3−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3−オキソ−3−フェニルプロパノイル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(3−フェニルイソオキサゾール−5−イル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−[4−(2−ナフチル)チエン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N−(シアノメチル)−2−[(5,5−ジメチル−2−オキソ−4−フェニル−2,5−ジヒドロ−3−フラニル)アミノ]−4−メチルペンタンアミド;
(2S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−2−({4−[4−(1−ピペラジニル)フェニル]−3−チエニル}アミノ)ペンタンアミド;
から選択される請求項9に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩およびN−オキサイド誘導体。 - XがSである請求項1に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩およびN−オキサイド誘導体。
- 2−{[4′−(アミノメチル)−1,1′−ビフェニル−4−イル]チオ}−N−(シアノメチル)−4−メチルペンタンアミド;
2−(1,1′−ビフェニル−4−イルチオ)−N−(シアノメチル)−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−2−{[4′−(ヒドロキシメチル)−1,1′−ビフェニル−4−イル]チオ}−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(4′−ピペリジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−4−イル)チオ]ペンタンアミド;
2−({4′−[(ベンジルアミノ)メチル]−1,1′−ビフェニル−4−イル}チオ)−N−(シアノメチル)−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−2−({4′−[(シクロプロピルアミノ)メチル]−1,1′−ビフェニル−4−イル}チオ)−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(4′−{[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]メチル}−1,1′−ビフェニル−4−イル)チオ]ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−2−({4′−[(ジシクロブチルアミノ)メチル]−1,1′−ビフェニル−4−イル}チオ)−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−2−({4′−[(ジシクロブチルアミノ)メチル]−1,1′−ビフェニル−4−イル}チオ)−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−2−({4′−[(シクロペンチルアミノ)メチル]−1,1′−ビフェニル−4−イル}チオ)−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(4−ピペラジン−1−イルフェニル)チオ]ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−2−[(3′,5′−ジフルオロ−1,1′−ビフェニル−4−イル)チオ]−4−メチルペンタンアミド;
2−{[4−(5−クロロチエン−2−イル)フェニル]チオ}−N−(シアノメチル)−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(トリフルオロメチル)−1,1′−ビフェニル−4−イル]チオ}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(3′−メチル−1,1′−ビフェニル−4−イル)チオ]ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(4−キノリン−5−イルフェニル)チオ]ペンタンアミド;
2−{[4−(1−ベンゾチエン−3−イル)フェニル]チオ}−N−(シアノメチル)−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(4−キノリン−8−イルフェニル)チオ]ペンタンアミド;
2−[(4′−シアノ−1,1′−ビフェニル−4−イル)チオ]−N−(シアノメチル)−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4−(1H−ピラゾール−3−イル)フェニル]チオ}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−2−[(5′−フルオロ−2′−メトキシ−1,1′−ビフェニル−4−イル)チオ]−4−メチルペンタンアミド;
2−{[4−(1−ベンゾチエン−7−イル)フェニル]チオ}−N−(シアノメチル)−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(4−キノリン−6−イルフェニル)チオ]ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−2−[(3′−フルオロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−4−イル)チオ]−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−2−{[4′−(4−エチルピペラジン−1−イル)−1,1′−ビフェニル−4−イル]チオ}−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−2−[(3′−エチル−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−4−イル)チオ]−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(4−{2−[(4−プロピルピペラジン−1−イル)カルボニル]−1H−インドール−5−イル}フェニル)チオ]ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(4−{2−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−1H−インドール−5−イル}フェニル)チオ]ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−({4−[2−(ピペラジン−1−イルカルボニル)−1H−インドール−5−イル]フェニル}チオ)ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−2−{[4′−(4−メトキシピペリジン−4−イル)−1,1′−ビフェニル−4−イル]チオ}−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4−(2−ピペラジン−1−イルピリミジン−5−イル)フェニル]チオ}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−ピペラジン−1−イル−2′−(トリフルオロメチル)−1,1′−ビフェニル−4−イル]チオ}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−1−{[4′−(4−エチルピペラジン−1−イル)−1,1′−ビフェニル−4−イル]チオ}シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(シアノメチル)−2−{[4′−(2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)−1,1′−ビフェニル−4−イル]チオ}−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−2−({4−[5−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル]フェニル}チオ)−4−メチルペンタンアミド;
2−[(4′−アセチル−1,1′−ビフェニル−4−イル)チオ]−N−(シアノメチル)−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−3−(1−メチルシクロプロピル)−2−[(4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−4−イル)チオ]プロパンアミド;
N−(シアノメチル)−2−{[4−(1H−イミダゾール−4−イル)フェニル]チオ}−4−メチルペンタンアミド;
(2R)−N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−4−イル)チオ]ペンタンアミド;
(2S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−4−イル)チオ]ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−1−[(4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−4−イル)チオ]シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(4′−{[2−(トリメチルシリル)エチル]スルホニル}−1,1′−ビフェニル−4−イル)チオ]ペンタンアミド;
2−{[4−(4−クロロフェニル)−1,2,3−チアジアゾール−5−イル]チオ}−N−(シアノメチル)−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)チオ]ペンタンアミド;
2−[(4−ブロモ−3−メチル−1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)チオ]−N−(シアノメチル)−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(5−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)スルファニル]ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−3−イル]スルファニル}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−2−イル]スルファニル}ペンタンアミド;
1−[(2−ブロモフェニル)スルファニル]−N−(シアノメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]スルファニル}ペンタンアミド;
1−[(3−ブロモフェニル)スルファニル]−N−(シアノメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(シアノメチル)−1−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−2−イル]スルファニル}シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(シアノメチル)−1−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−3−イル]スルファニル}シクロヘキサンカルボキサミド;
から選択される請求項11に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩およびN−オキサイド誘導体。 - N−(シアノメチル)−4−メチル−2−[(4−ピペラジン−1−イルベンジル)チオ]ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[(4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−4−イル)メチル]チオ}ペンタンアミド;
(2S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]アミノ}ペンタンアミド;
(2S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−3−イル]アミノ}ペンタンアミド;
1−(3−ブロモアニリノ)−N−(シアノメチル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(2S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−2−イル]アミノ}ペンタンアミド;
(2S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−2−({4′−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3−チアゾール−4−イル][1,1′−ビフェニル]−3−イル}アミノ)ペンタンアミド;
(2S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−2−({4′−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,3−チアゾール−4−イル][1,1′−ビフェニル]−2−イル}アミノ)ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−({3−[4−(1−ピペラジニル)フェニル]−2−ピリジニル}オキシ)ペンタンアミド;
(2S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−2−({5−[4−(1−ピペラジニル)フェニル]−2−ピリジニル}アミノ)ペンタンアミド;
2−([1,1′−ビフェニル]−4−イルメトキシ)−N−(シアノメチル)−4−メチルペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]スルホニル}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−3−イル]スルホニル}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−2−イル]スルホニル}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−({5−[4−(1−ピペラジニル)フェニル]−2−ピリミジニル}アミノ)ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−1−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−3−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
4−[3′−(1−{[(シアノメチル)アミノ]カルボニル}−3−メチルブトキシ)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]−1−ピペラジンカルボン酸トリイソプロピルシリル;
4−[4′−(1−{[(シアノメチル)アミノ]カルボニル}−3−メチルブトキシ)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]−1−ピペラジンカルボン酸トリイソプロピルシリル;
N−(シアノメチル)−1−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−3−イル]オキシ}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]オキシ}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−1−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−2−イル]アミノ}シクロヘキサンカルボキサミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−2−イル]オキシ}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−2−イル]メチル}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−3−イル]メチル}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]メチル}ペンタンアミド;
(2S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−2−({2−メチル−3−オキソ−5−[4−(1−ピペラジニル)フェニル]−2,3−ジヒドロ−4−ピリダジニル}アミノ)ペンタンアミド;
(2S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−2−({[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−3−イル]メチル}アミノ)ペンタンアミド;
(2S)−N−(シアノメチル)−4−メチル−2−({[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]メチル}アミノ)ペンタンアミド;
4−{3′−[(1−{[(シアノメチル)アミノ]カルボニル}−3−メチルブトキシ)メチル][1,1′−ビフェニル]−4−イル}−1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル;
4−{4′−[(1−{[(シアノメチル)アミノ]カルボニル}−3−メチルブトキシ)メチル][1,1′−ビフェニル]−4−イル}−1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル;
4−{2′−[(1−{[(シアノメチル)アミノ]カルボニル}−3−メチルブトキシ)メチル][1,1′−ビフェニル]−4−イル}−1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−2−イル]メトキシ}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−3−イル]メトキシ}ペンタンアミド;
N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]メトキシ}ペンタンアミド;
[(3S)−3−イソブチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロイミダゾ[2,1−a]チエノ[3,4−c]イソキノリン−1(11bH)−イル]アセトニトリル;
[(3S)−3−イソブチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロフロ[3,2−c]イミダゾ[1,2−a]チエノ[3,4−e]ピリジン−1(10bH)−イル]アセトニトリル;
N1−(シアノメチル)−N2−(2,2,3,3−テトラフルオロ−1−フェニルシクロプロピル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(3,3,4,4−テトラフルオロ−1−フェニルシクロペンチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(2,2−ジフルオロ−5−フェニルシクロペンチル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−(2,2−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−L−ロイシンアミド;
N1−(シアノメチル)−N2−{1−[4−(N,N−ジメチルグリシル)フェニル]シクロプロピル}−L−ロイシンアミド;
1−{4−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−4−イル]−フェノキシ}−シクロヘキサンカルボン酸シアノメチルアミド;
2−(ビフェニル−3−イルオキシ)−4−メチル−ペンタン酸シアノメチルアミド;
2−(ビフェニル−4−イルオキシ)−4−メチル−ペンタン酸シアノメチルアミド;
から選択される請求項1に記載の化合物ならびに該化合物の製薬上許容される塩およびN−オキサイド誘導体。 - N1−(シアノメチル)−N2−[3−メチル−4−(4−ピペラジン−1−イルフェニル)イソチアゾール−5−イル]−L−ロイシンアミドおよび該化合物の製薬上許容される塩およびN−オキサイド誘導体。
- N1−(シアノメチル)−N2−(4−(4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}−3−メチルイソチアゾール−5−イル)−L−ロイシンアミドおよび該化合物の製薬上許容される塩およびN−オキサイド誘導体。
- (4S)−1−{4−クロロ−4′−[(ジメチルアミノ)メチル]−1,1′−ビフェニル−3−イル}−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミドおよび該化合物の製薬上許容される塩およびN−オキサイド誘導体。
- (4S)−1−(4−クロロ−4′−ピペラジン−1−イル−1,1′−ビフェニル−3−イル)−N−(シアノメチル)−4−メチル−L−プロリンアミドおよび該化合物の製薬上許容される塩およびN−オキサイド誘導体。
- N−(シアノメチル)−4−メチル−2−{[4′−(1−ピペラジニル)[1,1′−ビフェニル]−4−イル]スルファニル}ペンタンアミドおよび該化合物の製薬上許容される塩およびN−オキサイド誘導体。
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