KR20140095513A - 이미다조피리다진 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물의 용도에 관한 것으로서, 이는 SYK 저해제이고, 자가 면역성 및 염증성 질환의 치료에 유용하다:
I
상기 식에서, 모든 가변적 치환체는 본원에 기술된 바와 같이 정의된다.
상기 식에서, 모든 가변적 치환체는 본원에 기술된 바와 같이 정의된다.
Description
본 발명은 SYK 저해제이고 자가 면역성 및 염증성 질환의 치료에 유용한 이미다조피리다진 화합물에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 인간 효소의 가장 큰 부류 중 하나를 구성하고, 포스페이트 기를 단백질(특히 타이로신 잔사의 알콜 기 상의 타이로신 키나아제 인산화 단백질)에 첨가함으로써 많은 상이한 신호전달 과정을 조절한다. 타이로신 키나아제 부류는 세포 성장, 이동, 및 분화를 제어하는 구성요소를 포함한다. 비정상적인 키나아제 활성은 암, 자가면역 및 염증성 질환을 비롯한 다양한 인간 질환과 관련되어 있다. 그 중에서도 단백질 키나아제는 세포 신호전달의 중요한 조절제이기 때문에, 이는 키나아제 활성의 소 분자 억제제와 함께 세포 기능을 조절하기 위한 수단으로 제공되고, 따라서 우수한 약품 설계 타깃을 구성한다. 키나아제-매개된 질환의 치료뿐만 아니라, 선택적이고 효과적인 키나아제 활성 억제제는 또한 세포 신호전달 과정을 조사하고 치료 대상인 다른 세포 타깃을 식별하는데 유용하다.
SYK(비장 타이로신 키나아제)는 BCR 신호전달을 통한 B-세포 활성화에 핵심적인 비-수용체 타이로신 키나아제이다. SYK는 인산화된 BCR에 결합시 활성화되고, 이에 따라 BCR 활성화 후 초기 신호전달 이벤트를 개시한다. SYK 결핍 마우스는 B-세포 발생에서의 조기 차단을 나타낸다. 따라서, 세포에서의 SYK 효소 활성의 억제가, 자가 항체 생산에 대한 그의 효과를 통한 자가면역 질환에 대한 치료법으로서 제시된다.
BCR 신호전달 및 B-세포 활성화에서의 역할뿐만 아니라, SYK는 또한 FcεRI 매개된 비만 세포 탈과립 및 호산구 활성화에 주요한 역할을 한다. 따라서, SYK는 천식을 비롯한 알레르기성 장애와 관련이 있다. SYK는 이의 SH2 영역을 통해 FcγRI의 인산화된 감마쇄에 결합되고, 다운스트림 신호전달에 필수적이다. SYK 결핍 비만 세포는 결함이 있는 탈과립, 아라키돈산 및 시토카인 분비를 증명한다. 이는 또한 비만 세포에서의 SYK 활성을 억제하는 약리제로 입증되었다. SYK 반감각 올리고뉴클레오티드로 치료하는 것은 천식이 있는 동물 모델에서의 호산구 및 호중구의 항원-유도 침투를 억제한다. SYK 결핍 호산구는 또한 FcεR 자극에 대한 반응으로 손상된 활성화를 나타낸다. 따라서, SYK의 소분자 억제제는 천식을 비롯한 알러지-유발된 염증성 질환의 치료에 유용할 것이다.
SYK 경로의 조절을 수반하는 치료로 이득을 볼 것으로 여겨지는 다수의 증상의 견지에서, SYK 경로를 조절하는 신규한 화합물 및 상기 화합물을 이용하는 방법이 광범위한 환자들에게 실질적인 치료적 이점을 제공할 것이라는 것은 자명하다. 본원에서는, SYK 경로의 표적화 또는 SYK 키나아제의 억제에 의한 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 신규한 화합물이 제공된다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
A는, 하나 이상의 A'로 치환된, 피리딜, 피롤리딘일, 또는 피라졸릴이고;
각각의 A'는 독립적으로, 임의적으로 저급 알킬로 치환된, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 하이드록시 저급 알킬, 피롤리딘일, 피페리딘일, 이환형 헤테로사이클로알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
B는 페닐, 피리딜, 피롤리딘일, 또는 피페리딘일이고;
각각의 R은 독립적으로, 할로, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 시아노, 헤테로사이클로알킬 저급 알킬, -NH(C=O)R1, -C(=O)R1, -C(=O)OR1, -O(CH2)pR1, CH2R1, CH2NHR1, 또는 -C(=O)NHR1 이거나
또는 2개의 R이 함께 이환형 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리 시스템을 형성하고;
R1은 H 또는 R1'이고;
R1'는, 임의적으로 하나 이상의 R1"로 치환된, 저급 알킬, 페닐, 인돌릴, 인다졸릴, 헤테로아릴 저급 알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R1"은 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시, 아미도, 아미노, 다이알킬 아미노, 또는 옥소이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 또는 자가면역 증상을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된, 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
정의
본원에서 하나의 개체는 하나 이상의 개체를 지칭한다. 예를 들어, 하나의 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 따라서, 본원에서 "하나", "하나 이상" 및 "적어도 하나"라는 용어는 상호교환적으로 사용될 수 있다.
"상기 정의된"이라는 표현은, 본 발명의 요약 또는 가장 넓은 범위의 청구항에 제공되는 각각의 기에 대한 가장 넓은 정의를 나타낸다. 이후 기술되는 모든 다른 실시양태에서, 각각의 실시양태에서 존재할 수 있고 명쾌하게 정의되지 않은 것은 치환체는 본원 발명의 내용 부분에 기술된 주어진 가장 넓은 정의를 보유한다.
본원 명세서에서 전이구 또는 청구항의 본문에 사용된 "포함한다" 및 "포함하는"이라는 용어는, 개방-종지형 의미로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는, "적어도 ~을 갖는" 또는 "적어도 ~을 포함하는"이라는 표현과 동의어로 해석되어야 한다. 공정의 문맥에서 "포함하는"이라는 용어는, 상기 공정이 적어도 인용된 단계를 포함하지만 추가적인 단계도 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 문맥에서 "포함하는"이라는 용어는, 화합물 또는 조성물이 적어도 인용된 특징 또는 성분을 포함하지만, 추가적인 특징 또는 성분도 포함할 수 있음을 의미한다.
본원에서 달리 언급하지 않는 한, "또는"이라는 용어는, "양자택일"의 "배타적" 의미가 아니라 "및/또는"의 "포괄적인" 의미로 사용된다.
본원에서 "독립적으로"라는 용어는, 동일한 화합물 내의 동일하거나 상이한 정의를 갖는 변수의 존재 또는 부재와 상관없이, 변수가 임의의 하나의 경우에 적용됨을 지시하는데 사용된다. 따라서, R"가 2회 존재하고 이들이 "독립적으로 탄소 또는 질소"로 정의되는 화합물에서는, 2개의 R"가 둘 다 탄소이거나, 2개의 R"가 둘 다 질소이거나, 하나의 R"는 탄소이고 나머지는 질소일 수 있다.
본 발명에서 사용되거나 또는 청구되는 화합물을 묘사하고 설명하는 임의의 잔기 또는 화학식에서 임의의 변수가 1회보다 많이 나타나는 경우, 각 경우에 있어서 이러한 변수의 정의는 매 경우에 독립적이다. 또한, 치환기들 및/또는 변수들의 조합은 상기 화합물이 안정한 화합물을 제공할 때에만 허용된다.
결합의 말단에서의 "*" 또는 결합을 관통하여 도시된 "
" 기호는 각각 하나의 작용기 또는 다른 화학적 잔기가 분자의 나머지(이는 분자의 일부임)에 대해 부착되는 지점을 지칭한다. 따라서, 예컨대 R4가 
또는 
인 MeC(=O)OR4는 
이다.
고리 시스템 내부로 연장되어 그려진 결합(별개의 정점에서 연결된 결합과는 상반됨)은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다.
본원에서 "임의적" 또는 "임의적으로"라는 용어는, 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 필수적이지는 않지만 발생할 수 있고, 이러한 기재가 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예컨대, "임의적으로 치환되는"은 임의적으로 치환되는 잔기가 수소 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.
"임의적인 결합"이라는 용어는 결합이 존재하거나 존재하지 않을 수 있음을 의미하고, 이는 단일, 이중, 또는 3중 결합을 포함한다는 것을 의미한다. 만일 치환체가 "결합" 또는 "부재(absent)"로 지정된 경우, 치환체에 결합된 원자는 직접적으로 연결되어 있다.
본원에서 "약"이라는 용어는, 대략, 근처의, 개략적으로 또는 어림값을 의미하는 것으로 사용된다. "약"이라는 용어가 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 개시된 수치 범위 위 및 아래로 경계를 확장함으로써 범위를 조정한다. 일반적으로, "약"이라는 용어는, 본원에서 수치값을 언급한 값의 상하로 20%의 편차로 변경하기 위해 이용된다.
특정 화합물은 호변이성질성을 나타낼 수 있다. 호변이성질성 화합물은 2개 이상의 상호전환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자성(prototropic) 호변이성질체는 2개의 원자 사이에 공유 결합된 수소 원자의 이동으로부터 유래한다. 호변이성질체는 일반적으로 평형상태로 존재하고, 개별적인 호변이성질체를 단리하기 위한 시도는 통상적으로 혼합물을 생성하며, 이 혼합물의 화학적 및 물리적 특성은 화합물들의 혼합물과 일치한다. 평형의 위치는 분자 내의 화학적 특징에 의존한다. 예를 들어, 많은 지방족 알데하이드 및 케톤, 예컨대 아세트알데하이드에서는 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 통상적인 양성자성 호변이성질체는 케토/에놀(
), 아마이드/이미드산(
) 및 아미딘(
) 호변이성질체를 포함한다. 이들 중 2개의 후자는 특히 헤테로아릴 및 헤테로환형 고리에서 통상적이며, 본 발명은 상기 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 분야의 숙련자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당업자에게 공지된 다양한 방법론 및 물질을 본원에 참고한다. 약리학의 일반적인 원리를 설명하는 표준 참고 문헌은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)]을 포함한다. 당업자에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법을 본 발명의 실시에 이용할 수 있다. 그러나, 바람직한 물질 및 방법은 기술된다. 하기 명세서 및 실시예에 참고된 물질, 시약 등은 달리 지시되지 않는 한 상업적인 공급원으로부터 입수가능하다.
본원에서 기술된 정의는 화학적으로 연관된 조합, 예컨대 "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카보닐", "알콕시알킬" 등을 형성하는데 덧붙여질 수 있다. "알킬"이라는 용어가 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어에 후행하는 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로-지칭된 기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되는 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 지칭하는 것으로 의도된다. 따라서, 예를 들어, "페닐알킬"은 1개 내지 2개의 페닐 치환체를 갖는 알킬 기를 나타내고, 따라서 벤질, 페닐에틸, 및 바이페닐을 포함한다. "알킬아미노알킬"은 1개 내지 2개의 알킬아미노 치환체를 갖는 알킬 기이다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등을 포함한다. 따라서, 본원에서 "하이드록시알킬"이라는 용어는 하기 정의된 헤테로알킬 기의 부분집합을 정의하는데 사용된다. (아르)알킬이라는 용어는 비치환된 알킬 또는 아르알킬 기를 나타낸다. (헤테로)아릴이라는 용어는 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타낸다.
본원에서 "스피로사이클로알킬"이라는 용어는, 스피로사이클릭 사이클로알킬 기, 예컨대, 스피로[3.3]헵탄을 나타낸다. 본원에서 스피로헤테로사이클로알킬이라는 용어는, 스피로사이클릭 헤테로사이클로알킬, 예컨대, 2,6-다이아자 스피로[3.3]헵탄을 나타낸다.
본원에서 "아실"이라는 용어는, 구조식 -C(=O)R의 기(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 저급 알킬임)를 나타낸다. 본원에서 "알킬카보닐"이라는 용어는, 구조식 C(=O)R의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)를 나타낸다. "C1 -6 아실"이라는 용어는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 기 -C(=O)R을 지칭한다. 본원에서 "아릴카보닐"이라는 용어는, 구조식 C(=O)R의 기(이때, R은 아릴 기임)를 의미하고, 본원에서 "벤조일"이라는 용어는, R이 페닐인 "아릴카보닐" 기이다.
본원에서 "에스터"라는 용어는, R이 저급 알킬인 화학식 -C(=O)OR의 기를 나타낸다.
본원에서 "알킬"이라는 용어는, 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 1가 비분지쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. "저급 알킬"이라는 용어는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에서 "C1 -10 알킬"이라는 용어는, 1 내지 10개의 탄소로 이루어진 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는, 비제한적으로 저급 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 또는 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함한다.
"알킬"이라는 용어가 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어에 후행하는 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로-지칭된 기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환되는 알킬 기(상기 정의된 바와 같음)를 지칭하는 것으로 의도된다. 따라서, 예컨대 "페닐알킬"은 R'R"- 라디칼을 나타내되, 이때 R'는 페닐 라디칼이고, R"는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼이며, 이때 상기 페닐알킬 잔기의 부착점은 알킬렌 라디칼 상에 존재하는 것으로 이해된다. 아릴알킬 라디칼의 예는, 비제한적으로 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필을 포함한다. "아릴알킬" 또는 "아르알킬"이라는 용어는, R'가 아릴 라디칼인 것을 제외하고는 유사하게 해석된다. "(헤트)아릴 알킬" 또는 "(헤트)아르알킬"이라는 용어는, R'가 임의적으로 아릴이거나 헤테로아릴 라디칼이라는 것을 제외하고는 유사하게 해석된다.
용어 "할로알킬" 또는 "할로-저급 알킬" 또는 "저급 할로알킬"은, 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 1 내지 6 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 지칭한다.
본원에서 "알킬렌" 또는 "알킬렌일"이라는 용어는, 달리 언급되지 않는 한, 탄소수 1 내지 10의 2가 포화된 선형 탄화수소 라디칼(예를 들어, (CH2)n), 또는 탄소수 2 내지 10의 분지형 포화된 2가 탄화수소(예를 들어, -CHMe- 또는 -CH2CH(i-Pr)CH2-)를 지칭한다. 메틸렌의 경우를 제외하고, 알킬렌기의 개방 원자가(open valence) 전자는 동일한 원자에 결합되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예는, 비제한적으로 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌을 포함한다.
본원에서 "알콕시"라는 용어는, -O-알킬기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같음), 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시(이들의 이성질체 포함)를 의미한다. 본원에서 "저급 알콕시"라는 용어는, "저급 알킬" 기(상기 정의된 바와 같음)를 갖는 알콕시기를 지칭한다. 본원에서 사용된 "C1-10 알콕시"는 알킬이 C1 -10인 -O-알킬을 지칭한다.
용어 "PCy3"은 3개의 사이클릭 잔기로 3중 치환된 포스핀을 지칭한다.
용어 "할로알콕시" 또는 "할로-저급 알콕시" 또는 "저급 할로알콕시"는, 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 저급 알콕시 기를 지칭한다.
본원에서 "하이드록시알킬"이라는 용어는, 상이한 탄소 원자 상의 1 내지 3개의 수소 원자가 하이드록실기로 대체된 알킬 라디칼을 의미한다.
본원에서 "알킬설포닐" 및 "아릴설포닐"은, R이 각각 알킬 또는 아릴이고 알킬 및 아릴이 본원에서 정의된 것과 같은 화학식 -S(=O)2R의 기를 나타낸다. 본원에서 "헤테로알킬설포닐"은, R이 본원에서 정의된 "헤테로알킬"인 화학식 -S(=O)2R의 기를 지칭한다.
본원에서 "알킬설포닐아미노" 및 "아릴설포닐아미노"는, R이 각각 알킬 또는 아릴이고 R'이 수소 또는 C1 -3 알킬이고 알킬 및 아릴이 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 -NR'S(=O)2R의 기를 지칭한다.
본원에서 "사이클로알킬"이라는 용어는, 3 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 탄소환형 고리를 지칭하며, 즉 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이다. 본원에서 "C3 -7 사이클로알킬"이라는 용어는, 탄소환형 고리에서 3 내지 7개의 탄소로 이루어진 사이클로알킬을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "카복시-알킬"은, 헤테로알킬 라디칼의 결합 지점이 탄소 원자를 통해서라는 전제 하에, 수소 원자가 카복실로 대체된 알킬 잔기를 지칭한다. 용어 "카복시" 또는 "카복실"은 -CO2H 잔기를 지칭한다.
본원에서 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"이라는 용어는, 1개 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자는 탄소인, 고리마다 4 내지 8개의 원자를 포함하는 1개 이상의 방향족 또는 부분적으로 불포화된 고리를 가진 5 내지 12개의 고리 원자의 일환형, 이환형 라디칼을 의미하고, 이때 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 또는 부분적으로 불포화된 고리 위에 있는 것으로 이해될 것이다. 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 그의 모든 탄소 대응물에 비해 방향족 특징을 덜 갖는다. 따라서, 본 발명의 목적을 위해서는, 헤테로아릴기는 단지 소정의 방향족 특징만 가지면 된다. 헤테로아릴 잔기의 예는, 5 또는 6개의 고리 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 가진 일환형 방향족 헤테로환을 포함하며, 비제한적으로, 임의적으로 하이드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 저급 할로알킬, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 나이트로, 알콕시카보닐, 카밤오일, 알킬카밤오일, 다이알킬카밤오일, 아릴카밤오일, 알킬카보닐아미노 및 아릴카보닐아미노로부터 선택되는 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 옥사진일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 4,5-다이하이드로-옥사졸일, 5,6-다이하이드로-4H-[1,3]옥사졸일, 아이속사졸일, 티아졸일, 아이소티아졸일, 트라이아졸린일, 티아다이아졸일 및 옥사다이아졸린일을 포함한다. 이환형 잔기의 예는, 비제한적으로 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸, 벤즈아이속사졸, 벤조티아졸, 나프티리딘일, 5,6,7,8-테트라하이드로[1,6]나프티리딘일 및 벤즈아이소티아졸을 포함한다. 이환형 잔기는 임의적으로 두 고리 중 하나 상에 치환될 수 있지만, 부착점은 헤테로원자를 포함하는 고리상에 있다.
본원에서 "헤테로사이클릴", "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클"이라는 용어는 1개 이상의 고리, 바람직하게는 1개 내지 2개의 고리로 이루어진 1가의 포화 사이클릭 라디칼을 나타내고, 고리당 3개 내지 8개 원자의 스피로사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 1개 이상의 고리 헤테로원자(N, O 또는 S(O)0-2로부터 선택됨)를 함유하고, 이는 달리 기술하지 않는 한, 하이드록시, 옥소, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 알킬티오, 할로, 저급 할로알킬, 하이드록시알킬, 나이트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 및 이의 이온 형태로부터 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체로 독립적으로 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 라디칼의 예는, 비제한적으로 모폴린일, 피페라진일, 피페리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 헥사하이드로아제핀일, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티오페닐, 옥사졸리딘일, 티아졸리딘일, 이속사졸리딘일, 테트라하이드로피란일, 티오모폴린일, 퀴누클리딘일 및 이미다졸린일, 및 이의 이온 형태를 포함한다. 또한 예로 이환형, 예컨대 3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄, 2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.2]옥탄, 또는 옥타하이드로-피라지노[2,1-c][1,4]옥사진이 있다.
SYK
의 억제제
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
A는, 하나 이상의 A'로 치환된, 피리딜, 피롤리딘일, 또는 피라졸릴이고;
각각의 A'는 독립적으로, 임의적으로 저급 알킬로 치환된, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 하이드록시 저급 알킬, 피롤리딘일, 피페리딘일, 이환형 헤테로사이클로알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
B는 페닐, 피리딜, 피롤리딘일, 또는 피페리딘일이고;
각각의 R은 독립적으로, 할로, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 시아노, 헤테로사이클로알킬 저급 알킬, -NH(C=O)R1, -C(=O)R1, -C(=O)OR1, -O(CH2)pR1, CH2R1, CH2NHR1, 또는 -C(=O)NHR1 이거나
또는 2개의 R이 함께 이환형 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리 시스템을 형성하고;
R1은 H 또는 R1'이고;
R1'는, 임의적으로 하나 이상의 R1 "로 치환된, 저급 알킬, 페닐, 인돌릴, 인다졸릴, 헤테로아릴 저급 알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R1"은 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시, 아미도, 아미노, 다이알킬 아미노, 또는 옥소이고;
p는 0, 1, 또는 2이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
A는, 하나 이상의 A'로 치환된, 피리딜, 피롤리딘일, 또는 피라졸릴이고;
각각의 A'는 독립적으로, 임의적으로 저급 알킬로 치환된, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 하이드록시 저급 알킬, 피롤리딘일, 피페리딘일, 이환형 헤테로사이클로알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
B는 페닐, 피리딜, 피롤리딘일, 또는 피페리딘일이고;
각각의 R은 독립적으로, 할로, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 시아노, 헤테로사이클로알킬 저급 알킬, -NH(C=O)R1, -C(=O)R1, -C(=O)OR1, -OR1 또는 -C(=O)NHR1 이거나
또는 2개의 R이 함께 이환형 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리 시스템을 형성하고;
R1은 H 또는 R1'이고;
R1'는, 임의적으로 하나 이상의 R1"로 치환된, 저급 알킬, 페닐, 인돌릴, 인다졸릴, 헤테로아릴 저급 알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R1"은 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시, 아미도, 아미노, 또는 옥소이다.
본 발명은 A가 하나 이상의 A'로 치환된 피리딜인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 B가 페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 A'가 임의적으로 하나 이상의 저급 알킬로 치환된 피롤리딘일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 A'가 메틸 피롤리딘일 또는 다이메틸 피롤리딘일인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 A'가 저급 알콕시인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R이 C(=O)NHR1인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R이 -C(=O)OH인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R이 -NH(C=O)R1인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 n이 0이거나 2개의 R이 함께 이환형 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리 시스템을 형성하는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 R1이 임의적으로 하나 이상의 R1"로 치환된 페닐, 인돌릴 또는 인다졸릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민;
(5-에틸-피리딘-2-일)-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-6'-일)-아민;
(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일)-아민;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
(1-3급-부틸-1H-피라졸-3-일)-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
8-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진;
3-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조산 메틸 에스터;
3-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조산;
4-(3-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조일아미노)-벤조산;
나트륨 3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트;
3-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤즈아미드;
(2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-6'-일)-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
4-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조산 메틸 에스터;
4-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조산;
4-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드;
4-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤즈아미드;
(6-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
[6-(1H-인다졸-6-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
3-{8-[6-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조산;
[6-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
3-[8-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-벤조산;
3-{8-[6-(3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조산;
2-메틸-3-{8-[6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조산;
[6-(3-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
4-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-벤조산;
4-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드;
4-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-N-[2-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-에틸]-벤즈아미드;
[6-(2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
[6-(2-에틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
{1-[6-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일아미노)-피리딘-2-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올;
[6-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
4-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-N-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-에틸]-벤즈아미드;
[6-(3,3-다이메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
[6-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
3-{8-[6-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조산;
[6-(1H-인다졸-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
3-[8-(3,5-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-6'-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-벤조산;
[6-(3-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
N-(2-하이드록시-에틸)-3-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤즈아미드;
N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-3-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤즈아미드;
(3-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-페닐)-모폴린-4-일-메탄온;
[6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일)-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
[6-(2-클로로-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
N-(2-다이메틸아미노-에틸)-3-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤즈아미드;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-o-톨릴-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-[6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-아민;
3-{8-[6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조산;
4-{8-[6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤즈아미드;
3-{8-[6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤즈아미드;
(6-벤조티아졸-6-일-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-[6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
[6-(2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
4-{3-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-벤조일아미노}-벤조산;
3-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-N-(1H-인다졸-5-일)-벤즈아미드;
3-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-N-(1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-벤즈아미드;
4-{3-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-벤조일아미노}-2-메톡시-벤조산;
3-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-N-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-벤즈아미드;
3-{8-[6-(3,3-다이메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조산;
3-{8-[6-(2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조산;
3-[8-(4,4-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-6'-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-벤조산;
[6-(3,4-다이메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-[6-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-아민;
1-(7-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-에탄온;
3-{8-[6-(3-3급-부틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조산 메틸 에스터;
3-{8-[6-(3-3급-부틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조산;
3-{8-[6-(3-3급-부틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤즈아미드;
(3-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-페닐)-메탄올;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-[6-(3-피페리딘-1-일메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-아민;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-[6-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-아민;
[6-(3-클로로-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-[6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
N-{1-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페리딘-3-일}-테레프탈람산;
1-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페리딘-3-카복실산(1,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-아마이드;
4-({1-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페리딘-3-카보닐}-아미노)-벤조산;
4-({1-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피롤리딘-3-카보닐}-아미노)-벤조산;
N-{1-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피롤리딘-3-일}-테레프탈람산;
4-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-페놀;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
[6-(4-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
3-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조나이트릴;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-피리딘-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
[6-(5-메톡시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-{6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}-아민;
[6-(3-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
[6-(4-3급-부틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
3-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-페놀;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-{6-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}-아민;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-{6-[3-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}-아민;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-{6-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}-아민;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-{6-[4-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}-아민;
{6-[3-(2-다이에틸아미노-에톡시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
{6-[4-(2-다이에틸아미노-에톡시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-{6-[3-(피페리딘-4-일아미노메틸)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}-아민;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-{6-[3-(2-피페라진-1-일-에톡시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}-아민;
3-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-벤조산; 및
3-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-(4-(메틸카바모일)페닐)벤즈아미드.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 또는 자가면역 증상을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 화학치료제 또는 항증식제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양 인자, 심혈관계 질환 치료제, 당뇨병 치료제, 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 증상을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 류마티스성 관절염을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 천식을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 루푸스(lupus), 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, 유형 I 당뇨병, 장기이식으로 인한 합병증, 이종 장기이식, 당뇨, 암, 천식, 아토피 피부염, 갑상선 자가면역 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병, 및 백혈병을 비롯한 면역 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 소염제 화합물의 치료 효과량을 화학식 I의 화합물의 치료 효과량과 함께 이를 필요로하는 환자에게 공동-투여하는 것을 포함하는 염증성 증상을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 면역억제 화합물의 치료 효과량을 화학식 I의 화합물의 치료 효과량과 함께 이를 필요로하는 환자에게 공동-투여하는 것을 포함하는 면역 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된, 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 화학치료제 또는 항증식제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양 인자, 심혈관계 질환 치료제, 당뇨병 치료제, 및 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 추가로 포함하는 상기 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 Syk와 연관된 장애의 치료에 유용한 약제의 제조방법을 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 류마티스성 관절염의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.
화합물, 방법, 또는 조성물은 본원에 기술된 바와 같다.
본 발명에 의해 포괄되고 본 발명의 범주 이내인 대표적인 화합물의 예가 하기 표에 제공된다. 당업자가 본 발명을 보다 명확히 이해하고 실행할 수 있도록 하기 위해 하기 예 및 그에 따른 제조 방법이 제공된다. 이것이 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계화 명명법의 생성을 위하여, 바일슈타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템인 오토놈(AUTONOM, 상표명) v.4.0 또는 캠브리지소프트(CambridgeSoft®) 제품인 스트럭트 네임(Struct Name)에 기초한다. 도시된 구조와 그 구조에 제시된 명칭이 불일치하는 경우, 도시된 구조 쪽에 좀더 무게를 두어야 한다. 또한, 구조의 입체화학 또는 구조의 일부가 예를 들어 볼드체로 또는 점선으로 지시되지 않는 경우, 이러한 구조 또는 구조의 일부는 모든 입체 이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
표 I은 포괄적인 화학식 I에 따른 화합물의 예를 묘사한다.
표 I.
합성
일반식
이미다조피리다진 코어의 합성에서의 대표적인 반응식:
약학 조성물 및 투여
본 발명의 화합물은 광범위한 경구 투여 형태 및 담체로 제형화될 수 있다. 경구 투여는, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀션, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은, 다른 투여 경로들 중 특히, 연속(정맥내 드립) 국소 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 증강제를 포함할 수 있음), 협측, 비강, 흡입 및 좌제를 포함하는 기타 투여 경로로 투여될 때 효과적이다. 바람직한 투여 방식은 일반적으로, 활성 성분에 대한 환자의 반응 및 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투여량 요법을 이용하는 경구식이다.
본 발명의 화합물뿐만 아니라 그의 약학적으로 이용가능한 염은, 하나 이상의 통상적인 부형제, 담체 또는 희석제와 함께, 약학 조성물 및 단위 투여량의 형태일 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투여량 형태는, 추가적인 활성 화합물 또는 주성분(principles)의 존재 또는 부재 하에, 통상적인 비율의 통상적인 성분들로 이루어질 수 있고, 단위 투여량 형태는 사용하기로 의도된 일일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적합한 치료 효과량의 활성 성분을 포함할 수 있다. 약학 조성물은, 정제 또는 충전된 캡슐, 반고형제, 분말, 서방성 제형과 같은 고체로; 용액, 현탁액, 에멀션, 엘릭서 또는 경구용의 충전된 캡슐과 같은 액체로; 직장 내 또는 질내 투여용의 좌제의 형태로; 또는 비경구적 용도를 위한 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 전형적인 제제는 약 5 중량% 내지 약 95 중량%의 활성 화합물 또는 화합물들을 포함할 것이다. "제제" 또는 "투여 형태"라는 용어는, 활성 성분의 고체 및 액체 제형 둘 다를 포함하는 것으로 의도되며, 당업자는 활성 성분이 표적 장기 또는 조직에 따라 또한 목적하는 투여량 및 약동학적 파라미터에 따라 상이한 제제로 존재할 수 있음을 인지할 것이다.
본원에서 "부형제"라는 용어는, 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로나 또는 그밖에도 바람직하지 않은 것이 아닌 화합물을 지칭하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 약학적 용도에 허용가능한 부형제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로는 의도하는 투여 경로 및 표준 약학적 실시를 감안하여 선택되는 하나 이상의 적합한 약학적 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 투여된다.
"약학적으로 허용가능한"이란, 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 생물학적으로나 또는 그밖에도 바람직하지 않은 것이 아닌, 약학적 조성물 제조에 유용한 것을 의미하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 약학적 용도로 허용가능한 것이 포함된다.
활성 성분의 "약학적으로 허용가능한 염" 형태는 또한, 비-염 형태에서는 부재하는, 활성 성분에 대한 바람직한 약물동태학적 특성을 초기에 부여할 수 있고, 심지어는 신체에서의 그의 치료 활성과 관련하여 활성 성분의 약물동태학에 긍정적으로 영향을 줄 수도 있다. 화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 어구는, 약학적으로 허용되고 본 발명의 바람직한 약학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 상기 염은 하기를 포함한다: (1) 무기산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등)으로 형성된 산 부가 염; 또는 유기산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 헥산산사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포어설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등)으로 형성된 산 부가 염; 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산 양성자가 금속 이온(예컨대, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온)으로 대체될 때 형성되는 염; 또는 유기 염기(예컨대, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트라이메트아민, N-메틸글루코아민 등)와 배위될 때 형성되는 염.
고체 형태 제제는, 분말, 정제, 필, 캡슐, 샤쉐, 좌제 및 분산가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는, 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로, 미분된 활성 성분과 함께 혼합물을 이루는 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합 용량을 가진 담체와 혼합되고, 원하는 모양 및 크기로 압착된다. 적합한 담체는, 비제한적으로 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 고체 형태 제제는, 활성 성분에 추가하여, 색소, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.
액체 제형이 또한 경구 투여에 적합하고, 이는 에멀션, 시럽, 엘릭서, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체 제형을 포함한다. 이는, 사용 직전에 액체 형태 제제로 변환시키려는 의도의 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀션은 용액, 예를 들어 프로필렌 글리콜 수용액으로 제조될 수 있거나, 또는 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아와 같은 에멀션화제를 포함할 수 있다. 수용액은, 활성 성분을 물에 용해시키고 적합한 색소, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 수성 현탁액은, 미분된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및 기타 널리 공지된 현탁제와 같은 점성질 물질과 함께 물에 분산시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여용(예를 들어, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 투여)으로 제형화될 수 있고, 앰플, 사전-충전된 주사기, 소용량 주입물, 또는 보존제가 첨가된 다중-투여 용기에 단위 투여량 형태로 제공될 수 있다. 상기 조성물은, 오일성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 에멀션의 형태로, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 오일성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예를 들어, 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스터(예를 들어, 에틸 올레에이트)를 포함하고, 보존제, 습윤제, 에멀션화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형 보조제를 포함할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 분리에 의해 또는 적합한 비히클(예컨대, 멸균되고 발열원이 없는 물)을 이용하여 사용하기 전에 구성하기 위한 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 피부에 바르는 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 국소 투여용으로 제형화 될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 오일성 염기를 이용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 염기를 이용해 제형화될 수 있고, 또한 일반적으로 하나 이상의 에멀션화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 포함할 것이다. 구강에서의 국소 투여에 적합한 제형은, 풍미화된 베이스(일반적으로, 수크로오스 및 아카시아) 또는 트래거캔트 중에 활성 성분을 함유하는 로젠지; 비활성 베이스(젤라틴과 글리세린 또는 수크로스와 아카시아) 중에 활성 성분을 함유하는 향정(pastille); 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 함유하는 구강 세정제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제 투여용으로 제형화될 수 있다. 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을, 예를 들어 교반하면서 균일하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물은 통상적인 크기의 성형 틀에 부어 냉각하고, 고형화시킨다.
본 발명의 화합물은 질내 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 추가하여 상기 담체들을 포함하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포제 또는 스프레이가 당분야에서 적당한 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이를 이용하는 통상적인 수단에 의해 비강으로 직접 적용된다. 제형은 단일 또는 다중 투여량 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 피펫의 후자의 경우, 이는 적당한 사전-결정된 부피의 용액 또는 현탁액을 환자에게 투여하여 달성될 수 있다. 스프레이의 경우, 이는 예를 들어 계량 분무 스프레이 펌프(metering atomizing spray pump)를 수단으로 하여 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비강내 투여를 비롯한, 특히 호흡기에 대한 에어로졸 투여용으로 제형화될 수 있다. 상기 화합물은 일반적으로, 예를 들어 5 마이크론 이하 정도의 작은 입자 크기를 갖는다. 상기 입자 크기는, 당분야에 공지된 수단, 예를 들어 마이크로화(micronization)에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로 탄소(CFC), 예를 들어 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 추진체를 이용한 압축 팩에 제공된다. 에어로졸은 또한 통상적으로 레시틴과 같은 계면활성제를 포함할 수 있다. 약물의 투여량은 계량된 밸브로 제어될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 드라이 분말, 예를 들어 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP)과 같은 적합한 분말 베이스 중의 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은, 흡입기에 의해 분말이 투여될 수 있는, 예컨대 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지 내에 단위 투여량 형태로 제시될 수 있다.
필요한 경우, 상기 제형은 활성 성분의 지속 또는 제어 방출 투여를 위해 맞춰진 장용 코팅을 이용해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치 내에 제형화될 수 있다. 상기 전달 시스템은 화합물의 지속 방출이 필요할 때 및 치료 요법에 대한 환자의 준수가 중요할 때 유리하다. 경피 전달 시스템에서의 화합물들은 종종 피부-접착성 고체 지지체에 결합된다. 관심대상의 화합물들은 또한 침투 증강제, 예를 들어, 아존(1-도데실아자-사이클로헵탄-2-온)과 병용될 수 있다. 지속 방출 전달 시스템은 수술에 의해 또는 주사에 의해 피하 층으로 피하삽입된다. 피하 이식물은 지용성 막, 예를 들어 실리콘 고무 또는 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리아세트산에 화합물을 봉입시킨다.
약학적 담체, 희석제 및 부형제와 함께하는 적합한 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 숙련된 제형 과학자는 본 발명의 조성물을, 불안정하게 하거나 또는 그의 치료 활성에 지장을 주지 않으면서도, 특별한 투여 경로를 위한 다양한 제형을 제공하기 위해 명세서의 교시에 따라 제형을 개질할 수 있다.
본 발명의 화합물을 물 또는 기타 비히클에 더욱 가용성이 되도록 하기 위한 개질은, 예를 들어 약간의 개질(염 제형화, 에스터화 등)로 쉽게 달성될 수 있고, 이는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 본 발명의 화합물의 약동학적 특성을 환자에게 최대한의 이익을 제공하도록 조정하기 위한 특별한 화합물의 투여 경로 및 투여 요법을 개질하는 것도 당업자에게 널리 공지되어 있다.
본원에서 "치료 효과량"이라는 용어는, 개인에서 질환의 증상을 감소시키기 위해 필요한 양을 의미한다. 투여량은 각각의 특별한 경우에서 개인의 필요요건에 맞춰질 것이다. 해당 투여량은, 치료할 질환의 심각성, 환자의 연령 및 일반적인 건강 상태, 환자가 처방받는 중인 기타 의약, 투여 경로 및 형태 및 관련 의료진의 선호성 및 경험과 같은 많은 인자들에 좌우되는 광범위한 한계 내에서 다양할 수 있다. 경구 투여용으로, 1일 당 약 0.01 내지 약 1000 mg/체중 kg의 매일 투여량이 단독 요법 및/또는 병용 요법에서 적당할 수 있다. 바람직한 매일 투여량은, 1일 당 약 0.1 내지 약 500 mg/체중 kg이고, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 약 100 mg/체중 kg이고, 가장 바람직하게는 1.0 내지 약 10 mg/체중 kg이다. 따라서, 70 kg 성인에 대한 투여에 대해서는 투여량 범위는 1일 당 약 7 mg 내지 0.7 g이다. 매일 투여량은 단일 투여량으로, 또는 일반적으로 1일 당 1 내지 5회 투여량으로 분할 투여량으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만의 소량 투여량으로 개시된다. 이후, 개별 환자에 대한 최적 효과에 도달할 때까지, 투여량은 조금씩 증가된다. 본원에 기재된 질환 치료에서 당업자는, 지나친 실험과정 없이도, 개인의 지식, 경험 및 본 출원의 개시내용을 바탕으로, 주어진 질환 및 환자를 위한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 가늠할 수 있을 것이다.
약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 상기 형태에서, 제제는 적당량의 활성 성분을 포함하는 단위 투여량으로 분할되어 있다. 단위 투여량 형태는, 개별적 분량의 제제를 포함하도록 포장된 제제, 예컨대 바이알 또는 앰플에 포장된 정제, 캡슐 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 샤쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 적당한 개수의 포장된 형태의 것일 수 있다.
제형
다양한 경로를 통한 전달을 위한 약학 제제가 하기 표에 도시된 것과 같이 형성된다. 상기 표에서 사용된 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 의미한다.
경구 투여용 조성물
상기 성분들을 혼합하여, 각각 약 100 mg을 함유하는 캡슐 내로 분배하였으며, 1개의 캡슐은 1일 총 투여량과 유사할 것이다.
경구 투여용 조성물
상기 성분들을 조합하고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화하였다. 이어서, 상기 제형을 건조시키고, 적당한 타정기를 이용하여 정제(약 20 mg의 활성 화합물 함유)로 형성하였다.
경구 투여용 조성물
상기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성하였다.
비경구
제형(D)
활성 성분을 주사(injection)용 물의 일부에 용해시켰다. 이어서, 충분한 양의 염화나트륨을 교반하면서 첨가하여, 용액이 등장성이 되도록 하였다. 나머지 주사용 물로 용액의 중량을 보충한 후, 0.2 마이크론 막 여과기를 통해 여과하고, 무균 조건 하에서 패키징하였다.
좌약 제형
성분들을 함께 용해시키고, 스팀욕 상에 혼합시키고, 2.5 g의 총 중량의 몰드로 부었다.
국부 제형
물을 제외한 모든 성분을 배합하고 약 60℃로 교반하여 가열시켰다. 이어서 충분한 양의 물을 약 60℃에서 격렬히 교반시키면서 첨가하여 성분들을 유화시키고, 이어서 물을 약 100 g이 되게 하는 양으로 첨가하였다.
비강 스프레이(
Nasal
Spray
) 제형
약 0.025-0.5 퍼센트의 활성 화합물을 함유하는 몇몇의 수성 현탁액을 비강 스프레이 제형으로서 제조하였다. 이 제형은 임의적으로 예컨대 미세결정 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 덱스트로오스 등을 활성 성분으로 포함한다. 염산이 pH를 조정하는데 첨가될 수 있다. 비강 스프레이 제형은 동작 당 전형적으로 약 50-100㎕의 제형을 전달하며 비강 스프레이 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 전형적인 투여 스케쥴은 매 4-12 시간 당 2-4 회 분무이다.
치료의 지시 및 방법
본원에 기술된 화합물은 키나아제 억제제, 특히 SYK 억제제이다. 이러한 억제제는 포유류에서의 SYK 억제 및/또는 B-세포 증식의 억제에 반응성인 질환을 비롯한 키나아제 억제에 반응성인 하나 이상의 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. 임의의 특정 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물의 SYK와의 상호작용이 SYK 활성도를 억제하고, 따라서 이러한 화합물을 약학적으로 사용할 수 있게 하는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명은 SYK 활성도의 억제에 반응성인 질환을 갖는 포유류, 예를 들어 인간을 치료하고/하거나 B-세포 증식을 억제하는 방법을 포함하고, 이는 이러한 질병을 갖는 포유류에, 본원에 제공된 하나 이상의 화학적 물질을 효과량으로 투여하는 것을 포함한다. 효과적인 농도는 예를 들어 화합물의 혈중농도를 분석함으로써 실험상으로 알 수 있거나, 생물학적 이용도를 측정함으로써 이론적으로 알 수 있다. SYK 이외에, 영향받을 수 있는 다른 키나아제는, 비제한적으로, 다른 타이로신 키나아제 및 세린/트레오닌 키나아제를 포함한다.
키나아제는 기본적인 세포 과정, 예컨대 세포증식, 분화, 및 소멸(세포소멸(apoptosis))을 조절하는 신호전달 경로에 있어 주목할 만한 역할을 한다. 비정상적인 키나아제 활성은 다양한 암, 자가면역 및/또는 염증성 질환, 및 급성 염증성 반응을 비롯한 다양한 범위의 질환에 연루되어왔다. 키나아제의 주요 세포 신호전달 경로에 있어서의 다양한 역할은 키나아제 및 신호전달 경로에 타깃을 둔 신규한 약물을 밝혀내는데 중요한 기회를 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 또는 자가면역 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 화학치료제 또는 항증식제, 소염제, 면역조절제 또는 면역억제제, 신경영양 인자, 심혈관계 질환 치료제, 당뇨병 치료제, 또는 면역결핍 장애 치료제로부터 선택된 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 상기 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 류마티스성 관절염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 천식을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, 유형 I 당뇨병, 장기이식으로 인한 합병증, 이종 장기이식, 당뇨, 암, 천식, 아토피 피부염, 갑상선 자가면역 장애, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병, 및 백혈병을 비롯한 면역 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물과 함께 소염제 화합물 치료 효과량을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물과 함께 면역억제 화합물 치료 효과량을 이를 필요로하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 면역 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
실시예
약어
공통적으로 사용되는 약어가 다음과 같다: 아세틸(Ac), 아조-비스-아이소부티릴나이트릴(AIBN), 기압(Atm), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN 또는 BBN), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP), 3급-부톡시 카보닐(Boc), 다이-3급-부틸 피로카보네이트 또는 boc 무수물(BOC2O), 벤질(Bn), 부틸(Bu), 화학물질 초록(Chemical Abstracts) 등록 번호(CASRN), 벤질옥사카보닐(CBZ 또는 Z), 카보닐 다이이미다졸(CDI), 1,4-다이아자 바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 다이에틸아미노설퍼 트라이플로라이드(DAST), 다이벤질리덴아세톤(dba), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 다이클로로메탄(DCM), 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이-아이소-프로필아조다이카복실레이트(DIAD), 다이-아이소-부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL 또는 DIBAL-H), 다이-아이소-프로필에틸아민(DIPEA), N,N-다이메틸 아세트아마이드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)에탄(dppe), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-다이하이드로퀴놀린(EEDQ), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터(EEDQ), 다이에틸 에터(Et2O), 에틸 아이소프로필 에터(EtOiPr), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산(HATU), 아세트산(HOAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 아이소-프로판올(IPA), 아이소프로필마그네슘 클로라이드(iPrMgCl), 헥사메틸 다이실라잔(HMDS), 액체 크로마토그래피 질량 분석법(LCMS), 리튬 헥사메틸 다이실라잔(LiHMDS), 메타-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA), 메탄올(MeOH), 녹는점(mp), MeSO2-(메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토나이트릴(MeCN), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 질량 스펙트럼(ms), 메틸 t-부틸 에터(MTBE), 메틸 테트라하이드로퓨란(MeTHF), N-브로모석신이미드(NBS), n-부틸리튬(nBuLi), N-카복시무수물(NCA), N-클로로석신이미드(NCS), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 다이클로로-((비스-다이페닐포스피노)페로센일) 팔라듐(II)(Pd(dppf)Cl2), 팔라듐(II) 아세테이트(Pd(OAc)2), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(Pd2(dba)3), 피리디늄 다이크로메이트(PDC), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 아이소-프로필(i-Pr), 평방 인치 당 파운드(psi), 피리딘(pyr), 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(다이-3급-부틸포스피노)페로센(Q-Phos), 실온(주변 온도, rt 또는 RT), 2급-부틸리튬(sBuLi), 3급-부틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 테트라-n-부틸암모늄 플로라이드(TBAF), 트라이에틸아민(TEA 또는 Et3N), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실(TEMPO), 트라이플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), 1,1'-비스-2,2,6,6-테트라메틸헵탄-2,6-다이온(TMHD), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보로에이트(TBTU), 박막 크로마토그래피(TLC), 테트라하이드로퓨란(THF), 크라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), 및 N-우레탄-N-카복시무수물(UNCA).
알킬 잔기와 사용될 때 접두사 노멀(n), 이소(i-), 2급(sec-), 3급(tertiary-) 및 네오(neo)를 포함하는 통상적인 명명법은 이들의 관용적인 의미를 갖는다(문헌[J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.]).
일반적인 조건.
달리 기술하지 않는한, 녹는점(즉, MP)를 비롯한 모든 온도는 섭씨 온도(℃)이다. 지정된 및/또는 목적 생성물을 생성하는 반응이 반드시 초기에 첨가된 두 반응물의 조합으로부터 바로 생성될 필요가 없을 수도 있다는 것을 인식해야만 하고, 즉 궁극적으로는 지정된 및/또는 목적 생성물을 형성하는 혼합물에서 생성되는 하나 이상의 중간체가 있을 수도 있다. 상기 약어는 제조 과정 및 실시예에서 사용될 수 있다. 모든 이름은 오토놈(Autonom) 또는 켐드로우(ChemDraw)를 사용하여 만들어졌다.
당업자가 본 발명을 보다 명확히 이해하고 실행할 수 있도록 하기 위해 하기 제조방법과 실시예가 제공된다. 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 단지 본 발명을 예시하고 대표하는 것으로 간주되어야 한다.
제조
실시예
실시예
1:
6-
페닐
-N-(6-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민
하이드로클로라이드의
합성
단계 1
4-
브로모
-6-
클로로피리다진
-3-아민
6-클로로피리다진-3-아민(30 g, 232 mmol), NaHCO3(39 g, 464 mmol) 및 메탄올(576 mL)의 현탁액에 Br2(11.9 mL, 232 mmol)을 30분에 걸쳐 실온에서 적가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반시킨 후 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터: 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 4-브로모-6-클로로피리다진-3-아민(31.5 g, 65 %)을 밝은 오렌지색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 207.9, 209.9, tR = 1.189 min.
단계 2
8-
브로모
-6-
클로로이미다조[1,2-b]피리다진
아이소프로판올(150 mL) 중의 4-브로모-6-클로로피리다진-3-아민(15.7 g, 75.3 mmol), 2-클로로-1,1-다이에톡시에탄(13.9 g, 90.3 mmol) 및 PTSA(17.2 g, 90.3 mmol)의 용액을 80℃로 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 진공 농축시켰다. 생성 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(300 mL)으로 처리하고, 다이클로로메탄(200 mL × 3)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(17.2 g, 98 %)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 231.9, 233.9, tR = 1.46min.
단계 3
6-
클로로
-N-(6-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민
DMF(5 mL) 중의 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-아민(0.668 g, 4.12 mmol)의 용액에 NaH(0.10 g, 4.18 mmol)를 첨가하고, 0.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(0.38 g, 1.65 mmol)을 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 100 mL의 물을 첨가하고, 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 6-클로로-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(0.513 g, 99 %)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 314.1 , tR = 1.738 min.
단계 4
6-
페닐
-N-(6-(
트라이플루오로메틸
)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민
하이드로클로라이드
다이옥산(10 mL)과 물(1 mL) 중의 6-클로로-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(157 mg, 0.5 mmol), 페닐보론산(92 mg, 0.75 mmol), Pd2(dba)3(29 mg, 0.05 mmol), X-phos(96 mg, 0.2 mmol) 및 K2CO3(208 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 N2 하에 교반시키며 100℃로 가열시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 조 생성물(135 mg)을 제공하고 이를 제조용-HPLC(제미니(Gemini) 5u C18 150×1.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 20 % 아세토나이트릴/80 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 50 % 아세토나이트릴/50 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 추가로 정제하여 밝은 황색 고체를 제공하였다. 혼합물을 메탄올 중에 용해시킨 후, 3방울의 농축된 HCl을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반시킨 후, 진공 농축시켜 최종 생성물 6-페닐-N-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 하이드로클로라이드(65 mg, 37 %)를 HCl 염으로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 9.40(s, 1H), 8.48(d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.21(d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.12 - 8.06(m, 3H), 7.61 - 7.56(m, 4 h), 7.48(d, 1H, J = 8.4 Hz). LC-MS: 356, [M+H]+, tR = 1.822 min, HPLC: 214nm에서 100 %, 254nm에서 99.96 %, tR = 7.247min.
실시예
2:
N-(5-에틸피리딘-2-일)-6-
페닐이미다조[1,2-b]피리다진
-8-
아민의
합성
단계 1
6-
클로로
-N-(5-에틸피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민
DMF(8 mL) 중의 5-에틸피리딘-2-아민(394 mg, 3.23 mmol)의 용액에 NaH(129 mg,미네랄 오일 중 60 % 분산액, 3.23 mmol)를 N2 분위기 하에 실온에서 첨가하고, 추가의 0.5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(0.3 g, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반시킨 후, 포화 NH4Cl 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 에터(200 mL)로 추출하고, 물(2 × 50 mL), 이후 염수(2 × 50 mL)로 세척하였다. 건조 및 여과시킨 후, 농축시켜 6-클로로-N-(5-에틸피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(785 mg, 조)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 바로 사용하였다. LC-MS: [M + 1]+ = 274，tR =1.726 min.
단계 2
N-(5-에틸피리딘-2-일)-6-
페닐이미다조[1,2-b]피리다진
-8-아민
다이옥산(40 mL) 및 H2O(10 mL) 중의 6-클로로-N-(5-에틸피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(329 mg, 1.21 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-페닐-1,3,2-다이옥사보롤란(221 mg, 1.81 mmol), Pd2(dba)3(70 mg, 0.121 mmol), X-Phos(231 mg, 0.484 mmol) 및 K2CO3(499 mg, 3.62 mmol)의 혼합물을 110℃로 20시간 동안 N2 하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200 ~ 300 메쉬, 에틸 아세테이트: 석유 에터 = 1 : 5)로 정제하여 N-(5-에틸피리딘-2-일)-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(84 mg, 22 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.69(s, 1H), 8.37(d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.24(s, 1H), 8.09 - 8.01(m, 3H), 7.68 - 7.55(m, 5H), 7.02(d, 1H, J = 8.4 Hz), 2.75(q, 2H, J = 7.8 Hz), 1.37(t, 3H, J = 7.8 Hz). LC-MS: 316, [M+H]+, tR = 1.827 min, HPLC: 214nm에서 99.73 %, 254nm에서 99.88 %, tR = 3.262 min.
실시예
3:
6-
페닐
-N-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-아민
물(0.5 mL) 중의 6-플루오로피리딘-2-아민(500 mg, 4.4 mmol), 피페리딘(1.4 mL, 14.1 mmol)의 현탁액을 205℃로 마이크로파 오븐 내에서 30분 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-아민(740 mg, 94 %)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 178.1, tR = 0.974min.
단계 2
6-
클로로
-N-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민
DMF(8 mL) 중의 6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-아민(0.725 g, 4.12 mmol)의 용액에 NaH(0.11 g, 미네랄 오일 중 60 % 분산액, 4.18 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(0.384 g, 1.65 mmol)을 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 생성 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(50 mL)으로 처리하고, 에터(80 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 6-클로로-N-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(0.13 g, 24.1 %)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 329.0，331.0 , tR = 1.912 min
단계 3
6-
페닐
-N-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민 하이드로클로라이드
다이옥산(10 mL) 및 물(1 mL) 중의 6-클로로-N-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(130 mg, 0.4 mmol), 페닐보론산(74 mg, 0.6 mmol), Pd2(dba)3(24 mg, 0.04 mmol), X-phos(76 mg, 0.16 mmol) 및 K2CO3(166 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 N2 하에 교반시키며 100℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 조 생성물을 제공하고, 이를 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×1.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 20 % 아세토나이트릴/80 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 40 % 아세토나이트릴/60 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 추가로 정제하여 백색 고체를 제공하였다. 이를 메탄올 중에 용해시키고, 3방울의 농축된 HCl을 첨가하였다. 5분 후, 혼합물을 진공 농축시켜서 최종 생성물(135 mg, 58.3 %)을 HCl 염으로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 9.07(s, 1H), 8.50(d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.25(d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.14 - 8.10(m, 2H), 7.97 - 7.94(m, 1H), 7.65 - 7.61(m, 3H), 7.29(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.20(d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.78 - 3.74(m, 4 h), 2.02 - 3.00(m, 4 h), 1.85 - 1.83(m, 2H). LC-MS: 371, [M+H]+, tR = 2.016 min, HPLC: 214nm에서 100 %, 254nm에서 100 %, tR = 7.5 min.
실시예
4:
6-
페닐
-N-(6-(
피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민 하이드로클로라이드의 합성
단계 1
6-
클로로
-N-(6-
플루오로피리딘
-2-일)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민
DMF(16 mL) 중의 6-플루오로피리딘-2-아민(1.12 g, 10 mmol)의 용액에 NaH(0.24 g, 미네랄 오일 중 60 % 분산액, 10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 6-클로로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(0.93 g, 4 mmol)을 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 45 mL의 포화 NH4Cl 용액과 45 mL의 에터로 분배시켰다. 유기층을 물(30 mL × 3) 및 포화 NaCl 용액(30 mL × 3)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시키고, 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 6-클로로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(1.04 g, 99 %)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 264.1，266.2, tR = 1.601min.
단계 2
6-
클로로
-N-(6-(
피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민
물(0.3 mL) 중의 6-클로로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(132 mg, 0.5 mmol) 및 피롤리딘(54 mg, 0.75 mmol)의 현탁액을 205℃로 마이크로파 오븐 내에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, CH2Cl2 : MeOH = 200 : 1)로 정제하여 6-클로로-N-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(29 mg, 18 %)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 315.0, tR = 1.837min.
단계 3
6-
페닐
-N-(6-(
피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민 하이드로클로라이드
다이옥산(5 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 6-클로로-N-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(52 mg, 0.17 mmol), 페닐보론산(31 mg, 0.25 mmol), Pd2(dba)3(10 mg, 0.017 mmol), X-phos(32 mg, 0.067 mmol) 및 K2CO3(69 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 N2 하에 교반시키며 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, CH2Cl2 : MeOH = 180 : 1)로 정제하여 조 생성물을 황색 고체를 제공하였다. 고체를 추가로 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×1.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 20 % 아세토나이트릴/80 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 40 % 아세토나이트릴/60 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 정제하여 밝은 황색 고체를 제공하였다. 이를 메탄올 중에 용해시키고, 3방울의 농축된 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반시킨 후, 진공 농축시켜 최종 생성물 6-페닐-N-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 하이드로클로라이드(46 mg, 78 %)를 HCl 염으로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 8.81(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.04 - 7.96(m, 3H), 7.56 - 7.50(m, 4 h), 6.38(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.20(d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.54 - 3.49(m, 4 h), 2.08 - 2.03(m, 4 h). LC-MS: [M+H]+, 357.1, tR = 1.912min, HPLC: 214nm에서 95.34 %, 254nm에서 99.67 %, tR = 7.083min.
실시예
5:
N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-
페닐이미다조[1,2-b]피리다진
-8-아민의 합성
단계 1
6-
클로로
-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민
물(0.3 mL) 중의 6-클로로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(132 mg, 0.5 mmol) 및 2-메틸피롤리딘(64 mg, 0.75 mmol)의 현탁액을 205℃로 마이크로파 오븐 내에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, CH2Cl2 : MeOH = 200 : 1)로 정제하여 6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(105 mg, 63.8 %)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 329.1, tR = 2.019min.
단계 2
N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-
페닐이미다조[1,2-b]피리다진
-8-아민
다이옥산(10 mL) 및 물(1 mL) 중의 6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(180 mg, 0.55 mmol), 페닐보론산(102 mg, 0.83 mmol), Pd2(dba)3(33 mg, 0.056 mmol), X-phos(105 mg, 0.22 mmol) 및 K2CO3(226 mg, 1.63 mmol)의 혼합물을 N2 하에 교반시키며 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, CH2Cl2 : MeOH = 180 : 1)로 정제하여 조 생성물을 제공하였다. 이를 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×1.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 20 % 아세토나이트릴/80 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 40 % 아세토나이트릴/60 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 정제하여 밝은 황색 고체를 제공하였다. 이를 메탄올 중에 용해시키고, 3방울의 농축된 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반시킨 후, 진공 농축시켜 밝은 황색 고체(80 mg, 40 %)를 HCl 염으로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 8.87(s, 1H), 8.37(d, 1H, J =2.4 Hz), 8.10(d, 1H, J =1.8 Hz), 8.01 - 7.98(m, 2H), 7.60 - 7.53(m, 4 h), 6.45(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.30(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.28 - 4.24(m, 1H), 3.67 - 3.47(m, 2H), 2.20 - 1.80(m, 4 h), 1.20(d, 1H, J = 6.3 Hz). LC-MS: [M+H]+, 371, tR = 1.97min, HPLC: 214nm에서 97.57 %, 254nm에서 99.43 %, tR = 7.473min.
실시예
6:
N-(6-(1-3급-부틸-1H-
피라졸
-3-일)피리딘-2-일)-6-
페닐이미다조[1,2-b]피리
다진-8-아민
하이드로클로라이드의
합성
단계 1
1-3급-부틸-1H-
피라졸
-3-아민
3급-부틸하이드라진(2.4 g, 27 mmol), 2-클로로아크릴로나이트릴(2.9 g, 33 mmol), NaOAc(3.17 g, 38 mmol) 및 에탄올(30 mL)의 혼합물을 12시간 동안 교반시키며 80℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(200 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트(200 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 NaSO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시키고, 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1 내지 1 : 2)로 정제하여 1-3급-부틸-1H-피라졸-3-아민(1.39 g, 37 %)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 140.2, tR = 0.696min.
단계 2
N-(6-(1-3급-부틸-1H-
피라졸
-3-일)피리딘-2-일)-6-
클로로이미다조[1,2-b]피리다진
-8-아민
DMF(8 mL) 중의 1-3급-부틸-1H-피라졸-3-아민(0.348 g, 2.5 mmol)의 용액에 NaH(0.060g, 미네랄 오일 중 60 % 분산액, 2.5mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(0.233 g, 1 mmol)을 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 15 mL의 포화 수성 MH4Cl과 15 mL의 에터 사이에 분배시켰다. 유기층을 물(10 mL ×3) 및 포화 수성 NaCl(10 mL × 3)으로 세척하고, NaSO4 상에서 건조하고, 진공 농축시키고, 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 N-(6-(1-3급-부틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(0.168 g, 23 %)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 291.1, tR = 1.648min.
단계 3
N-(6-(1-3급-부틸-1H-
피라졸
-3-일)피리딘-2-일)-6-
페닐이미다조[1,2-b]피리
다진-8-아민
하이드로클로라이드
다이옥산(10 mL) 및 물(1 mL) 중의 N-(6-(1-3급-부틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(168 mg, 0.58 mmol), 페닐보론산(105 mg, 0.86 mmol), Pd2(dba)3(34 mg, 0.06 mmol), X-phos(114 mg, 0.24 mmol) 및 K2CO3(240 mg, 1.74 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 N2 하에 교반시키며 100℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, CH2Cl2 : MeOH = 180 : 1)로 정제하여 조 생성물을 제공하였다. 상기 고체를 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×21.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 20 % 아세토나이트릴/80 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 50 % 아세토나이트릴/50 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 추가로 정제하여 백색 고체를 제공하였다. 이를 메탄올 중에 용해시키고, 3방울의 농축된 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반시킨 후, 진공 농축시켜 최종 생성물 N-(6-(1-3급-부틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-2-일)-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 하이드로클로라이드(72 mg, 39 %)를 HCl 염으로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 10.26(s, 1H), 8.58(d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.32(s, 1H), 7.83 - 7.79(m, 2H), 7.56 - 7.51(m, 4 h), 6.62(s, 1H), 6.39(d, 1H, J = 1.5 Hz), 1.61(s, 9H). LC-MS: [M+H]+, 333, tR = 1.648min, HPLC: 214nm에서 98.3 %, 254nm에서 99.29 %, tR = 6.1min.
실시예
7:
8-(2,2-
다이메틸피롤리딘
-1-일)-6-
페닐이미다조[1,2-b]피리다진의
합성
단계 1
6-
클로로
-8-(2,2-
다이메틸피롤리딘
-1-일)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
DMF(8 mL) 중의 2,2-다이메틸피롤리딘(0.248 g, 2.5 mmol)의 용액에 NaH(0.060g, 미네랄 오일 중 60 % 분산액, 2.5 mmol)를 첨가하고, 0.5시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(0.233g, 1 mmol)을 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이후 이를 15 mL의 포화 NH4Cl 용액과 15 mL의 에터로 분배하였다. 유기층을 물(10 mL × 3) 및 포화 NaCl 용액(10 mL × 3)으로 세척하고, NaSO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시키고, 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 6-클로로-8-(2,2-다이메틸피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진(0.140 g, 22 %)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 251.1, tR = 1.698min.
단계 2
8-(2,2-
다이메틸피롤리딘
-1-일)-6-
페닐이미다조[1,2-b]피리다진
다이옥산(10 mL) 및 물(1 mL) 중의 6-클로로-8-(2,2-다이메틸피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진(140 mg, 0.56 mmol), 페닐보론산(103 mg, 0.84 mmol), Pd2(dba)3(34 mg, 0.06 mmol), X-phos(114 mg, 0.24 mmol) 및 K2CO3(235 mg, 1.70 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 N2 하에 교반시키며 100℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, CH2Cl2 : MeOH = 200 : 1)로 정제하여 8-(2,2-다이메틸피롤리딘-1-일)-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진(65 mg, 40 %)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 7.91 - 7.87(m, 3H), 7.53 - 7.49(m, 4 h), 6.54(s, 1H), 4.43 - 4.40(m, 1H), 2.08 - 2.06(m, 4 h), 1.70(s, 6H). LC-MS: [M+H]+, 293, tR = 1.76 min, HPLC: 214nm에서 95 %, 254nm에서 95.55 %, tR = 3.943 min.
실시예
8:
메틸
3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]피리
다진-6-일)
벤조에이트의
합성
단계 1
메틸
3-(6-
아미노피리다진
-3-일)
벤조에이트
다이옥산(150 mL) 및 물(15 mL) 중의 6-클로로피리다진-3-아민(5 g, 38.6 mmol), 메틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트(15.2 g, 58 mmol), Pd2(dba)3(2.22 g, 3.86 mmol), X-phos(7.35 g, 15.44 mmol) 및 Na2CO3(12.3 g, 115.8 mmol)의 혼합물에 6시간 동안 N2 하에 교반시키며 100℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 메틸 3-(6-아미노피리다진-3-일)벤조에이트(7.4 g, 84 %)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 230.1, tR = 1.111min.
단계 2
메틸
3-(6-아미노-5-
브로모피리다진
-3-일)
벤조에이트
150 mL 환저 플라스크 내에 메틸 3-(6-아미노피리다진-3-일)벤조에이트(2.29 g, 10 mmol), NaHCO3(1.68 g, 20 mmol) 및 메탄올(40 mL)을 첨가하였다. 이 현탁액에 Br2(1.6 g, 10 mmol)을 약 30분에 걸쳐서 실온에서 적가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반시킨 후, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 메틸 3-(6-아미노-5-브로모피리다진-3-일)벤조에이트(1.2 g, 39 %)를 밝은 오렌지색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 308.0, tR = 1.377min.
단계 3
메틸
3-(8-
브로모이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)
벤조에이트
아이소프로판올(10 mL) 중의 메틸 3-(6-아미노-5-브로모피리다진-3-일)벤조에이트(1 g, 3.25 mmol), 2-클로로-1,1-다이에톡시에탄(0.6 g, 3.9 mmol), PTSA(0.62 g, 3.9 mmol)의 용액을 80℃로 40시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 진공 농축시켰다. 생성 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(50 mL)으로 처리하고, 다이클로로메탄(50 mL × 3)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 메틸 3-(8-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(0.6 g, 56 %)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 332.0, 333.9, tR = 1.520min.
단계 4
메틸
3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피
리다진-6-일)
벤조에이트
메틸 3-(8-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(288 mg, 0.87 mmol), 6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민(230 mg, 1.3 mmol), Pd2(dba)3(50 mg, 0.087 mmol), BINAP(217 mg, 0.348 mmol), Cs2CO3(851 mg, 2.61 mmol) 및 다이옥산(20 mL)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에 교반시키며 100℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, CH2Cl2 : MeOH = 100 : 1)로 정제하여 메틸 3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(240 mg, 64 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.72(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.19 - 8.08(m, 3H), 7.92(s, 1H), 7.59 - 7.54(m, 2H), 7.41(t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.20(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.03(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.27 - 4.23(m, 1H), 3.99(s, 3H), 3.69 - 3.63(m, 1H), 3.53 - 3.43(m, 1H), 2.15 - 1.99(m, 3H), 1.99(brs, 1H), 1.21(d, 3H, J = 6.3 Hz). LC-MS: [M+H]+, 429, tR = 2.055min, HPLC: 214nm에서 96.86 %, 254nm에서 96.95 %, tR = 3.763 min.
실시예
9:
3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)벤조산의 합성
다이옥산(10 mL) 및 물(10 mL) 중의 메틸 3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2 -b]피리다진-6-일)벤조에이트(210 mg, 0.49 mmol)의 용액에 NaOH(150 mg, 3.75mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반시키며 40℃로 가열하였다. 용액을 진공 농축시키고, 다이클로로메탄(10 mL × 3)으로 세척한 후, 추가의 물(10 mL)을 첨가하고, 이 용액을 농축된 HCl을 첨가함으로써 pH = 4로 조정하였다. 형성된 고체를 여과시켜 3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(0.160 g, 78 %)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 13.25(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.26 - 8.08(m, 3H), 7.72 - 7.67(m, 2H), 7.53 - 7.44(m, 1H), 6.75(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.09(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.25 - 4.21(m, 1H), 3.62 - 3.57(m, 1H), 2.13 - 1.98(m, 3H), 1.70 - 1.68(m, 2H), 1.12(d, 3H, J = 6.0 Hz). LC-MS: [M+H]+, 415, tR = 1.68min, HPLC: 214nm에서 98.2 %, 254nm에서 98.37 %, tR = 6.21 min.
실시예
10:
4-(3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다
진-6-일)
벤즈아미도
)벤조산의 합성
단계 1
3급-부틸 4-(3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[
1,2-b]피리다진
-6-일)
벤즈아미도
)
벤조에이트
3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(49 mg, 0.12 mmol), 3급-부틸 4-아미노벤조에이트(23 mg, 0.12 mmol), EDCI(92 mg, 0.48 mmol), N-메틸-이미다졸(40 mg, 0.48mmol) 및 다이클로로메탄(3 mL)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용액을 진공 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, CH2Cl2 : MeOH = 40 : 1 ~ 100:1)로 정제하여 3급-부틸 4-(3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤즈아미도) 벤조에이트(43 mg, 61 %)를 황색 오일로서 수득하였다. [M+H]+, 590.2, tR = 2.283min.
단계 2
4-(3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다
진-6-일)
벤즈아미도
)벤조산
다이클로로메탄(3 mL) 중의 3급-부틸 4-(3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤즈아미도)벤조에이트(39 mg, 0.12 mmol)의 용액에 TFA(3 mL)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용액을 진공 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1)로 정제하여 4-(3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤즈아미도)벤조산(30 mg, 85 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 8.95(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.02 - 7.99(m, 3H), 7.90 - 7.80(m, 4 h), 7.59(t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.38(t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.18(d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.03(d, 1 H, J = 8.1 Hz), 4.05 - 3.97(m, 1H), 3.37(s, 1H), 3.19 - 3.17(m, 1H), 1.80 - 1.71(m, 3H), 1.44(brs, 1H), 0.92(d, 3H, J = 6.0 Hz). LC-MS: [M+H]+, 534, tR = 1.660 min, HPLC: 214nm에서 96.17 %, 254nm에서 96.09 %, tR = 4.541 min.
실시예
11:
나트륨 3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피
리다진-6-일)
벤조에이트의
합성
물 중의 NaOH의 용액(0.05 mol/L, 1.2 mL)을 3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(25 mg, 0.06 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 고체가 완전히 용해될 때까지 교반시켰다. 용액을 진공 농축시켜서 나트륨 3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(20 mg, 76 %)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, D2O):δ 7.98 - 7.77(m, 2H), 7.55 - 7.38(m, 2H), 7.26 - 7.05(m, 3H), 6.80(brs, 1H), 5.50(brs, 1H), 5.41 - 5.33(m, 1H), 3.39(brs, 1H), 2.91(brs, 1H), 2.63(brs, 1H), 1.58 - 1.30(m, 4 h), 0.60(s, 3H).
실시예
12:
3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)
벤즈아미드의
합성
다이클로로메탄(3 mL) 중의 3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(50 mg, 0.12 mmol), 암모늄 클로라이드(25 mg, 1.44 mmol), EDCI(36 mg, 0.18 mmol), HOBT(24 mg, 0.18mmol), DMF(0.5 mL) 및 Et3N(27 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용액을 진공 농축시키고, 물(10 mL × 3)로 세척하고, 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤즈아미드(24 mg, 48 %)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 9.67(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.13 - 7.99(m, 3H), 7.68 - 7.59(m, 2H), 7.49 - 7.42(m, 2H), 6.73(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.08(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.25 - 4.21(m, 1H), 3.60 - 3.57(m, 1H), 3.44 - 3.38(m, 1H), 2.06 - 1.95(m, 3H), 1.67(s, 1H), 1.08(d, 3H, J = 6.0 Hz). LC-MS: [M+H]+, 414, tR = 1.633 min, HPLC: 214nm에서 98.33 %, 254nm에서 97.74 %, tR = 5.64 min.
실시예
13:
N-(6-(2-
메틸피페리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-
페닐이미다조[1,2-b]피리다진
-8-아민의 합성
단계 1
6-
페닐피리다진
-3-아민
다이옥산(50 mL) 및 물(5 mL) 중의 6-클로로피리다진-3-아민(2 g, 15.4 mmol), 페닐보론산(2.83 g, 23.2 mmol), Pd2(dba)3(0.89 g, 1.6 mmol), X-phos(2.94 g, 6.2 mmol) 및 Na2CO3(4.91 g, 46.3 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 N2 하에 교반시키며 100℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 6-페닐피리다진-3-아민(2.06 g, 78 %)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 172.1, tR = 1.04min.
단계 2
4-
브로모
-6-
페닐피리다진
-3-아민
150 mL 환저 플라스크 내에서 6-페닐피리다진-3-아민(2.5 g, 14.5 mmol), NaHCO3(2.44 g, 29 mmol) 및 메탄올(50 mL)을 첨가한 후, 이 현탁액에 Br2(2.317 g, 14.5 mmol)을 약 30분에 걸쳐서 실온에서 적가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반시킨 후, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 4-브로모-6-페닐피리다진-3-아민(1.2 g, 33 %)을 밝은 오렌지색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 250.0, tR = 1.487min.
단계 3
8-
브로모
-6-
페닐이미다조[1,2-b]피리다진
아이소프로판올(25 mL) 중의 4-브로모-6-페닐피리다진-3-아민(1.2 g, 4.8 mmol), 2-클로로-1,1-다이에톡시에탄(0.884 g, 5.74 mmol), PTSA(1.09 g, 5.74 mmol)의 용액을 40시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 진공 농축시켰다. 생성 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액(50 mL)으로 처리하고, 다이클로로메탄(50 mL × 3)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 8-브로모-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진(0.6 g, 46 %)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 274.0, tR = 1.541min.
단계 4
6-(2-
메틸피페리딘
-1-일)피리딘-2-아민
물(0.5 mL) 중의 6-플루오로피리딘-2-아민(448 mg, 4 mmol) 및 2-메틸피페리딘(596 mg, 6 mmol)의 현탁액을 205℃로 마이크로파 오븐 내에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 6-(2-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-아민(376 mg, 49 %)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 192.2, tR = 1.266min.
단계 5
N-(6-(2-
메틸피페리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-
페닐이미다조[1,2-b]피리다진
-8-아민
8-브로모-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진(125 mg, 0.46 mmol), 6-(2-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-아민(144 mg, 0.75 mmol), Pd2(dba)3(29 mg, 0.05 mmol), BINAP(125 mg, 0.2 mmol), Cs2CO3(489 mg, 1.5 mmol) 및 다이옥산(10 mL)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에 교반시키며 100℃로 가열하였다. 용액을 감압 하에 제거하고, 생성 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 조 생성물을 제공하고, 이를 추가로 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×21.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 20 % 아세토나이트릴/80 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 50 % 아세토나이트릴/50 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 정제하여 밝은 황색 고체를 수득하였다. 이를 메탄올 중에 용해시키고, 3방울의 농축된 HCl을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반시킨 후, 진공 농축시켜 N-(6-(2-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(18 mg, 10 %)을 HCl 염으로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 8.99(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.05 - 7.98(m, 3H), 7.60(brs, 3H), 7.46 - 7.28(m, 2H), 4.12(brs, 1H), 3.92 - 3.81(m, 1H), 3.65 - 3.56(m, 1H), 2.07 - 1.66(m, 6H), 1.17(d, 3H, J = 5.7Hz). LC-MS: [M+H]+, 385, tR = 2.081 min, HPLC: 214nm에서 99.49 %, 254nm에서 99.48 %, tR = 3.588 min.
실시예
14:
틸 4-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다
진-6-일)
벤조에이트의
합성
단계 1
메틸
4-(6-
아미노피리다진
-3-일)
벤조에이트
다이옥산(150 mL) 및 물(15 mL) 중의 6-클로로피리다진-3-아민(3.24 g, 25 mmol), 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트(9.8 g, 37.4 mmol), Pd2(dba)3(0.72 g, 1.25 mmol), X-phos(1.19 g, 2.5 mmol) 및 Na2CO3(7.95 g, 75 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 N2 하에 교반시키며 100℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 메틸 4-(6-아미노피리다진-3-일)벤조에이트(2.8 g, 48 %)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 230.1, tR = 1.213min.
단계 2
메틸
4-(6-아미노-5-
브로모피리다진
-3-일)
벤조에이트
250 mL 환저 플라스크 내에서 메틸 4-(6-아미노피리다진-3-일)벤조에이트(2.8 g, 12.2 mmol), NaHCO3(2.05 g, 22.4 mmol) 및 메탄올(100 mL)을 첨가하고, 이 현탁액에 Br2(1.95 g, 12.2 mmol)을 약 30분에 걸쳐서 실온에서 적가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반시킨 후, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1)로 정제하여 메틸 4-(6-아미노-5-브로모피리다진-3-일)벤조에이트(1.64 g, 43.6 %)를 밝은 오렌지색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 309.9, tR = 1.397min.
단계 3
메틸
4-(8-
브로모이미다조[1,2-b]피리다진
-6-일)
벤조에이트
아이소프로판올(50 mL) 중의 메틸 4-(6-아미노-5-브로모피리다진-3-일)벤조에이트(1.64 g, 5.32 mmol), 2-클로로-1,1-다이에톡시에탄(0.984 g, 6.39 mmol) 및 PTSA(1.215 g, 6.39 mmol)의 용액을 80℃로 40시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용액을 진공 농축시켰다. 생성 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(50 mL)으로 처리하고, 다이클로로메탄(50 mL × 3)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터: 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 메틸 4-(8-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(640 mg, 36 %)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 333.9, tR = 1.637min.
단계 4
메틸
4-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리
다진-6-일)
벤조에이트
메틸 4-(8-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(208 mg, 0.63 mmol), 6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민(168 mg, 0.95 mmol), Pd2(dba)3(37 mg, 0.063 mmol), BINAP(157 mg, 0.252 mmol), Cs2CO3(616 mg, 1.89 mmol) 및 다이옥산(10 mL)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에 교반시키며 100℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, CH2Cl2 : MeOH = 30 : 1)로 정제하여 메틸 4-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(120 mg, 45 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 8.81(s, 1H), 8.09 - 7.98(m, 5H), 7.59(d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.42(t, 1H, J = 8.4 Hz), 6.27(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.08(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.29 - 4. 21(m, 1H), 3.96(s, 3H), 3.62 - 3.58(m, 1H), 3.43 - 3.40(m, 1H), 2.16 - 2.12(m, 3H), 1.78 - 75(m, 1H), 1.19(d, 3H, J = 6.3 Hz). LC-MS: [M+H]+, 429, tR = 1.989 min, HPLC: 214nm에서 94.6 %, 254nm에서 96.8 %, tR = 5.255 min.
실시예
15:
4-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)벤조산의 합성
다이옥산(10 mL) 및 물(9 mL) 중의 메틸 4-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(220 mg, 0.51 mmol)의 용액에 NaOH(200 mg, 5 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 4시간 동안 교반시키며 40℃로 가열하였다. 용액을 대략 10 mL로 진공 농축시키고, 다이클로로메탄(10 mL × 3)으로 세척하였다. 물(10 mL)을 첨가하고, 용액을 농축된 HCl을 첨가함으로써 pH = 4로 조정하였다. 형성된 고체를 여과시켜 4-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(0.185 g, 87 %)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 9.72(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.09 - 8.02(m, 3H), 7.69(s, 1H), 7.44(t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.73(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.08(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.23 - 4.20(m, 1H), 3.58 - 3.56(m, 2H), 2.08 - 1.97(m, 3H), 1.68(s, 1H), 1.12(d, 1H, J = 6.3 Hz). LC-MS: [M+H]+, 415, tR = 1.652 min, HPLC: 214nm에서 98.19 %, 254nm에서 97.87 %, tR = 5.967 min.
실시예
16:
4-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)
벤즈아미드의
합성
4-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(41 mg, 0.1 mmol), 2-(피리딘-4-일)에탄아민(15 mg, 0.12 mmol), EDCI(77 mg, 0.4 mmol), N-메틸-이미다졸(33 mg, 0.4mmol), 다이클로로메탄(3 mL) 및 DMF(0.5 mL)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용액을 진공 농축시키고, 물(10 mL × 3)로 분쇄하고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, CH2Cl2 : MeOH = 30 : 1)로 정제하여 4-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조 [1,2-b]피리다진-6-일)-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)벤즈아미드(12 mg, 24 %)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 9.68(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.74 - 8.70(m, 1H), 8.49 - 8.47(m, 2H), 8.23(s, 1H), 8.03 - 7.95(m, 4 h), 7.68(s, 1H), 7.46(t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.30(s, 1H), 7.29(s, 1H), 6.75(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.09(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.25 - 4.21(m, 1H), 3.61 - 3.56(m, 2H), 3.47 - 3.40(m, 2H), 2.92(t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.11 - 1.99(m, 3H), 1.71(s, 1H), 0.85(d, 3H, J = 6.6 Hz). LC-MS: [M+H]+, 519, tR = 1.333 min, HPLC: 214nm에서 100 %, 254nm에서 100 %, tR = 5.008 min.
실시예
17:
4-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)
벤즈아미드의
합성
다이클로로메탄(3 mL), DMF(0.5 mL) 및 Et3N(22 mg, 0.22 mmol) 중의 4-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b] 피리다진-6-일)벤조산(45 mg, 0.11 mmol), 다이옥산 중 0.5 M 암모니아 용액(23 mg, 1.3 mmol), EDCI(32 mg, 0.163 mmol) 및 HOBt(22 mg, 0.163 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용액을 진공 농축시키고, 물(10 mL × 3)로 세척하고, 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, CH2Cl2 : MeOH = 30 : 1)로 정제하여 4-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤즈아미드(13 mg, 29 %)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 9.68(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.12 - 7.99(m, 5H), 7.68(s, 1H), 7.48 - 7.43(m, 2H), 6.74(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.09(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.26 - 4.21(m, 1H), 3.58 - 3.40(m, 2H), 2.09 - 2.00(m, 3H), 1.74 - 1.70(m, 1H), 1.15(d, 3H, J = 6.0 Hz). LC-MS: [M+H]+, 414, tR = 1.547 min, HPLC: 214nm에서 99.34 %, 254nm에서 99.33 %, tR = 5.357 min.
실시예
18:
6-(
벤조[d][1,3]다이옥솔
-5-일)-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이
미다조[
1,2-b]피리다진
-8-
아민의
합성
다이옥산(5 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b] 피리다진-8-아민(66 mg, 0.2 mmol), 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일보론산(60 mg, 0.24 mmol), Pd2(dba)3(12 mg, 0.02 mmol), X-phos(39 mg, 0.08 mmol) 및 Na2CO3(64 mg, 0.6 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에 교반시키며 100℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 조 생성물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 6-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일) -N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(62 mg, 75 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 9.58(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.44 - 7.39(m, 3H), 7.06 - 7.04(m, 1H), 6.70(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.11(s, 2H), 6.05(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.27 - 4.20(m, 1H), 3.58 - 3.53(m, 1H), 3.41 - 3.36(m, 1H), 2.07 - 1.99(m, 3H)，1.71 - 1.68(m, 2H), 1.14(d, 1H, J = 6.0 Hz). LC-MS: [M+H]+, 415, tR = 1.965 min, HPLC: 214nm에서 99.31 %, 254nm에서 99.64 %, tR = 6.821 min.
실시예
19:
6-(1H-
인다졸
-6-일)-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]피
리다
진-8-
아민의
합성
다이옥산(5 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b] 피리다진-8-아민(120 mg, 0.365 mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(134 mg, 0.547 mmol), Pd2(dba)3(21 mg, 0.037 mmol), X-phos(70 mg, 0.146 mmol) 및 Na2CO3(117 mg, 1.1 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에 교반시키며 100℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성 혼합물을 먼저 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1)로 정제한 후, (실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 다시 정제하여 6-(1H-인다졸-6-일)-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일) 피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(37 mg, 25 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 13.31(s, 1H), 9.69(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.91(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.69 - 7.67(m, 2H), 7.45(t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.75(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.08(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.21(brs, 1H), 3.58(brs, 1H), 3.45 - 3.38(m, 1H), 2.06 - 1.97(m, 3H), 1.69(brs, 1H), 1.11(d, 3H, J = 6.0 Hz). LC-MS: [M+H]+, 411, tR = 1.672 min, HPLC: 214nm에서 95.88 %, 254nm에서 98.36 %, tR = 5.913 min.
실시예
20:
3-(8-(6-(2-(
하이드록시메틸
)
피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]피
리다
진-6-일)벤조산의 합성
단계 1
메틸
3-(8-(6-(2-(
하이드록시메틸
)
피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다
조[
1,2-b]피리다진
-6-일)
벤조에이트
메틸 3-(8-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(200 mg, 0.6 mmol), (1-(6-아미노피리딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올(176 mg, 0.9 mmol), Pd2(dba)3(36 mg, 0.06 mmol), BINAP(152 mg, 0.24 mmol), Cs2CO3(592 mg, 1.8 mmol) 및 다이옥산(10 mL)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에 교반시키며 100℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 메틸 3-(8-(6-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(185 mg, 69 %)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 223.2, [2M+H]+, 445.2, tR = 1.737min.
단계 2
3-(8-(6-(2-(
하이드록시메틸
)
피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]피
리다
진-6-일)벤조산
다이옥산(5 mL) 및 물(4.5 mL) 중의 메틸 3-(8-(6-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(185 mg, 0.416 mmol)의 용액에 NaOH(167 mg, 4.16 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 4시간 동안 교반시키며 40℃로 가열하였다. 용액을 진공 농축시킨 후, 물(10 mL)을 첨가하고, 용액을 다이클로로메탄(10 mL × 3)으로 세척하였다. 수성층을 농축된 HCl을 첨가함으로써 pH = 4로 조정하였다. 형성된 고체를 여과시켜 3-(8-(6-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조 [1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(0.096 g, 54 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 10.84(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.23(d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.13(d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.71(t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.53(t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.72(d, 1H, J = 7.5 Hz),6.27(d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.96(brs, 2H), 3.61(brs, 1H), 3.46 - 3.37(m, 2H), 2.07 - 1.95(m, 4 h). LC-MS: [M+H]+, 431, tR = 1.459 min, HPLC: 214nm에서 99.27 %, 254nm에서 99.49 %, tR = 5.08 min.
실시예
21:
(R)-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-
페닐이미다조[1,2-b]피리다
진-8-
아민의
합성
단계 1
(R)-6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-아민
물(0.5 mL) 중의 6-플루오로피리딘-2-아민(448 mg, 4 mmol) 및 (R)-2-메틸피롤리딘(511 mg, 6 mmol)의 현탁액을 205℃로 마이크로파 오븐 내에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 (R)-6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민(581 mg, 82 %)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 178.2, tR = 1.049min.
단계 2
(R)-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-
페닐이미다조[1,2-b]피리다진
-8-아민
8-브로모-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진(166 mg, 0.6 mmol), (R)-6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민(160 mg, 0.9 mmol), Pd2(dba)3(36 mg, 0.06 mmol), BINAP(152 mg, 0.24 mmol), Cs2CO3(593 mg, 1.8 mmol) 및 다이옥산(10 mL)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에 교반시키며 100℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 (R)-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘 -2-일)-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(78 mg, 35 %)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 8.76(s, 1H), 7.95 - 7.87(m, 3H), 7.55 - 7.35(m, 5H), 6.23(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.02(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.22 - 4.18(m, 1H), 3.57 - 3.53(m, 1H), 3.41 - 3.36(m, 1H), 2.09 - 1.98(m, 3H), 1.72(brs, 1H), 1.16(d, 3H, J = 6.0 Hz). LC-MS: [M+H]+, 371, tR = 1.994 min, HPLC: 214nm에서 99.27 %, 254nm에서 99.26 %, tR = 4.72 min.
실시예
22:
(R)-3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리
다진-6-일)벤조산
하이드로클로라이드의
합성
단계 1
(R)-
메틸
3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]피리다진-6-일)
벤조에이트
메틸 3-(8-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(200 mg, 0.6 mmol), (R)-6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민(160 mg, 0.9 mmol), Pd2(dba)3(36 mg, 0.06 mmol), BINAP(152 mg, 0.24 mmol), Cs2CO3(592 mg, 1.8 mmol) 및 다이옥산(10 mL)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에 교반시키며 100℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 (R)-메틸 3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일) 피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(110 mg, 43 %)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 429.1, tR = 2.064min.
단계 2
(R)-3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)벤조산
하이드로클로라이드
다이옥산(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 (R)-메틸 3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘 -2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(78 mg, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 NaOH(72 mg, 1.8mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 40℃로 가열하였다. 4시간 후 용액을 진공 농축시켰다. 물(5 mL)을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(5 mL × 3)으로 세척하였다. 수성층을 농축된 HCl을 첨가함으로써 pH = 4로 조정하였다. 형성된 고체를 여과하여 수집하였다. 고체를 추가로 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×21.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 20 % 아세토나이트릴/80 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 50 % 아세토나이트릴/50 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 정제하여 밝은 황색 고체를 수득하였다. 이를 메탄올 중에 용해시키고, 3방울의 농축된 HCl을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반시킨 후, 진공 농축시켜 최종 생성물 (R)-3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일) 벤조산 하이드로클로라이드(0.035 g, 46 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 8.81(d, 1H, J = 2.7 Hz), 8.58(s, 1H), 8.42(d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.25 - 8.16(m, 3H), 7.67 - 7.58(m, 2H), 6.55(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.41(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.26 - 4.24(m, 1H), 3.68 - 3.63(m, 1H), 3.57 - 3.48(m, 1H), 2.21 - 2.07(m, 3H), 1.83 - 1.79(m, 1H), 1.20(d, 3H, J = 6.3 Hz). LC-MS: [M+H]+, 415, tR = 1.625 min, HPLC: 214nm에서 100 %, 254nm에서 100 %, tR = 6.27 min.
실시예
23:
3-(8-(6-(3-
아자
-
바이사이클로[3.1.0]헥산
-3-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다
조[
1,2-b]피리다진
-6-일)벤조산의 합성
단계 1
3-벤질-3-
아자
-
바이사이클로[3.1.0]헥산
-2,4-
다이온
벤질아민(2.5 mL, 22.3 mmol)을 얼음 냉각된 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-다이온(2.5 g, 22.3 mmol)에 적가한 후, 혼합물을 1.5시간 동안 교반시키며 170℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성 혼합물을 아이소프로판올로부터 결정화하여 3-벤질-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-다이온(3.72 g, 83 %)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 202.1, tR = 1.478min.
단계 2
3-벤질-3-
아자
-
바이사이클로[3.1.0]헥산
적색-Al(톨루엔 중 70 %)(24 g, 83.2 mmol)을 무수 에터(100 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 N2 하에 냉각시킨 후, 3-벤질-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-다이온(3.72 g, 18.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반시킨 후, 환류하에 4시간 동안 교반시켰다. 물(50 mL)을 냉각된 용액에 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 3-벤질-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산(3.0 g, 94 %)을 밝은 적색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 174.2, tR = 0.546min.
단계 3
3-
아자
-
바이사이클로[3.1.0]헥산
하이드로클로라이드
3-벤질-3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산(3.0 g, 17.3 mmol), Pd(OH)2(150 mg, 1.1 mmol) 및 메탄올(25 mL)의 혼합물을 실온에서 4 기압의 H2 하에 24시간 동안 교반시켰다. 용액을 여과시키고, pH = 4가 될 때까지 유기층을 HCl 가스로 버블링하였다. 용액을 진공 농축시키고, 생성 잔사를 다이클로로메탄(10 mL ×2)으로 세척하고, 건조시켜 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드(1.83 g, 88 %)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 84.2, tR = 0.313min.
단계 4
6-(3-
아자
-
바이사이클로[3.1.0]헥산
-3-일)피리딘-2-아민
물(0.5 mL) 중의 6-플루오로피리딘-2-아민(448 mg, 4 mmol), 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산 하이드로클로라이드(576 mg, 4.8 mmol) 및 Et3N(808 mg, 8 mmol)의 현탁액을 205℃로 마이크로파 오븐 내에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1)로 정제하여 6-(3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-2-아민(535 mg, 76 %)을 무색의 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 176.2, tR = 1.042min.
단계 5
메틸
3-(8-(6-(3-
아자
-
바이사이클로[3.1.0]헥산
-3-일)피리딘-2-
일아미노
)
이
미다조[
1,2-b]피리다진
-6-일)
벤조에이트
메틸 3-(8-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(250 mg, 0.75 mmol), 6-(3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-2-아민(198 mg, 1.13 mmol), Pd2(dba)3(43 mg, 0.075 mmol), BINAP(187 mg, 0.3 mmol), Cs2CO3(734 mg, 2.25 mmol) 및 다이옥산(10 mL)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에 교반시키며 100℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 조 생성물을 제공하고, 이를 추가로 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×1.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 30 % 아세토나이트릴/70 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 50 % 아세토나이트릴/50 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 정제하여 메틸 3-(8-(6-(3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일) 벤조에이트(70 mg, 22 %)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. [M+H]+, 427.1, tR = 1.926min.
단계 6
3-(8-(6-(3-
아자
-
바이사이클로[3.1.0]헥산
-3-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다
조[
1,2-b]피리다진
-6-일)벤조산
다이옥산(5 mL) 및 물(4 mL) 중의 메틸 3-(8-(6-(3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(70 mg, 0.16 mmol)의 용액에 NaOH(63 mg, 1.6 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 4시간 동안 교반시키며 40℃로 가열하였다. 용액을 진공 농축시켰다. 물(10 mL)을 잔사에 첨가하고, 다이클로로메탄(15 mL ×3)으로 세척하였다. 수성층을 농축된 HCl을 첨가함으로써 pH =4로 조정하였다. 형성된 고체를 여과 수집하여 3-(8-(6-(3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(0.045 g, 67 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 9.88(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.31 - 8.10(m, 3H), 7.80 - 7.72(m, 2H), 7.47(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.11(s, 1H), 3.71 - 3.54(m, 4 h), 1.72(s, 2H), 0.78(s, 1H), 0.22(s, 1H). LC-MS: [M+H]+, 413, tR = 1.665 min, HPLC: 214nm에서 95.09 %, 254nm에서 95 %, tR = 5.831 min.
실시예
24:
(S)-2-
메틸
-3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]피
리다
진-6-일)벤조산의 합성
단계 1
(S)-6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-아민
물(1 mL) 중의 6-플루오로피리딘-2-아민(1.12 g, 10 mmol) 및 (S)-2-메틸피롤리딘(1.03 g, 12 mmol)의 현탁액을 205℃로 마이크로파 오븐 내에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 (S)-6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민(1.5 g, 83 %)을 무색의 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 178.2, tR = 1.066min.
단계 2
(S)-6-
클로로
-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]
피리
다진-8-아민
8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(300 mg, 1.3 mmol), (S)-6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민(252 mg, 1.42 mmol), Pd2(dba)3(75 mg, 0.13 mmol), BINAP(324 mg, 0.52 mmol), Cs2CO3(1272 mg, 3.9 mmol) 및 다이옥산(20 mL)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에 교반시키며 100℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1)로 정제하여 (S)-6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조 [1,2-b]피리다진-8-아민(124 mg, 29 %)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 329.0, tR = 1.951min.
단계 3
(S)-
메틸
2-
메틸
-3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다
조[
1,2-b]피리다진
-6-일)
벤조에이트
다이옥산(10 mL) 및 물(1 mL) 중의 (S)-6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(124 mg, 0.38 mmol), 메틸 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트(124 mg, 0.45 mmol), Pd2(dba)3(22 mg, 0.038 mmol), X-phos(73 mg, 0.152 mmol) 및 Na2CO3(121 mg, 1.14 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에 교반시키며 100℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 (S)-메틸 2-메틸-3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(72 mg, 43 %)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 443.2, tR = 1.880min.
단계 4
(S)-2-
메틸
-3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]피
리다
진-6-일)벤조산
다이옥산(5 mL) 및 물(4 mL) 중의 (S)-2-메틸-3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노) 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(72 mg, 0.16 mmol)의 용액에 NaOH(64 mg, 1.6mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 4시간 동안 교반시키며 40℃로 가열하였다. 용액을 진공 농축시키고, 물(10 mL)을 첨가하고, 용액을 다이클로로메탄(10 mL × 3)으로 세척하였다. 수성층을 농축된 HCl을 첨가함으로써 pH = 4로 조정하였다. 형성된 고체를 여과 수집하고, 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×1.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 20 % 아세토나이트릴/80 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 40 % 아세토나이트릴/60 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 정제하여 최종 생성물 (S)-2-메틸-3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(41 mg, 59 %)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 10.43(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.90(d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.62 - 7.42(m, 3H), 6.68(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.10(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.04 - 4.00(m, 2H), 3.40 - 3.35(m, 1H), 3.18 - 3.15(m, 1H), 2.47(s, 3H), 1.96 - 1.88(m, 2H), 1.55 - 1.51(m, 1H), 0.86(d, 3H, J = 6.0 Hz). LC-MS: [M+H]+, 429, tR = 1.619 min, HPLC: 214nm에서 100 %, 254nm에서 99.42 %, tR = 5.838 min.
실시예
25:
N-(6-(3-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-
페닐이미다조[1,2-b]피리다진
-8-아민의 합성
단계 1
6-(3-
메틸사이클로펜틸
)피리딘-2-아민
물(0.5 mL) 중의 6-플루오로피리딘-2-아민(448 mg, 4 mmol) 및 3-메틸피롤리딘(408 mg, 4.8 mmol)의 현탁액을 205℃로 마이크로파 오븐 내에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 6-(3-메틸사이클로펜틸)피리딘-2-아민(630 mg, 89 %)을 무색의 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 178.2, tR = 1.080min.
단계 2
6-
클로로
-N-(6-(3-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민
8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(300 mg, 1.3 mmol), 6-(3-메틸사이클로펜틸)피리딘-2-아민(277 mg, 1.56 mmol), Pd2(dba)3(75 mg, 0.13 mmol), BINAP(324 mg, 0.52 mmol), Cs2CO3(1272 mg, 3.9 mmol) 및 다이옥산(20 mL)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에 교반시키며 100℃로 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 6-클로로-N-(6-(3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b] 피리다진-8-아민(301 mg, 70 %)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 329.1, tR = 1.949min.
단계 3
N-(6-(3-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-
페닐이미다조[1,2-b]피리다진
-8-아민
다이옥산(10 mL) 및 물(1 mL) 중의 6-클로로-N-(6-(3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조 [1,2-b]피리다진-8-아민(296 mg, 0.9 mmol), 페닐보론산(165 mg, 1.35 mmol), Pd2(dba)3(52 mg, 0.09 mmol), X-phos(172 mg, 0.36 mmol) 및Na2CO3(287 mg, 2.7 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 N2 하에 교반시키며 100℃로 가열하였다. 용액을 감압 하에서 제거하고, 생성 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 N-(6-(3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(134 mg, 40 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.82(s, 1H), 8.06 - 7.93(m, 3H), 7.93 - 7.39(m, 5H), 6.20(d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.98(d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.86 - 3.80(m, 1H), 3.67 - 3.62(m, 1H), 3.55 - 3.46(m, 1H), 3.14(t, 1H, J = 9.3 Hz), 2.47 - 2.37(m, 1H), 2.23 - 2.14(m, 1H), 1.75 - 1.62(m, 1H), 1.19(d, 3H, J = 6.6 Hz). LC-MS: [M+H]+, 371, tR = 2.057 min, HPLC: 214nm에서 100 %, 254nm에서 100 %, tR = 4.787 min.
실시예
26:
4-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)벤조산의 합성
단계 1
메틸
4-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)
벤조에이트
다이옥산(20 mL) 중의 메틸 4-(8-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(0.3 g, 0.904 mmol), 5,6-다이메톡시피리딘-2-아민(0.167 g, 1.084 mmol), Pd2(dba)3(52 mg, 0.09 mmol), BINAP(225 mg, 0.362 mmol) 및 Cs2CO3(0.884 g, 2.712 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 N2 분위기 하에 100℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카, 10 g, 200~300 메쉬, 에틸 아세테이트 : 석유 에터 = 1 : 3)로 정제하여 메틸 4-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조 [1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(0.518 g)를 미확인된 불순물을 함유하는 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M + H]+ = 406，tR =1.766 min.
단계 2
4-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)벤조산
다이옥산(20 mL) 및 H2O(10 mL) 중의 메틸 4-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노) 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(0.135 g, 0.333 mmol)의 교반된 용액에 NaOH(133 mg, 3.33 mmol)를 25℃에서 첨가하였다. 2시간 후 혼합물을 에터(10 mL)로 세척하고, 농축된 HCl로 수성층을 pH = 4로 조정한 후, 이를 농축시키고, 여과시켰다. 고체를 에터로 세척하고, 건조시켜 4-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(0.101 g, 77 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 9.98(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.24(s, 1H), 8.11 - 8.03(m, 4 h), 7.69(s, 1H), 7.43(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.13(d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.04(s, 3H), 3.79(s, 3H). LC-MS: [M+H]+, 391.9, tR = 1.454 min, HPLC: 214nm에서 98.08 %, 254nm에서 95.71 %, tR = 3.628 min.
실시예
27:
4-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)
벤즈아미드의
합성
DMF(3 mL) 중의 4-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(47 mg, 0.12 mmol), 2-(피리딘-4-일)에탄아민(16 mg, 0.132 mmol), HATU(50 mg, 0.132 mmol), DIPEA(18 mg, 0.144 mmol), DMAP(18 mg, 0.144 mmol) 및 EDCI(28 mg, 0.144 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 물(2 × 2 mL) 및 염수(2 × 2 mL)로 세척한 후, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 에터로 세척하고, 여과시켜 4-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)- N-(2-(피리딘-4-일)에틸)벤즈아미드(43 mg, 72 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 9.96(s, 1H), 8.71(t, 1H, J = 5.4 Hz), 8.53 - 8.46(m, 3H), 8.21(s, 1H), 8.03 - 7.94(m, 4 h), 7.67(s, 1H), 7.42(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.29 - 7.27(m, 2H), 7.11(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.01(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.60 - 3.54(m, 2H), 2.90(t, 2H, J = 7.2 Hz). LC-MS: [M+H]+, 496, tR = 1.226 min, HPLC: 214nm에서 98.86 %, 254nm에서 98.46 %, tR = 3.144 min.
실시예
28:
4-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)-N-(2-(2-옥소-1,2-
다이하이드로피리딘
-4-일)에틸)
벤즈아미드의
합성
다이클로로메탄(10 mL) 및 DMF(0.5 mL) 중의 4-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일) 벤조산(76 mg, 0.195 mmol), 4-(2-아미노에틸)피리딘-2(1H)-온(64 mg, 0.215 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸(96 mg, 1.17 mmol) 및 EDCI(223 mg, 1.17 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 다이클로로메탄(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 물(2 × 2 mL) 및 염수(2 × 2 mL)로 세척한 후, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200 ~ 300 메쉬, MeOH : 다이클로로메탄 = 1 : 10)로 정제하여 4-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-(2-(2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)에틸)벤즈아미드(44 mg, 44 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 11.35(s, 1H), 9.94(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.19(s, 1H), 8.02 - 7.93(m, 4 h), 7.66(s, 1H), 7.40(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.26(d, 1H, J = 6.6Hz), 7.10(d, 1H, J = 8.1Hz), 6.16(s, 1H), 6.08(d, 1H, J = 6.3Hz), 4.00(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.50 - 3.40(m, 2H), 2.69 - 2.67(m, 2H). LC-MS: [M+H]+, 512, tR = 1.412 min, HPLC: 214nm에서 98.19 %, 254nm에서 97.49 %, tR = 7.244 min.
실시예
29:
N-(5-(2,5-
다이메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-
페닐이미다조[1,2-b]피리
다진-8-아민
하이드로클로라이드의
합성
단계 1
6-(2,5-
다이메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-아민
물(0.3 mL) 중의 6-플루오로피리딘-2-아민(0.5 g, 4.46 mmol) 및 2,5-다이메틸피롤리딘(0.664 g, 6.7 mmol)의 혼합물을 0.5시간 동안 마이크로파 오븐 내에서 205℃로 가열한 후 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200 ~ 300 메쉬, 에틸 아세테이트 : 석유 에터 = 1 : 30)로 정제하여 6-(2,5-다이메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민(0.383 g, 45 %)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M + 1]+ = 192，tR = 1.048 min.
단계 2
N-(5-(2,5-
다이메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-
페닐이미다조[1,2-b]피리
다진-8-아민
하이드로클로라이드
다이옥산(10 mL) 중의 8-브로모-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진(0.10 g, 0.37 mmol), 6-(2,5-다이메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민(0.084 g, 0.44 mmol), Pd2(dba)3(21 mg, 0.037 mmol), BINAP(92 mg, 0.148 mmol) 및 Cs2CO3(0.362 g, 1.11 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 N2 분위기 하에 100℃로 가열하였다. 진공 농축시킨 후, 잔사를 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×1.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 30 % 아세토나이트릴/70 % 물(0.1 % TFA V/V), 9분에 걸쳐서 선형으로 50 % 아세토나이트릴/50 % 물(0.1 % TFA v/v)로 진행)로 정제하고, 목적 생성물이 함유된 분획을 농축시키고, HCl을 첨가함으로써 산성화하여 N-(5-(2,5-다이메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 하이드로클로라이드(40 mg, 26 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 10.71(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.95 - 7.92(m, 2H), 7.59 - 7.48(m, 4 h), 6.69(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.19(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.12(brs, 2H), 2.10 - 2.06(m, 2H), 1.75 - 1.68(m, 2H), 1.19(s, 3H), 1.17(s, 3H). LC-MS: [M+H]+, 385, tR = 2.162 min, HPLC: 214nm에서 96.33 %, 254nm에서 98.73 %, tR = 5.154 min.
실시예
30:
N-(6-(2-
에틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-
페닐이미다조[1,2-b]피리다진
-8- 아민
하이드로클로라이드의
합성
단계 1
6-(2-
에틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-아민
물(0.3 mL) 중의 6-플루오로피리딘-2-아민(0.5 g, 4.46 mmol) 및 2-에틸피롤리딘(0.664 g, 6.7 mmol)의 혼합물을 0.5시간 동안 마이크로파 오븐 내에서 205℃로 가열한 후 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200 ~ 300 메쉬, 에틸 아세테이트 : 석유 에터 = 1 : 30)로 정제하여 6-(2-에틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민(0.57 g, 67 %)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M + 1]+ = 192，tR = 1.100min.
단계 2
N-(6-(2-
에틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-
페닐이미다조[1,2-b]피리다진
-8-아민
하이드로클로라이드
다이옥산(10 mL) 중의 8-브로모-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진(0.10 g, 0.37 mmol), 6-(2-에틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민(0.084 g, 0.44 mmol), Pd2(dba)3(21 mg, 0.037 mmol), BINAP(92 mg, 0.148 mmol) 및 Cs2CO3(0.362 g, 1.11 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 N2 분위기 하에 100℃로 가열한 후, 진공 농축시켰다. 잔사를 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×1.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 30 % 아세토나이트릴/70 % 물(0.1 % TFA V/V), 9분에 걸쳐서 선형으로 50 % 아세토나이트릴/50 % 물(0.1 % TFA v/v)로 진행)로 정제하고, 농축된 HCl을 첨가함으로써 산성화시켜 N-(5-(2-에틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 하이드로클로라이드(20 mg, 20 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 10.79(s, 1H), 9.15(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.94 - 7.92(m, 2H), 7.58 - 7.48(m, 4 h), 6.66(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.15(d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.88(brs, 1H), 3.62 - 3.45(m, 2H), 2.02 - 1.97(m, 3H), 1.86 - 1.84(m, 1H), 1.65 - 1.61(m, 1H), 1.39 - 1.31(m, 1H), 0.65(t, 3H, J = 6.6 Hz). LC-MS: [M+H]+, 385, tR = 2.064 min, HPLC: 214nm에서 98.89 %, 254nm에서 98.40 %, tR = 8.047 min.
실시예
31:
(1-(6-(6-
페닐이미다조[1,2-b]피리다진
-8-
일아미노
)피리딘-2-일)
피롤리딘
-2-일)메탄올
하이드로클로라이드의
합성
단계 1
(1-(6-
아미노피리딘
-3-일)
피롤리딘
-2-일)메탄올
물(0.3 mL) 중의 6-플루오로피리딘-2-아민(0.5 g, 4.46 mmol) 및 피롤리딘-2-일메탄올(0.678 g, 6.7 mmol)의 혼합물을 0.5시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 마이크로파 오븐 내에서 205℃로 가열한 후, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200 ~ 300 메쉬, 에틸 아세테이트 : 석유 에터 = 1 : 3)로 정제하여 (1-(6-아미노피리딘-3-일) 피롤리딘-2-일)메탄올(0.785 g, 91 %)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M + 1]+ = 194，tR =0.968 min.
단계 2
(1-(6-(6-
페닐이미다조[1,2-b]피리다진
-8-
일아미노
)피리딘-2-일)
피롤리딘
-2-일)메탄올
하이드로클로라이드
다이옥산(20 mL) 중의 8-브로모-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진(0.10 g, 0.37 mmol), (1-(6-아미노피리딘-3-일)피롤리딘-2-일)메탄올(0.085 g, 0.44 mmol), Pd2(dba)3(21 mg, 0.037 mmol), BINAP(92 mg, 0.148 mmol) 및 Cs2CO3(0.362 g, 1.11 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 N2 분위기 하에 100℃로 가열한 후, 진공 농축시켰다. 잔사를 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×1.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 30 % 아세토나이트릴/70 % 물(0.1 % TFA V/V), 9분에 걸쳐서 선형으로 60 % 아세토나이트릴/40 % 물(0.1 % TFA v/v)로 진행)로 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 농축된 HCl을 첨가함으로써 산성화하여 (1-(6-(6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-일아미노)피리딘-2-일)피롤리딘-2-일)메탄올 하이드로클로라이드(68 mg, 44 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 11.06(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.58(d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.38(d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.94 - 7.91(m, 2H), 7.57 - 7.44(m, 4 h), 6.68(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.22(d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.94(brs, 1H), 3.55 - 3.32(m, 4 h), 2.06 - 1.91(m, 4 h). LC-MS: [M+H]+, 387, tR = 1.646 min, HPLC: 214nm에서 100 %, 254nm에서 100 %, tR = 3.695 min.
실시예
32:
N-(6-(2,2-
다이메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-
페닐이미다조[1,2-b]피리
다진-8-아민
하이드로클로라이드의
합성
단계 1
6-(2,2-
다이메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-아민
물(0.3 mL) 중의 6-플루오로피리딘-2-아민(0.5 g, 4.46 mmol) 및 2,2-다이메틸피롤리딘(0.67 g, 6.75 mmol)의 혼합물을 0.5시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 마이크로파 오븐 내에서 205℃로 가열한 후, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200 ~ 300 메쉬, 에틸 아세테이트 : 석유 에터 = 1 : 15)로 정제하여 6-(2,2-다이메틸피롤리딘-1-일) 피리딘-2-아민(0.035 g, 4 %)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M + 1]+ = 192，tR = 1.048min.
단계 2
N-(6-(2,2-
다이메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-
페닐이미다조[1,2-b]피리다진
-8-아민
하이드로클로라이드
다이옥산(20 mL) 중의 8-브로모-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진(0.042g, 0.152 mmol), 6-(2,2-다이메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민(0.035 g, 0.183 mmol), Pd2(dba)3(9 mg, 0.015 mmol), BINAP(37 mg, 0.06 mmol) 및 Cs2CO3(0.15 g, 0.46 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 N2 분위기 하에 100℃로 가열한 후, 진공 농축시켰다. 잔사를 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×1.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 30 % 아세토나이트릴/70 % 물(0.1 % TFA V/V), 9분에 걸쳐서 선형으로 50 % 아세토나이트릴/50 % 물(0.1 % TFA v/v)로 진행)로 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 농축된 HCl을 첨가함으로써 산성화하여 N-(6-(2,2-다이메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-p-톨릴이미다조 [1,2-b]피리다진-8-아민 하이드로클로라이드(21 mg, 32 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 10.45(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.93 - 7.89(m, 2H), 7.58 - 7.45(m, 4 h), 6.67(d, 1 H, J = 7.5 Hz), 6.02(d, 1 H, J = 8.4 Hz), 3.62(t, 1H, J = 6.9 Hz). 1.92 - 1.90(m, 4 h), 1.23(s, 6H). LC-MS: [M+H]+, 385, tR = 2.057 min, HPLC: 214nm에서 96.85 %, 254nm에서 97.34 %, tR = 8.063 min.
실시예
33:
4-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)-N-(2-(1-메틸-2-옥소-1,2-
다이하이드로피리딘
-4-일)에틸)
벤즈아미드의
합성
다이클로로메탄(10 mL) 및 DMF(3 mL) 중의 4-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(50 mg, 0.265 mmol), 4-(2-아미노에틸)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 하이드로클로라이드(16 mg, 0.132 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸(118 mg, 1.45 mmol) 및 EDCI(276 mg, 1.45 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 물(5 mL × 2), 이후 염수(5 mL × 2)로 세척하였다. 건조 및 농축시킨 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 5 g, 200 ~ 300 메쉬, 메탄올 : 다이클로로메탄 = 1 : 30)로 정제하여 4-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-(2-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-4-일)에틸)벤즈아미드(27 mg, 21 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 9.94(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.20(s, 1H), 8.03 - 7.94(m, 4 h), 7.66(s, 1H), 7.58(d, 1 H, J = 6.6 Hz), 7.41(d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.11(d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.23(s, 1H), 6.13(d, 1H, J = 7.2 Hz), 4.01(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.53 - 3.47(m, 2H), 3.36(s, 3H), 2.69(t, 2H, J = 6.6 Hz). LC-MS: [M+H]+, 526, tR = 1.367 min, HPLC: 214nm에서 98.9 %, 254nm에서 99.36 %, tR = 4.615 min.
실시예
34:
N-(6-(3,3-
다이메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-
페닐이미다조[1,2-b]피리
다진-8-
아민의
합성
단계 1
6-(3,3-
다이메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-아민
물(0.2 mL) 중의 6-플루오로피리딘-2-아민(0.5g, 4.46 mmol), 3,3-다이메틸피롤리딘 하이드로클로라이드(0.73 g, 5.35 mmol) 및 Et3N(1.08 g, 10.7mmol)의 혼합물을 0.5시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 마이크로파 오븐 내에서 205℃로 가열한 후, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200~300 메쉬, 에틸 아세테이트 : 석유 에터 = 1 : 15)로 정제하여 6-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민(0.67 g, 78 %)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M + 1]+ = 192，tR = 1.187min.
단계 2
N-(6-(3,3-
다이메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-
페닐이미다조[1,2-b]피리다진
-8-아민
다이옥산(10 mL) 중의 8-브로모-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진(0.10 g, 0.37 mmol), 6-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민(0.084 g, 0.44 mmol), Pd2(dba)3(21 mg, 0.037 mmol), BINAP(92 mg, 0.148 mmol) 및 Cs2CO3(0.362 g, 1.11 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 N2 분위기 하에 100℃로 가열한 후, 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200 ~ 300 메쉬, 에틸 아세테이트 : 석유 에터 = 1 : 10)로 정제하여 N-(6-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(36 mg, 26 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 9.68(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.19(d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.95 - 7.92(m, 2H), 7.64(s, 1H), 7.53 - 7.40(m, 4 h), 6.72(d, 1 H, J = 7.8 Hz), 6.02(d, 1 H, J = 8.1 Hz), 3.51(t, 1H, J = 6.9 Hz). 3.30(s, 2H), 1.81(t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.13(s, 6H). LC-MS: [M+H]+, 385, tR = 2.099 min, HPLC: 214nm에서 96.88 %, 254nm에서 97.82 %, tR = 8.077 min.
실시예
35:
N-(6-(2-(
메톡시메틸
)
피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-
페닐이미다조[1,2-b]피
리다진-8-아민
하이드로클로라이드의
합성
단계 1
6-(2-(
메톡시메틸
)
피롤리딘
-1-일)피리딘-2-아민
물(0.2 mL) 중의 6-플루오로피리딘-2-아민(0.5 g, 4.46 mmol) 및 2-(메톡시메틸)피롤리딘(0.617 g, 5.35 mmol)의 혼합물을 0.5시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 마이크로파 오븐 내에서 205℃로 가열한 후, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200 ~ 300 메쉬, 에틸 아세테이트 : 석유 에터 = 1 : 15)로 정제하여 6-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민(0.68 g, 74 %)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M + 1]+ =208，tR = 1.052min.
단계 2
N-(6-(2-(
메톡시메틸
)
피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-
페닐이미다조[1,2-b]피
리다진-8-아민
하이드로클로라이드
다이옥산(10 mL) 중의 8-브로모-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진(0.10 g, 0.37 mmol), 6-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민(0.091 g, 0.44 mmol), Pd2(dba)3(21 mg, 0.037 mmol), BINAP(92 mg, 0.148 mmol) 및 Cs2CO3(0.362 g, 1.11 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 N2 분위기 하에 100℃로 가열한 후, 진공 농축시켰다. 잔사를 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×1.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 35 % 아세토나이트릴/ 65 % 물(0.1 % TFA V/V), 9분에 걸쳐서 선형으로 50 % 아세토나이트릴/50 % 물(0.1 % TFA v/v)로 진행)로 정제한 후, 생성물을 함유하는 분획을 농축된 HCl을 첨가함으로써 산성화하여 N-(5-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-2-일) -6-p-톨릴이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 하이드로클로라이드(41 mg, 26 %)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 8.92(s, 1H), 8.36(d, 1H, J = 2.1Hz), 8.11(d, 1H, J = 2.1Hz), 8.01 - 7.98(m, 2H), 7.58 - 7.50(m, 4 h), 6.45(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.32(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.24(brs, 1H), 3.61 - 3.58(m, 1H), 3.52 - 3.43(m, 2H), 3.38 - 3.35(m, 1H), 3.18(s, 3H), 2.12 - 2.00(m, 4 h). LC-MS: [M+H]+, 401, tR = 1.974 min, HPLC: 214nm에서 99.50 %, 254nm에서 99.43 %, tR = 6.735 min.
실시예
36:
3-(8-(6-(2-(
메톡시메틸
)
피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산
의 합성
단계 1
메틸3
-(8-(6-(2-(
메톡시메틸
)
피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]피
리다
진-6-일)
벤조에이트
다이옥산(20 mL) 중의 메틸 3-(8-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(0.10 g, 0.3 mmol), 6-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민(0.083 g, 0.4 mmol), Pd2(dba)3(0.019 g, 0.033 mmol), BINAP(0.083 g, 0.134 mmol) 및 Cs2CO3(0.326 g, 1.0 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 N2 분위기 하에 100℃로 가열한 후, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200 ~ 300 메쉬, 에틸 아세테이트 : 석유 에터 = 1 : 15)로 정제하여 메틸 3-(8-(6-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일) 피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(0.050 g)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M + 1]+ = 459，tR = 1.985min. 이는 몇몇의 미확인된 불순물을 포함하고, 이를 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 2
3-(8-(6-(2-(
메톡시메틸
)
피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산
다이옥산(10 mL) 및 H2O(4 mL) 중의 메틸 3-(8-(6-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노) 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(0.155 g, 0.34 mmol)의 교반된 용액에 NaOH(135 mg, 3.4 mmol)를 40℃에서 첨가하였다. 4시간 후 혼합물을 에터(10 mL)로 세척하고, 수성 층을 농축된 HCl로 pH = 4로 조정한 후, 농축시키고, 여과시켰다. 수집된 고체를 에터로 세척하고, 건조시켜 3-(8-(6-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(0.037 g, 두 단계에 걸쳐 28 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 8.80(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.20 - 8.08(m, 3H), 7.72(d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.59(t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.45(t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.31(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.17(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.21(brs, 1H), 3.62 - 3.58(m, 1H), 3.51 - 3.42(m, 2H), 3.34 - 3.32(m, 1H), 3.11(s, 3H), 2.10 - 2.00(m, 4 h). LC-MS: [M+H]+, 445, tR = 1.714 min, HPLC: 214nm에서 95.14 %, 254nm에서 95.00 %, tR = 5.9 min.
실시예
37:
6-(1H-
인다졸
-5-일)-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]피
리다
진-8-
아민의
합성
단계 1
6-
클로로
-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민
다이옥산(30 mL) 중의 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(1.0 g, 4.3 mmol), 6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민(0.84 g, 4.73 mmol), Pd2(dba)3(0.247 g, 0.43 mmol), BINAP(0.536 g, 0.86 mmol) 및 Cs2CO3(4.21 g, 12.9 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 N2 분위기 하에 100℃로 가열한 후, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200 ~ 300 메쉬, 에틸 아세테이트 : 석유 에터 = 1 : 15)로 정제하여 6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진 -8-아민(1.2 g, 85 %)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M + 1]+ = 329，tR =1.930 min.
단계 2
6-(1H-
인다졸
-5-일)-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]피
리다
진-8-아민
다이옥산(20 mL) 및 물(10 mL) 중의 6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조 [1,2-b]피리다진-8-아민(0.1g, 0.304 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(0.082 g, 0.33 mmol), Pd2(dba)3(0.035 g, 0.061 mmol), X-phos(0.058 g, 0.122 mmol) 및 Na2CO3(0.097 g, 0.912 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 N2 분위기 하에 100℃로 가열한 후, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200 ~ 300 메쉬, 메탄올:다이클로로메탄 = 1 : 30)로 정제하여 6-(1H-인다졸-5-일)-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(48 mg, 38 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 13.25(s, 1H), 9.59(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.29 - 8.17(m, 3H), 7.96(dd, 1H, J1= 8.7 Hz, J2= 1.8 Hz), 7.67 - 7.62(m, 2H), 7.43(t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.73(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.06(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.25 - 4.21(m, 1H), 3.63 - 3.58(m, 1H), 3.44- 3.39(m, 1H), 2.10 - 2.05(m, 3H), 1.70(s, 1H), 1.12(d, 3H, J = 6.0 Hz).. LC-MS: [M+H]+, 411, tR = 1.619 min, HPLC: 214nm에서 98.4 %, 254nm에서 97.91 %, tR = 5.848 min.
실시예
38:
3-(8-(6-(3,5-
다이메틸피페리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피
리다진-6-일)벤조산의 합성
단계 1
6-(3,5-
다이메틸피페리딘
-1-일)피리딘-2-아민
물(0.2 mL) 중의 6-플루오로피리딘-2-아민(0.5 g, 4.46 mmol) 및 3,5-다이메틸피페리딘(0.61 g, 5.35 mmol)의 혼합물을 0.5시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 마이크로파 오븐 내에서 205℃로 가열한 후, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200~300 메쉬, 에틸 아세테이트 : 석유 에터 = 1 : 8)로 정제하여 6-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-아민(0.76 g, 83 %)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M + 1]+ = 206，tR = 1.240min.
단계 2
메틸
3-(8-(6-(3,5-
다이메틸피페리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]피
리다
진-6-일)
벤조에이트
하이드로클로라이드
다이옥산(20 mL) 중의 메틸 3-(8-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(0.10 g, 0.3 mmol), 6-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-아민(0.068 g, 0.33 mmol), Pd2(dba)3(0.017 g, 0.03 mmol), BINAP(0.037 g, 0.06 mmol) 및 Cs2CO3(0.293 g, 0.9 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 N2 분위기 하에 100℃로 가열한 후, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200 ~ 300 메쉬, 에틸 아세테이트 : 석유 에터 = 1 : 20)로 정제한 후, 추가로 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×1.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 25 % 아세토나이트릴/75 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 50 % 아세토나이트릴/50 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축된 HCl을 첨가함으로써 산성화한 후, 농축시켜 메틸 3-(8-(6-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일) 벤조에이트 하이드로클로라이드(0.025 g, 18 %)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M + 1]+ = 457，tR =2.284 min.
단계 3
3-(8-(6-(3,5-
다이메틸피페리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피
리다진-6-일)벤조산
다이옥산(10 mL) 및 H2O(5 mL) 중의 메틸 3-(8-(6-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일아미노) 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일) 벤조에이트 하이드로클로라이드(0.025 g, 0.055 mmol)의 교반된 용액에 NaOH(22 mg, 0.55 mmol)를 40℃에서 첨가하였다. 2시간 후 혼합물을 에터(10 mL)로 세척하고, 수성층을 pH=4로 조정한 후, 여과시켰다. 고체를 에터로 세척하고, 건조시켜 3-(8-(6-(3,5-다이메틸피페리딘-1-일) 피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(0.017 g, 70 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 9.99(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.19(d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.09(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.84(s, 1H), 7.71 - 7.49(m, 2H), 6.76 - 6.72(m, 1H), 6.52 - 6.48(m, 1H), 4.22(d, 1H, J = 12.6 Hz), 3.65 - 3.59(m, 1H), 3.28 - 3.21(m, 1H), 2.33(t, 1H, J = 12.0 Hz), 1.92 - 1.41(m, 4 h), 0.80 - 0.69(m, 6H). LC-MS: [M+H]+, 443, tR = 1.825 min, HPLC: 214nm에서 98.43 %, 254nm에서 99.05 %, tR = 6.85 min.
실시예
39:
6-(3-
메톡시페닐
)-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]피리다진-8-
아민의
합성
다이옥산(20 mL) 및 물(5 mL) 중의 6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b] 피리다진-8-아민(0.05 g, 0.152 mmol), 3-메톡시페닐보론산(0.025g, 0.167 mmol), Pd2(dba)3(0.017 g, 0.03 mmol), X-phos(0.029 g, 0.06 mmol) 및 Na2CO3(0.048 g, 0.456 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 N2 분위기 하에 100℃로 가열한 후, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200 ~ 300 메쉬, 에틸 아세테이트 : 석유 에터 = 1 : 10)로 정제하여 6-(3-메톡시페닐)-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(25 mg, 41 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 8.76(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.47 - 7.32(m, 4 h), 7.03 - 6.99(m, 1H), 6.23(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.03(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.25 - 4.21(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.62 - 3.56(m, 1H), 3.44 - 3.35(m, 1H), 2.17 - 1.99(m, 3H), 1.74 - 1.71(m, 1H), 1.17(d, 3H, J = 6.3 Hz). LC-MS: [M+H]+, 401, tR = 1.961 min, HPLC: 214nm에서 95.06 %, 254nm에서 98.71 %, tR = 7.643 min.
실시예
40:
N-(2-하이드록시에틸)-3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이
미다조[
1,2-b]피리다진
-6-일)
벤즈아미드의
합성
다이클로로메탄(10 mL) 및 DMF(0.2 mL) 중의 3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일) 벤조산(50 mg, 0.121 mmol), 2-아미노에탄올(8 mg, 0.133 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸(40 mg, 0.484 mmol) 및 EDCI(92 mg, 0.484 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 물(2 × 2 mL), 이후 염수(2 × 2 mL)로 세척하였다. 건조 및 진공 농축시킨 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200 ~ 300 메쉬, 메탄올 : 다이클로로메탄 = 1 : 50) 및 추가로 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×1.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 20 % 아세토나이트릴/80 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 40 % 아세토나이트릴/60 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 정제하여 N-(2-하이드록시에틸)-3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤즈아미드(6 mg, 10 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 8.93(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.18(dd, 1H, J1 = 6.6 Hz, J2 =1.8 Hz), 8.08(d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.04 - 8.01(m, 1H), 7.67(t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.60 - 7.55(m, 1H), 6.39(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.29(d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.30 - 4.26(m, 1H), 3.78 - 3.69(m, 3H), 3.58 - 3.49(m, 3H), 2.21 - 2.08(m, 3H), 1.81 - 1.78(m, 1H), 1.19(d, 3H, J = 5.1 Hz). LC-MS: [M+H]+, 458, tR = 1.52 min, HPLC: 214nm에서 96.29 %, 254nm에서 96.47 %, tR = 5.332 min.
실시예
41:
N-(1-
하이드록시프로판
-2-일)-3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아
미노)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)
벤즈아미드의
합성
다이클로로메탄(10 mL) 및 DMF(0.2 mL) 중의 3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일) 벤조산(50 mg, 0.121 mmol), 2-아미노프로판-1-올(10 mg, 0.133 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸(40 mg, 0.484 mmol) 및 EDCI(92 mg, 0.484 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 물(2 × 2 mL) 및 염수(2 × 2 mL)로 세척하였다. 건조 및 농축시킨 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200 ~ 300 메쉬, 메탄올 : 다이클로로메탄 = 1 : 50) 및 추가로 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×1.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 20 % 아세토나이트릴/80 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 45 % 아세토나이트릴/55 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 정제하여 N-(1-하이드록시프로판-2-일)-3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤즈아미드(8.7 mg, 14 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 8.91(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.17 - 8.00(m, 4 h), 7.65(t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.58 - 7.55(m, 1H), 6.40(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.28(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.25 - 4.21(m, 2H), 3.71 - 3.58(m, 3H), 3.54 - 3.48(m, 1H), 2.19 - 2.07(m, 3H), 1.81(brs, 1H), 1.29(d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.19(d, 3H, J = 6.0 Hz). LC-MS: [M+H]+, 472, tR = 1.654 min, HPLC: 214nm에서 99.36 %, 254nm에서 98.85 %, tR = 5.697 min.
실시예
42:
(3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)
페닐
)(
모폴리노
)
메탄온의
합성
다이클로로메탄(10 mL) 중의 3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일) 벤조산(50 mg, 0.121 mmol), 2-아미노프로판-1-올(12 mg, 0.133 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸(40 mg, 0.484 mmol) 및 EDCI(92 mg, 0.484 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 제조용-TLC(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 메탄올 : 다이클로로메탄 = 1 : 30)로 정제하여 (3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)(모폴리노)메탄온(30 mg, 51 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 8.84(s, 1H), 8.11 - 8.01(m, 3H), 7.61 - 7.54(m, 3H), 7.44(t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.30(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.09(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.27 - 4.21(m, 1H), 3.79 - 3.44(m, 10H), 2.18 - 2.04(m, 3H), 1.79(brs, 1H), 1.19(d, 3H, J = 6.3 Hz). LC-MS: [M+H]+, 484, tR = 1.738 min, HPLC: 214nm에서 99.76 %, 254nm에서 99.56 %, tR = 5.698 min.
실시예
43:
(S)-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-
페닐이미다조[1,2-b]피리다
진-8-
아민의
합성
다이옥산(20 mL) 중의 8-브로모-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진(0.15 g, 0.55 mmol), (S)-6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민(0.107 g, 0.61 mmol), Pd2(dba)3(32 mg, 0.055 mmol), BINAP(68 mg, 0.11 mmol) 및 Cs2CO3(0.54 g, 1.65 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 N2 분위기 하에 100℃로 가열한 후 농축시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 20 g, 200 ~ 300 메쉬, 에틸 아세테이트 : 석유 에터 = 1 : 15)로 정제하여 (S)-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8- 아민(51 mg, 25 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 8.83(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.95 - 7.91(m, 2H), 7.59(s, 1H), 7.51 - 7.40(m, 4 h), 6.29(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.08(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.28 - 4.24(m, 1H), 3.64 - 3.60(m, 1H), 3.48 - 3.40(m, 1H), 2.18 - 2.10(m, 3H), 1.78 - 1.75(m, 1H), 1.19(d, 3H, J = 6.3 Hz). LC-MS: [M+H]+, 371, tR = 2.015 min, HPLC: 214nm에서 99.09 %, 254nm에서 99.69 %, tR = 4.691 min.
실시예
44:
N-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-일)-6-
페닐이미다조[1,2-b]피리다진
-8-
아민의
합성
다이옥산(20 mL) 중의 8-브로모-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진(0.15 g, 0.55 mmol), 5,6-다이메톡시피리딘-2-아민(0.092 g, 0.61 mmol), Pd2(dba)3(32 mg, 0.055 mmol), BINAP(68 mg, 0.11 mmol) 및 Cs2CO3(0.54 g, 1.65 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 N2 분위기 하에 100℃로 가열한 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200 ~ 300 메쉬, 에틸 아세테이트 : 석유 에터 = 1 : 6)로 정제하여 N-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일)-6-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(49 mg, 26 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 8.56(s, 1H), 8.01 - 7.92(m, 3H), 7.60(s, 1H), 7.51 - 7.48(m, 3H), 7.35(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.73(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.09(s, 3H), 3.85(s, 3H). LC-MS: [M+H]+, 348, tR = 1.735 min, HPLC: 214nm에서 98.28 %, 254nm에서 98.33 %, tR = 5.85 min.
실시예
45:
6-(2-
클로로페닐
)-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]피리다진-8-아민
하이드로클로라이드의
합성
단계 1
6-
클로로
-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민
다이옥산(30 mL) 중의 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(1.0 g, 4.3 mmol), 6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민(0.84 g, 4.73 mmol), Pd2(dba)3(0.247 g, 0.43 mmol), BINAP(0.536 g, 0.86 mmol) 및 Cs2CO3(4.21 g, 12.9 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 N2 분위기 하에 100℃로 가열한 후, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200 ~ 300 메쉬, 에틸 아세테이트 : 석유 에터 = 1 : 15)로 정제하여 6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8- 아민(1.2 g, 85 %)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M + 1]+ = 329，tR =1.930 min.
단계 2
6-(2-
클로로페닐
)-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]피리다진-8-아민
하이드로클로라이드
다이옥산(20 mL) 및 물(5 mL) 중의 6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8- 아민(0.15 g, 0.456 mmol), 2-클로로페닐보론산(0.078 g, 0. 5 mmol), Pd2(dba)3(0.058 g, 0.1 mmol), X-phos(0.095 g, 0.2 mmol) 및 Na2CO3(0.145 g, 1.368 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 N2 분위기 하에 100℃로 가열한 후, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200 ~ 300 메쉬, 에틸 아세테이트：석유 에터 = 1 : 20) 및 이후 추가로 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×1.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 35 % 아세토나이트릴/ 65 % 물(0.1 % TFA V/V), 9분에 걸쳐서 선형으로 50 % 아세토나이트릴/50 % 물(0.1 % TFA v/v)로 진행)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축된 HCl을 첨가함으로써 산성화하고, 농축시켜 6-(2-클로로페닐)-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 하이드로클로라이드(81 mg, 40 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 8.67(s, 1H), 8.42(d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.17(d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.66 - 7.48(m, 5H), 6.48(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.34(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.26 - 4.22(m, 1H), 3.63 - 3.57(m, 1H), 3.44 - 3.38(m, 1H), 2.17 - 2.04(m, 3H), 1.76 - 1.38(m, 1H), 1.09(d, 3H, J = 6.3 Hz) LC-MS: [M+H]+, 405, tR = 1.971 min, HPLC: 214nm에서 98.88 %, 254nm에서 98.93 %, tR = 7.63 min.
실시예
46:
N-(2-(
다이메틸아미노
)에틸)-3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미
노)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)
벤즈아미드의
합성
다이클로로메탄(10 mL) 중의 3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(83 mg, 0.2 mmol), N1,N1-다이메틸에탄-1,2-다이아민(19 mg, 0.22 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸(66 mg, 0.8 mmol) 및 EDCI(153 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200 ~ 300 메쉬, 메탄올 : 다이클로로메탄 = 1 : 20) 및 추가로 제조용-TLC(실리카겔, 메탄올 : 다이클로로메탄 = 1 : 10)로 정제하여 N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤즈아미드(41 mg, 42 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 8.89(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.13(dd, 1H, J1 = 6.9 Hz, J2 = 1.8 Hz), 8.02 - 7.97(m, 2H), 7.65 - 7.60(m, 2H), 7.45(t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.31(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.10(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.29 - 4.25(m, 1H), 3.76 - 3.72(m, 2H), 3.66 - 3.60(m, 1H), 3.54 - 3.40(m, 1H), 3.19 - 3.15(m, 2H), 2.81(s, 6H), 2.25 - 2.00(m, 3H), 1.75 - 1.73(m, 1H), 1.17(d, 3H, J = 6.0 Hz). LC-MS: [M+H]+, 485, tR = 1.062 min, HPLC: 214nm에서 99.08 %, 254nm에서 99.16 %, tR = 4.868 min.
실시예
47:
N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-o-
톨릴이미다조[1,2-b]피리다진
-8-아
민
의 합성
다이옥산(20 mL) 및 물(5 mL) 중의 6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(0.10 g, 0.304 mmol), o-톨릴보론산(0.045 g, 0.335 mmol), Pd2(dba)3(0.017 g, 0.03 mmol), X-phos(0.029 g, 0.06 mmol) 및 Na2CO3(0.097 g, 0.912 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 N2 분위기 하에 100℃로 가열한 후, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200 ~ 300 메쉬, 에틸 아세테이트：석유 에터 = 1 : 15)로 정제하여 N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-o-톨릴이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(51 mg, 44 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 8.53(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.43 - 7.25(m, 5H), 6.28(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.02(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.10 - 4.06(m, 1H), 3.55(s, 1H), 3.45 - 3.39(m, 1H), 3.24 - 3.21(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.03 - 1.89(m, 3H), 1.61 - 1.58(m, 1H), 0.97(d, 3H, J = 6.3 Hz). LC-MS: [M+H]+, 385, tR = 1.95 min, HPLC: 214nm에서 99.76 %, 254nm에서 100 %, tR = 4.68 min.
실시예
48:
N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-(2-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
)
이
미다조[
1,2-b]피리다진
-8-아민
하이드로클로라이드의
합성
다이옥산(20 mL) 및 물(5 mL) 중의 6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(0.10 g, 0.305 mmol), 2-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(64 mg, 0.335 mmol), Pd2(dba)3(0.035 g, 0.061 mmol), X-phos(0.058 g, 0.122 mmol) 및 Na2CO3(0.097 g, 0.915 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 N2 분위기 하에 100℃로 가열한 후, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200 ~ 300 메쉬, 에틸 아세테이트：석유 에터 = 1 : 10)로 정제하고, 잔사를 추가로 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×1.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 30 % 아세토나이트릴/ 70 % 물(0.1 % TFA V/V), 9분에 걸쳐서 선형으로 50 % 아세토나이트릴/50 % 물(0.1 % TFA v/v)로 진행)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축된 HCl을 첨가함으로써 산성화한 후, 농축시켜 N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일) -6-(2-(트라이플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 하이드로클로라이드(38 mg, 26 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 10.88(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.94 - 7.66(m, 4 h), 7.48(t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.67(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.08(d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.95 - 3.91(m, 1H), 3.37 - 3.28(m, 1H), 3.09 - 3.02(m, 1H), 1.92 - 1.83(m, 3H), 1.49 - 1.41(m, 1H), 0.78(d, 3H, J = 6.0 Hz). LC-MS: [M+H]+, 439, tR = 1.91 min, HPLC: 214nm에서 98.98 %, 254nm에서 99.36 %, tR = 6.99 min.
실시예
49:
(S)-3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리
다진-6-일)벤조산의 합성
다이옥산(20 mL) 및 물(5 mL) 중의 (S)-6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(0.10 g, 0.30 mmol), 메틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트(0.096 g, 0.36 mmol), Pd2(dba)3(0.035 g, 0.061 mmol), X-phos(0.057 g, 0.122 mmol) 및 Na2CO3(0.095 g, 0.912 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 N2 분위기 하에 100℃로 가열한 후, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200 ~ 300 메쉬, 에틸 아세테이트 : 석유 에터 = 1 : 10) 및 추가로 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×1.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 30 % 아세토나이트릴/ 70 % 물(0.1 % TFA V/V), 9분에 걸쳐서 선형으로 60 % 아세토나이트릴/40 % 물(0.1 % TFA v/v)로 진행)로 정제하여 (S)-3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(32 mg, 25 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 10.97(s, 1H), 9.26(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.20(d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.13 - 8.11(m, 1H), 7.71(t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.51(t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.69(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.16(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.22 - 4.17(m, 1H), 3.63 - 3.54(m, 1H), 3.44 - 3.39(m, 1H), 2.06 - 1.95(m, 3H), 1.67 - 1.61(m, 1H), 1.07(d, 3H, J = 6.3 Hz). LC-MS: [M+H]+, 415, tR = 1.669 min, HPLC: 214nm에서 100 %, 254nm에서 100 %, tR = 6.01 min.
실시예
50:
(S)-4-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리
다진-6-일)
벤즈아미드의
합성
단계 1
(S)-4-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)벤조산
다이옥산(20 mL) 및 물(5 mL) 중의 (S)-6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(0.08g, 0.243 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조산(0.066 g, 0.268 mmol), Pd2(dba)3(0.028 g, 0.049 mmol), X-phos(0.046g, 0.097 mmol) 및 Na2CO3(0.103 g, 0.992 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 N2 분위기 하에 100℃로 가열한 후, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 15 g, 200~300 메쉬, MeOH : 다이클로로메탄 = 1 : 10)로 정제하여 (S)-4-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(90 mg)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M + 1]+ = 415，tR = 1.660min. 이는 몇몇의 미확인된 불순물을 포함하고, 이를 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 2
(S)-4-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리
다진-6-일)
벤즈아미드
다이클로로메탄(20 mL) 및 다이옥산(100 mL) 중의 (S)-4-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(90 mg), HOBT(49 mg, 0.365mmol), Et3N(49 mg, 0.486mmol) 및 EDCI(70 mg, 0.365mmol)의 교반된 용액에 NH3 가스를 포화될때까지 버블링하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200~300 메쉬, MeOH : 다이클로로메탄 = 1 : 50)로 정제하여 (S)-4-(8-(6-(2-메틸 피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤즈아미드(38 mg, 47 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 8.74(s, 1H), 7.94 - 7.86(m, 5H), 7.49(s, 1H), 7.32(t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.18(d, 1H, J = 6.0 Hz), 5.98(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.17 - 4.14(m, 1H), 3.55 - 3.49(m, 1H), 3.38 - 3.32(m, 1H), 2.07 - 1.93(m, 3H), 1.68(s, 1H), 1.10(d, 3H, J = 6.0 Hz). LC-MS: [M+H]+, 414, tR = 1.505 min, HPLC: 214nm에서 97.48 %, 254nm에서 97.67 %, tR = 6.027 min.
실시예
51:
(S)-3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리
다진-6-일)
벤즈아미드의
합성
다이클로로메탄(20 mL) 및 다이옥산(10 mL) 중의 (S)-3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(76 mg, 0.195 mmol), HOBT(39 mg, 0.289 mmol), Et3N(39 mg, 0.786 mmol) 및 EDCI(55 mg, 0.289 mmol)의 교반된 용액에 NH3 가스를 포화될 때까지 버블링하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시킨 후, 여액을 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200 ~ 300 메쉬, MeOH : 다이클로로메탄 = 1 : 50)로 정제하여 (S)-3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤즈아미드(38 mg, 47 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 8.93(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.14(d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.03 - 7.97(m, 2H), 7.63 - 7.58(m, 2H), 7.44(t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.30(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.09(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.32 - 4.22(m, 1H), 3.69 - 3.61(m, 1H), 3.48 - 3.42(m, 1H), 2.17 - 2.01(m, 3H), 1.68(s, 1H), 1.17(d, 3H, J = 6.3 Hz). LC-MS: [M+H]+, 414, tR = 1.594 min, HPLC: 214nm에서 100 %, 254nm에서 100 %, tR = 4.417 min.
실시예
52:
(S)-6-(
벤조[d]티아졸
-6-일)-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다
조[
1,2-b]피리다진
-8-
아민의
합성
다이옥산(20 mL) 및 물(5 mL) 중의 (S)-6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8- 아민(0.15 g, 0.456 mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸(0.119 g, 0.456 mmol), Pd2(dba)3(0.052 g, 0.09 mmol), X-phos(0.087 g, 0.18 mmol) 및 Na2CO3(0.145 g, 1.368 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 N2 분위기 하에 100℃로 가열한 후, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 15 g, 200~300 메쉬, 에틸 아세테이트 : 석유 에터 = 1 : 5)로 정제하여 (S)-6-(벤조[d]티아졸-6-일)-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(58 mg, 51 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 9.71(s, 1H), 9.49(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.23 - 8.08(m, 3H), 7.66(s, 1H), 7.43(t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.74(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.06(d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.26 - 4.23(m, 1H), 3.59 - 3.55(m, 1H), 3.44 - 3.40(m, 1H), 2.08 - 1.98(m, 3H), 1.69 - 1.66(m, 1H), 1.09(d, 3H, J = 6.3 Hz). LC-MS: [M+H]+, 428, tR = 1.997 min, HPLC: 214nm에서 95.07 %, 254nm에서 98.34 %, tR = 4.349 min.
실시예
53:
N-(6-((2S,5S)-2,5-
다이메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-
페닐이미다조[1,2
-b]피
리다
진-8-아민
하이드로클로라이드의
합성
다이옥산(30 mL) 및 물(10 mL) 중의 6-클로로-N-(6-((2S,5S)-2,5-다이메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(0.668 g, 1.95 mmol), 페닐보론산(0.261 g, 2.14 mmol), Pd2(dba)3(0.224 g, 0.39 mmol), X-phos(0.372 g, 0.78 mmol) 및 Na2CO3(0.62 g, 5.85 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 N2 분위기 하에 90℃로 가열한 후, 진공 농축시켰다. 잔사를 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×21.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 20 % 아세토나이트릴/80 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 50 % 아세토나이트릴/50 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축된 HCl을 첨가함으로써 산성화하고, 진공 농축시켜 N-(6-((2S,5S)-2,5-다이메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-페닐이미다조[1,2-b] 피리다진-8-아민(57 mg, 2 단계에 걸쳐서 9 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 8.87(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.95 - 7.92(m, 3H), 7.59 - 7.47(m, 4 h), 6.48(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.17(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.23(s, 2H), 2.25(s, 2H), 1.64 - 1.62(m, 2H), 1.09(s, 3H), 1.07(s, 3H). LC-MS: [M+H]+, 385, tR = 2.023 min, HPLC: 214nm에서 96.85 %, 254nm에서 96.97 %, tR = 8.147 min.
실시예
54:
4-(3-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)벤즈아미도)벤조산의 합성
단계 1
3급-부틸 4-(3-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다
진-6-일)
벤즈아미도
)
벤조에이트
DMF(3 mL) 중의 3-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(100 mg, 0.26 mmol), 3급-부틸 4-아미노벤조에이트(50 mg, 0.26 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸(85 mg, 1.02 mmol) 및 EDCI(200 mg, 1.02 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 에틸 아세테이트(10 mL) 및 물(10 mL)을 혼합물에 첨가하고, 유기층을 염수(10 mL × 2)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔사를 농축시키고, 크로마토그래피(다이클로로메탄 : MeOH = 50:1)로 정제하여 3급-부틸 4-(3-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤즈아미도)벤조에이트(80 mg, 55 %)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 567, tR = 1.820 min.
단계 2
4-(3-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)벤즈아미도)벤조산
다이클로로메탄(3 mL) 중의 3급-부틸 4-(3-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤즈아미도)벤조에이트(80 mg, 0.14 mmol) 및 TFA(3 mL)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 농축시킨 후, MeOH(2 mL)로 분쇄하여 생성물 4-(3-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b] 피리다진-6-일)벤즈아미도) 벤조산(28 mg, 39 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 10.71(s, 1H), 10.02(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.24(d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.12(d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.97 - 7.93(m, 2H), 7.76 - 7.71(m, 3H), 7.44(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.13(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.05(s, 3H), 3.88(s, 3H). LC-MS: [M+H]+, 510.9, tR = 1.505 min, HPLC: 214nm에서 97.21 %, 254nm에서 99.12 %, tR = 6.006 min.
실시예
55:
3-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)-N-(1H-인다졸-5-일)
벤즈아미드
하이드로클로라이드의
합성
DMF(3 mL) 중의 3-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(80 mg, 0.2 mmol), 1H-인다졸-5-아민(27 mg, 0.2 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸(67 mg, 0.82 mmol) 및 EDCI(156 mg, 0.82 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 에틸 아세테이트(5 mL) 및 물(5 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 염수(10 mL)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔사를 농축시키고, 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×1.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 20 % 아세토나이트릴/80 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 50 % 아세토나이트릴/50 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 농축된 HCl로 산성화한 후, 진공 농축시켜서 3-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-(1H-인다졸-5-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드(11 mg, 11 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 10.59(s, 1H), 10.44(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.25 - 8.06(m, 5H), 7.75 - 7.63(m, 2H), 7.54(d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.45(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.08(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.04(s, 2H), 3.77(s, 3H). LC-MS: [M+H]+, 506.9, tR = 1.478 min, HPLC: 214nm에서 100 %, 254nm에서 100 %, tR = 3.792 min.
실시예
56:
3-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)-N-(1-옥
소아이소인돌
린-5-일)
벤즈아미드의
합성
DMF(3 mL) 중의 3-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(100 mg, 0.26 mmol), 5-아미노아이소인돌린-1-온(38 mg, 0.26 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸(84 mg, 1.02 mmol) 및 EDCI(196 mg, 1.02 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 에틸 아세테이트(5 mL) 및 물(5 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 염수(10 mL)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔사를 농축시키고, MeOH(2 mL)로 분쇄하여 3-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노) 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-(1-옥소아이소인돌린-5-일)벤즈아미드(26 mg, 20 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 10.68(s, 1H), 9.97(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.24 - 8.08(m, 4 h), 7.82 - 7.64(m, 4 h), 7.41(d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.11(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.39(s, 2H), 4.02(s, 3H), 3.76(s, 3H). LC-MS: [M+H]+, 521.9, tR = 1.434 min, HPLC: 214nm에서 96.12 %, 254nm에서 96.79 %, tR = 3.673 min.
실시예
57:
4-(3-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)벤즈아미도)-2-
메톡시벤조산의
합성
단계 1
메틸
4-(3-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)
벤즈아미도
)-2-
메톡시벤조에이트
DMF(3 mL) 중의 3-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(150 mg, 0.38 mmol), 메틸 4-아미노-2-메톡시벤조에이트(70 mg, 0.38 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸(126 mg, 1.53 mmol) 및 EDCI(293 mg, 1.53 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 에틸 아세테이트(5 mL) 및 물(5 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔사를 농축시키고, 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 다이클로로메탄 : MeOH = 50:1)로 정제하여 메틸 4-(3-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조 [1,2-b]피리다진-6-일)벤즈아미도)-2-메톡시벤조에이트(100 mg, 47 %)를 갈색 액체로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 555.1, tR = 1.701 min.
단계 2
4-(3-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)벤즈아미도)-2-
메톡시벤조산
1,4-다이옥산(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 4-(3-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일) 벤즈아미도)-2-메톡시벤조에이트(100 mg, 0.18 mmol) 및 NaOH(100 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 3M HCl로 pH = 2로 조정하였다. 침전물을 여과시키고, 고체를 MeOH(1 mL) 및 다이클로로메탄(1 mL)으로 세척하여 4-(3-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노) 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤즈아미도)-2-메톡시벤조산(24 mg, 25 %)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 10.62(s, 1H), 10.01(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.26 - 8.21(m, 2H), 8.09(d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.75 - 7.67(m, 4 h), 7.50(dd, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.8 Hz), 7.41(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.10(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.03(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.77(s, 3H). LC-MS: [M+H]+, 541, tR = 1.548 min, HPLC: 214nm에서 95.24 %, 254nm에서 95.03 %, tR = 7.943 min.
실시예
58:
3-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)-N-(2-옥
소인돌
린-5-일)
벤즈아미드
하이드로클로라이드의
합성
DMF(3 mL) 중의 3-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(100 mg, 0.26 mmol), 5-아미노인돌린-2-온(38 mg, 0.26 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸(84 mg, 1.02 mmol) 및 EDCI(196 mg, 1.02 mmol)의 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트(5 mL) 및 물(5 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 염수(10 mL)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 잔사를 농축시키고, 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×21.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 25 % 아세토나이트릴/75 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 50 % 아세토나이트릴/50 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 정제하여 잔사를 제공하고 이를 0.5 mL HCl로 처리하고, 현탁액을 5분 동안 교반시켰다. 농축시켜 3-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-(2-옥소인돌린-5-일)벤즈아미드 하이드로클로라이드(2.3 mg, 2 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 10.67(s, 1H), 10.36(s, 1H), 10.31(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.51 - 8.47(m, 2H), 8.20 - 8.12(m, 3H), 7.75 - 7.68(m, 2H), 7.54 - 7.44(m, 2H), 7.09(d, 1 H, J = 8.1 Hz), 6.81(d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.03(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.08(s, 2H). LC-MS: [M+H]+, 522, tR = 1.48 min, HPLC: 214nm에서 99.05 %, 254nm에서 96.91 %, tR = 5.184 min.
실시예
59:
3-(8-(6-(3,3-
다이메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피
리다진-6-일)벤조산의 합성
단계 1
메틸
3-(8-(6-(3,3-
다이메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]피
리다
진-6-일)
벤조에이트
다이옥산(10 mL) 중의 메틸 3-(8-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(0.10 g, 0.3 mmol), 6-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민(60 mg, 0.3 mmol), Pd2(dba)3(0.014 g, 0.03 mmol), BINAP(0.038 g, 0.06 mmol) 및 Cs2CO3(0.3 g, 0.9 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 N2 분위기 하에 100℃로 가열한 후, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200 ~ 300 메쉬, 다이클로로메탄 : MeOH = 100 : 1)로 정제하여 메틸 3-(8-(6-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노) 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(110 mg, 83 %)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M + 1]+ = 443，tR = 2.065min.
단계 2
3-(8-(6-(3,3-
다이메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피
리다진-6-일)벤조산
1,4-다이옥산(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 3-(8-(6-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-l아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(170 mg, 0.38 mmol) 및 NaOH(170 mg, 4.25 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반시켰다. 혼합물을 5 mL로 농축시키고, 2M HCl로 pH = 2로 조정하였다. 침전물을 여과시키고, 수득된 고체를 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×1.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 20 % 아세토나이트릴/80 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 40 % 아세토나이트릴/60 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 정제하여 3-(8-(6-(3,3-다이메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진 -6-일)벤조산(27 mg, 17 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 10.23(s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.21(d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.12(d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.00(brs, 1H), 7.70(t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.50(t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.70(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.70(d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.61(s, 2H), 3.25(s, 2H), 1.80 - 1.75(m, 2H), 1.23(s, 6H). LC-MS: [M+H]+, 429, tR = 1.73 min, HPLC: 214nm에서 98.58 %, 254nm에서 98.61 %, tR = 6.606 min.
실시예
60:
3-(8-(6-(2,5-
다이메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피
리다진-6-일)벤조산의 합성
단계 1
메틸
3-(8-(6-(2,5-
다이메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]피
리다
진-6-일)
벤조에이트
다이옥산(5 mL) 중의 메틸 3-(8-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(0.2 g, 0.6 mmol), 6-(2,5-다이메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민(116 mg, 0.6 mmol), Pd2(dba)3(0.036 g, 0.06 mmol), BINAP(0.076 g, 0.12 mmol) 및 Cs2CO3(0.59 g, 1.8 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 N2 분위기 하에 100℃로 가열한 후, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200 ~ 300 메쉬, 다이클로로메탄 : MeOH = 100 : 1)로 정제하여 메틸 3-(8-(6-(2,5-다이메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노) 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(150 mg, 56 %)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: [M + 1]+ = 443，tR = 2.092min.
단계 2
3-(8-(6-(2,5-
다이메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)벤조산
1,4-다이옥산(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 3-(8-(6-(2,5-다이메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-l아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(150 mg, 0.34 mmol) 및 NaOH(150 mg, 3.75 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반시켰다. 이후 혼합물을 5 mL로 농축시킨 후, 2M HCl로 pH = 2로 조정하였다. 침전물을 여과시키고, 고체를 물(2 mL) 및 다이클로로메탄(3 mL)으로 세척하여 3-(8-(6-(2,5-다이메틸피롤리딘-1-일) 피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(86 mg, 59 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 10.79(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.32 - 8.14(m, 3H), 7.75(t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.54(t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.74(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.23(d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.12(s, 2H), 2.13 - 2.08(m, 2H), 1.74 - 1.68(m, 2H), 1.18(s, 3H), 1.16(s, 3H). LC-MS: [M+H]+, 429, tR = 1.708 min, HPLC: 214nm에서 97.23 %, 254nm에서 95.49 %, tR = 6.248 min.
실시예
61:
3-(8-(6-(4,4-
다이메틸피페리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피
리다진-6-일)벤조산의 합성
단계 1
메틸
3-(8-(6-(4,4-
다이메틸피페리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]피
리다
진-6-일)
벤조에이트
다이옥산(5 mL) 중의 메틸 3-(8-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(0.15 g, 0.45 mmol), 6-(4,4-다이메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-아민(93 mg, 0.46 mmol), Pd2(dba)3(0.026 g, 0.046 mmol), BINAP(0.057 g, 0.09 mmol) 및 Cs2CO3(0.442 g, 1.36 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 N2 분위기 하에 100℃로 가열한 후, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 10 g, 200 ~ 300 메쉬, 다이클로로메탄 : MeOH = 100 : 1)로 정제하여 메틸 3-(8-(6-(4,4-다이메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일아미노) 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(200 mg)를 갈색 액체로서 수득하였다. LC-MS: [M + 1]+ = 457.3，tR = 2.145 min. 이는 미확인된 불순물을 함유하고 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 2
3-(8-(6-(4,4-
다이메틸피페리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피
리다진-6-일)벤조산
1,4-다이옥산(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 3-(8-(6-(4,4-다이메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(200 mg, 0.44 mmol) 및 NaOH(200 mg, 5 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 교반시켰다. 이후 혼합물을 5 mL로 농축시키고, 2M HCl로 pH = 2로 조정하였다. 침전물을 여과시키고, 제조용-HPLC로 정제하여 3-(8-(6-(4,4-다이메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(18 mg, 9 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 10.53(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.52(s, 2H), 8.18 - 8.12(m, 3H), 7.72(t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.57(t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.76(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.54(d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.59 - 3.57(m, 4 h), 1.38 - 1.36(m, 4 h), 0.98(s, 6H). LC-MS: [M+H]+, 443, tR = 1.788 min, HPLC: 214nm에서 100 %, 254nm에서 100 %, tR = 6.762 min.
실시예
62:
6-(3,4-
다이메톡시페닐
)-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]피리다진-8-
아민의
합성
다이옥산(3 mL) 및 물(3 mL) 중의 6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(100 mg, 0.3 mmol), 3,4-다이메톡시페닐보론산(82 mg, 0.45 mmol), Pd2(dba)3(0.018 g, 0.03 mmol), X-phos(0.029 g, 0.06 mmol) 및 Na2CO3(0.096 g, 0.9 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 밀폐된 튜브 내에서 N2 분위기 하에 100℃로 가열한 후, 진공 농축시켰다. 잔사를 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×1.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 20 % 아세토나이트릴/80 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 50 % 아세토나이트릴/50 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 정제하여 6-(3,4-다이메톡시페닐)-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(18 mg, 14 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 10.19(s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.50 - 7.48(m, 1H), 7.11(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.66(d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.12(d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.22(brs, 1H), 3.85(s, 6H), 3.56 - 3.37(m, 3H), 2.07 - 1.97(m, 2H), 1.74 - 1.70(m, 1H), 1.11(d, 3H, J = 6.3 Hz). LC-MS: [M+H]+, 431, tR = 1.769 min, HPLC: 214nm에서 98.38 %, 254nm에서 99.04 %, tR = 7.213 min.
실시예
63:
N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-(1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-7-일)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민
하이드로클로라이드의
합성
다이옥산(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(300 mg, 0.91 mmol), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(354 mg, 1.37 mmol), Pd2(dba)3(105 mg, 0.18 mmol), X-phos(172 mg, 0.36 mmol) 및 Na2CO3(290 mg, 2.73 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 100℃로 가열한 후, 진공 농축시키고, 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 목적 생성물을 이의 자유 염기로 제공하였다. 1 mL HCl 잔사에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반시켰다. 이후 혼합물을 농축시켜 N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-7-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 하이드로클로라이드(25 mg, 6 %)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 10.74(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.30(s, 1H), 7.51(t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.35 - 7.19(m, 3H), 6.67(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.16(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.23 - 4.20(m, 2H), 3.65 - 3.58(m, 1H), 3.42 - 3.38(m, 3H), 2.83 - 2.79(m, 2H), 2.10 - 1.91(m, 5H), 1.72 - 1.70(m, 1H), 1.13(d, 3H, J = 6.0 Hz). LC-MS: [M+H]+, 426, tR = 1.923 min, HPLC: 214nm에서 99.64 %, 254nm에서 99.62 %, tR = 6.052 min.
실시예
64:
1-(7-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다
진-6-일)-3,4-
다이하이드로아이소퀴놀린
-2(1H)-일)
에탄온의
합성
단계 1
1-(7-
브로모
-3,4-
다이하이드로아이소퀴놀린
-2(1H)-일)
에탄온
다이클로로메탄(10 mL) 중의 7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(500 mg, 2.36 mmol) 및 트라이에틸아민(715 mg, 7.08 mmol)의 혼합물에 아세틸 클로라이드(221 mg, 2.83 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 물(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(3 × 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하였다. 잔사를 농축시킨 후 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 석유 에터 : 에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 1-(7-브로모-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온(500 mg, 83 %)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 254, tR = 1.533 min.
단계 2
1-(7-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
다이옥사보롤란
-2-일)-3,4-
다이하이드로아
이소퀴놀린-2(1H)-일)
에탄온
1-(7-브로모-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온(300 mg, 1.2 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(450 mg, 1.8 mmol), Pd(dppf)Cl2(123 mg, 0.12 mmol), KOAc(348 mg, 3.6 mmol) 및 DMF(10 mL)의 혼합물을 15시간 동안 N2 분위기 하에 100℃로 가열한 후, 진공 농축시켰다. 물(20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수(3 × 10 mL)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조하였다. 잔사를 농축시키고, 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 다이클로로메탄 : MeOH = 20:1)로 정제하여 1-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일) -3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온(300 mg, 조)을 검정색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 301.2, [2M+H]+ ,603.4,tR = 1.569 min. 이는 몇몇의 미확인된 불순물을 포함하고, 이를 추가의 정제 없이 바로 사용하였다.
단계 3
1-(7-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다
진-6-일)-3,4-
다이하이드로아이소퀴놀린
-2(1H)-일)
에탄온
다이옥산(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(90 mg, 0.27 mmol), 1-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온(500 mg, 조), Pd2(dba)3(16 mg, 0.027 mmol), X-phos(26 mg, 0.054 mmol) 및 Na2CO3(86 mg, 0.81 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 100℃로 가열한 후, 진공 농축시키고, 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×1.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 20 % 아세토나이트릴/80 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 40 % 아세토나이트릴/60 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 정제하여 1-(7-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)에탄온(20 mg, 16 %)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 8.87 - 8.83(m, 1H), 8.25(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.83 - 7.81(m, 1H), 7.71 - 7.48(m, 2H), 7.34 - 7.31(m, 1H), 6.30 - 6.19(m, 2H)，4.78 - 4.74(m, 2H), 4.26 - 4.22(m, 1H), 3.81 - 3.77(m, 2H), 3.68 - 3.62(m, 1H), 3.46 - 3.41(m, 1H), 3.01 - 2.93(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.18 - 2.02(m, 3H), 1.88 - 1.83(m, 1H), 1.21 - 1.19(m, 3H). LC-MS: [M+H]+, 468, tR = 1.726 min, HPLC: 214nm에서 96.93 %, 254nm에서 99.52 %, tR = 6.04 min.
실시예
65:
메틸
3-(8-(6-(3-3급-
부틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]피리다진-6-일)
벤조에이트의
합성
단계 1
6-(3-3급-
부틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-아민
물(0.5 mL) 중의 6-플루오로피리딘-2-아민(500 mg, 4.46 mmol), 3-3급-부틸피롤리딘(730 mg, 4.46 mmol)의 현탁액 및 트라이에틸아민(0.9 g, 8.92 mmol)을 150℃로 마이크로파 오븐 내에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 다이클로로메탄 : MeOH = 20 : 1)로 정제하여 6-(3-3급-부틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민(540 mg, 55 %)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 220, tR = 1.228 min.
단계 2
N-(6-(3-3급-
부틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-
클로로이미다조[1,2-b]피리
다진-8-아민
8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(573 mg, 2.47 mmol), 6-(3-3급-부틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민(540 mg, 2.47 mmol), Pd2(dba)3(142 mg, 0.25 mmol), BINAP(307 mg, 0.50 mmol), Cs2CO3(2.4 g, 7.41 mmol) 및 다이옥산(20 mL)의 혼합물을 15시간 동안 N2 하에 교반시키며 환류 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성 혼합물을 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 다이클로로메탄 : MeOH = 50 : 1)로 정제하여 N-(6-(3-3급-부틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-클로로이미다조 [1,2-b]피리다진-8-아민(400 mg, 조물질)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS: [M+H]+, 371.1, tR = 2.23 min.
단계 3
메틸
3-(8-(6-(3-3급-
부틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]피리다진-6-일)
벤조에이트
다이옥산(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 N-(6-(3-3급-부틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(400 mg, 1.08 mmol), 메틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트(425 mg, 1.62 mmol), Pd2(dba)3(64 mg, 0.11 mmol), X-phos(105 mg, 0.22 mmol) 및 Na2CO3(343 mg, 3.24 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 N2 하에 환류 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성 혼합물을 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×21.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 25 % 아세토나이트릴/75 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 50 % 아세토나이트릴/50 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 정제하여 메틸 3-(8-(6-(3-3급-부틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(60 mg, 12 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 8.74(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.21 - 8.11(m, 3H), 7.86(s, 1H), 7.63 - 7.47(m, 2H), 6.27(d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.14(d, 1H, J = 7.2 Hz), 3.96(s, 3H), 3.71 - 3.68(m, 1H), 3.48 - 3.42(m, 2H), 3.19 - 3.13(m, 1H), 2.16 - 1.98(m, 2H), 1.82 - 1.78(m, 2H). 0.93(s, 9H). LC-MS: 471, [M+H]+, tR = 2.275 min, HPLC: 214nm에서 96.55 %, 254nm에서 96.14 %, tR = 5.449 min.
실시예
66:
3-(8-(6-(3-3급-
부틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리
다진-6-일)벤조산의 합성
다이옥산(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 3-(8-(6-(3-3급-부틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b] 피리다진-6-일)벤조에이트(55 mg, 0.11 mmol)의 용액에 NaOH(50 mg, 1.25 mmol)를 첨가한 후, 3시간 동안 교반시키며 혼합물을 40℃로 가열하였다. 용액을 진공 농축시키고, 다이클로로메탄(10 mL × 3)으로 세척한 후, 물(10 mL) 첨가하고, 수성 층을 2M HCl을 첨가하여 pH = 2로 조정하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물(1 mL) 및 MeOH(1 mL)로 세척하여 3-(8-(6-(3-3급-부틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(50 mg, 93 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 10.22(s, 1H), 9.05(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.22(d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.12(d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.01(s, 1H), 7.72(t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.52(t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.72(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.15(d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.73 - 3.68(m, 1H), 3.52 - 3.43(m, 2H), 3.13(t, 1H, J = 10.5 Hz), 2.16 - 2.12(m, 1H), 1.98 - 1.93(m, 1H), 1.78 - 1.71(m, 1H), 0.86(s, 9H). LC-MS: [M+H]+, 457, tR = 1.859 min, HPLC: 214nm에서 96.72 %, 254nm에서 98.12 %, tR = 4.654 min.
실시예
67:
3-(8-(6-(3-3급-
부틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리
다진-6-일)
벤즈아미드의
합성
3-(8-(6-(3-3급-부틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b] 피리다진-6-일)벤조산(25 mg, 0.106 mmol), 다이옥산 용액 중 0.5 M 암모늄(2 mL), EDCI(43 mg, 0.22 mmol), HOBT(30 mg, 0.22 mmol), Et3N(23 mg, 0.22 mmol) 및 다이클로로메탄(2 mL)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용액을 진공 농축시키고, 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×21.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 20 % 아세토나이트릴/80 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 50 % 아세토나이트릴/50 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 정제하여 3-(8-(6-(3-3급-부틸피롤리딘-1-일)피리딘 -2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤즈아미드(6 mg, 24 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 9.79(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.47(s,1H), 8.31(s, 1H), 8.16 - 8.02(m, 3H), 7.79(s, 1H), 7.63(t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.52 - 7.47(m, 2H), 6.72(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.11(d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.72 - 3.66(m, 1H), 3.52 - 3.40(m, 2H), 3.12(t, 1H, J = 10.0 Hz), 2.13 - 1.94(m, 2H), 1.78 - 1.74(m, 1H), 0.86(s, 9H). LC-MS: [M+H]+, 456, tR = 1.72 min, HPLC: 214nm에서 99.11 %, 254nm에서 99.64 %, tR = 4.22 min.
실시예
68:
(3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)
페닐
)메탄올의 합성
6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(500 mg, 1.52 mmol), 3-(하이드록시메틸)페닐보론산(350 mg, 2.28 mmol), Pd2dba3(100 mg, 0.15 mmol), X-phos(300 mg, 0.61 mmol) 및 K2CO3(625 mg, 4.56 mmol)의 혼합물을 다이옥산 / 물(50 mL / 5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소를 버블링하여 탈가스시킨 후, 100℃ 에서 3시간 동안 교반시키고, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 다이클로로메탄/메탄올 = 40:1)로 정제하여 (3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노) 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)메탄올(300 mg, 81 %)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 9.62(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.81 - 7.78(m, 1H), 7.63(s, 1H), 7.49 - 7.39(m, 3H), 6.71(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.05(d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.31(t, 1H, J = 5.7 Hz), 4.59(d, 2H, J = 5.7 Hz), 4.25 - 4.20(m, 1H), 3.58 - 3.50(m, 1H), 3.42 - 3.38(m, 1H), 2.08 - 1.97(m, 3H), 1.70(brs, 1H), 1.11(d, 3H, J = 6.3 Hz). LC-MS: [M+H]+, 401, tR = 1.679 min, HPLC: 214nm에서 99.87 %, 254nm에서 99.85 %, tR = 5.87 min.
실시예
69:
N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(피페리딘-1-
일메틸
)
페닐
)
이
미다조[
1,2-b]피리다진
-8-
아민의
합성
단계 1
3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)
벤즈알데하이드
(3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)메탄올(20 mg, 0.05 mmol) 및 MnO2(86 mg, 1.0 mmol)를 다이클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반시키며 40℃로 가열하고, 여과시키고, 다이클로로메탄(30 mL)으로 세척한 후, 여액을 진공 농축시켜서 고체를 수득하고 이를 다이클로로메탄으로 용리하는 알루미늄 옥사이드 상의 크로마토그래피로 정제하여 3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일) 벤즈알데하이드(9 mg, 45 %)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. LC - MS: 399 [M + H]+, tR = 1.88 min.
단계 2
N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(피페리딘-1-
일메틸
)
페닐
)
이
미다조[
1,2-b]피리다진
-8-아민
3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤즈알데하이드(28 mg, 0.070 mmol) 및 피페리딘(7 mg, 0.077 mmol)을 1,2-다이클로로에탄(8 mL) 중에 용해시키고, 1시간 동안 교반시킨 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(44 mg, 0.21 mmol)를 첨가한 후 AcOH(0.1 mL)를 첨가하였다. 15시간 후, 용매를 제거하고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 다이클로로메탄/메탄올 40/1)로 정제하여 N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(17 mg, 21 %)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 8.80(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.91 - 7.84(m, 2H), 7.59(s, 1H), 7.48 - 7.41(m, 3H), 6.30(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.09(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.30 - 4.26(m, 1H), 3.60 - 3.43(m, 4 h), 2.51 - 2.47(m, 4 h), 2.15 - 2.05(m, 3H), 1.78(brs, 1H), 1.63 - 1.60(m, 4 h), 1.51 - 1.46(m, 2H), 1.19(d, 3H, J = 6.3 Hz). LC-MS: [M+H]+, 468, tR = 1.397 min, HPLC: 214nm에서 99.52 %, 254nm에서 98.65 %, tR = 5.76 min.
실시예
70:
N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(
피롤리딘
-1-
일메틸
)
페닐
)
이
미다조[
1,2-b]피리다진
-8-
아민의
합성
3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤즈알데하이드(70 mg, 0.175 mmol) 및 피롤리딘(14 mg, 0.194 mmol)을 1,2-다이클로로에탄(10 mL) 중에 용해시키고, 1시간 동안 교반시킨 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(111 mg, 0.525 mmol)를 첨가한 후 AcOH(0.2 mL)를 첨가하였다. 15시간 후, 용매를 제거하고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 다이클로로메탄/메탄올 90:1)로 정제하여 N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(18 mg, 23 %)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 8.70(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.91 - 7.85(m, 2H), 7.59 - 7.48(m, 3H), 7.38 - 7.35(m, 1H), 6.21(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.01(d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.25 - 4.17(m, 3H), 3.55(s, 1H), 3.37 - 3.44(m, 1H), 3.17(brs, 4 h), 2.08 - 1.97(m, 7H), 1.72(brs, 1H), 1.13(d, 3H, J = 4.5 Hz).. LC-MS: [M+H]+, 454, tR = 1.367 min, HPLC: 214nm에서 99.54 %, 254nm에서 99.89 %, tR = 5.164min.
실시예
71:
(S)-6-(3-
클로로페닐
)-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]피
리다
진-8-아민
하이드로클로라이드의
합성
(S)-6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(200 mg, 0.61 mmol), 3-클로로페닐보론산(79 mg, 0.67 mmol), Pd2dba3(26 mg, 0.061 mmol), X-phos(87 mg, 0.24 mmol) 및 K2CO3(190 mg, 1.83 mmol)의 혼합물을 다이옥산 / 물(30 mL/3 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 5분 동안 질소를 버블링함으로써 탈가스시킨 후, 100℃ 에서 3시간 동안 교반시키며 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거한 후, 크로마토그래피(실리카겔, 다이클로로메탄/메탄올 80:1)로 정제하여 잔사를 제공하고, 이를 추가로 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×1.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 20 % 아세토나이트릴/80 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 50 % 아세토나이트릴/50 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 정제하여 생성물을 제공하고, 이를 다이클로로메탄(10 mL)에 용해시킨 후, 농축된 HCl(2 mL)을 천천히 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 (S)-6-(3-클로로페닐)-N-(6-(2-메틸피롤리딘 -1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민하이드로클로라이드(15 mg, 6 %)를 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 9.78(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.33 - 8.31(m, 1H), 7.96 - 7.81(m, 3H), 7.65 - 7.46(m, 3H), 6.73 - 6.69(m, 1H), 6.13(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.28 - 4.24(m, 1H), 3.63 - 3.58(m, 1H), 3.47 - 3.41(m, 1H), 2.12 - 2.02(m, 3H), 1.74 - 1.73(m, 1H), 1.16(d, 3H, J = 6.3 Hz). LC-MS: [M+H]+, 405, tR = 2.26 min, HPLC: 214nm에서 99.61 %, 254nm에서 95.33 %, tR = 5.36min.
실시예
72:
4-(1-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)피페리딘-3-
일카바모일
)벤조산의 합성
단계 1
3급-부틸 1-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)피페리딘-3-
일카바메이트
6-클로로-N-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(1.3 g，4.24 mmol) 및 3급-부틸 피페리딘-3-일카바메이트(3.4g,16.99mmol)의 현탁액을 160℃로 2시간 동안 가열하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 다이클로로메탄: MeOH = 120: 1)로 정제하여 3급-부틸 1-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노) 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페리딘-3-일카바메이트(300 mg, 15 %)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 470 [M+1]+, tR= 1.44 min.
단계 2
6-(3-
아미노피페리딘
-1-일)-N-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-일)
이미다조
[1,2-b]피리다진-8-아민
다이클로로메탄(5 mL) 중의 3급-부틸 1-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페리딘-3-일카바메이트(300 mg，0.64mmol) 및 TFA(5 mL)의 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 잔사를 농축시켜 조 6-(3-아미노피페리딘-1-일)-N-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 트라이플루오로아세테이트 염(350 mg, 조)을 갈색 액체로서 수득하여 이를 추가의 정제 없이 바로 사용하였다. LC-MS: 370 [M+1]+, tR= 1.09 min.
단계 3
메틸
4-(1-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)피페리딘-3-
일카바모일
)
벤조에이트
다이클로로메탄(15 mL) 중의 6-(3-아미노피페리딘-1-일)-N-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-b] 피리다진-8-아민 트라이플루오로아세테이트(350 mg, 0.94 mmol), 4-(메톡시카보닐)벤조산(171 mg, 0.94 mmol), EDCI(725 mg, 3.79 mmol), 트라이에틸아민(288 mg, 2.84 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(311 mg, 3.79 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 잔사를 진공 농축시킨 후, 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×1.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 20 % 아세토나이트릴/80 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 40 % 아세토나이트릴/60 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 정제하여 메틸 4-(1-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페리딘-3-일카바모일)벤조에이트(50 mg, 10 %)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 532 [M+1]+, tR = 1.58min.
단계 4
4-(1-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)피페리딘-3-
일카바모일
)벤조산
1,4-다이옥산(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 메틸 4-(1-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일) 피페리딘-3-일카바모일)벤조에이트(50 mg, 0.09 mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(50 mg, 1.25 mmol)의 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 잔사를 ~5 mL로 진공 농축시킨 후, 1M HCl을 pH를 2로 조정하였다. 잔사를 농축시키고, MeOH로 분쇄하여 생성물 4-(1-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조 [1,2-b]피리다진-6-일)피페리딘-3-일카바모일)벤조산(15 mg, 31 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 10.36(s, 1H), 8.60(d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.19(s, 2H), 8.06 - 7.92(m, 4 h), 7.45(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.95(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.18 - 4.07(m, 3H), 3.99(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.07 - 2.99(m, 2H), 1.98 - 1.88(m, 2H), 1.70 - 1.64(m, 2H). LC-MS: [M+H]+, 518, tR = 1.295 min, HPLC: 214nm에서 95.24 %, 254nm에서 95.25 %, tR = 4.981 min.
실시예
73:
1-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)-N-(1,3-다
이옥소아이소인
돌린-5-일)피페리딘-3-
카복스아마이드
하이드로클로라이드의
합성
1-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일) 피페리딘-3-카복실산(500 mg, 1.26 mmol), 5-아미노아이소인돌린-1,3-다이온(250 mg, 1.51 mmol) 및 피리딘(10 mL)의 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. POCl3(20 방울) 첨가하고, 10분 동안 교반시킨 후, 물(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(10 mL)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 조 생성물 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×21.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 20 % 아세토나이트릴/80 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 50 % 아세토나이트릴/50 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 정제하여 생성물을 제공하였다. HCl(1 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 진공 농축시켜서 1-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-(1,3-다이옥소아이소인돌린-5-일)피페리딘-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(10 mg, 2 %)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 11.23(s, 1H), 10.65(s, 1H), 10.21(s, 1H), 8.15(s, 2H), 7.98(s, 1H), 7.86(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.77(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.43(d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.93(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.29(d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.14(d, 1H, J = 12.3 Hz), 3.91(s, 3H), 7.56(s, 3H), 3.23 - 3.02(m, 2H), 2.73(s, 1H), 2.10 - 2.06(s, 1H), 1.82 - 1.75(m, 3H). LC-MS: [M+H]+, 543, tR = 1.406 min, HPLC: 214nm에서 98.08 %, 254nm에서 98.69 %, tR = 5.25 min.
실시예
74:
4-(1-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)피페리딘-3-
카복스아미도
)벤조산의 합성
단계 1
1-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)피페리딘-3-
카복실산
6-클로로-N-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(200 mg， 0.65 mmol) 및 메틸 피페리딘-3-카복실레이트(400 mg, 2.8 mmol)의 현탁액을 160℃에서 2시간 동안 N2 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 다이클로로메탄:MeOH = 20:1)로 정제하여 1-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페리딘-3-카복실산(40 mg, 15 %)을 적색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 399 [M+1]+, tR= 1.261 min.
단계 2
3급-부틸 4-(1-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다
진-6-일)피페리딘-3-
카복스아미도
)
벤조에이트
다이클로로메탄(3 mL) 중의 1-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페리딘 -3-카복실산(100 mg, 0.25 mmol), 3급-부틸 4-아미노벤조에이트(49 mg, 0.25 mmol), EDCI(192 mg, 1.0 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(82 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 잔사를 농축시켜 조 3급-부틸 4-(1-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페리딘-3-카복스아미도)벤조에이트(200 mg, 조)를 갈색 액체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 바로 사용하였다. LC-MS: 574 [M+1]+, tR = 1.720 min.
단계 3
4-(1-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)피페리딘-3-
카복스아미도
)벤조산
다이클로로메탄(2 mL) 중의 3급-부틸 4-(1-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b] 피리다진-6-일)피페리딘-3-카복스아미도)벤조에이트(150 mg, 0.26 mmol) 및 TFA(2 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 잔사를 진공 농축시켰다. 조 생성물 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×1.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 20 % 아세토나이트릴/80 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 40 % 아세토나이트릴/60 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 정제하여 4-(1-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피페리딘-3-카복스아미도)벤조산(5 mg, 4 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 10.36(s, 1H), 10.25(s, 1H), 8.14(brs, 2H), 7.90 - 7.74(m, 5H), 7.44(s, 1H), 6.97(s, 1H), 4.25 - 4.15(m, 4 h), 3.91(s, 3H), 3.77(s, 3H), 2.67(brs, 2H), 2.04 - 1.57(m, 3H). LC-MS: [M+H]+, 517.9, tR = 1.366 min, HPLC: 214nm에서 95.06 %, 254nm에서 95.20 %, tR = 4.927 min.
실시예
75:
4-(1-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)피롤리딘-3-
카복스아미도
)벤조산의 합성
단계 1
1-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)
피롤리딘
-3-
카복실산
6-클로로-N-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(1 g，3.27 mmol), 메틸 피롤리딘-3-카복실레이트(1.69 g, 13.1 mmol), 트라이에틸아민(1.32 g, 13.1 mmol) 및 세슘 카보네이트(4.26 g, 13.1 mmol)의 현탁액을 180℃로 2시간 동안 가열하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 다이클로로메탄:MeOH = 20: 1)로 정제하여 1-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피롤리딘-3-카복실산(80 mg, 6 %)을 적색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 385 [M+1]+, tR= 1.258 min.
단계 2
3급-부틸 4-(1-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다
진-6-일)
피롤리딘
-3-
카복스아미도
)
벤조에이트
다이클로로메탄(5 mL) 중의 1-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일) 피롤리딘-3-카복실산(80 mg, 0.21 mmol), 3급-부틸 4-아미노벤조에이트(40 mg, 0.21 mmol), EDCI(159 mg, 0.08 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(68 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 잔사를 농축시켜 조 3급-부틸 4-(1-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일) 피롤리딘-3-카복스아미도)벤조에이트(200 mg, 조)를 갈색 액체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 바로 사용하였다. LC-MS: 560 [M+1]+, tR = 1.510 min.
단계 3
4-(1-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)피롤리딘-3-
카복스아미도
)벤조산
다이클로로메탄(2 mL) 중의 3급-부틸 4-(1-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b] 피리다진-6-일)피롤리딘-3-카복스아미도)벤조에이트(200 mg, 0.36 mmol) 및 TFA(2 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 잔사를 진공 농축시켰다. 조 생성물 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×21.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 25 % 아세토나이트릴/75 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 50 % 아세토나이트릴/50 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 정제하여 4-(1-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피롤리딘-3-카복스아미도)벤조산(6 mg, 4 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 10.54(s, 1H), 8.88(brs, 2H), 7.95 - 7.82(m, 4 h), 7.49 - 6.69(m, 3H), 4.06 - 3.57(m, 6H), 3.19 - 3.02(m, 5H), 2.05(brs, 2H). LC-MS: [M+H]+, 504, tR = 1.269 min, HPLC: 214nm에서 96.47 %, 254nm에서 97.69 %, tR = 4.72 min.
실시예
76:
4-(1-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)피롤리딘-3-
일카바모일
)벤조산의 합성
단계 1
3급-부틸 1-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)
피롤리딘
-3-
일카바메이트
6-클로로-N-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(1.5 g，4.9 mmol) 및 3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(3 g, 16 mmol)의 현탁액을 160℃로 2시간 동안 가열하였다. 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 다이클로로메탄: MeOH = 30: 1)로 정제하여 3급-부틸 1-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조 [1,2-b]피리다진-6-일)피롤리딘-3-일카바메이트(180 mg, 8 %)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 456 [M+1]+, tR= 1.396 min
단계 2
6-(3-
아미노피롤리딘
-1-일)-N-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-일)
이미다조
[1,2-b]피리다진-8-아민
다이클로로메탄(5 mL) 중의 3급-부틸 1-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피롤리딘-3-일카바메이트(180 mg，0.40 mmol) 및 TFA(2 mL)의 현탁액을 25℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 잔사를 농축시켜 6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(180 mg, 조)을 적색 액체로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 바로 사용하였다. LC-MS: 356 [M+1]+, tR= 1.187 min.
단계 3
메틸
4-(1-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)
피롤리딘
-3-
일카바모일
)
벤조에이트
다이클로로메탄(10 mL) 중의 6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-N-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일)이미다조 [1,2-b]피리다진-8-아민(180 mg, 0.51 mmol), 4-(메톡시카보닐)벤조산(92 mg, 0.51 mmol), EDCI(389 mg, 2.0mmol), 트라이에틸아민(103 mg, 1.02 mmol) 및 1-메틸-1H-이미다졸(167 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 잔사를 농축시키고, 크로마토그래피(실리카겔, 200 - 300 메쉬, 다이클로로메탄:MeOH = 20 : 1)로 정제하여 4-(1-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b] 피리다진-6-일)피롤리딘-3-일카바모일)벤조산(100 mg, 38 %)을 갈색 액체로서 수득하였다. LC-MS: 518 [M+1]+, tR = 1.327 min.
단계 4
4-(1-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)피롤리딘-3-
일카바모일
)벤조산
1,4-다이옥산(5 mL) 및 물 (5 mL) 중의 메틸 4-(1-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피롤리딘-3-일카바모일)벤조에이트(100 mg, 0.19 mmol) 및 나트륨 하이드록사이드(100 mg)의 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 잔사를 ~5 mL로 진공 농축시키고, 1M HCl로 pH = 2로 조정하였다. 조 혼합물을 농축시키고, 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×1.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 20 % 아세토나이트릴/80 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 45 % 아세토나이트릴/55 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 정제하여 4-(1-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b] 피리다진-6-일)피롤리딘-3-일카바모일)벤조산(9.5 mg, 10 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 10.29(s, 1H), 8.80(d, 1H, J = 5.4 Hz), 8.13(s, 1H), 8.00 - 7.92(m, 5H), 7.51 - 7.40(m, 2H), 6.98 - 6.92(m, 2H), 4.58(brs, 2H), 3.99(s, 3H), 3.85(s, 3H), 2.28 - 1.98(m, 5H). LC-MS: [M+H]+, 504, tR = 1.236 min, HPLC: 214nm에서 98.3 %, 254nm에서 98.4 %, tR = 4.52 min.
실시예
77:
4-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)페놀의 합성
단계 1
4-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)페놀
다이옥산/H2O(20 mL/2 mL) 중의 6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(0.05 g, 0.15 mmol), 4-하이드록시페닐보론산(0.025 g, 4 mmol), Pd(dba)2(0.02 g, 0.035 mmol), X-Phos(0.02 g, 0.042 mmol) 및 Na2CO3(0.032 g, 0.3 mmol)의 혼합물을 95℃에서 18시간 동안 N2 하에 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에터 / 에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 4-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페놀(0.03 g, 51 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 9.85(s, 1H), 9.54(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.78 - 7.75(m, 2H), 7.62(s, 1H), 7.43(t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.91 - 6.88(m, 2H), 6.70(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.07(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.22(brs, 1H), 3.57(brs, 2H), 2.08 - 1.98(m, 3H), 1.69(brs, 1H), 1.15(d, 3H, J = 6.3 Hz). LC/MS: 387 [M + H]+, 385 [M - H]-, tR = 1.59 min. HPLC: 214 nm에서 96.77 %, 254 nm에서 97.82 %, tR = 6.12 min.
실시예
78:
N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-(피리딘-3-일)
이미다조
[1,2-b]
피
리다진-8-
아민의
합성
단계 1
N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-(피리딘-3-일)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민
절차:
다이옥산/H2O(20 mL/2 mL) 중의 6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(0.05 g, 0.15 mmol), 피리딘-3-일보론산(0.022 g, 0.18 mmol), Pd(dba)2(0.02 g, 0.035 mmol), X-Phos(0.02 g, 0.042 mmol) 및 Na2CO3(0.032 g, 0.3 mmol)의 혼합물을 95℃에서 18시간 동안 N2 분위기 하에 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에터 / 에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(0.025 g, 44 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 9.20(s, 1H), 8.74 - 8.72(m, 2H), 8.32 - 8.19(m, 2H), 7.95(s, 1H), 7.63(s, 1H), 7.47 - 7.41(m, 2H), 6.26(d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.07(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.27(t, 1H, J = 6.2 Hz), 3.69 - 3.64(m, 1H), 3.50 - 3.47(m, 1H), 2.17 - 2.05(m, 3H), 1.79(brs, 1H), 1.27(d, 3H, J = 6.0 Hz). LC/MS: 372 [M + H]+, tR = 1.71 min. HPLC: 214 nm에서 98.37 %, 254 nm에서 99.69 %, tR = 4.70 min.
실시예
79:
6-(4-
플루오로페닐
)-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]피
리다
진-8-
아민의
합성
단계 1
6-(4-
플루오로페닐
)-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]피
리다
진-8-아민
절차:
다이옥산/H2O(20 mL/2 mL) 중의 6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진 -8-아민(0.05 g, 0.15 mmol), 4-플루오로페닐보론산(0.025 g, 0.18 mmol), Pd(dba)2(0.02 g, 0.035 mmol), X-Phos(0.02 g, 0.042 mmol) 및 Na2CO3(0.032 g, 0.3 mmol)의 혼합물을 95℃에서 18시간 동안 N2 분위기 하에 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에터 / 에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 6-(4-플루오로페닐)-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(0.025 g, 43 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 8.85(s, 1H), 8.03 - 7.98(m, 3H), 7.63(s, 1H), 7.48(t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.30 - 7.24(m, 2H), 6.34(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.13(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.30(brs, 1H), 3.65 - 3.33(m, 2H), 2.18 - 2.05(m, 3H), 1.81(brs, 1H), 1.24(d, 3H, J = 6.0 Hz) LC/MS: 389 [M + H]+, tR = 2.03 min. HPLC: 214 nm에서 95.87 %, 254 nm에서 99.64 %, tR = 4.79 min.
실시예
80:
3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)
벤조나이트릴의
합성
단계 1
3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)
벤조나이트릴
절차:
다이옥산/H2O(20 mL/2 mL) 중의 6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(0.05 g, 0.15 mmol), 3-시아노페닐보론산(0.026 g, 0.18 mmol), Pd(dba)2(0.02 g, 0.035 mmol), X-Phos(0.02 g, 0.042 mmol) 및 Na2CO3(0.032 g, 0.3 mmol)의 혼합물을 95℃에서 18시간 동안 N2 분위기 하에 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에터 및 에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조 나이트릴(0.03 g, 50 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.77(s, 1H), 8.42(brs, 1H), 8.26 - 8.21(m, 2H), 7.90(s, 1H), 7.75 - 7.36(m, 4 h), 6.17(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.04(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.25 - 4.21(m, 1H), 3.67 - 3.63(m, 1H), 3.51 - 3.46(m, 1H), 2.16 - 2.08(m, 3H), 1.81 - 1.76(m, 1H), 0.98(d, 3H, J = 6.6 Hz). LC/MS: 396 [M + H]+, tR = 1.91 min. HPLC: 214 nm에서 95.63 %, 254 nm에서 98.93 %, tR = 4.59 min.
실시예
81:
N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-(피리딘-4-일)
이미다조
[1,2-b]
피
리다진-8-
아민의
합성
단계 1
N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-(피리딘-4-일)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민
절차:
다이옥산/H2O(20 mL/2 mL) 중의 6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(0.05 g, 0.15 mmol), 피리딘-4-일보론산(0.022 g, 0.18 mmol), Pd(dba)2(0.02 g, 0.035 mmol), X-Phos(0.02 g, 0.042 mmol) 및 Na2CO3(0.032 g, 0.3 mmol)의 혼합물을 95℃에서 18시간 동안 N2 분위기 하에 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에터 / 에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(피리딘-4-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(0.025 g, 44 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.75 - 8.70(m, 3H), 8.15(brs, 1H), 7.93(s, 1H), 7.86(d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.62(s, 1H), 7.41(t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.22(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.05(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.26 - 4.22(m, 1H), 3.68 - 3.63(m, 1H), 3.49 - 3.46(m, 1H), 2.16 - 2.04(m, 3H), 1.77(brs, 1H), 1.24(t, 3H, J = 6.3 Hz). LC/MS: 372 [M + H]+, 370 [M - H]-, tR = 1.68 min. HPLC: 214 nm에서 100 %, 254 nm에서 100 %, tR = 4.57 min.
실시예
82:
6-(5-
메톡시피리딘
-3-일)-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]피리다진-8-
아민의
합성
단계 1
6-(5-
메톡시피리딘
-3-일)-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]피리다진-8-아민
절차:
다이옥산/H2O(20 mL/2 mL) 중의 6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8 -아민(0.05 g, 0.15 mmol), 5-메톡시피리딘-3-일보론산(0.028 g, 0.18 mmol), Pd(dba)2(0.02 g, 0.035 mmol), X-Phos(0.02 g, 0.042 mmol) 및 Na2CO3(0.032 g, 0.3 mmol)의 혼합물을 95℃에서 18시간 동안 N2 분위기 하에 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에터 / 에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 6-(5-메톡시피리딘-3-일)-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(0.03 g, 49 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 8.28(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.49(t, 1H, J = 7.9 Hz), 6.34(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.17(d, 1H, J = 7.8 Hz),4.31 - 4.27(m, 1H), 4.01(s, 3H), 3.68 - 3.63(m, 1H), 3.51 - 3.43(m, 1H), 2.20 - 2.07(m, 3H), 1.81(brs, 1H), 1.23(d, 3H, J = 6.0 Hz). LC/MS: 402 [M + H]+, tR = 1.73 min. HPLC: 214 nm에서 99.91 %, 254 nm에서 99.92 %, tR = 5.59 min.
실시예
83:
N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-(2-(
피롤리딘
-1-일)
에톡시
)
페
닐)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민
하이드로클로라이드의
합성
단계 1
N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-(2-(
피롤리딘
-1-일)
에톡시
)
페
닐)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민
하이드로클로라이드
절차:
DMF(15 mL) 중의 4-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페놀(0.05 g, 0.13 mmol), 1-(2-브로모에틸)피롤리딘(0.05 g, 0.26 mmol) 및 K2CO3(0.05 g, 0.36 mmol)의 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔사를 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×1.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 20 % 아세토나이트릴/80 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 50 % 아세토나이트릴/530 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 정제하였다. 제조용 용매를 1M HCl로 pH = 2로 조정한 후, 증발 건고시켜서, N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 하이드로클로라이드(0.015 g, 24 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 8.78(s,1H), 6.35(s, 1H), 8.08 - 8.02(m, 3H), 7.59(t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.24 - 7.22(m, 2H), 6.43(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.30(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.46(t, 2H, J = 4.8 Hz), 4.30(brs, 1H), 3.77 - 3.71(m, 5H), 3.54 - 3.50(m, 1H), 3.30(brs, 1H), 2.22 - 2.07(m, 8H), 1.82(brs, 1H), 1.23(d, 3H, J = 6.3 Hz). LC/MS: 484 [M + H]+, tR = 1.10 min. HPLC: 214 nm에서 100 %, 254 nm에서 100 %, tR = 5.01 min.
실시예
84:
6-(3-(
아미노메틸
)
페닐
)-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]피리다진-8-아민
하이드로클로라이드의
합성
단계 1
6-(3-(
아미노메틸
)
페닐
)-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]피리다진-8-아민
하이드로클로라이드
THF(30 mL) 중의 LiAlH4(0.10 g, 2.6 mmol)의 교반된 용액에, THF(10 mL) 중의 3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조나이트릴(0.12 g, 0.3 mmol)의 용액을 주변 온도에서 적가하였다. 2 시간 후, 0.3 mL의 물을 천천히 첨가한 후, 추가로 30 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시키고, 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×1.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 25 % 아세토나이트릴/75 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 40 % 아세토나이트릴/60 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 정제하였다. 제조용 용액을 1M HCl로 pH = 2로 조정한 후, 증발시켜 6-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 하이드로클로라이드(0.07 g, 53 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CD3OD):δ 8.80(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.23 - 8.10(m, 3H), 7.72 - 7.65(m, 3H), 6.58(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.43(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.37 - 4.29(m, 3H), 3.76 - 3.73(m, 1H), 3.58 - 3.55(m, 1H), 2.24 - 2.12(m, 3H), 1.87(brs, 1H), 1.26(d, 3H, J = 6.3 Hz). LC/MS: 400 [M + H]+, tR = 1.03 min. HPLC: 214 nm에서 100 %, 254 nm에서 100 %, tR = 4.72 min.
실시예
85:
6-(4-3급-
부틸페닐
)-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]피
리다
진-8-
아민의
합성
단계 1
6-(4-3급-
부틸페닐
)-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]피
리다
진-8-아민
절차:
다이옥산/H2O(10 mL/1mL) 중의 6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(60 mg, 0.183 mmol) 및 4-3급-부틸페닐보론산(49 mg, 0.274 mmol)의 용액에 Na2CO3(39 mg, 0.366 mmol), 이후 Pd(dba)2(21 mg) 및 X-Phos(9 mg)를 질소하에 교반시키며 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 질소 하에 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카, 다이클로로메탄 ：MeOH = 100:1)로 정제하여 6-(4-3급-부틸페닐)-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리-다진-8-아민(30 mg, 38 %)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.70(s, 1H), 8.30(brs, 1H), 7.90(d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.60(s, 1H), 7.51 - 7.38(m, 4 h), 6.31(d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.03(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.24(brs, 1H), 3.66(brs, 1H), 3.49 - 3.47(m, 1H), 2.15 - 2.09(m, 3H), 1.75(brs, 1H), 1.38(s, 9H), 1.23(d, 3H, J = 6.3 Hz). LC/MS: 427 [M + H]+, tR = 2.51 min. HPLC: 214 nm에서 95.63 %, 254 nm에서 99.19 %, tR = 99.79 % min.
실시예
86:
3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)페놀의 합성
단계 1
3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)페놀
절차:
다이옥산/H2O(20 mL/2mL) 중의 6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b] 피리다진-8-아민(550 mg, 1.68 mmol) 및 4-3급-부틸페닐보론산(345 mg, 2.52 mmol)의 용액에 Na2CO3(356 mg, 3.36 mmol), 이후 Pd(dba)2(193 mg, 0.336 mmol) 및 X-Phos(80 mg, 0.168 mmol)를 질소 하에 교반시키며 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 질소 하에 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카, 석유 에터： EtOAc = 3:1 내지 1:1)로 정제하여 3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페놀(565 mg, 87 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO):δ 9.61(s, 1H), 9.58(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.44 - 7.26(m, 2H), 6.90 - 6.86(m, 2H), 6.71(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.05(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.22 - 4.18(m, 1H), 3.55 - 3.53(m, 1H), 3.42 - 3.37(m, 1H), 2.10 - 1.96(m, 3H), 1.66(brs, 1H), 1.13(d, 3H, J = 6.0 Hz). LC/MS: 387 [M + H]+; 385 [M - H]-, tR = 1.72 min. HPLC: 214 nm에서 95.63 %, 254 nm에서 95.18 %, tR = 2.72 min.
실시예
87:
N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(2-(피페리딘-1-일)
에톡시
)
페
닐)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-
아민의
합성
단계 1
2-(피페리딘-1-일)에틸
메탄설포네이트
절차:
다이클로로메탄(20 mL) 중의 2-(피페리딘-1-일)에탄올(1.29 g, 0.01 mol) 및 Et3N(1.52 g, 0.015 mol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(1.37 g, 0.012 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 염수로 세척하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜 조 생성물(1.9 g, 91 %)을 수득하여 이를 다음 단계에서 추가의 정제 또는 특징화 없이 사용하였다.
단계 2
N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(2-(피페리딘-1-일)
에톡시
)
페
닐)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민
절차:
DMF(5 mL) 중의 3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b] 피리다진-6-일)페놀(40 mg, 0.1 mmol) 및 K2CO3(28 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 2-(피페리딘-1-일)에틸 메탄설포네이트(25 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(8 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시킨 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc)로 정제하여 N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(20 mg, 40 %)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.67(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.60 - 7.53(m, 3H), 7.45 - 7.37(m, 2H), 7.05 - 7.01(m, 1H), 6.23(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.04(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.31 - 4.21(m, 3H), 3.71 - 3.65(m, 1H), 3.54 - 3.48(m, 1H), 2.85(t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.57(brs, 4 h), 2.17 - 2.04(m, 3H), 1.76 - 1.62(m, 5H), 1.48(brs, 2H), 1.26(d, 3H, J = 6.6 Hz). LC/MS: 498 [M + H]+, tR = 1.15 min. HPLC: 214 nm에서 99.14 %, 254 nm에서 99.51 %, tR = 3.97 min.
실시예
88:
N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(2-
모폴리노에톡시
)
페닐
)
이미
다조[
1,2-b]피리다진
-8-
아민의
합성
단계 1
2-
모폴리노에틸
메탄설포네이트
절차:
다이클로로메탄(20 mL) 중의 2-모폴리노에탄올(1.31 g, 0.01 mol) 및 Et3N(1.52 g, 0.015 mol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(1.37 g, 0.012 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 염수로 세척하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜 조 생성물(2 g, 95 %)을 수득하였다. 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제 또는 특징화 없이 사용하였다.
단계 2
N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(2-
모폴리노에톡시
)
페닐
)
이미
다조[
1,2-b]피리다진
-8-아민
절차:
DMF(5 mL) 중의 3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b] 피리다진-6-일)페놀(40 mg, 0.1 mmol) 및 K2CO3(28 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 2-(피페리딘-1-일)에틸 메탄설포네이트(25 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(10 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시킨 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카, EtOAc)로 정제하여 N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(2-모폴리노에톡시)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(20 mg, 40 %)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.65(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.59 - 7.54(m, 3H), 7.45 - 7.40(m, 2H), 7.04 - 7.02(m, 2H), 6.22(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.04(d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.25 - 4.20(m, 3H), 3.79 - 3.76(m, 4 h), 3.68(brs, 1H), 3.51 - 3.48(m, 1H), 2.87(t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.64(brs, 4 h), 2.14 - 2.06(m, 3H), 1.78(brs, 1H), 1.67 - 1.62(m, 4 h), 1.50 - 1.48(m, 2H), 1.25(d, 3H, J = 6.3 Hz). LC/MS: 500 [M + H]+, tR = 1.13 min. HPLC: 214 nm에서 95.85 %, 254 nm에서 95.41 %, tR = 5.12 min.
실시예
89:
N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-(2-(피페리딘-1-일)
에톡시
)
페
닐)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-
아민의
합성
단계 1
N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-(2-(피페리딘-1-일)
에톡시
)
페
닐)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민
절차:
DMF(5 mL) 중의 4-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b] 피리다진-6-일)페놀(40 mg, 0.1 mmol) 및 K2CO3(28 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 2-(피페리딘-1-일)에틸 메탄설포네이트(25 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(3 × 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시킨 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카, EtOAc)로 정제하여 N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(20 mg, 40 %)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.63(s, 1H), 8.01 - 7.90(m, 4 h), 7.57(s, 1H), 7.42(t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.05 - 7.01(m, 2H), 6.21(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.04(d, 1H, J = 8.7 Hz), 4.30 - 4.20(m, 3H), 3.70 - 3.64(m, 1H), 3.53 - 3.45(m, 1H), 2.84(t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.56(brs, 4 h), 2.20 - 2.03(m, 3H), 1.78 (brs, 1H), 1.67 - 1.62(m, 4 h), 1.50 - 1.48(m, 2H), 1.27(d, 3H, J = 6.3 Hz). LC/MS: 498 [M + H]+, tR = 1.13 min. HPLC: 214 nm에서 99.24 %, 254 nm에서 99.34 %, tR = 5.70 min.
실시예
90:
N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-(2-
모폴리노에톡시
)
페닐
)
이미
다조[
1,2-b]피리다진
-8-
아민의
합성
단계 1
N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-(2-
모폴리노에톡시
)
페닐
)
이미
다조[
1,2-b]피리다진
-8-아민
절차:
DMF(5 mL) 중의 4-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b] 피리다진-6-일)페놀(40 mg, 0.1 mmol) 및 K2CO3(28 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 2-(피페리딘-1-일)에틸 메탄설포네이트(25 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(3×10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카, EtOAc)로 정제하여 N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(4-(2-모폴리노에톡시)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(40 mg, 80 %)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.63(s, 1H), 8.05 - 7.90(m, 4 h), 7.57(s, 1H), 7.42(t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.04 - 7.01(m, 2H), 6.22(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.04(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.30 - 4.19(m, 3H), 3.80 - 3.77(m, 4 h), 3.70 - 3.64(m, 1H), 3.51 - 3.48(m, 1H), 2.87(t, 2H, J = 5.7 Hz), 2.65 - 2.62(m, 4 h), 2.17 - 2.05(m, 3H), 1.78(brs, 1H), 1.26(d, 3H, J = 6.3 Hz). LC/MS: 500 [M + H]+, tR = 1.11 min. HPLC: 214 nm에서 99.73 %, 254 nm에서 99.60 %, tR = 99.73 % min.
실시예
91:
6-(3-(2-(
다이에틸아미노
)
에톡시
)
페닐
)-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-
아민의
합성
단계 1
2-(
다이에틸아미노
)에틸
메탄설포네이트
절차:
다이클로로메탄(25 mL) 중의 2-(다이에틸아미노)에탄올(1.76 g, 0.015 mol) 및 Et3N(2.27 g, 0.00225 mol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(2.05 g, 0.018 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 염수로 세척하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 생성물(2 g, 69 %)을 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2
6-(3-(2-(
다이에틸아미노
)
에톡시
)
페닐
)-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민
절차:
DMF(5 mL) 중의 3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b] 피리다진-6-일)페놀(40 mg, 0.1 mmol) 및 K2CO3(28 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 2-(다이에틸아미노)에틸 메탄설포네이트(30 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(3×10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카, EtOAc)로 정제하여 6-(3-(2-(다이에틸아미노)에톡시)페닐)-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(18 mg, 37 %)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.64(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.59 - 7.53(m, 3H), 7.45 - 7.36(m, 2H), 7.28(s, 1H), 7.04(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.23(d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.04(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.29 - 4.15(m, 3H), 3.68(brs, 1H), 3.52 - 3.49(m, 1H), 2.97 - 2.93(m, 2H), 2.72 - 2.65(m, 4 h), 2.15 - 2.04(m, 3H), 1.77(brs, 3H), 1.26(d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.11(t, 6H, J = 7.1 Hz). LC/MS: 486 [M + H]+, tR = 1.48 min. HPLC: 214 nm에서 95.50 %, 254 nm에서 96.62 %, tR = 5.45 min.
실시예
92:
6-(4-(2-(
다이에틸아미노
)
에톡시
)
페닐
)-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-
아민의
합성
단계 1
6-(4-(2-(
다이에틸아미노
)
에톡시
)
페닐
)-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민
절차:
DMF(5 mL) 중의 4-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b] 피리다진-6-일)페놀(40 mg, 0.1 mmol) 및 K2CO3(28 mg, 0.2 mmol)의 혼합물에 2-(다이에틸아미노)에틸 메탄설포네이트(30 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(3×10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시킨 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카, EtOAc)로 정제하여 6-(4-(2-(다이에틸아미노)에톡시)페닐)-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(20 mg, 40 %)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 8.59(s, 1H), 8.06 - 7.90(m, 4 h), 7.58(s, 1H), 7.42(t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.03 - 7.00(m, 2H), 6.23(d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.05(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.57(brs, 2H), 4.27(brs, 1H), 3.67(brs, 1H), 3.52 - 3.41(m, 3H), 3.22 - 3.20(m, 4 h), 2.16 - 2.06(m, 3H), 1.80(brs, 1H), 1.45(t, 6H, J = 6.9 Hz),, 1.28(d, 3H, J = 6.3 Hz). LC/MS: 486 [M + H]+, tR = 1.12 min. HPLC: 214 nm에서 98.72 %, 254 nm에서 99.10 %, tR = 5.46 min.
실시예
93:
N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-((피페리딘-4-
일아미노
)
메틸
)페닐)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민
하이드로클로라이드의
합성
단계 1
3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)
벤조나이트릴
절차:
다이옥산/H2O(10 mL/2mL) 중의 6-클로로-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)이미다조[1,2-b] 피리다진-8-아민(500 mg, 1.52 mmol) 및 3-시아노페닐보론산(336 mg, 2.29 mmol)의 용액에 Na2CO3(322 mg, 3.04 mmol), 이후 Pd(dba)2(175 mg, 0.30 mmol) 및 X-Phos(73 mg, 0.15 mmol)를 질소 하에 교반시키며 첨가하였다. 혼합물을 15시간 동안 질소 하에 교반 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트)로 정제하여 3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조나이트릴(310 mg, 52 %)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: 396.2 [M+H]+, tR = 1.89 min.
단계 2
6-(3-(
아미노메틸
)
페닐
)-N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)
이미다조
[1,2-b]피리다진-8-아민
절차:
THF(10 mL) 중의 LiAlH4(114 mg, 3 mmol)의 혼합물에 THF(5 mL) 중의 3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조나이트릴(235 mg, 0.6 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 켄칭하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 생성물(210 mg, 88 %)을 오일로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 바로 사용하였다. LC/MS: 400.3 [M+H]+, tR = 1.33 min.
단계 3
3급-부틸 4-
옥소피페리딘
-1-
카복실레이트
절차:
MeOH(20mL) 중의 피페리딘-4-온 하이드로클로라이드(1.53g, 0.01 mol) 및 (Boc)2O(2.62 g, 0.012 mol)의 용액에 Et3N(2.02 g, 0.02 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 물로 용해시키고, EtOAc(3×15 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시킨 후, 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(1.5 g, 75 %)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 3.71(t, 4 h, J = 6.2 Hz), 2.44(t, 4 h, J = 6.3 Hz), 1.49(s, 9H).
단계 4
3급-부틸-4-(3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]피
리다
진-6-일)
벤질아미노
)피페리딘-1-
카복실레이트
절차:
다이클로로메탄(5 mL) 중의 6-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일) 이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(50 mg, 1.52 mmol), 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(38 mg, 0.188 mmol) 및 NaBH(OAc)3(80 mg, 0.375 mmol)의 용액에 HOAc(12 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카, EtOAc)로 정제하여 3급-부틸 4-(3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일) 벤질아미노)피페리딘-1-카복실레이트(35 mg, 48 %)를 황색 오일로서 수득하였다. LC/MS: 583.3 [M+H]+, tR = 1.52 min.
단계 5
N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-((피페리딘-4-
일아미노
)
메틸
)페닐)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민
하이드로클로라이드
절차:
3급-부틸-4-(3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤질아미노)피페리딘-1-카복실레이트(35 mg, 0.06 mmol)를 다이클로로메탄(5 mL) 중의 HCl 가스에 용해시켰다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 농축시켜서 N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-((피페리딘-4-일아미노)메틸)페닐) 이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 하이드로클로라이드(35 mg, 109 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO+D2O):δ 9.18(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.27(s,1H), 8.17(s, 1H), 7.99(d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.80(d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.68(t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.53(t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.60(d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.19(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.28 - 4.21(m, 3H), 3.53 - 3.38(m, 5H), 2.95(t, 2H, J = 12.3 Hz), 2.31 - 2.28(m, 2H), 2.07 - 1.68(m, 6H), 1.06(d, 3H, J = 6.0 Hz). LC/MS: 486 [M + H]+, tR = 0.85 min. HPLC: 214 nm에서 100 %, 254 nm에서 99.89 %, tR = 4.58 min.
실시예
94:
N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(2-(피페라진-1-일)
에톡시
)
페
닐)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민
하이드로클로라이드의
합성
단계 1
3급-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-
카복실레이트
절차:
MeOH(15 mL) 중의 2-(피페라진-1-일)에탄올(1. 3g, 0.01 mol) 및 (Boc)2O(2.4 g, 0.011 mol)의 용액에 Et3N(1.52 g, 0.015 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 물로 용해시키고, EtOAc(3×20 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시킨 후, 생성물(2 g, 87 %)을 오일로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 3.74(t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.56(t, 4 h, J = 5.0 Hz), 2.72(t, 2H, J = 5.1 Hz), 2.66(t, 4 h, J = 5.0 Hz), 1.44(s, 9H). LCMS: 목적 질량에 대해 아무런 분자 이온도 관측되지 않았다.
단계 2
3급-부틸 4-(2-(
메틸설포닐옥시
)에틸)피페라진-1-
카복실레이트
절차:
다이클로로메탄(20 mL) 중의 3급-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카복실레이트(1.7 g, 7.4 mmol) 및 Et3N(1.12 g, 11.1 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(1 g, 8.87 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 염수로 세척하였다. 유기층을 진공 중에서 농축시켜 조 3급-부틸 4-(2-(메틸설포닐옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트(2.1 g, 94 %)를 수득하였다. 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3):δ 4.38(t, 2H, J = 5.3 Hz), 3.49 - 3.44(m, 4 h), 3.09(s, 3H), 2.79(t, 2H, J = 5.1 Hz), 2.58(t, 4 h, J = 5.0 Hz), 1.49(s, 9H). LCMS: 목적 질량에 대해 아무런 분자 이온도 관측되지 않았다.
단계 3
3급-부틸-4-(2-(3-(8-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]피리다진-6-일)
페녹시
)에틸)피페라진-1-
카복실레이트
절차:
DMF(5 mL) 중의 3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조 [1,2-b]피리다진-6-일)페놀(50 mg, 0.129 mmol) 및 K2CO3(36 mg, 0.258 mmol)의 혼합물에 3급-부틸 4-(2-(메틸설포닐옥시)에틸)피페라진-1-카복실레이트(48 mg, 0.155 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(3×10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 여과 및 농축시킨 후, 잔사를 석유 에터로 정제하여 3급-부틸-4-(2-(3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조 [1,2-b]피리다진-6-일)페녹시)에틸)피페라진-1-카복실레이트(25 mg, 33 %)를 조 오일로서 수득하였다. LC-MS: 599.4 [M+H]+, tR = 1.53 min.
단계 4
N-(6-(2-
메틸피롤리딘
-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(2-(피페라진-1-일)
에톡시
)
페닐
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민
절차:
3급-부틸-4-(2-(3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페녹시)에틸)피페라진-1-카복실레이트(25 mg, 0.042 mmol)를 다이클로로메탄(5 mL) 중에 용해시키고, 이를 HCl 가스를 버블링함으로써 탈기시켰다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 농축시켰다. 잔사를 제조용-HPLC(제미니 5u C18 150×1.2 mm; 주입 부피: 3mL/주입, 유속: 20 mL/min; 파장: 214 nm 및 254 nm; 구배 조건: 초기에 10 % 아세토나이트릴/90 % 물(0.1 % TFA, v/v), 9분에 걸쳐서 선형으로 60 % 아세토나이트릴/40 % 물(0.1 % TFA, v/v)로 진행)로 정제하여 N-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-6-(3-(2-(피페라진-1-일)에톡시)페닐)이미다조 [1,2-b]피리다진-8-아민 하이드로클로라이드(15 mg, 71 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO + D2O):δ 9.12(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.58 - 7.52(m, 4 h), 7.27 - 7.26(m, 1H), 6.66(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.19(d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.51(brs, 2H), 4.25(brs, 1H), 3.69 - 3.37(m, 12H), 2.08 - 1.99(m, 3H), 1.72(brs, 1H), 1.12(d, 3H, J = 6.3 Hz). LC/MS: 499 [M + H]+, tR = 1.08 min. HPLC: 214 nm에서 99.25 %, 254 nm에서 99.12 %, tR = 4.99 min.
실시예
95:
3-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)벤조산의 합성
단계 1
6-
클로로
-N-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-일)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-8-아민
DMF(72 ml) 중의 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(2 g, 8.6 mmol) 및 5,6-다이메톡시피리딘-2-아민(1.39 g, 9.03 mmol)의 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. 혼합물에 나트륨 하이드라이드(1.1 g, 27.5 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산)를 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반시킨 후, 실온으로 가온하였다. 15시간 후 반응물을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액으로 켄칭한 후, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 불용성 고체를 여과하여 없앴다. 여액을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc로 세척하였다. 합친 유기 추출물을 진공 농축시키고, 수득된 잔사를 메탄올로 결정화시켜 6-클로로-N-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(2.4 g, 7.85 mmol, 91.2 %)을 연갈색 니들로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.26(br. s., 1 H) 7.95(s, 1 H) 7.81(s, 1 H) 7.55(s, 1 H) 7.15(d, J=7.93 Hz, 1 H) 6.58(d, J=8.31 Hz, 1 H) 4.12(s, 3 H) 3.89(s, 3 H); LC/MS: 305.9 [MH]+.
단계 2
에틸 3-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)
벤조에이트
6-클로로-N-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민(611 mg, 2 mmol), 에틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트(828 mg, 3.00 mmol), 포타슘 포스페이트(1.06 g, 5.00 mmol) 및 X-phos(381 mg, 800 μmol)를 다이옥산(29.4 ml) 및 물(2.94 ml)과 합쳐서 밝은 황색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 진공처리시키고, 아르곤으로 3회 역충전한 후, Pd2(dba)3(183 mg, 200 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 125 ℃로 마이크로파 내에서 60 분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피(실리카, 160 g, 20 분에 걸쳐서 헥산 중 20% 내지 50% 구배 EtOAc)로 정제하여 에틸 3-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조 [1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(284 mg, 677 μmol, 34 %)를 황백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.55 - 8.68(m, 2 H) 8.20(dd, J=13.79, 7.74 Hz, 2 H) 7.96(d, J=1.51 Hz, 1 H) 7.52 - 7.71(m, 2 H) 7.19(d, J=8.31 Hz, 1 H) 6.73(d, J=8.31 Hz, 1 H) 4.45(q, J=7.18 Hz, 2 H) 4.20(s, 3 H) 3.82 - 3.97(m, 3 H) 1.44(t, J=7.18 Hz, 3 H); LC/MS: 420.2 [MH]+.
단계 3
3-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)벤조산
에틸 3-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트(150 mg, 358 μmol)를 다이옥산(18 mL) 중에 용해시켰다. 이에 물(9 mL) 중의 LiOH(85.6 mg, 3.58 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반시키고, 1N HCl로 산성화하고, 진공 농축시켜 조 산을 수득하여 이를 아이소프로필알코올 및 메탄올로 재결정화하여 3-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(123 mg, 314 μmol, 88 %)을 밝은 갈색 분말로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.97(s, 1 H) 8.60(s, 1 H) 8.52(s, 1 H) 8.17 - 8.30(m, 2 H) 8.05(d, J=7.55 Hz, 1 H) 7.60 - 7.72(m, 2 H) 7.41(d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.12(d, J=8.31 Hz, 1 H) 4.05(s, 3 H) 3.76(s, 3 H); LC/MS: 391.8 [MH]+.
실시예
96:
3-(8-(5,6-
다이메톡시피리딘
-2-
일아미노
)
이미다조
[1,2-b]
피리다진
-6-일)-N-(4-(메
틸카바
모일)
페닐
)
벤즈아미드의
합성
3-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(58 mg, 148 μmol), HOBt(34.0 mg, 222 μmol) 및 EDCI(42.6 mg, 222 μmol)를 DMF(10 mL)로 합쳐서 밝은 황색 현탁액을 수득하였다. 1 시간 후, 깨끗한 황색 용액이 생성되었다. DIPEA(47.9 mg, 64.7 μL, 370 μmol) 및 4-아미노-N-메틸벤즈아미드(31.2 mg, 207 μmol)를 첨가하였다. 15시간 후 혼합물을 진공 농축시킨 후, 물(10 mL)로 희석시키고, 여과하였다. 수집된 고체를 물(3 x 3 mL)로 세척하고, 진공 건조시켰다. 크로마토그래피(실리카, 50 g, 수펠코 베르사플래쉬(Supelco VersaFlash), 다이클로로메탄 중의 0 - 5 % 메탄올, 15 분에 걸친 구배)로 정제하여 잔사를 수득하고 이를 메탄올로부터 재결정하여 3-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-(4-(메틸카바모일)페닐)벤즈아미드(22 mg, 42.0 μmol, 28 %)를 황백색 분말로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.60(s, 1 H) 9.98(s, 1 H) 8.62(s, 1 H) 8.53(s, 1 H) 8.36(d, J=4.91 Hz, 1 H) 8.16 - 8.27(m, 2 H) 8.10(d, J=7.93 Hz, 1 H) 7.87(d, J=1.51 Hz, 4 H) 7.61 - 7.76(m, 2 H) 7.42(d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.13(d, J=8.31 Hz, 1 H) 4.03(s, 3 H) 3.77(s, 3 H) 2.79(d, J=4.53 Hz, 3 H); LC/MS: 524.1 [MH]+.
생물학적
실시예
SYK
분석 정보
비장 타이로신
키나제
(
SYK
) 억제의
IC
50
의 측정:
SYK 키나제 분석은 96-웰 플레이트 포맷으로 적용된 표준 키나제 분석이다. 이러한 분석은 10 1/2 로그 희석법(half log dilution)을 나타내는 8 개의 샘플 및 40 μL 반응 부피를 이용한 IC50 측정용 96-웰 포맷으로 수행된다. 이러한 분석은, 천연 인 수용체(phosphoracceptor) 공통 서열로부터 유도된 N-종결 바이오티닐화된 펩티드 기질(바이오틴-11aa DY*E)내로 방사선 표지된 33P γATP가 혼입되는 정도를 측정한다. EDTA에 의한 반응의 종결 및 스트렙타비딘 코팅된 비드의 첨가시 인산화된 생성물을 검출하였다. 대표적인 결과는 상기 표 II에 나와있다.
분석 플레이트: 96-웰 멀티스크린 0.65 μm 필터 플레이트(밀리포어 카탈로그 번호: MADVNOB10).
스트렙타비딘 코팅된 비드: 스트렙타비딘 세파로스 TM, 50 mM EDTA/희석된 PBS(1:100) 중 현탁액 5.0 mL(아머샴(Amersham), 카탈로그 번호: 17-5113-01).
화합물: 100% 다이메틸설폭사이드(DMSO) 중 10 mM, 최종 농도: 10% DMSO 중 화합물 0.003 내지 100 μM.
효소: 비장 타이로신 키나제 aa 360-635의 SYK RPA의 정제되고 절두된 구조체, 저장 용액 1 mg/mL, MW: 31.2 KDa, 최종 농도:0.0005 μM.
펩티드 1: 바이오티닐화된 펩티드는 천연 인 수용체 공통 서열로부터 유도됨(바이오틴-EPEGDYEEVLE), QCB로부터의 특별 주문, 저장 용액 20 mM, 최종 농도: 5.0 μM.
ATP: 아데노신-5'-트라이포스페이트 20 mM(로슈(ROCHE) 카탈로그 번호: 93202720), 최종 농도: 20 μM.
완충제: 헤페스: 2-하이드록시에틸 피페라진-2-에탄설폰산(시그마(Sigma), 카탈로그 번호: H-3375), 최종 농도: 50 mM 헤페스 pH 7.5.
BSA: 소 혈청 알부민 분획 V, 지방산 부재(로슈 다이아그노스틱스 게엠베하(Roche Diagnostics GmbH), 카탈로그 번호 9100221), 0.1%의 최종 농도까지 희석됨.
EDTA: EDTA 저장 용액 500 mM(깁코(GIBCO), 카탈로그 번호: 15575-038), 최종 농도: 0.1 mM.
DTT: 1,4-다이티오스레이톨(로슈 다이아그노스틱스 게엠베하, 카탈로그 번호: 197777), 최종 농도: 1 mM.
MgCl2 x 6H2O: 메르크(MERCK), 카탈로그 번호: 105833.1000, 최종 농도: 10 mM.
분석 희석 완충제(ADB): 50 mM HEPES, 0.1 mM EGTA, 0.1 mM Na 바나데이트, 0.1 mM β-글리세로포스페이트, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0,1% BSA, pH 7.5.
비드 세척 완충제: 2 M NaCl + 1% 인산을 갖는 10 g/L PBS(포스페이트 완충 염수).
실험 방법:
40 μL 부피로, 26 μL의 ADB 희석되고 정제된 재조합 인간 SYK360-635[0.5 nM]을 4 μL의 10X 농도의 시험 화합물[통상적으로 [10%] DMSO 중의 100 μM 내지 0.003 μM] 혼합하고, 혼합물을 10 분 동안 실온에서 항온처리하였다.
DYE 펩티드 기질[0 또는 5 μM], ATP [20 μM] 및 33PγATP[2 μCi/rxn]를 함유하는 10 μL 4x 기질 혼합물을 첨가함으로써, 키나제 반응을 개시하였다. 30℃에서 15 분 동안 항온처리한 후, 25 μL pf의 반응 샘플을, PBS 중 5 mM EDTA 및 20% 스트렙타비딘 코팅된 비드 200 μL를 함유하는 96-웰 0.65 μm 밀리포어 MADVNOB 막/플레이트로 옮김으로써, 반응을 종결시켰다.
결합되지 않은 래디오뉴클레오티드를 3 x 250 μL 2 M NaCl; 2 x 250 μL 2 M NaCl + 1% 인산; 1 x 250 μL H2O로 진공 하에 세척하였다. 마지막 세척 후, 막/플레이트를 어댑터 플레이트로 옮겨, 15 분 동안 60℃에서 가열하고, 50 μL 섬광 혼합물을 각각의 웰에 첨가하고, 4 시간 후, 방사능의 양을 탑 계수기(top counter)에서 계수하였다.
억제율(%)을 억제되지 않은 효소 비율에 기초하여 계산하였다:
억제율(%) = 100/(1 +(IC50/억제제 농도)n)
IC50을 XLfit 소프트웨어(아이디 비즈니스 솔루션 리미티드(ID Business Sollution Ltd.), 영국 서레이 길포드 소재)에 의한 비선형 곡선 정합에 의해 계산하였다.
본 발명은 명료 및 이해의 목적을 위해 발명의 상세한 설명 및 실시예에 의해 다소 자세히 기술되었다. 첨부된 특허청구범위의 범주 내에서 변화 및 개질이 실시될 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다. 따라서, 상기 기재내용은 설명적이고 비제한적인 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범주는 상기 기재내용을 참고하여 결정되어서는 안되고, 대신에 하기 첨부된 특허청구범위를 참고하여, 이러한 특허청구범위가 의도하는 등가물의 전체 범위를 고려하여 결정되어야 한다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허출원 및 공개문헌은 모든 목적을 위해 각각의 개별적인 특허, 특허출원 또는 공개문헌이 개별적으로 나타내는 바와 같은 정도로 이의 전체 내용이 본원에 참고로서 인용되어 있다.
Claims (27)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
I
상기 식에서,
A는, 하나 이상의 A'로 치환된, 피리딜, 피롤리딘일, 또는 피라졸릴이고;
각각의 A'는 독립적으로, 임의적으로 저급 알킬로 치환된, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 하이드록시 저급 알킬, 피롤리딘일, 피페리딘일, 이환형 헤테로사이클로알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
B는 페닐, 피리딜, 피롤리딘일, 또는 피페리딘일이고;
각각의 R은 독립적으로, 할로, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 시아노, 헤테로사이클로알킬 저급 알킬, -NH(C=O)R1, -C(=O)R1, -C(=O)OR1, -O(CH2)pR1, CH2R1, CH2NHR1, 또는 -C(=O)NHR1 이거나
또는 2개의 R이 함께 이환형 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리 시스템을 형성하고;
R1은 H 또는 R1'이고;
R1'는, 임의적으로 하나 이상의 R1"로 치환된, 저급 알킬, 페닐, 인돌릴, 인다졸릴, 헤테로아릴 저급 알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R1 "은 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시, 아미도, 아미노, 다이알킬 아미노, 또는 옥소이고;
p는 0, 1, 또는 2이다. - 제 1 항에 있어서,
A가 하나 이상의 A'로 치환된 피리딜인, 화합물. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
B가 페닐인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
A'가 임의적으로 하나 이상의 저급 알킬로 치환된 피롤리딘일인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
A'가 메틸 피롤리딘일 또는 다이메틸 피롤리딘일인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
A'가 저급 알콕시인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
R이 C(=O)NHR1인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
R이 -C(=O)OH인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
R이 -NH(C=O)R1인, 화합물. - 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
n이 0이거나 2개의 R이 함께 이환형 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리 시스템을 형성하는, 화합물. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 임의적으로 하나 이상의 R1 "로 치환된 페닐, 인돌릴 또는 인다졸릴인, 화합물. - 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-아민;
(5-에틸-피리딘-2-일)-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-6'-일)-아민;
(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일)-아민;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
(1-3급-부틸-1H-피라졸-3-일)-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
8-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진;
3-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조산 메틸 에스터;
3-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조산;
4-(3-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조일아미노)-벤조산;
나트륨 3-(8-(6-(2-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조에이트;
3-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤즈아미드;
(2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-6'-일)-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
4-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조산 메틸 에스터;
4-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조산;
4-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드;
4-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤즈아미드;
(6-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
[6-(1H-인다졸-6-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
3-{8-[6-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조산;
[6-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
3-[8-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-벤조산;
3-{8-[6-(3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조산;
2-메틸-3-{8-[6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조산;
[6-(3-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
4-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-벤조산;
4-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-벤즈아미드;
4-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-N-[2-(2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-에틸]-벤즈아미드;
[6-(2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
[6-(2-에틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
{1-[6-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일아미노)-피리딘-2-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올;
[6-(2,2-다이메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
4-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-N-[2-(1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로-피리딘-4-일)-에틸]-벤즈아미드;
[6-(3,3-다이메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
[6-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
3-{8-[6-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조산;
[6-(1H-인다졸-5-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
3-[8-(3,5-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-6'-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-벤조산;
[6-(3-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
N-(2-하이드록시-에틸)-3-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤즈아미드;
N-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-3-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤즈아미드;
(3-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-페닐)-모폴린-4-일-메탄온;
[6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일)-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
[6-(2-클로로-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
N-(2-다이메틸아미노-에틸)-3-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤즈아미드;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-o-톨릴-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-[6-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-아민;
3-{8-[6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조산;
4-{8-[6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤즈아미드;
3-{8-[6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤즈아미드;
(6-벤조티아졸-6-일-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-[6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
[6-(2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-페닐-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
4-{3-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-벤조일아미노}-벤조산;
3-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-N-(1H-인다졸-5-일)-벤즈아미드;
3-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-N-(1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-벤즈아미드;
4-{3-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-벤조일아미노}-2-메톡시-벤조산;
3-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-N-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-벤즈아미드;
3-{8-[6-(3,3-다이메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조산;
3-{8-[6-(2,5-다이메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조산;
3-[8-(4,4-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리딘일-6'-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-벤조산;
[6-(3,4-다이메톡시-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-[6-(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-아민;
1-(7-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-에탄온;
3-{8-[6-(3-3급-부틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조산 메틸 에스터;
3-{8-[6-(3-3급-부틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조산;
3-{8-[6-(3-3급-부틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤즈아미드;
(3-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-페닐)-메탄올;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-[6-(3-피페리딘-1-일메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-아민;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-[6-(3-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-아민;
[6-(3-클로로-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-[6-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
N-{1-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페리딘-3-일}-테레프탈람산;
1-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페리딘-3-카복실산(1,3-다이옥소-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-아마이드;
4-({1-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피페리딘-3-카보닐}-아미노)-벤조산;
4-({1-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피롤리딘-3-카보닐}-아미노)-벤조산;
N-{1-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-피롤리딘-3-일}-테레프탈람산;
4-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-페놀;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-피리딘-3-일-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
[6-(4-플루오로-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
3-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-벤조나이트릴;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-(6-피리딘-4-일-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-아민;
[6-(5-메톡시-피리딘-3-일)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-{6-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}-아민;
[6-(3-아미노메틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
[6-(4-3급-부틸-페닐)-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
3-{8-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-페놀;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-{6-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}-아민;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-{6-[3-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}-아민;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-{6-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}-아민;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-{6-[4-(2-모폴린-4-일-에톡시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}-아민;
{6-[3-(2-다이에틸아미노-에톡시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
{6-[4-(2-다이에틸아미노-에톡시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}-[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-아민;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-{6-[3-(피페리딘-4-일아미노메틸)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}-아민;
[6-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일]-{6-[3-(2-피페라진-1-일-에톡시)-페닐]-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}-아민;
3-[8-(5,6-다이메톡시-피리딘-2-일아미노)-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-벤조산; 및
3-(8-(5,6-다이메톡시피리딘-2-일아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-(4-(메틸카바모일)페닐)벤즈아미드. - 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 자가면역 증상 치료 방법.
- 제 13 항에 있어서,
화학치료제, 항-증식제, 항-염증제, 면역 조절제, 면역 억제제, 신경영양 인자, 심혈관 질환 치료제, 당뇨병 치료제, 및 면역결핍 장애 치료제로부터 선택되는 추가적인 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법. - 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 증상 치료 방법.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 류마티스성 관절염 치료 방법.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 천식 치료 방법.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, 유형 I 당뇨병, 장기 이식 또는 이종 기관 이식으로부터의 합병증, 당뇨병, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역성 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병 및 백혈병을 비롯한 면역 장애의 치료 방법.
- 소염제 화합물의 치료 효과량을 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 화합물과 조합하여 이를 필요로하는 환자에게 공동-투여하는 것을 포함하는, 염증성 증상을 치료하는 방법.
- 면역억제제 화합물의 치료 효과량을 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 화합물과 조합하여 이를 필요로하는 환자에게 공동-투여하는 것을 포함하는, 면역 장애를 치료하는 방법.
- 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
- 제 21 항에 있어서,
화학치료제, 항-증식제, 항-염증제, 면역 조절제, 면역 억제제, 신경영양 인자, 심혈관 질환 치료제, 당뇨병 치료제, 및 면역결핍 장애 치료제로부터 선택되는 추가적인 치료제를 추가로 포함하는 약학 조성물. - 염증성 또는 자가면역 증상의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
염증성 또는 자가면역 증상의 치료 또는 예방을 위한 화합물. - 루푸스, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, 유형 I 당뇨병, 장기 이식 또는 이종 기관 이식으로부터의 합병증, 당뇨병, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역성 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병 및 백혈병을 비롯한 면역 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
루푸스, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, 유형 I 당뇨병, 장기 이식 또는 이종 기관 이식으로부터의 합병증, 당뇨병, 암, 천식, 아토피성 피부염, 자가면역성 갑상선 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 알츠하이머병 및 백혈병을 비롯한 면역 장애의 치료 또는 예방을 위한 화합물. - 본원에서 전술된 발명.
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