ES2297458T3 - Piperazina con grupo fenilo or-sustituido y su empleo como inhibidores de glyti. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de fórmula general I en donde Ar es arilo sustituido o sin sustituir elegido del grupo constituido por fenilo, bencilo, naftilo e indanilo o o heteroarilo de 6 miembros, que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en donde los grupos arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidroxilo, halógeno, NO2, CN, (C1-C6)-alquilo, (C1-C6)-alquilo sustituido por halógeno, (C1-C6)-alquilo sustituido por hidroxilo, (CH2)n-(C1-C6)-alcoxilo, (C1-C6)-alcoxilo sustituido por halógeno, NR7R8, C(O)R9, SO2R10, -C(CH3)=NOR7, o por un heterociclo aromático de 5 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos, seleccionados de N y O, que está opcionalmente sustituido por (C1-C6)-alquilo; R1 es hidrógeno o (C1-C6)-alquilo; R2 es hidrógeno, (C1-C6)-alquilo, (C2-C6)-alquenilo, (C1-C6)-alquilo sustituido por halógeno, (C1-C6)-alquilo sustituido por hidroxilo, (CH2)n-(C3-C7)-cicloalquilo opcionalmente sustituido por (C1-C6)-alcoxilo o porhalógeno, o es CH(CH3)-(C3-C7)-cicloalquilo, (CH2)n+1-C(O)-R9, (CH2)n+1-CN, biciclo[2, 2, 1]heptilo, (CH2)n+1-O-(C1-C6)-alquilo, (CH2)n-heterocicloalquilo, (CH2)n-arilo ó heteroarilo (CH2)n de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados del grupo consistente de oxígeno, azufre o nitrógeno en donde arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidroxilo, halógeno, (C1-C6)-alquilo o (C1-C6)-alcoxilo; R3, R4 y R6 independientemente el uno del otro son hidrógeno, hidroxilo, halógeno, (C1-C6)-alquilo, (C1-C6)-alcoxilo o O-(C3-C6)-cicloalquilo; R5 es NO2, CN, C(O)R9 o SO2R10; R7 y R8 independientemente el uno del otro son hidrógeno o (C1-C6)-alquilo; R9 es hidrógeno, (C1-C6)-alquilo, (C1-C6)-alcoxilo ó NR7R8; R10 es (C1-C6)-alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, (CH2)n-(C3-C6)-cicloalquilo, (CH2)n-(C3-C6)-alcoxilo, (CH2)n-heterocicloalquilo o NR7R8; n es 0, 1, ó 2; ya sales farmacéuticamente aceptables de adición ácida de los mismos, con la condición que 1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(3-clorofenil)-piperazina, 1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(4-fluorofenil)-piperazina, 1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-[3-(trifluoro-metil)fenil]-piperazina, 4-(3-amino-4-nitrofenil)-1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-piperazina, 1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-4-(4-nitrofenil)-piperazina, 4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-1-(4-nitrofenil)-piperazina, 1-(2-cloro-4-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina, 1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-4-(2, 4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina, 1-(4-cloro-2-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina 4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-1-(2, 4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina y 1-[2-benciloxi-5-formil)benzoil]-4-fenilpiperacina están excluidos.
Description
Piperazina con grupo fenilo
OR-sustituido y su empleo como inhibidores de
GlyT-1.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula general I
en
donde
- Ar
- es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo de 6 miembros, que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en donde los grupos arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por hidroxilo, (CH_{2})_{n}-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9}, SO_{2}R^{10}, -C(CH_{3})=NOR^{7}, o por un heterociclo aromático de 5 miembros, que contiene 1 - 4 heteroátomos, seleccionados de N y O, que está opcionalmente sustituido por (C_{1}-C_{6})-alquilo;
- R^{1}
- es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
- R^{2}
- es hidrógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{2}-C_{6})-alquenilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por hidroxilo, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo opcionalmente sustituido por (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o por halógeno, o es CH(CH_{3})-(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo, (CH_{2})_{n+1}-C(O)-R^{9}, (CH_{2})_{n+1}-CN, biciclo[2.2.1]heptilo, (CH_{2})_{n+1}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo, (CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo, (CH_{2})_{n}-arilo o (CH_{2})_{n}- heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados del grupo consistente de oxígeno, azufre o nitrógeno en donde arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidroxilo, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{3}, R^{4} y R^{6}
independientemente el uno del otro son hidrógeno, hidroxilo,
halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo o
O-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
- R^{5}
- es NO_{2}, CN, C(O)R^{9} ó SO_{2}R^{10};
R^{7} y R^{8}
independientemente el uno del otro son hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})-alquilo;
- R^{9}
- es hidrógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo ó NR^{7}R^{8};
- R^{10}
- es (C_{1}-C_{6})-alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-alcoxilo, (CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo o NR^{7}R^{8};
- n
- es 0, 1, ó 2;
y a sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables de los mismos,
con la condición de que
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(3-clorofenil)-piperazina,
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(4-fluorofenil)-piperazina,
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-[3-(trifluoro-metil)fenil]-piperazina,
4-(3-amino-4-nitrofenil)-1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-piperazina,
1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-4-(4-nitrofenil)-piperazina,
4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-1-(4-nitrofenil)-piperazina,
1-(2-cloro-4-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-4-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina,
1-(4-cloro-2-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina,
4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-1-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina
y
1-[2-benciloxi-5-formil)benzoil]-4-fenilpiperacina,
están
excluidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(3-clorofenil)-piperazina,
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(4-fluorofenil)-piperazina
y
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-[3-(trifluoro-metil)fenil]-piperazina
están descritos de forma específica
en PE 0171636, poseyendo actividad inhibitoria hacia la anhidrasa
carbónica que desarrolla un papel determinante en muchos procesos
fisiológicos y
patológicos.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto excluido
1-[2-benciloxi-5-formil)benzoil]-4-fenilpiperacina
se ha descrito en WO 02/22612 para uso en la profilaxis o
tratamiento de infecciones fungales. En Journal of Medicinal
Chemistry, Vol. 44, nº 17, 2679 -
2682, (2001) y WO 99/45011 se describen compuestos estructuralmente distintos que tienen actividad inhibidora de transporte de glicina. En Database Chemcats se describe el compuesto, piperacina, 1-(9H-fluoren-9-il)-4-[2-(4-metoxifenoxi)-5-nitrobenzoil]-, sin embargo no se ha descrito actividad farmacéutica.
2682, (2001) y WO 99/45011 se describen compuestos estructuralmente distintos que tienen actividad inhibidora de transporte de glicina. En Database Chemcats se describe el compuesto, piperacina, 1-(9H-fluoren-9-il)-4-[2-(4-metoxifenoxi)-5-nitrobenzoil]-, sin embargo no se ha descrito actividad farmacéutica.
Los otros compuestos excluidos son productos
comercialmente disponibles.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula general I, una composición farmacéutica que los contiene
y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos y
neuropsiquiátricos. Se ha encontrado sorprendentemente que los
compuestos de fórmula general I son buenos inhibidores del
transportador de glicina 1 (GlyT-1), y que poseen
una buena selectividad hacia los inhibidores del transportador de
glicina 2 (GlyT-2).
La esquizofrenia es una enfermedad neurológica
progresiva y devastadora caracterizada por episodios de síntomas
positivos tales como falsas ilusiones, alucinaciones, trastornos del
pensamiento y psicosis y síntomas negativos persistentes tales como
poca afectividad, falta de atención y falta de sociabilidad, y
desarreglos cognitivos (Lewis DA y Lieberman JA, Neuron,
28:325-33, 2000). Durante décadas la
investigación se ha centrado en la hipótesis de la
"hiperactividad dopaminérgica" que ha llevado a intervenciones
terapéuticas que implican el bloqueo del sistema dopaminérgico
(Vandenberg RJ y Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets,
5(4): 507-518, 2001; Nakazato A y
Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents,
10(1): 75-98, 2000). Este acercamiento
farmacológico se dirige pobremente hacia los síntomas cognitivos y
negativos que son los mejores predictores del resultado funcional
(Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174 (supl. 28):
44-51, 1999).
Un modelo complementario de esquizofrenia se
propuso a mediados de los años 60 basándose en la acción
psicotomimética causada por el bloqueo del sistema del glutamato
por compuestos como la fenciclidina (PCP) y agentes relacionados
(ketamina) que no son antagonistas competitivos del receptor NMDA.
Interesantemente en voluntarios sanos, la acción psicotomimética
inducida por PCP incorpora síntomas positivos y negativos así como
disfunción cognitiva, asemejandose así estrechamente con la
esquizofrenia en pacientes (Javitt DC et al., Biol.
Psychiatry, 45: 668-679, 1999). Además, ratones
transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad NMDAR1
muestran anormalidades en el comportamiento parecidas a aquellas
observadas en modelos inducidos farmacológicamente de
esquizofrenia, proporcionando un modelo en que la actividad reducida
del receptor de NMDA resulta en un comportamiento similar a la
esquizofrenia (Mohn AR et al., Cell, 98:
427-236, 1999).
La neurotransmisión de Glutamato, en particular
la actividad del receptor NMDA, juega un papel crítico en la
plasticidad sináptica, aprendizaje y memoria, ya que los receptores
de NMDA parecen servir como un activador en cascada para alcanzar
el umbral de la plasticidad sináptica y de la formación de memoria
(Wiley, NY; Bliss TV y Collingridge GL, Nature, 361:
31-39, 1993). Los ratones transgénicos que
sobreexpresan la subunidad NR2B de NMDA presentan plasticidad
sináptica potenciada y capacidad superior en el aprendizaje y
memoria (Tang JP et al., Natur, 401-
63-69, 1999).
Así, si un déficit de glutamato está implicado
en la patofisiología de la esquizofrenia, potenciando la transmisión
del glutamato, en particular mediante la activación del receptor
NMDA, se pronosticará la producción de ambos efectos antipsicóticos
y potenciación cognitiva.
El aminoácido glicina se conoce por tener al
menos dos funciones importantes en el SNC. Actúa como un aminoácido
inhibidor, uniéndose a los receptores de glicina sensibles a
estricnina, y también influye en la actividad excitativa, actuando
como un co-agonista esencial con el glutamato para
la función del receptor
N-metil-D-aspartato
(NMDA). Mientras que el glutamato se libera de forma dependiente de
la actividad de las terminaciones sinápticas, la glicina está
presente aparentemente a un nivel más constante y parece modular /
controlar el receptor para su respuesta al glutamato.
Una de las formas más efectivas de controlar las
concentraciones sinápticas de neurotransmisores es influir en su
recaptación en las sinapsis. Haciendo que los transportadores de
neurotransmisores eliminen los neurotransmisores del espacio
extracelular, pudiendo controlar su vida media extracelular y por lo
tanto modular la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov
RR et al, Trends in Pharm. Sci., 23(8):
367-373, 2002).
Los transportadores de glicina, que forman parte
de la familia del sodio y del cloro de los transportadores de
neurotransmisores, juegan un papel importante en la terminación de
acciones glicinérgicas post-sinápticas y el
mantenimiento de la baja concentración extracelular de glicina
mediante la recaptación de glicina en las terminales nerviosas
presinápticas y procesos gliales circundantes.
Dos genes transportadores distintos de glicina
han sido clonados (GlyT-1 y GlyT-2)
del cerebro de mamíferos, lo que proporciona dos transportadores
con una homología de secuencia de aminoácidos del \sim50%.
GlyT-1 presenta cuatro isoformas que provienen del
empalme alternativo y del uso de promotor alternativo (1a, 1b, 1c y
1d). Sólo dos de estas isoformas se han encontrado en el cerebro de
roedores (GlyT-1a y GlyT-1b).
GlyT-2 también presenta algún grado de
heterogeneidad. Las dos isoformas de GlyT-2 (2a y
2b) han sido identificadas en cerebro de roedores.
GlyT-1 se conoce por estar localizado en el SNC y en
los tejidos periféricos, mientras que GlyT-2 es
específico del SNC. GlyT-1 posee predominantemente
una distribución glial y se encuentra no sólo en áreas
correspondientes a receptores de glicina sensibles a estricnina sino
también fuera de estas áreas, donde se ha postulado estar implicado
en la modulación de la función del receptor de NMDA
(López-Corcuera B et al., Mol. Mem.
Biol., 18: 13-20, 2001). Así, una estrategia
para potenciar la actividad del receptor de NMDA es elevar la
concentración de glicina en el microentorno local de los receptores
sinápticos NMDA mediante la inhibición de transportadores de
GlyT-1 (Bergereon R. et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 95: 15730-15734, 1998;
Chen L. et al., J. Neurophisiol., 89(2):
691-703, 2003).
Los inhibidores de los transportadores de
glicina son adecuados para el tratamiento de trastornos neurológicos
y neuropsiquiátricos. La mayoría de estados de enfermedades
implicados son psicosis, esquizofrenia (Armer RE y Miller DJ,
Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572,
2001), trastornos psicóticos del humor como trastorno depresivo
mayor, trastornos del humor asociados con trastornos psicóticos tal
como manía aguda o depresión, asociados con trastornos bipolares y
trastornos del humor, asociados con esquizofrenia, (Pralong ET
et al., Prog. Neurobiol., 67: 173-202,
2002), trastornos autísticos (Carlsson ML, J. Neural
Trans,. 105: 525-535, 1998), trastornos
cognitivos como demencias, incluyendo demencia relacionada con la
edad y demencia senil del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria
en un mamífero, incluyendo un humano, trastornos del déficit de
atención y dolor (Armer RE y Miller DJ, Exp. Opin. Ther.
Patents, 11 (4): 563-572, 2001).
Así, aumentando la activación de los receptores
de NMDA mediante la inhibición de GlyT-1 puede
llevar a agentes para tratar la psicosis, esquizofrenia, demencia y
otras enfermedades en que los procesos cognitivos están
deteriorados, como trastornos por déficit de atención o enfermedad
de Alzheimer.
Objetos de la presente invención son los
compuestos de fórmula I per se, el uso de compuestos de
fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la
elaboración de medicamentos para el tratamiento de enfermedades
relacionadas con la activación de receptores de NMDA mediante la
inhibición de GlyT-1, su elaboración, medicamentos
basados en un compuesto de acuerdo con la invención y su producción
así como el uso de compuestos de fórmula I en el control o
prevención de enfermedades tales como psicosis, pérdidas en la
memoria y aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades
en que los procesos cognitivos están deteriorados, tales como
trastornos de déficit de atención o enfermedad de Alzheimer.
Las indicaciones preferidas usando los
compuestos de la presente invención son esquizofrenia, deterioro
cognitivo y enfermedad de Alzheimer.
Además, la invención incluye todas las mezclas
racémicas, todos sus enantiómeros correspondientes y/o isómeros
ópticos.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo"
denota un grupo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene
de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, n-butilo, i-butilo,
2-butilo, t-butilo y similares.
Grupos alquilo preferidos son grupos con 1 - 4
átomos de carbono.
El término "halógeno" denota cloro, yodo,
flúor y bromo.
El término "arilo" denota un radical
hidrocarburo aromático cíclico monovalente consistente en uno o más
anillos fusionados en que al menos un anillo es aromático en su
naturaleza, elegidos entre fenilo, bencilo, naftilo, bifenilo o
indanilo.
\global\parskip0.950000\baselineskip
El término "heteroarilo de
6-miembros que contiene uno, dos o tres átomos de
nitrógeno" denota un radical monovalente aromático carbocíclico,
por ejemplo piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo o
1,3,5-triazinilo.
El término "heterocicloalquilo" denota un
radical hidrocarburo no aromático, por ejemplo oxetanilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo.
El término "heterociclo aromático de
5-miembros, que contiene 1 - 4
heteroátomos, seleccionados de N y O" denota por ejemplo
1,2,4-oxadiazolilo, oxazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo o tetrazolilo.
El término "heteroarilo de 5 o
6-miembros que contiene uno, dos o tres
heteroátomos, seleccionados del grupo consistente de oxígeno,
azufre o nitrógeno" denota un radical carbocíclico aromático
monovalente, por ejemplo piridilo, pirazinilo, pirimidinilo,
piridazinilo, triazinilo, tiazolilo, tienilo, furilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo o isoxazolilo.
El término "alquilo, sustituido por
halógeno" denota por ejemplo los siguientes grupos: CF_{3},
CHF_{2}, CH_{2}F, CH_{2}CF_{3}, CH_{2}CHF_{2},
CH_{2}CH_{2}F, CH_{2}CH_{2}CF_{3},
CH_{2}CH_{2}CH_{2}CF_{3}, CH_{2}CH_{2}Cl,
CH_{2}CF_{2}CF_{3}, CH_{2}CF_{2}CHF_{2},
CF_{2}CHFCF_{3}, C(CH_{3})_{2}
CF_{3}, CH(CH_{3})CF_{3} o CH(CH_{2}F)CH_{2}F.
CF_{3}, CH(CH_{3})CF_{3} o CH(CH_{2}F)CH_{2}F.
El término "alquilo, sustituido por
hidroxilo" denota por ejemplo los siguientes grupos:
CH(OH)CH_{3}, CH_{2}CH(OH)CH_{3},
CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}OH,
(CH_{2})_{2}OH, (CH_{2})_{3}OH o
CH_{2}C[(CH_{3})]_{2}-CH_{2}OH.
El término "sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánicos
y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido
fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido
p-toluenosulfónico y similares.
Una realización de la invención son los
compuestos de la fórmula general
en
donde
- Ar
- es arilo sustituido o sin sustituir o heteroarilo de 6 miembros sustituido, que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en donde los grupos arilo y heteroarilo están sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
- R^{1}
- es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
- R^{2}
- es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, heterocicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alquil-heterociclo-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquil-C(O)-R^{9}, (C_{1}-C_{6})-alquil-CN, (C_{2}-C_{6})-alquil-O-R^{13}, (C_{2}-C_{6})-alquil-NR^{7}R^{8}, arilo o heteroarilo de 6 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, (C_{1}-C_{6})-alquil-arilo o (C_{1}-C_{6})-alquil-heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados del grupo consistente de oxígeno, azufre o nitrógeno en donde arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidroxilo, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{3}, R^{4} y R^{6}
independientemente el uno del otro son hidrógeno, hidroxilo,
halógeno, CN,
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo o
NR^{7}R^{8};
- R^{5}
- es NO_{2}, CN, C(O)R^{9}, SO_{2}R^{10} o NR^{11}R^{12};
R^{7} y R^{8}
independientemente el uno del otro son hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})-alquilo;
- R^{9}
- es hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o NR^{7}R^{8};
- R^{10}
- es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo o NR^{7}R^{8};
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{11} y R^{12}
independientemente el uno del otro son hidrógeno,
C(O)-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
o forman junto al átomo de N un grupo heteroarilo de 5 miembros,
opcionalmente sustituido por halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido
por halógeno o
(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
- R^{13}
- es hidroxilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
y sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables de los mismos,
con la condición que
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(3-clorofenil)-piperazina,
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(4-fluorofenil)-piperazina,
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-[3-(trifluoro-metil)fenil]-piperazina,
4-(3-amino-4-nitrofenil)-1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-piperazina,
1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-4-(4-nitrofenil)-piperazina,
4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-1-(4-nitrofenil)-piperazina,
1-(2-cloro-4-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-4-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina,
1-(4-cloro-2-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina
y
4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-1-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina
están
excluidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención son
compuestos de fórmula Ia
en
donde
- R
- es hidrógeno o halógeno;
- R^{'}
- es hidrógeno o halógeno;
- R^{''}
- es CN, C(O)-(C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno o S(O)_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo;
- R^{'''}
- es hidrógeno;
- R^{5}
- es S(O)_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo, S(O)_{2}NH_{2} ó NO_{2}; y
- R^{2}
- es (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alquil-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, -(CH_{2})_{2}O-(C_{1}-C_{6})-alquilo, bencilo o arilo, opcionalmente sustituido por halógeno;
y sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables de los mismos, con la excepción de
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(3-clorofenil)-piperazina
y
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-[3-(trifluorometil)
fenil]-piperazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la invención son aquellos
compuestos de fórmula Ia, en donde
- R
- es hidrógeno o flúor;
- R^{'}
- es hidrógeno o flúor;
- R^{''}
- es CN, C(O)CH_{3}, CF_{3} ó S(O)_{2}-CH_{3};
- R^{'''}
- es hidrógeno;
- R^{5}
- es S(O)_{2}-CH_{3}, S(O)_{2}NH_{2} ó NO_{2}; y
- R^{2}
- es (C_{1}-C_{6})-alquilo, -CH_{2}-ciclopropilo, ciclopentilo, -CH_{2}-CF_{3}, ó -(CH_{2})_{2}-O-CH_{3,} bencilo o fenilo sustituido por flúor;
por ejemplo los siguientes compuestos:
2-Fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
3-fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2-fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
o
[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención son
los compuestos, en donde R^{5} es
S(O)_{2}-CH_{3} y R^{2} es
CH_{2}-ciclopropilo, por ejemplo el siguiente
compuesto:
4-[4-(2-ciclopropil-metoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de fórmula Ia son además aquellos, en
donde R^{5} es S(O)_{2}-CH_{3} y
R^{2} es CH_{2}CF_{3}, por ejemplo los siguientes
compuestos:
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona
o
[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de fórmula Ia son además aquellos, en
donde R^{5} es S(O)_{2}-CH_{3} y
R^{2} es ciclopentilo, por ejemplo los siguientes compuestos:
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo
o
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-fluoro-benzonitrilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferidos de fórmula I de la
presente invención son aquellos, en donde Ar es fenilo sustituido,
R^{2} es (C_{1}-C_{6})-alquilo
y R^{5} es S(O)_{2}CH_{3} o
S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos específicos se
refieren a este grupo:
1-{3-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
3-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2-Fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
3-fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2-fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
2,3-difluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2,3-difluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2,5-difluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2,6-difluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
3,5-difluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
4-[4-(2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,3-difluoro-benzonitrilo,
5-cloro-2-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
4-[4-(2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,5-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo,
(2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
1-(4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluoro-fenil)-etanona,
4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluoro-benzonitrilo,
4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-2-fluoro-benzonitrilo,
[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-fenil]-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-fenil]-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-fenil]-[4-(2-fluoro-4-etanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
rac-1-{4-[4-(2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
rac-4-[4-(2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo,
rac-4-[4-(2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-fluoro-benzonitrilo,
rac-(2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
rac-(2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluoro-metano-sulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometano-sulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
2-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo,
1-{2-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
[4-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
1-{2-fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
2-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo,
(5-etanosulfonil-2-isopropoxi-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(4-difluorometil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
3-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzaldehído,
[4-(4-etanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
rac-(2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-etanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(4-ciclobutanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(4-ciclopentanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(4-ciclopropanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
y
[4-(4-ciclopropanosulfonil-2,5-difluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo preferido de compuestos de fórmula I
son aquellos, en donde Ar es fenilo sustituido, R^{2} es
(CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo
y R^{5} es S(O)_{2}CH_{3}, por ejemplo los
siguiente compuestos
1-{4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-fluoro-benzonitrilo,
(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
1-{4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-fluoro-benzonitrilo,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
Rac-[2-(1-ciclopropil-etoxi)-5-metanosulfonil-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,3-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,5-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-fluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo,
(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
1-{4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
2-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,3-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,5-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3,5-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,6-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3,5-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3,5-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,6-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,6-difluoro-benzonitrilo,
5-cloro-2-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclohexiloxi-5metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-fluoro-benzonitrilo,
(2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
1-{4-[4-(2-ciclobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
4-[4-(2-ciclobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo,
(2-ciclobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
1-{4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-fluoro-fenil}-etanona,
2-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo,
(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-etanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-etanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-etanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-ciclo-propanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-ciclo-propanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-ciclopropano-sulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos más preferidos, en donde Ar es
fenilo sustituido, R^{2} es
(C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido
por halógeno y R^{5} es S(O)_{2}CH_{3}. Los
siguientes compuestos se refieren a este grupo:
1-(3-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
3-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona,
[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona,
[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona,
3-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]-metanona,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]-metanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
2,5-difluoro-4-[4-(5-metanosulfonil-2-trifluorometoxi-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2,3-difluoro-4-{4-[2-(2-fluoro-1-fluorometil-etoxi)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
2-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
2,3-difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
3,5-difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
2-{4-[2-(2-fluoro-1-fluorometil-etoxi)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-5-trifluorometil-benzonitrilo,
rac-2,3-difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
2-Fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
3-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-fenil]-metanona,
2,3-difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
3,5-Difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
[4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona,
rac-5-cloro-2-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
rac-3,5-difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
rac-2,5-difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
rac-2,6-difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
rac-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
rac-3-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
rac-2-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
rac-5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
rac-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,
rac-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-((S
ó
R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-((S
ó
R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
y
[5-metanosulfonil-2-((R
ó
S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferidos de fórmula I de la
presente invención son además aquellos, en donde Ar es fenilo
sustituido, R^{2} es
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido
por halógeno,
(CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo,
biciclo[2.2.1]heptilo,
(CH_{2})_{n}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo
o CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo y
R^{5} es NO_{2}, por ejemplo los siguientes compuestos:
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
(2-isopropoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopropilmetoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclobutilmetoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-butoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-isobutoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(5-nitro-2-propoxi-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclobutoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
Rac-(2-sec-butoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-nitro-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-nitro-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-[4-(4-trifluoro-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[2-(biciclo[2.2.1]hept-2-iloxi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[2-(2-cloro-etoxi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
y
[5-nitro-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Además son preferidos los compuestos, en donde
Ar es fenilo sustituido, R^{2} es
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido
por halógeno o
(CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo
y R^{5} es S(O)_{2}NHCH_{3}.
3-[4-(4-Ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-isobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclopentiloxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclobutilmetoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-isobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclopentil-oxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclobutil-metoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-isobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-(2,2-dimetil-propoxi)-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-isopropoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclopentiloxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclopropilmetoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclobutilmetoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-isobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-(2,2-dimetil-propoxi)-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclopentiloxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclopropilmetoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
4-isobutoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
4-(2,2-dimetil-propoxi)-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
4-isopropoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
4-ciclopentiloxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
4-ciclobutoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
4-ciclopropilmetoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
4-ciclobutilmetoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencenosulfonamida,
N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
rac-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
rac-3-[4-(4-ciano-2,5-difluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-bencenosulfonamida
y
rac-3-[4-(4-ciano-2,3-difluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-bencenosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos preferidos de fórmula I
son aquellos, en donde Ar es un grupo heteroarilo sustituido de 6
miembros, que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, R^{2}
es (C_{1}-C_{6})-alquilo o
CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo,
y R^{5} es SO_{2}CH_{3}, por ejemplo:
[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
6-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-nicotinonitrilo,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(5-trifluoro-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
y
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos de fórmula I más preferidos, en
donde Ar es un grupo heteroarilo de 6 miembros sustituido, que
contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, R^{2} es
(C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido
por halógeno y R^{5} es SO_{2}CH_{3}, por ejemplo los
siguientes compuestos:
rac-[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,
rac-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
rac-[4-(5-bromo-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metano-sulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,
rac-[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,
rac-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-((S
ó
R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-((R
ó
S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona
y
[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)-fenil]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
Los presentes compuestos de fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por métodos
conocidos en la materia, por ejemplo, mediante los procesos
descritos más abajo, que comprenden
a) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
en presencia de un agente activante
tal como TBTU
(2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniotetrafluoro-borato)
a un compuesto de fórmula
en donde los sustituyentes son como
se ha definido antes,
o
b) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
R^{2}OH
opcionalmente en presencia de un
catalizador, tal como Cu(I)I y una base como carbonato
de potasio, carbonato de cesio o
sodio,
a un compuesto de fórmula
en donde X es halógeno y los otros
sustituyentes son como se ha definido antes,
o
c) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
R^{2}X
en presencia de una base y
opcionalmente en presencia de
microondas
para dar un compuesto de fórmula
en donde X es halógeno, mesilato o
triflato y los otros sustituyentes son como se ha definido antes,
o
d) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
R^{2}OH
bajo condiciones de Mitsunobu en la
presencia de una fosfina a un compuesto de
fórmula
en donde los sustituyentes son como
se ha definido antes,
o
e) reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
ArX
para dar un compuesto de
fórmula
en donde X es halógeno y los otros
sustituyentes son como se ha definido antes,
o
f) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con una amina o alcohol
correspondiente en presencia de un agente
activante
para dar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{9} es
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo,
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo o
NR^{7}R^{8};
y los otros sustituyentes son como se ha
definido antes, o
g) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
RONH_{2}
a un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es H o alquilo y los
otros sustituyentes son como se ha definido antes,
o
h) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente reductor como
borohidruro de sodio (cuando R es H) o un agente alquilante como
alquil-litio (cuando R es
alquilo)
para dar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es H o alquilo y los
otros sustituyentes son como se ha definido antes,
y
si se desea, convertir los
compuestos obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I pueden estar
preparados de acuerdo con la variante del proceso a) a h) y con los
siguientes esquemas 1 a 8. El material de partida está
comercialmente disponible o puede estar preparado de acuerdo con
los métodos conocidos.
\newpage
Esquema
1
Los compuestos de fórmula general I pueden
prepararse reaccionando derivados de piperazina de fórmula II con
un ácido correspondiente de fórmula III en presencia de un agente
activante como TBTU
(2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniotetrafluoroborato).
El ácido de fórmula III puede prepararse por reacción de un ácido
de fórmula IV con un alcohol de fórmula R^{2}OH, opcionalmente en
presencia de una sal de cobre como Cu(I)Br. Los
derivados de piperazina de fórmula II pueden prepararse calentando
la piperazina correspondiente con ArX o reaccionando una piperazina
N-protegida con ArX en presencia de un catalizador
de paladio seguido de la escisión del grupo protector, que es es
normalmente terc-butoxicarbonilo (Boc).
Esquema
2
Aternativamente, compuestos de fórmula general I
pueden prepararse mediante reacción de una
acil-piperazina de fórmula V y un alcohol de
fórmula R^{2}OH, opcionalmente en presencia de una sal de cobre
como Cu(I)I. Derivados de acilpiperazina de fórmula V
pueden prepararse mediante reacción de un ácido de fórmula IV con
derivados de piperazina de fórmula II en presencia de un agente
activador como TBTU
(2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniote-trafluoroborato).
Esquema
3
Los compuestos de fórmula general I pueden
prepararse reaccionando un compuesto de fórmula VI con un
electrófilo de fórmula R^{2}X en presencia de una base como
carbonato de potasio y opcionalmente en presencia de microondas, en
donde X es un halógeno, mesilato o triflato.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general I pueden
prepararse por reacción de fenol de fórmula VI con un alcohol de
fórmula R^{2}OH bajo condiciones de Mitsunobu, en presencia de una
fosfina como trifenilfosfina o
difenil-2-piridilfosfina, y un
dialquilazadicarboxilato como dietilazadicarboxilato o
di-terc-butil azodicarboxilato.
El compuesto de fórmula VI puede prepararse
mediante desprotección (por ejemplo usando hidrógeno) de un fenol
protegido como un bencil éter (I con R_{2}: bencilo).
Alternativamente un compuesto de fórmula VI
puede prepararse reaccionando derivados de piperazina de fórmula II
con un ácido de fórmula VII en presencia de un agente activante como
TBTU
(2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetra-metiluroniotetrafluoroborato).
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos de fórmula general I pueden
prepararse reaccionando una piperazina de fórmula VIII con ArX.
Esquema
6
en donde R^{9} es
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo o
NR^{7}R^{8};
Los compuestos de fórmula general Ib en donde
R^{9} es como se ha definido antes pueden prepararse reaccionando
un ácido de fórmula Ia con una amina correspondiente o alcohol en
presencia de un agente activador como carbonildimidazol.
Esquema
7
Los compuestos de fórmula general Id pueden
prepararse de acuerdo con el esquema 7 reaccionando un compuesto de
fórmula Ic que lleva un grupo carbonilo, con un compuesto de fórmula
RONH_{2}, en donde R es H o alquilo y R^{9} es
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo,
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo o
NR^{7}R^{8}.
Esquema
8
Los compuestos de fórmula general Ie en donde R
es H o alquilo y R^{9} es
(C_{1}-C_{6})-alquilo ó
(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo
pueden prepararse reaccionando un compuesto de fórmula Ic que lleva
un grupo carbonilo, con un agente reductor como borohidruro de
sodio (cuando R es H) o un agente alquilante como
alquil-litio (cuando R es alquilo).
Mezclas racémicas de compuestos quirales de
fórmula I pueden separarse usando HPLC quiral.
Las sales de adición ácida de los compuestos
básicos de fórmula I pueden convertirse en las correspondientes
bases libres mediante tratamiento con al menos un equivalente
estequiométrico de una base adecuada tal que hidróxido sódico o
potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoniaco, y
similares.
Los siguientes 660 ejemplos ilustran la presente
invención sin limitarla. Todas las temperaturas se dan en grados
Celsius.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes abreviaciones se usaron en los
ejemplos:
TA: temperatura ambiente;
n-Boc-piperazina:
terc-Butil
1-piperazinacarboxilato,
oxone®: (peroximonosulfato potásico)
2KHSO_{5}\cdotKHSO_{4}\cdotK_{2}SO_{4},
EtOAc: acetato de etilo;
THF: tetrahidrofurano;
TBTU:
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio-tetrafluoroborato;
DIPEA: diisopropiletilamina,
DMF: N,N-dimetilformamida
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 20 mmol de
1-bromo-2-fluoro-4-trifluorometil-benceno,
24,7 mmol de n-Boc-piperazina, 0,1
mmol de complejo Tris(dibencilidenacetona)dipaladio
cloroformo, 28,8 mmol de t-butóxido sódico y 0,4
mmol de 2-(diciclohexilfosino)bifenilo en 50 ml de tolueno
se calentó durante 16 h a 80ºC. Tras enfriar a TA la mezcla se trató
con 15 g de Isolute HM-N y todos los volátiles se
eliminaron al vacío. El residuo se purificó sobre sílice eluyendo
con un gradiente de heptano/EtOAc para proporcionar, tras la
evaporación, el compuesto del título.
Una mezcla de 9 mmol de
4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo en 20 ml de dioxano se trató con
8,93 ml de HCl 4N en dioxano durante 2 h a 80ºC. La mezcla se
concentró y trató con 20 ml de agua, 20 ml de Na_{2}CO_{3} 2M y
se extrajo con 50 ml de EtOAc. La fase orgánica se lavó con 30 ml
de NaCl saturado. Todas las fases acuosas se combinaron y se
extrajeron con 50 ml de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se
secaron con MgSO_{4} y se evaporaron para proporcionar el
compuesto del título 1.1.
1-H-RMN (300
MHz, CDCl_{3}) \delta= 7,50 (d, J = 13,3 Hz, 1H,
H-3), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H-5),
7,16 (dd, J_{1} = 8,8 Hz, J_{2} = 8,8 Hz, 1H,
H-6), 3,5-3,2 (s, br, 1H, NH), 3,04
(m, 4H, piperazina), 2,87 (m, 4H, piperazina).
MS (m/e): 249,2 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
A 99 mmol de ácido
2-cloro-5-(metiltio)-benzoico
en 400 ml de metanol a 0ºC se le añadió 296 mmol de oxone® y la
mezcla se dejó agitar a TA durante 3,5 h. El precipitado se eliminó
por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El
residuo se extrajo 3 x con 400 ml de acetato de etilo y las fases
orgánicas combinadas se lavaron con 2 x 300 ml de HCl 1N y con 300
ml de solución saturada acuosa de NaCl y se secó con MgSO_{4}. La
evaporación bajo presión reducida proporcionó el compuesto del
título.
Una mezcla de 2,13 mmol de ácido
2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico,
0,64 mmol de Cu(I)Br en 5 ml de NEt_{3} y 25 ml de
isopropanol se calentó a 120ºC durante 16 h en un tubo sellado. Los
volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se recogió en 70 ml
de HCl 1N. La extracción con acetato de etilo secando las fracciones
orgánicas combinadas y la evaporación proporcionó un residuo que se
purificó mediante HPLC preparativa de fase reversa eluyendo con un
gradiente de acetonitrilo/agua. La evaporación de las fracciones del
producto proporcionó el compuesto del título 1.2.
MS (m/e): 257,0 (MH^{-}, 100%)
En analogía al Ejemplo 1.2(b) los
compuestos 1.3 a 1.7 de la siguiente tabla se prepararon a partir de
ácido
2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico
y el alcohol apropiado:
Una solución de 0,261 mmol de cloruro de
2-fluoro-5-nitro-benzoilo
[CAS: 7304-32-7; Feng y Burgess,
Chem.Europ.J. EN, 5:3261-3272 (1999)] en 1 ml de
dioxano se trató con 0,522 mmol de trietilamina y luego con una
solución de 0,261 mmol de
1-(3-fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-etanona
(CAS: 189763-57-3; WO 97/14,690) en
1 ml de dioxano. La mezcla se agitó a TA durante 30 min. El
disolvente se eliminó al vacío. El aceite bruto se recogió en agua.
La fase acuosa se extrajo 3 veces con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y el solvente se eliminó al vacío. La goma bruta se
purificó sobre gel de sílice (eluyente: heptano/acetato de etilo
0%-20% (10 min) para proporcionar el compuesto del título 1.8.
MS (m/e): 390,2 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 4,26 mmol de ácido
2-cloro-5-metano-sulfonil-benzoico,
0,39 mmol de polvo de cobre y 10 ml de hidróxido de amonio al 25%
se calentó a 125-130ºC con agitación durante 18
horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El
sólido se lavó con metanol. El filtrado se concentró al vacío. El
residuo se acidificó con HCl 1N a pH=2. El sólido obtenido se lavó
con agua y se secó (HV, 50ºC, 1 hora) para proporcionar el compuesto
del título. MS (m/e): 214,1 (M-H, 100%)
A una suspensión de 3,0 mmol de ácido
2-amino-5-metanosulfonil-benzoico
en una mezcla de 1,7 ml de ácido sulfúrico y 1,7 ml de agua se le
añadió por goteo una solución de 3,92 mmol de nitrito de sodio en
1,7 ml de agua a una tasa tal que la temperatura no exceda los 3ºC.
La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. Una solución de 3,0 mmol
de KI en 1,7 ml de agua se le añadió por goteo a 0ºC. La suspensión
marrón se dejó calentar a TA y se agitó durante 30 minutos. El
exceso de yodo se destruyó por la adición de unas cuantas gotas de
una solución de hidrogenosulfito de sodio. El sólido se filtró, se
lavó con agua y se secó (HV, 50ºC, 1 hora) para proporcionar el
compuesto del título. MS (m/e): 325,0 (M-H,
100%)
A una solución de 9,2 mmol de ácido
2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico
en 20 ml de dimetilformamida se añadieron de forma sucesiva 11,5
mmol de TBTU, 46,0 mmol de N-etildiisopropilamina y
11,0 mmol de
1-(4-trifluorometilfenil)piperazina (ABCR
F07741NB, [30459-17-7]). La reacción
se agitó entonces a TA durante dos horas, se concentró al vacío y
se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, 50 g,
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} = 100/0/0 to 95/4,5/0,5), para dar
el compuesto del título 1.9. MS (m/e): 539,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,05 mmol de ácido
2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico
(Compuesto 1.2), 0,06 mmol de
1-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazina,
0,055 mmol de TBTU y 0,25 mmol de DIPEA en 1 ml de DMF se agitó a
TA durante 16 h. Se le añadió 0,5 ml de MeOH/HCOOH 1/1 y la mezcla
se sometió a separación por HPLC preparativa de fase reversa
eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua proporcionando el
compuesto del título.
MS (m/e): 489,2 (MH^{+}, 100%)
En analogía al Ejemplo 5 los compuestos 1 a 4, 6
a 46 y 52-54 de la siguiente tabla se prepararon a
partir de los derivados del ácido y derivados de piperazina:
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,257 mmol de
1-{3-fluoro-4-[4-(2-fluoro-5-nitro-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona
(Compuesto 1.8) en 1,5 ml de dioxano se le añadió 102 mg de
metóxido de sodio por porciones. La mezcla se agitó a 100ºC durante
4 h. La mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de agua, se
neutralizó con HCl 1N y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x
10 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice: eluyente:
heptano/acetato de etilo 0%-30% (10 min) para proporcionar el
compuesto 47.
MS (m/e): 402,2 (M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,19 mmol de
(2-yodo-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
(Compuesto 1.9), 0,037 mmol de CuI, 0,37 mmol de Cs_{2}CO_{3},
0,074 mmol de 1,10-fenantrolina y 0,4 ml de alcohol
bencílico se calentó a 110ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió a
TA, se diluyó con acetato de etilo y se filtró. La fase orgánica se
lavó dos veces con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró
y el solvente se eliminó al vacío. El aceite bruto se purificó sobre
gel de sílice, eluyente: heptano/acetato de etilo
0% -50% (25 min) para proporcionar el
compuesto 48.
MS (m/e): 519,2 (M+H^{+}, 100%)
En analogía al Ejemplo 48 se prepararon los
compuestos 49 a 51 de la siguiente tabla a partir de
(2-yodo-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
(Compuesto 1.9) y los alcoholes:
Una mezcla de 4,26 mmol de ácido
2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico
(Compuesto 1.2a), 0,39 mmol de polvo de Cobre y 10 ml de hidróxido
de amonio al 25% se calentó a 125-130ºC con
agitación durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente y se filtró. El sólido se lavó con metanol. El filtrado se
concentró al vacío. El residuo se acidificó con HCl 1N a pH=2. El
sólido obtenido se lavó con agua y se secó (HV, 50ºC, 1 hora) para
proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 214,1
(M-H, 100%)
A una suspensión de 3,0 mmol de ácido
2-amino-5-metanosulfonil-benzoico
en una mezcla de 1,7 ml de ácido sulfúrico y 1,7 ml de agua se le
añadió gota a gota una solución de 3,92 mmol de nitrito de sodio en
1,7 ml de agua a una proporción tal que la temperatura no excedió
de 3ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. Una solución de
3,0 mmol de KI en 1,7 ml agua se le añadió gota a gota a 0ºC. La
suspensión marrón se dejó calentar a TA y se agitó durante 30
minutos. El exceso de yodo se destruyó por adición de unas cuantas
gotas de una solución de hidrogenosulfito de sodio. El sólido se
filtró, se lavó con agua y se secó (HV, 50ºC, 1 hora) para
proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 325,0
(M-H, 100%)
A una solución de 1,6 mmol de ácido
2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico
en 30 ml de 2-metoxietanol y 6 ml de trietilamina
se le añadieron 79 mg de bomuro de cobre(I) y la mezcla de
reacción se calentó a 120ºC durante 4 h. El disolvente se eliminó
por destilación y el residuo se disolvió en 90 ml de HCl 1N. La fase
acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y los extractos
orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua y una vez con
salmuera. La fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y
se evaporó para proporcionar el compuesto del título 1.10. MS
(m/e): 273,1 (MH^{-}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 7,1 mmol de bromuro de cobre
(II) en acetonitrilo (30 ml) se le añadió gota a gota 8,63 mmol de
terc-butilnitrito a 0ºC en 2 minutos. Se le añadió
por porciones 6,17 mmol de ácido
2-amino-5-ciano-benzoico
(CAS: 99767-45-0; WO9518097) en 10
minutos a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas y luego a
temperatura ambiente toda la noche. La mitad del disolvente se
eliminó al vacío. El residuo se recogió en HCl 1N (15 ml) y acetato
de etilo (30 ml). La fase orgánica se extrajo con NaOH 1N (3x10 ml).
La fase acuosa se acidificó con HCl 2N. El sólido resultante se
filtró, se lavó con agua y se secó (alto vacío, 50ºC) para
proporcionar el compuesto del título MS (m/e): 227,1
(M+H^{+},100%).
A una solución de 0,16 mmol de ácido
2-bromo-5-ciano-benzoico
en 6 ml de 2-metoxietanol y 1,2 ml de trietilamina
se le añadieron 23 mg de bromuro de cobre (I) y la mezcla de
reacción se calentó a 120ºC durante 4 h. El solvente se eliminó por
destilación y el residuo se disolvió en 20 ml 1N HCl. La fase acuosa
se extrajo dos veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos
combinados se lavaron dos veces con agua y una con salmuera. La
fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó
para proporcionar el compuesto del título 1.11, MS (m/e): 220,4
(MH^{-}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 11,3 mmol de sodio en 66 mmol de
2,2,2-trifluoroetanol se calentó a 100ºC hasta que
todo el sodio se disolvió (20 min.). Entonces se añadió una
solución de 5,5 mmol de ácido
5-ciano-2-yodo-benzoico
[CAS: 219841-92-6; WO9901455] en 2
ml de
N-metil-2-pirrolidona
y 0,5 mmol de bromuro de cobre (I) y la mezcla de reacción se
calentó a 120ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en
agua, se acidificó a pH 2 con HCl conc. y se extrajo 3x con acetato
de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. La
cromatografía Flash sobre gel de sílice con heptano/acetato de
etilo proporcionó el compuesto del título 1.12. MS (EI) (m/e): 245,1
(M^{+\cdot}, 94%), 146,0
([M-CF_{3}CH_{2}O]^{+\cdot},
100%).
En analogía al Ejemplo 1.12 los compuestos 1.13
a 1.16 de la siguiente tabla se prepararon a partir del ácido
5-ciano-2-yodo-benzoico
y el alcohol apropiado
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En analogía al Ejemplo 5 los compuestos 55 a 61
de la siguiente tabla se prepararon a partir de los derivados del
ácido y derivados de piperazina:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 2.1 se preparó en analogía al
Ejemplo 5 usando el ácido
2-hidroxi-5-nitrobenzoico
[96-97-9] y
1-(4-trifluorometilfenil)piperazina. MS
(m/e): 394,0 (M-H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 2.2 se preparó en analogía al
Ejemplo 5 usando ácido
2-hidroxi-5-(metilsulfonil)benzoico
[68029-77-6] y
1-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina.
MS (m/e): 427,5 (M-H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(2-Hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
(50 mg), carbonato potásico (87 mg) y 1-bromobutano
(0,15 mL) en dimetilacetamida (0,3 mL) se calentó a 150ºC durante 15
minutos en un horno microondas. La mezcla de reacción se concentró
entonces y se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2})
para dar el compuesto del título (55 mg).
En analogía al Ejemplo 66, los compuestos 62 a
97 de la siguiente tabla se prepararon a partir de los derivados de
ácido y derivados de piperazina:
En analogía al procedimiento publicado en
WO9749710, una solución de
(2-Hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluoro-metil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
(50 mg), carbonato potásico (1 eq), y clorofluoroacetato de etilo
(1 eq) en DMF (1 mL) se agitó a 65ºC durante 16 horas. Tras este
tiempo la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por
cromatografía en columna (SiO_{2}) para proporcionar el compuesto
del título (26 mg). MS (m/e): 446,0 (M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
El ejemplo 99 se preparó en analogía al Ejemplo
66 usando
1-(clorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclobutano
[356-80-9]. MS (m/e): 536,3
(M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en reflujo de 50 mg de
(2-hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
en acetona (2 mL) que contiene carbonato potásico (35 mg) se le
añadió 2,2,3,3,3-pentafluoropropil
trifluorometanosulfonato (54 mg) durante 10 min. La mezcla de
reacción se sometió a reflujo durante 20 horas antes de concentrarse
al vacío y se purificó por cromatografía en columna (SiO2,
CH2Cl2/MeOH) para proporcionar el compuesto del título como un
sólido incoloro (66 mg). MS (m/e): 569,0 (M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(2-hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
(50 mg),
1,3-difluoro-2-propanol
[453-13-4] (27 mg), trifenilfosfina
(76 mg) y diisopropilazodicarboxilato (48mg) se sometió a reflujo
toda la noche, se concentró al vacío y se purificó por
cromatografía en columna (SiO_{2}) para proporcionar el compuesto
del título como un sólido incoloro (68 mg). MS (m/e): 474,1
(M+H^{+}, 100%).
En analogía al Ejemplo 48, los compuestos 102 a
104 de la siguiente tabla se prepararon a partir de
(2-Yodo-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
(Compuesto 1.9) y un alcohol:
El compuesto 2.3 se preparó en analogía al
Ejemplo 5 usando ácido
2-fluoro-5-(metilsulfonil)benzoico
[247569-56-8] y
1-(5-trifluorometil-2-piridil)piperazina
[132834-58-3]. MS (m/e): 432,4
(M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
(2-fluoro-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona
(compuesto 2.3) (20 mg),
2-trifluorometil-2-propanol
(0,053 mL), carbonato potásico o carbonato de cesio (3
equivalentes) en dimetilacetamida se calentó a 150ºC durante 30 min
y luego a 180ºC durante 1h en un horno microondas. Tras dicho
tiempo la mezcla de reacción se concentró y se purificó por
cromatografía en columna (SiO_{2}) para proporcionar el compuesto
del título como un sólido amarillento (4,9 mg). MS (m/e): 540,3
(M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Una solución de ácido
2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico
(Compuesto 1.2, 1,0 g), terc-butil
1-piperazina-carboxilato (0,78 g),
TBTU (1,4 g) y N-etildiisopropilamina (4 mL)
se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras dicho tiempo,
la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por
cromatografía en columna (SiO_{2}) para proporcionar
4-(2-Isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo como una espuma incolora (1,6 g).
Esta última se disolvió en diclorometano (11 mL) y se trató con
ácido trifluroacético (4,2 mL) durante 30 minutos. Tras dicho
tiempo la mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar
el compuesto del título (1,6 g) como un aceite amarillento. MS
(m/e): 327,1 (M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
6-Trifluorometil-pirimidin-4-ol
([1546-78-7], 5 g) se sometió a
reflujo en oxicloruro de fósforo (17 mL) durante 2 horas. La mezcla
de reacción se concentró cuidadosamente al vacío y el residuo
se destiló (Kugelrohr) bajo presión reducida (pe =
30-55ºC @ 10 mbar) para dar el compuesto del título
([37552-81-1], 1,4 g). MS (EI):
182,0 (M).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il-metanona
trifluoro-acético (compuesto 2.4, 80 mg)
2-cloro-5-nitro-piridina
(29 mg), carbonato potásico (50 mg) en 1-butanol (3
mL) se agitó a 120ºC durante 20 horas. Tras dicho tiempo la
solución se concentró al vacío, y se purificó por cromatografía en
columna (SiO2) para proporcionar el compuesto del título como una
espuma blanca (81 mg). MS (m/e): 449,1 (M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
El ejemplo 107 se preparó en analogía al Ejemplo
106 usando
4-cloro-6-trifluorometil-pirimidina
[37552-81-1]. MS (m/e): 473,1
(M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido
2-(4-Fluoro-fenoxi)-5-nitro-benzoico
puede prepararse mediante un método similar al descrito en la
literatura (pej. WO9938845) por reacción de
2-Cloro-5-nitro-benzoato
de etilo [16588-17-3] con
4-Fluoro-fenol
[371-35-7] proporcionando
2-(4-Fluoro-fenoxi)-5-nitro-benzoato
de etilo. El
2-(4-Fluoro-fenoxi)-5-nitro-benzoato
de etilo puede entonces hidrolizarse con hidróxido de sodio por
ejemplo para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 276,1
(M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-Boc-Piperazina (0,65 g) en
DMA (20 mL) se le añadió lentamente una solución de
2,3,4-trifluorobenzonitrilo (0,49 g) en DMA (10
mL). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 80ºC. Tras
dicho tiempo el solvente se eliminó al vacío y se purificó por
cromatografía en columna (SiO_{2}) para proporcionar el compuesto
del título como un sólido blanco (0,76 g).
A una solución de
4-(4-Ciano-2,3-difluoro-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo (0,72 g) en diclorometano (5 mL) se
le añadió ácido trifluoroacético y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Tras dicho tiempo la
mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el
compuesto del título (0,63 g). MS (m/e): 224,3 (M+H^{+},
100%).
\global\parskip1.000000\baselineskip
El ejemplo 2.8 se preparó en analogía al Ejemplo
2.7 usando 2,4,5-trifluorobenzonitrilo. MS (m/e):
224,3 (M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del ácido
2-trifluorometoxi benzoico
[1979-29-9] (1,0 g) se añadió en
pequeñas cantidades a a ácido clorosulfónico (3,2 mL) a 0ºC. Tras
completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante
4 horas luego se dejó a temperatura ambiente toda la noche y se
calentó a 75ºC durante otras 3 horas. Tras dicho tiempo la reacción
se vertió lentamente en hielo, y el precipitado se filtró entonces,
se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del
título como un sólido blanco (1,2 g). MS (m/e): 303,3
(M-H, 100%).
A una solución del ácido
5-Clorosulfonil-2-trifluorometoxi-benzoico
(0,15 g) en diclorometano (1,5 ml) se le añadió una solución de
metilamina en metanol (8M, 0,31 mL) y la mezcla de reacción se agitó
durante 2 minutos tras completar la precipitación. La mezcla de
reacción se concentró entonces al vacío y el residuo se disolvió en
NaOH 1N (2 mL) y se extrajo con dietiléter. La fase acuosa se
acidificó entonces usando una solución 3 N de ácido clorhídrico (2
mL) y la solución se extrajo con diclorometano (2 x 10 mL). Las
fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se
concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como
un sólido blanco (0,12 g). MS (m/e): 298,0 (M-H,
100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de metil
5-(metanosulfonil)-salicilato
[101371-44-2] (50 mg),
trifenilfosfina (65 mg)
3,3,3-trifluoro-1-propanol
y di-terc-butil azodicarboxilato
(55 mg) en THF (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío y se
purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}) para proporcionar
el compuesto del título como un sólido blanco (65 mg). MS (m/e):
327,5 (M+H^{+}, 100%).
Al
5-metanosulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzoato
de metilo (620 mg) en etanol a 60ºC se le añadió una solución 1N de
NaOH (3,8 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos.
Tras dicho tiempo se le añadió 3,8 ml de HCl 1N lentamente a la
mezcla de reacción y el etanol se evaporó al vacío. El precipitado
se lavó entonces con agua varias veces para proporcionar el
compuesto del título (497 mg). MS (m/e): 311,0,
M-H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 2.11 se preparó en analogía al
compuesto 2.10 usando
tetrahidro-2H-piran-4-ol.
MS (m/e): 299,4 (M-H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 2.12 se preparó en analogía al
compuesto 2.10 usando ciclobutil metanol. MS (m/e): 299,4
(M-H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 2.13 se preparó en analogía al
compuesto 2.7 usando 3,4,5-trifluorobenzonitrilo. MS
(m/e): 224,1 (M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 2.14 se preparó en analogía al
compuesto 2.7 usando 2,4,6-trifluorobenzonitrilo. MS
(m/e): 224,1 (M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió el ácido
5-clorosulfonil-2-trifluorometoxi-benzoico
(1,0 g, compuesto 2.9.a) por porciones en una solución de sulfito
de sodio (3,1 g) en 16 mL de agua. La mezcla de reacción se mantuvo
bajo condiciones básicas mediante la adición de la cantidad
adecuada de 20% de NaOH y se agitó a temperatura ambiente durante 45
minutos. Tras dicho tiempo la mezcla de reacción se enfrió con un
baño de hielo y se acidificó entonces por la adición de una
solución al 20% de H_{2}SO_{4} hasta alcanzar el pH 2. La
solución se extrajo entonces varias veces con dietil éter y acetato
de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato sódico)
y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del
título como un sólido blanco (0,88 g).
Al ácido
5-sulfino-2-trifluorometoxi-benzoico
(0,82 g) en DMF (5 mL) se le añadió 1,3 g de carbonato potásico y
la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos antes de añadir
yoduro de metilo (0,66 mL). La mezcla de reacción se extrajo
entonces a temperatura ambiente durante 60 horas. Tras dicho tiempo
la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trató
con NaOH 1N (10 mL) y THF (4 mL). La mezcla de reacción se agitó
durante 2 horas más a temperatura ambiente. Tras dicho tiempo la
solución se acidificó con una solución concentrada de HCl. THF se
eliminó entonces al vacío y el precipitado se aisló por filtración y
se lavó varias veces con agua para proporcionar el compuesto del
título. MS (m/e): 283,0 (M-H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 2.16 se preparó en analogía al
compuesto 2.7 usando 2,4,6-trifluorobenzonitrilo. MS
(m/e): 224,1 (M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 2.17 se preparó en analogía al
compuesto 2.10 usando
1,3-difluoro-2-propanol.
MS (m/e): 293,1 (M-H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de metil
5-(metanosulfonil)salicilato
[101371-44-2] (0,50 g), ácido
trifluoro-metanosulfonato de
2,2,3,3,3-pentafluoro-propilo (0,67
g) y carbonato potásico (0,60 g) en acetona se agitó a 60ºC durante
5 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío y se
purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}) para proporcionar
el compuesto del título como un sólido blanco (0,44 g). MS (m/e):
363,1 (M+H^{+}, 100%).
Al
5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzoato
de metilo (414 mg) en THF (5 mL) se le añadió una solución de
hidróxido de litio monohidrato (72 mg) en agua (5 mL), y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras
dicho tiempo se añadió 1,72 mL de solución 1N acuosa de ácido
clorhídrico. La mezcla de reacción se concentró entonces al vacío y
el precipitado resultante se lavó entonces varias veces con agua
para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (367
mg). MS (m/e): 347,1 (M-H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de metil
5-(metanosulfonil)-salicilato
[101371-44-2] (0,50 g) en tolueno (5
mL) se le añadió
N,N-dimetilformamida-di-terc-butilacetal
y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 1 hora. Tras dicho
tiempo la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por
cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título
como un aceite incoloro (258 mg). MS (m/e): 304,4 (M+NH_{4}^{+},
100%).
Al
2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-benzoato
de metilo (1,58 g) en THF (25 mL) se le añadió una solución de
hidróxido de litio monohidrato (0,35 g) en agua (25 mL) y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Tras
dicho tiempo el THF se eliminó al vacío y a la solución acuosa
restante se le añadió 8 mL de solución 1N de HCl llevando a la
precipitación del compuesto. El precipitado se eliminó por
filtración y se lavó varias veces con agua para proporcionar el
compuesto del título (1,00 g) como un sólido blanco. MS (m/e):
289,9 (M+NH_{4}^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El cloruro de
2,4,5-Trifluoro-bencenosulfonilo
([220227-21-4], 2,5 g) se añadió por
porciones a una solución de sulfito de sodio (10,3 g) en 50 mL de
agua. La mezcla de reacción se mantuvo bajo condiciones básicas
mediante la adición de la cantidad adecuada de 20% de NaOH y se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se le añadió metanol a
la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante otra hora. Tras dicho tiempo la mezcla de reacción
se enfrió con un baño de hielo y se acidificó entonces por la
adición de una solución al 20% de H_{2}SO_{4} hasta alcanzar pH
2. La solución acuosa se extrajo entonces varias veces con dietil
éter y acetato de etilo. La solución acuosa se extrajo además con
acetato de etilo usando un aparato Kutscher-Steudel
(extracción continua). Las fases orgánicas combinadas se secaron
(sulfato de sodio) y se concentró al vacío para proporcionar el
compuesto del título como un sólido blanco (2,1 g).
Al ácido
2,4,5-trifluoro-bencenosulfínico
(2,0 g) en DMF (17 mL) se le añadió 4,3 g de carbonato potásico y
la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos antes de añadir
yoduro de metilo (2,2 mL). La mezcla de reacción se extrajo
entonces a temperatura ambiente durante 60 horas. Tras dicho tiempo
se vertió agua (30 mL) sobre la mezcla de reacción y la mezcla de
reacción se extrajo con dietiléter varias veces. Las fases
orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y la mezcla
restante se destiló para proporcionar el compuesto del título como
un aceite amarillento (2,1 g).
El compuesto del título se obtuvo en analogía al
Ejemplo 2.7 usando
1,2,4-Trifluoro-5-metanosulfonil-benceno.
MS (m/e): 277,1 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 2.21 se preparó en analogía al
compuesto 2.20 usando cloruro de
2,4,6-trifluoro-bencenosulfonilo
[172326-59-9]. MS (m/e): 277,1
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 2.22 se preparó en analogía al
compuesto 2.18 usando
2,2,3,3-tetrafluoro-1-propil
triflato. MS (m/e): 329,1 (M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 2.23 se preparó en analogía al
compuesto 2.20 usando cloruro de
3,4,5-trifluoro-bencenosulfonilo
[351003-43-5]. MS (m/e): 277,1
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 2.24 se preparó en analogía al
compuesto 2.7 usando
4-cloro-6-trifluorometil-pirimidina
[37552-81-1]. MS (m/e): 233,1
(M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de cloruro de
(3-dimetilamino-2-trifluorometil-aliliden)-dimetil-amonio
([176214-18-9], 0,60 g) en
acetonitrilo (10 mL) se le añadió
4-Bencil-piperazina-1-carboxamidina
hidrocloruro ([7773-69-5], 0,66 g)
y trietilamina (0,87 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 3
horas a temperatura ambiente. Tras dicho tiempo la mezcla de
reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en
columna para proporcionar el compuesto del título como un sólido
amarillento (0,79 g). MS (m/e): 323,4 (M+H^{+}).
A una solución de
2-(4-Bencil-piperazin-1-il)-5-trifluorometil-pirimidina
(0,63 g) en metanol se le añadió Paladio-C (Degussa
E101N; 5%) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC bajo atmósfera
de hidrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura
ambiente, el catalizador se eliminó por filtración y el solvente se
eliminó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un
sólido incoloro (0,41 g). MS (m/e): 233,1 (M+H^{+}).
En analogía al Ejemplo 5 los compuestos 108 a
280 de la siguiente tabla se prepararon a partir de los derivados
del ácido y derivados de piperazina:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
En analogía al Ejemplo 1.2 (b) los compuestos
3.1 a 3.5 de la siguiente tabla se prepararon a partir del ácido
2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico
y del alcohol apropiado:
En analogía al Ejemplo 5 los compuestos 281 a
326 de la siguiente tabla se prepararon a partir de los derivados
del ácido y derivados de piperazina.
95 mmol del ácido
2,6-difluorobenzoico en 19 ml de ácido
clorosulfónico se agitó durante 2 h a 150º. La mezcla se vertió en
200 ml de hielo y se agitó durante 20 min. La mezcla resultante se
filtró, se lavó con agua y se secó (20º toda la noche en el
desecador) para proporcionar el compuesto del título como un sólido
incoloro. MS (m/e): 279,4 (MNa^{+}, 81%)
41 mmol del ácido
3-clorosulfonil-2,6-difluoro-benzoico
se añadieron lentamente durante 20 min. a una solución de 310 mmol
de sulfito de sodio en 200 ml de agua. La mezcla resultante se agitó
durante una hora a temperatura ambiente, se enfrió a 0ºC y se
acidificó con 20% de ácido sulfúrico acuoso. El ácido sulfínico se
extrajo con acetato de etilo, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido
incoloro. MS (m/e): 220,9 (M-H, 100%)
Una mezcla de 27 mmol del ácido
2,6-difluoro-3-sulfino-benzoico
y 9 mmol de Na_{2}CO_{3} en 110 ml de metanol se trató con 72
mmol de yoduro de metilo. La mezcla resultante se agitó toda la
noche a 60º, se concentró y el residuo oscuro se disolvió en 100 ml
de etanol. 100 ml de NaOH 2 molar acuosa se añadió y la mezcla se
sometió a reflujo durante 2 horas. La concentración a alrededor de
100 ml precipitó un sólido amarillento que se filtró y trituró con
dietil éter para proporcionar el compuesto bruto del título, que se
utilizó sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 1 mmol de
1-Bromo-4-trifluorometano-sulfonil-benceno
[Nodiff et al, J.Org.Chem. 25, 60 (1960)], 3 mmol de
piperazina y 2 mmol de carbonato potásico en 5 ml de acetonitrilo se
sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla resultante se vertió
en agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó, se concentró y se
purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}; Et2O /
ciclohexano) para proporcionar el compuesto del título como un
sólido incoloro. MS (m/e): 295,2 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 5 mmol de
2,4-bis(trifluorometil)-bromobenceno,
6 mmol de N-BOC-piperazina, 8 mmol
de NaOtBu, 0,5 mmol de
rac-2,2'-bis(difenilfosino)-1,1'-binaftilo
y 1 mmol de complejo tris-(dibencilideneacetone)dipaladio
cloroformo en 20 ml de tolueno se agitó a 80ºC durante 3 horas. La
mezcla se diluyó entonces con agua, se extrajo con acetato de
etilo, se secó y se purificó por cromatografía en columna
(SiO_{2}; ciclohexano / acetato de etilo 9:1) para proporcionar
el compuesto del título como un aceite amarillento.
MS (m/e): 399,1 (MH^{+}, 100%)
3 mmol de
4-(2,4-Bis-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo se agitó en 10 ml de
1,4-dioxano saturado con HCl gaseoso. Tras 4 h a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó hasta
sequedad para proporcionar el compuesto del título como un sólido
incoloro. MS (m/e): 299,3 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla bien agitada de 0,015 mmol de
bis(tri-t-butilfosfina)paladio,
0,01 mmol de bromuro de cetiltrimetilamonio, 2 mmol de hidróxido
potásico en polvo, 2 mmol de
3-(4-bromo-fenil)-5-metil-[1,2,4]oxadiazol
y 2,1 mmol de N-BOC-piperazina en 1
ml de tolueno se calentó bajo Ar a 90ºC durante 17 horas. La mezcla
de reacción resultante se diluyó con agua, se extrajo con acetato
de etilo y el producto se purificó por cromatografía en columna
(SiO_{2}; ciclohexano / acetato de etilo 7:3 ) para dar el
compuesto del título como un sólido amarillento. MS (m/e): 345,3
(MH^{+}, 100%)
1 mmol de
4-[4-(5-Metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo se agitó en 3 ml de
1,4-dioxano saturado con HCl gas. Tras 2 h a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó hasta
sequedad para proporcionar el compuesto del título como un sólido
incoloro. MS (m/e): 245,1 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 24 mmol de aminoacetaldehído
dimetilacetal se disolvió en 30 ml de agua y se trató con 25 mmol
de hidrogencarbonato potásico. Una solución de 23 mmol de cloruro de
4-bromobenzoilo en 50 ml de acetona se le añadió
lentamente bajo agitación durante un periodo de 30 min. La acetona
se evaporó y la fase acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo
para proporcionar el compuesto del título bruto como un sólido
ligeramente marrón.
MS (m/e): 287,1 (M-H, 43%)
Una solución de 21 mmol de pentóxido de fósforo
en 20 ml de ácido metilsulfónico se trató con 7 mmol de
4-Bromo-N-(2,2-dimetoxi-etil)-benzamida.
La mezcla de reacción se calentó durante 5 horas a 130º, se enfrió
a temperatura ambiente y se vertió en agua helada. El sólido
resultante se eliminó por filtración y se secó para proporcionar el
compuesto del título bruto como un sólido marronoso. MS (m/e):
224,0 (MH^{+}, 24%)
Preparado en analogía al Ejemplo 4.4 (a) a
partir de
2-(4-Bromo-fenil)-oxazol
y N-BOC-piperazina. MS (m/e): 330,3
(MH^{+}, 100%)
Preparado en analogía al Ejemplo 4.4 (b) a
partir de
4-(4-Oxazol-2-il-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo y ácido clorhídrico en dioxano. MS
(m/e): 230,1 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
12,3 mmol de hidrazida de ácido
4-bromo-benzoico se disolvieron en
26 ml de trietil ortoformiato. La mezcla de reacción se agitó toda
la noche a 140º, se evaporó y el residuo cristalizó a partir de
etanol para proporcionar el compuesto del título como un sólido
incoloro. MS (m/e): 225,0 (MH^{+}, 100%)
Preparado en analogía al Ejemplo 4.4 (a) a
partir de
2-(4-Bromo-fenil)-[1,3,4]oxadiazol
y N-BOC-piperazina.
MS (m/e): 342,2 (MH^{+}, 100%)
Preparado en analogía al Ejemplo 4.4 (b) a
partir de
4-(4-[1,3,4]Oxadiazol-2-il-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo y ácido clorhídrico en dioxano. MS
(m/e): 245,3 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 3,5 mmol de
5-(4-bromo-fenil)-2H-tetrazol,
0,2 mmol de bromuro de tetrabutil amonio, 4,4 mmol de yoduro de
metilo, 6 ml de hidróxido de sodio 1M acuoso y 6 ml de diclorometano
se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de
reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se secó, se evaporó y el producto se purificó por
cromatografía en columna (SiO_{2}; ciclohexano / acetato de etilo
7:3). MS (m/e): 239,1 (MH^{+}, 29%)
Preparado en analogía al Ejemplo 4.4 (a) a
partir de
5-(4-Bromo-fenil)-2-metil-2H-tetrazol
y N-BOC-piperazina. MS (m/e): 345,1
(MH^{+}, 41%)
Preparado en analogía al Ejemplo 4.4 (b) a
partir de
4-[4-(2-Metil-2H-tetrazol-5-il)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo y ácido clorhídrico en dioxano. MS
(m/e): 245,1 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 17 mmol de
metil-5-cloropirazina-2-carboxilato,
18 mmol de N-BOC-piperazina y 20
mmol de K_{2}CO_{3} en 20 ml de acetonitrilo se calentó bajo
reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró, se
diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El compuesto del
título se recristalizó a partir de acetato de etilo para
proporcionar un sólido incoloro. MS (m/e): 323,4 (MH^{+},
100%)
Preparado en analogía al Ejemplo 4.4 (b) a
partir de
2,3,5,6-Tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4,5'-dicarboxilato
de 4-terc-butilo
5'-metil éster y 1,4-dioxano
saturado con HCl gas. MS (m/e): 223,1 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 10 mmol de
2,6-dicloropirazina y 21 mmol de
N-BOC-piperazina en 15 ml de
acetonitrilo se calentó bajo reflujo durante 1,5 horas. La mezcla
de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}; diclorometano / metanol 95:5) para proporcionar el
compuesto del título como un sólido incoloro. MS (m/e): 299,2
(MH^{+}, 100%)
Una solución de 2 mmol de
6'-Cloro-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-carboxilato
de terc-butilo en 10 ml de diclorometano se trató
con 3 mmol de ácido trifluoroacético y se agitó a temperatura
ambiente durante 17 horas. La concentración y cristalización a
partir de dietiléter proporcionó el compuesto del título como un
sólido incoloro.
MS (m/e): 198,0 (M^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
3 mmol de
2,3,5,6-Tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4,5'-dicarboxilato
de 4-terc-butilo
5'-metil éster (ejemplo 1.13 (a)) se disolvió en
una solución 7 molar de amonio gaseoso en metanol. El recipiente de
reacción se cerró fuertemente y se calentó toda la noche a 60ºC. El
enfriamiento de las mezclas de reacción dió lugar a la
cristalización del compuesto del título. MS (m/e): 308,4 (MH^{+},
100%)
0,25 mmol de
5'-Carbamoil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-carboxilato
de terc-butilo se agitó durante 1 hora en 1 ml de
dioxano saturado con HCl gas. La concentración de la mezcla de
reacción dió lugar al compuesto del título, como un sólido
incoloro. MS (m/e): 208,3 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 11 mmol de
2,4-diclorotriazina (WO 02/083654) en 20 ml de
acetonitrilo se enfrió y se trató con 11 mmol de trietilamina y 11
mmol de N-BOC-piperazina. La mezcla
de reacción se agitó durante 2 horas a 0ºC luego durante 2 horas a
temperatura ambiente. La adición de 100 ml de salmuera y la
extracción con acetato de etilo proporcionó el producto bruto que
se purificó a través de la trituración en acetato de etilo. MS
(m/e): 300,3 (MH^{+}, 100%)
Una solución de 2 mmol de
4-(4-Cloro-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo en 15 ml de dimetilamina 2M en
metanol se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La
concentración y la purificación mediante cromatografía (SiO_{2};
acetato de etilo/ciclohexano 1:1) proporcionó el compuesto del
título como un sólido incoloro. MS (m/e): 309,1 (MH^{+},
100%)
Una solución de 1 mmol de
4-(4-Dimetilamino-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo en 10 ml diclorometano se enfrió y
se trató con 14 mmol de ácido trifluoroacético. La mezcla de
reacción se calentó a 40ºC durante 30 min. Tras enfriar, se añadió
50 ml de hidróxido de sodio 2M acuoso. La fase orgánica se separó,
se secó y se concentró para proporcionar el compuesto del título
como un aceite amarillento. MS (m/e): 267,0 (M+CH_{3}COO^{+},
100%)
\vskip1.000000\baselineskip
1 mmol de
6'-Cloro-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-carboxilato
de terc-butilo [Ejemplo 4.9 (a)] se disolvió en una
solución de metanolato de sodio (preparado por disolución de 1 mmol
de sodio en 10 ml de metanol). La mezcla se calentó toda la noche a
70º, se concentró y el producto se purificó por cromatografía
(SiO_{2}; diclorometano /metanol 99:1) para proporcionar el
compuesto del título como una espuma incolora. MS (m/e): 295,3
(MH^{+}, 100%)
Preparado en analogía al Ejemplo 4.10 (c) a
partir de
6'-Metoxi-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipirazinil-4-carboxilato
de terc-butilo y ácido trifluoroacético. MS (m/e):
195,1 (MH^{+}, 80%)
\vskip1.000000\baselineskip
1 mmol de
4-(4-Cloro-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo [ejemplo 4.11 a)] se disolvió en una
solución de metanolato de sodio (preparado disolviendo 1 mmol de
sodio en 5 ml de metanol). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora, se concentró y el compuesto del título se
purificó por recristalización a partir de acetato de etilo /
ciclohexano. MS (m/e): 296,3 (MH^{+}, 100%)
Preparado en analogía al Ejemplo 4.10 (c) a
partir de
4-(4-Metoxi-[1,3,5]triazin-2-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo y ácido trifluoroacético. MS (m/e):
196,4 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
5 mmol de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodi-imida-hidrocloruro
se añadieron lentamente a una suspensión en agitación de 5 mmol de
ácido
2-hidroxi-5-metanosulfonil-benzoico,
5 mmol de alcohol bencílico y 0,5 mmol de
4-dimetilaminopiridina en 10 ml de acetonitrilo. La
mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente, se concentró
y se trató con 10 ml de agua. Se añadieron unas cuantas gotas de
ácido clorhídrico diluido para acidificar la solución. El sólido
resultante se filtró y se purificó por cromatografía (SiO_{2};
acetato de etilo / ciclohexano 3:7) para proporcionar el compuesto
del título como un sólido incoloro. MS (m/e): 305,0
(M-H, 100%)
Una mezcla de 1 mmol de
2-hidroxi-5-metanosulfonil-benzoato
de bencilo, 1,5 mmol de N-metilmorfolina y 0,2 mmol
de 4-dimetilaminopiridina en 4 ml de
dimetilformamida se trató con 1,3 mmol de cloruro de
N,N-dimetil-carbamoilo. La mezcla
de reacción se agitó a 60º durante 48 horas, se concentró al vacío y
el residuo se recogió en 5 ml de agua. La acidificación con ácido
clorhídrico diluido y la extracción con acetato de etilo proporcionó
un producto bruto que se purificó por cromatografía (SiO_{2};
acetato de etilo / ciclohexano 1,1). MS (m/e): 378,3 (MH^{+},
100%)
1 mmol de
2-dimetilcarbamoiloxi-5-metanosulfonil-benzoato
de bencilo se disolvió en 5 ml de metanol. 25 mg de paladio al 10%
sobre carbono se le añadió y la mezcla de reacción se hidrogenó a
temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título como
un sólido ligeramente amarillento. MS (m/e): 288,0 (MH^{+},
66%)
En analogía al Ejemplo 5 los compuestos 327 a
355 de la siguiente tabla se prepararon a partir de los derivados
del ácido y derivados de piperazina:
0,12 mmol de
1-{3-Fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona
se disolvió en 1 ml de una mezcla 1:1 de etanol y agua. Se añadió
0,8 mmol de hidroxilamina hidrocloruro, seguido por 8,4 mmol de
acetato de sodio. La mezcla resultante se agitó toda la noche a
temperatura ambiente, se diluyó con agua, se filtró, se lavó y se
secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido
incoloro.
MS (m/e): 478,2 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
0,12 mmol de
1-{3-Fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metano-sulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona
se disolvió en 1 ml de una mezcla 1:1 de etanol y agua. Se añadió
0,8 mmol de O-metil-hidroxilamina
hidrocloruro, seguido de 8,4 mmol de acetato sódico. La mezcla se
agitó toda la noche a TA, se diluyó con agua, se extrajo con acetato
de etilo, se secó y se concentró. La goma resultante se trituró con
dietil éter/heptano para dar el compuesto del título como un sólido
incoloro. MS (m/e): 492,3 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
77 mmol de ácido
2,6-difluorobenzoico se disolvió en 15,5 ml de ácido
clorosulfónico y se agitó durante 2 h a 150ºC. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 100 ml de
hielo / agua. El sólido se filtró y se secó para proporcionar el
compuesto del título como un sólido incoloro. MS (m/e): 255,1
(M-H, 44%)
240 mmol de sulfito de sodio se disolvió en 150
ml de agua. 32 mmol de ácido
3-clorosulfonil-2,6-difluoro-benzoico
se le añadió bajo agitación durante un periodo de alrededor de 20
min. Tras la agitación durante una hora adicional a temperatura
ambiente, la mezcla se enfrió y se acidificó con ácido sulfúrico al
20% acuoso. El producto se extrajo con acetato de etilo para
proporcionar el compuesto del título como sólido incoloro. MS
(m/e): 221,3 (M-H, 34%)
Una suspensión de 18 mmol de carbonato de sodio
y 9 mmol de ácido
2,6-Difluoro-3-sulfino-benzoico
en 30 ml de metanol se agitó a temperatura ambiente durante 30 min,
luego se calentó a 60ºC. Se añadieron 24 mmol de yoduro de metilo y
la mezcla de reacción se calentó toda la noche a 60ºC. La mezcla de
reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica se descartó y la fase acuosa se acidificó por adición
de ácido clorhídrico concentrado. La extracción con acetato de etilo
proporcionó el compuesto del título como un sólido ligeramente
marronoso. MS (m/e): 235,1 (M-H, 16%)
Este compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
5 a partir de
1-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazina
y ácido
2,6-difluoro-3-metanosulfonil-benzoico.
MS (m/e): 477,0 (MH^{+}, 67%)
\vskip1.000000\baselineskip
Preparado en analogía al Ejemplo 5 a partir de
4-piperazin-1-il-benzonitrilo
y ácido
2,6-difluoro-3-metanosulfonil-benzoico.
MS (m/e): 406,3 (MH^{+}, 84%)
\vskip1.000000\baselineskip
0,12 mmol de
(6-Etoxi-2-fluoro-3-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
(ejemplo 55) se añadieron a una solución de ciclopentanolato de
sodio (preparado a partir de 1 mmol de sodio disuelto en 1 ml de
ciclopentanol). La mezcla se calentó durante 1 hora a 80ºC, se
vertió sobre hielo/agua y se extrajo con acetato de etilo. La
cromatografía (SiO_{2}; acetato de etilo) proporcionó el compuesto
del título como un sólido ligeramente amarillo. MS (m/e): 551,1
(MH^{+}, 29%)
\vskip1.000000\baselineskip
0,27 mmol de
2,6-difluoro-3-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
(Ejemplo 4.15) se le añadió a una solución de isopropanolato de
sodio (preparado disolviendo 3 mmol de sodio en 2 ml de
isopropanol). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante
5 horas, se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de
etilo, proporcionando el compuesto del título como un sólido
ligeramente amarillo.
MS (m/e): 557,3 (MH^{+}, 66%)
\vskip1.000000\baselineskip
0,2 mmol de
(2,6-difluoro-3-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
se disolvieron en una solución de isopropanolato de sodio
(preparado disolviendo 0,2 mmol de sodio en 1 ml de isopropanol).
La mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 2 horas, luego se
agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La solución se
diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El producto se
purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo /
ciclohexano 9:1) para proporcionar el compuesto del título como un
sólido incoloro. MS (m/e): 517,1 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
358 a partir de
(2,6-difluoro-3-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
y ciclopentanolato de sodio. MS (m/e): 560,5 (MNH_{4}^{+},
43%)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó en analogía al Ejemplo
359 a partir del
4-[4-(2,6-difluoro-3-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo
e isopropanolato de sodio. MS (m/e): 446,0 (MH^{+}, 49%)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 4,9 mmol de
4-cloro-2-fluorobenzo-trifluoruro,
5,9 mmol n-Boc-piperazina, 0,05 mmol
acetato de paladio, 6,9 mmol de t-butóxido sódico y
0,49 mmol de
2-(di-t-butilfosino)bifenilo
en 10 ml de tolueno se calentó durante 16 h a 80ºC. Tras enfriar a
TA, la mezcla se diluyó con éter, la suspensión se filtró sobre
decalite y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó sobre
sílice eluyendo con un gradiente de heptano / EtOAc para
proporcionar tras la evaporación el compuesto del título.
Una mezcla de 2,87 mmol de
4-(3-Fluoro-4-trifluoro-metil-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo en 10 ml de diclorometano se trató
con 14,4 mmol de ácido trifluoroacético y se sometió a reflujo
durante 3 h. La mezcla se concentró y trató con 10 ml d agua, NaOH
y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se
secaron con MgSO_{4} y se evaporaron para proporcionar el
compuesto del título 5,1, MS (m/e): 249,2 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó de forma análoga al
compuesto 5.1 a partir de
2-Cloro-5-trifluorometil-benzonitrilo
(DE2550262). MS (m/e): 256,0 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó en analogía al compuesto
2.20 a partir de cloruro de
2,3,4-Trifluoro-bencenosulfonilo
(comercial). MS (m/e): 277,2 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó en analogía al Compuesto
1.1 a partir de
4-bromo-3-fluorotolueno
(comercial). MS (m/e): 195,3 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó de forma análoga al
compuesto 2.7 a partir de la
2,3-difluoro-5-trifluorometil-piridina
(EP0104715). MS (m/e): 250,2 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 21,7 mmol de
2-hidroxi-5-metanosulfonil-benzoato
de metilo [68029-77-6], 32,5 mmol de
trifluoro-metanosulfonato de
2,2,2-trifluoro-1-metil-etilo
[212556-43-9], 43,4 mmol de
carbonato potásico en 87 ml de DMF se agitó a 80ºC durante 48 horas
. Tras enfriar a TA, la mezcla se concentró al vacío, se recogió en
agua y se agitó durante 1 hora. La filtración proporcionó el
compuesto del título.
El compuesto del título se obtuvo mediante
separación de
rac-5-Metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoato
de metilo mediante HPLC quiral (Chiralcel OD, 15% etanol/ Heptano,
flujo 35 ml, 220 nm, tiempo de retención: 86 min.).
El compuesto se preparó en analogía al compuesto
2.10(b) a partir de
5-Metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoato
de metilo MS (m/e): 311,0 (M-H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo mediante
separación de
rac-5-Metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoato
de metilo mediante HPLC quiral (Chiralcel OD, 15% etanol/ Heptano,
flujo 35 ml, 220 nm, tiempo de retención: 74 min.).
El compuesto se preparó de forma análoga al
compuesto 2.10(b) a partir del
5-metanosulfonil-2-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoato
de metilo MS (m/e): 311,0 (M-H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 7,0 mmol
2-cloro-4-fluorobenzonitrilo
(comercial), 10,5 mmol piperazina en 4 ml de
N,N-dimetilacetamida se calentó durante 1 h a 85ºC.
Tras enfriar a TA y la evaporación al vacío, la mezcla se diluyó con
diclorometano y se purificó sobre sílice eluyendo con un gradiente
de diclorometano / MeOH para proporcionar, tras la evaporación, el
compuesto del título. MS (m/e): 222,1 (MH^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó en analogía al compuesto
5.8 a partir de la 2,4-difluoroacetofenona
(comercial). MS (m/e): 223,2 (M-H, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó en analogía al compuesto
2.20 a partir de cloruro de
2,4-difluorobencenosulfonilo (comercial). MS (m/e):
259,1 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó en analogía al compuesto
5.8 a partir de 2,4-difluoroacetofenona (comercial).
MS (m/e): 223,2 (M-H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó en analogía al compuesto
2.10 a partir de
6-Hidroxi-isoftalamato de metilo
[89366-34-7]. MS (m/e): 222,1
(M-H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó en analogía al compuesto
2.20(b) a partir de ácido
2-Hidroxi-5-sulfino-benzoico
[19479-88-0] y yoduro de etilo
El compuesto se preparó en analogía al compuesto
2.10 a partir de
5-etanosulfonil-2-hidroxi-benzoato
de metilo. MS (m/e): 271,1 (M-H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
24,7 mmol de
4-Cloro-3-fluorobenzaldehído
se disolvió en DAST (5,1 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas, a 50ºC durante 2 horas y luego
a temperatura ambiente durante 65 horas. La solución se añadió gota
a gota a una solución saturada de bicarbonato (150 ml) bajo
enfriamiento. La fase acuosa se extrajo 3 veces con acetato de
etilo. Los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4},
se filtraron y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se
purificó sobre sílice eluyendo con heptano para proporcionar tras
la evaporación el compuesto del título.
El compuesto se preparó en analogía al Compuesto
1.1 a partir de
1-Cloro-4-difluorometil-2-fluoro-benceno.
MS (m/e): 231,2 (M+H^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó en analogía al Compuesto
1.1 a partir de
5-Bromo-2-trifluorometil-piridina
[436799-32-5]. MS (m/e): 232,1
(M+H^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó en analogía al compuesto
5.8 a partir del
etil-3,4-difluorobenzoato
(comercial). MS (m/e): 253,2 (M+H^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto puede prepararse a partir de
4-Nitro-2-trifluorometil-piridina
1-óxido [147149-97-1] en analogía
al procedimiento usado durante la Preparación de
4-Bromo-2-metil-6-trifluorometil-piridina
[615579-78-1] (WO03087056). MS
(m/e): 227 (M+H^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó en analogía al Compuesto
1.1 a partir de
5-Bromo-2-metill-piridina
(comercial). MS (m/e): 178,1 (M+H^{+}, 100%)
En analogía al Ejemplo 5 los compuestos 363 a
461 de la siguiente tabla, se prepararon a partir de los derivados
del ácido y los derivados de piperazina:
0,086 mmol de la
1-{3-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona
se disolvieron en 1 ml de etanol y se añadió 0,26 mmol de
borhidruro sódico. La mezcla se sometió a reflujo durante 40 min.,
se enfrió a temperatura ambiente, se trató con agua, se acidificó
con HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos
combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el
solvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó sobre sílice
eluyendo con heptano/acetato de etilo para proporcionar tras la
evaporación el compuesto del título. MS (m/e): 465,4 (M+H^{+},
100%)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,173 mmol de
1-{3-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona
en tetrahidrofurano (2 ml) se le añadió gota a gota 0,190 mmol de
solución 1,6M de Metil litio en éter a unos -75ºC. La
mezcla se agitó durante 2 h y se dejó calentar a 0ºC. La mezcla se
trató con una solución al 20% de NH_{4}Cl y se extrajo 3 veces
con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron en
Na_{2}SO_{4}, se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El
residuo se purificó en sílice eluyendo con diclorometano/MeOH para
dar, tras la evaporación, el compuesto del título. MS (m/e): 479,5
(M+H^{+}, 100%)
Los ejemplos 464-471 han sido
preparados mediante separación del material racémico mediante HPLC
quiral:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A 3,26 mol de ácido clorosulfónico a 0ºC se le
añadió 652 mmol de ácido salicílico en pequeñas porciones y la
mezcla se dejó agitar a TA durante 1 h, luego a 50ºC durante 1 h, y
finalmente a 70ºC durante 1 h. La mezcla se añadió gota a gota a
1000 ml de agua helada con agitación y la agitación continuó durante
30 min adicionales. Los cristales blancos que aparecieron se
recogieron mediante filtración, se lavaron tres veces con agua, y
luego se secaron al vacío a 45ºC durante 16 h para proporcionar el
compuesto del título. MS (m/e): 236,8
([{^{37}Cl}M-H]^{-}, 33%), 235,0
([{^{37}Cl}M-H]^{-}, 100%)
A 63 mmol de ácido
5-clorosulfonil-2-hidroxi-benzoico
en 120 ml de diclorometano a TA se le añadió gota a gota 317 mmol
de metilamina (solución 8 M en etanol) y la mezcla se dejó agitar a
TA durante 1 h. La mezcla se concentró entonces al vacío. El
residuo se suspendió en una solución 1 M de NaOH ac. y se extrajo
dos veces con éter. La fase acuosa se acidificó con 5 M HCl ac.,
saturado con NaCl, y se extrajo 3 veces con THF. Los extractos de
THF combinados se lavaron dos veces con solución saturada acuosa de
NaCl y se secaron con Na_{2}SO_{4}. La evaporación al vacío
proporcionó el compuesto del título. MS (m/e): 249,0
(M+NH_{4}^{+}, 100%), 231,9 (M+H^{+}, 63%)
A 77 mmol de ácido
2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzoico
en 300 ml THF se le añadió 85 mmol de CDI y la mezcla se calentó a
70ºC durante 1 h. Se añadió entonces 770 mmol de metanol y la mezcla
se calentó a 70ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió entonces a
temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo/heptano/diclorometano 45:45:10) para proporcionar el compuesto
del título. MS (m/e): 244,1 ([M-H]^{-},
100%)
A 2,9 mmol de
2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzoato
de metilo, 3,1 mmol de
2-metil-1-propanol y
3,3 mmol de trifenilfosfina en 10 ml de THF se le añadió 3,1 mmol
de di-terc-butil azodicarboxilato y
la mezcla se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se concentró
entonces al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice
(eluyente: acetato de etilo/heptano 2:3) para proporcionar el
compuesto del título. MS (m/e): 300,2
([M-H]^{-}, 100%)
A 3,3 mmol de
2-isobutoxi-5-metilsulfamoil-benzoato
de metilo en 10 ml de THF se le añadió 20 mmol de NaOH ac. 2 M y la
mezcla se calentó a 50ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió entonces a
TA y se extrajo dos veces con éter. La fase acuosa se acidificó con
ácido cítrico ac. 10% y se extrajo 3 veces con acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4}. La
evaporación al vacío seguido por trituración en éter proporcionó el
compuesto del título. MS (m/e): 286,2
([M-H]^{-}, 100%)
En analogía al Ejemplo 6.1(d) y (e), los
compuestos 6.2 a 6.10 de la siguiente tabla se prepararon a partir
de
2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzoato
de metilo y el alcohol apropiado, seguido por hidrólisis con
hidróxido de sodio acuoso:
\vskip1.000000\baselineskip
A 3,3 mmol
2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzoato
de metilo y 3,3 mmol de carbonato potásico en 50 ml de acetona se
le añadió gota a gota 4,9 mmol d
2,2,2-trifluoro-etil
trifluorometanosulfonato y la mezcla se calentó a 60ºC durante 16
h. La mezcla se concentró entonces al vacío. El residuo se suspendió
en diclorometano y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y
el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: acetato
de etilo/heptano 3:7) para proporcionar el compuesto del título. MS
(m/e): 328,0 (M+H^{+}, 100%)
A 2,3 mmol de
5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoato
de metilo en 10 ml THF se le añadió NaOH 20 mmol 2 M ac. y la
mezcla se calentó a 50ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió entonces a
TA y se extrajo dos veces con éter. La fase acuosa se acidificó con
ácido cítrico 10% ac. y se extrajo 3 veces con acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4}. La
evaporación al vacío seguido por trituración en éter proporcionó el
compuesto del título. MS (m/e): 312,0
([M-H]^{-}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
A 4,1 mmol de
2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzoato
de metilo y 4,1 mmol de carbonato potásico en 5 ml de DMF se le
añadió gota a gota 6,1 mmol de
trifluoro-metanosulfonato de
2,2,2-trifluoro-1-metil-etilo
y la mezcla se calentó a 90ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió
entonces a TA, se vertió sobre agua y se extrajo 3 veces con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con
Na_{2}SO_{4}. La evaporación al vacío seguido por cromatografía
sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano) proporcionó el
compuesto del título.
MS (m/e): 359,2 (M+NH_{4}^{+}, 80%), 342,0
(M+H^{+}, 100%)
A 1,6 mmol de
5-metilsulfamoil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoato
de metilo en 10 ml de THF se le añadió 20 mmol de NaOH 2 M ac. y la
mezcla se calentó a 50ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió entonces a
TA y se extrajo dos veces con éter. La fase acuosa se acidificó con
10% ácido cítrico ac. y se extrajo dos veces con acetato de etilo.
Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4}. La
evaporación al vacío seguido por trituración en éter y hexano
proporcionó el compuesto del título. MS (m/e): 326,2
([M-H]^{-}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
A 317 mmol de sulfito de sodio en 200 ml de agua
a TA se le añadió gota a gota durante 30 min una solución de 42,3
mmol de ácido
5-clorosulfonil-2-hidroxi-benzoico
en 80 ml de dioxano y la agitación continuó durante 30 min más. Se
añadió entonces NaOH 5 M ac. gota a gota hasta que la mezcla de
reacción tuvo un pH 14 y la mezcla se dejó agitando a TA durante 2
h más. La mezcla se enfrió entonces a 0ºC y se añadió
H_{2}SO_{4} concentrado hasta que la mezcla de reacción tuvo un
pH 1. Se le añadió acetato de etilo y las fases se separaron. La
fase orgánica se secó con Na_{2}SO_{4}. La evaporación al vacío
proporcionó el compuesto del título.
MS (m/e): 201,0
([M-H]^{-}, 100%)
A 16,7 mmol de ácido
2-hidroxi-5-sulfino-benzoico
y 41,7 mmol de trietilamina en 40 ml de DMF se le añadió 18,3 mmol
de
1-cloro-3-yodopropano
y la mezcla se calentó a 40ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió
entonces a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo
se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de
diclorometano/metanol/acético ácido) para proporcionar el compuesto
del título. MS (m/e): 279,1
([{^{37}Cl}M-H]^{-}, 33%), 277,0
([{^{35}Cl}M-H]^{-}, 100%)
A 8,0 mmol del ácido
5-(3-cloro-propano-1-sulfonil)-2-hidroxi-benzoico
en 30 ml de THF a -78ºC se le añadió gota a gota durante
30 min 23,9 mmol de una solución 0,9 M de potasio
bis(trimetilsilil)amida en tolueno. La mezcla de
reacción se dejó calentar a TA y la agitación continuó durante 30
min más a TA. La mezcla se diluyó entonces con THF/acetato de etilo
(1:1) y se lavó secuencialmente con HCl 1 M ac. y solución saturada
acuosa de NaCl, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró al
vacío. El residuo se trituró en éter/pentano para proporcionar el
compuesto del título. MS (m/e): 241,2
([M-H]^{-}, 100%)
A 7,2 mmol de ácido
5-ciclopropanosulfonil-2-hidroxi-benzoico
en 20 ml de dicloroetano que contiene unas cuantas gotas de DMF se
le añadió gota a gota 8,7 mmol de cloruro de oxalilo. Tras agitar
durante 90 min a TA, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y luego
se le añadió 144 mmol de metanol seguido por 72 mmol de piridina y
la agitación continuó a TA durante 1 h. La mezcla se lavó entonces
con HCl 1 M ac., se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró al
vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente:
gradiente de acetato de etilo/heptano) para proporcionar el
compuesto del título. MS (m/e): 255,2
([M-H]^{-}, 100%)
A 0,6 mmol de
5-ciclopropanosulfonil-2-hidroxi-benzoato
de metilo, 3,7 mmol 2-propanol y 0,9 mmol
difenil-2-piridilfosfina en 8 ml
THF se le añadió 0,9 mmol de
di-terc-butil azodicarboxilato y la
mezcla se agitó a TA durante 3 h. Se añadió entonces 4 mmol de
solución 5 M ac. de NaOH y la mezcla se calentó a 60ºC durante 1 h.
La mezcla se concentró entonces al vacío. El residuo se resuspendió
en acetato de etilo y se lavó dos veces con una solución 1 M ac. de
NaOH. Las fases acuosas combinadas se acidificaron entonces a pH 1
por adición de HCl ac. al 25% y se extrajo tres veces con acetato
de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron entonces
con Na_{2}SO_{4}, y se concentraron al vacío para proporcionar
el compuesto del título. MS (m/e): 282,9
([M-H]^{-}, 100%)
En analogía al Ejemplo 6.14 (e), los compuestos
6.15 a 6.18 de la siguiente tabla se prepararon a partir de
5-ciclopropanosulfonil-2-hidroxi-benzoato
de metilo y el alcohol apropiado, seguido por hidrólisis con
hidróxido de sodio acuoso:
A 2,47 mol de sulfito de sodio en 1120 ml de
agua a TA se le añadió gota a gota durante 20 min una solución de
329 mmol de cloruro de
3,4-difluoro-bencenosulfonilo en 560
ml de dioxano y la agitación continuó durante 30 min. más. Se
añadió entonces NaOH 1 M ac. gota a gota hasta que la mezcla de
reacción tuvo un pH de 14 y la mezcla se dejó agitar a TA durante
16 h. más. La mezcla se enfrió entonces a 0ºC y se añadió
H_{2}SO_{4} concentrado hasta que la mezcla de reacción tuvo un
pH de 1, La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo y las
fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada ac.
de NaCl y luego se secó con Na_{2}SO_{4}. La evaporación al
vacío proporcionó el compuesto del título. MS (m/e): 177,1
([M-H]^{-}, 100%)
A 3,0 mmol de ácido
3,4-difluoro-bencenosulfínico y 3,0
mmol de trietilamina en 10 ml DMF se le añadió 7,5 mmol de
yodoetano y la mezcla se calentó a 90ºC durante 9 h. La mezcla de
reacción se vertió entonces en agua y se extrajo tres veces con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron entonces
dos veces con solución saturada ac. de NaCl, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, y se concentraron al vacío. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice
(eluyente: acetato de etilo/heptano 1:7) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 206,9 (M+H^{+}, 100%)
(eluyente: acetato de etilo/heptano 1:7) para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 206,9 (M+H^{+}, 100%)
A 2,0 mmol de
4-etanosulfonil-1,2-difluoro-benceno
en 5 ml de N,N-dimetilacetamida se le añadió 5,6
mmol de piperazina y la mezcla se calentó a 80ºC durante 45 min. La
mezcla se concentró entonces al vacío para proporcionar el
compuesto del título. MS (m/e): 273,0 (M+H^{+}, 100%)
En analogía al Ejemplo 6.12 (b) y (c), los
compuestos 6.13, y 6.21 a 6.23 de la siguiente tabla se prepararon
a partir del ácido
3,4-difluoro-bencenosulfínico y los
haluros de alquilo indicados, seguido por reacción con
piperazina:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A 28,3 mmol del ácido
3,4-difluoro-bencenosulfínico y 36,8
mmol de trietilamina en 100 ml de DMF se le añadió 70,7 mmol de
1-cloro-3-yodopropano
y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se
vertió entonces en agua y se extrajo tres veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron entonces con una
solución saturada ac. de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se
concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice
(eluyente: gradiente de acetato de etilo/heptano) para proporcionar
el compuesto del título.
MS (m/e): 257,2 ({^{37}Cl}M+H^{+}, 33%),
255,1({^{35}Cl}M+H^{+}, 100%),
A 11,8 mmol de
4-(3-cloro-propano-1-sulfonil)-1,2-difluoro-benceno
en 400 ml de THF a -78ºC se le añadió gota a gota
durante 30 min 14,2 mmol de una solución 0,9 M de potasio
bis(trimetilsilil)amida en THF. La mezcla de reacción
se dejó calentar a TA y la agitación continuó durante 30 min. más a
TA. La mezcla se paró por adición de HCl 1 M ac. y se extrajo tres
veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
secaron con Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío. El residuo
se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo/heptano 1:5) para proporcionar el compuesto del título. MS
(m/e): 219,2 (M+H^{+}, 100%)
A 0,2 mmol de
4-ciclopropanosulfonil-1,2-difluoro-benceno
en 5 ml de N,N-dimetilacetamida se le añadió 0,5
mmol de piperazina y la mezcla se calentó a 80ºC durante 90 min. La
mezcla se concentró entonces al vacío para proporcionar el
compuesto del título. MS (m/e): 285,0 (M+H^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
A 5,6 mmol de ácido
3,4-difluoro-bencenosulfínico y 6,2
mmol de trietilamina en 10 ml de DMF se le añadieron 8,4 mmol de
bromociclobutano y 0,2 mmol de yoduro de sodio y la mezcla se
calentó a 100ºC durante 48 h. La mezcla de reacción se vertió
entonces en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron entonces con solución
saturada ac. de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró
al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice
(eluyente: gradiente de acetato de etilo/heptano) para proporcionar
el compuesto del título. MS (m/e): 233,1 (M+H^{+}, 100%)
A 2,8 mmol de
4-ciclobutanosulfonil-1,2-difluoro-benceno
en 20 ml de N,N-dimetilacetamida se le añadió 8,3
mmol de piperazina y la mezcla se calentó a 80ºC durante 45 min. La
mezcla se concentró entonces al vacío y el residuo se cromatografió
sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de acetato de
etilo/metanol). Las fracciones que contienen producto se combinaron
y se concentraron al vacío. El residuo se resuspendió en 100 ml de
dioxano y se añadió 6,0 mmol de HCl (como una solución 4 M en
dioxano). Tras agitar durante 10 min, los cristales blancos
conseguidos se recogieron por filtración, se lavaron dos veces con
éter, para proporcionar el compuesto del título.
MS (m/e): 299,1 (M+H^{+}, 100%)
En analogía al Ejemplo 6.24 (a) y (b), el
compuesto 6.25 de la siguiente tabla se preparó a partir del ácido
3,4-difluoro-bencenosulfínico,
bromociclobutano y yoduro de sodio, seguido por reacción con
piperazina y subsiguiente tratamiento con HCl en dioxano:
A 3,4 mmol
3,4-difluoro-tiofenol y 5,1 mmol
1-yodo-3,3,3-trifluoropropano
en 5 ml acetona se le añadió 3,7 mmol de carbonato potásico y la
mezcla se calentó a 140ºC durante 3 h bajo radiación de microondas.
La mezcla de reacción se vertió entonces en agua y se extrajo tres
veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
lavaron entonces con solución saturada ac. de NaCl, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío para proporcionar el
compuesto del título. MS (m/e): 243,1 (M+H^{+}, 100%)
A 3,0 mmol de
1,2-difluoro-4-(3,3,3-trifluoro-propilsulfanil)-benceno
en 5 ml de diclorometano se le añadió 8,3 mmol de ácido
m-cloroperbenzoico y la mezcla se calentó a 50ºC
durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces a
temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano y se lavó tres
veces con una solución saturada ac. de NaHCO3. La fase orgánica se
lavó entonces con una solución saturada ac. de NaCl, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de acetato
de etilo/heptano) para proporcionar el compuesto del título. MS
(m/e): 275,1 (M+H^{+}, 100%)
A 0,5 mmol de
1,2-difluoro-4-(3,3,3-trifluoro-propano-1-sulfonil)-benceno
en 5 ml N,N-dimetilacetamida se le añadió 1,5 mmol
de piperazina y la mezcla se calentó a 80ºC durante 90 min. La
mezcla se concentró entonces al vacío y el residuo se cromatografió
sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de metanol/diclorometano)
para proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 341,2
(M+H^{+}, 100%)
En analogía al Ejemplo 6.26 (a) a (c), los
compuestos 6.27 y 6.28 de la siguiente tabla se prepararon a partir
de 3,4-difluoro-tiofenol y el agente
alquilante indicado, seguido por oxidación con ácido
m-cloroperbenzoico y reacción con piperazina:
A 20,4 mmol de ácido
2,3,4-trifluoro-bencenosulfínico
(Preparado en analogía al Ejemplo 2.20(a) a partir de
cloruro de
2,3,4-trifluoro-bencenosulfonilo) y
61,2 mmol de trietilamina en 20 ml de DMF se le añadió 40,8 mmol de
2-yodopropano y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió entonces en
agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron entonces dos veces con solución
saturada ac. de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró
al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice
(eluyente: acetato de etilo/heptano 1:4) para proporcionar el
compuesto del título. MS (m/e): 239,1 (M+H^{+}, 100%)
A 7,6 mmol de
1,2,3-trifluoro-4-(propano-2-sulfonil)-benceno
en 20 ml N,N-dimetilacetamida se le añadió 15,9
mmol de
terc-butil-1-piperazina
carboxilato y la mezcla se calentó a 90ºC durante 1 h. La mezcla se
enfrió entonces a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El
residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo/heptano 1:2) para proporcionar el compuesto del título. MS
(m/e): 405,2 (M+H^{+}, 100%)
A 7,5 mmol del
4-[2,3-difluoro-4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo en 100 ml de dioxano se le añadió
30,2 mmol de HCl (como una solución 4 M en dioxano) y la mezcla se
calentó a 80ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió entonces a
temperatura ambiente y los cristales blancos formados se recogieron
por filtración, lavando dos veces con éter, para proporcionar el
compuesto del título.
MS (m/e): 305,2 (M+H^{+}, 100%)
En analogía al Ejemplo 6.29 (a) a (c), los
compuestos 6.30, 6.32 y 6.33 de la siguiente tabla se prepararon a
partir de los ácidos sulfínicos indicados y haluros de alquilo,
seguido por reacción con
terc-butil-1-piperazina
carboxilato e hidrólisis con HCl en dioxano:
A 30,6 mmol del ácido
2,3,4-trifluoro-bencenosulfínico
(ácido (preparado en analogía al Ejemplo 2.20(a) a partir de
cloruro de
2,3,4-trifluoro-bencenosulfonilo) y
91,8 mmol de trietilamina en 20 ml de DMF se le añadió 61,2 mmol de
1-cloro-3-yodopropano
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla
de reacción se vertió entonces en agua y se extrajo tres veces con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron
entonces dos veces con solución saturada ac. de NaCl, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo/heptano 1:4) para proporcionar el compuesto del título. MS
(m/e): 275,2 ({^{37}Cl}M+H^{+}, 33%),
273,1({^{35}Cl}M+H^{+}, 100%),
A 5,9 mmol de
1-(3-cloro-propano-1-sulfonil)-2,3,4-trifluoro-benceno
en 200 ml de THF a -78ºC se le añadió gota a gota
durante 30 min 7,0 mmol de una solución 0,9 M de potasio
bis(trimetilsilil)amida en THF. La mezcla de reacción
se dejó calentar a TA y la agitación continuó durante 30 min. más a
TA. La mezcla se paró entonces por adición de HCl 1 M ac. y se
extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4}, y se concentraron al
vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente:
acetato de etilo/heptano 1:4) para proporcionar el compuesto del
título. MS (m/e): 237,2 (M+H^{+}, 100%)
A 4,2 mmol de
1-ciclopropanosulfonil-2,3,4-trifluoro-benceno
en 20 ml N,N-dimetilacetamida se le añadió 8,9 mmol
carboxilato de
terc-butil-1-piperazina
y la mezcla se calentó a 90ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió
entonces a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo
se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de
diclorometano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del
título. MS (m/e): 403,3 (M+H^{+}, 100%)
A 3,7 mmol de
4-(4-ciclopropanosulfonil-2,3-difluoro-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo en 100 ml de dioxano se le añadió
14,9 mmol de HCl (como una solución 4M en dioxano) y la mezcla se
calentó a 80ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió entonces a
temperatura ambiente y los cristales blancos formados se recogieron
por filtración, lavando dos veces con éter, para proporcionar el
compuesto del título. MS (m/e): 303,2 (M+H^{+}, 100%)
En analogía al Ejemplo 6.31 (a) a (d), el
compuesto 6.34 de la siguiente tabla se preparó a partir del ácido
sulfínico indicado y el haluro de alquilo, seguido por tratamiento
con potasio bis(trimetilsilil)amida, reacción con
terc-butil-1-piperazina
carboxilato y desprotección con HCl en dioxano:
A
1-bromo-4-trifluorometil-benceno
(1 g),
rac-3-Metil-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo (1 g), en tolueno (10 mL) se le
añadió terc-butilato de sodio (0,6 g),
2-(diciclohexilfosino)bifenilo (31 mg), y
tris(dibencili-denacetona)Pd-CHCl_{3}
(23 mg). La mezcla de reacción se extrajo entonces a 80ºC toda la
noche. Se añadió entonces acetato de etilo a la mezcla de reacción.
Los sólidos se eliminaron por filtración. El filtrado se concentró
entonces al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en
columna para proporcionar 0,46 g de el compuesto del título. MS
(m/e): 345,2 (M+H^{+}, 100%)
A 0,58 mmol de
rac-3-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo en 3 ml de dioxano se le añadió 8,7
mmol de HCl (como una solución 4M en dioxano) y la mezcla se calentó
a 90ºC durante 3 h. La mezcla se enfrió entonces a 0ºC y se diluyó
con 10 ml de éter. Los cristales blancos formados se recogieron por
filtración, se lavaron con éter, y se secaron al vacío para
proporcionar el compuesto del título.
MS (m/e): 245,1 (M+H^{+}, 100%)
A 25,8 mmol de
metil-5-acetil-2-hidroxibenzoato,
28,3 mmol de 2-propanol y 29,6 mmol de
trifenilfosfina en 100 ml de THF se le añadió 28,3 mmol de
di-terc-butil azodicarboxilato y la
mezcla se agitó a TA durante 90 min. La mezcla se concentró
entonces al vacío para proporcionar el compuesto del título. MS
(m/e): 237,1 (M+H^{+}, 100%)
A 25,8 mmol de
5-acetil-2-isopropoxi-benzoato
de metilo en 100 ml de THF se le añadió 400 mmol de NaOH 2 M ac. y
la mezcla se calentó a 80ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió
entonces a TA y se extrajo dos veces con éter. La fase acuosa se
acidificó con ácido clorhídrico ac. al 15% y se extrajo 3 veces con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con
Na_{2}SO_{4}. La evaporación al vacío seguido por trituración
en éter proporcionó el compuesto del título. MS (m/e): 221,2
([M-H]^{-}, 100%)
En analogía al Ejemplo 5 los compuestos 472 a
619 de la siguiente tabla se prepararon a partir de los derivados
del ácido y los derivados de piperazina:
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 3,6 mmol de ácido
5-ciano-2-isopropoxi-benzoico
(Compuesto 1.13) en 20 ml de THF se le añadieron 4,0 mmol de TBTU,
21,6 mmol de N-etildiisopropil-amina
y 4,0 mmol de
1-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina
(comercial). La reacción se extrajo entonces a TA durante 16 h, se
concentró al vacío, y se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/heptano 1:1) para
proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 418,3 (M+H^{+},
100%)
A 3,2 mmol de
4-isopropoxi-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-benzonitrilo
en 15 ml de etanol se le añadió 30 mmol de NaOH ac. 2M y la mezcla
se calentó a 85ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió entonces a TA,
se diluyó con agua y se acidificó a pH 1 con HCl conc., y luego se
extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se secaron con Na_{2}SO_{4}, se concentraron al
vacío, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel
de sílice (eluyente: metanol/diclorometano 5:95) para proporcionar
el compuesto del título.MS (m/e): 435,3
([M-H]^{-}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
A 0,3 mmol del ácido
4-isopropoxi-3-[4-(4-trifluoro-metil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-benzoico
en 2 ml de DMF se le añadió 0,4 mmol de CDI y la mezcla se calentó
a 50ºC durante 30 min. Se le añadió entonces 5,2 mmol de metanol y
la mezcla se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se enfrió entonces a
temperatura ambiente, se concentró al vacío, y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo/heptano 1:4) para proporcionar el compuesto del título. MS
(m/e): 451,2 (M+H^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
A 0,3 mmol del ácido
4-isopropoxi-3-[4-(4-trifluoro-metil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-benzoico
en 2 ml de DMF se le añadió 0,4 mmol de CDI y la mezcla se calentó
a 50ºC durante 30 min. Se añadió entonces 5,2 mmol de metilamina
(solución ac. al 41%) y la mezcla se agitó a TA durante 16 h. La
mezcla se enfrió entonces a temperatura ambiente, se concentró al
vacío, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente:
acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título. MS
(m/e): 450,1 (M+H^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Se burbujeó gas amoníaco a través de una
solución de 107 mmol de ácido
5-clorosulfonil-2-hidroxi-benzoico
en 250 ml de acetona a 0ºC durante 2 h. Entonces se burbujeó argón
gas a través de la mezcla de reacción durante 1 h para purgar el
exceso de amoniaco. La mezcla se diluyó entonces con agua, el pH se
ajustó a pH 14 por adición de una solución ac. 5M de NaOH, y la
mezcla se extrajo entonces con éter/acetato de etilo (1:1). La fase
acuosa se acidificó con HCl concentrado, saturado con NaCl, y se
extrajo dos veces con THF. Los extractos combinados de THF se
secaron con Na_{2}SO_{4}. La evaporación del disolvente al vacío
seguido por el secado del residuo por calentamiento a 60ºC toda la
noche al vacío proporcionó el compuesto del título. MS (m/e): 216,1
([M-H]^{-}, 100%)
A 62 mmol del ácido
2-hidroxi-5-sulfamoil-benzoico
en 80 ml de THF se le añadió 80 mmol de CDI y la mezcla se calentó
a 50ºC durante 1 h. Se añadió entonces 616 mmol de metanol y la
mezcla se calentó a 50ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió entonces
a temperatura ambiente, se concentró al vacío, y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol
20:1). Las fracciones que contenían producto se concentraron al
vacío y el residuo se suspendió en acetato de etilo y se lavó con
solución ac. de NaHCO3. La fase orgánica se secó con
Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío para proporcionar el
compuesto del título. MS (m/e): 230,2
([M-H]^{-}, 100%)
A 4,8 mmol de
2-hidroxi-5-sulfamoil-benzoato
de metilo, 5,2 mmol de 4-metoxibencil alcohol y 5,2
mmol de trifenilfosfina en 8 ml de THF se le añadió 5,2 mmol de
di-terc-butil azodicarboxilato y la
mezcla se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se concentró entonces
al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente:
gradiente de acetato de etilo/heptano) para proporcionar el
compuesto del título. MS (m/e): 350,2
([M-H]^{-}, 100%)
A 2,5 mmol de
2-(4-metoxi-benciloxi)-5-sulfamoil-benzoato
de metilo en 6 ml de THF se le añadió 5 mmol de NaOH ac. 2M y la
mezcla se calentó a 60ºC durante 30 min. La mezcla se enfrió
entonces a TA y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase
acuosa se acidificó a pH 1 con HCl 5M ac. y se extrajo con acetato
de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl
saturado ac. y se secaron con Na_{2}SO_{4}. La evaporación al
vacío proporcionó el compuesto del título. MS (m/e): 336,1
([M-H]^{-}, 100%)
A una solución de 3,5 mmol de ácido
2-(4-metoxi-benciloxi)-5-sulfamoil-benzoico
en 4 ml de dimetilformamida y 12 ml de THF se le añadieron 5,3 mmol
de TBTU, 17,5 mmol de N-etildiisopropilamina y 3,5
mmol de
3-fluoro-4-piperazin-1-il-benzonitrilo
(WO9625414). La reacción se extrajo entonces a TA durante 1 h, se
concentró al vacío,y se purificó mediante cromatografía sobre gel
de sílice (eluyente: gradiente de acetato de etilo/heptano) para
proporcionar el compuesto del título. MS (m/e): 525,1
(M+H^{+})
Se burbujeó hidrógeno gas a través de una
solución de 1,0 mmol de
(3-[4-(4-Ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-(4-metoxi-benciloxi)-bencenosulfonamida
en 40 ml de THF que contiene 50 mg de 10% paladio sobre carbón y
unas cuantas gotas de ácido acético durante 6 h a TA. La mezcla de
reacción se purgó con argón, se filtró a través de celite, y el
filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de
metanol/diclorometano) para proporcionar el compuesto del título.
MS (m/e): 403,1 ([M-H]^{-}, 100%)
En analogía al Ejemplo 6.38(e) y (f), los
compuestos 6.39 y 6.40 de la siguiente tabla se prepararon a partir
de ácido
2-(4-metoxi-benciloxi)-5-sulfamoil-benzoico
y la piperazina apropiada, seguido por hidrogenolisis con paladio
catalítico sobre carbón:
A 0,1 mmol de
(3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-hidroxi-bencenosulfonamida
(compuesto 6.38), 0,5 mmol
2-metil-1-propanol y
0,3 mmol de difenil-2-piridilfosfina
en 4 ml de THF se le añadió 0,3 mmol de
di-terc-butil azodicarboxilato y la
mezcla se agitó a 60ºC durante 4 h. La mezcla se diluyó entonces
con acetato de etilo y se lavó dos veces con HCl ac. 5 M y luego con
una solución saturada ac. de NaCl. La fase orgánica se secó
entonces con Na_{2}SO_{4}, y se concentró al vacío. El residuo
se trituró en éter para proporcionar el compuesto del título. MS
(m/e): 459,2 ([M-H]^{-}, 100%)
En analogía al Ejemplo 622, los compuestos 623 a
632 de la siguiente tabla se prepararon a partir de los compuestos
6.38 a 6.40 y el alcohol apropiado:
\vskip1.000000\baselineskip
5-Trifluorometil-piridazin-3-ol
[244268-34-6 (1 g) se le añadió a
una solución de fosforiloxicloruro y la mezcla de reacción se agitó
a 80ºC durante 1 hora. Tras dicho tiempo, la mezcla de reacción se
dejó enfriar a temperatura ambiente, se vertió en hielo y tras 5
minutos se extrajo dos veces a partir de la solución acuosa con
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron con
sulfato de sodio y se concentró al vacío. El residuo se destiló en
un aparato Kugelrohr (pe= 80-100ºC @ 12 mBar) para
proporcionar el compuesto del título (0,26 g). MS (m/e): 182,0
3-Cloro-5-trifluorometil-piridazina
(200 mg) se le añadió a
piperazina-1-carboxilato de
terc-butilo (231 mg) en dimetilacetamida (3 mL) y
la mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 3 horas. Tras dicho
tiempo la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente y se diluyó con acetato de etilo. El sólido se eliminó por
filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró
entonces al vacío y luego se purificó por cromatografía en columna
(SiO_{2}, Heptano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título
como un sólido blanco (364 mg). MS (m/e): 333,4 (M+H^{+},
100%)
4-(5-Trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo (45 mg) se disolvió en diclorometano
(0,5 mL) y se le añadió ácido trifluoroacético (0,5 mL). La mezcla
de reacción se agitó durante 30 minutos antes de ser concentrado al
vacío para proporcionar el compuesto del título bruto que se utilizó
directamente en el siguiente paso sin más purificación o
análisis.
\vskip1.000000\baselineskip
Al ácido
2-Fluoro-5-metanosulfonil-benzoico
(247569-56-8) (600 mg) en
dimetilacetamida (10 mL) se le añadió carbonato de cesio a 170ºC.
Se añadió primero
2-trifluorometil-propanol (0,94 mL)
a la mezcla de reacción seguido por 0,47 mL adicionales cada 24
horas. Tras un total de 72 horas, la mezcla de reacción se acidificó
por adición de ácido fórmico, se concentró al vacío y se purificó
mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título
como un sólido marrón claro (897 mg). MS (m/e): 325,3.
(M-H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Al ácido sulfonil-acético (1,5
g) en dimetilformamida se le añadió lentamente oxicloruro de fósforo
durante 5 minutos y la reacción se agitó entonces a 70ºC durante 1
hora y luego a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de
reacción se vertió directamente sobre una columna corta de
cromatografía (SiO_{2}, 100 g) eluyendo sucesivamente con 500 mL
de EtOAc, THF, EtOAc/EtOH (50/50), EtOH y finalmente MeOH para
proporcionar el compuesto del título (1,58 g). MS (m/e): 204,9
(M^{+}).
El compuesto del título se preparó en analogía
al Ejemplo 2.25 usando cloruro de
3-dimetilamino-2-metano-sulfonil-aliliden-dimetil-amonio
como material de partida. MS (m/e): 243,1 (M+H^{+}, 100%).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en analogía
al Ejemplo 7.1 (b-c) a partir de la
2-bromo-5-(metanosulfonil) piridina
y piperazina-1-carboxilato de
terc-butilo. MS (m/e): 242,1 (M+H^{+}, 100%)
En analogía al Ejemplo 5, los compuestos 633 a
644 de la siguiente tabla se prepararon a partir de los derivados
del ácido y los derivados de piperazina:
El compuesto del título se preparó en analogía
al Ejemplo 62 a partir de
(2-Hidroxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
(compuesto 2.1) y bromuro de ciclopropilo. MS (m/e): 436,5
(MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en analogía
al Ejemplo 2.10 a partir de metil
5-(metanosulfonil)salicilato y bencilalcohol. MS (m/e):
305,3 (M-H, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en analogía
al Ejemplo 5 a partir de
1-(3-Fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazina
(compuesto 5.5) y ácido
2-Benciloxi-5-metanosulfonil-benzoico
(compuesto 7.5). MS (m/e): 538,4 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en analogía
al Ejemplo 5 a partir de
1-(2-Fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazina
(comercial) y ácido
2-Benciloxi-5-metanosulfonil-benzoico
(compuesto 7.5). MS (m/e): 547,4 (MH^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 0,915 mmol de
(2-benciloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
0,05 mmol de paladio sobre carbón (10%) en 12,5 ml de metanol se
hidrogenó a presión atmosférica a temperatura ambiente durante 2
horas. Tras la adición de cloroformo, la mezcla se filtró y el
solvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título. MS
(m/e): 474,3 (M+NH4^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 38 mmol de
trifluoroacetamidina en 70 ml de acetonitrilo se le añadió 37,92
mmol de
((Z)-2-Cloro-3-dimetilamino-aliliden)-dimetil-amonio
hexafluoro fosfato (CAS:
291756-76-8) seguido por 45,5 mmol
de trietilamina. La solución amarilla se agitó a temperatura
ambiente durante 5 horas, luego se vertió sobre agua y se extrajo 3
veces con éter. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato
de sodio, se filtró y se destiló a 760 mm Hg para proporcionar el
compuesto del título. MS (m/e): 182,2 (M^{+}, 100%)
0,26 mmol de
5-Cloro-2-trifluorometil-pirimidina
se le añadió a 0,26 mmol de
piperazina-1-carboxilato de
terc-butilo en 1,5 ml de dimetilacetamida y la
mezcla de reacción se agitó a 150ºC durante 10 min. en un horno
microondas. Tras dicho tiempo la mezcla de reacción se concentró y
el residuo se purificó entonces por cromatografía en columna
(SiO_{2}, Heptano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del
título. MS (m/e): 333,2 (M+H^{+}, 100%)
El compuesto del título se preparó en analogía
al Ejemplo 7.1 (c) a partir del
4-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-piperazina-1-carboxilato
de terc-butilo MS (m/e): 233,0 (M+H^{+},
100%)
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 0,423 mmol de bromuro de
cobre (II) en THF (1 ml) se le añadió gota a gota 0,51 mmol de
terc-butilnitrito a 0ºC en 2 minutos. Se le añadió
gota a gota 0,37 mmol de
5-Trifluorometil-pirazin-2-ilamina
(CAS: 69816-38-2; WO9518097) en una
solución en THF (0,5 ml) en 5 minutos a 0ºC. La mezcla se agitó a
0ºC durante 1 hora, a temperatura ambiente durante 21 horas y se
paró con agua. La fase acuosa se extrajo con éter. Los extractos
combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se filtró y se
concentró a presión atmosférica. El residuo se purificó entonces
por cromatografía en columna (SiO_{2}, éter) para proporcionar el
compuesto del título.
El compuesto del título se preparó en analogía
al Ejemplo 7.6 (b-c) a partir de
2-Bromo-5-trifluorometil-pirazina
MS (m/e): 233,0 (M+H^{+}, 100%)
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó en analogía
al Ejemplo 7.6 (b-c) a partir de
3-Cloro-6-trifluorometil-piridazina
(CAS: 258506-68-2). MS (m/e): 233,0
(M+H^{+}, 100%)
En analogía al Ejemplo 5, los compuestos 649 a
660 de la siguiente tabla se prepararon a partir de los derivados
del ácido y los derivados de piperazina:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I y sus sales de
adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades
farmacológicas valiosas. Específicamente, se ha encontrado que los
compuestos de la presente invención son buenos inhibidores del
transportador de glicina I (GlyT-1).
Los compuestos se investigaron de acuerdo con el
ensayo proporcionado aquí posteriormente.
Medio completo DMEM: Mezcla de nutrientes
F-12 (Gibco Life-technologies),
suero bovino fetal (FBS) 5%, (Gibco life technologies),
Penicilina/Estreptomicina 1% (Gibco life technologies), Higromicina
0,6 mg/ml (Gibco life technologies), Glutamina 1 mM (Gibco life
technologies)
Tampón de recaptación (UB): NaCl 150 mM,
Hepes-Tris 10 mM, pH 7,4, CaCl_{2} 1 mM, KCl 2,5
mM, MgSO_{4} 2,5 mM, (+) D-glucosa 10 mM.
Células
Flp-in^{TM}-CHO (Invitrogen nº Cat
R758-07) transfectadas de forma estable con mGlyT1b
cDNA.
El día 1, las células de mamífero,
(Flp-in^{TM}-CHO), transfectadas
con mGlyT-1b cDNA, se hicieron crecer en placas
hasta una densidad de 40.000 células/pocillo en medio completo
F-12, sin higromicina en placas de cultivo de 96
pocillos. El día 2, se aspiró el medio y las células se lavaron dos
veces con tampón de resorción (UB). Las células se incubaron
entonces durante 20 min a 22ºC con tanto (i) competidor no
potencial, (ii) glicina no radioactiva 10 mM, (iii) una
concentración de un inhibidor potencial. Un rango de concentraciones
del inhibidor potencial se usó para generar datos para calcular la
concentración de inhibidor resultando en el 50% del efecto (p.ej.
CI_{50}, la concentración de competidor que inhibe la recaptación
de glicina en 50%). Entonces se añadió una solución inmediatamente
conteniendo [^{3}H]-glicina 60 nM
(11-16 Ci/mmol) y 25 \muM de glicina no
radioactiva. Las placas se incubaron con agitación enérgica y la
reacción se paró mediante aspiración de la mezcla y lavando (tres
veces) con UB enfriada en hielo. Las células se lisaron con líquido
de centelleo, se agitó 3 horas y la radioactividad en las células se
contó usando un contador de centelleo.
Los compuestos preparados mostraron una
CI_{50} (\muM) a GlyT-1 en el rango de
0,006-5,0. Los compuestos preferidos mostraron una
CI_{50} (\muM) a GlyT-1 en el rango de 0,006
- 0,05, tal como se muestra en la tabla
posterior.
Los compuestos de fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I se
pueden usar como medicamentos, por ejemplo en la forma de
preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se
pueden administrar oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y
blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración
puede, no obstante, también efectuarse rectalmente, por ejemplo en
forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en forma de
soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmula I se pueden procesar
con vehículos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes
para la producción de preparaciones farmacéuticas. Lactosa, almidón
de maíz o derivados de los mismos, talco, ácidos esteáricos o sus
sales y similares se pueden usar, por ejemplo, tal como vehículos
para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de
gelatina duras. Vehículos adecuados para cápsulas de gelatina
blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semi-sólidos y líquidos y similares. Dependiendo de
la naturaleza de la sustancia activa se puede dar el caso de que no
se necesiten vehículos normalmente requeridos en el caso de
cápsulas de gelatina blandas. Vehículos adecuados para la producción
de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol,
aceite vegetal y similares. Vehículos adecuados para supositorios
son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas,
polioles semi-líquidos o líquidos y similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden, además,
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras
sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un
vehículo terapéuticamente inerte son también objeto de la presente
invención, como es un procedimiento para su producción, que
comprende llevar uno o más compuestos de fórmula I y/o sales
farmacéuticamente aceptables de adición ácida y, si se desea, una o
más sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de
administración galénica junto con uno o más vehículos
terapéuticamente inertes.
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con
la presente invención son aquellas, que incluyen trastornos del
sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de
esquizofrenia, deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer.
La dosis puede variar dentro de amplios límites
y será, por supuesto, ajustada a los requerimientos individuales en
cada caso en particular. En el caso de la administración oral, la
dosis para adultos puede variar desde alrededor de 0,01 mg a
alrededor de 1000 mg por día de un compuesto de fórmula general I o
de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos. Las dosis diarias pueden administrarse
como una dosis simple o en dosis divididas y, además, el límite
superior se podrá superar cuando se considere que es lo
indicado.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Mezclar los ingredientes 1, 2, 3 y 4 y granular con agua purificada.
- 2.
- Secar los gránulos a 50ºC.
- 3.
- Pasar los gránulos a través del equipo de molienda adecuado.
- 4.
- Añadir el ingrediente 5 y mezclar durante tres minutos; comprimir en una prensa apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Mezclar los ingredientes 1, 2 y 3 en un equipo de molienda adecuado durante 30 minutos.
- 2.
- Añadir los ingredientes 4 y 5 y mezclar durante 3 minutos.
- 3.
- Disponer en las cápsulas apropiadas.
Claims (21)
1. Compuestos de fórmula general
en
donde
- Ar
- es arilo sustituido o sin sustituir elegido del grupo constituido por fenilo, bencilo, naftilo e indanilo o
- \quad
- o heteroarilo de 6 miembros, que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno, y en donde los grupos arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidroxilo, halógeno, NO_{2}, CN, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por hidroxilo, (CH_{2})_{n}-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo sustituido por halógeno, NR^{7}R^{8}, C(O)R^{9}, SO_{2}R^{10}, -C(CH_{3})=NOR^{7}, o por un heterociclo aromático de 5 miembros, que contiene 1-4 heteroátomos, seleccionados de N y O, que está opcionalmente sustituido por (C_{1}-C_{6})-alquilo;
- R^{1}
- es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
- R^{2}
- es hidrógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{2}-C_{6})-alquenilo, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido por hidroxilo, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo opcionalmente sustituido por (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o por halógeno, o es CH(CH_{3})-(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo, (CH_{2})_{n+1}-C(O)-R^{9}, (CH_{2})_{n+1}-CN, biciclo[2,2,1]heptilo, (CH_{2})_{n+1}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo, (CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo, (CH_{2})_{n}-arilo ó heteroarilo (CH_{2})_{n} de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, seleccionados del grupo consistente de oxígeno, azufre o nitrógeno en donde arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo están sin sustituir o sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente de hidroxilo, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo o (C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{3}, R^{4} y R^{6}
independientemente el uno del otro son hidrógeno, hidroxilo,
halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo o
O-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo;
- R^{5}
- es NO_{2}, CN, C(O)R^{9} o SO_{2}R^{10};
R^{7} y R^{8}
independientemente el uno del otro son hidrógeno o
(C_{1}-C_{6})-alquilo;
- R^{9}
- es hidrógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo ó NR^{7}R^{8};
- R^{10}
- es (C_{1}-C_{6})-alquilo opcionalmente sustituido por halógeno, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo, (CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{6})-alcoxilo, (CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo o NR^{7}R^{8};
- n
- es 0, 1, ó 2;
y a sales farmacéuticamente aceptables de
adición ácida de los mismos,
con la condición que
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(3-clorofenil)-piperazina,
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(4-fluorofenil)-piperazina,
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-[3-(trifluoro-metil)fenil]-piperazina,
4-(3-amino-4-nitrofenil)-1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-piperazina,
1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-4-(4-nitrofenil)-piperazina,
4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-1-(4-nitrofenil)-piperazina,
1-(2-cloro-4-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-4-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina,
1-(4-cloro-2-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina
4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-1-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina
y
1-[2-benciloxi-5-formil)benzoil]-4-fenilpiperacina
están
excluidos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Los compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde Ar es fenilo sustituido, R^{2} es
(C_{1}-C_{6})-alquilo y R^{5}
es S(O)_{2}CH_{3} ó
S(O)_{2}CH_{2}CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 2, en donde los compuestos son:
1-{3-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
3-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2-Fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
1-{3-fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
3-fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2-fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
2,3-difluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2,3-difluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2,5-difluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2,6-difluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
3,5-difluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
4-[4-(2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,3-difluoro-benzonitrilo,
5-cloro-2-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
4-[4-(2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,5-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo,
(2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-terc-butoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2,5-difluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
1-(4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluoro-fenil)-etanona,
4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-3-fluoro-benzonitrilo,
4-{4-[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-2-fluoro-benzonitrilo,
[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-fenil]-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-fenil]-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-metanosulfonil-fenil]-[4-(2-fluoro-4-etanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
rac-1-{4-[4-(2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
rac-4-[4-(2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo,
rac-4-[4-(2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-fluoro-benzonitrilo,
rac-(2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
rac-(2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometano-sulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
2-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo,
1-{2-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
[4-(3-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
1-{2-fluoro-4-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-fenil}-etanona,
2-[4-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo,
(5-etanosulfonil-2-isopropoxi-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(4-difluorometil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
3-fluoro-4-[4-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzaldehído,
[4-(4-etanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
rac-(2-sec-butoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-etanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(4-ciclobutanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(4-ciclopentanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
[4-(4-ciclopropanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
y
[4-(4-ciclopropanosulfonil-2,5-difluoro-fenil)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde Ar es fenilo sustituido, R^{2} es
(CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo
y R^{5} es S(O)_{2}CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 4, en donde los compuestos son:
1-{4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-fluoro-benzonitrilo,
(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
1-{4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-fluoro-benzonitrilo,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
Rac-[2-(1-ciclopropil-etoxi)-5-metanosulfonil-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,3-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,5-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-fluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo,
(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
1-{4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
2-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,3-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,5-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3,5-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,6-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3,5-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3,5-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,6-difluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2,6-difluoro-benzonitrilo,
5-cloro-2-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo,
4-[4-(2-ciclohexiloxi-5metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-fluoro-benzonitrilo,
(2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
1-{4-[4-(2-ciclobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-fenil}-etanona,
4-[4-(2-ciclobutoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-3-fluoro-benzonitrilo,
(2-ciclobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
1-{4-[4-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-2-fluoro-fenil}-etanona,
2-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-5-trifluorometil-benzonitrilo,
(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-etanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-etanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-etanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-ciclopropanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclohexiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-ciclopropanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclobutoxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(4-ciclopropanosulfonil-2-fluoro-fenil)-piperazin-1-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde Ar es fenilo sustituido, R^{2} es
(C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido
por halógeno y R^{5} es S(O)_{2}CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 6, en donde los compuestos son:
1-(3-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
3-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona,
[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona,
[4-(2-fluoro-4-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona,
3-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]-metanona,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-fenil]-metanona,
1-(3-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
2,5-difluoro-4-[4-(5-metanosulfonil-2-trifluorometoxi-benzoil)-piperazin-1-il]-benzonitrilo,
2,3-difluoro-4-{4-[2-(2-fluoro-1-fluorometil-etoxi)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
2-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
2,3-difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
3,5-difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
2-{4-[2-(2-fluoro-1-fluorometil-etoxi)-5-metanosulfonil-benzoil]-piperazin-1-il}-5-trifluorometil-benzonitrilo,
rac-2,3-difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
2-Fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
3-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-fenil]-metanona,
2,3-difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
3,5-Difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
[4-(3,4-dicloro-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-metanona,
rac-5-cloro-2-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
rac-3,5-difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
rac-2,5-difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
rac-2,6-difluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
rac-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
rac-3-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
rac-2-fluoro-4-{4-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-benzoil]-piperazin-1-il}-benzonitrilo,
rac-5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
rac-[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,
rac-[4-(3-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,
[4-(2-fluoro-4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-((S
ó
R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-((S
ó
R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
y
[5-metanosulfonil-2-((R
ó
S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil][4-(4-trifluorometil-fenil)piperazin-1-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde Ar es fenilo sustituido, R^{2} es
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido
por halógeno,
CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo,
biciclo[2,2,1]heptilo,
(CH_{2})_{n}-O-(C_{1}-C_{6})-alquilo
o CH_{2})_{n}-heterocicloalquilo y
R^{5} es NO_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 8, en donde los compuestos son
1-(3-fluoro-4-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-5-nitro-benzoil]-piperazin-1-il}-fenil)-etanona,
(2-isopropoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopropilmetoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclobutilmetoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-butoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[2-(2,2-dimetil-propoxi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-isobutoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(5-nitro-2-propoxi-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
(2-ciclobutoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
Rac-(2-sec-butoxi-5-nitro-fenil)-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-nitro-2-(2,2,3,3-tetrafluoro-propoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-nitro-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[2-(biciclo[2,2,1]hept-2-iloxi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona,
[2-(2-cloro-etoxi)-5-nitro-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona
y
[5-nitro-2-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propoxi)-fenil]-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazin-1-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde Ar es fenilo sustituido, R^{2} es
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{1}-C_{6})-alquilo sustituido
por halógeno o
(CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo
y R^{5} es S(O)_{2}NHCH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 10, cuyos compuestos son
3-[4-(4-Ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-isobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclopentiloxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclobutilmetoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-isobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclopentiloxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclobutilmetoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-isobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-(2,2-dimetil-propoxi)-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-isopropoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclopentiloxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclopropilmetoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclobutilmetoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-isobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-(2,2-dimetil-propoxi)-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclopentiloxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclobutoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-acetil-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-ciclopropilmetoxi-N-metil-bencenosulfonamida,
4-isobutoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
4-(2,2-dimetil-propoxi)-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
4-isopropoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
4-ciclopentiloxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
4-ciclobutoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
4-ciclopropilmetoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
4-ciclobutilmetoxi-N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
N-metil-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-4-(3,3,3-trifluoro-propoxi)-bencenosulfonamida,
3-[4-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bencenosulfonamida,
N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
rac-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-3-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperazina-1-carbonil]-bencenosulfonamida,
rac-3-[4-(4-ciano-2,5-difluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-bencenosulfonamida
y
rac-3-[4-(4-ciano-2,3-difluoro-fenil)-piperazina-1-carbonil]-N-metil-4-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-bencenosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación I, en donde Ar es un grupo heteroarilo de 6 miembros
sustituido, que contiene uno, dos o tres átomos de nitrógeno,
R^{2} es (C_{1}-C_{6})-alquilo
ó
CH_{2})_{n}-(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo,
y R^{5} es SO_{2}CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 13, cuyos compuestos son
[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
6-[4-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-benzoil)-piperazin-1-il]-nicotinonitrilo,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona,
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-(2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil)-metanona
y
(2-ciclopentiloxi-5-metanosulfonil-fenil)-[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde, en donde Ar es un grupo heteroarilo de
6 miembros sustituido, que contiene uno, dos o tres átomos de
nitrógeno, R^{2} es
(C_{1}-C_{6})-alquilo
sustituido por halógeno y R^{5} es SO_{2}CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuestos de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 14, cuyos compuestos son
rac-[4-(3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,
rac-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
rac-[4-(5-bromo-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,
rac-[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona,
rac-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-((S
ó
R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[5-metanosulfonil-2-((R
ó
S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-metanona,
[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-fenil]-metanona
y
[4-(3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanosulfonil-2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etoxi)-fenil]-metanona.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1, cuyo
procedimiento comprende
a) reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
en presencia de un agente activador
tal como TBTU
(2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniotetrafluoro-borato)
para dar un compuesto de fórmula
en donde los sustituyentes son como
se ha definido antes,
o
b) reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
R^{2}OH
opcionalmente en la presencia de un
catalizador, tal como Cu(I)I y una base del tipo
carbonato potásico, carbonato de cesio o
sodio,
para dar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X es halógeno y los otros
sustituyentes son como se han definido antes,
o
c) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
R^{2}X
en presencia de una base y
opcionalmente en presencia de
microondas
para dar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X es halógeno, mesilato o
triflato y los otros sustituyentes son como se ha definido antes,
ó
d) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
R^{2}OH
bajo condiciones de Mitsunobu en
presencia de fosfina para dar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los sustituyentes son como
se ha definido antes,
ó
e) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
ArX
para dar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X es halógeno y los otros
sustituyentes son como se ha definido antes,
ó
f) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con una amina o alcohol
correspondiente en presencia de un agente
activador
para dar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{9} es
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
(C_{3}-C_{6})-cicloalquilo,
(C_{1}-C_{6})-alcoxilo ó
NR^{7}R^{8};
y los otros sustituyentes son como se ha
definido antes, o
g) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de
fórmula
RONH_{2}
para dar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es H ó alquilo y los
otros sustituyentes son como se ha definido antes,
ó
h) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con un agente reductor del tipo
borhidruro sódico (cuando R es H) o un agente alquilante del tipo
alquil-litio (cuando R es
alquilo)
para dar un compuesto de fórmula
en donde R es H o alquilo y los
otros sustituyentes son como se ha definido antes,
y
si se desea, convertir los
compuestos obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, siempre que se prepare mediante un procedimiento
tal como en la reivindicación 16 o por un método equivalente.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos tal como se reivindica en la reivindicación 1 o
conteniendo
4-(3-amino-4-nitrofenil)-1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-piperazina,
1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-4-(4-nitrofenil)-piperazina,
4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-1-(4-nitrofenil)-piperazina,
1-(2-cloro-4-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-4-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina,
1-(4-cloro-2-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina
y
4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-1-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina.
y excipientes farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 18 para el tratamiento de enfermedades basadas en el
inhibidor de la recaptación de glicina.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 19, en donde las enfermedades son psicosis, dolor,
pérdidas de memoria y aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras
enfermedades en que los procesos cognitivos están dañados, tales
como trastornos del déficit de atención o enfermedad de
Alzheimer.
\vskip1.000000\baselineskip
21. El uso de un compuesto tal como se
reivindica en la reivindicación 1 ó de
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(3-clorofenil)-piperazina,
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-(4-fluorofenil)-piperazina,
1-[5-(aminosulfonil)-2-metoxibenzoil]-4-[3-(trifluorometil)fenil]-piperazina,
4-(3-amino-4-nitrofenil)-1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-piperazina,
1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-4-(4-nitrofenil)-piperazina,
4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-2-metil-1-(4-nitrofenil)-piperazina,
1-(2-cloro-4-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina,
1-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-4-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina,
1-(4-cloro-2-nitrofenil)-4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-piperazina
y
4-[4-(dimetilamino)-2-metoxi-5-nitrobenzoil]-1-(2,4-dinitrofenil)-2-metil-piperazina.
para la elaboración de medicamentos
para el tratamiento de psicosis, dolor, pérdida neurodegenerativa de
la memoria y aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras
enfermedades en que los procesos cognitivos están dañados, tal como
trastornos del déficit de atención o enfermedad de
Alzheimer.
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