BRPI0616393B1

BRPI0616393B1 - Compostos heterocíclicos fundidos úteis como moduladores de quinase, composição farmacêutica e usos dos mesmos

Info

Publication number: BRPI0616393B1
Application number: BRPI0616393-9A
Authority: BR
Inventors: Wayne Vaccaro; Zhong Chen; Dharmpal S. Dodd; Tram N. Huynh; James Lin; Chunjian Liu; Christopher P. Mussari; John S. Tokarski; David R. Tortolani; Stephen T. Wrobleski
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 2005-09-22
Filing date: 2006-09-22
Publication date: 2020-03-24
Also published as: CA2623369C; TWI441825B; JP5241498B2; EP1928879B1; KR101399766B1; WO2007038314A2; SI1928879T1; EP1928879A2; NO20081231L; ES2402664T3; PT1928879E; IL190280A; NZ566663A; GEP20104943B; BRPI0616393B8; KR20080063344A; CA2623369A1; TWI478925B; AR055177A1; KR20140058645A

Abstract

compostos heterocíclicos fundidos úteis como moduladores de quinase, composição farmacêutica e usos dos mesmos. a presente invenção refere-se a compostos tendo a fórmula (i), e enantiômeros, e diastereômeros, sais e hidratos farmaceuticamente aceitáveis destes, que são úteis como mouladores de quinase, incluindo modulação de mk2, em que um de e e f é um átomo de nitrogênio e o outro de e e f é um átomo de carbono, z é n ou cr~ 3~, e r~ 1~, r~ 2~, r~ 3~, x e i são como definidos aqui.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS HETEROCÍCLICOS FUNDIDOS ÚTEIS COMO MODULADORES DE QUINASE, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USOS DOS MESMOS.

[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade sob Título § 119(e) de Pedido Provisório dos Estados Unidos No. 60/719.519 depositado em 22 de setembro de 2005, o conteúdo do qual é incorporado aqui por referência.

CAMPO DA INVENÇÃO [002] A presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos fundidos úteis como moduladores de quinase, incluindo a modulação de MAPKAP quinase-2 (MK2). A invenção também é relativa às composições farmacêuticas contendo pelo menos um composto de acordo com a invenção que são úteis para o tratamento de condições relacionadas à modulação de quinase e métodos de inibição da atividade de quinases, incluindo MK2, em um mamífero.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [003] Um grande número de citocinas participa na resposta inflamatória, incluindo IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-α. A surperprodução de citocinas tal como IL-1 e TNF-α está implicada em uma ampla de doenças, incluindo doença inflamatória do intestino, artrite reumatoide, psoríase, esclerose múltipla, choque endotóxico, osteoporose, doença de Alzheimer, e insulficiência cardíaca congestiva. Veja, por exemplo, Henry e outros, Drugs Fut., Vol. 24 (1999), nas páginas. 1345-1354; e Salituro e outros, Curr. Med. Chem., Vol. 6 (1999), nas páginas. 807823. Evidência em pacientes humanos indica que os antagonistas de proteína de citocinas são eficazes no tratamento de doenças inflamatórias crônicas, tal como, por exemplo, anticorpo monoclonal para TNF-α (Enbrel) (veja Rankin e outros, Br. J. Rheumatol., Vol 34 (1995), nas páginas. 334-342), e proteína de fusão de receptor-Fc de

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TNF-α solúvel (Etanercept) (veja Moreland e outros, Ann. Intern. Med., Vol.130 (1999), nas páginas. 478-486).

[004] A biossíntese de TNF-α ocorre em muitos tipos de célula em resposta a um estímulo externo, tal como, por exemplo, um mitógeno, um organismo infeccioso, ou trauma. Importantes mediatodores de produção de TNF-α são as proteínas quinases ativadas por mitógeno (MAP), incluindo p38 quinase (p38). A ativação de p38 requer fosforilação dual uma MAP quinase a montante (MKK3 e MKK6) em treonina e tirosina dentro de um motivo Thr-Gly-Tyr característico de p38 isozimas. A p38 quinase é uma quinase a montante de proteína quinase-2 ativada por proteína quinase ativada por mitógeno (MAPKAP K2 ou MK2). Veja Freshney e outros, Cell, Vol. 78 (1994), nas páginas. 1039-1049.

[005] MK2 é uma proteína que parece ser predominantemente regulada por p38 em células. De fato, MK2 foi o primeiro substrato de p38a a ser identificado, e a fosforilação in vitro de MK2 por p38a é requerida para a ativação de MK2. MK2, sucessivamente, fosforila os substratos incluindo, porém não limitado a, proteína de choque térmico 27 (HSP27), proteína específica de linfócito 1 (LAP-1), proteína-1 específica de leucócito (LSP-1), 5-lipoxigenase (5-LO), proteína de ligação de elemento de resposta de cAMP (CREB), ATF1, fator de resposta de soro (SRF), tirosina hidroxilase, e mais importantemente, proteínas de ligação de elemento rico em adenosina e uridina (ARE). Proteína de ligação de ARE regulam a estabilidade de mRNA de mediadores inflamatórios tais como TNFa e COX-2.

[006] Mutações direcionadas foram introduzidas no gene de camundongo MK2 que resultou na geração de camundongos deficientes de MK2. Veja Kotlyarov e outros, Nat. Cell Biol., Vol. 1 (1999), nas páginas. 94-97. Estes camundongos deficientes de MK2 exibiram resistência ao estresse aumentada para choque endotóxico

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3/152 induzido por LPS e tiveram uma melhor taxa de sobrevivência em comparação aos camundongos que retiveram o gene MK2. Veja id. Esplenócitos isolados destes camundongos desafiados com LPS tiveram níveis reduzidos de TNFa, IL-13, IL-6 e IFNy. Veja id. Mais recentemente, Lehner e outro reportaram que os camundongos deficientes de MK2 mostraram suscetibilidade aumentada à infecção Listeria moocytogenes e concluiram que MK2 teve um papel essencial em defesa de hospedeiro contra bactéria intracelular, possivelmente por meio da regulação de TNFa e IFNy, duas citocinas requeridas para a ativação de mecanismos efectores antibacterianos. Veja Lehner e outros, J. Immunol., Vol. 168 (2002), nas páginas. 4667-4673. Além disso, visto que MK2 é localizada imediatamente a jusante de p38 na trilha de sinalização de p38, é reconhecido que MK2 pode agir como um ponto focal para modular mais seletivamente a trilha inflamatória, desse modo reduzindo a possibilidade de efeitos colaterais indesejados.

[007] Derivados de pirazol[1,5-a]pirimidina foram descritos no

WO2004076458(A1) e descritos como tendo atividade de inibição de quinase.

[008] Novos compostos e métodos de modulação da atividade de quinases, incluindo MK2, seriam desejáveis no tratamento de doenças e distúrbios que são mediadas por citocinas, tal como TNFa. Seria ainda mais desejável fornecer inibidores de MK2 que têm potência melhorada e esfeitos colaterais indesejáveis reduzidos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [009] A presente invenção fornece compostos úteis no tratamento de doença inflamatória ou imune tendo a Fórmula (I):

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N

R1

X

Y

R2 (I) [0010] ou um enantiômero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, [0011] em que:

[0012] um de E ou F for N, e o outro de E ou F for C;

[0013] X seja NR4R5;

[0014] Z é N ou CR3 contanto que se E for N então Z seja N;

[0015] Y é selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, halogênio, nitro, ciano, SR8, S(O)_PR8, OR8, NR6R7, CO2R8, C(=O)R8, O-C(=O)R8, C(=O)NR8R9, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclo, arila, e heteroarila, contanto que se Y for hidrogênio então R4 seja fenila substituída com um grupo carboxamido;

[0016] R1 e R2 são independentemente selecionados de (i) hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, halogênio, nitro, ciano, SR10, OR10, NR10R11, NRi0C(=O)Rii, CO2R10, C(=O)Ri0, -O-C(=O)Ri0,

C(=O)NR10R11, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila; ou (ii) R1 é tomado juntamente com R2 e os átomos de anel aos quais eles são ligados para formar uma cicloalquila, arila, heteroarila, ou cicloheteroalquila de 5, 6, ou 7 membros;

[0017] R3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, nitro, ciano, SR13, OR13, NR13R14, NR13C(=O)R14, CO2R13, C(=O)R13, -O-C(=O)R13, -C(=O)NR13R14, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila;

[0018] R4, R5, R6, e R7 são independentemente selecionados de

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5/152 hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, OR15, SR15, C(=O)Ri5, CO2R15, C(=O)NRi5Ri6, C(W)ORi6, S(O)pR17, SO2NR15R16, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila; ou (ii) R4 é tomado juntamente com R5 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados e/ou R6 é tomado juntamente com R7 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados para formar uma heteroarila ou heterociclo;

[0019] R8, R9, R10, R11, R13, R14, R15, e R16 em cada ocorrência são independentemente selecionados de (i) hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclo; ou (ii) juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, R8 é tomado juntamente com R9, e/ou R10 é tomado juntamente com R11, e/ou R13 é tomado juntamente com R14, e/ou R15 é tomado juntamente com R16 para formar uma heteroarila ou heterociclo;

[0020] R12, R17, e R18 em cada ocorrência são independentemente selecionados de alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclo;

[0021] W em cada ocorrência é O, S, N, CN, ou NH; e [0022] p é 1 ou 2, [0023] com as seguintes condições:

(1) se E for C, F for N, Z for CR3, e X for NH(Me), NH(Me)2, NH(fenila não-substituída), ou NHNH2, então Y seja diferente de hidrogênio ou halogênio; e (2) se E for N, F seja C, Z é N, e Y seja NR6R7;

(a) então X é diferente de NH(C1-4alquila), N(C1-4alquila)2, NH(C1-4alquenila), NH(-CH2-furila), NHNH2, NH(Cmetoxialquileno), e NHAc;

(b) e se X for NH(-CH2-(substituído ou não-substituído)

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6/152 piridila) ou NH(-CH2-(substituído ou não-substituído) fenila), então Y OH

I—N^^ i-propyl seja diferente de ^H , NH(piperidina substituída), ou NH(CH2-piridina);

(c) e se X for NH(ciclopentila), então Y seja diferente de NH(ciclopentila);

(d) e se X for N(CH3)(fenila substituída) ou N(CH3)(piridila),

OH

I — N i-propila propyl então Y seja diferente de ^H ; ou (e) e se X for NH(fenila substituída), então Y seja diferente

[0024] A presente invenção também está direcionada a composições farmacêuticas úteis no tratamento de doenças associadas à modulação de quinase, incluindo modulação (especialmente inibição) de MK2, compreendendo compostos de Fórmula (I), ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. A invenção também referese a métodos de tratamento de doenças associadas com the modulação de quinase, incluindo a modulação de MK2, compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0025] As seguintes definições de termos usados nesta especificação e reinvindicações anexadas. A definição inicial fornecida

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7/152 para um grupo ou termo aqui aplica-se àquele grupo ou termo por todo o relatório descritivo e reivindicações, individualmente ou como parte de outro grupo, a menos que de outro modo indicado.

[0026] O termo alquila refere-se a grupos hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 8 átomos de carbono. Grupos alquila inferior, isto é, grupos alquila de 1 a 4 átomos de carbono, são mais preferidos. Quando os números aparecerem em um subscrito após o símbolo C, o subscrito define com mais especificidade o número de átomos de carbono que um particular grupo pode conter. Por exemplo, ”C1. ₆alquila refere-se a grupos alquila de cadeia linear ou ramificada com um a seis átomos de carbono, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, n-pentila, e assim por diante. O subscrito 0 refere-se a uma ligação. Desse modo, o termo hidróxi(C_{0 2})alquila ou (C_{0 2})hidroxialquila inclui hidróxi, hidroximetila e hidroxietila.

[0027] O termo alquila substituída refere-se a um grupo alquila como definido abaixo tendo um, dois, três substituintes selecionados do grupo consistindo em halo (por exemplo, trifluorometila), alquenila, alquenila substituída, alquinila, nitro, ciano, oxo (=O), ORa, SRa, (=S), NRaRb, -N(alquil)3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc -SO2NRaRb, SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -OC(O)Ra, -C(=O)Ra, -CO2Ra, C(=O)NRaRb, C(=O)(C1-4alquileno)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(C14alquileno)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(C14alquileno)CO2Rb, =N-OH, =N-O-alquila, arila, cicloalquila, heterociclo, e/ou heteroarila, em que Ra e Rb são selecionados de hidrogênio, alquila, alquenila, CO2H, CO2(alquila), C3-7cicloalquila, fenila, benzila, feniletila, naftila, um heterociclo de quatro a sete membros, ou uma heteroarila de cinco a seis membros, ou quando ligados aos ao mesmo átomo de nitrogênio podem unir-se para formar uma heterociclo ou heteroarila, e Rc é selecionado dos mesmos grupos

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8/152 como Ra e Rb porém não é hidrogênio. Cada grupo Ra e Rb quando diferentes de hidrogênio, e cada grupo Rc opcionalmente tem até três outros substituintes ligados em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível de Ra, Rb, e/ou Rc, o(s) referido(s) substituinte(s) sendo selecionado(s) do grupo consistindo em (C1-6)alquila, (C26)alquenila, hidróxi, halogênio, ciano, nitro, =O (como a valência permite), CF3, O(C1-ealquila), OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1-6alquila), CO2H, CO2(C1-6alquila), NHCO2(C1-6alquila), -S(C1-6alquila), -NH2, NH(C16alquila), N(C1-6alquil)2, N(CH3)3⁺, SO2(C1-6alquila), C(=O)(C14alquileno)NH2, C(=O)(C1-4alquileno)NH(alquila), C(=O)(Ci4alquileno)N(C1-4alquil)2, C3-7cicloalquila, fenila, benzila, feniletila, fenilóxi, benzilóxi, naftila, um heterociclo ou cicloalquila de quatro a sete membros, ou uma heteroarila de cinco de seis membros . Quando uma alquila substituída for substituída com um grupo arila (incluindo, por exemplo, fenila e naftila), heterociclo, cicloalquila, ou heteroarila, os referidos sistemas em anéis são como definidos abaixo e desse modo, ter zero, um, dois, ou três substituintes, também como definidos abaixo.

[0028] Alguém versado na técnica entenderá que, quando a designação CO2 for usada aqui, destina-se a referir-se ao grupo O

II —C— O-.

[0029] Quando o termo alquila for usado juntamente com outro grupo, tal como em arilalquila, esta conjunção define com mais especificidade pelo menos um dos substituintes que a alquila substituída conterá. Por exemplo, arilalquila refere-se ao grupo alquila substituída como definido abaixo em que pelo menos um dos substituintes é uma arila, tal como benzila. Desse modo, o termo aril(C0-4)alquila inclui uma alquila substituída inferior tendo pelo menos uma substituinte de arila e também inclui uma arila diretamente ligada a outro grupo,isto é, aril(C0)alquila.

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9/152 [0030] O termo alquenila refere-se a grupos hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla. Grupos alquenila de 2 a 6 átomos de carbono e tendo uma ligação dupla são mais preferidos.

[0031] O termo alquinila refere-se a grupos hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla. Grupos alquinila de 2 a 6 átomos de carbono e tendo uma ligação tripla são mais preferidos.

[0032] O termo alquileno refere-se a grupos hidrocarbonetos bivalentes de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 8 átomos de carbono, por exemplo, {CH2-}n, em que n é 1 a 12, preferivelmente 1-8. Grupos alquileno inferior, isto é, grupos alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, são mais preferidos. Os termos alquenileno e alquinileno refere-se a radicais bivalentes de grupos alquenila e alquinila, respectivamente, como definido acima.

[0033] Quando a referência é feita a um grupo alquenila substituída, alquinila, alquileno, alquenileno, ou alquinileno, estes grupos são substituídos com um a três substituintes como definido abaixo para grupos alquila substituída.

[0034] O termo heteroalquileno é usado aqui para referir-se a grupos hidrocarbonetos bivalentes saturados e insaturados de cadeia linear ou ramificada tendo 2 a 12 átomos de carbono, preferivelmente 2 a 8 átomos de carbono, em que um ou dois átomos de carbono na cadeia linear são substituídos por heteroátomo(s) selecionado(s) de -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -NH-, e -NHSO2-. Desse modo, o termo heteroalquileno inclui grupos alcóxi, tialquila, e aminoalquila, como definido abaixo, bem como grupos alquileno e alquenileno tendo uma combinação de heteroátomos na cadeia de alquila. Como uma ilustração, um heteroalquileno aqui a seguir pode compreender

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10/152 grupos tal como -S-(CH2)i-5NH-CH2-, -O-(CH2)i-5S(=O)-CH2-, NHSO2-CH2-, -CH2-NH-, e assim por diante. Preferivelmente, um heteroalquileno não tem dois átomos adjacentes simultaneamente selecionados de -O- e -S-. Quando um subscrito for usado com o termo heteroalquileno, por exemplo, como em C2-3heteroalquileno, o subscrito refere-se ao número de átomos de carbono no grupo em adição aos heteroátomos. Desse modo, por exemplo, um Ci2heteroalquileno pode incluir grupos tais como -NH-CH2-, -CH2-NHCH2-, -CH2-CH2-NH-, -S-CH2-, -CH2-S-CH2-, -O-CH2-NH-CH2-, CH2-OCH2 e assim por diante.

[0035] O termo heteroalquileno substituído refere-se a um grupo heteroalquileno como definido abaixo em que pelo menos um dos átomos nitrogênio ou carbono em uma cadeia de heteroalquileno é ligado a (ou substituído com) um grupo diferente de hidrogênio. Átomos de carbono na cadeia de heteroalquileno podem ser substituídos com um grupo selecionado daqueles mencionados acima para grupos alquila substituída, ou com um outro grupo alquila ou alquila substituída. Átomos de nitrogênio da cadeia heteroalquileno podem ser substituídos com um grupo selecionado de alquila, alquenila, alquinila, ciano, ou Ai-Q-A2-Rh, em que Ai é uma ligação, Ci2alquileno, ou C2-3alquenileno; Q é uma ligação, -C(=O)-, -C(=O)NRd-, C(=S)NRd-, -SO2-, -SO2NRd-, -CO2-, ou - NRdCO2-; A2 é uma ligação, C1-3alquileno, C2-3alquenileno, -C1-4alquileno-NRd-, -C1-4alquilenoNRdC(=O)-, -C1-4alquileno-S-, -C1-4alquileno-SO2-, ou -C1-4alquileno-O-, em que os referidos grupos A2 alquileno são ramificados ou de cadeia linear e opcionalmente substituídos como definido aqui para alquileno substituído; Rh é hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, arila, heteroarila, heterociclo, ou cicloalquila; e Rd é selecionado de hidrogênio, alquila, e alquila substituída, como definido aqui, contanto que, entretanto, para um heteroalquileno

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11/152 substituído Rh não seja hidrogênio quando Ai, Q e A2 são cada um ligações. Quando Rh é arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterociclo, estes anéis são, por sua vez, opcionalmente substituídos com um a três grupos como definido abaixo nas definições para estes termos.

[0036] O termo alcóxi refere-se a um átomo de oxigênio substituído por alquila ou alquila substituída, como definido aqui. Por exemplo, o termo alcóxi ou inclui o grupo -O-C₁₆alquila.

[0037] O termo alquiltio refere-se a um átomo de enxofre que é substituído por um grupo alquila ou alquila substituída como definido aqui. Por exemplo, o termo tialquila inclui o grupo -S-C₁₆alquila, e assim por diante.

[0038] O termo alquilamino refere-se a um grupo amino susbstituído com um grupo alquila ou alquila substituída como definido acima. Por exemplo, o termo alquilamino inclui o grupo -NR-C1. ₁₂alquila. (em que R é preferivelmente hidrogênio, porém pode incluir alquila ou alquila substituída como definido acima).

[0039] Quando um subscrito for usado com referência a um alcóxi, tialquila ou aminoalquila, o subscrito refere-se ao número de átomos de carbono que o grupo pode conter em adição aos heteroátomos. Desse modo, por exemplo, C₁₂aminoalquila monovalente inclui os grupos -CH2-N(CH3)2, e -(CH2)2-NH2. Uma aminoalquila inferior compreende uma aminoalquila tendo um a quatro átomos de carbono. O termo (C1-4alquil)0-2amino inclui os grupos NH2, -NH(C1-4alquila), e N(C1-4alquil)2. Amino refere-se ao grupo NH2. Um amino substituído refere-se a um grupo amino substituído como descrito acima para o átomo de nitrogênio de uma cadeia de heteroalquileno e inclui, por exemplo, os termos alquilamino e acilamino (-NRdC(O)Re).

[0040] Os grupos alcóxi, tialquila, ou aminoalquila podem ser monovalentes ou bivalentes. Por monovalente entende-se que o grupo tem uma valência (isto é, capacidade de combinar-se com outro

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12/152 grupo), de um, e por bivalente entende-se que o grupo tem uma valência de dois. Desse modo, por exemplo, um alcóxi monovalente inclui grupos tal como -O-C_V12alquila, enquanto um alcóxi bivalente inclui grupos tal como -O-C_V12alquileno-.

[0041] Deve-se entender que as seleções para todos os grupos, incluindo por exemplos, alcóxi, tialquila, e aminoalquila, serão feitas por alguém versado na técnica para fornecer compostos estáveis. Desse modo, por exemplo, em compostos de Fórmula (I), quando G é ligado a um átomo de nitrogênio (N*) de anel A e é selecionado de um grupo alcóxi ou alquitio, os grupos alcóxi e alquitio terão pelo menos um átomo de carbono ligado diretamente ao anel A (em N*), com os átomos de oxigênio ou enxofre sendo pelo menos um átomo de distância do referido átomo de nitrogênio.

[0042] O termo carbonila refere-se a um grupo carbonila bivalente -C(=O)-. Quando o termo carbonila é usado juntamente com outro grupo, tal como em heterociclocarbonila, esta conjunção define com mais especificidade pelo menos um dos substituintes que a carbonila substituída conterá. Por exemplo, heterociclocarbonila refere-se a um grupo carbonila como definido abaixo em que pelo menos um dos substituintes é um heterociclo, tal como morfolinila.

[0043] O termo acila refere-se a um grupo carbonila ligado a um radical orgânico, mais particularmente, o grupo C(=O)Re. O grupo Re pode ser selecionado de alquila, alquenila, alquinila, aminoalquila, alquila substituída (isto é, alquileno substituído), alquenila substituída, substituídos alquinila, cicloalquila, heterociclo, arila, ou heteroarila, como definido aqui. Quando Re é arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterociclo, estes anéis são, por sua vez, opcionalmente substituídos com um a três grupos como definido abaixo nas definições para estes termos.

[0044] O termo alcoxicarbonila refere-se a um grupo carbóxi (

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13/152 ^{c O} ou ^O c—) ligado a um radical orgânico (CO2Re), bem como os grupos bivalentes -CO2-, -CO2Re- que são ligados a radicais orgânicos em compostos de Fórmula (I), em que Re é como definido abaixo para acila. O radical orgânico ao qual o grupo carbóxi é ligado pode ser monovalente (por exemplo, -CO2-alquila ou -OC(=O)alquila), ou bivalente (por exemplo, -CO2-alquileno, -OC(=O)alquileno, etc.) Consequentemente, em compostos de Fórmula (I), quando é mencionado que G pode ser alcoxicarbonile, este destina-se abranger uma seleção para G de -CO2- e também os grupos -CO2Re- ou -ReCO2-, em que neste caso, o grupo Re será selecionado de grupos bivalentes, por exemplo, alquileno, alquenileno, alquinileno, aminoalquila bivalente, alquileno substituído, alquenileno substituído, ou alquinileno substituído.

[0045] O termo carboxamida,carboxamidila, ou carboxamido refere-se ao grupo -NRdC(=O)Re, em que os grupos Rd e Re são definidos como mencionado acima nas definições para heteroalquila, alcoxicarbonila e acila. Por exemplo, o grupo é um grupo carboxamido em que Re é um heterociclo substituído de acordo com as definições aqui.

[0046] O termo amida,amidila, ou amido refere-se ao grupo C(=O)NRaRb, em que os grupos Ra e Rb são definidos como mencionado acima na definição para grupos alquila substituída.

[0047] O termo ureia refere-se ao grupo -NRdC(=O)NRaRb, em que os grupos Ra , Rb, e Rd são definidos como mencionado acima na definição para grupos alquila substituída. Adicionalmente, o grupo

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14/152 ureia pode ser bivalente, em cujo caso um dos grupos Ra e Rb serão uma ligação. Desse modo, em compostos de Fórmula (I), quando é estabelecido que G pode ser ureia, pode significar que G é um grupo NRd(C(=O)NRa- onde apropriado.

[0048] O termo sulfonila refere-se a um grupo sulfóxido ligado a um radical orgânico em compostos de Fórmula (I), mais particularmente, ao grupo monovalente -S(O)2-Re. Adicionalmente, o grupo sulfonila pode ser bivalente, em cujo caso Re é uma ligação. Consequentemente, em compostos de Fórmula (I), quando é mencionado que G pode ser sulfonila, pode significar que G é um grupo -S(O) onde apropriado. O grupo Re é selecionado daqueles mencionados acima para grupos acila e alcoxicarbonila, com a exceção de que Re não seja hidrogênio.

[0049] Os termos sulfonamida, sulfonamidila, ou sulfonamido refere-se ao grupo -S(O)2NRaRb, em que Ra e Rb são como definidos abaixo para grupos alquila substituída.

[0050] O termo cicloalquila refere-se a anéis de hidrocarboneto totalmente saturados e parcialmente insaturados (e, portanto, inclui anéis de hidrocarboneto também conhecidos como anéis de cicloalquenila) de 3 a 9, preferivelmente 3 a 7 átomos de carbono. O termo cicloalquila inclui tais anéis tendo zero, um, dois, três substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, nitro, ciano, oxo (=O), ORa, SRa, (=S), NRaRb, -N(alquila)3⁺, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc -SO2NRaRb, SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, C(=O)(C1-4alquileno)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(C14alquileno)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(C14alquileno)CO2Rb, =N-OH, =N-O-alquila, arila, cicloalquila, heterociclo, e/ou heteroarila, em que Ra, Rb e Rc são como definidos abaixo para

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15/152 grupos alquila substituída, e são também, por sua vez opcionalmente substituídos como mencionado acima na definição para grupos alquila substituída. O termo cicloalquila também inclui tais anéis tendo um segundo anel fundido a eles (por exemplo, incluindo anéis benzo, heterociclo, ou heteroarila) ou tendo uma ligação de carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono. Quando uma cicloalquila é substituída com um outro anel (ou tem um segundo anel fundido a eles), o referido anel, por sua vez é opcionalmente substituído com um a dois de (C14)alquila, (C2-4)alquenila, (C2-4)alquinila, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, CF3, O(C1-4alquila), OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1-4alquila), CO2H, CO2(Ci4alquila), NHCO2(C1-4alquila), -S(C1-4alquila), -NH2, NH(C1-4alquila), N(C1-4alquil)2, N(C1-4alquil)3⁺, SO2(C1-4alquila), C(=O)(C14alquileno)NH2, C(=O)(C1-4alquileno)NH(alquila), C(=O)(C14alquileno)N(C1-4alquil)2 e/ou fenila opcionalmente substituída com quaisquer um dos grupos precedentes. Como a valência permite, se o referido outro anel for cicloalquila ou heterociclo ele é adicionalmente opcionalmente substituído com =O (oxo).

[0051] Consequentemente, em compostos de Fórmula (I), o termo cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, biciclo-octila, etc., bem como os seguintes sistemas de anel, [0052] e os semelhantes, que podem opcionalmente ser substituídos em quaisquer átomos disponíveis do(s) anel(is). Grupos cicloalquila preferidos incluem ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, e

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[0053] O termo halo ou halogênio refere-se a cloro, bromo, flúor e iodo.

[0054] O termo haloalquila significa uma alquila substituída tendo um ou mais substituintes halo. Por exemplo, haloalquila inclui mono, bi, e trifluorometila.

[0055] O termo haloalcóxi significa um grupo alcóxi tendo um ou mais substituintes halo. Por exemplo, haloalcóxi inclui OCF3.

[0056] O termo arila refere-se uma fenila, bifenila, fluorenila, 1naftila e 2-naftila. O termo arila inclui tais anéis tendo zero, um, dois, ou três substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, nitro, ciano, ORa, SRa, (=S), SO3H, NRaRb, -N(alquil)3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc -SO2NRaRb, SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, C(=O)(C1-4alquileno)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(C14alquileno)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(C14alquileno)CO2Rb, arila, cicloalquila, heterociclo, e/ou heteroarila, em que Ra, Rb e Rc são como definidos abaixo para grupos alquila substituída, e são também por sua vez opcionalmente substituídos como mencionado acima. Adicionalmente, dois substituintes ligados a um grupo arila, particularmente um fenila, podem unir-se para formar um outro anel tal como um anel fundido ou espiro, por exemplo, ciclopentila ou ciclo-hexila, ou heterociclo fundido ou heteroarila. Quando uma arila é susbstituída com um outro anel (ou tem um segundo anel fundido a ele), o referido anel por sua vez é opcionalmente substituídos com um a dois de (C1-4)alquila, (C24)alquenila, (C2-4)alquinila, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, CF3, O(C14alquila), OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1-4alquila), CO2H, CO2(C1-4alquila),

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NHCO2(Ci-4alquila), -S(Ci-4alquila), -NH2, NH(Ci-4alquila), N(Ci4alquil)2, N(Ci-4alquil)3⁺, SO2(Ci-4alquila), C(=O)(Ci-4alquileno)NH2, C(=O)(Ci-4alquileno)NH(alquila), C(=O)(Ci-4alquileno)N(Ci-4alquil)2 e/ou fenila opcionalmente substituída com quaisquer um dos grupos precedentes. Como a valência permite, se o referido outro anel for cicloalquila ou heterociclo é adicionalmente opcionalmente substituídos com =O (oxo).

[0057] Desse modo, exemplos de grupos arila incluem:

[0058] (fluorenila) e os semelhantes, que podem opcionalmente ser substituídos em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível. Um grupo arila preferida é fenila opcionalmente substituída. [0059] Os termos heterocicloalquila, heterociclo ou heterocíclico podem ser usados alternadamente e refere-se a grupos monocíclicos de 3 a 7 membros substituídos e não-substituídos não aromáticos, grupos bicíclicos de 7 a ii membros, e grupos tricíclicos de i0 a i5 membros, em que pelo menos um dos anéis tem pelo menos um heteroátomo (O, S ou N), o referido heteroátomo contendo anel preferivelmente tendo i, 2, ou 3 heteroátomos selecionado de O, S, e N. Cada anel um tal grupo contendo a heteroátomo podem conter um ou dois átomos de oxigênio ou enxofre e/ou de um a quatro átomos de nitrogênio contando que o número total de heteroátomos em cada anel é quatro ou menos, e também contando que o anel contenha pelo menos um átomo de carbono. Os átomos nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e os átomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quartenizados. Os anéis fundidos

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18/152 completando os bicíclicos e tricíclicos podem conter apenas átomos de carbono e podem ser saturados, parcialmente saturados, ou insaturados. O grupo heterociclo pode ser ligado em qualquer átomo de nitrogênio ou carbono disponível. O anel heterociclo pode conter zero, um, dois, ou três substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, nitro, ciano, oxo (=O), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(alquil)3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, SO2Rc -SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra, CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)(C1-4alquileno)NRaRb, C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(C1-4alquileno)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, NRaCO2Rb, -NRa(C1-4alquileno)CO2Rb, =N-OH, =N-O-alquila, arila, cicloalquila, heterociclo, e/ou heteroarila, em que Ra, Rb e Rc são como definidos abaixo para grupos alquila substituída, e são também por sua vez opcionalmente substituídos como mencionado acima. Quando um heterociclo é susbstituído com um outro anel, o referido anel por sua vez é opcionalmente substituído com um a dois de (C1-4)alquila, (C2-4)alquenila, (C2-4)alquinila, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, CF3, O(C1-4alquila), OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1-4alquila), CO2H, CO2(C14alquila), NHCO2(C1-4alquila), -S(C1-4alquila), -NH2, NH(C1-4alquila), N(C1-4alquil)2, N(C1-4alquil)3⁺, SO2(C1-4alquila), C(=O)(C14alquileno)NH2, C(=O)(C1-4alquileno)NH(alquila), C(=O)(C14alquileno)N(C1-4alquil)2 e/ou fenila opcionalmente substituída com quaisquer um dos grupos precedentes. Como a valência permite, se o referido outro anel for cicloalquila ou heterociclo é adicionalmente opcionalmente substituídos com =O (oxo).

[0060] Grupos monocíclicos exemplares incluem azetidinila, pirrolidinila, oxetanila, imidazolinila, oxazolidinila, isoxazolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, tetra-hidrofuranila, piperidila, piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidila, 2-oxopirrolodinila, 2-oxoazepinila,

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19/152 azepinila, 4-piperidonila, tetra-hidropiranila, morfolinila, tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano e tetrahidro-1,1-dioxotienila e os semelhantes. Grupos heterociclo bicíclicos exemplares incluem quinuclidinila.

[0061] Grupos de heterociclo preferidos em compostos de Fórmula (I) incluem n , \ — / , e , [0062] que podem opcionalmente ser substituídos.

[0063] O termo heteroarila refere-se a grupos monocíclicos de 5 ou 6 membros aromáticos substituídos e não-substituídos, grupos bicíclicos de 9 ou 10 membros, e grupos tricíclicos de 11 a 14 membros que têm pelo menos um heteroátomo (O, S ou N) em pelo menos um dos anéis, o referido anel contendo heteroátomo preferivelmente tendo 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionado de O, S, e N. Cada anel do grupo heteroarila contendo um heteroátomo podem conter um ou dois átomos de oxigênio ou enxofre e/ou de um a quatro átomos de nitrogênio contando que o número total de heteroátomos em cada anel é quatro ou menos e cada anel tem pelo menos um átomo de carbono. Os anéis fundidos completando os grupos bicíclicos e tricíclicos podem conter apenas átomos de carbono e podem ser saturados, parcialmente saturados, ou insaturados. Os átomos nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e os átomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quartenizados. Grupos heteroarila que são bicíclicos ou tricíclicos devem incluir pelo menos um anel totalmente aromático, porém, o outro anel ou anéis fundidos podem ser aromáticos ou não aromáticos. O grupo heteroarila pode

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20/152 ser ligado em qualquer átomo de nitrogênio ou carbono disponível de qualquer anel. O sistema de anel heteroarila pode conter zero, um, dois, ou três substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, trifluorometila, trifluorometóxi, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, nitro, ciano, ORa, SRa, (=S), NRaRb, -N(alquil)3+, -NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc -SO2NRaRb, SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra,-CO2Ra, -C(=O)NRaRb, C(=O)(C1-4alquileno)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(Ci4alquileno)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(C14alquileno)CO2Rb, arila, cicloalquila, heterociclo, e/ou heteroarila, em que Ra, Rb e Rc são como definidos abaixo para grupos alquila substituída, e são também por sua vez opcionalmente substituídos como mencionado acima. Quando a heteroarila é susbstituído com um outro anel, o referido anel por sua vez é opcionalmente substituídos com um a dois de (C1-4)alquila, (C2-4)alquenila, (C2-4)alquinila, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, CF3, O(C1-4alquila), OCF3, C(=O)H,

C(=O)(C1-4alquila), CO2H, CO2(C1-4alquila), NHCO2(C1-4alquila), -S(C14alquila), -NH2, NH(C1-4alquila), N(C1-4alquil)2, N(C1-4alquil)3⁺, SO2(C14alquila), C(=O)(C1-4alquileno)NH2, C(=O)(C1-4alquileno)NH(alquila), C(=O)(C1-4alquileno)N(C1-4alquil)2 e/ou fenila opcionalmente substituída com quaisquer um dos grupos precedentes. Como a valência permite, se o referido outro anel for cicloalquila ou heterociclo é adicionalmente opcionalmente substituídos com =O (oxo).

[0064] Grupos heteroarila monocíclicos exemplares incluem pirrolila, pirazolila, pirazolinila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, furanila, tienila, oxadiazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila e os semelhantes.

[0065] Grupos heteroarila bicíclicos exemplares incluem indolila, benzotiazolila, benzodioxolila, benzoxazolila, benzotienila, quinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila,

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21/152 indolizinila, benzofuranila, cromonila, cumarinila, benzopiranila, cinolinila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridila, furopiridila, dihidroisoindolila, tetra-hidroquinolinila e os semelhantes.

[0066] Grupos heteroarila tricíclicos exemplares incluem carbazolila, benzidolila, fenantrolinila, acridinila, fenantridinila, xantenila e os semelhantes.

[0067] Em compostos de Fórmula (I), grupos heteroarila preferidos incluem

N

HN

semelhantes, que

N

N^ N

N----'

podem opcionalmente ser substituídos em qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível.

Anéis aromáticos podem também ser designados por um ciclo nãoWj rompido no anel. Por exemplo, o núcleo anel Fórmula (I), n , representa um grupo heteroarila bicíclico.

[0069] A menos que de outro modo indicado, quando a referência é feita a uma arila especificamente denominada (por exemplo, fenila), cicloalquila (por exemplo, ciclo-hexila), heterociclo (por exemplo, pirrolidinila, piperidinila, e morfolinil) ou heteroarila (por exemplo, tetrazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, e furila), a menos que de outro modo especificamente indicado a referência destina-se incluir anéis tendo 0 a 3, preferivelmente 0-2, substituintes

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22/152 selecionados daqueles mencionados acima para os grupos arila, cicloalquila, heterociclo e/ou heteroarila, como apropriado.

[0070] Geralmente, uma substituinte de não-fórmula listando uma combinação de grupos, a menos que especificamente designado de outro modo, o último grupo da combinação é o ponto de ligação com grupos adjacentes sequencialmente ligados. Consequentemente, por exemplo, o termo aminociclo-hexilmetila destina-se significar —ch^^^-nh₂ \—/ e N-(n-propil)sulfonamido destina-se significar

O H ς xN.

<—s — σ ii

O [0071] O termo heteroátomos deve incluir oxigênio, enxofre e nitrogênio.

[0072] O termo carbocíclico significa um anel monocíclico ou bicíclico saturado ou insaturado em que todos os átomos de todos os anéis são carbono. Desse modo, o termo inclui anéis cicloalquila e arila. O anel carbocíclico pode ser substituído em cujo caso os substituintes são selecionados daqueles mencionados acima para grupos cicloalquila e arila.

[0073] Quando o termo insaturado é usado aqui para referir-se a um anel ou grupo, o anel ou grupo pode ser totalmente insaturado ou parcialmente insaturado.

[0074] Quando o termo opcionalmente substituído é usado aqui para referir-se a um anel ou grupo, o anel ou grupo pode ser substituído ou não-substituído.

[0075] Por todo o relatório descritivo, grupos e substituintes desta podem ser escolhidos por alguém versado na técnica para fornecer compostos e porções estáveis úteis como compostos farmaceuticamente aceitáveis e/ou compostos intermediários úteis na fabricação de compostos farmaceuticamente aceitáveis.

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23/152 [0076] De acordo com as definições anteriores, a presente invenção fornece compostos dentro do escopo da Fórmula (I) tendo as fórmulas (Ia), (Ib), ou (Ic):

[0077] em que os grupos Ri, R2, R3, X e Y, são como definidos aqui.

[0078] Os compostos de Fórmula (I) podem formar sais que são também dentro do escopo desta invenção. A menos que de outro modo indicado, referência a um composto inventivo entende-se incluir referência a sais deste. O termo sal(is) significa sais acídicos e/ou básicos formados com ácidos e bases inorgânicos e/ou orgânicos. Além disso, o termo sal(s) pode incluir híbridos (sais internos), por exemplo, quando um composto de Fórmula (I) contenha quanto uma porção básica, tal como um anel amina ou piridina ou imidazol, tanto uma porção acídica, tal como ácido carboxílico. Sais Farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não-tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, tais como, por exemplo, sais de metal e amina aceitáveis em que o cátion não contribui significantemente para a toxicidade ou atividade biológica do sal. Entretanto, outros sais podem ser úteis, por exemplo, em etapas de isolação ou purificação que podem ser empregadas durante a preparação, e desse modo, são contempladas dentro do escopo da invenção. Sais dos compostos de Fórmula (I) podem ser formados, por exemplo, reagindo-se um composto da Fórmula (I) com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal como aquele em que o sal precipita-se ou em um meio aquoso seguido por liofilização. [0079] Sais de adição de ácido exemplares incluem (tais como aqueles formados com ácido acético ou ácido tri-haloacético, por

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24/152 canforatos, digliconatos, glico-heptanoatos, bissulfatos, boratos, canforsulfonatos, dodecilsulfatos, glicerofosfatos, maleatos (formados (formados com nicotinatos, nitratos, exemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfonatos, butiratos, citratos, ciclopentanopropionatos, etanossulfonatos, fumaratos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, cloridratos (formados com ácido clorídrico), bromidratos (formados com brometo de hidrogênio), iodidratos, 2-hidroxietanossulfonatos, lactatos, com ácido maleico), metanossulfonatos metanossulfônico acid), 2-naftalenossulfonatos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tal como aqueles formados com ácido sulfúrico), sulfonatos (tal como aqueles mencionados aqui), tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos tal como tosilatos, undecanoatos, e os semelhantes.

[0080] Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metal de álcali tais como sais de sódio, lítio, e potássio; sais de metal alcalino-terroso tais como sais de cálcio e magnésio; sais de bário, zinco, e alumínio; sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tal como trialquilaminas tal como trietilamina, procaína, dibenzilamina, N-benzil-p-fenetilamina, 1-efenamina, N,N'dibenziletileno-diamina, desidroabietilamina, N-etilpiperidina, benzilamina, diciclo-hexilamina ou farmaceuticamente aceitáveis aminas similares e sais com aminoácidos tal como arginina, lisina e os semelhantes. Grupos contendo nitrogênio básico podem ser quartenizados com agentes tais como haletos de alquila inferior (por exemplo, iodetos, brometos e cloretos de butila, propila, etila e metila), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, dibutila, e diamila), haletos de cadeia longa (por exemplo, iodetos, brometos e cloretos de estearila, miristila, laurila e decila), haletos de aralquila (por

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25/152 exemplo, brometo de benzila e fenetila), e outros. Os sais preferidos incluem sais de monocloridrato, hidrogenossulfato, metanossulfonato, fosfato ou nitrato.

[0081] Profármacos e solvatos dos compostos inventivos são também contemplados. O termo pró-fármaco significa um composto que, sob administração a um indivíduo, passa por conversão química por processos metabólicos ou químicos para produzir um composto da Fórmula (I), e/ou um sal e/ou solvato deste. Qualquer composto que sera convertido in vivo para fornecer o agente bioativo (isto é, o composto para Fórmula I) é um profámaco dentro do escopo e espírito da invenção. Por exemplo, compostos contendo um grupo carbóxi podem formar ésteres fisiologicamente hidrolizáveis que servem como profármacos por serem hidrolizados no corpo para produzir compostos de Fórmula (I) per se. Tais profármacos são preferivelmente administrados por via oral visto que a hidrólise em muitos casos ocorre principalmente sob a influência das enzimas digestivas. Administração parenteral pode ser usada onde o éster per se é ativo, ou naqueles casos em que a hidrólise ocorre no sangue. Exemplos de ésteres fisiologicamente hidrolizáveis de compostos de Fórmula (I) incluem C₁6alquilbenzila, 4-metoxibenzila, indanila, ftalila, metoximetila, C1.

₆alcanoilóxi-C_{1 6}alquila, por exemplo, acetoxietila, pivaloiloximetila ou propioniloximetila, C_{1 6}alcoxicarbonilóxi-C_{1 6}alquila, por exemplo, metoxicarbonil-oximetila ou etoxicarboniloximetila, gliciloximetila, fenilgliciloximetila, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metila e outros ésteres fisiologicamente hidrolizáveis bem-conhecidos usados, por exemplo, na técnica de penicilina e cefalosporina. Tais ésteres podem ser preparados por técnicas convencionais bem-conhecidas na técnica.

[0082] Várias formas de profármacos são bem-conhecidas na técnica. Por exemplos de tais derivados de profármaco, veja:

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a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e Methods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, editado por K. Widder, e outros, (Acamedic Press, 1985);

b) A Textbook of Drug Design e Development, editado por Krosgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5, Design and Application of produgs, por H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991); e

c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, pp. 1-38 (1992), cada dos quais é incorporado aqui por referência. [0083] Compostos de Fórmula (I) e sais destes podem existir em sua forma tautomérica, em que os átomos de hidrogênio são transpostos a outras partes das moléculas e as ligações químicas entre os átomos das moléculas são consequentemente recombinadas. Deve-se entender que todas as formas tautoméricas, à medida em que elas possam existir, incluem-se na invenção. Adicionalmente, compostos invenção podem ter isômeros trans e cis e podem conter um ou mais centro quirais, por esse motivo existindo em formas enantioméricas e diastereoméricas. A invenção inclui todos os isômeros, bem como misturas de isômeros cis e trans, misturas de diastereômeros e misturas racêmicas de enantiômeros (isômeros ópticos). Quando nenhuma menção específica é feita da configuração (cis, trans ou R ou S) de um composto (ou de um carbono assimétrico), então qualquer um dos isômeros ou uma mistura de mais do que um isômero é pretendido. Ao processo para a preparação pode usar racematos, enantiômeros ou diastereômeros como materiais de partida. Quando produtos enantioméricos ou diastereoméricos são preparados, eles podem ser separados por métodos convencionais, por exemplo, cristalização cromatográfica ou fracional. Os compostos invenção podem ser na forma de hidrato ou livre.

[0084] Deve-se entender também que solvatos (por exemplo, hidratos) dos compostos de Fórmula (I) estão também no escopo da

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27/152 presente invenção. Métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica.

COMPOSTOS PREFERIDOS [0085] Compostos preferidos são aqueles dentro do escopo da

Fórmula (I) (acima) e têm as seguintes Fórmulas (Ia), (Ib) ou (Ic),

[0086] seus enantiômeros, diastereômeros, um hidrato, ou sal farmaceuticamente aceitável, destes. Compostos de cada Fórmula, (Ia), (Ib), ou (Ic), são alternativamente preferidos.

[0087] Outros compostos preferidos, incluindo enantiômeros, diastereômeros, um sal, ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes, dentro do escopo da cada uma das Fórmulas (Ia), (Ib) ou (Ic) são aqueles em que:

[0088] R4 é -AM;

[0089] R5 é hidrogênio ou C1-4alquila (mais preferivelmente R5 é hidrogênio ou metila);

[0090] ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heteroarila ou heterociclo monocíclico de 5, 6 ou 7 membros, ou um anel heteroarila ou heterociclo bicíclico de 7 a 11 membros, cada anel opcionalmente substituído com um a três grupos, T1, T2; e/ou T3;

[0091] A é uma ligação, C1-3alquileno, C2-4alquenileno, C24alquinileno, -C(O)-, ou -SO2-;

[0092] M é (i) hidrogênio, NR15R16, alquila, alcóxi, ou alquenila; ou (ii) cicloalquila, heterociclo, arila, ou heteroarila, cada grupo opcionalmente substituído por um a três grupos, T1, T2, e/ou T3;

[0093] T1, T2, e T3 são independentemente selecionados de (i) halogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída,

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28/152 alquinila, alquinila substituída, nitro, ciano, SO3H SR19, S(O)pR21, S(O)pNRi9R20, NRi9S(O)_pR2i, OR19, NR19R20, NRi9C(=O)20,

NRi9C(=O)NRi9R20, CO2R19, C(=O)Ri9, -O-C(=O)Ri9, -C(=O)NRi9R20, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila, em que p é um ou 2; e/ou (ii) dois grupos, T1 e T2, localizados em um anel adjacente são tomados juntamente com os átomos de anel aos quais eles são ligados para formar uma cicloalquila, arila, heteroarila, ou heterociclo fundido;

[0094] R19, R20, e R21 em cada ocorrência, são independentemente selecionados de (i) hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclo; ou (ii) R19 e R20 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados formam uma heteroarila ou heterociclo; e

R21 em cada ocorrência, é selecionado de alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclo.

[0095] Compostos mais preferidos, incluindo enantiômeros, diastereômeros, um sal, ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes, dentro do escopo da Fórmula (I) são aqueles em que [0096] R4 é -AM;

[0097] A é uma ligação, -C(O)- ou —S(O)2, ou C1-3 alquileno (A é mais preferencialmente euma ligação; metileno, ou etileno, especialmente uma ligação);

[0098] M é (i) hidrogênio, -NH(arila), C1-6alquila, C2-4alquenila, ou OC1-4alquila ou (ii) C3-6cicloalquila, fenila, fluorenila, 1-naftila, ou 2naftila, cada grupo opcionalmente substituído por um a três grupos, T1, T2, e/ou T3; ou (iii) um anel heteroarila ou heterociclo monocíclico de 5, 6 ou 7 membros ou bicíclico de 7 a 11 membros, cada anel opcionalmente substituído por um a três grupos, T1, T2, e/ou T3 (é mais preferivelmente uma C3-6cicloalquila, ou uma arila de 5, 6 ou 7

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29/152 membros, heteroarila ou anel heteroarila, cada anel opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos, Ti, T2, e/ou T3, especialmente uma arila de 5, 6 ou 7 membros, heteroarila ou anel heteroarila, cada anel opcionalmente substituído por 1 a 2 grupos, T1 e/ou T2); e [0099] T1, T2, e T3 são independentemente selecionados de (i) Ci4alquila, C1-4alquila substituída, C1-4alquilóxi, C1-4alquilóxi substituído, C1-4alquiltio, fenóxi, -NR19R20, halogênio, hidróxi, ciano, SO3H, COOH, -C(O)(Ri9), C(O)NRi9R20, NRi9C(O)R20, S(O)2R21, S(O)2NRi9R20 e NRi9(C(O)NRi9R20; e/ou (ii) fenila, ciclopropila, ciclo-hexila, tetrazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, furila, e morfolinila, cada grupo dos quais é opcionalmente substituído como a valência permite de um a três grupos, R22, R23 e/ou R24; e/ou (iii) dois grupos, Ti e T2, substituídos em átomos de anel adjacentes são tomados juntamente com os átomos de anel aos quais eles são ligados para formar uma cicloalquila de cinco a sete membros fundida, uma heteroarila ou heterociclo de 5 ou 6 membros fundido ou fenila fundida, cada grupo dos quais é opcionalmente substituído como a valência permite de um a três grupos, R22, R23 e/ou R24; e [00100] R19 e R20 em cada ocorrência são independentemente selecionados de (i) hidrogênio, -(CH2)vOH, e C^alquila; ou (ii) (CH2)vciclo-hexila, -(CH2)vfenila, -(CH2)vmorfolinila, -(CH2)vpiridila, (CH2)vpirazolila, -(CH2)vciclopropila, -(CH2)vpirrolidinila, (CH2)vpiperidinila, -(CH2)vfurila, -(CH2)vimidazolila, -(CH2)vpirimidinila, (CH2)vpiperazinila, e -(CH2)v piradizinila, cada grupo dos quais é opcionalmente substituído como a valência permite de um a três grupos, R22, R23 e/ou R24; ou R19 e R20 são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados para formar uma pirrolindila, morfolinila, piperidinila, piradazinila, ou piperazinila, cada grupo dos quais é opcionalmente substituído como a valência permite de um a três grupos, R22, R23 e/ou R24;

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30/152 [00101] R2i em cada ocorrência é selecionado de (i) -(CH2)vOH, e

Ci-4alquila; ou (ii) -(CH2)vciclo-hexila, -(CH2)vfenila, -(CH2)vmorfolinila, (CH2)vpiridila, -(CH2)vpirazolila, -(CH2)vciclopropila, -(CH2)vpirrolidinila, (CH2)vpiperidinila, -(CH2)vfurila, -(CH2)vimidazolila, -(CH2)vpirimidinila, (CH2)vpiperazinila, e -(CH2)v piradizinila, cada grupo dos quais é opcionalmente substituído como a valência permite de um a três grupos, R22, R23 e/ou R24;R22, R23, e R24 em cada ocorrência, são independentemente selecionados de (C1-4)alquila, (C2-4)alquenila, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, CF3, =O, O(C1-4alquila), OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1-4alquila), CO2H, CO2(C1-4alquila), NHCO2(C1-4alquila), -S(C14alquila), -NH2, NH(C1-4alquila), N(C1-4alquila)2, N(C1-4alquila)3+,

SO2(C1-4alquila), C(=O)(C1-4alquileno)NH2, C(=O)(C14alquileno)NH(alquila), C(=O)(C1-4alquileno)N(C1-4alquil)2, e fenila opcionalmente substituída; e v é 0, 1,2, ou 3.

[00102] Outros compostos mais preferidos, incluindo enantiômeros, diastereômeros, um sal, ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes, dentro do escopo da Fórmula (I) são aqueles em que [00103] A é uma ligação, metileno, ou etileno;

[00104] M é hidrogênio, metóxi, fenila, fluorenila, piridila, ciclopropila, ciclo-hexila, isopropila, etila, n-propenila, isopentila, npropila, n-butila, pirazolila, ou pirimidinila, cada grupo opcionalmente substituído por um a dois grupos selecionados de Ti e T2; e [00105] T1 e T2 são independentemente selecionados de etóxi, metóxi, metila, n-butóxi, fenila, benzilóxi, dimetilamino, cloro, iodo, trifluorometila, flúor, hidroxila, ciano, ácido carboxílico, N-metil-N(piridiniletil)amido, etiltetrazol, fenóxi, clorofenila, metilfenila, benzila, morfolinila, isopropila, n-propila, n-butila, etila, isopropóxi, n-propóxi, metiltio, ciclo-hexila, t-butila, trifluorometóxi, amino, triazolila, dicloroimidazolila, dimetilpirazolila, metiltriazolila, metilimidazolila, metiltiazolila, metilfurila, N,N-dimetilamido, fenilsulfonila,

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31/152 morfolinilsulfonila, pirrolidinilsulfonila, N,N-dietilamido, N-metilamido, Nmetilsulfonamido, N-metilsulfonamido, metanossulfonamido, N,Ndimetilsulfonamido, N, N-dietilsulfonamido, N-propilsulfonamido, Netilsulfonamido, N-metilsulfonamido, sulfonamido, aminometila, amido,

N-(furilmetil)amido, N-(imidazolilmetil)amido; N-(piridilmetil)amido, (fenilpiperidinil)carbonila, piperidinilcarbonila, N-benzilamido, Nmetoxifenilamido, N-fenilamido, N-(hidroxietil)amido,1morfolinilcarbonila, N-(piridinil)amido, N-(piridinilmetil)amido,N(piridiniletil)amido, N,N-dietilamido, N-ciclopropilamido, N-(ciclohexilmetil)amido, N-(ciclo-hexil)amido N-(metilpirazolil)amido,N ((oxopirrolidinil)propil)amido, 3-fenilureia, e 1-(fluorofenil)-N-metil-oxo di-hidropiridina-3-carboxamido;

[00106] ou Ti e T2 substituídos em átomos adjacentes de M combinam-se com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel fundido desse modo formando um sistema de anel selecionado de indolila, metilbenzotiazolila, naftila, metilindolila, tetrahidroquinolinila, fluorenila, quinolinila, e di-hidroindazol-ona-ila.

[00107] Outros compostos preferidos, incluindo enantiômeros, diastereômeros, um sal, ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes, dentro do escopo da Fórmula (I) são aqueles em que

Y é hidrogênio, halogênio, OR8, ou NR6R7 (Y é mais preferivelmente NR6R7);

[00108] R6 é selecionado de hidrogênio ou C1-4alquila opcionalmente substituída por um a três grupos selecionados de halogênio, C1-4alquila, nitro, ciano, amino, C1-4alcóxi, e OH (R6 é mais preferivelmente hidrogênio ou C1-4alquila);

[00109] R7 e R8 são independentemente selecionados de alquila, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila, cada grupo dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos, T4, T5, e/ou T6 (R7 é mais preferivelmente C1-4alquila, C3-6cicloalquila, ou um heterociclo de

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5, 6, ou 7 menbros, cada grupo opcionalmente substituído por um a três grupos T4, T5, e/ou T6; R8 é mais preferivelmente C3-6Cicloalquila, especialmente ciclo-hexila substituída por C1-4alquila, amino, amino substituído por C1-4alquila, C1-4alquila substituídas, furila, ou piperidinila);

[00110] ou R6 e R7 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heteroarila ou heterociclo (mais preferivelmente anéis de 5, 6 ou 7 membros), cada anel é opcionalmente substituído por um a três grupos, T4, T5, e/ou T6;

[00111] T4, T5 e T6 são independentemente selecionados de (i) halogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, nitro, ciano, SR19, OR19, NR19R20, NRi9C(=O)R20, CO2R19, C(=O)Ri9, -O-C(=O)Ri9, -C(=O)NRi9R20, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila; e/ou (ii) dois grupos, T4 e T5, substituídos em átomos de anel adjacentes são tomados juntamente com os átomos de anel aos quais eles são ligados para formar uma cicloalquila, heterociclo, arila, ou heteroarila fundida (T4, T5 e T6 são mais preferivelmente C^alquila, e NR19R20); e

R19 e R20, em cada ocorrência, são independentemente selecionados de (i) hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclo; ou (ii) R19 com R20 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados combinam-se para formar uma heteroarila ou heterociclo.

[00112] Outros compostos mais preferidos, incluindo enantiômeros, diastereômeros, um sal, ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes, dentro do escopo da Fórmula (I) são aqueles em que [00113] Y seja NR6R7;

[00114] R6 é selecionado de hidrogênio ou C^alquila (R6 é mais preferivelmente hidrogênio);

[00115] R7 é selecionado de C^alquila, ciclopentila, ciclo-hexila,

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33/152 biciclo[2,2,2]octila, pirrolidinila, e piperidinila, cada grupo dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos, T4, T5, e/ou T6 (R7 é mais preferivelmente ciclo-hexila e biciclo[2,2,2]octila, cada grupo substituído por um grupo, T4);

[00116] ou R6 e R7 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, ou diazepanila, cada grupo dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos, T4, T5, e/ou T6 (mais preferivelmente R6 e R7 são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados formam um anel piperidinila não-substituída); e [00117] T4, T5, e T6 são independentemente selecionados de (i) C14alquila, OH, NH2, NH(C1-4alquila), furila, e N(C1-4alquil)2, e NH(pirimidinil) em que a pirimidinila é substituída por halogênio; ou (ii) C1-4alquila substituída por ciclo-hexila ou OH, em que a ciclo-hexila é substituída por NH2. (mais preferivelmente T4, T5, e T6 são selecionados de NH2, NH(C1-4alquila), e (4-NH2-ciclo-hexil)metila).

[00118] Ainda outros compostos preferidos, incluindo enantiômeros, diastereômeros, um sal, ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes, dentro do escopo da Fórmula (I) são aqueles em que

R6 é hidrogênio;

[00119] R7 é metila, etila, n-propila, n-butila, ciclopentila, ciclohexila, biciclo[2,2,2]octano, pirrolidinila, ou piperidinila, cada grupo dos quais é opcionalmente substituído por T4 selecionado de amino, metila, aminociclo-hexilmetila, dimetilamino, furila, etilamino, metilamino, piperidinila, e (cloropirimidinil)amino; ou [00120] R6 e R7 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, e diazepanila, cada anel opcionalmente substituído por T4 selecionado de amino, hidroxietila, aminopirrolidinila, e metila.

[00121] Outros compostos preferidos, incluindo enantiômeros,

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34/152 diastereômeros, um sal, ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes, são aqueles dentro do escopo da Fórmula (I) (acima) tendo a

Fórmula (Ia), (Ib) ou (Ic), em que:

(Ib)

[00122] ou um enantiômero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que:

[00123] X seja NR4R5;

[00124] Y é hidrogênio, halogênio, OR8, ou NR6R7 (Y é mais preferivelmente NR6R7);

[00125] R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, OR10, ciano, C1-4alquila, CO2R10, e

C(O)NRioRii;

[00126] R3 é selecionado de (i) hidrogênio, halogênio, nitro, ciano,

OR10, NR10R11, CO2R10, e C(=O)Rio, (ii) C1-4alquila, C1-4alquila substituídos, cicloalquila, arila, e heteroarila;

[00127] R4 é -AM;

[00128] R5 é hidrogênio ou C1-4alquila;

[00129] ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heteroarila ou heterociclo monocíclico de 5, 6 ou 7 membros , ou um anel heteroarila ou heterociclo bicíclico de 7 a 11 membros, cada anel opcionalmente substituído com um a três grupos, T1, T2; e/ou T3;

[00130] A é uma ligação, C1-3alquileno, C2-4alquenileno, C24alquinileno, -C(O)-, ou -SO2-;

[00131] M é (i) hidrogênio, NR15R16, alquila, alcóxi, ou alquenila; ou (ii) cicloalquila, heterociclo, arila, ou heteroarila, cada anel opcionalmente substituído por um a três grupos, T1, T2, e/ou T3;

[00132] R6 é selecionado de hidrogênio ou C1-4alquila

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35/152 opcionalmente substituídas por um a três grupos selecionados de halogênio, C^alquila, nitro, ciano, amino, C1-4alcóxi, e OH;

[00133] R7 e R8 são independentemente selecionados de alquila, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila, cada grupo dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos, T4, T5, e/ou T6 (R8 é preferivelmente C3-6cicloalquila, especialmente ciclo-hexila opcionalmente substituídas por NH2, NH(C1-4alquila), e (4-NH2-ciclohexil)metila);

[00134] ou R6 e R7 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heteroarila ou heterociclo, cada anel é opcionalmente substituídos por um a três grupos, T4, T5, e/ou T6;

R10 e R11 em cada ocorrência são independentemente selecionados de (i) hidrogênio, C1-4alquila, e C1-4alquila substituída; ou (ii) R10 e R11 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados combinam-se para formar uma heteroarila ou heterociclo de 5, 6 ou 7 membros;

[00135] R15 e R16 são independentemente selecionados de (i) hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclo; ou (ii) juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados R15 é tomado juntamente com R16 para formar uma heteroarila ou heterociclo;

[00136] T1, T2, e T3 são independentemente selecionados de (i) halogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, nitro, ciano, SO3H SR19, S(O)pR21, S(O)pNR19R20, NR19S(O)_PR21, OR19, NR19R20, NR19C(=O)20,

NR19C(=O)NR19R20, CO2R19, C(=O)R19, -O-C(=O)R19, -C(=O)NR19R20, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila, em que P é um ou 2; e/ou (ii) dois grupos, T1 e T2, localizados nos átomos de anel adjacentes são tomados juntamente com os átomos de anel aos quais eles são

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36/152 ligados para formar uma cicloalquila fundida, arila, heteroarila, ou heterociclo;

[00137] T4, T5 e T6 são independentemente selecionados de (i) halogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, nitro, ciano, SR19, OR19, NR19R20,

NRi9C(=O)R20, CO2R19, C(=O)Ri9, -O-C(=O)Ri9, -C(=O)NRi9R20, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila; e/ou (ii) dois grupos, T4 e T5, substituídos em átomos de anel adjacentes são tomados juntamente com os átomos de anel aos quais eles são ligados para formar uma cicloalquila, heterociclo, arila, ou heteroarila fundida; e [00138] R19 e R20 em cada ocorrência são independentemente selecionados de (i) hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclo; ou (ii) R19 e R20 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados formam um anel heteroarila ou heterociclo; e [00139] R21 em cada ocorrência, é selecionado de alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclo;

[00140] com as seguintes condições:

(a) então X é diferente de NH(C1-4alquila), N(C1-4alquil)2, NH(C1-4alquenila), NH(-CH2-furila), NHNH2, NH(Cmetoxialquileno), e NHAc;

(b) e se X for NH(-CH2-(substituído ou não-substituído) piridila) ou NH(-CH2-(substituído ou não-substituído) fenila), então Y seja diferente de

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? — N i-propila

H , NH(piperidina substituída), ou NH(-CH2-piridina);

(c) e se X for NH(ciclopentila), então Y seja diferente de NH(ciclopentila);

(d) e se X for N(CH3)(fenila substituída) ou N(CH3)(piridila), .OH

I — N^J i-propyl ^i-prop^ila então Y seja diferente de ^H ; ou (e) e se X for NH(fenila substituída), então Y seja diferente

de nh₂ h [00141] Particularmente compostos preferidos, incluindo enantiômeros, diastereômeros, um sal, ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes, são aqueles dentro do escopo da Fórmula (I) (acima) tendo a Fórmula (Ia), (Ib) ou (Ic), em que:

[00142] R1 e R2 são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, OR10, ciano, C1-4alquila, CO2R10, e C(O)NR10R11 (grupos R1 mais preferidos são selecionados de hidrogênio e C1-4alquila, especialmente hidrogênio e metila; grupos R2 mais preferidos são selecionados de hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, alquióxi, hidróxi, C(O)NH2 e amido substituído (N, N- disubstituído por (i) um hidrogênio e/ou (ii) um a dois grupos selecionados de alquila, alquenila, C3-7cicloalquila, fenila, benzila, feniletila, naftila, um heterociclo de quatro a sete membros, e uma heteroarila cinco a seis membros; ou (iii) quando ligados ao mesmo átomo de nitrogênio dois grupos podem unir-se para formar uma heterociclo ou heteroarila); R2 é especialmente hidrogênio, ciano, flúor, ou C(O)NH2).

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38/152 [00143] R3 é selecionado de (i) hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, OR10, NR10R11, CO2R10, e C(=O)Ri0; ou (ii) C1-4alquila, cicloalquila, arila, e heteroarila, cada grupo dos quais é opcionalmente substituído (grupos R3 mais preferidos: hidrogênio, halogênio, C1-4alquila, e arila, especialmente: hidrogênio, cloro, metila, etila, isopropila, e fenila); e [00144] R10 e R11 são independentemente selecionados de (i) hidrogênio, C1-4alquila, e substituídos C1-4alquila (substituições pereferidas: um a três grupos independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, OH, fenila, e OC1-4alquila); ou (ii) R10 e R11 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados combinam-se para formar uma heteroarila ou heterociclo opcionalmente substituído 5, 6, ou 7 membros.

[00145] Compostos ainda mais particularmente preferidos, incluindo enantiômeros, diastereômeros, um sal, ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes, são aqueles dentro do escopo da Fórmula (I) (acima) tendo a Fórmula (Ia), (Ib) ou (Ic), em que NR4R5 é selecionado de:

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[00146] Compostos alternativos ainda mais particularmente preferidos, incluindo enantiômeros, diastereômeros, um sal, ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes, são aqueles dentro do escopo da

Fórmula (I) em que NR6R7 é selecionado de:

NH-(CH2)2-NH2, NH-(CH2)4-NH2,

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[00147] Outros compostos preferidos dentro do escopo da Fórmula (I), ou um enantiômero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável, destes em que:

[00148] R4 é selecionado de uma C3-6cicloalquila, uma heteroarila, arila de 5, 6 ou 7 membros, ou um anel heteroarila opcionalmente substituída por 1 a 3 grupos selecionados de T1, T2, e T3. (Mais preferivelmente, R4 é selecionado de fenila, piridila, pirimidinila, ciclohexila, e piperidinila, cada grupo opcionalmente substituído por 1 a 2 grupos, T1 e/ou T2. T1 e/ou T2 são preferivelmente selecionado de etóxi, metóxi, metila, etila, n-butóxi, fenila, benzilóxi, dimetilamino, cloro, iodo, trifluorometila, flúor, hidroxila, ciano, ácido carboxílico, Nmetil-N-(piridiniletil)amido, etiltetrazol, fenóxi, clorofenila, metilfenila, benzila, morfolinila, isopropila, n-propila, n-butila, etila, isopropóxi, npropóxi, metiltio, ciclo-hexila, t-butila, cloro, trifluorometóxi, amino, triazolila, dicloroimidazolila, dimetilpirazolila, metiltriazolila, metilimidazolila, metiltiazolila, metilfurila, N,N-dimetilamido, morfolinilsulfonila, pirrolidinilsulfonila, N,N-dietilamido, N-metilamido, Nmetilsulfonamido, N-metilsulfonamido, metanossulfonamido, N,Ndimetilsulfonamido, N, N-dietilsulfonamido, N-propilsulfonamido, Netilsulfonamido, N-metilsulfonamido, sulfonamido, aminometila, amido,

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N-(furilmetil)amido, N-(imidazolilmetil)amido; N-(piridilmetil)amido, (fenilpiperidinil)carbonila, piperidinilcarbonila, N-benzilamido, Nmetoxifenilamido, N-fenilamido, N-(hidroxietil)amido,1morfolinilcarbonila, N-(piridinil)amido, N-(piridinilmetil)amido,N(piridiniletil)amido, N,N-dietilamido, N-ciclopropilamido, N-(ciclohexilmetil)amido, N-(ciclo-hexil)amido N-(metilpirazolil)amido,N ((oxopirrolidinil)propil)amido, fenilureia, e 1-(fluorofenil)-N-metil-oxo-di hidropiridina-3-carboxamido);

[00149] ou Ti e T2 localizados em átomos adjacentes de M juntamente com os átomos aos quais eles são ligados combinam-se para formar um anel fundido desse modo formando um sistema de anel fundido selecionado de indolila, metilbenzotiazolila, naftila, metilindolila, tetra-hidroquinolinila, fluorenila, quinolinila, e dihidroindazol-ona-ila.

[00150] Ainda outros compostos preferidos, incluindo enantiômeros, diastereômeros, um sal, ou hidrato farmaceuticamente aceitável destes, são aqueles dentro do escopo da Fórmula (I) em que NR6R7 é selecionado de:

nh₂

NHI

nhch₃

NHI

nhch₂ch₃

HN

nh₂

HN

NHCH3

HN

nhch₂ch₃

Mistura cis/trans,

nh₂ [00151] Todos os aspectos dos compostos preferidos, incluindo definições variáveis individuais, podem ser combinados com outros aspectos para formar outros compostos preferidos.

MÉTODOS DE PREPARAÇÃO

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46/152 [00152] Compostos da presente invenção podem ser preparados pelos processos exemplares descritos nos seguintes esquemas de reação, A a E. Procedimentos e reagentes exemplares para estas reações aparecem a seguir. Materiais de partida são comercialmente disponíveis ou podem ser facilmente preparados por alguém versado na técnica. Modificações podem ser feitas aos métodos de esquemas por alguém versado na técnica usando-se métodos conhecidos. Para todos dos esquemas, os grupos R1, R2, são como descritos aqui para um composto de Fórmula (I), a menos que de outro modo indicado. Grupos geralmente designados como R', R'', Z, P' e P'' bem como solventes, temperaturas, pressões, materiais de partida (tendo substituintes desejados), e outras condições de reação apropriadas, podem ser facilmente selecionados por alguém versado na técnica. É antecipado que, onde possível, os procedimentos nos esquemas de reação descritos abaixo podem também ser elaborados por alguém versado na técnica r₂ (I) [00153] Compostos de Fórmula geral (I) em que E = C e F = N, e Z = CR3 (isto é, Fórmula (Ia)) podem ser preparados como descrito abaixo nos Esquemas A, B e C.

Esquema A

R'

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47/152 [00154] 3-amino-4,6-di-halopiridazinas facilmente preparadas 1 são condensadas com 2-haloaldeídos ou 2-halocetonas comercialmente disponíveis ou facilmente preparados 2 ou seus equivalentes para fornecer 6,8-di-haloimidazo[1,2-b]piridazinas 3 em um solvente alcólico (tal como etanol). A reação de 3 com uma amina em um solvente adequado (tal como N-metilpirrolidinona ou alcóois) na presença de uma base adequada (tal como trietilamina ou carbonato de césio) fornece 6-haloimidazo[1,2-b]piridazinas 4. Alternativamente, a reação de 3 com nucleófilos não-reativos (tal como anilinas deficientes de elétron) em um solvente adequado (tal como dimetilformamida ou tetra-hidrofurano) com uma base adequada (tal como hidreto de sódio) pode fornecer compostos tendo a Fórmula 4. Reação de 6haloimidazo[1,2-b]piridazinas 4 com nucleófilos (tal como aminas) fornece imidazo[1,2-b]piridazinas (Ia) sob condições puras ou em um solvente (tal como N-metilprirrolidinona) na presença de uma base adequada (tal como carbonato de césio).

Esquema B

R₂ = H

R' =halogênio

R'

r =halogênio _{R' =} halogênio

R3

R'

r = halogênio _{R' =} halogênio

r =halogênio [00155]

Compostos tendo a

R3

R' r 4 halogênio R' = halogênio

Fórmula (Ia) podem também ser obtidos por meio de tratamento de 6,8-di-haloimidazo[1,2-b]piridazinas 3 preparadas como descrito no Esquema A com agentes de halogenação (tal como NBS, NCS, NIS, selectflúor) em um solvente

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48/152 adequado (tal como clorofórmio ou acetonitrila) para fornecer as 3,6,8tri-haloimidazo[1,2-b]piridazinas correspondentes 5. A reação de 5 com uma amina em um solvente adequado (tal como Nmetilprirrolidinona ou alcóois) na presença de uma base adequada (tal como trietilamina ou carbonato de césio) fornece 3,6-dihaloimidazo[1,2-b]piridazinas 6. Alternativamente, a reação de 5 com nucleófilos não-reativos (tal como anilinas deficientes de elétron) em um solvente adequado (tal como dimetilformamida ou tetrahidrofurano) com uma base adequada (tal como hidreto de sódio) pode fornecer compostos tendo a Fórmula 6. A reação de 6haloimidazo[1,2-b]piridazinas tal como 6 com aminas fornece imidazo[1,2-b]piridazinas (Ia) sob condições puras ou em um solvente (tal como N-metilprirrolidinona, dioxano) na presença de uma base adequada (tal como carbonato de césio) com ou sem um catalisador (tal como acetato de paládio). Alternativamente, a posição 3 de 3,6-dihaloimidazo[1,2-b]piridazinas 6 pode ser facilmente convertida por alguém versado na técnica empregando-se um dos muitos procedimentos de conversão de haletos de arila em outros grupos funcionais para fornecer de 6-haloimidazo[1,2-b]piridazinas tal como 7 em que R2 é diferente de halogênio. A funcionalidade novamente introduzida em R2 pode ser também elaborada por métodos conhecidos para preparar análogos adicionais. A reação de 6haloimidazo[1,2-b]piridazinas tal como 7 com nucleófilos (tal como aminas ou alcóois) fornece imidazo[1,2-b]piridazinas (Ia) sob condições puras ou em um solvente (tal como N-metilprirrolidinona, dioxano) na presença de uma base adequada (tal como carbonato de césio) com ou sem um catalisador (tal como acetato de paládio).

Esquema C

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49/152

Cl

X

Cl

Cl

Cl ^R2 (Ia)

X

R3 [00156] Compostos tendo a Fórmula (Ia) podem também ser obtidos por meio de tratamento de imidazo[1,2-b]piridazina 8 com nucleófilos (tal como aminas) em um solvente adequado (tal como etanol) com uma base adequada (tal como trietilamina) para fornecer imidazo[1,2-b]piridazinas 9- Veja, por exemplo, Synthesis Vol. 8 (1971) nas páginas 424. Reação de imidazo[1,2-b]piridazinas 9__com nucleófilos (tal como aminas) fornece imidazo[1,2-b]piridazinas 7. O tratamento de imidazo[1,2-b]piridazinas 10 com um catalisador adequado (tal como óxido de platínio) em um solvente adequado (tal como etanol) sob pressão de hidrogênio (tal como 3,86 kg/cm¹ (55 psi) fornece imidazo[1,2-b]piridazinas (Ia) em que R1, R2, e R3 são independentemente selecionados de H e Cl.

[00157] Compostos de Fórmula geral (I) em que E = N, F = C, Z= N (isto é, Fórmula (Ib)) podem ser preparados por como descrito no

Esquema D-

[00158] O tratamento de pirazoltriazinas 11 com nucleófilos (tal como aminas) em um solvente adequado (tal como dioxano) fornece pirazoltriazinas 12. Veja por exemplo, Journal of Heterocyclic Chemistry_Vol. 11(2) (1974) nas páginas. 199. O tratamento de pirazoltriazina 12 com um agente de oxidação adequado (tal como MCPBA) em um solvente adequado (tal como DMF) fornece pirazoltriazina 13 O tratamento de pirazoltriazina 13 com um nucleófilo (tal como uma amina) sob condições puras fornece pirazoltriazinas

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50/152 (Ib).

[00159] Compostos de Fórmula geral (I) em que E = C, F = N, Z= N (isto é, Fórmula (Ic)) podem ser preparados por como descrito no

Esquema E

Ri

R₂

N

R2

X

Ri

O2

[00160] O tratamento de imidazotriazina 14 com nucleófilos (tal como aminas) sob condições puras fornece imidazotriazina 15. Veja, por exemplo, Journal of The Chemical Society, Perkins Transactions I, Vol. 20 (1999) nas páginas. 2929. O tratamento de imidazotriazina 15 com um agente de oxidação adequado (tal como MCPBA) em um solvente adequado (tal como DMF) fornece imidazotriazina 16. O tratamento de imidazotriazina 16 com um nucleófilo (tal como uma amina) sob condições puras fornece imidazotriazina (Ic).

UTILIDADE [00161] Os compostos sob condições puras da invenção modulam a atividade quinase, incluindo a modulação de quinase-2 MAPKAP (MK2). Outros tipos de atividade de quinase podem ser modulados pelos compostos da invenção incluindo, porém não limitado a AKT1, AKT2, AKT3, DMPK1, MRCKA, GPRK4, GPRK5, GPRK6, NDR2, PKACA, PKACB, PRKX, PKACA, PDK1, PKCA,PKCD, PKCT, PKCH, PKCI, PKCZ, PKG1, PKG2, PKN2, MSK1, MSK2, RSK1, RSK2, RSK4, YANK2, YANK3, ADCK3, ADCK4, CAMK1A, CAMK1D, CAMK1G, CAMK2A, CAMK2B, CAMK2D, CAMK2G, AMPKA1, AMPKA2, BRSK2, LKB1, MARK1, MARK2, MARK4, QIK, STK33, DAPK2, DAPK3, DRAK1, DRAK2, DCAMKL3, MNK2, SKMLCK, PHKG1, PHKG2, PIM1, PIM2, CK1A2, CK1D, CK1E, CK1G1, CK1G2, CDK2, CDK2, CDK5, CDK5, PCTAIRE1, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, GSK3A,

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51/152

GSK3B, GSK3B, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3, NLK, P38A, P38B, P38G, SRPK1, AURA,AURB, AURC, CAMKK1, CAMKK2, CK2A1, CK2A2, IKKB, AAK1, BIKE, GAK, MPSK1, NEK2, NEK6, NEK7, NEK9, GCN2, PLK1, PLK3, PLK4, TLK1, TLK2, TTK, FUSED, ULK3, MYT1, MAP3K4, MAP3K5, HPK1, KHS1, KHS2, ZC1/HGK, ZC2/TNIK, MST1, MST2, PAK1, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5, PAK6, LOK, SLK, MST3, MST4, YSK1, ABL, ARG, ACK, TNK1, ALK, LTK, AXL, MER, TYRO3, CSK, DDR2, EGFR, HER2/ERBB2, HER4/ERBB4, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, FAK, PYK2, FER, FES, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, IGF1R, INSR, IRR, IGF1R, INSR, JAK1, JAK2, TYK2, JAK2, MET, MUSK, FLT3, FMS, KIT, PDGFRA, PDGFRB, FLT3, RET, ROS, BLK, BRK, FGR, FRK, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC, YES, LCK, SYK, ZAP70, BMX, BTK, ITK, TXK, TIE2, TRKA, TRKB, TRKC, TRKA, TRKB, FLT1, FLT4, KDR, LIMK1, LIMK2, TESK1, HH498, MLK3, BRAF, BRAF, RAF1, RIPK2, ALK1, ALK2, ALK4, BMPR1A, TGFBR1, ACTR2, ACTR2B, e mutantes destes.

[00162] Consequentemente, compostos de Fórmula (I) têm utilidade no tratamento de condições associadas à modulação de atividade de quinase, e particularmente a inibição seletiva de atividade de MK2. Tais condições incluem doenças em que os níveis de citocina são modulados como uma consequência de sinalização intracelular por meio da trilha p38, com MK2 como o substrato de quinase a jusante, e em particular, doenças que são associados a uma surperprodução de citocinas IL-1, IL-6, IL-8, IFNy e TNF-α. Como usados aqui, os termos tratar ou tratamento abrangem qualquer uma das duas ou ambas as medidas responsivas e de profilaxia, por exemplo, medidas designadas para inibir ou retardar o início da doença ou distúrbio, obtiveram uma redução total ou parcial dos sintomas ou estado de doença, e/ou para aliviar, melhorar, reduzir, ou curar a doença ou

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52/152 distúrbio e/ou seus sintomas.

[00163] Em vista de sua atividade como inibidores seletivos de MK2, os compostos de Fórmula (I) são úteis no tratamento de condições associadas à citocina incluindo, porém não limitado a, doenças inflamatórias tais como Crohn e colite ulcerativa, asma, doença do enxerto versus hospedeiro, doença pulmonária obstrutiva crônica; doenças autoimunes tais como doença de Graves, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase; distúrbios ósseos detrutivos tal como doença de absorção óssea, osteoartrite, osteoporose, distúrbio ósseo relacionado com mieloma múltiplo; distúrbios proliferativos tal como leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crônica; distúrbios angiogênicos tal como distúrbios angiogênicos incluindo tumores sólidos, neovasculização ocular, e hemangiomas infantis; doenças infecciosas tais como sepse, choque séptico, e Shigelose; doenças neurodegenerativas tal como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemias cerebrais ou doenças neurodegenerativas causadas por lesão traumática, doenças oncológicas e virais tais como melanoma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, e infecção por HIV e rinite CMV, AIDS, respectivamente.

[00164] Mais particularmente, as condições ou doenças específicas que podem ser tratadas com os compostos invenção incluem, sem limitação, pancreatite (aguda e crônica), asma, alergias, síndrome de angústia respiratória de adulto, doença pulmonar obstrutiva crônica, glomerulonefrite, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma, tiroidite crônica, doença de Graves, gastrite autoimune, diabetes, anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune, trombocitopenia, dermatite atópica, hepatite ativa crônica, miastenia grave, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, psoríase, doença do enxerto versus

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53/152 hospedeiro, reação inflamatória induzida por endotoxina, tuberculose, ateroesclerose, degeneração muscular, caquexia, artrite psoriática, síndrome de Reiter, gota, artrite traumática, artrite de rubéola, sinovite aguda, doença de célula β pancreática; doenças caracterizadas por infiltração de neutrófilo maciço; espondilite reumatoide, artrite gotosa e outras condições artrídicas, malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crônica, silicose, sarcoisose pulmonar, doença de absorção óssea, rejeição a aloenxertos, febre e mialgias devido à infecção, caquexia secundária à infecção, formação de meloide, formação de tecido cicatricial, colite ulcerativa, pirese, influenza, osteoporose, osteoartrite, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crônica, melanoma metastática, Sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, sepse, choque séptico, e Shigelose; doença de Alzheimer, doença de parkinson, isquemias cerebrais ou doenças neurodegenerativas causadas por lesão traumática; distúrbios angiogênicos incluindo tumores sólidos, neovasculização ocular, e hemangiomas infantis; doenças virais incluindo infecção por hepatite aguda (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C), Infecção por HIV e Rinite CMV, AIDS, ARC ou malignidade, e herpes; acidente vascular cerebral, isquemia miocárdica, isquemia em acidente vascular cerebral e ataques cardíacos, hipóxia de órgão, hiperplasia vascular, dano de reperfusão cardíaca e renal, trombose, hipertrofia cardíaca, agregação de plaqueta induzida por trombina, síndrome de choque tóxico e/ou endotoxemia, condições associadas com prostaglandina endoperoxidase sindase-2, e pênfigo vulgar. Métodos preferidos de tratamento são aqueles em que a condição é selecionada de Crohns e colite ulcerativa, rejeição a aloenxerto, artrite reumatoide, psoríase, espondilite ancilosante, artrite psoriática, e pênfigo vulgar. Métodos alternativamente preferidos de tratamento são aqueles em que a condição é selecionada dano de reperfusão de isquemia, incluindo

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54/152 danos de reperfusões de isquemia cerebral que surgem de acidente cerebral e danos de reperfusão de isquemia cardíaca que surgem de infarto do miocárdio. Outro método preferido de tratamento é aquele em que a condição é mieloma múltiplo.

[00165] Além disso, os inibidores de MK2 da presente invenção inibem a expressão de proteínas pró-inflamatórias induzíveis tal como prostaglandina endoperoxidase sintase-2 (PGHS-2), também referido como ciclo-oxigenase-2 (COX-2). Consequentemente, condições associadas com MK2 adicionais incluem edema, analgesia, febre e dor, tal como dor neuromuscular, cefaleia, dor causada por câncer, dor dental e dor de artrite. Os compostos invenção também podem ser usados para tratar infecções virais veterinárias, tal como infecções por lentivírus, incluindo, porém não limitado a vírus da anemia infecciosa equina; ou infecções por retrovírus, incluindo vírus da imunodeficiência felina, vírus da imunodeficiência bovina, e vírus da imunodeficiência canina.

[00166] Quando os termos Condição associada com MK2 ou doença ou distúrbio associado com MK2 são usados aqui, cada um destina-se abranger todas as condições identificadas acima como se repetidas em comprimento, bem como qualquer outra condição que é afetada por atividade de Mk2 quinase.

[00167] A presente invenção, desse modo fornece métodos para tratamento de tais condições, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade disto uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (I) ou um sal deste. Quantidade terapeuticamente eficaz destina-se incluir uma quantidade de um composto da presente invenção que é eficaz quando administrado sozinho ou em combinação para inibir MK2.

[00168] Os métodos de tratamento de condições associadas com MK2 quinase podem compreender administrar compostos de Fórmula

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55/152 (I) sozinhos ou em combinação com um ao outro e/ou outros agentes terapêuticos adequados úteis no tratamento de tais condições. Consequentemente, quantidade terapeuticamente eficaz destina-se também incluir uma quantidade da combinação de compostos reivindicados que é eficaz para inibir MK2. A combinação de compostos é preferivelmente uma combinação sinérgica. Sinergia, como descrito, por exemplo, por Chou e Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22:27-55, ocorre quando o efeito (neste caso, a inibição de P2Y₁) dos compostos quando administrado em combinação é maior do que o efeito aditivo dos compostos quando administrados sozinhos como um agente simples. Em geral, um efeito sinérgico é mais clareamente demonstrado em concentrações subideais dos compostos. A sinergia pode ser em termos de baixa citoxicidade, efeito antitrombótico aumentado, ou algum outro efeito sinérgico de uma combinação comparada com os componentes individuais.

[00169] Exemplares de tais outros agentes terapêuticos incluem corticosteroides, rolipram, calfostina, fármacos anti-inflamatórios de citocina supressora (CSAIDs), imidazo[1,2-A]quinoxalinas 4substituídas como descritos na Patente dos Estados Unidos No. 4,200,750; Interleucin-10, glicocorticoides, salicilatos, óxido nítrico, e outros imunossupressores; inibidores de translocação nuclear, tal como deoxispergualina (DSG); fármacos anti-inflamatórios nãoesteroidais (NSAIDs) tal como ibuprofen, celecoxib e rofecoxib; esteroides tal como prednisona ou dexametasona; agentes antivirais tal como abacavir; agentes antiproliferatvos tal como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, Prograf); fármacos citotóxicos tais como azatiprina e ciclofosfamida; inibidores de TNF-α tal como tenidap, anticorpos anti-TNF ou receptor de TNF solúvel, e rapamicina (sirolimus ou Rapamune) ou derivados destes.

[00170] Os outros agentes terapêuticos acima, quando empregados

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56/152 em combinação com os compostos da presente invenção, podem ser usados, por exemplo, naquelas quantidades indicadas na Physicians' Desk Reference (PDR) ou como de outro modo determinadas por alguém versado na técnica. Nos métodos da presente invenção, tal(is) outro(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser administrado(s) antes, simultaneamente com, ou seguinte à administração dos compostos inventivos. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas capazes de tratar condições associadas com MK2 quinase, incluindo condições mediadas por IL-1, IL-6, IL-8, IFNy e TNF-α-, como acima descrito.

[00171] As composições inventivas podem conter outros agentes terapêuticos como acima descrito e podem ser fórmulados, por exemplo, empregando-se diluentes ou veículos sólidos ou líquidos convencionais, bem como aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado ao modo de administração desejado (por exemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromatizantes, etc.) de acordo com as técnicas tais como aquelas bem-conhecidas na técnica de fórmulação farmacêutica.

[00172] Consequentemente, a presente invenção também inclui composições compreendendo um ou mais compostos de Fórmula I e um portador farmaceuticamente aceitável.

[00173] Um portador farmaceuticamente aceitável refere-se a um meio geralmente aceito na técnica para a liberação de agentes biologicamente ativos a animais, em particular, mamíferos. Veículos farmaceuticamente aceitáveis são fórmulados de acordo com diversos fatores bem dentro da competência daqueles versados na técnica. Estes incluem, sem limitação, o tipo e a natureza do agente ativo que está sendo fórmulado, o indivíduo ao qual a composição contendo o agente deve ser adminstrada; a via pretendida de administração da composição; e, a indicação farmacêutica que está sendo direcionada.

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Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem tanto meios líquidos aquosos quanto não-aquosos, bem como uma variedade de formas de dosagem sólida e semissólida. Tais veículos podem incluir diversos ingredientes e aditivos diferentes em adição ao agente ativo, tais agentes adicionais sendo incluídos na fórmulação por uma variedade de motivos, por exemplo, estabilização do agente ativo, aglutinantes, etc., bem-conhecida por aqueles varsados na técnica. Descrições de veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados, e fatores envolvidos em sua seleção, são encontradas em uma variedade de fontes facilmente disponíveis tal como, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17^a edição, 1985, que está incorporado aqui por referência em sua totalidade.

[00174] Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados por quaisquer meios adequados para a condição a ser tratada, que pode depender da necessidade para tratamento específico do sítio ou quantidade de fármaco a ser liberado. A administração tópica é geralmente preferida para doenças relacionadas com a pele, e tratamento sistemático para condições cancerosas ou pré-cancerosas, embora outros modos de liberação sejam contemplados. Por exemplo, os compostos podem ser liberados oralmente, tal como na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, ou fórmulações líquidas incluindo xaropes; topicamente, tal como na forma de soluções, suspensões, géis ou unguentos; sublingualmente; bucalmente, parenteralmente, tal como por técnicas de infusão ou injeção intraesternal, subcutânea, intravenosa ou intramuscular (por exemplo, como suspensões ou soluções aquosas ou não aquosas); nasalmente tal como por spray de inalação; topicamente, tal como na forma de um creme ou unguento; retalmente tal como na forma de supositórios; ou lipossomicamente. Fórmulações de dosagem unitária contendo veículos ou diluentes não-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis

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58/152 podem ser administrados. Os compostos podem ser administrados em uma forma adequada para liberação imediata ou liberação prolongada. A liberação imediata ou liberação prolongada pode ser obtida com composições farmacêuticas adequadas ou, particularmente no caso de liberação prolongada, com dispositivos tais como implantes subcutâneos ou bombas osmóticas.

[00175] Composições exemplares para administração tópica incluem portador tópico tal como PLASTIBASE® (óleo mineral gelificado com polietileno).

[00176] Composições exemplares para administração oral incluem suspensões que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina para conferir volume, ácido algínico ou alginato de sódio como um agente de suspensão, metilcelulose como um realçador de viscosidade, e agentes adoçantes e aromatizantes tais como aqueles conhecidos na técnica; e comprimidos de liberação imediata que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina, fosfato de dicálcio, amido, estearato de magnésio e/ou lactose e/ou outros excipintes, aglutinantes, extensores, desintegrantes, diluentes e lubrificantes tais como aqueles conhecidos na técnica. Os compostos invenção podem também ser liberados oralmente por administração sublingual e/ou bucal, por exemplo, com comprimidos moldados, prensados, ou secos por congelamento. Composições exemplares podem incluir diluentes de rápida disolvição tais como manitol, lactose, sacarose, e/ou ciclodextrinas. Também incluídos em tais fórmulações podem ser excipientes de alto peso molecular tal como celuloses (AVICEL®) ou polietileno glicóis (PEG); um excipinte para auxiliar adesão mucosal tal como hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropil metila celulose (HPMC), carboximetil celulose sódica (SCMC), e/ou copolímero de anidrido maleico (por exemplo, GANTREZ®); e agentes para controlar a liberação tal como copolímero poliacrílico (por

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59/152 exemplo, CARBOPOL 934®). Agentes lubricantes, aglutinantes, aromatizantes, colorantes e estabilizantes podem também ser adicionados para facilitar a fabricação e uso.

[00177] Composições exemplares para administração aerossol ou inalação nasal incluem soluções que podem conter, por exemplo, álcool de benzila ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para realçar absorção e/ou biodisponibilidade, e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes tais como aqueles conhecidos na técnica.

[00178] Composições exemplares para administração parenteral incluem soluções ou suspensões injetáveis que podem conter, por exemplo, diluentes ou solventes parenteralmente aceitáveis, adequados não-tóxicos, tais como manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Ringer, uma solução de cloreto de sódio isotônica, ou outros agentes de dispersão ou umectação e suspensão adequados, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos, e ácidos graxos, incluindo ácido oleico.

[00179] Composições exemplares para administração retal incluem supositórios que podem conter, por exemplo, excipientes não-irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, ésteres de glicerídeo sintéticos ou polietileno glicóis, que são sólidos em temperaturas ordinárias, porém liquefazem-se e/ou dissolvem-se na poço retal para liberar o fármaco.

[00180] A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção pode ser determinada por alguém versado na técnica, e inclui quantidades de dosagem exemplares para um mamífero de cerca de 0,05 a 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg de peso corporal de composto ativo por dia, que pode ser administrado em uma dose única ou na forma de doses divididas individuais, tal como de 1 a 4 vezes por dia. Será

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60/152 entendido que o nível e frequência de dose especípificos de dosagem para qualquer indivíduo particular podem ser variados e dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e duração da ação daquele composto, as espécies, idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo, o modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, e gravidade da particular condição. Indivíduos preferidos para tratamento incluem animais, mais preferivelmente espécies mamíferas tais como humanos, e animais domésticos tais como cachorros, gatos, cavalos, e os semelhantes. Desse modo, quando o termo paciente é usado aqui, este termo destina-se incluir todos os inidivíduos, mais preferivelmente espécies mamíferas, que são afetadas por mediação de níveis de enzima MK2. [00181] Exemplos de Fórmula (I) como especificados na seção de Exemplos abaixo, foram testados em um ou mais dos ensaios descritos abaixo e têm atividade como inibidores de enzima MK2 em uma IC50 de menos do que 30 uM e preferivelmente menos do que 10 uM; e inibe TNF-α em uma IC50 de menos do que 100 uM e preferivelmente menos do que 30 uM.

ENSAIOS BIOLÓGICOS

Geração de MK2 Quinase ativada [00182] Iniciadores de PCR de oligonucleotídeo de DNA foram sintetizados e usados para amplificar a partir do DNA padrão a sequência de MK2 DNA (NCBI Refseq NM_032960.2) codificando resíduos de aminoácidos nativos 47-400. Os iniciadores de PCR foram designados tal que o DNA amplificado também codifica um rótulo de purificação de afinidade (His)6 N-terminal seguido por um ligante clivável por trombina. Este produto amplificado foi inserido no vetor pET28N. Linhagem E. colin BL21(DE3) foi transformado com o plasmídeo MK2(47-400)-pET28N e culturado a 37°C em um meio

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61/152 definido. IPTG (0,5 mM) foi adicionado ao meio para induzir a expressão de proteína recombinante a 20°C durante 18 horas. A pasta celular foi colhida por sedimentação e congelada a -80°C.

[00183] A pasta celular congelada foi descongelada e lisada em tampão a 4°C usando-se um microfluidificador. A proteína MK2 foi purificada por cromatografia sequencial em colunas de SP-Sepharose Fast Flow e Ni-NTA Superflow. O rótulo (His)6- N-terminal foi removido da proteína MK2 purificada por digestão com trombina seguida por cromatografia de exclusão de tamanho benzamidina-Sepharose e Superdex 200 sequencial.

[00184] MK2(47-400) foi dializada e diluída em um tampão de reação final de 0,5 mg/ml de MK2(47-400) em HEPES a 20 mM pH 7,5, 5% de glicerol, DTT a 2 mM, de MgCb a 20 mM 1 mM de ATP, e 8 pg/ml de (His)5-p38alfa ativada. A reação foi incubada a 25°C durante 1 hora, após o que mais de ATP a 1 mM fresco foi adicionado. Após uma incubação de 30 minutos adicionais a 25°C a reação foi interrompida colocando-a e adicionando-se NaCl e EDTA a 200 mM e 30 mM, respectivamente.

[00185] A proteína na reação de ativação foi concentrada, filtrada, e o tampão trocado em HEPES a 25 mM pH 7,2, de NaCl a 400 mM, imidazol a 20 mM, 5% de glicerol, 2-mercaptoetanol a 10 mM, TCEP a 0,5 mM. O pico de volume vazio desta coluna foi como concentrado e carregado em uma coluna Ni-NTA para capturar a proteína (His)5-p38. A proteína MK2 ativada (47-400) não foi retida e eluída nas frações fluxo total. As frações contendo MK2 ativada (47-400) foram agrupadas, suplementadas com EDTA a 10 mM, concentradas, e carregadas em uma coluna Superdex 200 equilibrada com HEPES a 20 mM, pH 7,5, NaCl a 100 mM, 10% (volume/volume) glicerol, EDTA a 0,1 mM, DTT a 2 mM). A proteína MK2 ativada (47-400) eluída como um pico grande, único, e frações do centro deste pico foram

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62/152 agrupadas, divididas em alíquotas, e congeladas a -80°C.

Ensaio de MK2 [00186] O ensaio radioativo de MK2 foi realizado em placas de poliestireno de não-ligação de fundo redondo de 96 poços (Corning 3605). O volume do ensaio final 30 pl preparado de três adições de 10 pl de enzima, substratos (HSP-27 e ATP) e compostos testes em tampão de ensaio (HEPES a 20 mM pH 7,5, β-glicerolfosfato a 25 mM, MgCl2 a 15 mM, DTT a 1 mM). A reação foi incubada em RT durante 30 minutos e terminada adicionando-se 20 pl de EDTA a 0,5 M à cada amostra. Em seguida 40 pl da mistura de reação foi transferida para uma placa filtrante de fosfocelulose pré-umidecida (2% de ácido fosfórico) Millipore Multiscreen (MAPHNOB50). Esta mistura de reação foi filtrada por meio de um tubo a vácuo resistente de multiscreen millipore. A placa filtrante foi lavada 3x com 2% de ácido fosfórico e seca a ar. A placa de filtro é colocada em uma placa adaptadora de Pachard multiscreen. 50 pl de Microscint 20 foram adicionados a cada poço e selada com um selador de placa e contada na Packard Top Count NXT. Os dados de inibição foram analisados em ABASE usando-se ajustamento Excel. A concentração final de reagentes no ensaio é de ATP a 5 pM; 10 pCi/pl de [y-³³P]ATP, 5 ng de MK2 enzima, 30 pM de HSP-27 e DMSO, 0,3% por análise.

[00187] O Kit de ensaio Molecular Devices IMAP MAPKAP K2 é realizado em uma microplaca preta HE (Dispositivos Moleculares 75000-005). O volume de ensaio final é de 10 pl preparado a partir de 2,5 pl de composto, 5 pl de ATP/Peptídeo e 2,5 pl de MK2 enzima. A concentração final de reagentes no ensaio é de ATP a 1 pM, 200 n de Peptídeo e 0,070 nM a MK2 enzima (nota: a concentração de MK2 pode produzir aproximadamente 70% do sinal máximo de 380mP =/40mP). Preparar um tampão de reação completo 1x (CRB) usando água destilada de um estoque de 5x e adicionar DTT a uma

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63/152 concentração final de 1 mM. O CRB é usado durante a preparação de reação inicial. Incubar a reação protegida em lamina em temperatura ambiente durante 30 minutos. Preparar um Tampão A 1x usando água destilada do estoque de Tampão A 5x. Adicionar o reagente IMAP diluindo 400 vezes em Tampão A. Adicionar 30 uL de reagente IMAP em tampão a cada poço. Incubar durante 30 minutos em RT coberta em folha de metal. Ler em analisado de LJL usando 485 excitações de 530 emissões.

[00188] Ensaio Caliper LabChip 3000 é realizado em placas de 384 poços de base em U. O volume de ensaio final é de 30 pl preparados a partir de adições de 15 pl de enzima e substratos (MK2 peptídeo e ATP) e compostos teste em tampão de ensaio (HEPES a 100 mM pH 7,4, MgCl2, a 10 mM 0,015% de Brij35 e de DTT a 4 mM). A reação é iniciada por uma combinação de MapKapK2 com substratos e compostos teste. A reação é incubada em temperatura ambiente durante 60 minutos e terminada adicionando-se 30 pl de EDTA a 35 mM a cada amostra. A mistura de reação é analisada no Caliper LabChip 3000 por separação eletroforético do substrato fluorescente e produto fosforilado. Os dados de inibição foram calculados por comparação às reações de controle de nenhuma enzima para 100% de inibição e reações apenas de veículo para 0% de inibição. A concentração final de reagentes no ensaio é ATP, 1 pM; MK2 peptídeo, 1,5 uM; MapKapK2, 0.08 nM; Brij35, 0,015% e DMSO, 1,6%. Curvas de resposta de dose são geradas para determinar a concentração requerida inibindo 50% da atividade de quinase (IC50). Os compostos são dissolvidos a 10 mM em dimetilsulfóxido (DMSO) e avaliados em onze concentrações, cada um em duplicada. Valores IC50 são derivados por análise de regressão não-linear.

Produção de TNF-α por PBMCs estimulado por LPS [00189] Sangue total humano tratado por EDTA foi obtido de

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64/152 voluntários saudáveis. Células mononucleares sanguíneas periféricas (PBMCs) foram purificadas de sangue total humano por centrifugação gradiente de densidade Ficoll-Hypaque (Lympho Separation Media Cellgro n°25-072-CV) e ressuspensas em ma concentração de 2,5 x 10⁶/ml em meio de ensaio (meio RPMI contendo 10% de soro bovino fetal). 100 ul de suspensão celular foram incubados com 50 ul de composto do teste (4X concentração em meio de ensaio contendo 0,3% de DMSO) em placas de cultura de tecido de 96 poços durante 1 hora a 37^oC. 50 ul de LPS (400 ng/ml solução estoque) foram em seguida adicionados à suspensão celular produzindo uma concentração final de 100 ng/ml de LPS e a placa foi incubada durante 5 horas a 37°C. Seguindo a incubação, o meio de cultura, foi coletado e ensaiado. A concentração de TNF-α no meio foi quantificada usando-se um kit ELISA (sistemas R&D Catn°DY210). Concentrações de TNF-α e valores IC50 para compostos teste (concentração de composto que inibe a produção de TNF-α estimulada por LPS por 50%) foram calculados usando-se um ajuste de curva de parâmetro 4. EXEMPLOS [00190] Os seguintes exemplos ilustram modalidades dos compostos inventivos e materiais de partida, e não tencionam limitar o escopo das reivindicações. Para facilitar a referência, as seguintes abreviações são aqui usadas:

ABREVIAÇÕES

BOC = terc-butoxicarbonila

Pe = ponto de ebulição

Bu = butila

DMAP = 4-dimetilaminopiridina

DIPEA ou DIEA = M,M-di-isopropiletilamina

DME = 1,2-dimetoxietano

DMF = dimetil formamida

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EDCI = 1-3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida

Et = etila

Et2O = éter de dietila

HOBT = 1-hidroxibenzotriazol

EtOAc = acetato de etila

EtOH = etanol g = grama(s)

H = hidrogênio l = litro mCPBA - ácido rnefacloroperbenzoico

Me = metila

MeCN = acetonitrila

MeOH = metanol

NMP = 1-metil-2-pirrolidinona

Ph = fenila

Pr = propila

PS = poliestireno

TEA = trietilamina

TFA = ácido trifluoroacético mg = miligrama(s) ml ou mL = mililitro pl = microlitro mmol = milimol pmol = micromol mol = mol mp = ponto de fusão

RT = temperatura ambiente

HPLC = cromatografia líquida de alta pressão

LC/MS = cromatografia líquida/espectrometria de massa

EXEMPLO I(1)

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N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-[4-(etilóxi)fenil]imidazo[1,2-

b]piridazina-6,8-diamina

[00191] (1a) Bromo (9,71 g, 3,15 mL, 60,75 mmols) foi adicionado em gotas a uma mistura de 3-amino-6-cloropiridazina (7,87 g, 60,75 mmols) em metanol (115 mL) e bicarbonato de sódio (10,22 g, 121,67 mmols). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e em seguida filtrada. Água (500 mL) foi adicionada ao filtrado e a solução foi extraída com acetato de etila (3 x 500 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida eluindo com 1/1 hexano/acetato de etila para fornecer 5,40 g (43%) de 3-amino-4bromo-6-cloropiridazina.

[00192] (1b) Solução de cloroacetaldeído (50% em água, 13,2 mL,

16,32 g, 104,6 mmols) foi adicionada à 3-amino-4-bromo-6cloropiridazina (4,2 g, 20,2 mmols) de 1a em etanol (28 mL). A solução foi aquecida até 50oC durante 16 horas e em seguida concentrada a vácuo. Acetona (22 mL) foi adicionada ao resíduo e o sólido foi coletado por filtração a vácuo e lavado com acetona fria. Sob secagem a ar 4,3 g (79%) de 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina foi obtida como um sal de cloridrato.

[00193] (1c variação 1) A uma mistura de 8-bromo-6cloroimidazo[1,2-b]piridazina (257 mg, 0,956 mmol) de 1b em THF (2,0 ml) foi adicionada p-fenetidina (131 mg, 0,956 mmol) e uma solução de de KOt-Bu a 1,0 M em THF (2,5 eq, 2,4 ml, 2,39 mmols). A mistura foi deixada aquecer a 50oC durante 1 hora. A solução foi em seguida concentrada a vácuo para fornecer 6-cloro-M-(4-etoxifenil)imidazo[1,2

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b]piridazin-8-amina bruta como um sólido. O sólido foi em seguida usado como é na etapa seguinte.

[00194] (1c variação 2) p-Fenetidina (1,0 eq, 0,149 mmol) e trietiamina (33 mg, 0,327 mmol) foram adicionadas a uma mistura de cloridrato de 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (40 mg, 0,149 mmol) de 1b em EtOH (1,5 mL). A mistura foi aquecida até 90oC e agitada durante 24 a 48 horas. A solução foi em seguida concentrada a vácuo para fornecer 6-cloro-M-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8amina bruta.

[00195] (1d) trans-1,4-diaminociclo-hexano (1000 mg, 8,77 mmols) foi adicionado à 6-cloro-M-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina bruta (0,149 mmol) de 1c. A mistura foi aquecida até 160oC e deixada derreter. Após agitar a 160oC durante 24 a 48 horas, a mistura líquida foi resfriada até a temperatura ambiente. Água foi adicionada, seguido por extração com diclorometano. A camada orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto-titulado acima como um sal de TFA em aproximadamente 35% de rendimento. ¹H RMN (400 MHz, MeOH) δ ppm 7,59 (1 H, s), 7,29 (1 H, s), 7,23 (2 H, d, J=8,8 Hz), 6,95 (2 H, d, J=8,8 Hz), 5,85 (1 H, s), 4,04 (2 H, q, J=7 Hz), 3,51 - 3,61 (1 H, m), 2,65 - 2,73 (1 H, m), 2,10 (2 H, d, J=12,30 Hz), 1,92 (2 H, d, J=12,30 Hz),1,38 (3 H, t, J=7 Hz), 1,20-1,33 (4 H, m), LC/MS, m/e 367 (M+1), HPLC Rt, 2,11 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 x 50 mm). 0%100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90% de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

[00196] Exemplos preparados de uma maneira similar são indicados na Tabela 1 [00197] Alternativamente, o Exemplo I(1) pode também ser

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68/152 preparado pelo método seguinte.

[00198] (1e) À percloroimidazo[1,2-ó]piridazina (Síntese 1971, 8,

424) (213 mg, 0,731 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionada p-fenetidina (100 mg, 0,731 mmol) e trietiamina (86 mg, 0,804 mmol). A mistura foi deixada aquecer a 90oC durante 5 horas. A solução foi em seguida resfriada para 0 ^oC. O sólido resultante foi coletado por filtração a vácuo e lavado com EtOH frio. Sob secagem a ar 191 mg (67%) de

2.3.6.7- tetracloro-M-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-ó]piridazin-8-amina bruta foram isoladas.

[00199] (1f) À 2,3,6,7-tetracloro-N-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-ó] piridazin-8-amina (184 mg, 0,47 mmol) de 1e foi adicionado trans-1,4diaminociclo-hexano (360 mg, 3,16 mmols). A mistura foi deixada fundir a 120oC durante 1 1/2 hora. O fundido foi em seguida resfriado, diluído com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi em seguida concentrada a vácuo para fornecer 200 mg (91%) de produto bruto. 20 mg deste produto foi em seguida purificado por HPLC preparativa. Isto forneceu 8,0 mg de M⁶-(4-aminociclo-hexil)-

2.3.7- tricloro-M⁸-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina como um sal de TFA.

[00200] (1g) A uma mistura de W⁶-(4-aminociclo-hexil)-2,3,7-tricloroM⁸-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina bruta de 1f como uma base livre (140 mg, 0,300 mmol) em EtOH (10 ml) em uma garrafa PARR de 500 ml foram adicionados 10% de paládio em carbono (175 mg). A garrafa PARR foi em seguida carregada com H2 em 38,66 kg/m² (55 psi) e deixada agitar em temperatura ambiente durante 24 horas. O catalizador foi em seguida filtrado e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer uma mistura bruta de 3 compostos. Esta mistura foi purificada por HPLC preparativa para fornecer 4,7 mg de Exemplo I(1), W⁶-(4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4-etoxifenil)imidazo[1,2ó]piridazina-6,8-diamina como um sal de TFA, LC/MS, m/e 367 (M+1).

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9,0 mg de N⁶-(4-aminociclo-hexil)-3-cloro-N⁸-(4-etoxifenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina, LC/MS, m/e 401 (M+1) e 18,5 mg de N6-(4aminociclo-hexil)-2,3-dicloro-N⁸-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazina6,8-diamina, LC/MS, m/e 435 (M+1).

(Ia) [00201] Compostos tendo a fórmula (Ia) foram preparados de acordo com os procedimentos similares ao Exemplo I(1), em que em R1, R2, R3, X e y têm os valores listados na Tabela 1, usando os materiais de partida apropriados e substancialmente os mesmos procedimentos indicados.

Tabela 1

Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
I(2)	N⁶-(2-aminoetil) -N⁸(4-(etilóxi)fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—	Ά ^OEt	NH-(CH2)2-NH2	313
I(3	N⁶-(4-aminobutil) -N⁸(4-(etilóxi) fenil) imidazo [1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH —	Ά //OEt	NH-(CH2)4-NH2	341
I(4)	7-cloro-N-(4-(etilóxi) fenil) -6-(1piperazinil) imidazo [1,2-b]pirida-zin-8amina	H	H	Cl	NH —	Z 8— OEt	N	NH	373
I(5)	N⁶-(ffans-4-aminociclo-hexil) -N8-(4(meti-lóxi) fenil) imidazo [1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH	d OMe	NHH'<	\^NH₂	353

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 84/208

70/152

Exp	Nome	R1	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
I(6)	N6-(trans-4-aminociclo-hexil) -N8-(3(etilóxi) fenil) imidazo [1,2-b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—	OEt	NHH-< >	◄ NH₂	367
I(7)	N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil) -N⁸-fenilimidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina	H	H	H	NH-		NHH< >	◄ nh₂	323
I(8)	N6-(trans-4-aminociclo-hexil) -N8-(3(metilóxi) fenil) imidazo [1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH —	OMe	NHH< >	-*nh₂	353
I(9)	N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil) -N⁸-(3,4dimetilfenil) imidazo [1,2-b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH —		NHn/ \	-*nh₂	351
I(10)	N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil) -N8-(4(feniló-xi) fenil) imidazo [1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—4		NHH< \	-*nh₂	415
I(11)	N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil) -N8-(4(butióxi) fenil) imidazo[1,2-b]piridazina6,8-diamina	H	H	H	^nh^Z		NHHÍ y	◄ nh₂	395
I(12)	N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil) -N8-4bifenili-limidazo[1,2b]pirida-zina-6,8diamina	H	H	H	NH—4	v v	NHn< y	◄ nh₂	399
I(13)	N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil) -N8-(4metil-fenil) imidazo[1,2-b] piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH —		nhh< y	-*nh₂	339
I(14)	N6-(trans-4-aminociclo-hexil) -N8-(3,4bis(metilóxi) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH /	OMe J)—OMe	nhh< y	-*nh₂	383

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 85/208

71/152

Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
I(15)	^-(trans^-aminociclo-hexil) -N8-(4((fenil-metil) óxi) fenil) imida-zo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—O	¹ C y	NHH< y	<nh₂	429
I(16)	N6-(trans-4-aminociclo-hexil) -N8-(4(propilóxi) fenil) imida-zo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—ά	-O /	NHH< y	-<nh₂	387
I(17)	N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil) -N8-piridin3-ilimidazo[1,2b]pirida-zina-6,8diamina	H	H	H	NH	N	NHH< y	-*NH₂	324
I(18)	N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil) -N⁸-(2metil-1H-indol-5-il) imida-zo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	^NH	NH	y	-*NH₂	376
I(19)	N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil) -N8-metilNMenilimidazo [1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	\		NHH( y	◄ nh₂	337
	N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil) -N8-[2(metilóxi) fenil]imidazo [1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	MeO NH		NHH< y	-*NH₂	353
I(20)	N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil) -N⁸-(2metil-fenil) imidazo[1,2-b] piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—		NHH< y	-*NH₂	337
I(21)	N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil) -N⁸-(2,3dimetilfenil) imidazo[1,2-b]piridazina6,8-diamina	H	H	H	NH—		NHH( y	◄ nh₂	351
I(22)	N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil) -N⁸-(2,4dimetilfenil) imidazo[1,2-b]piridazina6,8-diamina	H	H	H	NH—--	NHH< y	◄ nh₂	351

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 86/208

72/152

Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
I(23)	N6-(trans-4-aminociclo-hexil) -N⁸-(2,5dimetilfenil) imidazo [1,2-b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	^nh^7	nhh-^^-*nh₂	351
I(24)	N6-(trans-4-aminociclo-hexil) -N8-(3metilfenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diami-na	H	H	H	NH—	NH \>^NH₂	337
I(25)	N6-(trans-4-aminociclo-hexil) -N⁸-(3,5dimetilfenil) imidazo [1,2-b]piridazina-6,8diamina	H	H	H		NH ^^NH₂	351
I(26)	N6-(trans-4-aminociclo-hexil) -N⁸-[3(dime-tilamino) fenil] imidazo[1,2b]piridazi-na-6,8diamina	H	H	H	\— NH—	NHH ^^NH₂	366
I(27)	N®-(trans-4-aminociclo-hexil) -N⁸-(2metil-1,3-benzotiazol6-il) imidazo[1,2b]pirida-zina-6,8diamina	H	H	H	S^N ^nh^t5	NH ^^NH₂	394
I(28)	N6-(trans-4-aminociclo-hexil) -N⁸-(2metil-1,3-benzotiazol5-il) imidazo[1,2b]pirida-zina-6,8diamina	H	H	H	^S ^nh^Tj>	NH \>^NH₂	394
I(29)	N®-(trans-4-aminociclo-hexil) -N⁸ciclopropilimidazo[1,2b]pirida-zina-6,8diamina	H	H	H	NH—<3	NH \>^NH₂	287
I(30)	N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil) -N8-ciclohexilimidazo[1,2-b] piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—^<\	NH ^^NH₂	329
I(31)	N6-(trans-4-aminociclo-hexil) -N8-(ciclohexilmetil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—ξ	NHH ^^NH₂	393

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 87/208

73/152

Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
I(32)	N6-(trans-4-aminociclo-hexil) -N8-(1-metiletil) imidazo[1,2b]piri-dazina-6,8diamina	H	H	H	NH—(	nhh-^^-*nh₂	289
I(33)	N6-(trans-4-aminoci- clo-hexil) -N8-(fenilmetil) imidazo[1,2-b] piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—ξ	NHH ^F^NH₂	337
I(34)	N6-(trans-4-aminociclo-hexil) -N8-[(2clorofenil) metil] imida-zo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH^^ ^Cl	NH \><NH₂	371
I(35)	N6-(trans-4-aminociclo-hexil) -N8-((4cloro-fenil) metil) imidazo [1,2-b] piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH— Cl	NHH ^F^NH₂	371
I(36)	N®-(trans-4-aminociclo-hexil) -N8-((4(meti-lóxi) fenil) metil) imida-zo[1,2b]piridazina-6,8diamina	_H	H	H	NH— OMe	NH ^^NH₂	367
I(37)	N6-(trans-4-aminociclo-hexil) -N8-etilimidazo[1,2-b]piridazina6,8-diamina	H	H	H	NH—y	N^ /><NH₂	275
I(38)	N6-(trans-4-aminociclo-hexil) -N⁸-(2(metilóxi) etil) imidazo[1,2-b]piridazina6,8-diamina	H	H	H	NH—\ ^OMe	NH \>^NH₂	305
I(39)	N®-(trans-4-aminociclo-hexil) -N⁸-(2-(4(metilóxi) fenil) etil) imidazo[1,2-b] piridazina-6,8-diamina	H	H	H	NH . '--OMe	NH \><NH₂	381
I(40)	N6-(trans-4-aminociclo-hexil) -N8-2propen-1ilimidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina	H	H	H	NH	NHH ^<ΝΗ₂	287

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 88/208

74/152

Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
I(41)	N6-(trans-4-aminociclo-hexil) -N⁸-(3metil-butil) imidazo[1,2-b] piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—\	NHH y<NH₂	317
I(42)	N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil) -N8-propilimidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina	H	H	H	NH	NH \>^NH₂	289
I(43)	N6-(trans-4-aminociclo-hexil) -N⁸(ciclopropilmetil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—\>	NH \><NH₂	301
I(44)	N6-(trans-4-aminociclo-hexil) -N8-((3-clorofenil) metil) -imidazo[1,2-b]piridazina6,8-diamina	H	H	H	NH— \ /^-Cl	N^ ^^NH₂	371
I(45)	6-(3-amino-1-piperidinil) -N-(4-(etilóxi) fenil) imidazo[1,2b]piridazin-8-amina	H	H	H	OEt	nh₂Ó	353
I(46)	N⁶-(3-aminopropil) - N⁸-(4-(etilóxi) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	OEt	nh₂ NH^/ ^/	327
I(47)	N6-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(2,6-difluorofenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	F HN—d ) F	NH /*^NH₂	359
I(48)	N⁶-(4-((4-aminociclohexil) metil) ciclohexil) -N⁸-(4-(etilóxi) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—OEt	HN \ /--	nh₂ J 463
I(49)	2-(1-(8-((4-(etilóxi) fenil) amino) imidazo[1,2b]piridazin-6-il) -4piperidinil) etanol	H	H	H	NH—OEt	/--\ ,/^OH N /--	382

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 89/208

75/152

Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
I(50)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸1H-indol-5ilimidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	^NH /7	NH	NHH<	\<nh₂	363
I(51	N6-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(2-(etilóxi) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	EtO NH—	NHn/	\^nh₂	368
I(52)	6-(3-amino-1pirolidinil) -N-(4(etilóxi) fenil) imidazo[1,2b]piridazin-8-amina	H	H	H	NH—ά	-OEt	N	,nh₂	339
I(53)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(2-feniletil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH^/		NHn/	\^NH₂	351
I(54)	N-(4-(etilóxi) fenil) -6(1-piperazinil) imidazo[1,2b]piridazin-8-amina	H	H	H	NH—	-OEt	N	NH	339
I(55)	N6-(2-(dimetilamino) etil) -N⁸-(4-(etilóxi) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—ά	-OEt	NH-	-/~N\	341
I(56)	N⁸-(4-(etilóxi) fenil) N⁶-(2-furanilmetil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—	OEt	NH-		350
I(57)	N-(4-(etilóxi) fenil) -6(4-metil-1,4diazepan-1-il) imidazo[1,2b]piridazin-8-amina	H	H	H	NH—	OEt		N —	368
I(58)	2-((6-((trans-4aminociclo-hexil) amino) imidazo[1,2- b]piridazin-8-il) amino) fenol	H	H	H	HO NH—	NHH<	\<nh₂	339

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 90/208

76/152

Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
I(59)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N8(3-((fenilmetil) óxi) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH —	o^	NHH< y	-<nh₂	430
I(60)	3-((6-((trans-4aminociclo-hexil) amino) imidazo[1,2- b]piridazin-8-il) amino) fenol	H	H	H	NH-	OH	NHn< y	-<nh₂	339
I(61)	4-((6-((trans-4aminociclo-hexil) amino) imidazo[1,2b]piridazin-8-il) amino) fenol	H	H	H	NH —	£ OH	NHH-< y	◄ nh₂	339
I(62)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH2	NHH'< y	-*NH₂	247
I(63)	3-((6-((trans-4aminociclo-hexil) amino) imidazo[1,2b]piridazin-8-il) amino) benzonitrile	H	H	H	NH-	CN	NHH< y	-<nh₂	348
I(64)	4-((6-((trans-4aminociclo-hexil) amino) imidazo[1,2b]piridazin-8-il) amino) benzonitrile	H	H	H	NH—<	£ CN	NHH-< y	◄ nh₂	348
I(65)	ácido 3-((6-((trans-4aminociclo-hexil) amino) imidazo[1,2b]piridazin-8-il) amino) benzoico	H	H	H	NH —	co₂h	NHI'/ >	-*NH₂	367
I(66)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸1H-pirazol-3ilimidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH	n-nh	NHn< y	◄ nh₂	313
I(67)	ácido 4-((6-((trans-4aminociclo-hexil) amino) imidazo[1,2b]piridazin-8-il) amino) benzoico	H	H	H	NH—ά	CO2H	NHH< y	-*NH₂	367

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 91/208

77/152

Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
I(68)	4-((6-((trans-4aminociclo-hexil) amino) imidazo[1,2b]piridazin-8-il) amino) -N,Ndimetilbenzenossulfo namida	H	H	H	/ \%o /)-8( 'n-- /	NH ^^NH₂	431
I(69)	N6-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-(1H-tetrazol-5-il) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	/T\ ^h^n HN—II \=/V^N	NHH'^^-*NH₂	391
I(70)	N⁶-(trans-4(etilamino) ciclohexil) -N⁸fenilimidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—	NHH ^NH~	351
I(71)	N⁶-(trans-4(metilamino) ciclohexil) -N⁸fenilimidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—	NHH·^ ^NH	337
I(72)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(2-(fenilóxi) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	P O NH—	NH />^NH₂	416
I(73)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4'-cloro-4-bifenilil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—	ci / \ nh( >^nh₂	434
I(74)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(2'-metil-4-bifenilil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—	N^ /><NH₂	414
I(75)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(3'-cloro-4-bifenilil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	Cl NH—--<ζ~	NH ^^NH₂	434

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 92/208

78/152

Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
I(76)	N6-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-(fenilmetil) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	^nh~	nhh< y	«*nh₂	414
I(77)	N6-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-(4-morfolinil) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	N H —/ /0	NHn< y	-<nh₂	409
I(78)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(3'-cloro-3-bifenilil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	\ /^-Cl NH—	NHH( y	«*NH₂	434
I(79)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-(1-metiletil) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH^T^-	NHH< y	«<nh₂	366
I(80)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-butifenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—\	NHH'( y	«*NH₂	380
I(81)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(5,6,7,8-tetra-hidro-1naftaleril) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—	NHH< y	«<nh₂	378
I(82)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸1naftalerilimidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—	NHH< y	«*NH₂	374
I(83)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(3-(fenilmetil) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH^-	NHH< y	-<nh₂	414

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 93/208

79/152

Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
I(84)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-propilfenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	^nh~Ç~^—^//	nhh< y	«*nh₂	366
I(85)	N6-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4'-metil-4-bifenilil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH —/ A-p—	NHn< y	-<nh₂	414
I(86)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(3-(1-metiletil) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH~Ç~^	NHH< y	«*NH₂	366
I(87)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(3-((1-metiletil) óxi) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	/°X NH—p	NHH< y	«<nh₂	382
I(88)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(3,5-bis(metilóxi) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	°Me NH— °Me	NHH/ y	«*NH₂	384
I(89)	trans-N-(8-(6-metil- 3,4-di-hidro-1(2H) quinolinil) imidazo[1,2b]piridazin-6-il) -1,4ciclo-hexanodiamina	H	H	H	N^	NHI'/ >	«<nh₂	378
I(90)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸2naftalerilimidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH^-	nhhí y	«*NH₂	374
I(91)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(3-(metilsulfanil) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	_H	H	H	S — NH—	NHH< y	«<nh₂	370

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 94/208

80/152

Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
I(92)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(3-etilfenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	^nh~	NHH< y	«*nh₂	352
I(93)	N6-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-etilfenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H		NHn< y	-<nh₂	352
I(94)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-(metilsulfanil) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH^^^—S^	NHH< y	«*NH₂	370
I(95)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸9H-fluoren-2ilimidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—ά	NHH< y	«<nh₂	412
I(96)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(2-etilfenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—	NHIi/ y	«*NH₂	352
I(97)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-ciclo-hexilfenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—(	NHH< \	«<nh₂	406
I(98)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-(1,1-dimetiletil)	H	H	H		nhhí y	«*NH₂	380
fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	NH \\ // \
I(99)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(3-(fenilóxi) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	O— NH^-	NHH< y	«<nh₂	416

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 95/208

81/152

Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
(100)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸3-bifenililimidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH —	/⁼⁼\	NHI'/ >	«<nh₂	400
(101)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-((1-metiletil) óxi) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—d		NHH< y	-<nh₂	382
I(102)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(2-clorofenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH	Cl	nhii( y	-*NH₂	358
(103)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-clorofenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH —	4 k ci	nhii( y	-*NH₂	358
(104)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(3-clorofenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH-	Cl	NHn< y	«<nh₂	358
I(105)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-cloro-1-naftaleril) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH —	4 // ci	nhhZ y	-*NH₂	408
(106)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸3quinolinilimidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH —	N	NHI'/ >	«<nh₂	375
(107)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(3,5-diclorofenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH-	Cl Cl	NHH< y	-*NH₂	392

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 96/208

82/152

Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
(108)	N6-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(3-(trifluorometil) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH —	cf₃	nhh< y	-*nh₂	391
(109)	N6-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-cloro-2-fluorofenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	F NH—G	\ /7 ^Cl	NHH< y	-<nh₂	376
I(110)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(2-flúor-5-metilfenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH-		NHH( y	-*NH₂	355
I(111)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-cloro-3-metilfenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—G	\ /7 Cl	NHH< y	«<nh₂	372
I(112)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(5-fenil-2-piridinil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	N = NH—4	—/⁼⁼\	NHH'( y	-*NH₂	401
(113)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(3-flúor-4-metilfenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH —	F	NHI'/ >	«<nh₂	355
(114)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(2-metil-4-piridinil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH-	-G N //	NHH< y	-*NH₂	338
I(115)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-flúor-3-metilfenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—<	\ /7 F	NHH< y	«<nh₂	355

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 97/208

83/152

Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
1(116)	N6-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(2-flúor-4-metilfenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH-	F	NHH< y	-*nh₂	355
1(117)	N6-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(3-((trifluorometil) óxi) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH-	OCF3	NHn/ y	-<nh₂	407
1(118)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-metil-3(trifluorometil) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH-	CF3	NHIi/ y	-*nh₂	405
1(119)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-etil-2-piridinil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH-	N=\	NHI'-< y	«<nh₂	353
1(120)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-(1 H-1,2,4-triazol-1il) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—		NHH-< y	«*nh₂	390
1(121)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-(1 H-pirol-1-il) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	_H	H	H	NH—(	Q-C	y	«<nh₂	389
1(122)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-(4,5-dicloro-1Himidazol-1-il) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—	N Λ— N Jl A^Cl Cl	NHH< y	-*nh₂	458
1(123)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-(1 H-pirazol-1-il) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—(	/⁼\ /N^, \ /7 N	NHI'/ >	«<nh₂	390

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 98/208

84/152

Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	y	LC/MS m/z (M+1)
(124)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-(3,5-dimetil-1Hpirazol-1-il) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH —	/⁼\ /N^,/ ( /7 N Zj	NHIi/ y	«<nh₂	418
(125)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-(4-metil-4H-1,2,4triazol-3-il) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH-	\ /=\ N^	NHH-< y	-*nh₂	405
(126)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-(1 H-imidazol-1-il) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH-	/⁼\ N V // N\^l	NHIi/ y	-<nh₂	390
(127)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-(1-metil-1Himidazol-2-il) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH-	\ /==\ /N> n^	NHIi/ y	-*NH₂	404
I(128)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-(2-metil-1,3-tiazol4-il) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH —	/=\ N^/ / V- S	NHIi/ y	«<nh₂	421
(129)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-(5-metil-2-furanil) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH —		NHH< y	-*NH₂	404
(130)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-(2-etil-2 H-tetrazo l5-il) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—(	/=\ An	>HI' < >	«<nh₂	420

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 99/208

85/152

Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
(131)	4-((6-((trans-4aminociclo-hexil) amino) imidazo[1,2b]piridazin-8-il) amino) -3-hidróxiN,Ndimetilbenzenossulfo namida	H	H	H	HN—6 HO	—λ O O =⁷ N — /	NHI¹	\^NH₂	447
(132)	N6-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(2,3-di-hidro-1Hinden-5-il) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH —		NHIi/	'><nh₂	364
I(133)	3-((6-((trans-4aminociclo-hexil) amino) imidazo[1,2b]piridazin-8-il) amino) -N,Ndimetilbenzenossulfo namida	H	H	H	NH —	oJ^N“ s^ __/ O	NHI'/	nh₂	431
(134)	4-((6-((trans-4aminociclo-hexil) amino) imidazo[1,2b]piridazin-8-il) amino) -N,Ndimetilbenzamida	H	H	H	NH—G	=\ O —7 'N-- /	NHI¹	\<nh₂	395
I(135)	N6-(trans-4-((2-cloro- 4-pirimidinil) amino) ciclo-hexil) -N⁸fenilimidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH	/=\	NHI'/	y^NH Λ Cl	^436 N
(136)	N⁶-(3- aminociclopentil) -N⁸fenilimidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH	/=\	NH —	NH2	309
(137)	N6-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(3-(4morfolinilsulfonil) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—ά	o S.X. __/ O	NHI¹/	\^nh₂	473

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 100/208

86/152

Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
1(138)	3-((6-((trans-4aminociclo-hexil) amino) imidazo[1,2- b]piridazin-8-il) amino) -N,Ndietilbenzamida	H	H	H	NH-	⁰ /-- N	nhh< y	«*nh₂	423
1(139)	3-((6-((trans-4aminociclo-hexil) amino) imidazo[1,2b]piridazin-8-il) amino) -N-metil-Nfenilbenzenossulfona mida	H	H	H	NH —	oA O __/ O	NHn/ y	«<nh₂	493
1(140)	4-((6-((trans-4aminociclo-hexil) amino) imidazo[1,2b]piridazin-8-il) amino) -2-hidróxiN,Ndimetilbenzenossulfo namida	H	H	H	HN-	OH z—/ O O -A-v \ / X \=/ /N —	.Hu/ y	-<nh₂	447
1(141)	N6-(4- aminobiciclo[2,2.2]oct -1-il) -N⁸fenilimidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—	nh—	—nh₂	349
I(42)	N-(4-((6-((trans-4aminociclo-hexil) amino) imidazo[1,2b]piridazin-8-il) amino) fenil) metanossulfonamida	H	H	H	HN-	O 0 /r\ >—/ V- NH	NHi>-< y	«<nh₂	417
1(143)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-(3-(dimetilamino) 1-pirolidinil) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	HN —	/	.Hl·/ y	«*nh₂	436
1(144)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-(1pirolidinilsulfonil) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH —	T=\ O _ / \ II / Ί <\ />—S-N \\ // II '—' O	NHI'/ >	«<nh₂	457

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 101/208

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Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
(145)	ácido 4-((6-((trans-4aminociclo-hexil) amino) imidazo[1,2õ]piridazin-8-il) amino) benzenossulfônico	H	H	H	NH —	/ SO₃H	nhh< y	«*NH₂	403
(146)	4-((6-((trans-4aminociclo-hexil) amino) imidazo[1,2õ]piridazin-8-il) amino) -N,Ndietilbenzenossulfona mida	H	H	H	NH —(	/=\%⁰\ # s; 'n^	NHn< y	«<nh₂	459
I(147)	4-((6-((trans-4aminociclo-hexil) amino) imidazo[1,2õ]piridazin-8-il) amino) -Npropilbenzenossulfon amida	H	H	H	HN—v	Ç—X O O S r- HN^	NHn/ y	«<nh₂	445
I(148)	4-((6-((trans-4aminociclo-hexil) amino) imidazo[1,2õ]piridazin-8-il) amino) -Netilbenzenossulfona mida	H	H	H	HN —	Π-.X O O fVs / \=/ hW	NHH'( y	«*NH₂	431
(149)	4-((6-((trans-4aminociclo-hexil) amino) imidazo[1,2õ]piridazin-8-il) amino) -Nmetilbenzenossulfon amida	H	H	H	HN —	ζυ-χ o o -fVs \=/ HN-	NHIi/ y	«<nh₂	417
(150)	N6-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-aminofenil) imidazo[1,2õ]piridazina-6,8diamina	H	H	H	HN-	V- nh₂	NHH( y	«*NH₂	338
I(151)	4-((6-((trans-4aminociclo-hexil) amino) imidazo[1,2õ]piridazin-8-il) amino) benzenossulfonamid a	H	H	H	HN-	λ—x O O \=/ nh₂	NHI'/ >	«<nh₂	402

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 102/208

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Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
I(152)	3-((6-((trans-4aminociclo-hexil) amino) imidazo[1,2b]piridazin-8-il) amino) benzenossulfonamid a	H	H	H	HN —	O o=s-nh₂	NHH< )	«<nh₂	402
I(153)	3-((6-((trans-4aminociclo-hexil) amino) imidazo[1,2- b]piridazin-8-il) amino) benzamida	H	H	H	HN-	h₂n 8=O	NHH< )	«<nh₂	366
I(154)	4-((6-((trans-4aminociclo-hexil) amino) imidazo[1,2- b]piridazin-8-il) amino) benzamida	H	H	H	HN—(	_znh₂ O	NHH ( y	<nh₂	366
I(155)	N6-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(4-(aminometil) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	HN—(	Ç—\/NH₂	nhhy y	«<nh₂	352
I(156)	6-((6-((trans-4aminociclo-hexil) amino) imidazo[1,2b]piridazin-8-il) amino) -1,2-di-hidro3H-indazol-3-ona	H	H	H	HN —	/O \'^NH H	NHH< y	<nh₂	379
I(157)	N⁶-(trans-4aminociclo-hexil) -N⁸(3-(aminometil) fenil) imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH —	^nh₂	NHH·/ y	-<nh₂	352

*Para substituintes X e Y , a substituição no núcleo (fórmula Ia) ocorre no átomo de nitrogênio disponível

EXEMPLO II(1)

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(2,6-difluorofenil)imidazo[1,2-

b]piridazina-6,8-diamina

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 103/208

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[00202] (1a) Aos 60% de NaH (22,5 mg, 0,563 mmol) em DMF (400 μΙ) foi adicionada 2,6-difluoroanilina (24 mg, 0,186 mmol). Após agitar em RT durante 5 minutos THF (1000 μθ foi adicionado seguido por 8bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (50 mg, 0,186 mmol, preparada como descrita no Exemplo 1, etapa (1b). A reação foi aquecida a 50oC durante 3 horas. A reação foi resfriada bruscamente com algumas gotas de água e metanol. A solução foi em seguida concentrada a vácuo para fornecer 6-cloro-M-(2,6-difluorofenil)imidazo[1,2-b]piridazin8-amina bruta.

[00203] (1b) À 6-cloro-M-(2,6-difluorofenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8amina bruta (0,186 mmol) de 1a foi adicionado trans-1,4-diaminociclohexano (1000 mg, 8,77 mmols). A mistura foi deixada fundir a 160oC durante 24 horas. O fundido foi em seguida resfriado, água foi adicionada seguido por extração com diclorometano. A camada orgânica foi em seguida concentrada a vácuo e o resíduo resultante purificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 50,6 mg (46%) do composto do título como um sal de TFA. LC/MS, m/e 359 (M+1). HPLC Rt, 1,7 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 x 50 mm). 0%100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min. Exemplos preparados de uma maneira similar são indicados na Tabela 2.

[00204] Compostos tendo a fórmula (Ia) foram preparados de acordo com os procedimentos similares ao Exemplo II(1), em que em R1, R2, R3, X e y têm os valores listados na Tabela 2, usando os

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 104/208

90/152 materiais de partida apropriados e substancialmente os mesmos procedimentos indicados.

Tabela 2

Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/M S m/z (M+1)
II(2)	W6-(irans-4-aminociclohexil)-7-cloro-W8-[4(etilóxi)fenil]imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina	H	H	H	Cl NH^^ F	N^ ^^NH₂	375
II(3)	W⁶-(3-aminopropil)-W⁸-[4(etilóxi)fenil]imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina	H	H	H	F NH^^ OEt	N^ ^^NH₂	385
II(4)	W6-(írans-4-amjnocjciohexil)-W8-(2fluorofenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina	H	H	H	F NH-\	N^ ^ />^NH₂	341
II(5)	W6-(irans-4-aminociclohexil)-W8-(2,6difluorofenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina	H	H	H	F NH —)> F	N^ ^ />^NH₂	359
II(6)	W6-(irans-4-aminociclohexil)-W8-(2,4difluorofenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina	H	H	H	F NH^^ F	N^ ^ />^NH₂	359
II(7)	W6-(irans-4-aminociclohexil)-W8-(3fluorofenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina	H	H	H	F NH	N^ Z>^NH₂	341
II(8)	W6-(írans-4-aminociclohexil)-W8-(4fluorofenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina	H	H	H	NH—Ç —F	N^ ^XNH₂	341
II(9)	W6-(írans-4-aminociclohexil)-W8-(3,4difluorofenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina	H	H	H	F N^^ F	NH i ^>^NH₂	359
II(10)	W6-(írans-4-aminociclohexil)-W8-(2,5difluorofenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina	H	H	H	F NH—(í F	NH i ^>^NH₂	359
II(11)	W6-(írans-4-aminociclohexil)-W8-(2,3difluorofenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina	H	H	H	F F NH /)	NH i ^>^NH₂	359

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 105/208

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Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/M S m/z (M+1)
II(12)	W6-(írans-4-amjnocjciohexji)-W8-(3,5difluorofenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina	H	H	H	NH	F F	NHI1 <	\^nh₂	359
II(13)	W6-(irans-4-aminociclohexil)-W8-(3iodofenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina	H	H	H	NH	I	NHI1 <	\^nh₂	449
II(14)	W⁶-(írans-4-aminociclohexil)-W8-[4(trifluorometil)fenil]imidazo [1,2-b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH—	í -CF3	NHI 1 C	\^nh₂	391
II(15)	W⁶-(írans-4-aminociclohexil)-W8-piridin-2ilimidazo[1,2-b]piridazina6,8-diamina	H	H	H	NH	\\ /7 N '	NHI 1 <	\^nh₂	324
II(16)	W6-(irans-4-aminociclohexil)-W8-(4-metilpiridin-2il)imidazo[1,2-b]piridazina6,8-diamina	H	H	H	NH-	“(\ /)--- N^	NHI 1 <	\^nh₂	338
II(17)	W6-(irans-4-aminociclohexil)-W8-(5-metilpiridin-2il)imidazo[1,2-b]piridazina6,8-diamina	H	H	H	NH	N ⁷	NHI 1 <	\^nh₂	338
II(18)	W⁶-(írans-4-aminociclohexil)-W8-(4,6dimetilpiridin-2il)imidazo[1,2-b]piridazina6,8-diamina	H	H	H	NH-	Λ /)-- N^	NHI 1 <	\^nh₂	352
II(19)	W⁶-(írans-4-aminociclohexil)-W8-pirimidin-2ilimidazo[1,2-b]piridazina6,8-diamina	H	H	H	NH	N=\ N ⁷	NHI 1 <	\^nh₂	325

*Para substituintes X e Y, a substituição no núcleo (fórmula Ia) ocorre no átomo de nitrogênio disponível.

EXEMPLO

W⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-[4-(etilóxi)fenil]-7-metilimidazo [1,2-b]piridazina-6,8-diamina

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 106/208

92/152 [00205]

(1a) 3,6-dicloro-4-metilpiridizina (4,2 g, 26 mmols, Alfa) foi suspensa em NH4OH a 28% aquoso (14 mL) em um tubo de micro ondas selado e aquecida a 155oC durante 1,5 h. O tubo de micro ondas foi tampado e deixado agitar em temperatura ambiente durante min e em um banho de gelo durante 30 min. O sólido que despedaçou-se foi filtrado, lavado com água gelada, e seco para fornecer uma mistura de 6-cloro-5-metilpiridazin-3-amina e 3-cloro-5 metilpiridazin-6-amina (3,4 g, 91 %).

[00206] (1b) A mistura de 6-cloro-5-metilpiridazin-3-amina e 3-cloro5-metilpiridazin-6-amina (1,45 g, 10 mmols) de 1a e NaHCO3 (2,1g, 25 mmols) foram suspensos em MeOH (20 mL) e tratados com Br2 (0,57 mL, 11 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4h, em seguida filtrada. O filtrado foi condensado a vácuo. O resíduo resultante foi ressuspenso em EtOAc (100 mL) e lavado sequencialmente com solução de NaHO3 aquosa saturada (2X20 mL) e solução de NaCl aquosa (1X20 mL). A solução foi seca sobre MgSO4. O solvente foi removido a vácuo para fornecer 4-bromo-6cloro-5-metilpiridazin-3-amina bruta (1 g).

[00207] (1c) Cloroacetaldeído (1,6 ml, 10 mmols, 50% em H2O) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-6-cloro-5-metilpiridazin-3-amina bruta (0,5 g, 2 mmols) de 1b em EtOH (5 mL). A mistura foi aquecida em um frasconete selado a 110oC durante 2h. O solvente foi removido a vácuo e o sólido resultante foi suspenso em acetona/Et2O (1/1, 5 mL), filtrado, e em seguida lavado com Et2O para fornecer sal de HCl de 8-bromo-6-cloro-7-metilimidazo[1,2-b]piridazina (0,5g, >90% puro). [00208] (1d) Uma mistura de sal de HCl de 8-bromo-6-cloro-7Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 107/208

93/152 metilimidazo[1,2-ô]piridazina (30 mg, 0,1 mmol) de 1c, p-metoxianilina (20 μL, 0,15 mmol) e K2CO3 (75 mg) foram suspensos em NMP (600 μL) e aquecidos em um micro-ondas a 225oC durante 15 min. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e em seguida tratada com H2O (5 mL). O sólido se precipitou foi filtrado, lavado com água e seco para fornecer 6-cloro-M-(4-etoxifenil)-7-metilimidazo[1,2ô]piridazin-8-amina (21 mg, >90 % puro por HPLC).

[00209] (1e) 6-cloro-M-(4-etoxifenil)-7-metilimidazo[1,2-ô]piridazin-8amina (20 mg, 0,067 mmol) de 1d e trans-1,4-diaminociclo-hexano (150 mg) foram combinados e aquecidos a 165oC durante 70 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, em seguida diluída com água (10 mL) e extraída com EtOAc (4X5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi purificado usando HPLC preparativa para fornecer o composto-titulado acima como um sal de TFA (4,5 mg, 11%). ¹H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,97 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,90 (m, 4H), 4,05 (q, 2H, J=7,2 Hz), 4,00 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,20(m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,60 (m, 4H), 1,40 (t, J=7,2 H, 3H). LC/MS, m/e 381 (M+1). HPLC Rt, 2,1 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

[00210] Compostos tendo a fórmula (Ia) foram preparados de acordo com os procedimentos similares ao Exemplo III(1), em que em R1, R2, R3, X e Y têm os valores listados na Tabela 3, usando os materiais de partida apropriados e substancialmente os mesmos procedimentos indicados.

Tabela 3

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Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
III(2)	N⁶-(írans-4-aminociclohexil)-7-etil-N8-[4(etilóxi)fenil]imidazo[1, 2-b]piridazina-6,8diamina	H	H	Et	NH—<	\ // OE’	NHH·/ )	-<NH;	395
III(3)	N⁶-(írans-4-aminociclohexil)-7-metil-N8fenilimidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	CH3	NH-		NHH·/ )	◄NH;	337
III(4)	N⁶-(írans-4-aminociclohexil)-N8-(3,4dimetilfenil)-7metilimidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	CH3	NH —		NHIi/ 2	◄ NH;	365
III(5)	N⁶-(írans-4-aminociclohexil)-7-metil-N8-(4metilfenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	CH3	NH —		NHH·/ )	◄ NH_;	351
III(6)	N⁶-(írans-4-aminociclohexil)-7-metil-N8-[3(metilóxi)fenil]imidazo[ 1,2-b]piridazina-6,8diamina	H	H	CH3	NH —	OMe	NHH< 2	◄ NH_;	367
III(7)	N⁶-(írans-4-aminociclohexil)-N8-bifenil-4-il-7metilimidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	CH3	NH—		)”O	◄ NH_;	413
III(8)	N⁶-(írans-4-aminociclohexil)-7-metil-N8-[4(propilóxi)fenil]imidazo[ 1,2-b]piridazina-6,8diamina	H	H	CH3	NH—ά		‘nhh·/ \	◄ NH_;	395
III(9)	ácido 4-((6-((frans-4aminociclohexil)amino)-7metilimidazo[1,2b]piridazin-8il)amino)benzoico	H	H	CH3	HN —<	^O O	NHU< ) H \---f	◄ NH_;	381
III(10)	4-((6-((4-aminociclohexil)amino)-7metilimidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)- N,Ndimetilbenzenossulfon amida	H	H	CH3	HN —<	A Z O	_NHI< 2	◄ NH_;	444

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Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
III(11) 1	N-(4-((6-((frans-4aminociclohexil)amino)-7metilimidazo[1,2b]piridazin-8il)amino)fenil)-Wmetilacetamida	H	H	CH3	NH^/ N ^O>	-NH ^>^NH_:	408
III(12)	W⁶-(írans-4-aminociclohexil)-7-etil-W8fenilimidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina ⁶	H	H	Et	NH—(ζ	N^ ( (◄NH_:	351

*Para substituintes X e Y, a substituição no núcleo (fórmula Ia) ocorre no átomo de nitrogênio disponível

EXEMPLO IV(1)

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-7-cloro-N⁸-[4-(etilóxi)fenil]imidazo [1,2-b]piridazina-6,8-diamina

[00211] (1a) 3-hidróxi-4,5-dicloropiridizina (5,34 g, 32,5 mmols) foi adicionada a uma solução agitada de H2SO4 fumegante (14,0 mL, 273 mmols) e H2SO4 concentrado (7,3 mL, 137 mmols). KNO3 (9,0 g, 88 mmols) foi subsequentemente adicionado lentamente em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida até 90oC e a temperatura foi mantida a 90oC durante 18 horas. A solução foi resfriada e despejada sobre água gelada. Após agitar durante uma hora, a suspensão sólida foi filtrada para fornecer 3-hidróxi-4,5-dicloro-6nitropiridizina como um sólido branco (4,2 g, 62%).

[00212] (1b) Na2S2O4 (0,65 g, 3,6 mmols) foi adicionado a uma solução agitada de 3-hidróxi-4,5-dicloro-6-nitropiridizina (0,26 g, 1,2 mmol) de 1a em THF (4,0 mL, 0,3 M) e H2O (4,0 mL, 0,3 M). A mistura

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96/152 de reação foi aquecida ao refluxo, após 1 h acetato de etila foi adicionado. As camadas foram deixadas separar e a camada orgânica foi lavada com H2O (10 mL), seguido por salmoura (10 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi triturado com éter de dietila e filtrado para fornecer 3-hidróxi-4,5-dicloro-6-aminopiridizina como um sólido branco (0,165 g, 67%).

[00213] (1c) Cloroacetaldeído (0,57 ml, 4,6 mmols, 50% em H2O) foi adicionado a uma solução de 3-hidróxi-4,5-dicloro-6-aminopiridizina (0,165 g, 0,92 mmol) de 1b em EtOH (1,3 mL, 0,7 M). A reação foi aquecida em um frasconete selado a 150oC durante 15 minutos no micro-ondas. O solvente foi removido a vácuo e o sólido foi ressuspenso em éter de dietila (10 mL), filtrado e enxaguado com éter de dietila para fornecer 6-hidróxi-7,8-dicloroimidazo[1,2-b]piridazina como um sal de HCl (0,3 g, 60%).

[00214] (1d) 6-hidróxi-7,8-dicloroimidazo[1,2-b]piridazina (0,1 g, 0,5 mmol) de 1c foi adicionada a POCls (0,4 mL, 1,4 M ) em um frasconete de 1 dracma. A mistura foi aquecida até 120oC durante 2 dias. Sob resfriamento CH2Cl2 foi adicionado e a mistura foi despajada sobre água gelada. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (15 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com H2O (5 mL), seguido por salmoura (5 mL). A solução foi seca sobre Na2SO4 e concentrada a vácuo para fornecer 6,7,8-tricloroimidazo[1,2-b]piridazina como um sólido castanho (0,04 g, 37%).

[00215] (1e) Uma mistura de 6,7,8-tricloroimidazo[1,2-b]piridazina (0,04 g, 0,18 mmol) de 1d, p-etoxianilina (0,025 g, 0,18 mmol) e trietilamina (0,055 mL, 0,4 mmol) foram suspensos em EtOH (1,0 mL) e aquecidos para 90oC durante 2,5 horas. A mistura de reação foi em seguida resfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo

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97/152 para fornecer 6,7-dicloro-M-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-ô]piridazin-8amina bruta (0,05 g, 86%).

[00216] (1f) 6,7-dicloro-M-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-ô]piridazin-8amina bruta (0,03 g, 0,09 mmol) de 1e foi misturada com trans-1,4diaminociclo-hexano (0,07 g, 0,6 mmol). A mistura resultante foi aquecida até 120oC durante 1,5 dia. Sob resfriamento, CH2Cl2 (10 mL) e H2O (10 mL) foram adicionados e as camadas separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (5 mL), seca sobre Na2SO4, e concentrada a vácuo. O óleo resultante foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto-titulado acima como um sal de TFA (0,010g, 29%); ¹H RMN (MeOH) δ 8,00 (s,1H), 7,70 (s,1H), 7,13 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,09 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 4,00 - 3,90 (m, 1H), 3,24 - 3,15 (m, 1H), 2,30 - 2,23 (m, 2H), 2,20 - 2,10 (m, 2H), 1,65 1,57 (m, 4H), 1,50 (t, 3H), LC/MS, m/e 402 (M+1), HPLC Rt, 1,95 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 x 100 mm). 20%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 20, %B final = 100, tempo por gradiente 10 min, controle em 100% de B, 2 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

EXEMPLO V(1) N⁸-[4-(etjlóxj)fenjl]-N⁶-pjperjdjn-3-j|jmjdazo[1,2-b]pjrjdazjna-6,8diamina

H [00217] A uma mistura de um sal de TFH de M⁶-(1-benzilpiperidin-3il)-M⁸-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-ô]piridazina-6,8-diamina (14 mg, 0,021 mmol), preparada pelo método de Exemplo I(1) usando 1benzilpiperidin-3-amina no lugar de trans-1,4-diaminociclo-hexano na

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98/152 etapa (1d), e MeOH (5 mL) em uma garrafa PARR de 500 ml foi adicionados a 10% de Pd/C (20 mg) e 3 gotas de ácido acético glacial. A garrafa PARR foi em seguida carregada com H2 em 38,66 kg/m² (55 psi) e deixada agitar em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi em seguida filtrada e o filtrado concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa seguido por neutralização com resina de permuta de íon para fornecer 0,5 mg (7%) do composto do título 1H RMN (500 MHz, MeOH) δ ppm 7,57 (1 H, s), 7,31 (1 H, s), 7,24 (2 H, d, J=8,7 Hz), 6,97 (2 H, d, J=8,7Hz), 5,89 (1 H, s), 4,05 (2 H, q, J=6,9 Hz), 3,85 (1 H, m), 3,45 (1 H, m), 3,10 (1 H, m), 2,85 (1 H, m), 2,75 (1 H, m), 2,05 (1 H, m), 1,90 (1 H, m), 1,70 (1 H, m), 1,55 (1 H, m), 1,39 (3 H, t, J=6,9 Hz), LC/MS, m/e 353 (M+1). HPLC Rt, 2,04 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

[00218] Compostos tendo a fórmula (Ia) foram preparados de acordo com os procedimentos similares ao Exemplo V(1), em que em R1, R2, R3, X e Y têm os valores listados na Tabela 4, usando os materiais de partida apropriados e substancialmente os mesmos procedimentos indicados.

Tabela 4

Exp.	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
V(2)	W⁸-[4-(etilóxi)fenil]-W⁶pirolidin-3-ilimidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina	H	H	H	NH—/ 8-	OEt	NH <	/ NH	339
V(3)	W⁸-[4-(etilóxi)fenil]-W⁶piperidin-4-ilimidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina	H	H	H	NH —	OEt	HN ·(	NH	353
V(4)	6-(3-amino-1-piperidinil)-W(4-(etilóxi)fenil)imidazo[1,2b]piridazin-8-amina	H	H	H	NH	NH^	NH	323

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Exp.	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
V(5)	W⁸-(4-(etilóxi)fenil)-7-metil- W⁶-3-piperidinilimidazo[1,2õ]piridazina-6,8-diamina	H	H	M e	NH—OEt	/—NH HN \ )	367
V(6)	W⁸-fenil-W⁶-3piperidinilimidazo[1,2õ]piridazina-6,8-diamina	H	H	H	NH—	NH—Ç ) NH	309

EXEMPLO VI(1)

6-[(3S)-3-amjnopjrroljdjn-1-jl]-M-[4-(etjlóxj)fenjl]jmjdazo[1,2-

b]piridazin-8-amina

nh₂ [00219]

6-cloro-M-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-ó]piridazin-8-amina (26 mg, 0,090 mmol), preparada como descrita no Exemplo 1, etapa (1c) foi adicionada (S)-3-amino-1-M-boc-pirolidina (180 mg, 0,96 mmol). A mistura foi tratada com micro-ondas a 225oC durante uma hora. O fundido foi em seguida resfriado, água foi adicionada seguido por extração com diclorometano. A camada orgânica foi em seguida concentrada a vácuo e purificada por HPLC preparativa para fornecer 0,9 mg (2%) do composto do título como um sal de TFA, (Nota-se que durante a reação o Boc divide-se e o 1- nitrogênio da pirrolidina adiciona-se). ¹H RMN (500 MHz, MeOH) δ ppm 7,99 (1 H, s), 7,88 (1

H, s), 7,31 (2 H, d, J=7,7 Hz), 7,03 (2 H, d, J=7,7Hz), 6,18 (1 H, s),

4,07 (2 H, q, J=6,9 Hz), 4,0 (1 H, m), 3,80 (1 H, m), 3,55 (3 H, m), 2,50 (1 H, m), 2,15 (1 H, m), 1,40 (3 H, t, J=6,9 Hz),, LC/MS, m/e 339 (M+1). HPLC Rt, 1,83 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 x 50 mm). 0%100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente,

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100/152 %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

EXEMPLO VII(1) N²-(trans-4-aminociclo-hexil)-M⁴-[4-(etilóxi)fenil]pirazol[1,5-

a][1,3,5]triazina-2,4-diamina

[00220] (1a) Isotiocianato de etoxicarbonila (3,16 g, 24,07 mmols) foi adicionado a 3-aminopirazol (Aldrich) (2,0 g, 24,07 mmols) em acetona (20 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora em seguida água fria (100 mL) foi adicionada à mistura de reação. O precipitado sólido foi coletado através de filtração, lavado com água (50 mL), e em seguida seco a ar para fornecer 4,64 g (90%) de 1H-pirazol-5-ilcarbamotioilcarbamato de etila. [00221] (1b) 1H-pirazol-5-ilcarbamotioilcarbamato de etila (4,64 g,

21,68 mmols) de 1a foi adicionado à solução a 2N de NaOH (51 mL). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 ½ horas e em seguida acidificada com H2SO4 a 2N. O precipitado resultante foi coletado por filtração a vácuo, lavado com água seguido por éter de dietila, e em seguida seco a ar para fornecer 3,32 g (82%) de 2-tioxo-2,3-di-hidropirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4(1H)-ona como um sólido amarelo-pálido.

[00222] (1c) Uma solução a 1,75N de NaOH (39,52 mmols, 22,58 ml) foi adicionada a uma suspensão de 2-tioxo-2,3-di-hidropirazol[1,5a][1,3,5]triazin-4(1H)-ona (3,32 g, 19,76 mmols) de 1b em EtOH absoluto (80 mL). Iodeto de metila (2,80 g, 19,76 mmols) foi em seguida adicionado e a mistura de reação foi deixada agitar durante 2 horas em temperatura ambiente. O precipitado resultante foi coletado

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101/152 por filtração a vácuo, foi suspenso em água (110 mL) e acidificado com H2SO4 a 2N. A solução foi agitada a 0oC durante 5 minutos e o novo precipitado foi coletado por filtração a vácuo, lavado com água fria, e em seguida seco a ar para fornecer 1,88 g (52%) de 2(metiltio)pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4(3H)-ona.

[00223] (1d) N,N-dimetilanilina (601 mg, 4,96 mmols) foi adicionada a uma suspensão de 2-(metiltio)pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4(3H)-ona (1,88 g, 10,33 mmols) de 1c em POCh (29 mL). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 7 horas, e em seguida resfriada até a temperatura ambiente, concentrada a vácuo, e diluída com água fria (110 mL). O sólido resultante foi coletado por filtração a vácuo, lavado com água fria e hexano, e em seguida seco a ar para fornecer 1,68 g (81%) de 4-cloro-2-(metiltio)pirazol[1,5-a][1,3,5]triazina.

[00224] (1e) p-Fenetidina (0,39 g, 22,51 mmols) foi adicionado a uma mistura de 4-cloro-2-(metiltio)pirazol[1,5-a][1,3,5]triazina (300 mg, 1,5 mmol) de 1d em 1,4-dioxano (6 mL). A mistura foi aquecida até 100oC durante 1/2 hora. Água (15 mL) foi em seguida adicionada à mistura de reação e o precipitado resultante foi coletado por filtração a vácuo, lavado com água fria e hexano, e em seguida seco a ar para fornecer 360 mg (80%) de N-(4-etoxifenil)-2-(metiltio)pirazol[1,5a][1,3,5]triazin-4-amina.

[00225] (1f) mCPBA (702 mg, 4,06 mmols) foi adicionado à N-(4etoxifenil)-2-(metiltio)pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-amina (360 mg, 1,19 mmol) de 1e em DMF (10 mL) em temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura de reação foi concentrada a vácuo, seguido pela adição de bicarbonato de sódio saturado. A solução aquosa foi em seguida extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi seca para fornecer 250 mg (63%) de N-(4-etoxifenil)-2-(metilsulfonil)pirazol[1,5a][1,3,5]triazin-4-amina.

[00226] (1g) trans-1,4-diaminociclo-hexano (200 mg, 1,75 mmol) foi

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102/152 adicionado à W-(4-etoxifenil)-2-(metilsulfonil)pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin4-amina (50 mg, 0,15 mmol) de 1f. A mistura de reação foi fundida a 100oC durante 1 hora. O fundido foi em seguida resfriada até a temperatura ambiente. Água foi adicionada, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi em seguida concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 35,3 mg (20%) do composto acima titulado como um sal de TFA. ¹H RMN (500 MHz, DMSO) δ ppm 7,90 (3 H, m), 7,63 (2 H, m), 6,88 (2 H, m), 3,98 (2 H, m), 3,60 (1 H, m), 2,95 (1 H, m), 1,92 (4 H, m), 1,30 (7 H, m),, LC/MS, m/e 368 (M+1). HPLC Rt, 2,05 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

EXEMPLO XIII

Imidazo[2,1-/][1,2,4]triazina-2,4-diamina, N²-(trans-4-aminociclohexil)-N⁴-(4-etoxifenil)-

[00227] (1a) 2,4-bis(metiltio)imidazo[1,2-f][1,2,4]triazina (0,077 g,

0,36 mmol), preparada como descrita em Journal of The Chemical Society, Perkins Transactions I 1999, 20, 2929, e p-fenetidina (0,75g,

5,46 mmols) foram fundidas juntas em um frasconete a 90oC durante horas. A mistura foi resfriada e diluída com de HCl (1N). O precipitado marrom que formou-se foi filtrado e seco a vácuo para fornecer 0,103g, (95%) de M-(4-etoxifenil)-2-(metiltio)imidazo[1,2

f][1,2,4]triazin-4-amina.

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103/152 [00228] (1b) Um frasconete foi enchido com M-(4-etoxifenil)-2(metiltio)imidazo[1,2-/][1,2,4]triazin-4-amina (0,103 g, 0,34 mmol) de 1a, ácido meta-cloroperbenzoico (0,286 g, 1,16 mmol) e dimetilformamida (5 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi resfriada bruscamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado, extraída com acetato de etila, concentrada e seca a vácuo para fornecer 0,105 g, de M-(4-etoxifenil)-2(metilsulfonil)imidazo[1,2-/][1,2,4]triazin-4-amina bruta.

[00229] (1c) Um frasconete foi enchido com M-(4-etoxifenil)-2(metilsulfonil)imidazo[1,2-/][1,2,4]triazin-4-amina (0,105 g, 0,32 mmol) de 1b, trans-1,4-ciclo-hexildiamina (0,54 g, 4,7 mmols) e fundido a 100oC durante 6 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com metanol, e purificada por HPLC preparativa para fornecer 0,006g (11%) do composto do título como um sal de TFA. ¹H RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7,75 (4 H, m), 6,95 (2 H, m), 4,03 (2 H, m), 3,68 (1 H, m), 3,11 (1 H, m), 2,22 (2 H, m), 2,10 (2 H, m), 1,4 (7 H, m),, LC/MS, m/e 368 (M+1). HPLC Rt, 2,18 min. Coluna Waters Sunfire C18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

EXEMPLO IX(1) W⁶-(c/s-4-aminociclo-hexil)-N⁸-[4-(etilóxi)fenil]-7-metilimidazo[1,2-

b]piridazina-6,8-diamina

[00230] À 6-cloro-M-(4-etoxifenil)-7-metilimidazo[1,2-b]piridazin-8Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 118/208

104/152 amina (40 mg, 0,14 mmol) de Exemplo III(1), etapa 1d foi adicionado cis-1,4-diaminociclo-hexano (250 mg, 2,19 mmols). A misturafoi deixada aquecer a 165oC durante 48 horas. A mistura de reação em seguida resfriada, diluída com metanol e purificada por HPLC preparativa. O eluente foi em seguida concentrado a vácuo, diluído com metanol (2 mL), purificado e neutralizado passando atravésde

500 mg de SCX (Coluna de permuta de cátion). O eluentefoi concentrado para fornecer 6,0 mg (11,3%) do composto do título. ¹H RMN (500 MHz, MeOH) δ ppm 7,65 (1 H, s), 7,25 (1 H, s), 6,85 (4 H, m), 3,95 (2 H, d, J=7,2 Hz), 3,95 (1 H, m), 0,35 (1 H, m), 1,95 (2 H, m), 1,85 (3 H, s), 1,80 (4 H, m), 1,65 (2 H, m), 1,35 (3 H, t, J=7,2 Hz). LC/MS m/e 381 (M+1). HPLC, 1,91 min. Waters Sunfire C18 4,6 x 50. 0%-100%B. B: 90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA. A: 10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

[00231] Compostos tendo a fórmula (Ia) foram preparados de acordo com os procedimentos similares ao Exemplo IX(1), em que em R1, R2, R3, X e y têm os valores listados na Tabela 5 usando os materiais de partida apropriados e substancialmente os mesmos procedimentos indicados.

Tabela 5

Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/M S m/z (M+1)
IX(2)	W⁶-(c/s-4-aminociclo- hexil)-W8-(5-metil-2piridinil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina	H	H	H	N=\ NH—d p--	h₂n*/ )	-*NH_:	338
IX(3)	W⁶-(c/s-4-aminociclohexil)-W8fenilimidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina	H	H	H	NH—	h₂n>/ )	^NH;	323
IX(4)	W⁶-(c/s-4-aminociclohexil)-7-metil-W8fenilimidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina	H	H	M e	NH—	h₂n>/ )	^NH;	337

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Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/M S m/z (M+1)
IX(5)	N⁶-(c/s-4-aminociclohexil)-N8-(4(etilóxi)fenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina	H	H	H	NH^^^—QEt	h₂n^ ^nh_:	367
IX(6)	N⁶-(c/s-4-aminociclohexil)-N8-(3,4dimetilfenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina	H	H	H	HN—--	nh^^^-<nh₂	351
IX(7)	N⁶-(c/s-4-aminociclohexil)-N8-(5-fenil-2piridinil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina	H	H	H	N—X /=\ HN^-C /-Ά #	NH^ ^NH₂	400
IX(8)	4-((6-((c/s-4-aminociclohexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)- N,Ndimetilbenzenossulfona mida	H	H	H	z—x Q Q HN^ V—S' \=J N^ /	n^^nh₂	430
IX(9)	N⁶-(c/s-4-aminociclohexil)-N8-(4metilfenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina	H	H	H	HN—--	NH^ ^<NH₂	336
IX(10 )	N⁶-(c/s-4-aminociclohexil)-N⁸-(4,6-dimetil-2piridinil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina	H	H	H	N—/ HN—p	NH^ ^NH₂	352
IX(11 )	N⁶-(c/s-4-aminociclohexil)-N8-(4-(1 H-pirazol- 1-il)fenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina	H	H	H	n—x N^ HN^^ V-N	NH^ ^NH₂	389
IX(12 )	N⁶-(c/s-4-aminociclohexil)-N8-(4-(4morfolinilcarbonil)fenil)i midazo[1,2-b]piridazina6,8-diamina	H	H	H	z—x Q HN—d J \=/ n—x \— Q	nh^^^-<nh₂	436
IX(13 )	N⁶-(írans-4-aminociclohexil)-7-metil-N8-(2metilfenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina	H	H	M e	HN—	NH /*^NH₂	351
IX(14 )	N⁶-(írans-4-aminociclohexil)-N8-(2-fluorofenil)7-metilimidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina	H	H	M e	F HN—/ p	NHH ^<ΝΗ₂	355
IX(15 )	N⁶-(c/s-4-aminociclohexil)-7-metil-N8-(2metilfenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina	H	H	M e	HN—	NH^ ^<NH₂	351

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Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/M S m/z (M+1)
IX(16 )	W⁶-(c/s-4-aminociclo- hexil)-W⁸-(2-fluorofenil)7-metilimidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina	H	H	M e	F HN—/ p	NH^ ^NH₂	355

EXEMPLO X(1)

[00232] (1a) p-metoxibenzilamina (1,0 eq, 1,49 mmol) e trietilamina (330 mg, 3,27 mmols) foram adicionadas a uma mistura de cloridrato de 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (40 mg, 1,49 mmol) de Exemplo 1, etapa 1b em EtOH (15 mL). A mistura foi aquecida até 90oC e agitada durante 24 horas. A solução foi em seguida concentrada a vácuo . O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 6-cloro-N-(4metoxibenzil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina como um sal de TFA. LC/MS, m/e 288,97 (M+1). HPLC Rt, 2,84 min. Coluna Waters Sunfire C18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

[00233] (1b) trans-1,4-diaminociclo-hexano (1000 mg, 8,77 mmols) foi adicionado à 6-cloro-N-(4-metoxibenzil)imidazo[1,2-b]piridazin-8amina (426 mg, 1,475 mmol) de 1a. A mistura foi aquecida até 160oC

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107/152 e deixada fundir. Após agitar a 160oC durante 7 dias, a mistura líquida foi resfriada até a temperatura ambiente. Água foi adicionada, seguido por extração com diclorometano. A camada orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer a N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4metoxibenzil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina como um sal de TFA em aproximadamente 44% de rendimento (0,315 g). LC/MS, m/e 367,27 (M+1). HPLC Rt, 1,81 min. Coluna Waters Sunfire C18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

[00234] (1c) À N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4-metoxibenzil) imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina de 1b em diclorometano (5 mL) foi adicionado TFA (2 mL). Após agitar em RT durante 2 horas, a solução de reação foi concentrada a vácuo para fornecer N⁶-(trans-4aminociclo-hexil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina bruta que foi usada sem outra purificação. LC/MS, m/e 247,16 (M+1). HPLC Rt, 0,73 min. Coluna Waters Sunfire C18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

[00235] (1d) À N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)imidazo[1,2-b]piridazina6,8-diamina (70 mg, 0,284 mml, 1,0 eq.) de 1c em THF (3 mL) foi adicionada trietilamina (31,6 mg, 0,313 mmol, 1,1 eq.) e anidrido de boc (68,2 mg, 0,313 mmol, 1,1 eq). A solução de reação foi agitada em RT durante 2 horas. A solução foi em seguida concentrada a vácuo para fornecer (trans)-4-(8-aminoimidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)ciclohexilcarbamato de terc-butila bruto que foi usado como é na reação

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108/152 seguinte. LC/MS, m/e 347,23 (M+1). HPLC Rt, 2,50 min. Coluna Waters Sunfire C18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

[00236] (1e) Aos 60% de NaH (2,9 mg, 0,072 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado (trans)-4-(8-aminoimidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)ciclohexilcarba-mato de terc-butila (25 mg, 0,072 mmol) de 1d. Após agitar em RT durante 1 hora, cloreto de benzoíla (20,3mg, 0,144 mg, 2,0 eq.) foi adicionado e a solução de reação foi aquecida a 60^oC durante 3 dias. A reação foi resfriada bruscamente com algumas gotas de água e metanol. A solução foi em seguida concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer (trans)-4-(8-benzamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)ciclohexilcarbamato de terc-butila como um sal de TFA em aproximadamente 10% de rendimento (9,1 mg). LC/MS, m/e 451,26 (M+1). HPLC Rt, 2,99 min. Coluna Waters Sunfire C18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

[00237] (1f) Ao (trans)-4-(8-benzamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6ilamino)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila de 1e em diclorometano (2 mL) foi adicionado TFA (1 mL). Após agitar em RT durante 2 horas, a solução de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna SCX (300 mg, eluindo com amônia de 2M em metanol) para fornecer o composto do título como um sal de TFA em aproximadamente 50% de rendimento. ¹H RMN (500 MHz, MeOH) δ ppm 8,07 (2 H, d, J=7,7 Hz), 7,69 (2 H, s), 7,65 (1 H, t), 7,55 (2 H, t),

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7,36 (1 H, s), 3,65 (1 H, m), 2,72 (1 H, m), 2,17 (2 H, m),1,95 (2 H, m),1,31 (4 H, t), LC/MS, m/e 351,21 (M+1). HPLC Rt, 1,70 min. Coluna Waters Sunfire C18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

EXEMPLO XI(1)

1-(6-((irans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-P]piridazin-8-il)-

3-fenilureia

[00238] (1a) Aos 60% de NaH (2,9 mg, 0,072 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado (trans)-4-(8-benzamidoimidazo[1,2-b]piridazin-6ilamino)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (25 mg, 0,072 mmol, preparado no Exemplo X etapa 1d). Após agitar em RT durante 1 hora, isocianato de fenila (17 mg, 0,144 mmol, 2,0 eq.) foi adicionado e a solução de reação foi aquecida a 60oC durante 3 dias. A reação foi resfriada bruscamente com algumas gotas de água e metanol. A solução foi em seguida concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer (trans)4-(8-(3-fenilureído)imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)ciclo hexilcarbamato de terc-butila como um sal de TFA em aproximadamente menos do que 10% de rendimento (6,5 mg). LC/MS, m/e 466,29 (M+1). HPLC Rt, 3,39 min. Coluna Waters Sunfire C18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4

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110/152 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

[00239] (1b) Ao (trans)-4-(8-(3-fenilureído)imidazo[1,2-b]piridazin-6ilamino)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (6,3mg, 0,135 mmol) de 1a em diclorometano (2 mL) foi adicionado TFA (1 mL). Após agitar em RT durante 2 horas, a solução de reação foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por coluna SCX (300 mg, eluindo com 2M de amônia em metanol) para fornecer o composto do título como 3,2mgs de TFA (64%). ¹H RMN (500 MHz, MeOH) δ ppm 7,64 (1 H, s), 7,47 (2 H, m), 7,31 (2 H, m), 7,06 (2 H, m), 6,71 (2 H, m), 3,63 (1 H, m), 2,71 (1 H, m), 2,15 (2 H, m),1,91 (2 H, m),1,28 - 1,33 (4 H, t), LC/MS, m/e 366,27 (M+1). HPLC Rt, 2,18min. Coluna Waters Sunfire C18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

EXEMPLO XII(1) W,W-bis(4-trans-aminociclo-hexil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8diamina

HN

nh₂ [00240]

N

aNH2

8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (50 mg,

0,19 mmol) de Exemplo 1, etapa 1b foi adicionado trans-1,4-diaminociclohexano (430 mg, 3,8 mmols). A mistura aqueceu a 180oC durante 48h. O vaso de reação foi resfriado até a temperatura ambiente e diluído com água (10 mL) e extraído com DCM (3X10 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, concentrados a vácuo e purificados usando HPLC preparativa para fornecer o composto do título (40 mg, 30%) como um sal de TFA. ¹H RMN (400 MHz, MeOH) δ ppm 7,90

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111/152 (1H, d, J=2 Hz), 7,81 (1H, d, J=2 Hz), 6,06 (1H, s), 3,75 (1H, m), 3,50 (1H, m), 3,20 (2H, m), 2,28 (4H, M), 2,16 (4H, m), 1,70-1,48 (6H,m), 1,42 (2H, m) ). LC/MS, m/e 344 (M+1). HPLC Rt, 1,01 min. Coluna Waters Sunfire C18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

EXEMPLO XIII(1)

W⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4-etiloxifenil)-7-fenilimidazo[1,2P]piridazina-6,8-diamina

[00241] (1a) 3,6-dicloro-4-fenilpiridazina (J. Med. Chem. 2005, 48,

7089; 5,93 g, 26,3 mmols) foi dividida em 6 tubos de micro-ondas, e NH4OH concentrado (7 mL) foi adicionado a cada. Após selamento, cada um foi aquecido a 140oC durante 1 h. Os tubos de micro-ondas foram tampados, e o precipitado foi filtrado e lavado com água fria. Os precipitados de todas as reações foram combinados, e Et2O (150 mL) foi adicionado a eles. Após agitação durante a noite, o sólido restante foi filtrado, enxaguado com Et2O e seco para fornecer 6-cloro-5fenilpiridazin-3-amina (0,36 g, 56 %) [00242] (1b) A uma suspensão de 6-cloro-5-fenilpiridazin-3-amina (1,01 g, 4,9 mmols) de 1a em metanol (25 mL) sob nitrogênio foi adicionado NaHCO3 (1,09 g, 10,3 mmols). A 0oC, bromo (0,55 M em

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112/152 metanol, 10 mL, 5,5 mmols) foi adicionado durante 5 min. Após 1 h, o banho frio foi removido, e a mistura de reação foi agitada até a temperatura ambiente durante 6 h. Após concentração a vácuo, o resíduo foi tomado em CH2Cl2 e Na2S2O5 aquoso saturado, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada a vácuo para fornecer 4-bromo-6-cloro-5-fenilpiridazin-3amina bruta (1,28 g).

[00243] (1c) Cloroacetaldeído (2,0 mL, 31,5 mmols) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-6-cloro-5-fenilpiridazin-3-amina bruta (0,193 g, 0,676 mmol) de 1b em EtOH (5,0 mL). A mistura foi aquecida em um tubo selado a 118oC durante 5 h. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada a vácuo e foi suspensa em acetona/Et2O (1:1, 3 mL), filtrada, lavada com Et2O para fornecer sal de HCl de 8-bromo-6-cloro-7-fenilimidazo[1,2b]piridazina (0,147 g, > 94 % de pureza).

[00244] (1d) A uma solução de sal de HCl de 8-bromo-6-cloro-7fenilimidazo[1,2-b]piridazina (0,0431 g, 0,125 mmol) de 1c e 4etoxianilina (0,31 M em THF, 0,40 mL) sob nitrogênio a 0oC foi adicionado KOtBu (1 N em THF, 0,32 mL, 0,32 mmol). Após 1 min, o banho frio foi removido, e a mistura de reação foi agitada até a temperatura ambiente durante 1 h. Após concentração a vácuo, o resíduo foi tomado em CH2Cl2 e água, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2x). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas a vácuo. Trituração com hexanos forneceu 6-cloro-N-(4-etoxifenil)-7fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina (0,0334 g).

[00245] (1e) 6-cloro-N-(4-etoxifenil)-7-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8amina (0,0201 g, 0,058 mmol) de 1d e (trans)-ciclo-hexano-1,4diamina (0,1702 g, 1,49 mmol) foram aquecidas a 165oC durante 6 d.

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Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi tomada em CH2Cl2 e água, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2x). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado usando HPLC preparativa. A fração apropriada foi coletada, e NaHCO3 (sólido) foi adicionado a ela. Foi concentrada a vácuo, não até secura, e extraída com CH2Cl2 (2x). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas a vácuo para fornecer o composto-titulado acima (1,5 mg, 4,0 % de rendimento). LC/MS, m/e 443,40 (M+1). HPLC RT, 2,29 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

[00246] Compostos tendo a fórmula (Ia) foram preparados de acordo com os procedimentos similares ao Exemplo XIII(1), em que em R1, R2, R3, X e Y têm os valores listados na Tabela 6 usando os materiais de partida apropriados e substancialmente os mesmos procedimentos indicados.

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Tabela 6

Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
XIII(2)	N6-(trans-4aminociclo-hexil)- N⁸-(fenil)-7fenilimidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	Ph	M^;?''n I' H hn HN'^Z'^XzZ N - W ^nH2 MN.. J N N~ H	M^n L. J hn Xj£° /-\λ\^ΝΗ2 w-n^ J N N^T H	399
XIII(3)	N6-(cis-4aminociclo-hexil)N⁸-(fenil)-7fenilimidazo[1,2b]piridazina-6,8diamina	H	H	Ph	M^;'''n Ih HN^ £^° N WM M\. A ^nH2 Mn.. J N N^ H	M^n L. J HN' Xj^° /-\a\^NH2 \V N .. J N N^T H	399

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Tabela 6 - continuação

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EXEMPLO XIV(1)

4-((6-((trans-4-amjnocjclo-hexjl)amjno)jmjdazo[1,2-b]pjrjdazjn-8j|)amjno)-M-(2-(4-pjndjnjl)etjl)benzamjda nh₂ [00247] (1a) Em um frasco de fundo redondo de 250 ml, sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2b]piridazina (5,0 g, 18,6 mmols) de Exemplo I(1), etapa 1b, 4aminobenzoato de terc-butila (3,95 g, 20,5 mmols), e DMF (30 ml). A solução foi resfriada até a 0^oC e de terc-butóxico de potássio a 1,0M em THF (46 ml) foi adicionada em gotas por meio de seringa durante 30 minutos. A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida aquecida até 50^oC durante 2 horas e concentrada a vácuo para remover THF. A solução resultante foi tomada em acetato de etila e lavada com H2O (3 x 300 ml) e em seguida salmoura (1 x 50 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre Na2SO4 e filtradas. Seguindo evaporação de solvente, 6,0 g de produto bruto foram obtidos. Outra purificação foi terminada por meio de trituração com 3:1 éter de dietila/heptano para fornecer 2,2 g de 4-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)benzoato de terc-butila como um sólido marrom após filtração.

[00248] (1b) Em um frasco de fundo redondo de 50 ml foi adicionado 4-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)benzoato de terc-butila (1,07 g, 3,1 mmols) de 1a e HCl a 4M em 1,4-dioxano (8,0 ml, 31,0 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida concentrada a vácuo. O sal de HCl de ácido 4-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)benzoico resultante (1,05 g) foi usado bruto.

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117/152 [00249] (1c) Em um frasco de fundo redondo de 50 ml adicionou-se sal de HCl de ácido 4-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8ilamino)benzoico (0,53 g, 1,6 mmol) de 1b, diclorometano (10 ml) e DMF (20 ul). A esta solução, cloreto de oxalila puro (0,71 ml 8,2 mmols) foi adicionado em gotas. A solução foi deixada agitar durante 1 h em seguida concentrada a vácuo. Isto forneceu 0,5 g de cloreto de 4-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)benzoíla como um sólido amarelado.

[00250] (1d) A um frasconete côncavo de um dracma foi adicionado cloreto de 4-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)benzoíla (0,024g, 0,070 mmol) de 1c, diclorometano (0,7ml, 0,1M), 2-(piridina-4il)etanamina (0,017 ml, 0,13 mmol) e di-isopropiletilamina. (0,012 ml, 0,18 mmol) A reação foi tampada e deixada agitar em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido a vácuo e trans1,4-ciclo-hexildiamina foi adicionada. A reação foi selada e deixada agitar a 165oC durante 18 horas. Sob resfriamento, a amostra foi dissolvida em uma mistura de metanol (25%)/água (75%) com 4 gotas de ácido trifluoroacético. A solução foi purificada por HPLC (5-60% de gradiente de metanol), que forneceu o sal de TFH do composto do título como um sólido marrom 0,128g (21%). ¹H RMN (400 MHz,

MeOH) δ ppm 8,75 (2 H, d, 6,6 Hz), 8,04 - 8,06 (2 H, dd, 6,5 Hz), 8,01 (1 H, d, 2 Hz), 7,88 - 7,90 (3 H, m), 7,43 (2 H, d, J=8,6 Hz), 6,74 (1 H, s), 3,81 -3,83 (3 H, m), 3,30 - 3,34 (2 H, m), 3,10 - 3,20 (1 H, m), 2,30 (2 H, m), 2,10 (2 H, m), 1,55 - 1,58 (2 H, m), 1,35 - 1,45 (2 H, m,). LC/MS, m/e 471 (M+1). HPLC Rt, 1,39 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

[00251] Compostos tendo a fórmula (Ia) foram preparados de

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118/152 acordo com os procedimentos similares ao Exemplo XIV(1), em que em Ri, R2, R3, X e Y têm os valores listados na Tabela 7 usando os materiais de partida apropriados e substancialmente os mesmos procedimentos indicados.

Tabela 7

Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
XIV(2)	4-((6-((trans-4aminociclo-hexil)amino) imidazo[1,2-b]piridazin8-il)amino)-M-(2furanilmetil)benzamida	H	H	H	z—x O O^Z^ HN —/ p— HN^	NHH ^>-^NH₂	446
XIV(3)	4-((6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino) imidazo[1,2-b]piridazin-8il)amino)-M-(1Himidazol-4ilmetil)benzamida	H	H	H	z—x O HN^-\ HN^^^ %^NH	NH \>^NH₂	446
XIV(4)	4-((6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino) imidazo[1,2-b]piridazin-8-il) amino)-M-(3piridinilmetil) benzamida	H	H	H	z—x O C N HN—d p—y=/ HN^	NHH ^^NH₂	457
XIV(5)	M⁶-(frans-4-aminociclohexil)-M⁸-(4-((4-fenil-1piperidinil)carbonil)fenil) imidazo[1,2-b]piridazina6,8-diamina	H	H	H	NH—G^ ) W ^N—	NHH ^^NH₂	510
XIV(6)	W⁶-(trans-4-aminociclohexil)-M⁸-(4-(1-pirolidinil carbonil)fenil)imidazo [1,2-b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	/=\ o NH—G^	NH ^^NH₂	420
XIV(7)	M⁶-(frans-4-aminociclohexil)-M⁸-(4-(1-piperidinil carbonil)fenil)imidazo [1,2-b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	/⁼\ o NH—ά O	N^ ^ ◄NH₂	434
XIV(8)	4-((6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-8il)amino)-M-(fenilmetil) benzamida	H	H	H	/=\ O F \ NH—G^ )-/⁼^ hn^	NHH ^>-^NH₂	456
XIV(9)	4-((6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo [1,2-b]piridazin-8-il)amino)-M-(3-(metilóxi)fenil) benza-mida	H	H	H	7=\ o OMe NH /⁼(. HN—	NH \>^NH₂	472

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XIV(10)	W6-(frans-4-aminociclohexil)-M⁸-(4-((3-fenil-1pirolidinil)carbonil)fenil) imidazo[1,2-b]piridazina6,8-diamina	H	H	H	NH—	<=\ O - \ .		0	NHH<	/◄NH₂	496
XVI(11)	3-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo [1,2-b]piridazin-8-il)amino)-M-fenilbenzamida	H	H	H	NH—{	Z=\ O V Hn-			NHH<	/◄NH₂	442
XIV(12)	4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo [1,2-b]piridazin-8-il)amino)-M-(2-hidroxietil) benzamida	H	H	H	NH—G	z=\ O Hn-		^OH	NHH'(	/◄NH₂	410
XIV(13)	4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-8-il) amino)-W-(3-(2-oxo-1 pirolidinil)propil)benzami -da	H	H	H	NH—	=\ O Hn^^		\ .0 N—</	NHH<	\^nh₂	491
XIV(14)	M⁶-(trans-4-aminociclohexil)-M⁸-(4-(4-morfolinilcarbonil)fenil)imidazo [1,2-b]piridazina-6,8diamina	H	H	H	NH-		0 N-	-0	NHH<	/◄NH₂	436
XIV(15)	4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-8il)amino)-M-metil-M-(2(2piridinil)etil)benzamida	H	H	H	^nhX	X /		^N	NHH'(	/◄NH₂	485
XIV(16)	4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-8il)amino)-M,Mdietilbenzamida	H	H	H	NH	V V ⁽	O N		NHI(	AnH₂	423
XIV(17)	4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo [1,2-b]piridazin-8-il)amino)-M-ciclopropilbenzamida	H	H	H	NH-	/⁼\ O Hn-		NHH<	\^nh₂	406
XIV(18)	4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo [1,2-b]piridazin-8-il)amino)-M-(ciclo-hexilmetil) benzamida	H	H	H	NH—{	z=\ o Hn-			NHhY	/◄NH₂	462
XIV(19)	4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino) imidazo[1,2-b]piridazin-8il)amino)-M-3-piridinilbenzamida	H	H	H	NH—{	/=\ o Hn-		/=N	NHH<	\^nh₂	443
XIV(20)	4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-8il)amino)-M-(1-metil-1Hpirazol-5-il)benzamida	H	H	H	NH —	/=\ O Hn		\ An •λ π	NHH<	/◄NH₂	446

EXEMPLO XV(1)

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4-((6-((trans-4-amjnocjclo-hexjl)amjno)jmjdazo[1,2-ó]pjrjdazjn-8-jl) amino)-W-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-3-piridinil)benzamida

[00252] (1a) A um frasconete de 2 dracma foram adicionados ácido

4-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)benzoico (0,050 g, 0,17 mmol, preparado como descrito no Exemplo XIV, etapa 1b), 3-amino1-(4-fluorofenil)piridin-2(1H)-ona (0,053 g, 0,26) de 1a-1 e 1a-2 descrito abaixo, EDCI (0,050 g, 0,26 mmol), HOBt (0,035 g, 0,26 mmol), TEA (0,07 ml, 0,51 mmol), DMF (0,8 ml) e CH3CN (0,8 ml). A reação foi deixada agitar a 50oC durante 12 horas. Sob resfriamento, o solvente foi removido a vácuo e diluído com metanol (2 ml). A solução foi purificada por HPLC (20-100% de gradiente de metanol), que produziu 0,12 g de 4-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)-N-(1-(4fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)benzamida.

[00253] (1a-1) A uma solução de 2-hidróxi-3-nitropiridina (Aldrich,

0,3 mmol, 420 mg) em 1,4-dioxano (20 mL), foi adicionado ácido 4fluorofenil borônico (Combi-block, 6,0 mmols, 840 mg), acetato de cobre(II) (Aldrich, 4,5 mmols, 815 mg) e piridina (2 mL). A reação foi aquecida a 80oC durante 20 h. Após resfriamento para temperatura ambiente, 30 mL de água fria foram adicionados. O sólido formado foi coletado por filtração, lavado com hidróxido de amônio e água, e seco a vácuo para fornecer 1-(4-fluorofenil)-3-nitropiridin-2(1H)-ona (610 mg, 87% de rendimento) como um sólido.

[00254] (1a-2) A uma solução de 1-(4-fluorofenil)-3-nitropiridin2(1H)-ona (610 mg, 2,6 mmols) de 1a-1 em THF (50 mL) e MeOH (50 mL), foi adicionado cloreto de amônio (695 mg, 10,3 mmols, EMD) e pó de Zn (850 mg, 10,3 mmols, Aldrich). A mistura de reação foi

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121/152 agitada em temperatura ambiente durante 3 h, diluída com 200 mL de EtOAc e filtrada através de uma almofada de celite®. O filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer 3-amino-1-(4-fluorofenil)piridin2(1H)-ona (530 mg, 100% de rendimento) como um sólido marrom.

[00255] (1b) À 4-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)-N-(1-(4fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)benzamida (0,011 g, 0,023 mmol) de 1a foi adicionado trans-1,4-diaminociclo-hexano (0,5 g, 57,0 mmols). A mistura foi deixada fundir a 160oC durante 12 horas. O fundido foi em seguida resfriado, diluído com água e extraído com diclorometano. A camada orgânica foi em seguida concentrada a vácuo para fornecer 0,020 g de produto bruto. Purificação foi terminada por meio de HPLC preparativa fornecendo 0,006 g do composto do título como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,56 (1 H, dd, J=7,38, 1,78 Hz), 7,92 - 8,10 (3 H, m), 7,88 (1 H, d, J=2,03 Hz), 7,42 - 7,61 (3 H, m), 7,39 (1 H, dd, J=7,12, 1,53 Hz), 7,30 (2 H, t, J=8,65 Hz), 6,77 (1 H, s), 6,54 (1 H, t, J=7,12 Hz), 3,97 (1 H, s), 3,66 - 3,84 (1 H, m), 0,33 - 3,24 (1 H, m), 2,26 (2 H,, m), 2,00 - 2,20 (2 H, m), 1,44 - 1,68 (2 H, m), 1,22 - 1,46 (2 H, m). LC/MS, m/e 533 (M+1). HPLC Rt, 2,14 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 x 50 mm). 0%100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

[00256] Compostos tendo a fórmula (Ia) foram preparados de acordo com os procedimentos similares ao Exemplo XV(1), em que em R1, R2, R3, X e Y têm os valores listados na Tabela 8 usando os materiais de partida apropriados e substancialmente os mesmos procedimentos indicados.

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Tabela 8

Exp.	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
XV(2)	4-((6-((frans-4-aminociclohexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-Nfenilbenzamida	H	H	H	ZJ-rnx O HN —d 2 /==\ hn—n	NH /-^NH₂	442
XV(3)	4-((6-((frans-4-aminociclohexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-Nciclo-hexilbenzamida	H	H	H	/ymx O HN~\ 7—/--\ HN—Ç y	NH \>^NH₂	448
XV(4)	4-((6-((frans-4-aminociclohexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-N(4-piridinilmetil)benzamida	H	H	H	Z~N r-mx o d y HN—d 7 HN—'	N^ ^ /◄NH₂	457

EXEMPLO XVI(1)

1-(4-((6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-P]piridazin-8il)amino)fenil)-3-fenilureia

NH

Y^Y^nh

HN'^'-'^

N^^V _r/'\A^NH2 / n.. J

N N~

H [00257] (1a) p-aminoanilina (0,48 g, 4,4 mmols) e trietilamina (1,3 ml, 9,2 mmols) foram adicionadas ao HCl de 8-bromo-6cloroimidazo[1,2-b]piridazina (1,0 g, 4,2 mmols) de Exemplo I(1), etapa 1b em EtOH (20 mL). A mistura foi aquecida até 90oC e agitada durante 1 h. A solução foi em seguida concentrada a vácuo para fornecer 3-bromo-6-cloro-N-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8amina bruta. Etanol frio foi em seguida adicionado e o sólido bruto enxaguado 3x. Seguindo filtração, coletou-se 0,45 g do material desejado.

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123/152 [00258] (1b) À 3-bromo-6-cloro-N-(4-etoxifenil)imidazo[1,2b]piridazin-8-amina (0,2 g, 0,77 mmol) de 1a foi adicionado trans-1,4diaminociclo-hexano (1,7 g, 15,0 mmols). A mistura foi deixada fundir a 160oC durante 3 dias. O fundido foi em seguida resfriado, diluído com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi em seguida concentrada a vácuo para fornecer 0,4 g de N6-(trans-4aminociclo-hexil)-N8-(4-aminofenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8diamina bruta.

[00259] (1c) Em um frasco de fundo redondo de 200 ml enchido com N⁶-(trans)-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4-aminofenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina (0,39 g, 1,1 mmol) de 1b e diclorometano (10 ml) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (0,25 g, 1,1 mmol) em diclorometano (2 ml). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, em seguida concentrada e purificada em sílica-gel (acetato/heptano de etila, 20 min gradiente :15-100% de acetato de etila). (trans)-4-(8-(4-aminofenilamino) imidazo[1,2-b]piridazin-6ilamino)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (0,050 g) foi obtido como um sólido branco.

[00260] (1d) Em um frasconete de 2 dracma foi adicionado (trans)4-(8-(4-aminofenilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)ciclohexilcarbamato de terc-butila (0,04 g, 0,09 mmol) de 1c, dicloroetano (1,0 ml) e fenilisocianato (0,05 ml, 0,5 mmol). A reação foi deixada agitar durante 2 horas e em seguida concentrada até secura. Éter de dietila foi adicionado e a suspensão resultante foi agitada durante 30 min. Sob filtração, (trans)-4-(8-(4-(3-fenilureído)fenilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-ilamino)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (0,035 g) foi coletado e usado também sem nenhuma purificação.

[00261] (1e) Em um frasconete de 2 dracma foi adicionado (trans)4-(8-(4-(3-fenilureído)fenilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)ciclohexilcarbamato de terc-butila (0,035 g, 0,06 mmol) de 1d e HCl a 4,0M

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124/152 em 1,4-dioxano (2,0 ml). A reação foi agitada durante 1 h a 25oC, concentrada e em seguida triturada com éter de dietila. O composto do título foi filtrado como um sal de HCl (0,018 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 9,36 (1 H, s), 9,00 (1 H, s), 8,88 (1 H, s), 8,67 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 8,10 (1 H, s), 7,87 (2 H, d, J=5,09 Hz), 7,54 (1 H, d,

J=9,16 Hz), 7,44 (2 H, t, J=7,63 Hz), 7,34 (1 H, s), 7,20 - 7,31 (2 H, m),

6,85 - 7,04 (2 H, m), 6,27 (1 H, s), 3,38 (1 H, s), 0,32 (1 H, s), 2,04 (2

H, m), 1,95 (2 H,m), 1,31 - 1,53 (2 H, m), 1,11 - 1,29 (2 H, m). LC/MS, m/e 457 (M+1). HPLC Rt, 1,93 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

[00262] Compostos tendo a fórmula (Ia) foram preparados de acordo com os procedimentos similares ao Exemplo XVI(1), em que em R1, R2, R3, X e y têm os valores listados na Tabela 9, usando os materiais de partida apropriados e substancialmente os mesmos procedimentos indicados.

Tabela 9

Exp.	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
XVI(2)	1-(4-((6-((c/s-4aminociclo-hexil)amino)-7metilimi-dazo[1,2b]piridazin-8il)amino)fenil)-3-fenilureia	H	H	Me	H N —N H \=/ ^NH O	NH^^NH2	471
XVI(3)	1-(4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)-7metilimi-dazo [1,2b]piridazin-8-il) amino)fenil)-3-fenilureia	H	H	Me	H N N H \=/ ^NH O	NH i ^^NH₂	471

EXEMPLO XVII(1)

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125/152

N-(4-((6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-ó]piridazin8-il)amino)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-3piridinacarboxamida

F

[00263] (1a) Em um frasconete de reação de 2 dracma foi adicionado sal de ácido clorídrico de 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2b]piridazina (0,5 g, 1,9 mmol) de Exemplo I(1), etapa 1b, 4-nitroanilina (0,27 g, 1,9 mmol), de terc-butóxico de potássio a 1,0M em THF (7,6 ml, 7,6 mmols) e DMF (1,4 ml). Sob N2, a reação foi agitada durante 16 horas a 50^oC e concentrada a vácuo. O material resultante foi tomado em acetato de etila e lavado com H2O (2 x 50 ml) e em seguida salmoura (1 x 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre Na2SO4 e filtradas. Seguindo evaporação de solvente, 0,42 g de 6-cloro-N-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina bruta foi obtida.

[00264] (1b) Em um frasconete de reação de 2 dracma foi adicionada 6-cloro-N-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina bruta (0,42 g, 1,4 mmol) de 1a e trans-1,4-diaminociclo-hexano (1,0 g, 8,0 mmols). A mistura foi deixada fundir a 160oC durante 8 horas. O fundido foi em seguida resfriado, diluído com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi concentrada para fornecer N6((trans)-4-aminociclo-hexil)-N8-(4-nitrofenil)imidazo[1,2-b]piridazina6,8-diamina bruta que foi usada sem outra purificação .

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126/152 [00265] (1c) Em um frasco de fundo redondo de 100 ml enchido com N6-((trans)-4-aminociclo-hexil)-N8-(4-nitrofenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina (0,31 g, 0,85 mmol) de 1b, trietilamina (0,13 ml, 0,93 mmol) adiciona-se diclorometano (10 ml) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (0,3 ml, 1,3 mmol). A reação foi agitada a 25^oC durante 0,5 h, em seguida concentrada e purificada em sílica-gel (acetato/heptano de etila, 20 min gradiente :25-100% de acetato de etila) para fornecer (trans)-4-(8-(4-nitrofenilamino)imidazo[1,2b]piridazin-6-ilamino)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (0,090 g) como um sólido branco.

[00266] (1d) Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, foi adicionado (trans)-4-(8-(4-nitrofenilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6ilamino)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila (0,090 g, 0,19 mmol) de 1c, clorofórmio (2,0 ml), metanol (2,0 ml), cloreto de amônio (0,12 g, 0,19 mmol) e pó de zínco (013 g, 0,19 mmol). A reação foi deixada agitar durante 30 min em temperatura ambiente. A reação foi em seguida filtrada através de uma almofada de celite e enxaguada com diclorometano para fornecer 0,1 g de (trans)-4-(8-(4-aminofenilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila bruto.

[00267] (1e) A um frasconete de 2 dracma foi adicionado (trans)-4(8-(4-aminofenilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)ciclohexilcarbamato de terc-butila bruto (0,064 g, 0,15 mmol) de 1d, ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxílico (0,051 g, 0,22 mmol) preparado como descrito nas etapas 1e-1,1e-2 abaixo, EDCI (0,043 g, 0,22 mmol), HOBt (0,030 g, 0,22 mmol), TEA (0,06 ml, 0,45 mmol), e CH3CN (1 ml). A reação foi deixada agitar em torno de 25oC durante 16 horas. O solvente foi em seguida removido a vácuo e a amostra foi diluída com MeOH (4 ml). A solução foi purificada por HPLC (20-100% de gradiente de metanol), que produziu 0,025 g de

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 141/208

127/152 (trans)-4-(8-(4-(5-(4-fluorofenil)-6-oxociclo-hexa-1,3-dienocarboxamido) fenilamino) imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila como um sal de TFA.

[00268] (1e-1) Em um frasco de fundo redondo de 200 ml adicionou-se 2-oxo-2H-piran-3-carboxilato de metila (5,45 g, 35,0 mmols), 4-floroanilina (3,35 ml, 35,0 mmols) e DMF (63 ml). A reação foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. EDCI (9,4 g, 50,0 mmols) e DMAP (0,3 g, 2,0 mmols) foram em seguida adicionados e a reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi resfriada bruscamente com 50 ml de HCl a 1N e acetato de etila foi adicionado. As camadas foram separadas e a fase aquosa resultante foi extraída 2x com acetato de etila. As camadas combinadas foram lavadas 2x com 10% de solução de cloreto de lítio e secas sobre Na2SO4. Seguindo filtração dos sólidos e concentração a vácuo, o produto foi obtido como um sólido amarelo.

[00269] (1e-2) Em um frasco de fundo redondo de 200 ml adicionou-se 5-(4-fluorofenil)-6-oxociclo-hexa-1,3-dienocarboxilato de metila (1,1 g, 4,3 mmols), THF (8 ml), MeOH (8 ml) e solução de NaOH a 1N (13 ml). A reação foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. Sob concentração dos voláteis, a solução básica foi extraída 2x com éter de dietila. A fase aquosa foi em seguida acidificada para pH 3 com HCl a 1N e subsequentemente extraída 2x com diclorometano. Os orgânicos foram coletados e lavados com NaCl saturado e as camadas separadas. A solução orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo. Isto resultou em 0,7 g de produto, ácido 5-(4-fluorofenil)-6-oxociclo-hexa1,3-dienocarboxílico.

[00270] (1f) Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, adicionou-se (trans)-4-(8-(4-(5-(4-fluorofenil)-6-oxociclo-hexa-1,3-dienocarboxamido) fenilamino) imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilamino)ciclo-hexilcarbamato de

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128/152 terc-butila (0,025 g, 0,04 mmol) de 1e e 20% de ácido trifluoroacético em cloreto de metileno (4 ml). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 5 min. A reação foi em seguida concentrada a vácuo e diluída com metanol e purificada por meio de HPLC (20-100% de gradiente de metanol), que forneceu composto do título como um sal de TFA (0,007 g). 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 12,11 (1 H, s), 8,68 (1 H, dd, J=7,38, 2,29 Hz), 7,87 - 8,13 (2 H, m), 7,71 - 7,88 (3 H, m), 7,41 - 7,63 (2 H, m), 7,33 (4 H, t, J=8,65 Hz), 6,65 - 6,82 (1 H, m), 6,43 (1 H, s), 3,54 - 3,88 (1 H, m), 2,96 - 3,17 (1 H, m), 2,23 (2 H, m), 2,08 (2 H, m), 1,44 - 1,68 (2 H, m), 1,17 - 1,43 (2 H, m), LC/MS, m/e 553 (M+1). HPLC Rt, 2,14 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

[00271] Compostos tendo a fórmula (Ia) foram preparados de acordo com os procedimentos similares ao Exemplo XVII(1), em que em R1, R2, R3, X e y têm os valores listados na Tabela 10, usando os materiais de partida apropriados e substancialmente os mesmos procedimentos indicados.

Tabela 10

Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
XVII(2)	N-(4-((6-((trans-4aminociclo-hexil) amino) imidazo[1,2b]piridazin-8il)amino)-2-etilfenil)1-(4-fluorofenil)-2oxo-1,2-di-hidro-3piridinacarbo-xamida	H	H	H	F J O 0 HN^ 0— NH y— N O	NHIi'^^-*NH₂	581

EXEMPLO XVIII(1)

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 143/208

129/152

N-(4-((6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-ó]piridazin8-il)amino)fenil)benzamida [00272] Em um frasconete de reação de 2 dracma foi adicionada N1-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)benzeno-1,4-diamina (0,050 g, 0,19 mmol, preparada no Exemplo XVI, etapa 1a), diclorometano (1,0 ml) e trietilamina (0,040 ml, 0,29 mmol). A esta solução, cloreto de benzoíla (0,025 ml, 0,21 mmol) foi adicionado em gotas. A reação foi agitada durante 30 min a 25oC e em seguida concentrada a vácuo. A esta foi adicionado trans-1,4-diaminociclo-hexano (0,5g, 20,3 mmols). A mistura foi deixada fundir a 160^oC durante 24 horas. O fundido foi em seguida resfriado, diluído com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi em seguida concentrada a vácuo para fornecer 0,036 g de produto bruto. O material bruto foi em seguida purificado por HPLC preparativa para fornecer 0,018 g do composto do título como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,94 (3 H, m), 7,76 - 7,88 (3 H, m), 7,45 - 7,67 (3 H, m), 7,36 (2 H, d, 8,8 Hz), 6,45 (1 H, s), 3,59 - 3,87 (1 H, m), 0,31 - 3,21 (1 H, m), 2,24 (2 H, m), 2,09 (2 H, m), 1,46 - 1,65 (2 H, m), 1,24 - 1,42 (2 H, m), LC/MS, m/e 442 (M+1). HPLC Rt, 1,80 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 x 50 mm). 0%100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

EXEMPLO XIX(1)

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 144/208

130/152

M-(4-((6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-õ]piridazin8-il)amino)fenil)acetamida nh₂ [00273] Em um frasconete de reação de 2 dracma foi adicionada N1-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)benzeno-1,4-diamina (0,050 g, 0,19 mmol, preparada como descrita no Exemplo XVI, etapa 1a), diclorometano (1,0 ml) e trietilamina (0,040 ml, 0,29 mmol). A esta solução, anidrido acético (0,022 ml, 0,23 mmol) foi adicionado em gotas. A reação foi agitada durante 30 min a 25^oC e em seguida concentrada a vácuo. A esta foi adicionado trans-1,4-diaminociclohexano (0,5g, 4,3 mmols). A mistura foi deixada fundir a 160oC durante 24 horas. O fundido foi em seguida resfriado, diluído com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi em seguida concentrada a vácuo para fornecer 0,030 g de produto bruto. O material bruto foi em seguida purificado por HPLC preparativa. Isto forneceu 0,008 g do composto do título como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,95 (1 H, d, J=2,03 Hz), 7,86 (1 H, d, J=2,03 Hz), 7,65 (2 H, d, J=8,65 Hz), 7,29 (2 H, d, J=9,16 Hz), 6,40 (1 H, s), 3,60 - 3,81 (1 H, m), 0,32 - 3,24 (1 H, m), 2,17 - 2,30 (2 H, m), 2,13 (3 H, s), 2,04 - 2,12 (2 H, m), 1,43 - 1,64 (2 H, m), 1,24 - 1,42 (2 H, m). LC/MS, m/e 380 (M+1). HPLC Rt, 1,62 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

EXEMPLO XX(1)

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 145/208

131/152

3-((6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)-7-metilimidazo[1,2-ó] piridazin-8-il)amino)fenol

NH2 [00274] (1a) Em um frasconete de micro-ondas foi adicionada 8bromo-6-cloro-7-metilimidazo[1,2-b]piridazina (0,070 g, 0,24 mmol, preparada como descrito no Exemplo III, etapa 1c), NMP (1,4 ml), K2CO3 (0,17 g, 1,2 mmol) e 3-(benzilóxi)anilina (0,050 g, 0,24 mmol). A reação foi aquecida por meio de micro-ondas a 225oC durante 15 min. Sob resfriamento, a solução foi diluída com MeOH (2 ml) e purificada por HPLC preparativa. Isto forneceu 0,011 g de 3-(6-cloro-7metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)fenol. m/z = 275. (Nota: o éter de benzila foi dividido durante a reação) [00275] (1b) Em um frasconete de reação de 2 dracma adicionou-se

3-(6-cloro-7-metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)fenol (0,011 g, 0,028 mmol) de 1a e trans-1,4-diaminociclo-hexano (1,0 g, 8,0 mmols). A mistura foi deixada fundir a 160oC durante 24 horas. O fundido foi em seguida resfriado, diluído com água e MeOH, e em seguida purificada por HPLC preparativa para fornecer 0,005 g do composto do título como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 8,01 (1 H, s), 7,73 (1 H, s), 7,11 (1 H, t, J=8,14 Hz), 6,48 (1 H, d, J=7,63 Hz), 6,28 (1 H, s), 3,88 - 4,10 (1 H, m), 0,35 - 3,27 (1 H, m), 2,24 - 2,37 (2 H, m, J=8,65 Hz), 2,11 - 2,23 (5 H, m), 1,45 - 1,70 (4 H, m). LC/MS, m/e 353 (M+1). HPLC Rt, 1,20 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 x 50 mm). 0%100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 146/208

132/152

EXEMPLO XXI(1)

N-(4-((6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino)fenil)-1-(4fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-3-piridinacarboxamida [00276] A um frasconete de 2 dracma foi adicionada N1-(6cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)benzeno-1,4-diamina (0,078 g, 0,3 mmol, preparada como descrita no Exemplo XV1, etapa 1a), ácido 1(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxílico (0,10 g, 0,45 mmol, preparado como descrito no Exemplo XVII, etapa 1e2), EDCI (0,086 g, 0,45 mmol), HOBt (0,061 g, 0,45 mmol), TEA (0,12 ml, 0,9 mmol), DMF (0,8 ml) e CH3CN (1,5 ml). A reação foi deixada agitar em torno de 50oC durante 12 horas. Sob resfriamento, o solvente foi removido a vácuo e diluído com metanol (2 ml). A solução foi purificada por HPLC (20-100% de gradiente de metanol), que produziu 0,014 g do composto do título como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, clorofómio -D) δ ppm 11,88 (1 H, s), 8,70 (1 H, dd, J=7,12, 2,03 Hz), 7,71 - 7,91 (3 H, m), 7,67 (1 H, s), 7,50 - 7,63 (1 H, m), 7,10 - 7,43 (5 H, m), 6,64 (1 H, s), 6,56 (1 H, t, J=7,12 Hz). LC/MS, m/e 475 (M+1). HPLC Rt, 2,82 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, % B de partida = 0, % B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 147/208

133/152

EXEMPLO XXII(1)

1-(4-fluorofenil)-W-(4-(imidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)fenil)-2oxo-3-piperidinacarboxamida [00277] A uma suspensão de sal de TFH de N-(4-(6cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)fenil)-5-(4-fluorofenil)-6-oxociclohexa-1,3-dienocarbo-xamida (0,013g, 0,027 mmol) de Exemplo XXI e EtOH (4 mL) em uma garrafa PARR de 500 ml foram adicionados 10% de Pd/C (20 mg) e 2 gotas de trietilamina. A garrafa PARR foi em seguida carregada com H2 em 38,66 kg/m² e deixada agitar em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi em seguida filtrada e o filtrado concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 0,008 g do composto do título como um sal de TFA. LC/MS, m/e 445 (M+1). HPLC Rt, 1,81 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

EXEMPLO XXIII(1)

1-(4-fluorofenil)-N-(4-(imidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)fenil)-2oxo-1,2-di-hidro-3-piridinacarboxamida

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[00278] (1a) Em um frasco de fundo redondo de 100 ml carregado com N1-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)benzeno-1,4-diamina (0,5 g, 1,9 mmol, preparado como descrito no Exemplo XVI, etapa 1a) e tetra-hidrofurano (10 ml) foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (0,44 g, 1,9 mmol). A reação foi agitada a 50oC durante 5 h, em seguida concentrada e purificada em sílica-gel (acetato/heptano de etila, 20 min gradiente: 5-50% de acetato de etila) para fornecer 4-(6cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)fenilcarbamato de terc-butila (0,050 g) como um sólido branco.

[00279] (1b) A uma mistura de 4-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8ilamino)fenilcarbamato de terc-butila (0,1 g, 0,28 mmol) de 1a e EtOH (4 mL) em uma garrafa PARR de 500 ml foram adicionados 10% de Pd/C (0,02 g) e 2 gotas de trietilamina. A garrafa PARR foi em seguida enchida com H2 em 38,66 kg/m² e deixada agitar em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reação foi em seguida filtrada e o filtrado concentrado a vácuo para fornecer 0,085 g de 4(imidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)fenilcarbamato de terc-butila bruto.

[00280] (1c) Em um frasconete de 2 dracma foi adicionado 4(imidazo[1,2-b]piridazin-8-ilamino)fenilcarbamato de terc-butila (0,085 g, 0,26 mmol) de 1b e HCl a 4,0M em 1,4-dioxano (5,0 ml). A reação foi agitada durante 2 hr a 25oC, N¹-(imidazo[1,2-b]piridazin-8il)benzeno-1,4-diamina concentrada resultou como um sal de di-HCl

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135/152 (0,085 g). O produto foi usado também sem nenhuma purificação. [00281] (1d) A um frasconete de 2 dracma foi adicionado sal de diHCl de N¹-(imidazo[1,2-b]piridazin-8-il)benzeno-1,4-diamina (0,080 g, 0,3 mmol) de 1c, ácido 1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3carboxílico (0,13 g, 0,57 mmol), EDCI (0,11 g, 0,57 mmol), HOBt (0,077 g, 0,57 mmol), TEA (0,16 ml, 1,1 mmol), e CH3CN (4 ml). A reação foi deixada agitar em torno de 25oC durante 12 horas. O solvente foi em seguida removido a vácuo e a amostra foi diluída com MeOH (4 ml). A solução foi purificada por HPLC (20-100% de gradiente de metanol), que produziu 0,015 g do composto do título como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 11,96 (1 H, s), 9,47 (1 H, s), 8,59 (1 H, dd, J=7,38, 2,29 Hz), 7,99 - 8,27 (3 H, m), 7,67 - 7,85 (3 H, m), 7,55 - 7,67 (2 H, m, J=9,16, 5,09 Hz), 7,33 7,49 (3 H, m), 6,66 - 6,82 (1 H, m), 6,55 (1 H, d, J=6,10 Hz) LC/MS, m/e 441 (M+1). HPLC Rt, 2,64 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

EXEMPLO XXIV(1) 6-((írans-4-aminociclo-hexil)amino)-8-((4-(etilôxi)fenil)amino) imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrila

OEt

[00282] (1a) Em um frasco de fundo redondo de 200 ml foi adicionado cloridrato de 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (0,3 g, 11,2 mmols) de Exemplo I(1), etapa 1b, clorofórmio (55 ml) e NBS

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136/152 (0,3 g, 16,8 mmols). A reação foi aquecida a 80oC durante 1 h, resfriada até a temperatura ambiente e os voláteis removidos sob pressão reduzida. Acetato de etila foi adicionado e a mistura foi lavada com Na2CO3 (2 x 100 ml), H2O (2 x 100 ml) e em seguida salmoura (1 x 25 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre Na2SO4 e em seguida concentradas. Isto forneceu 1,8 g de 3,8dibromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina bruta.

[00283] (1b) p-Fenetidina (0,38 ml, 2,9 mmols) e trietilamina (0,8 ml,

5,8 mmols) foram adicionadas a uma mistura de 3,8-dibromo-6cloroimidazo[1,2-b]piridazina (0,83 g, 2,67 mmols) de 1a em EtOH (10 mL). A mistura foi aquecida até 80oC e agitada durante 16 horas. A solução foi em seguida concentrada a vácuo para fornecer 3-bromo-6cloro-N-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina bruta.

[00284] (1c) Em um frasconete de 5 ml foi adicionada 3-bromo-6cloro-N-(4-etoxifenil)imidazo[1,2-b]piridazin-8-amina (0,3 g, 0,8 mmol) de 1b, Pd(PPh3)4 (0,18 g, 0,16 mmol), Zn(CN)2 (0,47 g, 4,0 mmols) e DMF (3 ml). A reação foi aquecida por meio de micro-ondas durante 25 min a 200 ^oC. Sob resfriamento, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e filtrada através de uma almofada de celite. O solvente foi removido a vácuo e o material resultante foi purificado por cromatografia de sílica-gel (acetato/heptano de etila, 25 min gradiente :5-50% de acetato de etila) para fornecer 0,11 g de 6-cloro-8-(4etoxifenilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrila.

[00285] (1d) Em um frasconete de reação de 2 dracma foi adicionado 6-cloro-8-(4-etoxifenilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3carbonitrila (0,055 g, 0,017 mmol) de 1c e trans-1,4-diaminociclohexano (1,0 g, 8,0 mmols). A mistura foi deixada fundir a 160oC durante 1,5 hora. O fundido foi em seguida resfriado, diluído com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi concentrada e em seguida diluída com MeOH, e em seguida purificada por HPLC

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137/152 preparativa para fornecer 0,039 g do composto do título como um sal de TFA. 1H RMN (500 MHz, Solvente) δ ppm 7,91 (1 H, s), 7,23 (2H, d, J=8,80 Hz), 6,96 (2 H, d, J=8,80 Hz), 5,96 (1 H, s), 4,04 (4 H,q,

J=6,78 Hz), 3,61 - 3,80 (1 H, m), 2,99 - 3,19 (1 H, m), 2,16 - 2,35 (2H, m, J=11,55 Hz), 2,01 - 2,16 (2 H, m, J=12,65 Hz), 1,47 - 1,65 (2 H, m), 1,39 (3 H, t, J=7,15 Hz), 1,24 - 1,36 (2 H, m). LC/MS, m/e 392 (M+1). HPLC Rt, 2,69 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

[00286] Compostos tendo a fórmula (Ia) foram preparados de acordo com os procedimentos similares ao Exemplo XXIV(1), em que em R1, R2, R3, X e Y têm os valores listados na Tabela 11, usando os materiais de partida apropriados e substancialmente os mesmos procedimentos indicados.

Tabela 11

Exp!	Nome	R1	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
XXIV(2 )	6-((/rans-4-aminociclo-hexil)amino)8-(fenilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrila	H	CN	H	NH—	NHH-^^«*NH;	348

EXEMPLO XXV(1)

6-((4-trans-aminociclo-hexil)amino)-7-metil-8-(fenilamino) imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrila

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138/152 [00287] (1a)Em um frasco de fundo redondo de 200 ml foi adicionado cloridrato de 8-bromo-6-cloro-7-metilimidazo[1,2b]piridazina (0,52 g, 1,8 mmol) de Exemplo III, etapa 1c, clorofórmio (10 ml) e NBS (0,5 g, 2,7 mmols). A reação foi aquecida a 80^oC durante 1 h, resfriada até a temperatura ambiente e os voláteis removidos sob pressão reduzida. Acetato de etila foi adicionado e a mistura foi lavada com Na2CO3 (2 x 100 ml), H2O (2 x 100 ml) e em seguida salmoura (1 x 25 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre Na2SO4 e em seguida concentradas. Isto forneceu 1,8 g de produto bruto que foi em seguida carregado seco sobre sílica-gel e purificado por meio de cromatografia de coluna usando 30% de acetato de etila como a fase móvel. Isto resultou em 0,14 g de 3,8-dibromo-6-cloro-7-metilimidazo[1,2-b]piridazina pura.

[00288] (1b) Em um frasconete de reação de 2 dracma foi adicionado 3,8-dibromo-6-cloro-7-metilimidazo[1,2-b]piridazina (0,14 g, 0,43 mmol) de 1a, de terc-butóxico de potássio a 1,0M em THF (1,0 ml) e THF (1,4 ml). Sob N2, a reação foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O material resultante foi tomado em acetato de etila e lavado com H2O (2 x 50 ml) e em seguida salmoura (1 x 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre Na2SO4 e filtradas. Seguindo evaporação de solvente, 0,14 g de produto bruto foi obtido. Outra purificação foi terminada por meio de cromatografia de sílica-gel (acetato/heptano de etila, 25 min gradiente :5-50% de acetato de etila) para fornecer 0,053 g de 3-bromo-6-cloro-7-metil-N-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina.

[00289] (1c) Em um frasconete de 5 ml foi adicionada 3-bromo-6cloro-7-metil-N-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina (0,053 g, 0,16 mmol) de 1a, Pd(PPhs)4 (0,036 g, 0,032 mmol), Zn(CN)2 (0,088 g, 0,78 mmol) e DMF (3 ml). A reação foi aquecida por meio de micro-ondas durante 30 min a 180 ^oC. Sob resfriamento, a mistura de reação foi

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139/152 diluída com acetato de etila e filtrada através de uma almofada de celite. O solvente foi removido a vácuo e o material resultante foi purificado por HPLC preparativa para fornecer 0,013 g de 3-bromo-6cloro-7-metil-N-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina.

[00290] (1d) Em um frasconete de reação de 2 dracma foi adicionada 3-bromo-6-cloro-7-metil-N-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8amina (0,013 g, 0,045 mmol) de 1b e trans-1,4-diaminociclo-hexano (1,0 g, 8,0 mmols). A mistura foi deixada fundir a 160oC durante 45 min. O fundido foi em seguida resfriado, diluído com água e extraído com diclorometano. A camada orgânica foi concentrada e em seguida diluída com MeOH e em seguida purificada por HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,99 (1 H, s), 7,19 - 7,33 (2 H, m), 6,97 (1 H, t, J=7,38 Hz), 6,87 (2 H, d, J=7,63 Hz), 3,88 - 4,02 (1 H, m), 0,37 - 3,25 (1 H, m), 2,25 - 2,40 (2 H, m, J=12,21 Hz), 2,07 - 2,22 (2 H, m, J=12,21 Hz), 1,94 (3 H, s), 1,41 - 1,72 (4 H, m). LC/MS, m/e 362 (M+1). HPLC Rt, 2,58 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

[00291] Compostos tendo a fórmula (Ia) foram preparados de acordo com os procedimentos similares ao Exemplo XXV(1), em que em R1, R2, R3, X e y têm os valores listados na Tabela 12 usando os materiais de partida apropriados e substancialmente os mesmos procedimentos indicados.

Tabela 12

Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
XXV(2 )	6-((trans)-4-aminociclohexilamino)-7-etil-8(fenilamino)imidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrila	H	CN	Et	^hn~Ç~~^	NHI··^ ^^NH₂	376

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140/152

Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
XXV(3 )	6-((trans-4-aminociclohexil)amino)-8-anilino-7isopropilimidazo[1,2-b]piridazina-3carbonitrila	H	CN	i-Pr	HN—		390

EXEMPLO XXVI(1)

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4-(etilóxi)fenil)-3fluoroimidazo[1,2-P]piridazina-6,8-diamina

[00292] (1a) Em um frasconete de reação de 20 ml, foi adicionado sal de cloridrato de 8-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (0,33 g, 1,4 mmol) de Exemplo I(1), etapa 1b, CH3CN (7,0 ml) e selectfluor (0,5 g, 1,4 mmol). A reação foi agitada a 50 C durante 6 h, em seguida concentrada até secura. A purificação foi terminada por cromatografia de sílica-gel (acetato/heptano de etila, 25 min gradiente :5-50% de acetato de etila) para fornecer 0,085 g de 8-bromo-6-cloro-3fluoroimidazo[1,2-b]piridazina.

[00293] (1b) p-Fenetidina (0,044 ml, 0,34 mmol) e trietilamina (0,1 ml, 0,75 mmol) foram adicionadas a uma mistura de 8-bromo-6-cloro3-fluoroimidazo[1,2-b]piridazina (0,085 g, 0,34 mmol) de 1a em EtOH (1,7 mL). A mistura foi aquecida até 80^oC e agitada durante 16 horas. A solução foi em seguida concentrada a vácuo para fornecer 6-cloroN-(4-etoxifenil)-3-fluoroimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina bruta.

[00294] (1c) Em um frasconete de reação de 2 dracma, foram adicionados 6-cloro-N-(4-etoxifenil)-3-fluoroimidazo[1,2-b]piridazin-8amina (0,080 g, 0,26 mmol) de 1b e trans-1,4-diaminociclo-hexano (1,0

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141/152 g, 8,0 mmols). A mistura foi deixada fundir a 160oC durante 5 horas. O fundido foi em seguida resfriado, diluído com água e extraído com diclorometano. A camada orgânica foi concentrada e em seguida diluída com MeOH, e em seguida purificada por HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sal de TFA. 1H RMN (500 MHz, Solvente) δ ppm 7,32 (1 H, d, J=6,05 Hz), 7,24 (2 H, d, J=8,80 Hz), 6,98 (2 H, d, J=8,80 Hz), 5,99 (1 H, s), 4,05 (2 H, q, J=7,15 Hz), 3,66 - 3,79 (1 H, m), 0,34 - 3,18 (1 H, m), 2,16 - 2,28 (2 H, m, J=11,55 Hz), 1,99 - 2,12 (2 H, m, J=12,10 Hz), 1,46 - 1,62 (2 H, m), 1,39 (3 H, t, J=6,87 Hz), 1,25 - 1,36 (2 H, m). LC/MS, m/e 385 (M+1). HPLC Rt, 2,25 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

EXEMPLO XXVII(1) N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4-(etilóxi)fenil)-3-metilimidazo [1,2-b]piridazina-6,8-diamina

OEt

HN \^N_V/ N N^ / H [00295] (1a) A uma mistura de 4-bromo-6-cloro-2,3-dihidropiridazin-3-amina bruta (0,5 g, 2,3 mmols) de Exemplo I(1), etapa 1b, 2-cloro-1,1-dimetoxipropano (1,6 ml), EtOH (5 ml) e H2O (2 ml) foram adicionados 4 gotas de 35% de HBr em ácido acético. A reação foi agitada a 100oC durante 16 horas. A reação foi em seguida concentrada até secura e triturada de éter de dietila. Sob filtração, uma mistura de 8-bromo-6-cloro-3-metilimidazo[1,2-b]piridazina e 6,8dicloro-3-metilimidazo[1,2-b]piridazina foi obtida como sais de HCl.

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142/152 [00296] (1b) p-Fenetidina (0,068 g, 0,5 mmol) e trietilamina (0,15 ml,

1,1 mmol) foram adicionadas a uma mistura de 8-bromo-6-cloro-3metilimidazo[1,2-b]piridazina e 6,8-dicloro-3-metilimidazo[1,2b]piridazina (0,011 g, 0,5 mmol) ambos de 1a em EtOH (10 mL). A mistura foi aquecida até 90oC e agitada durante 30 horas. A solução foi em seguida concentrada a vácuo para fornecer 6-cloro-N-(4etoxifenil)-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina bruta.

[00297] (1c) Em um frasconete de reação de 2 dracma foi adicionada 6-cloro-N-(4-etoxifenil)-3-metilimidazo[1,2-b]piridazin-8amina bruta (0,15 g, 0,5 mmol) de 1b e trans-1,4-diaminociclo-hexano (1,0 g, 8,0 mmols). A mistura foi deixada fundir a 160oC durante 48 horas. O fundido foi em seguida resfriado, diluído com água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi concentrada e em seguida diluída com MeOH e em seguida purificada por HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ ppm 7,62 (1 H, s), 7,25 (2 H, d, J=9,16 Hz), 6,99 (2 H, d, >9,16 Hz), 6,21 (1 H, s), 4,05 (2 H, q, J=7,12 Hz), 3,64 - 3,89 (1 H, m), 0,30 - 3,22 (1 H, m), 2,48 (3 H, s), 2,17 - 2,38 (2 H, m, J=11,19 Hz), 1,99 - 2,18 (2 H, m, J=12,21 Hz), 1,45 - 1,71 (2 H, m), 1,22 - 1,46 (5 H, m). LC/MS, m/e 381 (M+1). HPLC Rt, 1,91 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min

Exemplo XXVIII(1) W⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4-(etilóxi)fenil)-2,3-dimetilimidazo [1,2-P]piridazina-6,8-diamina

Petição 870190086828, de 04/09/2019, pág. 157/208

143/152

[00298] (1a) Uma mistura de 4-bromo-6-cloro-2,3-di-hidropiridazin3-amina (0,1 g, 0,48 mmol) de Exemplo I(1), etapa 1a, 3-clorobutan-2ona (0,42 g, 3,3 mmols ) e EtOH (1 ml) foi agitada a 90^oC durante 48 horas. A reação foi em seguida concentrada até secura e triturada de éter de dietila. Sob filtração, um material oleoso resultou. O filtrado contendo o sólido oleoso foi enxaguado com metanol e o material coletado como uma mistura de 8-bromo-6-cloro-2,3-dimetilimidazo[1,2b]piridazina e 6,8-dicloro-2,3-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina (sal de HCl).

[00299] (1b) p-Fenetidina (0,04 g, 0,29 mmol) e carbonato de potássio (0,12 g, 0,87 mmol) foram adicionadas a uma mistura de 8bromo-6-cloro-2,3-dimetilimidazo[1,2-b]piridazina e 6,8-dicloro-2,3dimetilimidazo[1,2-b]piridazina (sal de HCl) (0,063 g, 0,29 mmol) ambos de 1a, em EtOH (1,0 mL). A mistura foi aquecida até 90^oC e agitada durante 48 horas. A solução foi em seguida concentrada a vácuo e purificada por HPLC preparativa (20-100% de gradiente de Metanol/Água). Isto forneceu 0,013 g de 6-cloro-N-(4-etoxifenil)-3metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina.

[00300] (1c) Em um frasconete de reação de 2 dracma, foram adicionados 6-cloro-N-(4-etoxifenil)-2,3-dimetilimidazo[1,2-b]piridazin8-amina bruta (0,013 g, 0,04 mmol) de 1b e trans-1,4-diaminociclohexano (1,0 g, 8,0 mmols). A mistura foi deixada fundir a 160oC durante 4 dias. O fundido foi em seguida resfriado, diluído com água e extraído com diclorometano. A camada orgânica foi concentrada e em seguida diluída com MeOH e em seguida purificada por HPLC preparativa. Isto forneceu 0,005 g do composto do título como um sal

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144/152 de TFA. 1H RMN (500 MHz, MeOD) δ ppm 7,24 (2 H, d, J=8,25 Hz), 7,00 (2 H, d, J=8,80 Hz), 6,17 (1 H, s), 4,05 (2 H, q, J=6,96 Hz), 3,623,83 (1 H, m), 0,32 - 3,21 (1 H, m), 2,47 (3 H, s), 2,42 (3 H, s), 2,182,29 (2 H, m, J=11,55 Hz), 2,03 - 2,14 (2 H, m, J=12,65 Hz), 1,451,62 (2 H, m), 1,39 (3 H, t, J=6,87 Hz), 1,26 - 1,36 (2 H, m). LC/MS, m/e 395 (M+1). HPLC Rt, 2,49 min. Coluna YMC ODSC18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

Exemplo XXIX(1) N-(6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-8il)benzenossulfonamida

[00301] (1a) A um tubo de 16 X 100 mm foi adicionada benzenossulfonamida (58 mg, 0,37 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (2 mg, 0,0022 mmol), 4,5bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (4 mg 0,0077 mmol) e carbonato de césio (240 mg, 1,25 mmol). O tubo foi evacuado e enchido novamente com nitrogênio. 8-Bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (120 mg, 0,4466 mmol) Exemplo I(1), etapa 1b e 1,4-dioxano (1,0 ml) foram em seguida adicionados. A mistura foi deixada aquecer a 100°C durante 16 horas. A solução foi em seguida diluída com diclorometano, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer N-(6-cloroimidazo[1,2b]piridazin-8-il)benzenossulfonamida bruta 100 mg (73%).

[00302] (1b) À N-(6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)

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145/152 benzenossulfonamida (100 mg, 0,325 mmol) de 1a foi adicionado trans-1,4-diaminociclo-hexano (1000 mg, 8,77 mmols). A mistura foi deixada fundir a 165 C durante 3 dias. O fundido foi em seguida resfriado, água foi adicionada seguida por extração com diclorometano. A camada orgânica foi em seguida concentrada a vácuo e purificada por HPLC preparativa. Isto forneceu 4,5 mg (2%) do composto do título como um sal de di-TFA. ¹H RMN (500 MHz, MeOHD3) δ ppm 7,97 (2 H, d, J=5 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,71 (1 H, s), 7,63 (1 H, m), 7,56 (2 H, m), 6,63 (1H, s), 3,64 (1 H, m), 3,12 (1 H, m), 2,23-2,04 (4 H, m), 1,51 (2 H, m),1,34 (2 H, m). LC/MS m/e 387 (MH+). HPLC, 1,600 min. Waters Sunfire C18 4,6 x 50. 0%-100%B. B: 90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA. A: 10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA.

Exemplo XXXI(1) 6-((trans-4-aminociclo-hexil)óxi)-8-anilinoimidazo[1,2-b]piridazina-

3-carbonitrila

N ili

N [00303] (1a) N-(4-metoxibenzil)anilina (215 mg, 1 mmol) foi dissolvida em DMF seca (4 mL), colocada sob uma atmosfera de nitrogênio, e resfriada até a 0oC em um banho de gelo. T-butóxico de potássio (1 mL, 1 mmol, solução de THF a 1M) foi adicionado e a mistura foi deixada agitar durante 10 min a 0oC e em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura resultante foi resfriada para 0^oC. A 3,8-dibromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina sólida (310 mg, 1 mmol) de Exemplo XXIV, etapa 1a foi adicionada. A mistura foi deixada agitar durante 30 min a 0oC e durante a noite em temperatura ambiente. A

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146/152 mistura foi diluída com acetato de etila (100 mL), lavada sequencialmente com 10% de LiCl, água e salmoura, e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido a vácuo e o material resultante foi purificado por cromatografia de sílica-gel (acetato/heptano de etila, 25 min gradiente :5-50% de acetato de etila) para fornecer 0,27 g de 3-bromo-6-cloro-N-(4-metoxibenzil)-Nfenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina.

[00304] (1b) Um frasconete de micro-ondas foi carregado com 3bromo-6-cloro-N-(4-metoxibenzil)-N-fenilimidazo[1,2-b]piridazin-8amina (220 mg, 0,49 mmol) de etapa 1a, cianida de zinco (34,8 mg, 0,3 mmol), tris(dibenzilidenacetona)dipaládio(0) (22,7 mg, 0,025 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (19,8 mg, 0,036 mmol) e DMF (2mL). A mistura resultante foi aquecida em um micro-ondas durante 15 min a 150 ^oC. A solução foi resfriada, diluída com acetato de etila, lavada com solução de LiCl saturada, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica-gel (5% de acetato de etila/heptano) para fornecer 91 mg de 6-cloro-3-ciano-N-(4-metoxibenzil)-Nfenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina.

[00305] (1c) Uma mistura de 6-cloro-3-ciano-N-(4-metoxibenzil)-Nfenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina (20 mg, 0,05 mmol ) de 1b, (trans)4-hidroxiciclo-hexilcarbamato de terc-butila (22 mg, 0,1 mmol), acetato de paládio(II) (1,1 mg, 0,005 mmol), 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-tercbutifosfino)ferroceno (7,5, 0,01 mmol) e carbonato de césio (100 mg) foi suspensa em dioxano anidroso (1 mL) em um frasconete tampado de septo revestido de Teflon. O vaso foi purgado com argônio e aquecido a 105oC durante 48h. LCMS mostra que produto (m/z, M+1, 569,4) está (~25% de conversão) juntamente com materiais de partida. A reação é resfriada e filtrada através de um tampão de celite e a almofada de celite enxaguada com ~5 ml de acetato de etila. Os

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147/152 solventes são removidos a vácuo e o óleo resultante foi suspenso em 1 mL de TFA e aquecido a 50oC durante 2h. A reação mostrou remoção completa do grupo de proteção de P-metoxibenzila. TFA é removido sob uma corrente de ar e a mistura resultante tomada em MeOH (2 mL) e purificada por HPLC preparativa para produzir 2,2 mg do composto do título como um sal de TFA . MS m/e 349 (M+1); 1H RMN (MeOH, δ) 8,1 (1H, s), 7,48 (2H, t, J=8Hz), 7,39 (2H, d, J=8 Hz), 7,27 (1H, t, J=8 Hz), 6,21 (1H, s), 5,00 1H, m), 3,21 (1H, m), 2,38 (2H, m), 2,15, 2H, m), 1,62 (4H, m).

Exemplo XXXII(1) 6-((írans-4-aminociclo-hexil)amino)-8-anilinoimidazo[1,2-b] piridazina-3-carboxamida [00306] (1a) Uma mistura de 6-cloro-3-ciano-N-(4-metoxibenzil)-Nfenilimidazo[1,2-b]piridazin-8-amina (25 mgs, mmol) de Exemplo XXXI(1) etapa 1b, NaOH a 6N (0,1 mL), MeOH (0,1 mL) e dioxano (1 mL) em um frasconete foi aquecida até 100oC durante 16 h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. Sob adição de de HCl a 1M um precipitado formou-se. O precipitado foi coletado por filtração e seco para fornecer 35 mgs de 6-cloro-8-((4metoxibenzil)(fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida bruta.

[00307] (1b) A um frasconete contendo 35 mgs de 6-cloro-8-((4metoxibenzil)(fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida bruta de 1a foi adicionada trans-1,4-ciclo-hexildiamina (250 mgs, mmol). A mistura resultante foi aquecida até 160^oC durante 4h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água causando um

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148/152 precipitado a ser formado. O precipitado foi coletado, lavado com água e seco para fornecer 6-((trans)-4-aminociclo-hexilamino)-8-((4metoxibenzil)(fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida bruta.

[00308] (1c) 6-((trans)-4-aminociclo-hexilamino)-8-((4metoxibenzil)(fenil)amino) imidazo [1,2-b]piridazina-3-carboxamida bruta de 1b foi suspensa em ácido trifluoroacético (1mL) e aquecida até 50oC durante 2h. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e o ácido trifluoroacético foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi suspenso em metanol, filtrado para remover sólidos e purificado por HPLC preparativa para fornecer 2,1 mg do composto do título como um sal de TFA. MS m/e 366 (M+1); 1H RMN (MeOH, δ) 8,1 (1H, s), 7,46 (2H, t, J=8Hz), 7,39 (2H, d, J=8 Hz), 7,23 (1H, t, J=8 Hz), 6,31 (1H, s), 3,62 (1H, m), 3,17 (1H, m), 2,30 (2H, m), 2,13, (2H, m), 1,55 (2H, m), 1,42 (2H, m).

EXEMPLO XXXIII(1) N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-7-etil-N⁸-fenilimidazo[1,2-ó] piridazina-6,8-diamina

HN

N H 'llNH₂ [00309] (1a) A uma suspensão de 3,6-dicloropiridazina (11,25g,

0,076 mol, 1,0 eq), nitrato de prata (6,41g, 0,038 mol, 0,5 eq), ácido propiônico (8,39 g, 0,113 mol, 1,5 eq) em água (125 mL) a 50^oC foi adicionada uma solução de ácido sulfúrico (11,54 mL, 0,227 ml. 0,3 eq) em água (125 mL). A solução foi aquecida até 60^oC e em seguida a solução de persulfato de amônio (51,7 g, 0,227 mol, 0,3 eq) foi adicionado suavemente durante 20 minutos. A solução foi em seguida aquecida até 75^oC durante 30 minutos. A solução de reação foi

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149/152 despejada em água gelada e ajustada ao pH 7 com 30% de solução de hidróxido de amônio. O produto 1 foi extraído com diclorometano (3x), e os extratos lavados com água, salmoura, secos com sulfato de sódio e concentrados a vácuo. O resíduo resultante foi purificado usando um sistema de cromatografia de ISCO (120 g de cartucho de sílica, 5% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto 3,6-dicloro-4-etilpiridazina (7,3 g, 54% de rendimento). LC/MS, m/e 177,15 (M+1). HPLC Rt, 2,03 min. Coluna Waters Sunfire C18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

[00310] (1b) 3, 6-dicloro-4-etilpiridazina (3,5 g, 0,020 mol) de 1a foi suspensa em NH4OH a 28% aquoso (12 mL) em um tubo de microondas selado e aquecida a 145^oC durante 1h. A solução de reação foi resfriada e em seguida aquecida mais uma vez a 145^oC durante 1 h. O tubo de micro-ondas foi destampado e deixado agitar em temperatura ambiente durante 30 min e em um banho de gelo durante 30 min. O sólido que despedaçou foi filtrado e em seguida lavado com água gelada e seco para fornecer 3,5 g de uma mistura do regioisômero de 6-cloro-5-etilpiridazin-3-amina e a 6-cloro-4-etilpiridazin-3-amina desejada LC/MS, m/e 158,19 (M+1). HPLC Rt, 0,78 min. Coluna Waters Sunfire C18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

[00311] (1c) A mistura de 6-cloro-5-etilpiridazin-3-amina e cloro-4etilpiridazin-3-amina (3,50 g, 0,022 mol) de 1b e NaHCOs (3,73 g, 0,044mol, 2eq) foram suspensos em MeOH (20 mL) e tratados com

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Br2 (1,25 mL, 0,024 mol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24h, em seguida filtrada. O filtrado foi condensado a vácuo. O resíduo resultante foi ressuspenso em EtOAc (100 mL) e lavado sequencialmente com solução de NaHO3 aquosa saturada (2X20 mL) e solução de NaCl aquosa (1X 20 mL). A solução foi seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido a vácuo para fornecer 4-bromo-6-cloro-5-etilpiridazin-3-amina bruta. LC/MS, m/e 236 (M+1). HPLC Rt, 2,15 min. Coluna Waters Sunfire C18 (4,6 x 50 mm). 0%100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

[00312] (1d) Cloroacetaldeído (17,26 ml, 0,111 mol, 50% em H2O) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-6-cloro-5-etilpiridazin-3amina bruta (5,23 g, 0,022 mol) de 1c em EtOH (30 mL). A mistura foi aquecida em um frasconete selado a 50oC durante 24h. O solvente foi removido a vácuo e o sólido foi ressuspenso em acetona/Et2O (1/1, 5 mL), filtrado, e em seguida lavado com Et2O para fornecer 8-bromo-6cloro-7-etilimidazo[1,2-b]piridazina como um sal de HCl (0,32 g, >80% puro). LC/MS, m/e 260 (M+1). HPLC Rt, 2,68 min. Coluna Waters Sunfire C18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

[00313] (1e) Uma mistura de 8-bromo-6-cloro-7-etilimidazo[1,2b]piridazina (60 mg, 0,2 mmol, 1 eq) de 1d, anilina (20,3 pL, 0,22 mmol, 1,1 eq) e ferc-butóxico de potássio (0,51 mL, 0,51 mmol, 2,5 eq) foi suspensa em DMF (3 mL) e agitada em RT durante 1h. A mistura foi resfriada bruscamente com acetato de etila e lavada com solução

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151/152 saturada de cloreto de lítio, seca com sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado usando um sistema de cromatografia de ISCO (4 g de cartucho de sílica, 5% de acetato de etila em heptano) para fornecer 6-cloro-M-fenil-7-etilimidazo[1,2-ó]piridazin-8amina (22 mg). LC/MS, m/e 273,14 (M+1). HPLC Rt, 2,24 min. Coluna Waters Sunfire C18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

[00314] (1f) 6-cloro-M-fenil-7-etilimidazo[1,2-ó]piridazin-8-amina (22 mg, 0,08 mmol) de 1e e trans-1,4-diaminoexano (230 mg) foram combinadas e aquecidas a 165oC durante 4 dias. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, em seguida diluída com metanol. O resíduo resultante foi purificado usando HPLC preparativa para fornecer o composto-titulado acima como um sal de TFA (18,9 mg, 66%). ¹H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 7,95 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,27 (t, J=7,4 Hz, 2H), 7,0 (t, J=7,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 4,0 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,58 (m, 4H), 1,13 (t, J=7,2 Hz, 3H). LC/MS, m/e 351 (M+1). HPLC Rt, 1,67 min. Coluna Waters Sunfire C18 (4,6 x 50 mm). 0%-100%B. Solvente B: (90% de MeOH, 10% de H2O, 0,1% de TFA). Solvente A: (10% de MeOH, 90 % de H2O, 0,1% de TFA). Gradiente, %B de partida = 0, %B final = 100, tempo gradiente de 4 min, controle em 100% de B 1 min, taxa de fluxo 4 mL/min.

[00315] Compostos tendo a fórmula (Ia) foram preparados de acordo com os procedimentos similares ao Exemplo XXXIII(1), em que em R1, R2, R3, X e y têm os valores listados na Tabela 13, usando os materiais de partida apropriados e substancialmente os mesmos procedimentos indicados.

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Tabela 13

Exp	Nome	Ri	R2	R3	X	Y	LC/MS m/z (M+1)
XXXIII(2)	M6-(trans-4-aminociclohexil)-7-etil-M⁸-[4(etilóxi)fenil]imida-zo [1,2b]piridazina-6,8-diami-na	H	H	i-Pr	NH^-	n^ Ç ;><nh₂	365

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a

Fórmula (I),

Ri

N

R2

X

Y (I) ou um enantiômero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que:

um de E é C; F é N;

X é NR4R5;

Z é CR3;

Y é selecionado de hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, SR8, S(O)_PR8, OR8, NR6R7, CO2R8, C(=O)R8, O-C(=O)R8, C(=O)NR8R9, cicloalquila, cicloalquenila, cicloalquinila, heterociclo, arila, e heteroarila, contanto que se Y é hidrogênio então R4 é fenila substituída com um grupo carboxamido;

R1 e R2 são independentemente selecionados de (i) hidrogênio, alquila, halogênio, nitro, ciano, SR10, OR10, NR10R11, NR10C(=O)R11, CO2R10, C(=O)R10, -O-C(=O)R10, C(=O)NR10R11;

R3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, nitro, ciano, SR13, OR13, NR13R14, NR13C(=O)R14, CO2R13, C(=O)R13, -O-C(=O)R13,

-C(=O)NRi3Ri4, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila;

R4, R5, R6, e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, OR15, SR15, C(=O)Ri5, CO2R15, C(=O)NRi5Ri6, C(W)ORi6, S(O)pR17, SO2NR15R16, cicloalquila,

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2/37 heterociclo, arila, e heteroarila; ou (ii) R4 é tomado juntamente com Rs e 0 átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados e/ou Re é tomado juntamente com R7 e 0 átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados para formar uma heteroarila ou heterociclo;

Rs, R9, R10, R11, R13, R14, R15, e R16 em cada ocorrência são independentemente selecionados de (i) hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclo; ou (ii) juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, Rs é tomado juntamente com R9, e/ou R10 é tomado juntamente com Rn, e/ou R13 é tomado juntamente com R14, e/ou R15 é tomado juntamente com Ris para formar uma heteroarila ou heterociclo;

R17 é selecionado de alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclo;

W em cada ocorrência é O, S, N, CN, ou NH; e p é 1 ou 2, com as seguintes condições:

(1) se X for NH(Me), NH(Me)2, NH(fenila não-substituída), ou NHNH2, então Y é diferente de hidrogênio ou halogênio; e (2) em que os seguintes compostos são excluídos:

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (Ia)

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3/37

N

Ri

R2

R3 (Ia) ou um enantiômero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou um enantiômero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que:

R4 é -AM;

R5 é hidrogênio ou C^alquila;

ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heteroarila ou heterociclo monocíclico de 5, 6 ou 7 membros, ou um anel heteroarila ou heterociclo bicíclico de 7 a 11 membros, cada anel opcionalmente substituído com um a três grupos, T1, T2; e/ou T3;

A é uma ligação, C1-3alquileno, C2-4alquenileno, C24alquinileno, -C(O)-, ou -SO2-;

M é (i) hidrogênio, alquila, alcóxi, ou alquenila; ou (ii) cicloalquila, heterociclo, arila, ou heteroarila, cada grupo opcionalmente substituído por um a três grupos, T1, T2, e/ou T3;

T1, T2, e T3 são independentemente selecionados de (i) halogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, nitro, ciano, SO3H SR19, S(O)pR21, S(O)_pNRwR20, NRi9S(O)_pR2i, OR19, NR19R20, NRwC(=O)20,

NR19C(=O)NR19R20, CO2R19, C(=O)R19, -O-C(=O)R19, -C(=O)NR19R20, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila, em que p é um ou 2; e/ou (ii) dois grupos, Ti e T2, localizados nos átomos de anel adjacentes são tomados juntamente com os átomos de anel aos quais eles são ligados para formar uma cicloalquila fundida, arila, heteroarila, ou

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4/37 heterociclo;

R19, R20, e R21 em cada ocorrência, são independentemente selecionados de (i) hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclo; ou (ii) R19 e R20 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados formam uma heteroarila ou heterociclo; e

R21 em cada ocorrência, é selecionado de alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclo.

4. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou um enantiômero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que:

Y é hidrogênio, halogênio, OR8, ou NR6R7;

R6 é selecionado de hidrogênio ou C1-4alquila opcionalmente substituída por um a três grupos selecionados de halogênio, C1-4alquila, nitro, ciano, amino, C1-4alcóxi, e OH;

R7 e R8 são independentemente selecionados de alquila, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila, cada grupo dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos, T4, T5, e/ou T6;

ou R6 e R7 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heteroarila ou heterociclo, cada anel é opcionalmente substituído por um a três grupos, T4, T5, e/ou T6;

T4, T5 e T6 são independentemente selecionados de (i) halogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, nitro, ciano, SR19, OR19, NR19R20, NRi9C(=O)R20, CO2R19, C(=O)Ri9, -O-C(=O)Ri9, -C(=O)NRwR20, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila; e/ou (ii) dois grupos, T4 e T5, substituídos em átomos de anel adjacentes são tomados juntamente com os átomos de anel aos quais eles são ligados para formar uma cicloalquila fundida, heterociclo, arila, ou heteroarila; e

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5/37

Ri9 e R20, em cada ocorrência são independentemente selecionados de (i) hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclo; ou (ii) R19 com R20 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados combinam para formar uma heteroarila ou heterociclo.

5. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (Ia):

ou um enantiômero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, em que:

X é NR4R5;

Y é hidrogênio, halogênio, OR8, ou NR6R7;

R1 e R2 são independentemente selecionados de (i) hidrogênio, alquila, halogênio, nitro, ciano, SR10, OR10, NR10R11, NR10C(=O)R11, CO2R10, C(=O)R10, -O-C(=O)R10, C(=O)NR10R11; ou R3 é selecionado de hidrogênio, halogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, nitro, ciano, SR13, OR13, NR13R14, NR13C(=O)R14, CO2R13, C(=O)R13, -OC(=O)R13, -C(=O)NR13R14, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila;

R4 é -AM;

R5 é hidrogênio ou C1-4alquila;

ou R4 e R5 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heteroarila ou heterociclo monocíclico de 5, 6 ou 7 membros, ou um anel heteroarila ou heterociclo bicíclico de 7 a 11 membros, cada anel opcionalmente substituído com um a três grupos, T1, T2; e/ou T3;

A é uma ligação, C1-3alquileno, C2-4alquenileno, C2Petição 870200003845, de 09/01/2020, pág. 9/46
6/37

4alquinileno, -C(O)-, ou -SO2-;

M é (i) hidrogênio, NR15R16, alquila, alcóxi, ou alquenila; ou (ii) cicloalquila, heterociclo, arila, ou heteroarila, cada anel opcionalmente substituído por um a três grupos, T1, T2, e/ou T3;

R6 é selecionado de hidrogênio ou C1-4alquila opcionalmente substituídas por um a três grupos selecionados de halogênio, C1-4alquila, nitro, ciano, amino, C1-4alcóxi, e OH;

R7 é selecionado de alquila, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila, cada grupo dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos, T4, T5, e/ou T6;

ou R6 e R7 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heteroarila ou heterociclo, cada anel é opcionalmente substituído por um a três grupos, T4, T5, e/ou T6;

R7 é selecionado de alquila, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila, cada grupo dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos T4, T5, e/ou T6;

R10, R11, R13, e R14 em cada ocorrência são independentemente selecionados de (i) hidrogênio, C1-4alquila, e C14alquila substituída; ou (ii) R10 e R11 juntamente com os átomos de nitrogênio aos quais eles são ambos ligados, e/ou R13 e R14 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados combinam-se para formar uma heteroarila ou heterociclo de opcionalmente substituído 5, 6 ou 7 membros;

R15 e R16 são independentemente selecionados de (i) hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclo; ou (ii) juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados R15 é tomado juntamente com R16 para formar uma heteroarila ou heterociclo;

T1, T2, e T3 são independentemente selecionados de (i)

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7/37 halogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, nitro, ciano, SO3H SR19, S(O)_PR2i, S(O)pNRi9R20, NRi9S(O)_pR2i, OR19, NR19R20, NRi9C(=O)20,

NR19C(=O)NR19R20, CO2R19, C(=O)Ri9, -O-C(=O)Ri9, -C(=O)NRi9R20, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila, em que p é um ou 2; e/ou (ii) dois grupos, T1 e T2, localizados nos átomos de anel adjacentes são tomados juntamente com os átomos de anel aos quais eles são ligados para formar uma cicloalquila fundida, arila, heteroarila, ou heterociclo;

T4, T5 e T6 são independentemente selecionados de (i) halogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, nitro, ciano, SR19, OR19, NR19R20, NRi9C(=O)R20, CO2R19, C(=O)Ri9, -O-C(=O)Ri9, -C(=O)NRwR20, cicloalquila, heterociclo, arila, e heteroarila; e/ou (ii) dois grupos, T4 e T5, substituídos em átomos de anel adjacentes são tomados juntamente com os átomos de anel aos quais eles são ligados para formar uma cicloalquila fundida, heterociclo, arila, ou heteroarila; e

R19 e R20 em cada ocorrência são independentemente selecionados de (i) hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclo; ou (ii) R19 e R20 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados formam um anel heteroarila ou heterociclo; e

R21 em cada ocorrência, é selecionado de alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, cicloalquila, arila, heteroarila, e heterociclo;

com as seguintes condições:

(1) se X for NH(Me), NH(Me)2, NH(fenila não-substituída), ou NHNH2, então Y é diferente de hidrogênio ou halogênio; e (2) os seguintes compostos são excluídos

Petição 870200003845, de 09/01/2020, pág. 11/46
8/37

6. Composto de acordo com a reivindicação 5, ou um enantiômero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que:

R4 é -AM;

A é uma ligação, -C(O)-, ou -S(O)2-, ou C1-3alquileno;

M é (i) hidrogênio, -NH(arila), C1-6alquila, C2-4alquenila, ou OC1-4alquila ou (ii) C3-6cicloalquila, fenila, fluorenila, 1-naftila, ou 2naftila, cada grupo opcionalmente substituído por um a três grupos, T1, T2, e/ou T3; ou (iii) um anel heteroarila ou heterociclo monocíclico de 5, 6 ou 7 membros ou bicíclico de 7 a 11 membros, cada anel opcionalmente substituído por um a três grupos, T1, T2, e/ou T3; e

T1, T2, e T3 são independentemente selecionados de (i) C14alquila, C1-4alquila substituída, C1-4alquilóxi, C1-4alquilóxi substituído, C1-4alquiltio, fenóxi, -NR19R20, halogênio, hidróxi, ciano, SO3H, COOH, -C(O)(R19), C(O)NR19R20, NR19C(O)R20, S(O)2R21, S(O)2NR19R20 e NRi9(C(O)NRi9R2o; e/ou (ii) fenila, ciclopropila, ciclo-hexila, tetrazolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tiazolila, furila, e morfolinila, cada grupo dos quais é opcionalmente substituído como a valência permite de um a três grupos, R22, R23 e/ou R24; e/ou (iii) dois grupos, T1 e T2, substituídos em átomos de anel adjacentes são tomados juntamente com os átomos de anel aos quais eles são ligados para formar, uma cicloalquila de cinco a sete membros fundida, uma heteroarila ou heterociclo de 5 ou 6 membros fundida ou fenila fundida, cada grupo dos quais é opcionalmente substituído como a valência permite de um

Petição 870200003845, de 09/01/2020, pág. 12/46
9/37 a três grupos, R22, R23 e/ou R24; e

R19 e R20 em cada ocorrência são independentemente selecionados de (i) hidrogênio, -(CH2)vOH, e C1-4alquila; ou (ii) (CH2)vciclo-hexila, -(CH2)vfenila, -(CH2)vmorfolinila, -(CH2)vpiridila, (CH2)vpirazolila, -(CH2)vciclopropila, -(CH2)vpirrolidinila, (CH2)vpiperidinila, -(CH2)vfurila, -(CH2)vimidazolila, -(CH2)vpirimidinila, (CH2)vpiperazinila, e -(CH2)v piradizinila, cada grupo dos quais é opcionalmente substituído como a valência permite de um a três grupos, R22, R23 e/ou R24; ou R19 e R20 são tomados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ambos ligados para formar uma pirrolindila, morfolinila, piperidinila, piradazinila, ou piperazinila, cada grupo dos quais é opcionalmente substituído como a valência permite de um a três grupos, R22, R23 e/ou R24;

R21 em cada ocorrência é selecionado de (i) -(CH2)vOH, e C1-4alquila; ou (ii) -(CH2)vciclo-hexila, -(CH2)vfenila, -(CH2)vmorfolinila, (CH2)vpiridila, -(CH2)vpirazolila, -(CH2)vciclopropila, -(CH2)vpirrolidinila, (CH2)vpiperidinila, -(CH2)vfurila, -(CH2)vimidazolila, -(CH2)vpirimidinila, (CH2)vpiperazinila, e -(CH2)v piradizinila, cada grupo dos quais é opcionalmente substituído como a valência permite de um a três grupos, R22, R23 e/ou R24;R22, R23, e R24 em cada ocorrência, são independentemente selecionados de (C1-4)alquila, (C2-4)alquenila, halogênio, hidróxi, ciano, nitro, CF3, =O, O(C1-4alquila), OCF3, C(=O)H, C(=O)(C1-4alquila), CO2H, CO2(C1-4alquila), NHCO2(C1-4alquila), -S(Ci4alquila), -NH2, NH(C1-4alquila), N(C1-4alquil)2, N(C1-4alquil)3⁺, SO2(C14alquila), C(=O)(C1-4alquileno)NH2, C(=O)(C1-4alquileno)NH(alquila), C(=O)(C1-4alquileno)N(C1-4alquil)2, e fenila opcionalmente substituída; e v é 0, 1,2, ou 3.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, ou um enantiômero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo fato de que NR4R5 é selecionado das seguintes:

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10/37

OEt

OMe

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11/37

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12/37

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13/37

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14/37

8. Composto de acordo com a reivindicação 5, ou um

Petição 870200003845, de 09/01/2020, pág. 18/46
15/37 enantiômero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que:

Y seja NR6R7;

R6 é selecionado de hidrogênio ou C^alquila;

R7 é selecionado de C^alquila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[2,2,2]octila, pirrolidinila, e piperidinila, cada grupo dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos, T4, T5, e/ou T6;

ou R6 e R7 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, ou diazepanila, cada grupo dos quais é opcionalmente substituído por um a três grupos, T4, T5, e/ou T6; e

T4, T5, e T6 são independentemente selecionados de (i) C14alquila, OH, NH2, NH(C1-4alquila), furila, e N(C1-4alquil)2, e NH(pirimidinil) em que a pirimidinila é substituída por halogênio; ou (ii) C1-4alquila substituída por ciclo-hexila ou OH, em que a ciclo-hexila é substituída por NH2.

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, ou um enantiômero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que NR6R7 é selecionado das seguintes:

Petição 870200003845, de 09/01/2020, pág. 19/46
16/37

NH

NH, and

10. Composto de acordo com a reivindicação 8, ou um enantiômero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que NR6R7 é selecionado de:

NHI I

nhch₃

NHCH2CH3

nh₂ nh₂

NHI

nhch₃

NHI

HN

nhch₂ch₃

HN

NH

Mistura/cis/trans, cis/trans mixture

11. Composto de acordo com a reivindicação 5, ou um enantiômero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio e R4 é selecionado de um anel de fenila, piridila, pirimidinila, ciclo-hexila, e piperidinila, cada anel opcionalmente substituído por um a dois grupos, T1, e/ou T2.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 5, ou um enantiômero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável caracterizado pelo fato de que:

R1 e R2 são independentemente selecionados de

Petição 870200003845, de 09/01/2020, pág. 20/46
17/37 hidrogênio, halogênio, OR10, ciano, Ci-4alquila, CO2R10, e

C(O)NRioRii;

R3 é selecionado de (i) hidrogênio, halogênio, nitro, ciano, OR10, NR10R11, CO2R10, e C(=O)Ri0, (ii) C1-4alquila, C1-4alquila substituída, cicloalquila, arila, e heteroarila; e

R10 e R11 são independentemente selecionados de (i) hidrogênio, C1-4alquila, e C1-4alquila substituída; ou (ii) R10 e R11 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados combinam-se para formar uma heteroarila ou heterociclo de 5, 6 ou 7 membros.

13. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizado pelo fato de que o composto tem a Fórmula (Ia),

ou um enantiômero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável, destes.

14. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dos seguintes:

(i) M⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-M8-[4- (etilóxi)fenil]imidazo[1,2-ô]piridazina-6,8-diamina,

W⁶-(2-aminoetil)-W⁸-(4-(etilóxi)fenil)imidazo[1,2-d]piridazina-

6,8-diamina;

W⁶-(4-aminobutil)-W⁸-(4-(etilóxi)fenil)imidazo[1,2ô]piridazina-6,8-diamina;

7-cloro-M-(4-(etilóxi)fenil)-6-(1-piperazinil)imidazo[1,2ô]piridazin-8-amina;

W6-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4(metilóxi)fenil)imidazo[1,2-ô]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(3-(etilóxi)fenil)imidazo[1,2Petição 870200003845, de 09/01/2020, pág. 21/46
18/37

b]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-fenilimidazo[1,2-

b]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(3(metilóxi)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(3,4dimetilfenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4(fenilóxi)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4(butilóxi)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-4-bifenililimidazo[1,2-

b]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4-metilfenil)imidazo[1,2-

b]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(3,4bis(metilóxi)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4((fenilmetil)óxi)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4(propilóxi)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-piridin-3-ilimidazo[1,2-

b]piridazina-6,8-diamina;

M⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-M⁸-(2-metil-1H-indol-5il)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-metil-W⁸-fenilimidazo[1,2-

b]piridazina-6,8-diamina;;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-[2(metilóxi)fenil]imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(2-metilfenil)imidazo[1,2Petição 870200003845, de 09/01/2020, pág. 22/46
19/37

b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(2,3dimetilfenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(2,4dimetilfenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(2,5dimetilfenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(3-metilfenil)imidazo[1,2-

b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(3,5dimetilfenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-[3(dimetilamino)fenil]imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(2-metil-1,3-benzotiazol-6il)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(2-metil-1,3-benzotiazol-5il)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-ciclopropilimidazo[1,2-

b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-ciclo-hexilimidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(ciclohexilmetil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(1-metiletil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(fenilmetil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina;

N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-[(2clorofenil)metil]imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-((4Petição 870200003845, de 09/01/2020, pág. 23/46
20/37 clorofenil)metil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-((4(metilóxi)fenil)metil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-etilimidazo[1,2-b]piridazina-

6,8-diamina;

N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(2(metilóxi)etil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(2-(4(metilóxi)fenil)etil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-2-propen-1-ilimidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(3-metilbutil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-propilimidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸(ciclopropilmetil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-((3clorofenil)metil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

6-(3-amino-1-piperidinil)-N-(4-(etilóxi)fenil)imidazo[1,2b]piridazin-8-amina

N⁶-(3-aminopropil)-N⁸-(4-(etilóxi)fenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(2,6difluorofenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(4-((4-aminociclo-hexil)metil)ciclo-hexil)-N⁸-(4(etilóxi)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

2-(1-(8-((4-(etilóxi)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-4piperidinil)etanol;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-1H-indol-5-ilimidazo[1,2

Petição 870200003845, de 09/01/2020, pág. 24/46
21/37

b]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(2-(etilóxi)fenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina;

6-(3-amino-1-pirrolidinil)-M-(4-(etilóxi)fenil)imidazo[1,2b]piridazin-8-amina

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(2-feniletil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina;

M-(4-(etilóxi)fenil)-6-(1-piperazinil)imidazo[1,2-b]piridazin-8amina

W⁶-(2-(dimetilamino)etil)-W⁸-(4-(etilóxi)fenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina;

M⁸-(4-(etilóxi)fenil)-M⁶-(2-furanilmetil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina;

M-(4-(etilóxi)fenil)-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)imidazo[1,2b]piridazin-8-amina;

2- ((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)fenol;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(3((fenilmetil)óxi)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

3- ((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)fenol;

4- ((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)fenol;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8diamina;

3- ((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)benzonitrila;

4- ((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)benzonitrila;

ácido 3-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2

Petição 870200003845, de 09/01/2020, pág. 25/46
22/37

b]piridazin-8-il)amino)benzoico;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-1H-pirazol-3-ilimidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina;

ácido 4-((6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)benzoico;

4-((6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-

b]piridazin-8-il)amino)-N,N-dimetilbenzenossulfonamida;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4-(1H-tetrazol-5il)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;;

N⁶-(trans-4-(etilamino)ciclo-hexil)-N⁸-fenilimidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-(metilamino)ciclo-hexil)-N⁸-fenilimidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina;

N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(2(fenilóxi)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4'-cloro-4bifenilil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(2'-metil-4bifenilil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(3'-cloro-4bifenilil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4(fenilmetil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4-(4morfolinil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(3'-cloro-3bifenilil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4-(1metiletil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4-butilfenil)imidazo[1,2

Petição 870200003845, de 09/01/2020, pág. 26/46
23/37

ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(5,6,7,8-tetra-hidro-1naftalenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-1-naftalenilimidazo[1,2ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(3(fenilmetil)fenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4-propilfenil)imidazo[1,2ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4'-metil-4bifenilil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(3-(1metiletil)fenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(3-((1metiletil)óxi)fenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(3,5bis(metilóxi)fenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

frans-M-(8-(6-metil-3,4-di-hidro-1(2H)-quinolinil)imidazo[1,2ó]piridazin-6-il)-1,4-ciclohexanodiamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-2-naftalenilimidazo[1,2ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(3(metilsulfanil)fenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(3-etilfenil)imidazo[1,2ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4-etilfenil)imidazo[1,2ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4(metilsulfanil)fenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-9H-fluoren-2-ilimidazo[1,2

Petição 870200003845, de 09/01/2020, pág. 27/46
24/37

ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(2-etilfenil)imidazo[1,2ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4-ciclohexilfenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4-(1,1 dimetiletil)fenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(3(fenilóxi)fenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-3-bifenililimidazo[1,2ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4-((1metiletil)óxi)fenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(2-clorofenil)imidazo[1,2ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4-clorofenil)imidazo[1,2ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(3-clorofenil)imidazo[1,2ó]piridazina-6,8-diamina;

M⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-M⁸-(4-cloro-1naftalenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-3-quinolinilimidazo[1,2ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(3,5diclorofenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(3(trifluorometil)fenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4-cloro-2fluorofenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(2-flúor-5

Petição 870200003845, de 09/01/2020, pág. 28/46
25/37 metilfenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4-cloro-3metilfenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(5-fenil-2piridinil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(3-flúor-4metilfenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(2-metil-4piridinil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4-flúor-3metilfenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(2-flúor-4metilfenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(3((trifluorometil)óxi)fenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4-metil-3(trifluorometil)fenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4-etil-2piridinil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

M⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-M⁸-(4-(1H-1,2,4-triazol-1il)fenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

M⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-M⁸-(4-(1H-pirrol-1il)fenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

M⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-M⁸-(4-(4,5-dicloro-1H-imidazol-

1-il)fenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

M⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-M⁸-(4-(1H-pirazol-1il)fenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

M⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-M⁸-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1il)fenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

M⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-M⁸-(4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol

Petição 870200003845, de 09/01/2020, pág. 29/46
26/37

3-il)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4-(1H-imidazol-1il)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4-(1-metil-1H-imidazol-2il)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4-(2-metil-1,3-tiazol-4il)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4-(5-metil-2furanil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4-(2-etil-2H-tetrazol-5il)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-

b]piridazin-8-il)amino)-3-hidroxi-N,N-dimetilbenzenossulfonamida;

N⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(2,3-di-hidro-1H-inden-5il)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

3- ((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-

b]piridazin-8-il)amino)-N,N-dimetilbenzenossulfonamida;

4- ((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-N,N-dimetilbenzamida;

N®-(frans-4-((2-cloro-4-pirimidinil)amino)ciclo-hexil)-N⁸fenilimidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(3-aminociclopentil)-N⁸-fenilimidazo[1,2-b]piridazina-6,8diamina;

N®-(frans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(3-(4morfolinilsulfonil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

3-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-N,N-dietilbenzamida

3- ((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-

b]piridazin-8-il)amino)-N-metil-N-fenilbenzenossulfonamida

4- ((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2

Petição 870200003845, de 09/01/2020, pág. 30/46
27/37

b]piridazin-8-il)amino)-2-hidroxi-N,N-dimetilbenzenossulfonamida

N⁶-(4-aminobiciclo[2,2,2]oct-1-il)-N⁸-fenilimidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina;

N-(4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)fenil)metanossulfonamida;

N⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4-(3-(dimetilamino)-1pirrolidinil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4-(1pirrolidinilsulfonil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

Ácido 4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)benzenossulfônico;

4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-N,N-dietilbenzenossulfonamida;

4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-N-propilbenzenossulfonamida;

4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-N-etilbenzenossulfonamida;

4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-N-metilbenzenossulfonamida;

N⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4-aminofenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina;

4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)benzenossulfonamida;

3-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)benzenossulfonamida;

3- ((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-

b]piridazin-8-il)amino)benzamida;

4- ((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-

b]piridazin-8-il)amino)benzamida;

N⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4Petição 870200003845, de 09/01/2020, pág. 31/46
28/37 (aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

6-((6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-1,2-di-hidro-3H-indazol-3-ona;

N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(3(aminometil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(2,6difluorofenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-7-cloro-N⁸-[4(etilóxi)fenil]imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(3-aminopropil)-N⁸-[4-(etilóxi)fenil]imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(2-fluorofenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina;

N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(2,6difluorofenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(2,4difluorofenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(3-fluorofenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4-fluorofenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(3,4difluorofenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N6-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(2,5difluorofenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(2,3difluorofenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(3,5difluorofenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(3-iodofenil)imidazo[1,2

Petição 870200003845, de 09/01/2020, pág. 32/46
29/37

ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-[4(trifluorometil)fenil]imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-piridin-2-ilimidazo[1,2ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4-metilpiridin-2il)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(5-metilpiridin-2il)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4,6-dimetilpiridin-2il)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-pirimidin-2-ilimidazo[1,2ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-[4-(etilóxi)fenil]-7metilimidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-7-etil-W⁸-[4(etilóxi)fenil]imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-7-metil-W⁸-fenilimidazo[1,2ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(3,4-dimetilfenil)-7metilimidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-7-metil-W⁸-(4metilfenil)imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-7-metil-W⁸-[3(metilóxi)fenil]imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-bifenil-4-il-7metilimidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-7-metil-W⁸-[4(propilóxi)fenil]imidazo[1,2-ó]piridazina-6,8-diamina;

Ácido 4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)-7

Petição 870200003845, de 09/01/2020, pág. 33/46
30/37 metilimidazo[1,2-ó]piridazin-8-il)amino)benzoico;

4-((6-((4-aminociclo-hexil)amino)-7-metilimidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-N,N-dimetilbenzenossulfonamida;

N-(4-((6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)-7metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino)fenil)-N-metilacetamida;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-7-etil-N⁸-fenilimidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-7-cloro-N⁸-[4(etilóxi)fenil]imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁸-[4-(etilóxi)fenil]-N⁶-piperidin-3-ilimidazo[1,2-b]piridazina-

6,8-diamina;

N⁸-[4-(etilóxi)fenil]-N⁶-pirrolidin-3-ilimidazo[1,2-b]piridazina-

6,8-diamina;

N⁸-[4-(etilóxi)fenil]-N⁶-piperidin-4-ilimidazo[1,2-b]piridazina-

6,8-diamina;

6-(3-amino-1-piperidinil)-N-(4-(etilóxi)fenil)imidazo[1,2b]piridazin-8-amina;

N⁸-(4-(etilóxi)fenil)-7-metil-N⁶-3-piperidinilimidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina;

N⁸-fenil-N⁶-3-piperidinilimidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

6-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-M-[4-(etilóxi)fenil]imidazo[1,2b]piridazin-8-amina;

W²-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁴-[4-(etilóxi)fenil]pirazol[1,5a][1,3,5]triazina-2,4-diamina;

Imidazo[2,1-/][1,2,4]triazina-2,4-diamina;, N2-(tr^ans-4aminociclo-hexil)-N⁴-(4-etoxifenil)-;

N⁶-(c/s-4-aminociclo-hexil)-N⁸-[4-(etilóxi)fenil]-7metilimidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(c/s-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(5-metil-2piridinil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

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31/37

M⁶-(c/s-4-aminociclo-hexil)-M⁸-fenilimidazo[1,2-d]piridazina-

6,8-diamina;

W⁶-(c/s-4-aminociclo-hexil)-7-metil-W⁸-fenilimidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(c/s-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4-(etilóxi)fenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(c/s-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(3,4-dimetilfenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(c/s-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(5-fenil-2-piridinil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina;

4-((6-((c/s-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2-b]piridazin-

8-il)amino)-M,M-dimetilbenzenossulfonamida;

W⁶-(c/s-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4-metilfenil)imidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(c/s-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4,6-dimetil-2piridinil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

M⁶-(c/s-4-aminociclo-hexil)-M⁸-(4-(1H-pirazol-1il)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(c/s-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4-(4morfolinilcarbonil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-7-metil-W⁸-(2metilfenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(2-fluorofenil)-7metilimidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(c/s-4-aminociclo-hexil)-7-metil-W⁸-(2metilfenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(c/s-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(2-fluorofenil)-7metilimidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

M-(6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)benzamida;

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32/37

1 -(6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)-3-fenilureia;

N,N'-bis(4-trans-aminociclo-hexil)imidazo[1,2-b]piridazina-

6,8-diamina;

N⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4-etiloxifenil)-7fenilimidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(fenil)-7-fenilimidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(c/s-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(fenil)-7-fenilimidazo[1,2b]piridazina-6,8-;

N⁶-(c/s-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4-etoxifenil)-7fenilimidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-N-(2-(4-piridinil)etil)benzamida

4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-N-(2-furanilmetil)benzamida;

4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-N-(1H-imidazol-4-ilmetil)benzamida;

4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-N-(3-piridinilmetil)benzamida;

N⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4-((4-fenil-1piperidinil)carbonil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4-(1pirrolidinilcarbonil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4-(1piperidinilcarbonil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-N-(fenilmetil)benzamida;

4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-N-(3-(metilóxi)fenil)benzamida;

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N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4-((3-fenil-1pirrolidinil)carbonil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

3- ((6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-N-fenilbenzamida;

4- ((6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-N-(2-hidroxietil)benzamida;

4-((6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-N-(3-(2-oxo-1-pirrolidinil)propil)benzamida;

N⁶-(trans-4-aminociclo-hexil)-N⁸-(4-(4morfolinilcarbonil)fenil)imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

4-((6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-N-metil-N-(2-(2-piridinil)etil)benzamida;

4-((6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-N,N-dietilbenzamida;

4-((6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-N-ciclopropilbenzamida;

4-((6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-N-(ciclo-hexilmetil)benzamida;

4-((6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-N-3-piridinilbenzamida;

4-((6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-N-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)benzamida;

4-((6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-N-(1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-3piridinil)benzamida;

4-((6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-N-fenilbenzamida;

4-((6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-N-ciclo-hexilbenzamida;

4-((6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2

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b]piridazin-8-il)amino)-M-(4-piridinilmetil)benzamida;

1 -(4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)fenil)-3-fenilureia;

1 -(4-((6-((c/s-4-aminociclo-hexil)amino)-7-metilimidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)fenil)-3-fenilureia;

1-(4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)-7metilimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino)fenil)-3-fenilureia;

M-(4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-3piridinacarboxamida;

M-(4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-fenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-3piridinacarboxamida

M-(4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)-2-etilfenil)-1-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-3piridinacarboxamida;

M-(4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)fenil)benzamida;

M-(4-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)fenil)acetamida;

3-((6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)-7-metilimidazo[1,2b]piridazin-8-il)amino)fenol;

M-(4-((6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)amino)fenil)-1-(4fluorofenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-3-piridinacarboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(4-(imidazo[1,2-b]piridazin-8ilamino)fenil)-2-oxo-3-piperidinacarboxamida;

1-(4-fluorofenil)-W-(4-(imidazo[1,2-b]piridazin-8ilamino)fenil)-2-oxo-1,2-di-hidro-3-piridinacarboxamida;

6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)-8-((4(etilóxi)fenil)amino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrila;

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6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)-8(fenilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrila;

6-((4-trans-aminociclo-hexil)amino)-7-metil-8(fenilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrila;

6-((trans)-4-aminociclo-hexilamino)-7-etil-8(fenilamino)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrila;

6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)-8-anilino-7isopropilimidazo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrila;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4-(etilóxi)fenil)-3fluoroimidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4-(etilóxi)fenil)-3metilimidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-W⁸-(4-(etilóxi)fenil)-2,3dimetilimidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

N-(6-((trans-4-aminociclo-hexil)amino)imidazo[1,2b]piridazin-8-il)benzenossulfonamida;

6-((frans-4-aminociclo-hexil)óxi)-8-anilinoimidazo[1,2b]piridazina-3-carbonitrila;

6-((frans-4-aminociclo-hexil)amino)-8-anilinoimidazo[1,2b]piridazina-3-carboxamida;

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-7-etil-W⁸-fenilimidazo[1,2b]piridazina-6,8-diamina; e

W⁶-(frans-4-aminociclo-hexil)-7-etil-W⁸-[4(etilóxi)fenil]imidazo[1,2-b]piridazina-6,8-diamina;

ii) ou um enantiômero, diastereômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes (i).

15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais compostos como definidos na reivindicação 1 ou 14 e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

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16. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 14, caracterizado pelo fato de que que é usado no preparo de uma composição farmacêutica para tratar de pancreatite (aguda ou crônica), asma, alergias, síndrome de angústia respiratória de adulto, doença pulmonar obstrutiva crônica, glomerulonefrite, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, escleroderma, tiroidite crônica, doença de Graves, gastrite autoimune, diabetes, anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune, trombocitopenia, dermatite atópica, hepatite ativa crônica, miastenia grave, esclerose múltipla, doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, doença de Crohn, psoríase, doença do enxerto versus hospedeiro, reação inflamatória induzida por endotoxina, tuberculose, ateroesclerose, degeneração muscular, caquexia, artrite psoriática, Síndrome de Reiter, gota, artrite traumática, artrite de rubéola, sinovite aguda, doença de célula β pancreática; doenças caracterizadas por infiltração de neutrófilo maciço; espondilite reumatoide, artrite gotosa e outras condições artrídicas, malária cerebral, doença inflamatória pulmonar crônica, silicose, sarcoisose pulmonar, doença de absorção óssea, rejeição a aloenxertos, febre e mialgias devido à infecção, caquexia secundária à infecção, formação de meloide, formação de tecido cicatricial, colite ulcerativa, pirese, influenza, osteoporose, osteoartrite, leucemia mielogenosa aguda, leucemia mielogenosa crônica, melanoma metastática, Sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, sepse, choque séptico, e Shigelose; doença de Alzheimer, doença de parkinson, isquemias cerebrais ou doenças neurodegenerativas causadas por lesão traumática; distúrbios angiogênicos incluindo tumores sólidos, neovasculização ocular, e hemangiomas infantis; infecção por hepatite aguda (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite

C), Infecção por HIV e Rinite CMV, AIDS, ARC ou malignidade, e herpes; acidente vascular cerebral, isquemia miocárdica, isquemia em

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37/37 acidente vascular cerebral e ataques cardíacos, hipóxia de órgão, hiperplasia vascular, dano de reperfusão cardíaca e renal, trombose, hipertrofia cardíaca, agregação de plaqueta induzida por trombina, síndrome de choque tóxico e/ou endotoxemia, condições associadas com prostaglandina endoperoxidase sintase-2, edema, analgesia, dor neuromuscular, cefaleia, dor causada por câncer, dor dental, dor de artrite, vírus da anemia infecciosa equina; vírus da imunodeficiência felina, vírus da imunodeficiência bovina, vírus da imunodeficiência canina, e pênfigo vulgar.

17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que é usado no preparo de uma composição farmacêutica para tratar uma condição que é selecionada de Crohn e colite ulcerativa, rejeição a aloenxerto, artrite reumatoide, psoríase, espondilite ancilosante, artrite psoriática, e pênfigo vulgar.

18. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que é usado no preparo de uma composição farmacêutica para tratar uma condição que é selecionada de dano de reperfusão de isquemia, incluindo danos de reperfusões de isquemia cerebral que surgem de acidente cerebral e danos de reperfusão de isquemia cardíaca que surgem de infarto do miocárdio.

19. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que usado no preparo de uma composição farmacêutica para tratar uma condição que é mieloma múltiplo.