EA017632B1 - Конденсированные гетероциклические соединения, полезные в качестве модуляторов киназы - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (Ia), их энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям, которые являются полезными в качестве модуляторов киназы, включая MK2 модулирование:где X, Y, R, R, Rявляются такими, как определено в описании. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (Ia), и способам лечения заболеваний.

Description

Изобретение относится к конденсированным гетероциклическим соединениям, полезным в качестве модуляторов киназы, включая модулирование МАРКАР киназы-2 (МК2). Изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, содержащим по крайней мере одно соединение в соответствии с изобретением, которые являются полезными для лечения состояний, связанных с модулированием киназы и способам ингибирования активности киназ, включая МК2, у млекопитающих.

Уровень техники

Большое число цитокинов принимает участие в воспалительном ответе, включая 1Б-2, 1Б-6, ББ-8 и ТИБ-а. Избыточный синтез цитокинов, таких как ББ-1 и ТИБ-а, участвует в широком множестве заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника, ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз, эндотоксический шок, остеопороз, болезнь Альцгеймера и застойную сердечную недостаточность. См., например, Непгу е! а1, Эгидк Би!., Уо1. 24 (1999), на стр. 1345-1354; и 8а1йиго е! а1, Сигг. Мек. Сйет., Уо1. 6 (1999), на стр. 807-823. Обоснованные данные, полученные при исследовании больных людей, указывают, что белковые антагонисты цитокинов эффективны в лечении хронических воспалительных заболеваний, такие как, например, моноклональное антитело к ТИБ-а (ЕпЬге1) (см. Вапкт е! а1, Вг. 1. Вйеита!о1, Уо1 34 (1995), на стр. 334-342) и растворимый гибридный белок рецептор ТИБ-а-Бс (Е!апегсер!) (см. Моге1апк е! а1, Апп. 1п!ет. Мек., Уо1.130 (1999), на стр. 478-486).

Биосинтез ТИБ-а отмечается во многих типах клеток в ответ на внешний стимул, такой как, например, митоген, инфекционный агент или травма. Важными медиаторами продукции ТИБ-а являются митоген-активированные протеинкиназы (МАР), включая р38 киназу (р38). Активация р38 требует двойного фосфорилирования посредством расположенной выше по каскаду МАР киназы (МКК3 и МКК6) на треонин и тирозин в характерной последовательности Тйг-С1у-Туг изоферментов р38. Киназа р38 является вышерасположенной по каскаду киназой протеинкиназы-2, активируемой митоген-активированной протеинкиназой (МАРКАР К2 или МК2). См. Бгекйпеу е! а1, Се11, Уо1. 78 (1994), а! рр. 1039-1049.

МК2 является белком, который, как предполагается, предоминантно регулируется ферментом р38 в клетках, фактически МК2 был первым идентифицированным субстратом р38а, и ш νίΙΐΌ фосфорилирование МК2 ферментом р38а требуется для активации МК2. МК2, в свою очередь, фосфорилирует субстраты, включающие помимо прочего белок теплового шока 27 (Н8Р27), лимфоцит-специфический белок 1 (ЬАР-1), лейкоцит-специфический белок 1 (Б8Р-1), 5-липоксигеназу (5-ЬО), белок, связывающийся с сАМР-зависимым элементом, АТБ1, сывороточный реактивный фактор (8ВБ), тирозингидроксилазу и наиболее важные белки, связывающие богатые аденозином и уридином элементы (АВЕ). Белки, связывающие АВЕ, регулируют стабильность мРНК воспалительных медиаторов, таких как ТИБа и СОХ-2.

Нацеленные мутации были произведены на мышином гене МК2, что привело к появлению поколения дефицитных по МК2 мышей. См. КоЙуагоу е! а1, Иа!. Се11 Вю1, Уо1. 1 (1999), на стр. 94-97. Эти дефицитные по МК2 мыши демонстрировали повышенную стрессовую резистентность к БР8индуцированному эндотоксическому шоку и лучшую выживаемость по сравнению с мышами с сохраненным геном МК2. См. там же. Изолированные спленоциты из этих мышей, подверженные воздействию БР8, имели сниженные уровни ТИБа, 1Б-1 β, ИЛ6 и ΙΝΡ-γ. См. там же. Позднее Бейпег с соавт. показали, что дефицитные по МК2 мыши демонстрируют повышенную восприимчивость к инфекции БМепа тоосуЮдепек и заключили, что МК2 играет важнейшую роль в защите хозяина от внутриклеточных бактерий, предположительно посредством регуляции ТИБ-а и БИБ-γ, двух цитокинов, требуемых для активации антибактериальных эффекторных механизмов. См. Бейпег е! а1, 1. 1ттипо1, Уо1. 168 (2002), на стр. 4667-4673. Более того, поскольку МК2 расположен непосредственно ниже р38 в сигнальном пути р38, было выяснено, что МК2 может быть ключевой точкой для более избирательной модуляции патогенеза воспаления, тем самым снижая возможность нежелательных побочных эффектов.

Производные пиразоло[1,5-а]пиримидина раскрыты в \УО2004076458(А1) и описаны, как обладающие ингибиторной активностью в отношении киназ.

Новые соединения и способы модулирования активности киназ, включая МК2, будут желательны в лечении заболеваний и расстройств, которые опосредованы цитокинами, такими как ТИБ-а. Даже более желательно предусмотреть ингибиторы МК2, которые обладают улучшенной эффективностью и сниженными нежелательными побочными эффектами.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает соединения, полезные при лечении воспалительного или иммунного заболевания, имеющие формулу (1а)

X

или его энатиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой ИВ₄В₅;

- 1 017632

Υ выбирают из водорода, галогена, ОК₈ или ΝΚ-Κ-:

К! и К₂ независимо выбирают из водорода, С1_₄алкила, галогена, циано и Ο(=Ο)ΝΚ₁₀Κ₁₁;

К₃ выбирают из водорода, галогена, С_1-4алкила и фенила;

К₄ представляет собой -АМ;

А представляет собой связь, С_1-3алкилен, -С(О)- или -8О₂-;

М представляет собой (1) водород, -№Н(арил), С_1-4алкил, С_2-4алкенил или -ОС_1-4алкил или (и) С_3-6 циклоалкил, фенил, флуоренил, 1-нафтил или 2-нафтил, дигидроинданил, где каждая группа необязательно замещена от одной до двух групп Т₁; или (ш) 5-, или 6-членный моноциклическое кольцо, содержащее атомы углерода и 1-2 атома азота, или 7-11-членное бициклическое гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и 8, причем каждое кольцо необязательно замещено от одной до двух групп Т1; и

К₅ представляет собой водород или С_1-4алкил; или

К₄ и К₅ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют дигидрохинолинильное кольцо, необязательно замещенное С_1-4алкилом;

К₆ выбирают из водорода и С_1-4алкила;

К₇ выбирают из С_1-4алкила, циклопентила, циклогексила, бицикло[2.2.2]октила, пирролидинила и пиперидинила, из которых каждая группа необязательно замещена Т4; или

К₆ и К₇ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил или диазепанил, из которых каждая группа необязательно замещена Т4;

К₈ представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный ΝΗ₂;

Ки и К₁₁ при каждом появлении независимо выбирают из водорода и С_1-4алкила;

Т₁ независимо выбирают из (1) галогена, С_1-4алкила (необязательно замещенного ΝΗ₂ и арилом), =О, галоалкила, циано, 8О₃Н, 8К₁₉, 8(О)₂ХК₁₉К₂₀, ХК₁₉8(О)₂С_1-4алкила, ОК₁₉, ΝΚ₁₉Κ₂₀, ХК₁₉С(=О)К₂₀, NК₁₉С(=Ο)NК₁₉К₂₀, СООК₁₉, -С(=О)ХК₁₉К₂₀, и/или (и) фенила, циклопропила, циклогексила, тетразолила, имидазолила, пиразолила, триазолила, тиазолила, фурила, морфолинила, пирролицинила и пирролила, из которых каждая группа необязательно замещена одним или двумя К₂₂;

Т₄ независимо выбирают из (1) С_1-4алкила (необязательно замещенного ОН и циклогексилом, причем циклогексил замещен ΝΗ₂), ΝΗ₂, ХН(С_1-4алкила), ^С_1-4алкила)₂, ИН(пиримидинила), где пиримидинил замещен галогеном; и (и) фурила и пиперидинила; и

К₁₉ и К₂₀ при каждом появлении независимо выбирают из (1) водорода, -(СΗ₂)_VΟΗ и С_1-4алкила; галоалкила или (ίί) -(ΟΗ₂)_ν циклопропила, -(ΟΗ₂)_ν циклогексила, -(ΟΗ₂)_ν фенила, -(ί.’Η₂),, пиридила, -(ί.’Η₂),, пиразолила, -(ΟΗ₂)_ν пирролидинила, (ί.’Η₂),, фурила, и -(ί.’Η₂),, имидазолила, из которых каждая группа необязательно замещена одним или двумя К₂₂;

или К₁₉ и К₂₀ взятые вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, из которых каждая группа необязательно замещена одним или двумя К22; и

К₂₂ каждом появлении независимо выбирают из С_1-4алкила, галогена, =О, О(С_1-4алкил), ^С_1-4алкил)₂, фенила, необязательно замещенного галогеном; и ν имеет значение 0, 1, 2 или 3; при следующих условиях:

(1) если X представляет собой ΝΗ(Μθ), Ν(Μθ)₂, ХЩнезамещенный фенил), тогда Υ является отличным от водорода или галогена; и (2) соединение не является одним из

Настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, полезные при лечении заболеваний, связанных с модулированием киназы, включая модулирование (в особенности ингибирование) МК2, содержащих соединения формулы (1а) или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые носители или разбавители. Изобретение, кроме того, относится к способам лечения заболеваний, связанных с модулированием киназы, включающие модулирование МК2, включая введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с формулой (1а).

Подробное описание изобретения

Следующие определения терминов используют в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения. Исходное определение обеспечено для группы или термина, относящегося при этом к указанной группе или термину во всем описании и формуле изобретения, отдельно или как часть другой группы, если иное не отмечено.

Термин алкил относится углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющих от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода. Низшие алкильные группы, которые представляют собой алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, являются более предпочтительными. Когда числа появляются в нижнем индексе после символа С, нижний индекс оп

- 2 017632 ределяет более конкретное число атомов углерода, которое может содержать конкретная группа. Например, термин С_1-6алкил относится к алкильным группам с прямой или разветвленной цепью, содержащим от одного до шести атомов углерода, таких как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, третбутил, н-пентил, и так далее. Нижний индекс 0 относится к связи. Таким образом, термин гидрокси (С₀₂)алкил или (С_0-2)гидроксиалкил включает гидрокси, гидроксиметил и гидроксиэтил.

Термин замещенный алкил относится к алкильной группе как определено выше, имеющей один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена (например, трифторметил), алкенила, замещенного алкенила, алкинила, нитро, циано, оксо(=О), ОК_а, 8К_а, (=8), -ЫК_аК_ь, -Ы(алкил)з⁺,

-ΝΚ8Ο2, -Х1А8О.Ч. -804.,. -, 8ОЛ4.4·., -8044,('(О)К., 8О3Н, -РО(ОН)₂, -ОС(О)К, -С(=О)К, -СО₂К, -С(=О)ИК_аК_ь, -С(=Ο)(С_1-4алкилен)NК_аК_ь, -С(=Ο)NК_а(8Ο₂)К_ь, -СΟ₂(С_1-4алкилен)NК_аК_ь, -NК_аС(=Ο)К_ь,

-NК_аСΟ₂К_ь, -NК_а(С_1-4алкилен)СΟ₂К_ь, =№ОН, =№О-алкил, арил, циклоалкил, гетероцикло и/или гетероарил, где К_а и К_ь выбирают из водорода, алкила, алкенила, СО₂Н, СО₂(алкила), С_3-7циклоалкила, фенила, бензила, фенилэтила, нафтила, от четырех- до семичленного гетероцикло или от пяти- до шестичленного гетероарила или когда присоединение к тому же атому азота можно объединить, чтобы образовать гетероцикло или гетероарил, и К. выбирают из тех же самых групп, как К_а и К_ь, не являющихся водородом. Каждая группа К_а и К_ь, когда отлична от водорода, и каждая К, группа необязательно имеет вплоть до трех дополнительных заместителей, присоединенных к любому доступному атому углерода или атому азота К_а, К_ь и/или К_с, то указанный заместитель(и) выбирают из группы, состоящей из (С_1-6)алкила, (С_2-6) алкенила, гидрокси, галогена, циано, нитро, =О (как позволяет валентность), СЕ₃, О(С_1-6алкила), ОСЕ₃, С(=О)Н, С(=О)(С_1-6алкила), СО₂Н, СО₂(С_1-6алкила), NНСΟ₂(С_1-6алкила), -8(С_1-6алкила), -ΝΉ₂, ΝΉ(^_-6 алкила), ^С_1-6алкила)₂, ^СН₃)₃ ⁺, 8О₂(С_1-6алкила), С(=Ο)(С_1-4алкилен)NН₂, С(=Ο)(С_1-4алкилен)NН(алкила), С(=О)(С_1-4алкилен^(С_1-4алкила)₂, С_3-7циклоалкила, фенила, бензила, фенилэтила, фенилокси, бензилокси, нафтила, от четырех до семичленного гетероцикло или циклоалкила или от пяти до шестичленного гетероарила. Когда замещенный алкил замещен арилом (включая, например, фенил и нафтил), гетероцикло, циклоалкилом или гетероарильной группой, указанные кольцевые системы являются теми, как определено ниже, и таким образом могут иметь ноль, один, два или три заместителя, также, как определено выше.

Средний специалист поймет, что, когда обозначение СО₂ используют в настоящем описании, то оно предназначается, чтобы определить группу ·

Когда термин алкил используют вместе с другой группой, такой, которая определена как арилалкил, такое соединение определяет более конкретно по крайней мере один из заместителей, который будет содержать замещенный алкил. Например, арилалкил относится к замещенной алкильной группе, как определено выше, где по крайней мере один из заместителей представляет собой арил, такой как бензил. Таким образом, термин арил(С_0-4)алкил включает замещенный низший алкил, имеющий по крайней мере один арильный заместитель и также включает арил, непосредственно связанный с другой группой, то есть арил(С0)алкил.

Термин алкенил относится к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющих от 2 до 12 атомов углерода и по крайней мере одну двойную связь. Алкенильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и имеющие одну двойную связь, являются более предпочтительными.

Термин алкинил относится к углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющих от 2 до 12 атомов углерода и по крайней мере одну тройную связь. Алкинильные группы, содержащие от 2 до 6 атомов углерода и имеющие одну тройную связь, являются как более предпочтительными.

Термин алкилен относится к двухвалентным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющих от 1 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, например, {-СН₂-}_П, где η имеет значение от 1 до 12, предпочтительно 1-8. Низшие алкиленовые группы, которые представляют собой алкиленовые группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, являются более предпочтительными. Термины алкенилен и алкинилен относятся к двухвалентным радикалам алкенильных и алкинильных групп, соответственно, как определено выше.

Когда ссылка относится к замещенному алкенилу, алкинилу, алкилену, алкенилену или алкиниленовой группе, эти группы замещены от одного до трех заместителями, как определено выше для замещенных алкильных групп.

Термин гетероалкилен, используемый в настоящем описании, относится к насыщенным и ненасыщенным двухвалентным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющих от 2 до 12 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 8 атомов углерода, где один или два атома углерода в прямой цепи замещены гетероатомом(ами), выбранными из -О-, -8-, -8(=О)-, -8О₂-, -ΝΉ-, и -NН8Ο₂-. Таким образом, термин гетероалкилен включает двухвалентный алкокси, тиоалкил и аминоалкильные группы, как определено ниже, также как алкиленовые и алкениленовые группы, имеющие комбинацию гетероатомов в алкильной цепи. Как представлено, гетероалкилен в настоящем описании может вклю- 3 017632 чать группы, такие как -§-(СН₂)1.5ХН-СН₂-, -О-(СН₂)_1-58(=О)-СН₂-, -ΝΗ8Ο₂-ΟΗ₂-, -ΟΗ₂-ΝΗ- и так далее. Предпочтительно, гетероалкилен не имеет два смежных атома, одновременно выбранных из -О- и -8-. Когда нижний индекс используют с термином гетероалкилен, например, как в С_2-3гетероалкилен, нижний индекс относится к числу атомов углерода в группе в дополнение к гетероатомам. Таким образом, например, С_1-2гетероалкилен может включать группы, такие как -ΝΠ-СЩ-, -СН₂-МН-СН₂-, -СН₂-СН₂-МН-, -8-СН2-, -СН2-8-СН2-, -О-СЩ-ЛГН-СЩ-, СН2-О-СН2 и так далее.

Термин замещенный гетероалкилен относится к гетероалкиленовой группе, как определено выше, где по крайней мере один из атомов азота или атомов углерода в гетероалкиленовой цепи связан с (или замещен) группой, отличной от водорода. Атомы углерода в гетероалкиленовой цепи могут быть замещены группой, выбранной из той, которая перечислена выше для замещенных алкильных групп или дополнительным алкилом или замещенной алкильной группой. Атомы азота гетероалкиленовой цепи могут быть замещены группой, выбранной из алкила, алкенила, алкинила, циано или Λ|-Ο-Λ₂-Κ.|ι· где А₁ представляет собой связь, С_1-2алкилен или С_2-3алкенилен; О представляет собой связь, -С(=О)-, -С(=О)МК._<Г, -С(=8)МЯ_<1-, -8О₂-, -8О₂МЯ_<г, -СО₂- или -ΝΡ,ιίΌ:-; А₂ представляет собой связь, С_1-3алкилен, С_2-3 алкенилен, -С_1-4алкилен-МК_й-, -С_1-4алкиленЛР,|С(=О)-. -С_1-4алкилен-8-, -С_1-4алкилен-8О₂- или -С_1-4алкилен-О-, где указанные А2 алкиленовые группы представляют собой разветвленную или прямую цепь и необязательно замещены, как определено в настоящем описании для замещенного алкилена; Я< представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, арил, гетероарил, гетероцикло или циклоалкил; и Я| выбирают из водорода, алкила и замещенного алкила, как определено в настоящем описании, однако при условии того, что для замещенных гетероалкилен Я< не является водородом, когда А₁, О и А₂ каждый представляет собой связь. Когда Я< представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероцикло, эти кольца в свою очередь являются необязательно замещенными от одной до трех группами, как определено ниже в определениях этих терминов.

Термин алкокси относится к атому кислорода, замещенному алкилом или замещенному алкилу, как определено в настоящем описании. Например, термин алкокси или включает группу -О-С_1-6алкил Термин алкилтио относится к атому серы, который замещен алкилом или замещенной алкильной группе, как определено в настоящем описании. Например, термин тиоалкил включает группу -8-С_1-6алкил и так далее.

Термин алкиламино относится к аминогруппе, которая замещена алкильной группой или замещенной алкильной группе, как определено выше. Например, термин алкиламино включает группу -ΝΚС_1-12алкил (где Я предпочтительно представляет собой водород, но может включать алкил или замещенный алкил, как определено выше).

Когда нижний индекс используют со ссылкой на алкокси, тиоалкил или аминоалкилу, нижний индекс относится к числу атомов углерода, которые группа может содержать в дополнение к гетероатомам. Таким образом, например, одновалентный С_1-2аминоалкил включает группы -СН₂-^СН₃)₂ и -(СН₂)₂-МН₂. Низший аминоалкил содержит аминоалкил, имеющий от одного до четырех атомов углерода. Термин (С_1-4алкил)_0-2амино включает группы ΝΠ₂, -МН(С_1-4алкил) и -^С_1-4алкил)₂. Термин амино относится к группе ΝΠ₂. Термин замещенный амино относится к аминогруппе, замещенной как описано выше для атома азота гетероалкиленовой цепи и включает, например, термины алкиламино и ациламино (^С(О)Я).

Алкокси, тиоалкильные или аминоалкильные группы могут быть одновалентными или двухвалентными. Термин одновалентный означает, что группа имеет валентность, равную одной (то есть, способность к объединению с другой группой) и термин двухвалентный означает, что группа имеет валентность равную двум. Таким образом, например, одновалентный алкокси включает группы, такие как -О-С_1-12алкил, тогда как двухвалентный алкокси включает группы, такие как -О-С_1-12алкилен-.

Должно быть понятно, что выбор всех групп, включая, например, алкокси, тиоалкил и аминоалкил, будут сделаны средним специалистом, чтобы обеспечить стабильные соединения. Таким образом, например, в соединениях формулы (1а), когда С присоединяют к атому азота (Ν*) кольца А и выбирают из алкокси или алкилтиогруппы, алкокси и алкилтиогруппы будут иметь по крайней мере один атом углерода, связанный непосредственно с кольцом А (в Ν*), с атомом кислорода или атомом серы, имеющих по крайней мере один атом, удаленный из указанного атома азота.

Термин карбонил относится к двухвалентной карбонильной группе -С(=О)-. Когда термин карбонил используют вместе с другой группой, такой как в гетероциклокарбонил, такое объединение определяет более конкретно, по крайней мере один из заместителей, который будет содержать замещенный карбонил. Например, гетероциклокарбонил относится к карбонильной группе, как определено выше, где по крайней мере один из заместителей представляет собой гетероцикло, такой как морфолинил.

Термин ацил относится к карбонильной группе, связанной с органическим радикалом, в особенности, группа С(=О)Я_е. Группа Я_е может быть выбрана из алкила, алкенила, алкинила, аминоалкила, замещенного алкила (то есть, замещенного алкилена), замещенного алкенила, замещенного алкинила, циклоалкила, гетероцикло, арила или гетероарила, как определено в настоящем описании. Когда Я_е представляет собой арил, гетероарил, циклоалкил или гетероцикло, эти кольца в свою очередь являются необязательно замещенными, содержащими от одной до грех групп, как определено ниже в определениях

- 4 017632 для этих терминов.

|о о _{х х х} ( ^{с 0} или λ связанной с органическим радикалом (СО₂К_е), так же как к двухвалентным группам -СО₂-, -СО₂К_е-, которые связаны с органическими радикалами в соединениях формулы (1а), где К_е является тем, как определено выше для ацила. Органическим радикалом, к которому карбоксигруппа присоединена, может быть одновалентный (например, -СО₂-алкил или -ОС(=О)алкил) или двухвалентный (например, -СО₂-алкилен, -ОС(=О)алкилен, и так далее) Таким образом, в соединениях формулы (1а), когда указано, что О может быть алкоксикарбонилом, это означает, что он охватывает значения О как -СО₂- и также групп -СО₂К_е- или -К_еСО₂-, где в этом случае группа К_е будет выбрана из двухвалентной группы, например, алкилена, алкенилена, алкинилена, двухвалентного аминоалкила, замещенного алкилена, замещенного алкенилена или замещенного алкинилена.

Термин карбоксамид,карбоксамидил или карбоксамидо относится к группе -НК,|С(=О)К_е· где группы Κι и К. определяют как указано выше в определениях для гетероалкила, алкоксикарбонила и ацила. Например, группа ρ

представляет собой карбоксамидогруппу, где К, замещен гетероцикло в соответствии с определениями в настоящем описании.

Термин амид,амидил или амидо относится к группе -С(=О)МК_аКь, где группы К_а и К, определяют как указано выше в определении для замещенных алкильных групп.

Термин мочевина относится к группе -НК_|С(=О)НК_ЕКь, где группы К_а, К, и определяют как указано выше в определении для замещенных алкильных групп. Кроме того, группа мочевины может быть двухвалентной, в этом случае одна из групп К_а и К, будет связью. Таким образом, в соединениях формулы (1а), когда установлено, что О может быть мочевиной, это означает, что О представляет собой группу -НК_й(С(=О)НК_а-, где предусмотрено.

Термин сульфонил относится к сульфоксидной группе, связанной с органическим радикалом в соединениях формулы (1а), в особенности, к одновалентной группе -8(О)₂-К_е-. Кроме того, сульфонильная группа может быть двухвалентной, в этом случае К_е представляет собой связь. Таким образом, в соединениях формулы (1а), когда это касается того, что О может быть сульфонилом это означает, что О представляет собой группу -8(О), где предусмотрено. Группу Ке выбирают из той, которая перечислена выше для ацильной и алкоксикарбонильной групп, за исключением того, что Ке не является водородом.

Термины сульфонамид, сульфонамидил или сульфонамидо относятся к группе -8(О)₂НК_аК,, где К_а и К, являются теми, как определено выше для замещенных алкильных групп.

Термин циклоалкил относится к полностью насыщенным и частично ненасыщенным углеводородным кольцам (и поэтому включает углеводородные кольца, также известным как циклоалкенильные кольца), содержащим от 3 до 9, предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода. Термин циклоалкил включает такие кольца, которые имеют ноль, один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, трифторметила, трифторметокси, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, нитро, циано, оксо(=О), ОК_а, 8К_а, (=8), -НК_аК_ь, -Ы(алкила)₃ ⁺, -Ж38О;. -НКа8О2Кс, -8О2Кс, -8О;\К:К. -8О;\КС(О)К. 8О3Н, -РО(ОН)2, -С(=О)Ка, -СО2Ка, -С( О)\К:К. -С(=О)(С1-4алкилен)Ж,Кн· -С(=О)НКа(8О2)Кь, -СО2(С1-4алкилен)НКаКь, -НКаС(=О)Кь, -НКаСО2Кь, -НКа(С1-4алкилен) СО2КЬ, =Ν-ΘΗ, =Ы-О-алкила, арила, циклоалкила, гетероциклои/или гетероарила, где Ка, К, и Кс являются теми, как определено выше для замещенных алкильных групп и также, в свою очередь, являются необязательно замещенными, как указано выше в определении для замещенных алкильных групп. Термин циклоалкил также включает такие, как кольца, имеющие второе кольцо, к тому же конденсированное (например, включая бензо, гетероцикло или гетероарильные кольца) или имеющие углерод-углеродный мостик, содержащий от 3 до 4 атомов углерода. Когда циклоалкил замещен дополнительным кольцом (или имеет второе кольцо, к тому же конденсированное), указанное кольцо в свою очередь является необязательно замещенным от одного до двух заместителями, такими как (С1-4алкил, (С2-4)алкенил, (С2-4) алкинил, галоген, гидрокси, циано, нитро, СТ3, О(С1-4алкил), ОСТ3, С(=О)Н, С(=О)(С1-4алкил), СО2Н, СО2(С1-4алкил), NΗСО2(С1-4алкил), -8(С1-4алкил), -ΝΗ2, ΝΗ^^^κ^), ^С1-4алкил)2^(С1-4алкил)3⁺, 8О2(С_1-4алкил), С(=О)(С_1-4алкилен)NΗ₂, С(=О)(С_1-4алкилен)NΗ(алкил), С(=О)(С_1-4алкилен)^С_1-4алкил)₂ и/или фенил, необязательно замещенный любой из предыдущих групп. Как позволяет валентность, если указанное дополнительное кольцо представляет собой циклоалкил или гетероцикло, оно, кроме того, необязательно замещено =О (оксо).

- 5 017632

Таким образом, в соединениях формулы (1а), термин циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогекптил, бициклооктил, и так далее, также как следующие коль цевые системы,

О,О, Д . Д , со .дсА.

-СО и им подобные, которые необязательно могут быть замещены по любым доступным атомам кольца(колец). Предпочтительные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклопентил, циклогексил и

Термин гало или галоген относится к хлору, брому, фтору и иоду.

Термин галогеналкил означает замещенный алкил, имеющий один или большее количество галогеновых заместителей. Например, галогеналкил включает моно, ди и трифторметил.

Термин галогеналкокси означает алкоксигруппу, имеющую один или большее количество галогеновых заместителей. Например, галогеналкокси включает ОСС

Термин арил относится к фенилу, бифенилу, флуоренилу, 1-нафтилу и 2-нафтилу. Термин арил включает такие кольца, как имеющие ноль, один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, трифторметила, трифторметокси, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, нитро, циано, ОЯ_а, 8Я_а, (=8), 8О₃Н, -ΝΡ,,Ο· -Н(алкила)₃ ⁺, -ΝΚα8Ο2, -ΝΚα8Ο2Κ0 -8О2С, -8О;\Я.:Я·., -8ОЛ'Н:С(ОС. 8О3Н, -РО(ОН)2, -С(=О)Яа, -СССР,. -С( О)\Я.:Я·., -С( О)(С алкиленСЯ,,Я|:1. -С(=О)ЫЯа(8О2)Яь, -СО2(С1-4алкилен)МЯаЯь, -МЯаС(=О)Яь, -НЯаСО2Яь, -МРа(С1-4алкилен)СО2Яь, арила, циклоалкила, гетероцикло и/или гетероарила, где Яа, Яь и Яс являются теми как определено выше для замещенных алкильных групп и также являются в свою очередь необязательно замещенными, как указано выше. Кроме того, два заместителя присоединные к арилу, в частности, фенильной группе, можно объединить, чтобы образовать дополнительное кольцо, такое как конденсированное или спиро-кольцо, например циклопентил или циклогексил или конденсированные гетероцикло или гетероарил. Когда арил замещен дополнительным кольцом (или имеет второе кольцо, к тому же конденсированное), указанное кольцо в свою очередь необязательно замещено от одного до двух заместителей, таких как (С1-4)алкил, (С2-4)алкенил, (С2-4)алкинил, галоген, гидрокси, циано, нитро, СР3, О(С1-4алкил), ОСС, С(=О)Н, С(=О)(С1-4алкил), СО2Н, СО2(С1-4алкил), МНСО2(С1-4алкил), -8(С1-4алкил), -ΝΗ2, ΝΉ(ϋι.4 алкил), Н(С1-4алкил)2, Н(С1-4алкил)3⁺, 8О2(С_1-4алкил), С(=О)(С_1-4алкилен)МН₂, С(=О)(С_1-4алкилен)ЖН(алкил), С(=О)(С_1-4алкилен)Ы(С_1-4алкил)₂ и/или фенил, необязательно замещенных любой из предыдущих групп. Как позволяет валентность, если указанное дополнительное кольцо представляет собой циклоалкил или гетероцикло, оно, кроме того, необязательно замещено =О (оксо).

Таким образом, примеры арильных групп включают:

(флуоренил) и им подобные, которые необязательно могут быть замещены по любому доступному атому углерода или атому азота. Предпочтительная арильная группа представляет собой необязательно замещенный фенил.

Термины гетероциклоалкил, гетероцикло или гетероцикличный могут быть взаимозаменяемы и относятся к замещенным и незамещенным неароматическим от 3- до 7-членным моноцикличным группам, от 7- до 11-членным бицикличным группам и от 10- до 15-членным трицикличным группам, в которых по крайней мере одно из колец имеет по крайней мере один гетероатом (О, 8 или Ν), указанный гетероатом, содержащий кольцо, предпочтительно имеющий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из О, 8 и Ν. Каждое кольцо из такой группы, содержащей гетероатом, может включать один или два атома кислорода или серы и/или от одного до четырех атомов азота при условии, что общее число гетероатомов в каждом кольце равно четырем или меньше и при дополнительном условии того, что кольцо включает по крайней мере один атом углерода. Атомы азота и серы могут необязательно быть окислены и атомы азо

- 6 017632 та могут необязательно быть квантернизированы. Конденсированные кольца, составляющие бицикличные и трицикличные группы, могут содержать только атомы углерода и могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными. Гетероциклогруппа может быть присоединена по любому доступному атому азота или атому углерода. Гетероциклическое кольцо может содержать ноль, один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, трифторметила, трифторметокси, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, нитро, циано, оксо(=О), ОК_а, 8К_а, (=8), -44.4-., -Ы(алкил)з⁺, -\1<:8О;. -44,8О4,, -804,. -8О44.4-., -8О.-44.:С( О4-., 8ОЛ. -РО(ОН)2, -С(=О)Ка, -СО2Яа, -С(=О)44.4-.„ -С( О)(С алкилен)44.:К-., -С( О)44.:(8О;4-., -СО.-(Салкилен)ИКаКь, -ИКаС(=О)Кь, -ИКаСО2Кь, -4Ка(С1-4алкилен)СО2Кь, =Ы-ОН, =Ы-О-алкила, арила, циклоалкила, гетероцикло и/или гетероарила, где Ка, Кь и Кс являются теми как определено выше для замещенных алкильных групп, и также являются в свою очередь необязательно замещенными, как указано выше. Когда гетероцикло замещен дополнительным кольцом, указанное кольцо в свою очередь необязательно замещено от одного до двух заместителями, такими как (С1-4)алкил, (С2-4)алкенил, (С2-4)алкинил, галоген, гидрокси, циано, нитро, СГ3, О(С1-4алкил), ОСГ3, С(=О)Н, С(=О)(С1-4алкил), СО2Н, СО2(С1-4алкил), ЫНСО2(С1-4алкил), -8(С1-4алкил), -ΝΉ2, 4Н(С1-4алкил), Ы(С1-4алкил)2, Ы(С1-4алкил)3⁺, 8О2(С_1-4алкил), С(=О)(С1_-4алкилен)ИН₂, С(=О)(С_1-4алкилен)4Н(алкил), С(=О)(С_1-4алкилен)Ы(С_1-4алкил)₂ и/или фенил необязательно замещенные любой из предыдущих групп. Как позволяет валентность, если указанное дополнительное кольцо представляет собой циклоалкил или гетероцикло, оно, кроме того, необязательно замещено =О(оксо).

Типичные моноцикличные группы включают азетидинил, пирролидинил, оксетанил, имидазолинил, оксазолидинил, изоксазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тетрагидрофуранил, пиперидил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, азепинил, 4пиперидонил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиаморфолинил сульфон, 1,3-диоксолани тетрагидро 1,1-диоксотиенил и им подобные. Типичные бицикличные гетероциклогруппы включают хинуклидинил.

Предпочтительные гетероциклогруппы в соединениях формулы (1а) включают

которые необязательно могут быть замещены.

Термин гетероарил относится к замещенным и незамещенным ароматическим 5-или 6-членным моноцикличным группам, 9- или 10-членным бицикличным группам и от 11- до 14-членным трицикличным группам, которые имеют по крайней мере один гетероатом (О, 8 или Ν) в по крайней мере одном из колец, указанное кольцо, содержащее гетероатом, предпочтительно имеет 1, 2 или 3 гетероатомов, выбранных из О, 8 и Ν. Каждое кольцо из гетероарильной группы, содержащей гетероатом, может включать один или два атома кислорода или атом серы и/или от одного до четырех атомов азота при условии, что общее число гетероатомов в каждом кольце равно четырем или меньше и каждое кольцо имеет по крайней мере один атом углерода. Конденсированные кольца, составляющие бицикличные и трицикличные группы, могут содержать только атомы углерода и могут быть насыщенными, частично насыщенными или ненасыщенными. Атомы азота и серы могут необязательно быть окислены и атомы азота могут необязательно быть квантернизированы. Гетероарильные группы, которые являются бицикличными или трицикличными, должны включать по крайней мере одно полностью ароматическое кольцо, но другое конденсированное кольцо или кольца могут быть ароматическими или неароматическими. Гетероарильная группа может быть присоединена по любому доступному атому азота или атому углерода любого кольца. Гетероарильная кольцевая система может содержать ноль, один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из галогена, трифторметила, трифторметокси, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, нитро, циано, ОК_а, 8К_а, (=8), -4К_аК_ь, -Малкил)₃+. ^8О₂, -44,8О4,, -804,. -8О24КаК_ь, -8О24КаС(=О)К_ь, 8О3Н, -РО(ОН)₂, -С(=О)Ка, -ΗΤΗ,, -С(=О)4К_аК_ь, -С(=О)(С_1-4алкилен)4К_аК_ь, -С(=О)4К_а(8О₂)К_ь, -СО₂(С_1-4алкилен)4К_аК_ь, -4К_аС(=О)К_ь, -4К_аСО₂К_ь, -4К_а(С_1-4алкилен)СО₂К_ь, арила, циклоалкила, гетероцикло и/или гетероарила, где К_а, К_ь и К, являются теми, как определено выше для замещенных алкильных групп, и также являются в свою очередь необязательно замещенными, как указано выше. Когда гетероарил замещен дополнительным кольцом, указанное кольцо в свою очередь необязательно замещено от одного до двух заместителей, таких как (С_1-4алкил, (С_2-4)алкенил, (С_2-4)алкинил, галоген, гидрокси, циано, нитро, СГ₃, О(С_1-4алкил), ОСГ₃, С(=О)Н, С(=О)(С_1-4алкил), СО₂Н, СО₂(С_1-4алкил), 4НСО₂(С_1-4алкил), -8(С_1-4алкил), -ΝΉ₂, 4Н(С_1-4алкил), 4(С_1-4алкил)₂, 4(С_1-4алкил)₃ ⁺, 8О₂(С_1-4алкил), С(=О)(С_1-4алкилен)4Н₂, С(=О)(С_1-4алкилен)4Н(алкил), С(=О)(С_1-4алкилен)4(С_1-4алкил)₂ и/или фенил необязательно замещенные любой из предыдущих групп.

- 7 017632

Как позволяет валентность, если указанное дополнительное кольцо представляет собой циклоалкил или гетероцикло, оно, кроме того, необязательно замещено =0 (оксо).

Типичные моноцикличные гетероарильные группы включают пирролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и им подобные.

Типичные бицикличные гетероарильные группы включают индолил, бензотиазолил, бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиенил, хинолинил, тетрагидроизоксинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофуранил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, циннолинил, хиноксалинил, индазолил, пирролопиридил, фуропиридил, дигидроизоиндолил, тетрагидрохинолинил и им подобные.

Типичные трицикличные гетероарильные группы включают карбазолил, бензидолил, фенантроллинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и им подобные.

В соединениях формулы (1а) предпочтительные гетероарильные группы включают

Ν.

.8.

.О, .Ν.

.Ν.

Ν.

N.

и им подобные, которые необязательно могут быть замещены по любому доступному атому углерода или атому азота. Ароматические кольца могут также быть обозначены целым кругом в кольце. Например, ядро кольца формулы (1а), пу.

’ представляет собой бицикличную гетероарильную групЕсли иное не отмечено, когда ссылка относится к конкретно названному арилу (например, фенилу), циклоалкилу (например, циклогексилу), гетероцикло (например, пирролидинилу, пиперидинилу и морфолинилу) или гетероарилу (например, тетразолилу, имидазолилу, пиразолилу, триазолилу, тиазолилу и фурилу) за исключением иной конкретно указанной обозначенной ссылки, предполагается включает кольца, имеющие от 0 до 3, предпочтительно 0-2 заместителей, выбранных из тех, которые перечислены выше для арила, циклоалкила, гетероцикло и/или гетероарильных групп, как предусмотрено.

Как правило, для заместителя, не имеющего формулы при перечислении комбинаций групп, за исключением конкретно обозначенной иной, последняя группа комбинации определяет место присоединения со смежными группами, присоединенными последовательно. Таким образом, например, термин обозначенный аминоциклогексилметил означает и обозначенный Ы-(н-

‘8’ II О пропил)сульфонамидо означает *

Термин гетероатомы включает атомы кислорода, серы и азота.

Термин карбоцикличный означает насыщенное или ненасыщенное моноцикличное или бицикличное кольцо, в котором все атомы всех колец представляют собой атомы углерода. Таким образом, указанный термин включает циклоалкильные и арильные кольца. Карбоцикличное кольцо может быть замещено в этом случае заместителями, выбранными из тех, которые перечислены выше для циклоалкильных и арильных групп.

Когда термин ненасыщенный, используемый в настоящем описании, относится к кольцу или группе, указанное кольцо или группа может быть полностью ненасыщенной или частично ненасыщенной.

Когда термин необязательно замещенный, используемый в настоящем описании, относится к

- 8 017632 кольцу или группе, указанное кольцо или группа может быть замещенной или незамещенной.

В описании группы и их заместители могут быть выбраны средним специалистом, чтобы обеспечить стабильные остатки и соединения и соединения, полезные в качестве фармацевтически приемлемых соединений и/или промежуточных соединений, полезных при получении фармацевтически приемлемых соединений.

Соединения формулы (1а) могут образовывать соли, которые также находятся в объеме настоящего изобретения. Если иное не отмечено, ссылка на соединение по изобретению как понимают, включает ссылку на его соли. Термин соль(и) указывает на кислотные и/или основные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами и основаниями. Кроме того, термин соль(и) может включать цвиттер-ионы (внутренние соли), например, когда соединение формулы (1а) включает оба основных остатка, таких как амин или пиридин или имидазольное кольцо и кислотный остаток, такие как карбоновая кислота. Фармацевтически приемлемые (то есть, нетоксичные, физиологически приемлемые) соли являются предпочтительными, такие как, например, приемлемые металлические и аминные соли, в которых катион не вносит значительной токсичности или биологической активности соли. Тем не менее, другие соли могут быть полезными, например, на стадиях выделения или очистки, которые могут быть применены при получении и, таким образом, рассмотрены в объеме изобретения. Соли соединений формулы (1а) могут быть образованы, например, путем взаимодействия соединения формулы (1а) с определенным количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество в такой среде, в которой соль высаживается или в водной среде с последующей сублимационной сушкой.

Типичные кислотно-аддитивные соли включают ацетаты (те, которые образованы с уксусной кислотой или тригалогенуксусной кислотой, например трифторуксусной кислотой), адипаты, алгинаты, аскорбаты, аспараты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептаноаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды (образованные с соляной кислотой), гидробромиды (образованные с гидробромидом), гидроиодиды, 2гидроксиэтансульфонаты, лактаты, малеаты (образованные с малеиновой кислотой), метан сульфонаты (образованные с метансульфоновой кислотой), 2-нафталинсульфонаты, никотиноаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты (как те, которые образованы с серной кислотой), сульфонаты (такие как те, которые упомянуты в настоящем описании), тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты и им подобные.

Типичные основные соли включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие соли как натрия, лития и калия; соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния; соли бария, цинка и алюминия; соли с органическими основаниями (например, органические амины), такие как триалкил амины, такие как триэтиламин, прокаин, дибензиламин, Ν-бензил-З-фенэтиламин, 1-эфенамин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, дегидроабиетиламин, Ν-этилпиперидин, бензиламин, дициклогексиламин или аналогичные фармацевтически приемлемые амины и соли аминокислот, таких как аргинин, лизин и им подобные. Основные азотсодержащие группы могут быть квантернизированы агентами, такими как низшие алкилгалоиды (например, метил, этил, пропил и бутилхлориды, бромиды и иодиды), диалкилсульфаты (например, диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты), галоиды с длинной цепью (например, децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и иодиды), аралкилгалоиды (например, бензил и фенэтилбромиды) и другие. Предпочтительные соли включают моногидрохлоридные, гидросульфатные, метансульфонатные, фосфатные или нитратные соли.

Пролекарства и сольваты соединений по изобретению также рассмотрены. Термин пролекарство указывает на соединение, которое, при введении субъекту, подвергается химическому превращению с помощью метаболических или химических процессов, чтобы получить на выходе соединение формулы (1а) и/или его соль и/или сольват. Любое соединение, которое будет превращено ίη νίνο, чтобы обеспечить биоактивный агент (то есть, соединение для формулы 1а) представляет собой пролекарство в объеме и духе изобретения. Например, соединения, содержащие карбоксигруппу, могут образовывать физиологически гидролизуемые сложные эфиры, которые служат как пролекарства путем осуществления гидролиза в организме, чтобы получить на выходе рег §е соединения формулы (1а). Такие пролекарства предпочтительно вводят орально поскольку гидролиз во многих случаев происходит преимущественно под влиянием пищеварительных ферментов. Парентеральное введение может быть использовано там, где сложный эфир рег §е является активным или в тех случаях, когда гидролиз происходит в крови. Примеры физиологически гидролизуемых сложных эфиров соединений формулы (1а) включают С_1-6алкил бензил, 4-метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил, С_1-6алканоилокси-С_1-6алкил, например ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил, С_1-6алкоксикарбонилокси-С_1-6алкил, например метоксикарбонилоксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глициклоксиметил, фенилглициклоксиметил, (5метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метил и другие хорошо известные физиологически гидролизуемые сложные эфиры, используемые, например, в получении пеницилина и цефалоспорина. Такие сложные эфиры могут быть получены с помощью обычных методик, известных среднему специалисту.

Различные формы пролекарств хорошо известны среднему специалисту. Например, такие проле

- 9 017632 карственные производные смотри:

a) Эемдп о£ Ргойгидк, еййей Ьу Н. Випйдаагй, (Е18еу1ег, 1985) апй Ме11юЙ5 ίη Επζνιηοίοβν. Уо1. 112, рр. 309-396, еййей Ьу К. \У1Ййег. е1 а1. (Асатейю Ргекк, 1985);

b) А ТехЛоок о£ Эгид Эе51дп апй ЭеуекртепЕ еййей Ьу Кгокдаагй-Ьагкеп апй Н. Випйдаагй, СНар1ег 5, Эеыдп апй Аррйсайоп о£ Ргойгидк, Ьу Н. Випйдаагй, рр. 113-191 (1991); и

c) Н. Випйдаагй, Айуапсей Эгид Эе11уегу Яеу1е№, Уо1. 8, рр. 1-38 (1992), каждая из которых включена в настоящем описании в виде ссылки.

Соединения формулы (1а) и их соли могут существовать в их таутомерной форме, в которой атомы водорода перемещены в другие части молекулы, и химические связи между атомами молекулы следовательно являются смещенными. Должно быть понятно, что все таутомерные формы, поскольку они могут существовать, включены в границы изобретения. Кроме того, соединения по изобретению могут иметь транс и цис изомеры и могут содержать один или большее количество хиральных центров, поэтому существуют в энантиомерной и диастереомерной формах. Изобретение включает все такие изомеры, так же как смеси транс и цис изомеров, смеси диастереомеров и рацемические смеси энантиомеров (оптические изомеры). Когда отсутствует определенное упоминание полученной конфигурации (цис, транс или Я или 8) соединения (или асимметричного атома углерода), тогда подразумевается любой один из изомеров или смесь более чем одного изомера. В процессах получения могут использоваться рацематы, энантиомеры или диастереомеры, как исходные продукты. Когда получены энантиомерные или диастереомерные продукты, они могут быть разделены обычными способами, например хроматографической или фракционной кристаллизацией. Соединения по изобретению могут быть в свободной или гидратной форме.

Предпочтительные соединения

Предпочтительными соединениями являются те, которые находятся в объеме формулы (1а)

их энантиомеры, диастереомеры или фармацевтически приемлемая соль, в которой

X представляет собой ΝΡ₄Ρ₅;

Υ выбирают из водорода, галогена, ОЯ₈ или ΝΡ₆Ρ-;

Я1 и Я₂ независимо выбирают из водорода, С_1-4алкила, галогена, циано и С(=О^Я|_ОЯц;

Я3 выбирают из водорода, галогена, С1-|алкила и фенила;

Я₄ представляет собой -АМ;

А представляет собой связь, С1_-3алкилен, -С(О)- или -8О₂-;

М представляет собой (ί) водород, -ХН(арил), С1_-4алкил, С_2-4алкенил или -ОС1_-4алкил; или (й) С_3-6циклоалкил, фенил, флуоренил, 1-нафтил или 2-нафтил, дигидроинданил, где каждая группа необязательно замещена от одной до двух групп Т1;

или (ίίί) 5-, или 6-членный моноциклическое кольцо, содержащее атомы углерода и 1-2 атома азота, или 7-11-членное бициклическое гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из N и 8, причем каждое кольцо необязательно замещено от одной до двух групп Т и Я₅ представляет собой водород или С1_-4алкил;

или Я4 и Я5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют дигидрохинолинильное кольцо, необязательно замещенное С1_-4алкилом;

Я₆ выбирают из водорода и С1_-4алкила;

Я₇ выбирают из С1_-4алкила, циклопентила, циклогексила, бицикло[2.2.2]октила, пирролидинила и пиперидинила, из которых каждая группа необязательно замещена Т4;

или Я6 и Я7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил или диазепанил, из которых каждая группа необязательно замещена Т4;

Я₈ представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный ΝΗ₂;

Я₁₀ и Я₁₁ при каждом появлении независимо выбирают из водорода и С1_-4алкила;

Т независимо выбирают из (ί) галогена, С1_-4алкила (необязательно замещенного ΝΗ₂ и арилом), =О, галоалкила, циано, 8О₃Н, 8Я₁₉, 8(О)₂ХЯ₁₉Я₂₀, ХЯ₁₉8(О)₂С_1-4алкила, ОЯ₁₉, ХЯ₁₉Я₂₀, ХЯ₁₉С(=О)Я₂₀, NЯ1₉С(=О)NЯ1₉Я₂₀, СООЯ₁₉, -С(=О)ХЯ₁₉Я₂₀, и/или (й) фенила, циклопропила, циклогексила, тетразолила, имидазолила, пиразолила, триазолила, тиазолила, фурила, морфолинила, пирролидинила и пирролила, из которых каждая группа необязательно замещена одним или двумя Я22;

Т₄ независимо выбирают из (ί) С_1-4алкила (необязательно замещенного ОН и циклогексилом, причем циклогексил замещен ΝΉ₂), ЫН₂, ХН(С_1-4алкила), ^С_1-4алкила)₂, ХН(пиримидинила), где пиримидинил замещен галогеном; и (й) фурила и пиперидинила; и

Я₁₉ и Я₂₀ при каждом появлении независимо выбирают из (ί) водорода, -(СН₂)_УОН и С_1-4алкила; галоалкила или (й) -(СН₂)_У циклопропила, -(СН₂)_У циклогексила, -(СН₂)_У фенила, -(СН₂)_У пиридила,

- 10 017632

-(СН₂)у пиразолила, -(СН₂)_У пирролидинила, (СН₂)_У фурила, и -(СН₂)_У имидазолила, из которых каждая группа необязательно замещена одним или двумя В₂₂; или

К.|₉ и В₂₀ взятые вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, из которых каждая группа необязательно замещена одним или двумя В₂₂; и

В₂₂ каждом появлении независимо выбирают из С_|-4алкила. галогена, =0, О(С_1-4алкил), МС.'_|-4алкил)₂, фенила, необязательно замещенного галогеном; и ν имеет значение 0, 1, 2 или 3; при следующих условиях:

(1) если X представляет собой ИН(Ме), Х(Ме)₂, ИН(незамещенный фенил), тогда Υ является отличным от водорода или галогена; и (2) соединение не является одним из

Еще более предпочтительные соединения, включая их энантиомеры, диастереомеры или фармацевтически приемлемую соль, которые находятся в объеме формулы (1а), в которых ΝΚ.₄Κ.₅ выбирают из

- 11 017632

- 12 017632

- 13 017632

- 14 017632

- 15 017632

Альтернативно еще более предпочтительные соединения, включая их энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемую соль, которые находятся в объеме формулы (1а), в которых ΝΚ₆Κ₇ выбирают из

Еще другие предпочтительные соединения, включая их энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемую соль, находятся в объеме формулы (1а), в которой ΝΚ/,Κχ выбирают из

и смесь цис/транс

Еще другие предпочтительные соединения, включая их энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемую соль, находятся в объеме формулы (1а), в которой К₅ представляет собой водород и К₄ выбирают из фенильного, пиридильного, пиримидинильного, циклогексильного и пиперидинильного кольца, причем каждое кольцо необязательно замещено одной-двумя группами Τι.

Все аспекты предпочтительных соединений, включая индивидуальные изменяемые определения, могут быть объединены с другими аспектами, чтобы образовать другие предпочтительные соединения.

Способы получения

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью обычных методик, описанных в следующие реакционных схемах от А до Е. Типичные реагенты и методики для этих реакций представлены в дальнейшем. Исходные продукты являются коммерчески доступными или могут быть легко получены средним специалистом. Модификации могут быть проведены в способах указанных схем средним специалистом, используя известные способы. Для всех схем группы К₁, К₂, являются теми, как описано в настоящем описании для соединения формулы (1а), если иное не отмечено. Группы, обозначенные как правило в виде К', К, Ζ, Р' и Р, также как подходящие растворители, значения температур, значения давлений, исходные продукты (имеющие желательные заместители) и другие условия реакций, могут быть легко выбраны средним специалистом. Предполагается, что там, где возможно, продукты реакционных схем, описанные ниже, могут быть дополнительно детально разработаны средним специалистом

X

СОСоединения общей формулы (I) где Е = С и Е = N и Ζ = СК₃ (то есть формула (1а)) могут быть получены так, как описано ниже на схемах А, В и С.

- 16 017632

Полученные заранее 3-амино-4,6-дигалогенпиридазины 1 конденсируют с коммерчески доступным или заранее полученными 2-галогенальдегидами или 2-галогенкетонами 2 или их эквивалентами, чтобы обеспечить 6,8-дигалоимидазо[1,2-Ь]пиридазины 3 в спиртовом растворителе (таком как этанол). Реакция соединения 3 с амином в подходящем растворителе (таких как Ν-метилприрролидинон или спирты) в присутствии подходящего основания (такого как триэтиламин или карбонат цезия) обеспечивает 6галогенимидазо[1,2-Ь]пиридазины 4. Альтернативно, взаимодействие соединения 3 с нереакционноспособными нуклеофилами (такими как электрон дефицитные анилины) в подходящем растворителе (таком как диметилформамид или тетрагидрофуран) с подходящим основанием (таким как гидрид натрия), может обеспечить соединения, имеющие формулу 4. Взаимодействие 6-галогенимидазо[1,2-Ь]пиридазинов 4 с нуклеофилами (такими как амины) обеспечивает имидазо[1,2-Ь]пиридазины (1а) в условиях либо без растворителя или в растворителе (таком как Ν-метилприрролидинон) в присутствии подходящего основания (такого как карбонат цезия).

Соединения, имеющие формулу (1а), могут также быть получены путем обработки 6,8-дигалогенимидазо[1,2-Ь]пиридазинов 3, полученных как описано на схеме А, с помощью галогенированных агентов (таких как ΝΒ8, N08, N18, выбранный флорирующий агент) в подходящем растворителе (таком как хлороформ или ацетонитрил), чтобы обеспечить соответствующие 3,6,8-тригалогенимидазо[1,2-Ь]пиридазины 5. Реакция соединения 5 с амином в подходящем растворителе (таком как Ν-метилприрролидинон или спирты) в присутствии подходящего основания (такого как триэтиламин или карбонат цезия) обеспечивает 3,6-дигалогенимидазо[1,2-Ь]пиридазины 6. Альтернативно, взаимодействие соединения 5 с нереакционноспособными нуклеофилами (такими как электронодефицитные анилины) в подходящем растворителе (таком как диметилформамид или тетрагидрофуран) с подходящим основанием (таком как гидрид натрия) может обеспечить соединения, имеющие формулу 6. Реакция 6-галогенимидазо[1,2-Ь] пиридазинов, такими как 6 с аминами, обеспечивает имидазо[1,2-Ь]пиридазины (1а) либо в условиях без растворителя или в растворителе (таком как Ν-метилприрролидинон, диоксан) в присутствии подходящего основания (такого как карбонат цезия) с или без катализатора (такого как ацетат палладия). Альтернативно, 3,6-дигалогенимидазо[1,2-Ь]пиридазины 6 по положению 3 могут быть легко превращены средним специалистом, применяя одну из многих методик превращения арилгалоидов в другие функциональные группы, чтобы обеспечить 6-галогенимидазо[1,2-Ь]пиридазины, такие как соединение 7, где К₂ является отличным от галогена. Вновь введенная функциональность при К₂ может быть дополнительно детально разработана с помощью известных способов, чтобы получить дополнительные аналоги. Реакция 6-галогенимидазо[1,2-Ь]пиридазинов, таких как соединение 7 с нуклеофилами (такими как амины или спирты) обеспечивает имидазо[1,2-Ь]пиридазины (1а) либо в условиях без растворителя или в растворителе (таком как Ν-метилприрролидинон, диоксан) в присутствии подходящего основания (такого как карбонат цезия) с или без катализатора (такого как ацетат палладия).

- 17 017632

Соединения, имеющие формулу (1а) могут также быть получены через обработку имидазо[1,2-Ь] пиридазина 8 нуклеофилами (такими как амины) в подходящем растворителе (таком как этанол) с подходящим основанием (таком как триэтиламин), чтобы обеспечить имидазо[1,2-Ь]пиридазины 9. См., например, 8уп111С515 Уо1. 8 (1971) а! рр 424. Взаимодействие имидазо[1,2-Ь]пиридазинов 9 с нуклеофилами (такими как амины) обеспечивает имидазо[1,2-Ь]пиридазины 7. Обработка имидазо[1,2-Ь]пиридазинов 10 подходящим катализатором (таком как оксид палладия) в подходящем растворителе (таком как этанол) при давлении водорода (таком как 55 пси) обеспечивает имидазо[1,2-Ь]пиридазины (1а) где Р_ь Р₂ и Р₃ независимо выбирают из Н и С1.

Применение

Соединения по изобретению модулируют активность киназы, включая модулирование МАРКАР киназы-2 (МК2). Другие типы киназной активности могут быть модулированы с помощью соединений по изобретению, включая, но без ограничения АКТ1, АКТ2, АКТ3, ΌΜΡΚ1, МЯСКА. СРРК4, СРРК5, СРРК6, ΝΌΚ2, РКАСА, РКАСВ, РРКХ, РКАСА, Р1ЖР РКСА, РКС1Т РКСТ, РКСН, РКС1, РКС2, РКС1, РКС2, РК№, М8К1, М8К2, Р8К1, КЖ2, КЖ4, УА1\1К2, УА1\1К3, АЭСК3, АЭСК4, САМК1А, САМКЮ, САМК1С, САМК2А, САМК2В, САМК21Т САМК2С, АМРКА1, АМРКА2, ВР8К2, ЬКВ1, МАРК1, МАРК2, МАРК4, ('Ж, 8ТК33, ОАРК2, ОАРК3, БРАК1, ОРАК2, ПСАММА МЫК2, ЗКМЬСК, РНКС1, РНКС2, Р1М1, Р1М2, СК1А2, СКЮ, СК1Е, СК1С1, СК1С2, СЭК2, СЭК2, СЭК5, СЭК5, РСТА1РЕ1, СЬК1, СЬК2, СЬК3, СЬК4, С8К3А, С8К3В, С8К3В, ЕРК1, ЕРК2, 1ЫК1, 1ЫК2, 1НК3, \1.К, Р38А, Р38В, Р38С, 8РРК1, АИРА, АИРВ, АИРС, САМКК1, САМКК2, СК2А1, СК2А2, 1ККВ, ААК1, В1КЕ, САК, МР8К1, К1ЕК2, ХЕК6, К1ЕК7, ХЕКТ СС№, РЬК1, РЬК3, РЬК4, ТЬК1, ТЬК2, ТТК, КОНДЕНСИРОВАННЫЕ, иЬКЗ, МУТ1, МАР3К4, МАР3К5, НРК1, КН81, КН82, 2С1/НСК, 2С2/Т№К, М8Т1, М8Т2, РАК1, РАК2, РАК3, РАК4, РАК5, РАК6, ЬОК, 8ЬК, М8Т3, М8Т4, У8К1, АВЬ, АРС, АСК, И^К1, АЬК, ЬТК, АХЬ, МЕР, ТУРО3, С8К, ΌΌΡ2, ЕСЕР, НЕР2/ЕРВВ2, НЕР4/ЕРВВ4, ЕРНА1, ЕРНА2, ЕРНА3, ЕРНА4, ЕРНА5, ЕРНА6, ЕРНА7, ЕРНА8, ЕРНВ1, ЕРНВ2, ЕРНВ3, ЕРНВ 4, ЕАК, РУК2, ЕЕР, ЕРА ЕСЕР1, ЕСЕР2, ЕСЕР3, ЕСЕР4, 1СЕ1Р, ПХ8Р, 1РР, 1СЕ1Р, ПЖР, 1АК1, 1АК2, ТУК2, 1АК2, МЕТ, МИ8К, ЕЬТ3, ЕМ8, К1Т, РОСТРА, РОСРРВ, ЕЬТ3, РЕТ, РО8, ВЬК, ВРК, ЕСР, ЕРК, ΕΥΝ, НСК, ЬСК, ΕΥΝ, 8РС, УЕ8, ЬСК, 8УК, 2АР70, ВМХ, ВТК, 1ТК, ТХК, Т1Е2, ТРКА, ТРКВ, ТРКС, ТРКА, ТРКВ, ЕЬТ1, ЕЬТ4, КЭР, ЬТМК1, ЫМК2, ТЕ8К1, НН498, МЬК3, ВРАЕ, ВРАЕ, 1 Р1РК2, АЬК1, АЬК2, АЬК4, ВМРР1А, ТСЕВР1, АСТР2, АСТР2В и их мутанты.

Соответственно, соединения формулы (1а) применимы в лечении патологических состояний, связанных с модулированием киназной активности, и в особенности избирательным ингибированием МК2 активности. Такие патологические состояния включают заболевания, при которых уровни цитокинов модулируются как следствие внутриклеточной сигнализации через р38 путь, при этом МК2 является нижерасположенным по каскаду киназным субстратом и, в частности, заболевания, которые связаны с избыточной продукцией цитокинов 1Ь-1, 1Ь-6, 1Ь-8, ΙΝΡ-γ и ТИЕ-а. В настоящем описании термины лечение и лечебное воздействие охватывают ответные и/или профилактические меры, например, меры, призванные подавить или отсрочить начало заболевания или расстройства, достичь полного или частичного уменьшения симптомов или болезненного состояния, и/или смягчить, облегчить, убавить проявления или вылечить заболевание или расстройство и/или его симптомы.

Ввиду их активности в качестве избирательных ингибиторов МК2 соединения формулы (1а) полезны в лечении цитокин-ассоциированных патологических состояний, включая помимо прочего воспалительные заболевания, такие как болезнь Крона и язвенный колит, астму, болезнь трансплантат против хозяина, хроническую обструктивную болезнь легких; аутоиммунные заболевания, такие как болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, псориаз; деструктивные заболевания костей, такие как патологическая резорбция костной ткани, остеоартроз, остеопороз, патология костей, связанная с множественной миеломой; пролиферативные заболевания, такие как острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз; сосудистые заболевания, такие как солидные опухоли, неоваскуляризация глаза и детские гемангиомы; инфекционные заболевания, такие как сепсис, септический шок и шигеллез; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ишемия мозга или нейродегенеративное заболевание, вызванное травматическим повреждением, онкологические и вирусные заболевания, такие как метастатическая меланома, саркома Капоши, множественная миелома и ВИЧ-инфекция и ЦМВ ретинит, СПИД, соответственно.

Конкретнее, частные патологические состояния или заболевания, которые могут быть пролечены соединениями изобретения, включают помимо прочего панкреатит (острый или хронический), астму, аллергии, респираторный дистресс-синдром взрослых, хроническую обструктивную болезнь легких, гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, склеродерму, хронический ти

- 18 017632 реоидит, болезнь Грейвса, аутоиммунный гастрит, диабет, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную нейтропению, тромбоцитопению, атопический дерматит, хронический активный гепатит, злокачественную миастению, рассеянный склероз, воспалительное заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, псориаз, болезнь трансплантат против хозяина, воспалительную реакцию, вызванную эндотоксином, туберкулез, атеросклероз, мышечную дегенерацию, кахексию, псориатический артрит, синдром Рейтера, подагру, травматический артрит, обусловленный краснухой артрит, острый синовиит, болезнь β-клеток поджелудочной железы, заболевания, характеризующиеся массивной нейтрофильной инфильтрацией, ревматоидный спондилит, подагрический артрит и другие артритические заболевания, церебральнцю малярию, хроническое легочное воспалительное заболевание, силикоз, легочный саркоидоз, патологическую резорбцию костей, отторжение аллотрансплантата, лихорадку и миалгии, обусловленные инфекцией, вторичную кахексию в результате инфекции, миелоидное образование, образование рубцовой ткани, язвенный колит, изжогу, грипп, остеопороз, остеоартроз, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз, метастатическую меланому, саркому Капоши, множественную миелому, сепсис, септический шок и шигеллез; болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральные ишемии или нейродегенеративное заболевание, обусловленные травматическим повреждением; ангиогенные расстройства, включающие солидные опухоли, неоваскуляризацию глаза и детские гемангиомы; вирусные заболевания, включая острый гепатит (включая гепатит А, гепатит В и гепатит С), ВИЧинфекцию и ЦМВ ретинит, СПИД или злокачественное заболевание и герпес; инсульт, ишемию миокарда, ишемия во время сердечного приступа, гипоплазия органа, сосудистая гиперплазия, реперфузионное повреждение сердца и почек, тромбоз, гипертрофия сердца, тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов, эндотоксемию и/или синдром токсического шока, состояния, связанные с эндопероксидазой синдазой-2 простагландина и обыкновенную пузырчатку. Предпочтительными способами лечения являются те, при которых патологическое состояние выбрано из следующих: болезнь Крона и язвенный колит, отторжение аллотрансплантата, ревматоидный артрит, псориаз, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и обыкновенная пузырчатка. Альтернативно, предпочтительными способами лечения являются те, при которых патологическое состояние выбрано из следующих: ишемическое реперфузионное повреждение, включая мозговое ишемическое реперфузионное повреждение вследствие инсульта и сердечное ишемическое реперфузионное повреждение вследствие инфаркта миокарда. Другим предпочтительным способом лечения является таковой, при котором патологическое состояние является множественной миеломой.

Кроме того, ингибиторы МК2 настоящего изобретения ингибируют экспрессию индуцибельных провоспалительных белков, таких как простагландин эндопероксидаза синтаза-2 (РСН8-2), также называемая циклооксигеназой-2 (СОХ-2). Соответственно, дополнительные МК2-ассоциированные патологические состояния включают отек, анальгезию, лихорадку и боль, такую как нервно-мышечную боль, головную боль, боль, вызванную раком, зубную боль и артритическую боль. Соединения изобретения также могут быть использованы для лечения вирусных инфекций в ветеринарии, таких как лентивирусные инфекции, включая помимо прочего вирус инфекционной анемии лошадей; или ретровирусные инфекции, включая вирус иммунодефицита кошек, вирус иммунодефицита быков и вирус иммунодефицита собак.

При использовании в данном описании терминов МК2-ассоциированное патологическое состояние или МК2-ассоциированное заболевание или расстройство, каждый из них предназначен для обозначения всех патологических состояний, указанных выше, как если бы они были повторены без сокращений, равно как любое другое патологическое состояние, которое зависит от активности МК2 киназы.

Настоящее изобретение, таким образом, предусматривает способы лечения таких патологических состояний, включающие введение субъекту, который нуждается в этом, терапевтическиэффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (1а) или его соли. Под терапевтически эффективным количеством подразумевается количество соединения настоящего изобретения, которое эффективно при введении в виде монотерапии или в комбинации для ингибирования МК2.

Способы для лечения МК2 киназа-ассоциированных патологических состояний могут включать введение соединений формулы (1а) в виде монотерапии или в комбинации друг с другом и/или с другими подходящими терапевтическими агентами, полезными в лечении таких патологических состояний. Соответственно термин терапевтически эффективное количество также предполагает количество комбинации заявленных соединений, которое эффективно для ингибирования МК2. Комбинация соединений является предпочтительно синергичной комбинацией. Синергия, как описано, например, в Сбои и Та1а1ау, Αάν. Епхуте К.еди1, 1984, 22:27-55, отмечается, когда эффект (в этом случае ингибирование РСН8-2) соединений при введении в комбинации больше, чем аддитивный эффект соединений при их введении отдельно в виде монотерапии. Обычно синергичный эффект наиболее явно проявляется при субоптимальных концентрациях соединений. Синергия может быть в виде более низкой цитотоксичности, повышенного антитромботического эффекта или какого-либо другого полезного эффекта комбинации по сравнению с отдельными компонентами.

Примеры таких других терапевтических агентов включают кортикостероиды, ролипрам, кальфостин, цитокин-супрессивные противовоспалительные средства (С8АШй), А-замещенные имидазо [1,2-А]

- 19 017632 хиноксалины, раскрытые в И8 4200750; интерлейкин-10, глюкокортикоиды, салицилаты, оксид азота и другие иммуносупрессанты; ингибиторы ядерной транслокации, такие как дезоксиспергуалин (Ό8Ο); нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), такие как ибупрофен, целекоксиб и рофекоксиб; стероиды, такие как преднизон или дексаметазон; противовирусные агенты, такие как абакавир; антипролиферативные агенты, такие как метотрексат, лефлуномд, ЕК506 (такролимус, програф); цитотоксические лекарственные препараты, такие как азатиоприн и циклофосфамид; ингибиторы ΤΝΕ-α, такие как тенидап, анти-ΤΝΕ антитела и растворимый ΤΝΕ рецептор и рапамицин (сиролимус или рапамун) или их производные.

Другие вышеперечисленные терапевтические агенты при использовании в комбинации с соединениями настоящего изобретения, могут применяться, например, в количествах, которые указаны в ΡΐινδίС1ап8' Эс5к КеГегепсе (ΡΌΚ.) или в ином случае определенных специалистом в данной области. В способах настоящего изобретения такие другие терапевтический(е) агент(ы) могут быть введены перед, одновременно с или после введения соединений изобретения. Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтические композиции, подходящие для лечения МК2 киназа-ассоциированных патологических состояний, включая состояния, опосредованные 1Ь-1, 1Ь-6, 1Ь-8, ΙΝΡγ и ΤΝΡα, как это описано выше.

Соединения изобретения могут содержать другие терапевтические агенты, как это описано выше, и могут быть приготовлены, например, путем применения традиционных твердых или жидких носителей или разбавителей, также как и фармацевтических вспомогательных веществ того типа, который соответствует желаемому способу введения (например, инертные наполнители, связующие вещества, консерванты, стабилизаторы, ароматизаторы и т.п.) согласно методикам, таким как известные в области фармацевтических препаратов.

Соответственно, настоящее изобретение также включает композиции, содержащие одно или более соединений формулы Ι и фармацевтически приемлемый носитель.

Термин фармацевтически приемлемый носитель относится к средам, обычно принятым в данной области для доставки биологически активных агентов в организм животных, в частности, млекопитающих. Фармацевтически приемлемые носители приготавливают, учитывая ряд факторов, включенных в кругозор среднего специалиста в данной области. Они включают помимо прочего: вид и природу активного агента, который приготавливают; субъект, которому вводится композиция, содержащая агент; планируемый путь введения композиции; и показания к лечению. Фармацевтически приемлемые носители включают и водные и безводные жидкие среды, так же как и множество твердых и полутвердых лекарственных форм. Такие носители могут включать множество различных ингредиентов и вспомогательных веществ в дополнение к активному агенту, такие как вспомогательные ингредиенты, включенные в препарат по разнообразным причинам, например стабилизация активного агента, связывание и т.п., хорошо известные среднему специалисту в данной области. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторов, влияющих на их выбор, могут быть найдены во множестве легко доступных источников, таких как, например, К.ешшд1оп'8 Рйагшасеибса1 8с1спес5. 17^4Ь еб., 1985, который включен в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.

Соединения формулы (1а) могут быть введены любым способом, подходящим для патологического состояния, которое подвержено лечению, что может зависеть от необходимости сайт-специфического лечения или количества лекарственного препарата, необходимого для доставки. Местное применение обычно предпочтительно для связанных с кожей заболеваний и системное введение предпочтительно для раковых и предраковых состояний, хотя другие способы доставки рассматриваются. Например, соединения могут быть введены пероральным путем, таким как в форме таблеток, капсул, гранул, порошков, или жидких препаратов, включая сиропы; местным путем, таким как в форме растворов, суспензий, гелей или мазей; подъязычным путем; защечным путем; парентеральным путем, таким как подкожная, внутривенная, внутримышечная или интрастернальная инъекция или инфузионные методики (например, в виде стерильно водного или безводного раствора или суспензии для инъекций); интраназальным путем, таким как путем ингаляционного спрея; местным путем, таким как в форме крема или мази; ректальным путем, таким как в форме суппозиториев; или с помощью липосом. Лекарственные препараты, содержащие нетоксичные, фармацевтически приемлемые носители или разбавители, могут быть введены. Соединения могут быть введены в форме, подходящей для немедленного высвобождения или для продолжительного высвобождения. Немедленное высвобождение или продолжительное высвобождение могут быть достигнуты с помощью подходящих фармацевтических композиций или, в особенности, в случае продолжительного высвобождения, с помощью устройств, таких как подкожные импланты или осмотические помпы.

Характерные композиции для местного применения включают местный носитель, такой как ΡΕΆδΤΙΒΑδΕ® (минеральное масло, желированное с полиэтиленом).

Характерные композиции для перорального применения включают суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для придания объема, альгиновую кислоту или натрия альгинат в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу в качестве повышающего вязкость вещества, и подсластители или ароматизаторы, такие как известные в данной области; и таблетки с не

- 20 017632 медленным высвобождением, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, дикальция фосфат, крахмал, магния стеарат и/или лактозу и/или другие инертные наполнители, связующие вещества, наполнители, дезинтегрирующие агенты, разбавители и смазывающие вещества, такие как известные в данной области. Соединения изобретения могут также вводиться перорально путем подъязычного и/или защечного введения, например, в виде формованных, прессованных или лиофилизированных таблеток. Характерные композиции могут включать быстрорастворимые разбавители, такие как маннитол, лактоза, сахароза и/иди циклодекстрины. Также могут быть включены в такие препараты наполнители с большим молекулярным весом, такие как целлюлозы (АУ1СЕЬ®) или полиэтиленгликоли (РЕС); наполнитель, способствующий адгезии к слизистой оболочке, такой как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гадроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), натрия карбоксиметилцеллюлоза (8СМС) и/или малеиновый ангидрид сополимер (например, САЫТКЕ2®); и агенты, контролирующие высвобождение, такие как полиакриловый сополимер (например, САКВОРОЬ 934®). Смазывающие вещества, скользящие вещества, ароматизаторы, красители и стабилизаторы могут также быть добавлены для облегчения их производства и применения.

Характерные композиции для интраназального аэрозоля или ингаляционного введения включают растворы, которые могут содержать, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, способствующие абсорбции средства для улучшения всасывания и/или биодоступности, и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие агенты, такие как известные в данной области.

Характерные композиции для парентерального введения включают растворы или суспензии для инъекций, которые могут содержать, например, подходящие нетоксичные, приемлемые для парентерального введения разбавители и растворители, такие как маннитол, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера, изотонический раствор натрия хлорида или другие подходящие диспергирующие или смачивающие и суспендирующие агенты, включая синтетические моно- и диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту.

Характерные композиции для ректального введения включают суппозитории, которые могут содержать, например, подходящие нераздражающие наполнители, такие как масло какао, синтетические эфиры глицерина или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но плавятся и/или растворяются в просвете прямой кишки, высвобождая лекарственный препарат.

Терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения может быть определено средним специалистом в данной области и включает примерные дозировки для млекопитающих от около 0,05 до 1000 мг/кг; 1-1000 мг/кг; 1-50 мг/кг; 5-250 мг/кг; 250-1000 мг/кг массы тела активного соединения в день, которые могут быть введены в виде однократной дозы или в форме отдельных доз, таких как от 1 до 4 раз в день. Необходимо понимать, что конкретные уровни дозирования и частота введения для каждого конкретного субъекта может различаться и будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, биологический вид, возраст, масса тела, общее состояние, пол и диета субъекта, способ и время введения, скорость выведения, взаимодействие лекарственных препаратов и тяжесть конкретного патологического состояния. Предпочтительные субъекты для лечения включают животных, наиболее предпочтительно млекопитающих, таких как людей и домашних животных, таких как собаки, кошки, лошади и им подобные. Таким образом, при использовании в данном описании термин пациент, как предполагается, включает все субъекты, наиболее предпочтительно млекопитающих, которые подвержены воздействию на уровни фермента МК2.

Примеры формулы (1а), указанной в нижеприведенном разделе Примеры, были протестированы в одном или более исследований, описанных ниже, и обладают активностью ингибиторов МК2 ферментов при 1С₅₀ менее чем 30 мкМ и предпочтительно менее чем 10 мкМ; и ингибируют ΤΝΕ-α при 1С₅₀ менее чем 100 мкМ и предпочтительно менее чем 30 мкМ.

Биологические исследования

Получение активированной МК2 киназы

ДНК олигонуклеотидные ПЦР праймеры были синтезированы и использованы для амплификации из матричной ДНК последовательности ДНК МК2 (ΝΤ’ΒΙ ЕсГбсд ΝΜ_032960.2), кодирующей нативные аминокислотные остатки 47-400. ПЦР праймеры были разработаны таким образом, что амплифицированная ДНК также кодировала Ν-концевой участок (Нщ)6 аффинного очищения, расположенный после отщепляемого тромбином связующего участка. Этот амплифицированный продукт был вставлен в вектор ρΕΤ28Ν. Штамм Е. со11 ВЬ21(ПЕ3) был трансформирован плазмидой МК2(47-400)-ρЕΤ28N и культивирован при 37°С в описанной среде. 1РТС (0,5 мМ) был добавлен к среде для индукции экспрессии рекомбинантного белка при 20°С в течение 18 ч. Клеточную массу собирали путем осаждения и замораживали при -80°С.

Массу замороженных клеток оттаивали и лизировали в буфере при 4°С с помощью микрофлюидизатора. Белок МК2 очищали путем последовательной хроматографии на колонках 8Р-8ерйаго5е Еа§1 Ε1ο\ν и Νί-ΝΤΑ 8ирегГ1о\\·. Ν-концевой участок (Нщ)6 удаляли из очищенного белка МК2 путем расщепления тромбином, после чего проводили последовательную гель-фильтрацию на бензамидин-сефарозе и 8ирег

- 21 017632 кех 200.

МК2(47-400) диализировали и разбавляли в конечном буфере реакции 0,5 мг/мл МК2(47-400) в 20 мкМ НЕРЕ8 рН 7.5, 5% глицерин, 2 мМ ОТТ, 20 мМ МдС1₂, 1 мМ АТФ и 8 мкг/мл активированного (Н1з)5-р38-альфа. Реакцию инкубировали при 25°С в течение 1 ч, после чего добавляли дополнительно 1 мМ свежего АТФ. После дополнительной инкубации в течение 30 мин при 25°С реакцию останавливали путем помещения на лед и добавления ИаС1 и ЭДТА до 200 мМ и 30 мМ, соответственно.

Белок концентрировали в реакции активации, фильтровали и меняли буфер на 25 мМ НЕРЕ8 рН 7.2, 400 мМ ИаС1, 20 мМ имидазола, 5% глицерин, 10 мМ 2-меркаптоэтанол, 0,5 мМ ТСЕР. Пик свободного объема из этой колонки концентрировали и загружали в колонку И1-ИТА для захвата белка (Н1з)5р38. Активированный белок МК2(47-400) не удерживали и элюировали в проточные фракции. Фракции, содержащие МК2(47-400), собирали, к ним добавляли 10 мМ ЭДТА, концентрировали и загружали в колонку 8ирегкех 200, уравновешенную с помощью 20 мМ НЕРЕ8 рН 7.5, 100 мМ ИаС1, 10% (по объему) глицерин, 0,1 мМ ЭДТА, 2 мМ ОТТ). Активированный белок МК2(47-400) элюируется как единый широкий пик и фракции из середины этого пика собирали, разделяли на аликвоты и замораживали при 80°С. Исследование МК2.

Исследование радиоактивности МК2 проводили на 96-луночных несвязывающих полистироловых планшетах с круглым дном (Согшпд 3605). Конечный объем исследования был 30 мкл, приготовленных с помощью 3 добавлений 10 мкл фермента, субстратов (Н8Р-27 и АТФ) и тестируемых соединений в буфер исследования (20 мМ НЕРЕ8 рН 7.5, 25 мМ β-глицеринфосфат, 15 мМ МдС1₂, 1 мМ ОТТ). Реакцию инкубировали при комнатной температуре в течение 50 мин и останавливали путем добавления 20 мкл 0,5 М ЭДТА в каждый образец. Затем 40 мкл реакционной смеси переносили в предварительно смоченный (2% фосфорной кислотой) фосфоцеллюлозный фильтровальный планшет Мййроге МиШзсгееп (МАРНИОВ50). Эту реакционную смесь фильтровали через вакуумную установку Мййроге тиШзсгееп гез1з!. Фильтровальный планшет отмывали трижды 2% фосфорной кислотой и высушивали воздухом. Фильтровальный планшет помещали в адаптерный планшет Раскагк тиШзсгееп. 50 мкл Мкгозсш! 20 добавляли в каждую лунку, закрывали планшет крышкой и считывали с помощью Раскагк Тор Соип! ИХТ. Данные ингибирования анализировали в АВА8Е с помощью точной подгонки. Конечная концентрация реактивов в исследовании была 5 мкМ АТФ; 10 мкКи/мкл [у-³³Р]АТФ, 5 нг фермента МК2, 30 мкМ Н8Р-27 и ЭМ8О 0,3% для скрининга.

Исследование с помощью набора Мо1еси1аг Оеу1се8 МАР МАРКАР К2 Аззау Кй выполняли в черном микропланшете НЕ (Мо1еси1аг Эо/сез 75-000-005). Конечный объем исследования был 10 мкл, приготовленный из 2,5 мкл соединения, 5 мкл АТФ/пептид и 2,5 мкл фермента МК2. Конечная концентрация реактивов в исследовании была 1 мкМ АТФ, 200 нМ пептида и 0,070 нМ фермента МК2 (примечание: концентрация фермента МК2 должна вызывать приблизительно 70% максимального сигнала 380тР =/-40 мП). Готовили 1х полный буфер реакции (СВВ), используя дистиллированную воду из 5х источника, и добавляли ОТТ до конечной концентрации 1 мМ. СВВ использовали для приготовления начальной реакции. Инкубированную реакцию накрывали фольгой при комнатной температуре в течение 30 мин. Готовили 1х буфер А, используя дистиллированную воду из 5х источника буфера А. Добавляли реактив 1МАР путем 400-кратного разбавления в буфере А. Добавляли 30 мкл реактива 1МАР в буфер в каждую лунку. Инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре под фольгой. Считывали на анализаторе ЫБ при длине волны возбуждения 485, испускания 530.

Исследование Сайрег БаЬСЫр 3000 выполняли в 384-луночных планшетах с И-образным дном. Конечный объем исследования был 30 [0,1 приготовленный из 15 мкл добавленных фермента и субстратов (пептида МК2 и АТФ) и тестируемых соединений в буфере исследования (100 мМ НЕРЕ8 рН 7.4, 10 мМ МдС1₂, 0,015% Вгц35 и 4 мМ ОТТ). Реакцию запускали путем совмещения МарКарК2 с субстратами и тестируемыми соединениями. Реакцию инкубировали при комнатной температуре в течение 60 мин и останавливали путем добавления 30 мкл 35 мМ ЭДТА к каждому образцу. Реакционную смесь анализировали с помощью Сайрег БаЬСЫр 3000 путем электрофоретического разделения флуоресцирующего субстрата и фосфорилированного продукта. Данные ингибирования подсчитывали путем сравнения с контрольными реакциями без фермента, принимаемыми за 100% ингибирование и реакции только с носителем, принимаемые за 0% ингибирование. Конечная концертрация реагентов в исследовании являются 1 мкМ АТФ, 1,5 мкМ МК2 пептида, 0,08 нМ МарКарК2, 0,015% Вгу35 и 1,6% ДМСО. Кривые дозаответ строили для определения концентрации, необходимой для ингибирования 50% киназной активности (1С₅₀). Соединения растворяли в 10 мМ в диметилсульфоксиде (ДМСО) и оценивали при 11 концентрациях, каждый раз двукратно. Значения 1С₅₀ получали путем нелинейного регрессионного анализа.

Продукция ΤΝΡ-а ЬР8-стимулированными клетками РВМС

Обработанную ЭДТА цельную человеческую кровь получали от здоровых добровольцев. Мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) были очищены из цельной крови человека с помощью центрифугирования в градиенте плотности Б|со11-Нурас.|ие (Ьутрйо 8ерага!юп Мек1а Се11дго #25-072-СУ) и ресуспендированы при концентрации 2,5х10⁶/мл в среде исследования (среда ВРМ1, содержащая 10% фетальную бычью сыворотку). 100 мкл клеточной суспензии инкубировали с 50 мкл тестируемого со

- 22 017632 единения (4Х концентрация в среде исследования, содержащей 0,3% ДМСО) в 96-луночных планшетах для культивирования тканей в течение 1 ч при 37°С. 50 мкл ЬР8 (400 нг/мл в исходном растворе) было затем добавлено к клеточной суспензии с получением конечной концентрации ЬР8 100 нг/мл, планшет инкубировали в течение 5 ч при 37°С. После инкубации культуральную среду собирали и исследовали. Концентрацию ΤΝΡ-α в среде количественно определяли с использованием стандартного набора ЕБ18А (Β&Ό 8у51сш5 Са1#ЭУ210). Концентрации ΤΝΡ-α и значения 1С₅₀ для тестируемых соединений (концентрация соединения, которая ингибирует ЬР8-стимулированную продукцию ΤΝΡ-α на 50%) подсчитывали, используя программное обеспечение койтах, с применением 4-параметрического подбора кривой.

Примеры

Следующие примеры представляют воплощения соединений по изобретению и исходные продукты и не предназначены, чтобы ограничить объем формулы изобретения. Для упрощения изложения, в настоящем описании используют следующие сокращения:

Сокращения:

ВОС = трет-бутоксикарбонил;

Ьр = точки кипения;

Ви = бутил;

ОМАР = 4-диметиламинопиридин;

ЭВРЕА или ΌΙΕΑ = Ν,Ν-диизопропилэтиламин;

ΌΜΕ = 1,2-диметоксиэтан;

ΌΜΡ = диметилформамид;

ΕΌΟΙ = 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид;

Е1 = этил;

ЕьО = диэтиловый эфир;

ΗОВΤ = 1-гидроксибензотриазол;

ЕЮАс = этилацетат;

ЕЮН = этанол;

д - грамм(ы);

Н = водород;

1= литр;

тСРВА = мета-хлорпербензойная кислота;

Ме = метил;

ΜеСN = ацетонитрил;

МеОН = метанол;

ΝΜΕ = 1-метил-2-пирролидинон;

Рй = фенил;

Рг = пропил;

Р8 = полистирол;

ΤΕΑ = триэтиламин;

ΤΡΑ = трифторуксусная кислота;

тд = миллиграмм(ы);

т1 или тЬ = миллилитр;

μ1 = микролитр тто1 = миллимоль μто1 = микромоль;

то1 = моль;

тр = точка плавления;

ΚΤ = комнатная температура;

НРЬС = высокоэффективная жидкостная хроматография;

ЬС/М8 = жидкостная хроматография / масс-спектрометрия.

Пример 1(1). Х³-(транс-4-Аминоциклогексил)-^-[4-(этилокси)фенил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин.

(1а) Бром (9.71 г, 3.15 мл, 60.75 ммоль) добавляют по каплям к смеси 3-амино-6-хлорпиридазина (7.87 г, 60.75 ммоль) в метаноле (115 мл) и гидрокабоната натрия (10.22 г, 121.67 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем фильтруют. К фильтрату добавляют воду (500 мл) и раствор экстрагируют этилацетатом (3x500 мл). Органические слои объединяют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью флеш хроматографии, элюируя

- 23 017632 смесью 1/1 гексан/этилацетат, что дает 5.40 г (43%) 3-амино-4-бром-6-хлорпиридазина.

(1Ь) Раствор хлорацетальдегида (50% в воде, 13.2 мл, 16.32 г, 104.6 ммоль) добавляют к 3-амино-4бром-6-хлорпиридазину (4.2 г, 20.2 ммоль) со стадии 1а, в этаноле (28 мл). Раствор нагревают до температуры 50°С в течение 16 ч и затем концентрируют в вакууме. К остатку добавляют ацетон (22 мл) и твердое вещество собирают путем вакуумного фильтрования и промывают холодным ацетоном. Высушивание на воздухе дает 4.3 г (79%) 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина в виде гидрохлоридной соли.

(1с вариация 1) К смеси 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина (257 мг, 0.956 ммоль) со стадии 1Ь в ТГФ (2.0 мл) добавляют η-фенетидин (131 мг, 0.956 ммоль) и 1.0 М раствор ΚΘΐ-Вц в ТГФ (2.5 экв., 2.4 мл, 2.39 ммоль). Смеси дают возможность нагреться при температуре 50°С в течение 1 ч. Раствор затем концентрируют в вакууме, чтобы обеспечить сырой 6-хлор-Ы-(4-этоксифенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин8-амин в виде твердого вещества. Твердое вещество затем используют как таковое на следующей стадии.

(1с вариация 2) η-Фенетидин (1.0 экв., 0.149 ммоль) и триэтиламин (33 мг, 0.327 ммоль) добавляют к смеси гидрохлорида 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина (40 мг, 0.149 ммоль) со стадии 1Ь в ΕΐΘΗ (1.5 мл). Смесь нагревают до температуры 90°С и перемешивают в течение 24-48 ч. Раствор затем концентрируют в вакууме, что дает сырой 6-хлор-Ы-(4-этоксифенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин.

(16) транс-1,4-Диаминоциклогексан (1000 мг, 8.77 ммоль) добавляют к сырому 6-хлор-Ы-(4этоксифенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амину (0.149 ммоль) со стадии 1с. Смесь нагревают до температуры 160°С и дают возможность расплавиться. После перемешивания при температуре 160°С в течение 24-48 ч, жидкую смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду, с последующим экстрагированием дихлорметаном. Органическим слой концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой, чтобы обеспечить указанное выше в заголовке соединение в виде ТЕЛ соли приблизительно с 35% выходом. 'Н ЯМР (400 МГц, МеОН) δ част, на млн 7.59 (1Н, с), 7.29 (1Н, с), 7.23 (2Н, д, 1 = 8.8 Гц), 6.95 (2Н, д, 1 = 8.8 Гц), 5.85 (1Н, с), 4.04 (2Н, кв, 1 = 1 Гц), 3.51- 3.61 (1Н, м), 2.65 - 2.73 (1Н, м), 2.10 (2Н, д, 1 = 12.30 Гц), 1.92 (2Н, д, 1 = 12.30 Гц), 1.38 (3Н, т, 1 = 7 Гц), 1.20-1.33 (4Н, м). ЖХ/МС, м/е 367 (М+1). НРЬС Κ_ί, 2.11 мин. УМС ОО8С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10 % Н₂О, 0,1% ТЕА). Растворитель А: (10% МеОН, 90 % Н₂О, 0.1% ТЕА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

Примеры получения соединений в соответствии с аналогичной методикой представлены в табл. 1.

Альтернативно соединение по примеру 1(1) может также быть получено с помощью следующего способа.

(1е) К перхлоримидазо[1,2-Ь]пиридазину (ЗупШеык 1971, 8, 424) (213 мг, 0.731 ммоль) в ЕЮН (5 мл) добавляют п-фенетидин (100 мг, 0.731 ммоль) и триэтиламин (86 мг, 0.804 ммоль). Смеси дают возможность нагреться при температуре 90°С в течение 5 ч. Раствор затем охлаждают до температуры 0°С. полученное твердое вещество собирают путем вакуумного фильтрования и промывают холодным Е1ОН. После высушивания на воздухе 191 мг (67%) сырого 2,3,6,7-тетрахлор-Ы-(4-этоксифенил)имидазо[1,2Ь]пиридазин-8-амина, его выделяют.

(1ί) К 2,3,6,7-тетрахлор-Ы-(4-этоксифенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амину (184 мг, 0.47 ммоль) со стадии 1е, добавляют транс-1,4-диаминоциклогексан (360 мг, 3.16 ммоль). Смеси дают возможность расплавиться при температуре 120°С в течение 1/2 ч. Расплав затем охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой затем концентрируют в вакууме, что дает 200 мг (91%) сырого продукта. 20 мг указанного продукта затем очищают с помощью препаративной НРЬС. Это дает 8.0 мг Ы⁶-(4-аминоциклогексил)-2,3,7-трихлор-Ы⁸-(4-этоксифенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамина в виде ТЕА соли.

(1д) К смеси сырого Ы⁶-(4-аминоциклогексил)-2,3,7-трихлор-Ы⁸-(4-этоксифенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамина со стадии 1£ в виде свободного основания (140 мг, 0.300 ммоль) в Е1ОН (10 мл) в аппарате Парра объемом 500 мл добавляют 10% палладий на угле (175 мг). Аппарат Парра затем пропускают Н₂ при давлении 55 пси и дают возможность взбалтываться при комнатной температуре в течение 24 ч. Катализатор затем отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает сырую смесь 3-х соединений. Указанную смесь очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает 4.7 мг соединения по примеру 1(1), Ы⁶-(4-аминоциклогексил)-Ы⁸-(4-этоксифенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамина в виде ТЕА соли, ЖХ/МС, м/е 367 (М+1). 9.0 мг Ы⁶-(4-аминоциклогексил)-3-хлор-Ы⁸-(4-этоксифенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамина, ЖХ/МС, м/е 401 (М+1) и 18.5 мг Ы⁶-(4-аминоциклогексил)-2,3дихлор-Ы⁸-(4-этоксифенил)имидазо[1,2-Ь]пиразин-6.8-диамина. ЖХ/МС. м/е 435 (М+1).

- 24 017632

Соединения, имеющие формулу (1а) получают в соответствии с методикой, аналогичной методикам получения соединений по примеру 1(1), где К₁, К₂, К₃, X и Υ имеют значения, представленные в табл. 1, используя подходящие исходные продукты и, в основном, те же самые методики, указанные выше.

Таблица 1

Пр.	Наименование	К1	Кг	Вз	X	Υ	ЖХ/МС м/е (Μ+1)
1(2)	№(2- аминоэтил )-№ (4-(этилокси)фенил) имидазо[1,2-^] пири даз ин-6.8-диамин	н	н	И	ΝΗ—ОЕ(	ΝΗ-ίΟΗ^-ΝΗ:	313
КЗ	7А(4-аминобутил)№-(4*этилокси)фенил ) имидазо(1,2-Ь] пири дазин-6,8- диамин	н	н	н	Ы|4—С~~^— ОЕ*	ΝΗ-(€Ηί)4-ΝΗ2	341
1(4)	7-хлор-/У-(4-(этил окси)фенил)-6-(1пиперазинил)имидазо [1,2-£]пиридазнн- 8амин	11	н	С1		1~\ __^ΝΗ	373
	^~(транс-4аминошшюгексил)?^-(4-(метилокси) фенил)имидазо[1, 2-Ь]пиридазин-6,8диамин	н	11	н	ΝΗ——ОМе	ΝΗΙ ι ^ΙΝΗ2	353
К«)	№-(мронс-4-амино циклогексил)-№-(3(этилокси)фенил)ими дазо[1,2-(>]пири дазин-6,8-диамин	н	н	и	ΟΕί нн-с5	ΝΗΙ> ^-*ΝΗΖ	367
1(7)	№-(т»ра«с-амино циклоге«сил)-?А фенилимидазо[1,2’ /?]пиридазин-6,8диамин	н	н	н	ΝΗ-40	ΝΗΙι·^~ ~^ΝΗ2	323
1(8)	^^(.трцнс~4аминоинклогексил)70-(3-(метилокси) фенил)имидазо[!, 2-/?] пиридазин-6,8диамин	н	н	и		ΝΗ1ι ^ΝΗ2	353
К»)	№-(трочс-4-амино циклогексил)-Ν*- (3,4диметилфенил)имида зо[1,2-(>]пирш1азин 6,8-диамин	и	н	н		ΝΗΗ·<^ ^ΜΝΗ2	351
1(10)	№~(тр<1нс*4аминоциклогексил)» /А(4-(фенилокси) фенил)имидазо[]. 2'Ь]пиридазин-6,8диамин	н	н	н	ΝΗ—4 Λ—о	ΝΗΙ·'^~^«ΝΗ2	415
1(11)	№- (транс-ам ино циклогексил)№-(4-(бутокси) фенил )имидазо( [,26]пиридазин-6.8диамин	н	II	н	ΝΗ—О	ΝΗΙ ι·^ ^ΜΗ2	395
1(12)	№-(ягрднс-4-амино циклогексил )--№-би фенилилимидазо[ 1,26]пиридазиН’6,8диаммн	н	н	н	νηηΟΌ	ΝΗΙι·^ ^ΝΗ2	399

- 25 017632

Пр.	Наименование	Н,	Н2	Кз	X	Υ	ЖХ/МС м/е (Μ+1)
>(13)	(/-(/ирлнс-4-амино циклогексил)-/У8-(4метилфени л)им идазо[ 1,2-Ь]пиридазин -6,8диамин	н	н	н	нн~СФ	ΝΗ11·< >*ΝΗ2	339
Ι(Ϊ4)	№-( транс -4 -а м и н о циклогексил)-№- (3,4)ис(метилокси)фенил имидазо[1,2-6] пири даз и н-6,8 - диам ин	н	н	н	ОМе ΝΗ—ОМе	ΝΗΜ>< >*ΝΗ2	383
1(15>	№ Стране-4аминоииклогексил)№-(4-((феиилметил) окси)фенил)ими дазо[!,2-6)пири дазин-6,8-диамин	н	и	и		ΝΗίι )^ΝΗ2	429
1(16(	№-(трамс-Даминоциклогексил)· №-(4-(пропилокси) фенил)им идазо[ 1,2 =0]пиридазин-6,8диамин	н	н	н	νη-Ο-°^	ΝΗίι-^ )^ΝΗ2	387
1(17)	ЛА'ЧРЯЛ'с-4-ам ино цнклогексил)-//пнридин-3-или мидазо[1,2·ά] пиридазин-6,8днамин	н	н	н	-о	ΝΗΙ1'^ )-^ΝΗ2	324
1(18)	^-(транс-4аминоциклогексил)/А^-метнл-Ши н дол-5 -и л) и м и дазо [ 1,2 -&] п ири дази н 6,8-диамин	н	н	и	О ΝΗ	ΝΗΙ1'^ )^ΝΗ2	376
1(19)	^•(траноАаминоциклогексил)№“метил-№феиилимидазо[1,2£>]пиридазин-6,8диамин	11	н	н		ΝΗϋ )^ΝΗ2	337
	?А(транс-4-аммно циклогексил)-Л^-[2(метилокси)фенил]и мидазо[1,2-0]пири дази к-6,8 -диам ин	н	н	н	МеО	ΝΗ) ι^·*ΝΚ2	353
1(20)	У-(тртс-4-аммно циклогексил )-№-(2метилфенил)имидазо [1,2-А]пиридазин6,8-диамин	н	и	н		ΝΗΙ·'^ ^ΗΝΗ2	337
1(21)	/^-(/пранс-Д-амино циклогексил)· №-(2,3-диметил фенил)имидазо[1,2&]пиридазин-6,8диамин	н	и	н		νηιι'^~)ηνη2	351

- 26 017632

Пр.	Наименование	»1	Кг	Кз	X	Υ	ЖХ/МС м/е (Μ+1)
1(22)	Λ^-(/ΗρσΗϋ-4аминоциклогексил)А*-(2,4-диметил фенил)имидазо[ 1,2й]пиридазин-б,8диамин	II	н	н	νη4~9	ΝΗ1·	351
1(23)	М-Окраис-Ч-амино циклогексил )-№(2,5-диметил фенил)имидазо[ 1,26]пиридазии-6Лдиамин	и	н	н	“-О	ΝΗΐι·^	351
1(24)	Л''-(т/)аис-4-амино циклогексил)№-(3-метилфенил) имидазо[1,2-Ь]пири дазин-6,8-диамин	и	н	н	-О	ΝΗΙ,.θ^Η,	337
1(25)	У'-(ц?ранс-4-амино ииклогекспл )-?/'(3,5-диметилфенил) имидазо[!,2-б] пиридазин-6,8диамин	н	н	н		ΝΗΙ1'^ )η»νη2	351
1(26)	У-(транс-4аминоциклогексил)№-[3(диметиламино)фени л] имидаз о[ 1,2-й]пиридазин6,8- диамин	н	н	н	V /=К Η~ν7	ΝΗΙI	366
1(27)	№\транс-4аминониклогексил)№-(2-метил-1,3бензотиазол6-ил)имидазо[1,2£]пиридазин- 6,8-диамин	н	н	н	б ΝΗ	ΝΗ1 ·<\ ^*ΝΗ2	394
1(28)	1/-(трапс-Хаминоциклогексил)лАЗ-метил-ЕЗбензотиазол5-ил)имидазо[1,2 6]пиридазин6,8-диамин	н	н	н	0 ΝΗ	ΝΗΙ1'^ У^ЯНг	394
К»)	]^~(транс-4· аминоциклогексил)* ?А циклопропмлимидаз о[1,26]пиридазин-6,8диамин	н	η	н	νη4]	ΝΗΗ · ^ΗΗ2	287
1(30)	^-(транс^· аминоциклогексил)№- циклогексил и м идазо [1,2-6]пиридазин6,8-диамин	н	н	н	νηΟ	ΝΗ(ι·^	329

- 27 017632

Пр.	Наименование	В,	Кг	Кг	X	Υ	ЖХ/МС м/е (М+1)
1(31)	№-(транс-4аминоциклогексил)№-(цикло гексил метил)имидазо[ 1,2 6]пиридазип-6,8диамин	н	н	н	ΝΗ—< О		393
1(32)	Я<'-(траио4-амино цикл о гексил)-Λ*- (1 метилэтил)имидазо[ 1,2-6]пиридазин-6,8диамин	н	н	и	ЫН—	ынп·^ ^нынг	289
1(33)	Х-(транс· ам иноциклогексил) №-(фс‘нилметил) имидазо[ 1,2-6]пири дазин-6,8-диамин	II	II	н	ЫН—\ о	ЫН1> ^ЫНг	337
1(34)	/Vй-(трл«с-4-амино ци клогексил)- №- [(2хлорфеиил)метил]им идазо[1,2-6]пири дазин-6,8-диамин	н	н	II	ЫН—\ С1 6	ИНН ^ЫНг	371
1(35)	У-(транс-4-ам ино циклогексил)-Л/- ((4лорфенил)метил) имидазо[1,2-&]пири дазин-6,8-диамин	н	н	н	У С1	ЫНП··^ У*ЫНг	371
1(3«)	М-( транс-4- амино циклогексил)- )/-((4метилокси)фенил)ме тил)имидазо[1,26]пиридазин-6,8диамин	н	н	н	—Рдр—.-------- Ή ОМе	ЫН|1 ^ЫНг	367
1(37}	^-(трлис-Д-амино циклоге ксил)-//этилимидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-6,8диамин	н	II	н	ЫН—\	ыня·^ ^Нынг	275
1(3«)	Л°-(трл«с-4-амино циклоге ксил )-)/-(2(метилокси)этил)ими дазо[ 1,2-Ь]пири дазин-6, Я-дням ни	н	и	н	ЫН—с М-ОМе	ΝΗΠ ^ЫНг	305
1(39)	Х-(траис-4-змино циклогексил)-А)я-(2(4-(метилокси) фенил)этил)имидазо [1,2-6]пиридазин6,8-диамин	н	н	н	НН—ν /=\ А--/ X—ОМе	ЫНП··^ /“«ЫН;	381
1(40)	)/-(д»раис-4-амино циклоге кс ил)-№пропен-1 -илимидазо [ 1,2-/>]пиридазин 6,8-диамин	н	н	н	ЫН—	ынн·^ ^-*ын2	287

- 28 017632

Пр.	Наименование	Κι	Кг	Кэ	X	Υ	ЖХ/МС м/е (Μ+1)
Κ4Ι)	М-(троис-4-амино циклогексил)-М-(3метилбутил)имидазо [1,2- 6]пиридазин6,8-диамин	н	н	н	ΝΗ'·χ,/	ΝΗΙι·^ ^<ΝΗ,	317
1(42)	МЧт/мис-Д-амино циклогексил)-М-про пилим ндазо[1 ,2-6] пиридазин-6,8-иамин	н	н	н	ΝΗ—\	ΝΗ4·<^ У<НН;	289
1(43)	№-( траис-4-ам ино циклогексил )-№(циклопропилметил) имидазо[ 1	н	н	н	ΝΗ—\ Ъ	ΝΗίι	301
1(44)	№-(т/?лнс-4-амино цик логекси л)-№ -((3 хлорфен ил )м ети л)им идазо[1,2-6]пири дазин-6,8-диамин	н	н	н	МН—Ч €>а	ΝΗΙ»·^ ^ΝΗ,	371
1(45)	6-(3 -ам ино-1 -пипери динил)-Д(-(4-(этил окси) фенил)нмидазо [1,2 6]пиридазин-8амин	н	н	н		ΝΗ; Α	353
1(46)	№-(3-аминопропил)Л^-(4-(этилокси) фе нил)имидазо [ 1,2 6]пиридазин-6,8диамин	-В	н	н	ΝΗ ——ОЕ1 трет	ΝΗ, ΝΗ-Ζ /	327
1(47)	Ϊ/'-(транс-4-амино циклогексил )-^(2,6-дифторфенил) имидазо [ 1,2-£]пири дазин-6,8-диамин	н	н	н	ΗΝ— Г	ΝΗίι	359
1(48)	У-(4-((4-амино циклогексил)метил)ц иклогексил)-/У*-(4(этилокси)фенил)им идазо[1,26]пири дазин-6,8-диамин	н	н	н	ΝΗ——ΟΕί		463
1(49)	2-(1-(8-((4- (этилокси)фенил)ами но)имндзо[1,26]пиридазин-6-ил)-4пиперидинил)этанол	н	я	и	N Н —— ΟΕί	Λ-\ /-°Η Ν )---'	382
1(50)	М-(т/|дис-амино циклогексил )-М-1Ннндол-5-илимидазо [1,26]пиридазин-6,8диамин	н	н	н	ΝΗ^Ο^η	ΝΗΙι·<^	363
1(51	№-(т/мис-амино циклогексил >-№-(2(этилокси)фенил)им идазо[1,26]пири дазин-6,8-даамин	II	н	в	-¾	нн..-0-тн.	368

- 29 017632

Пр.	Наименование	К.			X	Υ	ЖХ/МС м/е (Μ+Ι)
П52	6-(3-амино-|пирроллидииил)-Л(4-(этилокси) фенил) имидазо[1,2й] пиридазия-8-амин	н	н	н	N Н —	Ό	339
1(53)	М-(трдас-4-амино циклогексил)-М-(2фенилэтил)имидазо[ 1,2-6]пиридазинс 6,8-диамин	н	н	н	„н_иэ	ΝΗΙ ι ^·*ΝΗ;	351
К54)	АЦ4-(этилокси) фенил)-6-( 1 пиперазинил)имидаз о[1,2-6]пиридазин-8амин	н	Я	Я	МН—0Е«	“7Ж __^ΝΗ	339
К55)	Л1°-(2-(диметил амино)этил)-№-(4(этилокси)фенил)им идазо[1,2-6]пири дазин-6,8-диам ин	я	н	н	ΝΗ—ΟΕί	/ ν ΝΗ—' \	341
1(56)	№-(4-(этилокси) фенил)·,0(2фуранилметал)имид азо[ 1,2-6]пиридазин6,8-диамин	н	н	я	/=\ ΝΗ /7 ОЕ<	ΝΗ-χ---------- ъ	350
1(57) ...	.\'-(4-(этилокси) фенил)-6-(4-метил1,4-диазе пан-1-ил) имидазо[ 1,2-6]пирн дазин-8-амин	н	11	м	ΝΗ——ΟΕί	ο-	368
К58)	2-(.(6-((транс-4аминоциклогексил)а мино)имидазо[ 1,2£]пиридазин-8-	н	н	и	V νηΌ	ΝΗΙι·</	339
К59)	,О(транс-4аминоциклогексил)- М-(3- ((фенилметил)окси)ф енил)ими дазо(1,2- Ипиридазин-6,8-	я	я	н	νη”Ο	ΝΗΙ1-(^ ^ΝΗΖ	430
К60)	3-((6-((т/>аяс-4аминоциклогексил)а мино)имида зо[ 1,2-Ь]пиридазин8-ил)амино)фенол	и	я	я	X	ΝΗΙι·^ ^ΝΗ2	339
К61)	4-((6-((тра«с-4аминоииклогексил)а мино)имида зо{ 1,2-6]пиридазин8-ил)амино)фенол	и	я	н	ΝΗ--(ζ~~^—°н	ΝΗίιУ<МН2	339
1(62)	0-(тро«с-амино циклопе ксил)имидаз о[1,2-6]пиридазин 6,8-диамин	я	н	н	νη2	ΝΗΙ ί·<^ ΧνΗ2	247

- 30 017632

Пр.	Наименование	К.	к2	Кз	X	Υ	ЖХ/МС м/е (Μ+1)
1(63)	3-((6-((транс-4аминоциклогексил)а мино)имидазо [ 1,2й]лиридазин-8-ил) амино)бензонитрил	н	н	н		ΝΗΙ>·^ ^-ΜΝΗ2	348
1(64)	4-((6-((/иранс-4аминоциклогексил)а мино)имидазо [1,2-й] пиридазин-8-ил) амино)бензонитрил	н	я	н	-О'0	ΝΗΙι ^ΝΗ2	348
1(65)	3-((6-((т/,аис-4аминоциклогексил)а мино)имидазо[ 1,2й]пиридазин-8ил)амино)бензойная кислота	н	я	н	согн	ΝΗΙι	367
1(66)	№’-(транс-4аминоциклогексил)М* -1 /7-пиразол- 3илимидазо[1,27>]пиридазин-6,8диамин	н	н	н	ΖΡ'ΝΚ ΝΗ—? _|	ΝΗΙι·^ ^*ΝΗΖ	313
1(67)	4-((6-((транс-4аминоциклогексил)а мино)имидазо[1,2Нпиридазин-8ил)амино)бензойная кислота	н	н	н	мн~~С~Асо2н	ΝΗΙ ι	367
1(68)	4-((6-((траис-4аминюциклогексил)а мино)имидазо[ 1,2й]пиридазин-8Ш1)амино)-14,Ыдиметилбензолсульф онамид	н	и	н	νηΑΑξ0- /	νηιι У*ын2	431
1(69)	№-(транс-4-амшк> циклогексил )-№-(4(1 Я-гетразол-5-ил) фенил )имидазо[ 1,2й]пиридазин-6,8диамин	н	н	н		ΝΗΙ ι ^ΝΗ;1	391
1(70)	М-(траис-4-(этил амино)циклтексил)М-фенилимидазо [ 1,2-£]пиридазнн-6,8диамин	н	н	и	Ό	ΝΗΙ ι ·<^ ^<ΝΗ	351
1(71)	№-(траис-4-(метт амино)циклогексил)М-енилимидазоЕ 1,2й]пиридазин-6,8диамин	н	н	11	-О	ΝΗΙ ι·^ ^-<ΝΗ	337

- 31 017632

Пр.	Наименование	К,		Кз	X	Υ	ЖХ/МС м/е (Μ+1)
1(72)	^-(транс-б-ам ино циклогексил)-М-(2(феннлокси)фен ил)им идазо[1,2·/'] пиридазин-6,8диамин	н	н	Н	я -О	ΝΗΙ ΐ ^Μνη2	416
1(73)	Ν’-(транс -4 -а м и но циклогексил)-Л,в-(4’хлор-4-бифенил ил) имидазо [ 1,2-Л]пири дази н-6,8 - диам ин	н	н	н		ΝΗ>ι·^ ^·*ΝΗ2	434
Ц74)	№-(транс -4 -ам и но ци клогекси л)-№- (2*метил-4-бифенилил) имидазо[ 1,2-6]пири дазин-6,8-диамин	и	н	н		νηι ι· ^Ηνη2	414
1(75)	/^-(транс-Л-ам ино циклогексил)-?'/*- (3’хлор-4-бифенилил) имидазо [1,2-έ] пири даз и н-6,8-диамин	и	н	и	С1 »н^-О	ΝΗΒ ^*ΝΗ2	434
1(76)	Ν6(транс-4-амино циклогексил)-М-(4(фенилметил)фенил)и ми даз о [1,2-6]пири дазин-6,8-диамин	и	н	н	νηΌ^^	ΝΗΙ ι ^-<ΝΗ2	414
Ц77)	ΛΙ6 -(транс-4-амино циклогексил)-№-(4(4-морфолинил) фенил)имидазо[1,26]пиридазин-б,8диамин	и	и	и	ΝΗ /°	νηι>·^~~^Ηνη2	409
1(78)	70’-(тр«нс-4-амино циклогексил)-М-(3'хлор-3-бифенилил) имидазо[1,2-6]пири дази н-6,8-диамин	н	н	н	С1 -о	ΝΗΙ ι·^ ^-<ΝΗ2	434
1(79)	№-(траис-4-амино ци клогекси л)-№-(4(1-метил этил)фенил) имидазо[1,2-й]пири дазин-6,8-диамин	н	н	II	ΝΗ—	ΝΗΙΙ^-<ΝΗ2	366
1(80)	^-(трансА-ами но циклогексил )-№-(4бутил фен ил)имидазо[ 1,2-А]пиридазин-6,8диамин	н	н	н		ΝΗΙ ι ^^νη2	380
Ц81)	Ν6-(транс-4-амшю ци клогекси л)-?А (5,6,7,8-тетрагндро-!нафталенил) имидазо} 1,2-5]пири дазин-б,8-диамин	н	н	н	А	ΝΗΗ’^ ^—νη2	378

- 32 017632

Пр.	Наименование	в.	йа	Кз	X	Υ	ЖХ/МС м/е (Μ+1)
К82)	Р-(траис-4-ам ино циклогексил )-№“-)нафталенилимидазо[! ,2-/>}пиридазин -6,8диамин	н	н	н	мн~О	ΝΗΙι ^ΝΗΖ	374
1(83)	Л^-(траис-4-амино ииклогексил)-№-(3(фенилметил)фенил)и мидазо [ 1,2- Я]пиридазин-6,8диамин	н	н	н		ΝΗΙ ΐ^ΝΗ2	414
1(84)	№-(траис-4-амино циклогсксил)-М-(4пропилфени л )имидаз о[ 1,2-4>]пиридазин6,8-диамив	н	11	н		ΝΗΙ1^<ΝΗΖ	366
«85)	М-(мрдис-4-амино циклогексил)-Л8-(4'м етил-4-бифенил ил) имидазо[ 1,2-Ь]пири дазин-6,8-диамин	н	н	и		ΝΗ!ΐ·<^	414
1(86)	№-(трлнс-4-амино циклогексил)-№-(3- (1 -метилэтил)фенил) имидазо[ 1,2-(?]пири дазин-6,8-диамин	н	н	н		ΝΗΙ>·^	366
1(87)	№-(тр<я/с-4-амино циклогексил)-Л^-(3((1 -метилэтил)окси) фенил)имидазо[ 1,2(?]пиридазин-6,8диамин	н	и	н	о— ν,ά5	ΝΗΙ ι·<^ ^^ΝΗ2	382

Κ88)	№-(»;ранс-4-амино циклогекс и л)-М-(3,5бис (мети локси) фенил )имидазо[ 1,2&]1тиридазин-6,8диамин	н	н	н	ОМе νη-0 ОМе	ΝΗΙι ^ΝΗ2	384
Κ89)	трачс-Ы-(8-(6-метил3,4-дигидро-1 (2Н)хинолинил) имидазо! 1,2-Ь]пири дазин-6-ил)-1,4циклогександиамин	н	и	н	О N \	ΝΗΠ·^	378
1(90)	^-(трйис-й-амино циклогексил )-Мнафталенил имидазо [ 1,2-6]пиридазин -6,8диамин	и	н	и		ΝΗ1ι·^ ^ЫНг	374
1(91)	№-(отрлис-4-амино циклогексил)-?/-/!(мегилсу льфанил) фен ил)имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-6,8диамин	н	н	н	5— νη-Ο	ΝΗΙ' ЫНг	370

- 33 017632

Пр.	Наименование	К)	Кг	йз	X	Υ	ЖХ/МС м/е (Μ+1)
1(92)	ЛфтрансМ-амино циклогексил )-М-(3этилфенил)имядазо[ 1 ,2-£>]пиридазин -6,8диамин	н	н	н		ΝΗΙ'1^ ^ΝΗΖ	352
1(93)	У-(тронс-4-амияо циклогексил) -М-(4этилфенил) им идазо [ 1 ,2-&]пиридазин -6,8диамин	н	н	н		ΜΗ11 ^ΝΗΖ	352
1(94)	-(транс-4- амино циклогексил)-А/*-(4(метилсульфанил)фен ил)имидазо[1,2Ь]пиридазин-6,8д намин	н	н	н	нн_Сьз/	ΜΗ П ^ΝΗΖ	370
1(95)	Лф/пранс-Д-амино циклогекснл)-М-9Яфлуорен-2-илими дазо[1,2-]пиридазин6,8-диамин	н	н	н	мн—	ΝΗΙ··^ ^<ΝΗ2	412
1(96)	№-(тр<1ис-4-амино циклогексил)-.Я-(2этилфе нил)имндазо [ 1 ,2-£]пиридазин -6,8диамин	и	и	н	νηΧα	ΝΗΙΐ’^ ^-«ΝΗΖ	352
1(97)	М-(т/мис-4-ам ино циклогексил)-№-(4циклогексилфенил)и мидазо[1,2-4>]пири дазин-б,8-диамин	н	и	н	νηΌ~Ο	ΝΗΙ> (^	406
К98)	Л/°-(транс-4-амиио циклогексил)-№-(4(1,1-диметилэтил) фенил)им идазо [1,2Ь]пиридазин-6,8диамин	н	н	н	А) (	ΝΗΙ ι ^-<ΝΗ2	380
К99)	У-О/граис-Д-амино ииклогексил)-Л/е-(3'’фе нилокси)фенил)и иидазо[1,2-4>]пири дазин-б,8-диамин	I	Ή	н	/-О *Ό	νη	416
1(100)	^-(траис-Д-амино циклогекс ил )-№-35ифенилмлимидазо[ 1 2-{>]пиридазин -6,8циамин	1	Н	н	О νη4Ι/	νηιι·^ ^Ηνηζ	400
1(101)	ν°-(»ιραΗ<?-4-&Μ ино никлогексил)-М-(4,(1 -метилэтил)окси) ^енил)имидазо[ 1,2Ь]пиридазин-6,8циамии	1	Н	н	/=\ X ΝΗ__Ζ \—О	ΝΗΙ ι·^ ^-*ΝΗΖ	382

- 34 017632

Пр.	Наименование	к,	к2	Из	X	Υ	ЖХ/МС м/е (Μ+1)
1(102)	//-(трйнс-4-амино циклогексил)-//-(2хлорфенил)имидазо[ 1,2-6] пиридазин -6,8диамин	11	(I	И	-9)	ΝΗί'·^	358
1(103)	7/-(трдис-4-амино циклогексил )-//-(4хлорфенил)имидазо( 1,2-6] пиридазин -6,8диамин	н	н	н	νηΌ-01		358
1(104)	№-{транс-4-ъм ино циклогексил)-//-(3хлорфенил)имидазо[ 1,2-6] пиридазин -6,8диамин	н	н	н		ΝΗΒ·^ ^*ΝΗΖ	358
1(105)	//-(т/?а«С-4-амино пиклогексил)-//-(4хлор)-1 -нафталенил) имидазо [ 1,2-Ь] пири дазин-6,8-диамин	н	и	и	ΝΗ—^^--С1	^ΝΗ2	408
1(10«)	//-(/праис-4-амино циклогексил)-//-3хинолинилимидазо[ 1 ,2-6]пиридазин -6,8диамин	н	в	н	ΝΗ^Ο“^ Χί--Μ	ΝΗΙ ι ^ΜΝΗ2	375
1(107)	М-(траис-4-амино ииклогексил)-//(3,5-дихлорфенил) имидазо [ 1.2-7?) пири дазин-6,8- диамин	н	н	н	_/с| С1	«Η ·1 Ί , / _ * 1_· ινΠΐ ' '	392
κιοβ)	//-(трднс-4-амино циклогексил)-//-(3(трифторметил)фени л)имидазо[ 1,2-6] пири дазин-6,8днам ин	н	п	н	СРз	инн^νη2	391
1(109)	М-(траяс-4-амино циклогексил )-//-(4хлор-фторфенип) имидазо [1.2-6] пири дазин-6,8-диамин	н	н	н	N Н——С1	ΝΗΙ ι·^ ^ΝΗ2	376
1(110)	//- (транс-4-амино циклогексил)-//-(2фтор-5-метил фенил) имидазо [1,2-6] пири дазин-6,8-диамин	н	н	н		ΝΗΙ'^ΝΗ2	355
1(111)	!/-(транс-4-амино циклогексил)-//-(4X ЛОР- 3 -метилфенил) имидазо[1,2-6]пири дазин-6,8-диамин	н	н	н	ΝΗ——С1	ΝΗΙΙ·^ ^ΝΗ2	372
1(112)	//-(отрляс-4-амино циклогексил)-7/-(5фенил-2-пиридинил) имидазо] 1,2-6]пири дазин-6,8-диам ин	н	н	н	ΗΛΖλΌ	ΝΗΙ> ^ΝΗ2	401

- 35 017632

Пр.	Наименование	Κι	к,	«3	X	Υ	ЖХ/МС м/е (Μ+1)
кил)	М-Цпранс-4-ам ино циклогексил)-У-(3фтор-4-метилфенил) имидазо{ 1,2-ώ] пири дазин-6,8 - диамин	Н	11	н	“•-СД- Р	ЫНН'<\ ^*ЫН;	355
1(114)	У-(трцис-4-амино циклогексил )-У-(2метил-4-пиридинил) имидазо[ 1,2-6] пири дазин-6,8-диамин	н	н	н	/=\ ЫН—N	ΝΗΒ^<ЫН2	338
КП5)	У - (гиранс-4-ам и но циклогексил) -У-(4фтор-3-метилфенил) имидазо[ 1,2-Цпири дазин-6,8-диамин	н	н	н	“СА	ΝΗΙ ι·<^ ^ЧЫН2	355
КИв)	У-(транс-4-амино циклогексил)-У-(2φτορ-4-м етилфени л) имидазо[ 1,2-6] пири дазин-6,8-диамин	н	н	н		ΝΗΙι у-<ЫНг	355
1(117)	У-(т/?аис-4-амино циклогексил)-У-(3«тр и фтормети л)о кс и )фенил)имидазо[ 1,26]пиридазин-6,8диамин	н	н	н	___осР3 νη4Ζ/	Г~\ ΝΗΙι·< >ΝΗ2	407
К118)	Г-(трап с-4-амино циклогексил)-У-(4метил-3-(трифтор метил) фенил )имидаз о [ 1,2-6]пиридазин6,8-диамин	н	н	н	νη—С~— СНз	ΝΗΙι·<^ ^<ЫН2	405
1(119)	У-(транс-4-амино циклогексил)-У-(4этил-2-пиридинил) имидазо[ 1,2-6]пири дазин-6,8-диамин	н	н	н	Ν=\	ΝΗΙ ι·^ ^“*ΝΗ2	353
1(120)	У-{травс-4-амино циклогексил)-У-(4(1 Η-1,2,4-триазол-1 ил)фенил)имидазо[1, 2-/>]пиридазин -6,8диамин	и	н	н	-ОУУ	ΝΗΙι·^ ^-*ΝΗ2	390
1(121)	У-(т/мис-4-амино цикло гексил)-У - (4(1Я-пиррол-1-ил) фенил) имидазо[1,2Ъ]пиридазин-6,8диамин	н	н	н		ΝΗΙ ι·^ ^-*ΝΗ->	389
1(122)	У-(л)рвнс-4-амино циклогексил )-У-(4(4,5-(дихлор-1У имидазол-1-ил) фенил)имидазо[ 1,2Цпиридазин-6,8диамин	н	н	и	нн-О-Цс| С!	ΝΗ1»^*«ΝΗ2	458

- 36 017632

Пр.	Наименование	Κι	К:	Кз	X	Υ	ЖХ/МС м/е (Μ+1)
1(123)	МЧляряяс-Д-амияо цию1огексил)-М-(4(1Я-пиразол-1-ил) фенил)имидазо[ 1,2Мпиридазин-6,8диамин	И	II	н	ΝΗ—	ИНН^МЫН2	390
1(124)	МИтраис-Д-амино ци кл огексил)-№-(4(3,5-диметил-\Нпиразол -1 -ил)фепил) имидазо[1,2-А]пири дазин-6,8-диамин	н	н	н	ΝΗΛ3Η,<ρ/	ИНН	418
1(125)	Р/’-{транс-4- амино циклогексил )-дА(4(4-метип -4Я-1,2,4триазол-3-ил)фенил) имидазо[1.2-/4 пирн дазин-6,8-диамин	н	н	н	.........Г-...... /=\ /А ΝΗ—<\ /)---11	МНИ ·<^ ^-«ЫНг	405
1(126)	^-(транс-4-амтю циклогекс илуМ-(4(имидазол-1-ил) фенил)имидазо[ 1,2/>]пиридазин-6,8диамин	н	н	н	/=\ /^М	ΝΗΗ ^>МНг	390
1(127)	Лг“-(трояс-4-амино циклогекеи л)-№- (4(1 -метил-1 Я-имида зол-2-ил)фенил) имидазо[1,2-б]пири дазин-6,8-диамин	н	н	н	\ ™-ОА	νηι ^Ζ_/^*ΝΗϊ	.404
1(128)	№-(траяс-4-амино циклоге ксил)-/V8-(4(2-метил-1,3-тиазол4-ил)фенил) имидазо [1,2-/>]пиридазин 6,8-диамин	н	н	н	μη~Όχ^Γ		421
1(129)	№- (тр ояс-4-амино циклогексил)-М-(4(5-метил-2-фуранил) фенил)имидазо[ 1,2/>]пиридазин-6,8диамин	н	н	н	-А/	ΝΗ11 ·<^	404
1(130)	Я°-(траис-4-амино циклогексил)-№-(4-(2 этил-2Я-тегразол-5ил)фенил)имидазо[ 1,2 -6]пиридазин -6,8 диамин	н	н	н	мн^ОА^	ΝΗ·^ ^>ΜΗ;	420
1(131)	4-((6-{(транс-4амино циклогексил амино) имидазо[1,2-/> пиридазин- 8ил)амино -3-гидрокси-Л',Л'-ди метилбензолсульфона МИД	н	н	н	--рх_ но' /	ΝΗί'·^ ^-<ΝΗ2	447

- 37 017632

Пр.	Наименование	«1		Из	X	Υ	ЖХ/МС м/е (М+1)
1(132)	У-(трдас-4-амино циклогексил)-Л,8-(2,3дигидро-1Н- иден-5 ил)имидазо[ 1,2- пир ид аз ин- 6,8-диамин	н	н	н		мни-·^ Динг	364
1(133)	3-((6-(/и/»й»с-4амино циклогексил) амино)имидазо( 1,2-ί>] пиридаз ин-8- ил)ам ино -М Мднметипбензол сульфонамид	н	и	н	оА“ _До νηΗΟ	ΝΗ1'· ДД*МНг	431
1(134)	4-((6-((траис-4амино циклогексил) амино)имидазо[1,2-6] пири дазин- 8 ил) амино) -Л'.Адиметилбснзамид	н	н	н	/	ΝΗΙ· Д ДмНг	395
1(135)	№-(трплс-4-((2-хлор4-пиримидинил) амино)циклогексил) -№-фенилимидазо[ 1,2й]пиридазин-6,8диамин	н	н	н	“-О	ΝΗΙ«Ζ \<ΝΗ Ж о	436
1(13«)	№-(3-амино циклопентид)-№фе н илимилазо[ 1,2/>]пиридазян-б,8диамин	II	н	н	мнАЭ	ΝΗ—ДД	309
1(137)	Л^-(ж/>««₽-4-амино ци клогексил )-Л*- (3-(4м ор фолинилсу льфони л)фенил)имидазо[1,2ЭДпиридазин-6,8диамин	н	н	и	О н“О	ΝΗ)ι· ДД-ИЫНг	473
1(13«)	3-((6-((транс-4ам лноцик л огексил)ам ино)имидазо[ 1,2/>]лиридазин-8ил)амино)-Лг,ЛЬ	н	н	н	/--- Ν\— -о	ынп-ДД«ынг	423
1(139)	3-((6-((транс-4ам иноциклогексил)ам ино)имидазо[1,2-6] пиридазин-8-ил) амино)-У-метил-№фенилбензолсульфона МИД	н	н	н	оА-О _До мн~О	ΝΗ1«Д ДяН2	493
1(140)	4-((6-((транс-4-амино циклогексил)амино)и мидазо[1,2-/»]пири дазин-8-ил)амино) -2гидрокси-ТУ/У-диметял бензолсульфонам ид	н	н	н	-0У /	ΝΗ1ΙД ДкНг	447

- 38 017632

Пр.	Наименование	Κι	К2	К}	X	Υ я	ЖХ/МС ,ι/е (Μ+1)
1(141)	//44- аминоб ицик ло [2.2.2]о кт-Ьил)-^8фенилимидаз[1,2й]пиридазин-6,8диамин	н	н	н	«-О	ИЗО МН—ЫН2	►49
ΊΪ3ΪΓ	Ν-[4-((6-(Χ?»/>ίΜί·-4ам ино циклогексил )ам ино)имидазо( 1,2-й] пиридазин-8-ил) амино) фенил) метансульфонам ид	н	Ή—	Ή—	°у/р	ΝΗ1 <^	17
1(143)	У-(т/ижо4-амино циклогексил )-^-(4-(3(диметиламино)-1 пирролидин ил)фенил) имидазо[ 1,2-й]пири дазин-6,8-диамин	н	н	н	нм~О~мСХ м' /	ΝΗΐι ^ΙΝΗ2	436
1(144)	М-(трлнс-4-амино циклогексил )-М-(4-( 1 пирролидинилсульфон ил)фенил)имидазо[1,2й]пмридазин-6,8диамин	н	и	II	ЧХн-С	ΝΗΙ ι У«ЫН2	457
1(145)	4-((6-({/ираис-амино циклогексил)амино)и мидазо[1,2-й]пири дазин-8-ил)амино) бензол сульфоновая кислота	II	н	и	ΝΗ—6ОЭН	ΝΗΙ ^*ΙΝΗ2	403
1(14«)	4-((6-((тране-4ам и ноци к логексил)ам ино)имидазо [ 1,2-й] пиридазин-8-ил) амино)-МУ-диэтил бензолсульфонамцд	н	н	н	-ον о	ΝΗΗ·^ ^«ΝΗ;,	459
1(147)	4-((6-((ир«нс-4аминоциклогексил)ам ино)имидазо [ 1,2-й] пиридазин-8-ил) амино)-.М-пропил бензолсульфо намид	н	и	н	\=/ ΗΝ—/	ΗΗίι·^ У*мн2	445
1(148)	4~((6-((транс-4аминоциклогексил)ам ино)имидазо[ 1,2-й] пиридазин-8-ил) амино)-№-этил бензолсульфонамид	н	н	и		ΝΗΙ ι ^ΝΗ2	431
1(149)	4-((6-((транс-4аминоциклогексил)ам ино)имндазо[1,2-Ь] пиридазин-8-ил) амино) -У-м ети л бензолсульфонамид	II	II	II	нм—	ΝΗΐΐ'^ ^ΝΗ2	417

- 39 017632

Пр.	Наименование	К1	К2	КЗ	X	Υ	ЖХ/МС м/е (Μ+1)
1(150)	М/транс-Л-ш ино циклогексил )-М-(4аминофе нил)имидазо [ 1,2-Ъ]пирид азин-6,8диамин	н	н	н	ΗΝ—ΝΗζ	ΝΗΙ'·^	33Ϊ
1(151)	4-((6-((трдчс-4аминоциклогексил)ам ино)имидазо[1,26]пиридазин-8-ил) амино )бензолсул ьфон амид	и	н	н	^=/ ΝΗζ	νηρ ^ΝΗ2	402
1(152)	3-((6-((л1/?стс-4аминоциклогексил)ам ино)имида зо[1,2-6]гтиридазин-8ил)амино)бензолсул ьф онамид	н	н	н	О Ο=δ-ΝΗ2 нм-θ	μηι ι ^-^νη2	402
1(153)	3-((6-((трйнс-4аминоциклогексил)ам ино)имида зо[ 1,2-6]пиридазин-8ил )ами но) бе нзам ид	н	н	н	η2ν ΗΝ-θ 0	ΝΗΙι-^ ^νη2	366
1(154)	4-({6-((транс-4аминоциклогексил)ам ино) имидазо [1,2-6] пиридазин-8-ил) амино) бензамид	н	н	н		ННЧ у~<КНг	366
1(155)	.¥°-(/»р«;1С-4-амипо циклогекс ил)[аминометил)фенил) имидазо] 1,2-6] пиридазин-6,8-диамин	и	н	н	ΗΝ—θ_/“	ΝΗΙι·^ ^ΝΗ2	352
1(156)	6-((6-((/«/>йлс-4аминоцик логекс и л) ам ино) имидазо [1,2-6] пиридазин-8-ил) амино)-1,2- дигидроЗЯ-индазол-З-он	н	н	н	ΗΝ—-- \-ΝΗ Η	ΝΗΙ ι ^ΝΗ2	379
1(157)	/^-(транс-амино циклогексил)-М-(3(аминометил)фенил) и мидазо] 1,2-6] пиридазин-6,8-диамин	н	н	н	г-ΝΗί ΝΗ“Ο	ΝΗΗ	352

*Для заместителей X и Υ, замещение по ядру (формулы 1а соединения) происходит по доступному атому азота

Пример 11(1).

^-(транс-4-Аминоциклогексил)-^-(2,6-дифторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин.

(la) К 60% ΝηΗ (22.5 мг, 0.563 ммоль) в ДМФА (400 мкл) добавляют 2,6-дифторанилин (24 мг, 0.186 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин добавляют ТГФ (1000 мкл), а затем 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин (50 мг, 0.186 ммоль, полученного в соответствии с методикой, описанной в примере 1, стадия (1Ь). Реакционную смесь нагревают при температуре 50°С в течение 3 ч. Реакцию гасят несколькими каплями воды и метанола. Раствор затем концентрируют в вакууме, что дает сырой 6-хлор-№(2,6-дифторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин.

(lb) К сырому 6-хлор-№(2,6-дифторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амину (0.186 ммоль) со стадии 1а добавляют транс-1,4-диаминоциклогексан (1000 мг, 8.77 ммоль). Смеси дают возможность расплавиться при температуре 160°С в течение 24 ч. Расплав затем охлаждают, добавляют воду с после

- 40 017632 дующим экстрагированием дихлорметаном. Органический слой затем концентрируют в вакууме и полученный остаток очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой, чтобы обеспечить 50.6 мг (46%) указанного в заголовке соединения в виде ТЕЛ соли. ЖХ/МС, м/е 359 (М+1). НРЬС К 1.7 мин. УМС ОО8С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10 % Н₂О, 0.1% ТЕЛ). Растворитель А: (10% МеОН, 90% Н₂О, 0.1 % ТЕЛ). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин. Примеры получения соединений в соответствии с аналогичной методикой представлены в табл. 2.

Соединения, имеющие формулу (1а) получают в соответствии с методикой, аналогичной методикам получения соединений по примеру 11(1), где К₁, К₂, К₃, X и Υ имеют значения, представленные в табл. 2, используя подходящие исходные продукты и, в основном, те же самые методики, указанные выше.

Таблица 2

Пр.	Наименование	Κί	К:	»з	X	Υ	ЖХ/МС м/е (Μ+1)
4(2)	У-(транс-4-аминоцикло гексил )-У-[3-хлор-4фторфенил]ими дазо [1,26] пиридазин-6,8-диамин	н	н	н	СА	МНИ)-<ННг	375
11(3)	№·( транс-4- аминоцикло гексил)-М-(4- (этилокси-2фторфенил)имидазо[1,2/>] иири дазин-6,8-диам ин	н	н	и	АА	ΝΗ! ι ·<^ ^ΙΝΗ,	385
П(4)	№-ри/и7нс-4-аминоцикло гексил )-№-(2-фторфенил) имидазо[1,2-6]пиридазин6,8-диамин	н	н	и	“-О	ΝΗΚ.θ-ΝΗ.	341
11(5)	М-(тр<7нс-4-амииоцикло гексил)-М-(2,6дифторфенил)имидазо[ 1,2ί>] пири дазин-6,8-диам ин	н	л	н	Е	ΝΗΙ1 ^ΝΗ,	359
ΙΙ(ί)	У -[транс -4-аминоцикло гексил)-М-(2,4дифторфенил)имидазо( 1,26] пиридазин-6,8-диамин	н	н	н	--А'	ΝΗΐι·^	359
11(7)	У-(трпис-4-аминоцикло гексил)-М-(3фторфенил)имидазо[ 1,26]пиридазин-6,8-диамин	н	н	и	Р νη~Ό	ΝΗΙ'/-«ΝΗ;,	341
П(8)	№-( транс-4-аминоцикло гексил )-М-(4-фторфенил) имидазо[1,2-й]пиридазин6,8-диамин	н	н	н		ΝΗΐι·^ /^ΝΗ2	341
11(9)	У-(т/мнс-4-ам и ноци кло гексил)-У-(3,4-дифтор фенил)имидазо[1,26]пиридазин-6,8-диамин	н	н	н	Ρ	МНИ )>^ΝΗ2	359
11(10)	№-(/ирояс-4-аминоцикло гексил)-У-(2,5-дифтор фенил)имидазо[1,2й]пиридазин-6,8-диамин	н	н	н	-Ъ Ρ	ΝΗΙι·^ ^-«ΝΗ2	359
11(11)	У-(/мраис-4-аминоцикло гекснл)-У-(2,3дифторфенил)имидазо [1,20]пиридазин-6,8-диамин	н	н	н	А	ΝΗΙ> ~^-^ΝΗ2	359
11(12)	№-(транс-4аминоциклогексил)-У-(3,5дифторфенил)имидазо[1,2Ь]пири дазин-6,8-диамин	н	н	н	Ε н-0 Ρ	ΝΗΗ·<( ^«ΝΗ2	359
11(13)	1/’-(.транс-4аминоциклогексил)-У-(3иодфенил)имидазо[1,26]пиридазин-6,8-диамин	н	н	н		ΝΗΙι·^ /ΚΝΗΖ	449

- 41 017632

Пр.	Наименование		к2	Кз	X	Υ	ЖХ/МС м/е (Μ+1)
11(14)	//-(траис-Д-аминоцикло гексил )-№-[4рифторметил) фенил]имидазо[1,26]пиридазин-6,8-диамин	н	н	н	ΜΗ—СР;,	ΝΗΙ1'^ ^ΜΗ2	391
11(15)	?/-(тр«нс-4-ам ино циклогексил)-М-пиридин2-илимидазо[1,2-Ь ) пиридазин-6,8-диамин	н	н	н	-АЭ Ν—	ΝΗΙ ι У^ЫН2	324
НО 6)	//-(трлис-Д-аминоцикло гексил )-М-(4-метил пиридин -2- ил)имидазо[1,20]||цридазпи-6,8-диамин	и	н	н		ИНН^-*ΝΗ2	338
П(17)	//-(трлис-4-аминоцикло гексил)-М-(5-метил пиридин-2ил)имидазо[1,2Л]пиридазин-6,8-диамин	н	н	н	ΝΗ-ζ Ν—У	ΝΗ1' ^«ΝΗ2	338
11(18)	М-(трлис-4-аминоцикло гексил)-№-(4,6-диметил пиридин-2ил)имидазо[1,2й]пиридазин-6,8-диамин	н	н	н	ΝΗ“Α^	ΗΗΙι·^	352
1109)	//-(тр<1нс-4-аминоцикло гексил)-М-п ири м ид ин-2илимидазо[1,2- 6] пиридазин-6,8-диамин	и	н	н	N=4 ) Μ—7	ΝΗΙΐ'ζ ^“«ΝΗΖ	325

•Для заместителей X и Υ, замещение по ядру (формулы 1а соединения) происходит по доступному атому азота

Пример 111(1).

Ь]пиридазин-6,8-диамин.

Х³-(транс-4-Аминоциклогексил)-^-[4-(этилокси)фенил]-7-метилимидазо [1,2-

(la) 3,6-Дихлор-5-метилпиридазин (4.2 г, 26 ммоль, А1£а) суспендируют в водном растворе 28% ХН₄ОН (14 мл) в герметичной микроволновой трубке и нагревают при температуре 155°С в течение 1.5 ч, с микроволновой трубки снимают крышку и смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин и на бане со льдом в течение 30 мин. Твердое вещество, которое образуется, отфильтровывают, промывают водой со льдом и сушат, что дает смесь 6-хлор-5-метилпиридазин-3амина и 3-хлор-5-метилпиридазин-6-амина (3.4 г, 91 %).

(lb) Смесь 6-хлор-5-метилпиридазин-3-амина и 3-хлор-5-метилпиридазин-6-амина (1.45 г, 10 ммоль) со стадии 1а и NаΗСΟз (2.1 г, 25 ммоль) суспендируют в МеОН (20 мл) и обрабатывают Вг₂ (0.57 мл, 11 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем фильтруют. Фильтрат конденсируют в вакууме. Полученный остаток повторно суспендируют в ЕЮАс (100 мл) и промывают последовательно насыщенным водным раствором NаΗСΟз (2x20 мл) и водным раствором №С1 (1x20 мл). Раствор сушат над Мд8О₄. Растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой 4-бром-6хлор-5-метилпиридазин-3-амин (1 г).

(lc) Хлорацетальдегид (1.6 мл, 10 ммоль, 50% в Н₂О) добавляют к раствору сырого 4-бром-6-хлор5-метилпиридазин-3-амина (0.5 г, 2 ммоль) со стадии 1Ь в ЕЮН (5 мл). Смесь нагревают в герметичном сосуде при температуре 110°С в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме и полученное твердое вещество суспендируют в смесь ацетон/ЕьО (1/1,5 мл), фильтруют и затем промывают Е1₂О, что дает НС1 соль 8-бром-6-хлор-7-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0.5 г, >90% чистота).

(16) Смесь НС1 соли 8-бром-6-хлор-7-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (30 мг, 0.1 ммоль) со стадии 1с, п-метоксианилин (20 мкл, 0.15 ммоль) и К₂СО₃ (75 мг) суспендируют в ΝΜΡ (600 мкл) и нагревают в микроволновом излучении при температуре 225°С в течение 15 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и затем обрабатывают Н2О (5 мл). Твердое вещество, которое высаживается, отфильтровывают, промывают водой и сушат, чтобы обеспечить 6-хлор-Ы-(4-этоксифенил)-7-метилимидазо[1,2Ь]пиридазин-8-амин (21 мг, >90% чистота, определяемая с помощью НРЬС).

(1е) 6-Хлор-Ы-(4-этоксифенил)-7-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин (20 мг, 0.067 ммоль) со стадии 16 и транс-1,4-диаминоциклогексан (150 мг) объединяют и нагревают при температуре 165°С в

- 42 017632 течение 70 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют ЕЮАс (4x5 мл). Органические слои объединяют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя препаративную НРЬС, что дает указанное выше в заголовке соединение в виде ТЕА соли (4.5 мг, 11%). ¹Н ЯМР (400 МГц, С1)₃ОО) δ 7.97 (д, 1= 2.4 Гц, 1Н), 7.67 (д, 1= 2.4 Гц, 1Н), 6.90 (м, 4Н), 4.05 (кв, 2Н, 1= 1.2 Гц), 4.00 ( м, 1Н), 3.20 (м, 1Н), 2.30 (м, 2Н), 2.20 (м, 2Н), 2.15 (с, 3Н), 1.60 (м, 4Н), 1.40 (т, 1 = 7.2 Н, 3Н). ЖХ/МС, м/е 381 (М+1). НРЬС К, 2.1 мин. УМС ОО8С18 колонка (4.6x50 мм). 0100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10 % Н₂О, 0.1% ТЕА). Растворитель А: (10% МеОН, 90% Н₂О, 0.1% ТЕА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

Соединения, имеющие формулу (1а) получают в соответствии с методикой, аналогичной методикам получения соединений по примеру 111(1), где Κι, К₂, К₃, X и Υ имеют значения, представленные в табл. 3, используя подходящие исходные продукты и, в основном, те же самые методики, указанные выше.

Таблица 3

Пр.	Наименование	Κι	Й.2	Кз	X	Υ	ЖХ/МС м/е (Μ+1)
1П(1)	М-(троис-4-амино циклогексил)-7-этипЛ^-[4- (этил окси) фенил]имндазо [1,2Чпиридазин-6,8диамин	н	Ή	и	ΝΗ—ОБ!	ΝΗΙΙ·<^	395
1И(3)	М-(траис-4-амино циклогексил)-7метил-А^-фенил имидазо[1,2-£] пири дазин-6,8-диамин	и	Н	СН,	ч	ΝΗΙι·^	337
ПЦ4)	М-(транс-4-амипо циклогексил)-А*-(3,4димстилфенил)-7метилимидазо[1 ,2й]пиридазин-б,8диамин	и	Н	си.		ΝΗΙι·^	365
Ш(5)	АГ-(/лранс-4-амино циклогексил)-7-метил -М-(4-метилфенил) имидазо[1,2-й]пири дазин-6,8-диамин	н	П	СНз		ННП‘^ ^ΝΗ2	351
1П(О	Л,'-|.трлнс-4-амино циклогексил)-7метил-М-[3-(метил окси)фенил] имидазо[ 1,2-&]пиридазин-6,8диамин	и	н	СН3	ОМа -О		367
Ш(7>	{/‘-{транс-Ааминоциклогексил )Л'я-0ифепил-4-ил-7метилимидазо [ 1,26]пиридазин-6,8диамин	н	н	сн,	/=4/==4 мн	ΝΗΠ·^ ΝΗ;	413
П1(«)	А!6-(»1рачс-4-амнно циклогексил)-7-мегил -Л+[4-(пропилокси) фенил]имидазо[1,26]пирццазнн-6,8диамия	и	н	ГЦ		ΙΝΗΙΙ·^	395
111(9)	4-((6·((«ρίΐ«ι·-4аминоцикл огексил)ам ино)-7-метилимидазо [1,2-&]пиридазин-8ил)амино) бензойная кислота	н	и	сн,	ΗΝγγ/ он	ΝΗΙ'1^ ^ΗΙΝΗ3	381

- 43 017632

Пр.	Наименование	Я,	я2	Я3	X	Υ	ЖХ/МС м/е (М+1)
Ш(Н1)	4-((б-((4-ам иноцнкло гексил}амино)-7метилимидазо[1,26]пнридазин-8-ил) ам и н о) - Ν, Ν-ди м ети л бензолсульфонамид	н	и	сн,	\=/ Ν— /	ΝΗΙ ^ΝΗ2	444
111(11)	М-(4Ч(6-((^<днс-4аминоииклогексил)ам ино)-7-метил им идазо[ 1,2-6] пиридазин-8-ил) амино)фенил)^метилацетамид	н	н	снл		ΝΗί> ^<НН2	408
1НЦ2)	У-(траис-4-амино циклогексил)-7-этил№-фен или ми дазо [1,20]пиридазин-6,8диамии	н	н	Е1		ΝΗ;	351

Для заместителей X и Υ, замещение по ядру (формулы 1а соединения) происходит по доступному атому азота

Пример ΐν(Ι). ^-(транс-4-Аминоциклогексил)-7-хлор-^-[4-(этилокси)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин.

(la) 3-Гидрокси-4,5-дихлорпиридизин (5.34 г, 32.5 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору дымящейся Н₂8О₄ (14.0 мл, 273 ммоль) и концентрированной Н₂8О₄ (7.3 мл, 137 ммоль). Затем медленно добавляют КNОз (9.0 г, 88 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают до температуры 90°С и значение температуры поддерживают равной 90°С в течение 18 ч. Раствор охлаждают и выливают в смесь воды со льдом. После перемешивания в течение часа твердую суспензию фильтруют, что дает 3-гидрокси-4,5-дихлор-6-нитропиридизина в виде твердого вещества белого цвета (4.2 г, 62%).

(lb) №₂8₂О₄ (0.65 г, 3.6 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору 3-гидрокси-4,5-дихлор-6нитропиридизина (0.26 г, 1.2 ммоль) со стадии 1а в ТГФ (4.0 мл, 0.3 М) и Н₂О (4.0 мл, 0.3 М). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, через 1 ч добавляют этилацетат. Слоям дают возможность разделиться и органический слой промывают Н20 (10 мл), а затем рассолом (10 мл). Органический слой сушат над №₂8О₄ и затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток растирают в порошок с диэтиловым эфиром и фильтруют, что дает 3-гидрокси-4,5-дихлор-6аминопиридизин в виде твердого вещества белого цвета (0.165 г, 67%).

(lc) Хлорацетальдегид (0.57 мл, 4.6 ммоль, 50% в Н₂О) добавляют к раствору 3-гидрокси-4,5дихлор-6-аминопиридизина (0.165 г, 0.92 ммоль) со стадии 1Ь в Е1ОН (1.3 мл, 0.7 М). Реакционную смесь нагревают в герметичном сосуде при температуре 150°С в течение 15 мин в микроволновом излучении. Растворитель удаляют в вакууме и твердое вещество повторно суспендируют в диэтиловом эфире (10 мл), фильтруют и промывают диэтиловым эфиром, что дает 6-гидрокси-7,8-дихлоримидазо[1,2Ь]пиридазин в виде НС1 соли (0.3 г, 60%).

(16) 6-Гидрокси-7,8-дихлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин (0.1 г, 0.5 ммоль) со стадии 1с. добавляют к РОС1₃ (0.4 мл, 1.4 М) в пробирку, объемом 1 драхма (драхма жидкая американская = 2,96 мл). Смесь нагревают до температуры 120°С в течение 2 дней. После охлаждения добавляют СН₂С1₂ и смесь выливают в воду со льдом. Слои разделяют и водный слой экстрагируют СН₂С1₂ (15 мл). Органические слои объединяют и промывают Н₂О (5 мл), а затем рассолом (5 мл). Раствор сушат над №₂8О₄ и концентрируют в вакууме, что дает 6,7,8-трихлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (0.04 г, 37%).

(1е) Смесь 6,7,8-трихлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина (0.04 г, 0.18 ммоль) со стадии 16, пэтоксианилин (0.025 г, 0.18 ммоль) и триэтиламин (0.055 мл, 0.4 ммоль) суспендируют в Е1ОН (1.0 мл) и нагревают до температуры 90°С в течение 2.5 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме, чтобы обеспечить сырой 6,7-дихлор-ТС(4-этоксифенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин (0.05 г, 86%).

(1ί) Сырой 6,7-дихлор-№(4-этоксифенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин (0.03 г, 0.09 ммоль) со стадии 1е смешивают с транс-1,4-диаминоциклогексаном (0.07 г, 0.6 ммоль). Полученную смесь нагревают до температуры 120°С в течение 1.5 дней. После охлаждения добавляют СН₂С1₂ (10 мл) и Н₂О (10 мл) и слои разделяют. Органический слой промывают рассолом (5 мл), сушат над №₂8О₄ и концентри

- 44 017632 руют в вакууме. Полученное масло очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает указанное выше в заголовке соединение в виде ТЕЛ соли ( 0.010 г, 29%); Ή ЯМР (МеОН) δ 8.00 (с, 1Н), 7.70 (с,1Н), 7.13 (д, 1 = 8.8 Гц, 2Н), 6.98 (д, 1 = 8.8 Гц, 2Н), 4.09 (кв, 1 = 7.0 Гц, 2Н), 4.00 - 3.90 (м, 1Н), 3.24 - 3.15 (м, 1Н), 2.30 - 2.23 (м, 2Н), 2.20 - 2.10 (м, 2Н), 1.65 1.57 (м, 4Н), 1.50 (т, 3Н). ЖХ/МС, м/е 402 (М+1). НРЬС Я_ь

1.95 мин. УМС ОП8С18 колонка (4.6x100 мм). 20-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10 % Н₂О, 0.1% ТЕА). Растворитель А: (10% МеОН, 90% Н₂О, 0.1% ТЕА). Градиент, начальный % В = 20, конечный % В = 100, градиентное время 10 мин, время удержания при 100% В, 2 мин, скорость потока 4 мл/мин.

Пример У(1). Х⁸-[4-(Этилокси)фенил]-Х⁶-пиперидин-3-илимидазо[1,2-Ъ]пиридазин-6,8-диамин.

К смеси ТЕА соли Х⁶-бензилпиперидин-3-ил-Х⁸-(4-этоксифенил)имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-6,8диамина (14 мг, 0.021 ммоль), полученной с помощью методики, аналогичной методике, представленной в примере 1(1), используя 1-бензилпиперидин-3-амин в вместо транс-1,4-диаминоциклогексана на стадии (14) и МеОН (5 мл) в аппарате Парра объемом 500 мл добавляют 10% Р4/С (20 мг) и 3 капли ледяной уксусной кислоты. Аппарат Парра затем заполняют Н₂ при давлении 55 пси и дают возможность взбалтываться при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь затем фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС, с последующей нейтрализацией ионнообменной смолой, чтобы получить 0.5 мг (7%) указанного в заголовке соединения 'Н ЯМР (500 МГц, МеОН) δ ч. на млн. 7.57 (1Н, с), 7.31 (1Н, с), 7.24 (2Н, д, 1 = 8.7 Гц), 6.97 (2Н, д, 1 = 8.7Н), 5.89 (1Н, с), 4.05 (2Н, кв, 1 = 6.9 Гц), 3.85 (1Н, м), 3.45 (1Н, м), 3.10 (1Н, м), 2.85 (1Н, м), 2.75 (1Н, м), 2.05 (1Н, м), 1.90 (1Н, м), 1.70 (1Н, м), 1.55 (1Н, м), 1.39 (3Н, т, 1 = 6.9 Гц), ЖХ/МС, м/е 353 (М+1).

НРЬС Я, 2.04 мин. УМС ОП8С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10 % Н₂О, 0.1% ТЕА). Растворитель А: (10% МеОН, 90 % Н₂О, 0.1% ТЕА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

Соединения, имеющие формулу (1а) получают в соответствии с методикой, аналогичной методикам получения соединений по примеру У(1), где Я_ь Я₂, Я₃, X и Υ имеют значения, представленные в табл. 4, используя подходящие исходные продукты и, в основном, те же самые методики, указанные выше. Таблица 4

Пр.	Нянмсновянне	Κι	в.	Пэ	X	Υ	ЖХ/МС м/е (Μ+1)
У(2)	М-[4-(этилокси)фенил]-№ пирролидин-3-илимидазо [1,2-6]пиридазин-6,8диамин	я	н	Я	νη-α0~°ε1	/•ΝΗ Ο	339
ν(3)	0[4-(этилокси)фенил]-0 пиперидин-4-илимидазо [1,2-6]пиридазин-6,8Диамин	н	я	н	ΝΗ~^~Χ~°Εί	4 ΗΝ—ί ΝΗ	353
ν(4)	6-(3-амино-1 -пиперидинил)А,-(4-(этилокси)феннл) имидазо[1,2-й]пиридазин -8амии	н	я	н	ΝΗ—ΟΕΙ	νη2	323
ν(5)	Л^-(4-(этилокси)фенил)-7метил-М-З-пиперидинил имидазо[1,2-А]пиридазин6,8-диамин	н	я	Ме	“η-Ο“οβ	/—-ΝΗ ΗΝ-*/ }	367
ν(ί)	М-фенил-ОЗ-пипери динилимидазо[1,2-6]пири дазин-6,8-диамин	я	я	Н		—ΝΗ	309

•Для заместителей X и Ϋ, замещение по ядру (формулы 1а соединения) происходит по доступному атому азота

Пример νΐ(Ι). 6-[(38)-3-Аминопирролидин-1-ил]-Х-[4-(этилокси)фенил]имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-8амин.

- 45 017632

К 6-хлор-№(4-этоксифенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амину (26 мг, 0.090 ммоль), полученному в соответствии с методикой, описанной в примере 1, стадия (1с) добавляют (8)-3-амино-1-№Ьоспирролидин (180 мг, 0.96 ммоль). Смесь нагревают в микроволновом излучении при температуре 225°С в течение 1 ч. Расплав затем охлаждают, добавляют воду с последующим экстрагированием дихлорметаном. Органический слой затем концентрируют в вакууме и очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает 0.9 мг (2%) указанного в заголовке соединения в виде ТРА соли (примечание, что во время реакции Вос отщепляется и добавляется 1-азот пирролидина). ¹Н ЯМР (500 МГц, МеОН) δ част, на млн. 7.99 (1Н, с), 7.88 (1Н, с), 7.31 (2Н, д, 1 = 7.7 Гц), 7.03 (2Н, д, 1 = 7.74ζ), 6.18 (1Н, с), 4.07 (2Н, кв, 1 = 6.9 Гц), 4.0 (1Н, м), 3.80 (1Н, м), 3.55 (3Н, м), 2.50 (1Н, м), 2.15 (1Н, м), 1.40 (3Н, т, 1 = 6.9 Гц), ЖХ/МС, м/е 339 (М+1). НРЬС Я 1.83 мин. ΥМС ОЭ8С18 колонка (4.6x50 мм). 0%-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10 % Н₂О, 0.1% ТРА). Растворитель А: (10% МеОН, 90 % Н₂О, 0.1% ТРА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

Пример У11(1). А-(трас-4-Аминоциклогексил)-А[4-(этилокси)фенил]пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2,4-диамин.

н (la) Этоксикарбонилизотиоцианат (3.16 г, 24.07 ммоль) добавляют к 5-аминопиразолу (А1йпс11) (2.0 г, 24.07 ммоль) в ацетоне (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляют холодную воду (100 мл). Твердый осадок собирают фильтрованием, промывают водой (50 мл) и затем сушат на воздухе, что дает 4.64 г (90%) этил-1Нпиразол-5-илкарбамотиоилкарбамат.

(lb) Этил-1Н-пиразол-5-илкарбамотиоилкарбамат (4.64 г, 21.68 ммоль) со стадии 1а добавляют к 2Ν №1ОН раствору (51 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2.5 ч и затем подкисляют 2Ν Н₂8О₄. Полученный осадок собирают путем вакуумного фильтрования, промывают водой, а затем диэтиловым эфиром и сушат на воздухе, что дает 3.32 г (82%) 2-тиоксо-2,3дигидропиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4(1Н)-он в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

(lc) Раствор 1.75Ν №1ОН (39.52 ммоль, 22.58 мл) добавляют к суспензии 2-тиоксо-2,3-дигидропиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4(1Н)-он (3.32 г, 19.76 ммоль) со стадии 1Ь в абсолютном ЕЮН (80 мл). Затем добавляют метилиодид (2.80 г, 19.76 ммоль) и реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученный осадок собирают путем вакуумного фильтрования, суспендируют в воде (110 мл) и подкисляют 2Ν Н28О4. Раствор перемешивают при температуре 0°С в течение 5 мин и новый осадок собирают путем вакуумного фильтрования, промывают холодной водой и затем сушат на воздухе, что дает 1.88 г (52%) 2-(метилтио)пиразоло[1,5-а] [1,3,5] триазин-4(3Н) -она.

(1ά) Ν,Ν-Диметиланилин (601 мг, 4.96 ммоль) добавляют к суспензии 2-(метилтио)пиразоло[1,5а][1,3,5]триазин-4(3Н)-она (1.88 г, 10.33 ммоль) со стадии 1с в РОС1₃ (29 мл). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 7 ч и затем охлаждают до комнатной температуры, концентрируют в вакууме и разбавляют холодной водой (110 мл). Полученное твердое вещество собирают путем вакуумного фильтрования, промывают холодной водой и гексаном и затем сушат на воздухе, что дает 1.68 г (81%) 4-хлор-2-(этилтио)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин.

(1е) п-Фенетидин (3.09 г, 22.51 ммоль) добавляют к смеси 4-хлор-2-(метилтио)пиразоло[1,5а][1,3,5] триазина (300 мг, 1.5 ммоль) со стадии 1ά. в 1,4-диоксане (6 мл). Смесь нагревают до температуры 100 С в течение 1/2 ч. Затем к реакционной смеси добавляют воду (15 мл) и полученный осадок собирают путем вакуумного фильтрования, промывают холодной водой и гексаном и затем сушат на воздухе, что дает 360 мг (80%) №(4-этоксифенил)-2-(метилтио)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-амина.

(1Г) тСРВА (702 мг, 4.06 ммоль) добавляют к №(4-этоксифенил)-2-(метилтио)пиразоло[1,5а][1,3,5]триазин-4-амину (360 мг, 1.19 ммоль) со стадии 1е в ДМФА (10 мл) при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме с последующим добавлением насыщенного раствора гидрокабоната натрия. Водный раствор затем экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат, что дает 250 мг (63%) №(4-этоксифенил)-2-(метилсульфонил)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4амин.

(1д) транс-1,4-Диаминоциклогексан (200 мг, 1.75 ммоль) добавляют к №(4-этоксифенил)-2(метилсульфонил)пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-4-амину (50 мг, 0.15 ммоль) со стадии 1Г. Реакционную смесь расплавляют при температуре 100°С в течение 1 ч. Расплав затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой затем концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает 35.3 мг (20%) ука

- 46 017632 занное выше в заголовке соединение в виде ТЕА соли. ¹Η ЯМР (500 МГц, ЭМ8О) δ ч. на млн. 7.90 (3Η,

м), 7.63 (2Η, м), 6.88 (2Η, м), 3.98 (2Η, м), 3.60 (1Η, м), 2.95 (1Η, м), 1.92 (4Η, м), 1.30 (7 Н, м). ЖХ/МС, м/е 368 (М+1). 11Р1.С К, 2.05 мин. ΥМС ОЭ8С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН 10 % ИО, 0.1% ТЕА). Растворитель А: (10% МеОН 90 % ИО. 0.1% ТЕА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

Пример VIII. Имидазо этоксифенил).

[2,1 -ί] [ 1,2,4]триазин-2,4-диамин, ^-(транс-аминоциклогексил)-Н⁴-(4-

(1а) 2,4-бис(Метилтио)имидазо[1,2-Е][1,2,4]триазин (0.077 г, 0.36 ммоль), полученный в соответствии с методикой, описанной в 1оигиа1 ТНе СНет1са1 8ос1е!у, Регкшк ТгаикасИоик I 1999, 20, 2929 и ифенетидин (0.75 г, 5.46 ммоль) расплавляют вместе в сосуде при температуре 90°С в течение 6 ч. Смесь охлаждают и разбавляют ΗΟ1 (1Ν). Осадок коричневого цвета, который образуется, фильтруют и сушат в вакууме, чтобы обеспечить 0.103 г, (95%) №(4-этоксифенил)-2-(метилтио)имидазо[1,2-Е][1,2,4]триазин-4 амина.

(1Ь) В сосуд загружают №(4-этоксифенил)-2-(метилтио)имидазо[1,2-Е][1,2,4]триазин-4-амин (0.103 г, 0.34 ммоль) со стадии 1а, мета-хлорпербензойную кислоту (0.286 г, 1.16 ммоль) и диметилформамид (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь гасят насыщенным водным раствором гидрокабоната натрия, экстрагируют этилацетатом, концентрируют и сушат в вакууме, чтобы обеспечить 0.105 г, сырого №(4-этоксифенил)-2-(метилсульфонил)имидазо[1,2-Е][1,2,4]триазин-4-амина.

(1с) Пробирку загружают №(4-этоксифенил)-2-(метилсульфонил)имидазо[1,2-Е][1,2,4]триазин-4-амином (0.105 г, 0.32 ммоль) со стадии 1Ь, транс-1,4-циклогексилдиамином (0.54 г, 4.7 ммоль) и расплавляют при температуре 100°С в течение 6 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют метанолом и очищают с помощью препаративной ИРЬС, чтобы обеспечить 0.006 г (11%) указанного в заголовке соединения в виде ТЕА соли. ¹Η ЯМР (500 МГц, СЭзОЭ) δ ч. на млн. 7.75 (4Η, м), 6.95 (2Η, м), 4.03 (2Η, м), 3.68 (1Η, м), 3.11 (1Η, м), 2.22 (2Η, м), 2.10 (2Η, м), 1.4 (7 Н, м). ЖХ/МС, м/е 368 (М+1). ПРЕС К, 2.18 мин. \Уа1ег5 8иийге С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН 10 % ИО, 0.1% ТЕА). Растворитель А: (10% МеОН 90 % ИО, 0.1% ТЕА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

Пример ЕХЦ). ^-(цисД-аминоциклогексилУ^-^Чэтилокс^фенил^-метилимидазобД-^пиридазин-6,8-диамин.

К 6-хлор-Н-(4-этоксифенил)-7-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амину (40 мг, 0.14 ммоль) из примера Ш(1), стадия 1ά добавляют цис-1,4-диаминоциклогексан (250 мг, 2.19 ммоль). Смеси дают возможность нагреться при температуре 165°С в течение 48 ч. Реакционную смесь затем охлаждают, разбавляют метанолом и очищают с помощью препаративной ИРЬС. Элюент затем концентрируют в вакууме, разбавляют метанолом (2 мл), очищают и нейтрализуют путем пропускания через 500 мг 8СХ (Катионобменная колонка). Элюент концентрируют, что дает 6.0 мг (11.3%) указанного в заголовке соединения. ¹Η ЯМР (500 МГц, МеОЩ δ ч. на млн. 7.65 (1Η, с), 7.25 (1Η, с), 6.85 (4Η, м), 3.95 (2Η, д, I = 12 Гц), 3.95 (1Η, м), 3.05 (1Η, м), 1.95 (2Η, м), 1.85 (3Η₃ с), 1.80 (4Η, м), 1.65 (2Η, м), 1.35 (3Η, т, I = 7.2 Гц). ЖХ/МС м/е 381 (М+1). 11РРС 1.91 мин. ^а!ег§ 8ииЕпе С18 4.6x50. 0-100% В. В: 90% \1еО1Р 10%) Ηΐλ 0.1% ТЕА. А: 10% МеОН 90% ИО, 0.1% ТЕА, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

Соединения, имеющие формулу Ва) получают в соответствии с методикой, аналогичной методикам получения соединений по примеру ЕХЦ), где Κι, К₂, К₃, X и Υ имеют значения, представленные в табл. 5, используя подходящие исходные продукты и, в основном, те же самые методики, указанные выше.

- 47 017632

Таблица 5

Пр.	Наименование	Κι	к2	Вз	X	Υ	ЖХ/МС м/е (М+1)
ΙΧ(ϊ)	]^-(цис-4аминоциклогексил)-№(5-метил-2пиридинил)имидазо[ 1,2 -Ь]пиридазин-6,8диамин	н	н	н	Νϊ=\	η2ν>^ ^<νη8	338

Пр.	Наименование	в,	к2	Вз	X	Υ	ЖХ/МС м/е (М+1)
1Х(3)	Л^-(^ис-4-аминоцикло гексил )-тАфенилими дазо [1,2-Ь]пиридазин6,8-диамвн	н	н	н	νη Ο	ΗΖΝ»^ ^·ΜΝΗΖ	323
1Х(4}	№-(^ас-4-аминоциклй гексил )-7-метил-№фенилимидазо[ 1,2-6] пиридазин-6,8-диамин	н	н	Ме	νη~Ο	ΗΖΝ»~Ε^}-<ΝΗΖ	337
ΪΧ(5)	/У°-(1/мс-4-аминоцикло гексип)-А'®-(4-этилокси) фенил )имидазо[1,2-ά) пиридазин-6,8- диамин	и	н	н	Ν Η —— 0 ΕΙ	^-ΜΝΗ2	367
ΙΧ(ί)	А^-(цас-4-аминоимкло гексилЕА^ЧЗЛ-иметил фенил)имидазо[ 1,2-£] пиридазин-6,8- диамин	й	н	н	ΗΝ~~--	ΝΗ»·^ ^-*ΝΗΖ	351
ΙΧ(7)	?А(1/&о4-амин0цикло гексил )-?Уе-(5-фенил-2пнридинил)имидазо( 1,2 -£]п:иридазин-6,8диамин	н	н	н			400
1Х(8)	4-((6-((гцл>4-амино пиклогексил)амино)им идазо[1,2-£]пиридазнн8-ил)амино)-М /V-диме тилбензолсульфонамид	н	н	н	/Ν	ΝΗ^-^ ^-*ΝΗ2	430
ΙΧ(9)	М-(1/мс-4-аминоцикло гексил )-№-(4-метил фенил )имидазо[ 1,2-ά] пиридазин-6,8-диамин	н	н	н	ΗΚ—-	ΝΗ»·^ ~^-ΜΝΗ2	336
ΙΧ(10)	№-(^ас-4-амиН0Цйкл0 гексил )-№-(4,6диметил -2-пиридинил)имидазо [ 1,2-£>]пиридазин-6,8диамин	н	н	н		ΝΗ»·^ ^-*ΝΗ2	352
ΙΧ(1Ι)	М-(1#ис-4-аминоиикло гексил )-№-(4-( 1Нпиразол-1 -ил)фенил )имидазо[1,2Ь]пиридаз ин -6,8-лиамин		и	н	ΗΝ_	ΝΗ^ У^ИНг	389
ΙΧ(12)	№-(г/ас-4-аминоцикло гексил )-7^-(4-(4морфолинилкарбонил) фенил)имидазо[1,2-6] пиридазин-6,8-диамин	н	н	н	\=/ Ν'—\ Ο		436
ΙΧ{13)	№-(1/мс-4-аминоцикло гексил )А-метил-М-(2метилфенил)имидазо[ 1, 2- Ь] пир идазин-6, 8диамин	н	н	Ме	ΗΝ-^	ΝΗΙι·^ ^>-<МНг	351

Пр.	Наименование	Κι	в2	Вз	X	Υ	ЖХ/МС м/е (Μ+1)
1Х(14)	А^-(г/йс-4-аминоиикл0 гексил)-№-(2 фтор фенил)-7-метилимидазо [1,2-6]пиридазия-6,8диамин	И	н	Ме	ηνΑ}	ΝΗΙΙ·^ ^-ΜΝΗ;	355
1Х(15)	Л^-(лг/с-4-аминоцикло гексил)-7-метил-№-(2метилфенил)имидазо[1,2 -£»]пиридазин-6,8’ диамин	н	н	М«	ηνΑ		351
1Х(16)	МЧцкс-Д-аминоцикло гексил )-М8-(2-фтор фенил )-7-метилимидазо [ 1,2-6]пир идазин-6,8диамин	н	н	Ме	ΗΝ-	νη*^^^νηζ	355

*Для заместителей X и Υ, замещение по ядру (формулы 1а соединения) происходит по доступному атому

- 48 017632

Пример Х(1). 4-(6-((транс-4-Аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)бензамид.

(la) п-Метоксибензиламин (1.0 экв., 1.49 ммоль) и триэтиламин (330 мг, 3.27 ммоль) добавляют к смеси гидрохлорида 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина (40 мг, 1.49 ммоль) из примера I, стадия 1Ь в Е1ОН (15 мл). Смесь нагревают до температуры 90°С и перемешивают в течение 24 ч. Раствор затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой, чтобы обеспечить 6-хлор-Ы-(4-метоксибензил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин в виде ТЕЛ соли. ЖХ/МС, м/е 288.97 (М+1). НРЬС К, 2.84 мин. \а!ег§ 8ипТ1ге С18 колонка (4.6x50 мм). 0%-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10% Н₂О, 0.1% ТЕА). Растворитель А: (10% МеОН, 90% Н₂О, 0.1% ТЕА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

(lb) транс-1,4-Диаминоциклогексан (1000 мг, 8.77 ммоль) добавляют к 6-хлор-Ы-(4-метоксибензил) имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амину (426 мг, 1.475 ммоль) со стадии 1а. Смесь нагревают до температуры 160°С и дают возможность расплавиться. После перемешивания при температуре 160°С в течение 7 дней жидкую смесь охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду, с последующим экстрагированием дихлорметаном. Органический слой концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой, чтобы обеспечить 4⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-4⁸(4-метоксибензил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин в виде ТЕА соли приблизительно с 44% выходом (0.315 г). ЖХ/МС, м/е 367.27 (М+1). НРЬС К, 1.81 мин. \\а1е> 8ипйге С18 колонка (4.6x50 мм). 0%100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10 % Н₂О, 0.1% ТЕА). Растворитель А: (10% МеОН, 90 % Н₂О, 0.1% ТЕА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

(lc) К Ц⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-Ы⁸-(4-метоксибензил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамину со стадии 1Ь в дихлорметане (5 мл) добавляют ТЕА (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч, реакционный раствор концентрируют в вакууме, чтобы обеспечить сырой Ν⁶(транс-4-аминоциклогексил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин, который используют без дополнительной очистки. ЖХ/МС, м/е 247.16 (М+1). НРЬС К, 0.73 мин. \а!ег§ 8ип11ге С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10 % Н₂О, 0.1% ТЕА). Растворитель А: (10% МеОН, 90 % Н₂О, 0.1% ТЕА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

(1ά) К 4⁶-(транс-4-аминоциклогексил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамину (70 мг, 0.284 ммл, 1.0 экв.) со стадии 1с в ТГФ (3 мл) добавляют триэтиламин (31.6 мг, 0.313 ммоль, 1.1 экв.) и Ьос ангидрид (68.2 мг, 0.313 ммоль, 1.1 экв.). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор затем концентрируют в вакууме, что дает сырой трет-бутил-(транс)-4-(8аминоимидазо[1,2-6]пиридазин-6-иламино)циклогексилкарбамат, который используют как таковой в следующей реакции. ЖХ/МС, м/е 347.23 (М+1). НРЬС К 2.50 мин. \а!ег§ 8ип1пе С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10% Н₂О, 0.1% ТЕА). Растворитель А: (10% МеОН, 90 % Н₂О, 0.1% ТЕА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

(1е) К 60% №1Н (2.9 мг, 0.072 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют трет-бутил-(транс)-4-(8аминоимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ламино)циклогексилкарбамат (25 мг, 0.072 ммоль) со стадии 1ά. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавляют бензоилхлорид (20.3 мг, 0.144 мг, 2.0 экв.) и реакционный раствор нагревают при температуре 60°С в течение 3 дней. Реакцию гасят несколькими каплями воды и метанола. Раствор затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой, чтобы обеспечить трет-бутил-(транс)-4(8-бензамидоимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-иламино)циклогексилкарбамат в виде ТЕА соли приблизительно с 10% выходом (9.1 мг). ЖХ/МС, м/е 451.26 (М+1). НРЬС К 2.99 мин. \а!ег§ 8ип11ге С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10 % Н₂О, 0.1% ТЕА). Растворитель А: (10% МеОН, 90 % Н₂О, 0.1% ТЕА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В == 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

(11) К трет-бутил-(транс)-4-(8-бензамидоимидазо [1,2-Ь]пиридазин-6-иламино)циклогексилкарбамату со стадии 1е в дихлорметане (2 мл) добавляют ТЕА (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционный раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью 8СХ колонки (300 мг, элюируя 2М раствором аммония в метаноле), что дает указанное в заголовке соединение в виде ТЕА соли приблизительно с 50% выходом. 'Н ЯМР (500 МГц, МеОН) δ ч. на млн 8.07

- 49 017632 (2Н, д, 1= 7.7 Гц), 7.69 (2Н, с), 7.65 (1Н, трет), 7.55 (2Н, трет), 7.36 (1Н, с), 3.65 (1Н, м), 2.72 (1Н, м), 2.17 (2Н, м),1.95 (2Н, м),1.31 (4Н,т). ЖХ/МС, м/е 351.21 (М+1). НРЬС К 1.70 мин. \\а1е1х 8ипйге С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10% Н₂О, 0.1% ΤΡΑ). Растворитель А: (10% МеОН, 90 % Н₂О, 0.1% ΤΡΑ). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

Пример ΧΙ(Ι). 1-(6-((транс-4-Аминоциклогексил)амино)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-8-ил)-3-фенилмочевина.

(1а) К 60% NаН (2.9 мг, 0.072 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляют трет-бутил-(транс)-4-(8-бензамидоимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-иламино)циклогексилкарбамат (25 мг, 0.072 ммоль, полученный в примере X, стадия 16). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч добавляют фенилизоцианат (17 мг, 0.144 ммоль, 2.0 экв.) и реакционный раствор нагревают при температуре 60°С в течение 3 дней. Реакцию гасят несколькими каплями воды и метанола. Раствор затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой, чтобы обеспечить трет-бутил-(транс)-4-(8-(3-фенилуреидо)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-иламино)циклогексилкарбамат в виде ΤΡΑ соли приблизительно с меньшим чем 10% выходом (6.5 мг). ЖХ/МС, м/е 466.29 (М+1). НРЬС

Кб, 3.39 мин. \а1ег5 8ипйге С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10% Н₂О, 0.1% ΤΡΑ). Растворитель А: (10% МеОН, 90 % Н₂О, 0.1% ΤΡΑ). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В - 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

(1Ь) К трет-бутил-(транс)-4-(8-(3-фенилуреидо)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-иламино)циклогексилкарбамату (6.3 мг, 0.135 ммоль) со стадии 1а в дихлорметане (2 мл) добавляют ΤΡΑ (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч, реакционный раствор концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью 8СХ колонки (300 мг, элюируя 2М раствором аммония в метаноле), что дает указанное в заголовке соединение в виде ΤΡΑ 3.2 мг (64%). ¹Н ЯМР (500 МГц, МеОН) δ част, на млн. 7.64 (1Н, с), 7.47 (2Н, м), 7.31 (2Н, м), 7.06 (2Н, м), 6.71 (2Н, м), 3.63 (1Н, м), 2.71 (1Н, м), 2.15 (2Н, м),1.91 (2Н, м),1.28 - 1.33 (4Н, трет). ЖХ/МС, м/е 366.27 (М+1). НРЬС К, 2.18 мин. \абег§ 8ипДге С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10% Н₂О, 0.1% ΤΡΑ). Растворитель А: (10% МеОН, 90% Н₂О, 0.1% ΤΡΑ). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

Пример ΧΙΙ(Ι). ф№-бис(4-транс-Аминоциклогексил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин.

К 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазину (50 мг, 0.19 ммоль) из примера Ι, стадия 1Ь добавляют транс-1,4-диаминоциклогексан (430 мг, 3.8 ммоль). Смесь нагревают при температуре 180°С в течение 48 ч. Реакционный сосуд охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют ЭСМ (3x10 мл). Органические экстракты объединяют, концентрируют в вакууме и очищают, используя препаративную НРЬС, чтобы обеспечить указанное в заголовке соединение (40 мг, 30%) в виде ΤΡΑ соли. ^!Н ЯМР (400 МГц, МеОН) δ ч., на млн 7.90 (1Н, д, 1= 2 Гц), 7.81 (1Н, д, 1 = 2 Гц), 6.06 (1Н, с), 3.75 (1Н, м), 3.50 (1Н, м), 3.20 (2Н, м), 2.28 (4Н, М), 2.16 (4Н, м), 1.70-1.48 (6Н.м), 1.42 (2Н, м). ЖХ/МС, м/е

344 (М+1). НРЬС К 1.01 мин. \абег§ 8инГпе С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10% Н₂О, 0.1% ΤΡΑ). Растворитель А: (10% МеОН, 90 % Н₂О, 0.1% ΤΡΑ). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

Пример ΧΙΙΙ(Ι). Ф-(транс-4-Аминоциклогексил)-Ф-(4-этилоксифенил)-7-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин.

νη₂ (1а) 3,6-Дигидро-4-фенилпиридазин (1. Меб. СЬет. 2005, 48, 7089; 5.93 г, 26.3 ммоль) делят между 6

- 50 017632 микроволновыми трубками и в каждую добавляют концентрированную №Н₄ОН (7 мл). После герметизации, каждую трубку нагревают при температуре 140°С в течение 1 ч. С микроволновых трубок снимают крышки и полученный осадок отфильтровывают и промывают холодной водой. Осадки, полученные после реакции, объединяют и к ним добавляют Е1₂О (150 мл). После перемешивания в течение ночи, оставшиеся твердое вещество отфильтровывают, промывают Е1₂О и сушат, что дает 6-хлор-5-фенилпиридазин-3-амин (3.06 г, 56%).

(lb) К суспензии 6-хлор-5-фенилпиридазин-3-амина (1.01 г, 4.9 ммоль) со стадии 1а в метаноле (25 мл) в атмосфере азота добавляют NаНСОз (1.09 г, 13.0 ммоль). При температуре 0°С добавляют бром (0.55 М в метаноле, 10 мл, 5.5 ммоль) в течение более 5 мин. Через 1 ч охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают до достижения комнатной температуры в течение 6 ч. После концентрации в вакууме остаток помещают в СН₂С1₂ и насыщенный водный раствор №1₂8₂О₅ и слои разделяют. Органический слой промывают насыщенным водным раствором NаНСОз и рассолом, сушат над №1₂8О₄. фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает сырой 4-бром-6-хлор-5-фенилпиридазин-3-амин (1.28 г).

(lc) Хлорацетальдегид (2.0 мл, 31.5 ммоль) добавляют к раствору сырого 4-бром-6-хлор-5-фенилпиридазин-3-амина (0.193 г, 0.676 ммоль) со стадии 1Ь в ЕЮН (5.0 мл). Смесь нагревают в герметичной колбе при температуре 118°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрируют в вакууме и суспендируют в смеси ацетон/Е1₂О (1:1,3 мл), фильтруют, промывают Е1₂О, что дает НС1 соль 8-бром-6-хлор-7-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0.147 г, > 94% чистота).

(16) К раствору НС1 соли 8-бром-6-хлор-7-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0.0431 г, 0.125 ммоль) со стадии 1с и 4-этоксианилина (0.31 М в ТГФ, 0.40 мл) в атмосфере азота при температуре 0°С добавляют КО1Ви (1 Ν в ТГФ, 0.32 мл, 0.32 ммоль). Через 1 мин охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают до комнатной температуры в течение 1 ч. После концентрации в вакууме остаток помещают в СН₂С1₂ и воду и слои разделяют. Водный слой экстрагируют СН₂С1₂ (2х). Органические слои объединяют, сушат над №1₂8О₄ фильтруют и концентрируют в вакууме. Растирание в порошок с гексаном обеспечивает 6-хлор-И-(4-этоксифенил)-7-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин (0.0334 г).

(1е) 6-Хлор-И-(4-этоксифенил)-7-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин (0.0201 г, 0.058 ммоль) с стадии 16 и (транс)-циклогексан-1,4-диамин (0.1702 г, 1.49 ммоль) нагревают при температуре 165°С в течение 6 дней. После охлаждения до комнатной температуры смесь помещают в СН2С12 и воду и слои разделяют. Водный слой экстрагируют СН₂С1₂ (2х). Органические слои объединяют, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают, используя препаративную НРЬС. Собирают соответствующую фракцию и к ней добавляют NаНСОз (твердый). Смесь концентрируют в вакууме, но не досуха и экстрагируют СН₂С1₂ (2х). Органические слои объединяют, сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает указанное выше в заголовке соединение (1.5 мг, 4.0% выходом). ЖХ/МС, м/е 443.40 (М+1). НРЬС К₁, 2.29 мин. УМС ОП8С18 колонка (4.6х50 мм). 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10% Н₂О, 0.1% ТРА). Растворитель А: (10% МеОН, 90 % Н₂О, 0.1% ТРА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

Соединения, имеющие формулу (1а) получают в соответствии с методикой, аналогичной методикам получения соединений по примеру ΧΙΙΙ(Ι), где К₁, В₂, В₃, X и Υ имеют значения, представленные в табл. 6, используя подходящие исходные продукты и, в основном, те же самые методики, указанные выше.

Таблица 6

Пр.	Наименование	К	К 2	Из	X	Υ	ЖХ/МС м/е (М+1)
ХШ(2)	/У3-(трлнс-4-аминоциклогексил)- №-(фенил)-7-фенилимидазо[1,27>]пиридазин-6,8-диамин	н	Н	РЬ		ΝΗΙ ΐ^-**ΝΗ2	399
Х11](3)	У-(тря«с-4-аминоциклогексил)№-(фенил)-7-фенилимидазо[1,2/>]пиридазин-6,8-диамин	н	н	РЬ	ΗΝ—		399
Х11(4)	Л/-(траяс-4-аминоциклогексил)- Л'*-(4-этоксифенил)-7-фенил имцдазо[ 1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин	н	н	РЬ	ΗΝ—ОЕ(	ΝΗ ΝΗζ	443

*Для заместителей X и Υ, замещение по ядру (формулы 1а соединения) происходит по доступному атому азота

- 51 017632

Пример Χΐν(Ι). 4-((6-((транс-4-Аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-Ы(2-(4-пиридинил)этил)бензамид.

(la) В круглодонную колбу объемом 250 мл в атмосфере азота добавляют 8-бром-6хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин (5.0 г, 18.6 ммоль) из примера 1(1), стадия 1Ь, трет-бутил-4-аминобензоат (3.95 г, 20.5 ммоль) и ДМФА (30 мл). Раствор охлаждают до температуры 0°С и добавляют по каплям 1.0М трет-бутоксид калия в ТГФ (46 мл) через пипетку в течение более 30 мин. Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 30 мин и затем нагревают до температуры 50°С в течение 2 ч и концентрируют в вакууме, чтобы удалить ТГФ. Полученный раствор помещают в этилацетат и промывают Н₂О (3x300 мл) и затем рассолом (1x50 мл). Органические слои объединяют и сушат над Ыа₂8О₄ и фильтруют. Затем растворитель упаривают, получают 6.0 г сырого продукта. Дополнительную очистку проводят путем растирания в порошок смесью 3:1 диэтиловый эфир/гептан, что дает 2.2 г трет-бутил-4-(6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-иламино)бензоата в виде твердого вещества коричневого цвета при фильтровании.

(lb) В круглодонную колбу объемом 50 мл добавляют трет-бутил-4-(6-хлоримидазо[1,2-Ь] пиридазин-8-иламино)бензоат (1.07 г, 3.1 ммоль) со стадии 1а, и 4М НС1 в 1,4 диоксане (8.0 мл, 31.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем концентрируют в вакууме. Полученную НС1 соль 4-(6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-иламино)бензойной кислоты (1.05 г) используют сырой.

(lc) В круглодонную колбу объемом 50 мл добавляют 4-(6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-8иламино)бензойной кислоты НС1 соль (0.53 г, 1.6 ммоль) со стадии 1Ь, дихлорметан (10 мл) и ДМФА (20 мкл). К указанному раствору по каплям добавляют чистый оксалилхлорид (0.71 мл 8.2 ммоль). Раствору дают возможность перемешиваться в течение 1 ч, затем концентрируют в вакууме. Это дает 0.5 г 4-(6хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-иламино)бензоилхлорида в виде твердого вещества желтоватого цвета.

(16) В сферическую пробирку объемом 1 драхма добавляют 4-(6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-8иламино)бензоилхлорид (0.024 г, 0.070 ммоль) со стадии 1с, дихлорметан (0.7 мл, 0.1М), 2-(пиридин-4ил)этанамин (0 017 мл, 0.13 ммоль) и диизопропилэтиламин. (0.012 мл, 0.18 ммоль) Реакционную смесь герметизируют и дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме и добавляют транс-1,4-циклогексилдиамин. Реакционную смесь герметизируют и дают возможность перемешиваться при температуре 165°С в течение 18 ч. После охлаждения образец растворяют в смеси метанол (25%)/вода (75%) с 4 каплями трифторуксусной кислоты. Раствор очищают с помощью НРЬС (5-60% метанольный градиент), что обеспечивает ТЕА соль указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета 0.128 г (21%). ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОН) δ ч. на млн 8.75 (2Н, д, 6.6 Гц), 8.04-8.06 (2Н, дд, 6.5 Гц), 8.01 (1Н, д, 2 Гц), 7.88-7.90 (3Н, м), 7.43 (2Н, д, 1= 8.6 Гц), 6.74 (1Н, с), 3.81-3.83 (3Н, м), 3.30-3.34 (2Н, м), 3.10-3.20 (1Н, м), 2,30 (2Н, м), 2.10 (2Н, м), 1.55-1.58 (2Н, м), 1.35-1.45 (2Н, м). ЖХ/МС, м/е 471 (М+1). НРЬС К₁, 1.39 мин. УМС ОП8С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10% Н₂О, 0.1% ТЕА). Растворитель А: (10% МеОН, 90 % Н₂О, 0.1% ТЕА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100%) В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

Соединения, имеющие формулу (1а), получают в соответствии с методикой, аналогичной методикам получения соединений по примеру Χΐν(Ι), где Κι, Κ₂, Κ₃, X и Υ имеют значения, представленные в табл. 7, используя подходящие исходные продукты и, в основном, те же самые методики, указанные выше.

- 52 017632

Таблица 7

Пр.	Наименование	к.	К2	Кз	X	Υ	ЖХ/МС м/е (Μ+1)
Х1У(2)	4-((6-((/прая<>4аминоциклогексил) амино)имидазо[ 1,2Ь]пиридазин-8-ил) амино)-М-(2-фура нилметил)бензамид	В	н	Я	у------ 0 О ΗΝ—А 3— ни—/	ΝΗΙι·^ ^ΝΗ;	446
Χΐν(3)	4-((6-((лфанс-4аминоциклогексил) амино)имидазо[1 >2£? ] п при дазин- 8 -ил) амино)-У-( 1 Н-ими дазол-4-илметил) бензамид	в	я	в	НН О/ \=/ ΗΝ—у А Ν^ΝΗ	_______________ I ΝΗΙις	446
Х1У(4)	4-((6-((транс-4аминоциклогексил) амино)имидазо[ 1,24>]пиридазин-8ип)амино)-Л'-ГЗ· пиридинилметил)бе нзамид	я	н	н	НМ_/~А—7 С=/ \=/ ΗΝ—	ΝΗΙΙ·^ ^ΝΗ		457
Χΐν(5)	/'3'-(траис-4)аминоциклогексил) •№.(4-((4-фенил-1пиперидинил)карбо нил)фенил)имидазо [ 1,2-&1пиридазин6,8-диамин	в	н	н	ОА о Ь	I ΝΗΐι·^		510
χτν(6)	У-(7Я/7ЙН<?-4)аминоциклогексил) пирролидинилкарбо нил)фенил)имидазо [ 1 +2-/?)пиридазин6,8-диамин	н	11	н	-ОЧ Ό	1ЧНП I	420
Χΐν(7)	7Ув</мр<зяС‘4)-амино циклогексил)'М’(4‘ (1-пиперидинил карбонил)фенил)им идазо[ ] ,2-ά] пири дазин-б^-диамин	н	в	я	-ОС о	!ΝΗΙ·-^ ДыН	3	434
Χΐν(8)	4-((6-((тра«с-4аминоциклогексил) амино)имидазо[ 1,2Л]пиридазин-8ил)амино)-7У(фенилметил)бенза МИД	и	н	н	“-ос_Р	4ΗΙ1 <( ^«ΝΗ;		456
Χΐν(9)	4-((6-((»гро«с-4аминоциклогексил) амино)имидазо [1.2-Л]пирилазин-8ил)амино)-ЛЧЗ(метилокси)фенил) бензамид	и	в	я	/=\ О ом< НИИ ΗΝ-γ»	4ΗΙ1 У«Е1Н;		472

- 53 017632

Пр.	Наименование	К,	К3	к.	X	Υ	ЖХ/МС м/е (Μ+1)
ХТУ(Ю)	^-(транс-Д)аминоциклогексил) -№_(4-{{3-фенил-1п ирроли динил)карб онил)фенил)имидаз о( 1,2-6]пиридазин6,8-диамин	и	н	н	ΆΗ2 °Ό	ΝΗΙι	496
Χΐν(11)	3-((6-((^^^-4аминоциклогексил) амино)имидазо[ 1,26]пиридазин-8ил)амино)-Лгфенилбензамнд	н	н	н	оч νη~Ο О	ΜΗΙΙ·^ ^ΗΝΗ;	442
χτν(12)	4-((б-((трлнс-4аминоциклогексил) амино)имидазо[ 1,2&]пиридазин-8-ил) амино)-У-(2-гидро ксиэтил)бензамид	н	н	н	НН™^ Д—/—ОН У ΗΝ—'	1 ΝΗΙ	410
χτν{!3)	4-((6-((/п/ятм>4аминоциклогексил) амино)имидазо[ 1,2&)]пиридазин-8нл)амино)-Л'-(3-(2оксо-1-пиррол и динил) пропил) бензамид	н	н	II	ин—У/Н\ /—\ .о НгА Ν—?	ΝΗΙ'·( \*ΝΗ, X__/	491
ΧΤν(Η)	№-(транс-Д)аминоциклогексил) -М-(4-(4- м о рф о л ини л карбо и ил)фенил)имндазо[ 1,2-0]пиридазин- 6,8-диамин	н	н	н	Ό	ΝΗΙ'	436
Χΐν(15)	4-((6-((/я/7<7ЯС-4аминоциклогексил) амино)имидазо[1,20]пиридазин-8ил)амино)-Аметил/ν-(2·(2-π мри динил) зтил)бензамид	н	н	н	АА /	νηι'Α~^>νη2	485
Χΐν(16)	4-((6-((м!/7<яис-4аминоциклогексил) амино)имидазо [1,2-6} пиридазин8-ил)амино)-Лг, Дгднэтилбензамид	11	и	II	АН	ΝΗΙ><^	423
Х1У(17)	4-((6-((траие-4ам и н оцик ло ге кси л) ам и но)и м и дазо [ 1,20]пиридазин-8ил)амино)-.Д'циклопропилбенза МИД	н	н	н	АА	ΝΗΙ ι ^·<ΝΗ,	406

- 54 017632

Пр.	Наименование	Κι		Вз	X	Υ	ЖХ/МС м/е (М+1)
ΧΓν(18)	4-((6-((троис-4аминоциклогексип) амино)имидазо[ 1,26]пиридазин-8ил)амино)-/У(циклогексилметнп )бензамид	н	н	н		часов (НН·^	462
Х1У(19)	4-({6-((п1раис-4аминоциклогексил) амино)имидазо[ 1,2й]лиридазин-8-ил) амино')-,\'-3-пири динилбензамид	н	н	н		ΝΗΙι·^ ΝΗ;	443
Х1У(20)	4- ((6-((транс-4аминодиклогексил) амино)имиидазо[ 1, 2-й]пиридазин-8ил )амипо)-Л’'( 1 метил-1 Я-пиразол- 5- ал)бензамид	н	н	н	-Αν	ННИ'</	446

*Дпя заместителей X и Υ, замещение по ядру (формулы 1а соединения) происходит по доступному атому азота

Пример ХУ(1). 4-((6-((транс-4-Аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-Ы(1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)бензамид.

(la) В сосуд объемом 2 драхмы добавляют 4-(6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-иламино)бензойную кислоту (0.050 г, 0.17 ммоль, полученную в соответствии с методикой, описанной в примере XIV, стадия 1Ь), 3-амино-1-(4-фторфенил)пиридин-2(1Н)-он (0.053 г, 0.26) из стадий 1а-1 и 1а-2, описанных ниже, ЕЭС1 (0.050 г, 0.26 ммоль), НОВ! (0.035 г, 0.26 ммоль), ТЕА (0.07 мл, 0.51 ммоль), ДМФА (0.8 мл) и €Ή₃ΟΝ (0.8 мл), реакционной смеси дают возможность перемешиваться при температуре 50°С в течение 12 ч. После охлаждения растворитель удаляют в вакууме и разбавляют метанолом (2 мл). Раствор очищают с помощью НРЬС (20-100% метанольный градиент), что дает на выходе 0.012 г 4-(6хлоримидазо [1,2-Ь] пиридазин-8-иламино)-Ы-(1 -(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3 -ил)бензамид.

(1а-1) К раствору 2-гидрокси-3-нитропиридина (АИпсЬ, 3.0 ммоль, 420 мг) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют 4-фторфенилбороновую кислоту (СотЬ1-Ь1оск, 6.0 ммоль, 840 мг), ацетат меди(11) (АИпсЬ, 4.5 ммоль, 815 мг) и пиридин (2 мл). Реакционную смесь нагревают при температуре 80°С в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 30 мл холодной воды. Образованное твердое вещество собирают фильтрованием, промывают гидроксидом аммония и водой и сушат в вакууме, что дает 1-(4-фторфенил)-3-нитропиридин-2(1Н)-он (610 мг, 87% выход) в виде твердого вещества.

(1а-2) К раствору 1-(4-фторфенил)-3-нитропиридин-2(1Н)-она (610 мг, 2.6 ммоль) из стадии 1а-1 в ТГФ (50 мл) и МеОН (50 мл), добавляют хлорид аммония (695 мг, 13.0 ммоль, ЕМО) и порошок Ζη (850 мг, 13.0 ммоль, А1бпс11). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, разбавляют 200 мл ЕЮАс и фильтруют через слой из целита. Фильтрат концентрируют в вакууме, что дает 3-амино-1-(4-фторфенил)пиридин-2(1Н)-он (530 мг, 100% выходом) в виде твердого вещества коричневого цвета.

(lb) К 4-(6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-иламино)-Ы-(1 -(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензамиду (0.011 г, 0.023 ммоль) со стадии 1а добавляют транс-1,4-диаминоциклогексан (0.5 г, 57.0 ммоль). Смеси дают возможность расплавиться при температуре 160°С в течение 12 ч. Расплав затем охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой затем концентрируют в вакууме, что дает 0.020 г сырого продукта. Очистку проводят через препаративную НРЬС,

- 55 017632 обеспечивая 0.006 г указанного в заголовке соединения в виде ТРА соли. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ч. на млн 8.56 (1Н, дд, 1= 7.38, 1.78 Гц), 7.92-8.10 (3Н, м), 7.88 (1Н, д, 1= 2.03 Гц), 7.42-7.Ь, (3Н, м), 7.39 (1Н, дд, 1 = 7.12, 1.53 Гц), 7.30 (2Н, т, 1= 8.65 Гц), 6.77 (1Н, с), 6.54 (1Н, т, 1 = 7.12 Гц), 3.97 (1Н, с), 3.66-3.84 (1Н, м), 3.03-3.24 (1Н, м), 2.26 (2Н, м), 2.00-2.20 (2Н, м), 1.44-1.68 (2Н, м), 1.22-1.46 (2Н, м). ЖХ/МС, м/е 533 (М+1). НРЬС Я 2.14 мин. ΥМС ОЭ8С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100% В Растворитель В: (90% МеОН, 10% Н₂О, 0.1% ТРА). Растворитель А: (10% МеОН, 90% Н₂О, 0.1% ТРА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100%) В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

Соединения, имеющие формулу (1а) получают в соответствии с методикой, аналогичной методикам получения соединений по примеру ХУ(1), где К.₁, Я₂, Я₃, X и Υ имеют значения, представленные в табл. 8, используя подходящие исходные продукты и, в основном, те же самые методики, указанные выше.

Таблица 8

Пр.	Наименование	К]	К2	Кт	X	Υ	ЖХ/МС м/е (М+1)
χνρ»	4-((6-(( транс-4ампноциклогексил)амин о)имидазо[1,2 -6]пиридазин-8ил)амипо)-Лгфенилбензамид	И	и	н	«АМ /=\ \=/	ΝΗΙ ι	442
χν<3)	4-((6-(( трячс-4аминоциклогексил)амин о)имидазо[1,2 -0]пиридазин-8“ ил)ам!!но)-Лгциклогексилбензамид	Ή	н	н	-ОА^з	ΝΗΙ··^	44»
χν<4)	4-((6-((/нраш;-4аминоциклогексил)амин о)имидазо[1,2£]пиридазин-8ил)амино)-Л'-|4пиридинилметил)бензам ид	Н	я	н		ΝΗΙ ι-^	457

*Для заместителей X и Υ, замещение по ядру (формулы 1а соединения) происходит по доступному атому азота

Пример ХУ1(1). 1-(4-((6-((транс-4-Аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино) фенил)-3 -фенилмочевина.

(1а) п-Аминоанилин (0.48 г, 4.4 ммоль) и триэтиламин (1.3 мл, 9.2 ммоль) добавляют к 8-бром-6хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазину НС1 (1.0 г, 4.2 ммоль) из примера 1(1), стадия 1Ь в Е1ОН (20 мл). Смесь нагревают до температуры 90°С и перемешивают в течение 1 ч. Раствор затем концентрируют в вакууме, что дает сырой Ш-(6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)бензол-1,4-диамин. Затем добавляют холодный этанол и сырое твердое вещество промывают 3х. При фильтровании собирают 0.45 г желательного продукта.

(1Ь )_К Ш-(6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)бензол-1,4-диамину ( 0.2 г, 0.77 ммоль) со стадии 1а добавляют транс-1,4-диаминоциклогексан (1.7 г, 15.0 ммоль). Смеси дают возможность расплавиться при температуре 160°С в течение 3 дней. Расплав затем охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой концентрируют в вакууме, что дает 0.4 г сырого ^-(транс-4аминоциклогексил)-^-(4-аминофенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамина.

(1с) В круглодонную колбу объемом 200 мл загружают ^³-(транс-4-аминоциклогексил)-№(4аминофенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамина (0.39 г, 1.1 ммоль) со стадии 1Ь и дихлорметан (10 мл), добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (0.25 г, 1.1 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем концентрируют и очищают на силикагеле (смесь этилацетат/гептан, 20 мин градиент: 15-100% этилацетат). трет-Бутил-(транс)-4-(8-(4аминофениламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-иламино)циклогексилкарбамат (0.050 г) получают в виде твердого вещества белого цвета.

(1й) В сосуд объемом 2 драхмы добавляют трет-бутил-(транс)-4-(8-(4-аминофениламино)имида

- 56 017632 зо[1,2-Ь]пиридазин-6-иламино)циклогексилкарбамат (0.04 г, 0.09 ммоль) со стадии 1с, дихлорэтан (1.0 мл) и фенилизоцианат (0.05 мл, 0.5 ммоль). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение 2 ч и затем концентрируют досуха. Добавляют диэтиловый эфир и полученную суспензию перемешивают в течение 30 мин. При фильтровании собирают трет-бутил-(транс)-4-(8-(4-(3-фенилуреидо) фениламино)имидазо[1,2-6]пиридазин-6-иламино)циклогексилкарбамат (0.035 г) и используют без дополнительной очистки.

(1е) В сосуд, объемом 2 драхмы добавляют трет-бутил-(транс)-4-(8-(4-(3-фенилуреидо)фениламино) имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-иламино)циклогексилкарбамат (0.035 г, 0.06 ммоль) со стадии 16 и 4.0М НС1 в 1,4 диоксане (2.0 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре 25°С, концентрируют и затем растирают в порошок с диэтиловым эфиром. Указанное в заголовке соединение отфильтровывают в виде НС1 соли (0.018 г). ¹Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-О6) δ ч. на млн 9.36 (1Н, с), 9.00 (1Н, с), 8.88 (1Н, с), 8.67 (1Н, с), 8.60 (1Н, с), 8.10 (1Н, с), 7.87 (2Н, д, б = 5.09 Гц), 7.54 (1Н, д, б = 9.16 Гц), 7.44 (2Н, т, б = 7.63 Гц), 7.34 (1Н, с), 7.20 - 7.31 (2Н, м), 6.85 - 7.04 (2Н, м), 6.27 (1Н, с), 3.38 (1Н, с), 3.02 (1Н, с), 2.04 (2Н, м), 1.95 (2Н,м), 1.31-1.53 (2Н, м), 1.11-1.29 (2Н, м). ЬСМ8, м/е 457(М+1). НРЬС К, 1.93 мин. УМС ОО8С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100% В Растворитель В: (90% МеОН, 10% Н₂О, 0.1% ΤΡΑ). Растворитель А: (10% МеОН, 90% Н₂О, 0.1% ΤΡΑ). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

Соединения, имеющие формулу Да) получают в соответствии с методикой, аналогичной методикам получения соединений по примеру ΧνΙ(Ι), где К₁, К₂, К₃, X и Υ имеют значения, представленные в табл. 9, используя подходящие исходные продукты и, в основном, те же самые методики, указанные выше.

Таблица 9

Пр.	Наименование	Кг	»2	к,	X	Υ	ЖХ/МС м/е (М+1)
XVI (2)	Ь(4-((6-((#ис-4аминоциклогексил)а мино)-7-метил имидазо[ 1,2-Ь] пиридазин-8-ил) амияо)фенил)-3 фенилмочевина	н	н	Ме	ΗΝ—Ζ”\-ΝΗ О	ΝΗ»^	471
ХУЦЗ )	1 -(4-((6-((?ираяС“4аминоциклогексил)а мино)-7метилимидазо[ 1,2’ Ь]пиридазин-8ил)амино)фенил)-3фени.тмочевина	н	н	Ме	/-\ о ΗΝ—V ΑνΗ \=/ \==/ о	ΝΗΙ!·^ )^ΝΗ2	471

*Для заместителей X и Υ, замещение по ядру (формулы 1а соединения) происходит по доступному атому азота

Пример ΧνΙΙ(Ι). №(4-((6-((транс-4-Аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино) фенил)-1 -(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3 -пиридинкарбоксамид.

ρ

(la) В реакционный сосуд объемом 2 драхмы добавляют гидрохлорид 8-бром-6-хлоримидазо[1,2Ь]пиридазина (0.5 г, 1.9 ммоль) из примера Ι(1), стадия 1Ь, 4-нитроанилин (0.27 г, 1.9 ммоль), 1.0М третбутоксид калия в ТГФ (7.6 мл, 7.6 ммоль) и ДМФА (1.4 мл). В атмосфере Ν₂ реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при температуре 50°С и концентрируют в вакууме. Полученный продукт помещают в этилацетат и промывают Н₂О (2x50 мл) и затем рассолом (1x20 мл), органические слои объединяют, и сушат над №₂8О₄, и фильтруют. Затем растворитель упаривают, получая 0.42 г сырого 6-хлор№(4-нитрофенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина.

(lb) В реакционный сосуд объемом 2 драхмы добавляют сырой 6-хлор-Ы-(4-нитрофенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-8-амин (0.42 г, 1.4 ммоль) со стадии 1а и транс-1,4-диаминоциклогексан (1.0 г, 8.0 ммоль). Смеси дают возможность расплавиться при температуре 160°С в течение 8 ч. Расплав затем охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой концентрируют, чтобы

- 57 017632 обеспечить сырой Н⁶-((транс)-4-аминоциклогексил)-Н⁸-(4-нитрофенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин, который используют без дополнительной очистки.

(1с) В круглодонную колбу объемом 100 мл загружают ^-((транс)-4-аминоциклогексил)-Ы⁸-(4нитрофенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазине-6,8-диамин (0.31 г, 0.85 ммоль) со стадии 1Ь, триэтиламин (0.13 мл, 0.93 ммоль), добавленный дихлорметан (10 мл) вводят с ди-трет-бутилдикарбонатом (0.3 мл, 1.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 0.5 ч, затем концентрируют и очищают на силикагеле (смесь этилацетат/гептан, 20 мин градиент: 25-100% этилацетат), что дает третбутил-(транс)-4-(8-(4-нитрофениламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-иламино)циклогексилкарбамат (0.090 г) в виде твердого вещества белого цвета.

(1ά) В круглодонную колбу объемом 50 мл добавляют трет-бутил-(транс)-4-(8-(4-нитрофениламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-иламино)циклогексилкарбамат (0.090 г, 0.19 ммоль) со стадии 1с, хлороформ (2.0 мл), метанол (2.0 мл), хлорид аммония (0.12 г, 0.19 ммоль) и порошок цинка (013 г, 0.19 ммоль). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь затем фильтруют через слой целита и промывают дихлорметаном, что дает 0.1 г сырого трет-бутил-(транс)-4-(8-(4-аминофениламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-иламино)циклогексилкарбамата.

(1е) В сосуд объемом 2 драхмы добавляют сырой трет-бутил-(транс)-4-(8-(4-аминофениламино) имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-иламино)циклогексилкарбамат (0.064 г, 0.15 ммоль) со стадии 1ά, 1-(4фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (0.051 г, 0.22 ммоль), полученную в соответствии с методикой, описанной на стадиях 1е-1, 1е-2 ниже, ЕЭС1 (0.043 г, 0.22 ммоль), ТОВ1 (0.030 г, 0.22 ммоль), ТЕА (0.06 мл, 0.45 ммоль) и СΗзСN (1 мл). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при температуре около 25°С в течение 16 ч. Растворитель затем удаляют в вакууме и образец разбавляют МеΟΗ (4 мл). Раствор очищают с помощью ΗΡΕ-С (20-100% метанольный градиент), что дает на выходе 0.025 г трет-бутил-(транс)-4-(8-(4-(5-(4-фторфенил)-6-оксоциклогекса-1,3-диенкарбоксамидо) фениламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-иламино)циклогексилкарбамат в виде ТЕА соли.

(1е-1) В круглодонную колбу объемом 200 мл добавляют метил-2-оксо-2Н-пиран-3-карбоксилат (5.45 г, 35.0 ммоль), 4-фторанилин (3.35 мл, 35.0 ммоль) и ДМФА (63 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем добавляют ЕЭС1 (9.4 г, 50.0 ммоль) и ОМАР (0.3 г, 2.0 ммоль) и реакционной смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасят 50 мл 1Ν ΗΟ1 и добавляют этилацетат. Слои разделяют и полученную водную фазу экстрагируют 2х этилацетатом. Объединенную органику промывают 2х 10% раствором хлорида лития и сушат над №1₂8О₄. После фильтрования твердого вещества и концентрирования в вакууме, продукт получают в виде твердого вещества желтого цвета.

(1е-2) В круглодонную колбу объемом 200 мл добавляют метил-5-(4-фторфенил)-6-оксоциклогекса1,3-диенкарбоксилат (1.1 г 43 ммоль), ТГФ (8 мл), МеΟΗ (8 мл) и 1Ν раствор NаΟΗ (13 мл). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. После концентрирования летучих веществ основной раствор экстрагируют 2х диэтиловым эфиром. Водную фазу затем подкисляют до значения ρΗ 3 с помощью 1Ν ΗΟ1 и затем экстрагируют 2х дихлорметаном. Органику собирают и промывают насыщенным №1С1 и слои разделяют. Органический раствор сушат над №₂8О₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Это дает 0.7 г продукта, 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-3-карбоновую кислоту.

(1ί) В круглодонную колбу объемом 50 мл добавляют трет-бутил-(транс)-4-(8-(4-(5-(4-фторфенил)6-оксоциклогекса-1,3-диенкарбоксамидо)фениламино)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6-иламино)циклогексилкарбамат (0.025 г, 0.04 ммоль) со стадии 1е и 20% раствор трифторуксусной кислоты в хлористом метилене (4 мл). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 5 мин. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме и разбавляют метанолом и очищают через ЭТЬС (20-100% метанольный градиент), что обеспечивает указанное в заголовке соединение в виде ТЕА соли (0.007 г). ¹Η ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част, на млн. 12.11 (1Η, с), 8.68 (1Η, дд, I = 7.38, 2.29 Гц), 7.87-8.13 (2Η, м), 7.71-7.88 (3Η, м), 7.41-7.63 (2Η, м), 7.33 (4Η, т, 1= 8.65 Гц), 6.65-6.82 (1Η, м), 6.43 (1Η, с), 3.54-3.88 (1Η, м), 2.96-3.17 (1Η, м), 2.23 (2Η, м), 2.08 (2Η, м), 1.44-1.68 (2Η, м), 1.17-1.43 (2Η, м). ЖХ/МС, м/е 553 (М+1). ПРЕС К, 2.14 мин. ΥМС ОП8С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН 10 % 1ЕО, 0.1% ТЕА). Растворитель А: (10% \1еО1Е 90 % 1ЕО, 0.1% ТЕА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

Соединения, имеющие формулу Ца), получают в соответствии с методикой, аналогичной методикам получения соединений по примеру ХМЩ), где Κι, К₂, К₃, X и Υ имеют значения, представленные в табл. 10, используя подходящие исходные продукты и, в основном, те же самые методики, указанные выше.

- 58 017632

Таблица 10

Пр.	Наименование	Κι		к»	X	Υ	1.СМ8 м1е (М+1)
XVII (2)	М-(4-((6-((тронс-4аминоциклогексил) амино)имидазо[ 1,2(>]пиридазин-8· ил)амино)-2этилфенил )-1-(4фторфенил)-2оксо-1,2-дигидро3-пиридин карбоксамид	Н	и	н	> 0 0 НН—V 'Цин >Н	ΝΗΐι·^	581

*Для заместителей X и Υ» замещение по ядру (формулы 1а соединения) происходит по доступному атому азота

Пример ХУШ(1). 4-(4-((6-((транс-4-Аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8ил)амино)фенил)бензамид.

В реакционный сосуд объемом 2 драхмы добавляют 4-1-(6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил) бензол-1,4-диамин (0.050 г, 0.19 ммоль, полученный в примере XVI, стадия 1а), дихлорметан (1.0 мл) и триэтиламин (0.040 мл, 0.29 ммоль). К указанному раствору добавляют по каплям бензоилхлорид (0.025 мл, 0.21 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре 25°С и затем концентрируют в вакууме. К указанной смеси добавляют транс-1,4-диаминоциклогексан (0.5 г, 23.0 ммоль). Смеси дают возможность расплавиться при температуре 160°С в течение 24 ч. Расплав затем охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой затем концентрируют в вакууме, что дает 0.036 г сырого продукта. Сырой продукт затем очищают с помощью препаративной НРЬС, чтобы обеспечить 0.018 г указанного в заголовке соединения в виде ТЕА соли. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ част, на млн. 7.94 (3Н, м), 7.76-7.88 (3Н, м), 7.45-7.67 (3Н, м), 7.36 (2Н, д, 8.8 Гц), 6.45 (1Н, с), 3.59-3.87 (1Н, м), 3.01-3.21 (1Н, м), 2.24 (2Н, м), 2.09 (2Н, м), 1.46-1.65 (2Н, м), 1.24-1.42 (2Н, м). ЖХ/МС, м/е 442 (М+1). НРЬС К, 1.80 мин. УМС ОЭ8С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10 % Н₂О₃ 0.1% ТЕА). Растворитель А: (10% МеОН, 90% Н₂О, 0.1% ТЕА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

Пример Х1Х(1). 4-(4-((6-((транс-4-Аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино) фенил)ацетамид.

В реакционный сосуд объемом 2 драхмы добавляют 4-1-(6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил) бензол-1,4-диамин (0.050 г, 0.19 ммоль, полученный в соответствии с методикой, описанной в примере XVI, стадия 1а), дихлорметан (1.0 мл) и триэтиламин (0.040 мл, 0.29 ммоль). К указанному раствору добавляют по каплям уксусной ангидрид (0.022 мл, 0.23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при температуре 25°С и затем концентрируют в вакууме. К указанной смеси добавляют транс-1,4-диаминоциклогексан (0.5 г, 4.3 ммоль). Смеси дают возможность расплавиться при температуре 160°С в течение 24 ч. Расплав затем охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой затем концентрируют в вакууме, что дает 0.030 г сырого продукта. Сырой продукт затем очищают с помощью препаративной НРЬС. Это дает 0.008 г указанного в заголовке соединения в виде ТЕА соли. Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ч. на млн 7.95 (1Н, д, 1 = 2.03 Гц), 7.86 (1Н, д, 1 = 2.03 Гц), 7.65 (2Н, д, 1= 8.65 Гц), 7.29 (2Н, д, 1 = 9.16 Гц), 6.40 (1Н, с), 3.60 3.81 (1Н, м), 3.02-3.24 (1Н, м), 2.17-2.30 (2Н, м), 2.13 (3Н, с), 2.04-2.12 (2Н, м), 1.43-1.64 (2Н, м), 1.24-1.42 (2Н, м). ЖХ/МС, м/е 380 (М+1). НРЬС К₁, 1.62 мин УМС ОЭ8С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100%. В Растворитель В: (90% МеОН, 10 % Н₂О, 0.1% ТЕА). Растворитель А: (10% МеОН, 90% Н₂О, 0.1% ТЕА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

Пример ХХ(1). 3-((6-((транс-4-Аминоциклогексил)амино)-7-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил) амино)фенол.

- 59 017632

(la) В сосуд под СВЧ-излучением добавляют 8-бром-6-хлор-7-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин (0.070 г, 0.24 ммоль, полученный в соответствии с методикой, описанной в примере III, стадия 1с), NМР (1.4 мл), К2СО3 (0.17 г, 1.2 ммоль) и 3-(бензилокси)анилин (0.050 г, 0.24 ммоль). Реакционную смесь нагревают в микроволновом излучении при температуре 225°С в течение 15 мин. После охлаждения раствор разбавляют МеОН (2 мл) и очищают с помощью препаративной НРЬС. Это дает 0.011 г 3-(6-хлор-7метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-иламино)фенола. м/е = 275. (Примечание: бензиловый эфир отщепляется во время реакции).

(lb) В реакционный сосуд объемом 2 драхмы добавляют 3-(6-хлор-7-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-иламино)фенол (0.011 г, 0.028 ммоль) со стадии 1а и транс-1,4-диаминоциклогексан (1.0 г, 8.0 ммоль). Смеси дают возможность расплавиться при температуре 160°С в течение 24 ч. Расплав затем охлаждают, разбавляют водой и МеОН, а затем очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает 0.005 г указанного в заголовке соединения в виде ТЕА соли. ¹Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ч. на млн 8.01 (1Н, с), 7.73 (1Н, с), 7.11 (1Н, т, 1 = 8.14 Гц), 6.48 (1Н, д, 1 = 7.63 Гц), 6.28 (1Н, с), 3.88-4.10 (1Н, м), 3.053.27 (1Н, м), 2.24-2.37 (2Н, м, 1 = 8.65 Гц), 2.11- 2.23 (5 Н, м), 1.45-1.70 (4Н, м). ЖХ/МС, м/е 353 (М+1). НРЬС 1.20 мин. ΥМС ОЭ8С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10 % Н₂О, 0.1% ТЕА). Растворитель А: (10% МеОН, 90 % Н₂О, 0.1% ТЕА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

Пример ХХ1(1). №(4-((6-Хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо1,2-дигидро-3 -пиридинкарбоксамид.

В сосуд объемом 2 драхмы добавляют №-(6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)бензол-1,4-диамин (0.078 г, 0.3 ммоль, полученный в соответствии с методикой, описанной в примере XVI, стадия 1а), 1-(4фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (0.10 г, 0.45 ммоль, полученную в соответствии с методикой, описанной в примере XVII, стадия 1е2), ЕЭС1 (0.086 г, 0.45 ммоль), НОВ! (0.06] г, 0.45 ммоль), ТЕА (0.12 мл, 0.9 ммоль), ДМФА (0.8 мл) и СН₃С№(1.5 мл). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при температуре около 50°С в течение 12 ч. После охлаждения растворитель удаляют в вакууме и разбавляют метанолом (2 мл). Раствор очищают с помощью НРЬС (20-100% метанольный градиент), что дает на выходе 0.014 г указанного в заголовке соединения в виде ТЕА соли. ¹Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-Ό) δ част, на млн. 11.88 (1Н, с), 8.70 (1Н, дд, 1 = 7.12, 2.03 Гц), 7.71-7.91 (3Н, м), 7.67 (1Н, с), 7.50 - 7.63 (1Н, м), 7.10 - 7.43 (5 Н, м), 6.64 (1Н, с), 6.56 (1Н, т, 1 = 7.12 Гц). ЖХ/МС, м/е 475 (М+1). НРЬС К₁, 2.82 мин. Υ^ ОЭ8С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10 % Н₂О, 0.1% ТЕА). Растворитель А: (10% МеОН, 90% Н₂О, 0.1% ТЕА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

Пример ХХП(Г). пиперидинкарбоксамид.

1-(4-Фторфенил)-№(4-(имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-иламино)фенил)-2-оксо-3-

К суспензии ТЕА соли №(4-(6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-иламино)фенил)-1-(4-фторфенил)-2- 60 017632 оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбоксамида (0.013³/₄ 0.027 ммоль) из примера XXI и Е!ОН (4 мл) в аппарате Парра объемом 500 мл добавляют 10% Р4/С (20 мг) и 2 капли триэтиламина. Аппарат Парра затем заполняют Н₂ при давлении 55 пси и дают возможность взбалтываться при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь затем фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС, чтобы получить 0.008 г указанного в заголовке соединения в виде ТЕА соли. ЖХ/МС, м/е 445 (М+1). НРЬС Я_ь 1.81 мин. ΥМС ОП8С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10% Н₂О, 0.1% ТЕА). Растворитель А: (10% МеОН, 90% Н₂О, 0.1% ТЕА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

Пример ΧΧΙΙΙ(Ι). 1-(4-Фторфенил)-М-(4-(имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-8-иламино)фенил)-2-оксо-1,2дигидро-3 -пиридинкарбоксамид.

(la) В круглодонную колбу объемом 100 мл загружают №-(6-хлоримидазо[1,2-Ъ]пиридазин-8ил)бензол-1,4-диамин (0.5 г, 1.9 ммоль, полученный в соответствии с методикой, описанной в примере ΧνΙ, стадия 1а) и тетрагидрофуран (10 мл), а затем добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (0.44 г, 1.9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 5 ч, затем концентрируют и очищают на силикагеле (смесь этилацетат/гептан, 20 минный градиент: 5-50% этилацетат), что дает третбутил-4-(6-хлоримидазо[1,2-Ъ]пиридазин-8-иламино)фенилкарбамат (0.050 г) в виде твердого вещества белого цвета.

(lb) К смеси трет-бутил-4-(6-хлоримидазо[1,2-Ъ]пиридазин-8-иламино)фенилкарбамата (0.1 г, 0.28 ммоль) со стадии 1а и ЕЮН (4 мл) в аппарате Парра объемом 500 мл добавляют 10% Р4/С (0.02 г) и 2 капли триэтиламина. Аппарат Парра затем заполняют Н2 при давлении 55 пси и дают возможность взбалтываться при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь затем фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, что дает 0.085 г сырого трет-бутил-4-(имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-8иламино)фенилкарбамата.

(lc) В сосуд объемом 2 драхмы добавляют трет-бутил-4-(имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-8-иламино)фенилкарбамат (0.085 г, 0.26 ммоль) со стадии 1Ъ и 4.0М НС1 в 1,4 диоксане (5.0 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре 25°С, концентрируют. №-(имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-8ил)бензол-1,4-диамин получают в виде ди-НС1 соли (0.085 г). Продукт используют без дополнительной очистки.

(14) В сосуд объемом 2 драхмы добавляют №-(имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-8-ил)бензол-1,4-диамин ди-НС1 соль (0.080 г, 0.3 ммоль) со стадии 1с, 1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (0.13 г, 0.57 ммоль), Е0С1 (0.11 г, 0.57 ммоль), НОВ! (0.077 г, 0.57 ммоль), ТЕА (0.16 мл, 1.1 ммоль) и СН₃СЫ (4 мл). Реакционной смеси дают возможность перемешиваться при температуре около 25°С в течение 12 ч. Растворитель затем удаляют в вакууме и образец разбавляют МеОН (4 мл). Раствор очищают с помощью НРЬС (20-100% метанольный градиент), что дает на выходе 0.015 г указанного в заголовке соединения в виде ТЕА соли. ¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-Э₆) δ ч. на млн 11.96 (1Н, с), 9.47 (1Н, с), 8.59 (1Н, дд, 1= 7.38,2.29 Гц), 7.99-8.27 (3Н, м), 7.67-7.85 (3Н, м), 7.55-7.67 (2Н, м, 7=9.16, 5.09 Гц), 7.33-7.49 (3Н, м), 6.66-6.82 (1Н, м), 6.55 (1Н, д, 1 = 6.10 Гц) ЖХ/МС, м/е 441 (М+1). НРЬС Я_!, 2.64 мин. ΥМС ОП8С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10% Н₂О, 0.1% ТЕА). Растворитель А: (10% МеОН, 90% Н₂О, 0.1% ТЕА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

Пример ΧΧΙν(Ι). 6-((транс-4-Аминоциклогексил)амино)-8-((4-(этилокси)фенил)амино)имидазо[1,2Ъ]пиридазин-3 -карбонитрил.

ΟΕί

N0 (1а) В круглодонную колбу объемом 200 мл добавляют гидрохлорид 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-Ъ] пиридазина (3.0 г, 11.2 ммоль) из примера Ι(1), стадия 1Ъ, хлороформ (55 мл) и ΝΒ8 (3.0 г, 16.8 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 80°С в течение часа, охлаждают до комнатной темпера

- 61 017632 туры и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Добавляют этилацетат и смесь промывают №₂СО₃ (2x100 мл), Н₂О (2x100 мл) и затем рассолом (1x25 мл). Органические слои объединяют и сушат над №₂8О₄ и затем концентрируют. Это дает 1.8 г сырого 3,8-дибром-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина.

(lb) п-Фенетидин (0.38 мл, 2.9 ммоль) и триэтиламин (0.8 мл, 5.8 ммоль) добавляют к смеси 3,8дибром-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина (0.83 г, 2.67 ммоль) со стадии 1а в Е1ОН (10 мл). Смесь нагревают до температуры 80°С и перемешивают в течение 16 ч. Раствор затем концентрируют в вакууме, что дает сырой 3-бром-6-хлор-№(4-этоксифенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин.

(lc) В сосуд под СВЧ-излучением объемом 5 мл добавляют 3-бром-6-хлор-№(4-этоксифенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин (0.3 г, 0.8 ммоль) со стадии 1Ь, Р6(РРб₃)₄ (0.18 г, 0.16 ммоль), Ζη^’Ν)₂ (0.47 г, 4.0 ммоль) и ДМФА (3 мл). Реакционную смесь нагревают при микроволновом излучении в течение 25 мин при температуре 200°С. После охлаждения реакционную смесь разбавляют этилацетатом и фильтруют через слой целита. Растворитель удаляют в вакууме и полученный продукт очищают с помощью хромаиографии на силикагеле (смесь этилацетат/гептан, 25-минутный градиент: 5-50% этилацетат), что дает 0.11 г 6-хлор-8-(4-этоксифениламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил.

(16) В реакционный сосуд, объемом 2 драхмы добавляют 6-хлор-8-(4-этоксифениламино)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил (0.055 г, 0.017 ммоль) со стадии 1с и транс-1,4-диаминоциклогексан (1.0 г, 8.0 ммоль). Смеси дают возможность расплавиться при температуре 160°С в течение 1.5 ч. Расплав затем охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой концентрируют и затем разбавляют МеОН, а затем очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает 0.039 г указанного в заголовке соединения в виде ТЕА соли. ¹Н ЯМР (500 МГц, растворитель) δ ч. на млн. 7.91 (1Н, с), 7.23 (2Н, д, 1 = 8.80 Гц), 6.96 (2Н, д, 1 = 8.80 Гц), 5.96 (1Н, с), 4.04 (4Н, кв, 1 = 6.78 Гц), 3.61-3.80 (1Н, м), 2.99-3.19 (1Н, м), 2.16-2.35 (2Н, мД = 11.55 Гц), 2.01-2.16 (2Н, м, 1 = 12.65 Гц), 1.47 -1.65 (2Н, м), 1.39 (3Н, т, 1 = 7.15 Гц), 1.24-1.36 (2Н, м). ЖХ/МС, м/е 392 (М+1). НРЬС В₁, 2.69 мин ΥМС ОП8С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10% Н₂О, 0.1% ТЕА). Растворитель А: (10% МеОН, 90% Н₂О, 0.1% ТЕА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

Соединения, имеющие формулу Да) получают в соответствии с методикой, аналогичной методикам получения соединений по примеру ХХ^Д), где К₁, В₂, В₃, Х и Υ имеют значения, представленные в табл. 11, используя подходящие исходные продукты и, в основном, те же самые методики, указанные выше.

Таблица 11

Пр. 1	Наименование	К.	Й2		X	Υ	ЖХ/МС м/е (М+1)
ХХ1У(2)	6-((тР<™с-4аминоциклогексил)амино)-8(фениламино)имидазо[1,26]пиридазин-3 -карбонитрил	н	С N	Н		ΝΗΙ ι ^-<ННг	348

*Для заместителей X и Υ, замещение по ядру (формулы 1а соединения) происходит по доступному атому азота

Пример XXV(I). 6-((4-транс-Аминоциклогексил)амино)-7-метил-8-(фениламино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3 -карбонитрил.

(la) В круглодонную колбу объемом 200 мл добавляют гидрохлорид 8-бром-6-хлор-7метилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0.52 г, 1.8 ммоль) из примера III, стадия 1с, хлороформ (10 мл) и ΝΒ8 (0.5 г, 2.7 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 80°С в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и летучие вещества удаляют при пониженном давлении. Добавляют этилацетат и смесь промывают №ьСО₃ (2x100 мл), Н₂О (2x100 мл) и затем рассолом (1x25 мл). Органические слои объединяют и сушат над №₂8О₃, и затем концентрируют. Это дает 1.8 г сырого продукта, который затем сухим загружают на силикагель и очищают через хроматографию на колонке, используя 30% этилацетат в виде мобильной фазы. Получают 0.14 г чистого 3,8-дибром-6-хлор-7-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазина.

(lb) В реакционный сосуд объемом 2 драхмы добавляют 3,8-дибром-6-хлор-7-метилимидазо[1,2Ь]пиридазин (0.14 г, 0.43 ммоль) со стадии 1а, 1.0М трет-бутоксида калия в ТГФ (1.0 мл) и ТГФ (1.4 мл). В атмосфере Ν2, реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрируют в вакууме. Полученный продукт помещают в этилацетат и промывают Н₂О (2x50 мл) и затем рассолом (1x20 мл), органические слои объединяют и сушат над №ь8О₄ и фильтруют. Затем растворитель упаривают, получая 0.14 г сырого продукта. Дополнительную очистку проводят через хроматографию на силикагеле (смесь этилацетат/гептан, 25-минутный градиент: 5-50% этилацетат), что дает 0.053 г

- 62 017632

3-бром-6-хлор-7-метил-№фенилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-8-амина.

(1с) В сосуд под СВЧ-излучением объемом 5 мл добавляют 3-бром-6-хлор-7-метил-№фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин (0.053 г, 0.16 ммоль) со стадии 1а, Ρά(ΡΡΗ₃)₄ (0.036 г, 0.032 ммоль), Ζπ(ί’Ν)_; (0.088 г, 0.78 ммоль) и ДМФА (3 мл). Реакционную смесь нагревают при микроволновом излучении в течение 30 мин при температуре 180°С. После охлаждения реакционную смесь разбавляют этилацетатом и фильтруют через слой целита. Растворитель удаляют в вакууме и полученный продукт очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает 0.013 г 3-бром-6-хлор-7-метил-№фенилимидазо [1,2Ь]пиридазин-8-амина.

(1ά) В реакционный сосуд объемом 2 драхмы добавляют 3-бром-6-хлор-7-метил-№фенилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-8-амин (0.013 г, 0.045 ммоль) со стадии 1Ь и транс-1,4-диаминоциклогексан (1.0 г, 8.0 ммоль). Смеси дают возможность расплавиться при температуре 160°С в течение 45 мин. Расплав затем охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой концентрируют и затем разбавляют МеОН, а затем очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает указанное в заголовке соединение в виде ТРЛ соли. 'Н ЯМР (400 МГц, МеОО) δ ч. на млн 7.99 (1Н, с), 7.19-7.33 (2Н, м), 6.97 (1Н, т, 1= 7.38 Гц), 6.87 (2Н, д, 1 = 7.63 Гц), 3.88 - 4.02 (1Н, м), 3.07-3.25 (1Н, м), 2.25 - 2.40 (2Н, м, 1 = 12.21 Гц), 2.07-2.22 (2Н, м, 1=12.21 Гц), 1.94 (3Н, с), 1.41-1.72 (4Н, м). ЖХ/МС, м/е362(М+1). НРЬС К₁, 2.58 мин УМС ОО8С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10% Н₂О, 0.1% ТРА). Растворитель А: (10% МеОН, 90% Н₂О, 0.1% ТРА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

Соединения, имеющие формулу (1а) получают в соответствии с методикой, аналогичной методикам получения соединений по примеру ХХУ(1), где К._ь Р₂. Р₃. X и Υ имеют значения, представленные в табл. 12, используя подходящие исходные продукты и, в основном, те же самые методики, указанные выше.

Таблица 12

Пр.	Наименование	Κι		К3	X	Υ	ЖХ/МС м/е (М+1)
ХХУ(2)	6-((т/>амс)-4-аминоцикло гексиламино)-7-этил-8(фениламйно)имидаао[1,26]пиридазин-3карбонитрил	Н	сы	Εί	НМ—	ΝΗΙι·^ у*ЫНг	376
ΧΧΥ(3)	6- ((транс-4-аминоцикло гексил)амино)-8-анилино- 7- изопропилимидазо[ 1,26] пиридазин-3карбонитрил	Н	ον	ИЗОРг	нн-θ	мни )^νη2	390

*Для заместителей X и Υ, замещение по ядру (формулы 1а соединения) происходит по доступному атому азота

Пример ΧΧνΐ(Ι). ^-(транс-4-Аминоциклогексил)-^-(4-(этилокси)фенил)-3-фторимидазо[1,2Ь] пиридазин-6,8-диамин.

(la) В реакционный сосуд объемом 20 мл добавляют гидрохлоридную соль 8-бром-6хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазина (0.33 г, 1.4 ммоль) из примера 1(1), стадия 1Ь, №^Ν (7.0 мл) и отобранный флуоресцирующий агент (0.5 г, 1.4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 6 ч, затем концентрируют досуха. Очистку проводят с помощью хроматографии на силикагеле (смесь этилацетат/гептан, 25 мин градиент: 5-50% этилацетат), что дает 0.085 г 8-бром-6-хлор-3фторимидазо [1,2-Ь] пиридазина.

(lb) п-Фенетидин (0.044 мл, 0.34 ммоль) и триэтиламин (0.1 мл, 0.75 ммоль) добавляют к смеси 8бром-6-хлор-3-фторимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0.085 г, 0.34 ммоль) со стадии 1а в Е(ОН (1.7 мл). Смесь нагревают до температуры 80°С и перемешивают в течение 16 ч. Раствор затем концентрируют в вакууме, что дает сырой 6-хлор-№(4-этоксифенил)-3-фторимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин.

(lc) В реакционный сосуд объемом 2 драхмы добавляют 6-хлор-№(4-этоксифенил)-3фторимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин (0.080 г, 0.26 ммоль) со стадии 1Ь и транс-1,4-диаминоциклогексан (1.0 г, 8.0 ммоль). Смеси дают возможность расплавиться при температуре 160°С в течение 5 ч. Расплав затем охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой концентрируют и затем разбавляют МеОН и очищают с помощью препаративной НРЬС, что дает указанное в заголовке соединение в виде ТРА соли. 'Н ЯМР (500 МГц, растворитель) δ ч. на млн 7.32 (1Н, д, 1= 6.05 Гц), 7.24 (2Н, д, 1 = 8.80 Гц), 6.98 (2Н, д, 1 = 8.80 Гц), 5.99 (1Н, с), 4.05 (2Н, кв, 1= 7.15 Гц), 3.66-3.79 (1Н, м), 3.043.18 (1Н, м), 2.16-2.28 (2Н, м, 1 = 11.55 Гц), 1.99-2.12 (2Н, м, 1= 12.10 Гц), 1.46-1.62 (2Н, м), 1.39 (3Н, т, 1

- 63 017632 = 6.87 Гц), 1.25-1.36 (2Η, м). ЖХ/МС, м/е 385 (М+1). ПРЕС К, 2.25 мин. ΥМС ОП8С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН 10 % 1ЕО, 0.1% ТЕА). Растворитель А: (10% МеОН 90% 1₂О, 0.1% ТЕА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

Пример XXVII(I). ^-(транс-4-Аминоциклогексил)-Ы⁸-(4-(этилокси)фенил)-3-метилимидазо[1,2-Ь] пиридазин-6,8 -диамин.

(la) К смеси сырого 4-бром-6-хлорпиридазин-3 амина (0.5 г, 2.3 ммоль) из примера Ц1), стадия 1а, 2-хлор-1,1-диметоксипропана (1.6 мл), ΕΐϋΗ (5 мл) и ИО (2 мл) добавляют 4 капли 35% ΗΒγ в уксусной кислоте. Реакционную смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 16 ч. Затем ее концентрируют досуха и растирают в порошок с диэтиловым эфиром. При фильтровании смесь 8-бром-6-хлор-3метилимидазо[1,2-Ь]пиридазина и 6,8-дихлор-3-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазина получают в виде ΗΟ соли.

(lb) и-Фенетидин (0.068 г, 0.5 ммоль) и триэтиламин (0.15 мл, 1.1 ммоль) добавляют к смеси 8бром-6-хлор-3-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазина и 6,8-дихлор-3-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (0.011 г, 0.5 ммоль) оба со стадии 1а в ΕΐΏΗ (10 мл). Смесь нагревают до температуры 90°С и перемешивают в течение 30 ч. Раствор затем концентрируют в вакууме, что дает сырой 6-хлор-Ы-(4-этоксифенил)-3метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин.

(lc) В реакционный сосуд объемом 2 драхмы добавляют сырой 6-хлор-Ы-(4-этоксифенил)-3метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин (0.15 г, 0.5 ммоль) со стадии 1Ь и транс-1,4-диаминоциклогексан (1.0 г, 8.0 ммоль). Смеси дают возможность расплавиться при температуре 160°С в течение 48 ч. Расплав затем охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой концентрируют и затем разбавляют МеОН а затем очищают с помощью препаративной ПРЬС, что дает указанное в заголовке соединение в виде ТЕА соли. ¹Η ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ч. на млн. 7.62 (1Η, с), 7.25 (2Η, д, I = 9.16 Гц), 6.99 (2Η, д, I = 9.16 Гц), 6.21 (1Η, с), 4.05 (2Η, кв, I = 7.12 Гц), 3.64 - 3.89 (1Η, м), 3.00 - 3.22 (1Η, м), 2.48 (3Η, с), 2.17 - 2.38 (2Η, м, 1= 11.19 Гц), 1.99-2.18 (2Η, м, 1= 12.21 Гц), 1.45- 1.71 (2Η, м), 1.22-1.46 (5 Н, м). ЖХ/МС, м/е 381 (М+1). ПРЕС К, 1.91 мин. ΥМС ОП8С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100% В Растворитель В: (90% МеОЮ 10 % 1₂О, 0.1% ТЕА). Растворитель А: (10% МеОН 90 % 1ЕО, 0.1% ТЕА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

Пример XXVШ(I). ^⁵-(транс-4-Аминоциклогексил)-Ы⁸-(4-(этилокси)фенил)-2,3-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин.

(la) Смесь 4-бром-6-хлор-2,3-дигидропиридазин-3-амина (0.1 г, 0.48 ммоль) из примера Ц1), стадия 1а, 3-хлорбутан-2-она (0.42 г, 3.3 ммоль) и ΕΌΗ (1 мл) перемешивают при температуре 90°С в течение 48 ч. Реакционную смесь затем концентрируют досуха и растирают в порошок с диэтиловым эфиром. При фильтровании получают маслянистый продукт. Фритту, содержащую маслянистое твердое вещество, промывают метанолом и продукт собирают в виде смеси 8-бром-6-хлор-2,3-диметилимидазо[1,2Ь]пиридазина и 6,8-дигидро-2,3-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (ΗΟ соль).

(lb) и-Фенетидин (0.04 г, 0.29 ммоль) и карбонат калия (0.12 г, 0.87 ммоль) добавляют к смеси 8бром-6-хлор-2,3-диметилимидазо [1,2-Ь]пиридазина и 6,8-дигидро-2,3-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазина (ΗΟ соль) (0.063 г, 0.29 ммоль) оба со стадии 1а, в ΕΏΗ (1.0 мл). Смесь нагревают до температуры 90°С и перемешивают в течение 48 ч. Раствор затем концентрируют в вакууме и очищают с помощью препаративной ОТЬС (20-100% градиент смеси метанол/вода). Это дает 0.013 г 6-хлор-Ы-(4-этоксифенил)-3метилимидазо [1,2-Ь] пиридазин-8-амина.

(lc) В реакционный сосуд объемом 2 драхмы добавляют сырой 6-хлор-Ы-(4-этоксифенил)-2,3диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин (0.013 г, 0.04 ммоль) со стадии 1Ь и транс-1,4-диаминоциклогексан (1.0 г, 8.0 ммоль). Смеси дают возможность расплавиться при температуре 160°С в течение 4 дней. Расплав затем охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой концентрируют и затем разбавляют МеОН а затем очищают с помощью препаративной ЫРЬС. Это дает 0.005 г указанного в заголовке соединения в виде ТЕА соли. ¹Η ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ ч. на млн 7.24 (2Η, д, I = 8.25 Гц), 7.00 (2Η, д, I = 8.80 Гц), 6.17 (1Η₃ с), 4.05 (2Η, кв, I = 6.96 Гц), 3.62 - 3.83 (1Η, м), 3.02

- 64 017632

- 3.21 (1Н, м), 2.47 (3Н, с), 2.42 (3Н, с), 2.18 -2.29 (2Н, м, ί = 11.55 Гц), 2.03 - 2.14 (2Н, м, 1= 12.65 Гц), 1.45 -1.62 (2Н, м), 1.39 (3Н, т, 1= 6.87 Гц), 1.26 -1.36 (2Н, м). ЬСМ8, м/е 395 (М+1). НРЬС Я 2.49 мин. УМС ОЭ8С18 колонка (4.6x50 мм). 0%-100%В Растворитель В: (90% МеОН, 10% Н₂О, 0.1% ТРА). Растворитель А: (10% МеОН, 90% Н₂О, 0.1% ТРА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

Пример ХХ1Х(1). №(6-((транс-4-Аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)бензолсульфонамид.

(1а) В 16x100 мм колбу добавляют бензолсульфонамид (58 мг, 0.37 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (2 мг, 0.0022 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (4 мг 0.0077 ммоль) и карбонат цезия (240 мг, 1.25 ммоль). Колбу герметизируют и снова заполняют азотом. Затем добавляют 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин (120 мг, 0.4466 ммоль) из примера 1(1), стадия 16 и 1,4-диоксан (1.0 мл). Смеси дают возможность нагреться при температуре 100°С в течение 16 ч. Раствор затем разбавляют дихлорметаном, фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает сырой Ν-(6хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)бензолсульфонамиду 100 мг (73%). (1Ь)К №(6-хлоримидазо[1,2-Ь] пиридазин-8-ил)бензолсульфонамиду (100 мг, 0.325 ммоль) со стадии 1а. добавляют транс-1,4диаминоциклогексан (1000 мг, 8.77 ммоль). Смеси дают возможность расплавиться при температуре 165°С в течение 3 дней. Расплав затем охлаждают, добавляют воду с последующим экстрагированием дихлорметаном. Органический слой затем концентрируют в вакууме и очищают с помощью препаративной НРЬС. Это дает 4.5 мг (2%) указанного в заголовке соединения в виде ди-ТРА соли. ¹Н ЯМР (500 МГц, МеОН-Эз) δ ч. на млн 7.97 (2Н, д, 1= 5 Гц), 7.85 (1Н, с), 7.71 (1Н, с), 7.63 (1Н, м), 7.56 (2Н, м), 6.63 (1Н, с), 3.64 (1Н, м), 3.12 (1Н, м), 2.23-2.04 (4Н, м), 1.51 (2Н, м),1.34 (2Н, м). ЖХ/МС м/е 387 (МН+). НРЬС, 1.600 т61. АаЮчх 8ипйге С18 4.6x50. 0-100% В В: 90% МеОН, 10 % Н₂О, 0.1% ТРА. А: 10% МеОН, 90 % Н₂О, 0.1% ТРА.

Пример ХХХ1(1). 6-((транс-4-Аминоциклогексил)окси)-8-анилиноимидазо [1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрил.

(la) №(4-Метоксибензил)анилин (215 мг, 1 ммоль) растворяют в сухом ДМФА (4 мл), помещают в атмосферу азота и охлаждают до температуры 0°С на бане со льдом. Добавляют трет-бутоксид калия (1 мл, 1 ммоль, 1М раствор ТГФ) и смеси дают возможность перемешиваться в течение 10 мин при температуре 0°С и комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную смесь охлаждают до температуры 0°С. Добавляют твердый 3,8-дибром-6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин (310 мг,1 ммоль) из примера ХХ1У, стадия 1а. Смеси дают возможность перемешиваться вновь в течение 30 мин при температуре 0°С и в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляют этилацетатом (100 мл), промывают последовательно 10% ЫС1, водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме и полученный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (смесь этилацетат/гептан, 25-минутный градиент: 5-50% этилацетат), чтобы обеспечить 0.27 г 3-бром-6-хлор-Ы-(4метоксибензил)-Ы-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина.

(lb) В сосуд под СВЧ-излучением загружают 3-бром-6-хлор-Ы-(4-метоксибензил)-Ы-фенилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-8-амин (220 мг, 0.49 ммоль) со стадии 1а, цианид цинка (34.8 мг, 0.3 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (22.7 мг, 0.025 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (19.8 мг, 0.036 ммоль) и ДМФА (2 мл). Полученную смесь нагревают при микроволновом излучении в течение 15 мин при температуре 150°С. Раствор охлаждают, разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором ЫС1, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (5% смесь этилацетат/гептан), чтобы обеспечить 91 мг 6-хлор-3-циано-Ы-(4-метоксибензил)-Ы-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина.

(lc) Смесь 6-хлор-3-циано-М-(4-метоксибензил)-Ы-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина (20 мг, 0.05 ммоль) со стадии 1Ь, трет-6утил-(транс)-4-гидроксициклогексилкарбамат (22 мг, 0.1 ммоль), ацетат палладия(11) (1.1 мг, 0.005 ммоль), 1,2,3,4,5-пентафенил-1'-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен (7.5, 0.01 ммоль) и карбонат цезия (100 мг) суспендируют в безводном диоксане (1 мл) в футурированной тефлоновой перегородкой закрытой пробирке. Сосуд заполняют аргоном и нагревают при температуре 105°С в

- 65 017632 течение 48 ч. ЬСМ8 показывает, что продукт (м/е, М+1, 569.4) присутствует (~25% превращение) вместе с исходными продуктами. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют через слой целита и слой целита промывают ~5 мл этилацетата. Растворители удаляют в вакууме и полученное масло суспендируют в 1 мл ТРА и нагревают при температуре 50°С в течение 2 ч. Реакция показывает полное удаление пметоксибензильной защитной группы. ТРА удаляют в токе воздуха и полученную смесь помещают в МеОН (2 мл) и очищают с помощью препаративной НРЬС, чтобы получить на выходе 2.2 мг указанного в заголовке соединения в виде ТРА соли. М8 м/е 349 (М+1); 'Н ЯМР (МеОН, δ) 8.1 (1Н, с), 7.48 (2Н, т, 1 = 8 Гц), 7.39 (2Н, д, 1 = 8 Гц), 7.27 (1Н, т, 1 = 8 Гц), 6.21 (1Н, с), 5.00 1Н, м), 3.21 (1Н, м), 2.38 (2Н, м), 2.15, 2Н, м), 1.62 (4Н, м).

Пример XXXII (I). 6-((транс-4-Аминоциклогексил)амино)-8-анилиноимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбоксамид.

(la) Смесь 6-хлор-3-циано-Н-(4-метоксибензил)-Н-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амина (25 мг, ммоль) из примера XXXI (I) стадия 1Ь, 6Ν №1ОН (0.1 мл), МеОН (0.1 мл) и диоксан (1 мл) в сосуде нагревают до температуры 100°С в течение 16 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. После добавления 1М НС1 образуется осадок. Осадок собирают фильтрованием и сушат, чтобы обеспечить 35 мг сырого 6-хлор-8-((4-метоксибензил)(фенил)амино)имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-карбоксамида.

(lb) В сосуд, содержащий сырой 6-хлор-8-((4-метоксибензил)(фенил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамид 35 мг со стадии 1а добавляют транс-1,4-циклогексилдиамин (250 мг, ммоль). Полученную смесь нагревают до температуры 160°С в течение 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой, вызывая образование осадка. Осадок собирают, промывают водой и сушат, что дает сырой 6-((транс)-4-аминоциклогексиламино)-8-((4-метоксибензил)(фенил)амино)имидазо[1,2-Ь] пиридазин-3 -карбоксамид.

(lc) Сырой 6-((транс)-4-аминоциклогексиламино)-8-((4-метоксибензил)(фенил)амино)имидазо[1,2Ь]пиридазин-3-карбоксамид со стадии 1Ь суспендируют в трифторуксусной кислоте (1 мл) и нагревают до температуры 50°С в течение 2 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и трифторуксусную кислоту выпаривают в токе азота. Остаток суспендируют в метаноле, отфильтровывают, чтобы удалить твердые вещества и очищают с помощью препаративной НРЬС, чтобы обеспечить 2.1 мг указанного в заголовке соединения в виде ТРА соли. М8 м/е 366 (М+1); 'Н ЯМР (МеОН, 8) 8.1 (1Н, с), 7.46 (2Н, т, 1= 8 Гц), 7.39 (2Н, д, 1 = 8 Гц), 7.23 (1Н, т, 1 = 8 Гц), 6.31 (1Н, с), 3.62 (1Н, м), 3.17 (1Н, м), 2.30 (2Н, м), 2.13, (2Н, м), 1.55 (2Н, м), 1.42 (2Н, м).

Пример XXXIII(I). ^-(транс-4-Аминоциклогексил)-7-этил-Н⁸-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин.

(la) К суспензии 3,6-дихлорпиридазина (11.25 г, 0.076 моль, 1.0 экв.), нитрата серебра (6.41 г, 0.038 моль, 0.5 экв.), пропионовой кислоты (8.39 г, 0.113 моль, 1.5 экв.) в воде (125 мл) при температуре 50°С добавляют раствор серной кислоты (11.54 мл, 0.227 мл. 3.0 экв.) в воде (125 мл). Раствор нагревают до температуры 60°С и затем медленно добавляют раствор персульфата аммония (51.7 г, 0.227 моль, 3.0 экв.) в течение 20 мин. Раствор затем нагревают до температуры 75°С в течение 30 мин. Реакционный раствор выливают в воду со льдом и рН доводят до значения рН 7 с помощью 30% раствора гидроксида аммония. Продукт 1 экстрагируют дихлорметаном (3х) и экстракты промывают водой, рассолом, сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя Р5СО хроматографическую систему (120 г силикагельный картридж, 5% этилацетат в гептане), чтобы обеспечить соединение 3,6-дихлор-4-этилпиридазин (7.3 г, 54% выходом). ЖХ/МС, м/е 177.15 (М+1). НРЬС К₁, 2.03 минут. \Уа1ег5 8ипГ1ге С18 колонка (4.6х50 мм). 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10% Н₂О, 0.1% ТРА). Растворитель А: (10% МеОН, 90% Н₂О, 0.1% ТРА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

(lb) 3,6-Дихлор-4-этилпиридазин (3.5 г, 0.020 моль) со стадии 1а суспендируют в водном растворе 28% №Н₄ОН (12 мл) в герметичной микроволновой трубке и нагревают при температуре 145°С в течение часа. Реакционный раствор охлаждают и затем нагревают еще раз при температуре 145°С в течение часа. С микроволновой трубки снимают крышку и раствору дают возможность перемешиваться при комнат

- 66 017632 ной температуре в течение 30 мин и на бане со льдом еще в течение 30 мин. Твердое вещество, которое образуется, фильтруют, затем промывают водой со льдом и сушат, что дает 3.5 г смесь желательного 6хлор-5-этилпиридазин-3-амина и региоизомер 6-хлор-4-этилпиридазин-3-амина ЖХ/МС, м/е 158.19 (М+1). НРЬС Я_!, 0.78 мин. \Уа1ег5 8ипйге С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100%. В Растворитель В: (90% МеОН, 10% Н₂О, 0.1% ТЕА). Растворитель А: (10% МеОН, 90% Н₂О, 0.1% ТЕА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мина, скорость потока 4 мл/мин.

(1с) Смесь 6-Хлор-5-этилпиридазин-3-амина, хлор-4-этилпиридазин-3-амина (3.50 г, 0.022 моль) со стадии 1Ъ и ЫаНСОз (3.73 г, 0.044 моль, 2 экв.) суспендируют в МеОН (20 мл) и обрабатывают Вг₂ (1.25 мл, 0.024 моль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, затем фильтруют. Фильтрат конденсируют в вакууме. Полученный остаток повторно суспендируют в ЕЮАс (100 мл) и промывают последовательно насыщенным водным раствором №,НСО₃ (2x20 мл) и водным раствором №С1 (1x20 мл). Раствор сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, что дает сырой 4-бром-6-хлор-5-этилпиридазин-3-амин. ЖХ/МС, м/е 236 (М+1). НРЬС Я_ь 2.15 мин. \Уа1ег5 8ипйге С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100% В Растворитель В: (90% МеОН, 10 % Н₂О, 0.1% ТЕА). Растворитель А: (10% МеОН, 90% Н₂О, 0.1% ТЕА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин. (14) Хлорацетальдегид (17.26 мл, 0.111 моль, 50% в Н₂О) добавляют к раствору сырого 4-бром-6-хлор-5-этилпиридазин-3-амина (5.23 г, 0.022 моль) со стадии 1с в ЕЮН (30 мл). Смесь нагревают в герметичном сосуде при температуре 50°С в течение 24 ч. Растворитель удаляют в вакууме и твердое вещество повторно суспендируют в смеси ацетон/ЕьО (1/1,5 мл), фильтруют и затем промывают Е!₂О, что дает 8-бром-6-хлор-7-этилимидазо[1,2-Ъ] пиридазин в виде НС1 соли (3.02 г, >80% чистота). ЖХ/МС, м/е 260 (М+1). НРЬС Я_ь 2.68 мин. \Уа1ег5 8ипйге С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100% В Растворитель В: (90% МеОН, 10% Н₂О, 0.1% ТЕА). Растворитель А: (10% МеОН, 90 % Н₂О, 0.1% ТЕА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

(1е) Смесь 8-бром-6-хлор-7-этилимидазо[1,2-Ъ]пиридазина (60 мг, 0.2 ммоль, 1 экв.) со стадии 14, анилина (20.3 мкл, 0.22 ммоль, 1.1 экв.) и трет-бутоксида калия (0.51 мл, 0.51 ммоль, 2.5 экв.) суспендируют в ДМФА (3 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь гасят этилацетатом и промывают насыщенным раствором хлоридом лития, сушат сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают, используя Ι8ί.Ό хроматографическую систему (4 г силикагельный картридж, 5% этилацетат в гептане), чтобы обеспечить 6-хлор-М-фенил-7-этилимидазо[1,2-Ъ]пиридазин-8-амин (22 мг). ЖХ/МС, м/е 213.14 (М+1). НРЬС Я_!, 2.24 мин. \\а1е1х 8ипйге С18 колонка (4.6x50 мм), 0-100%. В Растворитель В: (90% МеОН, 10% Н₂О, 0.1% ТЕА). Растворитель А: (10% МеОН, 90% Н₂О, 0.1% ТЕА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

(1£) 6-Хлор-М-фенил-7-этилимидазо[1,2-Ъ]пиридазин-8-амин (22 мг, 0.08 ммоль) со стадии 1е и транс-1,4-диаминогексан (230 мг) объединяют и нагревают при температуре 165°С в течение 4 дней. Смесь охлаждают до комнатной температуры, затем разбавляют метанолом. Полученный остаток очищают, используя препаративную НРЬС, что дает указанное выше в заголовке соединение в виде ТЕА соли (18.9 мг, 66%). Ή ЯМР (500 МГц, С1)_;О1)) δ 7.95 (д, 1Н), 7.62 (д, 1Н), 7.27 (т, 1 = 7.4 Гц, 2Н), 7.0 (т, 1= 7.4 Гц, 1Н), 6.85 (д, 1= 8.2 Гц, 2Н), 4.0 (м, 1Н), 3.20 (м, 1Н), 2.79 (м, 2Н), 2.25 (м, 2Н), 2.14 (м, 2Н), 1.58 (м, 4Н), 1.13 (т, 1 = 12 Гц, 3Н). ЖХ/МС, м/е 351 (М+1). НРЬС Я_!, 1.67 мин. \\а1е1х 8ипйге С18 колонка (4.6x50 мм). 0-100% В. Растворитель В: (90% МеОН, 10% Н₂О, 0.1% ТЕА). Растворитель А: (10% МеОН, 90% Н₂О, 0.1% ТЕА). Градиент, начальный % В = 0, конечный % В = 100, градиентное время 4 мин, время удержания при 100% В 1 мин, скорость потока 4 мл/мин.

Соединения, имеющие формулу Да) получают в соответствии с методикой, аналогичной методикам получения соединений по примеру ΧΧΧΙΙΙ(Ι), где Я_ь Я₂, Я₃, Χ и Υ имеют значения, представленные в табл. 13, используя подходящие исходные продукты и, в основном, те же самые методики, указанные выше.

Таблица 13

Пр.	Наименование			Кз	X	Υ	ЖХ/МС м/е (М+1)
XXXII 1(2)	У’-транс-Ь-ытю ннклогексил)7-изопропнл -Л^фенилимидазо[1,2-6]пири дазин-6,8диамин	Н	и	М1ОРг	нн~О	νηι ι2^νη2	365

•Для заместителей X и Υ, замещение по ядру (формулы 1а соединения) происходит по доступному атому азота

- 67 017632

Claims (11)

1. Соединение формулы Да) или его энатиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль, где

X представляет собой ΝΚ₄Κ₅;

Υ выбирают из водорода, галогена, ОК₈ или ΝΚ₆Κ-;

Κι и К₂ независимо выбирают из водорода, С1_-4алкила, галогена, циано и С(=О)ИК₄₀К₄1;

К₃ выбирают из водорода, галогена, С1_-4алкила и фенила;

К₄ представляет собой -ЛМ;

Α представляет собой связь, С1_-3алкилен, -С(О)- или -8О₂-;

М представляет собой

Д) водород, -ИН(арил), С1_-4алкил, С_2-4алкенил или -ОС1_-4алкил; или (ίί) С_3-6циклоалкил, фенил, флуоренил, 1-нафтил или 2-нафтил, дигидроинданил, где каждая группа необязательно замещена от одной до двух групп Τι; или (ΐϊϊ) 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, содержащее атомы углерода и 1-2 атома азота, или 7-11-членное бициклическое гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее атомы углерода и 1-2 гетероатома, выбранных из Ν и 8, причем каждое кольцо необязательно замещено от одной до двух групп Τ1;

К₅ представляет собой водород или С1_-4алкил или

К₄ и К₅ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют дигидрохинолинильное кольцо, необязательно замещенное С1_-4алкилом;

К₆ выбирают из водорода и С1_-4алкила;

К₇ выбирают из С1_-4алкила, циклопентила, циклогексила, бицикло[2.2.2]октила, пирролидинила и пиперидинила, из которых каждая группа необязательно замещена Τ4; или

К₆ и К₇ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил или диазепанил, из которых каждая группа необязательно замещена Τ₄;

К₈ представляет собой циклоалкил, необязательно замещенный ΝΉ₂;

К₁₀ и К_п при каждом появлении независимо выбирают из водорода и С1_-4алкила;

Τ₁ независимо выбирают из Д) галогена, С1_-4алкила (необязательно замещенного ΝΉ₂ и арилом), =О, галоалкила, циано, 8О₃Н, 8Κι₉, 8(О)₂ИК19К₂₀, ИК198(О)₂С1_-4алкила, ОК1₉, ΝΚι₉Κ₂₀, ИК19С(=О)К₂₀, NΚ19С(=О)NΚ19Κ₂₀, СООК19, -СЕОфЕуЮ, и/или (ίί) фенила, циклопропила, циклогексила, тетразолила, имидазолила, пиразолила, триазолила, тиазолила, фурила, морфолинила, пирролидинила и пирролила, из которых каждая группа необязательно замещена одним или двумя К₂₂;

Τ4 независимо выбирают из

Д) С1_-4алкила (необязательно замещенного ОН и циклогексилом, причем циклогексил замещен ΝΉ₂), ΝΉ₂, ИН(С1_-4алкила), ^С1_-4алкила)₂, ЫН(пиримидинила), где пиримидинил замещен галогеном; и (ίί) фурила и пиперидинила;

К₁₉ и К₂₀ при каждом появлении независимо выбирают из Д) водорода, -(СН₂)_УОН и С1_-4алкила; галоалкила или (ίί) -(СНфциклопропила, -(СНфциклогексила, -(СНффенила, -(СНфпиридила, -(СНфпиразолила, -(СНфпирролидинила, -(СНффурила и (СНфимидазолила, из которых каждая группа необязательно замещена одним или двумя К₂₂;

или К19 и К₂₀, взятые вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, из которых каждая группа необязательно замещена одним или двумя К22; и

К₂₂ при каждом появлении независимо выбирают из С1_-4алкила, галогена, =О, О(С1_-4алкил), Ν(Ο₁.₄ алкил)2, фенила, необязательно замещенного галогеном;

ν имеет значение 0, 1, 2 или 3;

при следующих условиях:

(1) если X представляет собой ИН(Ме), ^Ме)₂, ИН(незамещенный фенил), тогда Υ является отличным от водорода или галогена; и (2) соединение не является одним из

2. Соединение по п.1 или его энатиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль, где

- 68 017632

ХР.-|Р₅ выбирают из следующих формул:

- 69 017632

- 70 017632

- 71 017632

3. Соединение по п.1 или его энатиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль, где ΝΚ.₆Κ выбирают из следующих формул:

4. Соединение по п.3 или его энатиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль, где 4К₆К выбирают из и смесь цис/транс

5. Соединение по п.1 или его энатиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль, где К представляет собой водород и К4 выбирают из фенильного, пиридильного, пиримидинильного, циклогексильного и пиперидинильного кольца, причем каждое кольцо необязательно замещено одной-двумя группами Т1.

6. Соединение, выбранное из группы соединений, включающей:

ί) 4⁶-(1ранс-4-аминоциклогексил)-Ы⁸-[4-(этилокси)фенил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; 4⁶-(2-аминоэтил)-Ы⁸-(4-(этилокси)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

4⁶-(4-аминобутил)-Ы⁸-(4-(этилокси)фенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

7-хлор-Ы-(4-(этилокси)фенил)-6-(1-пиперазинил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-8-амин; 4⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-Ы⁸-(4-(метилокси)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин -6,8-диамин; 4⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-Ы⁸-(3-(этилокси)фенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; 4⁶-(транс-аминоциклогексил)-Ы⁸-фенилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

4⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-Ы⁶-(3-(метилокси)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин -6,8-диамин; 4⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-Ы⁸-(3,4-диметилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; 4⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-Ы⁸-(4-(фенилокси)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

4⁶-(транс-аминоциклогексил)-Ы⁸-(4-(бутокси)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; 4⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-Ы⁸-бифенилилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

4⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-Ы⁸-(4-метилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

4⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-Ы⁸-(3,4-бис(метилокси)фенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8- 72 017632 диамин;

^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-(4-((фенилметил)окси)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-(4-(пропилокси)фенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; ^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-пиридин-3-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; ^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-(2-метил-1Н-индол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-метил-А-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; ^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-[2-(метилокси)фенил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин -6,8-диамин;

^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-(2-метилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-(2,3-диметилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-(2,4-диметилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-(2,5-диметилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; ^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-(3-метилфенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-(3,5-диметилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-[3-(диметиламино)фенил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; ^⁵(транс-4-аминоциклогексил)-^-(2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

^⁵-(транс-1-аминоциклогексил)-А-(2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-циклопропилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-циклогексилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-(циклогексилметил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин -6,8-диамин; ^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-( 1-метилэтил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

Я-(транс-аминоциклогексил)-^-(фенилметил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-[(2-хлорфенил)метил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-((4-хлорфенил)метил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-((4-метилокси)фенил)метил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-этилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; ^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-(2-(метилокси)этил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; ^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-(2-(4-(метилокси)фенил)этил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-пропен-1-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; ^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-(3-метилбутил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-пропилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; ^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-(циклопропилметил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; ^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-((3 -хлорфенил)метил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

6-(3-амино-1-пиперидинил)-№(4-(этилокси)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин;

Ν⁶-(3 -аминопропил)-А-(4-(этилокси)фенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; ^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-(2,6-дифторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; ^⁵-(4-((4-аминоциклогексил)метил)циклогексил)-А-(4-(этилокси)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-

6,8-диамин;

2-(1-(8-((4-(этилокси)фенил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-4-пиперидинил)этанол;

Я-(транс-аминоциклогексил)-^-1Н-индол-5-илимидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^⁵-(транс-аминоциклогексил)-А-(2-(этилокси)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

6-(3-амино-1-пирроллидинил)-№(4-(этилокси)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин;

^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-(2-фенилэтил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; №(4-(этилокси)фенил)-6-(1-пиперазинил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-8-амин;

^-(2-(диметиламино)этил)-А-(4-(этилокси)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

А-(4-(этилокси)фенил)-А(2-фуранилметил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; №(4-(этилокси)фенил)-6-(4-метил-1,4-диазепан-1 -ил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-8-амин;

2- ((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)фенол;

^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-(3-((фенилметил)окси)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

3- ((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)фенол;

4- ((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)фенол;

^-(транс-аминоциклогексил^мидазоЧ^-ЭДпиридазин -6,8-диамин;

3- ((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)бензонитрил;

4- ((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)бензонитрил;

3- ((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)бензойная кислота; ^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-А-1Н-пиразол-3 -илимидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

4- ((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)бензойная кислота;

- 73 017632

4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-N,Nдиметилбензолсульфонамид;

N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

N⁶-(транс-4-(этиламино)циклгексил)-N⁸-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-(метиламино)циклогексил)-N⁸-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(2-(фенилокси)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4'-хлор-4-бифенилил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(2'-метил-4-бифенилил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(3'-хлор-4-бифенилил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4-(фенилметил)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4-(4-морфолинил)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(3'-хлор-3-бифенилил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4-(1-метилэтил)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4-бутилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(5,6,7,8-тетрагидро-1-нафталенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-1-нафталенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(3-(фенилметил)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4-пропилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4'-метил-4-бифенилил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(3-(1-метилэтил)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(3-((1-метилэтил)окси)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(3,5-бис(метилокси)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

транс-Ы-(8-(6-метил-3,4-дигидро-1 (2Н)-хинолинил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6-ил)-1,4циклогександиамин;

N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-нафталенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(3-(метилсульфанил)фенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(3-этилфенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4-этилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4-(метилсульфанил)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-9Н-флуорен-2-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(2-этилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4-циклогексилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4-(1,1 -диметилэтил)фенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(3-(фенилокси)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-3-бифенилилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4-((1-метилэтил)окси)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(2-хлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(3-хлорфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4-хлор-1 -нафталенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-3-хинолинилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(3,5-дихлорфенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(3-(трифторметил)фенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4-хлор-2-фторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(2-фтор-5-метилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4-хлор-3 -метилфенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(5-фенил-2-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(3-фтор-4-метилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(2-метил-4-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4-фтор-3-метилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(2-фтор-4-метилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(3-((трифторметил)окси)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4-метил-3-(трифторметил)фенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8

- 74 017632 диамин;

^-(транс-4-аминоциклогексил)-И⁸-(4-этил-2-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин -6,8-диамин;

^-(транс-4-аминоциклогексил)-Н⁸-(4-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

^-(транс-4-аминоциклогексил)-И⁸-(4-(1Н-пиррол-1 -ил)фенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

^-(транс-4-аминоциклогексил)-И⁸-(4-(4,5-дихлор-1Н-имидазол-1-ил)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^-(транс-4-аминоциклогексил)-И⁸-(4-(1Н-пиразол-1 -ил)фенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

^-(транс-4-аминоциклогексил)-И⁸-(4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^-(транс-4-аминоциклогексил)-И⁸-(4-(4-метил-4Н- 1,2,4-триазол-3 -ил)фенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^-(транс-4-аминоциклогексил)-И⁸-(4-(1Н-имидазол)фенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^-(транс-4-аминоциклогексил)-И⁸-(4-(1 -метил-1Н-имидазол-2-ил)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-

6,8-диамин;

^-(транс-4-аминоциклогексил)-И⁸-(4-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-

6,8-диамин;

^-(транс-4-аминоциклогексил)-И⁸-(4-(5-метил-2-фуранил)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

^-(транс-4-аминоциклогексил)-И⁸-(4-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-

6,8-диамин;

4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-3-гидрокси-Ы,№ диметилбензолсульфонамид;

^-(транс-4-аминоциклогексил)-Н⁸-(2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

3- ((6-(транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино-Ы,№ диметилбензолсульфонамид;

4- ((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-Н,№ диметилбензамид;

^-(транс-4-((2-хлор-4-пиримидинил)амино)циклогексил)-И⁸-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

^-(3-аминоциклопентил)-И⁸-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^-(транс-4-аминоциклогексил)-И⁸-(3-(4-морфолинилсульфонил)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-

6,8-диамин;

3-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-Ы,№ диэтилбензамид;

3- ((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-Н-метил-И⁸фенилбензолсульфонамид;

4- ((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-2-гидрокси-Ы,№ диметилбензолсульфонамид;

^-(4-аминобицикло[2.2.2]окт-1-ил)-Ы⁸-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

№(4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)фенил)метансульфонамид;

^-(транс-4-аминоциклогексил)-И⁸-(4-(3-(диметиламино)-1-пирролидинил)фенил)имидазо[1,2-Ь] пиридазин-6,8-диамин;

^-(транс-4-аминоциклогексил)-И⁸-(4-(1 -пирролидинилсульфонил)фенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-

6,8-диамин;

4-((6-((транс-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)бензолсульфоновая кислота;

4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-Н,№диэтилбензолсульфонамид;

4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-Ы-пропилбензолсульфонамид;

4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-Ы⁸-этилбензолсульфонамид;

4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-Ы-метилбензолсульфонамид;

^-(транс-4-аминоциклогексил)-И⁸-(4-аминофенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)бензолсульфонамид;

3-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)бензолсульфонамид;

- 75 017632

3- ((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)бензамид;

4- ((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)бензамид;

^-(транс^-аминоциклогексилГДаминометил^енил^мидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

6-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-1,2-дигидро-3Ниндазол-3-он;

^⁵-(транс-аминоциклогексил)-^-(3-(аминометил)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин -6,8-диамин;

^³-(транс-4-аминоциклогексил)-^-(2,6-дифторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^³-(транс-4-аминоциклогексил)-7-хлор-^-[4-(этилокси)фенил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

^⁵-(3-аминопропил)-^-[4-(этилокси)фенил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^-(транс^-аминоциклогексилГ^-^-фторфенил^мидазоДД-ЭДпиридазин -6,8-диамин;

^³-(транс-4-аминоциклогексил)-^-(2,6-дифторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^³-(транс-4-аминоциклогексил)-^-(2,4-дифторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-^-(3-фторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин -6,8-диамин;

^-(транс^-аминоциклогексилГ^-^-фторфенил^мидазоДД-^пиридазин -6,8-диамин;

^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-^-(3,4-дифторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^³-(транс-4-аминоциклогексил)-^-(2,5-дифторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-^-(2,3-дифторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^³-(транс-4-аминоциклогексил)-^-(3,5-дифторфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-^-(3-иодфенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^³-(транс-4-аминоциклогексил)-^-[4-(трифторметил)фенил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^³-(транс-4-аминоциклогексил)-^-пиридин-2-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^³-(транс-4-аминоциклогексил)-^-(4-метилпиридин-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^³-(транс-4-аминоциклогексил)-^-(5-метилпиридин-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^³-(транс-4-аминоциклогексил)-^-(4,6-диметилпиридин-2-ил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

^³-(транс-4-аминоциклогексил)-^-пиримидин-2-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^³-(транс-4-аминоциклогексил)-^-[4-(этилокси)фенил]-7-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

^³-(транс-4-аминоциклогексил)-7-этил-^-[4-(этилокси)фенил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

^-(транс-4-аминоциклогексил)-7-метил-^-фенилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-^-(3,4-диметилфенил)-7-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

^³-(транс-4-аминоциклогексил)-7-метил-^-(4-метилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

Х-(транс-4-аминоциклогексил)-7-метил-Ν⁸-^ -(метилокси)фенил]имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

^³-(транс-4-аминоциклогексил)-^-бифенил-4-ил-7-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^³-(транс-4-аминоциклогексил)-7-метил-^-[4-(пропилокси)фенил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)-7-метилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)бензойная кислота;

4-((6-((4-аминоциклогексил)амино)-7-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-^№ диметилбензолсульфонамид;

№(4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)-7-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)фенил)Ν-метилацетамид;

^³-(транс-4-аминоциклогексил)-7-этил-^-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^³-(транс-4-аминоциклогексил)-7-хлор-^-[4-(этилокси)фенил]лимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

^-[4-(этилокси)фенил]-^-пиперидин-3-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^-[4-(этилокси)фенил]-^-пирролидин-3-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^-[4-(этилокси)фенил]-^-пиперидин-4-илимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

6-(3-амино-1-пиперидинил)-№(4-(этилокси)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин;

^-(4-(этилокси)фенил)-7-метил-^-3-пиперидинилимидазо[1,2-Ь]пиридазин -6,8-диамин;

^-фенил-№-3 -пиперидинилимидазо [1,2-Ь] пиридазин-6,8 -диамин;

6-[(38)-3-аминопирролидин-1-ил]-№[4-(этилокси)фенил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-амин;

^-(транс-4-аминоциклогексил)-^-[4-(этилокси)фенил]пиразоло[1,5-а][1,3,5]триазин-2,4-диамин; имидазо [2,1-1][1,2,4]триазин-2,4-диамин;

^-(транс-4-аминоциклогексил)-^-(4-этоксифенил);

^³-(цис-4-аминоциклогексил)-^-[4-(этилокси)фенил]-7-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^³-(цис-4-аминоциклогексил)-^-(5-метил-2-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^³-(цис-4-аминоциклогексил)-^-фенилимидазо[1,2-Ь)]пиридазин-6,8-диамин;

- 76 017632 ^-(цисД-аминоциклогексил^-метил-Ы^фенилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

^⁵-(цис-4-аминоциклогексил)-Ы⁸-(4-(этилокси)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

N⁶-(цис-4-аминоциклогексил)-N⁸-(3,4-диметилфенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

N⁶-(цис-4-аминоциклогексил)-N⁸-(5-фенил-2-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

4-((6-((цис-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-N,Nдиметилбензолсульфонамид;

N⁶-(цис-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4-метилфенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

N⁶-(цис-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4,6-диметил-2-пиридинил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

N⁶-(цис-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4-(1Η-пиразол-1-ил)фенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

N⁶-(цис-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4-(4-морфолинилкарбонил)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

^-(цисД-аминоциклогексил^-метил-М^^-метилфенил^мидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(цис-4-аминоциклогексил)-N⁸-(2-фторфенил)-7-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; N⁶-(цис-4-аминоциклогексил)-7-метил-N⁸-(2-метилфенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

N⁶-(цис-4-аминоциклогексил)-N⁸-(2-фторфенил)-7-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

N-(6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)бензамид;

1-(6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-8-ил)-3 -фенилмочевина;

N,N'-бис(4-транс-аминоциклогексил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

N⁶-бис(4-транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4-этилоксифенил)-7-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(фенил)-7-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4-этоксифенил)-7-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин;

4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-И-(2-(4пиридинил)этил)бензамид;

4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-И-(2фуранилметил)бензамид;

4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-N-(1Η-имидазол-4илметил)бензамид;

4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-И-(3 пиридинилметил)бензамид;

N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4-((4-фенил-1 -пиперидинил)карбонил)фенил)имидазо [1,2Ь]пиридазин-6,8-диамин;

N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4-(1-пирролидинилкарбонил)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-

6,8-диамин;

N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4-(1 -пиперидинилкарбонил)фенил)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-

6,8-диамин;

4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-И-(фенилметил) бензамид;

4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-И-(3-(метилокси) фенил)бензамид;

N⁶-(транс-4-аминоциклогексил)-N⁸-(4-((3 -фенил-1 -пирролидинил)карбонил)фенил)имидазо [1,2-Ь] пиридазин-6,8-диамин;

3- ((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-И-фенилбензамид;

4- ((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-И-(2гидроксиэтил)бензамид;

4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо [ 1,2-Ь])пиридазин-8-ил)амино)-И-(3 -(2-оксо-1 пирролидинил)пропил)бензамид;

N⁶-(транс-4)-аминоциклогексил)-N⁸-(4-(4-морфолинилкарбонил)фенил)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-

6,8-диамин;

4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-N-метил-N-(2-(2пиридинил)этил)бензамид;

4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-N,Nдиэтилбензамид;

4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-И-циклопропилбензамид;

4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-И-(циклогексилметил)бензамид;

4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-И-3-пиридинилбензамид;

4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имиидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-N-(1-метил-1Ηпиразол-5-ил)бензамид;

4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-И-(1 -(4-фторфе

- 77 017632 нил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)бензамид;

4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-Ы-фенилбензамид;

4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-Ы-циклогексилбензамид;

4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-Ы-(4-пиридинилметил)бензамид;

1-(4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)фенил)-3-фенилмочевина;

1-(4-((6-((цис-4-аминоциклогексил)амино)-7-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)фенил)-3фенилмочевина;

1-(4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)-7-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)фенил)3-фенилмочевина;

№(4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)-2-этилфенил)-1(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинкарбоксамид;

№(4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)фенил)бензамид; №(4-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)фенил)ацетамид; 3-((6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)-7-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)фенол;

№(4-((6-хлоримидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-ил)амино)фенил)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3пиридинкарбоксамид;

1-(4-фторфенил)-Ы-(4-(имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-иламино)фенил)-2-оксо-3-пиперидинкарбоксамид;

1-(4-фторфенил)-Ы-(4-(имидазо[1,2-Ь]пиридазин-8-иламино)фенил)-2-оксо-1,2-дигидро-3пиридинкарбоксамид;

6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)-8-((4-(этилокси)фенил)амино)имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрил;

6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)-8-(фениламино)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил;

6-((4-транс-аминоциклогексил)амино)-7-метил-8-(фениламино)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3 карбонитрил;

6-((транс)-4-аминоциклогексиламино)-7-этил-8-(февиламино)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-3карбонитрил;

6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)-8-анилино-7-изопропилимидазо [1,2-Ь]пиридазин-3 карбонитрил;

^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-Ы⁸-(4-(этилокси)фенил)-3-фторимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-Ы⁸-(4-(этилокси)фенил)-3-метилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

Х⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-Ы⁸-(4-(этилокси)фенил)-2,3-диметилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

№(6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)имидазо [1,2-Ь]пиридазин-8-ил)бензолсульфонамид; 6-((транс-4-аминоциклогексил)окси)-8-анилиноимидазо [1,2-Ь]пиридазин-3-карбонитрил; 6-((транс-4-аминоциклогексил)амино)-8-анилиноимидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоксамид; ^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-7-этил-Ы⁸-фенилимидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8-диамин; ^⁵-(транс-4-аминоциклогексил)-7-этил-Ы⁸-[4-(этилокси)фенил]имидазо[1,2-Ь]пиридазин-6,8диамин;

ίί) или энатиомер, диастереомер или фармацевтически приемлемая соль соединения (ί).

7. Фармацевтическая композиция, содержащая один или большее количество соединений по п.1 или 6 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

8. Способ лечения заболеваний, таких как панкреатит (острый или хронический), астма, аллергия, респираторный дистресс-синдром взрослых, хроническая обструктивная болезнь легких, гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродерма, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, аутоиммунный гастрит, диабет, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная нейтропения, тромбоцитопения, атопический дерматит, хронический активный гепатит, злокачественная миастения, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, псориаз, болезнь трансплантат против хозяина, воспалительная реакция, вызванная эндотоксином, туберкулез, атеросклероз, мышечная дегенерация, кахексия, псориатический артрит, синдром Рейтера, подагра, травматический артрит, обусловленный краснухой артрит, острый синовиит, болезнь β-клеток поджелудочной железы, заболевания, характеризующиеся массивной нейтрофильной инфильтрацией, ревматоидный спондилит, подагрический артрит и другие артритические заболевания, церебральная малярия, хроническое легочное воспалительное заболевание, силикоз, легочный саркоидоз, патологическая резорбция костей, отторжение аллотрансплантата, лихорадка и миалгии, обусловленные инфекцией, вторичная кахексия в результате инфекции, миелоидное образование, образование рубцовой ткани, язвенный колит, изжога, грипп, остеопороз, остеоартроз, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз, ме

- 78 017632 тастатическая меланома, саркома Капоши, множественная миелома, сепсис, септический шок и шигеллез; болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, церебральные ишемии или нейродегенеративное заболевание, обусловленные травматическим повреждением; ангиогенные расстройства, включающие солидные опухоли, неоваскуляризацию глаза и детские гемангиомы; острый гепатит (включая гепатит А, гепатит В и гепатит С), ВИЧ-инфекция и ЦМВ ретинит, СПИД, АКС или злокачественное заболевание и герпес; инсульт, ишемия миокарда, ишемия во время сердечного приступа, гипоплазия органа, сосудистая гиперплазия, реперфузионное повреждение сердца и почек, тромбоз, гипертрофия сердца, тромбининдуцированная агрегация тромбоцитов, эндотоксемия и/или синдром токсического шока, состояния, связанные с эндопероксидазой синтазой-2 простагландина, отек, анальгезия, нервно-мышечная боль, головная боль, боль, вызванная раком, зубная боль и артритическая боль, вирус инфекционной анемии лошадей; вирус иммунодефицита кошек, вирус иммунодефицита быков и вирус иммунодефицита собак и обыкновенная пузырчатка, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или 6.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что состояние выбирают из таких заболеваний, как болезнь Крона и язвенный колит, отторжение аллотрансплантата, ревматоидный артрит, псориаз, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит и обыкновенная пузырчатка.

10. Способ по п.8, отличающийся тем, что состояние выбирают из таких заболеваний, как ишемическое реперфузионное повреждение, включая мозговое ишемическое реперфузионное повреждение вследствие инсульта и сердечное ишемическое реперфузионное повреждение вследствие инфаркта миокарда.

11. Способ по п.8, отличающийся тем, что состояние представляет собой множественную миелому.